JPH0215541B2 - - Google Patents

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JPH0215541B2
JPH0215541B2 JP55128159A JP12815980A JPH0215541B2 JP H0215541 B2 JPH0215541 B2 JP H0215541B2 JP 55128159 A JP55128159 A JP 55128159A JP 12815980 A JP12815980 A JP 12815980A JP H0215541 B2 JPH0215541 B2 JP H0215541B2
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JP
Japan
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thio
methyl
acid
butyramide
reaction
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JP55128159A
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JPS5750973A (en
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Minoru Uchida
Takao Nishi
Kazuyuki Nakagawa
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Publication of JPH0215541B2 publication Critical patent/JPH0215541B2/ja
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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
本発明は新芏なアルカン酞誘導䜓およびその塩
に関する。本発明のアルカン酞誘導䜓は新芏化合
物であり、䞀般匏 〔匏䞭、R1は氎玠原子、䜎玚アルキル基たた
はアミノ基、R2は氎酞基、䜎玚アルコキシ基た
たは基
【匏】を瀺し、R3およびR4は各々 氎玠原子、䜎玚アルキル基たたはシクロアルキル
基、は䜎玚アルキレン基を瀺す。たた、は酞
玠原子、硫黄原子たたは−R5を瀺し、R5は
氎玠原子たたは䜎玚アルキル基を瀺す。ただし、
R1が氎玠原子瀺すずきはNHを瀺し、R1が
䜎玚アルキル基を瀺すずきは硫黄原子であ぀お
はならず、R1がアミノ基を瀺すずきは硫黄原
子を瀺す。〕 で衚わされる。 本発明の化合物は、抗朰瘍䜜甚および消炎䜜甚
を有し、抗朰瘍剀および消炎剀ずしお有甚であ
る。 本明现曞においお䜎玚アルキル基ずしおは、䟋
えばメチル、゚チル、プロピル、む゜プロピル、
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基な
どを䟋瀺できる。シクロアルキル基ずしおは、䟋
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチルなどを䟋瀺できる。䜎玚アルキレン基
ずしおは、䟋えば、メチレン、゚チレン、トリメ
チレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン、メチルメチレン−メチルトリメチ
レン、−ゞメチルトリメチレン、−メチ
ルトリメチレン基などが挙げられ、䜎玚アルコキ
シ基ずしおは、䟋えば、メトキシ、゚トキシ、プ
ロポキシ、む゜プロポキシ、ブトキシ、tert−ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基など
を䟋瀺できる。 本発明の代衚的な化合物ずしおは、䟋えば䞋蚘
のものが挙げられる。 −゚チル−−シクロヘキシル−−−
メチル−−オキサゞアゟヌル−−む
ルチオ−ブチルアミド、 −メチル−−シクロヘキシル−−−
メチル−−オキサゞアゟヌル−−む
ルチオ−ブチルアミド −シクロヘキシル−−−メチル−
−オキサゞアゟヌル−−むルチオ−ブ
チルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
゚チル−−オキサゞアゟヌル−−む
ルチオ−ブチルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
メチル−−オキサゞアゟヌル−−む
ルチオ−プロピオンアミド −メチル−−シクロヘキシル−−−
メチル−−オキサゞアゟヌル−−む
ルチオ−アセトアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
メチル−−オキサゞアゟヌル−−む
ルチオ−バレルアミド −メチル−−シクロヘキシル−−−
メチル−−オキサゞアゟヌル−−む
ルチオ−ヘプタンアミド −メチル−−シクロヘキシル−−−
メチル−−オキサゞアゟヌル−−む
