JPS62240677A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 先１よ立且ユ遣１ 本発明は、新規なカルボスチリル誘導体に関する。

発明の開示 本発明のカルボスチリル誘導体は、文献未載の新規化合
物であって、下記一般式（１）で表わされる。

〔式中Ｒ１は水、素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル低級アルキ
ル基、フェニル低級アルキル基、カルボキシ低級アルキ
ル基又は低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を示
す。Ｒ２は水素原子、低級アルコキシ基又は低級アルキ
ル基を示す。Ｒ３は水素原子、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子を有することのある低級アルキル基、ハロゲン
原子又は低級アルカノイル基を示す。

Ａ及びＢは低級アルキレン基を示す。ｎ及びＱは同−又
は異なってＯ又は１の整数を示す。カルボスチリル骨格
の３．４位間の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
す。

及びＲ２の置換位置はカルボスチリル骨格の３位、４位
、５位、６位、７位又は８位である。〕本発明の上記、
一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体は、抗
潰瘍作用を有し、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の消化
器系潰瘍の治療剤として有用である。

胃粘膜における塩酸産生は多くの薬理学的因子により調
節されているが、終局的には〔Ｈ＋〕イオン産生の生化
学機序が律速段階となる。近年、胃の壁細胞においてＨ
÷とに÷で活性化される性質を有するＡ　Ｔ　Ｐ　ａｓ
ｓが酸産生をつかさどっていることが見い出された。こ
の酵素は胃壁細胞に特異的に存在する酵素でプロトンポ
ンプのキー酵素の役割を果しており、この酵素の阻害剤
は有用な酸分泌抑制剤となりうる。本発明の化合物は、
特に酸分泌抑制作用及び細胞保護作用の両面を有し、攻
撃因子と防御因子の両面から潰瘍因子を抑制し、しかも
毒性が少なく、酸分泌抑制作用の持続時間が長いという
特徴を有している。

本明細書において、低級アルキル基としては炭素数１〜
６の１繭又は分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペン
チル、ヘキシル基等が挙げられる。

低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ
、ブＯポキシ、イソブトキシ、ブトキシ、イソブトキシ
、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基が挙げられる。

ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び沃素原子
を挙げることができる。

ハロゲン原子で置換されていることのある囲板アルキル
基としては、例えば上記炭素数１〜６のアルキル基に加
えて、トリフルオロメチル、２゜２−ジフルオロエチル
、１，１−ジクロロエチル、トリクロロメタル、ジクロ
ロメチル、トリブロモメチル、２．２．２−トリフルオ
ロエチル、２゜２．２−トリクロロメタル、２−クロロ
エチル、１．２−ジクロルエチル、３．３．３−トリク
ロロプロピル、３−フルオロプロピル、４−クロロブチ
ル、３−クロロ−２−メチルエチル基等のハロゲン原子
を１〜３個有することのある炭素数１〜６のアルキル基
を挙げることができる。

低級アルカノイル基としては、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖アルカノイル基を挙げることができる。

低級アルキレン基としては、例えばメヂレン、エチレン
、トリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、２
−メチルトリメチレン、２．２−ジメチルトリメチレン
、１−メチルトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメ
チレン、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖アルキレン基が挙げられる。

低級アルケニル基としては、ビニル、アリル、２−ブテ
ニル、６３−ブテニル、２−メチルアリル、２−ペンテ
ニル、２−へキセニル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分
枝鎖アルケニル基を例示できる。

低級アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、２
−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、２−ヘキ
シニル、１−ブチニル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分
枝鎖アルキニル基を例示できる。

シクロアルキル低級アルキル基としては、シクロプロピ
ルメチル、４−シクロへキシルブチル、２−シクロペン
チルエチル、シクロへキシルメチル、２−シクロペンチ
ルプロピル、３−シクロへキシルプロピル、シクロペン
チルメチル、２−シクロヘキシルエチル、３−シクロへ
ブチルプロピル、２−シクロへブチルエチル、３−シク
ロブチルプロビル、１．１−ジメチル−２−シクロヘキ
シルメチル、１−メチル−２−シクロペンチルエチル、
２−シクロオクチルエチル、５−シクロヘキシルペンチ
ル、６−シクロへキシルヘキシル基等のシクロアルキル
部分の炭素数が３〜８のシクロアルキル基であって、ア
ルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル
基であるシクロアルキルアルキル基を例示できる。

カルボキシ低級アルキル基としては、カルボキシメチル
、２−カルボキシエチル、１−カルボキシエチル、３−
カルボキシプロピル シブチル キシヘキシル キシエチル、２−メチル−３−カルボキシエチル基等の
カルボキシル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖アルキル基を例示できる。

低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、メ
トキシカルボニルメチル、３−メトキシカルボニルプロ
ピル チル、６−ブＯボキシカルポニルヘキシル、５−イソプ
ロポキシカルボニルベンチル、１．１−ジメチル−２−
ブトキシカルボニルエチルチル−３　−　ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルプロビル２−ペンチルオキシカルボニ
ルエチルへキシルオキシカルボニルエチル、エトキシカ
ルボニルメチル基等のアルコキシ基が炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルコキシであり且つアルキル基が炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基であるアルコキシ
カルボニルアルキル基を例示できる。

フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、２−フェ
ニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、１，１−ジメチル−２−フェ
ニルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキ
シル、２−メチル−３−フェニルプロピル基等のアルキ
ル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基で
あるフェニルアルキル基を例示できる。

びＲ２は、カルボスチリル骨格の３．４．５．６。

７及び８位のいずれの位置でもよい。

本発明の化合物は種々の方法で製造されるが例えば、下
記反応式に示される方法で［１することができる。

〔反応式−１〕 電 Ｒ鵞 Ｒ曹 （１ａ） 〔式中Ｒ’　、Ｒ２，Ｒ３、Ａ、Ｂ、ｎ及び力／Ｌ、、
Ｉｃスチリル骨格の３，４位間の結合は前記に同じ。

ＸＩ及び×２は、それぞれメルカプト基、ハロゲン原子
、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニ
ルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示ず。

但し、×１がメルカプト基を示す場合には、×２はハロ
ゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリール
スルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基
を示し、ｘ２がメルカプト基を示す場合には、×１はハ
ロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリー
ルスルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ
基を示す。〕一般式（２）及び（３）において、×１及
び／又はｘ２で示されるハロゲン原子は弗素、塩素、臭
素及び沃素原子が例示でき、低級アルカンスルホニルオ
キシ基としては具体的にはメタンスルホニルオキシ、エ
タンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ
、プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ
、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホ
ニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ基等を例示でき
、またアリールスルホニルオキシ基としては具体的には
フェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホ
ニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４
−ニドＯフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェ
ニルスルホニルオキシ、３−クロロフェニルスルホニル
オキシ、α−ナフチルスルホニルオキシ基等の買換又は
未置換のアリールスルホニルオキシ基を例示でき、また
アラルキルスルホニルオキシ基としては具体的にはベン
ジルスルホニルオキシ、２−フェニルブチルスルホニル
オキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メ
チルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルス
ルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ
、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロ
ベンジルスルホニルオキシ、α−ナフチルメチルスルホ
ニルオキシ基等の置換又は未置換のアラルキルスルホニ
ルオキシ基を例示できる。

一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物の反応は
、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なうことが
できる。使用される溶媒としては反応に影響を与えない
ものであればい′ずれも使用可能であり、例えば水、メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のア
ルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類
、アセトン等のケトン類、メチルアセテート、エチルア
セテート等のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又は
ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等又はそれ
らの混合溶媒を例示できる。使用される塩基性化合物と
しては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀等の無機塩基、金
属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属、ナトリ
ウムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルコラー
ド類、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１．５−ジア
ザビシクロ（４，３，０）ノネン−５（ＤＢＮ）、１．
８−ジアザビシクロ（５，４，Ｏ）ウンデセン−７（Ｄ
ＢＵ）、１゜４−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基を例示できる。該反応は
、通常Ｏ〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃付近にて
行なわれ、１〜１０時間程瓜で終了する。一般式（３）
の化合物の使用量としては、一般式（２）の化合物に対
して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル−１，５
倍モル量使用するのがよい。

〔反応式−２〕 （２ａ）　　　　　　　　　　　　Ｈ （３ａ） （１ａ） （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’　、Ａ、Ｂ、ｎ及びカルボスチ
リル骨格の３．４位の結合は前記に同じ。

×３及び×４はそれぞれハロゲン原子を示ず。）一般式
（２ａ）の化合物とチオエレア（４）との反応は、溶媒
の存在下又は無溶媒にて行なわれる。使用される溶媒と
しては、例えばメタノール、エタノール、プロパツール
等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、エチレングリコール七ツメチルエー
テル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等
のケトン類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＨＭＰＡ等を例示でき
る。チオウレア（４）の使用量としては、一般式（２ａ
）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは
等モル−２倍モル退程度使用するのがよい。また、該反
応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃
程度にて、１〜５時間程度で終了する。

上記反応で得られた中間体と一般式（３ａ）の化合物と
の反応は通常縮合剤の存在下に行なわれる。縮合剤とし
ては、通常塩基性化合物が用いられる。塩基性化合物と
しては公知のものを広く使用でき、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀等の
無機塩基、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、ナ
トリウムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルコ
ラード、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジ
メチルアミノピリジン、ＤＢＮ、ＤＢＬＩ。

