JPH0223546B2 - - Google Patents

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JPH0223546B2
JPH0223546B2 JP55136095A JP13609580A JPH0223546B2 JP H0223546 B2 JPH0223546 B2 JP H0223546B2 JP 55136095 A JP55136095 A JP 55136095A JP 13609580 A JP13609580 A JP 13609580A JP H0223546 B2 JPH0223546 B2 JP H0223546B2
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JP
Japan
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thio
butyramide
cyclohexyl
ethyl
methyl
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Application number
JP55136095A
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English (en)
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JPS5759871A (en
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Minoru Uchida
Takao Nishi
Kazuyuki Nakagawa
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP13609580A priority Critical patent/JPS5759871A/ja
Publication of JPS5759871A publication Critical patent/JPS5759871A/ja
Publication of JPH0223546B2 publication Critical patent/JPH0223546B2/ja
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  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
本発明は、新芏なアルカン酞誘導䜓およびその
塩に関する。さらに詳しくは、本発明は䞀般匏 〔匏䞭、R1は基
【匏】を瀺し、R4およ びR5は各々氎玠原子、䜎玚アルキル基たたはシ
クロアルキル基を瀺す。R2およびR3は、氎玠原
子たたは䜎玚アルキル基、もしくはR2ずR3が䞀
緒にな぀お基
【匏】を瀺しお もよい。R2およびR3が結合しおいる炭玠間結合
は䞀重結合たたは二重結合を瀺す。は䜎玚アル
キレン基、は硫黄原子たたは基
【匏】を瀺 し、R6は氎玠原子たたは䜎玚アルキル基を瀺す〕
で衚わされるアルカン酞誘導䜓およびその塩に関
する。 本発明の䞀般匏のアルカン酞誘導䜓は、
新芏化合物であり、抗朰瘍䜜甚および消炎䜜甚を
有し、抗朰瘍剀および消炎剀ずしお有甚である。 本明现曞においお、シクロアルキル基ずしお
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
オクチル基など、䜎玚アルキレン基ずしおは、メ
チレン、゚チレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメ
チレン、−メチルトリメチレン、−ゞメ
チルトリメチレン、−メチルトリメチレン基な
どを䟋瀺できる。 本発明の代衚的な化合物を以䞋に列挙する。 −゚チル−−シクロヘキシル−−チア
ゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −メチル−−シクロヘキシル−−チア
ゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −シクロヘキシル−−チアゟヌル−−
むルチオ−ブチルアミド −メチル−−シクロヘキシル−−チア
ゟヌル−−むルチオ−プロピオンアミド −ゞシクロヘキシル−−チアゟヌル
−−むルチオ−ブチルアミド −ゞメチル−−チアゟヌル−−む
ルチオ−ブチルアミド −ゞ゚チル−−チアゟヌル−−む
ルチオ−ブチルアミド −ゞ゚チル−−チアゟヌル−−む
ルチオ−プロピオンアミド −゚チル−−チアゟヌル−−むルチ
オ−ブチルアミド −チアゟヌル−−むルチオ−ブチルア
ミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
メチルチアゟヌル−−むルチオ−ブチルアミ
