JPS6412247B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は強心剤に関する。更に詳しくは本発明
は一般式 〔式中R¹は水素原子、低級アルキル基又は低級
アルキニル基を示す。R²は水素原子又は低級ア
ルキル基を示す。R³及びR⁴は各々水素原子、C₁
〜C₁₀のアルキル基、シクロアルキル基、低級ア
ルケニル基、ピリジル低級アルキル基、フエニル
基又はフエニル低級アルキル基を示し、このフエ
ニル基及びフエニル低級アルキル基のフエニル環
上にはハロゲン原子、低級アルキル基及び低級ア
ルコキシ基からなる群から選ばれた１〜２個の基
を置換基として有していてもよい。またこのR³
及びR⁴は結合する窒素原子と共に他の窒素原子
もしくは酸素原子を介し又は介することなく５員
又は６員の飽和複素環を形成してもよい。また

【式】は基

【式】（Ｘはハロゲン 原子）を形成してもよい。R⁵は水素原子又は低
級アルキル基を示す。またカルボスチリル骨格の
３位と４位の炭素間結合は一重結合又は二重結合
を示す。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩を
有効成分として含有することを特徴とする強心剤
に係る。 上記一般式(1)で表わされるカルボスチリル誘導
体のうちの一部は公知の化合物であり、該化合物
がβ−アドレナリン作動神経遮断作用を有し狭心
症、不整脈及び高血圧症の治療薬として有用な化
合物であることは既に公知の事実である（西独公
開特許公報第2549889号公報及び西独公開特許公
報第2711719号公報参照）。 本発明者らは更に研究を重ねた結果、上記一般
式(1)のカルボスチリル誘導体がβ−アドレナリン
作動神経遮断作用からは全く予測できない作用、
即ち心筋の収縮を増強させる作用（陽性変力作
用）を有し、それ故例えばうつ血性心不全等の心
臓疾患の治療のための強心剤として有効であるこ
とを見い出した。本発明は斯かる知見に基づき完
成されたものである。 上記一般式(1)のカルボスチリル誘導体は優れた
陽性変力作用を有している。また一般式(1)のカル
ボスチリル誘導体は冠血流量増加作用を有する一
方において、心拍数の増加作用が極めて弱いとい
う点にも特徴を有する。 本明細書においてR¹〜R⁵で示される各基は、
より具体的には夫々次の通りである。 低級アルキル基…メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等。 低級アルキニル基…エチニル、１−プロピニ
ル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニ
ル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニ
ル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル基等。 C₁〜C₁₀のアルキル基…メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、メチル、sec−ブチル、
tert−ブチル、ペンチル、３−メチル−ブチル、
ヘキシル、１，３−ジメチル−ブチル、ヘプチ
ル、１，１−ジメチル−ペンチル、オクチル、
１，１，３，３−テトラメチル−ブチル、ノニ
ル、１，１，４，４−テトラメチル−ペンチル、
デシル基等。 シクロアルキル基…シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル基等。 低級アルケニル基…ビニル、アリル、１−ブテ
ニル、２−ブテニル、２−メチルアリル、２−ペ
ンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３
−メチル−４−ペンテニル基等。 ピリジル低級アルキル基…２−ピリジルメチ
ル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、
２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジ
ル）エチル、２−（４−ピリジル）エチル、１−
（２−ピリジル）エチル、３−（２−ピリジル）プ
ロピル、３−（３−ピリジル）プロピル、３−（４
−ピリジル）プロピル、２−（３−ピリジル）プ
ロピル、４−（２−ピリジル）ブチル、４−（３−
ピリジル）ブチル、４−（４−ピリジル）ブチル、
３−（４−ピリジル）ブチル、５−（２−ピリジ
ル）ペンチル、５−（３−ピリジル）ペンチル、
５−（４−ピリジル）ペンチル、６−（２−ピリジ
ル）ヘキシル、６−（３−ピリジル）ヘキシル、
６−（４−ピリジル）ヘキシル、３−（４−ピリジ
ル）ヘキシル基等。 フエニル低級アルキル基…ベンジル、２−フエ
ニルエチル、１−フエニルエチル、３−フエニル
プロピル、４−フエニルブチル、１，１−ジメチ
ル−２−フエニルエチル、５−フエニルペンチ
ル、６−フエニルヘキシル、２−メチル−３−フ
エニルヘキシル基等。 ハロゲン原子…弗素、塩素、臭素及び沃素原
子。 低級アルコキシ基…メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等。 ５員又は６員の飽和複素環基…ピロリジノ、１
−ピペリジニル、１−ピペラジニル、モルホリノ
基等。 一般式(1)のカルボスチリル誘導体のうち代表的
なものを以下に掲げる。尚各化合物の脱水素体と
はカルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間結合
が二重結合である化合物を意味する。 Γ５−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）
−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロ
ポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその脱水素体 Γ４−メチル−５−（３−エチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−プロピルアミノプ
ロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ
ノプロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−tert−ブチルアミ
ノプロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−ペンチルアミノプ
ロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−ヘプチルアミノプ
ロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（１，１，３−トリ
メチルブチル）アミノプロポキシ〕−８−ヒド
ロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及び
その脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−オクチルアミノプ
ロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（１，１，３，３−
テトラメチルブチル）アミノプロポキシ〕−８
−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル及びその脱水素体 Γ４−エチル−５−〔２−ヒドロキシ−３−（１，
１，２，３−テトラメチルブチル）アミノプロ
ポキシ〕−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−〔１，１，２，３−
テトラメチルブチル）アミノプロポキシ〕−８
−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−ノニルアミノプロ
ポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−デシルアミノプロ
ポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（１，１，３，５−
テトラメチルヘキシル）アミノプロポキシ〕−
８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノプ
ロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−プロ