ＤＡＢＧＯ等の有機塩基が挙げられる。該反応は無溶媒
でも、溶媒の存在下でも行なわれ、溶媒としては反応に
悪影響を与えない不活性なものがすべて用いられ、例え
ば水、メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノ
ール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグラ
イム、ジグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等の
エステル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，Ｉ−ＩＭＰＡ等の非プ
ロトン性極性溶媒又はそれらの混合溶媒等が挙げられる
。また、該反応は沃化ナトリウム、沃化カリウム等の金
属沃化物の存在下に行なうのが有利である。上記方法に
おける化合物（２ａ）に対する化合物（３ａ）の使用割
合は特に限定されず、広範囲の中から適宜選択されるが
、通常前者に対して後者を０．５〜５倍モル程度、好ま
しくは０．５〜２倍モル量用いるのが望ましい、。また
その反応温度も特に限定されないが、通常−３０〜２０
０℃程度、好ましくは０〜１６０℃とされ、反応は通常
１〜３０ＲＩｍ程度で完結する。

〔反応式−３〕 （５）　　　　　　　　　　Ｒ１ （１ａ） 〔式中Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、８．ｎ及びカルボスチ
リル骨格の３．４位の結合は前記に同じ。〕一般式（５
）の化合物と一般式（６）の化合物との反応は、適当な
酸の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なうこと
かできる。ここで使用される溶媒としては、例えば前記
の反応式−２における一般式（２ａ）の化合物一般式（
４）の化合物との反応で生成する化合物と一般式（３ａ
）の化合物との反応で用いた溶媒を例示することができ
る。また、使用される酸としては、塩酸、硫酸、臭化水
素酸等の鉱酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸等を例示できる。

一般式（６）の化合物の使用量としては、一般式（５）
の化合物に対して通常少なくとも等モルΩ、好ましくは
等モル〜１．５倍モル■とするのがよい。また、該反応
は、通常室温〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃付
近にて行なわれ、１０分〜５時間程瓜で反応は終了する
。

〔反応式−４〕 （１ａ） ↓ （１ｂ） （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、ｎ及びカルボスチリ
ル骨格の３．４位の結合は前記に同じ。〕一般式（１ａ
）の化合物の酸化反応は、適当な溶媒中、酸化剤の存在
下に行なわれる。使用される溶媒としては、反応に影響
を与えないものであればいずれも使用可能であり、例え
ば水、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有ＩＩＩ酸、
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の
アルコール類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を例示できる。酸
化剤としては、通常スルフィド基をスルホキシド基に酸
化する酸化剤はいずれも使用可能であり、例えば、過ギ
酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、ｍ−ク
ロロ過安息香酸、〇−力ルボキシ過安、息香酸等の過酸
、過酸化水素、クロム酸、クロム酸ナトリウム、クロム
酸カリウム等のクロム酸塩、過マンガン酸、過マンガン
酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム等の過マンガンＦ
ｌ！ｉ塩、メタ過ヨウ素酸ナトリウム等のヨウ素酸塩、
二酸化セレン等のセレン化合物等を例示できる。

酸化剤の使用量としては、通常一般式（１ａ）の化合物
に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル−１，５
倍モル量使用するのがよい。該反応は、通常−７０〜４
０℃、好ましくは一り０℃〜掌温付近にて好適に進行し
、一般に５分〜３時間程痕で終了する。

〔反応式−５〕 （１Ｃ） 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、ｎ及びカルボスチリル骨
格の３．４位の結合は前記に同じ。Ａ′は低級アルキレ
ン基を示す。ｍはＯ又は１を示す。Ｒ４及びＲ５はハロ
ゲン原子又は基−Ｃ８２Ｍ（式中Ｍはナトリウム、カリ
ウム及びリチウムからなる群より選ばれた金属を示す）
を示す。但し、Ｒ４が基−ＣＨ２−Ｍを示す場合には、
Ｒ５はハロゲン原子を示し、ＲＡがハロゲン原子を示す
場合には、Ｒ５はｉ−ＣＨ２−Ｍを示すものとする。〕 一般式（１Ｃ）で表わされる本発明化合物は、一般式（
７）の化合物と一般式（８）の化合物とを適当な溶媒中
で反応させることにより得られる。

ここで使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグラ
イム等のエーテル類等又はそれらの混合溶媒が例示でき
る。一般式（８）の化合物の使用量は一般式（７）の化
合物に対して、通常少な（とも等モル量、好ましくは等
モル〜１．５倍モルｍとするのがよい。該反応は、通常
空温〜１５０℃、好ましくは室温〜１２０℃付近にて行
なわれ、１〜５時間程度で終了する。

〔反応式−６〕 （１ｄ） Ｒ１′ （１ｅ） 〔式中Ｒ２、Ｒ３、Ａ、８、ｎ、Ｑ及び力／Ｌ、　、Ｋ
　スチリル骨格の３．４位の結合は前記に同じ。

ＰＩＦは水素原子以外の前記Ｒ１を示す。〕上記化合物
（１ｄ）のアルキル化反応は、例えば水素化ナトリウム
、水素化カリウム、金属カリウム、金属ナトリウム、ナ
トリウムアミド、カリウムアミド、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の塩基性化合物の
存在下、適当な溶媒中にて行なわれる。用いられる溶媒
としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素
類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＨＭＰＡ、アンモニア水等又は
それらの混合溶媒が挙げられる。アルキル化剤としては
、一般式Ｒ”　Ｘ５　（Ｒ”　は前記に同じ。、×５は
ハロゲン原子）のハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、
ジエチル硫酸等のジアルキル硫酸、ベンジルｐ−トルエ
ンスルホネート、メチルｐ−トルエンスルホネート等の
トルエンスルホネート類等が挙げられ、その使用割合は
特に限定されないが、通常化合物（１ｄ）に対し少なく
とも等モル、好ましくは等モル−２倍モルである。該反
応は通常Ｏ〜１５０℃程度、好ましくはＯ℃〜１００℃
付近で行なわれ、一般に３０分〜１２時間程度で終了す
る。該反応において、−８→（０）１２基のα位のアル
キレン基やイミダゾール環の１位又は３位にアルキル化
されることがあるが、この化合物は容易に分離し得る。

〔反応式−７〕 （１ｆ） （１ｇ） 〔式中、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、ｎ及びＱは前記
に同じ。〕 上記の化合物（１ｆ）を脱水素して化合物（１ｑ）に導
く反応は適当な溶媒中で脱水門剤で処理して行なわれる
。脱水素剤としては、例えば２．３−ジクロロ−５，６
−ジシアツベンゾキノン、２，３．５．６−チトラクロ
Ｏベンゾキノン（一般名りＯラニル）等のベンゾキノジ
類、Ｎ−プロミコハク酸イミド、Ｎ−り００コハク酸イ
ミド、臭素等のハロゲン化剤、二酸化セレン、パラジウ
ム炭素、パラジウム黒、酸化パラジウム、ラネーニッケ
ル等の脱水素化触媒が挙げられる。その脱水素剤の使用
量は特に制限されないが、ハロゲン化剤の場合には、通
常、化合物（１ｆ）に対し１〜５倍モル、好ましくは１
〜２倍モル用いるのがよく、脱水素化触媒の場合には一
般に過剰量用いるのがよい。他の脱水素剤の場合にも通
常等モル〜過剰量用いる。溶媒としては、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、メトキシエタノール、ジメトキシ
エタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
、クロン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水素類、ブタノール、アミルアルコール、ヘキサノ
ール等のアルコール類、酢酸等の極性プロトン溶媒、Ｄ
ＭＦｌＤＭＳＯｌＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒等
が挙げられる。該反応は通常室温〜３００℃、好ましく
は室温〜２００℃で行なわれ、一般に１〜４０時間程時
間路了する。

また化合物（１９）を還元すれば化合物（１ｆ）に導く
ことができ、この還元反応は通常の接触還元における条
件が適用され、例えば適当な溶媒中で金属触媒の存在下
に行なわれる。触媒としてはパラジウム、パラジウム炭
素、プラチナ、ラネーニッケル等の金属触媒が挙げられ
、通常の触ｔｓ量にて用いられる。用いられる溶媒とし
ては、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ツール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、
シクロヘキサン、酢酸エチル又はこれらの混合溶媒が挙
げられる。該反応は常圧及び加圧下のいずれでも行ない
得るが、通常、常圧〜２０　ｋ＜１／　ｃｍ２、好まし
くは常圧〜１０　ｋ！ＩＩ／　ｃｓ２にて、０〜１５０
℃、好ましくは室温〜１００℃で行なわれる。

尚、本発明の化合物（１）のうち、Ｒ１が水素原子であ
り且つカルボスチリル骨格の３，４位間の結合が二重結
合である化合物は下記の式で示される様にラクタムーラ
クチム型の互変異性を採り得る。

＋１ （式中Ｒ２、Ｒ３，Ａ、Ｂ、ｎ及びＱは前記に同じ。） 〔反応式−８〕 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ａ′、ｍ％ｘ３及ヒカルホスチリル
骨格の３．４位間の結合は前記に同じ。

上記反応式−８において、化合物（９）と化合物（１０
）との反応は、通常のエステル化反応の反応条件がいず
れも採用され、例えば（１）ｒＲＩ中鋭中剤水剤在下に
脱水縮合させるか、（２）酸性又は塩基性触媒の存在下
に適当な溶媒中で反応させる。

（１）の方法で使用される溶媒としては、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化
炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン等のエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，
ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。ま
た脱水剤としては、例えばジシクロへキシルカルボジイ
ミド、カルボニルジイミダゾール等が例示できる。

化合物（９）に対するアルコール（１０）の使用割合は
少なくとも等モル、好ましくは等モル〜１．５倍モルで
ある。脱水剤の使用割合は化合物（９）に対して少なく
とも等モル、好ましくは省モル〜１．５倍モルである。