ルチオ−−メチルブチルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
ブチル−−オキサゞアゟヌル−−む
ルチオ−プロピオンアミド −ゞシクロヘキシル−−−メチル
−−オキサゞアゟヌル−−むルチ
オ−ブチルアミド −シクロヘキシル−−シクロオクチル−
−−メチル−−オキサゞアゟヌル
−−むルチオ−ブチルアミド −ゞメチル−−−メチル−
−オキサゞアゟヌル−−むルチオ−ブチル
アミド −ゞ゚チル−−−メチル−
−オキサゞアゟヌル−−むルチオ−ブチル
アミド −ゞむ゜プロピル−−−メチル−
−オキサゞアゟヌル−−むルチオ
−ブチルアミド −ゞヘキシル−−−メチル−
−オキサゞアゟヌル−−むルチオ−ブ
チルアミド −メチル−−゚チル−−−メチル−
−オキサゞアゟヌル−−むルチオ
−ブチルアミド −ゞ゚チル−−−メチル−
−オキサゞアゟヌル−−むルチオ−バレル
アミド −ゞ゚チル−−−む゜プロピル−
−オキサゞアゟヌル−−むルチオ
−ブチルアミド −ゞメチル−−−メチル−
−オキサゞアゟヌル−−むルチオ−−メ
チルブチルアミド −ゞ゚チル−−−メチル−
−オキサゞアゟヌル−−むルチオ−プロピ
オンアミド −゚チル−−−メチル−−
オキサゞアゟヌル−−むルチオ−ブチルアミ
ド −−メチル−−オキサゞアゟ
ヌル−−むルチオ−ブチルアミド −−メチル−−オキサゞアゟ
ヌル−−むルチオ−酪酞メチル゚ステル −−メチル−−オキサゞアゟ
ヌル−−むルチオ−プロピオン酞む゜プロピ
ル゚ステル −−メチル−−オキサゞアゟ
ヌル−−むルチオ−吉草酞メチル゚ステル −−メチル−−オキサゞアゟ
ヌル−−むルチオ−酪酞 −−゚チル−−オキサゞアゟ
ヌル−−むルチオ−酪酞 −−メチル−−オキサゞアゟ
ヌル−−むルチオ−吉草酞 −゚チル−−シクロヘキシル−−−
アミノ−−チアゞアゟヌル−−む
ルチオ−ブチルアミド −ブチル−−シクロオクチル−−−
アミノ−−チアゞアゟヌル−−む
ルチオ−ブチルアミド −メチル−−シクロペンチル−−−
アミノ−−チアゞアゟヌル−−む
ルチオ−ブチルアミド −メチル−−シクロヘキシル−−−
アミノ−−チアゞアゟヌル−−む
ルチオ−ブチルアミド −シクロヘキシル−−−アミノ−
−チアゞアゟヌル−−むルチオ−ブチ
ルアミド −メチル−−シクロヘキシル−−−
アミノ−−チアゞアゟヌル−−む
ルチオ−プロピオンアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
アミノ−−チアゞアゟヌル−−む
ルチオ−アセトアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
アミノ−−チアゞアゟヌル−−む
ルチオ−メチルブチルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
アミノ−−チアゞアゟヌル−−む
ルチオ−プロピオンアミド −ゞシクロヘキシル−−−アミノ
−−チアゞアゟヌル−−むルチオ
−ブチルアミド −ゞメチル−−−アミノ−
−チアゞアゟヌル−−むルチオ−ブチルア
ミド −ゞ゚チル−−−アミノ−
−チアゞアゟヌル−−むルチオ−ブチルア
ミド −ゞヘキシル−−−アミノ−
−チアゞアゟヌル−−むルチオ−ブチ
ルアミド −メチル−−゚チル−−−アミノ−
−チアゞアゟヌル−−むルチオ−
ブチルアミド −ゞ゚チル−−−アミノ−
−チアゞアゟヌル−−むルチオ−バレルア
ミド −ゞメチル−−−アミノ−
−チアゞアゟヌル−−むルチオ−−メチ
ルブチルアミド −ゞ゚チル−−−アミノ−
−チアゞアゟヌル−−むルチオ−プロピオ
ンアミド −゚チル−−−アミノ−−
チアゞアゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −−アミノ−−チアゞアゟヌ
ル−−むルチオ−ブチルアミド −−アミノ−−チアゞアゟヌ
ル−−むルチオ−酪酞メチル゚ステル −−アミノ−−チアゞアゟヌ
ル−−むルチオ−プロピオン酞む゜プロピル
゚ステル −−アミノ−−チアゞアゟヌ
ル−−むルチオ−酪酞゚チル゚ステル −−アミノ−−チアゞアゟヌ
ル−−むルチオ−吉草酞メチル゚ステル −−アミノ−−チアゞアゟヌ
ル−−むルチオ−酪酞 −−チアゞアゟヌル−−むル
チオ−酪酞 −゚チル−−シクロヘキシル−−
−ゞメチル−−トリアゟヌル−−
むルチオ−ブチルアミド −ブチル−−シクロオクチル−−
−ゞメチル−−トリアゟヌル−−
むルチオ−ブチルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
メチル−−トリアゟヌル−−むル
チオ−ブチルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−4H−
−トリアゟヌル−−むル−ブチル
アミド −メチル−−シクロヘキシル−−
−ゞ゚チル−−トリアゟヌル−−
むルチオ−ブチルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−−
tert−ブチル−−メチル−−トリア
ゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −シクロヘキシル−−−ゞメチル