ピル）アミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水
素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−ジエチルアミノプ
ロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−ジプロピルアミノ
プロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−ジイソブチルアミ
ノプロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−エチル−ヘキ
シルアミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−メチ
ルアミノプロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−エチ
ルアミノプロポキシ）−８−メトキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−プロピルアミノプ
ロポキシ）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）−８−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱
水素体 Γ１−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−ブチ
ルアミノプロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−tert
−ブチルアミノプロポキシ）−８−メトキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水
素体 Γ４−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−ペン
チルアミノプロポキシ）−８−メトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−ペンチルアミノプ
ロポキシ）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−ペン
チルアミノプロポキシ）−８−メトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−ヘキシルアミノプ
ロポキシ）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−ヘキ
シルアミノプロポキシ）−８−メトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−ヘプ
チルアミノプロポキシ）−８−メトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−メチル−５−〔２−ヒドロキシ−３−（１，
１，３−トリメチルブチル）アミノプロポキ
シ〕−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−オクチルアミノプ
ロポキシ）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−メチル−５−〔２−ヒドロキシ−３−（１，
１，３，３−テトラメチルブチル）アミノプロ
ポキシ〕−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−メチル−５−〔２−ヒドロキシ−３−（１，
１，２，３−テトラメチルブチル）アミノプロ
ポキシ〕−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−ノニ
ルアミノプロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−デシルアミノプロ
ポキシ）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−メチル−５−〔２−ヒドロキシ−３−（１，
１，３，５−テトラメチルヘキシル）アミノプ
ロポキシ〕−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及び脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−プロピルアミノプ
ロポキシ）−８−エトキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−エチル−５−（２−ヒドロキシ−３−tert
−ブチルアミノプロポキシ）−８−エトキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水
素体 Γ１−ブチル−５−（２−ヒドロキシ−３−メチ
ルアミノプロポキシ）−８−エトキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−エチニル−５−（２−ヒドロキシ−３−エ
チルアミノプロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−（１−プロピニル）−４−ブチル−５−（２
−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシ）
−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル及びその脱水素体 Γ１−（１−プロピニル）−５−（２−ヒドロキシ
−３−メチルアミノプロポキシ）−８−メトキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその
脱水素体 Γ１−（１−プロピニル）−５−（２−ヒドロキシ
−３−ブチルアミノプロポキシ）−８−メトキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその
脱水素体 Γ１−（１−プロピニル）−５−（２−ヒドロキシ
−３−ペンチルアミノプロポキシ）−８−ブト
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の脱水素体 Γ１−（２−ペンチニル）−５−（２−ヒドロキシ
−３−プロピルアミノプロポキシ）−８−メト
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の脱水素体 Γ１−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−ジメ
チルアミノプロポキシ）−８−メトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−（１−プロピニル）−５−〔２−ヒドロキシ
−３−（Ｎ−メチル−プロピルアミノ）プロポ
キシ〕−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその脱水素体 Γ１−エチル−５−（２−ヒドロキシ−３−ジエ
チルアミノプロポキシ）−８−エトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−（２−ブチニル）−５−（２−ヒドロキシ−
３−ジプロピルアミノプロポキシ）−８−メト
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−シクロオクチルア
ミノプロポキシ）−８−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−シク
ロブチルアミノ）プロポキシ〕−８−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその
脱水素体 Γ１−メチル−５−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−
エチル−シクロヘキシルアミノ）プロポキシ〕
−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル及びその脱水素体 Γ１−エチニル−５−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ
−メチル−シクロヘキシルアミノ）プロポキ
シ〕−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−ビニルアミノプロ
ポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−アリルアミノプロ
ポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−アリ
ルアミノプロポキシ）−８−メトキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（２−ブテニル）ア
ミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−メチル−５−〔２−ヒドロキシ−３−（２−
ヘキセニル）アミノプロポキシ〕−８−メトキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその
脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−アリ
ルアミノ）プロポキシ〕−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−エチニル−５−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ
−シクロヘキシル−アリルアミノ）プロポキ
シ〕−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（２−ピリジルメチ
ル）アミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（２−ピリジルメチ
ル）アミノプロポキシ〕−８−メトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−メチル−５−〔２−ヒドロキシ−３−（２−
ピリジルメチル）アミノプロポキシ〕−８−メ
トキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及び
その脱水素体 Γ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−ピリジルメチル）アミノ〕プロポキシ｝−
８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル及びその脱水素体 Γ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−（２−ピリジ
ルエチル）アミノ〕プロポキシ｝−８−ヒドロ
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の脱水素体 Γ４−メチル−５−〔２−ヒドロキシ−３−（３−
ピリジルメチル）アミノプロポキシ〕−８−ヒ
ドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及
びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（３−ピリジルメチ
ル）アミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−（３−ピリジ
ルエチル）アミノ〕プロポキシ｝−８−ヒドロ
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（３−ピリジルメチ
ル）アミノプロポキシ〕−８−メトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−メチル−（３
−ピリジルメチル）アミノ〕プロポキシ｝−８
−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−｛Ｎ−エチル−Ｎ−
〔４−（３−ピリジル）ブチル〕アミノ｝プロポ
キシ〕−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ピリジルメチ
ル）アミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−（４−ピリジ
ル）エチル〕アミノプロポキシ｝−８−ヒドロ
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の脱水素体 Γ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔６−（４−ピリジ
ル）ヘキシル〕アミノプロポキシ｝−８−メト
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の脱水素体 Γ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−メチル−（４
−ピリジルメチル）アミノ〕プロポキシ｝−８
−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル及びその脱水素体 Γ１−メチル−５−〔２−ヒドロキシ−３−｛Ｎ−
エチル−Ｎ−〔２−（４−ピリジル）エチル〕ア
ミノ｝プロポキシ〕−８−メトキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−フエニルアミノプ
ロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−フエニルアミノプ
ロポキシ）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−フエ
ニルアミノプロポキシ）−８−エトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（３−メチルフエニ
ル）アミノプロポキシ〕−８−メトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメチル
フエニル）アミノプロポキシ〕−８−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその
脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフエ
ニル）アミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水
素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−４
−エチルフエニル）アミノプロポキシ〕−８−
メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及
びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（２−クロルフエニ
ル）アミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（３−クロル−４−
ブロムフエニル）アミノプロポキシ〕−８−メ
トキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及び
その脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（３−クロル−４−
メチルフエニル）アミノプロポキシ〕−８−メ
トキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及び
その脱水素体 Γ１−メチル−５−〔２−ヒドロキシ−３−（３−
ブロム−４−メトキシフエニル）アミノプロポ
キシ〕−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−ジフエニルアミノ
プロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−フエ
ニルアミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−メチル−（３
−ブロムフエニル）アミノ〕プロポキシ｝−８
−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその脱水素体 Γ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−シクロヘキシ
ル−（４−メトキシフエニル）アミノ〕プロポ
キシ｝−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−ベンジルアミノプ
ロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−β−フエネチルア
ミノプロポキシ）−８−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（３−フエニルプロ