反応温度は通常室温〜１５０’Ｃ１好ましくは５０〜１
００℃であり、該反応は一般に１〜１０時間で終了する
。

（２）の方法で用いられる酸性触媒としては、例えば塩
酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三フッ化ホウ素
、過塩素酸等の無機酸、トリフ０口酢酸、トリノ、ロロ
メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トシル
酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸
、トリフロロメタンスルホン酸無水物、トリフロロメタ
ンスルホン酸無水物等の酸無水物、塩化チオニル、アセ
１−ンジメチルアセタール等が例示できる。更に酸性イ
オン交換樹脂も本発明の触媒として用いることができる
。塩基性触媒としては公知のものを広く使用でき、例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸銀等の無機塩基、ナトリウムメチラート、ナ
トリウム１チラート等のアルコラードが挙げられる。本
反応は無溶媒若しくは溶媒中のいずれでも進行する。用
いられる溶媒としては、通常のエステル化反応に使用さ
れる溶媒が有効に使用でき、具体的にはベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン
、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭車等のハロ
ゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、エチレングリコールモノメチルエー
テル等のエーテル類が挙げられる。更に上記反応は無水
塩化カルシウム、無水硫酸銅、無水硫酸カルシウム、五
酸化リン等の乾燥剤の使用により有利に行なわれる。該
反応における化合物（９）とアルコール（１０）との使
用割合は特に限定されず広い範囲から適宜選択できるが
、無溶媒の場合は前者に対して後者を大過剰に用い、溶
媒を用いる場合には前者に対して後者を等モル−５倍モ
ル、好ましくは笠モル〜２倍モル用いる。反応温度は特
に限定されないが、通常−２０〜２００℃程度、好まし
くはＯ〜１５０℃程度であり、反応時間は通常１〜２０
時間程度である。

上記エステル化により得られた化合物（１１）を還元し
て対応する化合物（１２）に導くことができる。尚この
化合物（１２）は化合物（９）を直接還元しても得られ
る。これらの還元反応は、通常水素化還元剤を用いて行
なわれる。水素化還元剤としては、例えば水素化硼素ナ
トリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジボラン等が
挙げられ、その使用ｍは、通常化合物（９）又は（１１
）に対して少なくとも等モル程度、好ましくは等モル−
３倍モルの範囲である。水素化還元剤として水素化アル
ミニウムリチウムを用いた場合には、化合物（９）又は
（１１）と等ｆｆ１ｆｆｉ用いるのが好都合である。こ
の還元反応は、通常適当な溶媒、例えば水、メタノール
、エタノール、イソプロパツール等の低級アルコール類
、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジグライム等
のエーテル類等を用い、約−６０〜５０℃、好ましくは
一り０℃〜室温にて、約１０分間〜５時開路度で行なわ
れる。尚、還元剤として水素化アルミニウムリチウムや
ジポランを用いた場合にはエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジグライム等の無水の溶媒を用いるのがよい
。

化合物（１２）をハロゲン化して化合物（２ａ）に導く
反応は、通常の水酸基のハロゲン化反応における反応条
件がいずれも採用され、例えば、適当な不活性溶媒中又
は無溶媒にて化合物（１２）にハロゲン化剤を反応させ
て行なう。用いられるハロゲン化剤としては、例えば塩
酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、Ｎ、Ｎ−ジエチ
ル−１゜２．２−トリクロルビニルアミド、五塩化リン
、五臭化リン、オキシ塩化リン、チオニルクロリド等が
挙げられる。不活性溶媒としては、例えばジオキサン、
テトラヒドロフラン等のニーデル類、クロロホルム、塩
化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が
挙げられる。化合物（１２）とハロゲン化剤との使用割
合は、前者に対して後者を少なくとも等モル、通常は過
剰量である。該反応は、通常室温〜１５０℃程度、好ま
しくは室温〜８０℃にて、１〜６時間程開路なわれる。

前記反応式−８における出発物質のカルボン酸化合物（
９）及びそのエステル化合物（１１）も一部公知で新規
化合物も含み、例えば下記反応式−９〜１３で示される
方法により製造できる。

〔反応式−９〕 （９ａ） 〔式中Ｒ２は前記に同じ。Ｒ７は水素原子又は低級アル
キル基を示す。〕 上記反応式−９において、化合物（１３）のニトロ基の
還元反応には通常のニトロ基の還元反応条件がいずれも
採用され、例えば（１）適当な溶媒中接触還元触媒を用
いて還元するが、（２）適当な不活性溶媒中、金属又は
金属塩と酸、あるいは金属又は金属塩とアルカリ金属水
酸化物、硫化物又はアン上ニア塩等との混合物を還元剤
として用いて還元することにより行なわれる。

（１）の接触還元による場合、用いられるｗＪａ！とじ
ては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソ
プロパツール、ブタノール、エチレングリコール等のア
ルコール類、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグラ
イム等のエーテル類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭
化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｄ
ＭＦ等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。接触還
元触媒としては、例えばパラジウム、パラジウム黒、パ
ラジウム炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネー
ニッケル等が挙げられる。これら触媒の使用量は、化合
物（１３）に対して０．０２〜１．００倍（重量）用い
るのがよい。反応は通常−２０〜１５０℃、好ましくは
室温付近、水素圧１〜１０気圧で３０分〜１０時間開路
行なわれる。

（２）方法を用いる場合には、還元剤とし°Ｃ鉄、亜鉛
、錫又は塩化第一錫と塩酸、硫酸等の鉱酸との組合せ、
鉄、硫酸第一鉄、亜鉛又は錫と水酸化ナトリウム等のア
ルカリ金属酸化物、硫化アンモニウム等の硫化物、アン
モニア水、塩化アンモニウム等のアンモニウム塩等との
組合せが用いられる。使用される不活性溶媒としては、
例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、ジオキサン
等が挙げられる。反応温度、時間は用いられる触媒の種
類により適宜選択され、例えば硫酸第一鉄とアンモニア
水との組合せの場合には５０〜１５０℃付近で３０分〜
１０時間開路で有利に行なわれる。

還元剤の使用量は、通常、化合物（１３）に対して少な
くとも等モル、好ましくは等モル−５倍モルである。

化合物（１４）と化合物（１５）との反応は、塩基性化
合物の存在下、適当な溶媒中で行なうことができる。塩
基性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化
ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ート等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、α−
ピコリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ピペリジン、ピロリジン等のアミン類等の広範
囲のものが用いられる。溶媒としてはジオキサン、テト
ラヒドロフラン、グライム、ジグライム等のエーテル類
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノー
ル、エタノール、イソプロパツール等の低級アルコール
類、ＤＭＦｌＤＭＳＯ等の極性溶媒が挙げられる。反応
は室温〜１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃にて１〜
２４時間程度開路われる。化合物（１４）と化合物（１
５）の使用割合は特に制限されないが、通常前者に対し
て後者を等モル−過剰量、好ましくは等モル−５倍モル
用いるのがよい。

〔反応式−１０〕 ０Ｒ８ （１６）　　　　　　　　　　（１７）　　　　　　　
　　　（９ｂ）〔式中Ｒ２は前記に同じ。Ｒ８は低級ア
ルキル基を示す〕 上記の反応は、化合物（１６）　をＲ８Ｃ０Ｘ５又は（
Ｒ’Ｃ０）２０（式中Ｘ５及びＲ８は前記に同じ。）と
反応させて、化合物（１７）にし、次いで化合物（１７
）を加水分解することにより化合物（９ｂ）を得ること
ができる。一般式％式％） の反応は塩基性化合物の存在下又は非存在下に行なわれ
る。使用される塩基性化合物としては例えば金属ナトリ
ウム、金属カリウム等のアルカリ金属及びこれらアルカ
リ金属の水酸化物、炭酸塩、Ｉ炭酸塩あるいはピリジン
、ピペリ′ジン等の芳香族アミン化合物等が挙げられる
。該反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行する
。溶媒としては、例えばアセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、エーテル、ジオキサン等のエーテル類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化炭化水素類
、水、ピリジン等が挙げられる。

Ｒ’　Ｃ０Ｘ５又は（Ｒ’　Ｃｏ）２０（７）化合物の
使用ｍとしては、一般式（１６）の化合物に対して少な
くとも等モル用いられるが、一般には等モル−大過剰量
用いるのがよい。また該反応は、０〜２００℃で進行す
るが、一般には０〜１５０℃で行なうのがよい。反応時
間は、０．５〜１０時間程時間路了する。

一般式（１７）の化合物の加水分解反応は、水溶液中加
水分解触媒、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等の無機アルカリ化合物の存
在下に、通常５０〜１５０℃、好ましくは７０〜１００
℃にて０．５〜１０時間程時間熱して行なわれる。

〔反応式−１１〕 （９Ｃ）　　　　　　　　　　　　　　（９ｄ）〔式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、ｘ５、Ａ′、ｍ及びカルボスチリル
骨格の３．４位の結合は前記に同じ。Ｒ９は芳ｆｈ　ｈ
Ｘアミン残基を示す〕上記反応式−１１において、化合
物（１８）と芳香族アミン（１９）との反応は、適当な
溶媒中又は無溶媒下に行なわれる。溶媒としては反応に
悪影響を与えない不活性のものがすべて用いられ、例え
ばクロロホルム、塩化メチレン、ジクロロメタン、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等
のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパツ
ール、ブタノール等のアルコール類、酢酸メチル、酢酸
エチル等のエステル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＨＭＰＡ等
の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリル等が挙げられ
る。芳香族アミンとしては、ピリジン、キノリン等が例
示できる。該芳香族アミンの使用量としては、化合物（
１８）に対して少なくとも等モル、好ましくは大過剰ｍ
で用いる。反応温度は５０〜２００℃、好ましくは７０
〜１５０℃であり、３〜１０時間程度開路応は終了する
。

得られた化合物（２０）の加水分解は、水中、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムのような無機塩基の存在下に
空温〜１５０℃にて１〜１０時間程度開路して行なわれ
る。

