JPS644518B2

JPS644518B2 -

Info

Publication number: JPS644518B2
Application number: JP17775681A
Authority: JP
Inventors: Fujio Tafusa; Tatsuyoshi Tanaka; Takao Nishi; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-11-05
Filing date: 1981-11-05
Publication date: 1989-01-25
Also published as: JPS5877880A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なテトラゾール誘導体、さらに詳
しくは、下記一般式（）で表わされるテトラゾ
ール誘導体に関する。〔式中、Ｒは水素原子、テトラヒドロピラニル低
級アルキル基、またはピリジル基、Ａは低級アル
キレン基を示す。また、カルボスチリル骨格の３
位と４位の炭素結合は一重結合または二重結合を
示す〕上記一般式（）で表わされるテトラゾール誘
導体は、優れた血小板凝集抑制作用、ホスホジエ
ステラーゼ阻害作用、トロンボキサンシンセター
ゼ阻害作用、抗潰瘍作用、強心作用、消炎作用、
降圧作用、抗ヒスタミン作用および抗アレルギー
作用などを有し、血栓症の予防・治療剤、消炎
剤、抗潰瘍剤、抗喘息剤、高血圧、狭心症、心筋
硬塞などの虚血性心疾患、脳卒中、一過性虚血性
発作、偏頭痛などの脳疾患などの予防・治療剤、
さらに抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤などとし
て有用である。本明細書において、ＲおよびＡで示される各基
はより具体的には夫々つぎのものが挙げられる。テトラヒドロピラニル低級アルキル基として
は、２−テトラヒドロピラニルメチル、３−テト
ラヒドロピラニルメチル、４−テトラヒドロピラ
ニルメチル、２−（２−テトラヒドロピラニル）
エチル、１−（３−テトラヒドロピラニル）エチ
ル、３−（４−テトラヒドロピラニル）プロピル、
４−（２−テトラヒドロピラニル）ブチル、１，
１−ジメチル−２−（２−テトラヒドロピラニル）
エチル、５−（３−テトラヒドロピラニル）ペン
チル、６−（２−テトラヒドロピラニル）ヘキシ
ル、２−メチル−（４−テトラヒドロピラニル）
プロピルなどが例示できる。ピリジル低級アルキル基としては、２−ピリジ
ルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメ
チル、２−（２−ピリジル）エチル、１−（２−ピ
リジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、
４−（２−ピリジル）ブチル、１，１−ジメチル
−２−（２−ピリジル）エチル、５−（３−ピリジ
ル）ペンチル、６−（２−ピリジル）ヘキシル、
２−メチル−（４−ピリジル）プロピルなどが例
示される。また低級アルキレン基としては、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、１−メチルトリメチレ
ン、２−メチルメチレン、２，２−ジメチルトリ
メチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレンなどが例示される。本発明の化合物は各種の方法で製造できるが、
例えば、つぎの反応式−１で示す方法により製造
できる。〔反応式−１〕〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ＲおよびＡな
らびにカルボスチリル骨格の３位と４位の炭素結
合は前記と同じ〕。上記反応式−１で示されるように、本発明のテ
トラゾール誘導体〔〕は、ヒドロキシカルボス
チリル〔〕とテトラゾール誘導体〔〕とを常
法により脱ハロゲン化水素反応に付して製造され
る。式〔〕中のハロゲン原子としてはフツ素、
臭素、塩素、ヨウ素が挙げられる。この脱ハロゲ
ン化水素反応は塩基性化合物を脱ハロゲン化水素
剤として用いて行なわれる。塩基性化合物として
は公知のものを広く使用でき、例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸銀などの無機塩基、ナトリウム、カリ
ウムなどのアルカリ金属、ナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラートなどのアルコラート、
トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチル
アミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ〔４，
３，０〕ノネン−５（DBN）、１，５−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデセン−５（DBU）、
１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン
（DABCO）、などの有機塩基が挙げられる。該反
応は無溶媒でもあるいは溶媒の存在下でも行なわ
れ、溶媒としては反応に悪影響を与えない不活性
のものがすべて用いられ、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール、エチレン
グリコールなどのアルコール類、ジメチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグラ
イム、ジグライムなどのエーテル類、アセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢
酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒などが挙げられる。また該反応は
ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの金属ヨ
ウ化物の存在下に行なうのが有利である。上記方法におけるヒドロキシカルボスチリル
〔〕とテトラゾール誘導体〔〕との使用割合
はとくに限定されず、広範囲の中から適宜に選択
されるが、通常、前者に対して後者を等モル〜５
倍モル、好ましくは等モル〜２倍モル量にて用い
るのが望ましい。また、その反応温度もとくに限
定されないが、通常、室温〜200℃、好ましくは
50〜150℃で行なわれる。反応時間は通常１〜30
時間、好ましくは１〜15時間である。上記の方法で用いられる一方の出発原料である
ヒドロキシカルボスチリル〔〕は公知化合物で
あるが、他方の出発原料であるテトラゾール誘導
体〔〕は未知化合物であり、例えば下記反応式
−２で示される方法により製造される。反応式−２：〔式中、Ｘはフツ素、塩素、臭素およびヨウ素な
どのハロゲン原子を示し、ＲおよびＡは前記に同
じ〕。すなわち、公知のもしくは公知と同様の方法で
製造される一般式〔〕で表わされるハロアミド
にPCl₅を反応させてハロイミン誘導体〔〕と
し、これを単離することなくアジ化水素酸
（HN₃）を反応させてテトラゾール誘導体〔〕
を得る。ハロアミド〔〕とPCl₅の反応は一般に溶媒
中で行なわれる。使用される溶媒としては反応に
悪影響を与えない不活性のものがすべて用いら
れ、例えばベンゼン、キシレン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類、クロルベンゼン、ブロモベン
ゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類、ｎ−
ヘキサン、ｎ−ヘプタンなどの炭化水素類が挙げ
られる。ハロアミド〔〕とPCl₅の使用割合は
通常、前者に対して後者を等モル〜２倍モル、好
ましくは等モル〜1.2倍モル使用するのが望まし
い。またその反応温度は通常−20〜50℃、好まし
くは０〜25℃であり、また反応時間は30分〜５時
間、好ましくは１〜３時間である。以上のようにして得られたハロイミン誘導体
〔〕は単離することなく、HN₃（通常は、ベン
ゼン、キシレン、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサ
ンなどの溶液として使用する）と反応させる。ハ
ロイミン誘導体〔〕とHN₃との使用割合は、
通常、前者に対して後者を等モル〜５倍モル、好
ましくは等モル〜３倍モル、の範囲から選ばれ
る。また、その反応温度は０〜150℃であり、反
応時間は３時間〜２日間である。かくして製造される一般式〔〕の化合物は通
常の分離手段により容易に単離精製できる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、溶媒希釈
法、再結晶法、液体クロマトグラフイーなどを例
示できる。本発明のカルボスチリル誘導体〔〕には光学
異性体が存在するが、本発明はこれらの光学異性
体も包含する。本発明化合物はそのままであるいは慣用の製剤
担体と共に動物および人に投与することができ
る。投与単位形態としては特に限定がなく、必要
に応じ適宜選択して使用される。かかる投与単位
形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、各種
経口用液剤などの経口剤、注射剤、座剤などの非
経口剤などを例示できる。投与されるべき有効成
