PT87301B - Processo para a preparacao de derivados de 1,3-dioxanos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

másculo liso da traqueia e brônquios. P0r isso, ο TXA2 P0(3e estar implicado numa diversidade de estados de doença, por exemplo doenças isquêmicas do ooraçSo tais como o infarte do miocárdio, angina, doenças cerebrovasculares tais como a is-quêmia cerebral transitória, a enxaqueca e colapso, doenças vasculares periféricas, tais como aterosclerose, microangio-patia, hipertensão e defeitos de coagulação sanguínea devido ao desequilíbrio dos lípidos.

Acredita-se que ο TXA2 exerce a sua aeçSo fisiológica através de um receptor de tromboxano no qual podem exercer efeito contractil diversos tipos de substância oontráctil prostanoide derivada de ácido araquidónico, tais como as prostaglandinas H2/ F2 alfa e prostaglandina D2. Existem duas vias principais para melhorar os efeitos de 13CA2 (e também das prostaglandinas F^ alfa e/ou D2). 0 primeiro consiste em administrar-se um agente farmacológico que ocupe preferencialmente o receptor de tromboxano, mas que nlo produza o efeito contractil que sucede à ligação de 3XA2 (ou das prostaglandinas H2, P2 alfa e/ou D2· Diz-se que tal agente possui propriedades antagonistas de ΤΧΑ2· A segunda via consiste em administrar-se um agente farmacológico que iniba um ou vários enzimas implicados na produção de e em particular os que inibem o enzima conhecido como tromboxano sintOse (ÍXA2 sintase)·

Diz-se que um tal agente é um inibidor de TXA2 siintase. Em consequência, é de se esperar que os agentes que possuam propriedades antagonistas de TXA2 e/ou que inibem TXA2 sintase sejam de valor terapêutico para o tratamento de uma ou várias das doenças anteriormente referidas ou de outras doenças em que esteja implicado o TXA^.

Também é de se esperar que os agentes que possuem propriedades antagonistas de TXA2 possuam valor para o tratamento de doenças em que estejam implicados as prostaglandinas h2, F2 alfa e/ou D2, por exemplo especialmente as doenças asmáticas e inflamatórias. Desde a publicação das Patentes Europeias números 201352 e 201351 sabe-se que os ácidos 2-(esti- - 2 -

«*· ril)~l,3-dioxan-5-il-alquenóico e os ácidos 2-(fenoxi-alquil)·--1,3-dioxán-5~il-hexenóicos, respectivamente, possuem propriedades antagonistas de TXA2·

Verificou-se agora (e é isto o fundamento da presente invenção) que alguns ácidos 1,3-dioxan-5-il--alquenóicos e alcanoicos de fórmula I (adiante indicada em anexo) que contenham um radical piridina ligado a posição 2 do anel 1,3-dioxano-possuem surpreendentemente significativos efeitos farmacológicos associados, pelo menos em parte, ao receptor de TXA2 e resultantes do antagonismo no receptor TXA2 e/ou inibição do enzima TXA2 sintase.

De acordo com a presente invenção proporciona-se um derivado do ácido 1,3-dioxano-alcanóico de fórmula I (adiante indicada em anexo) em que Y representa etileno ou vinilenoj n representa o inteiro 1,2,3 ou 4; Z representa hidrogénio ou hidroxi; X representa um grupo de fórmula II (adiante apresentada em anexo contendo piridina, no qual A representa um grupo de ligação seleccionado entre alquileno (Cj-C6) e alquenileno (C2-C6), podendo qualquer deles ser opcionalmente ramificado ou podendo conter opcionalmente uma ligação oxi em vez de um átomo de carbono de ligação, desde que o átomo terminal em A ligado ao anel 1.3- dioxano seja sempre carbono, ou que A seja uma ligação 12 3 directa para o anel 1,3-dioxano. e R , R e R são seleccio-nados independentemente entre hidrogénio, halogéneo* trifluo-ro-metilo, alcoxi (C^-Cg) e alquilo (Ci-C10) suportando opcionalmente um substituinte carboxi ou alcoxi (c^-Cg)--carbonilo; e em que os grupos nas posições 2,4 e 5 do anel 1.3- dioxano possuem estereoqulmica relativa cis; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Faz-se observar que os compostos de fórmula I possuem átomos de carbono assimétricos e podem existir e ser isolados nas formas racémica e opticamente ac-tiva. A invenção engloba as formas racémicas e qualquer forma 3

ν opticamentpe activa (ou suas misturas) que seja capaz de antagonizar uma ou várias acções do TXA2 e/ou inibir a síntese de TJCAj/ sendo bem conhecida na especialidade o modo de preparaçSo de isómeros ópticos individuais (por exemplo por síntese a partir de materiais iniciais opticamente acti-vos ou por resolução de uma forma raclmica) e um modo de determinar as propriedades antagonistas de TXA2 e propriedades de TX&2 8intase* utilizando um ou vários dos ensaios normalizados a seguir indicados.

Embora se apresente uma configuração particular nas formulas químicas em anexo, isso não corresponde necessariamente à configuração absoluta.

Uma significação particular para A quando representar alquileno (C^-Cg) ou alquenileno (C2-Cg) conforme definido antes, e por exemplo, metileno, etileno, trimetileno, vinileno, propenileno, isopropilideno, 1,1--dimetil-etileno, 2-metil-l,2-propenileno, metileno-oxi-meti-leno, oxi-metileno, ox-i-etileno, oxi-isopropilideno (-o.c(gh3)2-)# trimetilerto-oxi-etileno (-(CHg) 3·0. (GH2) 2~) ou um 3ruP° da fórmula -CH2.O.EH2.C(CH3) 2·- ou -O.CH2.C(CH3) 2·-.

Faz-se observar que quando A contiver um terminal oxi, então esse constituinte está ligado ao ra dical piridina em vez de â posição 2 do radical dioxano.

As significações específicas de A com interesse particular englobam, por exemplo, guando se tratar de uma ligação directa, metileno, isopropilideno, etileno, 1,1-dimetíl-etileno (especialmente quando o constituinte metileno insubstituido estiver ligado ao radical piridina) oxi-metileno, oxi-etileno ou oxi-isopropilideno.

As significações particulares para R1, 2 3 R , ou R englobam, por exemplo: 4

para halogéneot fluor, cloro ou bromo* para alcoxi (C.-C-). metoxi, etoxi, propoxi ou butoxi; e

J. D para alquilo (C^-C2) : alquilo (C^-C4) ou alquilo (Cg-C^), incluindo por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, tjeptilo. octilo, nonilo e decilo.

Uma significação particular para R1, 2 3 R , ou R quando se tratar de alquilo (C^~C10^ suportando um substituinte carboxi ou alcoxi-carbonilo é, por exemplo pentilo, llexilo, octilo, nonilo ou decilo suportando um substituinte carboxi ou alcoxi-carbonilo e, particularmente, suportando tal substituinte localizado na extremidade da çadeia alquilo, por exemplo 8-carboxi-octilo ou 10-carboxi--decilo, ou os seus ésteres metílicos ou etílicos correspondentes.

Um grupo particular de novos compostos da presente invenção é constituido por derivados de piridilo da fórmula III em que A, 2 e R1 possuem qualquer das significações anteriormente definidas, m representa o inteiro 2 ou 3, e os grupos nas posições 2, 4 e 5 do anel 1,3-dioxano possuem estereoquímica relativa cls e seus sais farmaceuti-camente aceitáveis.

Os outros grupos de novos compostos da presente invenção com interesse particular englobam os seguinte st a) compostos de fórmula III anteriormente definida em que Z representa hidroxi e o grupo A de ligação (o qual possui preferencialmente um radical metileno dissubstituido adjacente ao anel dioxano) está ligado à posição 3 ou 4 do radical piridina: b) compostos de fórmula III anteriormente definida em que Z representa bidroxi, o grupo A de ligação reprsen-ta etileno ou vinileno e esta ligado á posição 3 ou 4 do radical piridina; 5

c) compostos de fórmula III conforme anteriormente definida, em que Z representa hidroxi, o grupo A de liga-çSo (o qual possui preferencialmente um radical meti-leno dissubstituido adjacente ao anel dioxano) está ligado à posição 2 do radical piridina e m repasen-ta um inteiro 2; e d) compostos de fórmula I conforme antériormente definida, em que Z representa hidrogénio, n representa o inteiro 2 ou 3, e o grupo A de ligação (o qual possui preferencialmente uma ligação directa ou metileno) está ligada à posição 3 ou 4 do radical piridina; confuntámente em cada grupo com os seus sais farmaceuticamen-te aceitáveis.

Os compostos dos grupos (a) e (b) referidos antes possuem interesse por serem simultaneamente antagonistas de TXA2 e inibidores de TXA2 sintase. Os compostos do grupo (c) anterior possuidores de TXA2 sintase. Os compostc do grupo (c) anterior possuem interesse como antagonistas de TXA2 sem pbsáirem quaisquer propriedades significativas inibidores dè IXA2 sintase. Os compostos do grupo (3) anterior possuem interesse por serem predominantemente inibidores de TXA2 sintase.

Em geral, nos compostos de fórmula I, guando forem necessárias boas propriedades antagonistas de IXA2, uma significação preferencial por exemplo para Y é cia-vinileno. para n é o inteiro 2 ou 3, (sendo particularmente preferido o inteiro 2), para 2 e hidroxi e para A e uma ligaçSó directa, metileno, e tileno, isopropilideno, 1,1--dimetll-ftileno e oxi-isopropilideno; e quando for necessário que tais propriedades estejam associadas com a inibição de sintase, X contém adicionalmente um radical 3- ou 4-piridilo. De modo idêntico, guando forem necessárias predominantemente propriedades inibidoras de TXA2 sintase, uma significação preferida por exemplo para n - 6 -

é o inteiro 2 ou 3, para Z é hidrogénio e para A é uma ligação directa ou metileno. É geralmente preferido que a totalidade de átomos de carbono de R # R e R considerados em conjunto não seja superior a 12 átomos. Geralmente também é preferí- 12 3 vel que apenas um dos radicais R # R e R seja alquilo.

As significações específicas para R1# 2 3 / R e RJ englobam# por exemplo# hidrogénio# metilo# etilo# propilo butilo# pentilo, heptilo, metoxi# etoxi# trifluoro- -metilo# fluor# cloro e bromo. %a significação preferida para RR^ e R é por exemplo hidrogénio ou metilo sendo o hidrogénio especialmente preferido.

As significações particulares para o radical plridilo na fórmula II englobam por exemplo# 2-—piridilo# 3-piridilo ou 4-piridilo suportando opcionalmente um ou dois substituintes seleccionados entre alquilo (C^-C^)# alcoxi (C^-C4)# halogéneo e trifluoro-metilo. Um radical piridilo particularmente preferido é 3- ou 4-piridilo supor-tapdo opcionalmente um substituinte alquilo (C1-C4) tal como o metilo. Un radical piridilo particularmente preferido para os cooqpostos da presente invenção que sejam antagonistas de XXAg sem quaisquer propriedades significativas inibidoras de 35CÀ2 sintase# é 2-piridilo.

Nos exemplos que se seguem descrevem-se novos compostos particulares da presentes invenção.

De entre estes# os compostos dos exemplos 4 e 11 são de particular interesse# devido às suas propriedades antagonistas de TXA2# os compostos dos Exemplos V 2, 12# 17# 18# 19 e 23 devido às suas propriedades combinadas antagonistas de TXA2 e inibidores de TXA2 sintase# e os compostos dos Exemplos 9 e 16 devido às suas propriedades predominaisfeemente inibidoras de TXA2 sintase. Como aspecto - 7 -

adicional com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Faz-se observar que os compostos de formula I sSo anfotericos e podem formar sais tanto com ácidos como com bases. Os seus sais farmaceuticamente aceitáveis particulares englobam, por exemplo, sais de metal alcalino e de metal alcalino-terroso, sais de amónio e de alumínio, sais com aminas orgânicas e bases quaternárias que formam catides fisiologicamente aceitáveis tais como os sais com metil-amin^, dimetil-amina, trimetil-amina, etileno-diamina, piperidinai morfolina, pirrolidina, piperazina, etanol-amina, trietanol-amina, N-metil-glucamina, hidróxido de tetrametil--amóàio, e hidróxido de benzil-trimetil-amónio, e também sais com ácidos que proporcionem anides fisiologicamente aceitáveis* tais como os sais com ácidos minerais, por exemplo com os ácidos halogenídricos (tais como o ácido clorídrico e o ácido bromídrico), com ácido sulfurico e ácido fosfó-rico, e cgm ácidos orgânicos fortes, por exemplo com os ácidos £-tolueno-sulfónico e metano-sulfónico.

Os compostos de fórmula I podem preparar- -se segundo procedimentos convencionais da química orggnica bem conhecida na especialidade de preparação dos compostos estruturais análogos. Proporcionam-se tais procedimentos como um aspecto adicional da presente idvenção, sendo ilustrados pelos seguintes procedimentos representativos em que X, Y, 1 3 Z, η, A e R -R possuem as significações anteriormente definidas. (a) Para um composto de fórmula I em que 2 representa hidroxi, faz-se a desprotecção de um derivado fenó-lieo de fórmula IV em que P representa um grupo de protecçlo, por exemplo alquilo (C^-Cg) (tal como meti-lo ou etilo), acilo (tal como acetilo, benzoilo, metano-sulfonilo ou p-tolueno-sulfonilo), alilo, tetra--hÍdrofuran-2-ilo, trialquil-sililo (tal como trimetil--siiilo ou t-butil-dimetil-sililo). 0 grupo de protec- 8 çSo preferida é, por exemplo, acilo e em particular metano-sulfonilo ou p-tolueno-sulfonilo.

As condiçSes de desprotecçSo utilizada· dependem da natureza do grupo P de protecçlo. Assim, por exfmplo, quando P for metilo ou etilo pode efectuar-se a desproteoçSo aquecendo com tio-etóxido de sódio num solvente adaquadO (|al como N, N-dimetil-formamida ou N,N-dimetil--3,4,5,6-t|tra-hidro-2(lH)-pirimidinona) a uma temperatura compreendide por exemplo entre 50 e 160°C. Em alternativa, pode removipr-se um grupo de protecção etilo ou metilo por reacçSo cog difenil-fosfeto de lítio num solvente adequado (tal como tetra-hidrofurano ou éter t-butll-metílico) a uma tenl< peratura compreendida por exemplo entre 0 e 60°C. Quando o grupo de protecçSo P for acilo, pode remover-se, por exemplo, por hidról|yse, na presença de uma base (tal como o hidróxido de sódio ou de potássio) num solvente aquoso adequado /“tal Copio o alcanol (C^-C4) aquoso (por exemplo metanol) ou éter (por exemplo te tra-hidrof ura no )_7 a uma temperatura compreendida por exemplo entre O e 60°C. Quando o grupo P de protec-çSo for alilo ou tetra-hidropiran-2-ilo, pode remover-se por exemplo por tratamento com um ácido forte, como por exemplo o acido trifluoro-acltico, e quando for trialquil-sililo, pode removçr-se, por exemplo, por reacçSo com fluoreto de te-tra-butil-gnónio aquoso ou fluoreto de sódio, opcionalmente em conjunto com um éter tal como o tetra-hidrofurano ou o éter t-butll-metílico, utilizando um procedimento convencional. (b) Paré um composto de fórmula I em que Y seja vinileno, faz-se reagir um aldeído de fórmula I com um reagente de Uittig de fórmula: R^P3^. (Ct^^.GO" m+ em R representa alquilo (C^-G^) ou arilo (especialmente fenilo) e M+ representa um catião, por exemplo um ca-tiUo de metal alcalino tal como o catilo de lítio, sódio ou potássio. 9

Em geral o processo proporciona os compostos necessários de fórmula I em que o substituinte adjacente à llgaçSo dupla possuem uma estereoquímica relativa preferida, isto é, como o isómero "Z". Contudo o processo também proporciona geralmente pequenas quantidades de coiqpostos análogos que possuem estereoquímica relativa trans (lato é ecoo o isómero "E") os quais se podem remover de acordo qom um procedimento convencional tal como a cromatogra-fia ou a cristalizaçSo. 0 processo efectua-se convenientemente no solvente ou diluente adequado, por exemplo um solvente aromático como o benzeno, tolueno ou cloro-benzeno, ou um éter tal Como 1,2-dimetoxi-etano, éter t-butil-metílico, éter dibutilico ou tetra-hidrofurano, em dimetil-sulfóxido ou tetra-metileno-sulfona, ou numa mistura de um ou vários destes solventes ou diluentes. 0 processo efectua-se geralmente a uma temperatura compreendida por exemplo entre -80°C e 40°C, mps efectua-se convenientemente a temperatura ambiente ou próximo dela, por exemplo no intervalo entre O e 35°C. (<*) Faz-se reagir um derivado de eritro-diol de fórmula VI em que um dos Q e Q representa hidrogénio e o outro representa hidrogénio ou um grupo de fórmula -ÇRaRb.OH /“em que Ra e Rb representam ou nâo o mes-mo alquilo (C^-C^)com um derivado aldeído da fór-mula VII ou com um seu acetal, hemi-acetal ou hidrato. O aldeído VII /“ou o seu hidrato, ou o seu acetal ou o seu hemi-acetal com um alcanol (tal como o metanol ou o etanol/7 pode estar presente convenientemente em excesso. A reacção efectua-se geralmente na presença de um catalisador ácido (pelo menos é normalmente necessário um equivalente molecular desse cata- - 1° - twr ρ- %

fc :

lizador devido à ' ;al<calinidade do radical piridina) tal como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico ou ácido Ê-tolueno-sulfónico, convenientemente na presença de um solvente ou diluente adequado, tal como o acetonitrilo, dicloro-metano, tolueno, xileno ou um éter, por exemplo tetra-hidrofurano, éter dibu-tílico, éter t-butil-metílico ou 1, 2-dimetoxi-etano, e a uma temperatura compreendida por exemplo entre 0 e 80°C.

Os materiais de partida de fórmula VI em que Q"1 e Q* representem ambos hidrogénio podem ser obtidos, por exemplo, por hidrólise ou alcoólise suave catalizada por ácido, do anel dioxano de um composto de fórmula VIII em que Ra e Rb representam ambos alquilo, tal como o metilo ou etilo, obtido por um procedimento análogo ao do processo (b) anterior, por exemplo conforme descrito na publicação da Patente Europeia número 94239. A hidrólise ou alcoólise e£ectua-se normalmente a uma temperatura compreendida entre 10 e 80°C utilizando um ácido mineral aquoso tal como o ácido clorídrico num solvente alcanol tal como o etanol ou 2-propanol ou num éter (tal como o tetra-hidrofurano).

Os materiais de partida de fórmula VI em que um dos radicais Q e Q representa hidrogénio e o outro representa um grupo de fórmula - CRaRb.OH são intermediários na formação anteriormente referida dos materiais de par-tida de formula VI em que Q e Q representam ambos hidrogénio. C0ntufo, os referidos intermediários não são normalmente isolados ou caracterizados. Em consequência, a presente invenção também proporciona um processo (a) modificado do processo (c) <iue consiste em fazer-se reagir um composto de fórmula VIII em que um dos Ra e Rb representa hidrogénio, metilo ou etilo e o outro representa metilo ou etilo, com um excesso 11

\ do aldeído de fórmula VII (ou com um seu hidrato, acetal ou hemi-acetal) na presença de um catalisador ácido (tal como qualquer uiB dos anteriormente referidos), convenientemente a uma temperatura compreendida por exemplo entre 10 e 80 C e opcionalmente na presença de um solvente ou diluente adequado (tal como qualquer um dos referidos anteriormente). (e) Para um composto de fórmula I em que Y seja etileno, faz-se a hidrogenaçâo de um composto de fórmula I em gue Y seja vinileno na presença de um catalisador adequado. 0 processo efectua-se normalmente num solvente ou diluente adequado, por exemplo um alcanol (CrC4) tal como o etanol ou 2-propanol, opcionalmente na presença de água e a uma temperatura compreendida por exemplo entre 15 e 35°C# utilizando hidrogénio a uma pressão compreendida entre 1-2 bar, por exemplo. Um catalisador particularmente adequado é por exemplo um catalisador de metal nobre tal como o paládio ou a platina, convenientemente sobre um suporte inerte tal como o carvão, sulfato de bário ou carbonato de bário. 0 processo não é geralmente adequado para a preparação dos compostos de fórmula I em que A seja alquenilo facilmente redutível.