また化合物（２０）の化合物（１ｏ）によるエステル化
は塩基性化合物の存在下、溶媒中又は無溶媒にて反応さ
せることにより行なわれる。使用される溶媒としては、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯｌＨＭＰＡ等の非プロトン性極
性溶媒等を例示できる。使用される塩基性触媒としては
、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジ
メチルアミノピリジン、ＤＢＮ、ＤＢｔＪ、ＤＡＢＣＯ
等の有機塩基及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を例
示できる。

ここで使用される塩基性化合物の使用量としては、一般
式（２０）の化合物に対して少なくとも等モル、好まし
くは１〜１．５倍モル量使用するのがよい。一般式（１
０）の化合物は、一般式（２０）の化合物に対して少な
くとも等モル、通常大過剰量で使用するのがよい。反応
温度は、通常室温〜１５０℃、好ましくは５０〜１００
℃付近であり、該反応は一般に３０〜１０時間で終了す
る。

〔反応式−１２〕 （２５）　　　　　　　　　　　　　（９ｅ）〔式中Ｒ
７及びＸ５は前記に同じ。ｘ６は水素原子又はハロゲン
原子を示す〕 上記反応式−１２において、化合物（２１）と化合物（
２２）又は（２３）との反応は、一般にフリーデルクラ
フッ反応と呼ばれるものであり、通常適当な溶媒中、ル
イス酸の存在下に行なわれる。用いられる溶媒としては
この種の反応に通常使用されるものが有利に用いられ、
例えば二硫化炭素、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、
四塩化炭素等が挙げられる。ルイス酸としても通常用い
られるものがすべて使用され、例えば塩化アルミニウム
、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭化ホウ素、三フッ化
ホウ素、濃硫酸等が挙げられる。ルイス酸の使用量は適
宜決定されうるが、通常化合物（２１）に対して２〜６
倍モル程度、好ましくは３〜４倍モルであり、化合物（
２２）又は（２３）の使用量は、化合物（２１）に対し
て通常少なくとも等モル、好ましくは等モルへ３倍モル
である。反応温度は通常−５０〜１２０℃程度、好まし
くは０〜７０℃であり、また反応時間は用いる原料、触
媒、反応温度等によっても只なるが、通常３０分〜２４
時間開路である。

得られた化合物（２４）のニトロ化は、通常の芳香族化
合物のニトロ化反応と同様の条件下に行なわれ、例えば
適当な不活性溶媒中又は無溶媒下にニトロ化剤を作用さ
せて行なう。不活性溶媒としては、例えば酢酸、無水酢
酸、濃硫酸等が挙げられ、またニトロ化剤としては、例
えば発煙硝酸、濃硫酸、硝酸と他の１（硫酸、発煙硫酸
、リン酸、無水酢酸）との混酸、硝酸カリウム、硝酸ナ
トリウム等のアルカリ金属硝酸塩とＩｉｉ！！酸等の鉱
酸との混合物等が挙げられる。該ニトロ化剤の使用量は
化合物（２４）に対して等モル以上、通常過剰ωであり
、反応温度は一り０℃〜室温付近が好ましく、５分〜４
時間反応される。

得られた化合物（２５）は還元、閉環により化合物（９
ｅ）に導かれる。この反応は前記反応式−９における化
合物（１３）の還元反応条件と同様の条件下に行なわれ
るが、（１）の接触還元方法を用いる場合は、反応温度
は好ましくは０〜５０℃であり、また反応系内に水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基性化合物を存在さ
せることにより反応が有利に進行する。更に（２）の方
法を用いる場合には、通常−５０〜１００℃において反
応は進行し、０．５〜１０時間程度開路応は終了する。

例えば塩化第１錫と塩酸とを還元剤として用いる場合、
有利には一２０〜５０℃付近にて反応を行なうのがよい
。還元剤の使用量としては、原料化合物に対して少なく
とも等モルｍ、通常は等モル−３倍モルｍ用いるのがよ
い。上記の方法によりニトロ基の還元と同時に閉環して
化合物（９ｅ）が得られる。但し、（１）の接触還元触
媒を用いる場合にはカルボニル基も還元されてメチレン
に変換される場合もあるが、反応条件を適当に選択する
ことによりそのような変換は避けられる。

〔反応式−１３〕 （２Ｂ）　　　　　　　　　　　　　（９ｆ）〔式中Ｒ
２、Ｒ７及び×５は前記に同じ　ＲＩＯは低級アルキル
基を示す〕 上記反応式において化合物（２６）と（２７）との反応
は、通常脱ハロゲン化水素剤の存在下又（メ不存在下に
適当な溶媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水素剤として
は通常塩基性化合物が用いられ、例えばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、
ＤＢＮｌＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有様塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナトリウムメチラ
ート、ナトリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラ
ード等が挙げられる。尚反応化合物の化合物（２７）を
過剰ｍｍいて脱ハロゲン化水素剤としで兼用させること
もできる。溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロルエタン等のハロゲン化炭索類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のニス７　）Ｌｔ　ｍ
、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶
媒、ピリジン、アセトン、アセトニトリル、更にメタノ
ール、エタノール、プロパツール、ブタノール、３−メ
トキシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセ
ロソルブ等のアルコール類、ピリジン、アセトン、アセ
トニトリル等、又はそれらの２種以上のｄ合溶媒が挙げ
られる。化合物（２６）と化合物（２７）との使用割合
としては、特に限定されず広範囲に選択されるが、通常
前者に対して後者を少なくとも等モル、好ましくは等モ
ル−５倍モル用いられる。

反応温度は通常−３０〜１８０℃程度、好ましくは約０
〜１５０℃であり、一般に５分〜３０時間で反応は完結
する。

化合物（２８）の閉環反応は、適当な溶媒中又は無溶媒
下に酸の存在下に行なわれる。酸としては特に限定され
ず通常の有機酸又は無機酸が用いられ、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸等の無機酸、塩化アルミニウム、三フッ
化ホウ素、四塩化チタン等のルイス類、ギ酸、酢酸、エ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有ｍ酸が
挙げられる。

これらのうら、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が好
ましい。酸の使用ｍは特に限定されず、通常化合物（２
８）に対して少なくとも等量】、好ましくは１０〜５０
倍重量である。また溶媒としては通常の不活性溶媒が用
いられ、例えば水、メタノール、エタノール、プロパツ
ール等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒト０
７ラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、タロ０ホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯ，ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒等が
挙げられる。これらのうち、低級アルコール類、エーテ
ル類、アセトン、ＤＭＦ。

ＤＭＳＯ，ＨＭＰＡ等の水溶性溶媒が好ましい。

該反応は通常０〜１００℃、好ましくは室温〜６０℃で
行なわれ、通常５分〜６時間程度開路了する。

尚、該化合物（９）〜（９ｆ）及び（１１）は、前記反
応式−６に示されるＮ−アルキル化方法並びに反応式−
７に示される脱水素反応又は還元反応を利用する方法等
により、同様に対応する他の式（９）〜（９で）及び（
１１）の化合物に導くこともできる。

更に、前記反応式−８における中間体である化合物（１
２）及び化合物（２ａ）並びに前記反応式−１１におけ
る出発物質である化合物（１８）等は、下記反応式−１
４又は１５に示される方法によっても製造される。

〔反応式−１４〕 １　　　　　　（Ｘ’　ＣＨ２Ｃｏ）　２０　（２３）
（１８ａ）　　　　　　　　　　（１８ｂ）〔式中Ｒ１
、Ｘ５　、Ｘ６及びカルボスチリル骨格の３．４位の結
合は前記と同じ。〕 上記の化合物（２９）と化合物（２２）又は（２３）と
の反応は、前記反応式−１２における化合物（２１）と
化合物（２２）又は（２３）との反応と同様の条件下に
行なわれる。但し、反応温度は通常２０〜１２０℃、好
ましくは４０〜７０℃程度であり、反応時間は原料、触
媒、反応温度により異なるが、通常３０分〜２４時間開
路である。

（反応式−１５） 〔式中ＲＩ、Ｒ２、Ａ′、ｍ及びカルボスチリル骨格の
３，４位の結合は前記に同じ。Ｒ１１はり す〕 上記反応式−１５において化合物（３０）を還元して化
合物（３１）に導く反応は、通常水素化還元剤を用いて
行なわれる。その水素化還元剤としては、例えば水素化
ジイソブチルアルミニウム等のジアルキルアルミニウム
類、リチウムトリを一ブチルアルミニウムハイドライド （Ｌ　１Ａ１２　Ｈ（０−ｔ−Ｂｕ）３）　、ソシ’７
ムフルミニウムハイドライド等のアルミニウムハイドラ
イド金属塩等を例示できる。その水素化還元剤の使用量
としては、通常化合物（３０）に対して少なくとも等モ
ル程度、好ましくは等モル−３倍モルの範囲である。こ
の還元反応は、通常適当な溶媒、例えばｎ−ヘキサン、
ｎ−オクタン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレ
ン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、テトラヒト０７ラ
ン、ジエチルエーテル、ジグライム等のエーテル類等を
用い、約−７５〜５０℃、好ましくは一７５〜室温にて
、約１０分間〜１０時開路度で行なわれる。

尚、還元剤として、アルミニウムハイドライド金属塩等
を用いた場合には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジグライム等の無水の溶媒を用いるのが良い。ま
た上記反応は、通常、適当な還元触媒の存在下に接触還
元することによっても行なわれる。用いられる還元触媒
としては、例えば白金、酸化白金、パラジウム黒、パラ
ジウム炭素、ラネーニッケル等の通常の接触還元用触媒
が含まれ、その使用量は、化合物（３０）に対し通常約
０．２〜０．５倍重量の範囲である。この接触還元は、
例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパツール
、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等の溶媒中、１
〜１０気圧、好ましくは１〜３気圧の水素雰囲気中、−
３０℃〜溶媒の沸点温度、好ましくはＯ℃〜室温付近に
て、よく振り混ぜることにより行なわれる。

