PT89703B

PT89703B - Processo para a preparacao de derivados de piridina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89703B
Application number: PT89703A
Authority: PT
Inventors: Alan Wellington Faull; Andrew George Brewster; George Robert Brown; Reginald Jessup; Michael James Smithers
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1988-02-16
Filing date: 1989-02-13
Publication date: 1994-04-29
Also published as: CN1035115A; DE68917170D1; IL89214A; GB8901201D0; FI890678A7; DK66989D0; PH26227A; PT89703A; ZW1789A1; KR0145725B1; HUT54143A; CA1335816C; EP0329360A3; US5166213A; NO890607L; JPH01249770A; AU2990889A; KR890013005A; FI93216B; NZ227880A

Description

A presente invenção refere-se a novos compostos heterocíclicos contendo piridina e mais particularmente refere-se a ácidos 1,3-dioxan-5-il-alquenóicos contendo um radical piridilo ligado à posição 4 do anel 1,3-dioxano. Os ácidos da presente invenção possuem valiosas propriedades farmacêuticas e a invenção engloba as composições farmacêuticas que contém os novos ácidos e os processos para a preparação e utilização dos novos ácidos. Também se engloba na invenção a utilização de um novo ácido para a produção de um medicamento para utilização e tratamento de animais de sangue quente como os humanos.

Sabe-se que o tromboxano de metabólico do ácido araquidónico (a seguir designado como TXAg) constitui um poderoso vasoconstrictor e um poderoso aglutina-dor das plaquetas sanguíneas. 0 TXAg é fambém um poderoso ' constrictor do músculo liso dos bronquios e da traqueia. Por isso o TXA.p pode estar implicado numa diversidade de estados de doença, por exemplo a doença isquémica cardíaca, tal como 0 infarte do miocárdio, angina, doenças cerebrovasculares tais como isquémia cerebral transitória, enxaqueca e colapso, doenças vasculares periféricas tais como arterosclerose, microangiopatia, hipertensão e defeitos de coagulação de sangue devidos ao desequilíbrio lipídico.

Acredita-se que 0 TXAg exerce a sua acção fisiológica através do receptor de tromboxano, no qual podem exercer efeitos de contracção diversas substâncias de contracção prostanóides diferentes derivadas do ácido araquidónico, tais como as prostaglandinas Hg, Fg ^a^-í’^{a e}prostaglandina Dg. Existem duas vias principais para se poder melhorar os efeitos de TXAg. A primeira consiste em administrar um agente farmacológico que ocupe preferencialmente 0 receptor de tromboxano, mas que não produza os efeitos de contracção que se seguem à ligação de TXAg (ou de prostaglandinas Hg, Fg alfa e/ou Dg). Diz-se que um tal agente possui propriedades antagonistas de TXAg. A segunda via consiste em administrar um agente farmacológico que iniba um ou vários dos enzimas implicados na produção de TXAg e em particular que inibe a enzima conhecida como tromboxano sintase (TXAg sintase). Diz-se que tal agente é um inibidor de TXAg, sintase. Em consequência, admite-se que os agentes que possuem propriedades antagonistas de TXAg e que inibem a TXAg sintase possuam valor terapêutico para o tratamento de uma ou de várias das doenças anteriormente referidas ou de outras doenças em que esteja implicado o TXAg. Do mesmo modo é de admitir que os agentes que possuem propriedades antagonistas de TXAg possuam valor adicional para o tratamento em que estejam implicadas as prostaglan^

Í!

dinas H₂, Pg ^alí'^{a e}/^ou D2, P^or exemplo e especialmente nas doenças asmáticas e inflamatórias. Embora os antagonistas de 1,3-dioxano TXA2 sejam conhecidos (por exemplo, na parente Europeia publicada com o número 9423931), tal como são conhecidos alguns inibidores de TXA_? sintase (por exemplo, no pedido de Patente Europeia publicado com o número 98690A2), a obtenção de compostos que combinem ambas as propriedades de modo útil não é fácil.

Contudo, descobriu-se (e é isto que constitui a base da presente invenção) que alguns ácidos

1,3-dioxan-5-il-alquenóicos da fórmula I apresentada em conjunto com outras estruturas químicas no fim da presente memória descritiva) que contém um radical piridilo ligado à posição 4 do anel 1,3-dioxano são surpreendentemente bons inibidores de TXA₂ sintase e possuem também significativas propriedades de TXA₂ e constituem úteis agentes farmacêuticos

De acordo com a presente invenção pro porciona-se um derivado de ácido 1,3-dioxano-alquenóico de fórmula I (indicada juntamente com outras fórmulas químicas e identificada por números Romanos) em que:

A^ representa alquileno (C^-Cg); R^ representa alquilo trifluoro-metilo, ciclo-alquilo (C^-Οθ) ou alcoxi (C^-C^)-alquilo (C^-C^), ou um grupo da fórmula r\a^ em que representa piridilo, fenilo ou fenilo suportando 1 ou 2 substituintês seleccionados entre halogéneo, trifluoro2

-metilo, nitro e ciano e em que A representa alquileno (C^-Cg), oxi-alquileno (C^-C^), alquenileno (C^-Cg) ou uma ligação directa a R^; representa hidroxi, um resíduo alcoólico fisiologicamente aceitável, ou alcano (C^-C^J-sulf namido; X representa hidrogénio, hidroxi ou alcoxi (C^-C^);

Y representa vinileno; e n reprsenta o inteiro 1 ou 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

o—

Faz-se observar que os coanostoa de fórmula I possuem átomos de carbono assimétricos e podem existir e serem isolados nas formas racémicas e opticamente activa. A presente invenção engloba simultaneamente as formas racémicas e qualquer forma opticamente activa (ou suas misturas) que seja susceptível de antagonizar uma ou várias das acções de TXA£ e de inibir a síntese de TXA^, sendo bem conhecido na especialidade o processo para preparar isómeros ópticos individuais (por exemplo por síntese a partir deí materiais iniciais opticamente activos ou por resolução de ' uma forma racémica) e o processo para determinar as propriedades antagonistas de TXAg e as propriedades inibidoras de TXA£ sintase utilizando um ou vários dos testes normalizados a seguir referidos.

Faz-se notar que os grupos nas posições 2, 4 e 5 do radical 1,3-dioxano de fórmula I possuem estereoquímica relativa cis, !

tal como os grupos adjacentes ao grupo vinileno Y (i.e., os últimos compostos existem na forma de isómero Z). Além disso, embora se apresente uma configuração particular nas fórmulas químicas anexas, isto não corresponde necessàrlamente à configuração absoluta.

Também se faz observar que o termo genérico alquileno engloba simultaneamente os grupos alquileno de cadeia linear e ramificada tais como a etileno e 0 etilideno sendo possível construir outros termos genéricos de modo idêntico. Todavia, quando se utilizar um termo específico tal como butilo, ele designa especificamente um grupo butilo normal ou de cadeia linear, sendo os isómeros de cadeia ramificada tais como t-butilo referidos especificamente quando for necessário.

As significações particulares para R^ quando representar alquilo (Cj_-Cg) englobam por exemplo metilo, etilo, isopropilo e t-butilo, sendo preferíveis as

duas últimas; quando representar cicloalquilo (C^-Cg) engloba por exemplo, ciclopentilo e ciclo-hexilo; e quando representar alcoxi (C^-C^) alquilo (C^-C^) engloba por exemplo, 1,1-dimetil-2-metoxi-etil e 1-metil-l-propoxi-etil.

ε —·—

As significações particulares para

R quando representar um resíduo alcoólico fisiologicamente aceitável são aqueles que tornam o ester subsequentemente biodegradável e escolhem-se, por exemplo, entre alquilo (Cq-Cg) suportando opcionalmente um substituinte hidroxi ou alcoxi (C^-C^), tal como metilo, etilo, 2-hidroxi-etilo, 2-metil-etilo, propilo ou 3-hidroxi-propilo; fenilo; e benzilo; podendo os dois últimos suportar opcionalmente 1 ou 2 substituintes opcionais seleccionados entre halogéneo (tais como fluor, cloro, bromo ou iodo), alquilo (C^-C^) (tal como metilo ou etilo) e alcoxi (C^-C^) (tal cotão metoxi ou etoxi).

As significações particulares para j

R quando representar alcano (C-,-C. )-sulf onamido englobam, ' -L 4 ι por exemplo, metano-sulfonamido, etano-sulfonamida e buta- i

I no-sulfonamido. !

ι t

As significações particulares para A*· quando representar alquileno (Cj_-Cg) englobam, por exemplo: metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, 1,1 -dimetil-etileno e 1,1-d.imetil-trimetileno.

As significações particulares para A quando representar alquileno (Cq-Cg englobam, por exeopio, alquileno (C^-C^) (tal como metileno, etileno, trimetileno, isopropilideno e 1,1-dimetil-etileno) e 3,3-pentilidina; quando representar alquenileno (Cg-G^) englobam, por exemplo, vinileno, 1,3-propenileno e l,4-buten-2-ileno; e quando representar oxi-alquileno (C^-Cg) englobam, por exemplo, oximetileno, oxi-tetrametileno (isto é, um grupo

da fórmula: -0.(CH2, l-oxi-l-metil-etilo (isto é, um grupo da fórmula: -O.CCCH^^-) θ 2-oxi-l, 1-dimetil-etilo (isto é, um grupo da fórmula - 0 . CH_? . C (CH., ) , subentendo- !

-se que a ligação oxi é ao grupo R e não ao anel 1,3-dio- 1 xano .

Uma significação particular para R quando representar piridilo é, por exemplo, 3-piridilo.

Uma significação particular para um substituinte de halogéneo opcional quando R⁵ represenrar halogeno-fenilo, é, por exemplo, fluor, cloro ou bromo.

Uma significação particular para X quando representar alcoxi (C^-C^) é, por exemplo, metoxi ou etoxi. Uma significação preferida para X é, por exemplo, :

hidrogénio.

A titulo de exemplo, uma significação geralmente preferida para n é 1, para Y é cis-vinileno e I 1 ! para A é etileno ou trimetileno. | i

Um grupo de compostos da presente in- i venção de interesse particular é constituido pelos compos- ί tos de fórmula II em que:

A^ representa alquileno (C^-C^) representa trifluoro-meuilo, alquilo (0.,-0/-) de cadeia ramificada, ou renresenta , ^{? D} 5 4 5 um grupo da fórmula R .A - em que R representa piridilo, fenilo ou fenilo suportando 1 ou 2 substituintes seleccionados entre halogeneo, trifluoro-metilo, nitro e ciano, e em que A^ representa alquileno (C^-C^) oxi-alquileno (C^-C^) ou uma ligação directa a R^; Y representa vinileno; Q re2 presenta um radical 3-piridilo ou 4-piridilo·, e X, R e n possuem qualquer das significações anteriormente definidas;

em conjunto com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis quando R representar hidroxi ou alcano (C^-C^-sulfonamido.

No gru.no anterior, uma significação i

preferida para Y é cis-vinileno, para R é hidroxi, para η 1 é o inteiro 1 e para X é hidrogéneo. | ι

Um grupo adicional de compostos da , presente invenção de interesse particular é constituido pe- j los compostos de fórmula III em que A'’ representa alquileno ! (C^-C^); R representa piridilo, fenilo ou fenil suportando 1 ou 2 substituintes seleccionados entre halogéneo, trifluoro-metilo, nitro e ciano; e A representa alquileno (C^-C^), alquileno oxi (C^-C^) ou uma ligação directa a R^; em conjunto com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

As significações particulares para A englobam, por exemplo, as anteriormente definidas para quando representar alquileno (C^-C^), por exemplo, etileno, trimetileno e 1,1-dimetil-etileno, sendo geralmente preferido o etileno.

i

As significações particulares para I englobam, por exemplo, as anteriormente definidas para ά \ quando representar uma ligação directa, alquileno (Ch-C^) ou oxi-alquileno (C-,-0.), tais como uma ligação directa, í isopropilideno, 1,1-dimetil-etileno e 1-oxi-l-metil-etilo í c I (isto é, um grupo da fórmula: -0 .C (CH^ ; e para R^penglobam, por exemplo, 3-piridilo, fenilo, 4-halogeno-fenilo (tais como 4-cloro- ou 4-bromo-fenil), 2-haiogeno-fenilo (tais como 2-fluoro- ou 2-cloro-fenilo), di-halogeno-fenilo (tais como 5,4-difluoro-, 3,4-dicloro- ou 2,4-dicloro-fenilo), nitrofenilo (tais como 2-nitro-, 5-nitro ou

4-nitro-fenilo), 2-ciano-fenil, 4-ciano-fenilo, 2-trifluoro-metil-fenilo e 4-trifluoro-metil-fenilo.

As significações específicas para R^ englobam, a titulo de exemplo:

trifluoro-metilo, isopropilo, t-butilo, ciclo-hexilo, fenilo, 2-cloro-fenilo, 5-cloro-fenilo, 2-

-ciano-fenilo, 4-ciano-fenilo, 4-nitro-fenilo, 2-cioro-5-nitro-fenilo, 3,4-dicioro-feniio, 2,4-dicloro-feniio, 2- j -trifluoro-metil-fenilo, 4-trifluoro-metil-fenilo, 1-feno- j xi-l-metil-etilo (em que o radical fenoxi pode opcionalmen- | te suportar substituintes 2-fiuoro, 2-nitro, 2-trifluoro- !

-metilo, 3-fluor, 3-bromo, 3-nitro, 4-fluor, 4-bromo, 4-ciano, 4-nitro, 2,4-dicloro, 3,4-difluor ou 3,4-dicloro), í 3-piridilo, 4-piridilo, l-metil-l-(3-piridii-oxi)etilo, 1-propoxi-l-metil-etilo e l,l-dimetil-2-fenil-etilo (em que o radical fenilo pode opcionalmente suportar substituintes 3-bromo, 3-nitro, 4-fluor, 4-nitro, 4-trifluoro-metilo,

3,4-difluor ou 3,4-dicloro ), estirilo e 2-nitro-estirilo.

t

I

Nos compostos anteriores da presente !

invenção, uma significação particularmente preferida para i ¹R é, por exemplo, hidroxi e para X é, por exemplo, hidrogénio .

