JP2812697B2 - １，３―ジオキサンアルケン酸誘導体、その製造方法、中間体、および虚血性心臓、大悩血管性、喘息性および／または炎症性疾患の治療用薬学的組成物 - Google Patents
１，３―ジオキサンアルケン酸誘導体、その製造方法、中間体、および虚血性心臓、大悩血管性、喘息性および／または炎症性疾患の治療用薬学的組成物Info
- Publication number
- JP2812697B2 JP2812697B2 JP1031263A JP3126389A JP2812697B2 JP 2812697 B2 JP2812697 B2 JP 2812697B2 JP 1031263 A JP1031263 A JP 1031263A JP 3126389 A JP3126389 A JP 3126389A JP 2812697 B2 JP2812697 B2 JP 2812697B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pyridyl
- pharmaceutically acceptable
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、複素環式化合物を含む新規ピリジンに関
し、さらに詳細に言えば、本発明は、1,3−ジオキサン
環の第４位に結合されたピリジル部分を有する、新規の
1,3−ジオキサン−５−イルアルケン酸に関する。本発
明による酸は重要な薬学的特性を有し、本発明は新規酸
を含有する薬学的組成物および新規酸の製造方法に関す
る。また本発明には、人間のような温血動物の治療で使
用するための薬物の製造において新規酸を使用すること
も包含される。
し、さらに詳細に言えば、本発明は、1,3−ジオキサン
環の第４位に結合されたピリジル部分を有する、新規の
1,3−ジオキサン−５−イルアルケン酸に関する。本発
明による酸は重要な薬学的特性を有し、本発明は新規酸
を含有する薬学的組成物および新規酸の製造方法に関す
る。また本発明には、人間のような温血動物の治療で使
用するための薬物の製造において新規酸を使用すること
も包含される。
従来の技術 アラキドン酸（arachidonic acid）代謝産物トロンボ
クサンA2（以下では“TXA2"と記載する）は強力な血管
収縮剤および有効な血小板凝集剤である。またTXA2は気
管支および気管の平滑筋の収縮剤でもある。従つてTXA2
は多数の疾病条件、例えば心筋梗塞症のような虚血心臓
疾患；アンギナー；一過性脳貧血、片頭痛および発作の
ような脳血管性疾患；アテローム性動脈硬化症、細管異
常、高血圧のような末梢血管症および脂質不平衡による
血液凝固症に関連していてもよい。
クサンA2（以下では“TXA2"と記載する）は強力な血管
収縮剤および有効な血小板凝集剤である。またTXA2は気
管支および気管の平滑筋の収縮剤でもある。従つてTXA2
は多数の疾病条件、例えば心筋梗塞症のような虚血心臓
疾患；アンギナー；一過性脳貧血、片頭痛および発作の
ような脳血管性疾患；アテローム性動脈硬化症、細管異
常、高血圧のような末梢血管症および脂質不平衡による
血液凝固症に関連していてもよい。
TXA2はトロンボクサン（thromboxane）受容体によつ
てその生理学的作用を発揮すると考えられており、同受
容体においてアラキドン酸から誘導された他の種々のプ
ロスタノイド収縮性物質、例えばプロスタグランジン
H2、F2αおよびプロスタグランジンD2が収縮作用を呈す
る。TXA2の効果を改良することができる二つの方法があ
る。第一の方法は、有利にはトロンボクサン受容体を占
有するけれども、TXA2（つまりプロスタグランジンH2、
F2αおよび／またはD2）の結合に続く収縮作用を生じな
い薬剤を投与することである。第二方法は、TXA2の生成
に関連する１種以上の酵素を阻止し、特にトロンボクサ
ンシンターゼ（thromboxane synthase）＝TXA2シンター
ゼとして知られる酵素を阻害する薬剤を投与することで
ある。このような薬剤はTXA2シンターゼ阻害剤と称され
る。従つてTXA2拮抗性を有しかつTXA2シンターゼを阻止
する薬剤が、１種以上の前記疾病またはTXA2が関連する
他の疾病の治療に有効であると期待されうる。さらにま
たTXA2拮抗性を有する薬剤は、プロスタグランジンH2、
F2αおよび／またはD2が関連する疾病、例えば特に喘息
および炎症の治療にも有効であることが期待される。1,
3−ジオキサンTXA2拮抗体は公知であり（例えばヨーロ
ツパ特許第94239号）、同様に若干のTXA2シンターゼ阻
害剤も公知である（例えばヨーロツパ特許出願公開第98
690号）けれども、両特性を有用な程度に結合する化合
物を得ることは簡単ではない。
てその生理学的作用を発揮すると考えられており、同受
容体においてアラキドン酸から誘導された他の種々のプ
ロスタノイド収縮性物質、例えばプロスタグランジン
H2、F2αおよびプロスタグランジンD2が収縮作用を呈す
る。TXA2の効果を改良することができる二つの方法があ
る。第一の方法は、有利にはトロンボクサン受容体を占
有するけれども、TXA2（つまりプロスタグランジンH2、
F2αおよび／またはD2）の結合に続く収縮作用を生じな
い薬剤を投与することである。第二方法は、TXA2の生成
に関連する１種以上の酵素を阻止し、特にトロンボクサ
ンシンターゼ（thromboxane synthase）＝TXA2シンター
ゼとして知られる酵素を阻害する薬剤を投与することで
ある。このような薬剤はTXA2シンターゼ阻害剤と称され
る。従つてTXA2拮抗性を有しかつTXA2シンターゼを阻止
する薬剤が、１種以上の前記疾病またはTXA2が関連する
他の疾病の治療に有効であると期待されうる。さらにま
たTXA2拮抗性を有する薬剤は、プロスタグランジンH2、
F2αおよび／またはD2が関連する疾病、例えば特に喘息
および炎症の治療にも有効であることが期待される。1,
3−ジオキサンTXA2拮抗体は公知であり（例えばヨーロ
ツパ特許第94239号）、同様に若干のTXA2シンターゼ阻
害剤も公知である（例えばヨーロツパ特許出願公開第98
690号）けれども、両特性を有用な程度に結合する化合
物を得ることは簡単ではない。
発明の構成 ところで本出願人は、1,3−ジオキサン環の４位に結
合されたピリジル部分を有する次の一般式Ｉで示される
若干の1,3−ジオキサン−５−イルアルケン酸が意外に
も良好なTXA2シンターゼ阻害剤であり、また顕著なTXA2
拮抗性も有しており、有用な薬剤であることを見出し
た。
合されたピリジル部分を有する次の一般式Ｉで示される
若干の1,3−ジオキサン−５−イルアルケン酸が意外に
も良好なTXA2シンターゼ阻害剤であり、また顕著なTXA2
拮抗性も有しており、有用な薬剤であることを見出し
た。
本発明によれば、一般式I: 〔式中A1は（１−6C）アルキレンであり;R1は（１−6
C）アルキル、トリフルオロメチル、（３−6C）シクロ
アルキル又は（１−4C）アルコキシ（１−4C）アルキル
または式R3・A2｛式中R3はピリジル、フェニルまたはハ
ロゲノ、トリフルオロメチル、ニトロおよびシアノから
選択された置換基１または２個を有するフエニルであ
り、A2は（１−6C）アルキレン、オキシ（１−6C）アル
キレン、（２−6C）アルケニレンまたはR3への直接結合
である｝で示される基であり;R2はヒドロキシ、生理学
的認容性アルコール基、または（１−4C）アルカンスル
ホンアミドであり;Xは水素、ヒドロシまたは（１−4C）
アルコキシであり;Yはビニレンであり;nは１または２の
整数である〕で示される1,3−ジオキサンアルケン酸誘
導体またはこのもの薬学的認容性塩が提供される。
C）アルキル、トリフルオロメチル、（３−6C）シクロ
アルキル又は（１−4C）アルコキシ（１−4C）アルキル
または式R3・A2｛式中R3はピリジル、フェニルまたはハ
ロゲノ、トリフルオロメチル、ニトロおよびシアノから
選択された置換基１または２個を有するフエニルであ
り、A2は（１−6C）アルキレン、オキシ（１−6C）アル
キレン、（２−6C）アルケニレンまたはR3への直接結合
である｝で示される基であり;R2はヒドロキシ、生理学
的認容性アルコール基、または（１−4C）アルカンスル
ホンアミドであり;Xは水素、ヒドロシまたは（１−4C）
アルコキシであり;Yはビニレンであり;nは１または２の
整数である〕で示される1,3−ジオキサンアルケン酸誘
導体またはこのもの薬学的認容性塩が提供される。
式Ｉの化合物は不斉炭素を有しており、ラセミ形およ
び光学活性形で存在しかつ単離されてもよい。本発明
は、TXA2の１つ以上の作用に拮抗しかつTXA2の合成を阻
害することのできるラセミ形および任意の光学活性形
（またはそれらの混合物）の両者を包含している。個々
の光学異性体の製造方法（例えば光学活性出発物質から
の合成またはラセミ形の分割による）およびTXA2拮抗性
およびTXA2合成阻害性を次下に記載する１種以上の標準
試験を用いて測定する方法は技術上周知である。
び光学活性形で存在しかつ単離されてもよい。本発明
は、TXA2の１つ以上の作用に拮抗しかつTXA2の合成を阻
害することのできるラセミ形および任意の光学活性形
（またはそれらの混合物）の両者を包含している。個々
の光学異性体の製造方法（例えば光学活性出発物質から
の合成またはラセミ形の分割による）およびTXA2拮抗性
およびTXA2合成阻害性を次下に記載する１種以上の標準
試験を用いて測定する方法は技術上周知である。
式Ｉの1,3−ジオキサン部分の２位、４位および５位
の基はシス−相対的立体配置を有し、ビニレン基に隣接
する基も同様である（すなわち後者の化合物は“Z"異性
体として存在する）ことは明らかである。また特定の立
体配置はこれに属する化学式で示されるけれども、これ
は必ずしも絶対的な立体配置に相応しない。
の基はシス−相対的立体配置を有し、ビニレン基に隣接
する基も同様である（すなわち後者の化合物は“Z"異性
体として存在する）ことは明らかである。また特定の立
体配置はこれに属する化学式で示されるけれども、これ
は必ずしも絶対的な立体配置に相応しない。
包括的用語“アルキレン”は、直鎖および枝分れ鎖ア
ルキレン基、例えばエチレンおよびエチリデンを包含し
ており、他の包括的用語も同様に解釈されうる。しかし
“ブチル”のような特定の用語を使用する場合には、直
鎖または“ノルマル（normal）”ブチル基であることは
明らかであり、“ｔ−ブチル”のような枝分れ鎖異性体
は特に必要な場合に記載する。
ルキレン基、例えばエチレンおよびエチリデンを包含し
ており、他の包括的用語も同様に解釈されうる。しかし
“ブチル”のような特定の用語を使用する場合には、直
鎖または“ノルマル（normal）”ブチル基であることは
明らかであり、“ｔ−ブチル”のような枝分れ鎖異性体
は特に必要な場合に記載する。
（１−6C）アルキルであるR1の特定の基は、例えばメ
チル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル（後者の
二つが有利である）を包含し；（３−6C）シクロアルキ
ルであるR1は例えばシクロペンチルおよびシクロヘキシ
ルを包含し；（１−4C）アルコキシ（１−4C）アルキル
であるR1は例えば1,1−ジメチル−２−メトキシエチル
および１−メチル−１−プロポキシエチルを包含する。
チル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル（後者の
二つが有利である）を包含し；（３−6C）シクロアルキ
ルであるR1は例えばシクロペンチルおよびシクロヘキシ
ルを包含し；（１−4C）アルコキシ（１−4C）アルキル
であるR1は例えば1,1−ジメチル−２−メトキシエチル
および１−メチル−１−プロポキシエチルを包含する。
生理学的認容性アルコール基であるR2の特定の基は、
生成されるエステルを生物減成性にするものであつて、
例えば、場合によつてはヒドロキシまたは（１−4C）ア
ルコキシ置換基を有する（１−6C）アルキル、すなちメ
チル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエ
チル、プロピルまたは３−ヒドロキシプロピル；フエニ
ルおよびベンジルから選択され、フエニルおよびベンジ
ルは場合によつてはハロゲノ（すなわちフルオロ、クロ
ロ、ブロモまたはイオド）、（１−4C）アルキル（例え
ばメチルまたはエチル）および（１−4C）アルコキシ
（例えばメトキシまたはエトキシ）から選択された任意
の１または２個の置換基を有していてもよい。
生成されるエステルを生物減成性にするものであつて、
例えば、場合によつてはヒドロキシまたは（１−4C）ア
ルコキシ置換基を有する（１−6C）アルキル、すなちメ
チル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエ
チル、プロピルまたは３−ヒドロキシプロピル；フエニ
ルおよびベンジルから選択され、フエニルおよびベンジ
ルは場合によつてはハロゲノ（すなわちフルオロ、クロ
ロ、ブロモまたはイオド）、（１−4C）アルキル（例え
ばメチルまたはエチル）および（１−4C）アルコキシ
（例えばメトキシまたはエトキシ）から選択された任意
の１または２個の置換基を有していてもよい。
（１−4C）アルカンスルホンアミドであるR2の特定の
基は例えばメタンスルホンアミド、エタンスルホンアミ
ドおよびブタンスルホンアミドを包含する。
基は例えばメタンスルホンアミド、エタンスルホンアミ
ドおよびブタンスルホンアミドを包含する。
（１−6C）アルキレンであるA1の特定の基は、例えば
メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、
1,1−ジメチルエチレンおよび1,1−ジメチルトリメチレ
ンを包含する。
メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、
1,1−ジメチルエチレンおよび1,1−ジメチルトリメチレ
ンを包含する。
（１−6C）アルキレンであるA2の特定の基は、例えば
（１−4C）アルキレン（すなわちメチレン、エチレン、
トリメチレン、イソプロピリデンおよび1,1−ジメチル
エチレン）および3,3−ペンチルイジンを包含し；（２
−6C）アルキレンであるA2は、ビニレン、1,3−プロペ
ニレンおよび1,4−ブテン−２−イレンを包含し；オキ
シ（１−6C）アルキレンであるA2は、例えばオキシメチ
レン、オキシテトラメチレン（すなわち式：−Ｏ・（CH
2）４−で示される基）、１−オキシ−１−メチルエチ
ル（すなわち式：−Ｏ・Ｃ（CH3）２−で示される基）
および２−オキシ−1,1−ジメチルエチル（すなわち
式：−Ｏ・CH2（CH3）２−で示される基）を包含し、こ
の際オキシは基R3に結合しており、1,3−ジオキサン環
に結合されていないことは明らかである。
（１−4C）アルキレン（すなわちメチレン、エチレン、
トリメチレン、イソプロピリデンおよび1,1−ジメチル
エチレン）および3,3−ペンチルイジンを包含し；（２
−6C）アルキレンであるA2は、ビニレン、1,3−プロペ
ニレンおよび1,4−ブテン−２−イレンを包含し；オキ
シ（１−6C）アルキレンであるA2は、例えばオキシメチ
レン、オキシテトラメチレン（すなわち式：−Ｏ・（CH
2）４−で示される基）、１−オキシ−１−メチルエチ
ル（すなわち式：−Ｏ・Ｃ（CH3）２−で示される基）
および２−オキシ−1,1−ジメチルエチル（すなわち
式：−Ｏ・CH2（CH3）２−で示される基）を包含し、こ
の際オキシは基R3に結合しており、1,3−ジオキサン環
に結合されていないことは明らかである。
ピリジルであるR3の特定の基は例えば３−ピリジルで
ある。
ある。
R3がハロゲノフエニルである場合の任意のハロゲノ置
換基の特定のものは、例えばフルオロ、クロロまたはブ
ロモである。
換基の特定のものは、例えばフルオロ、クロロまたはブ
ロモである。
（１−4C）アルコキシであるＸの特定のものは、例え
ばメトキシまたはエトキシである。Ｘの有利なものは例
えば水素である。
ばメトキシまたはエトキシである。Ｘの有利なものは例
えば水素である。
例えば、ｎの一般に有利な値は１であり、Ｙの有利な
基はシス−ビニレンであり、A1の有利な基はエチレンま
たはトリメチレンである。
基はシス−ビニレンであり、A1の有利な基はエチレンま
たはトリメチレンである。
特に有利な本発明の化合物の群は、式II: 〔式中A3は（１−4C）アルキレンであり;R4はトリフル
オロメチル、枝分れ（３−6C）アルキル、または式R5・
A4−式中R5はピリジル、フエニルまたはハロゲノ、トリ
フルオロメチル、ニトロおよびシアンから選択された１
または２個の置換基を有するフエニルであり;A4は（１
−4C）アルキレン、オキシ（１−4C）アルキレンまたは
R5への直接結合である−で示される基であり;Yはビニレ
ンであり;Qは３−ピリジルまたは４−ピリジル部分であ
る;X、R2、ｎは前記定義の任意のものを表わす〕で示さ
れる化合物を包含し、またR2がヒドロキシまたは（１−
4C）アルカンスルホンアミドである場合には前記化合物
の薬学的認容性塩も包含する。
オロメチル、枝分れ（３−6C）アルキル、または式R5・
A4−式中R5はピリジル、フエニルまたはハロゲノ、トリ
フルオロメチル、ニトロおよびシアンから選択された１
または２個の置換基を有するフエニルであり;A4は（１
−4C）アルキレン、オキシ（１−4C）アルキレンまたは
R5への直接結合である−で示される基であり;Yはビニレ
ンであり;Qは３−ピリジルまたは４−ピリジル部分であ
る;X、R2、ｎは前記定義の任意のものを表わす〕で示さ
れる化合物を包含し、またR2がヒドロキシまたは（１−
4C）アルカンスルホンアミドである場合には前記化合物
の薬学的認容性塩も包含する。
上記の化合物群において、Ｙの有利なものはシス−ビ
ニレンであり、R2の有利なものはヒドロキシであり、ｎ
の有利な値は整数１であり、Ｘの有利な基は水素であ
る。
ニレンであり、R2の有利なものはヒドロキシであり、ｎ
の有利な値は整数１であり、Ｘの有利な基は水素であ
る。
特に有利な本発明の化合物の他の群は、式III: 〔式中、A3は（１−4C）アルキレンであり;R6はピリジ
ン、フエニルまたはハロゲノ、トリフルオロメチル、ニ
トロおよびシアンから選択された１または２個の置換基
を有するフエニルであり;A4は（１−4C）アルキレン、
オキシ（１−4C）アルキレンまたはR5への直接結合であ
る〕で示される化合物を包含し、また該化合物の薬学的
認容性塩を包含する。
ン、フエニルまたはハロゲノ、トリフルオロメチル、ニ
トロおよびシアンから選択された１または２個の置換基
を有するフエニルであり;A4は（１−4C）アルキレン、
オキシ（１−4C）アルキレンまたはR5への直接結合であ
る〕で示される化合物を包含し、また該化合物の薬学的
認容性塩を包含する。
A3の特定の基は、例えばA3が（１−4C）アルキレンで
ある場合にA1について定義した上記のもの、例えばエチ
レン、トリメチレンおよび1,1−ジメチルエチレンであ
り、そのうちエチレンが一般に有利である。
ある場合にA1について定義した上記のもの、例えばエチ
レン、トリメチレンおよび1,1−ジメチルエチレンであ
り、そのうちエチレンが一般に有利である。
A4の特定な基は、例えば、A4が直接結合、（１−4C）
アルキレンまたはオキシ（１−4C）アルキレンである場
合にはA2に関する上記のもの、すなわち直接結合、イソ
プロピリデン、1,1−ジメチルエチレンおよび１−オキ
シ−１−メチルエチル（すなわち式：−O.C（CH3）２−
の基）を包含し;R5の特定の基は例えば３−ピリジル、
フエニル、４−ハロゲノフエニル（すなわち４−クロロ
−または４−ブロモフエニル）、２−ハロゲノフエニル
（すなわち２−フルオロ−または２−クロロ−フエニ
ル）、ジハロゲノフエニル（すなわち3,4−ジフルオロ
−、3,4−ジクロロ−または2,4−ジクロロ−フエニ
ル）、ニトロフエニル（すなわち２−ニトロ−、３−ニ
トロ−または４−ニトロ−フエニル）、２−シアノフエ
ニル、４−シアノフエニル、２−トリフルオロメチルフ
エニルおよび４−トリフルオロメチルフエニルを包含す
る。
アルキレンまたはオキシ（１−4C）アルキレンである場
合にはA2に関する上記のもの、すなわち直接結合、イソ
プロピリデン、1,1−ジメチルエチレンおよび１−オキ
シ−１−メチルエチル（すなわち式：−O.C（CH3）２−
の基）を包含し;R5の特定の基は例えば３−ピリジル、
フエニル、４−ハロゲノフエニル（すなわち４−クロロ
−または４−ブロモフエニル）、２−ハロゲノフエニル
（すなわち２−フルオロ−または２−クロロ−フエニ
ル）、ジハロゲノフエニル（すなわち3,4−ジフルオロ
−、3,4−ジクロロ−または2,4−ジクロロ−フエニ
ル）、ニトロフエニル（すなわち２−ニトロ−、３−ニ
トロ−または４−ニトロ−フエニル）、２−シアノフエ
ニル、４−シアノフエニル、２−トリフルオロメチルフ
エニルおよび４−トリフルオロメチルフエニルを包含す
る。
R1の特定の基は、例えば次下のものを包含する： トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シ
クロヘキシル、フエニル、２−クロロ−フエニル、３−
クロロフエニル、２−シアノフエニル、４−シアノフエ
ニル、４−ニトロフエニル、２−クロロ−５−ニトロフ
エニル、3,4−ジクロロフエニル、2,4−ジクロロフエニ
ル、２−トリフルオロメチルフエニル、４−トリフルオ
ロメチルフエニル、１−フエノトキ−１−メチルエチル
（基中フエノキシ部分は場合によつては２−フルオロ、
２−ニトロ、２−トリフルオロメチル、３−フルオロ、
３−ブロモ、３−ニトロ、４−フルオロ、４−ブロモ、
４−シアノ、４−ニトロ、2,4−ジクロロ、3,4−ジフル
オロまたは3,4−ジクロロ置換基を有する）、３−ピリ
ジル、４−ピリジル、１−メチル−１−（３−ピリジル
オキシ）エチル、１−プロポキシ−１−メチルエチルお
よび1,1−ジメチル−２−フエニルエチル（基中フエニ
ル部分は場合により３−ブロモ、３−ニトロ、４−フル
オロ、４−ニトロ、４−トリフルオロメチル、3,4−ジ
フルオロまたは3,4−ジクロロ置換基を有する）、スチ
リルおよび２−ニトロスチリル。
クロヘキシル、フエニル、２−クロロ−フエニル、３−
クロロフエニル、２−シアノフエニル、４−シアノフエ
ニル、４−ニトロフエニル、２−クロロ−５−ニトロフ
エニル、3,4−ジクロロフエニル、2,4−ジクロロフエニ
ル、２−トリフルオロメチルフエニル、４−トリフルオ
ロメチルフエニル、１−フエノトキ−１−メチルエチル
（基中フエノキシ部分は場合によつては２−フルオロ、
２−ニトロ、２−トリフルオロメチル、３−フルオロ、
３−ブロモ、３−ニトロ、４−フルオロ、４−ブロモ、
４−シアノ、４−ニトロ、2,4−ジクロロ、3,4−ジフル
オロまたは3,4−ジクロロ置換基を有する）、３−ピリ
ジル、４−ピリジル、１−メチル−１−（３−ピリジル
オキシ）エチル、１−プロポキシ−１−メチルエチルお
よび1,1−ジメチル−２−フエニルエチル（基中フエニ
ル部分は場合により３−ブロモ、３−ニトロ、４−フル
オロ、４−ニトロ、４−トリフルオロメチル、3,4−ジ
フルオロまたは3,4−ジクロロ置換基を有する）、スチ
リルおよび２−ニトロスチリル。
本発明の上記化合物において、R2の特に有利なものは
例えばヒドロキシであり、Ｘの特に有利なものは水素で
ある。
例えばヒドロキシであり、Ｘの特に有利なものは水素で
ある。
本発明の特定の新規化合物は実施例に記載してあり、
本発明の他の特徴として、それらの化合物の薬学的認容
性塩と一緒に提供される。例４、８、11および28の化合
物は特に有利である。
本発明の他の特徴として、それらの化合物の薬学的認容
性塩と一緒に提供される。例４、８、11および28の化合
物は特に有利である。
式Ｉで示されるすべての化合物は適当な酸と塩を形成
することができるけれども、式Ｉの化合物、R2がヒドロ
キシまたはアルカンスルホンアミドである場合には両性
であつて、酸ならびに塩基と塩を形成することができ
る。従つてこのような化合物の特定の薬学的認容性塩
は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩、有機アミンおよび生理学的認容性陽イオンを形