分の量としては特に限定がなく広い範囲から適宜
選択されるが、所期の効果を発揮するためには１
日分り体重１Kg当り0.06〜10mgとするのがよい。
また、投与単位形態中に有効成分を１〜500mg含
有せしめるのがよい。本発明において錠剤、カプセル剤、経口用液剤
などの経口剤は常法に従つて製造される。すなわ
ち錠剤は本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、
ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム
の製剤学的賦形剤と混合し、賦形される。カプセ
ル剤は、本発明化合物を不活性の製剤充填剤もし
くは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟
質カプセルなどに充填される。経口用液剤のシロ
ツプ剤およびエリキシル剤は本発明化合物をシヨ
糖などの甘味剤、メチル−およびプロピルパラベ
ン類などの防腐剤、着色剤、調味剤などと混合し
て製造される。また非経口剤は常法にしたがつて
製造され、例えば、本発明化合物を滅菌した液状
担体に溶解して製造される。好ましい担体は水ま
たは塩水である。所望の透明度、異定性および非
経口使用の適応性を有する液剤は約１〜500mgの
有効成分を、水および有機溶剤に溶解し、さらに
分子量200〜5000のポリエチレングリコールに溶
解して製造される。かかる液剤にはナトリウムカ
ルボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ、
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールな
どの潤滑剤が結合されるのが好ましい。さらには
上記液剤中にベンジルアルコール、フエノール、
チメロサールなどの殺菌剤および防カビ剤、さら
に必要に応じ、シヨ糖、塩化ナトリウムなどの等
張剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤などが含まれ
ていてもよい。また、非経口投与用薬剤は、その
安定性の観点から、カプセルなどに充填後、冷凍
し、通常の凍結乾燥技術により水を除去し、使用
直前に凍結乾燥粉末から液剤を再調製することも
できる。つぎに本発明の化合物の薬理試験結果を示す。血小板凝集抑制作用：本発明の化合物の血小板凝集抑制作用をボーン
の方法〔G.V.R.Born、Nature927〜929頁（1962
年）〕により測定した。すなわち、兎から採取した血液試料を1000rpm
で10分間遠心分離して血小板濃度の高い血清
（PRP）を得、さらに3000rpmで15分間遠心分離
して血小板濃度の低い血清（PPP）を得る。得
られたPRPをPPPにて適度に希釈してアデノシ
ン・ジホスフエート（ADP）−誘発凝集試験用
PRP試料（血小板濃度：300000／mm²）およびコ
ラーゲン−誘発凝集試験用PRP試料（血小板濃
度：450000／mm²）を調製する。試験化合物10^-4〜10^-5モルを含有する溶液0.01
mlに、上記調製した各試料0.6mlを加え、37℃の
恒温槽に１分間保持し、これにコラーゲンまたは
ADP溶液0.07mlを加え、透過度を測定する。こ
れらの結果ならびに、別途測定したPPPおよび
PRPの透過度とより次式に従い凝集率を算出し、凝集率＝ｃ−ａ／ｂ−ａ×100 式中、ａ：PRPの透過度ｂ：試験化合物およびコラーゲンまたはADP含
有液の透過度ｃ：PPPの透過度試験化合物を加えない場合（コントロール）の
凝集率に対する阻止率（％）をもつて凝集抑制作
用をみた。コラーゲン−誘発凝集に対する抑制作用を第１
表に、ADP−誘発凝集に対する抑制作用を第２
表に示す。なお、試験化合物は以下のとおりであ
る。なお、対照物質としてアセチルサリチル酸を
用いた。１６−｛４−〔１−（２−テトラヒドロピラニル
メチル）テトラゾール−５−イル〕ブトキシ｝
−３，４−ジヒドロカルボスチリル２６−｛４−〔１−（３−ピリジルメチル）テト
ラゾール−５−イル〕ブトキシ｝−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル３６−〔３−（テトラゾール−５−イル）プロポ
キシ〕−３，４−ジヒドロカルボスリチルまた特開昭54−30183号、特開昭55−35019号お
よび特開昭56−49378号各明細書に記載の下記化
合物についても同様に比較試験を行つた。４６−［３−（５−メチルチオテトラゾール−１
−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル（特開昭54−30183号製造例３の化