Os novos compostos particulares da presente invenção estão descritos nos exemplos que se seguem e são proporcionados, em conjunto com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como um aspecto adicional da invenção. São particularmente preferidos os compostos dos exemplos 4, 8, 11 e 28. I

Embora todos os compostos de fórmula

I possam formar sais com ácidos adequados, faz-se notar que os compostos de fórmula I são anfotéricos quando R representa hidroxi ou alcano-sulfonamido e podem formar sais com j ácidos e também com bases. Por conseguinte os sais particulares farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos englobam, por exemplo, os sais de metais alcalinos e de metais j alcalino-terrosos, sais de amónio, sais com aminas orgânicas e com bases quaternárias que formem catiães fisiologicamente aceitáveis tais como os sais com metil-amina, dimetil-amina, trimetil-amina, etileno-diamina, piperidina, ;

morfolina, pirrolidina, piperazina, etanol-amina, trietanol8

-amina, N-metil-glucamina, hidróxido de tetrametil-amónio e hidróxido de trimetil-amónio, bem como os sais com ácidos qu.e proporcionem aniões fisiologicamente aceitáveis, tais como os sais com ácidos minerais, por exemplo com i ácidos halogenídricos (tais como o ácido clorídrico e o ;

ácido bromídrico), ácido sulfárico e fosfórico, e com áci- j dos orgânicos fortes, por exemplo com ácidos £-tolueno-sulfónico e metano-sulfónico.

E possível preparar os compostos da fórmula I de acordo com procedimentos convencionais da química orgânica bem conhecidos na especialidade para a preparação de compostos estruturalmente análogos. Proporcionam-se tais procedimentos como um aspecto adicional da presente invenção ilustrando-se com os seguintes procedimen12 1 tos representativos em que R , R , X, Y, A e n possuem as significações anteriormente definidas.

ί (a) para os comoostos de fórmula I j em que R representa hidroxi, faz-se reagir um aldeído da j fórmula IV com um reagente de Wittig da fórmula: R_XP=CH.

- + 5

A .CO2 Μ , em que R representa alquilo (Cq^-Cg) ou arilo (especialmente fenilo, 0 qual é preferido) e ?Γ representa um catião de metal adequado, por exemplo um catião de metal alcalino tal· como o catião de lítio, sódio ou potássio!

í processo produz geralmente os compostos pretendidos de fórmula I em que os substituintes adjacentes ao grupo vinileno Y possuem predominantemente a estereoquímica relativa c is preferida, isto é, na forma isom- ! mérica Z. Todavia o processo também produz geralmente pequenas quantidades de compostos análogos que possuem estereoquímica relativa trans (isto é, a forma isomérica Ξ), os quais podem ser removidos por um procedimento convencional, tal como a cromatografia ou a cristalização.

E possível realizar-se o processo j convenientemente num solvente ou diluente adequado, por i exemplo num solvente aromático tal como o benzeno, tolueno i ou cloro-benzeno, um éter tal como 1,2-dimetoxi-etano, | éter t-butil-metílico, éter dibutílico ou tetra-hidrofurano, em dimetil-sulfóxido ou em tetrametileno-sulfo na, ou numa mistura de um ou de vários destes solventes ou diluentes. Geralmente realiza-se o processo a uma temperatura com- i preendida eor exemplo entre -80°C e 40°C, mas realiza-se j convenientemente à temperatura ambiente ou próximo dela, I por exemplo no intervalo entre 0 e 55°C. i

I j! (b) Para os compostos em que X rei i presenta hidroxi, desprotege-se um composto de fórmula V em que P representa um grupo hidroxi protegido, por meios convencionais, i . i

Os exemplos de grupos hidroxi protegidos particularmente adequados englobam, por exemplo, alcoxi (C^-C^) (tal como metoxi), benziloxi, aliloxi, tetra- ;

j. hidropiran-2-il-oxi, alcano (C-^-C^) sulfoniloxi (especial- : mente metano-sulfoniloxi e trialquil-sililoxi até 10 átomos de carbono. j

I i

As condições de desproteção utiliza- j dos dependerão necessáriamente da natureza dos grupos hidroxi protegidos. A remoção de grupos de protecção hidroj xilo específicos encontram-se bem documentada na biblio)í grafia existente sobre química orgânica considerando-se π

I! englobados nos processos da presente invenção tais procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade. Assim, por exemplo, é possível remover grupos específicos do modo seguinte:

! (1) alilo ou tetra-hidropiran-2-ilo: j por tratamento com um ácido forte tal como o ácido trifluoro-acético, por exemplo a uma temperatura entre 10 e 40°C;

(2) triaiquil-sililo (tal como ΐ-butil-dimetil-sililo, o qual é preferido): por reacção com fluoreto de tetra-butil-amónio aquoso ou com fluoreto de sódio convenientemente num solvente ou diluente adequado, tal como o tetra-hidrofurano, ou éter _t-butil-metílico, e geralmente à temperatura ambiente ou próximo dela, por exemplo no intervalo entre 10 θ 35°C; (3) alcano-sulfonilo: por hidrólise na presença de uma base (tal como o hidróxido de sódio ou de potássio) num solvente aquoso adequado / tal como um alcanol (C^-C^) aquoso_^7 e a ama temperatura entre 0 e 60°C; (4) alquilo: por tratamento com um tio-alcoxido ou difenil-fosfeto de metal alcalino (tal como o tio-etoxido de sódio num solvente como Ν,Ν-dimetil-formamida a uma tempera tura entre 5O-16O°C, ou difenil-fosfeto de lítio num solvente tal como o éter t-butil-metílico ou tetra-hidrofurano a uma temperatura entre 0-60°C); ou (5) benzilo: por hidrogenólise catalisada por paládio num alcanol tal como o etanol à temperatura e pressão ambiente ou próximo dela, ou por utilização de um metal alcalino tal como o sódio em amónia líquida.

(c) Faz-se reagir um derivado de diol 1 2 da fórmula VI em que um dos radicais T e T representa hidrogénio e o outro representa hidrogénio ou um grupo da fórmula -CRaRb.OH (em que Ra e Rh são iguais ou diferentes grupos alquilo (C^-C^)) com um derivado aldeído da fórmula R¹.CH0, ou com um seu hidrato ou hemi-acetal ou acetal„ último aldeído (ou o seu hidrato, ou o seu acetal ou o seu hemi-acetal com um alcanol (C^-C^) (tal como o metanol ou o etanol·)) pode estar convenientemente presente em excesso.

Geralmente efectua-se a reacção na presença de um ácido tal como o ácido clorídrico, ácido bro mídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano11

-sulfónico ou ácido j3-tolu.eno-su.lfónico , convenientemente na pre ença de um solvente ou diluente adequado, tal como o dicloro-metano, toiueno, xileno ou um éter, por exemplo tetra-hidrofurano, éter dibutílico, éter t-butil-metílico ou 1.2-dimetoxi-etano, e a uma temperatura compreendida por exemplo no intervalo entre 0 e 80°C.

Os materiais de partida de fórmula VI

2 em que T e T representam ambos hidrogénio podem ser obtidos, por exemplo, por hidrólise ou alcoólise suave catalizada por ácido, do anel do dioxano de um composto de fórmula VII em que um dos radicais Ra e Rb representa hidrogénio ou alquilo (C^-C^) tal como metilo ou etilo) e o outro representa alquilo (C^-C^), obtidos por um procedimento análogo ao do processo (a) referido, por exemplo, análogo ao descrito no pedido de Patente Europeia publicado com o número 94259. NormalcE nte efectuar-se-á a hidrólise ou a alcoólise a uma temperatura compreendida entre 10 e 80°C utilizando um ácido mineral aquoso tal como 0 ácido clorídrico num solvente alcanol tal como o etanol ou 2-propanol ou um éter (tal como 0 tetra-hidrofurano).

Os materiais de partida de fórmula VI 1 2 em que um dos radicais T e T representa hidrogénio e o outro representa um grupo da fórmula -GRaRb.OH são intermediários na formação anteriormente referida dos materiais

2 de partida de fórmula VI em que T e T representam ambos hidrogénio. Contudo, os referidos intermediários não estão normalmente isolados ou caracterizados.

Em consequência, a presente invenção proporciona também 0 procedimento preferido modificado (d) do processo (c) que consiste em fazer reagir 1,3-dioxano de fórmula VII em que um dos radicais Ra e Rb representa hidrogénio, metilo ou etilo e o outro representa metilo ou etilo, com um excesso de um aldeído da fórmula r\cHO (ou um seu hidrato, acetal ou hemi-acetal) na presença de um

(tal como um dos anteriormente referidos) convenientemente a uma temperatura compreendida por exemplo e ntre 10 e 80°C e, opcionalmente, na presença de um solvente ou diluente adequado (tal como um dos anteriormente referidos).

Em alguns casos é necessário modificar procedimentos (c) e (d) em que o aldeído de fórmula R^b.CHO não é particularmente reactivo ou tende a formar um hemi-acetal acíclico quando reage com o composto de fórmula Vi ou VII, por exemplo quando se utiliza 2,2,2-trifluoro-acetaldeído para a produção de compostos de fórmula I em que R^b representa trifluoro-metilo. Assim, um procedimento adicional (e) da presente invenção consiste em fazer reagir um composto da fórmula VI, em que T representa hidrogénio e T^b representa alcano-sulfonilo (especialmente metano-sulfonilo) ou areno-sulfonilo (especialmente benzeno- ou tolueno-sulfonilo) com um aldeído da fórmula R^b.CHO (ou um seu hidrato, acetal ou hemi-acetal) (por exemplo com 2,2,2-trifluoro-acetaldeído ou o seu hidrato) na presença de um ácido adequado e sob as mesmas condições gerais idênticas às anteriormente referidas para o procedimento (c) seguindo-se a ciclizaçâo catalizada por uma base do intermediário acíclico obtido, utilizando por exemplo uma base adequada (tal como o carbonato de potássio ou o hidreto de sódio) num solvente ou diluente adequado (tal como o éter anteriormente descrito) e a uma temperatura compreendida por exemplo no intervalo, por exemplo 2O-5O°C. ílustra-se tal procedimento no Exemplo 54 seguinte, utilizando um composto de fórmula VI em que R representa metoxi, convertendo-se posteriormente tal grupo no radical hidroxi por hidrólise após formação do anel dioxano.

E possível obter convenientemente os necessários ester-alcano sulfonílicos ou areno-sulfonílicos de partida de fórmula VI anteriormente definida a partir do correspondente diol de fórmula VI (T = T ) = hidrogénio) por reacção com um equivalente molecular do halogeneto de s

alcano-sulfonilo ou de areno-sulíonilo apropriado (tal como o cloreto de metano-sulfonilo ou o cloreto de £-tolueno-sulfonilo) num solvente ou diluente adequado (ral como um éter ou dicloro-metano) à temperatura ambiente ou próximo dela e na presença de uma base adequada (tal como trietil-amina ou piridina).

(f) Faz-se a decomposição de um éster de fórmula VIII em que Ηθ representa alquilo (especialmente metilo, etilo, propilo ou t^-butilo), fenilo ou benzilo, suportando os dois últimos opcionalmente um ou dois substituintes halogeno, alquilo (C^-C^) ou alcoxi

Pode efectuar-se a decomposição utilizando um ou vários dos reagentes convencionais e condições bem conhecidas na especialidade para converter ésteres em ácidos. Assim, por exemplo, efectua-se convenientemente a decomposição por hidrólise catalisada por uma base utilizando por exemplo um hidróxido de metal alcalino tal como o hidróxido de lítio, potássio ou de sódio num sistema aquoso convenientemente na presença de um solvente ou diluente adequado tal como o tetra-hidrofurano, metanol, etanol ou eter t-butil-metílico e a uma temperatura geralmente compreendida entre 10 e 60°C e, convenientemente à temperatura ambiente ou próximo dela.

Em alternativa, quando R° representa t-butilo, a decomposição pode ser efectuada termalmente aquecendo o composto da fórmula VIII a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 80 e 150°C, sozinho ou na presença de um diluente adequado tal como éter difenílico ou a difenil-sulfona.

Os materiais de partida necessários para utilização nos processos anteriorfcs (a)-(f) podem obter-se utilizando procedimentos gerais bem conhecidos para a preparação de compostos estruturalmente análogos, utili- 14 -

zando por exemplo procedimentos Patente Europeia número 94239B1 mero 98690A2.

análogos aos descritos na e no pedido de patente núE possível obter os aldeídos de fórmula VI, por exemplo, a partir de compostos alquílicos de fórmula XI conforme se mostra nos esquemas 1 e 2 que se apresentam a seguir e conforme se ilustra nos exemplos, sabendo-se que quando for pretendido um estereoisómero particular pode ser necessário manipular a sequência de reduções selectivas e separar quaisquer misturas de isómeros, utilizando por exemplo a cromatografia, Em alternativa, quando se pretender um estereoisómero particular, poder-se-á obtê-lo partindo de um enantiómero específico de uma 3-/~2-(l-hidroxi-I-piridil-metil)pent-4-enil7oxazolidin-2-ona da fórmula XI em que R representa alquilo (C^-C^) (especialmen te isopropilo), sendo ele próprio obtido a partir da condensação aldol da correspondente 3-(4-pentenoil)oxazolidin-2-ona com piridil-carboxáldeído, conforme se mostra no esquema 3 seguinte. /^-Este procedimento é particularmente adequado para a obtenção de enantiómeros individuais dos compostos de fórmula ,

E possível obter os derivados hidroxi protegidos de fórmula V, por exemplo, realizando os processos (c) ou (d) anteriormente referidos, com um adequado composto análogo ao 1,3-dioxano de fórmula VII, mas em que X representa um grupo hidroxi adequadamente protegido, send um tal composto facilmente obtido utilizando procedimentos normalizados análogos aos anteriormente descritos e aos que se indicam nos exemplos que se seguem.

Os dióis apropriados de fórmula VI para a produção de dioxanos de fórmula I ou VII em que o radical piridilo que suporta X e a cadeia lateral do ácido alquenóico possuem estereoquímica relativa cis, podem ser ootidos utilizando por exemplo um procedimento análogo ao descrito no pedido de patente europeia publicado com o número

142323, partindo de apropriado piridina-carboxaiéeído e de anidrido succínico e de uma base adequada tal como a utiliz.-ida no Esquema 3 para a Condensação aldol.

possível preparar os ésteres de fórmula VIII, por exemplo, realizando 0 processo (c) utilizando 0 ester apropriado do correspondente diol de fórmula VI.

possível obter os necessários reagentes de Wittig de acordo com procedimentos convencionais, por exemplo, tratando os correspondentes halogenetos de fósfonio com uma base forte tal como 0 hidreto de sódio, di-isopropil-amida de lítio, t_-butóxido de potássio ou butil-lítio. Geralmente formam-se in situ imediatamente antes de se realizar 0 anterior processo (a) de condensação .