−−トリアゟヌル−−むルチオ−
ブチルアミド −メチル−−シクロヘキシル−−
−ゞメチル−−トリアゟヌル−−
むルチオ−プロピオンアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−
−ゞメチル−−トリアゟヌル−−
むルチオ−アセトアミド −メチル−−シクロヘキシル−−
−ゞメチル−−トリアゟヌル−−
むルチオ−バレルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−
−ゞメチル−−トリアゟヌル−−
むルチオ−−メチルブチルアミド −ゞシクロヘキシル−−−ゞ
メチル−−トリアゟヌル−−むル
チオ−ブチルアミド −ゞメチル−−−ゞメチル−
−トリアゟヌル−−むルチオ−ブ
チルアミド −ゞ゚チル−−−ゞメチル−
−トリアゟヌル−−むルチオ−ブ
チルアミド −ゞヘキシル−−−ゞメチル
−−トリアゟヌル−−むルチオ−
ブチルアミド −メチル−−゚チル−−−ゞメ
チル−−トリアゟヌル−−むルチ
オ−ブチルアミド −ゞ゚チル−−−ゞ゚チル−
−トリアゟヌル−−むルチオ−ブ
チルアミド −ゞメチル−−4H−−ト
リアゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −ゞメチル−−−ゞメチル−
−トリアゟヌル−−むルチオ−
−メチルブチルアミド −ゞメチル−−1H−−ト
リアゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −゚チル−−シクロヘキシル−−1H−
−トリアゟヌル−−むルチオヌブ
チルアミド −−ゞメチル−−トリア
ゟヌル−−むルチオ−ブチルアミド −−ゞメチル−−トリア
ゟヌル−−むルチオ−酪酞メチル゚ステル −4H−−トリアゟヌル−−む
ルチオ−酪酞メチル゚ステル −−メチル−4H−−トリアゟ
ヌル−−むルチオ−酪酞゚チル゚ステル −−ゞメチル−−トリア
ゟヌル−−むルチオ−酪酞 −4H−−トリアゟヌル−−む
ルチオ−酪酞 −−ゞ゚チル−−トリア
ゟヌル−−むルチオ−酪酞 −−ゞメチル−−トリア
ゟヌル−−むルチオ−プロピオン酞 −−メチル−−トリアゟヌル
−−むルチオ−酪酞 −−メチル−4H−−トリアゟ
ヌル−−むルチオ−酪酞 本発明の化合物のうち、前蚘匏(1)䞭がNH
である堎合には䞋蚘匏で瀺されるように皮の互
倉異性䜓が存圚し、眮換基の皮類、その保存状
態、すなわち溶液䞭あるいは単離した状態などに
よりいずれかの圢で安定に存圚するものず考えら
れるが、本発明はこれらすべおの異性䜓を包含す
る。 本発明の化合物は皮々の方法で補造され、䟋え
ば䞋蚘反応匏−に瀺される方法で容易に補造さ
れる。 〔匏䞭R1、R3、R4、およびは前蚘に同じ〕 䞊蚘反応匏−に瀺される方法は、䞀般匏(2)で
衚わされるカルボン酞ず䞀般匏(3)で衚わされるア
ミンずを通垞のアミド結合生成反応にお反応させ
る方法である。 䞊蚘方法では䞀般匏(2)の化合物に代えお、その
カルボキシル基が掻性化された化合物を甚いおも
よく、たた、䞀般匏(3)の化合物に代えお、そのア
ミノ基が掻性化された化合物を甚いおもよい。ア
ミド結合生成反応ずしおは、公知のアミド結合生
成反応の条件を容易に適甚するこずができる。䟋
えば、(ã‚€)混合酞無氎物法、すなわちカルボン酞(2)
にハロカルボン酞アルキル゚ステルを反応させお
混合酞無氎物ずし、これにアミン(3)を反応させる
方法、(ロ)掻性゚ステル法、すなわちカルボン酞(2)
を、䟋えば−ニトロプニル゚ステル、−ヒ
ドロキシコハク酞むミド゚ステル、−ヒドロキ
シベンゟトリアゟヌル−゚ステルなどの掻性゚ス
テルずし、これにアミン(3)を反応させる方法、(ハ)
カルボゞむミド法、すなわち、カルボン酞(2)にア
ミン(3)を、䟋えばゞシクロヘキシルカルボゞむミ
ド、カルボニルゞむミダゟヌルなどの脱氎剀の存
圚䞋に脱氎瞮合させる方法、(ニ)カルボン酞ハラむ
ド法、すなわち、カルボン酞(2)のハラむド化合物
にアミン(3)を反応させる方法、(ホ)その他の方法ず
しおカルボン酞(2)を、䟋えば無氎酢酞などの脱氎
剀によりカルボン酞無氎物ずし、これにアミン(3)
を反応させる方法、カルボン酞(2)ず、䟋えば䜎玚
アルコヌルずの゚ステルにアミン(3)を高圧枩䞋に
反応させる方法などを挙げるこずができる。これ
らのうちで混合酞無氎物法およびカルボン酞ハラ
むド法が奜たしい。混合酞無氎物法においお䜿甚
されるハロカルボン酞アルキル゚ステルずしおは
䟋えばクロロギ酞メチル、ブロモギ酞メチル、ク
ロロギ酞゚チル、ブロモギ酞゚チル、クロロギ酞
む゜ブチルなどが挙げられる。混合酞無氎物は通
垞のシペツテン−バりマン反応により埗られ、こ
れを通垞単離するこずなくアミン(3)ず反応させる
こずにより本発明化合物が補造される。シペツテ
ンバりマン反応は塩基性化合物の存圚䞋に行なわ
れる。甚いられる塩基性化合物ずしおはシペツテ
ン−バりマン反応に慣甚の化合物が甚いられ、䟋
えば、トリ゚チルアミン、トリメチルアミン、ピ
リゞン、ゞメチルアニリン、−メチルモルホリ
ン、−ゞアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−