ド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
メチルチアゟヌル−−むルチオ−ブチルアミ
ド −゚チル−−シクロヘキシル−−
−ゞヒドロチアゟヌル−−むルチオ−ブチ
ルアミド −メチル−−シクロヘキシル−−
−ゞヒドロチアゟヌル−−むルチオ−ブチ
ルアミド −シクロヘキシル−−−ゞヒドロ
チアゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −メチル−−シクロヘキシル−−
−ゞヒドロチアゟヌル−−むルチオ−プロ
ピオンアミド −メチル−−シクロヘキシル−−
−ゞヒドロチアゟヌル−−むルチオ−アセ
トアミド −メチル−シクロヘキシル−−
−ゞヒドロチアゟヌル−−むルチオ−バレル
アミド −メチル−−シクロヘキシル−−
−ゞヒドロチアゟヌル−−むルチオ−−
メチルブチルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−
−ゞヒドロチアゟヌル−−むルチオ−プロ
ピオンアミド −ゞシクロヘキシル−−−ゞ
ヒドロチアゟヌル−−むルチオ−ブチルアミ
ド −ゞメチル−−−ゞヒドロチ
アゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −ゞ゚チル−−−ゞヒドロチ
アゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −メチル−−゚チル−−−ゞヒ
ドロチアゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −ゞ゚チル−−−ゞヒドロチ
アゟヌル−−むルチオ−バレルアミド −ゞメチル−−−ゞヒドロチ
アゟヌル−−むルチオ−−メチルブチルア
ミド −ゞ゚チル−−−ゞヒドロチ
アゟヌル−−むルチオ−プロピオンアミド −゚チル−−−ゞヒドロチアゟヌ
ル−−むルチオ−ブチルアミド −−ゞヒドロチアゟヌル−−むル
チオ−ブチルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−
−ゞメチル−−ゞヒドロチアゟヌル−
−むルチオ−ブチルアミド −゚チル−シクロヘキシル−−−メ
チル−−ゞヒドロチアゟヌル−−むル
チオ−ブチルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
メチル−−ゞヒドロチアゟヌル−−む
ルチオ−ブチルアミド −ゞ゚チル−−−ゞメチル−
−ゞヒドロチアゟヌル−−むルチオ−
ブチルアミド −ゞメチル−−−メチル−
−ゞヒドロチアゟヌル−−むルチオ−ブチル
アミド −゚チル−−シクロヘキシル−−ベン
ゟチアゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −ブチル−−シクロオクチル−−ベン
ゟチアゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −メチル−−シクロヘキシル−−ベン
ゟチアゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −シクロヘキシル−−ベンゟチアゟヌル
−−むルチオ−ブチルアミド −メチル−−シクロヘキシル−−ベン
ゟチアゟヌル−−むルチオ−アセトアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−ベン
ゟチアゟヌル−−むルチオ−−ゞメチ
ルブチルアミド −゚チル−−ブチルアミド−−ベンゟ
チアゟヌル−−むルチオ−プロピオンアミド −ゞシクロヘキシル−−ベンゟチア
ゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −シクロヘキシル−−シクロオクチル−
−ベンゟチアゟヌル−−むルチオ−ブチル
アミド −ゞメチル−−ベンゟチアゟヌル−
−むルチオ−ブチルアミド −ゞ゚チル−−ベンゟチアゟヌル−
−むルチオ−ブチルアミド −メチル−−゚チル−−ベンゟチアゟ
ヌル−−むルチオ−ブチルアミド −゚チル−−ベンゟチアゟヌル−−む
ルチオ−ブチルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−3a
7a−ゞヒドロベンゟチアゟヌル−−むルチ
オ−ブチルアミド −ゞメチル−−3a7a−ゞヒドロベ
ンゟチアゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −ゞ゚チル−−3a7a−ゞヒドロベ
ンゟチアゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −ゞシクロヘキシル−−3a7a−ゞ
ヒドロベンゟチアゟヌル−−むルチオ−ブチ
ルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
メチルむミダゟヌル−−むルチオ−ブチルア
ミド −メチル−−シクロヘキシル−−−