Paz-se notar que também é possível obte 2 os compostos de fórmula I em que R representa hidroxi de acordo com outros procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade, por exemplo por hidrólise catalizada por uma base, das amidas ou nitrilos correspondentes. Além disso, é possível preparar os compostos de fórmula I em 2 que R é diferente de hidroxi de acordo com procedimentos convencionais de esterificação ou de sulf0namidação a partir 2 dos compostos em que R representa hidroxi (ou um seu derivado reactivo), e de um álcool, fenol ou alcano (C^-C^)-sulfonamida apropriados. Consideram-se tais procedimentos englobados também no âmbito da presente invenção.

Seguidamente, quando se pretende um sal de um composto de fórmula I, é possível obtê-lo com a reacção com a base ou ácido apropriados que proporcionem um ião fisiologicamente aceitável, ou através de qualquer outro procedimento convencional para a formação de sais.

k su»»·»

Além disso, quando se pretender uma forma ópticamente activa de um composto de fórmula I, pode realizar-se um dos processos anteriormente referidos utilizando um material de partida ópticamente activo (por exemplo, um descrito no Esquema 3, conforme ilustrado no Exemplo 40 seguinte). Em alternativa, pode resolver-se a forma racémica de um composto de fórmula I, por exemplo por reacção com uma forma ópticamente activa de uma base ouácido orgânico adequado, por exemplo, ácido canfor-sulfónico, efedrina, hidróxido de K,N,M-trimetil-(1-fenil-etil)-amónio ou 1-fenil-etil-amina, seguindo-se a separação convencional da mistura diastereoisomérica dos sais assim obtidos, por exemplo por cristalização fraccional a partir de um solvente adequado, por exemplo um alcanol (C^-C^), após 0 que se pode libertar a forma ópticamente activa do referido composto de fórmula I por tratamento com um ácido (ou base) utilizando um procedimento convencional, por exemplo, utilizando um ácido mineral aquoso tal como o ácido clorídrico diluído (ou um composto alcalino aquoso tal como o hidróxido de sódio aquoso).

Geralmente prefere-se a forma enantiomérica do composto de fórmula I em que os grupos no anel dioxano possuem a configuração 2S^, 4S., 5R.

A maior parte dos intermediários agora definidos são novos por exemplo os representados pelas fórmulas IV, V, VI, VII, VIII, e IX e XI, proporcionando-se como aspectos adicionais e separados da presente inven ção. Adicionalmente faz-se notar que alguns dos compostos de fórmula VII (tais como aqueles em que Ra e Rb representam ambos metilo ou etilo) possuem úteis propriedades inibidoras de tromboxano Ag sintase podendo eles próprios constituir fármacos valiosos quer de per si quer na forma de composições farmacêuticas, as quais se consideram também englobadas no âmbito da presente invenção.

Conforme anteriormente especificado, os compostos de fórmula I possuem significativas propriedades antagonistas de TXAg e são inibidores de TXA_? sintase. Pode demonstrar-se o antagonismo de TXAg através de qualquer dos seguintes ensaios normalizados:

(a) 0 modelo de tita de aorta de ratazana análogo ao concebido por Piper e Vane (Nature, 1969, 223, 29-35), utilizando como agonista o agente mimético de tXAg conhecido por U46619 (descrito por R. L. Jo_ nes e outros em chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids aditado por S M Roberts e P Scheimann, pág. 211; Pergamon Press, 1979);

(b) ensaio de aglutinação das plaquetas sanguíneas baseado na descrição de Born (Nature, 1962, 194, 927-929) e implicando:

(i) plasma de agregação humano, citrado, rico em plaquetas por adição de agente mimético TXAg designado por U46619 de modo a gerar-se uma curva dose/ /resposta;

(ii) geração de uma curva dose/resposta para a agregação de plaquetas estimulada por U46619 na presença de quantidades crescentes do composto ensaiado (geralmente no intervalo 10 M e 10 10ΓΊ); e (iii) cálculo de um valor Kg indicador da potência do antagonismo de TXAg para o composto ensaiado, po derado para diversas concentrações, a partir de valor de resposta a 50% calculado para a agregação por U46619 na presença ou ausência do composto ensaiado; ou .1 — cr:

(c) um ensaio de broncoconstrição implicando a medição da inibição, originada por um composto testado, da broncoconstrição induzida no modelo de porco da índia anestesiado de Konzett Rossler, (modificado por Collier e James, Brit. J. Pharmacoi., 196750. 283-307) por administração intravenosa do agente mimético de TXA2, U46619 θ implicando:

(i) a obtenção de uma curva cumulativa dose/resposta à broncoconstrição induzida por U46619 por administração intravenosa de volumes constantes de concentrações crescentes de U46619 (0,2-4 ug/kg) em solução salina fisiológica e expremindo a broncoconstrição como o máximo da teoricamente possível de bbter sem qualquer fluxo de ar para o animal testado;

(ii) geração de uma curva cumulativa dose/resposta à broncoconstrição induzida por U46619 em intervalos de 30 minutos durante 3 horas após a dosagem oral do composto testado; e (iii) cálculo de uma proporção de dosagem para o composto testado (isto é, a proporção de concentração de U46619 necessária para original a broncoconstrição a 50% na presença ou ausência do composto testado) indicadora da potência do antagonismo de TXA-2.

Pode modificar-se convenientemente 0 ensaio (b) para demonstrar o antagonismo dos efeitos de TXA2 An vivo avaliando os efeitos de um composto testado sobre a agregração das plaquetas sanguíneas, obtidos após a administração do composto testado a um animal de laboratório, tal como 0 coelho, ratazana, poroo da india ou cão. ^odavia, quando se estuda a agregação das plaquetas do cão é necessário utilizar

um limiar predeterminado de concentração do agente de agregação de plaquetas adenosina difosfato (certa de 0,4-1,2 χ 10^-Sl) em conjunto com o agente

U4Ó619 mimético de TXAg.

Também se pode demonstrar o antagonismo dos efeitos de TXA2 sobre o sistema vascular, por exemplo, nas ratazanas de acordo com 0 procedimento seguinte :

(d)

Procedeu-se à anestesia de ratazãnas macho (estirpe Alderley Park) com pentobarbitai de sódio e fez-se 0 controlo da pressão sanguínea na artéria ca rótida. Administrou-se intravenosamente 0 agente U46619 mimético de TXA2 numa proporção de 5 ug/kg através da veia jugular para produzir um acréscimo d 20-30 mm/Hg (2640-3970 pascal) na pressSo sanguínea sistólica. Repetiu-se o processo duas vezes para garantir uma resposta adequada. Administrou-se depois 0 composto quer por via intravenosa (através da veia jugular) quer por via oral (através de uma cânula) directamente no estômago do animai excitado com U4Õ619, cinco minutos após a dosagem com 0 composto ensaiado e depois sucessivamente em cada 10 minutos até o efeito hipertensor de U46619 deixar de ser bloqueado.

E possível demonstrar as propriedades do composto ensaiado inibidoras de TXAg sintase utilizando 0 procedimento de ensaio normalizado in vitro teste (e)_J7 descrito por Howarth e outros (Biochem. Soc. Transactions, 1982, 10, 239-240) utilizando uma preparação de TXA2 sintase microssómica de plaquetas humanas e utilizando 0 método quantitativo radiocromatográfico de camada fina para avaliar a conversão de ácido araquidómico l_ ]—no tromboxano Bg do metabólico de TXAg

(τχβ₂) .

Também é possível demonstrar as propriedades do composto ensaiado inibidoras de TXA₂ sintase utilizando um procedimento normalizado /“teste (f)_7 que implica a obtenção de amostras de sangue de animais de laboratório (tipicamente ratazanas, mas também porcos da inaia, coelhos ou cães) doseados com o composto ensaiado, geralmente por via oral. As amostras tratadas com anti-coagulantes são primeiro submetidas a incubação a 37°C com colagéneo (aproximadamente 100 _zuM), depois mistura-se com o inibidor de ciclo-omigenase indometacina (aproximadamente 10 ίΊ) , centrifuga-se a determina-se o nivel de metabo lito de TXA₂, TXB₂ através de uma técnica normalizada de radioimunoensaiado.

Por comparação da quantidade de TXB₂ p de animais doseados com o composto ensaiado no plasma de um grupo de controlo doseado possível avaliar as propriedades inibidoras •esente no plasma com a existente com placebo, é de TXA₂ antase.

Em geral, os compostos de fórmula I em

2 que R e R representam hidroxi apresentam efeitos nos intervalos'seguintes era um ou mais dos ensaios anteriores:

ensaio (a): pA₂ > 5,5.

ensaio (b): K-g < 1,5 x I0~^M ensaio (c): proporção de dose > 5, 1 hora após a dosagem a 10 mg/kg ensaio (d): inibição significativa da hipertensão induzida por U46619 durante pelo menos uma hora após o doseamento oral a 50 mg/kg inferior.

ensaio (e): ΙΟ^θ < 1,0 x 10~^M ensaio (f): inibição significativa da produção de TXB₂ 1 hora após uma dose de 100 mg/kg ou inferior.

Não se observaram efeitos tóxicos evidentes ou outros efeitos secundários com os compostos representativos de fórmula I que possuem efeito nos ensaios in vivo (c), (d) ou (f), para diversos múlmiplos da dose efi caz mínima.

em que R é diferente ferior nos anteriores vidade idêntica à dos = hidroxi, nos ensaios ^m geral, os compostos de fórmula I de hidroxi apresentam actividade inensaios in vitro mas apresentam acti2 compostos de fórmula I, em que R = in vivo.

A título de ilustração, o composto descrito no exemplo 2 seguinte possui simultaneamente propri dades antagonistas de TXA₂ e inibidoras de TXA? sintase conforme indicado por um valor de Kg de 6,5 x 10^- no ensaio (v), um valor IC^q de 4,8 x 10 θΜ no ensaio (e) e apresenta essencialmente inibição completa de produção de TXB₂ aáé 5 horas após uma dose oral de 25 mg/kg nas ratazanas do ensaio (f) sem que se observem nos animais testados quaisquer sinais de toxicidade.

Conforme anteriormente referido, em virtude das suas propriedades combinadas antagonistas de TXA₂ e inibidoras de TXA₂ sintase, é possível utilizar os compostos de fórmula I na terapia ou na prevenção de doenças ou de estados adversos em animais de sangue quente em que esteja implicado o TXÁ₂ (ou as prostaglandinas H₂, D₂e/ou P₂ alfa). Em geral, para satisfazer esse objectivo administrar-se-á nm composto de fórmula I por via oral, reatai, intravenosa, subcutânea, intramuscular ou por inalação, de modo a proporcionar até quatro vezes por dia uma dose compreendida entre, por exemplo, 0,01-15 mg/kg de peso do corpo, variando de acordo com a via de administração, a gravidade do estado e as dimensões e idade do paciente sob tratamento.

Os compostos da fórmula I serão geralmente utilizados na forma de uma composição farmacêutica constituida por um composto de fórmula I ou, por um seu sal farmaceuticamente aceitável conforme anteriormente definido, em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Proporciona-se tal composição como um aspecto adicional da invenção podendo apresentar-se numa diversidade de formas de dosagem. Por exemplo, pode apresen tar-se na forma de pastilhas, cápsulas, soluções ou suspensões para administração oral; na forma de um supositório para administração rectal; na forma de uma suspensão ou solução esterilizada para administração por injecção inrravenosa ou intramuscular; na forma de uma solução ou suspensão para aerossol ou para nebulizador para administração por inalação; e na forma de um pó, em conjunto com diluentes sólidos inertes farmaceuticamente aceitáveis tais como a lactose, para administração por insuflação.

E possível obter as composições farmacêuticas de acordo com procedimentos convencionais utilizan do diluentes e veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na especialidade. E possível preparar convenientemente pastilhas e cápsulas para administração oral, com um agente de revestimento entérico, constituido por exemplo por ftalato de acetato de celulose, para minimizar o contacto do ingrediente activo de fórmula I com os ácidos do e stõmago.

As composições farmacêuticas da presen te invenção podem conter também um ou vários agentes conhecidos que sejam valiosos para o tratamento das doenças ou dos estados que se pretende tratar; por exemplo, também pode estar presente numa composição farmacêutica da presente invenção um conhecido inibidor de agregação de plaquetes, um agente hipolipidiémico, um agente anti-hipertensor, um agente trombolítico, um bloqueador beta-adrenérgico ou um vasodilatador, para utilização no tr^atamento de uma doença ou de um estado vascular ou cardíaco. De modo idêntico, a tí tuio de exemplo, pode estar utilmente presente numa composição farmacêutica da presente invenção uma anti-estamina, esteróides (tal como dipropionato de beciometasona), cromoglicato de sódio, um inibidor de fosfodiesterase ou um estimulador beta-adrenérgico, para utilização no tratamento de uma doença ou de um estado pulmunar. Mais ainda, é possível estão presente para além de um composto de fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, um conhecido antagonista de TXA₂, tal como um composto preferencial descrito no Pedido de Patente Eurppeia com publicação n^

201354, ou um conhecido inibidor de TXA₂ sintase tal como o dazoxibeno ou furegrelato /U63557, numa composição de acordo com a invenção no sentido de modificar o equilíbrio global do antagonista de TXJL·, e dos efeitos inibidores de TXA₂ sintase, para o fim terapêutico pretendido em qualquer das doenças ou estados anteriormente referidos.