成する第四級塩基との塩例えばメチルアミン、ジメチル
アミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ピペリ
ジン、モルホリン、ピペリジンピペラジン、エタノール
アミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドおよびベン
ジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドとの塩、なら
びに生理学的認容性陰イオンを生じる酸との塩、すなわ
ち鉱酸、例えばハロゲン化水素（すなわち塩化水素およ
び臭化水素）、硫酸および燐酸との塩、および強有機
酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸およびメタンスルホ
ン酸との塩を包含する。
することができるけれども、式Ｉの化合物、R2がヒドロ
キシまたはアルカンスルホンアミドである場合には両性
であつて、酸ならびに塩基と塩を形成することができ
る。従つてこのような化合物の特定の薬学的認容性塩
は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩、有機アミンおよび生理学的認容性陽イオンを形
成する第四級塩基との塩例えばメチルアミン、ジメチル
アミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ピペリ
ジン、モルホリン、ピペリジンピペラジン、エタノール
アミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドおよびベン
ジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドとの塩、なら
びに生理学的認容性陰イオンを生じる酸との塩、すなわ
ち鉱酸、例えばハロゲン化水素（すなわち塩化水素およ
び臭化水素）、硫酸および燐酸との塩、および強有機
酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸およびメタンスルホ
ン酸との塩を包含する。
式Ｉの化合物は、構造的に類似の化合物の製造に関し
て技術上周知の有機化学の慣用方法によつて製造するこ
とができる。このような方法は本発明の他の特徴として
提供され、次の代表的方法（式中のR1、R2、Ｘ、Ｙ、A1
およびｎは前記定義のものを表わす）によつて説明す
る： （ａ） R2がヒドロキシである式Ｉの化合物の場合に
は、式IV: で示されるアルデヒドを、式:R3P＝CH・A1・CO2 -M+〔式
中Ｒは（１−6C）アルキルまたはアリール（特にフエニ
ルが有利）であり、M+は適当な金属陽イオン、例えばア
ルカリ金属陽イオン、すなわちリチウム、ナトリウムま
たはカリウム陽イオンである〕で示されるウイツチヒ試
薬と反応させる。
て技術上周知の有機化学の慣用方法によつて製造するこ
とができる。このような方法は本発明の他の特徴として
提供され、次の代表的方法（式中のR1、R2、Ｘ、Ｙ、A1
およびｎは前記定義のものを表わす）によつて説明す
る： （ａ） R2がヒドロキシである式Ｉの化合物の場合に
は、式IV: で示されるアルデヒドを、式:R3P＝CH・A1・CO2 -M+〔式
中Ｒは（１−6C）アルキルまたはアリール（特にフエニ
ルが有利）であり、M+は適当な金属陽イオン、例えばア
ルカリ金属陽イオン、すなわちリチウム、ナトリウムま
たはカリウム陽イオンである〕で示されるウイツチヒ試
薬と反応させる。
この方法は一般に、式Ｉにおいてビニレン基Ｙに隣接
する置換基が主として“Z"異性形の有利なシス−相対立
体配置を有する式Ｉの要求化合物を生成する。しかしま
た同方法は、一般にトランス−相対立体配置（すなわち
“E"異性形）を有する少量の類似化合物も生成するが、
これは慣用方法、例えばクロマトグラフイーまたは結晶
化によつて除去することができる。
する置換基が主として“Z"異性形の有利なシス−相対立
体配置を有する式Ｉの要求化合物を生成する。しかしま
た同方法は、一般にトランス−相対立体配置（すなわち
“E"異性形）を有する少量の類似化合物も生成するが、
これは慣用方法、例えばクロマトグラフイーまたは結晶
化によつて除去することができる。
同方法は有利には適当な溶剤または希釈剤、例えば芳
香族溶剤すなわちベンゼン、トルエンまたはクロロベン
ゼン、エーテルすなわち1,2−ジメトキシエタン、ｔ−
ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテルまたはテトラ
ヒドロフラン中で、ジメチルスルホキシドまたはテトラ
メチレンスルホン中で、またはこのような溶剤または希
釈剤の１種以上の混合物中で行つてもよい。該方法は一
般に例えば−80℃〜40℃の範囲の温度で行い、有利には
室温に近い温度、例えば０〜35℃の範囲で行う。
香族溶剤すなわちベンゼン、トルエンまたはクロロベン
ゼン、エーテルすなわち1,2−ジメトキシエタン、ｔ−
ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテルまたはテトラ
ヒドロフラン中で、ジメチルスルホキシドまたはテトラ
メチレンスルホン中で、またはこのような溶剤または希
釈剤の１種以上の混合物中で行つてもよい。該方法は一
般に例えば−80℃〜40℃の範囲の温度で行い、有利には
室温に近い温度、例えば０〜35℃の範囲で行う。
（ｂ） Ｘがヒドロキシの場合の式Ｉの化合物の場合に
は、式V: 〔式中Ｐは保護されたヒドロキシ基である〕で示される
化合物を、慣用方法によつて脱保護する。
は、式V: 〔式中Ｐは保護されたヒドロキシ基である〕で示される
化合物を、慣用方法によつて脱保護する。
特に適当な保護ヒドロキシ基の例は、例えば（１−4
C）アルコキシ（例えばメトキシ）、ベンジルオキシ、
アリルオキシ、テトラヒドロピラン−２−イルオキシ、
（１−4C）アルカンスルホニルオキシ（特にメタンスル
ホニルオキシ）および炭素原子10個までをトリアルキル
シリルオキシを包含する。
C）アルコキシ（例えばメトキシ）、ベンジルオキシ、
アリルオキシ、テトラヒドロピラン−２−イルオキシ、
（１−4C）アルカンスルホニルオキシ（特にメタンスル
ホニルオキシ）および炭素原子10個までをトリアルキル
シリルオキシを包含する。
使用される脱保護条件は必要的に保護されたヒドロキ
シ基の性質に依存する。特定のヒドロキシル保護基の除
去は標準有機化学書に詳細に記載されており、技術上周
知のこのような慣用手段は本発明の方法内に包含され
る。すなわち、例えば特定の基は次のように除去するこ
とができる： （１） アリルまたはテトラヒドロピラン−２−イル：
例えば10〜40℃でトリフルオロ酢酸のような強酸で処理
する；（２） トリアルキルシリル（例えば有利なのは
ｔ−ブチルジメチルシリル）：有利には適当な溶剤また
は希釈剤、例えばテトラヒドロフランまたはｔ−ブチル
メチルエーテル中で、一般には周囲温度または同温度の
近くで、例えば10〜35℃で水性弗化テトラブチルアンモ
ニウムまたは弗化ナトリウムと反応させる；（３） ア
ルカンスルホニル：適当な水性溶剤〔例えば水性（１−
4C）アルカノール〕中で塩基（例えば水酸化ナトリウム
またはカリウム）の存在でかつ例えば０〜60℃で加水分
解する；（４） アルキル：アルカリ金属チオアルコキ
シドまたはジフエニルホスフアイドで処理する（例えば
50〜160℃でN,N−ジメチルホルムアミドのような溶剤中
のナトリウムチオエトキシドで処理するかまたは例えば
０〜60℃でメチルｔ−ブチルエーテルテトラヒドロフラ
ンのような溶剤中のリチウムジフエニルホスフアイドで
処理する）；（５） ベンジル：周囲温度または同温度
近くでおよび周囲圧力または同圧力近くでエタノールの
ようなアルカノール中でまたは液体アンモニア中のアル
カリ金属例えばナトリウムを使用してパラジウム接触に
より水添分解する。
シ基の性質に依存する。特定のヒドロキシル保護基の除
去は標準有機化学書に詳細に記載されており、技術上周
知のこのような慣用手段は本発明の方法内に包含され
る。すなわち、例えば特定の基は次のように除去するこ
とができる： （１） アリルまたはテトラヒドロピラン−２−イル：
例えば10〜40℃でトリフルオロ酢酸のような強酸で処理
する；（２） トリアルキルシリル（例えば有利なのは
ｔ−ブチルジメチルシリル）：有利には適当な溶剤また
は希釈剤、例えばテトラヒドロフランまたはｔ−ブチル
メチルエーテル中で、一般には周囲温度または同温度の
近くで、例えば10〜35℃で水性弗化テトラブチルアンモ
ニウムまたは弗化ナトリウムと反応させる；（３） ア
ルカンスルホニル：適当な水性溶剤〔例えば水性（１−
4C）アルカノール〕中で塩基（例えば水酸化ナトリウム
またはカリウム）の存在でかつ例えば０〜60℃で加水分
解する；（４） アルキル：アルカリ金属チオアルコキ
シドまたはジフエニルホスフアイドで処理する（例えば
50〜160℃でN,N−ジメチルホルムアミドのような溶剤中
のナトリウムチオエトキシドで処理するかまたは例えば
０〜60℃でメチルｔ−ブチルエーテルテトラヒドロフラ
ンのような溶剤中のリチウムジフエニルホスフアイドで
処理する）；（５） ベンジル：周囲温度または同温度
近くでおよび周囲圧力または同圧力近くでエタノールの
ようなアルカノール中でまたは液体アンモニア中のアル
カリ金属例えばナトリウムを使用してパラジウム接触に
より水添分解する。
（ｃ） 式VI: 〔式中T1およびT2の一方は水素であり、他方は水素また
は式：−CRaRb・Ｈ〔式中RaおよびRbは同じかまたは異
なる（１−4C）アルキルである〕で示されるジオール誘
導体と、式R1・CHOで示されるアルデヒド誘導体または
そのアセタール、ヘミアセタールまたは水和物と反応さ
せる。
は式：−CRaRb・Ｈ〔式中RaおよびRbは同じかまたは異
なる（１−4C）アルキルである〕で示されるジオール誘
導体と、式R1・CHOで示されるアルデヒド誘導体または
そのアセタール、ヘミアセタールまたは水和物と反応さ
せる。
後者のアルデヒド〔つまりその水和物、または（１−
4C）アルカノール（すなわちメタノールまたはエタノー
ル）とのアセタールまたはヘミアセタール〕は有利には
過剰で存在してもよい。
4C）アルカノール（すなわちメタノールまたはエタノー
ル）とのアセタールまたはヘミアセタール〕は有利には
過剰で存在してもよい。
反応は一般には、酸すなわち塩化水素、臭化水素、硫
酸、燐酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホ
ン酸の存在で、有利には適当な溶剤または希釈剤、すな
わちジクロロメタン、トルエン、キシレンまたはエーテ
ル例えばテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、メチ
ルｔ−ブチルエーテルまたは1,2−ジメトキシエタンの
存在でおよび例えば０〜80℃の範囲の温度で行う。
酸、燐酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホ
ン酸の存在で、有利には適当な溶剤または希釈剤、すな
わちジクロロメタン、トルエン、キシレンまたはエーテ
ル例えばテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、メチ
ルｔ−ブチルエーテルまたは1,2−ジメトキシエタンの
存在でおよび例えば０〜80℃の範囲の温度で行う。
式VI中T1およびT2は共に水素である出発化合物は、例
えば前記の方法（ａ）に類似の方法（例えばヨーロツパ
特許出願公開第94239号に記載された方法に類似）によ
つて得られた式VIIで示される化合物： 〔式中RaおよびRbの一方は水素または（１−4C）アルキ
ル（例えばメチルまたはエチル）であり、他方は（１−
4C）アルキルである〕のジオキサン環の温和な（酸触
媒）加水分解またはアルコール分解によつて得られる。
加水分解またはアルコール分解は通常10〜80℃の範囲の
温度で、溶剤としてのエタノールまたは２−プロパノー
ルのようなアルコールまたはエーテル（例えばテトラヒ
ドロフラン）中の水性鉱酸例えば塩酸を使用して実施す
る。
えば前記の方法（ａ）に類似の方法（例えばヨーロツパ
特許出願公開第94239号に記載された方法に類似）によ
つて得られた式VIIで示される化合物： 〔式中RaおよびRbの一方は水素または（１−4C）アルキ
ル（例えばメチルまたはエチル）であり、他方は（１−
4C）アルキルである〕のジオキサン環の温和な（酸触
媒）加水分解またはアルコール分解によつて得られる。
加水分解またはアルコール分解は通常10〜80℃の範囲の
温度で、溶剤としてのエタノールまたは２−プロパノー
ルのようなアルコールまたはエーテル（例えばテトラヒ
ドロフラン）中の水性鉱酸例えば塩酸を使用して実施す
る。
T1およびT2の一方は水素であり、他方は式CRaRb・OH
の基である式VIの出発化合物は、T1およびT2が共に水素
である場合の式VIの出発化合物の前記形成における中間
体である。しかしこのような中間体は通常は単離されな
いかまたは特性表示されない。
の基である式VIの出発化合物は、T1およびT2が共に水素
である場合の式VIの出発化合物の前記形成における中間
体である。しかしこのような中間体は通常は単離されな
いかまたは特性表示されない。
従つてまた、本発明は式VII〔式中RaおよびRbの一方
が水素、メチルまたはエチルであり、他方はメチルまた
はエチルである〕で示される1,3−ジオキサンを、酸
（例えば上記の酸の一種）の存在で、有利には例えば10
〜80℃の範囲の温度で、場合によつては適当な溶剤また
は希釈剤（例えば上記のものの１種）の存在で、式R1・
CHOのアルデヒド（またはこのもの水和物、アセタール
またはヘミアセタール）の過剰量と反応させることより
成る、方法（ｃ）の有利な改良方法（ｄ）を提供する。
が水素、メチルまたはエチルであり、他方はメチルまた
はエチルである〕で示される1,3−ジオキサンを、酸
（例えば上記の酸の一種）の存在で、有利には例えば10
〜80℃の範囲の温度で、場合によつては適当な溶剤また
は希釈剤（例えば上記のものの１種）の存在で、式R1・
CHOのアルデヒド（またはこのもの水和物、アセタール
またはヘミアセタール）の過剰量と反応させることより
成る、方法（ｃ）の有利な改良方法（ｄ）を提供する。
若干の場合、式R1・CHOのアルデヒドが式VIまたはVII
の化合物と反応する際に特に反応性でないかまたは環状
へミアセタールを形成する傾向がない場合、例えばR1が
トリフルオロメチルである式Ｉの化合物の製造に当つて
2,2,2−トリフルオロアセトアルデヒドを使用する場合
には、方法（ｃ）および（ｄ）を改良する必要がある。
すなわち本発明の他の方法（ｅ）は、式VIにおいてT2が
水素であり、T1がアルカンスルホニル（特にメタンスル
ホニル）またはアレンスルホニル（特にベンゼン−また
はトルエン−スルホニル）である化合物を、適当な酸の
存在でかつ方法（ｃ）の場合の上記条件と同一の一般的
条件下で式R1・CHOのアルデヒド（またはこのものの水
和物、アセタールまたはヘミアセタール）（例えば2,2,
2−トリフルオロアセタールアルデヒドまたはその水和
物）と反応させ、次に得られた環状中間体を、例えば適
当な溶剤または希釈剤（例えば上記のエーテル）中の適
当な塩基（例えば炭酸カリウム又は水素化ナトリウム）
を用いかつ例えば20〜50℃の範囲の温度で塩基接触によ
り環化することから成る。このような方法は、R2がメト
キシである式VIの化合物を用いる後記の例34に説明して
あり、前記基はジオキサン環の形成後の加水分解によつ
て次にヒドロキシに変えられる。
の化合物と反応する際に特に反応性でないかまたは環状
へミアセタールを形成する傾向がない場合、例えばR1が
トリフルオロメチルである式Ｉの化合物の製造に当つて
2,2,2−トリフルオロアセトアルデヒドを使用する場合
には、方法（ｃ）および（ｄ）を改良する必要がある。
すなわち本発明の他の方法（ｅ）は、式VIにおいてT2が
水素であり、T1がアルカンスルホニル（特にメタンスル
ホニル）またはアレンスルホニル（特にベンゼン−また
はトルエン−スルホニル）である化合物を、適当な酸の
存在でかつ方法（ｃ）の場合の上記条件と同一の一般的
条件下で式R1・CHOのアルデヒド（またはこのものの水
和物、アセタールまたはヘミアセタール）（例えば2,2,
2−トリフルオロアセタールアルデヒドまたはその水和
物）と反応させ、次に得られた環状中間体を、例えば適
当な溶剤または希釈剤（例えば上記のエーテル）中の適
当な塩基（例えば炭酸カリウム又は水素化ナトリウム）
を用いかつ例えば20〜50℃の範囲の温度で塩基接触によ
り環化することから成る。このような方法は、R2がメト
キシである式VIの化合物を用いる後記の例34に説明して
あり、前記基はジオキサン環の形成後の加水分解によつ
て次にヒドロキシに変えられる。
上に定義した式VIで示される、必要な出発アルカンス
ルホニルまたはアレンスルホニルエステルは、有利には
VI（T1＝T2＝水素）の相応のジオールを、適当な溶剤ま
たは希釈剤（例えばエーテルまたはジクロロメタン）中
で、周囲温度または同温度近くでかつ適当な塩基（例え
ばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在で１分子当
量の適当なアルカンスルホニルまたはアレンスルホニル
ハリド（例えばメタンスルホニルクロリドまたはｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド）と反応させることによつて
製造することができる。
ルホニルまたはアレンスルホニルエステルは、有利には
VI（T1＝T2＝水素）の相応のジオールを、適当な溶剤ま
たは希釈剤（例えばエーテルまたはジクロロメタン）中
で、周囲温度または同温度近くでかつ適当な塩基（例え
ばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在で１分子当
量の適当なアルカンスルホニルまたはアレンスルホニル
ハリド（例えばメタンスルホニルクロリドまたはｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド）と反応させることによつて
製造することができる。
（ｆ） 式VIII: 〔式中R6は（１−6C）アルキル（特にメチル、エチル、
プロピルまたはｔ−ブチル）、フエニルまたはベンジル
であり、後者の二つは場合により１または２個のハロゲ
ノ、（１−4C）アルキルまたは（１−4C）アルコキシ置
換基を有している〕で示されるエステルを分解する。
プロピルまたはｔ−ブチル）、フエニルまたはベンジル
であり、後者の二つは場合により１または２個のハロゲ
ノ、（１−4C）アルキルまたは（１−4C）アルコキシ置
換基を有している〕で示されるエステルを分解する。
この分解は、１種以上の任意の慣用試薬およびエステ
ルを酸に変える場合の技術上周知の条件を用いて行うこ
とができる。すなわち、例えば該分解は、例えば水性系
中のアルカリ金属水酸化物すなわち水酸化リチウム、カ
リウムまたはナトリウムを用い、有利には適当な溶剤ま
たは希釈剤すなわちテトラヒドロフラン、メタノール、
エタノールまたはｔ−ブチルメチルエーテルの存在で、
例えば10〜60℃の一般的範囲の温度で、有利には周囲温
度または同温度の近くで塩基接触による加水分解によつ
て有利に行うことができる。またR6がｔ−ブチルである
場合には、分解を、例えば80〜150℃の一般的範囲の温
度で単独でまたは適当な希釈剤例えばジフエニルエーテ
ルまたはジフエニルスルホンの存在で式IIIの化合物を
加熱することによつて行つてもよい。
ルを酸に変える場合の技術上周知の条件を用いて行うこ
とができる。すなわち、例えば該分解は、例えば水性系
中のアルカリ金属水酸化物すなわち水酸化リチウム、カ
リウムまたはナトリウムを用い、有利には適当な溶剤ま
たは希釈剤すなわちテトラヒドロフラン、メタノール、
エタノールまたはｔ−ブチルメチルエーテルの存在で、
例えば10〜60℃の一般的範囲の温度で、有利には周囲温
度または同温度の近くで塩基接触による加水分解によつ
て有利に行うことができる。またR6がｔ−ブチルである
場合には、分解を、例えば80〜150℃の一般的範囲の温
度で単独でまたは適当な希釈剤例えばジフエニルエーテ
ルまたはジフエニルスルホンの存在で式IIIの化合物を
加熱することによつて行つてもよい。
前記方法（ａ）〜（ｆ）で使用するための必要な出発
物質は、構造的類縁化合物の製造にとつて周知の一般的
方法によつて、例えばヨーロツパ特許第94239号および
同特許出願公開第98690号に記載された方法に類似の方
法を用いて製造することができる。
物質は、構造的類縁化合物の製造にとつて周知の一般的
方法によつて、例えばヨーロツパ特許第94239号および
同特許出願公開第98690号に記載された方法に類似の方
法を用いて製造することができる。
式IVで示されるアルデヒドは、例えば、次下の図式１
および２で図解され、例で説明したような式XIのアリル
化合物から製造することができ、特定の立体異性体が要
求される場合には、一連の選択的還元を行う必要もあ
り、異性体混合物は、例えばクロマトグラフイーを用い
て分離してもよいことが判る。また、特定の異性体が要
求される場合には、該異性体は、式XI〔式中R7は（１−
4C）アルキル、特にイソプロピルである〕の３−〔２−
（１−ヒドロキシ−１−ピリジルメチル）ペント−４−
エニル〕オキサゾリジン−２−オン（次下の図式３で示
されるように、これ自体は相応の３−（４−ペンテノイ
ル）オキサゾリジン−２−オンとピリジルカルボキシア
ルデヒドとのアルドール縮合から得られる）の特定の鏡
像異性体から出発して製造することができる。〔この方
法は特に式Ｉで示される化合物の個々の鏡像異性体を得
るのに適当である〕 式Ｖの保護ヒドロキシ誘導体は、例えば、式VIIにお
いてＸが適当に保護されたヒドロキシ基である式VIIの
1,3−ジオキサンと類似の適当な化合物を用いて上記の
方法（ｃ）または（ｄ）を実施することによつて製造す
ることができる。前記のような化合物自体は上記の方法
および例で述べる方法に類似せる標準方法を用いて容易
に製造することができる。
および２で図解され、例で説明したような式XIのアリル
化合物から製造することができ、特定の立体異性体が要
求される場合には、一連の選択的還元を行う必要もあ
り、異性体混合物は、例えばクロマトグラフイーを用い
て分離してもよいことが判る。また、特定の異性体が要
求される場合には、該異性体は、式XI〔式中R7は（１−
4C）アルキル、特にイソプロピルである〕の３−〔２−
（１−ヒドロキシ−１−ピリジルメチル）ペント−４−
エニル〕オキサゾリジン−２−オン（次下の図式３で示
されるように、これ自体は相応の３−（４−ペンテノイ
ル）オキサゾリジン−２−オンとピリジルカルボキシア
ルデヒドとのアルドール縮合から得られる）の特定の鏡
像異性体から出発して製造することができる。〔この方
法は特に式Ｉで示される化合物の個々の鏡像異性体を得
るのに適当である〕 式Ｖの保護ヒドロキシ誘導体は、例えば、式VIIにお
いてＸが適当に保護されたヒドロキシ基である式VIIの
1,3−ジオキサンと類似の適当な化合物を用いて上記の
方法（ｃ）または（ｄ）を実施することによつて製造す
ることができる。前記のような化合物自体は上記の方法
および例で述べる方法に類似せる標準方法を用いて容易
に製造することができる。
式ＩまたはVIIのジオキサン（ピリジル部分はＸを有
しかつアルケン酸側鎖はシス−相対立体配置を有する）
を製造するための式VIの適当なジオールは、例えばヨー
ロツパ特許出願公開第142323号に記載された方法に類似
せる方法を用いて、適当なピリジン−カルボキシアルデ
ヒドおよび無水コハク酸およびアルドール縮合のために
図式３で使用した塩基のような適当な塩から出発して製
造することができる。
しかつアルケン酸側鎖はシス−相対立体配置を有する）
を製造するための式VIの適当なジオールは、例えばヨー
ロツパ特許出願公開第142323号に記載された方法に類似
せる方法を用いて、適当なピリジン−カルボキシアルデ
ヒドおよび無水コハク酸およびアルドール縮合のために
図式３で使用した塩基のような適当な塩から出発して製
造することができる。