Os materiais de partida para utilização nos processos anteriores podem preparar-se de acordo com procedimentos gerais da química orgânica conhecidos para a produção de compostos estruturalmente relacionados, por exemplo conforme se ilustra nos exemplos que se seguem. For exemplo, é possível obter os aldeídos de fórmula V, por exemplo, de acordo com o método apresentado no Esguema I. P0r exemplo, e possível preparar os derivados de fórmula IV de fenol protegido, utilizando um procedimento análogo ao do processo (b) anteriçr com utilização de um aldeído análogo ao da fórmula V. mas em gue o grupo fenol tenha sido protegido com o grupo P, preparando-se tal aldeído, por exemplo, de acordo com * 12 -

o» procedimentos do Egquema I omitindo-se o passo de despro-tecção. Em alternativa, é possível obter os compostos de fórmula IV de acordo com um procedimento análogo ao do processo (d) anterior, utilizando uma versão protegida do dio-xano de formula VIII. Os materiais de partida de fórmula VIII que forem novos, podem ser obtidos utilizando procedimentos análogos aos descritos na pubticação da Patente Europeia núxeifc 94239. Os aldeídos de fórmula VII podem prepa-rar*-se de acordo com os procedimentos normalizados da química orgânica toem conhecida na especialidade.

Os reagentes de Wittig necessários podem obter-se de acordo com procedimentos convencionais, por exemplo tratando os correspondentes halogenetos de fos-fónio comnma base forte como o hidreto de sódio, di-iso-propilamida de lítio, t-butóxido de potássio ou butil-lítio. Prepararate-se geralmente in situ imediatamente antes de se electuar 0 processo (b) de condensação anteriormente referido.

Faz-se observar que os compostos de fórmula I também se podem obter por outros procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade, por exemplo, por hidrólise dos correspondentes ésteres, amidas ou nitrilos, cataiizada por uma base. Tais procedimentos estão também englobados no âmbito da presente invenção. P0steriormente, quando for necessário um sal de um composto de fórmula I, este pode obter-se por reaoção com a base ou ácido apropriados, proporcionando um ião fisiologicamente aceitável, ou de acordo com qualquer outro procedimento convencional para a formação de um sal.

Além disso, quando for necessário uma forma optlcamente activa de um composto de fórmula I, pode efectuar-Se um d os processos anteriormente referidos, utilizando um material de partida opticamente activo. Em alterna- 13 fc^;· : ··:·?· -ΊΙ fc^;· : ··:·?· -ΊΙ

fórmula I por reacçSo com uma forma opticamente activa de um ácido ou tjpee orgânica adequada, por exemplo efedrina, hidróxido de N, N, N-trimetil (1-fenil-etil)amónio, 1-fenil-etil- -araina, ácido tartárico ou canfosulfónico, seguindo-se a se-paraçlo convencional da mistura diastereoisomlrica dos sais aa;fim obtidos, por exemplo por cristalização fraccional a partir de jpn solvente adequado, por exemplo um alcanol (Cj-C^), fpós o que se pode libertar a forma opticamente adtiva do referido composto de fórmula I, por tratamento apropriado com um ácido ou base utilizando um procedimento convencional; utilizando por exemplo um ácido mineral aquoso tal como O ácido clorídrico diluído (ou um composto alcalino aquoso tal como o hidróxido de sódio).

Muitos dos intermediários agora definidos sSo novos, por exemplo os das fórmulas IV e V proporcionando-se como aspecto separado e adicionais da presente invenção. Além disso, alguns dos compostos de fórmula IV, tais como osdescritos nos exemplos que se seguem, possuem úteis propriedades farmacológicas por si próprio, por exemplo propriedades inibidoras de TXA2 sintase em concentrações de 10* M ou inferiores.

Conforme especificado anteriormente, os compostos de fórmula I possuem significativas propriedades antagonistas de TXA^ e/0u inibidores de TXA2 sintase. 0 antagonismo de TXA2 pode ser demonstrado por qualquer dos seguintes ensaios normalizados: (a) *%delo de tira de aorta de ratazana (baseado no processo concebido por Fiper a Vane (Nature, 1969, 2|3, 29-35) com o coelho) utilizaddo como agonista o agente mimético TXA2 conhecido por U46619 (descrito por R L Jones e outros em "Chemistry, Biochemistri and Fharmacological Activity of prostanoides" editado por S M Roberts e F Scheinmann, página 211; Fergamon 14

Press, 1979);

Bn&fio de agregação das plaquetas sanguíneas baseado no que foi descrito por B0rn (Nature. 1962, 194, 927--929) e implidando: a agregação de plasma humano citrato rico em plague-tes* por adição do agente mimético de TXA2 designado por U46619, de modo a obter-se uma curva de tipo dose/ /resposta; gerèção de uma curva dose/resposta para a agregação de plaquetas estimuladas pelo agente U46619, na presença de quantidades crescentes do composto ensaiado — 5 (geralmente no intervalo compreendido entre 10 e KT10M); e cálculo do valor KB indicando a potência do antagonismo de TXA2 concentrações, a partir do valor de resposta a 50% calculado para a agregação originada pelo agente U46619 na presença ou ausência de composto ensaiado; ou um ensaio de broncoconstrição envolvendo a medição da Inibição por um composto ensaiado, da broncoconstrição induzida no modelo de "Konzett-Rossler" de porcos da índia anestesiados (conforme modificado por Coliier e James, Br»it. J. Pharmacol.. 1967, 30, 283-307), por administração intravenosa do agente mimético de TXA2 conhecido por U46619 e implicando: a obtenção de uma cunva cumulativa do tipo dose/resposta para a broncoconstrição induzida por U46619 por administração intravenosa de volumes constantes de concentrações crescentes de U46619 (O, 2-4 xug/kg) numa solução salina fisiológica e exprimindo a broncoconstrição como o máximo do teoricamente obtido sem gual-

(i±) a geraçSo de uma curva cumulativa do tipo dose/res-posta para a broncoconstriç3o induzida pelo agente U4Ç619, em intervalos de 30 minutos, durante 3 horas após a dosagem oral do composto ensaiado; e (iii) ojteálculo de uma proporção de dosagem para o composto ensaiado (ieto ôi a proporção de concentração do agente U46619 necessária para provocar 50% de bronco-constriçâo na presença ou ausência do composto ensaiado) indicando a potência do antagonismo de TXA2· 0 ensaio (b) pode ser convenientemente modificado para demonstrar o antagonismo dos efeitos de TXA2 in vivo por estimativa dos efeitos dum composto ensaiado sobre a agregação das plaquetas sanguíneas obtida após adminis|-tração do composto ensaiado a um animal de laboratório, tal como um coelho, ratazana, porco da índia ou cão. T0davia, guando se estuda a agregação das plaquetas no cão, é necessário adicionar-se uma concentração linear predeterminada do agente de agregação de plaquetas adenosina difosfato (cerca de 0,4-1,2 x 10~^M) antes da adição do agente mimltico de TXA2 designado por U46619. 0 antagonismo dos efeitos de TXA2 sobre o sistema vascular também se pode demonstrar, por exemplo na ratazana, de acordo com o seguinte procedimento (^)t-

Anestesiaratih-se ratazanas macho (estirpe Alderly Park) com pentobarbital de sódio e efectuou-se o controlo di pressão sanguínea na artéria carótida. Administrou--se intravenosamente o agente mimético de TXA? designado por U46619 na proporção de 5 ^ugAg através da veia jugular para proporcionar um acréscimo da pressão sanguínea sistólica entre 20-30 mm/Hg (2640-3970 pascal). Repetiu-se o processo duas vezes para garantir uma resposta adequada. Depois admi- 16 -

nistrou-se o composto de ensaio quer intravenosamente (através da veia jugular) quer oralmente (através de uma cânula) directamente sobre o estômago do animal estimulado com U46619, cinco minutos após a dosagem com o composto de ensaio e depois sucessivamente em cada 10 minutos até o efeito hipertensivo de U46619 não ser mais bloqueado.

Ag propriedades inibidoras de TXA2 sin” tase de um composto de ensaio podem ser demonstradas utilizando o procedimento de ensaio normalizado in vitro /“ensaio (e) descrito por Howarth e outros (B-iochem.Soc. Transactions. 1982, 10, 239-240_J? utilizando uma preparação de TXA2 sintase de microssomas de plaquetas humanas e utilizando um método radiocromatográfico de camada fina quando quantitativo para estimular a conversão de ácido araquidónico /1- 4c7 no metabolito ΈΧΑ2 do tromboxano B2(txb2).

As propriedades inibidoras de txa2 sintase e antagonistos de TXA2 de um composto de ensaio também podem demonstrar por um procedimento normalizado (f) que implica a obtenção de amostras de sangue de animais de laboratório (tipicamente ratazanas, mas também porcos da índia, coelhos e cães) doseados com composto de ensaio, geralmente por via oral* As amostras tratadas com anti-coagulante são primeiro coaguladas a 37°C com colagéneo (a cerca de 10M micro M), depois misturam-se com o inibidor de ciclo-oxigenase —3 designado por indometacina (a cerca de 10 M), centrifuga-se e determina-se o nível do metabolito TXA2 no txb2 de acordo com uma técnica normalizada de radio-imuno-ensaio. Por comparação da quantidade de TXB2 presente no plasma dos animais doseados com o conqposto ensaiado, com a quantidade existente no plasma de um grupo de controlo doseado com placebos, é possível estimar as propriedades inibidoras de TXA2 sintase.

Do mesmo modo, é possível determinar as propriedades antiago-nistas do ©CA2 a Partir da mesma amostra de sangue utilizando o procedimento de (b) anteriormente referido para determinar um valor Kg. 17

Muitos dos compostos de fórmula I, por exemplo os compostos gm que o grupo X representa um grupo de fórmula 3-(ou 4-)~piridil.A- possuam surpreendentemente tanto propriedades antagonistas de TXA2 como propriedades inibidoras de TXA2 sintase.

Em geral, os compostos de fórmula I apresentam efeitos nos seguintes intervalos para um ou vários dos ensaios anteriores; ensaio (a): pA2 de >5,8 (b) 1 Kg de < 1,0 x 10"6m ensaio (c)* proporção de dosagem de > 5,1 horas após a dosagem a 10 mgAg ensaio (d)t inibição significativa da hipertensão induzida por U4 6619 durante pelo menos uma hora após a dosagem oral a 50 mg Ag ou inferior -5

ensaio (e) t ic5q <3e < 1 x 10 M ensaio (f)* inibição significativa da produção de TXB e um —6 ^ Κβ de < 1,0 x 10 M, uma hora após uma dose de 100 mgAg ou inferior. Não se observaram efeitos toxicos eviden-ten ou outros efeitos desfavoráveis com os compostos representativos de fórmula I que possuem efeitos nos testes (c), (3) ou (f) in vivo para diversos múltiplos da dose eficaz mínima. A titulo de lustração, o composto do exemplo I seguinte possui simultaneamente propriedades antagonistas de TXA~ e inibidores de TXA_ sintase conforme indi-

^ ^ -8 cado por um pA2 de 7,1 no ensaio (a), um de 1,7 x 10 M no ensaio (b), um valor IC5Q de 3,14 x 10~ M no ensaio (e) e demonstra essencialmente uma completa inibição de produção de TXB2 3 horas após uma dose oral de 100 mgAg nas ratazanas no ensaio (f) sem quaisquer sinais observáveis de toxicidade nos animais ensaiados. CDnforme anteriormente especificado, devido aos seus efeitos sobre o sistema TXA2 (isto ê, proprie- - 18 -

dades antagonistas de TXAg e/ou TXA2 sintase), é possível utilizar os compostos de fórmula I na terapia ou prevenção de doenças ou de estados adversos em animais de sangue quente nos quais esteja envolvido o TXA2 (ou prostaglandinas H2# D2 β/ou Pj alfa). Em geral, pode administrar-se um composto de fórmula I com este objectivo por via oral, rectal, intravenosa, subcutânea, intramuscular ou por inalação, de modo a administrar-se uma dose no intervalo compreendido entre 0,01-5 mg/feg de peso do corpo, por exemplo, até quatro vezes por dia, variável com a via de administração, a gravidade do estado de saúde e as dimensões e idade do paciente sob tratamento.

Os compostos de fórmula I utilizar-se--So geralmente na forma de uma composição farmacêutica constituída por Um composto de fórmula I ou, por um seu sal farmaceuticamente aceitável conforme definido antes, em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Pro-porciona-se tal composição como um aspecto adicional da presente invenção podendo apresentar-se numa diversidade de formas de dosagem. Por exemplo, pode apresentar-se na forma de pastilhas, cápsulas, soluções ou suspensões para administração oral; na forma de um supositório para administração rectal; na forma dé uma solução ou suspensão esterilizada para administração por injecção intravenosa ou intermuscular; na forma de uma solução ou suspensão para um rerossol ou para uma nebu-lizador para administração por inalação; e na fonma de um pó, em conjunto com diluentes sólidos inertes farmaceuticamente aceitáveis, tais como a lactose, para administração por insu-flaoção.

As composições farmacêuticas podem obter--se por procedimentos convencionais utilizando diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na especialidade. As pastilhas e as cápsulas para administração oral podem preparar-se convenientemente com um agente de reves· timento entérico, constituído por exemplo por ftalato de ace- 19 -

tato de celulose, para diminuir o conctacto de ingrediente activo de fórmula I com os ácidos do estômago.

As composições farmacêuticas da presente invenção também podem conter um ou vários agentes conhecidos por serem valiosos para o tratamento de doenças ou de estados de saúde que se prfetendam tratar; por exemplo, numa composição farmacêutica da presente invenção também pode estar presente um inibidor de agregação de plaquetas conhecido, um agente hipolipidémico, um agente anti-hipertensivo, um blogueador beta-adrenérgico, um agente trombolítico ou um vasodilatador, para o tratamento de estados de saúde ou de " doenças do coração ou vasculares. De modo idêntico, a título de Exemplo, também pode estar presente numa composição farmacêutica da presente invenção, um anti-histamínico, um esterói-de (tal como o dipropionato de beclometasona), cromoglicato de sódio, um inibidor de fosfodiesterase ou um estimulador ' beta-adrenérgico, para utilização no tratamento de um estado de saúde ou doença pulmunar. Além disso, em adição a um composto de fórmula I ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável, ainda pode estar presente numa eomposição de acordo com a presente invenção um antagonista de TXA2 conhecido, tal como o composto preferido descrito na publicação da Patente Europeia número 201354, ou um inibidor de TXA^ sintase conhecido tal como ddtoxiben ou furegrelato (U63557), no sentido de modificar o equilíbrio global dos efeitos antagonistas de TXA2 e/ou inibidores de TXA2 sintase para proporcionar o efeito terapêutico desejado em quaisquer dos estados de saúde ou doenças anteriormente referidas.

Para além da èwS xitilização em medicina terapêutica^ os compostos de fórmula I constituem também úteis instrumentos farmacológicos para o desenvolvimento e normalização de sistemas de ensaio para avaliação dos efeitos de 2XA2 em animais de laboratório tais como os gatos, cães, coelhos, macacos, ratazanas e ratos, como parte da pesquisa para novos agentes terapêuticos. Também se podem utilizar os 20 - compostos de fórmula Ί. devido às suas propriedades antagonistas de TXA2 e/ou inibidores de TXA^ sintase, para auxiliar a manter a viabilidade do sangue e dos vasos sanguíneos nos animais de sangue quente (ou partes suas) submetidos a circulação artificial extracorporal, por exemplo durante a transplantação de membros oude órgãos. Quando se utilizar um composto de fórmula I ou um seu sal fisiologicamente aceitável, com este objectivo, administrar-se-á geralmente de modo a obter-ae uma concentração estacionária compreendida entre 0,1 e 10 mg por litro de sangue, por exemplo.

Seguidamente ilustra-se a invenção com exemplos não limitativos nos quais, salvo quando especificado de outro modos \ £ ' (i) Ss evaporações efectuaram-se por evaporação rotativa in vácuos as operações efectuaram-se à temperatura ambiente, e, no intervalo 18-26°C; (ii) a cromatografia em coluna intermitente ou a cromato-grafia de líquido de pressão média (MPLC) efectuou-se nim "Fluka Kieselgel 60" (catálogo ns 60738) obtido em “Fluka AG, Buchs, Suiça CH-9470"; os rendimentos apresentam-se apenas para ilustração e não representam necessariamente o máximo atingível por cuidadosa aplicação do processo; (v) os espectros RMN determinaram-se normalmente a 200 MHz num solvente deuterado utilizando como padrão interno tetramefeil-silano (TMS) e exprimem-se como desvios químicos (valor delta) em partes por milhão relativamente ao TMS utilizando abreviaturas convencionais para designação dos tipos principais: s sigleto; m, multipleto, t, tripleto; br, largo; d, dubleto; e 21 -

(vi) todos os produtos finais foram isolados como racema-to| e caracterizados por microanálise RMN e/ou espec· trasoopia de massa.