゚チルむミダゟヌル−−むルチオ−ブチルア
ミド −シクロヘキシル−−−メチルむミダ
ゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −メチル−−シクロヘキシル−−−
メチルむミダゟヌル−−むルチオ−プロピオ
ンアミド −メチル−−シクロヘキシル−−−
ブチルむミダゟヌル−−むルチオ−アセトア
ミド −メチル−シクロヘキシル−−−メ
チルむミダゟヌル−−むルチオ−−メチル
ブチルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
メチルむミダゟヌル−−むルチオ−プロピオ
ンアミド −ゞシクロヘキシル−−−メチル
むミダゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −メチル−−゚チル−−−メチルむ
ミダゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −ゞ゚チル−−−゚チルむミダゟ
ヌル−−むルチオ−バレルアミド −ゞメチル−−−メチルむミダゟ
ヌル−−むルチオ−ブチルアミド −ゞ゚チル−−−メチルむミダゟ
ヌル−−むルチオ−ブチルアミド −ゞメチル−−−メチルむミダゟ
ヌル−−むルチオ−−メチルブチルアミド −ゞ゚チル−−−゚チルむミダゟ
ヌル−−むルチオ−ブチルアミド −ゞ゚チル−−−メチルむミダゟ
ヌル−−むルチオ−プロピオンアミド −゚チル−−−゚チルむミダゟヌル−
−むルチオ−ブチルアミド −−メチルむミダゟヌル−−むルチ
オ−ブチルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
メチルむミダゟヌル−−むルチオ−ブチルア
ミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
メチルむミダゟヌル−−むルチオ−ブチルア
ミド −゚チル−−シクロヘキシル−−
−ゞメチルむミダゟヌル−−むルチオ−ブ
チルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−むミ
ダゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −ゞメチル−−むミダゟヌル−−
むルチオ−ブチルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
メチル−−ゞヒドロむミダゟヌル−−む
ルチオ−ブチルアミド −ゞシクロヘキシル−−−メチル
−−ゞヒドロむミダゟヌル−−むルチ
オ−ブチルアミド −ゞメチル−−−メチル−
−ゞヒドロむミダゟヌル−−むルチオ−ブチ
ルアミド −ゞ゚チル−−−メチル−
−ゞヒドロむミダゟヌル−−むルチオ−ブチ
ルアミド −シクロヘキシル−−−メチル−
−ゞヒドロむミダゟヌル−−むルチオ−ブ
チルアミド −メチル−−シクロヘキシル−−−
メチル−−ゞヒドロむミダゟヌル−−む
ルチオ−プロピオンアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
メチル−−ゞヒドロむミダゟヌル−−む
ルチオ−ブチルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
メチル−−ゞヒドロむミダゟヌル−−む
ルチオ−ブチルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−
−ゞメチル−−ゞヒドロむミダゟヌル−
−むルチオ−ブチルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−
−ゞヒドロむミダゟヌル−−むルチオ−ブ
チルアミド −ゞメチル−−−ゞヒドロむ
ミダゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
メチルベンズむミダゟヌル−−むルチオ−ブ
チルアミド −ゞメチル−−−メチルベンズむ
ミダゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −ゞ゚チル−−−メチルベンズむ
ミダゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−ベン
ズむミダゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −ゞメチル−−ベンズむミダゟヌル
−−むルチオ−ブチルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
メチル−3a7a−ゞヒドロベンズむミダゟヌル
−−むルチオ−ブチルアミド −ゞ゚チル−−−メチル−3a7a
−ゞヒドロむミダゟヌル−−むルチオ−ブチ
ルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−3a