式VIIIのエステルは、例えば、式VIに相応するジオー
ルの適当なエステルを用いて方法（ｃ）を行うことによ
つて製造することができる。
ルの適当なエステルを用いて方法（ｃ）を行うことによ
つて製造することができる。
必要なウイツチヒ試薬は、慣用方法によつて、例えば
相応のホスホニウムハリドを強塩酸、例えば水素化ナト
リウム、リチウムジイソプロピルアミドカリウムｔ−ブ
トキシドまたはブチルリチウムで処理することによつて
製造することができる。該試薬は一般に上記の縮合方法
（ａ）を行う直前に形成される。
相応のホスホニウムハリドを強塩酸、例えば水素化ナト
リウム、リチウムジイソプロピルアミドカリウムｔ−ブ
トキシドまたはブチルリチウムで処理することによつて
製造することができる。該試薬は一般に上記の縮合方法
（ａ）を行う直前に形成される。
また、R2がヒドロキシである式Ｉの化合物が、技術上
周知の他の慣用方法によつて、例えば相応のアミドまた
はニトリルの塩基接触による加水分解によつても得られ
ることは明らかであろう。またR2がヒドロキシ以外のも
のである式Ｉの化合物も、慣用のエステル化またはスル
ホンアミド化法によりR2がヒドロキシである化合物（ま
たはその反応性誘導体）および適当なアルコール、フエ
ノールまたは（１−4C）アルカンスルホンアミドから製
造することができる。このような方法も本発明の範囲内
に入る。
周知の他の慣用方法によつて、例えば相応のアミドまた
はニトリルの塩基接触による加水分解によつても得られ
ることは明らかであろう。またR2がヒドロキシ以外のも
のである式Ｉの化合物も、慣用のエステル化またはスル
ホンアミド化法によりR2がヒドロキシである化合物（ま
たはその反応性誘導体）および適当なアルコール、フエ
ノールまたは（１−4C）アルカンスルホンアミドから製
造することができる。このような方法も本発明の範囲内
に入る。
式Ｉの化合物の塩が要求される場合には、該塩は、生
理学的認容性イオンを供給する適当な塩基または酸と反
応させるか、または他の任意の慣用の塩形成法によつて
製造することができる。
理学的認容性イオンを供給する適当な塩基または酸と反
応させるか、または他の任意の慣用の塩形成法によつて
製造することができる。
また、式Ｉの光学活性形が要求される場合には、光学
活性出発物質（例えば図式３に記載し、後記の例40で説
明したようなもの）を用いて前記方法の一つを行うこと
ができる。また、式Ｉの化合物のラセミ形は、例えば、
適当な有機酸または塩基例えば樟脳スルホン酸、エフエ
ドリン、N,N,N−トリメチル（１−フエニルエチル）ア
ンモニウムヒドロキシドまたは１−フエニルエチルアミ
ンの光学活性形と反応させ、これによつて得られた塩の
ジアステレオマー混合物を次に適当な溶剤、例えば（１
−4C）アルカノールからの分別結晶化によつて常法的に
分離することによつて分割することができ、この後式Ｉ
の前記化合物の光学活性形を、慣用方法を用いて酸（ま
たは塩基）で処理することによつて、例えば希薄塩酸の
ような水性鉱酸（または水性水酸化ナトリウムのような
水性アルカリ）を用いて遊離することができる。
活性出発物質（例えば図式３に記載し、後記の例40で説
明したようなもの）を用いて前記方法の一つを行うこと
ができる。また、式Ｉの化合物のラセミ形は、例えば、
適当な有機酸または塩基例えば樟脳スルホン酸、エフエ
ドリン、N,N,N−トリメチル（１−フエニルエチル）ア
ンモニウムヒドロキシドまたは１−フエニルエチルアミ
ンの光学活性形と反応させ、これによつて得られた塩の
ジアステレオマー混合物を次に適当な溶剤、例えば（１
−4C）アルカノールからの分別結晶化によつて常法的に
分離することによつて分割することができ、この後式Ｉ
の前記化合物の光学活性形を、慣用方法を用いて酸（ま
たは塩基）で処理することによつて、例えば希薄塩酸の
ような水性鉱酸（または水性水酸化ナトリウムのような
水性アルカリ）を用いて遊離することができる。
一般に、式Ｉにおいてジオキサン環上の基が2S、4S、
5Rの配置を有する化合物の鏡像異性形が有利である。
5Rの配置を有する化合物の鏡像異性形が有利である。
本明細書中で定義された多数の中間体、例えば式IV、
Ｖ、VI、VII、VIIIおよびIXおよびXIで示されるものは
新規であつて、本発明の他の別個の特徴として提供され
る。また式VIIで示される若干の化合物（RaおよびRbが
共にメチルまたはエチルであるもの）が有用なトロンボ
クサンA2シンターゼ阻害性を有しかつそれ自体または薬
学的組成物の形で製剤として有効であり、これらはまた
本発明の範囲内にある。
Ｖ、VI、VII、VIIIおよびIXおよびXIで示されるものは
新規であつて、本発明の他の別個の特徴として提供され
る。また式VIIで示される若干の化合物（RaおよびRbが
共にメチルまたはエチルであるもの）が有用なトロンボ
クサンA2シンターゼ阻害性を有しかつそれ自体または薬
学的組成物の形で製剤として有効であり、これらはまた
本発明の範囲内にある。
前記のように、式Ｉで示される化合物は有意なTXA2拮
抗性を有しかつTXA2シンターゼの阻害剤である。TXA2拮
抗作用は次の標準試験の一つ以上で証明することができ
る。
抗性を有しかつTXA2シンターゼの阻害剤である。TXA2拮
抗作用は次の標準試験の一つ以上で証明することができ
る。
（ａ） ピーパー（Piper）およびバーン（Vane）（Net
ure,1969,223,29−35）によつて考察されたモデルに類
似せるラツトの大動脈ストリツプモデル、アゴニストと
してはU46619として知られるTXA2模擬剤を使用する（RL
Jones等によつて“Chemistry,Biochemistry and Pharm
acological Activity of Prostanoids"−SM Robertsお
よびF Scheinman編集−のP.211に記載;Pergamon Press,
1979）； （ｂ） ボーン（Born）によつて記載された凝集試験
（Nature,1962,194,927−929）を基礎とする血小板凝集
試験、次の操作を要する： （ｉ） TXA2模擬剤U46619を加えてヒトの、血小板に豊
むクエン酸塩加血漿を凝集させて、用量−応答曲線をつ
くる； （ii） 増大する量（一般に10-5M〜10-10Mの範囲）の
被検化合物の存在でのU46619刺戟血小板凝集に関する用
量−応答曲線をつくる； （iii） 被検化合物の存在および不在でのU46619凝集
に関する50％応答の計算値から、被検化合物に関してTX
A2拮抗作用の効力を示すKB値を計算する。
ure,1969,223,29−35）によつて考察されたモデルに類
似せるラツトの大動脈ストリツプモデル、アゴニストと
してはU46619として知られるTXA2模擬剤を使用する（RL
Jones等によつて“Chemistry,Biochemistry and Pharm
acological Activity of Prostanoids"−SM Robertsお
よびF Scheinman編集−のP.211に記載;Pergamon Press,
1979）； （ｂ） ボーン（Born）によつて記載された凝集試験
（Nature,1962,194,927−929）を基礎とする血小板凝集
試験、次の操作を要する： （ｉ） TXA2模擬剤U46619を加えてヒトの、血小板に豊
むクエン酸塩加血漿を凝集させて、用量−応答曲線をつ
くる； （ii） 増大する量（一般に10-5M〜10-10Mの範囲）の
被検化合物の存在でのU46619刺戟血小板凝集に関する用
量−応答曲線をつくる； （iii） 被検化合物の存在および不在でのU46619凝集
に関する50％応答の計算値から、被検化合物に関してTX
A2拮抗作用の効力を示すKB値を計算する。
（ｃ） 気管支狭窄試験−TXA2模擬剤U46619の静脈内投
与によつてコンゼツト・ロスラー（Konzett−Rossle
r）、つまり麻酔モルモツトモデル（CollierおよびJame
sによつて改良、Brit.J.Pharmacol.,1967,30,283−30
7）に誘発させた気管支狭窄の、被検化合物による阻害
を測定する。次の操作を要する： （ｉ） 生理的食塩水中の増大する濃度のU46619（0.2
〜４μg/kg）の一定容量の静脈内投与によつて誘発され
たU46619気管支狭窄に対する累積用量−応答曲線を作
り、気管支狭窄を実験動物に対する気流なしに理論的に
得られる気管支狭窄の最大として表わし； （ii） 被検化合物の経口投与後に３時間の間に30分間
隔で誘発されたU46619気管支狭窄に対する累積用量−応
答曲線を作り； （iii） TXA2拮抗作用の効力を示す被検化合物の用量
比（つまり被検化合物の存在および不在で50％気管支狭
窄を惹起させるために必要なU46619の濃度比）を計算す
る。
与によつてコンゼツト・ロスラー（Konzett−Rossle
r）、つまり麻酔モルモツトモデル（CollierおよびJame
sによつて改良、Brit.J.Pharmacol.,1967,30,283−30
7）に誘発させた気管支狭窄の、被検化合物による阻害
を測定する。次の操作を要する： （ｉ） 生理的食塩水中の増大する濃度のU46619（0.2
〜４μg/kg）の一定容量の静脈内投与によつて誘発され
たU46619気管支狭窄に対する累積用量−応答曲線を作
り、気管支狭窄を実験動物に対する気流なしに理論的に
得られる気管支狭窄の最大として表わし； （ii） 被検化合物の経口投与後に３時間の間に30分間
隔で誘発されたU46619気管支狭窄に対する累積用量−応
答曲線を作り； （iii） TXA2拮抗作用の効力を示す被検化合物の用量
比（つまり被検化合物の存在および不在で50％気管支狭
窄を惹起させるために必要なU46619の濃度比）を計算す
る。
試験（ｂ）は、生体中のTXA2作用の拮抗作用を証明す
るために、実験動物、例えばウサギ、ラツト、モルモツ
トまたはイヌに対する被検化合物の投与後に得られる血
小板の凝集に及ぼす被検化合物の効果を評価することに
よつて有利に改良してもよい。但し、イヌの血小板を検
べる場合には、TXA2模擬剤U46619を一緒に、予め測定さ
れた、閾濃度の血小板凝集剤アデノシンジホスフエート
（約0.4〜1.2×10-6M）を使用する必要がある。
るために、実験動物、例えばウサギ、ラツト、モルモツ
トまたはイヌに対する被検化合物の投与後に得られる血
小板の凝集に及ぼす被検化合物の効果を評価することに
よつて有利に改良してもよい。但し、イヌの血小板を検
べる場合には、TXA2模擬剤U46619を一緒に、予め測定さ
れた、閾濃度の血小板凝集剤アデノシンジホスフエート
（約0.4〜1.2×10-6M）を使用する必要がある。
また、血管系に及ぼすTXA2効果の拮抗作用も、例えば
ラツトにおいて次の手順で証明することができる： （ｄ） 雄ラツト（Aderley Park系統）をペントバルビ
タール・ゾジウムを用いて麻酔し、血圧を頚動脈で監視
する。TXA2模擬剤U466195μg/kgを頚動脈を介して静脈
内投与して縮期血圧を20〜30mm/Hg（2640〜3970パスカ
ル）増大させる。このプロセスを十分な応答を保証する
ために２回反復する。次に被検化合物を静脈内（頚静脈
による）投与するかまたは経口的に（カニユーレによ
る）胃中に直接投与し、被検化合物の投与５分後にU466
19でラツトを攻撃し、次にU46619の高血圧効果が阻害さ
れなくなるまで10分毎に連続的に同攻撃を続ける。被検
化合物のTXA2シンターゼ阻害性は、ヒト血小板微粒体TX
A2シンターゼ製剤および定量的薄層放射クロマトグラフ
イー法を用いて〔１−14C〕アラキドン酸のTXA2代謝産
物トロンボクサン酸B2（TXB2）への変化を評価すること
による標準試験管内試験法〔試験（ｅ）〕〔Howarth等
によつて記載（Biochem.Soc.Transactions,1982,10,239
−240）〕を用いて証明することができる。
ラツトにおいて次の手順で証明することができる： （ｄ） 雄ラツト（Aderley Park系統）をペントバルビ
タール・ゾジウムを用いて麻酔し、血圧を頚動脈で監視
する。TXA2模擬剤U466195μg/kgを頚動脈を介して静脈
内投与して縮期血圧を20〜30mm/Hg（2640〜3970パスカ
ル）増大させる。このプロセスを十分な応答を保証する
ために２回反復する。次に被検化合物を静脈内（頚静脈
による）投与するかまたは経口的に（カニユーレによ
る）胃中に直接投与し、被検化合物の投与５分後にU466
19でラツトを攻撃し、次にU46619の高血圧効果が阻害さ
れなくなるまで10分毎に連続的に同攻撃を続ける。被検
化合物のTXA2シンターゼ阻害性は、ヒト血小板微粒体TX
A2シンターゼ製剤および定量的薄層放射クロマトグラフ
イー法を用いて〔１−14C〕アラキドン酸のTXA2代謝産
物トロンボクサン酸B2（TXB2）への変化を評価すること
による標準試験管内試験法〔試験（ｅ）〕〔Howarth等
によつて記載（Biochem.Soc.Transactions,1982,10,239
−240）〕を用いて証明することができる。
また被検化合物のTXA2シンターゼ阻害性は、一般に経
口ルートによつて被検化合物を投与した実験動物（代表
的にはラツト、またモルモツト、ウサギまたはイヌも
可）から血液試料を得ることを包含する標準方法〔試験
（ｆ）〕でも証明することができる。抗凝固剤で処理し
た試料を先づコラーゲン（約100μＭ）と一緒に37℃で
恒温保持し、次にシクロ酸素酵素阻害剤インドメタシン
（約10-3M）と混合し、遠心分離し、TXA2代謝産物、つ
まりTXB2の水準を、標準放射線免疫検定法によつて測定
する。被検化合物を投与した動物から得た血漿中に存在
するTXB2の量と、偽薬を投与した対照群の血漿中のTXB2
の量を比較することによつて、TXA2シンターゼ阻害性を
評価することができる。
口ルートによつて被検化合物を投与した実験動物（代表
的にはラツト、またモルモツト、ウサギまたはイヌも
可）から血液試料を得ることを包含する標準方法〔試験
（ｆ）〕でも証明することができる。抗凝固剤で処理し
た試料を先づコラーゲン（約100μＭ）と一緒に37℃で
恒温保持し、次にシクロ酸素酵素阻害剤インドメタシン
（約10-3M）と混合し、遠心分離し、TXA2代謝産物、つ
まりTXB2の水準を、標準放射線免疫検定法によつて測定
する。被検化合物を投与した動物から得た血漿中に存在
するTXB2の量と、偽薬を投与した対照群の血漿中のTXB2
の量を比較することによつて、TXA2シンターゼ阻害性を
評価することができる。
一般に、一般式ＩにおいてR1およびR2がヒドロキシで
ある化合物は、１種以上の上記試験で次の範囲において
効果を示す： 試験（ａ）：＞5.5のpA2 試験（ｂ）：＜1.5×10-6MのKB 試験（ｃ）：＞５の用量比（10mg/kgの投与１時間後） 試験（ｄ）:U46619誘発高血圧の有意な阻害は、50mg/kg
未満の経口投与に続く少なくとも１時間の間 試験（ｅ）：＜1.0×10-6MのIC50 試験（ｆ）:TXB2生産の有意な阻害： 100mg/kg未満の投与後１時間の間生体内試験（ｃ）、
（ｄ）または（ｆ）で最小有効用量の数倍で効果を有す
る式Ｉの代表的化合物に関して、明白な毒性または他の
不利な効果は認められなかつた。
ある化合物は、１種以上の上記試験で次の範囲において
効果を示す： 試験（ａ）：＞5.5のpA2 試験（ｂ）：＜1.5×10-6MのKB 試験（ｃ）：＞５の用量比（10mg/kgの投与１時間後） 試験（ｄ）:U46619誘発高血圧の有意な阻害は、50mg/kg
未満の経口投与に続く少なくとも１時間の間 試験（ｅ）：＜1.0×10-6MのIC50 試験（ｆ）:TXB2生産の有意な阻害： 100mg/kg未満の投与後１時間の間生体内試験（ｃ）、
（ｄ）または（ｆ）で最小有効用量の数倍で効果を有す
る式Ｉの代表的化合物に関して、明白な毒性または他の
不利な効果は認められなかつた。
一般式ＩにおいてR2がヒドロキシ以外のものである化
合物は、上記の試験管内試験では低い活性を示すけれど
も、生体内試験では式ＩのR2＝ヒドロキシ化合物と同様
な活性を示す。
合物は、上記の試験管内試験では低い活性を示すけれど
も、生体内試験では式ＩのR2＝ヒドロキシ化合物と同様
な活性を示す。
例えば、後記の例２で記載した化合物は試験（ｂ）で
は6.5×10-7のKB、試験（ｅ）では4.8×10-8MのIC50に
よつて示されるようにTXA2拮抗性およびTXA2シンターゼ
阻害性を有しており、試験（ｆ）におけるラツトに対す
る25mg/kgの経口投与に続く最高５時間まで、同実験動
物に対する認められうる毒性徴候なしにTXB2産生のほぼ
完全な阻害を示す。
は6.5×10-7のKB、試験（ｅ）では4.8×10-8MのIC50に
よつて示されるようにTXA2拮抗性およびTXA2シンターゼ
阻害性を有しており、試験（ｆ）におけるラツトに対す
る25mg/kgの経口投与に続く最高５時間まで、同実験動
物に対する認められうる毒性徴候なしにTXB2産生のほぼ
完全な阻害を示す。
上述のように、式Ｉの化合物は、TXA2拮抗性およびTX
A2シンターゼ阻害性の結合によつて、温血動物において
TXA2（すなわちプロスタグランジンH2、D2および／また
はF2アルフアー）が関連する疾病または不良状態の治療
または予防において使用することができる。一般に、式
Ｉの化合物は前記目的のために口、直腸、静脈内、皮
下、筋肉内または吸入ルートによつて投与し、例えば0.
01〜15mg/kg（体重）の範囲の用量を１日最高４回まで
投与し、かつ投与のルート、症状の重さおよび加療中の
患者の大きさおよび年令によつて変える。
A2シンターゼ阻害性の結合によつて、温血動物において
TXA2（すなわちプロスタグランジンH2、D2および／また
はF2アルフアー）が関連する疾病または不良状態の治療
または予防において使用することができる。一般に、式
Ｉの化合物は前記目的のために口、直腸、静脈内、皮
下、筋肉内または吸入ルートによつて投与し、例えば0.
01〜15mg/kg（体重）の範囲の用量を１日最高４回まで
投与し、かつ投与のルート、症状の重さおよび加療中の
患者の大きさおよび年令によつて変える。
式Ｉの化合物は一般に、式Ｉの化合物またはこのもの
の上記のような薬学的認容性塩および薬学的認容性希釈
剤または担持剤から成る薬学的組成物の形で使用する。
このような組成物は本発明の他の特徴として提供され、
種々の投薬形であつてよい。例えば該組成物は、経口投
与用の錠剤、カプセル、溶液または懸濁液の形；直腸投
与用の坐薬の形；静脈内または筋肉内注射による投与の
ための滅菌溶液または懸濁液の形；吸入投与用の煙霧ま
たは噴霧溶液または懸濁液の形；ラクトースのような薬
学的認容性不溶性固体希釈剤を含む通気投与粉末の形で
存在していてよい。
の上記のような薬学的認容性塩および薬学的認容性希釈
剤または担持剤から成る薬学的組成物の形で使用する。
このような組成物は本発明の他の特徴として提供され、
種々の投薬形であつてよい。例えば該組成物は、経口投
与用の錠剤、カプセル、溶液または懸濁液の形；直腸投
与用の坐薬の形；静脈内または筋肉内注射による投与の
ための滅菌溶液または懸濁液の形；吸入投与用の煙霧ま
たは噴霧溶液または懸濁液の形；ラクトースのような薬
学的認容性不溶性固体希釈剤を含む通気投与粉末の形で
存在していてよい。
薬学的組成物は、技術上周知の薬学的認容性希釈剤お
よび担持剤を用いて慣用方法によつて製造することがで
きる。経口用錠剤およびカプセルは、有利には、例えば
フタル酸、酢酸セルロースから腸溶皮を用いて形成して
式Ｉの活性成分と胃酸との接触を最小にすることもでき
る。
よび担持剤を用いて慣用方法によつて製造することがで
きる。経口用錠剤およびカプセルは、有利には、例えば
フタル酸、酢酸セルロースから腸溶皮を用いて形成して
式Ｉの活性成分と胃酸との接触を最小にすることもでき
る。
また、本発明の薬学的組成物は、治療目的の疾病また
は症状において有効であるとされた１種以上の薬剤を含
有していてもよい；例えばまた公知の血小板凝集防止
剤、脂血減少剤、高血圧防止剤、血栓崩壊剤、β−アド
レナリン作動遮断剤または血管拡張剤も心臓または血管
疾患または症状の治療で使用される本発明の薬学的組成
物中に有用に存在していてもよい。同様にまた、肺系疾
患または症状の治療用に使用する本発明の薬学的組成物
中には、例えば抗ヒスタミン、ステロイド（例えばビク
ロメタソンジプロピオネート）、ナトリウムクロモグリ
ケート、ホスフオジエスラーゼ阻害剤またはβ−アドレ
ナリン作動性興奮剤が有用に存在していてもよい。さら
にまた、本発明による組成物中には、任意の前記疾病ま
たは症状における必要な治療効果のためにTXA2拮抗作用
とTXA2シンターゼ阻害作業との全バランスを改善するた
めに、式Ｉの化合物またはその薬学的認容性塩の他に、
公知のTXA2拮抗剤、例えばヨーロツパ特許出願公開第20
1354号に記載された有用な化合物または公知のTXA2シン
ターゼ阻害剤例えばダゾキシベン（dazoxiben）または
フレグレレート（furegrelate）〔U63557〕も存在して
いてよい。
は症状において有効であるとされた１種以上の薬剤を含
有していてもよい；例えばまた公知の血小板凝集防止
剤、脂血減少剤、高血圧防止剤、血栓崩壊剤、β−アド
レナリン作動遮断剤または血管拡張剤も心臓または血管
疾患または症状の治療で使用される本発明の薬学的組成
物中に有用に存在していてもよい。同様にまた、肺系疾
患または症状の治療用に使用する本発明の薬学的組成物
中には、例えば抗ヒスタミン、ステロイド（例えばビク
ロメタソンジプロピオネート）、ナトリウムクロモグリ
ケート、ホスフオジエスラーゼ阻害剤またはβ−アドレ
ナリン作動性興奮剤が有用に存在していてもよい。さら
にまた、本発明による組成物中には、任意の前記疾病ま
たは症状における必要な治療効果のためにTXA2拮抗作用
とTXA2シンターゼ阻害作業との全バランスを改善するた
めに、式Ｉの化合物またはその薬学的認容性塩の他に、
公知のTXA2拮抗剤、例えばヨーロツパ特許出願公開第20
1354号に記載された有用な化合物または公知のTXA2シン
ターゼ阻害剤例えばダゾキシベン（dazoxiben）または
フレグレレート（furegrelate）〔U63557〕も存在して
いてよい。
また式Ｉの化合物は、ヒトの治療医学に関する上記使
用の他に、商業的に有益な温血動物、すなわちイヌ、ネ
コ、ウマおよびウシを冒す類似の症状の獣医学的治療で
も有用である。一般にこのような治療の場合には、一般
に、式Ｉの化合物を、ヒトに対する投与に関して述べた
のと同様な量および投与法で投与する。式Ｉの化合物は
また、実験動物、すなわちネコ、イヌ、ウサギ、サル、
ラツトおよびマウスにおけるTXA2効果の評価のための試
験系の開発および標準化における薬理的用具として、新
規の改良治療剤の連続的探索の一部としても有用であ
る。また式Ｉの化合物は、そのTXA2拮抗性およびTXA2シ
ンターゼ阻害性を有するために、人工的体外循環を受け
ている温血動物（またはこれらの動物の部分）におい
て、例えば肢または器官移植組織において血液および血
管の生活力を維持するのを助長するのにも使用されう
る。この目的のために式Ｉの化合物またはこのものの生
理学的認容性塩を使用する場合には、一般に、例えば0.
1〜10mg/の範囲の定常状態の濃度が血液中に得られる
ように該化合物またはその塩を投与する。
用の他に、商業的に有益な温血動物、すなわちイヌ、ネ
コ、ウマおよびウシを冒す類似の症状の獣医学的治療で
も有用である。一般にこのような治療の場合には、一般
に、式Ｉの化合物を、ヒトに対する投与に関して述べた
のと同様な量および投与法で投与する。式Ｉの化合物は
また、実験動物、すなわちネコ、イヌ、ウサギ、サル、
ラツトおよびマウスにおけるTXA2効果の評価のための試
験系の開発および標準化における薬理的用具として、新
規の改良治療剤の連続的探索の一部としても有用であ
る。また式Ｉの化合物は、そのTXA2拮抗性およびTXA2シ
ンターゼ阻害性を有するために、人工的体外循環を受け
ている温血動物（またはこれらの動物の部分）におい
て、例えば肢または器官移植組織において血液および血
管の生活力を維持するのを助長するのにも使用されう
る。この目的のために式Ｉの化合物またはこのものの生
理学的認容性塩を使用する場合には、一般に、例えば0.
