JPH0223546B2

JPH0223546B2 -

Info

Publication number: JPH0223546B2
Application number: JP55136095A
Authority: JP
Inventors: Minoru Uchida; Takao Nishi; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-09-29
Filing date: 1980-09-29
Publication date: 1990-05-24
Also published as: JPS5759871A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なアルカン酸誘導体およびその
塩に関する。さらに詳しくは、本発明は一般式〔式中、R¹は基

【式】を示し、R⁴およびR⁵は各々水素原子、低級アルキル基またはシ
クロアルキル基を示す。R²およびR³は、水素原
子または低級アルキル基、もしくはR²とR³が一
緒になつて基

【式】を示してもよい。R²およびR³が結合している炭素間結合
は一重結合または二重結合を示す。Ａは低級アル
キレン基、Ｚは硫黄原子または基

【式】を示し、R⁶は水素原子または低級アルキル基を示す〕
で表わされるアルカン酸誘導体およびその塩に関
する。本発明の一般式（）のアルカン酸誘導体は、
新規化合物であり、抗潰瘍作用および消炎作用を
有し、抗潰瘍剤および消炎剤として有用である。本明細書において、シクロアルキル基として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
オクチル基など、低級アルキレン基としては、メ
チレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメ
チレン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメ
チルトリメチレン、１−メチルトリメチレン基な
どを例示できる。本発明の代表的な化合物を以下に列挙する。Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（チア
ゾール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（チア
ゾール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ−シクロヘキシル−４−（チアゾール−２−
イル）チオ−ブチルアミドＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−３−（チア
ゾール−２−イル）チオ−プロピオンアミドＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−４−（チアゾール
−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジメチル−４−（チアゾール−２−イ
ル）チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジエチル−４−（チアゾール−２−イ
ル）チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジエチル−３−（チアゾール−２−イ
ル）チオ−プロピオンアミドＮ−エチル−４−（チアゾール−２−イル）チ
オ−ブチルアミド４−（チアゾール−２−イル）チオ−ブチルア
ミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−
メチルチアゾール−２−イル）チオ−ブチルアミ
ドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−
メチルチアゾール−２−イル）チオ−ブチルアミ
ドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４，
５−ジヒドロチアゾール−２−イル）チオ−ブチ
ルアミドＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４，
５−ジヒドロチアゾール−２−イル）チオ−ブチ
ルアミドＮ−シクロヘキシル−４−（４，５−ジヒドロ
チアゾール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−３−（４，
５−ジヒドロチアゾール−２−イル）チオ−プロ
ピオンアミドＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４，
５−ジヒドロチアゾール−２−イル）チオ−アセ
トアミドＮ−メチルＮ−シクロヘキシル−５−（４，５
−ジヒドロチアゾール−２−イル）チオ−バレル
アミドＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４，
５−ジヒドロチアゾール−２−イル）チオ−３−
メチルブチルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−３−（４，
５−ジヒドロチアゾール−２−イル）チオ−プロ
ピオンアミドＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−４−（４，５−ジ
ヒドロチアゾール−２−イル）チオ−ブチルアミ
ドＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４，５−ジヒドロチ
アゾール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−ジヒドロチ
アゾール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ−メチル−Ｎ−エチル−４−（４，５−ジヒ
ドロチアゾール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジエチル−５−（４，５−ジヒドロチ
アゾール−２−イル）チオ−バレルアミドＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４，５−ジヒドロチ
アゾール−２−イル）チオ−３−メチルブチルア
ミドＮ，Ｎ−ジエチル−３−（４，５−ジヒドロチ
アゾール−２−イル）チオ−プロピオンアミドＮ−エチル−４−（４，５−ジヒドロチアゾー
ル−２−イル）チオ−ブチルアミド４−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）
チオ−ブチルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４，
５−ジメチル−４，５−ジヒドロチアゾール−２
−イル）チオ−ブチルアミドＮ−エチルＮ−シクロヘキシル−４−（４−メ