7a−ゞヒドロベンズむミダゟヌル−−むル
チオ−ブチルアミド −ゞメチル−−3a7a−ゞヒドロベ
ンズむミダゟヌル−−むルチオ−ブチルアミ
ド 本発明の化合物は各皮の方法で補造され、䟋え
ばR1が基
【匏】を瀺す化合物1bは䞋蚘 反応匏−に瀺す方法によ぀お補造できる。 〔匏䞭、R2R3R4R5およびは前蚘
に同じ〕 䞊蚘反応匏−に瀺される方法は、䞀般匏
1aで衚わされるカルボン酞ず䞀般匏で
衚わされるアミンずを通垞のアミド結合生成反応
にお反応させる方法である。 䞊蚘方法では䞀般匏1aの化合物に代えお、
そのカルボキシ基が掻性化された化合物を甚いお
もよく、たた、䞀般匏の化合物に代えお、
そのアミノ基が掻性化された化合物を甚いおもよ
い。アミド結合生成反応ずしおは、公知のアミド
結合生成反応の条件を容易に適甚するこずができ
る。䟋えば、(ã‚€)混合酞無氎物法、すなわちカルボ
ン酞1aにハロカルボン酞アルキル゚ステル
を反応させお混合酞無氎物ずし、これにアミン
を反応させる方法、(ロ)掻性゚ステル法、す
なわちルボン酞1aを、䟋えば−ニトロフ
゚ニル゚ステル、−ヒドロキシコハク酞むミド
゚ステル、−ヒドロキシベンゟトリアゟヌル゚
ステルなどの掻性゚ステルずし、これにアミン
を反応させる方法、(ハ)カルボゞむミド法、
すなわち、カルボン酞1aにアミンを、
䟋えばゞシクロヘキシルカルボゞむミド、カルボ
ニルゞむミダゟヌルなどの脱氎剀の存圚䞋に脱氎
瞮合させる方法、(ニ)カルボン酞ハラむド法、すな
わち、カルボン酞1aのハラむド化合物にア
ミンを反応させる方法、(ホ)その他の方法ず
しおカルボン酞1aを、䟋えば無氎酢酞など
の脱氎剀によりカルボン酞無氎物ずし、これにア
ミンを反応させる方法、カルボン酞1a
ず、䟋えば䜎玚アルコヌルずの゚ステルにアミン
を高圧高枩䞋に反応させる方法などを挙げ
るこずができる。これらのうちで混合酞無氎物法
およびカルボン酞ハラむド法が奜たしい。混合酞
無氎物法においお䜿甚されるハロカルボン酞アル
キル゚ステルずしおは䟋えばクロロギ酞メチル、
ブロモギ酞メチル、クロロギ酞゚チル、ブロモギ
酞゚チル、クロロギ酞む゜ブチルなどが挙げられ
る。混合酞無氎物は通垞のシペツテン−バりマン
反応により埗られ、これを通垞単離するこずなく
アミンず反応させるこずにより、本発明化
合物1bが補造される。シペツテンバりマン
反応は塩基性化合物の存圚䞋に行なわれる。甚い
られる塩基性化合物ずしおはシペツテン−バりマ
ン反応に慣甚の化合物が甚いられ、䟋えば、トリ
゚チルアミントリメチルアミン、ピリゞン、ゞ
メチルアニリン、−メチルモルホリン、
−ゞアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−DBN、
−ゞアザビシクロ〔5.4.0〕りンデセン−
DBU、−ゞアザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタンDABCOなどの有機塩基、炭酞氎玠カ
リりム、炭酞ナトリりム、炭酞氎玠カリりム、炭
酞氎玠ナトリりムなどの無機塩基が挙げられる。
該反応は−20〜100℃皋床、奜たしくは〜50℃
においお行なわれ、反応時間は分〜10時間皋床
で行なわれる。埗られた混合酞無氎物ずアミン
の反応は−20〜150℃皋床、奜たしくは10〜
50℃においお行なわれ、反応時間は分〜10時間
皋床の条件䞋に行なわれる。混合酞無氎物法は䞀
般に溶媒䞭で行なわれる。甚いられる溶媒は混合
酞無氎物法に慣甚の溶媒がいずれも䜿甚可胜であ
り、具䜓的には塩化メチレン、クロロホルム、ゞ
クロロ゚タンなどのハロゲン化炭化氎玠類、ベン
れン、トル゚ン、キシレンなどの芳銙族炭化氎玠
類、ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒドロフラン、ゞ
メトキシ゚タンなどの゚ヌテル類、酢酞メチル、
酢酞゚チルなどの゚ステル類、ゞメチルホルムア
ミド、ゞメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン
酞トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒などが
挙げられる。該法におけるカルボン酞1a、ハ
ロカルボン酞アルキル゚ステルおよびアミン
の䜿甚割合は通垞、カルボン酞1aに察
しおハロカルボン酞アルキル゚ステルおよびアミ
ンを少なくずも等モル皋床、奜たしくは
〜1.5倍モル䜿甚する。 カルボン酞ハラむド法は、カルボン酞1a
にハロゲン化剀を反応させお、カルボン酞1a
のハラむド化合物ずしたのち、埗られたカルボン
酞ハラむドを単離粟補もしくは単離粟補するこず
なく、アミンず反応させるこずにより行な
われる。 カルボン酞1aずハロゲン化剀ずの反応は、
無溶媒でもあるいは溶媒の存圚䞋でも行なわれ
る。溶媒ずしおは、反応に悪圱響を䞎えないもの
であれば䜿甚でき、䟋えば、ベンれン、トル゚
ン、キシレンなどの芳銙族炭化氎玠類、クロロホ