1〜10mg/の範囲の定常状態の濃度が血液中に得られる
ように該化合物またはその塩を投与する。
実施例 次に本発明を実施例により説明するが、例中例１およ
び例17は有用な中間体の製造を記載しており、他に指摘
がなければ次下のとおりである： （ｉ） 濃縮および蒸発は真空で回転蒸発によつて行つ
た。
び例17は有用な中間体の製造を記載しており、他に指摘
がなければ次下のとおりである： （ｉ） 濃縮および蒸発は真空で回転蒸発によつて行つ
た。
（ii） 操作は、室温で、つまり18〜26℃の範囲で行つ
た。
た。
（iii） フラツシユカラムクロマトグラフイーは、Flu
ke AG（スイス国CH−9470、Buchs在）から得られるフル
カ・キーゼルゲル（Fluka Kieselgel）60（カタログNo.
60738）により行つた。
ke AG（スイス国CH−9470、Buchs在）から得られるフル
カ・キーゼルゲル（Fluka Kieselgel）60（カタログNo.
60738）により行つた。
（iv） 記載された収率は、読者を助けることのみを目
的としており、必ずしも苦心せる方法進展によつて得ら
れる最大値ではない。
的としており、必ずしも苦心せる方法進展によつて得ら
れる最大値ではない。
（ｖ） 陽子NMRスペクトルは通常、CDCl3中で内部標準
としてテトラメチルシラン（TMS）を用いて90または200
MHzで測定し、TMSに対するケミカラシフト（δ値）（pp
m）として、主要なピークの表示の慣用の略語を用いて
表わす:s、単一線;m、多重線;t、三重線;br、広い;d、
二重線。
としてテトラメチルシラン（TMS）を用いて90または200
MHzで測定し、TMSに対するケミカラシフト（δ値）（pp
m）として、主要なピークの表示の慣用の略語を用いて
表わす:s、単一線;m、多重線;t、三重線;br、広い;d、
二重線。
（vi） すべての最終生成物は、ラセミ体として単離し
かつ十分なる微量分析値を有していた。
かつ十分なる微量分析値を有していた。
（vii） 便宜上、最終ラセミ生成物は、ジオキサン環
に関する置換基の相対的配置を示すために“ミス”また
は“トランス”命名法を用いて命名される、つまりこの
ようなラセミ体においては４位および５位の置換基は、
（4,5−シス）を表わし、もつと精密な（4SR,5SR）表示
法を用いない。後者の表示法は後記の例40で記載した鏡
像異性形を命名するのに用いる。
に関する置換基の相対的配置を示すために“ミス”また
は“トランス”命名法を用いて命名される、つまりこの
ようなラセミ体においては４位および５位の置換基は、
（4,5−シス）を表わし、もつと精密な（4SR,5SR）表示
法を用いない。後者の表示法は後記の例40で記載した鏡
像異性形を命名するのに用いる。
例 １ 無水テトラヒドロフラン（THF）7ml中の２−〔（4,5
−シス）−2,2−ジメチル−４−（３−ピリジル）−1,3
−ジオキサン−５−イル〕アセトアルデヒド（Ｄ）0.20
gの溶液を、アルゴン下で、無水THF30ml中の（３−カル
ボキシブロピル）トリフエニルホスホニウムブロミド0.
91gとカリウムｔ−ブトキシド0.48gとから製造したイリ
ドの氷冷した撹拌溶液に添加した。この混合物を２時間
撹拌し、次いで氷冷水50mlで処理した。この溶液を濃縮
し、さらに水25mlを添加した。シユウ酸の少量の結晶を
添加することにより、pHを７に調節し、この溶液を酢酸
エチル３×40mlで抽出した。次いで水相をシユウ酸でpH
4に酸性化し酢酸エチル３×50mlで抽出した。この合せ
た抽出物を飽和食塩水50mlで洗浄し、乾燥（MgSO4）
し、濃縮した。残分をジクロロメタン／メタノール（9
5:5、v/v）で溶離するフラツシユカラムクロマトグラフ
イーにより精製すると、４（Ｚ）−６−〔2,2−ジメチ
ル−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−シス−
５−イル〕ヘキセン酸が油状物0.19gとして得られた;NM
R:1.55（3H,s）,1.57（3H,s）,1.5−2.6（7H,m）,3.85
（1H,dd,J＝12HZ,1.5Hz）,4.15（1H,dm,J＝12Hz）,5.15
−5.50（3H,m）,7.3−7.4（1H,m）,7.7−7.8（1H,m）,
8.1（1H,brs）および8.45−8.60（2H,m）． 必要な出発物質は次のように製造した： （ｉ） メチル２−（ニコチノイル）アセテート17.9g
〔ウエンケルト（E Wenkert）他著、“J.Org.Chem."198
3年、48、5006の方法により製造〕を、アルゴン下に、
メタノール200ml中のナトリウム金属2.3gの溶液に添加
し、生じた混合物を25℃で30分撹拌した。次いで臭化ア
リル12.0gを添加し、引き続き一晩じゆう撹拌した。さ
らに少量の臭化アリル（約2g）を添加し、混合物を48時
間撹拌し、次いで濃縮した。生じた油状物を水とエーテ
ルとに分配し、水相をエーテルで３回抽出した。合せた
抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮
した。残分を、石油エーテル（沸点60〜80゜）と酢酸エ
チルとの混合物（1:1、v/v）で溶離するフラツシユカラ
ムクロマトグラフイーにより精製すると、メチル−２−
ニコチノイル−４−ペンテノエート（Ａ）が淡黄色油状
物13.8gとして得られた;NMR:2.6−2.9（2H,m）,3.7（3
H,s）,4.4（1H,m）,4.9−5.2（2H,m）,5.5−6.0（1H,
m）,7.2−7.5（1H,m）,8.1−8.3（1H,m）,8.7−8.8（1
H,m）および9.1−9.2（1H,m）． （ii） 無水THF40ml中のA8.8gの溶液を無水THF80ml中
の水素化アルミニウムリチウム1.8gの懸濁液へ、アルゴ
ン下で、温度が10℃を越えないような速度で添加した。
２時間後、混合物を氷中で冷却した。次いで酢酸エチル
20mlを添加して過剰な反応体を分解し、引き続き飽和水
性塩化アンモニウム50mlを添加した。沈殿物を濾過によ
り除去し、酢酸エチルで洗浄した。水相を分離し、酢酸
エチル３×50mlで抽出した。合せた有機画分を飽和食塩
水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮した。残分を酢酸
エチルとメタノールとの混合物（95:5v/v）で溶離する
フラツシユカラムクロマトグラフイーにより精製する
と、２−アリル−１−（３−ピリジル）−1,3−プロパ
ンジオール（Ｂ）5.3gが油状物（エピマーの混合物）と
して得られた;NMR:1.8−2.2（3H,m）,3.6−4.1（4H,
m）,4.7−5.2（3H,m）,5.6−5.9（1H,m）,7.2−7.4（1
H,m）,7.65−7.8（1H,m）および8.4−8.6（2H,m）． （iii） B5.2g、ｐ−トルエンスルホン酸5.2gおよび2,
2−ジメトキシプロパン50mlの混合物を室温で１晩じゆ
う撹拌した。トリエチルアミンを添加することにより、
pHを８〜10に調節し、この溶液を減圧下で濃縮した。残
分を石油エーテル（沸点40〜60゜）と酢酸エチルとの混
合物（60:40v/v）で溶離するフラツシユカラムクロマト
グラフイーにより精製すると、５−アリル−2,2−ジメ
チル−４−（３−ピリジル）−1,3ジオキサン（Ｃ）
（4,5−シスおよびトランス異性体の混合物）が油状物
4.6gとして得られた;NMR:1.4−1.6（6H,m）,1.6−2.5
（3H,m）,3.65−4.25（2H,m）,4.5−5.7（4H,m）,7.2−
7.4（1H,m）,7.6−7.8（1H,m）および8.45−8.65（2H,
m）． （iv） 酸素中のオゾンを酢酸エチル130ml中のC3.4gの
溶液に、−70℃で青色が存続するまで通気した。次いで
アルゴンをこの溶液に通気して過剰なオゾンを分解し、
酢酸エチル50mlのトリフエニルホスフイン6gの溶液を添
加した。この混合物を室温まで温め、次いで１晩じゆう
撹拌した。この溶液を濃縮し、エーテル50mlを添加する
と、酸化トリフエニルホスフインが沈殿した。この混合
物をを濾過し、濾液を濃縮すると油状物が生じ、これを
酢酸エチルと石油エーテル（沸点40〜60゜）の混合物
（60:40v/v）で溶離するフラツシユカラムクロマトグラ
フイーにより精製すると、初めに２−〔（4,5−シス）
−2,2−ジメチル−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキ
サン−５−イル〕アセトアルデヒド（Ｄ）が油状物0.8g
として得られ;NMR:1.5（3H,s）,1.55（3H,s）,2.0−2.3
（1H,m）,2.3−2.5（1H,m）,2.8−3.0（1H,m）,3.8（1
H,dd,J＝12Hz,1.5Hz）,4.3（1H,dm,J＝12Hz）,5.25（1
H,d,J＝3Hz）,7.25−7.35（1H,m）,8.45−8.60（2H,m）
および9.6（1H,s）；次いで相応する4,5−トランス−異
性体が油状物0.7gとして得られた;NMR:1.47（3H,s）,1.
57（3H,s）,2.0−2.6（3H,m）,3.75−4.05（2H,m）,4.6
8（1H,d,J＝10Hz）,7.25−7.40（1H,m）,7.70−7.80（1
H,m）,8.50−8.65（2H,m）および9.5（1H,br s）． 例 ２ ４（Ｚ）−６−〔2,2−ジメチル−４−（３−ピリジ
ル）−1,3−ジオキサン−シス−５−イル〕ヘキセン酸
0.458g、２−クロロベンズアルデヒド0.84mlおよびｐ−
トルエンスルホン酸0.314gの混合物を25℃で60時間撹拌
した。この溶液をトリエチルアミンの添加により塩基性
にし、次いで完全な反応混合物をまず初めにジクロロメ
タンで溶離するフラツシュカラムクロマトグラフイーに
より精製すると未反応のアルデヒドが得られ、次にジク
ロロメタン／メタノール（95:5、v/v）で溶離すると、
４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−２−（２−クロロ
フエニル）−４（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−
５−イル〕ヘキセン酸0.16gが油状物として得られた;NM
R:1.6−2.7（7H,m）,4.1−4.4（2H,m）,5.20−5.55（3
H,m）,6.05（1H,s）,7.2−7.5（5H,m）,7.65−7.95（2
H,m）および8.4−8.6（2H,m）． 例 ３ 例２に記載されたと同様の方法を用いるが、５（Ｚ）
−７−〔2,2−ジメチル−４−（３−ピリジル）−1,3−
ジオキサン−シス−５−イル〕ヘプテン酸（Ｅ）と２−
クロロベンズアルデヒドとから出発し、５（Ｚ）−７−
〔（2,4,5−シス）−２−（２−クロロフエニル）−４
−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イル〕ヘ
プテン酸が油状物として、収率47％で得られた;NMR:1.5
−2.7（9H,M）,4.1−4.4（2H,m）,5.2−5.5（3H,m）,6.
05（1H,s）,7.2−7.5（5H,m）,7.7−7.9（2H,m）および
8.45−8.65（2H,m）． 出発ヘプテン酸（Ｅ）は、相応するヘキセン酸につい
て例１に記載したと同様の方法を用いて得られるが、
（４−カルボキシブチル）−トリフエニルホスホニウム
ブロミドを（３−カルボキシプロピル）トリフエニルホ
スホニウムブロミドの代わりに使用した。ヘプテン酸
（Ｅ）は油状物として40％の収率で得られた;NMR:1.55
（3H,s）,1.57（3H,s）,1.5−2.6（9H,m）,3.85（1H,d
d,J＝12Hz,1.5Hz）,4.15（1H,dm J＝12Hz）,5.15−5.50
（3H,m）,6.6（1H,brs）,7.3−7.4（1H,m）,7.7−7.8
（1H,m）および8.45−8.60（2H,m）． 例 ４ 例２に記載されたと同様の方法を用いるが、２−クロ
ロベンズアルデヒドの代わりに２−フエノキシ−２−メ
トキシプロパナルから出発し、４（Ｚ）−６−〔（2,4,
5−シス）−２−（１−メチル−１−フエノキシエチ
ル）−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−
イル〕ヘキセン酸が無色油状物（収率28％）として得ら
れ、これを放置して固化した;NMR:1.35（3H,s）,1.40
（3H,s）,1.5−2.6（7H,m）,3.9−4.3（2H,m）,4.75（1
H,s）,5.1（1H,d,J＝2Hz）,5.15−5.55（2H,m）,6.95−
7.15（3H,m）,7.2−7.4（3H,m）,7.60−7.75（1H,m）お
よび8.5−8.6（2H,m）． この出発アルデヒドはヨーロツパ特許出願公開第2013
51号（A2）明細書の例６に記載されたように製造した。
−シス）−2,2−ジメチル−４−（３−ピリジル）−1,3
−ジオキサン−５−イル〕アセトアルデヒド（Ｄ）0.20
gの溶液を、アルゴン下で、無水THF30ml中の（３−カル
ボキシブロピル）トリフエニルホスホニウムブロミド0.
91gとカリウムｔ−ブトキシド0.48gとから製造したイリ
ドの氷冷した撹拌溶液に添加した。この混合物を２時間
撹拌し、次いで氷冷水50mlで処理した。この溶液を濃縮
し、さらに水25mlを添加した。シユウ酸の少量の結晶を
添加することにより、pHを７に調節し、この溶液を酢酸
エチル３×40mlで抽出した。次いで水相をシユウ酸でpH
4に酸性化し酢酸エチル３×50mlで抽出した。この合せ
た抽出物を飽和食塩水50mlで洗浄し、乾燥（MgSO4）
し、濃縮した。残分をジクロロメタン／メタノール（9
5:5、v/v）で溶離するフラツシユカラムクロマトグラフ
イーにより精製すると、４（Ｚ）−６−〔2,2−ジメチ
ル−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−シス−
５−イル〕ヘキセン酸が油状物0.19gとして得られた;NM
R:1.55（3H,s）,1.57（3H,s）,1.5−2.6（7H,m）,3.85
（1H,dd,J＝12HZ,1.5Hz）,4.15（1H,dm,J＝12Hz）,5.15
−5.50（3H,m）,7.3−7.4（1H,m）,7.7−7.8（1H,m）,
8.1（1H,brs）および8.45−8.60（2H,m）． 必要な出発物質は次のように製造した： （ｉ） メチル２−（ニコチノイル）アセテート17.9g
〔ウエンケルト（E Wenkert）他著、“J.Org.Chem."198
3年、48、5006の方法により製造〕を、アルゴン下に、
メタノール200ml中のナトリウム金属2.3gの溶液に添加
し、生じた混合物を25℃で30分撹拌した。次いで臭化ア
リル12.0gを添加し、引き続き一晩じゆう撹拌した。さ
らに少量の臭化アリル（約2g）を添加し、混合物を48時
間撹拌し、次いで濃縮した。生じた油状物を水とエーテ
ルとに分配し、水相をエーテルで３回抽出した。合せた
抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮
した。残分を、石油エーテル（沸点60〜80゜）と酢酸エ
チルとの混合物（1:1、v/v）で溶離するフラツシユカラ
ムクロマトグラフイーにより精製すると、メチル−２−
ニコチノイル−４−ペンテノエート（Ａ）が淡黄色油状
物13.8gとして得られた;NMR:2.6−2.9（2H,m）,3.7（3
H,s）,4.4（1H,m）,4.9−5.2（2H,m）,5.5−6.0（1H,
m）,7.2−7.5（1H,m）,8.1−8.3（1H,m）,8.7−8.8（1
H,m）および9.1−9.2（1H,m）． （ii） 無水THF40ml中のA8.8gの溶液を無水THF80ml中
の水素化アルミニウムリチウム1.8gの懸濁液へ、アルゴ
ン下で、温度が10℃を越えないような速度で添加した。
２時間後、混合物を氷中で冷却した。次いで酢酸エチル
20mlを添加して過剰な反応体を分解し、引き続き飽和水
性塩化アンモニウム50mlを添加した。沈殿物を濾過によ
り除去し、酢酸エチルで洗浄した。水相を分離し、酢酸
エチル３×50mlで抽出した。合せた有機画分を飽和食塩
水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮した。残分を酢酸
エチルとメタノールとの混合物（95:5v/v）で溶離する
フラツシユカラムクロマトグラフイーにより精製する
と、２−アリル−１−（３−ピリジル）−1,3−プロパ
ンジオール（Ｂ）5.3gが油状物（エピマーの混合物）と
して得られた;NMR:1.8−2.2（3H,m）,3.6−4.1（4H,
m）,4.7−5.2（3H,m）,5.6−5.9（1H,m）,7.2−7.4（1
H,m）,7.65−7.8（1H,m）および8.4−8.6（2H,m）． （iii） B5.2g、ｐ−トルエンスルホン酸5.2gおよび2,
2−ジメトキシプロパン50mlの混合物を室温で１晩じゆ
う撹拌した。トリエチルアミンを添加することにより、
pHを８〜10に調節し、この溶液を減圧下で濃縮した。残
分を石油エーテル（沸点40〜60゜）と酢酸エチルとの混
合物（60:40v/v）で溶離するフラツシユカラムクロマト
グラフイーにより精製すると、５−アリル−2,2−ジメ
チル−４−（３−ピリジル）−1,3ジオキサン（Ｃ）
（4,5−シスおよびトランス異性体の混合物）が油状物
4.6gとして得られた;NMR:1.4−1.6（6H,m）,1.6−2.5
（3H,m）,3.65−4.25（2H,m）,4.5−5.7（4H,m）,7.2−
7.4（1H,m）,7.6−7.8（1H,m）および8.45−8.65（2H,
m）． （iv） 酸素中のオゾンを酢酸エチル130ml中のC3.4gの
溶液に、−70℃で青色が存続するまで通気した。次いで
アルゴンをこの溶液に通気して過剰なオゾンを分解し、
酢酸エチル50mlのトリフエニルホスフイン6gの溶液を添
加した。この混合物を室温まで温め、次いで１晩じゆう
撹拌した。この溶液を濃縮し、エーテル50mlを添加する
と、酸化トリフエニルホスフインが沈殿した。この混合
物をを濾過し、濾液を濃縮すると油状物が生じ、これを
酢酸エチルと石油エーテル（沸点40〜60゜）の混合物
（60:40v/v）で溶離するフラツシユカラムクロマトグラ
フイーにより精製すると、初めに２−〔（4,5−シス）
−2,2−ジメチル−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキ
サン−５−イル〕アセトアルデヒド（Ｄ）が油状物0.8g
として得られ;NMR:1.5（3H,s）,1.55（3H,s）,2.0−2.3
（1H,m）,2.3−2.5（1H,m）,2.8−3.0（1H,m）,3.8（1
H,dd,J＝12Hz,1.5Hz）,4.3（1H,dm,J＝12Hz）,5.25（1
H,d,J＝3Hz）,7.25−7.35（1H,m）,8.45−8.60（2H,m）
および9.6（1H,s）；次いで相応する4,5−トランス−異
性体が油状物0.7gとして得られた;NMR:1.47（3H,s）,1.
57（3H,s）,2.0−2.6（3H,m）,3.75−4.05（2H,m）,4.6
8（1H,d,J＝10Hz）,7.25−7.40（1H,m）,7.70−7.80（1
H,m）,8.50−8.65（2H,m）および9.5（1H,br s）． 例 ２ ４（Ｚ）−６−〔2,2−ジメチル−４−（３−ピリジ
ル）−1,3−ジオキサン−シス−５−イル〕ヘキセン酸
0.458g、２−クロロベンズアルデヒド0.84mlおよびｐ−
トルエンスルホン酸0.314gの混合物を25℃で60時間撹拌
した。この溶液をトリエチルアミンの添加により塩基性
にし、次いで完全な反応混合物をまず初めにジクロロメ
タンで溶離するフラツシュカラムクロマトグラフイーに
より精製すると未反応のアルデヒドが得られ、次にジク
ロロメタン／メタノール（95:5、v/v）で溶離すると、
４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−２−（２−クロロ
フエニル）−４（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−
５−イル〕ヘキセン酸0.16gが油状物として得られた;NM
R:1.6−2.7（7H,m）,4.1−4.4（2H,m）,5.20−5.55（3
H,m）,6.05（1H,s）,7.2−7.5（5H,m）,7.65−7.95（2
H,m）および8.4−8.6（2H,m）． 例 ３ 例２に記載されたと同様の方法を用いるが、５（Ｚ）
−７−〔2,2−ジメチル−４−（３−ピリジル）−1,3−
ジオキサン−シス−５−イル〕ヘプテン酸（Ｅ）と２−
クロロベンズアルデヒドとから出発し、５（Ｚ）−７−
〔（2,4,5−シス）−２−（２−クロロフエニル）−４
−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イル〕ヘ
プテン酸が油状物として、収率47％で得られた;NMR:1.5
−2.7（9H,M）,4.1−4.4（2H,m）,5.2−5.5（3H,m）,6.