化合物（３１）を更に還元して化合物（１２）に導く方
法は、種々の方法があるが、例えば水素化還元剤を用い
る還元法が好適に利用される。用いられる水素化還元剤
としては、例えば水素化アルミニウムナトリウム、水素
化トリーｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水
素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化（１，１−ジメチル−１−ジイソプロピルメ
チル）ホ　ウ　素　（（ｆ　　　　　０　３　　Ｈｚ　
　　）（ＣＨａ　　　）　　２　　０Ｂ　　ト１２　　
〕等が挙げられ、その使用量は、通常、化合物（３１）
に対して等重量である。この還元反応は、例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム等の適当
な溶媒中、通常、−６０〜５０℃程度、好ましくは一り
０℃〜室温にて行なわれ、１０分間〜５時間で終了する
。水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いる場合に
は、通常化合物（３１）に対して少なくとも等モル、好
ましくは等モル−５倍モル通使用するのがよく、溶媒と
しても上記溶媒以外に水、メタノール、エタノール、イ
ソプロパツール等のアルコール類を使用してもよい。

反応式−１５における化合物（３１）は、例えば下記反
応式−１６に示す方法で製造できる。

〔反応式−１６〕 ２Ｈ （３１ａ＞ 〔式中Ｒ２は前記に同じ。〕 上記反応式−１６中、化合物（３２）を閉環させて化合
物（３３）に導く反応は、Ｎ、Ｎ−置換ホルムアミドと
酸触媒（一般にヴイルスマイヤー試薬と呼ばれる）の存
在下に適当な溶媒中又は溶媒の非存在下に行なわれる。

ここで使用されるＮ。

Ｎ−Ｅ換ホルムアミドとしては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−エチル
−Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
ホルムアミド等を例示できる。

酸触媒としては、オキシ塩化リン、チオニルクロライド
、フォスゲン等を例示できる。使用される溶媒としては
、クロロホルム、１．２−ジクロロエタン、１，２−ジ
クロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類、クロロベン
ゼン、１．２−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類
等を例示できる。

Ｎ、Ｎ−置換ホルムアミドと酸触媒の使用量としては、
一般式（３２）の化合物に対して通常大過剰量、好まし
くは前者は２〜５倍モル、後者は５〜１０倍モルｍ使用
するのがよい。反応温度は通常Ｏ〜１５０℃、好ましく
は５０〜１００℃付近で行なうのがよい。反応は３〜２
４時間程時間綿了する。

また化合物（３３）から化合物（３１ａ）を得る反応は
、化合物（３３）を例えば塩酸、臭化水素酸等のハロゲ
ン化水素酸類、硫酸、リン酸等の無機酸類、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の無
機アルカリ化合物、あるいは酢Ｍ等の有機酸の存在下に
、５０〜１５０℃、好ましくは７０〜１２０℃にて、０
．５〜２４時間程時間熱することにより達成される。

化合物（２ａ）の一部は、下記反応式−１７の方法でも
製造される。

〔反応式−１７〕 Ｃ式中Ｒ２、Ａ′、ｍ及び×５は前記に同じ。〕上記反
応式における化合物（３４）の閉環反応は、前記反応式
−１６における化合物（３２）の閉環反応と同様の条件
下に行なわれ、また化合物（３５）から化合物（２ｂ）
に導く反応も前記反応式−１６における化合物（３３）
から化合物（３’　ａ）を得る反応と同じ条件下に行な
われる。

〔反応式−１８〕 （２Ｃ） 〔式中Ｒ１、Ｒ２及び×５は前記に同じ。Ｒ＋２は水素
原子及び低級アルキル基を示す。〕上記反応式−１８に
おいて、化合物（３６）のハロゲン化反応は、適当な溶
媒中化合物（３６）をハロゲン化剤で処理して行なわれ
る。用いられるハロゲン化剤としては例えば塩素、臭素
等のハロゲン分子、Ｎ−プロロモコハク酸イミド、Ｎ−
クロロコハク酸イミド等のＮ−ハロゲノコハク酸イミド
、塩化スリフリル、塩化銅、臭化銅等のハロゲン化銅等
が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒＪ−″Ｏフラン、
ジオキサン等のエーテル類、酢酸等が例示できる。この
ハロゲン化剤の使用針は、化合物（３６）に対して等モ
ル−過剰量、好ましくは等モル−１，２倍モルである。

該反応は通常Ｏ℃〜溶媒の沸点付近、好ましくは室温〜
１００℃であり、通常１〜１０時間程時間路了する。尚
、この反応に過酸化ベンゾイル、過酸化水素等の過酸化
物のようなラジカル反応開始剤を用いてもよい。

化合物（３７）を閉環させて化合物（２Ｃ）に導く反応
は適当な溶媒中縮合剤の存在下に行なわれる。用いられ
る縮合剤としては、例えば五酸化リン、フッ化水素、硫
酸、ポリリン酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等のルイ
ス酸等が挙げられる。

溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン、１゜２−
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、ジオキサン等のエーテル類、ニトロベンゼン、
クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類等が例示できる。

化合物（３７）と縮合剤との使用割合は特に限定されな
いが、通常前者に対して後右を等モル−１０倍モル、好
ましくは３〜６倍モルとするのがよい。この反応は、通
常５０〜２５０℃、好ましくは７０〜２００℃にて２０
分〜６時間程度で開路われる。

尚、これら化合物（２）、（１２）及び（３１）は、前
記反応式−６に示されるＮ−アルキル化法及び反応式−
７に示される脱水素反応又は還元反応を利用する方法等
により、同様に他の式（２）、（１２）又は（３１）の
化合物に導くこともてきる。ここで一般式（１２）の化
合物をＮ−アルキル化する場合、側鎖のＯＨ基をテトラ
ヒドロピラニルオキシ基、エトキシメトキシ基等の低級
アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ
基等に保護基化後、Ｎ−アルキル化し、次いで水、メタ
ノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコール
類等の溶媒中、塩酸、硫酸等の鉱酸やｐ−トルエンスル
ホン酸等の有機酸等の酸の存在下、−３０〜２００℃、
好ましくは一３０〜１００℃付近にて、０．５〜８時間
程開路応させることにより脱保護化してもよい。

前記反応式−８における化合物（９）は、例えば下記反
応式−１９の方法によっても製造される。

〔反応式−１９〕 ＲＩ　　　　　　　　　　　　　Ｒ＋ （４２）　　　　　　　　　　　　　（９ｑ）〔式中Ｒ
１１Ｒ２、×３、ｍ及びカルボスチリル骨格の３．４位
の結合は前記に同じ。ＲＩ３は低級アルキル基、Ａ“は
低級アルキレン基を示す。〕 化合物（３８）と化合物（３９）との反応は、適当な不
活性溶媒中、塩基性化合物の存在下に、空温〜２００℃
、好ましくは６０〜１２０℃にて１〜２４時間程度開路
件で行なわれる。用いられる不活性溶媒としては、例え
ばジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコー
ルジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタ
ノール、イソプロパツール等の低級アルコール類、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯ等の極性溶媒が挙げられる。塩基性化合物
としては、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カルラム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム
、水素化カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート等の無機塩基、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、ピリジン、キノリン等の第３級アミン類等
の広範囲のものが用いられる。上記の反応は、必要に応
じて反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリ
ウム等のヨウ化アルカリ金属化合物を添加して行なって
もよい。化合物（３８）と化合物（３９）の使用割合は
特に制限されないが、通常前者に対して後者を等モル−
過剰量、好ましくは等モル−５倍モル、より好ましくは
等モル〜１．２倍モルである。

化合物（４０〕の加水分解反応は、適当な加水分解触媒
、例えば塩酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸
、燐酸等の無ｍ酸、水酸化すｉ・リウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又
は正炭酸塩等の無機アルカリ化合物の存在下に、無溶媒
又は適当な溶媒中（例えば、水又は水とメタノール、エ
タノール等の低級アルコールとの混合溶媒）、５０〜１
５０℃、好ましくは７０〜１００℃らで、３〜２４時間
程度開路すればよい。

化合物（４１）としては、例えばシアン化カリウム、シ
アン化ナトリウム、シアン化銀、シアン化銅、シアン化
カルシウム等が挙げられる。化合物（３８）と化合物（
４１）との反応は、適当な溶媒中で行なわれる。用いら
れる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール
、イソプロパツール等の低級アルカノール類又は水と低
級アルカノール類との混合溶媒が挙げられる。化合物（
４１）の使用量は、化合物（３８）に対して少なくとも
等モル、好ましくは１〜１．５倍モルである。該反応は
通常室温〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃付近で
行なわれ、３０分〜１０時間程度行な開路る。

また化合物（４２）の加水分解反応も上記化合物（４０
）の加水分解反応と同様の条件下に行なわれる。

また化合物（９ｑ）の所望の炭素数のものは、前記反応
式−８の反応及び反応式−１９の反応の増炭素反応を適
宜組合せて繰返すことにより両られる。

〔反応式−２，Ｏ〕 （４３）　　　　　　　　　　　　　（２ｄ）〔式中Ｒ
＋、Ｒ２、ｘ’及びカルボスチリル骨格の３．４位の縮
合は、前記に同じ。ＲＩ４は水素原子又は低級アルキル
基を示す。〕 化合物（４３）のハロゲン化反応は、前記反応式−１８
における化合物（３６）のハロゲン化反応と同様の条件
下に行なわれる。