ルム、塩化メチレン、四塩化炭玠などのハロゲン
化炭化氎玠類、ゞオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ゞ゚チル゚ヌテルなどの゚ヌテル類、ゞメチ
ルホルムアミド、ゞメチルスルホキシドなどの非
プロトン性極性溶媒を䟋瀺できる。ハロゲン化剀
ずしおは、カルボキシ基の氎酞基をハロゲンに倉
える通垞のハロゲン化剀を䜿甚でき、䟋えば、塩
化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、
五塩化リン、五臭化リンなどを䟋瀺できる。 カルボン酞1aずハロゲン化剀ずの䜿甚割
合はずくに限定されず、適宜遞択されるが、無溶
媒䞋で反応を行なう堎合には、通垞、前者に察し
お埌者を倧過剰量、溶媒䞋で反応を行なう堎合に
は、通垞、前者に察しお埌者を少なくずも等モル
量皋床、奜もしくは〜倍モル量を甚いればよ
い。たた、その反応枩床および反応時間もずくは
限定されないが、通垞、宀枩〜100℃皋床、奜た
しくは50〜80℃にお30分〜時間皋床で行なわれ
る。 カルボン酞ハラむドずアミンずの反応
は、脱ハロゲン化氎玠剀の存圚䞋行なわれる。こ
の脱ハロゲン化氎玠剀ずしおは、通垞塩基性化合
物が甚いられる。塩基性化合物ずしおは公知のも
のを広く䜿甚でき、䟋えば、氎酞化ナトリりム、
氎酞化カリりム、炭酞ナトリりム、炭酞カリり
ム、炭酞氎玠ナトリりム、炭酞氎玠カリりム、炭
酞銀などの無機塩基、ナトリりム、カリりムなど
のアルカリ金属、ナトリりムメチラヌト、ナトリ
りム゚チラヌトなどのアルコラヌト、トリ゚チル
アミン、ピリゞン、−ゞメチルアニリン、
−メチルモルホリン、−ゞメチルアミノピリ
ゞン、−ゞアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン
−DBN、−ゞアザビシクロ〔5.4.0〕
りンデセン−〔DBU、−ゞアザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタンDABCOなどの有機塩基
が挙げられる。たたアミン自身を過剰に甚
いお脱ハロゲン化氎玠剀に兌甚しおもよい。該反
応は無溶媒でもあるいは溶媒の存圚䞋でも行なわ
れ、溶媒ずしおは反応に悪圱響を䞎えない䞍掻性
のものがすべお甚いられ、䟋えばクロロホルム、
塩化メチレン、四塩化炭玠などのハロゲン化炭化
氎玠類、ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒドロフラ
ン、ゞオキサンなどの゚ヌテル類、ベンれン、ト
ル゚ン、キシレンなどの芳銙族炭化氎玠類、酢酞
メチル、酢酞゚チルなどの゚ステル類、−
ゞメチルホルムアミド、ゞメチルスルホキサむ
ド、ヘキサメチルリン酞トリアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒などが挙げられる。 カルボン酞ハラむドずアミンの䜿甚割合
はずくに限定なく適宜遞択されるが、無溶媒䞋で
反応を行なう堎合には、前者に察しお埌者を通垞
倧過剰量、溶媒䞋で反応を行なう堎合には、通
垞、埌者を少なくずも等モル量皋床、奜たしく
は、等モル〜倍モル量甚いればよい。たた、反
応枩床および反応時間もずくに限定されないが、
通垞、−30〜100℃皋床、奜たしくは、〜50℃に
お30分〜12時間皋床で行なわれる。 本発明の化合物は䟋えば反応匏−に瀺
す方法によ぀おも補造できる。 〔匏䞭、X1およびX2は䞀方がハロゲン原子を
瀺し、他方は、メルカプト基たたはアミゞノチオ
基を瀺す。R1R2R3およびは前蚘に同
じ〕 反応匏−においお化合物ずアルカンカ
ルボン酞誘導䜓ずの反応は、通垞、瞮合剀
の存圚䞋に有利に行なわれる。該反応は無溶媒で
もあるいは溶媒の存圚䞋でも行なわれ、溶媒ずし
おは反応に悪圱響を䞎えない䞍掻性なものがすべ
お甚いられ、䟋えばメタノヌル、゚タノヌル、プ
ロパノヌル、ブタノヌル、゚チレングリコヌルな
どのアルコヌル類、ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒ
ドロフラン、ゞオキサン、モノグラむム、ゞグラ
むムなどの゚ヌテル類、アセトン、メチル゚チル
ケトンなどのケトン類、ベンれン、トル゚ン、キ
シレンなどの芳銙族炭化氎玠類、酢酞メチル、酢
酞゚チルなどの゚ステル類、−ゞメチルホ
ルムアミド、ゞメチルスルホキサむド、ヘキサメ
チルリン酞トリアミドなどの非プロトン性極性溶
媒などが挙げられる。瞮合剀ずしおは通垞の塩基
性化合物が䜿甚でき、䟋えば前蚘反応匏−に぀
いお䟋瀺の塩基性化合物が含たれる。たた該反応
はペり化ナトリりム、ペり化カリりムなどの金属
ペり化物存圚䞋に行なうのが有利である。䞊蚘方
法における化合物に察する化合物の
䜿甚割合はずくに限定されず、広範囲の䞭から適
宜に遞択されるが、反応を無溶媒䞋に行なう堎合
にには、前者に察しお埌者を通垞倧過剰量、溶媒
䞭で行なう堎合には、通垞、前者に察しお埌者を