05（1H,s）,7.2−7.5（5H,m）,7.7−7.9（2H,m）および
8.45−8.65（2H,m）． 出発ヘプテン酸（Ｅ）は、相応するヘキセン酸につい
て例１に記載したと同様の方法を用いて得られるが、
（４−カルボキシブチル）−トリフエニルホスホニウム
ブロミドを（３−カルボキシプロピル）トリフエニルホ
スホニウムブロミドの代わりに使用した。ヘプテン酸
（Ｅ）は油状物として40％の収率で得られた;NMR:1.55
（3H,s）,1.57（3H,s）,1.5−2.6（9H,m）,3.85（1H,d
d,J＝12Hz,1.5Hz）,4.15（1H,dm J＝12Hz）,5.15−5.50
（3H,m）,6.6（1H,brs）,7.3−7.4（1H,m）,7.7−7.8
（1H,m）および8.45−8.60（2H,m）． 例 ４ 例２に記載されたと同様の方法を用いるが、２−クロ
ロベンズアルデヒドの代わりに２−フエノキシ−２−メ
トキシプロパナルから出発し、４（Ｚ）−６−〔（2,4,
5−シス）−２−（１−メチル−１−フエノキシエチ
ル）−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−
イル〕ヘキセン酸が無色油状物（収率28％）として得ら
れ、これを放置して固化した;NMR:1.35（3H,s）,1.40
（3H,s）,1.5−2.6（7H,m）,3.9−4.3（2H,m）,4.75（1
H,s）,5.1（1H,d,J＝2Hz）,5.15−5.55（2H,m）,6.95−
7.15（3H,m）,7.2−7.4（3H,m）,7.60−7.75（1H,m）お
よび8.5−8.6（2H,m）． この出発アルデヒドはヨーロツパ特許出願公開第2013
51号（A2）明細書の例６に記載されたように製造した。
例 ５ ３−ピリジンカルボキシアルデヒド0.365mlおよびｐ
−トルエンスルホン酸1.08gを、アルゴン雰囲気下で、
アセトニトリル8ml中の４（Ｚ）−６−〔2,2−ジメチル
−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−シス−５
−イル〕ヘキセン酸0.393gの溶液に添加した。この混合
物を４時間還流に加熱し、次いで冷却した。酢酸エチル
10mlを添加し、混合物を1M水酸化ナトリウム溶液50mlで
抽出した。合せた抽出物を酢酸でpH4に酸性化し、酢酸
エチル４×20mlで抽出した。合せた有機抽出物を乾燥
（MgSO4）し、濃縮すると油状物が得られ、これをメタ
ノール／ジクロロメタン（1:10〜1:5v/v）で溶離するフ
ラツシユカラムクロマトグラフイーにより精製すると、
４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−2,4−ビス−（３−
ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イル〕ヘキセン酸
0.231gが油状物として得られた;NMR:1.6−1.9（2H,m）,
2.3−2.7（5H,m）,4.1−4.35（2H,m）,5.2−5.55（3H,
m）,5.8（1H,s）,7.3−7.4（2H,m）,7.9−8.0（1H,m）
および8.5−8.85（4H,m）． 例６〜16 例５に記載されたと同様の方法を用いるが、３−ピリ
ジンカルボキシアルデヒドを式R4・CHOの適当なアルデ
ヒドに置き換え、式III（A3＝エチレン）の次の酸が油
状物として、14〜86％の収率で得られた： 例７の出発アルデヒド、２−メチル−２−（３−ピリ
ジルオキシ）プロピオンアルデヒドは次のように製造し
た： （ｉ） 1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２
（1H）−ピリミジン（DMPU）10ml中の３−ヒドロキシピ
リジン4.75gの溶液を30分にわたり、撹拌され、冷却さ
れた、DMPU40ml中の水素化ナトリウム（鉱油中の分散液
50％w/w）2.4gの懸濁液に滴加した。この混合物を50℃
に加熱すると透明な溶液が生じ、次いで４℃に冷却し
た。次に、エチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネー
ト4.38mlおよびヨウ化カリウム100mgを添加し、この混
合物を周囲温度で16時間撹拌した。この混合物を水50ml
に注ぎ込み、エーテル３×50mlで抽出した。合せた抽出
物を水２×25ml、飽和食塩水25mlで洗浄し、乾燥（MgSO
4）し、蒸発させた。エーテル／ヘキサン（1:1v/v）で
溶離するフラツシユクロマトグラフイーにより精製する
とエチル２−メチル−２−（３−ピリジルオキシ）プロ
ピオネート（Ａ）が透明な油状物として生じた;NMR:1.2
7（3H,t,J＝7Hz）,1.61（6H,s）,4.25（2H,q,J＝7Hz）,
7.19（2H,m）,8.27（2H,m）． （ii） トルエン21ml中のジイソブチルアルミニウムヒ
ドリドの1.5M溶液を、アルゴン下で、トルエン75ml中の
A2.09gの撹拌溶液に−70℃で滴加した。添加が完了した
後に５分間撹拌し続け、次いでトルエン15ml中のメタノ
ールの10％v/v溶液を添加した。得られた混合物を水300
mlに添加し、30分間激しく撹拌し、次いでケイソウ土で
濾過した。有機相を分離し、水相を塩化ナトリウムで飽
和し、次いでエーテル２×100mlで抽出した。合せた有
機相を飽和食塩水３×100mlで洗浄し、次いで乾燥（MgS
O4）し、蒸発させた。残分を酢酸エチル／ヘキサン（1:
1v/v）で溶離するMPLCで精製すると、２−メチル−２
（３−ピリジルオキシ）プロピオンアルデヒドが透明油
状物（56％）として得られた;NMR:1.46（6H,s）,7.20
（2H,m）,8.31（2H,m）,9.34（1H,s）． 例10の出発アルデヒド、２−（３−ブロモフエノキ
シ）−２−メチルプロパナルは次のように製造した： （ｉ） 無水エーテル50ml中のメチルジクロロアセテー
ト77.18g（0.54モル）の溶液を、無水エーテル750mlの
メチルマグネシウムヨージド〔マグネシウムくず32.8g
（1.35モル）とメチルヨージド84.1ml（1.35モル）とか
ら製造〕の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で０℃で、温
度が約15℃ならないような速度で添加した。この混合物
を25℃で30分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。水100m
lを添加し、混合物を濃塩酸でpH4に酸性化した。有機相
を分離し、水相をエーテル３×100mlで抽出した。合せ
た有機相を乾燥（MgSO4）し、濃縮した。残留した油状
物を減圧下に蒸留すると1,1−ジクロロ−２−ヒドロキ
シ−２−メチルプロパン（Ａ）57.81gが油状物として得
られた；沸点48〜50℃（20mmHgで）;NMR:1.45（6H,s）,
2.15（1H,br s）および5.65（1H,s）． （ii） セチルトリメチルアンモニウムブロミド0.28g
（0.77ミリモル）を3.85Mの水酸化ナトリウム水溶液10m
l中のｍ−ブロモフエノール66.6g（38.5ミリモル）の溶
液に添加し、引き続きエーテル20ml中のA1.37g（9.6ミ
リモル）の溶液を添加した。この混合物をアルゴン雰囲
気下で18時間撹拌し、次いでエーテル50mlで希釈し、2M
の水酸化ナトリウム水溶液４×30mlで抽出し、反応しな
かつたフエノールを除去した。合せた水性抽出物をエー
テル50mlで抽出し、有機相を2Mの水酸化ナトリウム水溶
液20ml、引き続き水50mlで洗浄した。合せた有機相を乾
燥（MgSO4）し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（1:10v
/v）で溶離するフラツシユカラムクロマトグラフイーに
よる精製すると２−（３−ブロモフエノキシ）−２−メ
チルプロパナル0.89gが油状物として得られた:NMR:1.45
（6H,s）,6.75−7.20（4H,m）,9.8（1H,s）． ２−（３−ブロモフエノキシ）−２−メチルプロパナ
ルの製造について記載されたと同様の方法を用いるが、
適当な置換フエノールから出発して、例11,12,13および
15で用いた次のアルデヒドが得られた： ２−（４−ブロモフエノキシ）−２−メチルプロパナ
ル;NMR:1.4（6H,s）,6.7−7.4（4H,m）,9.8（1H,s）； ２−（４−フルオロフエノキシ）−２−メチルプロパ
ナル;NMR:1.4（6H,s）,6.8−7.0（4H,m）,9.8（1H,
s）； ２−（３−フルオロフエノキシ）−２−メチルプロパ
ナル;1.45（6H,s）,6.55−7.3（4H,m）,9.8（1H,s）；
および ２−（４−シアノフエノキシ）−２−メチルプロパナ
ル;NMR:1.5（6H,s）,6.85−7.6（4H,m）,9.75（1H,
s）． 例14の出発アルデヒドはデイーフル（H.K.Diefl）お
よびブラノツク（K.C.Brannock）著、“テトラヘドロン
・レタース（Tetrahedron Letters）"1973年、14巻1273
頁に記載された方法で製造した。
−トルエンスルホン酸1.08gを、アルゴン雰囲気下で、
アセトニトリル8ml中の４（Ｚ）−６−〔2,2−ジメチル
−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−シス−５
−イル〕ヘキセン酸0.393gの溶液に添加した。この混合
物を４時間還流に加熱し、次いで冷却した。酢酸エチル
10mlを添加し、混合物を1M水酸化ナトリウム溶液50mlで
抽出した。合せた抽出物を酢酸でpH4に酸性化し、酢酸
エチル４×20mlで抽出した。合せた有機抽出物を乾燥
（MgSO4）し、濃縮すると油状物が得られ、これをメタ
ノール／ジクロロメタン（1:10〜1:5v/v）で溶離するフ
ラツシユカラムクロマトグラフイーにより精製すると、
４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−2,4−ビス−（３−
ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イル〕ヘキセン酸
0.231gが油状物として得られた;NMR:1.6−1.9（2H,m）,
2.3−2.7（5H,m）,4.1−4.35（2H,m）,5.2−5.55（3H,
m）,5.8（1H,s）,7.3−7.4（2H,m）,7.9−8.0（1H,m）
および8.5−8.85（4H,m）． 例６〜16 例５に記載されたと同様の方法を用いるが、３−ピリ
ジンカルボキシアルデヒドを式R4・CHOの適当なアルデ
ヒドに置き換え、式III（A3＝エチレン）の次の酸が油
状物として、14〜86％の収率で得られた： 例７の出発アルデヒド、２−メチル−２−（３−ピリ
ジルオキシ）プロピオンアルデヒドは次のように製造し
た： （ｉ） 1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２
（1H）−ピリミジン（DMPU）10ml中の３−ヒドロキシピ
リジン4.75gの溶液を30分にわたり、撹拌され、冷却さ
れた、DMPU40ml中の水素化ナトリウム（鉱油中の分散液
50％w/w）2.4gの懸濁液に滴加した。この混合物を50℃
に加熱すると透明な溶液が生じ、次いで４℃に冷却し
た。次に、エチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネー
ト4.38mlおよびヨウ化カリウム100mgを添加し、この混
合物を周囲温度で16時間撹拌した。この混合物を水50ml
に注ぎ込み、エーテル３×50mlで抽出した。合せた抽出
物を水２×25ml、飽和食塩水25mlで洗浄し、乾燥（MgSO
4）し、蒸発させた。エーテル／ヘキサン（1:1v/v）で
溶離するフラツシユクロマトグラフイーにより精製する
とエチル２−メチル−２−（３−ピリジルオキシ）プロ
ピオネート（Ａ）が透明な油状物として生じた;NMR:1.2
7（3H,t,J＝7Hz）,1.61（6H,s）,4.25（2H,q,J＝7Hz）,
7.19（2H,m）,8.27（2H,m）． （ii） トルエン21ml中のジイソブチルアルミニウムヒ
ドリドの1.5M溶液を、アルゴン下で、トルエン75ml中の
A2.09gの撹拌溶液に−70℃で滴加した。添加が完了した
後に５分間撹拌し続け、次いでトルエン15ml中のメタノ
ールの10％v/v溶液を添加した。得られた混合物を水300
mlに添加し、30分間激しく撹拌し、次いでケイソウ土で
濾過した。有機相を分離し、水相を塩化ナトリウムで飽
和し、次いでエーテル２×100mlで抽出した。合せた有
機相を飽和食塩水３×100mlで洗浄し、次いで乾燥（MgS
O4）し、蒸発させた。残分を酢酸エチル／ヘキサン（1:
1v/v）で溶離するMPLCで精製すると、２−メチル−２
（３−ピリジルオキシ）プロピオンアルデヒドが透明油
状物（56％）として得られた;NMR:1.46（6H,s）,7.20
（2H,m）,8.31（2H,m）,9.34（1H,s）． 例10の出発アルデヒド、２−（３−ブロモフエノキ
シ）−２−メチルプロパナルは次のように製造した： （ｉ） 無水エーテル50ml中のメチルジクロロアセテー
ト77.18g（0.54モル）の溶液を、無水エーテル750mlの
メチルマグネシウムヨージド〔マグネシウムくず32.8g
（1.35モル）とメチルヨージド84.1ml（1.35モル）とか
ら製造〕の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で０℃で、温
度が約15℃ならないような速度で添加した。この混合物
を25℃で30分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。水100m
lを添加し、混合物を濃塩酸でpH4に酸性化した。有機相
を分離し、水相をエーテル３×100mlで抽出した。合せ
た有機相を乾燥（MgSO4）し、濃縮した。残留した油状
物を減圧下に蒸留すると1,1−ジクロロ−２−ヒドロキ
シ−２−メチルプロパン（Ａ）57.81gが油状物として得
られた；沸点48〜50℃（20mmHgで）;NMR:1.45（6H,s）,
2.15（1H,br s）および5.65（1H,s）． （ii） セチルトリメチルアンモニウムブロミド0.28g
（0.77ミリモル）を3.85Mの水酸化ナトリウム水溶液10m
l中のｍ−ブロモフエノール66.6g（38.5ミリモル）の溶
液に添加し、引き続きエーテル20ml中のA1.37g（9.6ミ
リモル）の溶液を添加した。この混合物をアルゴン雰囲
気下で18時間撹拌し、次いでエーテル50mlで希釈し、2M
の水酸化ナトリウム水溶液４×30mlで抽出し、反応しな
かつたフエノールを除去した。合せた水性抽出物をエー
テル50mlで抽出し、有機相を2Mの水酸化ナトリウム水溶
液20ml、引き続き水50mlで洗浄した。合せた有機相を乾
燥（MgSO4）し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（1:10v
/v）で溶離するフラツシユカラムクロマトグラフイーに
よる精製すると２−（３−ブロモフエノキシ）−２−メ
チルプロパナル0.89gが油状物として得られた:NMR:1.45
（6H,s）,6.75−7.20（4H,m）,9.8（1H,s）． ２−（３−ブロモフエノキシ）−２−メチルプロパナ
ルの製造について記載されたと同様の方法を用いるが、
適当な置換フエノールから出発して、例11,12,13および
15で用いた次のアルデヒドが得られた： ２−（４−ブロモフエノキシ）−２−メチルプロパナ
ル;NMR:1.4（6H,s）,6.7−7.4（4H,m）,9.8（1H,s）； ２−（４−フルオロフエノキシ）−２−メチルプロパ
ナル;NMR:1.4（6H,s）,6.8−7.0（4H,m）,9.8（1H,
s）； ２−（３−フルオロフエノキシ）−２−メチルプロパ
ナル;1.45（6H,s）,6.55−7.3（4H,m）,9.8（1H,s）；
および ２−（４−シアノフエノキシ）−２−メチルプロパナ
ル;NMR:1.5（6H,s）,6.85−7.6（4H,m）,9.75（1H,
s）． 例14の出発アルデヒドはデイーフル（H.K.Diefl）お
よびブラノツク（K.C.Brannock）著、“テトラヘドロン
・レタース（Tetrahedron Letters）"1973年、14巻1273
頁に記載された方法で製造した。
例17 例１に記載したと同様の方法を用いるが、２−〔（4,
5−シス）−2,2−ジメチル−４−（４−ピリジル）−1,
3−ジオキサン−５−イル〕アセトアルデヒドから出発
し、４（Ｚ）−６−〔2,2−ジメチル−４−（４−ピリ
ジル）−1,3−ジオキサン−シス−５−イル〕ヘキセン
酸が油状物として得られ、これを放置して固化した、収
率７％；融点167〜169℃（酢酸エチル／石油エーテルか
ら再結晶後）;NMR:1.42（3H,s）,1.49（3H,s）,1.7−2.
5（7H,m）,3.66（1H,d,J＝12Hz）,4.12（1H,d,J＝12H
z）,5.1−5.42（3H,m）,7.30（2H,d），および8.52（2
H,d）． 前記の出発物質は、例１に記載されたと同様の方法を
用いて、メチル３−（４−ピリジル）−３−オキソ−プ
ロピオネート（これはウエンケルト（E.Wenkert）他
著、“J.Org.Chem"、1983年、48巻、5006頁と同様の方
法で製造）から出発し、収率50％で油状物として得られ
た;NMR:1.5（3H,s）,1.55（3H,s）,2.0−2.3（1H,m）,
2.3−2.5（1H,m）,2.8−3.0（1H,m）,3.8（1H,dd,J＝12
Hz,1.5Hz）,4.3（1H,dm,J＝12Hz）,5.2（1H,d,J＝3H
z）,7.25（2H,d）,8.6（2H,d）および9.62（1H,s）． 次の中間体は例１と同様に油状物として得られ、これ
はさらに精製することなしに用いられた： （ｉ） メチル−２−イソニコチノイル−４−ペンテノ
エート、収率65％ （ii） ２−アリル−１（４−ピリジル）−1,3−プロ
パンジオール、収率77％ （iii） ５−アリル−2,2−ジメチル−４−（４−ピリ
ジル）−1,3−ジオキサン（4,5−シスおよびトランス異
性体の混合物）、収率44％。
5−シス）−2,2−ジメチル−４−（４−ピリジル）−1,
3−ジオキサン−５−イル〕アセトアルデヒドから出発
し、４（Ｚ）−６−〔2,2−ジメチル−４−（４−ピリ
ジル）−1,3−ジオキサン−シス−５−イル〕ヘキセン
酸が油状物として得られ、これを放置して固化した、収
率７％；融点167〜169℃（酢酸エチル／石油エーテルか
ら再結晶後）;NMR:1.42（3H,s）,1.49（3H,s）,1.7−2.
5（7H,m）,3.66（1H,d,J＝12Hz）,4.12（1H,d,J＝12H
z）,5.1−5.42（3H,m）,7.30（2H,d），および8.52（2
H,d）． 前記の出発物質は、例１に記載されたと同様の方法を
用いて、メチル３−（４−ピリジル）−３−オキソ−プ
ロピオネート（これはウエンケルト（E.Wenkert）他
著、“J.Org.Chem"、1983年、48巻、5006頁と同様の方
法で製造）から出発し、収率50％で油状物として得られ
た;NMR:1.5（3H,s）,1.55（3H,s）,2.0−2.3（1H,m）,
2.3−2.5（1H,m）,2.8−3.0（1H,m）,3.8（1H,dd,J＝12
Hz,1.5Hz）,4.3（1H,dm,J＝12Hz）,5.2（1H,d,J＝3H
z）,7.25（2H,d）,8.6（2H,d）および9.62（1H,s）． 次の中間体は例１と同様に油状物として得られ、これ
はさらに精製することなしに用いられた： （ｉ） メチル−２−イソニコチノイル−４−ペンテノ
エート、収率65％ （ii） ２−アリル−１（４−ピリジル）−1,3−プロ
パンジオール、収率77％ （iii） ５−アリル−2,2−ジメチル−４−（４−ピリ
ジル）−1,3−ジオキサン（4,5−シスおよびトランス異
性体の混合物）、収率44％。
例18 例５に記載したと同様の方法を用いるが、４（Ｚ）−
６−〔2,2−ジメチル−４−（４−ピリジル）−1,3−ジ
オキサン−シス−５−イル〕ヘキセン酸および２−クロ
ロベンズアルデヒドから出発し、４（Ｚ）−６−〔（2,
4,5−シス）−２−（２−クロロフエニル）−４−（４
−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イル〕ヘキセン
酸が油状物として得られた。収率21％;NMR:1.6−2.7（7
H,m）,3.59（1H,d,J＝10.7Hz）,4.35（1H,dd,J＝10.7H
z,4.8Hz）,4.6（1H,d,J＝10.7Hz）,5.18−5.5（2H,m）,
5.98（1H,s）,7.2−7.8（6H,m）および8.63（2H,br
s）． 例19〜29 例５に記載したと同様の方法を用いるが、３−ピリジ
ンカルボキシアルデヒドを、式R4・CHOの適当なアルデ
ヒドに置き換えると、式III（A3＝エチレン）の次の酸
が得られた。
６−〔2,2−ジメチル−４−（４−ピリジル）−1,3−ジ
オキサン−シス−５−イル〕ヘキセン酸および２−クロ
ロベンズアルデヒドから出発し、４（Ｚ）−６−〔（2,
4,5−シス）−２−（２−クロロフエニル）−４−（４
−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イル〕ヘキセン
酸が油状物として得られた。収率21％;NMR:1.6−2.7（7
H,m）,3.59（1H,d,J＝10.7Hz）,4.35（1H,dd,J＝10.7H
z,4.8Hz）,4.6（1H,d,J＝10.7Hz）,5.18−5.5（2H,m）,
5.98（1H,s）,7.2−7.8（6H,m）および8.63（2H,br
s）． 例19〜29 例５に記載したと同様の方法を用いるが、３−ピリジ
ンカルボキシアルデヒドを、式R4・CHOの適当なアルデ
ヒドに置き換えると、式III（A3＝エチレン）の次の酸
が得られた。
2,2−ジメチル−３−フエニルプロパナルの製造につ
いて、サブラマニアン（R.Subra−manian）著、“Chem.
and Ind."1978年、731頁に記載されたと同様の方法を用
いるが、適当な置換ベンジルハロゲン化物から出発し、
例23および25に用いた次のアルデヒドが得られた： ３−（３−ブロモフエニル）−2,2−ジメチルプロパ
ナル;NMR:1.05（6H,s）,2.75（2H,s）,7.0−7.4（4H,
m）,9.55（1H,s）； ３−（４−フルオロフエニル）−2,2−ジメチルプロ
パナル;NMR:1.05（6H,s）,2.75（2H,s）,6.9−7.1（4H,
m）,9.55（1H,s）； ２−（３−ブロモフエノキシ）−２−メチルプロパナ
ルの製造について、記載したと同様の方法を用いるが、
適当な置換フエノールから出発し、例24,27および28で
用いた次のアルデヒドが得られた： ２−（3,4−ジクロロフエノキシ）−２−メチルプロ
パナル;NMR:1.45（6H,s）,6.7−7.35（3H,m）,9.75（1
H,s）； ２−（２−フルオロフエノキシ）−２−メチルプロパ
ナル;NMR:1.4（6H,s）,6.9−7.15（4H,m）,9.85（1H,
s）． ２−（3,4−ジフルオロフエノキシ）−２−メチルプ
ロパナル;NMR:1.4（6H,s）,6.55−7.1（3H,m）,9.8（1
H,s）． 例26の出発アルデヒド、２−（４−ニトロフエノキ
シ）−２−メチルプロパナルは、２−メチル−２−（３
−ピリジルオキシ）−プロピオンアルデヒドについて記
載したと同様の方法を用いるが、４−ニトロフエノール
を３−ヒドロキシピリジンの代わりに用いて製造した;N
MR:1.55（6H,s）,6.9（2H,d,J＝7Hz）,8.15（2H,d,J＝7
Hz）,9.8（1H,s）． 例30 ｐ−トルエンスルホン酸0.33gをアセトニトリル15ml
中の４（Ｚ）−６−〔2,2−ジメチル−４−（３−ピリ
ジル）−1,3−ジオキサン−シス−５−イル〕ヘキセン
酸0.482gの溶液に添加し、この混合物を30分間撹拌し
た。２−フエノキシアセトアルデヒドジエチルアセター
ル1.04gを添加し、この混合物を90℃で15時間加熱し
た。次いで、この混合物を冷却し、濃縮した。必要な酸
生成物と、このエチルエステルとを一緒に含有している
残留油状物をメタノール6mlに溶解した。2Mの水酸化ナ
トリウム水溶液3mlを添加し、この混合物を１時間撹拌
した。酢酸エチル25mlと水25mlとを添加し、この混合物
を酢酸で酸性化し、酢酸エチル４×25mlで抽出した。合
せた有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、濃縮した。残留し
た油状物を、ジクロロメタンおよび増大するメタノール
／ジクロロメタン（7:93v/v）で溶離するフラツシユカ
ラムクロマトグラフイーにより精製すると、４（Ｚ）−
６−〔（2,4,5−シス）−２−フエノキシメチル−４−
（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘキ
セン酸0.146gが油状物として得られた;NMR:1.65−1.85
（2H,m）,2.2−2.6（5H,m）,4.0−4.25（4H,m）,5.1−
5.45（4H,m）,6.9−7.45（6H,m）,7.75−7.8（1H,m）お
よび8.5−8.6（2H,m）． 出発物質、２−フエホキシアセトアルデヒドジエチル
アセタールは次のように得られた： 水素化ナトリウム5.83g（鉱油中の55％の分散液）をD
MPU25ml中のフエノール12.56gの溶液に、５℃で添加
し、この混合物を30分間撹拌した。ブロモアセトアルデ
ヒドジエチルアセタール10.05mlを添加し、この混合物
を110℃で５時間加熱し、次いで冷却した。この混合物
を酢酸エチル100mlと水100mlとに分配し、有機相を分離
し、引き続き2Mの水酸化ナトリウム水溶液２×50mlおよ
び水50mlで洗浄した。水性画分を合せて、酢酸エチル10
0mlで再抽出した。合せた有機抽出物を乾燥（MgSO4）
し、濃縮した。残留した油状物を、酢酸エチル／ヘキサ
ン（1:10v/v）で溶離するフラツシユカラムクロマトグ
ラフイーにより精製すると、２−フエノキシアセトアル
デヒドジエチルアセタール9.43gが油状物として得られ
た;NMR:1.25（6H,t,J＝7.0Hz）,3.6−3.85（4H,m）,4.0
5（2H,d,J＝6.0Hz）,4.85（1H,t,J＝6.0Hz）および6.9
−7.35（5H,m）． 例31 ｐ−トルエンスルホン酸0.358gをアセトニトリル12ml
中の４（Ｚ）−６−〔2,2−ジメチル−４（３−ピリジ
ル）−1,3−ジオキサン−シス−５−イル〕ヘキセン酸
0.522gの溶液に添加し、この混合物を30分間撹拌した。
アセトニトリル5ml中の２−（3,4−ジフルオロフエノキ
シ）−２−メチルプロパナル1.02gの溶液を添加し、引
き続きトリメチルオルトホルメート0.21mlを添加し、こ
の混合物をアルゴン雰囲気下で３時間に還流に加熱し
た。完全にエステル化させるため、メタノール1mlを添
加し、この溶液をさらに２時間還流に加熱した。
いて、サブラマニアン（R.Subra−manian）著、“Chem.