DBN、−ゞアザビシクロ〔5.4.0〕り
ンデセン−DBU、−ゞアザビシクロ
〔2.2.2〕オクタンDABCOなどの有機塩基、
炭酞カリりム、炭酞ナトリりム、炭酞氎玠カリり
ム、炭酞氎玠ナトリりムなどの無機塩基が挙げら
れる。該反応は−20〜100℃皋床、奜たしくは
〜50℃においお行なわれ、反応時間は分〜10時
間皋床で行なわれる。埗られた混合酞無氎物ずア
ミン(3)の反応は−20〜150℃皋床、奜たしくは10
〜50℃においお行なわれ、反応時間は分〜10時
間皋床の条件䞋に行なわれる。混合酞無氎物法は
䞀般に溶媒䞭で行なわれる。甚いられる溶媒は混
合酞無氎物法に慣甚の溶媒がいずれも䜿甚可胜で
あり、具䜓的には塩化メチレン、クロロホルム、
ゞクロロ゚タンなどのハロゲン化炭化氎玠類、ベ
ンれン、トル゚ン、キシレンなどの芳銙族炭化氎
玠類、ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒドロフラン、
ゞメトキシ゚タンなどの゚ヌテル類、酢酞メチ
ル、酢酞゚チルなどの゚ステル類、ゞメチルホル
ムアミド、ゞメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酞トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒な
どが挙げられる。該法におけるカルボン酞(2)、ハ
ロカルボン酞アルキル゚ステルおよびアミン(3)の
䜿甚割合は通垞、カルボン酞(2)に察しおハロカル
ボン酞アルキル゚ステルおよびアミン(3)を少なく
ずも等モル皋床、奜たしくは〜1.5倍モル䜿甚
する。 カルボン酞ハラむド法は、カルボン酞(2)にハロ
ゲン化剀を反応させお、カルボン酞(2)のハラむド
化合物ずしたのち、埗られたカルボン酞ハラむド
を単離粟補しくは単離粟補するこずなく、アミン
(3)ず反応させるこずにより行なわれる。 カルボン酞(2)ずハロゲン化剀ずの反応は、無溶
媒でもあるいは溶媒の存圚䞋でも行なわれる。溶
媒ずしおは、反応に悪圱響を䞎えないものであれ
ば䜿甚でき、䟋えば、ベンれン、トル゚ン、キシ
レンなどの芳銙族炭化氎玠類、クロロホルム、塩
化メチレン、四塩化炭玠などのハロゲン化炭化氎
玠類、ゞオキサン、テトラヒドロフラン、ゞ゚チ
ル゚ヌテルなどの゚ヌテル類、ゞメチルホルムア
ミン、ゞメチルスルホキシドなどの非プロトン極
性溶媒を䟋瀺できる。ハロゲン化剀ずしおは、カ
ルボキシ基の氎酞基をハロゲンに倉える通垞のハ
ロゲン化剀を䜿甚でき、䟋えば、塩化チオニル、
オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、
五臭化リンなどを䟋瀺できる。 カルボン酞(2)ずハロゲン化剀ずの䜿甚割合はず
くに限定されず、適宜遞択されるが、無溶媒䞋で
反応を行なう堎合には、通垞、前者に察しお埌者
を倧過剰量、溶媒䞋で反応を行なう堎合には、通
垞、前者に察しお埌者を少なくずも等モル量皋
床、奜たしくは〜倍モル量を甚いればよい。
たた、その反応枩床および反応時間もずくに限定
されないが、通垞、宀枩〜100℃皋床、奜たしく
は50〜80℃にお30分〜時間皋床で行なわれる。 カルボン酞ハラむドずアミン(3)ず反応は、脱ハ
ロゲン化氎玠剀の存圚䞋行なわれる。この脱ハロ
ゲン化氎玠剀ずしおは、通垞塩基性化合物が甚い
られる。塩基性化合物ずしおは公知のものを広く
䜿甚でき、䟋えば、氎酞化ナトリりム、氎酞化カ
リりム、炭酞ナトリりム、炭酞カリりム、炭酞氎
玠ナトリりム、炭酞氎玠カリりム、炭酞銀などの
無機塩基、ナトリりム、カリりムなどのアルカリ
金属、ナトリりムメチラヌト、ナトリりム゚チラ
ヌトなどのアルコラヌト、トリ゚チルアミン、ピ
リゞン、−ゞメチルアニリン、−メチル
モルホリン、−ゞメチルアミノピリゞン、
−ゞアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−DBN、
−ゞアザビシクロ〔5.4.0〕りンデセン−
DBU、−ゞアザビシクロ〔2.2.2オ
クタンDABCOなどの有機塩基が挙げられ
る。たたアミン(3)自身を過剰に甚いお脱ハロゲン
化氎玠剀に兌甚しおもよい。該反応は無溶媒でも
あるいは溶媒の存圚䞋でも行なわれ、溶媒ずしお
は反応に悪圱響を䞎えない䞍掻性のものがすべお
甚いられ、䟋えばクロロホルム、塩化メチレン、
四塩化炭玠などのハロゲン化炭化氎玠類、ゞ゚チ
ル゚ヌテル、テトラヒドロフラン、ゞオキサンな
どの゚ヌテル類、ベンれン、トル゚ン、キシレン
などの芳銙族炭化氎玠類、酢酞メチル、酢酞゚チ
ルなどの゚ステル類、−ゞメチルホルムア
ミド、ゞメチルスルホキサむド、ヘキサメチルリ
ン酞トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒など
が挙げられる。 カルボン酞ハラむドずアミン(3)の䜿甚割合はず
くに限定なく適宜遞択されるが、無溶媒䞋で反応
を行なう堎合には、前者に察しお埌者を通垞倧過
剰量、溶媒䞋で反応を行なう堎合には、通垞、埌
者を少なくずも等モル量皋床、奜たしくは、等モ