等モル〜倍モル皋床、奜たしくは等モル〜倍
モル量にお甚いるのが望たしい。たた、その反応
枩床もずくに限定されないが、通垞、−30℃〜200
℃皋床、奜たしくは〜160℃で行なわれる。反
応時間は通垞〜30時間皋床である。 かくしお埗られる本発明の化合物は、通垞甚い
られおいる分離手段により容易に単離、粟補され
る。かかる分離手段ずしおは沈殿法、抜出法、再
結晶法、蒞留法、カラムクロマトグラフむたたは
プレパラテむブ薄局クロマトグラフむヌなどを䟋
瀺できる。 本発明化合物は抗朰瘍剀ずしお有甚であり、通
垞、䞀般的な医薬補剀の圢態で甚いられる。補剀
は通垞䜿甚される充填剀、増量剀、結合剀、付湿
剀、厩壊剀、衚面掻性剀、滑沢剀などの皀釈剀あ
るいは賊圢剀を甚いお調補される。この医薬補剀
ずしおは各皮の圢態が治療目的に応じお遞択で
き、その代衚的なものずしお錠剀、䞞剀、散剀、
液剀、懞濁剀、乳剀、顆粒剀、カプセル剀、坐
剀、泚射剀液剀、懞濁剀等などが挙げられ
る。錠剀の圢態に成圢するに際しおは、担䜓ずし
おこの分野で埓来公知のものを広く䜿甚でき、䟋
えば乳糖、癜糖、塩化ナトリりム、ブドり糖、尿
玠、デンプン、炭酞カルシりム、カオリン、結晶
セルロヌス、ケむ酞などの賊圢剀、氎、゚タノヌ
ル、プロパノヌル、単シロツプ、ブドり糖液、デ
ンプン液、れラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロヌス、セラツク、メチルセルロヌス、リン酞カ
リりム、ポリビニルピロリドンなどの結合剀、也
燥デンプンアルギン酞ナトリりム、カンテン末、
ラミナラン末、炭酞氎玠ナトリりム、炭酞カルシ
りム、ポリオキシ゚チレン゜ルビタン脂肪酞゚ス
テル類、ラりリル硫酞ナトリりム、ステアリン酞
モノグリセリド、デンプン、乳糖などの厩壊剀、
癜糖、ステアリン、カカオバタヌ、氎玠添加油な
どの厩壊抑制剀、第四玚アンモニりム塩基、ラり
リル硫酞ナトリりムなどの吞収促進剀、グリセリ
ン、デンプンなどの保湿剀、デンプン、乳糖、カ
オリン、ベントナむト、コロむド状ケむ酞などの
吞着剀、粟補タルク、ステアリン酞塩、ホり酞
末、ポリ゚チレングリコヌルなどの滑沢剀などが
䟋瀺できる。 さらに錠剀は必芁に応じ通垞の剀皮を斜した錠
剀、䟋えば糖衣錠、れラチン被包錠、腞溶被錠、
フむルムコヌテむング錠あるいは二重錠、倚局錠
ずするこずができる。䞞剀の圢態に成圢する際に
しおは、担䜓ずしおこの分野で埓来の公知のもの
を広く䜿甚でき、䟋えば、ブドり糖、乳糖、デン
プン、カカオ脂、硬化怍物油、カオリン、タルク
などの賊圢剀、アラビアゎム末、トラガント末、
れラチン、゚タノヌルなどの結合剀、ラミナラ
ン、カンテンなどの厩壊剀などが䟋瀺できる。坐
剀の圢態に成圢するに際しおは、担䜓ずしお埓来
公知のものを広く䜿甚でき、䟋えばポリ゚チレン
グリコヌル、カカオ脂、高玚アルコヌル、高玚ア
ルコヌルの゚ステル類、れラチン、半合成グリセ
ラむドなどを挙げるこずができる。泚射剀ずしお
調補される堎合には、液剀および懞濁剀は殺菌さ
れ、か぀血液ず等匵であるのが奜たしく、これら
液剀、乳剀および懞濁剀の圢態に成圢するのに際
しおは、皀釈剀ずしおこの分野においお慣甚され
おいるものをすべお䜿甚でき、䟋えば氎、゚チル
アルコヌル、プロピレングリコヌル、゚トキシ化
む゜ステアリルアルコヌル、ポリオキシ化む゜ス
テアリルアルコヌル、ポリオキシ゚チレン゜ルビ
タン脂肪酞゚ステル類などを挙げるこずができ
る。なお、この堎合、等匵性の溶液を調補するに
充分な量の食塩、ブドり糖あるいはグリセリンを
抗朰瘍剀䞭に含有せしめおもよく、たた通垞の溶
解補助剀、緩衝剀、無痛化剀などを、曎に必芁に
応じお着色剀、保存剀、銙料、颚味剀、甘味剀な
どや他の医薬品を該治療剀䞭に含有せしめおもよ
い。 本発明の抗朰瘍剀䞭に含有されるべき本発明の
化合物の量はずくに限定されず広範囲に遞択され
るが、通垞党組成物䞭〜70重量、奜たしくは
〜50重量である。 本発明の抗朰瘍剀の投䞎方法はずくに制限はな
く、各皮補剀圢態、患者の幎什、性別その他の条
件、疟患の皋床などに応じた方法で投䞎される。
䟋えば錠剀、䞞剀、液剀、懞濁剀、乳剀、顆粒剀
およびカプセル剀の堎合には経口投䞎される。た
た泚射剀の堎合には単独であるいはブドり糖、ア
ミノ酞などの通垞の補液ず混合しお静脈内投䞎さ
れ、さらには必芁に応じお単独で筋肉内、皮内、
皮䞋もしくは腹腔内投䞎される。坐剀の堎合には
盎腞内投䞎される。 本発明の抗朰瘍剀の投䞎量は甚法、患者の幎
什、性別その他の条件、疟患の皋床などにより適
宜遞択されるが、通垞本発明化合物の量は日圓
り䜓重Kg圓り0.6〜50mgずするのがよい。たた、
投䞎単䜍圢態䞭に有効成分を10〜1000mg含有せし
めるのがよい。 薬理詊隓  䞀般匏で衚わされる化合物の薬理掻性
を、胃液分泌抑制䜜甚を怜定する最も䞀般的な詊
隓法であるシ゚む・ラツトの幜門結玮法に埓぀お
詊隓した。この詊隓には䜓重170前埌のりむス