Exemplo 1

Durante 15 minutos adicionou-se gota a gota etano-tiol (0,733 ml) de uma suspensão agitada de hidreto de sódio (473 mg, dispersão a 50# p/p em óleo mineral) em l3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro~2(lH)-pirimidona (DfflPU) (15 ml) a 4°C, sob argon, Aqueceu-se a mistura a f 100'C e adicionou-se uma solução de ácido 4(Ζ)-6-)/""2,4,5-—ois 7-4-o-metoxi-fenil-2-/“'3-piridinil_/-l,3-dioxan-5--il)-hexenóioo (630 mg) em DMPU (5 ml), e depois manteve-se a 100°C durante 5 horas, Arrefeceu-se a mistura de reacção • àtá à teffip|ratura ambiente e verteu-se em gelo/água (50 ml) sí'eiavou-Beioom dicloro-metano (2 x 20 ml). Acidificou-se a fàee aquosa até pH 4 com ácido clorídrico 2M e extraíu-se com éter (3 x 25 ml). Lavaram-se os extractos sucessivamente oom água (2 x 20 ml) e com uma solução salina saturada (20 ml), depois secou-se (MgSO^) e evaporou-se. A cromatogra-fia intermitente do resíduo, eluindo com ácido acético a 1# v/v em acetato de etilo, e posterior purificação por HPLO, eluindo oom dicloro-metano-metanol/ácido acético r- (97:2,5:0,5 v/v) proporcionou um sólido amorfo. A recrista- llzação a partir de acetato de etilo/hexano proporcionou ácido 4(Z)t6-)/"”2,4,5-£ís -4-o-hidro-fenil-2-/”3-piridi-niÍ7”l»3-d|oxan-5-il)hexenóico (359 mg), pf 130-131°C; .'(ODOI3Í:'iÍ)hexenóico (359 mg), pf 130-131°C; BMK (CDCIjIj 1.91 (2H, m), 2,35 (4H, m), 2,70 (1H, m), 4,14 (1H, dm J*ll Hz), 4.30 (1H, dd J=ll 1Hz), 5.40 (2H, m), 5.50 (1H, d J=2Hz), 5.81 (1H, s) 6,82 (1H, dd J=7,l Hz), 6,90 (1H, td J=7,l Hz), 7.00 (2H,b), 7.20 (2H, m) 7.40 (1H, a), 7,96 (1H, dt J=7, 1Hz), 8.62 (1H, m), 8,83 (1H, bs), é/et 370 (M+H)+. 0 ácido de partida obteve-se do modo seguinte: 22

(i) 2ratou -se uma solução de ácido 4(Z)-6-(4“£“metoxi--íènll-2,2-dimetil-l,3-dioxan-ois-5-il)hexenoico (3,34 g) e de 3-piridina-carboxaldeído (1,88 ml) em diolorometano (100 ml) com mono-hidrato de áoido £-tolueno-sulfónico (3,99 g) e agitou-se a mistura durante 72 horas. Adicionou-se éter (250 ml) e extraíu-se a mistura com hidróxido de sódio 1M (3 x 25 ml). Acidificou-se os extractos aquosos combinados até pH 5 com ácido clorídrico 2 M e extraíu-se com éter (3 x 25 ml). Fez-se a lavagem dos extraotos com água (25 ml) e com uma solução salina saturada (25 ml), depois secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Furificou-se o resíduo por cromatografia intermitente eluindo com dicloro-metano/metanol/ácido aoátioo (95:5*1 v/v) para proporcionar um óleo amarelo ténue (2,44 g). Tratou-se uma solução deste ólec em metanol (50 ml) com mono-hidrato de ácido £--tolueno-sulfónico (1,33 g) e agitou-se a mistura durante 16 horas tendo-se adicionado éter (150 ml). Lavou-se a mistura sucessivamente com bicarbonato de sódio a 5$ p/v (3 x 50 ml), com água (2 x 50 ml), com uma solução salina saturada (50 ml), secou--Θ6 (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por MPLC eluindo com acetato de etilo/hexano a 50$ v/v para proporcionar 4(Z)-6-(/~2,4,5-cí£ JJ~4-o--métoxi-fenil-2-/”3-piridil _7-l,3-dioxan-5-il) hexenoato de meti lo, na forma de um óleo límpido (1,40 g); RMN (CDC15)| 1.67 (1H, m), 1.98 (1H, m), 2.28 (4H, m) 2.57 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.15 (1H, dm J=ll Hz), 4.23 (1H, dd J=ll.l Hz), 5.30 (2Η, m), 5.44 (1H, d J=2 Hz), 5.80 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J=7,l Hz), 6.97 (1H, tá, J=7.1 Hz), 7.26 (1H, td J=7,l Hz), 7.33 (1H, m), 7.46 (1H, dd J*7, 1.5 Hz), 7,92 (1H, dt J=7, 1.5 Hz, 8,62 (1H, dd J=4,1.5Hz), 8.80 (1H, d J=1.5 Hz); m/e: 398 (M+Hf. - 23 - í

este ácido está descrito no Exemplo 1 da publicação ! da Patente Europeia com o número 201354_/. (ii)

I

Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 1M ml) a uma soluçSo agitada de 4(2)-6-(/ 2,4,5--metoxi-fenil-2-^"3-piridinil_7-1.3--díoxan-5-il)-hexenoato de metilo (1,25 g) em metanol (20 ml). Decorridas 2 horas adicionou-se ágpa (75 ml). Lavou-se a mistura com éter (25 ml), depois acidificou-se para pH 4 com ácido cítrico 2N e extraíu-se com mais éter (3 x 25 ml). Fez-se a lavagem dos extractos com uma solução salina saturada (2 x 25 ml), secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por MPLC, eluindo com acetato de etilo/hexano/ácido acético (75:25:1 v/v) para proporcionar ácido 4(Z)-6-(/~2,4«5-cis _7-4-0--metoxi-f enil-2-(/‘“3-piridil__/-l,3-dioxan-5-il )he-xefióico. na forma de um óleo amarelo ténue (1,03 g) o qual cristalizou lentamente em repouso pf. 142-145°C; RMN (CDC13): 1,66 (1H, m), 1.98 (1H, m), 2.32 (4H, m), 2.60 (1H, m), 3-83 (3H, s), 4.13 (1H, dm J=ll Hz), 4.24 (1H, dd J=ll,1.5 Hz), 5.23 (1H, m), 5.42 (1H, m), 5.46 (1H, d J=2 Hz), 5.8] (1H, s), 6.87 (1H, bd J=7 Hz), 6.97 (1H, td J-7.1 Hz), 7.07 (1H, b), 7.25 (1H, td J=7,l Hz), 7.37 (II, m), 7.45 (1H, dd J=7.1 Hz), 7.96 (1H, bd J»7 Hz), 8.60 (1 H, b), 8.82 (1H, b) j m/e: 384 (M+H)+.

Exemplo 2

Por um processo idêntico ao do exem-Bplo 1 mas oomecando com etano-tiol (o,89 ml), hidreto de sódio (0,58 g; dispersão em óleo a 50$ p/p), DMPU (25 ml) e ácido 5(Ζ)-7-(/~2,4,Ε>-οΐ3 j -4-o-metoxi-fenil-2-/“3-pi-ridil-metil7-l,3-dioxan-5-il)heptenóico (0,822 g), obteve-se após oromatografia intermitente utilizando como eluente - 24

ácido acético a 1$ v/v em acetato de etilo, o ácido 5(Z)--7-(/~2UÍi5-ols J7_4-o-hidroxi-fenil-2-/”3-piridil-metil7--li3-dloxán-5“il)heptenóico, na forma de um sólido branco (5f4 mg apls recristalização a partir de aoetato de etilo), 1 pf 17;#-180fC; mm (CDC^/Dg-DMSO): 1.58 (3H, m), 1.84 (3H, m), 2.22 (3H, m), 3.07 (2H, d |j=3.5 Hz), 3.90 (&H, dm J=ll Hz), 4.03 (1H, dd J=ll,l Hz), 5-01 (1H, t J=»3.5 Hz), 5.14 (1H, m), 5.20 (1H, d J=2 Hz), 5.32 (1H, m), 6.82 (2H, a), 7.11 (2H, m), 7.32 (1H, m), 7.74 (1H, dm J*7 Hz), 8.50 (1H, bd J=4 Hz), 8.62 (1H, bs); m/e: 397 (M+). 0 material de partida obteve-se do modo seguintlí jii (i) Sob uma atmosfera de argon adicionou-se t-butóxido 4¾. il':''If de potássio (6,72 g) a uma mistura agitada e arrefecida com gelo, de 3-piridil-carboxaldeído (4,28 g) e de cloreto de (metoxi-melfil) trifenil?fosfónio (20,52 g) em tetra-hidrofu-rano seoo ^THP). Agitou-se a mistura durante uma hora e depois ver|eu-se em gelo/água (100 ml). Extraíu-se a mistura oom éte* (3 x 50 ml) e fez-se a lavagem dos extractos com água (2 x 50 ml), e com uma solução salina saturada (50 ml), depdi# secou-se (MgSO^) e evaporou-se. A cromatografia intermiténije eluindo com éter proporcionou um óleo amarelo (2*1 g). Tratou-se uma solução deste óleo (1,35 g) e de 5(Z)-eritrd-9~hidroxi-8-hidroxi-metil-9-£-metoxi-fenil-5-noneato de metilo (3,22 g) em dicloro-metano (10 ml)., com mono-hidrato de ácido £-tolueno-sulfónico (2,00 g) e agi-tou-se a áistura durante 96 horas. Adicionou-se éter (50 ml) e lavou-se a mistura com bicarbonato de sódio a 5$ p/v (2 x 20 ml), com água (2 x 20 ml) e com uma solução salina 'saturada (20 ml), depois secou-se (MgSO^) e evaporou-se.

Purifioou-me o resíduo por MPLC, eluindo com acetato de etilo/ : /haacajao a 30^ y/v para proporcionar 5(Z)-7-(/”2,4,5-ç_is J -4-o;-nietoxi-fenil-2/”3-piridil-metil>_7~l,3-dioxan-5-il)hep-fctenoato de metilo, na forma de um óleo amarelo ténue 1,59 g)> - 25 -

mm (CDClj) s 1,53 (3H, m), 1.80 (3H, m), 2.22 (3H, m), 3.03 (2H, d J*4 Hz), 3.66 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3,88 (1H, dm J=*ll Hz), 4.00 (1H, bd J=ll Hz), 4.98 (1H, t J=4 Hz), 5.12 (1H, m), 5,18 (1H, d J=2 Hz), 5.30 (1H, m), 6,83 (1H, d J=7 Hz), 6.99 (1H, t J=7 Hz), 7,25 (2H, m), 7.38 (1H, dm J=7 Hz), 7.70 (1H, dm J=7 Hz), 8.48 (1H, dd J=4, 1.5 Hz) 8.60 (1H, d J*1.5 Hz). este éster diol foi anteriormente descrito na publicação da Patente Europeia com o número 177121_/. (ii) A<§Ícionou~se uma soluçSo de hidróxido de potássio 1H (17,6 ml) a uma soluçSo agitada de 5(Z)-7-(</-£*2,4,5-ois ^-A-o-metoxi-f enil-Z-T^-piridil-me-tí|L7-1.3-dioxan-5-il)heptanoato de metilo (1,50 g) em metanol (25 ml). Decorridas 3 horas adicionam--se água (100 ml). Lavou-se a mistura com éter (2 x 25 ml), depois acidificou-se para pH 5 com ácido acético glacial e extraíu-se com mais éter (3 x 50 ml). Fez-se a lavagem destes extractos com água (2 x 25 ml) e com uma solução salina saturada (25 ml), depois secou-se (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar um volume pequeno. 0 sólido cristalino resultante recolheu-se por filtração para proporcionar o ácádo 5(Z)-7-(/~2,4,5-ç is. -7-4-0--metoxi-fenil-2/" 3-piridil-metil7-l,3-dioxan-5-il) hejjtenóico (1,03 g), pf 119-120°C} Sffl (CDClj): 1.33 (1H, m), 1.68 (3H, m), 1.88 (2H, q. J=7Hz), 2.10 (1H, m), 2.31, (2H, t J=7 Hz), 3.07 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.89 (1H, dm J=ll Hz), 4.00 (1H, dd, J»kl,1 Hz), 5,03 (2H, m), 5,29 (1H, m), 6.82 (1H, d Hz), 6.94 (1H, td J=7,lHz), 7.20 (2H, m), 7.36 (1H, m), 7.75 (1H, dt J=7,l Hz), 8.30 (1H, b), 8.50 (1H, dd J=4.1 Hz), 8.70 (1H, d J=lHz); m/f: 412 (M+H)+. - 26 -

’ Exemplo 3

Adicionou-se uma solução de hidróxido de sddio 2N (24 ml) a uma solução agitada de 4(Z)-ó-- (£"2,4»5f£jjL^~4-£-me ti 1-sulfon i l-oxi-fe n i 1-2-/“3-piri-l· dil7“l,3-dioxano-5-il)hexanoato de metilo (2,29 g) em [ THF (15 ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 4 horas, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e I adioionou-se água (100 ml). Lavou-se a mistura com éter (2 x 25 ml), depois acidificou-se para pH 5 com ácido acé- ; tico glacial e extraíu-se com mais éter (3 x 25 ml). Pez- 1 lb' :·:· t -se a lavagem destes extractos oom água (2 x 25 ml), com ! uma soluçfio e alina saturada (25 ml), secou-se (MgSO^) e eva-f porou-se. 0:éleo residual que cristalizou em repouso foi reoristalizado a partir de acetato de etilo para proporcionar o ácido 4(Z)-6-(/~2.4.5-ois 7-4-o~hidroxi-fenil-2-"Ζ^-ρίΓΐίΐΙ^-Ιί^-ΙΙοχθη^-ΙΙίΙϊβχβηόιοο (1,05 g), pf. 136-137°C| RMN (Dg-DMSO); 1,59 (1H, m), 1.99 (1H, m) 2.13 (4H, m), 2.51 (1H, m), 4.11 (2H, m), 5.28 (2H, m), 5.40 (1H, d J*2Hz), 5.90 (1H, s), 6.80 (2H, m), 7.10 (1H, td |r J**7, 1.5 Hz), 7.24 (1H, dd J«7, 1 Hz), 7.45 (1H, dd J=7,5 Hz), 7.93 (1H, td J»7,l Hz), 8.61 (1H, dd J=5, 1.5 Hz), 8.72 (1H, ,d=1.5 Hz), 9.59 (1H, b); m/e 370 (M+H)+; calculado para 021H23N05i C, 68,3} H, 6,3} N, 3,3^; encontrado O, 68,6} H, 6.5; N, 3,6$.

Obteve-se 0 éster de partida do modo seguinte: k, i::· (i) Tratou-se uma solução agitada de ácido 4(Z)-b-(4-o--hidroxi-fenil-2.2-dimetil-l.3-dioxan-cis-5-il) hexenóico ( ver nota de pé de página) (16.0 g) em metanol (50 ml) com uma solução de bicarbonato de potássio (5,0 g) em água (50 ml). Decorridos 5 minutos fez-se a remoção dos solventes in vacuo e fez-se 0 tratamento azeotrópico da goma residual dom tolueno (4 x 50 ml) e secou-se este resíduo sob - 27 -

'W··' vácuo intenso. Dissolveu-se a espuma resultante em DMPU (50 ml) e adioionou-se iodeto de meti lo (3,25 ml) e agitou-se a mistura durante 3 horas. Adicionou-se água (150 ml) e extraíu-se com áter (3 x 75 ml). Fez-se a lavagem dos extractos com água (3 x 40 ml), com uma solução salina saturada (1 x 40 ml), secou-se (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar um óleo límpido (16,85 g). Arrefeceu--se para 4°C uma solução agitada deste óleo em di-oioro-metano (150 ml) tendo-se adicionado uma por-ç.fo de trietil-amina (8,70 ml) seguindo-se a adição gota a gota de cloreto de metano-sulfonilo (4,64 ml) durante 30 minutos (temperatura 10°C). Após a adição manteve-se a agitação durante 1,5 horas à temperatura ambiente e adicionou-se água (150 ml) e extraíu-se a mistura com áter (1 x 200 ml, 2 x 75 ml). Pez-se a lavagem dos extractos combinados com água (2 x 50 ml e com uma solução salina saturada (1 x 50 ml), secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia intermitente aluindo com acetato de etilo/hexano a 50$ v/v para proporcionar 4(Z)-6-(4-0-metil-sulfonil-oxi--fenil-2.2-dimetil-1.3-dioxan-cis-5-il)hexenoato de metilo (A) na forma de um óleo incolor (17,86 g); RMN (CDClj): 1.50 (1H, m), 1.52 (3H, s) 1.55 (3H, s) , 1.83 (1H, m); 2.26 (4H, m), 2.50 (1H, m); 3-22 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.79 (1H, dd J=12, 1.5 Hz), 4.16 (1H, dm J=12Hz), 5.20 (1H, m), 5.35 (1H, m), 5.54 (1H, d J=2 Hz), 7.30 (3H, m); 7.63 (1H, m)5 m/e 430 (M+NH4)+; calculado para ^2θΗ28^7δ! C, 58,2; H, 6.8; S, 7.8$ encontrado C, 57.9» H, 6,8; S, 7,9$. /”* ji* Este ácido está descrito no exemplo 6 da publicação da Patente Europeia com 0 número 2013547* 28 -

* I

Utilizando um processo idêntico ao do Exemplo 3 mas começando com 4(2)-6-(/”2,4,5-cis ^7-4-o-metil--sul£onil-axi-fenil-2-/“2-piridil__7-l# 3-dioxan-5-il)hexanoato de metilo, obteve-se o acido 4(Z)-6-(/"2,4, 5-cis /-4-o-hidro-xi-fenil-2-^”2-piridil7-l# 3-dioxan-5-il)hexenóico, com um rend:. mento de 71 %, na forma de um sólido cristalino com o p.f. (ii) Tratou-se uma soluçSo agitada de (A) (2,88 g) e de 3--piridina-carboxaldeído (0,73 ml) em acetonitrilo (25 ml) com pono-hidrato de acido g-tolueno-sulfónico (1,60 g) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 5 horas. Após o arrefecimento adicionou-se uma solução de bicarbonato de sódio saturada (5O ml) e extraiu- se a mistura com éter (3 x 25 ml); fez-se a lavagem desses extractos com água (2 x 25 ml) e com uma soluç&o salina saturada (1 x 25 ml), secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por MPXjC eluindo com acetato de etilo em hexano a 50% v/v para proporcionar 4(Z)-6-(/~2,4,5-cis _/-4-o-metil-sulfonil-oxn-fenil-2-/"’3-piridil_7-l# 3-dioxan- -5-il)hexenoato de metilo, na forma de um óleo límpido (2,29 g)t RMN (CDC13)i 1.45 (1H, m), 1,86 (1H, m), 2,11 (4H, m), 2.41 (1H, m), 3.09 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,98 (1H, dm J*ll Hz), 4.08 (1H, dd J=ll 1.5 Hz), 5,08 (1H, m), 5,21 (1H, m) 5.38 (1H, dd j*2jHz), 5,64 (1H, s), 7,18 (4H, m), 7,45 (1H, m), 7.73 (1H, dt J»7, 1.5Hz), 8.46 (1H, dd J=5, 1.5Hz), 8.β3 (1H, d J-1.5 Hz), m/e (m+h)+.

Smbíp. i 163 - 165°Cf RMN (Dg DMS0)j 1.60 (1H, m), 1.98 (1H, m), 2.17 (4H, m), 2.57 (1H, m), 4.05 (1H, bd J*llHz), 4.18 (1H, dm, J=*ll Hz), 5.23 (1H, m), 5.37 (1H, m), 5.40 (1H, d J*2Hz), 5.77 (1H, s), 6.80 (2H, m), 7.08 (1H, td J=7,1 Hz), 7.22 (1H, dd J»7,1Hz), 7.41 (1H, m), 7,72 (1H, d J*7Hz), 7,90 (1H, td J-7,1 Hz), 8.53 (1H, dm J=5Hz), 9,54 (1H, s), 11,92 (1H, s); m/e 370 (M+H)+;

I - 29 -

calculado para C21H23N057 C* 68'3í H· 6'3? N' 3'8%> encontrado C, 68,0; H, 6,3; N, 3,7%. 0 éster de partida prepara-se por um processo idêntico ao do exemplo 3 (ii), mas utilizando 2--piridina-earboxaldeído em vez de 3-piridina-carboxaldeído e aquecendo ao refluxo durante 16 horas. A purificação inicial por MPLC aluindo com metanol em dicloro-metano a 2% v/v seguindo-se uma purificação adicional eluindo com acetato de etilo/hexano/écido acético (50 : 50:1 v/v) proporcionou 4 (Z) - 6- (/^ ®, 4, 5-cls _/-4-o-meti 1-sul foni 1-oxi-feni1- 2-/” 2--piridil—7-1# 3-dioxan-5-il)hexenoato de metilo, na forma de um Óleo límpido, com um rendimento de 27%; RMN (CDC13): 1,68 (1H, m), 2.03 (1H, m), 2.30 Í4H,m), 2.51 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.20 (1H, dm J=ll Hz), 4.29 (1H, bd J»llHz), 5^32 (2i, m), 5.56 (1H, d J=2Hz), 5.87 (1H, s), 7|35 (4H, m), 7,65 (1H, m), 7.80 (2ti, m), 8,53 (1H, m), m/e 462 (M+H)+.

Sxemolo 5

Utilizando um processo idêntico ao do exemplo 3 mas começando com 4(Z)-6-(/"2, 4,5-cis _/-4-o--metil-sulfonil-oxi-fenil-2- // 4-piridil/-l, 3-dioxan-5-il) hexenoato de metilo obteve-se o ácido 4(Z)-6- (/-2,4, 5-cis _7 -é-o-hidroKi-fenil·^-/- 4-piridil_J?-l, 3-dioxan-5-il)hexenoi-co, com um rendimento de 56%, na forma de um sólido cristalino com pf. 192-195°C; RMN (Dg-DMSO): 1.57 (1H, m), 1,99 (1H, m), 2.15 (4H, m), 2.48 (1H, m), 4.07 (1H, bd J-llHz), 4.18 (1H, bd J=llHz), 5.20 (1H, m), 5.37 (1H, m), 5.41 (1H, d J*2Hz), 5.86 (1H, s), 6,81 (2H, m), 7.10 (1H, td J*7,lHz), 7,25 (1H, bd J=7 Hz), 7,51 (2H, dd J»5, 0.5 Hz), 8.62 (2H. dd J*5, 0.5 Hz) 9.58 (1H, b), 11.93 (1H, b); m/e 370 (M+H)+; calculado para c2iH23N05í c* 68*3> H# 6.3; N/ 3.8%? encontrado C, 68,2; H, 6.3; N, 3.7%; peepara-se o ester de partida por um processo idêntico ao do Exemplo 3(ii), mas 30 -

utilizando 4-piridina-carboxaldeído em vez de 3-piridina--carboxaldéído e aquecendo ao refluxo durante 16 horas. A purificação inicial por MPLC eluindo com ácido apático em acetato de etilo a 1% v/v seguindo-se uma purificação adicional eluindo com dlcloro-metano a 2% v/v proporcionou 4(z)-6-/“2,4,5-cis __7-4-o-metil-sulfonil--oxi-fenil-2-/~4-piridil7-l*3-dioxano-5-il) hexanoato de me-tilo, na forma de um óleo límpido, com o rendimento de 32%; RMN (CDC13) : 1.61 (1H, m), 2,05 (1H, m), 2,28 (4H, m), 2.55 (1H, m), 3*29 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.16 (1H, bd J=ll Hz), 4.27 (1H, bd J*ll Hz), 5.23 (1H, m), 5.40 (1H, m), 5.56 (1H, d J«2 Hz), 5.78 (1H, s), 7.37 (3H, m), 7.52 (2H, bd J=5Hz), 7.63 (1H, m), 8.69 (2H, bd J=5Hz); m/e 462 (m+H)+.