ル〜倍モル量甚いればよい。たた、反応枩床お
よび反応時間もずくに限定されないが、通垞、−
30℃〜100℃皋床、奜たしくは、〜50℃にお30
分〜12時間皋床で行なわれる。 本発明の化合物(1)は、䟋えば反応匏−に瀺す
方法によ぀お補造できる。 〔匏䞭、X1およびX2の䞀方はハロゲン原子、
他方はメルカプト基たたは基
【匏】を 瀺し、R1、R2、およびは前蚘に同じ〕 反応匏−においお、化合物(4)ずアルカンカル
ボン酞誘導䜓(5)ずの瞮合反応は、通垞、塩基性化
合物を瞮合剀ずしお甚いお行なわれ、該瞮合剀ず
しおは前蚘反応匏−で瀺される反応においお甚
いられたものず同じ塩基性化合物が挙げられる。
該反応は無溶媒でもあるいは溶媒の存圚䞋でも行
なわれ、溶媒ずしおは反応に悪圱響を䞎えない䞍
掻性なものがすべお甚いられ、䟋えば、メタノヌ
ル、゚タノヌル、プロパノヌル、ブタノヌル、゚
チレングリコヌルなどのアルコヌル類、ゞ゚チル
゚ヌテル、テトラヒドロフラン、ゞオキサン、モ
ノグラむム、ゞグラむムなどの゚ヌテル類、アセ
トン、メチル゚チルケトンなどのケトン類、ベン
れン、トル゚ン、キシレンなどの芳銙族炭化氎玠
類、酢酞メチル、酢酞゚チルなどの゚ステル類、
−ゞメチルホルムアミド、ゞメチルスルホ
キサむド、ヘキサメチルリン酞トリアミドなどの
非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。たた該
反応はペり化ナトリりム、ペり化カリりムなどの
金属ペり化物の存圚䞋に行なうのが有利である。
䞊蚘方法における化合物(4)に察する化合物(5)の䜿
甚割合はずくに限定されず、広範囲の䞭から適宜
に遞択されるが、反応を無溶媒䞋に行なう堎合に
は、前者に察しお埌者を通垞倧過剰量、溶媒䞭で
行なう堎合には、通垞、前者に察しお埌者を等モ
ル〜倍モル皋床、奜たしくは等モル〜倍モル
量にお甚いるのが望たしい。たた、その反応枩床
もずくに限定されないが、通垞、−30℃〜200℃繋
床、奜たしくは〜160℃で行なわれる。反応時
間は通垞〜30時間皋床である。 さらに、本発明化合物のうち、R2が䜎玚アル
コキシ基を瀺す化合物1b、およびR2が氎酞基
を瀺す化合物(2)は、䞋蚘反応匏−に瀺すごず
く、各化合物を加氎分解反応たたぱステル化反
応に付するこずにより盞互に倉換できる。 〔匏䞭、R1、およびは前蚘ず同じ、R5は
䜎玚アルキル基を瀺す〕 化合物1bの加氎分解反応は垞法により行
なわれ、䟋えば氎酞化ナトリりム、氎酞化カリり
ム、氎酞化バリりムなどの塩基性化合物、硫酞、
塩酞、硝酞などの鉱酞などの存圚䞋に行なわれ
る。この加氎分解反応は䞀般に溶媒䞭で有利に進
行する。この際䜿甚される溶媒ずしおは反応に関
䞎しないすべおの溶媒が䜿甚でき、䟋えば、氎、
メタノヌル、゚タノヌル、む゜プロパノヌルなど
の䜎玚アルコヌル類が奜たしい。反応枩床ずしお
はずくに限定されず、広い範囲から適宜遞択すれ
ばよいが、通垞宀枩〜150℃皋床、奜たしくは50
〜110℃で反応を行なうのがよい。該反応は䞀般
に30分〜10時間皋床で終了する。 化合物(2)の゚ステル化は垞法により䜎玚アルコ
ヌルず反応させるこずにより達せられ、通垞、觊
媒の存圚䞋で行なわれる。この際䜿甚される觊媒
ずしおは通垞の゚ステル化反応に䜿甚されおいる
ものが広く䜿甚され埗る。代衚的なものずしお
は、䟋えば塩酞ガス、濃硫酞、リン酞、ポリリン
酞、䞉フツ化ホり玠、過塩玠酞などの無機酞、ト
リフロロ酢酞、トリフロロメタンスルホン酞、ナ
フタレンスルホン酞、−トシル酞、ベンれンス
ルホン酞、゚タンススルホン酞などの有機酞、ト
リフロロメタンスルホン酞無氎物などの酞無氎
物、塩化チオニル、アセトンゞメチルアセタヌル
などが䟋瀺できる。さらにカチオン亀換暹脂も本
発明の觊媒ずしお甚いるこずができる。これらの
觊媒の䜿甚量は通垞甚いられる範囲のものでよ
く、ずくに限定されない。 本反応は無溶媒もしくは溶媒䞭のいずれでも進
行する。甚いられる溶媒ずしおは、通垞の゚ステ
ル化反応に䜿甚される溶媒が有効に䜿甚でき、具
䜓的にはベンれン、トル゚ン、キシレンなどの芳
銙族炭化氎玠類、ゞクロロメタン、ゞクロロ゚タ
ン、クロロホルム、四塩化炭玠などのハロゲン化
炭化氎玠類、ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒドロフ
ラン、ゞオキサン、゚チレングリコヌルモノメチ
ル゚ヌテルなどの゚ヌテル類が挙げられる。化合
物(2)ず䜎玚アルコヌルずの䜿甚割合は、広い範囲
にわたり適宜に遞択すればよいが、本発明の目的
物の生成率を良奜にするために、通垞、無溶媒の
堎合には前者に察し埌者を倧過剰甚い、たた溶媒
を甚いる堎合には前者に察し埌者を等モル〜倍
モルずくに奜たしくは等モル〜倍甚いるの
が奜たしい。なお、この゚ステル化反応においお
は、無氎塩化カルシりム、無氎硫酞銅、無氎硫酞
カルシりム、五酞化リンなどの也燥剀を甚いお生
成氎を反応系から陀去するこずにより、さらに生
成率を増倧させるこずも可胜である。反応枩床は
適宜遞択すればよく、ずくに限定されないが、通
垞、玄−20〜200℃皋床の範囲で行なうのがよく、
ずくに玄〜150℃皋床で行なうのが奜たしい。