合物）５６−［３−（５−メチルチオテトラゾール−２
−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル（特開昭54−30183号製造例４の化
合物）６６−［３−（１−シクロヘキシルテトラゾール
−５−イル）プロポキシ］カルボスチリル（特
開昭55−35019号実施例１の化合物）７６−［４−（１−シクロヘキシルテトラゾール
−５−イル）ブトキシ］カルボスチリル（特開
昭56−49378号実施例14の化合物）

【表】

【表】脳血流増加作用：試験化合物の脳血流増加作用を、ジヤーーナ
ル・オブ・サージカル・リサーチ（J.of
Surgical Research）、第８巻、第10号、475〜
481頁（1968年）に記載の方法に準じて測定した。すなわち、雑犬（雄、体重12〜20Kg）を用い、
ペントバルビタールナトリウム麻酔下に伏位に固
定し、2.0ml／Kg、20回／分の条件下で強制呼吸
を行う。頭蓋骨を露出させ、グラインダーで削除
して上矢伏静脈洞を露出させ、カニユーレーシヨ
ンにより静脈血を外部へ導く。流出する血流量を
電磁血流計、ついで滴数計で10秒間の滴数を測定
した。薬物投与前および投与後の増加のピークに
おける30秒間の滴数を比較することにより増加率
を算出した。薬物はジメチルホルムアミドに溶解
させ、生理食塩水で希釈し、大腿静脈に挿入した
カニユーレにより投与した。試験化合物は前記と
同番号のものである。また対照薬としてパパベリ
ンを用いた。得られた結果を以下に示す。

【表】上記試験結果から明らかなように、本願発明の
化合物は、特開昭54−30183号明細書に記載の化
合物（化合物４および５）よりも血小板凝集抑制
作用において、とりわけADP誘発凝集に対して
優れていることがわかる。また特開昭55−35019
号（化合物６）および特開昭56−49378号明細書
（化合物７）に記載の化合物に対しては、本願発
明の化合物は血小板凝集抑制作用においては劣つ
ているものの、脳血流増加作用において増加率が
少なく優れていることがわかる。このように、本
発明の化合物のごとく血小板凝集抑制作用が強
く、しかも脳血流増加作用の少ない薬剤は、選択
的な抗血小板凝集抑制剤として有用であり、この
ような薬剤は必要に応じ他の薬効を有する薬剤を
選択し併用可能であることが最大のメリツトとな
る。また、たとえば体外循環路の血栓予防、ある
いは虚血性、動脈硬化性の脳疾患での梗塞発作予
防などで脳血流増加作用のない方がよい症例など
への適用のように臨床上充分な有用性があるもの
である。以上から本発明の化合物が、血小板凝集抑制剤
として極めて有用であることがわかる。つぎに、参考例、実施例および製剤例を挙げて
本発明をさらに具体的に説明する。参考例１Ｎ−（２−テトラヒドロピラニルメチル）−５−
クロロバレルアミド10ｇをベンゼン100mlに溶か
し、氷水浴上冷却撹拌下に五塩化リン9.8ｇを加
え、その後室温で1.5時間撹拌する。つぎに氷冷
撹拌下、アゾ化水素酸のベンゼン溶液（1.2N）
72mlを滴下する。滴下後、室温で一夜撹拌した
後、溶媒を減圧留去する。残渣をクロロホルムに
溶かし、水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイ（溶出液；クロロホルム）で精製し
て、無色油状物質の１−（２−テトラヒドロピラ
ニルメチル）−５−（４−クロロブチル）テトラゾ
ール10.1ｇを得る。 NMR（CDCl₃）δ：1.17〜1.73（4H、ｍ）、1.73
〜2.23（6H、ｍ）、2.93（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.15〜4.00（5H、ｍ）、4.00〜4.52（2H、ｍ）参考例２上記参考例１と同様にして、適当な出発原料を
用いて下記の化合物を得る。１−（３−ピリジルメチル）−５−（４−クロロ
ブチル）テトラゾール、淡黄色油状物質、NMR
（CDCl₃）δ：1.7〜2.1（4H、ｍ）、2.8（2H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、3.5（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、5.55（2H、
ｓ）、7.25〜7.7（2H、ｍ）、8.6（2H、br.s）実施例１６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル4.2ｇおよび水酸化カリウム1.7ｇをイソプロ
ピパノール60mlに加え、加熱還流して溶解させ
る。この溶液に、１−（２−テトラヒドロピラニ
ルメチル）−５−（４−クロロブチル）テトラゾー
ル10ｇを加えて、５時間加熱還流する。反応後、