チル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）
チオ−ブチルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−
メチル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イ
ル）チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−ジメチル−
４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）チオ−
ブチルアミドＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メチル−４，５
−ジヒドロチアゾール−２−イル）チオ−ブチル
アミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（ベン
ゾチアゾール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ−ブチル−Ｎ−シクロオクチル−４−（ベン
ゾチアゾール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（ベン
ゾチアゾール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ−シクロヘキシル−４−（ベンゾチアゾール
−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−（ベン
ゾチアゾール−２−イル）チオ−アセトアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（ベン
ゾチアゾール−２−イル）チオ−３，３−ジメチ
ルブチルアミドＮ−エチル−Ｎ−ブチルアミド−３−（ベンゾ
チアゾール−２−イル）チオ−プロピオンアミドＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−４−（（ベンゾチア
ゾール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ−シクロヘキシル−Ｎ−シクロオクチル−４
−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−ブチル
アミドＮ，Ｎ−ジメチル−４−（ベンゾチアゾール−
２−イル）チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジエチル−４−（ベンゾチアゾール−
２−イル）チオ−ブチルアミドＮ−メチル−Ｎ−エチル−４−（ベンゾチアゾ
ール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ−エチル−４−（ベンゾチアゾール−２−イ
ル）チオ−ブチルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（3a，
7a−ジヒドロベンゾチアゾール−２−イル）チ
オ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジメチル−４−（3a，7a−ジヒドロベ
ンゾチアゾール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジエチル−４−（3a，7a−ジヒドロベ
ンゾチアゾール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−４−（3a，7a−ジ
ヒドロベンゾチアゾール−２−イル）チオ−ブチ
ルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（１−
メチルイミダゾール−２−イル）チオ−ブチルア
ミドＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（１−
エチルイミダゾール−２−イル）チオ−ブチルア
ミドＮ−シクロヘキシル−４−（１−メチルイミダ
ゾール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−３−（１−
メチルイミダゾール−２−イル）チオ−プロピオ
ンアミドＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−（１−
ブチルイミダゾール−２−イル）チオ−アセトア
ミドＮ−メチルＮ−シクロヘキシル−４−（１−メ
チルイミダゾール−２−イル）チオ−３−メチル
ブチルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−３−（１−
メチルイミダゾール−２−イル）チオ−プロピオ
ンアミドＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−４−（１−メチル
イミダゾール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ−メチル−Ｎ−エチル−４−（１−メチルイ
ミダゾール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジエチル−５−（１−エチルイミダゾ
ール−２−イル）チオ−バレルアミドＮ，Ｎ−ジメチル−４−（１−メチルイミダゾ
ール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジエチル−４−（１−メチルイミダゾ
ール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジメチル−４−（１−メチルイミダゾ
ール−２−イル）チオ−３−メチルブチルアミドＮ，Ｎ−ジエチル−４−（１−エチルイミダゾ
ール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジエチル−３−（１−メチルイミダゾ
ール−２−イル）チオ−プロピオンアミドＮ−エチル−４−（１−エチルイミダゾール−
２−イル）チオ−ブチルアミド４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）チ
オ−ブチルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−
メチルイミダゾール−２−イル）チオ−ブチルア
ミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−
メチルイミダゾール−２−イル）チオ−ブチルア
ミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４，
５−ジメチルイミダゾール−２−イル）チオ−ブ
チルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（イミ
ダゾール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジメチル−４−（イミダゾール−２−