ピル）アミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水
素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（５−フエニルペン
チル）アミノプロポキシ〕−８−メトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（３−フエニルヘキ
シル）アミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水
素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メチルベンジ
ル）アミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（β−３，４−ジメ
トキシフエネチル）アミノプロポキシ〕−８−
メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及
びその脱水素体 Γ１−メチル−５−〔２−ヒドロキシ−３−（β−
３，４−ジクロルフエネチル）アミノプロポキ
シ〕−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−ジフエニルメチル
アミノプロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（２，２−ジフエニ
ルエチル）アミノプロポキシ〕−８−メトキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱
水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−ベン
ジルアミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−エチル−ベン
ジルアミノ）プロポキシ〕−８−メトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−メチル−（β
−３−メチルフエネチル）アミノ〕プロポキ
シ｝−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−フエニル−ベ
ンジルアミノ）プロポキシ〕−８−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱
水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−シクロヘキシ
ル−β−フエネチルアミノ）プロポキシ〕−８
−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−ジベンジルアミノ
プロポキシ）−８−メトキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−ジ−
β−フエネチルアミノプロポキシ）−８−メト
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニ
ル）プロポキシ〕−８−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニ
ル）プロポキシ〕−８−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニ
ル）プロポキシ〕−８−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペラジニ
ル）プロポキシ〕−８−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペラジニ
ル）プロポキシ〕−８−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−メチル−５−〔２−ヒドロキシ−３−（１−
ピペラジニル）プロポキシ〕−８−メトキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水
素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポ
キシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−モル
ホリノプロポキシ）−８−メトキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピリジニウ
ム）プロポキシ〕−８−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル・クロライド及びその
脱水素体 Γ１−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−ジ−
sec−ブチルアミノプロポキシ）−８−ヘキシル
オキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及び
その脱水素体 Γ１−エチル−５−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−
エチル−ヘキシルアミノ）プロポキシ〕−８−
ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその脱水素体 Γ１−（２−ヘキシニル）−５−〔２−ヒドロキシ
−３−（Ｎ−ブチル−ヘプチルアミノ）プロポ
キシ〕−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−シクロプロピルア
ミノプロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−シクロペンチルア
ミノプロポキシ）−８−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルア
ミノプロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルア
ミノプロポキシ）−８−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−シク
ロヘキシルアミノプロポキシ）−８−メトキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱
水素体 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピリジニウ
ム）プロポキシ〕−８−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル・ブロマイド及びその脱
水素体 Γ１−メチル−５−〔２−ヒドロキシ−３−（１−
ピリジニウム）プロポキシ〕−８−メトキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル・アイオダイ
ド及びその脱水素体 一般式(1)で表わされるカルボスチリル誘導体は
種々の方法により製造されるが、その好ましい一
例を挙げれば例えば下記反応行程式−１に示す方
法により製造される。 〔式中X¹はハロゲン原子を示す。Ｙは基

【式】又は基

【式】（X¹は前記に 同じ）を示す。R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及びカルボ
スチリル骨格の３位と４位の炭素間結合は前記に
同じ。〕 反応行程式−１によれば、一般式(1)のカルボス
チリル誘導体は、一般式(2)で表わされる公知のカ
ルボスチリル誘導体にエピハロゲノヒドリン(3)を
反応させ、次いで生成する一般式(4)で表わされる
化合物に一般式(5)で表わされるアミンを反応させ
ることにより製造される。 化合物(2)とエピハロゲノヒドリン(3)との反応は
塩基性化合物の存在下行なわれる。この際使用さ
れる塩基性化合物としては金属ナトリウム、金属
カリウム等のアルカリ金属及びこれらアルカリ金
属の水酸化物、炭酸塩或いはピリジン、ピペリジ
ン等のアミン化合物等が挙げられる。該反応は無
溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行し、溶媒と
しては例えばメタノール、エタノール、イソプロ
パノール等の低級アルコール類、アセトン、メチ
ルエチルケトン類のケトン類、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン類のエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類等を挙げる