〔反応式−２１〕 １：中Ｒ２、Ｒ”　、Ｘ５　は前記に同じ。×７はハロ
ゲン原子を示す。〕 化合物（４４）のハロゲン化反応は、前記反応式−８に
おける化合物（１２）のハロゲン化反応と同様の条件下
に行なわれる。

化合物（４５）のハロゲン化反応は、前記反応式−１８
における化合物（３６）のハロゲン化反応と同様の条件
下に行なわれる。

化合物（４６）を化合物（２ｅ）に導く反応は、前記反
応式−１６における化合物（３３）を化合物＜３１ａ）
に導く反応と同様の条件下に行なわれる。

一般式（１）で表わされる化合物は、通常の薬理的に許
容し得る酸と容易に塩を形成し得る。かかる酸としては
、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無＊Ｒ１
酢酸、ρ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、蓚
酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸が挙げ
られる。

上記の方法で製造される本発明の化合物は、通常の分離
手段、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
ィー、プレパラテイブＲ’ｌＪＢクロマトグラフィー、
溶媒抽出法等により容易に反応系より、単離、精製でき
る。

本発明の化合物には、立体異性体、光学活性体も当然に
包含され、これらの異性体は、例えば分割剤を使用する
方法などの慣用の分離手段で分離できる。

一般式（１）の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増酊剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈
剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤と
しては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代
表的なものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、学則、注射剤（液剤、懸濁剤
等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては
、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき
、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素
、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツール
、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ピラチン溶液
、カルボ１ジメチルセルロース、セラック、メチルセル
ロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結
合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド
、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカ
オバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グ
リセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオ
リン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、１
ａ＋８！タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチ
レングリコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤
は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あ
るいは二重症、多層錠とすることができる。乳剤の形態
に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知
のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形
剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノ
ール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例
示できる。学則の形態に成形するに際しては、担体とし
て従来公知のものを広（使用でき、例えばポリエチレン
グリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコー
ルのニスデル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙
げることができる。注射剤として調製される場合には、
液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが
好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形す
るに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用され
ているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコ
ール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール
、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を
挙げることができる。なお、この場合等張性の溶液を調
製するに充分な鑓の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリン
を強心剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に
応じて着色剤、筺存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の
医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化
合物のｍは、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが
、通常全組成物中１へ・７０重量％、好ましくは５〜５
０重量％である。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等
に応じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投
与される。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され
、更には必要に応じて単独で筋肉内、陵内、皮下もしく
は腹腔内投与される。学則の場合には直腸内投与される
。

本発明の医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通
常有効成分である一般式（１）の化合物のｍは１日当り
体重１に！＋当り約０．６〜５０ｍｇとするのがよい。

また、投与単位形態中に右動成分を１０〜１０００ｍｇ
含有せしめるのがよい。

実　　施　　例 次に製剤例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具
体的に説明する。

製剤例１ ｌ−ｎ−ブチル−６−メトキシ ー３−　（（５−メトキシ−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イ ル）スルフィニルメチル〕カル ボスチリル　　　　　　　　　　　１５０＋１１（＋ア
ビセル（商標名、旭化成（株）製）４０ｇコンスターチ
　　　　　　　　　　　３Ｃｌステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　２Ｑヒドロキシプロピル メチルセルロース　　　　　　　　　１０ＣＪポリエチ
レングリコール−６０００３に１ヒマシ油　　　　　　
　　　　　　　４０Ｇエタノール　　　　　　　　　　
　　４００本発明化合物、アビセル、コンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０１
１１のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール−６０
００，とマシ油及びエタノールからなるフィルムコーテ
ィング剤で被覆を行ないフィルムコーティング錠を製造
する。

製剤例２ ｌ−ｎ−ブヂルー３−　（（５− フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル）スルフィニ ルメチル〕カルボスチリル　　　　　１５０Ｑクエン酸
　　　　　　　　　　　　　　１．ＯＱラクトース　　
　　　　　　　　　３３．５（ｊリン酸二カルシウム　
　　　　　　７０．ｏｐブルロニックＦ−６８３０，０
Ｇ ラウリル＠酸ナトリウム　　　　　１５．ＯＱポリビニ
ルピロリドン　　　　　　１５．ＯＱポリエチレングリ
コール　　′ （カルボワックス１５００）　　　　　４．５ｇポリエ
チレングリコール （カルボワックス６．０００）　　　　４５．０ｇコー
ンスターチ　　　　　　　　　３０．（１乾燥ラウリル
硫酸ナトリウム　　　　３．Ｏａ乾燥ステアリン酸マグ
ネシウム　　　３．０ｇエタノール　　　　　　　　　
　　適　　量水発明化合物、クエン酸、ラクト−ス、リ
ン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８及びラウリル
硫酸ナトリウムを混合する。

上記混合物をＮｏ、６０スクリーンでふるい、ポリビニ
ルピロリドン、カルボワックス１５００及び６０００を
含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要に応じて
アルコールを添加して粉末をペースト抗塊に、する。コ
ーンスターチを添加し、均一な粒子が形成されるまで混
合を続ける。Ｎｏ。

１０スクリーンを通過させ、トレイに入れ１００度のオ
ーブンで１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ、１
６スクリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及
び乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機
で所望の形状に圧縮する。

上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し湿気の吸
収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服
用のために充分な回数のワニス被覆を行なう。錠剤を完
全に丸くかつ滑かにするために更に下ｑり層及び平滑被
覆が適用さねる。

所望の色合いが得られるまで着色被覆を行なう。

乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。

製剤例３ ｌ−ｎ−ブチル−３−（（１Ｈ −ベンズイミダゾールー２−イ ル）スルフィニルメチル〕カル ボスチリル　　　　　　　　　　　　　５ｇポリエチレ
ングリコール （分子２：４０００）　　　　　　　ｏ、３Ｑ塩化ナト
リウム　　　　　　　　　０．９ｇポリオキシエチレン
− ソルビタンモノオレート　　　　　０．４ａメタ重亜硫
酸ナトリウム　　　　　０．１９メチル−パラベン　　
　　　　　　０．１８ａｊＯビル−パラベン　　　　　
　　０．０２０注射用蒸留水　　　　　　　　　１０．
０較上記パラベン類、メタ重曲硫諸すトリウム及び塩化
ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半最の蒸留
水に溶解りる。１ｑられた溶液を４０°Ｃまで冷却し、
本発明化合物、次にポリエチレングリコール及びポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレートをその溶液中に溶
解する。次にその溶液に注射用蒸留水を加えてｆｉｌの
合口に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌
濾過することにより滅菌して、注射剤を調製する。

以下、参考例及び実施例を示ず。

参考例１ ３−ホルミルカルボスチリル８．７ｇをジメチルホルム
アミド１５０−に溶解する。水冷撹拌下６０％油性水素
化ナトリウム２．２０を添加し、３０分撹拌する。次い
でｎ−ブチルプロミド８．２ｇを滴下し、７０〜８０℃
で５時間撹拌を行なう。溶媒を留去後、残漬を水に注ぎ
、析出物を枦取する。エタノールより再結晶して、１−
ｎ−ブチル−３−ホルミルカルボスチリルを得る。

ｍｐ．１１８．５〜１２０．５℃ 黄褐色針状晶 参考例２ １−ｎ−ブチル−３−ホルミルカルボスチリル３、０ｇ
をメタノール８０ｍＧに溶解する。水冷撹拌下、水素化
ホウ素ナトリウム０．５９を添加し、１時間撹拌する。

濃塩酸で酸性とし、減圧濃縮する。残漬をエタノールに
溶解し、不溶物を枦去する。エタノールを留去し、淡黄
色油状の１−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシメチルカルボ
スチリル３、ＯＱを得る。

参考例３ １−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシメチルカルボスチリル
３．５９に４７％臭化水素酸３０鵬を加え、７０〜８０
℃にて３時間撹拌する。冷後、水にて希釈し、クロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム溶液を水洗優、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥する。クロロホルムを留去し、残漬を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ニジクロ
ロメタン）にて′Ｍ製する。リグロインより再結晶して
１−ｎ−ブチル−３−ブロモメチルカルボスチリル２、
ＯＱを得る。

ｍｐ．７９〜８１℃ 無色プリズム状晶 参考例４ Ｎ−メチルアセトアセタニリド２５ｇをクロロホルム２
００１＋１１２に溶解する。水冷撹拌下、臭素２１、５
ｇを滴下し、２時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：ツク０ロメタン）にてＭ製して油状のＮ−メチル
（α−ブロモアセト）アセタニリド１３．７０を得る。

このものをＷ．ｔＲ５０鵬中に滴下し、室温にて一晩撹
拌する。反応液を氷水にあけ、析出物を枦取する。エタ
ノールより再結晶して９．６ｇの４−ブロモメチル−１
゜３−ジメチルカルボスチリルを得る。

無色針状晶 ｍｐ、１５１〜１５３℃ 参考例５ ４．８−ジメチルカルボスチリル キシ塩化リン３０ｍ１２を加え、７０〜８０℃にて２時
間撹拌する。過剰のオキシ塩化リンを減圧留去後、残渣
を氷水にあけ、析出物を戸数する。エタノールより再結
晶して、３．１ｇの２−クロロ−４、８−ジメチルキノ
リンを得る。

ｍｐ．６９〜７１．５℃ 無色鱗片状晶 参考例６ ２−クロロ−４．８−ジメチルキノリン３．ＯＱを四塩
化炭素５０−に溶解する。これにＮ−プロモサクシンイ
ミド（ＮＢＳ＞２．７０及び過酸化ベンゾイル０．１ｑ
を加え、３時間加熱還流する。析出物を枦去後、ｉＰ液
を減圧濃縮する。得られた残渣をエタノールより再結晶
して２．８０の８−ブロモメチル−２−クロロ−４−メ
チルキノリンを得る。