イル）チオ−ブチルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（１−
メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イ
ル）チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−４−（１−メチル
−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チ
オ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジメチル−４−（１−メチル−４，５
−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チオ−ブチ
ルアミドＮ，Ｎ−ジエチル−４−（１−メチル−４，５
−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チオ−ブチ
ルアミドＮ−シクロヘキシル−４−（１−メチル−４，
５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チオ−ブ
チルアミドＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−３−（１−
メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イ
ル）チオ−プロピオンアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−
メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イ
ル）チオ−ブチルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−
メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イ
ル）チオ−ブチルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４，
５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−
２−イル）チオ−ブチルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４，
５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チオ−ブ
チルアミドＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４，５−ジヒドロイ
ミダゾール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（１−
メチルベンズイミダゾール−２−イル）チオ−ブ
チルアミドＮ，Ｎ−ジメチル−４−（１−メチルベンズイ
ミダゾール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジエチル−４−（１−メチルベンズイ
ミダゾール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（ベン
ズイミダゾール−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジメチル−４−（ベンズイミダゾール
−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（１−
メチル−3a，7a−ジヒドロベンズイミダゾール
−２−イル）チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジエチル−４−（１−メチル−3a，7a
−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チオ−ブチ
ルアミドＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（3a，
7a−ジヒドロベンズイミダゾール−２−イル）
チオ−ブチルアミドＮ，Ｎ−ジメチル−４−（3a，7a−ジヒドロベ
ンズイミダゾール−２−イル）チオ−ブチルアミ
ド本発明の化合物は各種の方法で製造され、例え
ばR¹が基

【式】を示す化合物（1b）は下記反応式−に示す方法によつて製造できる。〔式中、R²，R³，R⁴，R⁵，ＡおよびＺは前記
に同じ〕上記反応式−に示される方法は、一般式
（1a）で表わされるカルボン酸と一般式（２）で
表わされるアミンとを通常のアミド結合生成反応
にて反応させる方法である。上記方法では一般式（1a）の化合物に代えて、
そのカルボキシ基が活性化された化合物を用いて
もよく、また、一般式（２）の化合物に代えて、
そのアミノ基が活性化された化合物を用いてもよ
い。アミド結合生成反応としては、公知のアミド
結合生成反応の条件を容易に適用することができ
る。例えば、(イ)混合酸無水物法、すなわちカルボ
ン酸（1a）にハロカルボン酸アルキルエステル
を反応させて混合酸無水物とし、これにアミン
（２）を反応させる方法、(ロ)活性エステル法、す
なわちルボン酸（1a）を、例えばｐ−ニトロフ
エニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
エステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエ
ステルなどの活性エステルとし、これにアミン
（２）を反応させる方法、(ハ)カルボジイミド法、
すなわち、カルボン酸（1a）にアミン（２）を、
例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボ
ニルジイミダゾールなどの脱水剤の存在下に脱水
縮合させる方法、(ニ)カルボン酸ハライド法、すな
わち、カルボン酸（1a）のハライド化合物にア
ミン（２）を反応させる方法、(ホ)その他の方法と
してカルボン酸（1a）を、例えば無水酢酸など
の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これにア
ミン（２）を反応させる方法、カルボン酸（1a）
と、例えば低級アルコールとのエステルにアミン
（２）を高圧高温下に反応させる方法などを挙げ
ることができる。これらのうちで混合酸無水物法
およびカルボン酸ハライド法が好ましい。混合酸
無水物法において使用されるハロカルボン酸アル
キルエステルとしては例えばクロロギ酸メチル、
ブロモギ酸メチル、クロロギ酸エチル、ブロモギ
酸エチル、クロロギ酸イソブチルなどが挙げられ
る。混合酸無水物は通常のシヨツテン−バウマン
反応により得られ、これを通常単離することなく
アミン（２）と反応させることにより、本発明化
合物（1b）が製造される。シヨツテンバウマン