Exemplo 6

Utilizando um processo idêntico ao descrito no Sxepplo 1# mas começando com o ácido 5(Z)-7--</-2,4, 5-cls _7-4-ο-η^οχ1-ίβη11-2-/”3-ρΪΓΪά1ηϋ7-1# 3-dio-xan-5-il)háptenóico em vez de ácido 4(z)-6-</~ 2,4,5-çis _/--4-o-metoxi-fenil-2-/"3-piridil7-l, 3-dioxan-5-il)hexenóico, obteve-se após eromatrografia intermitente eluindo com ácido acátiqo em acetato de etilo a 1% v/v e outra purificação por MPI£ eluindo com acetato de etilo/hexano/ácido acético (80:20*1 v/v), o ácido 5(Z)-7-(/~2,4,5-cls 7-4-o-hidroxi--£enil-2-/"3-piridil_7-l, 3-dioxan-5-il)heptenóico (1 mole de aducto de ácido acético) na forma de um óleo amarelo ténue (83* ; RMN (CDCI3) í 1.68 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.08 (2h, m), 2.09 C3H, s), 2.32 (2H, t J=7Hz), 2.73 (1H, m), 4.14 (1H, dm J-llHz), 4.31 (1H, dd J=ll,lHz), 5.30 (1H, m), 5.47 (1H, m), 5.49 (1H, d J=2Hz), 5.81 (1H, s), 6.87 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.44 (1H, m), 7.96 (1H, dt J=7,1Hz), 8.65 (1H, dd J*5,1Hz), 8.95 (1H, d J=lHz); m/e 384 (M+H)+; calculado para 5' CH3OOOH, C, 65.0: H, 6,6; N, 3,2%; encontrado* C, 65,2%; H, 6,7; N, 3,1%. 31 -

Obteve-se o material de partida do modo seguinte t (i) Adlcionou-se 3-piridina-carboxaldeído (1/07 gramas) a uma suspensão agitada de mono-hidrato de ácido p--tolueno-sulfónico (2,10 g) em dicloro-metano (15 ml). Adicionou-se 5(Z)-eritΓo-9-hldroxi-8-hldroxi--metil-9-o-metoxi-fenil-5-nonenoato de metilo (3,22 g) em dicloro-metano (2 ml) e manteve-se a agitação durante 72 horas. Depois adicionou-se éter (50 ml) e lavou-se a mistura com bicarbonato de sódio a 5% p/V (3 x 25 ml)/ com água (25 ml) e com uma solução salina saturada (25 ml)/ depois secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por fcíPLC elulndo com acetato de etilo em hexano a 50% v/v para proporcionar 5(2.)-7-(/-2,4,5-çis _7-4-o-metoxi-fenil-2-/~3-piridil_J7-l/ 3-dioxan-5-il)-heptenoato de metilo, na forma de um óleo (1,41 gramas); RMN (CDC13); 1.62 (3H# m), 1.98 (3H, m), 2.21 (2H, t J®7Hz) / 2.52 (1H/ m)# 3.63 (3H/ s), 3.85 (3ri, s), 4.15 (1H/ dm J=ll Hz), 4.23 (1H, dd J=ll,l Hz)/ 5.30 (2W/ m)/ 5.45 (1H/ d J*2Hz), 5.81 (1H, s), 6,88 (1H, d ÍT-7Hz)/ 6.98 (1H, t J=7Hz), 7.27 (1H, t J-7,1 Hz), 7.36 (1H/ m)/ 7.47 (1H, bd J=7Hz), 7.92 (1H, dm J«7Hz) 8.62 (1H/ dd J=4,1 Hz), 8.81 (1H, bs). (ii) Adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio 1M (17 ml) a uma solução agitada de 5 (Z)-7- (/"2,4# 5--cis 7“4-o-metoxi-fenil-2-/~ 3-piridil_7-l,3-dáoxan--5-il)heptanoato de metilo em metanol (25 ml). Decorri das 1#5 horas adicicnou-se água (100 ml). Lavou-se a mistura com éter (3 x 25 ml)/ depois acidificou-se para pH 5 com ácido acético glacial e extraíu-se com mais éter (2 x 50 ml). Pez-se a lavagem dos extractos com uma solução salina saturada (25 ml)/ secou-se (MgS04) e evaporou-se. A trituração do resíduo com éter proporcionou um sólido branco o qual após recris-talização a partir de éter/hexano proporcionou o ácido - 32 -

5(Z)-7-(^f" 2,4,5-cls —/-4-o-metoxi-fenil-2-^” 3-piri-dil7-l#3-dioxan-5-il)heptenóico (800 mg), de pf 1G4-106°C; RMN (CDC13)* 1.67 (3H, m), 2,02 (3H, m), 2.30 (2H, t J*7Hz), 2.60 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4.13 (1H, dmJ*llHz), 4.25 (1H, dJ*llHz), 5.23 (1H, m), 5.40 (1H, m), 5.47 (1H, d J=2Hz), 5.82 (1H, s), 6.88 (1H, d J=7Hz), 6.98 (1H, t J=Hz), 7.27 (1H, td J*7, 1.5 Hz), 7.38 (1H, m), 7.45 (1H, bd J*7Hz), 7.92 (1H, dm J=7Hz), 8.16 (lH, b), 8.61 (1H, dm J«4 Hz), 8.88 (1H, bs); m/et 398 (M+H)+.

Sxemplo 7

Utilizando um processo idêntico ao descrito no exemplo 3 mas começando com 5-(Z)-7-(7~2,4, 5--cls _7-4-o-metil-sulfanil-oxi-fenil-2-/"4-piridil7-l, 3--dioxan-5-*il)he]±enoato de metilo obteve-se o ácido 5(z)-(/“2,4, 5-cis _7-4-o-hidroxi-fenil-2-/~4-piridil_7'-l/ 3-~dioxan-5-il)heptenóico, com um rendimento de 83 %, na forma de um solido cristalino de pf. 167-169°C; RMN (D6-DMS0)* 1.49 (2H, g J»7Hz), 1.57 (1H, m), 1.89 (2H, q J-7Hz), 1.97 (1H, m), 2.10 (2H, t J»7Hz), 2.41 (1H, m), 4.06 (1H, bd J*llHz), 4.17 (1H, bd J«llHz), 5.28 (2H, m), 5,41 (1H, d J»2Hz), 5.83 (1H, s), 6.79 (2H, m), 7.08 (1H, td J«7,2Hz), 7.24 (1H, d J=7Hz), 7.50 (2H, bd J=5Hz), 8.63 (2H, bd J»5Hz), 9.57 (1H, b), 11,89 (lH, b); m/e 384 (M-HH)+; calculado para C22H25N05; C, 68,9; H, 6,5; N, 3.65%; encontrado C, 68,7; H, 6.6; N, 3,4%.

Preparou-se um material de partida por um processo idêntico ao do exemplo 3(i) começando com o ácido 5(Z)-7-(4-o~hidroxi-fenil-2,2-dimetil-l,3-dloxan-cis--5-il)heptenóico em vez do ácido 4 (Z)-6-(4-o-hidroxi-fenil--2,2-dimetil-l, 3-dloxan-cis-5-iI)hexenóico. Deste modo obteve-se após cromatografia intermitente eluindo com acetato de etilo em hexano a 35% v/v, 5(Z)-7-(4-o-tnetil-sulfonil- 33 -

-oxi-fenil»2,2-dimetil-l, 3-dioxan-cis-5-il)heptenoato de meti lo (A), na forma de um óleo incolor (94%); RMN (CDC13): 1,52 (3H, s), 1.53 (1H, m), 1.54 (3H, s), 1.63 (2H, q J“7Hz), 1.80 (1H, m), 1.97 (2H, q J=7Hz), 2,23 (2H, t J-7Hz), 2.45 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.78 (1H, dd J*ll,1.5 Hz), 4.13 (1H, dmJ-llHz), 5.19 (1H, m), 5.31 (1H, m), 5.54 (1H, d J*2Hz), 7.29 (3H, m), 7.63 (1H, m); m/e 427 (M+H)+. Depois fez-se reagir o óleo (A) com 4--piridina-earboxaldeído utilizando um processo idêntico ao descrito np exemplo 3 (ii) para proporcionar após MPLC eluin-dq com acetato de etilo em hexano a 70% v/v, 5 (2)-7- (/“2,4,5--GÍ8 «7-4-o-metil-sulfonil-oxi-fenil-2-/~4-piridil7-l,3--dioxan-5-Íl)heptenoato de metilo, na forma de um óleo límpido (33%) j RMN (CDC13)s 1.61 (3H, m), 1.99 (3H, m), 2.23 (2H, t J«7Hz), 2.50 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.16 (1H, dm J*llHz), 4.28 (1H, dd J«ll,lHz), 5.21 (lH, m), 5.38 (1H, m), 5.56 (1H, d J*2 Hz), 5.77 (1H, s), 7.37 (3H, m), 7.56 (2H, bd J=5Hz), 7.63 (1H, m), 8.69 (2H, bd J*5rfz), m/e 476 (M4H) +e

Exemplo 8

Tratou-se uma solução agitada de 6(2)-/' -8-(4-o-metil-sulfonil-oxi-fenil-2, 2-dimetil-l, 3-dioxano--cis-5-il)octenoato de metilo (C) (2,2 g) e de 3-piridina--carboxaldeído (0,52 ml) em acetonitrilo (10 ml) com mono--hidrato de ácido p-tolueno-sulfónico (1,14 g) e agueceu-se í" a mistura ao refluxo durante 5 horas. Adicionou-se a solução arrefecida a uma solução de bicarbonato de sódio a 5% p/v (50 ml) e extraíu-se a mistura com éter (3 x 20 ml).

Fez-se a lavagem dos extractos combinados com água (2 x 20 ml), com uma solução salina (20 ml), secou-se (MgS04) e evapo·· rou-se. Purificou-se o resíduo parcialmente por PMLC eluindo com acetato de etilo/hexano (9:1 v/v) para proporcionar V 6 (Z) -8- (/~2, 4, 5-cis _7-4-o-metil-sulfonil-oxi- fenil-2- /*"3-piridíl_y-l, 3-dioxan-5-il)octenoato de metilo, na forma de um óleo (2,00 g). Dissolveu-se este óleo em metanol (30 34

ml) e adio|.onou-se hidróxido de sódio 2M (21 ml) e aqueceu--se a mistura ao refluxo durante duas horas. Adicionou-se água (50 ml) e lavou-se a mistura com éter (3 x 20 ml). Acidificou-se para pH 5 com ácido acético glacial e extraíu--se com éter (3 x 20 ml). Lavaram-se estes extractos combinado® com água (2 x 20 ml) e com uma solução s alina saturada (20 ml), secou-se (MgSO^) e evaporou-se. A purificação por MPLC eluindo com acetato de etilo/hexano/ácido acético (70:30:1 v/v) proporcionou o ácido 6(Z)-8-(/~2,4,5-ci_s J -5*-o-hidrojxi-fenil-2_/“3-piridil __7-l,3-dioxan-5-il)octenói-cp (1 mole de aducto de ácido acético) (1,20 g), na forma de um óleo: RM (Dg-DMSO): 1,23 (2H, m), 1,40 (2H, m), 1,60 (1H, m), 1,91 (5H, m), 2,12 (2H, t J=7Hz), 2,46 (1H, m), 4,07 (1H, jDd J=llHz), 4,18 (1H, bd J=llHz), 5,30 (2H, m), 5,41 (1H, I J«2Hz), 5,90 (1H, s), 6,81 (2h, m), 7,10 (1H, m) 7.26 (1H, dd J=7.1 Hz). 7,46 (1H, m), 7,92 (1H, dt J=7.1 Hz) 8,6 (1H, dd J=5»lHz), 8.72 (1H, d J=lHz); m/e 398 (M+H)+; calculado para 023^27^5’ CH^OOH: C, 65,6; H, 6,8; N, 3,1; encontrado: C, 66.0; H, 6,7; N, 3,3

Preparou-se o material de partida (C) do modo seguinte: (i) Sob uma atmosfera de argon adicionou-se jt-butóxido de potássio sólido (33,6 g) a uma mistura agitada e arrefeoida com gelo de brometo de (5-carboxi-penti]|) -trifenil-fosfónio (51,4 g) e de /~2.3-trans J--tetra-hidro-5-hidroxi-3~hidroxi-metil-2-o-metoxi--fenil-furano *(16,8 g) em THF seco (450 ml). Agitou-se a mistura durante uma hora a 40°C, depois durante uma hora à temperatura ambiente e depois vertei, -se em gelo/água (1:1). Lavou-se a mistura obtida com éter (2 x 300 ml) para se remover a massa de material neutro. Acidificou-se para pH 4 a fase aq.uosa com ácido clorídrico 1M e extraíu-se com éter (3 x 400 ml). Fez-se a lavagem destes extractos combinados com água (3 x 200 ml) e com uma solução - 35 - >*·

salina saturada (1 x 200 ml), secou-se (MgSO^), e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromato-grafia intermitente eluindo com acetato de etilo/ /bexano/ácido acético (80:20:1 v/v) para proporcionar um óleo incolor. ^*ratou-se uma soluçSo deste <51eo em 2,2-dimetoxi-propano (75 ml) com mono--hidrato de ácido ja-tolueno-sulfónico (20 ml) e agitou-se a mistura durante uma hora. Adicionou-se éter (500 ml) e extraíu-se esta mistura com hidróxido de sódio 0,5 Μ (1 x 200 ml, 1 x 50 ml). Fez--ie a acidifioação dfcs extractos aquosos para pH 5 com ácido acético glacial e extraíu-se com éter )1 x 300 ml, 2 x 150 ml). Fez-se a lavagem destes extractos orgânicos com água (2 x 150 ml) e com uma solução salina saturada (1 x 150 ml), secou-se (mSO^) e evaporou-se. A cromatografia do óleo residual eluindo com tolueno/acetato de etilo/áci-do acético (85:15:2 v/v) seguindo-se a cristalização a partir de hexano, proporcionou o ácido 6(2)-8-~(4--£~fenil-metoxi-2,2-dimetil-l,3-dioxan-çij3-5-il) oeNenóico (A) (23,8 g) de pf 77-79°C; RMN (CDC13): 1.36 (2H, q J=7Hz), 1.57 (9H, ra), 1.78 (1H, m), 1.95 (2H, m), 2.31 (2H, t J=7Hz), 2.47 (1H, m), 3.78 (1H, dd J=ll Hz), 4,16 (2H, dm J=ll Hz), 5.23 (2H, m), 5.44 (IR, d J=2Hz) 6,82 (1H, dd J*7.1Hz), 6.97 (1H, td J=7.1Hz), 7.22 (1H, td J*7,1.5 Hz), 7.47 (1H, dd J=7,1.5 Hz); m/e 363 (M+H)+. 1 1 (aí Descrito na publicação da Patente Europeia com o número 142323).

Tratou-se uma solução agitada de difenil-fosfato de litio /“preparada a partir de cloro-difenil--fosfina (60 ml) e de lítio metálico (5,8 gramas) em THF seco (250 ml·)/ a 4°C sob uma atmosfera de argon, com uma solução de (A) (24,26 g) em THF seco (30 ml). Agitou-se a mistura durante 15 minutos a 4°C e depois durante 16 horas a 50°C, arrefeceu-se para 10 C e adicionou-se a gelo/água (800 ml). La- - 36 -

vou-se a solução aquosa oom éter (2 χ 300 ml), aoidificou-se para pH 5 oom ácido acético glacial θ extraiu—se com éter (3 x 300 ml). Fez-se a lavagem dos extractos com água (2 x 150 ml) e com uma solução salina saturada (1 x 150 ml), secou-se (^gSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por oromatografia intermitente eluindo com acetato de etilo/hexano/ácido acético (25:75:1 v/v), para proporcionar 0 ácido 6(Z)-8-(4—o-hidroxi-fenil-2,2-dime·· tíl-l,3-dioxan-cis-5-il)ootenéico (B), na forma de um <51eo incolor (22,0 g); RM (CDCl^): 1.37 (2H, q J*7Hz), 1.60 (9H, m), 1.83 (1H, m), 1.97 (2H, q J47Hz), 2.32 (2H, t J=7Hz), 2.67 (1H, m), 3.85 (1H, dd J=ll,1.5Hz), 4.13 (1H, dm J=llHz), 5.21 (1H, m), 5.41 (1H, m), 5.45 (1H, d J=2Hz), 6.87 (3H, m), 7.18 (1H, m), 8.50 (1H, b); m/e 366 (M+1íH4) + . (iii) Por um processo idêntico ao do Exemplo 3 (i), mas começando com o ácido (B) anterior, apds a cromato-g|>afia intermitente, eluindo com acetato de etilo em hexano a 35$ v/v, obtève-se 6(Z)-8-(4-o-metano--eulfonil-oxi-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-c is-5--j(l)octenoato de metilo (C), na forma de um éleo in-oolor (97/0; RMN (CDClj): 1.32 (2H, q J=7Hz), 1*54 (9H, m), 1.79 (1H, m), 1.93 (2H, q J=7Hz), 2.27 (2H, t J=7Hz), 2.47 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.79 (1H, dd J=ll,lHz), 4.14 (1H, dm J=llHz), 5.15 (1H, m), 5.36 (1H, m). 5,53 (1H, d J«2Hz), 7.31 (3H, m), 7.62 (1H, m); tn/e 441 (M+H)+.

Exemplo 9

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no exemplo 8, mas partindo de 4-piridina-carbo-xaldeido e aquecendo ao refluxo durante 16 horas, obteve-se após MPLC eluindo com acetato de etilo/hexano (7:3 v/v), - 37 -

6(Z)-8-(/"2,4,5-ois _J7-4-o-metil-sulfonil-oxi-fenil-2-/"4-pirldÍi7-l*3-dioxan-5-il)octenoato de metilo, na forma de um óleo (0,91 gramas). Dissolveu-se o óleo em THF (5 ml) © adicionou?se hidróxido de sódio 2M (9 ml) e aqueceu-se a mistura com agitação vigorosa durante 5 horas a 65 C. Adicionou-se água (50 ml) e lavou-se a mistura com éter (2 x 20 ml). Acádificou-se para pH 5 com ácido acé-tioo glacipl e extraíu-se com éter (1 x 40 ml, 2 x 20 ml). Fez-se a lavagem dos extractos combinados com água (2 x 20 ml) e com uma solução salina saturada (1 x 20 ml), secou--se (MgSO^I e evaporou-se. A cristalização a partir de acetato de etilo proporcionou o ácido 6(Z)-8-(^“2,4,5--ois _7-4-b-hidroxi-fenil-2-^~4-piridil7-l,5--dioxan-5-il·) octenóico (0,45 g), pf. 171-172°Cj RMN (D6-DMS0): 1.23 (2H, m), 1.41 (2H, m), 1.58 (1H, m), 1.87 (2H, q J»7Hz), 1.98 (1H, m), 2.13 (2H, t J=7Hz). 2,42 (1H, m), 4.08 (1H, bd J=llHz), 4.18 (1H, bd J=llHz), 5.29 (2H, m), 5.42 (1H, d J=s2Hz). 5,86 (1H, s), 6.81 (2H, m), 7.10 (1H, td J*7,1.5Hz), 7.28 (1H, bd J=7Hz), 7.51 (2H, dd J=5,0.5 Hz), 8.63 (2H, dd J=5,0.5Hz), 9.6 (1H, b); m/e 398 (M+H)+; calculado para C23H27N05» C, 69,5; H, 6.8; N, 3,5$; encontrado C, 69,2; H, 6,9; N, 3,5$.