Para além das sua utilização anterior mente referida em medicina terapêutica nas pessoas, os compostos de fórmula I também são úteis no tratamento veterinário de estados idênticos que afectem comercialmente animais de sangue quente valiosos tais como cães, gatos, cavalos e gado bovino. Em geral, para tal tratamento, administrar-se-ão geralmente os compostos de fórmula I numa quantidade análoga e por um processo análogo aos anteriormen te descritos para administração nas pessoas. Os compostos de fórmula I constituem também instrumentos farmacológicos valiosos para o desenvolvimento e normalização de sistemas de ensaio para a valiação dos efeitos de TXA₂ em animais de laboratório tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratazanas e ratos, como parte da pesquiza constante para novos e melhorados agentes terapêuticos. Também se pode utilizar os compostos de fórmula I devido às suas propriedades de TXA₂ e inibidoras de tXA₂ sintase para auxiliar a manter a viabilidade do sangue e dos vasos sanguíneos nos animais de sangue quente (ou em partes suas) que sejam

quando e (i) (ii) (iii) i

I (iv) (v) submetidos a circulação extracorpórea artificial, por exemplo durante a transplantação de órgãos ou de membros. Quando se utiliza com este objectivo administrar-se-á geralmente um composto de fórmula I, ou um seu sal fisioiogicamente aceitável de modo que se consiga uma concentração estacionária no intervalo compreendido entre 0,1 e 10 mg por litro no sangue.

Ilustrar-se-á seguidarr.ente a invenção com exemplos não limitativos em que os exemplos 1 e 17 descrevem a preparação de um intermediário útil e, salvo ;specifiçado de outro modo:

as concentrações e vaporações foram efectuadas por evaporação rotativa in vacuo;

as operações foram efectuadas à temperatura ambiente, isto é no intervalo 18-26°C;

efectuou-se a cromatografia em coluna intermitente num equipamento Pluka Kieselgel 60” (catálogo número 60738) obtido em Pluka AG, Buchs, Switzerland CH-9470;

as produções apresentadas são apenas para esclarecimento do leitor e não constituem necessàriamente os máximos antingíveis com uma cuidadosa aplicação do processo;

os espectros RMN de protões foram determinados normalmente a 90 ou 200 MHz em CDCl^ utilizando tetrametil-silano (TMS) como padrão interno, e exprimem-se como desvios químicos (valores delta) em partes por milhão relativamente ao TMS utilizando abreviaturas convencionais para designação dos picos principais: s,singleto; m, multipleto; t, tripleto,

Ir, largo, d, dubleto;

(vi) todos os produtos finais foram isolados como arcematos e apresentaram-se microanálises satisfatórias; e (vii( por conveniência, os produtos finais racémicos são designados utilizando a nomenclatura cis ou trans¹¹ para apresentar a configuração relativa dos substituintes no anel dioxano, isto é, em tais racematos, os substituintes nas posições 4 e 5 são referidos como (4,5-çis.) em vez da notação mais exacta (4 SR, 5 RS) , sendo esta última notação utilizada para designar as formas enanrioméricas descritas no exemplo 40 seguinte.

Exemplo 1

Sob uma atmosfera de argon adicionou-se uma solução de 2-/ (4,5-ç_i_s)-2,2-dimetil-4-(3-piridil-l, 3-dioxan-5-il7 -acetaldeído (D) (0,20 g) em tetra-hidrofurano seco (THE) (7 ml) a uma solução agitada arrefecida com geio do ileto preparado a partir do brometo de (3-carboxi-propil)trifenil-fosfónio (0,91 g) e de t-butóxido de potássio (0,48 g) em THF seco (30 ml). Agitou-se a mistura durante duas horas e depois tratou-se com gelo/água fria (50 ml). Concentrou-se a solução e adicionou-se mais água (25 ml). Ajustou-se o pH para 7 por adição de alguns cristais de ácido axálico e extraíu-se a solução com acetato de etilo (3 x 40 ml). Depois acidificou-se a fase aquosa para pH 4 com ácido oxálico e extraíu-se com acetato de etilo (3 x 50 ml). Os extractos combinados foram lavados com uma solução salina saturada (50 ml), procedeu-se à secagem (MgSO^) e concentrou -se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com dicloro-metano-metanol (95:5, v/v) para proporcionar o ácido 4(Z)-6-/~2,2-dimetil-4-(3-piridii) -1,5-dioxan-cis-5-il/-hexenóico na forma de um óleo (0,19 g); 1.55 (?H, s), 1.57 (3H, s), 1.5-2.6 (7H, m),

3.85 (1H, dd, J=12HZ, 1.5’,Hz), 4.15 (1H, dm, J=12Hz), 5.15-5.50 (3H,'m), 7.3-7-4 (1H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 8.1 (1H, s br e 8.45-8.60 (2H, m).

oartida

Preparou.-se o necessário material de do modo seguinte:

(i) Sob uma atmosfera de árgon adicionou-se 2-(nicotinoil)acetato de metilo (17,9 g, preparado peio método de S Wenkert e outros, J. Org. Chem. 1983,

4_8 5006) a uma solução de sódio metálico (2,3 g) em metanol (200 ml) e agitou-se a mistura resultante a 25°G durante 30 minutos. Depois adicionou-se brometo de alilo (12,0 g) e manteve-se a agitação durante a noite. Adicionou-se mais uma quantidade de brometo de alilo (cerca de 2 g), agitou-se a mistura durante 48 horas e depois concentrou-se. Repartiu-se o óleo residual entre água e éter e extraíu-se a camada aquosa 3 vezes com éter. Os extractos combinados foram lavados com uma solução salina saturada. Procedeu-se à secagem (MgSO^) e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatograf ia em coluna intermitente, eluindo com uma mistura de éter de petróleo (p.e. 60-30°) e de acetato de etilo (1:1, v/v) para proporcionar metil-2-nicotinoil-4-pentenoato (A) na forma de um óleo amarelo ténue (13,8 g); 2.6-2.9 (2H, m),

3.7 (3H, s), 4.4 (IH, m), 4.9-5.2 (2H, m), 5.5-6.0 (IH, m) , 7.2-7.5 (IH, m) , 8,1-8,3 (IH, m) , 8.7-8.8 (IH, m), 9.1-9.2 (IH, m).

(ii) Adicionou-se uma solução de A (8.8 g) em THF seco (40 ml) a uma suspensão de hidreto de alumínio-lítio (1,8 g) em THF seco (80 ml), sob uma atmosfera de árgon, a uma velocidade tal que a temperatura não excedeu 10°C. Decorridas 2 horas arrefeceu-se a mistura com gelo. Depois adicionou-se acetato de etilo (20 ml) para destruir o reagente em excesso, seguindo-se a adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 ml). Removeu-se o precipitado por filtração e lavou-se com

acetato de etilo. Separou-se a fase aquosa e extraíu-se com acetato de etilo (3 x 5θ ml). As fraeções orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina, procedeu-se à secagem (MgSO^) e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e de metanol, (95:5 v/v), para proporcionar 2-alil-l-(3-tniridil)-1.3-propunodiol (B) (5,3 g) na forma de um óleo (mistura de epímeros):

RMN: 1.8-2.2 (3H, m) , 3.6-4.1 (4H, m), 4.7-5.2 (3H, m) ,

5.6-5.9 (IH, m), 7.2-7.4 (IH, m), 7.65-7.8 (IH, m) e

8.4-8.6 (2H, m).

(iii) Agitou-se durante a noite à temperatura ambiente uma mistura de 3 (5,2 g) , de éc ido £-tolueno-sulfónico (5,2 g) e de 2,2-dimetoxi-propano (50 ml). Ajustou-se o pH para 8-10 por adição de trietil-amina e concentrou-se a solução sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com uma mistura de éter do petróleo (p.e. 40-60°C) e de acetato de etilo (60:40 v/v) para proporcionar 5-alil-2,2-dimetil-4-(3-piridil)-l,3-dioxano (C) mistura de isómeros 4,5-cis e -trans) na forma de um óleo (4,6 g); RMN: 1,4-1,6 (6H, m), 1.6-2.5 (3K, m), 3.65-4.25 (2H, m), 4.5-5.7 (4H, m), 7-2-7.4 (IH, m),

7.6-7.8 (IH, m) e 8.45-9.65 (2H, m).

(iv) Pez-se borbulhar ozono através de uma solução de

C (3,4 g) em acetato de etilo (130 ml) a -70°C até se manter constante uma cor azul. Depois fez-se borbulhar argon através da solução para eliminar o ozono em excesso e adicionou-se uma solução de trifenil-fosfina (6 g) em acetato de etilo (50 ml). Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e depois agitou-se durante a noite. Concentrou -se a solução e adicionou-se éter (50 ml) para precipitar o óxido de trifenil-fosfina. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado para proporcionar um óleo que se purificou por cromazografia em coluna intermitente, eluindo com uma mistura (60:40 v/v) de acetato de etilo e de éter do petróleo (p.e. 4O-6O°C) para proporcionar inicialmente 7-/_ (4,5-cis _7-2,2-dimetil-4-(3-piridil)-i,3-dioxan -Õ-il acetaldeído (D) na forma de um óleo (0,8 g); RMN: 1.5 (3H, s), 1.55 (3H, s), 2.0-2.3 (IH, m), 2.3 -2.5 (IH, m), 2.8-3.0 (IH, m), 3.8 (IH, dd,

J=12Hz, 1.5Hz), 4.3 (IH, dm, J=12Hz), 5.25 (IH, d,

J=3Hz), 7.25-7.35 (IH, m) , 8.45-8.60 (2H, m) e

9.6 (IH, s); e depois o correspondente isómero

4,5-trans; RMN: 1.47 (3H, s), 1,57 (3H, s), 2.0-2.6 (3H, m), 3.75-4.05 (2H, m), 4.68 (IH, d, J=10Hz),

7.25-7.40 (IH, m), 7.70-7.80 (IH, m), 8.50-8.65 (2H, m) e 9-5 (lH,s br); na forma de um óleo (0.7 g)

Exemplo 2

Durante 60 horas agitou-se a 25°C uma mistura de ácido 4(Z)-6-/~2,2-dimetil-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-cis-5-il 7dexenóico (0,458 g), de 2-cloro-benzaldeído (0,48 ml) e de ácido jo-tolueno-sulfónico (0,314 g) . Alcalinizou-se a solução por adição de trietil-amina e depoi purificou-se tota a mistura de reacção por cromatografia em coluna intermitente, eluindo primeiro com dicloro-metano para proporciona o aldeído que não reagiu e depois com dicloro-medano/metanol (95:5, v/v) para proporcionar o ácido

4(Z)-6-/ (2,4,5-cis)-2-(2-cloro-fenil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il/hexenóico (0,16 g) na forma de um óleo;

RMN: 1.6-2.7 (7H, m), 4.1-4.4 (2H, m), 5.20-5-55 (3H, m), 6. (IH, s), 7.2-7.5 (5H, m), 7.65-7.95 (2H, m), e 8.1-8.6 (2H, m).

Exemplo 3

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 2 mas partindo do ácido 5(Z)-7-/^-2,2- 29 dimeti1-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cis-5-il7 heptenóico (E) e de 2-cioro-benzaldeído, obteve-se o ácido 5(Z)-7/ (2,4,5-cis )-2-(2-cloro-fenil)-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il_/ heptenóico na forma de um óleo com um rendimento de 47/; RMN: 1.5-2.7 (9H, m) , 4.1-4.4 (2H, mj, 5.2-5.5 (3H, m), 6.05 (1H, s), 7.2-7.5 (5H, m), 7·7-7·9 (2H, m), e 8.45-8.65 (2K, m).

Obteve-se o ácido heptenóico (E) de partida utilizando umprocedimento análogo ao descrito no Exemplo 1 para o correspondente ácido hexenóico, com a excepção de se ter utilizado brometo de (4-carboxi-butil)-trifenil-fosfónio em vez de brometo de (3-carboxi-propil)-trifenii-fosfónio. Obteve-se o ácido heptenóico (Ξ) na forma de um óleo com o rendimento de 40/ RMN: 1.55 (5H, s),

1.57 (3H, s), 1.5-2.6 (9H, m), 3-85 (1H, dd, J=12Hz; 1.5Hz)

4.15 (1H, dm J=12Hz), 5.15-5-50 (3H, m), 6.6 (1H, brs),

7.3-7.4 (1H, m) , 7.7-7.8 (1H, m) e 8.45-8.60 (2H, m),

Exemplo 4

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 2, mas partindo de 2-fenoxi-2-metil-propanal em vez de 2-cloro-benzaldeído, obteve-se o ácido 4(Z)-6-/) (2,4,5-cis)-2-(1-metil-l-fenoxi-eti 1) -4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il/hexenóico na forma de um óleo incolor (rendimento de 28/), o qual solidificau em repouso; RMN: 1,35 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1.5-2.6 (7H, m), 3-9-4.3 (2H, m), 4.75 (ΪΗ, s), 5.1 (1H, d, J=2Hz). 5.15-5-55 (2H, m), 6.95-7.15 (3H, m), 7.2-7.4 (3H, m), 7.60-7.75 (1H, m), e 8.5-8.6 (2K, m).

Preparou-se o aldeído de partida conforme descrito no pedido de patente Europeia publicado com o número 201351 A2, Exemplo 6.

Exemplo 5

Adicionou-se 5-piridina-carboxaldeido (0,365 ml) é ácido £-tolueno-sulfónico (1,08 g) a uma solução de ácido 4(2)-6-/ 2,2-dimetil-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-cis-5-ϋΖ hexenóico (0,393 g) em acetonitrilo (8 ml), sob uma atmosfera de argon. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 4 horas e depois deixou-se arrefecer. Adicionou-se acetato de etilo (10 ml) e extraíu-se a mistura com uma solução de hidróxido de sódio 1M (50 ml). Procedeu-se à aoidificação dos extractos combinados para pE4 com ácido acético e extraíu-se com acetato de etilo (4 x 20 mi). Pez-se a secagem (MgSO^) dos extractos orgânicos combinados e concentrou-se para proporcionar um óleo que se concentrou por cromatografia em coluna intermitente, elu indo com metanol/dicloro-metano (1:10 a 1:5 v/v) para proporcionar o ácido 4(2)-6-//2,4,5-cis)-2,4-bis-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il__/ hexenóico (0,231 g) na forma de um óleo; RMN: 1.6-1.9 (2H, m) , 2.3-2.7 (5H, m), 4.1-4.35 (2H, m),

5.2-5-55 (3H, m), 5.8 (IH, s), 7.3-7.4 (2H, m), 7.9-8.0 (IH, m) e 8.5-8.85 (4H, m).

Exemplos 6-16

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 5, mas substituindo 0 3-piridinacarboxaldeído pelo aldeído apropriado da fórmula R^.CHO, foi possível obter os seguintes ácidos de fórmula III (A = =etileno) na forma de óleos com rendimentos entre 14-86/.