反応は塩基性化合物の存在下に行なわれる。用い
られる塩基性化合物としてはシヨツテン−バウマ
ン反応に慣用の化合物が用いられ、例えば、トリ
エチルアミン，トリメチルアミン、ピリジン、ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５
−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−５（DBN）、
１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−
５（DBU）、１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン（DABCO）などの有機塩基、炭酸水素カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸水素ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。
該反応は−20〜100℃程度、好ましくは０〜50℃
において行なわれ、反応時間は５分〜10時間程度
で行なわれる。得られた混合酸無水物とアミン
（２）の反応は−20〜150℃程度、好ましくは10〜
50℃において行なわれ、反応時間は５分〜10時間
程度の条件下に行なわれる。混合酸無水物法は一
般に溶媒中で行なわれる。用いられる溶媒は混合
酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用可能であ
り、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、酢酸メチル、
酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン
酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒などが
挙げられる。該法におけるカルボン酸（1a）、ハ
ロカルボン酸アルキルエステルおよびアミン
（２）の使用割合は通常、カルボン酸（1a）に対
してハロカルボン酸アルキルエステルおよびアミ
ン（２）を少なくとも等モル程度、好ましくは１
〜1.5倍モル使用する。カルボン酸ハライド法は、カルボン酸（1a）
にハロゲン化剤を反応させて、カルボン酸（1a）
のハライド化合物としたのち、得られたカルボン
酸ハライドを単離精製もしくは単離精製すること
なく、アミン（２）と反応させることにより行な
われる。カルボン酸（1a）とハロゲン化剤との反応は、
無溶媒でもあるいは溶媒の存在下でも行なわれ
る。溶媒としては、反応に悪影響を与えないもの
であれば使用でき、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホ
ルム、塩化メチレン、四塩化炭素などのハロゲン
化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非
プロトン性極性溶媒を例示できる。ハロゲン化剤
としては、カルボキシ基の水酸基をハロゲンに変
える通常のハロゲン化剤を使用でき、例えば、塩
化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、
五塩化リン、五臭化リンなどを例示できる。カルボン酸（1a）とハロゲン化剤との使用割
合はとくに限定されず、適宜選択されるが、無溶
媒下で反応を行なう場合には、通常、前者に対し
て後者を大過剰量、溶媒下で反応を行なう場合に
は、通常、前者に対して後者を少なくとも等モル
量程度、好もしくは２〜４倍モル量を用いればよ
い。また、その反応温度および反応時間もとくは
限定されないが、通常、室温〜100℃程度、好ま
しくは50〜80℃にて30分〜６時間程度で行なわれ
る。カルボン酸ハライドとアミン（２）との反応
は、脱ハロゲン化水素剤の存在下行なわれる。こ
の脱ハロゲン化水素剤としては、通常塩基性化合
物が用いられる。塩基性化合物としては公知のも
のを広く使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸銀などの無機塩基、ナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属、ナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラートなどのアルコラート、トリエチル
アミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン
−５（DBN）、１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕
ウンデセン−５〔DBU）、１，４−ジアザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン（DABCO）などの有機塩基
が挙げられる。またアミン（２）自身を過剰に用
いて脱ハロゲン化水素剤に兼用してもよい。該反
応は無溶媒でもあるいは溶媒の存在下でも行なわ
れ、溶媒としては反応に悪影響を与えない不活性
のものがすべて用いられ、例えばクロロホルム、
塩化メチレン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸
メチル、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒などが挙げられる。カルボン酸ハライドとアミン（２）の使用割合
はとくに限定なく適宜選択されるが、無溶媒下で
反応を行なう場合には、前者に対して後者を通常
大過剰量、溶媒下で反応を行なう場合には、通
常、後者を少なくとも等モル量程度、好ましく
は、等モル〜２倍モル量用いればよい。また、反
応温度および反応時間もとくに限定されないが、
通常、−30〜100℃程度、好ましくは、０〜50℃に
て30分〜12時間程度で行なわれる。本発明の化合物（１）は例えば反応式−に示
す方法によつても製造できる。〔式中、X¹およびX²は一方がハロゲン原子を
示し、他方は、メルカプト基またはアミジノチオ
基を示す。R¹，R²，R³，ＡおよびＺは前記に同
じ〕反応式−において化合物（３）とアルカンカ
ルボン酸誘導体（４）との反応は、通常、縮合剤
の存在下に有利に行なわれる。該反応は無溶媒で
もあるいは溶媒の存在下でも行なわれ、溶媒とし
ては反応に悪影響を与えない不活性なものがすべ
て用いられ、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノール、エチレングリコールな
どのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグラ
イムなどのエーテル類、アセトン、メチルエチル
ケトンなどのケトン類、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢
酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶
媒などが挙げられる。縮合剤としては通常の塩基
性化合物が使用でき、例えば前記反応式−につ
いて例示の塩基性化合物が含まれる。また該反応
はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの金属
ヨウ化物存在下に行なうのが有利である。上記方
法における化合物（３）に対する化合物（４）の
使用割合はとくに限定されず、広範囲の中から適
宜に選択されるが、反応を無溶媒下に行なう場合
にには、前者に対して後者を通常大過剰量、溶媒
中で行なう場合には、通常、前者に対して後者を
等モル〜５倍モル程度、好ましくは等モル〜２倍
モル量にて用いるのが望ましい。また、その反応
温度もとくに限定されないが、通常、−30℃〜200
℃程度、好ましくは０〜160℃で行なわれる。反
応時間は通常１〜30時間程度である。かくして得られる本発明の化合物は、通常用い
られている分離手段により容易に単離、精製され
る。かかる分離手段としては沈殿法、抽出法、再
結晶法、蒸留法、カラムクロマトグラフイまたは
プレパラテイブ薄層クロマトグラフイーなどを例
示できる。本発明化合物は抗潰瘍剤として有用であり、通
常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤
は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾
燥デンプンアルギン酸ナトリウム、カンテン末、
ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸
モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、
白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油な
どの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウ
リル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの
吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが
例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠
剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、
フイルムコーテイング錠あるいは二重錠、多層錠
とすることができる。丸剤の形態に成形する際に
しては、担体としてこの分野で従来の公知のもの
を広く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳糖、デン
プン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク
などの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、
ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラ
ン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐
剤の形態に成形するに際しては、担体として従来
公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレン
グリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級ア
ルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセ
ライドなどを挙げることができる。注射剤として
調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌さ
れ、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら
液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際
しては、稀釈剤としてこの分野において慣用され
ているものをすべて使用でき、例えば水、エチル
アルコール、プロピレングリコール、エトキシ化
イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル類などを挙げることができ
る。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに
充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを
抗潰瘍剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶
解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要に
応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤な
どや他の医薬品を該治療剤中に含有せしめてもよ
い。本発明の抗潰瘍剤中に含有されるべき本発明の
化合物の量はとくに限定されず広範囲に選択され
るが、通常全組成物中１〜70重量％、好ましくは
５〜50重量％である。本発明の抗潰瘍剤の投与方法はとくに制限はな
く、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条
件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。
例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤
およびカプセル剤の場合には経口投与される。ま
た注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、ア
ミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には
直腸内投与される。本発明の抗潰瘍剤の投与量は用法、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度などにより適
宜選択されるが、通常本発明化合物の量は１日当
り体重１Kg当り0.6〜50mgとするのがよい。また、
投与単位形態中に有効成分を10〜1000mg含有せし
めるのがよい。薬理試験１一般式（１）で表わされる化合物の薬理活性
を、胃液分泌抑制作用を検定する最も一般的な試
験法であるシエイ・ラツトの幽門結紮法に従つて
試験した。この試験には体重170ｇ前後のウイス
ター系雄性ラツトを使用した。該ラツトを24時間
絶食させ、幽門結紮30分前に試験されるべき化合
物（100mg／Kg）を十二指腸内投与し、結紮４時
間後に胃液量、総酸度およびペプシン活性を測定