ｍｐ．１２４〜１２５℃ 無色針状晶 参考例７ ２−クロロ−４−メチル−８−ブロモメチルキノリン３
．ＯＱに２０％塩１１３０−を加えて、３時間加熱還流
する。減圧濃縮後、得られた残渣をエタノールより再結
晶して０．６ｇの４−メチル−８−ブロモメチルカルボ
スチリルを得る。

ｍｏ．２３６　〜２４０℃（分解） 白色粉末状 参考例８ ４、８−ジメチルカルボスチリル メチルホルムアミド５０−に溶解する。水冷撹拌下、６
０％油性水素化ナトリウム０．９ｇを添加し、３０分間
撹拌する。続いてｎ−ブチルブロミド３．０９を滴下し
７０〜８０℃で８時間撹拌する。ジメチルホルムアミド
を留去後、得られた残漬を水にあけ、析出物を戸数する
。エタノールより再結晶して１．５０の１−ｎ−ブチル
−４．８−ジメチルカルボスチリルを得る。

ｍｐ．３３〜３５℃ 無色プリズム状品 参考例９ １−ｎ−ブチル−４，８−ジメチルカルボスチリル 油状のｌ−ｎ−ブチル−４−メチル−８−ブロモメチル
カルボスチリル２．９ｇを得る。

ＮＭＲ　（ＣＤＣＱ３）δ： ０、９８　（３Ｈ，ｔ） １、３０　〜２．００　（４Ｈ．ｍ） ２、５７　（３Ｈ，ｓ＞ ４、５０　（２Ｈ．ｔ） ５、１０　　（２Ｈ，ｓ） ６、７３　　（ＩＨ，ｓ） ７、２０　〜７．８０　　（３Ｈ，ｍ）参考例２又は３
と同様にして適当な出発原料を用いて、下記第１表に示
す化合物を得る。

１）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　　δ　：３．　６８　
　（３Ｈ，ｓ） ４．６３　　（２Ｈ，ｓ） ７、　２０〜７．８０　　（４Ｈ，ｍ）８、　２０　　
（ＩＨ，ｓ） ２）ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　　）　　δ　：０１９８　　
（３）−１，ｔ） １、　１０〜１．８０　　（４Ｈ，ｍ）４、　２８　　
（２Ｈ，ｔ） ４、　６７　　（２Ｈ，ｓ） ７．００〜７．　６０　　（４Ｈ，ｍ）７．６７　　（
１Ｈ，ｓ） ３）ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）　　δ　：０．８９　　（
３Ｈ，ｔ） １、　２０〜１．　９０　　（８Ｈ，ｍ＞４、　２７　
　（２Ｈ，ｔ） ４．６５　　（２Ｈ，ｓ） ７、　２０〜７．８０　　（５Ｈ，ｍ）４）ＮＭＲ（Ｃ
；ＯＣＱ　３　　）　　δ　：０．８８　　（３Ｈ，ｔ
） １、　１０〜１．９０　　＜８Ｈ，ｍ）４、　２７　　
（２Ｈ，ｔ） ４．５３　　（２Ｈ，ｓ） ７、　１０〜７．　７０　　（４Ｈ，ｍ＞７、．８２　
　（ＩＨ，ｓ） ５）ＮＭＲ（ＣＤＣＱ　３　　）　　δ　：４．６７　
　（２Ｈ，ｓ） ４．８０〜５．００　　（２Ｈ，ｍ） ５．００〜５．３０　　（２Ｈ，ｍ） ５、　７０〜６．　２０　　（１）−１，ｍ）７．１０
〜７．６０　　（４Ｈ，ｍ＞ ７．６１　　（１Ｈ，ｓ） ６）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　　）　　δ　：３、　７
０　　（３Ｈ，ｓ） ４．６８　　（２Ｈ，ｓ） ５、　１５　　（２Ｈ，ｓ） ７．２０〜７．８０（４Ｈ，ｍ） ８、　２０　　（ＩＨ，ｓ） ７）ＮＭＲ（ＣＤＣＱ　３　　）　　δ　：０、　　９
７　　　（３ト１　、　　　ｔ　　）１．２０〜２．０
０　　（４Ｈ，ｍ） ３．８３　　（３）（、ｓ） ４、　２６　　（２Ｈ，ｔ） ４．５３　　（２Ｈ，ｓ） ６．９０〜７．３０　　（３Ｈ，ｍ＞ ７、　７７　　（ＩＨ，ｓ） 参考例１と同様にして適当な出発原料を用いて下記第２
表に示す化合物を得る。

参考例３８ ３−ヒドロキシメチルカルボスチリル１５ｇ、２．３−
ジヒドロピラン８．３ｇ及びｐ−トシルＷ０．８Ｅｌを
塩化メチレン３００−中で３時間還流を行なう。冷接、
不溶物を枦去し、炉液を飽和重費水で洗浄し、Ｍ　Ｑ　
Ｓ　Ｏｔで乾燥する。。塩化メチレンを留去し、残漬を
酢酸エチルから再結晶する。淡褐色プリズム状の３−テ
トラヒドロピラニルオキシカルボスチリル７ｇを得る。

ｍｐ、１６６〜１６７℃ 参考例３９ ３−テトラヒドロピラニルオキシカルボスチリル５．２
０をジメチルホルムアミド８０ｍＱに溶解する。水冷撹
拌しながら６０％油性水素化ナトリウム０．８８ＣＩを
添加する。同温度で３０分Ｉｊ！拌後、クロチルプロミ
ド３．Ｃ１を滴下し、７５〜８０℃で３時間撹拌する。

ＤＭＦを留去し、残漬を水にあけ、クロロホルムで抽出
する。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄し、ＭＣＩ
　Ｓ　ＯＡで乾燥する。ＣＨＣＱ　’３を留去後残留物
をｐ−ｔ−ルエンスルホンｌＩ！２０．５ｑを含むメタ
ノール５０−に溶解し、室温で２時間放置する。メタノ
ールを留去後残渣をクロロホルムに溶かし、飽和重曹水
で洗浄し、Ｍ　Ｑ　Ｓ　Ｏａで乾燥する。クロロホルム
を留去し、淡黄色油状の１−クロチル−３−ヒドロキシ
メチルスルボスチリル５．ＯＱを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　）δ： １．６５　（３Ｈ，ｄ） ４．６５　（２Ｈ，ｄ） ４．８０〜５．１０　（２Ｈ，ｍ） ５．５０〜５．７°Ｏ（２Ｈ，ｍ） ７．１０〜７．６０　（４Ｈ，ｍ） ７．６７　（ＩＨ，ｓ） 参考例４０ １−クロチル−３−ヒドロキシメチルカルボスチリル５
．０ｇをエタノール１００−に溶解する。

これに５％パラジウム炭素０．５９を加え、水素を吸収
させる。理論回の水素ガスを吸収したところで、触媒を
枦去し、炉液を減圧濃縮して、淡黄色油状の１−ｎ−ブ
チル−３−ヒドロキシメチルカルボスチリル３．５ｇを
得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　）δ： ０．９８　（３Ｈ，ｔ） １．１０〜１．８０　（４Ｈ，ｍ＞ ４．２８　（２Ｈ，ｔ） ４．６７　（２Ｈ，ｓ） ７．００〜７．６０　（４Ｈ，ｍ） ７．６７　（ＩＨ，ｓ） 参考例４１ ３−テトラヒドロピラニルオキシカルボスチリルする。

参考例３８と同様な方法で反応を行なう。

淡黄色油状の１−ｎ−へキシル−３−ヒドロキシメチル
カルボスチリル２ｇを得る。

ＮＭＲ　　（ＣＤＣ１２３　　）　　δ　：０、８９　
　（３Ｈ，　　ｔ） １、２０　〜１．９０　　（８Ｈ，ｍ）４、　　２７　
　（２Ｈ，　　ｔ） ４、　　６５　　（２Ｈ，　　ｓ） ７、　　２０　〜７．８０　　（５Ｈ．ｍ）実施例１ ５−メトキシ−２−メルカプト−１日−ペンズイミダゾ
ール２．Ｏｑ及び３−クロロメチルカルボスチリル −に溶解する。これに炭酸カリウム１．７０を加え、６
０〜７０℃にて７時間撹拌する。ジメチルホルムアミド
を留去後、得られた残漬を水にあけ、析出晶を戸数する
。ジクロロメタンより再結晶して１．Ｃｌの３−（５−
メトキシ−１日−ペンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル−カルボスチリルを得る。