- 31 Exemplo

Ή RMN (ppm) (CH₃)₃CH- l.O(9H,s), 1.5—1.75(2H,m), 2.2-2.55(5H,m),

3.85-3.95dH.nl) , 4.1—4.2(IH,m),4.35(IH,s), 5.0—5.5(3H,m), 7.3-7.4(1H,m),

7.7—7.75(lH,m), 8.5—8,6(2H,m).

3-Py.O.C(CH₃)₂- 1.4(3H,s), 1.43(3H,s), 1.5-1.8(2H,m),

2.2— 2.6(5H,m), 3.95-4.3(2H,m), 4.8(lH,s),

5.1—5.55(3H,m), 7.2-7.7(4H,m),

8.3- 8.6(4H,m).

4CN—Ph

1.45—2.6(7H,m), 5.15—5.45(3H,m), 7.35—7.45(lH,m),

8.5—8.6(2H,m).

.05-4.25dH.rn) , 5.9(lH,s),

7.7—7.9(5H,m),

2CN-Ph

1.5—2.7(7H,m), 4.1-4.3(2H,m), 5.15—5.5(3H,m). 6.0(lH,s),

7.35—7,95(6H,m), 8.45-8.6(2H,m).

3Br-phO.C(CH₃)₂- 1 2

38(3H,s), 1.42(3H,s), 1.5-1.8(2H,m), 2—2.6(5H,m), 3.95-4.25(2H,m), 75(lH,s), 5.1—5.55(3H,m),

9—7,75(6H,m), 8.5-8.6(2H,m).

4Br—PhO.C(CH₃)₂~ 1.37(3H , s) , 1.4(3H,s), 1.5-1.8(2H,m),

3.95-4.25(2H,m), 4.75(lH,s),

5.05—5.5(3H,m), 6.9-7.7(6H,m),

8.5—8.6(2H,m).

Exemplo

4F-PhO.C(CH₃)₂—

3F-PhO.C(CH₃)₂11

PhCH₂.C(CH₃)₂~ / Nota: to idos

1.35(311,s), 1.4(3H,s), 1.55-1.8(2H,m),

2.2— 2,6(5H,m), 3.95-4.25(2H,m),4.75(lH,s), 5.05-5.5(3H,m), 6.85-7.05(4H,m),

7.3— 7.7(2H,m), 8.5-8.6(2H,m).

1.38(3H,s), 1.42(3H,s), 1.55-1.8(2H,m),

2.2—2,55(5H,m), 3.95-4.25(2H,m),

4.8(lH,s), 5.1—5.5(3H,m), 6.75-6.85(3H,m), 7.15—7.75(3H,m), 8.5-8.6(2H,m).

1.0(6H,s), 1.55—1.75(2H,m),

2.25—2.55(5H,m), 2.75(2H,s), 3.85-4.2(2H,m), 4.3(lH,s),

5.0—5.5(3H,m),7.1—7.75(7H,m), 8.5—8.6(2H,m).

4CN-PhO.C(CH₃)₂- 1.43(3H,s), 1.46(3H,s), 1.55-1.8(2H,m), 2.2-2.55(5H,m), 3.95-4.25(2H,m), 4.8(lH,s), 5.1—5.5(3H,m), 7.1-7.75(6H,m), 8.5-8.6(2H,m).

2NO₂-Ph.CH=CH1.6—1.85(2H,m), 2,2-2.9(5H,m),

4.05—4.3(2H,m), 5.15-5.5(4H,m), 6.25—6.35(IH,m), 7.3-8.0(7H,m), 8.5—8,6(2H,m).

'y = piridilo e Ph = fenilo, opcionalmente substiconforme indicado aldeído de partida para o Exemplo

7, 2-metil-2-(3-piridil-oxi)propionaideído, foi preparado dc modo seguinte:

(i) Durante 30 minutos adicionou-se gota a gota uma solução de 3-hidroxi-piridina (4,75 g) em 1,3-dimetii-3,4,5 , o-tet ra-hidro-2-( lH)-pirimidona (DI4PU) (10 ml) a uma suspensão agitada e arrefecida com gelo de hidreto de sódio (dispersão a 50% p/p em óleo mineral; 2,4 g) em DMDU (40 ml). Aqueceu-se a mistura a 50°C para proporcionar uma solução límpida e depois arrefeceu-se para 4°0. Seguidamente adicionou -se 2-bromo-2-metil-propionato de etilo (4,38 ml) e iodeto de potássio (100 mg) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Verteu-se a mistura em água (50 ml) e extraíu-se com éfer (3 x 50 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (2 x 25 ml) e com uma solução salina saturada (25 ml), proce deu-se à secagem (MgSO^) e evaporou-se . A purificação por cromatografia intermitente eluindo com éter/hexano (1:1 v/v) proporcionou 2-metil-2-(3-piridil-oxi)propionato de etilo (A) na forma de um óleo límpido (34%); RMN: 1.27 (3H, t,J=7Hz), 1.61 (6H, s), 4.25 (2H, q, J=7Hz), 7.19 (2H, m),

8.27 (2H, m).

(ii) Sob uma atmosfera de argon adicionou-se gota a gota uma solução i,5M de hidreto de di-isobutil-alumínio em tolueno (21 ml) a uma solução agitada de A (2,09 g) em tolueno (75 ml) a -70°C. Manteve-se a agitação durante 5 minutos depois de se ter completado a adição e a seguir adicionou-se uma solução a 10% v/v de metanol em tolueno (15 mi). Adicionou-se a mistura obtida a água (300 ml) agitando vigorosamente durante 30 minutos e depois filtrou-se através de terras de diatomáceas. Separou-se a fase orgânica e saturou-se a fase aquosa com cloreto de sódio e depois extraíu-se com éter (2 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas

com uma solução salina saturada (3 x 100 ml), e depois seccu-se (MgSO ) e evaporou-se. A purificação do resíduo por MPLC, eiuindo com acetato de etill/ /hexano (1:1 v/v) proporcionou 2-metil-2-(3-piridil·-oxi)propionaldeído na forma de um óleo límpido (56/); RMN: 1.46 (6H, s) , 7.20 (2H, m) , 8.31 (2H, m)

9.34 (IH, s).

aldeído de partida para o Exemplo 10, 2-(3-bronio-fenoxi)-2-_Imetil-propanol, preparou-se do modo seguinte:

(i) Adicionou-se uma solução de dicloro-acetato de metido (77,18 g; 0,54 mol) em éter anidro (50 ml) a uma solução agitada de iodeto de metil-magnésio (pre parada a partir de pedaços de magnésio (32,8 g; 1.3^ mol) e de iodeto de metilo (84,1 ml; 1,35 mol)) em éter anidro (750 ml) a 0°C, sob uma atmosfera de árgon, a uma velocidade tal que a temperatura não subiu além de 15°C. Agitou-se a mistura a 25°C durante 30 minutos e depois arrefeceu-se para 0°C. Adicionou-se água (100 ml) e adicificou-se a mistura para pH 4 com ácido clorídrico concentrado. Separou-se a fase orgânica e extraíu-se a fase aquosa com éter (3 x 100 ml). Procedeu-se à secagem (MgSO^) das fases orgânicas combinadas e concentrou-se. Destilou-se o áleo residual sob pressão reduzida para proporcionar 1,1-dicioro-2-hidroxi-2-metil-propano (A) (57,81 g) na forma de um óleo; p.e. 48-50°C a 20 mmHg; RMN: 1.45 (óH, s), 2.15 (IH br s) e 5-65 (IH, s).

(11) Adicionou-se brometo de cetil-trimetil-amónio (0,28 g; 0,77 mmol) a uma solução de m-bromo-fenol (6,66 g; 38,5 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio 3,85 M (10 ml) seguindo-se a adição de uma solução de A (1,37 g; 9,6 mmol·) em éter (20 ml). Agitou-se a mistura sob uma atmosfera de árgon durante 18 horas e depois diluiu-se com éter (50 ml) e extraíu-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M )4 x 30 ml) para se remover o fenol que não reagiu. Os extractos aquosos combinados foram extraídos com éter (50 ml) e lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de hidróxido de sódio AM (20 ml) seguindo-se a lavagem com água (50 ml). Procedeu-se à secagem (MgSO^) das fases orgânicas combinadas, concentrou-se e purificou-se por cromatografia em coluna intermitente, eluindo co acetato de etilo/hexano (1:10 v/v) para proporcionar 2-(3-bromin-f enoxi )- 2-metil-propanal (0.89 g) , na forma de um óleo; RMN: 1.45 (6H, s), 6.75-7.20 (4H, m), 9.8 (1H, s).

Utilizando um procedimento análogo ao descrito para a preparação de 2-(3-bromo-fenoxi)-2-metil-propanal, mas partindo do fenol apropriadamente substituido foi possível obter os seguintes aldeídos utilizados nos exemplos 11, 12, 15 e 15:

2-(4-bromo-fenoxi)-2-metil-propanal; RMN: 1.4 (6H, s),

6.7-7.4 (4H, m), 9-8 (1H, s):

2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-propanal; RMN: 1.4 (õH, s), Ó.S-7.0 (4H, m) , 9.8 (lH,s);

2-(3-fluoro-fenoxi)-2-metil-propanal; RMN: 1.45 (óH, s),

6.55-7.3 (4H, m), 9.8 (1H, s); e

2-(4-ciano-fenoxi)-2-metil-propanal; RMN: 1.5 (6H, s), 6.85-7.6 (4H, m), 9.75 (1H, s).

Preparou-se o aldeído de partida para o Exemplo 14 pelo método descrito por Η K Biefi e K C Brannock, Tetrahedron Letters, 1973, 14, 1273·

Exemplo 17

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1 mas partindo de 2-/^-( 4,5 cis)-2,2-dimetil-4-(4-piridil) -1, 3-dioxan-5-il_J⁷acetaldgído obteve-se o ácido 4(Z)-6-/~2,2-dimetil-4-(4-piridil)-1,5-dioxan-cis-5-il 7 hexenóico na forma de um óleo, o qual solidificou em repouso, com um rendimento de 7%; p.f. 167-169°C (após recristalização a partir de acetato de etilo / éter do petróleo); 3KM: 1.42 (3H, s),

1.49 (3H, s), 1.7-2.5 (7H, m), 3.66 (IH, d, J=i2Hz),

4.12 (IH, d, J=12Hz), 5.1-5-42 (3H, m), 7.30 (2H, d), e

8.52 (2H, d).

Obteve-se o anterior material de partida na forma de um óleo, com um rendimento de 50%, utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1;

RMN: 1.5 (3H, s), 1.55 (3H, s), 2.0-2.3 (IH, m), 2.3-2.5 (IH, m) , 2.8-3.0 (IH, m), 3.8 (IH, dd, -J=12Hz, 1.5Hz). 4.3 (IH, dm, J=12Hz), 5.2 (IH, d, J=3Hz), 7.25 (2H, d), 8.6 (2H, d), e 9.62 (IH, s); partinddo de 3-(4-piridil)-3-oxo-propionato de metilo, o qual se preparou utilizando um procedimento análogo ao de E. Wenkert e outros, J.

Org. Chem., 1983, 48, 5006.

Os intermediários seguintes análogos aos do exemplo 1 foram obtidos na forma de óleos e utilizados sem purificação adicional:

(i) metil-2-isonicotionil-4-pentenoato, com um rendimento de 65%.

(ii) 2-alil-l-(4-piridil)-l,3-propanediol·, com um rendimento de 77%.

(iii) 5-alil-2,2-dimetil-4-(4-piridil)-1,3-dioxano (mistura de isómeros 4,5-cis e trans), com um rendimento de 44%.

Exemplo 18

Utilizando ura procedimento análogo ao descrito no Exemplo 5 mas partindo de ácido 4(Z)-6-/”2,2-dimeti1-4-(4-piridil)-1,3-dioxan-cis-5-il 7 hexenóico e de 2-cloro-benzaldeído, obteve-se o ácido 4( Z)-6-/^-(2,4,5-cis)-2-(2-cloro-fenil·)-4-(4-piridil)-1,3-dioxan-5-ii /~hexenóico na forma de um óleo, com um rendimento de 21%;

RMN: I06-2.7 (7H, m), 3.59 (1H, d, J=10.7Hz), 4.35 (1H, di J=7Hz, 4.8 Hz), 2.6 (1H, d J=10.7Hz), 5-18-5.5 (2H, m),

5-98 (1H, s), 7-2-7-8 (6H, m) e 6.83 (2H, br s).

Exemplos 19-29

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 5, mas substituindo 3-piridina-carboxal deído pelo aldeído apropriado de fórmula R^.CHO, obteve-se os ácidos seguintes de fórmula III (A = etileno).

Exemplo

RÚ

4NO₂~Ph

2,4—Cl₂—?h ,4-Cl₂-Ph

2—Cl, 5—N0₂—Ph

3Br—PhCH₂C(CH₃)₂—

RH?7 ί ppm)

1.5— 2.6(7H,m), 4.1-4.3(2H,m),

5.15— 5.5(3H,m), 5.95(lH,s),

7.35— 8.6(8H,m).

1.5— 2.5(7H,m), 4.05-4.25(2H,m).

5.15— 5.45(3H,m), 6.05(lH,s),

7.35- 7.R5(5H,m). 8.45-8.55(2H,m),

1.6— 2.65(78,m), 4.05-4.3(2H,m),

5.2— 5.5(3H,m), 5.7(lH,s),

7.3- 7.9(511,m) , 8.5-8.65(2H ,m) .

1.7—2.7(7H,m), 4.15-4.4(2H,m),

5.2- 5.55(3H,m), 6.05(lH,s),

7.3— 8.7(7H,m).

1.0(6H,s), 1.5—1.75(2H,m), 2.32.8(7H,ni), 3.8—4,2(2H,m), 4.25(lH,s), 4.95—5.5(3H,m), 7.057.4(5H,m), 7.65—7.7(1Η,ώ), 8.58.6(2H,m).