した。生理食塩水投与群を０として抑制率を％で
求めた。その結果を下記第１表に示す。なお、表中における抑制率（％）の評価は下記
のとおりである。＋：10〜50％未満＋＋：50％以上供試化合物No. 1.N−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（１
−メチルイミダゾール−２−イル）チオ−ブチル
アミド 2.N−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４，
５−ジヒドロチアゾール−２−イル）チオ−ブチ
ルアミド 3.N−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４
−メチルチアゾール−２−イル）チオ−ブチルア
ミド

【表】薬理試験２：ストレス潰瘍実験ウイスター系雄ラツト（体重約170ｇ）を24時
間絶食後、ストレスケージに拘束し、水温23℃の
水槽に胸骨下縁まで浸した。７時間後に屠殺し、
採取した胃内に10％ホルマリン８mlを注入し固定
した。胃を大わん部より切開し、粘膜に生じた
個々の潰瘍の長さを測定し、その長さの総和を潰
瘍指数（UI）とした。被験薬物は0.5％CMC懸濁
剤の溶液としてラツト拘束直前に、１×10^-5モル
の濃度で経口投与した。また対照群には溶媒のみ
を投与した。被験薬物のストレス潰瘍抑制率は次
式で求めた。その結果を第２表に示す。抑制率＝溶媒投与対照群のUI−被験薬物投与群の
UI／溶媒投与対照群のUI×100 なお、表中における抑制率（％）の評価は下記
のとおりである。＋：30〜60％＋＋：60％以上供試化合物No. 4.N−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（ベ
ンズイミダゾール−２−イル）チオ−ブチルアミ
ド 5.N，Ｎ−ジエチル−４−（１−メチルイミダ
ゾール−２−イル）チオ−ブチルアミド 6.N，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−ジヒドロ
チアゾール−２−イル）チオ−ブチルアミド

【表】実施例１４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）チ
オ−酪酸塩酸塩2.4ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド50mlに溶解して、トリエチルアミン2.28ｇ
を加える。氷冷撹拌しながらクロルギ酸イソブチ
ル1.5ｇを滴下し、室温で30分撹拌する。Ｎ−エ
チル−シクロヘキシルアミン1.5ｇを滴下し、室
温で１時間撹拌する。ジメチルホルムアミドを減
圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフイ（メル
ク社製キーゼルゲル60、溶出液クロロホルム−メ
タノール＝50：１）で精製して無色液体のＮ−エ
チル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（１−メチルイ
ミダゾール−２−イル）チオ−ブチルアミド0.8
ｇを得る。n²⁰ _D＝1.5393 元素分析：C₁₆H₂₇N₃OSとして計算値（％）：Ｃ，62.10；Ｈ，8.79；Ｎ，13.58 分析値（％）：Ｃ，62.18；Ｈ，8.75；Ｎ，13.60 実施例２４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）チ
オ−酪酸塩酸塩2.4ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド50mlに溶かし、DBU1.7ｇを加える。氷冷
撹拌下、クロルギ酸イソブチル1.5ｇを滴下し、
室温で30分撹拌する。これにシクロヘキシルアミ
ン1.2ｇを滴下し、室温で２時間撹拌する。溶媒
を留去後、残渣をクロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム溶液を希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホ
ルムを留去し、残留物をカラムクロマトグラフイ
（ワコウゲルＣ−200）で精製して、Ｎ−シクロヘ
キシル−４−（１−メチルイミダゾール−２−イ
ル）チオ−ブチルアミド1.1ｇを得る。元素分析値：C₁₄H₂₃N₃OSとして計算値（％）：Ｃ，59.75；Ｈ，8.24；Ｎ，14.93 分析値（％）：Ｃ，59.71；Ｈ，8.20；Ｎ，14.90 実施例３実施例１と同様にして下記の化合物を得る。Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（１−メチルイミダゾ
ール−２−イル）チオ−ブチルアミド、無色液
体、沸点185〜195℃（浴温）／0.15mmＨｇ、
NMR（60MHz、CDC₃）δ1.80〜2.30（6H、ｍ）、
1.60〜2.20（2H、ｍ）、2.42（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、
3.14（（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）3.00〜3.50（4H、ｍ）、
3.58（3H、ｓ）、6.80（1H、br.s）、6.88（1H、br.s）Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（ベン
ズイミダゾール−２−イル）チオ−ブチルアミ
ド、淡黄色液体、n³⁰ _D＝1.5840 Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（ベンズイミダゾール
−２−イル）チオ−ブチルアミド、無色液体n²⁰ _D
＝1.5851 Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４，
５−ジヒドロチアゾール−２−イル）チオ−ブチ
ルアミド、無色液体、n¹⁸ _D＝1.5573 Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−ジヒドロチ
アゾール−２−イル）チオ−ブチルアミド、無色
液体、n¹⁸ _D1.5490 Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−
メチルチアゾール−２−イル）チオ−ブチルアミ
ド、無色液体、n_29D＝1.5379 実施例４２−メルカプト−２−チアゾリン1.2ｇとＮ，
Ｎ−ジエチル−４−クロルブチルアミド1.8ｇと
をアセトン50mlに溶解する。これに、炭酸カリウ
ム1.4ｇを加えて８時間還流を行なう。アセトン
を留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出
する。クロロホルム溶液を希水酸化ナトリウム水
溶液、水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。クロロホルムを留去し、残