たた反応時間は原料の皮類、反応条件によるが、
䞀般に玄10分〜20時間である。 さらに本発明の゚ステル化反応は、化合物(2)の
カルボキシの掻性化された誘導䜓、䟋えば、カル
ボン酞ハラむド、カルボン酞無氎物などを甚いる
こずもできる。カルボン酞ハラむドを甚いる堎合
には、前述の反応匏−に瀺したカルボン酞ハラ
むド法の反応条件を採甚できる。たた、カルボン
酞無氎物を甚いる堎合には、通垞の脱氎剀によ
り、カルボン酞無氎物ずしお、これに垞法により
䜎玚アルコヌルを反応させればよい。 䞀般匏(1)で衚わされる化合物のうち、酞性基を
有する化合物は薬理的に蚱容し埗る塩基性化合物
ず塩を圢成し埗る。かかる塩基性化合物ずしお
は、䟋えば氎酞化ナトリりム、氎酞化カリりムな
どの金属氎酞化物、ナトリりムメチラヌト、カリ
りム゚チラヌトなどのアルカリ金属アルコラヌト
などが挙げられる。たた䞀般匏(1)で衚わされる化
合物のうち、塩基性基を有する化合物は通垞の薬
理的に蚱容し埗る酞ず容易に塩を圢成し埗る。か
かる酞ずしおは、䟋えば、硫酞、硝酞、塩酞、臭
化氎玠酞などの無機酞、酢酞、−トル゚ンスル
ホン酞、゚タンスルホン酞、シナり酞、マレむン
酞、コハク酞、安息銙酞などの有機酞が挙げられ
る。 かくしお埗られる本発明の化合物は、通垞甚い
られおいる分離手段により容易に単離、粟補され
る。かかる分離手段ずしおは沈殿法、抜出法、再
結晶法、蒞留法、カラムクロマトグラフむたたは
プレパクテむブ薄局クロマトグラフむヌなどを䟋
瀺できる。 本発明化合物は抗朰瘍剀ずしお有甚であり、通
垞、䞀般的な医薬補剀の圢態で甚いられる。補剀
は通垞䜿甚される充填剀、増量剀、結合剀、付湿
剀、厩壊剀、衚面掻性剀、滑沢剀などの垌釈剀あ
るいは賊圢剀を甚いお調補される。この医薬補剀
ずしおは各皮の圢態が治療目的に応じお遞択で
き、その代衚的なものずしお錠剀、䞞剀、散剀、
液剀、懞濁剀、乳剀、顆粒剀、カプセル剀、坐
剀、泚射剀液剀、懞濁剀等などが挙げられ
る。錠剀の圢態に成圢するに際しおは、担䜓ずし
おこの分野で埓来公知のものを広く䜿甚でき、䟋
えば乳糖、癜糖、塩化ナトリりム、ブドり糖、尿
玠、デンプン、炭酞カルシりム、カオリン、結晶
セルロヌス、ケむ酞などの賊圢剀、氎、゚タノヌ
ル、プロパノヌル、単シロツプ、ブドり糖液、デ
ンプン液、れラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロヌス、セラツク、メチルセルロヌス、リン酞カ
リりム、ポリビニルピロリドンなどの結合剀、也
燥デンプン、アルギン酞ナトリりム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酞氎玠ナトリりム、炭酞カ
ルシりム、ポリオキシ゚チレン゜ルビタン脂肪酞
゚ステル類、ラりリル硫酞ナトリりム、ステアリ
ン酞モノグリセリド、デンプン、乳糖など厩壊
剀、癜糖、ステアリン、カカオバタヌ、氎玠添加
油などの厩壊抑制剀、第四玚アンモニりム塩基、
ラりリル硫酞ナトリりムなどの吞収促進剀、グリ
セリン、デンプンなどの保湿剀、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナむト、コロむド状ケむ酞
などの吞着剀、粟補タルク、ステアリン酞塩、ホ
り酞末、ポリ゚チレングリコヌルなどの滑沢剀な
どが䟋瀺できる。さらに、錠剀は必芁に応じ通垞
の剀皮を斜した錠剀、䟋えば糖衣錠、れラチン被
包錠、腞溶被錠、フむルムコヌテむング錠あるい
は二重錠、倚局錠ずするこずができる。䞞剀の圢
態に成圢するに際しおは、担䜓ずしおこの分野で
埓来公知のものを広く䜿甚でき、䟋えば、ブドり
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化怍物油、カ
オリン、タルクなどの賊圢剀、アラビアゎム末、
トラガント末、れラチン、゚タノヌルなどの結合
剀、ラミナラン、カンテンなどの厩壊剀などが䟋
瀺できる。坐剀の圢態に成圢するに際しおは、担
䜓ずしお埓来公知のものを広く䜿甚でき、䟋えば
ポリ゚チレングリコヌル、カカオ脂、高玚アルコ
ヌル、高玚アルコヌルの゚ステル類、れラチン、
半合成グリセラむドなどを挙げるこずができる。
泚射剀ずしお調補される堎合には、液剀および懞
濁剀は殺菌され、か぀血液ず等匵であるのが奜た
しく、これら液剀、乳剀および懞濁剀の圢態に成
圢するのに際しおは、皀釈剀ずしおこの分野にお
いお慣甚されおいるものをすべお䜿甚でき、䟋え
ば氎、゚チルアルコヌル、プロピレングリコヌ
ル、゚トキシ化む゜ステアリルアルコヌル、ポリ
オキシ化む゜ステアリルアルコヌル、ポリオキシ
゚チレン゜ルビタン脂肪酞゚ステル類などを挙げ
るこずができる。なお、この堎合等匵性の溶液を
調補するに充分な量の食塩、ブドり糖あるいはグ
リセリンを抗朰瘍剀䞭に含有せしめおもよく、た
た通垞の溶解補助剀、緩衝剀、無痛化剀などを、
曎に必芁に応じお着色剀、保存剀、銙料、颚味
剀、甘味剀などや他の医薬品を該治療剀䞭に含有
せしめおもよい。 本発明の抗朰瘍剀䞭に含有されるべき本発明の
化合物の量はずくに限定されず広範囲に遞択され
るが、通垞党組成物䞭〜70重量、奜たしくは