ことができ、好ましくはメタノール、エタノール
等を挙げることができる。該反応においてエピハ
ロゲノヒドリン(3)は化合物(2)に対し等モルないし
大過剰用いられるが、一般には５〜10倍モル用い
るのが好ましい。また該反応は０〜150℃で進行
するが、一般には50〜100℃で行なうのが好まし
い。 上記反応により一般式(4)の化合物が通常は、混
合物として得られるが、これらはいずれも化合物
(5)との反応によつて目的化合物(1)に変換されるも
のであり、且つ該混合物のそれぞれの生成の割合
いかんにかかわらず化合物(5)と反応させることに
より好ましくない反応または効果例えば副生物の
生成または収率の低下等を生じせしめるものでも
ない。従つて該混合物を単離する必要もなく化合
物(5)との反応に用いられる。また化合物(4)は反応
系より分離もしくは分離することなく、無溶媒ま
たは適当な溶媒中に化合物(5)と反応させればよ
い。溶媒としてはメタノール、エタノール、イソ
プロパノール等の低級アルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン類の芳香族炭化水素類が挙げられる
が、メタノール、エタノールを用いるのが好まし
い。該反応にあたり化合物(5)の使用量は化合物(4)
に対して大過剰量用いられるが、一般には６〜８
倍モル用いるのが好ましい。該反応は加熱するこ
となく進行するが、一般には還流温度付近、好ま
しくは50〜80℃程度で行なうのがよい。 また一般式(1)で表わされるカルボスチリル誘導
体のうちR²が水素原子を示す化合物（一般式
（1a）の化合物）は、下記反応行程式−２に示す
方法によつても製造される。 〔式中R⁶は２−テトラヒドロピラニル基を示す。
R¹、R³、R⁴、R⁵、X¹、Ｙ及びカルボスチリル骨
格の３位と４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 化合物(6)とエピハロゲノヒドリン(3)との反応は
前記化合物(2)とエピハロゲノヒドリン(3)との反応
と同様の条件下に行なうことができる。また化合
物(7)と化合物(5)との反応は前記化合物(4)と化合物
(5)との反応と同様の条件下に行なうことができ
る。 一般式(8)の化合物の２−テトラヒドロピラニル
基の除去は、例えば水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール系溶媒、ｎ−ヘ
キサン、シクロヘキサン、クロロホルム、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の溶媒又はこれらの
混合溶媒中酸を用いて行なわれる。酸としては例
えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機
酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸等の有機酸が広く用いられるが、無機及び
有機の弱酸が好ましい。使用される酸の量として
は特に限定がなく一般式(8)の化合物に対して触媒
量〜等モル量用いられる。該反応は通常室温〜溶
媒の沸点、好ましくは室温〜50℃で行なうのがよ
い。 また一般式(1)の化合物は反応行程式−３に示す
ようにカルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間
結合が一重結合を示す化合物（1b）及び二重結
合を示す化合物（1c）は還元反応及び脱水素反応
により相互に変換可能である。 〔式中R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵は前記に同じ。〕 一般式（1b）の化合物の脱水素反応は、適当
な溶媒中脱水素化剤を使用して行なわれる。用い
られる脱水素化剤としては例えば２，３−ジクロ
ロ−５，６−ジシアノベンゾキノン、クロラニル
（２，３，５，６−テトラクロロベンゾキノン）
等のベンゾキノン類、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド、Ｎ−クロルコハク酸イミド、臭素等のハロゲ
ン化剤、二酸化セレン、パラジウム−炭素、パラ
ジウム黒、酸化パラジウム、ラネーニツケル等の
水素化触媒を挙げることができる。脱水素化剤と
してベンゾキノン類やハロゲン化剤を使用する場
合、その使用量としては特に限定されず広い範囲
から適宜選択すればよいが、通常一般式（1b）
の化合物に対して通常１〜５倍モル量、好ましく
は１〜２倍モル量使用するのがよい。また脱水素
化剤として水素化触媒を使用する場合、その使用
量としては通常の触媒量程度、例えば一般式
（1b）の化合物に対して等重量程度とするのがよ
い。また溶媒としては水、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、メトキシエタノール、ジメトキシエ
タン等のエーテル類、アセトン等のケトン類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、クメ
ン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン化炭化水素類、ブタノール、アミルアルコー
ル、ヘキサノール等のアルコール類、酢酸等の極
性プロトン溶媒類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド等の極性非プロトン溶媒類等を例示できる。該
反応は通常室温〜溶媒の沸点付近、好ましくは溶
媒の沸点付近にて行なわれ、一般に１〜40時間程
度で反応は終了する。 一般式（1c）の化合物の還元反応には通常の接
触還元条件を広く適用できる。用いられる還元触
媒としては例えばパラジウム、パラジウム−炭
素、プラチナ、ラネーニツケル等の金属を挙げる
ことができ、これらを通常の触媒量を使用するの
がよい。また用いられる溶媒としては例えば水、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、シク
ロヘキサン、酢酸、酢酸エチル等を挙げることが
できる。該反応は常圧乃至加圧下で行なわれ、そ
の圧力は常圧〜10Kg／cm²、好ましくは常圧〜３
Kg／cm²とするのがよい。また反応温度は通常０〜
100℃、好ましくは室温〜70℃とするのがよい。 一般式(1)で表わされるカルボスチリル誘導体
は、医薬的に許容される酸を作用させることによ
り容易に酸付加塩とすることができる。該酸とし
ては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等
の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマール酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機
酸を挙げることができる。 斯しくて得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。 一般式(1)の化合物又はその塩は通常、一般的な
医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用さ
れる充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、
表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦形剤
を用いて調製される。この医薬製剤としては各種
の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的
なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、
乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液
剤、懸濁剤等）などが挙げられる。錠剤の形態に
成形するに際しては、担体としてこの分野で従来
公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、
塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭
酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラ
チン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラツ
ク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビ
ニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプン、ア
ルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭素水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステ
アリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑
制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナ
トリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デンプ
ンなどの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベ
ントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精
製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチ
レングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。
さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠
剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、
フイルムコーテイング錠あるいは二重錠、多層錠
とすることができる。丸剤の形態に成形するに際
しては、担体としてこの分野で従来公知のものを
広く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクな
どの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼ
ラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナランカ
ンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐剤の形
態に成形するに際しては担体として従来公知のも
のを広く使用でき、例えばポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドな
どを挙げることができる。注射剤として調製され
る場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ
血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳
剤および懸濁剤の形態に成形するものに際して
は、稀釈剤としてこの分野において慣用されてい
るものをすべて使用でき、例えば水、エチルアル
コール、プロピレングリコール、エトキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類などを挙げることができる。な
お、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量
の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを強心剤中
に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、
緩衝剤、無痛化剤などを添加してもよい。更に必
要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味
剤などや他の医薬品を該治療剤中に含有せしめて
もよい。 本発明の強心剤中に含有されるべき一般式(1)の
化合物又はその塩の量はとくに限定されず広範囲
に選択されるが、通常全組成物中１〜70重量％、
好ましくは１〜30重量％である。 本発明の強心剤の投与方法はとくに制限はな
く、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条
件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。
例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤
およびカプセル剤の場合には経口投与される。ま
た注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、ア
ミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には
直腸内投与される。 本発明の強心剤の投与量は用法、患者の年令、
性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選
択されるが、通常有効成分である一般式(1)の化合
物の量は１日当り体重１Kg当り約0.1〜10mgとす
るのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を
１〜200mg含有せしめるのがよい。 以下に製造例、薬理試験結果、毒性試験結果及
び製剤例を挙げる。 製造例 １ (a) ５−ヒドロキシ−８−（２−テトラヒドロピ
ラニル）オキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル43ｇをメタノール300mlに加え、次に炭酸
カリウム43ｇ、エピクロルヒドリン450mlを加
えて１時間還流撹拌する。不溶物を去し、
液を減圧留去する。残渣に水を加えクロロホル
ムにて抽出、水洗後、無水炭酸カリウムで乾燥
後、クロロホルムを留去する。残渣結晶をイソ
プロピルアルコールで再結晶し、無色粒状晶の
５−（２，３−エポキシプロポキシ）−８−（２
−テトラヒドロピラニル）オキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル43.8ｇを得る。 融点117〜119℃ 元素分析（C₁₇H₂₁O₅Nとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.93 6.63 4.39 分析値（％） 63.81 6.59 4.45 (b) ５−（２，３−エポキシプロポキシ）−８−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル３ｇをメタノール20
mlに溶解し、ｎ−オクチルアミン1.54ｇを加え
て３時間撹拌還流する。メタノールを留去し残
渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、精製
後、エタノールに溶解し濃塩酸を加え、脱テト
ラヒドロピラニル化及び塩酸塩とする。溶媒を
留去し残渣をエタノールで再結晶し、５−（３
−オクチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩2.4ｇを得る。 融点171〜172℃ 元素分析（C₂₀H₃₂O₄N₂・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 59.92 8.30 6.99 分析値（％） 59.71 8.31 6.88 製造例 ２ ５−（２，３−エポキシプロポキシ）−８−（２
−テトラヒドロピラニル）オキシ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル3.3ｇをメタノール20mlに溶
解し３−アミノメチルピリジン1.18ｇを加えて室
温にて20時間放置する。メタノールを留去し残渣
をシリカゲルカラムクロマトに付し精製する。エ
タノールに溶解し過剰の塩酸を加えて、脱テトラ
ヒドロピラニル化及び塩酸塩とする。粗結晶をエ
タノール−水より再結晶して、５−〔２−ヒドロ
キシ−３−（３−ピリジルメチル）アミノプロポ
キシ〕−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩・１水和物1.8ｇを得る。 融点244〜247℃ 元素分析（C₁₈H₂₁O₄N₃・HCl・H₂Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 49.78 5.80 9.68 分析値（％） 49.78 5.65 9.64 製造例 ３ 製造例１及び２に記した方法と同様の操作によ
り適当な出発物質より下記目的化合物を得る。尚