留物をカラムクロマトグラフイ（メルク社製キー
ゼルゲル60、溶出液クロロホルム）で精製して、
無色液体のＮ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−ジ
ヒドロチアゾール−２−イル）チオ−ブチルアミ
ド0.6ｇを得る。n¹⁸ _D＝1.5490 元素分析値：C₁₁H₂₀N₂OS₂として計算値（％）：Ｃ，50.73；Ｈ，7.74；Ｎ，10.76 分析値（％）：Ｃ，50.69；Ｈ，7.70；Ｎ，10.80 実施例５実施例４と同様にして下記の化合物を得る。Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（１−メチルイミダゾ
ール−２−イル）チオ−ブチルアミド、無色液
体、沸点185〜195℃（浴温）／0.15mmＨｇ、 NMR（60MHz、CDC₃）δ1.80〜2.30（6H、
ｍ）、1.60〜2.20（2H、ｍ）、2.42（2H、ｔ、Ｊ＝
６Hz）3.14（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、3.00〜3.50
（4H、ｍ）、3.58（3H、ｓ）、6.80（1H、br.s）、
6.88（1H、br.s）Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（ベン
ゾイミダゾール−２−イル）チオ−ブチルアミ
ド、淡黄色液体、n³⁰ _D＝1.5840 Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（ベンズイミダゾール
−２−イル）チオ−ブチルアミド、無色液体、
n²⁰ _D＝1.5851 Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４，
５−ジヒドロチアゾール−２−イル）チオ−ブチ
ルアミド、無色液体、n¹⁸ _D＝1.5573 Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（１−
メチルイミダゾール）チオ−ブチルアミド、無色
液体、n²⁰ _D＝1.5393 Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−
メチルチアゾール−２−イル）チオ−ブチルアミ
ド、無色液体、n²⁹ _D＝1.5379 製剤例１Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（１−
メチルイミダゾール−２−イル）チオ−ブチル
アミド 150ｇクエン酸 21.0ｇラクトース 32.5ｇリン酸二カルシウム 70.0ｇプルロニツクＦ−68 30.0ｇラウリル硫酸ナトリウム 15.0ｇポリビニルピロリドン 15.0ｇポリエチレングリコール（カルボワツクス
1500） 4.5ｇポリエチレングリコール（カルボワツクス
6000） 45.0ｇコーンスターチ 30.0ｇ乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3.0ｇ乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0ｇエタノール適量本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、プルロニツクＦ−68およびラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合する。上記混合物をNo.60スクリーンでふるい、ポリビ
ニルピロリドン、カルボワツクス1500および6000
を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要
に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状
塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子
が形成されるまで混合を続ける。No.10スクリーン
を通過させ、トレイに入れ100℃のオーブンで12
〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリーンで
ふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥
ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機
で所望の形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し
湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被
覆を行なう。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするた
めに、さらに下塗層および平滑被覆が適用され
る。所望の色合が得られるまで着色被覆を行な
う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤
にする。製剤例２Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−（１−
メチルイミダゾール−２−イル）チオ−ブチル
アミド５ｇポリエチレングリコール（分子量：4000）
0.3ｇ塩化ナトリウム 0.9ｇポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇメタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇメチル−パラベン 0.18ｇプロピル−パラベン 0.02ｇ注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を40℃ま
で冷却し、本発明化合物、つぎにポリエチレング
リコールおよびポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエートをその溶液中に溶解した。次にその
溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製
し、適当なフイルターペーパーを用いて滅菌過
することにより滅菌して、注射剤を調製する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、R¹は−基【式】を示し、R⁴およびR⁵は各々水素原子、低級アルキル基または
シクロアルキル基を示す。R²およびR³は、水素
原子または低級アルキル基、もしくはR²とR³が
一緒になつて基【式】を示してもよい。R²およびR³が結合している炭素間結
合は一重結合または二重結合を示す。Ａは低級ア
ルキレン基、Ｚは硫黄原子または基【式】を示し、R⁶は水素原子または低級アルキル基を示
す］で表わされるアルカン酸誘導体およびその
塩。