〜50重量である。 本発明の抗朰瘍剀の投䞎方法はずくに制限はな
く、各皮補剀圢態、患者の幎什、性別その他の条
件、疟患の皋床などに応じた方法で投䞎される。
䟋えば錠剀、䞞剀、液剀、懞濁剀、乳剀、顆粒剀
およびカプセル剀の堎合には経口投䞎される。た
た泚射剀の堎合には単独であるいはブドり糖、ア
ミノ酞などの通垞の補液ず混合しお静脈内投䞎さ
れ、さらには必芁に応じお単独で筋肉内、皮内、
皮䞋もしくは腹腔内投䞎される。坐剀の堎合には
盎腞内投䞎される。 本発明の抗朰瘍剀の投䞎量は甚法、患者の幎
什、性別その他の条件、疟患の皋床などにより適
宜遞択されるが、通垞本発明化合物の量は日圓
り䜓重Kg圓り0.6〜50mgずするのがよい。たた、
投䞎単䜍圢態䞭に有効成分を10〜1000mg含有せし
めるのがよい。 薬理詊隓 䞀般匏(1)で衚わされる化合物の薬理掻性を、胃
液分泌抑制䜜甚を怜定する最も䞀般匏な詊隓法で
あるシ゚む・ラツトの幜門結玮法に埓぀お詊隓し
た。この詊隓には䜓重170の前埌のりむスタヌ
系雄性ラツトを䜿甚した。該ラツトを24時間絶食
させ、幜門結玮30分前に詊隓されるべ化合物
100mgKgを十二指腞内投䞎し、結玮時間埌
に胃液量、総酞床およびペプシン掻性を枬定し
た。生理食塩氎投䞎矀をずしお抑制率をで求
めた。その結果を䞋蚘第衚に瀺す。 なお、衚䞭における抑制率の評䟡は䞋蚘
のずおりである。 10〜50未満 50以䞊 䟛詊化合物  −゚チル−−シクロヘキシル−−
−メチル−−オキサゞアゟヌル−
−むルチオ−ブチルアミド  −゚チル−−シクロヘキシル−−
−アミノ−−チアゞアゟヌル−−
むルチオ−ブチルアミド  −゚チル−−シクロヘキシル−−
−ゞメチル−−トリアゟヌル−
−むルチオ−ブチルアミド
【衚】 ぀ぎに実斜䟋をあげお本発明の化合物およびそ
の補法を具䜓的に説明する。 実斜䟋  −メチル−−メルカプト−−オ
キサゞアゟヌル1.2ず−゚チル−−シクロ
ヘキシル−−クロルブチルアミド2.3ずをア
セトン50mlに溶解する。これに炭酞カリりム1.4
を加えお時間還流を行なう。アセトンを留去
埌残枣に氎を加えクロロホルムで抜出する。クロ
ロホルム溶液を飜和食塩氎で掗浄し、硫酞マグネ
シりムで也燥する。クロロホルムを留去し、残枣
をカラムクロマトグラフむメルク補、キヌれル
ゲル60で粟補する。ヘキサン−゚ヌテル
で溶出しお、無色液䜓の−゚チル−−シ
クロヘキシル−−−メチル−−
オキサゞアゟヌル−−むルチオ−ブチルアミ
ド1.3を埗る。n18 D1.5252 元玠分析倀C15H25N3O2Sずしお 蚈算倀57.858.0913.49 分析倀57.968.1613.56 実斜䟋〜 実斜䟋ず同様にしお䞋蚘化合物を埗る。 (2)−゚チル−−シクロヘキシル−−
−アミノ−−チアゞアゟヌル−−む
ルチオ−ブチルアミド、無色粒状晶ヘキサン
−酢酞゚チルより再結晶、融点126〜127.5℃ 元玠分析倀C14H24N4OS2ずしお 蚈算倀51.197.3617.06 分析倀51.187.3817.01 (3)−ゞ゚チル−−−アミノ−
−チアゞアゟヌル−−むルチオ−ブチ
ルアミド、無色針状晶酢酞゚チル、融点77.5
〜79℃ 元玠分析倀C10H18N4OS2ずしお 蚈算倀43.776.6120.42 分析倀43.516.4020.42 (4)−゚チル−−シクロヘキシル−−
−ゞメチル−−トリアゟヌル−−
むルチオ−ブチルアミド、淡黄色液䜓、n28.5 D
1.5299 元玠分析倀C16H28N4OSずしお 蚈算倀59.228.7017.27 分析倀59.298.8117.38 (5)−メチル−−シクロヘキシル−−1H
−−トリアゟヌル−−むルチオ−
ブチルアミド、無色液䜓、n18 D1.5394 元玠分析倀C14H24N4OSずしお 蚈算倀56.738.1618.90 分析倀56.828.2319.02 (6)−−アミノ−−チアゞアゟ
ヌル−−むルチオ−酪酞メチル゚ステル、無
色粒状晶ヘキサン−酢酞゚チルから再結晶、
融点101〜102.5℃ 元玠分析倀C7H11N3O2S2ずしお 蚈算倀36.044.7518.01 分析倀36.334.6518
39 実斜䟋  −−アミノ−−チアゞアゟヌ
ル−−むルチオ−酪酞メチル゚ステル10を
20塩酞150mlに溶解し、济枩90℃で時間撹拌
を行なう。枛圧䞋で也固し、残枣に氎を加え、氎
酞化ナトリりムでPHずした。冷华埌、析出晶を
取、氎掗し、氎より再結晶を行な぀お無色鱗片
状の−−アミノ−−チアゞアゟ
ヌル−−むルチオ−酪酞を埗る。融点
190〜192℃ 元玠分析倀C6H9N3O2S2ずしお 蚈算倀32.874.1419.16 分析倀33.054.4219.55 実斜䟋  −−メチル−−オキサゞアゟ
ヌル−−むルチオ−酪酞をテトラヒドロ
フラン50mlに溶解し、トリ゚チルアミン1.1を
加える。これに氷冷撹拌しながらクロルギ酞む゜
ブチル1.5を滎䞋し、30分撹拌を行なう。これ
に宀枩撹拌䞋、−゚チル−シクロヘキシルアミ
ン1.5を滎䞋し、宀枩で時間撹拌を行なう。
テトラヒドロフランを留去埌、残枣に氎を加え、
クロロホルムで抜出する。クロロホルム溶液を飜
和重曹氎および飜和食塩氎で掗浄し、硫酞マグネ
シりムで也燥する。クロロホルムを留去し、残枣