and Ind."1978年、731頁に記載されたと同様の方法を用
いるが、適当な置換ベンジルハロゲン化物から出発し、
例23および25に用いた次のアルデヒドが得られた： ３−（３−ブロモフエニル）−2,2−ジメチルプロパ
ナル;NMR:1.05（6H,s）,2.75（2H,s）,7.0−7.4（4H,
m）,9.55（1H,s）； ３−（４−フルオロフエニル）−2,2−ジメチルプロ
パナル;NMR:1.05（6H,s）,2.75（2H,s）,6.9−7.1（4H,
m）,9.55（1H,s）； ２−（３−ブロモフエノキシ）−２−メチルプロパナ
ルの製造について、記載したと同様の方法を用いるが、
適当な置換フエノールから出発し、例24,27および28で
用いた次のアルデヒドが得られた： ２−（3,4−ジクロロフエノキシ）−２−メチルプロ
パナル;NMR:1.45（6H,s）,6.7−7.35（3H,m）,9.75（1
H,s）； ２−（２−フルオロフエノキシ）−２−メチルプロパ
ナル;NMR:1.4（6H,s）,6.9−7.15（4H,m）,9.85（1H,
s）． ２−（3,4−ジフルオロフエノキシ）−２−メチルプ
ロパナル;NMR:1.4（6H,s）,6.55−7.1（3H,m）,9.8（1
H,s）． 例26の出発アルデヒド、２−（４−ニトロフエノキ
シ）−２−メチルプロパナルは、２−メチル−２−（３
−ピリジルオキシ）−プロピオンアルデヒドについて記
載したと同様の方法を用いるが、４−ニトロフエノール
を３−ヒドロキシピリジンの代わりに用いて製造した;N
MR:1.55（6H,s）,6.9（2H,d,J＝7Hz）,8.15（2H,d,J＝7
Hz）,9.8（1H,s）． 例30 ｐ−トルエンスルホン酸0.33gをアセトニトリル15ml
中の４（Ｚ）−６−〔2,2−ジメチル−４−（３−ピリ
ジル）−1,3−ジオキサン−シス−５−イル〕ヘキセン
酸0.482gの溶液に添加し、この混合物を30分間撹拌し
た。２−フエノキシアセトアルデヒドジエチルアセター
ル1.04gを添加し、この混合物を90℃で15時間加熱し
た。次いで、この混合物を冷却し、濃縮した。必要な酸
生成物と、このエチルエステルとを一緒に含有している
残留油状物をメタノール6mlに溶解した。2Mの水酸化ナ
トリウム水溶液3mlを添加し、この混合物を１時間撹拌
した。酢酸エチル25mlと水25mlとを添加し、この混合物
を酢酸で酸性化し、酢酸エチル４×25mlで抽出した。合
せた有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、濃縮した。残留し
た油状物を、ジクロロメタンおよび増大するメタノール
／ジクロロメタン（7:93v/v）で溶離するフラツシユカ
ラムクロマトグラフイーにより精製すると、４（Ｚ）−
６−〔（2,4,5−シス）−２−フエノキシメチル−４−
（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘキ
セン酸0.146gが油状物として得られた;NMR:1.65−1.85
（2H,m）,2.2−2.6（5H,m）,4.0−4.25（4H,m）,5.1−
5.45（4H,m）,6.9−7.45（6H,m）,7.75−7.8（1H,m）お
よび8.5−8.6（2H,m）． 出発物質、２−フエホキシアセトアルデヒドジエチル
アセタールは次のように得られた： 水素化ナトリウム5.83g（鉱油中の55％の分散液）をD
MPU25ml中のフエノール12.56gの溶液に、５℃で添加
し、この混合物を30分間撹拌した。ブロモアセトアルデ
ヒドジエチルアセタール10.05mlを添加し、この混合物
を110℃で５時間加熱し、次いで冷却した。この混合物
を酢酸エチル100mlと水100mlとに分配し、有機相を分離
し、引き続き2Mの水酸化ナトリウム水溶液２×50mlおよ
び水50mlで洗浄した。水性画分を合せて、酢酸エチル10
0mlで再抽出した。合せた有機抽出物を乾燥（MgSO4）
し、濃縮した。残留した油状物を、酢酸エチル／ヘキサ
ン（1:10v/v）で溶離するフラツシユカラムクロマトグ
ラフイーにより精製すると、２−フエノキシアセトアル
デヒドジエチルアセタール9.43gが油状物として得られ
た;NMR:1.25（6H,t,J＝7.0Hz）,3.6−3.85（4H,m）,4.0
5（2H,d,J＝6.0Hz）,4.85（1H,t,J＝6.0Hz）および6.9
−7.35（5H,m）． 例31 ｐ−トルエンスルホン酸0.358gをアセトニトリル12ml
中の４（Ｚ）−６−〔2,2−ジメチル−４（３−ピリジ
ル）−1,3−ジオキサン−シス−５−イル〕ヘキセン酸
0.522gの溶液に添加し、この混合物を30分間撹拌した。
アセトニトリル5ml中の２−（3,4−ジフルオロフエノキ
シ）−２−メチルプロパナル1.02gの溶液を添加し、引
き続きトリメチルオルトホルメート0.21mlを添加し、こ
の混合物をアルゴン雰囲気下で３時間に還流に加熱し
た。完全にエステル化させるため、メタノール1mlを添
加し、この溶液をさらに２時間還流に加熱した。
この反応混合物を冷却し、1M水酸化ナトリウム水溶液
2mlと酢酸エチル25mlとに分配した。有機相を分離し、
乾燥（MgSO4）し、濃縮した。残留した油状物を、メタ
ノール／ジクロロメタン（1:100〜1:20v/v）で溶離する
フラツシユカラムクロマトグラフイーにより精製する
と、４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−２−（１−メ
チル−１−（3,4−ジフルオロフエノキシ）エチル）−
４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イル〕
ヘキセノエート0.333gが油状物として生じた;NMR:1.37
（3H,s）,1.40（3H,s）,1.5−1.8（2H,m）,2.2−2.6（5
H,m）,3.65（3H,s）,3.9−4.3（2H,m）,4.75（1H,s）,
5.05−5.5（3H,m）,6.7−7.7（5H,m）および8.5−8.6
（2H,m）． 例32 ４（Ｚ）−６−〔2,2−ジメチル−４−（３−ピリジ
ル）−1,3−ジオキサン−シス−５−イル〕ヘキセン酸
0.500g、２−メチル−２−プロポキシプロピオンアルデ
ヒド2.13gおよびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物0.3
42gの混合物を18時間撹拌した。0.2Mの水酸化ナトリウ
ム溶液20mlを添加し、この混合物をエーテル２×10mlで
洗浄し、酢酸でpH5に酸性化し、次いでエーテル３×25m
lで抽出した。合せたエーテル抽出物を水２×10mlで洗
浄し、飽和塩化ナトリウム溶液10mlで洗浄し、乾燥（Mg
SO4）した。この有機抽出物を濃縮すると褐色油状物が
得られ、これを、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（80:20:
1v/v）で溶離するメデイウム・プレツシヤー・リキツド
・クロマトグラフイー〔medium pressure liquid chrom
atography（MPLC）〕により精製すると、透明な油状物
が得られ、これをエーテルで擦すると、４（Ｚ）−６−
〔（2,4,5−シス）−２−（１−メチル−１−プロポキ
シエチル）−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン
−５−イル〕ヘキセン酸・0.25水和物0.053gが固体とし
て生じた。融点116〜118℃;NMR（200MHz,d6 DMSO）:0.8
3（3H,t,J＝7Hz）,1.18（3H,s）,1.20（3H,s）,1.42（3
H,m）,1.84（1H,m）,2.14（4H,m）,2.35（1H,m）,3.40
（2H,t,J＝6Hz）,3.94（2H,m）,4.65（1H,s）,5.15（1
H,d,J＝2Hz）,5.18（1H,m）,5.34（1H,m）,7.38（1H,
m）,7.68（1H,dm,J＝7Hz）,8.49（2H,m）；微量分析、
実測値:C,65.8;H,8.3;N,3.7％;C21H31NO5,0.25H2O計算
値:C,66.0;H,8.3;N,3.7％． この出発アルデヒドはヨーロツパ特許出願公開第2013
51号明細書（A2）の例７に記載された様に製造した。
2mlと酢酸エチル25mlとに分配した。有機相を分離し、
乾燥（MgSO4）し、濃縮した。残留した油状物を、メタ
ノール／ジクロロメタン（1:100〜1:20v/v）で溶離する
フラツシユカラムクロマトグラフイーにより精製する
と、４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−２−（１−メ
チル−１−（3,4−ジフルオロフエノキシ）エチル）−
４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イル〕
ヘキセノエート0.333gが油状物として生じた;NMR:1.37
（3H,s）,1.40（3H,s）,1.5−1.8（2H,m）,2.2−2.6（5
H,m）,3.65（3H,s）,3.9−4.3（2H,m）,4.75（1H,s）,
5.05−5.5（3H,m）,6.7−7.7（5H,m）および8.5−8.6
（2H,m）． 例32 ４（Ｚ）−６−〔2,2−ジメチル−４−（３−ピリジ
ル）−1,3−ジオキサン−シス−５−イル〕ヘキセン酸
0.500g、２−メチル−２−プロポキシプロピオンアルデ
ヒド2.13gおよびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物0.3
42gの混合物を18時間撹拌した。0.2Mの水酸化ナトリウ
ム溶液20mlを添加し、この混合物をエーテル２×10mlで
洗浄し、酢酸でpH5に酸性化し、次いでエーテル３×25m
lで抽出した。合せたエーテル抽出物を水２×10mlで洗
浄し、飽和塩化ナトリウム溶液10mlで洗浄し、乾燥（Mg
SO4）した。この有機抽出物を濃縮すると褐色油状物が
得られ、これを、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（80:20:
1v/v）で溶離するメデイウム・プレツシヤー・リキツド
・クロマトグラフイー〔medium pressure liquid chrom
atography（MPLC）〕により精製すると、透明な油状物
が得られ、これをエーテルで擦すると、４（Ｚ）−６−
〔（2,4,5−シス）−２−（１−メチル−１−プロポキ
シエチル）−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン
−５−イル〕ヘキセン酸・0.25水和物0.053gが固体とし
て生じた。融点116〜118℃;NMR（200MHz,d6 DMSO）:0.8
3（3H,t,J＝7Hz）,1.18（3H,s）,1.20（3H,s）,1.42（3
H,m）,1.84（1H,m）,2.14（4H,m）,2.35（1H,m）,3.40
（2H,t,J＝6Hz）,3.94（2H,m）,4.65（1H,s）,5.15（1
H,d,J＝2Hz）,5.18（1H,m）,5.34（1H,m）,7.38（1H,
m）,7.68（1H,dm,J＝7Hz）,8.49（2H,m）；微量分析、
実測値:C,65.8;H,8.3;N,3.7％;C21H31NO5,0.25H2O計算
値:C,66.0;H,8.3;N,3.7％． この出発アルデヒドはヨーロツパ特許出願公開第2013
51号明細書（A2）の例７に記載された様に製造した。
例33 例５に記載したと同様の方法を用いるが、３−ピリジ
ンカルボキシアルデヒドをシクロヘキサンカルボキシア
ルデヒドに置き換え、周囲温度で、1.1当量のｐ−トル
エンスルホン酸・１水和物の存在下で反応させ、４
（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−２−シクロヘキシル
−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イ
ル〕ヘキセン酸水和物が白色固体として得られた（収率
47％）、融点121〜125℃;NMR（200MHz,CDCl3）:1.22（5
H,m）,1.74（8H,m）,2.29（4H,m）,2.44（1H,m）,3.89
（1H,d,J＝11Hz）,4.12（1H,d,J＝11Hz）,4.51（1H,d,J
＝4Hz）,5.00（1H,d,J＝1.5Hz）,5.22（1H,m）,5.38（1
H,m）,7.33（1H,m）,7.72（1H,d,J＝7Hz）,8.53（2H,
m）；微量分析，実測値:C,67.2;H,8.1;N,3.7％;C21H29N
O4,1H2O計算値:C,66.8;H,8.2;N,3.7％． 例34 1M水酸化ナトリウム溶液6.28mlをメタノール10ml中の
４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−４−（３−ピリジ
ル）−２−トリフルオロメチル−1,3ジオキサン−５−
イル〕ヘキセノエート（Ａ）563mgの撹拌溶液に添加し
た。２時間後、水40mlを添加し、この混合物をエーテル
２×20mlで洗浄し、酢酸を用いてpH5に酸性化し、次い
で酢酸エチル３×30mlで抽出した。合せた有機抽出物を
水20ml、飽和塩化ナトリウム溶液２×20mlで洗浄し、次
いで乾燥（MgSO4）した。溶剤を蒸発により除去すると
油状物が生じ、これを、酢酸エチル／メタノール／酢酸
（95:5:1v/v）で溶離するMPLCにより精製すると４
（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−４−（３−ピリジ
ル）−２−トリフルオロメチル−1,3−ジオキサン−５
−イル〕ヘキセン酸・モノアセテート付加物が油状物58
7mgとして得られた;NMR（200MHz,CDCl3）:1.71（1H,
m）,1.83（1H,m）,2.10（3H,s）,2.30（4H,m）,2.51（1
H,m）,4.05（1H,dm,J＝11Hz）,4.30（1H,d,J＝11Hz）,
5.12（1H,q,J＝3Hz）,5.20（1H,d,J＝2Hz）,5.22（1H,
m）,5.46（1H,m）,7.42（1H,m）,7.80（1H,d,J＝7Hz）,
8.59（2H,b）；微量分析、実測値:C,53.3;H,5.6;N,3.4
％;C16H18NO4F3,lCH3COOH計算値:C,53.5;H,5.4;N,3.5
％． 必要な出発材料Ａは次のように製造した： （ｉ） 1M塩酸10mlをTHF15ml中の４（Ｚ）−６−〔2,2
−ジメチル−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン
−シス−５−イル〕ヘキセン酸1.42gの溶液に添加し、
この混合物を２時間撹拌した。水40mlを添加し、2Mの水
酸化ナトリウム溶液でpHを12に調節した。混合物を酢酸
エチル２×25mlで洗浄し、酢酸でpH5に酸性化し、次い
で固体の塩化ナトリウムで飽和した。次いでこの水性混
合物を酢酸エチル12×50mlで抽出し、合せた抽出物を乾
燥（MgSO4）した。溶剤を蒸発により除去すると、４
（Ｚ）−エリトロ−８−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメ
チル−８−（３−ピリジル−４−オクテン酸（Ｂ）が褐
色油状物1.114gとして得られ、これはさらに精製するこ
となしに使用された。特性値の決定の目的で、試料をメ
タノール／ジクロロメタン（1:5v/v）で溶離するフラツ
シユクロマトグラフイーにより精製した;NMR（200MHz,C
DCl3）:1.91（3H,m）,2.23（5H,m）,3.59（2H,m）,5.02
（1H,m）,5.35（3H,m）,7.30（1H,m）,7.76（1H,m）,8.
46（1H,dd,J＝４および1Hz）,8.60（1H,d,J＝2Hz）． （ii） ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物1.06gをメ
タノール25ml中のB1.114gの溶液に添加し、この混合物
を３時間撹拌した。トリエチルアミン0.83mlを添加し、
この混合物を濃縮して少量にした。飽和塩化ナトリウム
溶液20mlを添加し、この混合物を酢酸エチル４×25mlで
抽出した。合せた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液
10mlで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、溶剤を蒸発により除
去した。残留した油状物を、メタノール／ジクロロメタ
ン（1:12v/v）で溶離するMPLCにより精製すると、メチ
ル４（Ｚ）−エリトロ−８−ヒドロキシ−７−ヒドロキ
シメチル−８−（３−ピリジル）−４−オクテノエート
（Ｃ）が油状物（1.044g）として得られた;NMR（250MH
z,CDCl3）:1.82（2H,m）,2.16（1H,m）,2.44（4H,m）,
4.91（2H,b）,3.67（3H,s）,3.81（2H,d,J＝3Hz）,5.20
（1H,d,J＝2Hz）,5.30（2H,m）,7.33（1H,m）,7.79（1
H,m）,8.51（1H,m）,8.61（1H,m）． （iii） ジクロロメタン2.0ml中の塩化メタンスルホニ
ル0.32mlの溶液を、10分間にわたり、ジクロロメタン20
ml中のC995mgおよびトリエチルアミン0.59mlの撹拌溶液
に添加した。この混合物をさらに１時間撹拌し、次いで
酢酸エチル50mlで希釈した。この混合物を、水２×15m
l、飽和塩化ナトリウム溶液15mlで洗浄し、乾燥（MgS
O4）した。溶剤を蒸発により除去すると油状物が得ら
れ、これをメタノール／ジクロロメタン（1:32v/v）で
溶離するMPLCで精製するとメチル４（Ｚ）−エリトロ−
８−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニルオキシメチ
ル）−８−（３−ピリジル）−４−オクテノエート
（Ｄ）が無色油状物886mgとして得られた;NMR（250MHz,
CDCl3）:2.24（8H,m）,3.01（3H,s）,3.68（3H,s）,4.1
0（1H,m）,4.31（1H,m）,5.02（1H,d,J＝2H）,5.38（2
H,m）,7.34（1H,m）,7.77（1H,d,J＝7Hz）,8.57（2H,
m）． （iv） 炭酸カリウム無水物994mgおよびトリフルオロ
アセトアルデヒド水和物1.13gを無水THF10ml中のD857mg
の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で15分間、次
いで60℃で５時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸
エチル75mlで希釈し、水25mlで洗浄し、引き続き飽和塩
化ナトリウム溶液25mlで洗浄した。有機相を乾燥（MgSO
4）し、この溶剤を蒸発により除去した。残留した油状
物を、酢酸エチル／ヘキサン（7:3v/v）で溶離するMPLC
により精製すると、最初にメチル４（Ｚ）−６−〔2,4
−トランス,4,5−シス）−４−（３−ピリジル）−２−
トリフルオロメチル−1,3−ジオキサン−５−イル〕ヘ
キセン酸が無色油状物（137mg）として得られ;NMR（250
MHz,CDCl3）:1.66（1H,m）,2.02（1H,m）,2.29（4H,
m）,2.43（1H,m）,3.66（3H,s）,3.96（1H,dd,J＝11お
よび2Hz）,4.36（1H,dm,J＝11Hz）,5.20（1H,m）,5.30
（1H,q,J＝6Hz）,5.42（1H,m）,5.48（1H,d,J＝2Hz）,
7.35（1H,m）,7.71（1H,m）,8.59（2H,m），次いで、メ
チル４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−４−（３−ピ
リジル）−２−トリフルオロメチル−1,3−ジオキサン
−５−イル〕ヘキセノエート（Ａ）が無色の油状物578m
gとして得られた;NMR（250MHz,CDCl3）:1.60（1H,m）,
1.81（1H,m）,2.30（4H,m）,2.55（1H,m）,3.66（3H,
s）,4.04（1H,dm,J＝11Hz）,4.29（1H,d,J＝11Hz）,5.1
2（1H,q,J＝3Hz）,5.19（1H,d,J＝2Hz）,5.22（1H,m）,
5.45（1H,m）,7.38（1H,m）,7.74（1H,m）,8.58（2H,
m）． 例35−39 例５に記載されたと同様の方法を用いるが、３−ピリ
ジンカルボキアルデヒドを、式R4・CHOの適当なアルデ
ヒドに置き換えると、式III（A3＝エチレン）の次の酸
が得られた。
ンカルボキシアルデヒドをシクロヘキサンカルボキシア
ルデヒドに置き換え、周囲温度で、1.1当量のｐ−トル
エンスルホン酸・１水和物の存在下で反応させ、４
（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−２−シクロヘキシル
−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イ
ル〕ヘキセン酸水和物が白色固体として得られた（収率
47％）、融点121〜125℃;NMR（200MHz,CDCl3）:1.22（5
H,m）,1.74（8H,m）,2.29（4H,m）,2.44（1H,m）,3.89
（1H,d,J＝11Hz）,4.12（1H,d,J＝11Hz）,4.51（1H,d,J
＝4Hz）,5.00（1H,d,J＝1.5Hz）,5.22（1H,m）,5.38（1
H,m）,7.33（1H,m）,7.72（1H,d,J＝7Hz）,8.53（2H,
m）；微量分析，実測値:C,67.2;H,8.1;N,3.7％;C21H29N
O4,1H2O計算値:C,66.8;H,8.2;N,3.7％． 例34 1M水酸化ナトリウム溶液6.28mlをメタノール10ml中の
４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−４−（３−ピリジ
ル）−２−トリフルオロメチル−1,3ジオキサン−５−
イル〕ヘキセノエート（Ａ）563mgの撹拌溶液に添加し
た。２時間後、水40mlを添加し、この混合物をエーテル
２×20mlで洗浄し、酢酸を用いてpH5に酸性化し、次い
で酢酸エチル３×30mlで抽出した。合せた有機抽出物を
水20ml、飽和塩化ナトリウム溶液２×20mlで洗浄し、次
いで乾燥（MgSO4）した。溶剤を蒸発により除去すると
油状物が生じ、これを、酢酸エチル／メタノール／酢酸
（95:5:1v/v）で溶離するMPLCにより精製すると４
（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−４−（３−ピリジ
ル）−２−トリフルオロメチル−1,3−ジオキサン−５
−イル〕ヘキセン酸・モノアセテート付加物が油状物58
7mgとして得られた;NMR（200MHz,CDCl3）:1.71（1H,
m）,1.83（1H,m）,2.10（3H,s）,2.30（4H,m）,2.51（1
H,m）,4.05（1H,dm,J＝11Hz）,4.30（1H,d,J＝11Hz）,
5.12（1H,q,J＝3Hz）,5.20（1H,d,J＝2Hz）,5.22（1H,
m）,5.46（1H,m）,7.42（1H,m）,7.80（1H,d,J＝7Hz）,
8.59（2H,b）；微量分析、実測値:C,53.3;H,5.6;N,3.4
％;C16H18NO4F3,lCH3COOH計算値:C,53.5;H,5.4;N,3.5
％． 必要な出発材料Ａは次のように製造した： （ｉ） 1M塩酸10mlをTHF15ml中の４（Ｚ）−６−〔2,2
−ジメチル−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン
−シス−５−イル〕ヘキセン酸1.42gの溶液に添加し、
この混合物を２時間撹拌した。水40mlを添加し、2Mの水
酸化ナトリウム溶液でpHを12に調節した。混合物を酢酸
エチル２×25mlで洗浄し、酢酸でpH5に酸性化し、次い
で固体の塩化ナトリウムで飽和した。次いでこの水性混
合物を酢酸エチル12×50mlで抽出し、合せた抽出物を乾
燥（MgSO4）した。溶剤を蒸発により除去すると、４
（Ｚ）−エリトロ−８−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメ
チル−８−（３−ピリジル−４−オクテン酸（Ｂ）が褐
色油状物1.114gとして得られ、これはさらに精製するこ
となしに使用された。特性値の決定の目的で、試料をメ
タノール／ジクロロメタン（1:5v/v）で溶離するフラツ
シユクロマトグラフイーにより精製した;NMR（200MHz,C
DCl3）:1.91（3H,m）,2.23（5H,m）,3.59（2H,m）,5.02
（1H,m）,5.35（3H,m）,7.30（1H,m）,7.76（1H,m）,8.