Exemplo 10

Tratou-se uma solução de 3-piridina--carboxaldeído (0,802 g) e de ácido 4(Z)-6-(4-fenil-2,2--dlmetil-l;,3-dioxap-cis-5-il)hexenóico (1,52 g) em acetoni-trilo (10 ml) como mono-hidrato de ácido £-tolueno-sulfóni-'eo (1,56 g) e aqueceu-se a mistura agitada ao refluxo durante três horas e depois agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se água (50 ml) e alcalinizou--se a solução para pH 10-11 com hidróxido de sódio 2M. Lavou-se com; éter (2 x 25 ml) a solução resultante, acidificou--se para pH 5 com ácido acético glacial e extraíu-se com éter (3 x 25 ml), Fez-se a lavagem dos extractos oom água (2 x 30 ml), secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o - 38 -

resíduo pêír MPLC eluindo com acetato de etilo/hexano/ácido acético (70:30:1 v/v) para proporcionar um óleo límpido que cristalizou em repouso. A recristalizaçSo a partir de aoetato de etilo/hexano (1:1 y/v) proporcionou o ácido 4 (2)-6-(/“2,4,5-0^ _7-4-fenil-2-/_3-piridil· _7-l,3-dio-xan-5-il)í*exenóico (830 mg), pf. 118-120°C; RMN (ODCl^): 1.72 (2H, m) 2.31 (4H, m), 2.60 (1H, m), 4.14 (1H, dm J=*llHz), 4.30 (1H, dd J=ll,lHz), 5.25 (1H, d J=2Hz), 5.27 (1H, m), 5.47 (1H, m), 5,80 (1H, s), 7.33 (6H, m), 8.00 (1H, dt J=7,1.5 Hz), 8.61 (1H, dd J=5.1.5Hz), 8.84 (1H, d J=1.5 Hz), 9.53 (1H, b); m/e 354 (M+H)+; calculado para °21h23,04« °> n’*l H- 6·6' 4·05*' encontrado C, 71.3} H, 6.5} N, 3.9/¾.

Obteve-se of material de partida do modo seguinte: Λ

Sob uma atmosfera de argon adicionou--ae t-butépcido de potássio sólido (8,85 g) a uma mistura agitada e arrefecida com gelo de brometo de (3-carboxi-pro-pil)trifenil-fosfónio (16,94 g) e de (4-fenil-2,2-dimetil--l,3-dioxan-cis-5-il)acetaldeído (5,28 g) em THP (200 ml). Agitou-se a mistura durante 15 minutos a 4^0 e depois duraate 4 horas à temperatura ambiente e a seguir verteu-se e® água (200 ml). A mistura obtida lavou-se com éter (3 x 50 ml) para se remover a massa de material neutro. Acidificou-se a fase aquosa para pH 5 com ácido acético glacial e e:: traiu-se com éter (3 x 100 ml). Fez-se a lavagem dos extrac-tos com água (2 x 30 ml) e com uma soluçSo salina saturada (50 ml), secou-se (MgSO^), e evaporou-se. Purificou-se o resíduo per MPLC eluindo com acetato de etilo/hexano/ácido acético (50:70:1 v/v) para proporcionar o ácido 4(2)-6--(4-fenll-2.2-dimetil-1.5-dioxan-cis-5-il)hexenoico, na forma de um óleo incolor (5,22 gramas); SMN (CDCl^): 1.52 (6H, s), 1.57 (2H, m), 2.30 (4H, m), 2.50 (1H, m), 3.81 (1H, dd J=ll.lHz), 4.13 (1H, dm J=llHz), 5.21 (1H, d (J*2Hz), 5.23 (1H, m) 5.39 (1H, m), 7.30 (5H, m); m/e 305 (M+H)*. 39 - m

Exemplos 11-13

Utilizando um processo idêntico ao descrito no exemplo 3, mas partindo do apropriado 4(2)-6- i-7-4-£-metil-sulfonil-oxi-fenil-2-(^“piridil--®et11./-1,3-dioxan-5-hexenoato de metilo, também se preparou:

Exemplo 11 Η·ΙΗΜ···«·Η*·Ι

Acido 4(Z)-6-)/~2,4.5-cis J-4-0--hidroxi-fenil-2-/"2-piridil-meti1_/-1,3-dioxan-5-il)he-xenóioo, com o rendimento de 87$, ap<5s recristalização a partir de etanol/hexano, pf. 165-166°C; RMN (Dg-DMSO); 1.47 (1H, m),1.84 (1H, m), 2.11 (4H, m), 2.34 (1H, m), 3.10 (2H, d J*5Hz), 3.88 (2H, bs), 5.16 (3H, m), 5.31 (IR, m), 6.79 (2H, mjf, 7.06 (1H, td J=7,lHz), 7.20 (2H, m), 7.37 (1H, d J*7Hz), 7.69 (1H, td J=7,1.5Hz), 8.48 (1H, dt J=5, 0.5 Hz), 9.43 (1H, b); m/e 384 (M+H)+; calculado para ΰ22Η2^°5: c» 68,9; H, 6.5; N, 3,6$; encontrado C, 69,2; H, 6,5; N, 3,4$.

Acido 4(Z)-6-(/~2,4.5-ois ?4-o-hi- droxi-fènfl-2-/"3-piridil-metil_7-l,3-dioxan-5-il)hexent5ico, com um rendimento de 77$, após recristalização a partir de acetato de etilo, pf. 130-132°0; RMN (D^-DMSO): 1.38 (1H, m), 1,81 (1H, m), 2.12 (5H, m), 3.00 (2H, d J= = 5Hz), 3.90 (1H, bs), 5.09 (3H, m), 5.30 (1H, m), Ó.80 (2H, m), £.08 (1H, td J = 7.1Hz), 7.20 (1H, bd J = 7Hz), 7.31 (1H, m), 7.73 (1H, dt J=7, 0.5 Hz), 8.91 (1H, dd J»5, 1Hz), 8.52 (1H, bs), 9.47 (1H, b), 11.97 (1H, b); m/e 384 (M + H)+; calculado para C22H25N05: c> 68,9; H, 6.5; N, 3,6$; encontrado C, 68,7; H, 6,6; N, 3.6$. φ TP . - 40 w

Exemplo 13 Ácido 4(Z)-á-(/~2,4,5-cis _/-4-o--hidroxi-fenil-2-/~ 4-piridil-metil7-l,3-dioxan-5-il)bexe-nóioo, com o rendimento de 87$, após recristalização a partir de etanol/hexano, p.f. 165-166°C; HM (Dg-DMSO); I. 39 (1H, m), 1.81 (1H, m), 2.13 (5H, m), 2.99 (2H, d J»5Hz), 3.88 (2H, bs), 5.10 (3H, m), 5.30 (1H, m), 6.80 (2H, m), 7.07 (1H, td J=7,l Hz), 7.18 (1H, bd J=7Hz), 7.34 (2H, dd J*5, 0.5 Hz), 8.46 (2H, bd J= 5Hz), 9.47 (1H, s), II. 90 (1H, b); m/e 398 (M + H) + ; calculado para ^22^25^0^í 0, 68.9; H, 6.5; H, 3,6$; encontrado C, 68.8; H, 6,6; N, 3.5$»

Os materiais de partida preparam-se do modo seguinte: (i) (para o Exemplo 11): Sob uma atmosfera de argon adicionou-se t^-butóxido de potássio (8,40 g) a uma mistura agitada e arrefecida com gelo de 2-piridina--oarboxaldeído (5,36 g) e de cloreto de (metoxi-me-til)trifenil-fosfónio (25,65 g) em THF seco (100 ml). Agitou-se a mistura durante uma hora e depois verteu-se em gelo/água (100 ml). Extraíu-se a mistura com éter (3 x 50 ml) e extraiu-se a solução orgânica com ácido clorídrico 2M (3 x 25 ml). Fez-se a lavagem destes extractos ácidos com éter (25 ml), alca-lipizou-se para pH 11 com hidróxido de sódio 2M e extraíu-se com éter (1 x 100 ml, 2 x 50 ml).

Fez-se a lavagem dos extractos combinados com água (25 ml) e com uma solução salina (2 x 55 ml), secou-se (MgSO^) e evaporou-se. A cromatografia intermitente eluindo com éter proporcionou l-metoxi-2--(2-piridil)etano na forma de um óleo amarelo (4,03 g). Tratou-se uma solução deste óleo (810 mg) e de 4(Z)-6-(4-o-metil-sulfonil-oxi-fenil-2,2-dime-til-l,3-dioxan-cis-5-il)hexenoato de metilo (1.65 - 41 - 'ff

g) em acetonitrilo (10 ml), com mono-hidrato de ácido £-tolueno-sulfónico (1,25 g) e agitou-se a mistura a 80°C durante 18 horas. Adicionou-se éter (100 ml) à çoluçâo arrefecida e lavou-se a mistura com bicarbonato de sódio a 5$ p/v (1 x 40 ml) e com uma solução salina saturada (2 x 25 ml), secou-se (MjlSO^) e evaporou-se. A purificação do resíduo por MPXC eluindo com acetato de etilo/hexano (75:256 proporcionou 4(Z)-6-(/~~2,4.5-cis _/-4-o-metil-sulfo-nil-oxi-fenil-2-/“2-piridil-metil_7-l,3-dioxan-5-il) hexenoato de metilo, na forma de um óleo amarelo ténue (1,50 g); M (CDC13): 1.51 (1H, m), 1.88 (1H, m), 2.25 (4H, m), 2.41 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.29 (2H, d J=5Hz), 3.68 (3H, s), 3.91 (1H, dm J=ll Hz), 4.06 (1H, bd J=ll Hz), 5.26 (4H, m), 7.15 (1H, m), 7.32 (4H, m), 7.60 (2H, m), 8.56 (1H, dd J=5, 0.5 Hz); m/e 476 (M+H)+. (ii) Por um processo idêntico mas partindo do apropriado piridina-carboxaldeído, preparou-se: (a)

material de partida para o Exemplo 12: 4(Z)-5-)/2,4, -ojLs _7-4-o-metil-sulfonil-oxi2fenil-2-^“3-piri-dil-metil3-dioxan-5-il)-bexenoato de metilo, na forma de um óleo amarelo ténue (75$) (o qual pode ser recristalizado a partir de acetato de etilo/ /hexano para proporcionar um sólido, p.f. 85-86°C). HMH (QPC13): 1.40 (1H, m), 1.82 (1H, m), 2.20 (5H, m), 3.50 (2H, d J=5Hz), 3.21 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.88 (1H, dm J=ll Hz), 4.03 (1H, dd J=ll.l Hz), 5.00 (1H, t J=5Hz), 5.12 (1K, m), 5.26 (1H, d J=2Hz), 5.30 (1H, m), 7.29 (4H, m), 7.52 (1H, m), 7.68 (1H, dt J=7, 1.5Hz), 8.49 (1H, dd J=5,l Hz), 8.58 (1H, d J=l.5 Hz); m/e 476 (M + H)+. (b) Material de partida do Exemplo 15: 4(Z)-6-(/""2,4,5--ols 7-4-o-metil-sulfopil-oxi-fenil-2-/~4-pii,idil·- - 42 -

-í^til_7-l,3-dioxan-5-il)'exenoato de metilo na forma de um óleo amarelo ténue (85%); RMN (CDC15)í 1.43 (1H, m), 1.85 (1H, m), 2.22 (5H, m), 3.06 (2H, d J=5Hz), 3.22 (3H, s), 3.o7 (3H, s), 3.89 (1H, dm J=ll Hz). 4,03 (1H, dd J=ll,l Ha), 5.03 (1H, t J=5), 5.13 (1H, m), 5.29 (lh, d J= =2Hz), 5.32 (1H, m), 7.31 (5H, m), 7.50 (1H, m), 8.53 (2H, dd J=5, 1Hz); m/e 476 (M + K) + .

Exemplo 14

Utilizando um processo idêntico ao des-crito no çxemplo 1, mas partindo de etano-tiol (0,85 ml), de hldreto de sódio (0,55 g; dispersão em óleo mineral a 50$ p/p), de SMPU (15 ml) e de ácido 5(Z)-7-(/~2,4.5-cis 7- -4-o-meto^i-fenil-2-/"'4-piridil~metil7-l,3-dioxan-5~ii)liepOe-· nolco (o,%i g), após acromatografia intermitente utilizando como eluente dicloro-metano/rnetanol/ácido acético (95í5:1 v/v) obteve-se o ácido 5(Z)-7-(/"2.4.5-eis __7-4-_o--llitdroxi-f 6011-2-^ 4-piridil-meti l7-l,3-dioxa n-5-il)hepte-nóioo, na forma de um sólido branco (163 mg, após recrista-lização a partir de acetato de etilo), pf. 185-187°C; R!®T (Dg-DI^O)í 1.42 (3H, m), 1.80 (3H, m), 2.11 (2H, t J*7Hz), 2*20 (1H, m), 2.98 (2H, d J=4Hz), 3.88 (2H, bs), 5.06 (1H, t J=4 Hz), 5.10 (1H, m), 5,13 (1H, d J= 2Hz), 5.28 (1H, m), 6.79 (2H, m), 7.07 (1H, td J = 7, 1.5 Hz), 7.19 (1H, d J = 7Hz), 7.33 (2H, d J = 5Hz), 8.46 (2H, d : J » 5Hz) i im/e 398 (M+H)+.

Calculado para C25H27N05í C, 69.5; H, 6.8; N, 3,5$; encontrado C, 69.2; H, 6.9? N, 3.2$.

Preparou-se o ácido de partida do modo seguinte:

Tratou-se uma mistura de l-metoxi-2-(4-· -piridil)eteno (obtida como um óleo utilizando um processo análogo ao anteriormente descrito para a preparação de 1- - 43 -

-metoxi-2-(2-piridinil)eteno mas partindo de 4-piridina--carboxaldeído) (1,35 g) e de ácido 5(2)-eritro-9-hidro-xi-8-hidroxi-metil-9-o-metoxi-fenil-5-nonenóico (1,54 g) em acetonitrilo (15 ml) com ácido clorídrico concentrado (26¾ p/vj 1.34 ml) e agitou-se a mistura durante 48 horas. Depois adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (0,25 M, 50 ml) e lavou-se a mistura com éter (2 x 20 ml), Acidificou-se aslase aquosa para pH 5 com ácido acético gleoial e extraíu-se com éter (2 x 40 ml). Fez-se a lavagem dos extraotos combinados com água (4 x 15 ml), secou-se (MgSO^) θ ©vaporou-se. A purificação do resíduo por croma-tografia intermitente utilizando ácido acético em acetato de etilo a 1$ v/v proporcionou, após recristalização a partir de acetato de etilo/hexano, ácido 5(Z)-7-(/~2,4,5-cis 7 -4.-a-metoxl-fenil-2-7~4-piridil-metil _7-l,3-dioxan-5-il)--heptenóioo, na forma de um sólido branco (0,51 g), p.f. 143-I45°0í RMN (Dg-DMSO): 1.40 (3H, m), 1.75 (3H, m), 2.08 (2H, t J =* 7Hz), 2.18 (1H, m), 2.99 (2H, d J = 4Hz), 3.77 (3H, e), 3.88 (2H, bs), 5.07 (1H, t J = 4Hz), 5.10 (1K, m)t 5.16 (1H, d J = 2Hz), 5.26 (1H, m), 6.97 (2H, m) 7.25 (2H, m), 7.33 (2H, dd J = 5, 0.5 Hz), 8.47 (2H, dd J = 5, 0.5 Hz), 11.98 (1H, b); m/e 412 (M + H)+.

Exemplo 15

Tratou-se uma solução agitada de 1--metoxi-2-(3-piridil)eteno(obtida na forma de óleo utilizando um processo análogo ao descrito no exemplo 11 para a preparação de l-metoxi-2-(2-piridil)eteno mas partindo de 3--piridina-earboxaldeído (229 mg) e de ácido 4(Z)-6-(4-fenil--2.2-dimetil-1.3-dioxan-cis-5-il)-hexenoico (344 g) em ace-tonitrilo (5 ml), com mono-hidrato de ácido p-tolueno-sulfó-nico (342 mg) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Depois arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, adicionou-se hidróxido de sódio 1M (10 ml) e manteve--se a agitèção durante mais 30 minutos. Adicionou-se água (50'ml)» lavou-se a solução com éter (2 x 20 ml), acidifi- - 44 - ?w

cou-se para pH 5 com ácido acético glacial e extraíu-ae com éter (3 x 25 ml). Fez-se a lavagem destes extractos com água (2 x 25 ml) e com uma solução salina saturada (25 ml) secou-se (MgSO.) e evaporou-se. Purificou-se 0 óleo residual porMPLC eluindo com aceta-to de etilo/hexano/áciao acético (80:20:1 v/v) para proporcionar 0 ácido 4(2)-6-(/2,4*5--ois _7'-.4^fenil-2-/“3-piridil-metil7-l,3-dioxan-5-il)->'e-xenoico (com 0 aducto de 1,66 mol de ácido acético) na forma de um óleo límpido (220 mg); RMN (0DC13): 1.42 (1H, m),.1.59 (1H, m), 2.10 (5H, s), 2.20 (5H, m), 3.08 (2H, d J = 4Hz), 3.86 (1H, dm J = 11Hz), 4.04 (1H, dd J * 11, 1Hz), 4.98 (2H, m), 5,11 (1H, m), 5.39 (1H, m), 7.29 (6H, m), 7.73 (2.7H, b), 7.80 (1H, dt J = 7, 1Hz), 8.48 (1H, dd J=4,lHz), 8.61 (1H, d J = 1.5Hz): m/e (M + Tl) + ; calculado para ^22^25^0^. 1.66 CH^COOH; C, 65.1; H, 6.8; N, 3.0 /0; encontrado* C, 65.0; H, 6.9; N, 3.0$.