をカラムクロマトグラフむで粟補する。ヘキサン
−゚ヌテルで溶出しお無色液䜓の−
゚チル−−シクロヘキシル−−−メチル
−−オキサゞアゟヌル−−むルチ
オ−ブチルアミド1.0を埗る。n18 D1.5252 元玠分析倀C15H25N3O2Sずしお 蚈算倀57.858.0913.49 分析倀57.968.1613.56 実斜䟋〜12 実斜䟋ず同様にしお䞋蚘の化合物を埗る。 (9)−゚チル−−シクロヘキシル−−
−アミノ−−チアゞアゟヌル−−む
ルチオ−ブチルアミド、無色粒状晶ヘキサン
−酢酞゚チル、融点126〜127.5℃ (10)−ゞ゚チル−−−アミノ−
−チアゞアゟヌル−−むルチオ−ブチ
ルアミド、無色針状晶酢酞゚チル、融点77.5
〜79℃ (11)−゚チル−−シクロヘキシル−−
−ゞメチル−−トリアゟヌル−−
むルチオ−ブチルアミド、淡黄色液䜓、n28.5 D
1.5299 (12)−゚チル−−シクロヘキシル−−1H
−−トリアゟヌル−−むルチオ−
ブチルアミド、無色液䜓、n18 D1.5394 補剀䟋  −゚チル−−シクロヘキシル−− −アミノ−−チアゞアゟヌル −−むルチオ−ブチルアミド 150 アビセル商暙名、旭化成(æ ª)補 40 コヌンスタヌチ 30 ステアリン酞マグネシりム  ヒドロキシプロピルメチルセルロヌス 10 ポリ゚チレングリコヌル6000  ヒマシ油 40 メタノヌル 40 本発明化合物、アビセル、コヌンスタヌチおよ
びステアリン酞マグネシりムを混合研磚埌、糖衣
R10mmのキネで打錠する。埗られた錠剀をヒドロ
キシプロピルメチルセルロヌス、ポリ゚チレング
リコヌル−6000、ヒマシ油およびメタノヌルから
あるフむルムコヌテむング剀で被芆を行ないフむ
ルムコヌテむング錠を補造する。 補剀䟋  −−アミノ−−チアゞアゟ ヌル−−むルチオ−酪酞メチル ゚ステル 150 ク゚ン酞 1.0 ラクトヌス 33.5 リン酞二カルシりム 70.0 プルロニツク−68 30.0 ラりリル硫酞ナトリりム 15.0 ポリビニルピロリドン 15.0 ポリ゚チレングリコヌル カルボワツクス1500 4.5 ポリ゚チレングリコヌル カルボワツクス6000 45.0 コヌンスタヌチ 30.0 也燥ラりリル硫酞ナトリりム 3.0 也燥ステアリン酞マグネシりム 3.0 ゚タノヌル 適量 本発明化合物、ク゚ン酞、ラクトヌス、リン酞
二カルシりム、ブルロニツク−68およびラりリ
ル硫酞ナトリりムを混合する。 䞊蚘混合物をNo.60スクリヌンでふるい、ポリビ
ニルピロリドン、カルボワツクス1500および6000
を含むアルコヌル性溶液で湿匏粒状化する。必芁
に応じおアルコヌルを添加しお粉末をペヌスト状
塊にする。コヌンスタヌチを添加し、均䞀な粒子
が圢成されるたで混合を続ける。No.10スクリヌン
を通過させ、トレむに入れ100℃のオヌプンで12
〜14時間也燥する。也燥粒子をNo.16スクリヌンで
ふるい、也燥ラりリル硫酞ナトリりムおよび也燥
ステアリン酞マグネシりムを加え混合し、打錠機
で所望の圢状に圧瞮する。 䞊蚘の芯郚をワニスで凊理し、タルクを散垃し
湿気の吞収を防止する。芯郚の呚囲に䞋塗り局を
被芆する。内服甚のために十分な回数のワニス被
芆を行なう。錠剀を完党に䞞くか぀滑かにするた
めに、さらに䞋塗局および平滑被芆が適甚され
る。所望の色合が埗られるたで着色被芆を行な
う。也燥埌、被芆錠剀を磚いお均䞀な光沢の錠剀
にする。 補剀䟋  −゚チル−−シクロヘキシル−− −ゞメチル−−トリアゟ ヌル−−むルチオ−ブチルアミド  ポリ゚チレングリコヌル 分子量4000 0.3 塩化ナトリりム 0.9 ポリオキシ゚チレン゜ルビタン モノオレヌト 0.4 メタ重亜硫酞ナトリりム 0.1 メチル−パラベン 0.18 プロピル−パラベン 0.02 泚射甚蒞留氎 100ml 䞊蚘パラベン類、メタ重亜硫酞ナトリりムおよ
び塩化ナトリりムを撹拌しながら80℃で䞊蚘の玄
半量の蒞留氎に溶解する。埗られた溶液を40℃た
で冷华し、本発明化合物、぀ぎにポリ゚チレング
リコヌルおよびポリオキシ゚チレン゜ルビタンモ
ノオレ゚ヌトをその溶液䞭に溶解した。次にその
溶液に泚射甚蒞留氎を加えお最終の容量に調補
し、適圓なフむルタヌペヌパヌを甚いお滅菌過
するこずにより滅菌しお、泚射剀を調補する。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 〔匏䞭、R1は氎玠原子、䜎玚アルキル基たた
    はアミノ基、R2は氎酞基、䜎玚アルコキシ基た
    たは基【匏】を瀺し、R3およびR4は各々 氎玠原子、䜎玚アルキル基たたはシクロアルキル
    基、は䜎玚アルキレン基を瀺す。たた、は酞
    玠原子、硫黄原子たたは−R5を瀺し、R5は
    氎玠原子たたは䜎玚アルキル基を瀺す。ただし、
    R1が氎玠原子を瀺すずきはNHを瀺し、R1
    が䜎玚アルキル基を瀺すずきは硫黄原子であ぀
    おはならず、R1がアミノ基を瀺すずきは硫黄
    原子を瀺す〕 で衚わされるアルカン酞誘導䜓およびその塩。
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