46（1H,dd,J＝４および1Hz）,8.60（1H,d,J＝2Hz）． （ii） ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物1.06gをメ
タノール25ml中のB1.114gの溶液に添加し、この混合物
を３時間撹拌した。トリエチルアミン0.83mlを添加し、
この混合物を濃縮して少量にした。飽和塩化ナトリウム
溶液20mlを添加し、この混合物を酢酸エチル４×25mlで
抽出した。合せた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液
10mlで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、溶剤を蒸発により除
去した。残留した油状物を、メタノール／ジクロロメタ
ン（1:12v/v）で溶離するMPLCにより精製すると、メチ
ル４（Ｚ）−エリトロ−８−ヒドロキシ−７−ヒドロキ
シメチル−８−（３−ピリジル）−４−オクテノエート
（Ｃ）が油状物（1.044g）として得られた;NMR（250MH
z,CDCl3）:1.82（2H,m）,2.16（1H,m）,2.44（4H,m）,
4.91（2H,b）,3.67（3H,s）,3.81（2H,d,J＝3Hz）,5.20
（1H,d,J＝2Hz）,5.30（2H,m）,7.33（1H,m）,7.79（1
H,m）,8.51（1H,m）,8.61（1H,m）． （iii） ジクロロメタン2.0ml中の塩化メタンスルホニ
ル0.32mlの溶液を、10分間にわたり、ジクロロメタン20
ml中のC995mgおよびトリエチルアミン0.59mlの撹拌溶液
に添加した。この混合物をさらに１時間撹拌し、次いで
酢酸エチル50mlで希釈した。この混合物を、水２×15m
l、飽和塩化ナトリウム溶液15mlで洗浄し、乾燥（MgS
O4）した。溶剤を蒸発により除去すると油状物が得ら
れ、これをメタノール／ジクロロメタン（1:32v/v）で
溶離するMPLCで精製するとメチル４（Ｚ）−エリトロ−
８−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニルオキシメチ
ル）−８−（３−ピリジル）−４−オクテノエート
（Ｄ）が無色油状物886mgとして得られた;NMR（250MHz,
CDCl3）:2.24（8H,m）,3.01（3H,s）,3.68（3H,s）,4.1
0（1H,m）,4.31（1H,m）,5.02（1H,d,J＝2H）,5.38（2
H,m）,7.34（1H,m）,7.77（1H,d,J＝7Hz）,8.57（2H,
m）． （iv） 炭酸カリウム無水物994mgおよびトリフルオロ
アセトアルデヒド水和物1.13gを無水THF10ml中のD857mg
の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で15分間、次
いで60℃で５時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸
エチル75mlで希釈し、水25mlで洗浄し、引き続き飽和塩
化ナトリウム溶液25mlで洗浄した。有機相を乾燥（MgSO
4）し、この溶剤を蒸発により除去した。残留した油状
物を、酢酸エチル／ヘキサン（7:3v/v）で溶離するMPLC
により精製すると、最初にメチル４（Ｚ）−６−〔2,4
−トランス,4,5−シス）−４−（３−ピリジル）−２−
トリフルオロメチル−1,3−ジオキサン−５−イル〕ヘ
キセン酸が無色油状物（137mg）として得られ;NMR（250
MHz,CDCl3）:1.66（1H,m）,2.02（1H,m）,2.29（4H,
m）,2.43（1H,m）,3.66（3H,s）,3.96（1H,dd,J＝11お
よび2Hz）,4.36（1H,dm,J＝11Hz）,5.20（1H,m）,5.30
（1H,q,J＝6Hz）,5.42（1H,m）,5.48（1H,d,J＝2Hz）,
7.35（1H,m）,7.71（1H,m）,8.59（2H,m），次いで、メ
チル４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−４−（３−ピ
リジル）−２−トリフルオロメチル−1,3−ジオキサン
−５−イル〕ヘキセノエート（Ａ）が無色の油状物578m
gとして得られた;NMR（250MHz,CDCl3）:1.60（1H,m）,
1.81（1H,m）,2.30（4H,m）,2.55（1H,m）,3.66（3H,
s）,4.04（1H,dm,J＝11Hz）,4.29（1H,d,J＝11Hz）,5.1
2（1H,q,J＝3Hz）,5.19（1H,d,J＝2Hz）,5.22（1H,m）,
5.45（1H,m）,7.38（1H,m）,7.74（1H,m）,8.58（2H,
m）． 例35−39 例５に記載されたと同様の方法を用いるが、３−ピリ
ジンカルボキアルデヒドを、式R4・CHOの適当なアルデ
ヒドに置き換えると、式III（A3＝エチレン）の次の酸
が得られた。
２−メチル−２−（３−ピリジルオキシ）プロピオン
アルデヒドの製造について記載したと同様の方法を用い
るが、適当な置換フエノールから出発し、例35,36およ
び37で使用した次のアルデヒドが得られた： ２−（３−ニトロフエノキシ）−２−メチルブロパナ
ル;NMR:1.5（6H,s）,7.15−7.95（4H,m）,9.85（1H,
s）； ２−（２−ニトロフエノキシ）−２−メチルプロパナ
ル;NMR:1.5（6H,s）,6.9−7.8（4H,m）,9.85（1H,s）； ２−（2,4−ジクロロフエノキシ）−２−メチルプロ
パナル;NMR:1.45（6H,s）,6.8−7.4（3H,m）,9.85（1H,
s）． 2,2−ジメチル−３−フエニルプロパナルの製造につ
いて、サブラマニアン（R.Subramanian）著、“Chem.an
d Ind."、1978年、731頁に記載されたと同様の方法を用
いるが、適当な置換ベンジルハロゲン化物から出発し、
例38および39に使用した次のアルデヒドが得られた： ３−（４−ニトロフエニル）−2,2−ジメチルプロパ
ナル;NMR:1.1（6H,s）,2.9（2H,s）,7.3（2H,d,J＝8H
z）,8.15（2H,d,J＝8Hz）,9.55（1H,s）； ３−（３−ニトロフエニル）−2,2−ジメチルプロパ
ナル;NMR:1.1（6H,s）,2.9（2H,s）,7.45−8.15（4H,
m）,9.6（1H,s）． 例40 例５に記載されたと同様の方法を用いるが、４（Ｚ）
−６−〔（４Ｓ,5Ｒ）−2,2−ジメチル−４−（３−ピ
リジル）−1,3−ジオキサン−５−イル〕ヘキセン酸お
よび２−（４−ブロモフエノキシ）−２−メチルプロパ
ナルから出発して、４（Ｚ）−６−〔（２Ｓ,4Ｓ,5Ｒ）
−２−〔１−（４−ブロモフエノキシ）−１−メチルエ
チル〕−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５
−イル〕ヘキサン酸が油状物として得られた、25〔α〕
Ｄ＝98.5（EtOH,Ｃ0.48）、NMRは例11に記載したラセミ
材料のと本質的に一致した。
アルデヒドの製造について記載したと同様の方法を用い
るが、適当な置換フエノールから出発し、例35,36およ
び37で使用した次のアルデヒドが得られた： ２−（３−ニトロフエノキシ）−２−メチルブロパナ
ル;NMR:1.5（6H,s）,7.15−7.95（4H,m）,9.85（1H,
s）； ２−（２−ニトロフエノキシ）−２−メチルプロパナ
ル;NMR:1.5（6H,s）,6.9−7.8（4H,m）,9.85（1H,s）； ２−（2,4−ジクロロフエノキシ）−２−メチルプロ
パナル;NMR:1.45（6H,s）,6.8−7.4（3H,m）,9.85（1H,
s）． 2,2−ジメチル−３−フエニルプロパナルの製造につ
いて、サブラマニアン（R.Subramanian）著、“Chem.an
d Ind."、1978年、731頁に記載されたと同様の方法を用
いるが、適当な置換ベンジルハロゲン化物から出発し、
例38および39に使用した次のアルデヒドが得られた： ３−（４−ニトロフエニル）−2,2−ジメチルプロパ
ナル;NMR:1.1（6H,s）,2.9（2H,s）,7.3（2H,d,J＝8H
z）,8.15（2H,d,J＝8Hz）,9.55（1H,s）； ３−（３−ニトロフエニル）−2,2−ジメチルプロパ
ナル;NMR:1.1（6H,s）,2.9（2H,s）,7.45−8.15（4H,
m）,9.6（1H,s）． 例40 例５に記載されたと同様の方法を用いるが、４（Ｚ）
−６−〔（４Ｓ,5Ｒ）−2,2−ジメチル−４−（３−ピ
リジル）−1,3−ジオキサン−５−イル〕ヘキセン酸お
よび２−（４−ブロモフエノキシ）−２−メチルプロパ
ナルから出発して、４（Ｚ）−６−〔（２Ｓ,4Ｓ,5Ｒ）
−２−〔１−（４−ブロモフエノキシ）−１−メチルエ
チル〕−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５
−イル〕ヘキサン酸が油状物として得られた、25〔α〕
Ｄ＝98.5（EtOH,Ｃ0.48）、NMRは例11に記載したラセミ
材料のと本質的に一致した。
出発2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン誘導体は次のよ
うにして得られた： （ｉ） ヘキサン23.9ml中のブチルリチウムの1.53Mの
溶液を無水THF75ml中の4S−（−）−イソプロピル−２
−オキサゾリジノン4.68gの溶液に添加し、アルゴン下
で−78℃に冷却した。この混合物を−50℃に温め、次い
で30分間撹拌した。次いでこの混合物を−78℃に再冷却
し、無水THF10ml中の４−ペンテノールクロリド4.33gの
溶液を滴加した。添加した後、この混合物を78℃で30分
間撹拌し、次いで、−20℃に温めた。飽和塩化アンモニ
ウム水溶液20mlを添加し、この混合物を酢酸エチル３×
100mlで抽出した。合せた有機相を乾燥（MgSO4）し、濃
縮した。残分を、酢酸エチル／ヘキサン（20:80v/v）で
溶離するフラツシユカラムクロマトグラフイーにより精
製すると（４Ｓ）−４−イソプロピル−３−（４−ペン
テノイル）オキサゾリジン−２−オン（Ａ）6.34gが油
状物として得られた;NMR:0.85−0.95（6H,m）,2.3−2.5
（3H,m）,2.9−3.2（2H,m）,4.15−4.5（3H,m）,4.95−
5.15（2H,m）,5.75−6.0（1H,m）． （ii） ジクロロメタン32.7ml中のジブチルボロントリ
フレートの1Mの溶液を無水ジクロロメタン110ml中のA6.
28gの溶液に添加し、アルゴン下で５℃に冷却し、引き
続きジイソブロピルエチルアミン6.25mlを添加した。反
応混合物を５℃で30分間撹拌し、次いで78℃に冷却し
た。３−ピリジンカルボキアルデヒド3.1mlを滴下し
た。この混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで30分に
わたり−50℃に温めた。冷却浴から取り出し、この反応
混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を５℃に
冷却し、過酸化水素11.5ml（30％w/vの水溶液）を添加
した。この混合物を30分間撹拌し、次いで水50mlに注ぎ
込み、ジクロロメタン３×100mlで抽出した。合せた油
出物を乾燥（MgSO4）し、蒸発した。残分を酢酸エチル
／ヘキサン（1:1v/v、酢酸エチル100％まで徐々に増大
する）で溶離するフラツシユカラムクロマトグラフイー
により精製すると（４Ｓ）−（３−〔（２Ｓ）−２−
〔（１Ｓ−ヒドロキシ−１−（３−ピリジル）メチル〕
ペント−４−エノイル）−４−イソプロピルオキサゾリ
ジン−２−オン（Ｂ）が固体として得られた、融点112
−113℃（トルエンから再結晶後）;25〔α〕Ｄ＝＋136.
0（EtOH,C0.311）;NMR:0.85（6H,dd,J＝7Hz）,2.15−2.
7（4H,m）,4.0−4.2（2H,m）,4.3−4.55（2H,m）,4.95
−5.1（3H,m）,5.65−5.9（1H,m）,7.25−7.35（1H,
m）,7.75−7.85（1H,m）,8.5−8.65（2H,m）． （iii） メタノール3.65ml中のナトリウムメトキシド
の30重量％の溶液をメタノール40ml中のB5.76gの溶液に
添加し、５℃に冷却した。この混合物を15分間撹拌し、
次いで飽和塩化アンモニウム水溶液10mlおよびエーテル
50mlを添加した。十分な量の水を添加し全ての沈殿した
無機物を溶解し、次いでこの混合物をエーテル３×50ml
で抽出した。合せた抽出物を乾燥（MgSO4）し、蒸発し
た。残分を酢酸エチルで溶離するフラツシユカラムクロ
マトグラフイーにより精製すると、メチル（２Ｓ）−２
−〔（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３−ピリジル）
メチル〕ペント−４−エノエート（Ｃ）3.245gが油状物
として得られた;NMR:2.3−2.6（2H,m）,2.8−2.9（1H,
m）,3.6（3H,s）,4.95−5.1（3H,m）,5.65−5.85（1H,
m）,7.25−7.35（1H,m）,7.7−7.75（1H,m）,8.45−8.6
（2H,m）． （iv） THF10ml中のC3.88gの溶液をTHF50ml中の水素化
アルミニウムリチウムの冷却懸濁液に、10℃より下の温
度を保持するような速度で滴加した。添加が完了した後
に、この混合物を５℃で４時間撹拌した。酢酸エチル20
ml、引き続き飽和塩化アンモニウム水溶液10mlおよび水
10mlを添加した。この混合物を酢酸エチル３×50mlで抽
出した。合せた抽出物を乾燥（MgSO4）し、蒸発した。
残分を酢酸エチル（メタノール／酢酸エチル（1:9v/v）
に徐々に増大）を用いて溶離するフラツシユカラムクロ
マトグラフイーにより精製すると（１Ｓ,2Ｒ）−２−ア
リル−１−（３−ピリジル）−1,3−プロパンジオール
（Ｄ）2.69gが油状物として得られた;NMR:1.65−1.8（1
H,m）,1.95−2.15（2H,m）,3.15−3.45（2H,m）,4.4−
4.5（1H,m）,4.75−5.0（3H,m）,5.25（1H,d,J＝7Hz）,
5.6−5.85（1H,m）,7.3−7.4（1H,m）,7.65−7.7（1H,
m）,8.4−8.5（2H,m）． （ｖ） ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物2.91gを2,2
−ジメトキをプロパン15mlのD2.68gの溶液に添加し、こ
の混合物を18時間撹拌した。トリエチルアミン10mlを添
加し、この混合物をエーテル50mlと水20mlに分配した。
有機層を乾燥（MgSO4）し、蒸発した。残分を酢酸エチ
ル／ヘキサン（1:1v/v）で溶離するフラツシユカラムク
ロマトグラフイーにより精製すると、（４Ｓ,5Ｒ）−５
−アリル−2,2−ジメチル−４−（３−ピリジル）−1,3
−ジオキサン（Ｅ）2.39gが油状物として得られた;NMR:
1.53（3H,s）,1.55（3H,s）,1.6−1.75（1H,m）,1.9−
2.0（1H,m）,2.3−2.5（1H,m）,3.85−4.2（2H,m）,4.9
−5.0（2H,m）,5.27（1H,d,J＝3Hz）,5.45−5.7（1H,
m）,7.25−7.35（1H,m）,7.65−7.7（1H,m）,8.5−8.6
（2H,m）． （vi） オゾンを、78℃に冷却したメタノール30ml中ア
リル化合物（Ｅ）530mgの溶液に、青色の着色が生じる
まで通気した。この混合物をアルゴンで洗浄し、その後
メチルスルフイド1.6mlを添加した。次いでこの混合物
を室温で18時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、エー
テル50mlと水20mlとに分配した。有機層を乾燥（MgS
O4）し、蒸発した。残分をメタノールと塩化メチレン
（5:95v/v）の混合物で溶離するフラツシユカラムクロ
マトグラフイーにより精製すると２−〔（４Ｓ,5R）−
2,2−ジメチル−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサ
ン−５−イル〕アセトアルデヒド（Ｆ）が油状物として
得られた;NMR:1.53（3H,s）,1.55（3H,s）,2.15−2.4
（2H,m）,2.85−2.95（1H,m）,3.8−3.85（1H,m）,4.25
−4.35（1H,m）,5.28（1H,d,J＝3Hz）,7.25−7.7（2H,
m）,8.5−8.6（2H,m）,9.6（1H,s）． 〔注：光学純度は（Ｒ）−（−）−2,2,2−トリフルオ
ロ−１−（９−アントリル）エタノールの添加および2.
7−2.9（デルタ）域の観察によるプロトンNMRにより＞9
9％として評価され、これは2.77を中心とする2.71,2.82
および2.85（1H,.CＨ−CHO）の４重線を示した〕。
うにして得られた： （ｉ） ヘキサン23.9ml中のブチルリチウムの1.53Mの
溶液を無水THF75ml中の4S−（−）−イソプロピル−２
−オキサゾリジノン4.68gの溶液に添加し、アルゴン下
で−78℃に冷却した。この混合物を−50℃に温め、次い
で30分間撹拌した。次いでこの混合物を−78℃に再冷却
し、無水THF10ml中の４−ペンテノールクロリド4.33gの
溶液を滴加した。添加した後、この混合物を78℃で30分
間撹拌し、次いで、−20℃に温めた。飽和塩化アンモニ
ウム水溶液20mlを添加し、この混合物を酢酸エチル３×
100mlで抽出した。合せた有機相を乾燥（MgSO4）し、濃
縮した。残分を、酢酸エチル／ヘキサン（20:80v/v）で
溶離するフラツシユカラムクロマトグラフイーにより精
製すると（４Ｓ）−４−イソプロピル−３−（４−ペン
テノイル）オキサゾリジン−２−オン（Ａ）6.34gが油
状物として得られた;NMR:0.85−0.95（6H,m）,2.3−2.5
（3H,m）,2.9−3.2（2H,m）,4.15−4.5（3H,m）,4.95−
5.15（2H,m）,5.75−6.0（1H,m）． （ii） ジクロロメタン32.7ml中のジブチルボロントリ
フレートの1Mの溶液を無水ジクロロメタン110ml中のA6.
28gの溶液に添加し、アルゴン下で５℃に冷却し、引き
続きジイソブロピルエチルアミン6.25mlを添加した。反
応混合物を５℃で30分間撹拌し、次いで78℃に冷却し
た。３−ピリジンカルボキアルデヒド3.1mlを滴下し
た。この混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで30分に
わたり−50℃に温めた。冷却浴から取り出し、この反応
混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を５℃に
冷却し、過酸化水素11.5ml（30％w/vの水溶液）を添加
した。この混合物を30分間撹拌し、次いで水50mlに注ぎ
込み、ジクロロメタン３×100mlで抽出した。合せた油
出物を乾燥（MgSO4）し、蒸発した。残分を酢酸エチル
／ヘキサン（1:1v/v、酢酸エチル100％まで徐々に増大
する）で溶離するフラツシユカラムクロマトグラフイー
により精製すると（４Ｓ）−（３−〔（２Ｓ）−２−
〔（１Ｓ−ヒドロキシ−１−（３−ピリジル）メチル〕
ペント−４−エノイル）−４−イソプロピルオキサゾリ
ジン−２−オン（Ｂ）が固体として得られた、融点112
−113℃（トルエンから再結晶後）;25〔α〕Ｄ＝＋136.
0（EtOH,C0.311）;NMR:0.85（6H,dd,J＝7Hz）,2.15−2.
7（4H,m）,4.0−4.2（2H,m）,4.3−4.55（2H,m）,4.95
−5.1（3H,m）,5.65−5.9（1H,m）,7.25−7.35（1H,
m）,7.75−7.85（1H,m）,8.5−8.65（2H,m）． （iii） メタノール3.65ml中のナトリウムメトキシド
の30重量％の溶液をメタノール40ml中のB5.76gの溶液に
添加し、５℃に冷却した。この混合物を15分間撹拌し、
次いで飽和塩化アンモニウム水溶液10mlおよびエーテル
50mlを添加した。十分な量の水を添加し全ての沈殿した
無機物を溶解し、次いでこの混合物をエーテル３×50ml
で抽出した。合せた抽出物を乾燥（MgSO4）し、蒸発し
た。残分を酢酸エチルで溶離するフラツシユカラムクロ
マトグラフイーにより精製すると、メチル（２Ｓ）−２
−〔（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３−ピリジル）
メチル〕ペント−４−エノエート（Ｃ）3.245gが油状物
として得られた;NMR:2.3−2.6（2H,m）,2.8−2.9（1H,
m）,3.6（3H,s）,4.95−5.1（3H,m）,5.65−5.85（1H,
m）,7.25−7.35（1H,m）,7.7−7.75（1H,m）,8.45−8.6
（2H,m）． （iv） THF10ml中のC3.88gの溶液をTHF50ml中の水素化
アルミニウムリチウムの冷却懸濁液に、10℃より下の温
度を保持するような速度で滴加した。添加が完了した後
に、この混合物を５℃で４時間撹拌した。酢酸エチル20
ml、引き続き飽和塩化アンモニウム水溶液10mlおよび水
10mlを添加した。この混合物を酢酸エチル３×50mlで抽
出した。合せた抽出物を乾燥（MgSO4）し、蒸発した。
残分を酢酸エチル（メタノール／酢酸エチル（1:9v/v）
に徐々に増大）を用いて溶離するフラツシユカラムクロ
マトグラフイーにより精製すると（１Ｓ,2Ｒ）−２−ア
リル−１−（３−ピリジル）−1,3−プロパンジオール
（Ｄ）2.69gが油状物として得られた;NMR:1.65−1.8（1
H,m）,1.95−2.15（2H,m）,3.15−3.45（2H,m）,4.4−
4.5（1H,m）,4.75−5.0（3H,m）,5.25（1H,d,J＝7Hz）,
5.6−5.85（1H,m）,7.3−7.4（1H,m）,7.65−7.7（1H,
m）,8.4−8.5（2H,m）． （ｖ） ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物2.91gを2,2
−ジメトキをプロパン15mlのD2.68gの溶液に添加し、こ
の混合物を18時間撹拌した。トリエチルアミン10mlを添
加し、この混合物をエーテル50mlと水20mlに分配した。
有機層を乾燥（MgSO4）し、蒸発した。残分を酢酸エチ
ル／ヘキサン（1:1v/v）で溶離するフラツシユカラムク
ロマトグラフイーにより精製すると、（４Ｓ,5Ｒ）−５
−アリル−2,2−ジメチル−４−（３−ピリジル）−1,3
−ジオキサン（Ｅ）2.39gが油状物として得られた;NMR:
1.53（3H,s）,1.55（3H,s）,1.6−1.75（1H,m）,1.9−
2.0（1H,m）,2.3−2.5（1H,m）,3.85−4.2（2H,m）,4.9
−5.0（2H,m）,5.27（1H,d,J＝3Hz）,5.45−5.7（1H,
m）,7.25−7.35（1H,m）,7.65−7.7（1H,m）,8.5−8.6
（2H,m）． （vi） オゾンを、78℃に冷却したメタノール30ml中ア
リル化合物（Ｅ）530mgの溶液に、青色の着色が生じる
まで通気した。この混合物をアルゴンで洗浄し、その後
メチルスルフイド1.6mlを添加した。次いでこの混合物
を室温で18時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、エー
テル50mlと水20mlとに分配した。有機層を乾燥（MgS
O4）し、蒸発した。残分をメタノールと塩化メチレン
（5:95v/v）の混合物で溶離するフラツシユカラムクロ
マトグラフイーにより精製すると２−〔（４Ｓ,5R）−
2,2−ジメチル−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサ
ン−５−イル〕アセトアルデヒド（Ｆ）が油状物として
得られた;NMR:1.53（3H,s）,1.55（3H,s）,2.15−2.4
（2H,m）,2.85−2.95（1H,m）,3.8−3.85（1H,m）,4.25
−4.35（1H,m）,5.28（1H,d,J＝3Hz）,7.25−7.7（2H,
m）,8.5−8.6（2H,m）,9.6（1H,s）． 〔注：光学純度は（Ｒ）−（−）−2,2,2−トリフルオ
ロ−１−（９−アントリル）エタノールの添加および2.