Exemplo 16

Utilizando um processo idêntico ao descrito no exemplo 15, mas partindo de ácido 5(2)-7-(4--fenil-2,2-dimetil-l,3-dioxan-ois-5-il)-heptenóico, após cromatografia intermitente utilizando como eluente ácido acético em aoetato de etilo a 1$ v/v, obteve-se o ácido 5(Z)--7-(4-fenil-2-/""3-piridil-metil _-/-1.3-dioxan-5-il)heptenóico, na forma de um sólido brancr (9$, após recristalização a partir de acetato de etilo), pf. 119-120°0; EMN (0UC15): 1.34 (1H, m), 1.60 (3H, m), 1.88 (2H, q. J = 7Hz), 2.09 (1H, m), 2.31 (2H, t J = 7Hz), 2H, m), 3.88 (1H, dm J * flui Hz), 4.04 (1H, dd J = 11, 1Hz), 4.99 (1H, d J = 2Hz), 5.02 (1H, t J = 4Hz), 5.04 (1H, m), 5.34 (1H, m), 6.70 (1H, b), 7.26 (6H, m), 7.74 (1H, dt, J = 7, 1Hz), 8.50 (1H, dd J = 5, 1Hz), 8.70 (1H, d J = 1.5 Hz); m/e 382 (M + E)+; calculado para C^^yNO^: C, 72,4; H, 7.1; N, 3.7$; encontrado: C, 72,4; H, 7.1; N, 3.7$. - 45 -

Exemplo 17

Tratou-se uma solução de 4(2)-0-(4-0--inetll-Bul:fonll-oxl-fenil-2.2-aimetil-1.3-dioxan-cis-5-ll·) hexenoato de metilo (1,80 g) e de 2-metil-2-(3-piridil) propionaldeído (0,81 g) em acetonitrilo (6 ml) com mono-hidrato dé ácido ja-tolueno-sulfónico (1,14 g) e aque.-eu--se a mistura ao refluxo durante 5 horas. Após o arrefecimento adicionou-se uma solução de bicarboneto de sódio a 5$ p/v e extralu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 13 ml). Fez-ee a lavagem destes extractos com uma solução de bicarbonato de sódio a 51° v/v (2 x 10 ml) e com água (2 x 10 tal) e com uma solução salina saturada (10 ml), secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se parcialmente o resíduo por MPLC eluindo com acetato de etilo para proporcionar 4(2) —6— (/"2.4.5-cis __7-4-o-metil-sulfonil-oxi-fenil--2-/"” l-(3-piridil)-l-metil-etil7-l,3-dioxan-5-il)hexenoato de metilo na forma de um óleo (1,03 g). Tratou-se uma solução deste sólido em THF (6 ml) com hidróxido de sódio 2M (10 ml) e aqueceu-se ao reflumo com agitação rápida durante 6 horas. Depois arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e adicionou-se água (10 ml). Lavou-se com éter (2 x 10 ml) a mistura obtida, depois acidificou-se para pH 5 com ácido acético glacial e extraíu-se com éter (3 x 15 ml). Fez-se a lavagem destes extractos com água (2 x 10 ml) e com uma solução salina saturada (10 ml), se-oou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por MPLC eluindo com acetato de etilo/hexano/ácido acético (80:20í 1 v/v) para proporcionar o ácido 4(2)-6-(^2,4,5--cis ι-/-4*ο-ΜάΓθχί-ΐβηϋ-2-/"l-(3-piridil)-l-metil-etil7 -1.3-dioxan-5-il)hexenóico (aducto de 0,5 mole de acetato de etilo) na forma de um sólido amorfo (789 mg); RMN (CDC13+D6-DMS0): 1.26 (1.5H, t J = 7Hz), 1.47 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.53 (2H, m), 2.04 (1.5H, s), 2.06 (1H, m), 2,29 (4H, m), 3.86 (1H, dm J = 11Hz), 4.08 (1H, d J = 11 Hz), 4.12 (1H, q J = 7Hz), 4.66 (1H, s), 5.10 (1H, m), 5-16 (1H, d J » 2Hz), 7.90 (1H, dt J = 7, 1Hz), 8.49 (1H, dd J = 5, 46 -

halculado para C24H29^°5* °·5 ΟΗ^ΟΟθσ2Η^: 0, 68.5; H, 7.3; I, 3.1#, encontrado C, 68,1; H, 7.2; N, 2.9$.

Obteve-se 0 aldeído de partida do modo

seguinte: (ii) (i) AdiGionou-se t-butóxido de potássio sdlido (22,4 g), sob uma atmosfera de argon, a uma solução agitada e arrefecida com gelo de 3-piridil-acetato de eti-lo (16,5 g) em THF seco (100 ml). Agitou-se a mistura durante 15 minutos e depois adicionou-se gota a gota iodeto de metilo (12,36 ml) numa proporção necessária para manter a temperatura a ( 20°C. Após a adição, agitou-se a mistura durante uma hora e depois verteu-se em vácuo (200 ml). Extraíu-se aa mistura com éter (3 x 100 ml) e fez-se a lavagem dos extractos combinados com água (2 x 300 ml) e còii uma soluçSo salina saturada (100 ml), secou-se (MgSO^) e cvaporou-se. Purificou-se o resíduo por cíomatografia intermitente utilizando éter como solvente para proporcionar 2-metil-2-(3-piridil) propionato de etilo (A), na forma de um óleo amarelo (13,56 g); BMH (CDC13): 1.20 (3H, t J = 7Hz), 1.61 (6H, s), 4.13 (2H, q. J = 7Hz), 7.26 (1H, m), 7.67 (1H, dm J « 7 Hz), 8.50 (1H, dd J = 5, 1 Hz), 8.63 (1H, d #> 2 Hz).

Sob uma atmosfera de argon adicionou-se gota a gota uma solução 1,5 M de hidreto de di-isobutil-alumínio em colueno (21 ml) a uma solução agitada de (A) (1,93 g) em tolueno (75 ml) a -70°C, Manteve?se a agitação durante cinco minutos depois de se ter completado a adição e depois adicionou-se uma solução a 10# v/v de metanol em tolueno (15 ml). Adicionou-se a mistura obtida a água (300 ml), agitou--ae vigorosamente durante 30 minutos e depois filtroí - 47 - . "·*»' ··

-ae através de terras de diatomáceas, separou-se a fase orgânica e separou-se a fase aquosa com cloreto de sódio e depois extraíu-se com éter (2 x 100 ml). Fez-se a lavagem das fase orgânicas combinadas com uma solução salina saturada (3 x 100 ml), depois secou-se (MgSO^) e evaporou-se. A purificação do resíduo por MPLC eluindo com acetato de etilo proporcionou 2-metil-2-(3-piridil)propionaldeído na forma de um óleo límpido (814 mg); RMN (90 MHz; CDClj): 1.50 (6H, s), 7.27 (1E, dd, J * 8, 5Hz), 7.57 (1H, dt J = 8, 2Hz), 8.52 (2Γ, m), 9.50 (1H, s).

Exemplo 18

Utilizando um processo idêntico ao descrito no exemplo 17, mas começado com 3-(3-piridil)--2,2-dimetil-propionaldeído em vez de 2-metil-2-(3-piridil) propionaláeído, após purificação final por MPLC eluindo com ácido acético a 1% v/v em acetato de etilo obteve-se o ácido 4(Z)-6-(/"2,4,5~cis _7-4-o-hidroxi-fenil-2-^/”2--(3-piridÍl)-l,l-dimetil-etil7~l,3-dioxan-5-il)hexenóico (aducto de mole de ácido acético) na forma de uma espuma branca (56$); EM (CDCl^s 0.98 (3H, s), 1.01 (3H, s), 1,77 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.38 (4H, m), 2.69 (1H, m), 2.75 (2H, d J »; 4Hz), 3.86 (1H, dm J = 11 Hz), 4.16 (1H, d J = = 11HZ), 4.33 (1H, s), 5,20 (2H, d J = 2Hz), 5.28 (1H, m), 5.47 (1H, m), 6.87 (2H, m), 7.01 (1H, dd J = 7, 1.5Hz), 7.16 (1H, td J = 7, 1.5Hz). 7.27 (1H, dd J = 7, 5Hz), 7.59 (1H, dt J « 7. 1Hz), 8.46 (2H, m); m/e 426 (M + H) + ; calculado para ^25^31^05, CH^OOOH; C, 66.8; H, 7.2; N, 2,9^0; encontrados 0, 67,0; H, 7,4; N, 2,6fo.

Preparou-se 0 aldeído de partida do modo seguintes - 48 -

(i) Sob uma atmosfera de argon adicionou-se gota a gota butil-lítio 1,5 M em hexano (20 ml) a uma solução agitada e arrefecida (-20°C) de di-isopropil-amina (4,2 ml) em THP (50 ml). Decorridos 10 minutos arre-feceu-se a mistura para -70°C e adicionou-se gota a gota isobutirato de etilo (3*99 ml), mantendo--se a temperatura K -60°C. Manteve-se a agitação durante 20 minutos depois de se ter completado a adição e depois adicionou-se DMPU (15 ml) seguindo-se a adição de cloridrato de 3-cloro-metil-piridina sólida (2,0 g). Depois de se agitar durante 50 minutos a ~70°0 deixou-se a mistura aquecer para 4 0 e depois adicionou-se a uma solução saturada de cloreto de amónio (200 ml). Extraíu-se com éter (3 x 100 ml) a mistura obtida. Fez-se a lavagem dos extractos combinados com uma solução salina (50 ml), secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente éter para proporcionar 3-(3-piridil)--2,2-dimetil-propionato de etilo (A) na forma de um óleo límpido (2,12 g)j RMN CDC13)í 1.20 (6H, s), 1.23 (3H, t J - 7Hz), 2.87 (2H, s), 4.12 q J = 7Hz), 7.20 (1H, J = 7, 5Hz), 7.46 (1H, dt J = 7, 1Hz), 8.4C (1H, d J = 1.5Hz), 8.47 (1H, dd J = 5, 1.5Hz). (ii) Utilizando um processo análogo ao do exemplo 17 (ii), mas partindo do ester (A) anterior (2,07 g) e utilizando 14 ml de hidreto de di-isobutil-alumínio 1,5 M, obteve-se 3-(3-piridil)-2,2-dimetil-propional-deído (1,04 g)j HMN (CDClj): 1.07 (6H, s), 2.78 (2H, s), 7.18 (1H, dd J=8, 5Hz), 7.43 (1H, dt J=8, 2Hz), 8.38 (1H, d J = 2Hz), 8.46 (1H, dd J = =5, 1.5Hz), 9.54 (1H, s).

Exemplo 19

Utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 17, mas partindo de 5(Z)-7-(4-£-metil-sul- - 49 -

fonil-oxi-fenil-2,2-dimetil-l,3-dioxan-cis-5-il)heptanoato de metilo, obteve-se desse modo o ácido 5(z)-7-(/ 2,4,5-? -oÍB7~4-o-%idroxi-fepil-2/~‘l-(3-piridil)-l-metil-etil·_J--l,3-dioxan-5-il)heptenóico (47$ após recristalização a partir de acetato de etilo) p.f. 143-145°C; BM (CDClj): 1.19 (6H, s), 1.20 (3H, a), 1.52 (3H, m), 1.78 (1H, m), 1.93 (2H, t J = 7Hz), 3-56 (1H, dm J = 11 Hz), ; 3.70 (1H, dd J = 11, 1Hz), 4,39 (1H, s), 4,80 (1H, m), 4,88 (1H, d J = 2Hz), 5.00, (1H, m), 6.52 (2H, m), 6.81 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J = 7, 5Hz), 7-60 (1H, dt J = 7, 1.5Hz). 8.17 (1H, dd J = 5, 1Hz), 8.51 (1H, d J = 2Hz); m/e : 425 (M+); calculado para C25H31N05: C, 70,6; H, 7,3; N, 3,3P; “ encontrado* C, 70.0; H, 7.3; N, 3.2$.

Exemplo 20

Tratou-se uma solução de 4(Z)—6— (/~2t4.5-ois ^-4-£-[netil-sulfonil-oxi-fenil-2-/~3-piridil--oxi-metil 7-l,3-dioxan-5-il)hexenoato de metilo (744 mg) em metanol (5 ml) com hidróxido de sódio 2 M (5 ml) e agitou-se vigorosamente a mistura durante duas horas. Adi-c ionou-se água (50 ml) e lavou-se a mistura com éter (2 x 20 ml), depois acidificou-se para pH 5 com ácido acético glacial e extraíu-se com éter (3 x 20 ml).

Faz-se a lavagem dos extractos com água (2 x 20 ml) e com uma solução salina saturada (20 ml), secou-se (MgSO^) e evaporou-se para se obter um pequeno volume a partir do qual se cristalizou 0 ácido 4(Z)-6-(/“2,4,5--SÂSJ -4-^,-h.idroxi-f enil-2-/""3-piridll-oxi-metil7-l,3--dioxan-5“il)hexenóico. A recristalização a partir de acetato de etilo proporcionou um sólido (66 mg), pf. 174-177°G; 1MN (CDC15 = Dg-DMSO): 1.56 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.16 (4H, m), 2--.42 (1H, m), 3.92 (1H, dm J = ílHz), 4.03 (1H, dd J = 11, 1Hz), 4.12 (2H, d J = 4Hz), 5.10 (2K, m), 5.22 (1H, d J * 2Hz), 5.30 (1H, m), 6.74 (2H, m), 6.99 (1H, td J »7, 1Hz), 7.17 (2H, m), 7.23 (1H, dt $ = 7, 1.5Hz), 8.12 (1H, dd J=5, 1Hz), 8.27 (1H, d J = u.5Hz); m/e 400 - 50 -

(Μ + Η)+; calculado para c* 66,1? H, 6,3? N 3,5%; encontrado? C, 65,7: H, 6,2; N, 3,6%,

Preparou-se o ester de partida do podo seguinte: (i) Durante 30 minutos adicionou-se gota a gota uma solução de 3-hidroxi-piridina (4,75 g) em DMPU (10 ml) a uma suspensão agitada e arrefecida com gelo de hidre-to de sódio (dispersão em óleo mineral a 50% p/p? 2,4 g) em DMPU (4O ml). Aqueceu-se a mistura a 50°G para proporcionar uma solução límpida e depois arrefeceu-se para 4°C. Seguidamente adicionou-se 2sbromo--1,1-dimetoxi-etano (3,53 ml) e iodeto de potássio (100 mg) e agitou-se a mistura e agueceu-se a 125°c durante 16 horas. Verteu-se a mistura arrefecida em água (50 ml) e extraíu-se com éter (3 x 50 ml). Fez--se a lavagem dos extractos combinados com água (2 x 25 ml) e com uma solução salina saturada (25 ml), secou-se (MgSO^) e evaporou-se. A purificação por cromatografia intermitente utilizando éter como solvente proporcionou 22(32piridil-oxi)-l,1-dimetoxi-etano (A) na forma de um óleo amarelo (10,05 g). RMN (90MHz; CDC13) : 3,40 (6H, s), 3,97 (2ΕΪ, d J = 5Hz), 4,65 (1H, t J 5Hz) 7.14 (2H. m), 8.20 (2H, m),

(ii) Tratou-se uma solução agitada do anterior acetal (A) (956 mg) e de 4(Z)-6-(4-o-metil-sulfonil-oxi-fenil-—2,2-dimetil-l, 3-dioxan-cis-5-il)hexenoato de metilo (1,435 g) com mono-hidrato de ácido p-tolueno-sulfónico (1,093 g) e agueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 heras. Após o arrefecimento adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) e extraiu-se a mistura com éter (3 x 25 ml), fez-se a lavagem dos extractos combinados com água (2 x 25 ml) e com uma solução salina saturada (25 ml), secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o residuo por MFLC 51

elulndo com acetato de etilo a 75% v/v em hexano e depois por cromatografia intermitente utilizando éter como solvente para proporcionar 4(z)-6-(/~2,4, 5--cis _J?-4-o-metil-sulfonil~oxi-fenil-2-/~3-piridil--oxi-metil_7-l,3-dioxan-5-il)hexenoato de metilo, na forma de um óleo amarelo ténue (775 mg)? RMN (CDC13): 1.58 (1H, m), 1.96 (1H, m), 2,28 (4H, m), 2,50 (1H, m), 3,26 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.01 (1H. dm J - 11Hz), 4,16 (1H, dd J = 11, 1Hz), 4,22 (2H, d J » 5Hz), 5.21 (1H, t H = 4Hz), 5.22 (1H# m), 5.36 (1H, m), 5.37 (1H, d J = 2Hz), 7.28 Í5H> m), 7.56 (1H, m), 8.25 (1H, dd J = 5, 1Hz), 8.39 (1H, d J * 1.5Hz) ? m/e 429 (M+H)+.

Exemplo 21

Tratou-se uma solução de ácido 1,1--dietoxi-3-(3-piridiloxi)propano (1,35 g) e de ácido 4(Z)-6--(4-o-hidroxi-fenil-2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-cis-5-il)-hexe-nóico (1,6o g) em acetonitrilo (3 ml) como mono-hidrato de 27tolueno-splfónico (1,33 g) e agitou-se durante 18 horas. Depois adicionou-se hidróxido de sódio 2M (25 ml) e manteve--se a agitação durante mais 30 minutos. Diluiu-se com água (5Ο ml) a solução de reacção, lavou-se com éter (2 x 50 ml) e depois aeidificou-se para pH 5 com ácido acético glacial e extraiu-se com éter (3 x 50 ml). Fez-se a lavagem dos extrac-tos combinados com água (2 x 50 ml) e com uma solução salina saturada (50 ml), secou-se (MgS04) e evaporou-se. A purificação do resíduo por MPLC eluindo com acetato de etilo/hexano/ /ácido acético (75:25:1 v/v) proporcionou o ácido 4(2)-6--(/"2, 4, 5-cis _J7-4-o-hidroxi-fenil-2-/~2-(3-piridil-oxi) etil7-l#3-dioxan-5-il)hexenóico (aducto de 1 mole de ácido acético), na forma de um óleo (1,00 g)? RMN (CDC13): 1.68 (h, m), 1.82 (lfi, m), 2,10 (3H, s), 2.26 (6Η, K), 2,66 (1H, m), 3.92 (1H, dm J = 11 Hz), 4.11 (1H, dd J = 11,1 Hz), 4.19 (1H, m), 4.39 (1H, m), 5.03 (1H, t J = 4Hz), 5.21 (1H, m), 5.23 (1H, d J = 2Hz), 5.42 (1H, m), 6.85 (2H, m), 6.97 (1H, 52 - "iiifl·/'

dd J · 7, 1.5 Hz), 7.16 (1H, td J = 7, 1.5Hz), 7.28 (1H, dd, J · 8, 5Hz), 7.42 (1H, dm J = 8Hz), 8.21 (1H, dd J - 4, 1 Hz), 8.38 (1H, d J - 2Hz), 8.42 (3H, b); m/e 414 (Μ + H)+; calculado para C23H27N06, CH3OOOH1 C, 63,4; H, 6,6; N, 2.9%; encontrado; C, 63,1; H, 6.9; N, 2,9%.

Preparou-se o acetal de partida do modo seguintei

Adicionou-se porções de 3-hidroxi-piridi-na (2,38 g) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (1,20 : g, dispersão a 50% p/v em óleo mineral) em DMPU (25 ml). Agueceu-se a mistura a 60°C para proporcionar uma solução límpida e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente.

Depois adicionou-se 3-cloro-l,1-dietoxi-propano e manteve-se a agitação durante 2 dias. Seguidamente adicionou-se água (50 ml) e extraiu-se a mistura resultante com eter (3 x 25 ml). Fez-se a lavagem dos extractos combinados com água (4 x 25 ml). Fez-se a lavagem dos extractos combinados com égua (4 x 25 ml) e com uma solução salina saturada (25 ml), secou-se (HgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente em acetato de etilo a 50% v/v em Çexano para proporcionar 3-(3-piridil-oxi)-l,1-dietoxi-propano na forma de um óleo límpido (3,03 g); RUM (CDC13) 1 1.21 (6H, t J = 7Hz), 2,11 (2H, q J = 6Hz), 3.62 (4H, É), 4,11 (2H, t J = 7Hz), 4.76 (1H, t J = 4Hz), 7.21 (2H, m), 8.21 (1H, m)": 8.32 (1H. t J = 1.5Hz). '? Ixemolo 22

Utilizando um processo idêntico ao descrito no exemplo 21, mas utilizando 1,l-dietoxi-3-/-3-(3--piridil)propoxi7propano em vez de 1,l-dietoxi-3-(3-piridil--oxi)propano e agitando apenas a mistura de reacção durante 3 horas, aços cromatografia eluindo com ácido acético a 1% v/v em acetato de etilo obteve-se o ácido 4(z)-6-(/“2,4,5--ei? _7-4-o-hidroxi-fenil-2-/“2-(3-/-3-piridil_7propoxi)etil7 53 - -1# 3-dioxan-5-il)hexenóico (aducto de 1,5 mole de ácido acático), pa forma de um óleo amarelo ténue (60%); RMN (CDC13) i 1.66 (lH, m), 1,89 (3H, m), 2.06 (2H, m), 2.10 (4.5H# s), 2.15 (4H, m), 2.72 (3H, m), 3.40 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.88 (1H, bd J 11Hz), 4.11 (lH, d J = 11Hz), 4.92 (1H, t J - 5Hz), 5.20 (1H, d J * 2Hz), 5.23 (1H, m). 5.45 (1H, m), 6.88 (3H, m), 7.13 (1H, td J = 7, 1Hz), 7.25 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7.60 (3.5H, b), 8.45 (2H, m); m/e 456 (M +H)+. calculado para c26H33N06,1.5GH3<300Hí C, 63,8; H, 7.2; N, 2.6%; encontrado; C, 63,8: H 7.2; N, 2.4%.