ｍｐ．１６０〜１６２℃ 淡黄色粉末状 実施例１と同様にして適当な出発原料を用いて下記第３
表に示す化合物を得る、。

１）ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）　　δ　：１．３３　　（
３Ｈ，ｔ＞ ３、　７８　　（３Ｈ，Ｓ） ４．３６　　（２）−１，ｓ） ４．３８　　（２Ｈ，Ｑ＞ ６．６０〜７．７０　　（７Ｈ，ｍ） ７．８１　　（ＩＨ，ｓ） ２）ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　）　　δ　：０．９０　　（
３Ｈ，ｔ） １、　１０〜１．９０　　（８Ｈ，ｍ＞４．４０　　（
２Ｈ，Ｓ） ４．３７　　（２Ｈ，ｔ） ６．５０〜７．６０　　（７Ｈ，ｍ） ７．８５　　（ＩＨ，ｓ＞ ３）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　　）　　δ　：２、　４
０〜２．　６０　　（ＩＨ，ｍ＞３．８０　　（３Ｈ，
ｓ） ５、　２４　　＜２Ｈ，ｂｒｓ　　） ６、　７０〜７．８０　　（７Ｈ，ｍ）７、　７３　　
（ＩＨ，ｓ） ４）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　　）　　δ　：３、　７
１　　（３Ｈ，ｓ） ３．８４　　（３Ｈ，ｓ） ４．６７　　（２Ｈ，ｓ） ５、　１４　　（２Ｈ，ｓ） ６．９０〜７．８０　　（７Ｈ，ｍ） ８、　２８　　（ＩＨ，ｓ） ５）ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　　　ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ
　：３．８２　　（３Ｈ，ｓ） ４、　７５　　（２Ｈ，ｓ） ５．０４　　（２Ｈ，ｓ） ６．８０〜７．６０　　（７Ｈ，ｍ） ８、　２９　　（ＩＨ，ｓ） ８．４３　　（Ｉ　Ｈ，ｂｒｓ　　） ６）ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　　）　　δ　：０．９７　　
（３Ｈ，ｔ） １、１０〜１．９０　　（４Ｈ，ｍ） ２．　４０　　（３Ｈ，ｓ） ４、　３２　　（２）（、ｔ） ４．３７　　（２Ｈ，ｓ） ６．８０〜７．６０　　（７Ｈ，ｍ） ７．８２　　（１Ｈ，ｓ） ７）ＮＭＲ（ＣＤＣＧ！　３　　）　　δ：０．９７　
　（３）（、ｔ） １．２０〜１．９０　　（４Ｈ，ｍ） ３．８２　　（６Ｈ，ｓ） ４．３５　　（２）（、ｓ） ４．３３　　（２Ｈ，ｔ） ６．７０〜７．５０　　（６Ｈ，ｍ） ７．８０　　（１）−１，ｓ） ８）ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　　）　　δ：０．９９　　（
３１−１，ｔ） １．２０〜１．９０　　（４Ｈ，ｍ＞ ２．６４　　（３Ｈ，ｓ＞ ４．３７　　（２Ｈ，ｔ） ４、　４６　　（２Ｈ，Ｓ’） ７　、　２０〜８．２０（８ト１　、　　ｍ　）実施例
３０ ３−（５−メトキシ−１日−ペンズイミダゾール−２−
イル）チオメチルカルボスチリル０．８０をクロロホル
ム５０鵬に溶解する。水冷撹拌下、ｍ−り００過安息香
＊０．５Ｑを添加し、３０分撹拌する。クロ［１ホルム
を留去し、得られた残渣をエタノールより再結晶して０
．７５ｇの３−（５−メトキシ−１日−ペンズイミダゾ
ール−２−イル）スルフイニルメチル力ルポスチリルを
得る。

ｍｐ、２１８〜２２０℃（分解） 白色粉末状 実施例３０と同様にして、適当な出発原料を用いて、下
記第４表に示す化合物を得る。

実施例５９ ３−カルボキシチオメチＪレカルポスチリル２４．２０
及び５−メトキシ−０−フェニレンジアミン１３．８ｇ
を４Ｎ塩酸１０〇−中で４０分間還流する。反応混合物
を冷却後、アンモニア水で中和し、クロロホルムで抽出
する。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残
渣をジクロロメタンより再結晶して、４．８ｇの３−　
（５−メトキシ−１日−ペンズイミダゾール−２−イル
）チオメチルカルボスチリルを得る。

淡黄色粉末状 ｍｐ、１６０〜１６２℃ 適当な出発原料を用い、実施例５９と同様にして前記実
施例２〜２９の化合物を得る。

実施例６０ ２−クロロ−５−メトキシ−１日−ベンズイミダゾール
８７６ｍａ及びチオウレア０．４０をエタノール２０−
に加え、２時間加熱還流する。これに３−クロロメチル
カルボスチリル６９１　ｒａａを加え、５時間加熱還流
する。反応終了後、エタノールを留去し、得られた残漬
に水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を［ｆマ
グネシウムで乾燥後、クロロホルムを留去する。得られ
た残漬を、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、
４．７２ｍＱの３−（５−メトキシ−１日−ペンズイミ
ダゾール−２−イル）チオメチルカルボスチリルを得る
。

淡黄色粉末状 ｍｐ、１６０〜１６２℃ 適当な出発原料を用い、実施ＰＡ６０と同様にして前記
実施例２〜２９の化合物を得る。

実施例６１ （カルボスチリル−６−イル）メチルリチウム１８．１
ａをベンゼン１５０ｍＧに溶解する。　　（５−メトキ
シ−１日−ペンズイミダゾール−２−イル）スルフィニ
ルクロライド２０．１ｑを加えた後、２時間加熱還流す
る。生成した塩化リチウムを炉別し、炉液を減圧濃縮す
る。得られた残渣をジメチルホルムアミド−水より再結
晶して、１．２ｇの６−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−イル）チオメチルカルボスチリルを
得る。

茶色粉末状 ｍｐ、１１９〜゛１２１℃ 適当な出発原料を用い、実施例６１と同様にして前記実
施例３０〜３７及び３９〜５８の化合物を得る。

実施例６２ ４−（５−メトキシ−１日−ペンズイミダゾール−２−
イル）スルフィニルメチルカルボスチリル溶解する。水
冷撹拌下、６０％油性水素化ナトリウム２．２ｇを添加
し、３０分撹拌する。続いて、ヨウ化メチル８．５ｇを
滴下し、７０〜８０℃で５時間撹拌を行なう。溶媒を留
去後、残漬を水に注ぎ、クロロホルムにて抽出する。ク
ロロホルムを留去して、得られた残漬をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製する。アセトニトリルよ
り再結晶して、１−メチル−４−（５−メトキシ−１日
−ペンズイミダゾール−２−イル）スルフィニルメチル
カルボスチリル ｍｐ．１６０〜１６３℃ 黄色粉末状 実施例６２と同様にして適当な出発原料を用い、前記実
施例３４〜３６、４０〜５４、５６、５８の化合物を得
る。

薬理試験 ブタ胃より調製したＨ”　＋Ｋ”　ＡＴＰａｓｅ　　（
アデノシントリフォスファターゼ）（タンパク辺：ＩＣ
ＩＱ）を２ｍＭピペラジンＮ．Ｎ’　−ビス（２−エタ
ンスルホン酸）を含むバイアス−トリス（２−アミノ−
２−（ヒドロキシメチル）−１。

３−プロパンジオール緩衝液（Ｐｉｐｅｓ　−Ｔｒｉｓ
ｂｕｙｅｒ）（ｐＨ６．１）に加え、室温にて放置する
。供試化合物をジメチルホルムアミドに溶解し、最終濃
度が１％になるように先の Ｈ”　＋Ｋ”　ＡＴＰａｓｅ　ＩＩ衝液に加え、室温テ
３０分間反応させる。次に、１ｍＱの７５ｍＭバイアス
−トリス緩衝液（ｐＨ７．４）（４ｍＭＭ　Ｑ　Ｃ　Ｑ
　２　、４　ｍ　Ｍ　　Ｎ　ａ　２　Ａ　Ｔ　Ｐ　、及
び２０ｍＭ　　ＫＣＱ含有）及びＩｎＩＱの７５ｍＭパ
イプスートリス緩衝液（ｐＨ７．４）（４ｍＭＭＱＣＱ
２及び４ｍＭ　　Ｎａ２ＡＴＰ含有）を別々に加えて９
二種類のサンプルを作り、それぞれ３７℃で３０分間反
応させる。それぞれに４０％トリク０口酢酸０．３ｍＱ
を加え、反応を終了させる。次に１０分間遠心分離（３
０００ｒｐＩｍ）し、上澄液を取り、生成した無機リン
酸をＦｉｓｋｅ　ａｎｄＳｕｂｂａｒｏｗの方法（　Ｊ
．　　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅ＋ｇ，　、　　ｖｏｌ．　５
　５　。

３７５　（１９２５））で測定する。

２０ｍＭ　　ＫＣＱを含むバイブスートリス緩衝液より
求めた無機リン酸の量より、２０ｍＭＫＣＱを含まない
パイプスートリス緩衝液より求めた無機リン酸の良を差
し引いた値を単位蛋白、単位時間当りに換算して表わし
、酵素活性値とした。コントロール値と各投与ａにおけ
る酵素活性値から各投与量の抑制値（％）を求め、得ら
れた抑制値（％）よりＩＣｓｏ（５０％抑制する各供試
化合物の投与量）値を求めた。その結果を第５表に示す
。

供試化合物 １、　実施例３０の化合物 ２、　実施例３３の化合物 ３、　実施例３４の化合物 ４、　実施例３５の化合物 ５、　実施例３６の化合物 ６、　実施例３７の化合物 ７、　実施例３９の化合物 ８、　実施例４０の化合物 ９．　実施例４１の化合物 １０、　　実施例４３の化合物 １１、　実施例４４の化合物 １２、　実施例４５の化合物 １３、　実施例４９の化合物 １４、　実施例５０の化合物 １５、　実施例５１の化合物 １６、　実施例５２の化合物 １７６　実施例５３の化合物 １８、　実施例５４の化合物 １９、　実施例５６の化合物 ２０、　　実施例５８の化合物 第　　　　５　　　　表

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
   ニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル低級アルキ
   ル基、フェニル低級アルキル基、カルボキシ低級アルキ
   ル基又は低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を示
   す。 Ｒ＾２は水素原子、低級アルコキシ基又は低級アルキル
   基を示す。Ｒ＾３は水素原子、低級アルコキシ基、ハロ
   ゲン原子を有することのある低級アルキル基、ハロゲン
   原子又は低級アルカノイル基を示す。Ａ及びＢは低級ア
   ルキレン基を示す。ｎ及びｌは同一又は異なつて０又は
   １の整数を示す。カルボスチリル骨格の３、４位間の炭
   素間結合は一重結合又は二重結合を示す。 基▲数式、化学式、表等があります▼ 及びＲ＾２の置換位置はカルボスチリル骨格の３位、４
   位、５位、６位、７位又は８位である。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。