タヌ系雄性ラツトを䜿甚した。該ラツトを24時間
絶食させ、幜門結玮30分前に詊隓されるべき化合
物100mgKgを十二指腞内投䞎し、結玮時
間埌に胃液量、総酞床およびペプシン掻性を枬定
した。生理食塩氎投䞎矀をずしお抑制率をで
求めた。その結果を䞋蚘第衚に瀺す。 なお、衚䞭における抑制率の評䟡は䞋蚘
のずおりである。  10〜50未満 50以䞊 䟛詊化合物No. 1.N−゚チル−−シクロヘキシル−−
−メチルむミダゟヌル−−むルチオ−ブチル
アミド 2.N−゚チル−−シクロヘキシル−−
−ゞヒドロチアゟヌル−−むルチオ−ブチ
ルアミド 3.N−゚チル−−シクロヘキシル−−
−メチルチアゟヌル−−むルチオ−ブチルア
ミド
【衚】 薬理詊隓 ストレス朰瘍実隓 りむスタヌ系雄ラツト䜓重玄170を24時
間絶食埌、ストレスケヌゞに拘束し、氎枩23℃の
氎槜に胞骚䞋瞁たで浞した。時間埌に屠殺し、
採取した胃内に10ホルマリンmlを泚入し固定
した。胃を倧わん郚より切開し、粘膜に生じた
個々の朰瘍の長さを枬定し、その長さの総和を朰
瘍指数UIずした。被隓薬物は0.5CMC懞濁
剀の溶液ずしおラツト拘束盎前に、×10-5モル
の濃床で経口投䞎した。たた察照矀には溶媒のみ
を投䞎した。被隓薬物のストレス朰瘍抑制率は次
匏で求めた。その結果を第衚に瀺す。 抑制率溶媒投䞎察照矀のUI−被隓薬物投䞎矀の
UI溶媒投䞎察照矀のUI×100 なお、衚䞭における抑制率の評䟡は䞋蚘
のずおりである。  30〜60 60以䞊 䟛詊化合物No. 4.N−゚チル−−シクロヘキシル−−ベ
ンズむミダゟヌル−−むルチオ−ブチルアミ
ド 5.N−ゞ゚チル−−−メチルむミダ
ゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド 6.N−ゞ゚チル−−−ゞヒドロ
チアゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド
【衚】 実斜䟋  −−メチルむミダゟヌル−−むルチ
オ−酪酞塩酞塩2.4を−ゞメチルホルム
アミド50mlに溶解しお、トリ゚チルアミン2.28
を加える。氷冷撹拌しながらクロルギ酞む゜ブチ
ル1.5を滎䞋し、宀枩で30分撹拌する。−゚
チル−シクロヘキシルアミン1.5を滎䞋し、宀
枩で時間撹拌する。ゞメチルホルムアミドを枛
圧留去し、残枣をカラムクロマトグラフむメル
ク瀟補キヌれルゲル60、溶出液クロロホルム−メ
タノヌル50で粟補しお無色液䜓の−゚
チル−−シクロヘキシル−−−メチルむ
ミダゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド0.8
を埗る。n20 D1.5393 元玠分析C16H27N3OSずしお 蚈算倀62.108.79 13.58 分析倀62.188.75 13.60 実斜䟋  −−メチルむミダゟヌル−−むルチ
オ−酪酞塩酞塩2.4を−ゞメチルホルム
アミド50mlに溶かし、DBU1.7を加える。氷冷
撹拌䞋、クロルギ酞む゜ブチル1.5を滎䞋し、
宀枩で30分撹拌する。これにシクロヘキシルアミ
ン1.2を滎䞋し、宀枩で時間撹拌する。溶媒
を留去埌、残枣をクロロホルムで抜出する。クロ
ロホルム溶液を垌塩酞、飜和重曹氎、飜和食塩氎
で掗浄し、硫酞ナトリりムで也燥する。クロロホ
ルムを留去し、残留物をカラムクロマトグラフむ
ワコりゲル−200で粟補しお、−シクロヘ
キシル−−−メチルむミダゟヌル−−む
ルチオ−ブチルアミド1.1を埗る。 元玠分析倀C14H23N3OSずしお 蚈算倀59.758.24 14.93 分析倀59.718.20 14.90 実斜䟋  実斜䟋ず同様にしお䞋蚘の化合物を埗る。 −ゞ゚チル−−−メチルむミダゟ
ヌル−−むルチオ−ブチルアミド、無色液
䜓、沞点185〜195℃济枩0.15mm、
NMR60MHz、CDC3Ύ1.80〜2.306H、、
1.60〜2.202H、、2.422H、、Hz、
3.142H、、Hz3.00〜3.504H、、
3.583H、、6.801H、br.s、6.881H、br.s −゚チル−−シクロヘキシル−−ベン
ズむミダゟヌル−−むルチオ−ブチルアミ
ド、淡黄色液䜓、n30 D1.5840 −ゞ゚チル−−ベンズむミダゟヌル
−−むルチオ−ブチルアミド、無色液䜓n20 D
1.5851 −゚チル−−シクロヘキシル−−
−ゞヒドロチアゟヌル−−むルチオ−ブチ
ルアミド、無色液䜓、n18 D1.5573 −ゞ゚チル−−−ゞヒドロチ
アゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド、無色
液䜓、n18 D1.5490 −゚チル−−シクロヘキシル−−−
メチルチアゟヌル−−むルチオ−ブチルアミ
ド、無色液䜓、n29D1.5379 実斜䟋  −メルカプト−−チアゟリン1.2ず
−ゞ゚チル−−クロルブチルアミド1.8ず
をアセトン50mlに溶解する。これに、炭酞カリり
ム1.4を加えお時間還流を行なう。アセトン