7−2.9（デルタ）域の観察によるプロトンNMRにより＞9
9％として評価され、これは2.77を中心とする2.71,2.82
および2.85（1H,.CＨ−CHO）の４重線を示した〕。
（vii） 次いでアセトアルデヒド（Ｆ）を例１の最初
の部分に記載されたと同様の方法を用いて、４（Ｚ）−
６−〔（４Ｓ,5Ｒ）−2,2−ジメチル−４−（３−ピリ
ジル−）−1,3−ジオキサン−５−イル〕ヘキセン酸、
に転化した〔25〔α〕Ｄ＝−113.3（EtOH,Ｃ0.466）お
よびNMRは例１に記載したラセミ材料のと本質的に同
じ〕。
の部分に記載されたと同様の方法を用いて、４（Ｚ）−
６−〔（４Ｓ,5Ｒ）−2,2−ジメチル−４−（３−ピリ
ジル−）−1,3−ジオキサン−５−イル〕ヘキセン酸、
に転化した〔25〔α〕Ｄ＝−113.3（EtOH,Ｃ0.466）お
よびNMRは例１に記載したラセミ材料のと本質的に同
じ〕。
例41 実例の薬学的投与型は次の錠剤、カプセル剤、注射
剤、エーロゾル製剤が挙げられ、これは薬学の技術上で
公知の通常の方法で得ることができ、ヒトへの治療また
は予防上の使用に適している： （ａ） 錠剤Ｉ mg/錠剤 化合物Ｚ＊ ……1.0 ラクトースPh.Eur. ……93.25 クロスカルメロース ナトリウム ……4.0 （Croscarmellose sodium） コーンスターチペースト（５％w/v ……0.75 水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム ……1.0 （ｂ） 錠剤II mg/錠剤 化合物Ｚ＊ ……50 ラクトースPh.Eur. ……223.75 クロスカルメロース ナトリウム ……6.0 （Croscarmellose sodium） コーンスターチ ……15.0 ポリビニルピロリドン（５％w/v ……2.25 水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム ……3.0 （ｃ） 錠剤IIII mg/錠剤 化合物Ｚ＊ ……100 ラクトースPh.Eur. ……182.75 クロスカルメロース ナトリウム ……12.0 （Croscarmellose sodium） コーンスターチペースト（５％w/v ……2.25 水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム ……3.0 （ｄ） カプセル剤 mg/カプセル剤 化合物Ｚ＊ ……10 ラクトースPh.Eur. ……488.5 ステアリン酸マグネシウム ……1.5 （ｅ） 注射剤Ｉ（50mg/ml） 化合物Ｚ＊（遊離酸の形） ……5.0％w/v 1M水酸化ナトリウム溶液 ……15.0％w/v 0.1M塩酸 （pHを7.6に調節するまで） ポリエチレングリコール400 ……4.5％w/v 注射剤用水100％まで （ｆ） 注射剤II（10mg/ml） 化合物Ｚ＊（遊離酸の形） ……1.0％w/v リン酸ナトリウムEP ……3.6％w/v 0.1M水酸化ナトリウム溶液 ……15.0％v/v 注射剤用水100％まで （ｇ） 注射剤III（1mg/ml,pH6に緩衝） 化合物Ｚ＊（遊離酸の形） ……0.1％w/v リン酸ナトリウムEP ……2.26％w/v クエン酸 ……0.38％w/v ポリエチレングリコール400 ……3.5％w/v 注射剤用水100％まで （ｈ） エーロゾルＩ mg/ml 化合物Ｚ＊ ……10.0 ソルビタントリオレエート ……13.5 トリクロロフルオロメタン ……910.0 ジクロロジフルオロメタン ……490.0 （ｉ） エーロゾルII mg/ml 化合物Ｚ＊ ……0.2 ソルビタントリオレエート ……0.27 トリクロロフルオロメタン ……70.0 ジクロロジフルオロメタン ……280.0 ジクロロテトラフルオロエタン ……1094.0 （ｊ） エーロゾルIII mg/ml 化合物Ｚ＊ ……2.5 ソルビタントリオレエート ……3.38 トリクロロフルオロメタン ……67.5 ジクロロジフルオロメタン ……1086.0 ジクロロテトラフルオロエタン ……191.6 （ｋ） エーロゾルIV mg/ml 化合物Ｚ＊ ……2.5 ダイズレシチン ……2.7 トリクロロフルオロメタン ……67.5 ジクロロジフルオロメタン ……1086.0 ジクロロテトラフルオロエタン ……191.6 注 ＊化合物Ｚは式Ｉの化合物またはその塩、たとえば前
記の全ての例に記載した式Ｉの化合物、特に例4,8,11ま
たは28に記載したようなものである。
剤、エーロゾル製剤が挙げられ、これは薬学の技術上で
公知の通常の方法で得ることができ、ヒトへの治療また
は予防上の使用に適している： （ａ） 錠剤Ｉ mg/錠剤 化合物Ｚ＊ ……1.0 ラクトースPh.Eur. ……93.25 クロスカルメロース ナトリウム ……4.0 （Croscarmellose sodium） コーンスターチペースト（５％w/v ……0.75 水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム ……1.0 （ｂ） 錠剤II mg/錠剤 化合物Ｚ＊ ……50 ラクトースPh.Eur. ……223.75 クロスカルメロース ナトリウム ……6.0 （Croscarmellose sodium） コーンスターチ ……15.0 ポリビニルピロリドン（５％w/v ……2.25 水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム ……3.0 （ｃ） 錠剤IIII mg/錠剤 化合物Ｚ＊ ……100 ラクトースPh.Eur. ……182.75 クロスカルメロース ナトリウム ……12.0 （Croscarmellose sodium） コーンスターチペースト（５％w/v ……2.25 水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム ……3.0 （ｄ） カプセル剤 mg/カプセル剤 化合物Ｚ＊ ……10 ラクトースPh.Eur. ……488.5 ステアリン酸マグネシウム ……1.5 （ｅ） 注射剤Ｉ（50mg/ml） 化合物Ｚ＊（遊離酸の形） ……5.0％w/v 1M水酸化ナトリウム溶液 ……15.0％w/v 0.1M塩酸 （pHを7.6に調節するまで） ポリエチレングリコール400 ……4.5％w/v 注射剤用水100％まで （ｆ） 注射剤II（10mg/ml） 化合物Ｚ＊（遊離酸の形） ……1.0％w/v リン酸ナトリウムEP ……3.6％w/v 0.1M水酸化ナトリウム溶液 ……15.0％v/v 注射剤用水100％まで （ｇ） 注射剤III（1mg/ml,pH6に緩衝） 化合物Ｚ＊（遊離酸の形） ……0.1％w/v リン酸ナトリウムEP ……2.26％w/v クエン酸 ……0.38％w/v ポリエチレングリコール400 ……3.5％w/v 注射剤用水100％まで （ｈ） エーロゾルＩ mg/ml 化合物Ｚ＊ ……10.0 ソルビタントリオレエート ……13.5 トリクロロフルオロメタン ……910.0 ジクロロジフルオロメタン ……490.0 （ｉ） エーロゾルII mg/ml 化合物Ｚ＊ ……0.2 ソルビタントリオレエート ……0.27 トリクロロフルオロメタン ……70.0 ジクロロジフルオロメタン ……280.0 ジクロロテトラフルオロエタン ……1094.0 （ｊ） エーロゾルIII mg/ml 化合物Ｚ＊ ……2.5 ソルビタントリオレエート ……3.38 トリクロロフルオロメタン ……67.5 ジクロロジフルオロメタン ……1086.0 ジクロロテトラフルオロエタン ……191.6 （ｋ） エーロゾルIV mg/ml 化合物Ｚ＊ ……2.5 ダイズレシチン ……2.7 トリクロロフルオロメタン ……67.5 ジクロロジフルオロメタン ……1086.0 ジクロロテトラフルオロエタン ……191.6 注 ＊化合物Ｚは式Ｉの化合物またはその塩、たとえば前
記の全ての例に記載した式Ｉの化合物、特に例4,8,11ま
たは28に記載したようなものである。
この錠剤組成物（ａ）−（ｃ）は通常の方法、たとえ
ばセルロースアセテートフタレートの被覆を施すことに
より、腸溶錠にすることができる。エーロゾル組成物
（ｈ）−（ｋ）には常用の配量エーロゾルデイスペンサ
ー（meterd dose aerosol dispenser）を用いることが
でき、懸濁剤ソルビタントリオレエートおよびダイズレ
シチンは、他の懸濁剤、たとえばソルビタンモノオレエ
ート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソルベート8
0、ポリグリセロールオレエートまたはオレイン酸に置
き換えてもよい。
ばセルロースアセテートフタレートの被覆を施すことに
より、腸溶錠にすることができる。エーロゾル組成物
（ｈ）−（ｋ）には常用の配量エーロゾルデイスペンサ
ー（meterd dose aerosol dispenser）を用いることが
でき、懸濁剤ソルビタントリオレエートおよびダイズレ
シチンは、他の懸濁剤、たとえばソルビタンモノオレエ
ート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソルベート8
0、ポリグリセロールオレエートまたはオレイン酸に置
き換えてもよい。
例42 本明細書ですでに記載したような標準的生物学的方法
を用いて、TXA2の１種の作用の拮抗体としてまたはTXA2
合成の阻害体としての被検化合物の効果を評価し、式Ｉ
の代表的化合物について得られた結果を次表に示す： また、本発明の代表的化合物を経口投与した後間隔を
おいて抽出した血液試料について行つた試験（ｆ）およ
び（ｂ）により次表の結果が得られた： 上記化合物に関しては試験（ｂ）または（ｆ）におけ
る実験動物において毒性または他の不利な効果は認めら
れなかつた。
を用いて、TXA2の１種の作用の拮抗体としてまたはTXA2
合成の阻害体としての被検化合物の効果を評価し、式Ｉ
の代表的化合物について得られた結果を次表に示す： また、本発明の代表的化合物を経口投与した後間隔を
おいて抽出した血液試料について行つた試験（ｆ）およ
び（ｂ）により次表の結果が得られた： 上記化合物に関しては試験（ｂ）または（ｆ）におけ
る実験動物において毒性または他の不利な効果は認めら
れなかつた。
フロントページの続き (72)発明者 アラン・ウエリントン・フオウル イギリス国チエシヤー・マクレスフイー ルド・オールダリー・パーク（番地な し) (72)発明者 レジナルド・ジエサツプ イギリス国チエシヤー・マクレスフイー ルド・オールダリー・パーク（番地な し) (72)発明者 マイクル・ジエームズ・スミサーズ イギリス国チエシヤー・マクレスフイー ルド・オールダリー・パーク（番地な し) (56)参考文献 特開 昭63−280082（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−164877（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 405/00 - 405/14 A61K 31/44 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (15)
- 【請求項１】式I: ［式中A1は（１−6C）アルキレンであり;R1は（１−6
C）アルキル、トリフルオロメチル、（３−6C）シクロ
アルキル又は（１−4C）アルコキシ（１−4C）アルキル
又は式R3・A2｛式中R3はピリジル、フェニル又は、ハロ
ゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ及びシアノから選択
された置換基１又は２個を有するフェニルであり、A2は
（１−6C）アルキレン、オキシ（１−6C）アルキレン、
（２−6C）アルケニレン又はR3への直接結合である｝で
示される基であり;R2はヒドロキシ、生理学的認容性ア
ルコール基、又は（１−4C）アルカンスルホンアミドで
あり;Xは水素、ヒドロシ又は（１−4C）アルコキシであ
り;Yはビニレンであり;nは１又は２の整数である］で示
される1,3−ジオキサンアルケン酸誘導体又はこの薬学
的認容性塩。 - 【請求項２】A1はメチレン、エチレン、トリメチレン、
テトラメチレン、1,1−ジメチルエチレン又は1,1−ジメ
チルトリメチレンであり;R1はメチル、エチル、イソプ
ロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、1,1−ジメチル−２−メトキシ
エチル、１−メチル−１−プロポキシエチル又は式R3・
A2｛式中R3は３−ピリジル、フェニル又は、フルオロ、
クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ及びシア
ノから選択された置換基１又は２個を有するフェニルで
あり、A2はメチレン、エチレン、トリメチレン、イソプ
ロピリデン、1,1−ジメチルエチレン、3,3−ペンチリジ
ン、オキシメチレン、オキシテトラメチレン、１−オキ
シ−１−メチルエチル、２−オキシ−1,1−ジメチルエ
チル、ビニレン、1,3−プロペニレン、1,4−ブテン−２
−イレン、又はR3への直接結合である｝で示される基で
あり;R2はヒドロキシ、場合によってはヒドロキシ又は
（１−4C）アルコキシ置換基を有する（１−6C）アルコ
キシであり、又はR2はメタンスルホンアミド、エタンス
ルホンアミド、ブタンスルホンアミド、フェノキシ又は
ベンジルオキシであり、後者の二つの場合によってはハ
ロゲノ、（１−4C）アルキル及び（１−4C）アルコキシ
から選択された任意の置換基１又は２個を有し;Xは水
素、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシである請求項１
記載の化合物。 - 【請求項３】R1は、トリフルオロメチル、イソプロピ
ル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロ
ロフェニル、３−クロロフェニル、２−シアノフェニ
ル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、２−ク
ロロ−５−ニトロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、
2,4−ジクロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェ
ニル、４−トリフルオロメチルフェニル、１−フェノキ
シ−１−メチルエチル（フェノキシ部分は場合によって
は２−フルオロ、２−ニトロ、２−トリフルオロメチ
ル、３−フルオロ、３−ブロモ、３−ニトロ、４−フル
オロ、４−ブロモ、４シアノ、４−ニトロ、2,4−ジク
ロロ、3,4−ジフルオロ又は3,4−ジクロロ置換基を有し
ていてもよい）、３−ピリジル、４−ピリジル、１−メ
チル−１−（３−ピリジルオキシ）エチル、１−プロポ
キシ−１−メチルエチル及び1,1−ジメチル−２−フェ
ニルエチル（フェニル部分は場合によっては３−ブロ
モ、３−ニトロ、４−フルオロ、４−ニトロ、４−トリ
フルオロメチル、3,4−ジフルオロ又は3,4−ジクロロ置
換基を有していてもよい）、スチリル及び２−ニトロス
チリルから選択されている請求項１又は２記載の化合
物。 - 【請求項４】A1はエチレン又はトリメチレンであり;Yは
シス−ビニレンであり;nは整数１であり、Ｘは水素であ
り;R2はヒドロキシである請求項１、２又は３項記載の
化合物。 - 【請求項５】式III: ［式中、A3は（１−4C）アルキレンであり;R5はピリジ
ル、フェニル又は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ニ
トロ及びシアノから選択された置換基１又は２個を有す
るフェニルであり;A4は（１−4C）アルキレン、オキシ
（１−4C）アルキレン又はR5への直接結合である］で示
される化合物又はその薬学的認容性塩。 - 【請求項６】A3はエチレン、トリメチレン又は1,1−ジ
メチルエチレンであり;A3は直接結合、イソプロピリデ
ン、1,1−ジメチルエチレン又は１−オキシ−１−メチ
ルエチルであり;R5は３−ピリジル、フェニル、４−ハ
ロゲノフェニル、２−ハロゲノフェニル、ジハロゲノフ
ェニル、ニトロフェニル、２−シアノフェニル、４−シ
アノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル又は４
−トリフルオロメチルフェニルである請求項５記載の化
合物。 - 【請求項７】４（Ｚ）−６−［（2,4,5−シス）−２−
（１−メチル−１−フェノキシエチル−４−（３−ピリ
ジル）−1,3−ジオキサン−５−イル］ヘキセン酸； ４（Ｚ）−６−［（2,4,5−シス）−２−（４−シアノ
フェニル）−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン
−５−イル］ヘキセン酸； ４（Ｚ）−６−［（2,4,5−シス）−２−（１−［４−
ブロモフェノキシ］−１−メチルエチル）−４−（３−
ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イル］ヘキセン
酸； ４（Ｚ）−６−［（2,4,5−シス）−２−（１−［3,4−
ジフルオロフェノキシ］−１−メチルエチル）−４−
（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イル］ヘキ
セン酸から選択された化合物又はその薬学的認容性塩。 - 【請求項８】アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、
アンモニウム塩、生理学的認容性陽イオンを形成する有
機アミン又は第四級塩基との塩、又は生理学的認容性陰
イオンを生じる酸との塩である請求項１から７までのい
ずれか１項記載の化合物の塩。 - 【請求項９】請求項１記載の化合物又は同化合物の薬学
的認容性塩及び薬学的認容性希釈剤又は担持剤からなる
虚血性心臓及び脳疾患治療剤。 - 【請求項１０】請求項１記載の化合物又は同化合物の薬
学的認容性塩及び薬学的認容性希釈剤又は担持剤からな
る抗炎症剤。 - 【請求項１１】請求項１記載の化合物又は同化合物の薬
学的認容性塩及び薬学的認容性希釈剤又は担持剤からな
る抗喘息剤。 - 【請求項１２】請求項１記載の式Ｉで示される化合物又
は該化合物の薬学的認容性塩を製造するに当たり、一般
式VII: ［式中A1、R2、Ｘ、Ｙ、ｎは請求項１で定義したものを
表し、Ra及びRbのうち一方は水素、メチル又はエチルで
あり、他方はメチル又はエチルである］で示される1,3
−ジオキサンを、酸の存在で、式R1・CHO（R1は請求項
１で定義したものを表す）で示されるアルデヒドの過剰
と又は同アルデヒドの水和物、アセタール又はヘミアセ
タールと反応させ、その後、式Ｉの化合物の塩が要求さ
れる場合には、生理学的認容性イオンを生じる適当な塩
基又は酸との反応又は他の任意の慣用の塩形成法によっ
て該塩を得ることができ；さらに式Ｉの化合物の光学活
性形が要求される場合には、前記方法を光学活性出発物
質を用いて実施するか又は式Ｉの化合物のラセミ形を慣
用法によって分割してもよいことを特徴とする式Ｉの化
合物又はその薬学的に認容性塩の製造方法。 - 【請求項１３】請求項１記載の式Ｉで示される化合物又
は該化合物の薬学的認容性塩を製造するに当たり、R1が
トリフルオロメチルである式Ｉの化合物の場合には、式
VI: ［式中A1、R2、Ｘ、Ｙ、ｎは請求項１で定義したものを
表し、T2は水素であり、T1はアルカンスルホニル又はア
レンスルホニルである］で示される化合物を、酸の存在
で、式R1・CHO（R1は請求項１で定義したものを表す）
で示されるアルデヒド又は該アルデヒドの水和物、アセ
タール又はヘミアセタールと反応させ；次にこれによっ
て得られた非環状中間体を適当な塩基を用いて塩基接触
により環化し、その後、式Ｉの化合物の塩が要求される
場合には、生理学的認容性イオンを生じる適当な塩基又
は酸との反応又は他の任意の慣用の塩形成法によって該
塩を得ることができ；さらに式Ｉの化合物の光学活性形
が要求される場合には、前記方法を光学活性出発物質を
用いて実施するか又は式Ｉの化合物のラセミ形を慣用法
によって分割してもよいことを特徴とする式Ｉの化合物
又はその薬学的認容性塩の製造方法。 - 【請求項１４】請求項１記載の式Ｉで示される化合物又
は該化合物の薬学的認容性塩を製造するに当たり、式VI
II: ［式中A1、R1、Ｘ、Ｙ、ｎは請求項１で定義したものを
表し、R6は（１−6C）アルキル、フェニル又はベンジル
であり、後者の二つは場合によってはハロゲノ、（１−
4C）アルキル又は（１−4C）アルコキシ置換基１又は２
個を有している］で示されるエステルを分解し、その
後、式Ｉの化合物の塩が要求される場合には、生理学的
認容性イオンを生じる適当な塩基又は酸との反応又は他
の任意の慣用の塩形成法によって該塩を得ることがで
き；さらに式Ｉの化合物の光学活性形が要求される場合
には、前記方法を光学活性出発物質を用いて実施するか
又は式Ｉの化合物のラセミ形を慣用法によって分割して
もよいことを特徴とする式Ｉの化合物又はその薬学的認
容性塩の製造方法。 - 【請求項１５】式VII: ［式中A1、R2、Ｘ、Ｙ、ｎは請求項１で定義したものを
表し、Ra及びRbのうちの一方は水素、メチル又はエチル
であり、他方はメチル又はエチルである］で示される2,
2−二置換1,3−ジオキサン。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888803516A GB8803516D0 (en) | 1988-02-16 | 1988-02-16 | Heterocyclic compounds |
| GB8803516 | 1988-02-16 | ||
| GB888824666A GB8824666D0 (en) | 1988-10-21 | 1988-10-21 | Pyridine derivatives |
| GB8824666.5 | 1988-10-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01249770A JPH01249770A (ja) | 1989-10-05 |
| JP2812697B2 true JP2812697B2 (ja) | 1998-10-22 |
Family
ID=26293498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1031263A Expired - Lifetime JP2812697B2 (ja) | 1988-02-16 | 1989-02-13 | １，３―ジオキサンアルケン酸誘導体、その製造方法、中間体、および虚血性心臓、大悩血管性、喘息性および／または炎症性疾患の治療用薬学的組成物 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5166213A (ja) |
| EP (1) | EP0329360B1 (ja) |
| JP (1) | JP2812697B2 (ja) |
| KR (1) | KR0145725B1 (ja) |
| CN (1) | CN1040753C (ja) |
| AR (1) | AR246965A1 (ja) |
| AT (1) | ATE109478T1 (ja) |
| AU (1) | AU626534B2 (ja) |
| CA (1) | CA1335816C (ja) |
| DE (1) | DE68917170T2 (ja) |
| DK (1) | DK66989A (ja) |
| ES (1) | ES2057104T3 (ja) |
| FI (1) | FI93216C (ja) |
| GB (1) | GB8901201D0 (ja) |
| HU (1) | HU209700B (ja) |
| IE (1) | IE63825B1 (ja) |
| IL (1) | IL89214A (ja) |
| MY (1) | MY103699A (ja) |
| NO (1) | NO172491C (ja) |
| NZ (1) | NZ227880A (ja) |
| PH (1) | PH26227A (ja) |
| PL (1) | PL158201B1 (ja) |
| PT (1) | PT89703B (ja) |
| ZW (1) | ZW1789A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8709794D0 (en) * | 1987-04-24 | 1987-05-28 | Ici Plc | Heterocyclic acids |
| IE81170B1 (en) * | 1988-10-21 | 2000-05-31 | Zeneca Ltd | Pyridine derivatives |
| GB9021571D0 (en) * | 1990-10-04 | 1990-11-21 | Ici Plc | Heterocyclic acids |
| EP2363127A1 (en) * | 2006-01-18 | 2011-09-07 | Evolva SA | PPAR Modulators |
| JP5662682B2 (ja) * | 2007-01-18 | 2015-02-04 | エヴォルヴァ エスアー | Ｐｐａｒモジュレータとして有用な置換１，３−ジオキサン |
| US20100273824A1 (en) | 2007-01-18 | 2010-10-28 | Evolva Sa | Substituted 1,3-dioxanes and their uses |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0062238B1 (de) * | 1981-03-30 | 1985-01-30 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | 1,3-Dioxolan-Derivate, Herstellung dieser Verbindungen, fungizide Mittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten sowie Verwendung solcher Verbindungen bzw. Mittel zur Bekämpfung von Fungi in der Landwirtschaft und im Gartenbau |
| GB8310407D0 (en) * | 1982-05-12 | 1983-05-25 | Ici Plc | 1 3 - dioxan -5- ylalkenoic acids |
| GB8330120D0 (en) * | 1983-11-11 | 1983-12-21 | Ici Plc | Chemical process |
| GB8330099D0 (en) * | 1983-11-11 | 1983-12-21 | Ici Plc | Cycloalkane derivatives |
| GB8330094D0 (en) * | 1983-11-11 | 1983-12-21 | Ici Plc | Diphenyl compounds |
| US4554011A (en) * | 1984-08-24 | 1985-11-19 | Chevron Research Company | Herbicidal 2S-(2β,4β,5β)-5-Arylmethoxy-4-substituted 2-alkyl-1,3-dioxane derivatives |
| GB8511892D0 (en) * | 1985-05-10 | 1985-06-19 | Ici Plc | Fluoralkane derivatives |
| GB8511894D0 (en) * | 1985-05-10 | 1985-06-19 | Ici Plc | Phenol derivatives |
| HU198706B (en) * | 1985-05-10 | 1989-11-28 | Ici Plc | Process for producing 1,3-dioxan-ethers and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8511895D0 (en) * | 1985-05-10 | 1985-06-19 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB8511890D0 (en) * | 1985-05-10 | 1985-06-19 | Ici Plc | Benzene derivatives |
| EP0201352B1 (en) * | 1985-05-10 | 1992-06-24 | Imperial Chemical Industries Plc | Alkene derivatives |
| GB8511891D0 (en) * | 1985-05-10 | 1985-06-19 | Ici Plc | Alkenoic acids |
| GB8611174D0 (en) * | 1986-05-08 | 1986-06-18 | Ici Plc | Amide derivatives |
| AU584763B2 (en) * | 1985-11-12 | 1989-06-01 | Imperial Chemical Industries Plc | N-(6-(4-0-hydrxyphenyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)hexenoyl) suphonamide derivatives |
| GB8531892D0 (en) * | 1985-12-30 | 1986-02-05 | Ici Plc | Carboxylic acids |
| GB8626297D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions |
| GB8626296D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| GB8709794D0 (en) * | 1987-04-24 | 1987-05-28 | Ici Plc | Heterocyclic acids |
| IE81170B1 (en) * | 1988-10-21 | 2000-05-31 | Zeneca Ltd | Pyridine derivatives |
-
1989
- 1989-01-19 GB GB898901201A patent/GB8901201D0/en active Pending
- 1989-02-07 IE IE39289A patent/IE63825B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-07 IL IL8921489A patent/IL89214A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-07 NZ NZ227880A patent/NZ227880A/xx unknown
- 1989-02-08 CA CA000590484A patent/CA1335816C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-13 PT PT89703A patent/PT89703B/pt active IP Right Grant
- 1989-02-13 PH PH38187A patent/PH26227A/en unknown
- 1989-02-13 NO NO890607A patent/NO172491C/no unknown
- 1989-02-13 ES ES89301334T patent/ES2057104T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-13 CN CN89100858A patent/CN1040753C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-13 ZW ZW17/89A patent/ZW1789A1/xx unknown
- 1989-02-13 HU HU89632A patent/HU209700B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-13 AT AT89301334T patent/ATE109478T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-13 JP JP1031263A patent/JP2812697B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-13 DK DK066989A patent/DK66989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-02-13 KR KR1019890001661A patent/KR0145725B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-02-13 DE DE68917170T patent/DE68917170T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-13 AU AU29908/89A patent/AU626534B2/en not_active Ceased
- 1989-02-13 FI FI890678A patent/FI93216C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-13 EP EP89301334A patent/EP0329360B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-13 PL PL1989277709A patent/PL158201B1/pl unknown
- 1989-02-14 US US07/310,235 patent/US5166213A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-14 AR AR89313211A patent/AR246965A1/es active
- 1989-02-16 MY MYPI89000189A patent/MY103699A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2045526C1 (ru) | Производные 1,3-диоксаналкеновой кислоты | |
| JP2812697B2 (ja) | １，３―ジオキサンアルケン酸誘導体、その製造方法、中間体、および虚血性心臓、大悩血管性、喘息性および／または炎症性疾患の治療用薬学的組成物 | |
| US4895962A (en) | 2,4-diphenyl-1,3-dioxanes | |
| JP2620298B2 (ja) | １，３‐ジオキサンアルカノイツク酸誘導体、その製法、これを含有する心臓及び血管の疾病の治療剤及び中間体 | |
| US4908380A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US5401849A (en) | 4-pyridyl-1,3-dioxane derivatives | |
| RU2040525C1 (ru) | 1,3-дииоксаноновые производные алкеновой кислоты или их фармацевтически приемлемая соль | |
| JPS6212775A (ja) | 〔５，６〕‐シス‐１，３‐オキサチアン誘導体、その製造法、および該化合物を含有する医薬組成物 | |
| KR100191763B1 (ko) | 헤테로시클릭산 | |
| JPS62273973A (ja) | スルホナミド誘導体、その製法及び該誘導体を含有するトロンボキサンａ↓２拮抗剤 | |
| EP0201351A2 (en) | 1,3-Dioxane ethers |