Preparou-se o acetal de partida por um processo idêntico ao do exemplo 21 mas utilizando 3-(3--piridil)propanol em vez de 3-hidroxi-piridina. Obteve-se deste modo 1,l-dietoxi-3-/~3-(3~piridil)-propoxi/ propano na fôrma de um óleo amarelo ténue (12%); RMN (CDCl^í 1.22 (6H, t J = 7Hz), 1.90 (4H, m); 2.71 (2H, t J * 8Hz), 3.58 (8H, m), 4.66 (lH, t J - 4Hz), 7.21 (1H, dd J · 7, 5Hz), 7.51 (1H, dm J - 7Hz), 8.45 (2H, m). - Nxenuplo 23

Utilizando um processo idêntico ao descrito no Exemplo 17 mas partindo de 2-metil-2-(3-piridil-oxi) prppionaldpído, obteve-se, após purificação final por kplc eluindo com acetato de etilo/hexano/ácido acético (75:25:1 v/v), o ácido 4(Z)-6-(/~2, 4, 5-cls 7-4~0-hidroxi-fenil-2--/'l-(3-piridil-oxi)-l-metil-etil7-l#3-dioxan-5-il)-hexenóΙσο, na forma de um sólido amorfo (3o%); RMN (D6-DM60): 1.34 (eH, s), 1.46 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.15 (4H, m), 2.39 (1H, m), 3.96 (2H, m), 4.81 (1H, s), 5.18 (1H, m), 5.20 (1H, d J = 2tiz), 6.81 (2H, m), 7.19 (5H, m), 7.45 (1H, dm J = 7Hz), 8.27 (2H, m); m/e 427 (M+); calculado para C24H29N06Í C/ N' 3.3%; encontrado; C, 68.0; H, 7.2; N, 2.9%. 54

Preparou-se o aldeído de partida do modo seguintei (i) Repetiu-se o processo do Exemplo 20 (i) utilizando 2-bromo-2-metil-propionato de etilo em vez de 2--bromo-1,l-dimetoxi-etano, mas agitou-se a mistura de reacção durante 16 horas à temperatura ambiente em vez de a 125°C. Deste modo, após cromatografia intermitente eluindo com éter em hexano a 50% v/v obteve-se 2-metil-2-(3-piridil-oxi)propionato de etilo (Λ) na forma de óleo (34%); rmn (CDClj): 1.27 (3H, t j = » 7Hz), 1.61 (6H, s), 4.25 (211. q J * 7Hz), 7.19 (2H, m), 8.27 (2H, m). (ii) Repetiu-se o processo do Exemplo 17 (ii) utilizando o éster (A) anterior em vez de 2-metil-2-(3-piridil) propionato de etilo. Após MPLC eluindo com acetato de etilo em hexano a 50% v/v obteve-se 2-metil-2- -(3-piridil-oxi)propionaldeído na forma de um óleo límpido (56%); RMN (CDC13)í 1.46 (6H, s), 7.20 (2H, m), 8.31 (2H, m)í 9.34 (1H, s)·

Exemplos 24-26 A hidrogenaçáo de uma solução de ácido 4 (2)-6- (/"2,4-5-cis J-4-o-hidroxi-fenil-2-/”3-piridil__7--1,3-dioxait-5-il)hexenóico (621 mg) em etanol (25 ml) utilizando palácio em carvão a 10% p/v (100 mg), durante 24 horas à prefsSo atmosférica seguindo-se a filtração e a evaporação do filtrado, proporcionou um óleo amarelo. A purificação por MPLC eluindo com acetato de etilo/hexano/ácido acé-tico (80*20:1 v/v) proporcionou o ácido 6-(/~2# 4,5-cis 7--4-g-bidro|í-fenil-2-/"3-piridil_72i> 3-dioxan-5- yul)hexa-noiço. .(aduftode 1,0 mole de ácido acético (Exemplo 24) na forma de tuna espuma (472 mg); 55

RMN (CDC13): 1.42 (7H, m), 1.85 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.27 (2ti# t J * 7Hz), 4.19 (1H, bd J = 11Hz), 4.34 (1H, bd J = 11Hz), 5.43 (1H, bs), 5.30 (1H, s), 6.87 (2H, m), 7.14 (2H, m), 7.40 (1H, dd J * 7, 5íiz), 7.94 (1H, dt J » 7, 1Hz), 8.04 (2H, b), 8.66 (1H, dd J * 4, 1Hz), 8,80 (1H, d J - 2 Hz); m/e 372 (M + H)+; calculado para C2iH25N05' GH30D0Hí C, 65,8; H, 6,7; N, 3.5%; encontrado: C, 65,4; H, 6.9; N, 3.2%. P0r um processo idêntico, mas partindo de ácido 4(2)-6-(/- 2, 4, 5-cis _/-4-o-hidroxi -fenil--2-/ 3-piridil-metil_7~1,3-dioxan-5~il)hexenóico, obteve-se após MPLC eluindo com acetato de etilo/ /hexano/ácido acético (90:10:1 v/v), o ácido 6--(/”2,4,5-cis _/-4-o-hidroxi-fenil-2-/~3-piridil-me-til7-l*3-dioxan-5-il)hexenóico, (aducto de 1,0 mole de ácido acético) (Exemplo 25) na forma de uma espuma branca (82%): RMN (CDC13): 1.17 (5H, m), 1.56 (4H, m), 2.10 (3K, s), 2.26 (2H, t J - 7Hz), 3.08 (2H. d J - 4Hz), 3.92 (IR, bd J * 11 Hz), 4.15 (1H, d J= 11Hz), 4.96 (1H, t J * 5Hz), 5.14 (1H, d J = 2Hz), 6.88 (3H, m), 7.13 (1H, td J = 7, 2Hz), 7.3 2 (1H, dd J * 7,5Hz), 7.70 (1H, dt J = 7, 1Hz/, 8.43 (2H, b), 8.51 (1H, dd J ** 5, 1Hz), 8.59 (1H, d J = 1.5Hz); m/e 384 (m --H) ; calculado para C22ÍÍ27N05' CH^CJOOH: C, 64,7; H, 7.0, N, 3.1%; enÇontrado* C, 65,2: H, 7,2; N, 2.9%. P0r um processo idêntico mas partindo de ácido 5(2)-7-(/“2,4,5-cis _7-4-o-hidroxi-fenil-2-3-piridil-metil7-l,3-dioxan-5-il)heptenóico, após cromatografia intermitente utilizando ácido acético a 1% v/v em acetato de etilo, obteve-se o ácido 7--{/ 2,4, 5-cis _/-4-o-hidroxi-fenil-2-/ 3-piridil-metij[7 -1,3-dioxan-5-il)heptenóico (aducto de 0,5 moles de 56 - ψ - : -,ψ

ácido acético) (Exemplo 26) na forma de uma espuma branca (67%); RMN (CDC13)* 1.16 (7H, m), 1.57 (5H, m), 2.10 (1.5H, s), 2.30 (2H, t J = 7Hz), 3.06 (2H, m), 3.92 (1H, bd J =* 11Hz), 4.18 (lHx d J = 11Hz), 4.99 (1H, t J = 5Hz), 5.16 (1H, d J * 2Hz), 6.86 (3H, m), 7.13 (1H, td J « 7, 1.5Hz), 7.32 (1H, dd J « 7, 5Hz), 7.68 (1H, dt J = 7, 1.5riz), 7.83 (2H, b), 8.52 (1H, dd J * 5, 1Hz), 8.67 (1H, d J = 1.5Hz); m/e 400 (Μ + H)+; calculado para G23H2gN0g,0.5CH3000H; C, 67.1; H, 7.2; N, 3,3%; encontrado: C, 66.8% H, 7,5; N, 3.2%.

Exemplo 27

Utilizando um processo idêntico ao do Exemplo 3. mas partindo do ácido 4(Z)-6-(/~2,4,5-cis _7-4-o--metoxi-fenil-2-/ 2-(3-piridil)etil__7-l, 3-dioxan-5-il)hexe-nóico, obteve-se £ após cromatografia intermitente eluindo com ácido acético a 1% v/v em acetato de etilo e purificação adicional por MPLC eluindo com dicloro--metano/metanol/aci-do acético (97*3:1 v/v)J o ácido 4 (Z)-6- (/~2, 4, 5-cis _7--4-o-hidroxi-fenil~2-/~ 2-(3-piridil)etil7-l/3-dioxan-5-il) hexenóico, na forma de uma espuma (47%); RMN (CDClj)* 1.80 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.37 (4H, m), 2.65 (1H, m), 2.88 (2H, m), 3.90 (2H, bd J * 11Hz), 4.12 (1H, bd J » 11Hz), 4.81 (1H, t J * 4Hz), 5.23 (1H, d J * 2Hz), 5.27 (1H, m), 5.47 (1H, m), 6.58 (2H, b), 6.86 (2H, m), 7.00 (1H, dd J = 7,1Hz), 7.15 (1H, td J = 7,1Hz), 7.26 (1H, m), 7.61 (1H, bd J = 7Hz), 8.48 (2H, m); m/e 397 (M+) ; calculado para C23H27ND5Í c* 69*5* H* 6,8; N> 3.5%. encontrado* C, 69,7; H, 7.1; N, 3.0%.

Obteve-se o material de partida do mo do seguinte* (i) Arrefeceu-se para -60°C uma solução agitada de clorato de oxalilo (1 ml) em dicloro-metano (25 ml) sob 57 -

uma atmosfera de argon. Depois adicionou-se gota a gojjba uma solução de dimetil-sulfóxido (1,7 ml) em dicloro-metano (5 ml) e manteve-se a temperatura < -50°C. Decorridos 2 minutos adicionou-se gota a gota, durante 5 minutos, uma solução de 3-(3-piridil) ptopanol (1,37 g) em dicloro-metano (10 ml). Mgnteve--se a agitação durante mais 15 minutos e depois adicionou-se gota a gota trietil-amina (7,0 ml). Deixou-se a mistura aquecer até -10°C e depois adicio-nçu-se água (50 ml). Extraíu-se a mistura aquosa com éter (1 x 100 ml, 2 x 25 ml) e fez-se a lavagem dos extractos combinados com uma solução salina combinada (2 x 25 ml), depois secou-se (MgS04) e evaporou-se. A cromatografia intermitânte do resíduo, eluindo com acetato de etilo, proporcionou 3-(3-piridil)propio-naldeído na forma de um óleo amarelo ténue (630 mg); RMN (90 MHz; CDC13) : 2.85 (4H, m), 7.16 (1H, m), 7.48 (1H, m), 8.40 (2H. m), 9.76 (1H, s).

Tratou-se uma solução de ácido 4 (z)-6-(4-o-metoxi-_fenil-2,2-dimetil-l,3-dioxan-cis-5-il)hexenóico (1,52 g) e de 3-(3-piridilípropionaldeído (615 mg) em dicloro-metano (lo ml) com mono-hidrato de sódio ]>-tolueno-sulfónico (952 mg) e agitou-se a mistura durante 18 horas. Adicionou-se hidróxièo de sódio 0,1 M (25 ml) e lavou-se a mistura com éter (2 x 10 ml). Acidificou-se a fase aquosa para pH 5 com ácido acético glacial e extraiu-se com éter (3 x 20 ml). Faz-se a lavagem dos extractos de éter com uma solução salina saturada (25 ml), secou-se (MgS04) e evaporou-se para proporcionar um pequeno volume de ácido (4 (Z) -6- (/ 2,4, 5-cis _7-4-o-metoxi-fenil-2-/~2- (3--piridil)etil7-l, 3-dioxan-5-il)hexenóico cristalizou na forma de um sólido branco (987 mg), p.f. 65-67°C? RMN (CDC13)í 1.57 (1H, m), 1.84 (1H, m), 2.06 (2H, m), 2. 33 (4H, m), 2.52 (1H, m), 2.90 (2H, m), 3.80 (3H. s), 3.90 (1H, dm J = 11,1Hz), 4.06 (1H, dd J = 11,

58

1Hz), 4.84 (1H, t J = 4Hz), 5.18 (1H, d J = 2Hz), 5.19 (1H, m), 5.40 (1H, m), 6.84 (1H, bd J = 7Hz), 6.97 (1H, td J = 7,1Hz), 7.23 (2H, m), 7.32 (1H, dd J » 7,1Hz), 7.63 (1H, bd J - 7Hz), 8,46 (2H, m); m/e 411 (M+).

Ixemplo 28

Tratou-se uma solução agitada de ácido 4(Z)-6-(4-o-bidroxi-fenil-2, 2-dimetil-l,3-dioxan-cis-5-il) hexenóico (1,51 g) e de 3-(4-piridil)-propionaldeído (700 mg) em dicloro-metano (10 ml) como mono-hidra to de sódio £-to-lueno-sulfónico (1,01 g). Decorridas 10 horas dilui-se a mistura com éter (40 ml) e extraiu-se com hidróxido de sódio 0, 5 ir '"(l.'x 40 ml. 1 x 10 ml). A solução alcalina acidificou-se para pH 5 com écido acético e extraiu-se com acetato de etilo , (3 x 50 ml)· Pez-se a lavagem destes extractos com água (2 x 30 ml) e com uma solução salina saturada (30 ml), secou--se (MgSO^Í e evaporou-se para proporcionar um sólido. A recristalizaçSo a partir de etanol/ /hexano (2. 3 v/v) proporcionou o écido 4(2)-6-(/~2,4,5-cis _7--4-o-hidroi|i-fenil-2-^ 2-(4-piridil)etil _7-l,3-dioxan-5--il)hexenóico (1,51 g), pf 178-180°C; RMN (D6-DMS0) í 1.47 (1H, m), 1.91 (3H, m), 2.16 (4H. m). 2.40 (1H, m), 2.80 (2H, m), 3.90 (2H. m), 4.86 (1H, t J * 4Hz), 5.12 (1H, d J = 2Hz), 5.16 (1Η, m), 5.34 (1H, m), 6.78 (2H, m), 7.06 (lH, td J * 7,1Hz), 7.14 (1H, dd J » 7,1Hz), 7.28 (2H, d J » 6Hz), 8.43 (2H, d J = 6Hz), 9.47 (1H, b); m/e 398 (Μ + H)+/ calculado para C23H27N05: C, 69,5; H, 6.8; N, 3.5%; encontrados C, 69,4; H, 6.9; N, 3.6%.

Preparou-se o material de partida do modo seguintes (i) A<jieionou-se 4-piridina-carboxaldeído (4,28 g) a umà suspensão agitada de (carbetoxi-metileno)trifenil- 59 -

w

fofforano (17,42 g) em tolueno (150 ml ) a 4°C. Man-teve-se a agitação durante 5 minutos a 4°C e depois durante 1 hora à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente por evaporação e dissolveu-se o resíduo em aqptato de etilo (75 ml). Arrefeceu-se com gelo/água a Solução assim obtida e removeu-se por filtração 0 precipitado de óxido de trifenil-fosfina. Extraiu-se o filtrado com ácido clorídrico 1M (1 x 50 ml, 1 x 20 ml). Fez-se a neutralização dos extractos com hidróxido de potássio 2M e extraíu-se com acetato da etilo (3 x 75 ml). Fez-se a lavagem destes extrac-tof com água (3 x 50 ml) e com uma solução salina saturada (50 ml), depois secou-se (MgS04) e evaporou-se. 0 resíduo sólido recristalizou a partir de hexano para proporcionar 32(42piridil)propenoato de etilo (A) (6,37 g), p. f. 64-66°C. RMN (90MHz; CDC13): 1.32 (3H, t J * 7Hz), 5.25 (2H, q J = 7Hz), 6.53 (1H, d J» 16Hz), 7.30 (2H, d J = 6Hz), 7.55 (1H, d J» 16Hz), 8.60 (2H, m). m/e 177 (M+). A ljidrogenação de uma solução de (A) (5,31 g) em etanol (75 ml), utilizando o catalizador paládio em carvão a 10% p/p, durante 5 horas à pressão atmosférica, seguindo-se a filtração e a evaporação do sol-vejnte, proporcionou 3-(4-piridil)propionato de etilo (B) , na forma de um óleo amarelo (5,28 g) t RMN (90MHz; CDC13) s 1.22 (3H, t J * 7Hz), 2.60 (2H, m), 2.94 (2H, m), 4.10 (2H, q J = 7Hz), 7.08 (2H, d J » 6Hz), 8.45 (2H, d J = 6Hz), m/e 179 (M+) . G0ta a gota adicionou-se uma solução de hidreto de di-ibobutil-alumínio 1,5 M em tolueno (28 ml), sob uma atmosfera de argon, a uma solução agitada de (b) (3,58 g) em tolueno (70 ml) a -70°G. Manteve-se a agitação durante 30 minutos depois de ter completado a adição e depois adicionou-se uma solução de metanol a 10% v/v em tolueno (10 ml). Deixou-se a temperatura

60

luçSo salina saturada (50 ml) e manteve-se a agita-çSo durante mais uma hora. Filtrou-se a mistura através de terras de diatomáceas. Separou-se a fase orgânica e lavou-se com uma soluçSo saturada (2 x 25 ml), secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como solvente acetato de etilo, para proporcionar 3s(4--p|xidil)propionaldeído, na forma de um óleo amarelo téltue (1,88 g) RMN (CDC13) í 2.81 (2H, m), 2,95 (2H., m); 7.13 (2H, dd J * 6,1Hz), 8.51 (|2H, dd J = 6, 1Hz), 9. 82 (1H, s); m/e 135 (M+). 5xSEBÍÍLÍ9 S0b uma atmosfera de argon adicionou--se O ácido 5(Z)-7-(/~2, 4,5-cis _/-4-o-metoxi-fenil-2-/ 2--(4-piridi|)-etil_/-l,3-dioxan-5-il)heptenóico (1,06 g) a uma solução agitada de difenil-fosfato de lítio /"preparada a partir de cloro-difenil-fosfina (2,76 g) e de lítio metálico (350 mg) e» THF seco (15 ml)__7 a 4°C. Agitou-se a mistura durante 5 minutos a 4°c e depois durante 3 horas a 50°c. Depois de arrefecer para 10°C adicionou-se a mistura a gelo/ /égua (50 ml). Lavou-se a mistura aquosa com éter (2 x 3o ml), acidificou^se para pH 5 com ácido acético glacial e extraiu--se com acetato de etilo (3 x 30 ml). Fez-se a lavagem dos ex-tractos primeiro com água (2 x 15 ml) e depois com uma solução salina saturada (2 x 15 ml), depois secou-se (MgS04) e eva-grou-se. i^rificou-se o resíduo por MPLC eluindo com metanol/ /dicloro-metano/ácido acético (5:95*1) para proporcionar um óleo que cristalizou a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar o ácido 5(Z)-7-(/"2,4,5-cis _/-4-o-hidroxi-fenil--2-/*2-(4-piridil)etil7-l, 3-dioxan-5-il)-heptenóico, na forma is sólido (682 mg), pf 117-119°C; RMN (250MHz; Dg-DMSO): 1.48 (3H, m), 1.91 (5H, m), 2.11 (2H. t J = 7Hz), 2.33 (1H, m), 2.78 (2P, m), 3.90 (2H. m), 4.83 (1H, t J = 4Hz), 5.10 (1H, d J - 2Hz), 5.17 (1H, m), 5.32 (1H, m), 6.79 (2H, m), 61 - I;

do seguinte*

gx«9Pl2 ,30, 7.08 (ÍH, |d J » 7,1Hz), 7.16 (1H, dd J - 7,1Hz), 7.28 (2H, d J » 4Hz)* 8,46 (2H, b), 9.52 (1H, s); m/e 412 (Μ + H)+; calculado para C24H29N05; 7R, 1? H, 7.1; N, 3,4%; encontrado; C, 69,6%; H, 7.1; N, 3,4%.