（ ）内の溶媒は再結晶溶媒である。 Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−プロ
ピル）アミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 融点203〜206℃（エタノール） Γ１−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−シク
ロヘキシルアミノプロポキシ）−８−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸
塩 融点249〜252℃（エタノール） Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（１，２−ジメチル
プロピル）アミノプロポキシ〕−８−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸
塩 融点189〜191℃（イソプロピルアルコール） Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（１，１，３，３−
テトラメチルブチル）アミノプロポキシ〕−８
−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩 融点217〜219℃（メタノール） Γ５−（２−ヒドロキシ−３−ジイソプロピルア
ミノプロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 融点185〜186℃（エタノール） Γ５−（２−ヒドロキシ−３−ジ−sec−ブチルア
ミノプロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 融点134〜137℃（エタノール） Γ５−（２−ヒドロキシ−３−ペンチルアミノプ
ロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩・1/2水和物 融点177〜179℃（イソプロピルアルコール） Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ピリジルメチ
ル）アミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル・２塩酸塩・1/2
水和物 融点242〜244℃（水−メタノール） Γ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−（２−ピリジ
ル）エチル〕アミノプロポキシ｝−８−ヒドロ
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル・２塩
酸塩 融点196〜199℃（エタノール−水） Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（１，３−ジメチル
ブチル）アミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 融点149〜153℃（イソプロピルアルコール） Γ４−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）−８−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 融点161〜164℃（イソプロピルアルコール） Γ４−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−ベン
ジルアミノプロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 融点162〜165℃（エタノール） Γ５−〔３−（４−メチルアニリノ）−２−ヒドロ
キシプロポキシ〕−８−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 融点206〜208℃（メタノール−アセトン） Γ５−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ
ノプロポキシ）−８−メトキシカルボスチリ
ル・１塩酸塩 融点218〜220℃（メタノール） Γ５−（２−ヒドロキシ−３−ベンジルアミノプ
ロポキシ）−８−メトキシカルボスチリル・１
塩酸塩 融点231〜232℃（メタノール） 薬理試験 体重８〜13Kgの雌雄雑種成犬にペントバルビタ
ールのナトリウム塩を30mg／Kgの割合で静脈内投
与し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を
1000U／Kgの割合で静脈内投与後脱血致死させ、
心臓をロツク液中に摘出する。右冠状動脈より洞
結節動脈に向つてカニユーレを挿入し、右心房を
カニユーレと共に摘出する。次いで予めペントバ
ルビタールのナトリウム塩（30mg／Kg、静脈内投
与）により麻酔し、ヘパリン処理（1000U／Kg、
静脈内投与）した体重18〜27Kgの雌雄雑種成犬の
頚動脈から血液を、ペリスタリツクポンプを介し
て右冠状動脈に挿入したカニユーレに導き、右心
房を潅流する。潅流圧は100mmHgの定圧とする。
右心房の運動は静止張力２ｇ下で、力変位変換器
を介して心房筋の収縮力を測定する。冠動脈血流
量は電磁流量計を用いて測定する。全ての記録は
インク書き記録計上に記録させる。尚この方法の
詳細は千葉らにより報告されている〔Japan、J.
Pharmacol、25、433〜439（1975）、Naunyn−
Schmiedberg's Arch.Pharmacol、289、315〜
325（1975）〕。 供試化合物は、右冠状動脈に挿入したカニユー
レに近接して接続したゴムチユーブを介して動脈
内に10〜30μの容量で注射する。供試化合物の
陽性変力作用は、供試化合物投与前の発生張力
（心房筋の収縮力に相当する）に対する％変化と
して表わし、下記の式 投与後の発生張力−投与前の発生張力／投与前の発生
張力×100 から求めた。また冠血流量の変化は投与前からの
絶対値（ml／分）として表わす。結果を下記第１
表に示す。 供試化合物No. １ ５−（２−ヒドロキシ−３−エチルアミノプ
ロポキシ）−８−ヒドロキシ−34−ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩 ２ ５−（２−ヒドロキシ−３−tert−ブチルア
ミノプロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 ３ ５−（２−ヒドロキシ−３−アリルアミノプ
ロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩 ４ ５−（２−ヒドロキシ−３−ジフエニルメチ
ルアミノプロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル・１マレイン酸・
１／２水和物 ５ ５−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニ
ル）プロポキシ〕−８−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 ６ ５−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニ
ル）プロポキシ〕−８−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 ７ ５−〔２−ヒドロキシ−３（４−メトキシベン
ジル）アミノプロポキシ〕−−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 ８ ５−〔２−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメト
キシフエネチル）アミノプロポキシ〕−８−ヒ
ドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩 ９ ５−（２−ヒドロキシ−３−フエネチルアミ
ノプロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル 10 １−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−
tert−ブチルアミノプロポキシ）−８−ヒドロ
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩 11 ５−（２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル
アミノプロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 12 １−（２−プロピニル）−５−（２−ヒドロキ
シ−３−ブチルアミノプロポキシ）−８−ヒド
ロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１
塩酸塩 13 ５−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−ベ
ンジルアミノ）プロポキシ〕−８−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 14 ５−〔２−ヒドロキシ−３−（１，１，３，３
−テトラメチルブチル）アミノプロポキシ〕−
８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩 15 ５−（２−ヒドロキシ−３−オクチルアミノ
プロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル・１塩酸塩 16 ５−（２−ヒドロキシ−３−ジプロピルアミ
ノプロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・1/2水和物 17 ５−（２−ヒドロキシ−３−ペンチルアミノ
プロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル・１塩酸塩 18 ５−（２−ヒドロキシ−３−ベンジルアミノ
プロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル・１塩酸塩 19 ５−〔２−ヒドロキシ−３−（３−ピリジルメ
チル）アミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル・２塩酸塩・
１水和物 20 ５−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メチルベン
ジル）アミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 21 ５−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ピリジルメ
チル）アミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル・２塩酸塩・
１／２水和物 22 ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−（２−ピリ
ジル）エチル〕アミノプロポキシ｝−８−ヒド
ロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル・２
塩酸塩 23 ５−〔２−ヒドロキシ−３−（４−クロルベン
ジル）アミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 24 ５−〔２−ヒドロキシ−３−（１，１−ジメチ
ル−２−フエニルエチル）アミノプロポキシ〕
−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボス
チリル・１塩酸塩 25 ５−〔２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシベ
ンジル）アミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 26 ５−〔２−ヒドロキシ−３−（３−フエニルプ
ロピル）アミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 27 ５−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア
ミノプロポキシ）−８−メトキシカルボスチリ
ル・１塩酸塩 28 ５−（２−ヒドロキシ−３−ベンジルアミノ
プロポキシ）−８−メトキシカルボスチリル・
１塩酸塩 29 ５−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メチルフエ
ニル）アミノプロポキシ〕−８−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル 30 ５−（２−ヒドロキシ−３−モルホリニルプ
ロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩・1/2水和物 31 ５−（２−ヒドロキシ−３−ピリジニウムプ
ロポキシ）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル・ブロマイド 32 ４−メチル−５−（２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロピルアミノプロポキシ）−８−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸
塩 33 パパベリン（対照化合物）

【表】 急性毒性試験 上記の薬理試験で試験した化合物１〜32を雄性
ラツトに経口投与し、急性毒性値LD₅₀（mg／Kg）
を決定した。 全ての供試化合物１〜32について、LD₅₀≧
1200mg／Kgであつた。 製剤例 １ ５−（２−ヒドロキシ−３−フエネチルアミノ）
プロポキシ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル ５mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ２ ５−（２−ヒドロキシ−３−ペンチルアミノ）プ
ロポキシ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ３ ５−〔２−ヒドロキシ−３−（１，１−ジメチル−
２−フエニルエチル）アミノプロポキシ〕−８−
ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩 500mg ポリエチレングリコール（分子量：4000） 0.3ｇ 塩化ナトリウム 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇ メチル−パラベン 0.18ｇ プロピル−パラベン 0.02ｇ 注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び
塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約半
量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を40℃まで
冷却し、本発明化合物、つぎにポリエチレングリ
コールおよびポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエートをその溶液中に溶解した。次にその溶
液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、
適当なフイルターペーパーを用いて滅菌過する
ことにより滅菌して１mlずつアンプルに分注し注
射剤を調製する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹は水素原子、低級アルキル基又は低級
   アルキニル基を示す。R²は水素原子又は低級ア
   ルキル基を示す。R³及びR⁴は各々水素原子、C₁
   〜C₁₀のアルキル基、シクロアルキル基、低級ア
   ルケニル基、ピリジル低級アルキル基、フエニル
   基又はフエニル低級アルキル基を示し、このフエ
   ニル基及びフエニル低級アルキル基のフエニル環
   上にはハロゲン原子、低級アルキル基及び低級ア
   ルコキシ基からなる群から選ばれた１〜２個の基
   を置換基として有していてもよい。またこのR³
   及びR⁴は結合する窒素原子と共に他に窒素原子
   もしくは酸素原子を介し又は介することなく５員
   又は６員の飽和複素環を形成してもよい。また
   【式】は基【式】（Ｘはハロゲン 原子）を形成してもよい。R⁵は水素原子又は低
   級アルキル基を示す。またカルボスチリル骨格の
   ３位と４位の炭素間結合は一重結合又は二重結合
   を示す。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩を
   有効成分として含有することを特徴とする強心
   剤。