3,4—Cl₂—PhO.C(CH₃)₂— 1.38(3H,s), 1.4(3H,s), 1.61.8(2H,m), 2.2—2.6 ( 5H ,m) , 3.954.25(2H.m), 4.75(lH,s), 5.1- 59

4F—PhCH₂C(CH₃)₂~

4NO₂~PhO.C(CH₃)₂~

2F-PhO.C(CH₃)₂28

3,4—F₂—PhO.C(CH₃)₂“

4CF₃-Ph

5.5<3II,m), 6.9—7.75(5H,m), 8.5-8.6(29,m).

l.O(69,s), 1.55—1.75(2H,m), 2.2-
2.55(5H,m)	, 2.7(29,s), 3.8-
4.2(29,m),	4.3(lH,s), 4.95-
5.5(39,m),	6.9—7.75(69,m), 8.5-
8.65(29,m)

1.45(69,s), 1.8-2.5(79,m), 3.954.1(29,n), 4.9(lH,s), 5.05-5.5 (39,m), 7.2-7.7(49,m), 8.18.2(2Η,τ.), 8.45—8.5(2H,m).

1.38(39., s), 1.42(3H,s), 1.55-1.8 (2H,m), 2.2—2,55(5H,m), 3.95-4.3 (2H,m), 4.85(lH,s), 5.1-5.5 (3H,m), 6.95-7.7(69,m), 8.45-8.6 (29,m).

1.35(39	,s), 1.38(3H,s),	1.55-1.
(2H,m),	2.2-2.55(5H, tn) ,	3.95-4.
(29,m),	4.75(lH,s), 5.1-	-5.5
(3H,m),	6.7—7.75(5H,m),	8.5-8.6
(2H,m).

1.6—2.65(79,m), 4.15—4.35(29,m), 5.2—5.5(39,m), 5.78(lH,s), 7.37.8(6H,m), 8.5—8.7(2H,m).

Utilizando um procedimento análogo ao descrito por R Subramanian, Chem. e Ind. , 1978, pág. 731, para a preparação de 2,2-dimetil-3-fenil-propanal, mas partindo do halogeneto benzílico adequadamente substiti do, obteve-se os aldeídos seguintes utilizados nos exemplos 23 e 25.

3-(3-bromo-fenil)-2,2-dimetil-propanal; RMN: 10.5 (6H, s),

2.75 (2H, s), 7.0-7.4 (H, m), 9.55(1H, s);

3-(4-fluoro-fenil)-2,2-dimetil-propanal; RMN: 1.05 (6H, s);

2.75 (2H, s). 6.9-7.1 (4H, m), 9.55 (1H, s);

Utilizando um procedimento análogo ao descrito para a preparação de 2-(3-bromo-fenoxi)-2-metil-propanol, mas partindo do fenol adequadamente substi tuido, obteve-se os seguintes aldeídos utilizados nos exemplos 24, 27 e 28:

2—(3,4-dicloro-fenoxi)-2-metil-propanol: RMN: 1.45 (6H, s) ,

6.7-7.35 (3H, m) , 9.75 (1H, s):

2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-propanal; RMN: 1.4 (6H, s), 6.9-7.15 (4H, m), 9·85 (1H, s).

2-(3,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-propanal; RMN: 1.4 (6H, s),

6.55-7.1 (3H, m), 9·8 (1H, s).

Preparou-se o aldeído de partida para o exemplo 26, 2-(4-nitro-ienoxi)-2-metil-propanal, utilizando um procedimento análogo ao descrito para a preparação de 2-metii-2-(3-piridil-oxi)-propionaldeído, utilizando 4-nitro-fenol em vez de 3-hidroxi-piridina;

RMN: 1.55 (6H, s), 6.9(2H, d, J=7Hz), 8.15 (2H, d, J=7Hz),

9.8 (1H, s).

Exemplo 30

Adicionou-se ácido n-tolueno-sulfónico (0,33 g) a uma solução de ácido 4(Z)-6-/“2,2-dimetil- 41 -4-(5-piT?idil)-l,5-dioxan-cis-5-il 7hexenóico (0,842 g) em acetonitrilo (15 ml) e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se 2-fenoxi-acetaldeído dietil acetal o

(1,04 g) e aqueceu-se a mistura a 90 C durante 15 horas. Depois de deixou-se a mistura arrefecer e concentrou-se. Dissolveu-se em metanol (6 ml) o óleo residual que continha o ácido pretendido em conjunto com o seu ester etílico . Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M (3 ml) e agitou-se a mistura durante uma hora. Adicionou-se acetato de etilo (25 ml) e água (25 ml) e acidificou-se a mistura com ácido acético e extraíu-se com acetato de etilo (4 x 25 ml). Procedeu-se à secagem (MgSO^) dos extractos orgânicos combinados e concentrou-se. Purificou-se o óleo resultante por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com dicloro-metano e mudando para metanol/dicloro-metano (7:93 v/v) para proporcionar 4(2)-6-//2,4,5-cis)-2-fenoxi-meti1-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-117 hexenóico (0,146 g) na forma de um óleo; RMN: 1.65-1.85 (2H, m),

2.2-2.6 (5H, m), 4.0-4.25 ( 4H, m), 5.1-5-45 (4H, m), 6.9-7.45 (6H, m), 7.75-7.8 (1H, m), e 8.5-8.6 (2H, m).

Sbteve-se o material de partida 2-fenoxi-acetaldeído dietil acetal do modo seguinte:

Adicionou-se hidreto de sódio (5,83 g de uma dispersão a 55$ em óleo mineral) a uma solução de fenol (12,56 g) em DMPU (25 ml) a 5°C e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se bromo-acetaldeído dietil acetal (10,05 ml) e aqueceu-se a mistura a 110°C durante 5 horas e depois deixou-se arrefecer. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo (10 ml) e água (100 ml) e separou-se a fase orgânica e lavou-se sequencialmente com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M (2 m 50 mi) e com água (50 ml). Pez-se a combinação das fracções aquosas e extraíu-se novamente com acetato de etilo (100 ml) Procedqu-se à secagem (MgSO^) dos extractos orgânicos combinados e concentrou-se. Purificou-se o óleo resultante

por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com acetato de etilo/hexano (1:10 v/v) para proporcionar 2-fenoxi-acetaideído dietil acetal (9,43 g) na forma de um óleo;

RMN: 1.25 (óH, t, J=7.0Hz), 3.6-3.85 (4H, m), 4.05 (2H, d, J=6.0Hz), 4.85 (IH, t, J=6.0Hz) e 6.9-7.35 (5H, m).

Exemplo 31

Adicionou-se ácido jj-tolueno-sulfónico (0,358 g) a uma solução de ácido 4(Z)-6-/”2,2-dimetil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cis-5-il__/ hexenóico (0,522 g) em asetonitrilo (12 ml) e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução de 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-propanoi (1,02 g) em acetonitrilo (5 ml) seguindo-se ortoformato de trimetilo (0,21 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas sob uma atmosfera de argon. Para efectuar uma esterificação completa adieionou-se metanol (1 ml) e aqueceu-se a solução ao refluxo durante mais duas horas.

Deixou-se a mistura de reacção arrefecer e repartiu-se entre uma solução aquosa de hidróxido de sódio IM (2 ml) e acetato de etilo (25 ml). Separou-se a fase orgânica, secou-se (MgSO^) e concentrou-se. Purificou-se 0 óleo resultante por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com metanol/dicloro-metano (1:100 a 1:20. v/v), para proporcionar 4(Z)-6-/~(2,4,5-cis)-2-(1-metil-l-(3,4-difluor0-fenoxi)etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il7 hexenoato de metilo (0,333 g) na forma de um óleo; RMN: io37 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.5-1.8 (2H, m), 2.2-2.6 (5H, m), 3.65 (3H, s), 3.9-4.3 (2H, m), 4.75 (IH, s), 5.05-5.5 (3H, m), 6.7-7.7 (5H, m), e 8.5-8.6 (2H, m).

Exemplo 32

Durante 18 horas agitou-se uma mistura de ácido 4(Ζ)-6-/^-2,2-dimetil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan- 43-cis-5-il 7hexenóico (0,500 g), de 2-metil-2-propoxi-propionaldeído (2,13 g) e de mono hidrato de ácido £-toiueno-suiíónico (0,342 g). Adicionou-se uaa solução de hidróxido de sódio 0.2 M (20 mi) e lavou-se a mistura coa éter (2 x 10 ml), acidificou-se para pH 5 com ãcido acético e depois extraíu-se com éter (3 x 25 ml). Os extractos etéreos combinados foram lavados com água (2 x 10 ml) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (10 ml) e depois secou-se (MgSO^). Procedeu-se à concentração dos extractos orgânicos para proporcionar um óleo castanho que se prfificou por cromatografia líquida de pressão média (MPLC), eluindo com acetato de etilo/hexano/ácido acético (80:20:1 v/v) para proporcionar um óleo líquido que ao ser triturado com éter proporciona 0,25 ml hidrato de ácido 4(Z)-6(2,4,5-cis)-2-(l-metil-l-propoxi-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il^7 hexenóico (0,053 g) no estado sólido, p.f. 116-118°C; RMN (200 MHz, dg BMSO): 0.83 (3H, t,

J=7Hz), 1.18 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.42 (3H, m), 1.84 (1H, m), 2.14 (4H, m), 2.35 (1H, m), 3.40 (2H, t, J=6Hz), 3.94 (2H, m), 4.65 (1H, s), 5-15 (1H, d, J=2Hz), 5.18 (1H, m), 5.34 (1H, m), 7.38(1H, m), 7.68(1H, dm, J=7Hz), 8,49 (2H, m) ; microanálises encontradas: C,65,8; H, 8,3; N, 3,7%; C₂₁H_5lN0₅, 0.25 H₂0 calculado; C, 66.0; H 8,3;

N, 3.7%.

Preparou-se o aldeido de pprtida conforme descrito no pedido de Patente Europeia publicado com 0 número 201351 A2, Exemplo 7.

Exemplo 33

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 5, mas substituindo 3-piridina-carboxaldeído por ciclo-hexano-carboxaldeído e efectuando a reac ção à temperatura ambiente na presença de apenas 1,1 equivalentes de mono-hidrato e ácido jo-sulfónico obteve-se hidrato de ácido 4(Z)-6-(2,4,5-cis)-2-ciclo-hexil-4-(3-piri44

dil)-l,3-dioxan-5-il__J7hexenóico na forma de um sólido branco (rendimento de 47/), p.f. 121-125°C; RMN: (200 MHz, OHOl·^): 1.22 (5H, m) , 1.74 (8H, m), 2.29 (4H, m), 2,44 (IH, m), 3.89 (IH, d, J=llHz), 4.12 (IH, d, J=ll Hz), 4.51 (IH, d, J=4Hz), 5.00 (IH, d, J=1.5Hz), 5.22 (IH, m), 5.38 (IH, m), 7.33 (IH, m), 7.72 (IH, d, J=7Hz), 8.53 (2H, m); microanálise encontrado: C,67.2; H, 8.1; N, 3.7/: Ο^Η^ΝΟ^, 1^0 calculado: C, 66.8; H,8,2; N, 3.7/.

Exemplo 34

Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 1M (6,28 ml) a uma solução agitada de 4(Z)-6-/ (2,4,5-cis)-4-(3-piridil)-2-trifluoro-metil-1,3-dioxan-5-il7 hexenoato de metilo (A) (563 g) em metanol (10 ml). Decorridas duas horas adicionou-se água (40 ml) e lavou-se a mistura com éter (2 x 20 ml), acidificou-se para pH 5 com ácido acético e depois extrai-se com acetato de etilo (3 x 30 xm). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (20 ml) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (2 x 20 ml) e depois fez-se a secagem (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar um óleo que se purificou por MPLC, eluindo com acetato de etilo/metanol/ácido acético (95:5:1 v/v) para proporcionar o aducto mono-acetato de ácido 4(Z)-6-//2,4,5-cis)-4-(3-piridil)-2-trifluoro-metil-l,3-dioxan-5-il_7 hexenóico na forma de um óleo (587 mg); RMN: (200 MHz, CDCl^):

1.71 (IH, m), 1.83 (IH, m), 2.10 (3H, s), 2.30 (4H, m);

2.51 (IH, m), 4.05 (IH, dm, J=llHz), 4.30 (IH, d, J=llHz),

5.12 (IH, q, J=3Hz), 5.20 (IH, d, J=2Hz), 5-22 (IH, m), 5.46 (IH, m), 7,42 (IH, m), 7-80 (IH, d, J=7Hz),

8,59 (2H, b); microanálises, encontrado:

C, 53,3; H, 5,6; N, 3,4/;

^G16^H18^N04^P3’ ^1CH3^COOH calculado: C, 53,5; H, 5,4; N, 3,5/,

Preparou-se o necessário material de partida A do modo seguinte:

(1) Adicionou-se ácido clorídrico 1M (10 ml) a uma solução de ácido 4(Z)-ó-/ 2,2-dimetii-4-(3-piridil)-i,5-dioxan-cis-5-il 7 hexenóico (1,42 g) em THF (15 ml) e agitou-se a mistura durante 2 noras. Adicionou-se água (40 ml) e ajustou-se o pH para 12 com uma solução de hidróxido de sódio 2M. Lavou-se a mistura com acetato de etilo (2 x 25 ml), acidificou-se para pH5 com ácido acético e depois saturou-se com cloreto de sódio sólido. Seguidamente extralu-se a mistura aquosa com acetato de etilo (12 x 50 ml) e faz-se a secagem (MgSO^) dos extractos combinados, removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar o ácido 4 (Z) -eritro-8-hid.r oxi-7-hidr oxi-met il-8- (5-piridil)-4-octenóico (B) na forma de um óleo castanho (1,114 g) o qual se utilizou sem purificação adicional. Para fins de caracterização purificou-se uma amostra por cromatografia intermitente eluindo com metanol/dicloro-metano (1:5 v/v);

RMN (200 MHz, CHDl^): 1.91 (3H, m), 2.25 (5H, m), 5,59 (2H, m), 5.02 (IH, m), 5.35 (3H, m), 7.30 (IH, m), 7.76 (IH, m), 8.46 (IH, dd, J=4 e 1Hz), 8.60 (IH, d, J=2Hz).