Obteve-se o mãterial de partida do mo-

Tratou-se uma soluçlo agitada de ácido 5(Z)-7-(4-*o-metoxi-fenil-2, 2-dimetil~l, 3-dioxan-cis-5-il) heptenóico (2,61 g) e de 3-(4-piridil)-propionaldeido em di-cloro-metano (15 ml)com mono-hidrato de ácido p-tolueno-- sul fónico (1,62 g). Decorridos 18 horas adicionou-se éter (50 ml) e extraíu-se a mistura com hidróxido de sódio 0,5 M (1 x 40 ml, 1 x 10 ml). Os extractos alcalinos foram acidificados papa pH 5 com ácido acético e extraíu-se com acetato de etilo (3 x 75 ml). Fez-se a lavagem dos extractos primeiro com água (2 x 30 ml) e depois com uma solução salina saturada (30 ml), a paguir secou-se (MgS04) e evaporou-se para proporcionar um óleo que solidificou. A recristallzaçâo a partir de acetato de etilo/hexano proporcionou o ácido 5(Z)-7--(/“2. 4.5«*cis -7'-4-o-metoxi-fenil-2-/~2-(4-piridil)etil7-l,3--dioxan-5**il) heptenóico, na forma de um sólido (2,99 g), pf 128-129°C; RMN (Dg-DMSO) s 1.45 (3H, m), 1.82 (3H, m), 2,00 (4H, m), 2.30 (1H, m), 2.78 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.92 (2H, m), 4.84 (1H, t J = 4Hz), 5.13 (1H, d J = 2Hz), 5.22 (2H. m), d*96 (2h, m), 7.23 (4H, m). 8.46 (2H, b); m/e 426 (M + H)+.

Tratou-se uma soluç3o agitada de ácido 4 (Z)-6- (4-^o-hidroxi-fenil-2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-cis-5-il) hexenóico(l,23 g) e de 3s(3-piridil)-propenil-aldeído (567 mg) em dicloro-metano (10 ml) com mono-hidrato de ácido p--tolueno-sulfónico (811 mg), decorridas duas horas adicionou--Se hidróxido de sódio 0, 5 Μ (50 ml) e lavou-se a mistura

- 62 - com éter (2 x 30 ml). Acidificou-se a fase aquosa para pH 5 com ácido §cetico e extraíu-se com acetato de etilo (3 x 25 ml). Pez-sf a lavagem desses extractos primeiro com agua (2 x 25 ml) e depois com uma soluçSo salina saturada (25 ml), a seguir secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o óleo amarelo residual por MPLC /“eluindo com dicloro-metano/metanol/ /ácido acético (98*2:1 v/v seguindo-se a cromatografia intermitente eluindo com acetato de etilo/hexano/ácido acético (50*50:1 v/v_7 para proporcionar um óleo límpido, o qual cristalizou sob trituração com éter/hexano. a recristaliza-çlo a partir de acetato de etilo/hexano (3:1 v/v) proporcionou O ácido 4(%)-6-(/“2, 4,5-cis _7-4-o~hidroxi-fenil-2-/-2- (3--piridil)etenil7-l,3-dioxan-5-il)gexenóico, no estado sólido (520 mg), pf 142-143°C; RMN (250MHz; CDC13 +D6~DMS0): 1.73 (1H* m), 1.96 (1H, m), 2.30 (4H, m), 2.58 (1H, m), 4.05 (1H, bd J » 11Hz), 4.15 (1H, bd J = 11Hz), 5.21 (1H, m), 5.40 (3H, m), 6.40 (1H, dd J * 17, 4Hz), 6.85 (3H, m), 7.10 (1H, $ J 7, 1Hz), 7.31 (2H, m), 7.81 (1H, m), 8.50 (1H, d J * 4Hz), 8.66 (1H, bs); m/e 396 (M + H)+? calculado para C^H^NOgí c, 69,9, H, 6,4, N, 3,5%; encontradoí C, 69,7; H, 6,5; N, 3,6%.

Preparou-se o aldeído de partida do modo seguinte:

Aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas uma mistura de (trifenil-fosforanilideno)-acetaldeído (3,19 g) e de 3-piridina-carboxaldeído (960 mg) em tolueno (50 ml), sob uma atmosfera de argon, e depois evaprou-se. Dissolveu-se o resíduo em éter (50 ml) e arrefeceu-se a solução com gelo/ /água. Removeu-se por filtração o precipitado de óxido de trifenil-fosfina e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (100 ml e extraíu-se a solução cop ácido Clorídrico 1M (3 x 20 ml). Os extractos ácidos foram neutralizados com uma solução de bicarbonato de sódio a 5% p/v e depois extraíu-se com éter (3 x 30 ml). Fez-se a lavagem dos extractos combinados primeiro com água (2 x 25 ml) e 63

depois com uma solução salina saturada (25 ml), a seguir secoij' -se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o óleo residual por cromatografia intermitente eluindo com acetato de etilo para proporcionar 3-(3-piridil)-propenil-aldeído, na forma de um sólido amarelo (860 mg). jTA recristalizaçSo a partir de acetato de etilo/hexano proporcionou agulhas amarelas de p.f. 65-68°CJt RMN (90MHz; CDC13) í 6.72 (1H, dd J = 16, 7Hz), 7.33 (1H, £d J » 8,5 Hz), 7.46 (1H, d J * 16Hz), 7.85 (1H, dt J 8, 2Hz), 8.60 (1H, dd J - 5, 2Hz), 8. 74 (1H, d J - 2Hz), 9.68 (1H, d J = 7Hz)í m/e 134 (Μ + H)+. lkgPl-9·............31

Utilizando um processo idêntico ao do Exemplo 24 mas partindo do ácido 4(Z)-6-(/~2.4,5-cis 7-4-g--hidroxi-fpnil-2-/" 2-(4-piridil)-etil_/-l,3-dioxan-5-il)--hexenóico, obteve-se £após MPLC eluindo com dicloro-metano/ /metanol/ápido acético (95:5:1 v/v), o ácido 6-(/~2,4,5--S|£ J-4-p-hidroxi-feni 1 -2-£2-(4-piridil)etil_J7-l,3-dioxan--5-il)hexenóico (aducto de 0,5 moles de ácido acético) na forma de uma espuma branca (79%); RMN (250MHz; Dg-DMSO) : 0.89 (2H, m), 1.05 (2H, m), 1.28 (3H, m), 1*46 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.90 (1.5H, s), 1.94 (2H, m), 2.08 (2H, t J = 7Hz), 2.76 (2H, m), 3.89 (1H, bd J » 11Hz), 4.01 (1H, d J - 11Hz), 4.81 (1H. t J = 5Hz), 5.05 (1H, d J - 2Hz), 6.77 (2H, m), 7.06 (1H, tJ=7, 1Hz), 7.14 (1H, dd J * 7, 1Hz), 7.28 (2H. d J * 6Hz), 8.43 (2H, d J » 6Hz)| m/e 400 (Μ + H)+; calculado para C23H2gN05, 0,5 CH-jOOOH* C, 67,1; H, 7.2; N, 3,3%; encontrado; C, 67.0; H, 7,3; N, 3,3%.

Sxtasíp 32

As formas de dosagem farmacêutica ilustrativa englobam as seguintes formulaçSes para pastilhas, cápsulas, injecçdes e aerossóis, as quais se podem obter por procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade 64

'“~KW

farmacêutica e sSo adequadas para utilização terapêutica ou nas pessoas: mg/pastilha 1.0 93. 25 4.0 0.75 1.0 mq/pastilha 50 223.75 6.0 15.0 2. 25 3.0 mq/pastilha

(a) Pastilha I

Composto X ... ... ...

Lactose Ph.Eur. ......

Crosearmelose de sódio ...

Paat§ de amido de milho (pasta aquosa a 5% p/v)

Egteirato de magnésio

(b) Pastilha II

Composto X* ......

Lactose Ph. Eur.......

Crosearmelose de sódio ...

Amido de milho ......

Polivinil-pirrolidona (pasta aquosa a 5% p/v)

Egtearato de magnésio ...

(c) Pastilha III

Composto X* .. · • · e · · e 100 r· Lactose Ph. Eur. • · · · · · 182.75 ir; . Crosearmelose de sódio • * · · · · 12.0 L l·'' : pasta de amido de milho aquosa a 5% p/v) (pasta • · · · · · 2. 25 F Egtearato de magnésio • · · · · > 3.0 65 - mg/cápsula 10 mg 488.5 1.5 (d) Cápsula

Composto X* .....

Lactose Ph. Eur. Estearato de magnésio (e) I^leoclo I (50 mq/ml)

Composto X (forma de ácido livre ... 5.0% p/v

Soluçio de hidróxido de sódio 1M ... 15.0% v/v

Ácido clorídrico 0,1M (para ajustar o pH para 7,6)

Polietileno glicol 400 ...... 4.5%p/v Água para injeoções até 100% (f> Ιη|Β<ρ8θ I| (10 mg/rnl)

Composto X* (forma de ácido livre) 1.0% p/v F0sfato de sódio EP ......... 3, 6% p/v

Soluçio de hidróxido de sódio 0,1M 15.0% p/v Água para injecçSes até 100% (g) Inj&glo II^(lmg/mli. tamEpnada, ,para PH6)

Composto X* (forma de ácido livre) 0.1% p/v

Fosfato de sódio bp ......... 2. 26% p/v Ácido oitrico .·· ··· ... x.. 0.38% p/v

Polietileno glicol 400 ...... 3,5% p/v Água para injecções até 100% 66

mq/ml (h) Aerossol I Composto X* ...... Trioliato de sorbitano Tricloro-fluoro-metano Dicloro-difluoro-metano 10.0 13.5 910.0 490.0

Aerossol II Composto X* ...... Trioleato de sorbitano Tricloro-fluoro-metano Dicloro-difluoro-metano Didoro-tetrafluoro-etano mq/ml 0. 2 0.27 70.0 280.0 1094.0 (j) Aerossol......III Composto X ...... Trioleato de sorbitano Tri cloro-fluoro-metano Dicloro-difluoro-metano Dicloro-tetrafluoro-etano ma/ml 2. 5 3.38 67.5 1086.0 191.6 (k) Aerossol IV Composto X* ...... Lecitina de soja ... Tricloro-fluoro-metano Dicloro-difluoro-metano Dicloro-tetrafluoro-etano 2.5 2.7 67.5 . 1086.0 191.6 67

* o Composto X representa um composto de fórmula I Ou um seu sal, por exemplo um composto de fórmula I descrito em qualquer dos exemplos anteriores.

As composições para pastilhas (a) -(<0 podem possuir um revestimento entérico aplicado por processos convencionais, por exemplo para proporcionar um revestimento de ftalato de acetato de celulose. As composições para aerossol íb)-(k) podem ser utilizadas em conjunto com dispositivos normalizados doseadores calibrados para aerossol, e os agentes de suspensão trioleato de sorbitano e lecitina de soja podem ser substituídos por um agente de suspensão alternativo tal como o mono-oleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, poli-sobato 80, oleato de polisglicerol ou éc|do ·:ο1β1ορ. 68 -

Esquema 1

69 - ipfj

Fórmulas Químicas da Memória Descritiva

R 2

CH0.Y. (CH„) .GO-H 2 2 Th 2

CH2CHO

O

II κ

H

H

X

H

IV

V

- 70

H

2 n 2

posto de formula I

em que Y

VIII

REIVINDICAÇÕES - 1*

Processo para a preparaçSo de um com

H

é etileno ou vinileno; n é o número inteiro 1, 2, 3 ou 4; zé hidrogénio ou hidróxi; X é uma piridina qne contém um grupo de fórmula II

- 71

Claims (1)

1. na qual A a um grupo de ligação seleccionado de alquileno (C^-Cg) e alquénileno (C2~C6)/ cada um dos quais pode opcionalmente ser ramificado e pode opcionalmente conter uma ligação oxi em vez de um átomo de carbono de ligação, na condição de que o átomo terminal A ligado ao anel 1,3-dioxano seja sempre carbono, ou A é uma ligação directa ao anel 1,3-dioxano, e 12 3 R , R e Rsão independentemente selecionados de entre hidrogénio, haloglnio, trifluorometilo, alcoxi (C^-Cg) e alquilo (C^-Cjq) suportando opcionalmente um substituinte carboxi ou alcoxi (Cj-Cg) carbonilo/ e em que os grupos nas posições 2, 4 e 5 do anel 1,3-dioxano têm estereoquímica cis-relativa, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por* (a) para um composto da fórmula I em que Z é hidroxi, deeproteger-se um derivado fenol de fórmula IV

   * r\ / „ * 2 n em que P é um grupo protector adequado; - 72 - IV

   b) para um composto da fórmula I em que Y e vinileno, faz-se reagir um aldeído de fórmula V H

   Z

   com um reagente de Wittig da fórmula * R_P=CH. (OrlJ . ,O02-M em que R é alquilo (í^-Cg) ou arilo e M e um catião; c) fazer-se reagir um derivado eritro-diol da fórmula VI

   1 2 > em que um de Q e Q é hidrogénio e o outro e hidrogénio ou um grupo de fórmula -CR CR, .OH# na qual Ra e Rjjj sSo alquilo (C^-C^) i guais ou diferentes# com um derivado de aldeído de fórmula vil S 73

   d) H

   h*

   fazer-se reagir um composto de fórmula VIII VIII em que um de R=e R. é hidrogénio, metilo ou etilo e O outro é metilo ou etilo com um excesso de um aldeído de fórmula VII, ou com um seu hidreto, acetal oii hemiacetal, na presença de um catalisador ácido, para um composto de fórmula I em gue Y é etileno, hidrogenar-se um composto de fórmula I em que Y é vinileno na presença de um catalisador adequado; depois, quando I necessário um sal de um composto de fórmula I, fazer-se reagir o referido composto com o ácido ou base adequado para proporcionar um são fisiologicamente aceitável, ou por qualquer outro procedimento convencional de formação de sal; e quando necessária uma forma opticamente activa de um composto de fórmula I, por efectuar-se cada um dos procedimentos de a) a e) utilizando um material de partida opticamente activo ou por resolver-se uma

   74 -

   forma racemica de um composto de fórmula I por reac-çlo com uma forma opticamente activa de um ácido ou ba|se orgânica adequada* seguida pela separação convencional da mistura diastereoisomérica dos sais assim obtida, e libertação da forma opticamente activa necessária do composto referido de fórmula I por tratamento convencional com ácido ou base.

   - 2* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que, em X, A áseleccionado de metileno, etileno, trimetileno, vinileno, propenilenp, isopropilideno, 1,1-dimetil-etileno, 2-metil-«1,2-propenileno, metileno,-oxi-metileno, oxi-metileno, oxi-etileno, oxi-etileno, oxi-isopropilideno (-O.C(CH3) 2“^ · trimetileraa oxi-etileno (-(CH2)3·0.(CH2)2~) e um grupo da fármula -aH2.O.GH2.C(CH3) 2- ou -O.CH2.C(CH3) 2-7 e R1, R2 e R^ são independentemente seleccionados de hidrogénio, tri-fluorometllo, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propo-xi, butoxi, rnetilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, penti lo# bexilo. heptilo, octilo, nonilo e decilo, suportando opcionalmente, qualquer dos últimos seis grupos um substituin-te carboxi, metoxi-carbonilo ou etoxi-carbonilo. - 3* - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caçacterizado por se cbter um composto em que, em X, A e uma ligação directa, metileno, isopropilideno, etileno, 1#1-dimetfl-etileno, oximetileno, oxi-etileno ou oxi-isopropilideno· 75 - - 4« - Processo de acordo com a reivindicação 1# caracterizado por se obter um composto de fórmula III

   em que A# 2 e R* tem qualquer das significações definidas nas reivindicações de 1 a 3( m é o numero inteiro 2 ou 3, e osgru-pos nas popições 2, 4 e 5 do anel 1,3-dioxano tem a estereo-quimica cip-relativa ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 5« - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obter um composto em que Z e hidro-xi e o grupo de ligação A é seleccionado de uma ligação di~ recta, metileno, etileno, isopropileno, 1,l-dimetil-etileno# e oxiisopropilideno e está ligado à posição 3 ou 4 do radical piridina. - 6® - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obter um composto em que Z é hidro-xi, o grupo de ligação A e etileno ou vinileno e está ligado A posição 3 ou 4 do radical piridina. 76 -

   -7«- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obter um composto em que Z é hidroxi, o grupo de ligação A é seleccionado de uma ligação directa, metileno, isopropilideno, 1,l-dimetil-etileno e oxi-iso--propilideno e está ligado à posição 2 do anel radical piri-dina, e m é o inteiro 2. Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 7, caracterizado por se obter um composto em que o grupo A de ligação tem um me tileno di-substituido adjacente ao anel dioxano.

   - 9* - Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por se obter um composto em que Z é hidrogénio, n é q número inteiro 2 ou 3 e, em X, o grupo de ligação A está ligado âs posições 3 ou 4 do radical piridina. - 10« - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se obter um composto em que A é uma ligação directa ou metileno. 11* - qualquer das se obter um RJ são hidrogénio. Processo de acordo com reivindicações precedentes caracterizado por composto da fórmula I ou III em que R*, R2 e 77 12* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto seleccionado dei ácido 4-(Z)-6- (/~214,5-cis __7-4-o-hidroxifenil-2-/"’3-piridil7--1,3-dioxan-5-il)-hexenoico7 ácido 5(Z)-7- (/“2, 4, 5-cis J7-4-o-hidroxifenil-2-/~3-piridil-metil_J?1# 3-dioxan-5-il) heptenóico; ácido 4(z)-6-(/~2,4,5-cis 7-4-o-hidroxifenll-2~ /”3-piridil-metil^-l# l^-dioxan-5-il)hexenoico7 ácido 4(Ζ)-6-(^/”2,4, 5-cis __e7-4-o-hidroxifenil-2-/”l-(3-piri-diD-l-metlletilJ^l# 3-dioxan-5-il) hexenoico; ácido 4 (Z)-6- (/~2,4, 5-cis .J^-o-hidroxifenil^-^f^-O-piri-dil)-l#l-dimetiletil_7-l#3-dioxan-5-il)hexenoico; ácido ,5(Z)-7-(/~2, 4, 5-cis _7~4-o-hidroxifenil-2-/” 1- (3-í»iridil) - 1-metiletí 1__7-1, 3-dioxan-5-i 1) heptenoico; ácido 4 (^"2, 4, 5-cis __7-4-o-hidroxifenil-2-/"* 1- (3- -piridiloxlf-l-metiletil_7-l, 3-dioxan-5-il)hexenoico; 4 (Z)-6- (/*" 4, 5-cis __7-4-o-hidroxifenil-2-/-2-piridil_7-l> 3- -dioxan-5-il)hexenoico; ácido 4(Z)-6-(/"2,4,5-cis _7-4-o-hidroxifenil-2-</~2-piridil- ' 'i' ^ metil _y«l#3-dioxan-5-il)hexenoico; 6(Z)-8- (^f 2,4, 5-cis _7-4-o-hidroxifenil-2-7“4-piridil_7-l/3-dioxan-5-il)octenoico; ácido 5(Z)-7-(/~2,4,5-cis __7-4-fenil-2-/~3-piridilmetil_7--1» 3-dioxap-5-il)hepteno ico; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 78 - - 13* -

   Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes caracterlzado por se obter um sal seleccionado de sais de metal alcalino e de metal alcalino teirroso, sais de amónio e alumínio, sais com aminas orgânicas e bases quaternárias que formam catiões fisiologicamente aceitáveis» e também sais com ácidos que proporcionam aniões fisiologicamente aceitáveis. 14· - Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se incorporar copo ingrediente activo um composto de fórmula I ou III quando preparados de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em associaçSo com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. s 11 r.. A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado no Reino Unido em 24 de Abril di 1987, sob o ns 8709794. i Lisboa, 22 de Abril de 1988 • AGENTE OFICIAL iA' ntOFRIESAOC INIÍUSTaifc

   - 79 - "'í:3'W "'í:3'W

   RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 1,3-DIOXANOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS OONTEM" A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula I H

   ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreendes a) para um composto da fórmula I em que 2 é hidroxi, desproteger-se um derivado fenol da fórmula IV H

   em que P e um grupo protector adequado: b) para um composto da fórmula I em que Y é vinileno, fa*-se reagir um aldeído da fórmula V