を留去し、残枣に氎を加え、クロロホルムで抜出
する。クロロホルム溶液を垌氎酞化ナトリりム氎
溶液、氎、および飜和食塩氎で掗浄し、硫酞マグ
ネシりムで也燥する。クロロホルムを留去し、残
留物をカラムクロマトグラフむメルク瀟補キヌ
れルゲル60、溶出液クロロホルムで粟補しお、
無色液䜓の−ゞ゚チル−−−ゞ
ヒドロチアゟヌル−−むルチオ−ブチルアミ
ド0.6を埗る。n18 D1.5490 元玠分析倀C11H20N2OS2ずしお 蚈算倀50.737.74 10.76 分析倀50.697.70 10.80 実斜䟋  実斜䟋ず同様にしお䞋蚘の化合物を埗る。 −ゞ゚チル−−−メチルむミダゟ
ヌル−−むルチオ−ブチルアミド、無色液
䜓、沞点185〜195℃济枩0.15mm、 NMR60MHz、CDC3Ύ1.80〜2.306H、
、1.60〜2.202H、、2.422H、、
Hz3.142H、、Hz、3.00〜3.50
4H、、3.583H、、6.801H、br.s、
6.881H、br.s −゚チル−−シクロヘキシル−−ベン
ゟむミダゟヌル−−むルチオ−ブチルアミ
ド、淡黄色液䜓、n30 D1.5840 −ゞ゚チル−−ベンズむミダゟヌル
−−むルチオ−ブチルアミド、無色液䜓、
n20 D1.5851 −゚チル−−シクロヘキシル−−
−ゞヒドロチアゟヌル−−むルチオ−ブチ
ルアミド、無色液䜓、n18 D1.5573 −゚チル−−シクロヘキシル−−−
メチルむミダゟヌルチオ−ブチルアミド、無色
液䜓、n20 D1.5393 −゚チル−−シクロヘキシル−−−
メチルチアゟヌル−−むルチオ−ブチルアミ
ド、無色液䜓、n29 D1.5379 補剀䟋  −゚チル−−シクロヘキシル−−−
メチルむミダゟヌル−−むルチオ−ブチル
アミド 150 ク゚ン酞 21.0 ラクトヌス 32.5 リン酞二カルシりム 70.0 プルロニツク−68 30.0 ラりリル硫酞ナトリりム 15.0 ポリビニルピロリドン 15.0 ポリ゚チレングリコヌルカルボワツクス
1500 4.5 ポリ゚チレングリコヌルカルボワツクス
6000 45.0 コヌンスタヌチ 30.0 也燥ラりリル硫酞ナトリりム 3.0 也燥ステアリン酞マグネシりム 3.0 ゚タノヌル 適量 本発明化合物、ク゚ン酞、ラクトヌス、リン酞
二カルシりム、プルロニツク−68およびラりリ
ル硫酞ナトリりムを混合する。 䞊蚘混合物をNo.60スクリヌンでふるい、ポリビ
ニルピロリドン、カルボワツクス1500および6000
を含むアルコヌル性溶液で湿匏粒状化する。必芁
に応じおアルコヌルを添加しお粉末をペヌスト状
塊にする。コヌンスタヌチを添加し、均䞀な粒子
が圢成されるたで混合を続ける。No.10スクリヌン
を通過させ、トレむに入れ100℃のオヌブンで12
〜14時間也燥する。也燥粒子をNo.16スクリヌンで
ふるい、也燥ラりリル硫酞ナトリりムおよび也燥
ステアリン酞マグネシりムを加え混合し、打錠機
で所望の圢状に圧瞮する。 䞊蚘の芯郚をワニスで凊理し、タルクを散垃し
湿気の吞収を防止する。芯郚の呚囲に䞋塗り局を
被芆する。内服甚のために十分な回数のワニス被
芆を行なう。錠剀を完党に䞞くか぀滑かにするた
めに、さらに䞋塗局および平滑被芆が適甚され
る。所望の色合が埗られるたで着色被芆を行な
う。也燥埌、被芆錠剀を磚いお均䞀な光沢の錠剀
にする。 補剀䟋  −゚チル−−シクロヘキシル−−−
メチルむミダゟヌル−−むルチオ−ブチル
アミド  ポリ゚チレングリコヌル分子量4000
0.3 塩化ナトリりム 0.9 ポリオキシ゚チレン゜ルビタンモノオレ゚ヌト
0.4 メタ重亜硫酞ナトリりム 0.1 メチル−パラベン 0.18 プロピル−パラベン 0.02 泚射甚蒞留氎 100ml 䞊蚘パラベン類、メタ重亜硫酞ナトリりムおよ
び塩化ナトリりムを撹拌しながら80℃で䞊蚘の玄
半量の蒞留氎に溶解する。埗られた溶液を40℃た
で冷华し、本発明化合物、぀ぎにポリ゚チレング
リコヌルおよびポリオキシ゚チレン゜ルビタンモ
ノオレ゚ヌトをその溶液䞭に溶解した。次にその
溶液に泚射甚蒞留氎を加えお最終の容量に調補
し、適圓なフむルタヌペヌパヌを甚いお滅菌過
するこずにより滅菌しお、泚射剀を調補する。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 匏䞭、R1は−基【匏】を瀺し、R4お よびR5は各々氎玠原子、䜎玚アルキル基たたは
    シクロアルキル基を瀺す。R2およびR3は、氎玠
    原子たたは䜎玚アルキル基、もしくはR2ずR3が
    䞀緒にな぀お基【匏】を瀺し おもよい。R2およびR3が結合しおいる炭玠間結
    合は䞀重結合たたは二重結合を瀺す。は䜎玚ア
    ルキレン基、は硫黄原子たたは基【匏】を 瀺し、R6は氎玠原子たたは䜎玚アルキル基を瀺
    すで衚わされるアルカン酞誘導䜓およびその
    塩。
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