(ii) Adicionou-se mono-hidrato de ácido js-tolueno-sulfónico (1,06 g) a uma solução de B (1,114 g) em metanol (25 ml) e agitou-se a mistura durante 5 horas. Adicionou-se trietil-amina (0,88 ml) e concentrou-se a mistura para proporcionar um volume menor. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de sódio (20 ml) e extrai-se a mistura com acetato de etilo (4 x 25 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução saturada de cloreto de sódio (10 ml), fez-se a secagem (MgSO^) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o óleo resultante por MPLC eluindo com metanol/dicloro-metano (1:12 v/v) para proporcionar ./

4(Z)-eritro-8-hidroxi-7-hidroxi-meti1-3-(3-piridi1)-4-octeno to de metilo (0) na forma de um óleo (1,044 g) ;

RMN (250 MHz, CDGl^): 1.82 )2H, m), 2.IÓ (IH, m) , 2.44 (4H, m), 4.91 (2H, d), 3.67 (3H, s), 3-81 (2H, d, J=3Hz),

5.20 (IH, d, J=2Hz), 5.30 (2H, m), 7.33 (IH, m) , 7.79 (IH, m), 8.51 )1H, m), 8.61 (IH, m).

(iii) Durante 10 minutos adicionou-se uma solução de cloreto de metano-sulfonilo (0,32 ml) em dicloro-metano (2,0 ml) a uma solução agitada de C (995 mg) e de trietil-amina (0,59 ml) em dicloro-metano (20 ml). Agitou-se a mistura durante mais uma hora e depois diluiu-se com acetato de etilo (50 ml).

A mistura assim obtida foi la\aia com agua (2 x 15 ml) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (15 ml) e depois secou-se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar um óleo que se purificou por MPLC, eluindo com etanol/diclorometano (1:32 v/v), para proporcionar 4(2)-eritro-8-hidroxi-7-(metil-sulfonil-oxi-metil)-8-(3-piridil)-4-octenoato de metilo (D) na forma de um óleo incolor (886 mg); RMN (250 MHz, CDCl^): 2.24 (8H, m),.3.01 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.10 (IH, m), 4.31 (IH, m), 5.02 (IH, d, J=2H).

(iv) Adicionou-se carbonato de potássio anidro (994 mg) e hidrato de trifluoro acetaldeído (1,13 g) a uma solução de D (857 mg) em THP seco (10 ml). Agitou-se a mistura durante 15 minutos à temperatura ambiente e depois a 60°C durante 5 horas. Diluiu-se seguidamente a mistura com acetato de etilo (75 mi) e lavou-se com água (25 ml), seguindo-se a lavagem com uma solução saturada de cloreto de sódio (25 ml) Secou-se (MgSO^) a fase orgânica e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se óleo resultante por MPLC, eluindo com acetato de etilo/hexano (7:3 v/v) para proporcionar inicialmente 4(2)-6- 47

/~2,4-trans, 4.5-cis)-4-(3-oiridil)-2-trifluoro-metil-1,3-dioxan-5-il_/^exenoato de metilo na forma de um óleo incolor (137 mg); RMN (250 MHz, GDCl·^): 1.66 (IH, m), 2.02 (IH, m), 2.29 (4H, m),

2.43 (IH, m), 3.66 (3H, s), 3.96 (IH, dd, J=ll e 2Hz), 4.36 (IH, dm, J=llHz), 5-20 (IH, m), 5-30 (IH, q, J=6Hz), 5.42 (IH, m), 5.48 (IH, d, J=2Hz),

7.35 (1K, m), 7.71 (IH, m), 8.59 (2H, m), e depois 4(2)-6-/ (2,4,5-cis)-4-(3-piridil)-2-trifluoro-metil-1.3-dioxan-5-il7bexenoato de metilo (A) na forma de um óleo incolor (578 mg); RMN (250 MHz, CDG1₃): 1.60 (IH, m), 1.81 (IH, m), 2.30 (4H, m),

2.55 (IH, m), 3.66 (3H, s), 4,04 (IH, dm J=llHz), 4 (IH, d, J=llHz), 5.12 (IH, q, J=3Hz), 5.19 (IH, d, J=2Hz), 5-22 (IH, m), 5.45 (IH, m), 7.38 (IH, m), 7.74 (IH, m), 8.58 (2H, m),

Exemplos 35-39

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 5, mas substituindo o 3-piridina-carboxaldeído pelo aldeído apropriado da fórmula R^.CHO, obteve-se os seguintes ácidos de fórmula III (A^J = etileno),

ΞχθώόΙο

5
3Í	H RMN (
3NO₂-PhO.C(CH₃)₂-	1.45(3H,s), 1.47(3H,s), 1.551.8(2H,m), 2.2—2.55(5H,m), 3.95-4.3(2H,m), 4.8(lH,s), 5.15.55(3H,m), 7.3—8.θ(6Η,m), 8.5- 8.6(2H,m).
2NO₂-PhO.C(CH₃)₂-	1.45(6H,s), 1.5—1.8(2H,m), 2.15-2.5(5H,m), 3.9-4.2(2H,m), 4.85(lH,s), 5.1—5.5(3H,m), 7.17.8(6H,m), 8.4-8.6(2H,m).
2,4—Cl₂—PhO.C(CH₃)₂ ^—	1.46(3H,s), 1.48(3H,s), 1.551.8(2H,m), 2.15—2.55(5H,m), 3.95—4.25(2H,m), 4.95(lH,s), 5.1—5.55(3H,m), 7.1-7.65(5H,m), 8.45—8.65(2H,m).
4NO₂-PhCH₂C(CH₃)₂-	l.O(3H,s), l.O2(3H,s), 1.5- 1.75(2H,m), 2.25-2.6(5H,m), 2.85(2H,s), 3.8—4.2(2H,m), 4.3 (lH,s), 5.0—5.55(3H,m), 7.25- 8.l(6H,m), 8.5—8.65(2H,m).
3NO₂-PhCH₂C(CH₃)₂-	l.O2(3H,s), l.O4(3H,s), 1.5- 1.75(2H,m), 2.25-2.6(5H,m), 2.85(2H,s), 3.85—4.25(2H,m), 4.3(lH,s), 5.0—5.55(3H,m), 7.35—8.1(6H,m), 8.58.65(2H,m).

Utilizando um procedimento análogo ao descrito para a preparação de 2-metil-2-(3-piridil-oxi) propionaldeído, mas partindo do fanol adequadamente substituido, obteve-se os seguintes aldeídos utilizados nos

Exemplos 35, 3o e 37:

2-(3-nitrofenoxi)-2-metil-propanal; RMN: 1„5 (óH, s), 7.15-7.95 (4H, m), 9.85 (1H, s);

2-(2-nitrofenoxi)-2-metil-propanal; RMN: 1.5 (6H, s), 6.9-7.8 (4H, m) , 9.85 (1H, s);

2- (2,4-dicloro-fenoxi)-2-metil-propanal; RMN: 1.45 (6H, s),

6.8-7.4 (3H, m), 9.85 (1H, s).

Utilizando um procedimento análogo ao descrito por R Subramarian, Chem. e Ind,. 1978, página 731, para a preparação de 2,2-dimetil-3-fenil-propanal, mas partindo do halogeneto benzílico adequadamente substituido, obteve-se os seguintes aldeídos utilizados nos Exemplos 38 e 39:

3- (4-nitrofenil)-2,2-dimetil-propanal; RMN: 1.1 (6H, s), 2.9 (2H, s), 7.3 (2H, d, J=8Hz), 8.15 (2H, d, J=8Hz), 9.55 (lH,s

3-(3-nitrofenil)-2,2-dimetil-propanal; RMN: 1.1 (óH, s),

2.9 (2H, s), 7.45-8.15 (4H, m), 9.6 (1H, s).

Exemplo 40

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 5, mas partindo de ácido 4(Z)-6~L (4S_, 5R) -2,2-dimetil-4-( 3-pir idii )-l, 3-dioxan-5-ii7 hexenóico e de 2-(4-bromo-fenoxi)-2-metil-propanal, obteve-se o ácido 4(Z)-6-/“(2S. 4S. 5R)-2_z7l-(4-bromo-fenoxi)-l-metil-etil/ -4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il7-Ee^xenáico na forma de um óleo apresentando - -98.5 £ 0.48 (EtOH e RMN espectro essencialmente idêntico ao do material racé50 mico descrito no Exemplo 11„ derivado de partida 2,2-dimeTil-1,3-dioxano foi obtido do modo seguinte:

(i) Adicionou-se uma solução 1,53 M de butil-lítio em hexano (23,9 mi) a uma solução de 4S-(-)-isopropil-2-oxazolidinona (4,68 g) em THE seco (75 ml), arrefecida para -78°C sob uma atmosfera de argon. Deixou-se a mistura aquecer até -50°C e depois agitou-se durante 30 minutos. A seguir arrefeceu-se novamente a mistura para -78°C e adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de 4-pentenoílo (4,33 g) em THE seco (10 ml). Após a adição agitou-se a mistura a -78°C durante 30 minutos e a seguir deixou-se aquecer até -20°C. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (20 ml) e extraíu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 100 ml). Eez-se a secagem (MgSO^) das fases orgânicas combinadas e concentrou-se, Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com acetato de etilo/hexano (20:80 v/v) para proporcionar (4S)-4-isopropil-3-(4-pentenoil)oxazolidin-2-ona (A) (6,34 g) na forma de um óleo; RMN:

0.85-0.95 (6H, m), 2.3-2.5 (3H, m), 2.9-3.2 (2H, m), 4.15-4.5 (3H, m), 4.95-5.15 (2H, m), 5-75-6.0 (IH, m) (ii) Adicionou-se uma solução 1M de triflato de dibutil-boro em dicloro-metano (32,7 ml) a uma solução de A (6,28 g) em diclorometano seco (110 ml), arrefecida para 5°C sob uma atmosfera de argon, seguindo-se a adição de di-isopropil-etil-amina (6,25 ml). Agitou-se a mistura de reacção a 5°0 durante 30 minutos e depois arrefeceu-se para -78°0. Adicionou-se gota a gota 3-piridina-carboxaldeído (3,1 ml). Agitou-se a mistura durante 30 minutos a -78°C e depois deixou-se arrefecer até -50°C durante 50 minu51 tos. Removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante duas horas. Depois arrefeceu-se a mistura para 5°0 e adicionou-se piróxido de hidrogénio (11.5 mi, solução aquosa a 30% p/v). Agitou-se a mistura durante 30 minutos e depois verteu-se em água (50 ml) e extraíu-se com dicloro-metano (3 x 100 ml). Pez-se a secagem (MgSO^) dos extractos combinados e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com acetato de etilo/hexano (1:1 v/v). variando gradualmente até 100% de acetato de etilo), para proporcionar 4S)-(3-/^-(2^)-2-/ /iS-l-hidroxi-1(3) piridil)-etil7pent-4-enoil)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (B) no estado sólido, p.f. 112-113°C (após recristalização a partir de tolueno):

= +136.0 (EtOH, c 0.311);

RMN: 0.85 (óH, dd, J=7Hz), 2.15-2.7 (4H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.3-4.55 (2H, m), 4.95-5.1 (3H, m),

5.65-5.9 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 8.5-8.65 (2H, m).

(iii) Adicionou-se uma solução a 30% p/v de metóxido de sódio em metanol (3,65 ml) a uma solução de B (5,67 g) em metanol (40 ml), arrefecida para 5°G. Agitou-se a mistura durante 15 minutos e depois adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 ml) e éter (50 ml). Adicionou-se água em quantidades suficientes para dissolver quaisquer produtos inorgânicos precipitados e depois extraíu-se a mistura com éter (3 x 50 ml). Fez-se a secagem (MgSO^) dos extractos combinados e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com acetato de etilo para proporcionar (2S)-2- Z( IS )-l-hidroxi-1-(3-piridil) metil/pent-4-enoato de metilo (0) (3,245 g) na forma de um óleo;

RMN: 2.3-2.6 (2H, m), 2.8-2.9 (IH, m), 3.6 (3H, s),

4.95-5.1 (3H, m), 5.65-5.85 (IH, m), 7.25-7.35 (IH, ci), 7.7-7.75 (IH, m), 8.45-8.6 (2H, m).

(iv) Adicionou-se gota a gota uma solução de C (3,88 g) ec THF (10 ml) a uma suspensão arrefecida de hiureto de alumfnio-lítio (767 mg) em THF (50 ml) a uma velocidade tal que se manteve a temperatura inferior a 10°G . Depois de se completar a adição agitou-se a mistura a 5°C durante 4 horas. Adicionou-se acetato de etilo (20 ml) seguindo-se a adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 ml) e água (10 ml). Extraíu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 50 ml). Fez-se a secagem (MgSO^) dos extractos comhi ados e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com acetato de etilo, variando gradualmente para metanol/acetato de etilo (1:9 v/v) para proporcionar (IS, 2R)-2-alil-l-(3-piridil)-1.3-propanediol (D) (2,69 g), na forma de um óleo;

RNM: 1.65-1.8 (IH, m), 1.95-2.15 (2H, m), 3.15-3.45 (2H, m), 4.4-4.5 (IH, m), 4.75-5.0 (3H, m), 5.25 (IH, d, J=7Hz), 5.6-5.85 (IH, m), 7.3-7-4 (IH, m),

7.65-7.7 (IH, m), 8.4-8.5 (2H, m).

(v) Adicionou-se mono-hidrato de ácido o-tolueno-sulfónico (2,91 g) a uma solução de D (2,68 g) em 2,2-dimetoxi-propano (15 ml) e agitou-se a mistura durante 18 horas. Adicionou-se trietil-amina (10 mi) e repartiu-se a mistura entre éter (50 ml) e água (20 ml). Secou-se (MgSO^) a camada orgânica e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com acetato de etilo/ /hexano (1:1 v/v) para proporcionar 4S, 5R)-5-alilo -2,2-dimetil-4-(3-piridil)-1,3-dioxano (E) (2,39 g) na forma de um óleo; RMN: 1,53 (3H, s), 1.55(3H,s),

1.6-1.75 (IH, m) 1.9-2.0.(IH, m), 2.3-2.5 (IH, m) , 3.85-4.2 (2H, m), 4.9-5.0 (2H, m), 5.27 (IH, d,

J=3Hz), 5.45-5.7 (IH, m), 7.25-7.35 (IH, m), 7.65-7.7 (IH, m), 8.5-8.6 (2H, m).