減圧で溶媒留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイ（溶出液；クロロホルム：メタノ
ール＝50：１）で精製し、メタノールより再結晶
して、無色針状の６−｛４−〔１−（２−テトラヒ
ドロピラニルメチル）テトラゾール−５−イル〕
ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル3.9
ｇを得る。融点120〜121℃ 実施例２〜５実施例１と同様にして適当な出発物質を用いて
下記の化合物を得る。 (2) ６−｛４−〔１−（３−ピリジルメチル）テト
ラゾール−５−イル〕ブトキシ｝−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル、無色針状晶、融点135
〜136.5℃（クロロホルム−アセトン） (3) ６−〔３−（テトラゾール−５−イル）プロポ
キシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル、無
色稜状晶、融点242〜244℃（メタノール） (4) ６−｛４−〔１−（２−テトラヒドロピラニル
メチル）テトラゾール−５−イル〕ブトキシ｝
カルボスチリル、白色結晶、融点160〜163℃ (5) ５−｛４−〔１−（３−ピリジルメチル）テト
ラゾール−５−イル〕ブトキシ｝−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル、白色結晶、融点156〜
168℃ 製剤例１錠剤の調製それぞれ５mgの６−｛４−〔１−（２−テトラヒ
ドロピラニルメチル）テトラゾール−５−イル〕
ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルを
含有する経口剤使用のための1000錠が次の処方に
よつて調製される。配合量（ｇ）６−｛４−〔１−（２−テトラヒドロピラニルメチ
ル）テトラゾール−５−イル〕ブトキシ｝−３，
４−ジヒドロカルボスチリル５乳糖（日本薬局方品） 50 コーンスターチ（日本薬局方品） 25 結晶セルローズ（日本薬局方品） 25 メチルセルローズ（日本薬局方品） 1.5 ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１６−｛４−〔１−（２−テトラヒドロピラニルメ
チル）テトラゾール−５−イル〕ブトキシ｝−３，
４−ジヒドロカルボスチリル、乳糖、コーンスタ
ーチおよび結晶セルローズを十分混合し、メチル
セルローズの５％水溶液で顆粒化し、200メツシ
ユの篩に通して注意深く乾燥する。乾燥した顆粒
は200メツシユの篩に通してステアリン酸マグネ
シウムと混合して錠剤にプレスされる。製剤例２注射剤の調製非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方
に従つて調製する。配合量（ｇ）６−｛４−〔１−（３−ピリジルメチル）テトラゾ
ール−５−イル〕ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル１ポリエチレングリコール（日本薬局方品）分子
量：4000 0.3 塩化ナトリウム（日本薬局方品） 0.9 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
（日本薬局方品） 0.4 メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1 メチル−パラベン（日本薬局方品） 0.18 プロピル−パラベン（日本薬局方品） 0.02 注射用蒸留水 100（ml）上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を40℃ま
で冷却し、６−｛４−〔１−（３−ピリジルメチル）
テトラゾール−５−イル〕ブトキシ｝−３，４−
ジヒドロカルボスチル、次にプリエチレングリコ
ールおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエートをその溶液中に溶解する。その溶液に注
射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当な
フイルターペーパーを用いて滅菌過することに
より滅菌して注射剤を得る。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、Ｒはテトラヒドロピラニル低級アルキル
基、またはピリジル低級アルキル基、Ａは低級ア
ルキレン基を示す。また、カルボスチリル骨格の
３位と４位の炭素結合は一重結合または二重結合
を示す］で表わされるテトラゾール誘導体。