(vi) Fez-se passar ozono através de uma solução do composto de alilo (E) (530 mg) em metanol (30 ml) arrefecida para -78°C, atê se formar uma coloração azul. Purificou-se a mistura com argon antes de se adicionar sulfeto de metilo (1,6 ml). Depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas, antes de se concentrar in vacuo, e repartiu-se entre éter (50 ml) e água (20 ml). Secou-se (MgSO^) a cama da orgânica e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com uma mistura de etanol e de cloreto de metileno (5:95 v/v) para proporcionar 2-/~4S, 5R)-2,2-dimetil-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il/ acetaldeído (F), na forma de um óleo;

RMN: 1ο53 (3H, s), 1.55 (3H, s), 2.15-2.4 (2H, m) , 2.85-2.95 (IH, m) , 3.8-3-85 (IH, m), 4.25-4.35 (IH, m), 5.28 (IH, d, J=3Hz), 7.25-7.7 (2H, m), 8.5-8.6 (2H, m), 9.6 (IH, s).

/ Nota: Determinou-se uma pureza óptica >99/° por RMN de protões por adição de (R)-(-)-2,2,2-trifluoro -l-(9-antril )etanol e observando a região 2,7-2,9 (delta), a qual apresentou 4 dubletos centrados em 2,77; 2.71; 2.82 e 2.85 (IH,.ÇH-CHO)&/· (vii) Converteu-se o ace$aldeído (F) em ácido 4(Z)-6/ (4S, 5R)-2,2-dimetil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il7 hexenóico, apresentando / - -113,3 / EtOH, £ 0,465) e RMN essencialmente idêntico ao do material racémico descrito no exemplo 1, utilizan do um procedimento análogo ao descrito na primeira parte do exemplo 1.

- 54 Exemplo 41

As formas ilustrativas de dosagem far maceutica englobam as seguintes formulações de pastilhas, cápsulas, injecções e aerossóis, as quais podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade farmacêutica e são adequados para utilização merapeu tica ou profilática nas pessoas:

(a) Pastilha I mg/pastilha

Composto Z* loO

Lactose Ph.Eur. 93,25

Croscarmelose de sódio 4,0

Pasta de amido de milho (pasta aquosa a 5$ p/v) 0,75

Estearato de magnésio 1,0 (b) Pastilha II

Composto Z lactose Ph. Eur

Croscarmelose de sódio

Amido de milho

Polivinil-pirrolidona (prsta a 5$ p/v

Estearato de magnésio mg/pasti lha

223,75 6,0

15,0 aquosa)

2,25

3,0 (c) Pastilha III

Composto Z

Lactose Ph.Eur.

Croscarmelose de sódio

Pasta de amido de milho aquosa a 5$ p/v) mg/pastilha

100

182,75

12,0 (pasta

2,25

- 55 Escearato de magnésio (d) Cápsulas

Composto Z

Lactose Ph.Eur.

Estearato de magnésio (e) Injecção I (30 mg/ml)

Composto Z (forma de ácido livre)

Solução de hidróxido de sódio 1M

Acido clorídrico 0,1 M (para ajustar o pH para 7,6)

Polietileno-glicol 400

Água para injecções até 100/ (f) Injecção II (10 mg/ml)

Composto Z (forma de ácido livre) Fosfato de sódio EP

Solução de hidróxido de sódio 0,lM Água para injecções até 100/ (g) Injecção III (1 mg/ml, tamp&pado

Composto Z (forma de ácido livre) Fosfato de sódio BP

Acido cítrico

Polietileno-glicol 400

Água para injecções até 100/

3.0 mg/pastilha mg 488,5

1.5

5,0/ p/v 15,0/ v/v

4,5 p/v

1.0/ p/v 3,6/ p/v o 0/ v/v pH 6)

0,1/ p/v 2.26 p/v 0.38/ p/v 3.5 p/v

- 5₆ -

(h) Aerossol I

Composto Z

Trioleato de sorbitano

Tricloro-fluoro-metano

Dicloro-difluoro-metano (i) Aerossol II

Composto Z*

Trioleato de sorbitano

Tricloro-fluoro-metano

Dicloro-difluoro-metano

Dicloro-tetrafluoro-etano (j) Aerossol III

Composto Z

Sorbitan trioleato

Tricloro-fluoro-metano

Dicloro-difluoro-metano

Dicloro-tetrafluoro-etano (k) Aerossol IV

Composto Z

Lecitana de soja

Tricloro-fluoro-metano

Dicloro-fluoro-metano

Dicloro-tetrafluoro-etano

10.0

13.5

910.0 49°.0 mg/ml

0.2

0,27

70,0

280,0

1094.0 mg/ml

2.5

3.38

67.5 1086.0

191.6 mg/ml

2.5

2.7

67.5

1086.0

191.6

Nota x 0 composto Z é um composto de fórmula I ou um seu sal, por exemplo um composto de fórmula I descrito em qualcuer dos exemplos anteriores e especialmente conforme descrito nos exemplos 4, 8, 11 ou 28.

As composições para pastilhas (a)— (c) podem possuir revestimento entérico preparado por meios convencionais, por exemplo para proporcionar um revestimento de ftalato de acetato de celulose. E possível utilizar as composições para aerossol (h)-(k) integradas em recipientes para aerossol normalizados e de dose calibrada, e os agentes de suspensão trioleato de sorbitano e lecitina de soja podem ser substituidos por agentes de suspensão alternativos tais como o modo-oleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, poli-sorbato 80, oleato de poligliceral ou ácido oleico.

ESQUEMA 1

Reagentes:

(i) NaOEt/EtOH/broaeto de alilo (ii) LiAlH, ou Li3H,/THF (iii) £-Ts.OH/r\cHO ou R^x.G(0Me)₂ (iv) Zn(BH₄)₂/Et₂O (v) O^/CH₂C1₂, e depois Me₂S ou Ph_vP (vi) NaH/UMSO/BrCH₂ ^? (vii) H⁺/H₂O

Z R - (l-4C)alquil tolueno Me/

ESQUEMA 2

Reagentes:

( i) ^e depois ( ii ) cloro-crotnato de piridinio (iii) NaBH^/EtOH (iv) £-TsCl/piridina; Nal/Me2C0, a quente (v) (_i-Pr)2NL1/1,3-ditiono/-78°C ou DCCi/DMSO/piridina/TFA (vi) (NH₄)₂Ce(NO₃)₆, 0°C

ESQUEMA 3

Reagentes:

(i) cloreto de pentenoil/BuLi/THF/-78°C (ii) Bu₂S.S0₂CF^/( i-Pr^NH.Et/piridina-carboxaldeído/ /CH₂Cl₂,H₂O₂/pH7 (iii) NaOR/ROII / = (1-4C)alquil tal como Me_J7 (iv) LiAiH./THF l· (v) R .CHO/ -ácido jo-tolueno-sulfónico (p-Ts.OH) (vi) O^/CH₂C1₂, depois Me^S ou Ph-^P

Fórmulas Quimicas (descrição) (GH₂)_n.Y.A¹.CO.R²

Claims

Processo para a preparação de um derivado do ácido 1,3-dioxano alquenóico da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que A² representa alquileno (Cq-representa alquilo (^Gq^-Cg), trifluorometilo, ciclo-alquilo (C^-Οθ) ou alcoxi (Çq-C^)-alquilo (Cq-C^), ou representa um grupo da fórmula r\a²- 64 - na qual R representa piridilo, fenilo ou fenilo suportando

1 ou 2 substituintes seleccionados de entre halogéneo, trifluorometiio, nitro e ciano, e na qual A representa alquilo (C-,-C,-), oxi-alquileno (C-.-G,-), alquenileno XO X -7 O p (C₂-G_ó) ou uma ligação directa a R , R“ representa hidroxi. um resíduo de álcool fisiologicamente aceitável, ou alcano (Gq-G^)-suifonamido; X representa hidrogénio, hidroxi ou alcoxi (0^-0^): Y representa vinileno; e n representa o número inteiro 1 ou 2, caracterizado por:

a) para os compostos de fórmula I na qual R representa hidroxi, fazer-se reagir um aldeído da fórmula IV com um reagente de Wittig da fórmula R₂R=CH.A¹.CC^-M em que R representa alquilo (C^-C^) ou arilo e M⁺representa um catiâo metálico adequado:

b) para os compostos em que X representa hidroxi.

desproteger-se por procedimentos eonvencionais um composto da fórmula V

- 65 em que P representa um grupo hidroxi protegido;

c) fazer-se reagir um derivado diol da fórmula Vi

1 2 em que ou T ou T representa hidrogénio e o outro representa hidrogénio ou um grupo da fórmula

-CR_aP·^. ou (em que R_Q e R^ são iguais ou diferentes e representam grupos alquilo (Ch-C,) com um derivado 1 4 de aldeído da fórmula R .CHO, ou um seu acetal, hemiacetal ou hidrato;

d) fazer-se reagir um 1,3-dioxano da fórmula VII em em que Ra ou Rb representa hidrogénio, metilo ou eti lo e o outro representa metilo ou etilo com um excesso de um aldeído da fórmula R¹.CHO, ou com um seu hidrato, acetal ou hemiacetal, na presença de um ácido;

θ) para os compostos em que R^ representa trifluorometilo, fazer-se reagir um composto da fórmula VI em
2 1 que T representa hidrogénio e representa alcano- 66 -

-suifonilo ou areno-sulfonilo com um aldeído da fórmula R .GHO ou oom um seu hidrato, acetal ou hemiacetal, na presença de um ácido; em seguida ciclizar -se catalizando-se com uma base, o intermediário aciclico obtido utilizando uma base adequada ; ou

f) decompor-se um ester da fórmula VIII em que R° representa alquilo (Cq-Cg), fenilo ou benzilo, suportando eventualmente os dois últimos como substituintes, 1 ou 2 halogéneos, alquilo (C^-C^) ou alcoxi (C₁-C₄);

depois, quando se deseja um sal de um composto de fórmula I, por fazê-lo reagir com a base ou o ácido adequado que proporciona um ião fisiologicamente aceitável, ou por qualquer outro procedimento convencional de formação de sais; e além disso, quando se deseja uma forma ópticamente activa de um composto de fórmula I, realizar-se um dos procedimentos referidos utilizando um material de partida ópticamente activo ou resolver-se a forma racémica de um composto da fórmula I por meios convencionais:

- 67 - 2& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por representar metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, 1,1-dimetiletiieno ou 1,1-dimetiltrimetileno; R^ representa metilo, etilo, isopropiio, t-butilo, trifluorometilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo,

I,l-dimetil-2-metoxi-etilo, 1-metil-l-propoxi-etilo, ou representa um grupo da fórmula r\a~- na qual R'’ representa
3-piridilo, fenilo ou fenilo suportando 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre fluor, cloro, bromo, trifluorme2 tilo, nitro e ciano, e na qual A representa metileno, etileno, trimetileno, isopropilideno, 1,1-iimetiletileno,

3.3- pentilidino, oximetileno, oxitetrametileno, i-oxi-1-metiletilo, 2-oxi-l,1-dimetiletilo, vinileno, 1,3-propenileno, 1,4-buten-2-ileno, ou uma ligação directa a R ;

R representa hidroxi, alcoxi (0-,-0,-) suportando eventualmente um substituinte hidroxi ou alcoxi (C^-C^), ou R representa metano-sulfonamido, etano-sulfonamido, butanosul fonamida, fenoxi ou benziloxi, podendo os dois últimos suportar 1 ou 2 substituintes eventuais seleccionados de entr hidrogénio, hidroxi, metanol ou etoxi.

_ 3& _

Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por ser seleccionado de trifluorxnetilo, isopropiio, t-butilo, ciclo-hexilo, fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cioro-fenilo, 2-ciano-fenilo, 4-ciano-fenilo, 4-nitrofenilo, 2-cloro-5-nitrofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4-diciorofenilo, 2-trifluoro-metil-fenilo, 4-trifluoro-metilfenilo, 1-fenoxi-l-metiletilo (no qual a parte fenoxi pode eventualmente suportar os substituintes 2 -fluor, 2-nitro, 2-trifluorometilo, 3-fluoro, 3-bromo- 3-nitro_T 4-fluoro- 4-bromo- 4-ciano, 4-nitro, 2,4-dicloro,

3.4- difluoro ou 3,4-dicloro), 3-piridilo, 4-piridilo, 1-metilo-l-(3-piridiloxi)etilo, 1-propoxi-l-metiletilo e 1,1

-dimetil-2-feniletilo (na qual a parte fenilo pode eventual mente suportar os substituintes 3-bromo, 3-nitro, 4-fluoro,
4-nitro, 4-trifluorometilo, 3.4-difluoro eu 3,4-dioloro), estárilo e 2-nitro-estirilo.

Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por A^x representar etileno ou trimetileno; y representar cis-vinileno; n ser o número inteiro 1; x representar hidrogénio; e R representar hidro xi .

- 5- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem compostos de fórmula III dilo, fenilo ou fenilo suportando 1 ou 2 substituintes seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, nitro e ciar.o; e R^ representa alquileno (C^-C^), oxi-alquileno (C^-C^) ou uma ligaçao directa a R^; em conjunto com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

- 69 - 6ã Processo de acordo com a reivindica3 ção 3, caracterizado por ά representar etileno, trimetileno ou 1,1-dimetiietileno ; F representar uma ligação directa, isopropilideno, 1,1-dimetiletileno , ou 1-oxi-l-metiletilo;

r~ e P⁵ representar 3-piridilo, fenilo, 4-halogenofenil·o, 2-halogenofenilo, di-halogenofenilo, nitrofenilo, 2-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-trifluorometiifenilo ou 4-trifluormetilfenilo.

- 7& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um dos seguintes compostos ácido 4(Z)-6-/^-(2,4,5-cis)-2-(1-metil-1-fenoxi-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan0-5-il7hexenóico;

ácido 4(Z)-o-/^-(2,4,5-cis 7-2-(4-cianofenil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il7-h^exenóico;

ácido 4( Z ) - o-/^- (2,4,5-cis.)-2-(l-/^-4-bromof eno -metiletil )-4-(3-piridil)-l, 3-dioxan-5-il _y⁷i^Lexen^^ic0 5 ácido 4(Z)-6-/^-(2,4,5-cis)-2-(l-/~3,4-difluorofenoxi/-1-metiietil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il_7^hexanaico 5 ^e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

- 8δ Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se obter um sal de metal alcalino ou de metal alcalino terroso, um sal· de amónio, um sal com uma amina orgânica ou uma base quaternária que forma um catião fisiologicamente aceitável, ou um sa com um ácido que proporciona um anião fisiológica mente acei- 70 tável.

_ ga _

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.