ES2955723T3 - Nuevas piridazinas - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevas piridazinas, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia, particularmente en el tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos mediados por autotaxina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevas piridazinas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevas piridazinas, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia, particularmente en el tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos mediados por autotaxina.
Antecedentes de la invención
La autotaxina (ATX; ENPP2) es una enzima secretada responsable de hidrolizar la lisofosfati-dilcolina (LPC) al lípido bioactivo ácido lisofosfatídico (LPA) a través de su actividad lisofosfolipasa D. A su vez, el LPA ejerce sus efectos interactuando con seis GPCR (Receptores LPA 1-6, LPAR1-6) (Houben AJ, 2011). La señalización de ATX-LPA se ha implicado, por ejemplo, en la angiogénesis, la inflamación crónica, las enfermedades autoinmunes, las enfermedades fibróticas, la progresión del cáncer y la metástasis tumoral. Por ejemplo, el LPA, que actúa sobre LPAR1, induce la migración, proliferación y diferenciación de fibroblastos pulmonares; modula la función de barrera epitelial y endotelial; y promueve la apoptosis de las células epiteliales del pulmón (Budd, 2013). Se ha demostrado que la inhibición de ATX, la eliminación del gen LPAR1 y los antagonistas selectivos de LPAR1 son eficaces en modelos preclínicos de fibrosis pulmonar y cutánea (Tager AM, 2008; Swaney J, 2010, Casetelino FV, 2016).
En pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (IPF), los niveles de LPA en el líquido de lavado broncoalveolar aumentan (Tager et al., 2008, Nat. Med.) y se detectaron concentraciones elevadas de ATX en tejido pulmonar fibrótico humano. (Oikonomou et al., 2012, AJRCMB). Los niveles de LPA están elevados en el condensado del aire exhalado de sujetos con IPF (Montesi et al., 2014_BMCPM), y la LPC aumenta 2 veces en el suero de pacientes con IPF estable (Rindlisbacher et al., 2018, Resp. Res.).
Por lo tanto, los niveles elevados de ATX y/o los niveles elevados de LPA, la expresión alterada del receptor de LPA y las respuestas alteradas a LPA pueden afectar una serie de condiciones fisiopatológicas relacionadas con la señalización de ATX-LPA.
Las enfermedades pulmonares intersticiales (ILD) se caracterizan por la inflamación y fibrosis del intersticio, el tejido y el espacio entre los sacos de aire del pulmón (du Bois, Nat. Rev. Drug Discov. 2010, 9, 129-140). Una ILD puede ocurrir cuando una lesión en los pulmones desencadena una respuesta de curación anormal. Por lo tanto, las ILD también incluyen enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes progresivas (PFILD), en las que la respuesta a la lesión pulmonar se vuelve progresiva, autosostenida e independiente de la asociación o desencadenante clínico original. Las PF-ILD más destacadas son la fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y la esclerosis sistémica-ILD (SSc-ILD).
La IPF es una enfermedad pulmonar fibrótica crónica, irreversible y, en última instancia, mortal, caracterizada por una fibrosis progresiva en el intersticio del pulmón, que conduce a una disminución del volumen pulmonar y a una insuficiencia pulmonar progresiva. La IPF también se caracteriza por un patrón histopatológico específico conocido como neumonía intersticial habitual (UIP) (Raghu et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 183: 788-824.).
La esclerosis sistémica (SSc), también llamada esclerodermia, es una enfermedad reumática inmunomediada de etiología compleja. Es una enfermedad heterogénica multiorgánica caracterizada por fibrosis extensa, vasculopatía y autoanticuerpos contra diversos antígenos celulares con alta mortalidad. Es un trastorno raro, una enfermedad huérfana con una gran necesidad médica no cubierta. Los primeros signos clínicos de SSc pueden variar. El fenómeno de Raynaud y el reflujo gastroesofágico suelen estar presentes en las primeras etapas de la enfermedad (Rongioletti F, et al., J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29: 2399-404). Algunos pacientes presentan enfermedad inflamatoria de la piel, dedos inflados e hinchados, inflamación musculoesquelética o manifestaciones constitucionales como fatiga. El exceso de depósito de colágeno en la piel de los pacientes hace que la piel sea gruesa y dura. En algunos pacientes, se observan manifestaciones de la enfermedad basadas en órganos, como fibrosis pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, insuficiencia renal o complicaciones gastrointestinales. Además, una de las manifestaciones más comunes de afectación inmune es la presencia de niveles anormales de anticuerpos autoinmunes contra el núcleo de las propias células (anticuerpos antinucleares o ANA) que se observan en casi todas las personas con SSc (Guiducci S et al., Isr Med Assoc J 2016; 18: 141-43). La ILD y la hipertensión arterial pulmonar (PAH) son las causas más frecuentes de muerte en pacientes con SSc (Tyndall AJ y cols. Ann RheumDis 2010; 69: 1809-15).
Los pacientes con SSc se clasifican en dos subconjuntos principales de enfermedades: esclerosis sistémica cutánea difusa y esclerosis sistémica cutánea limitada (LeRoy EC, et al., J Rheumatol 1988; 15:202-5). Tres características clínicas -fibrosis excesiva (cicatrización), vasculopatía y autoinmunidad parecen subyacer a los procesos que resultan en las diferentes manifestaciones que caracterizan la SSc. La SSc se considera actualmente como una manifestación de reparación desregulada o disfuncional del tejido conectivo tras una lesión (Denton CP et al., Lancet 2017; 390: 1685-99).
Por tanto, es deseable proporcionar inhibidores potentes de ATX.
Los inhibidores de ATX de varias clases estructurales se revisan en D. Castagna et al. (J. Med. Chem. 2016, 59, 5604 5621). El documento WO2014/139882 diuga compuestos que son inhibidores de ATX, que tienen la fórmula estructural generalizada
El ejemplo 2 allí se divulga adicionalmente en N. Desroy, et al (J.Med.Chem. 2017, 60, 3580-3590 como el ejemplo 11) como inhibidor de ATX de primera clase en evaluación clínica para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática. En C. Kutruff, et al. (ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257) se divulga el inhibidor de ATX BI-2545 (ejemplo 19) que reduce significativamente los niveles de LPA in vivo.
Los documentos WO2021/013833A1, WO2021/013832A1 y WO2021/013830A1, respectivamente, divulgan compuestos similares a los que se reivindican actualmente.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona nuevas piridazinas que son inhibidores sorprendentemente potentes de la autotaxina (Ensayo A), caracterizados además por
- alta potencia en sangre entera humana (ensayo B), y
- reducción significativa en los niveles de concentración plasmática de LPA in vivo durante varias horas (Ensayo C). Los compuestos de la presente invención son útiles como agentes para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones en las que participa la actividad ATX y/o la señalización de LPA, está implicada en la etiología o patología de la enfermedad, o está asociada de otro modo con al menos un síntoma de la enfermedad. La señalización de ATX-LPA se ha implicado, por ejemplo, en la angiogénesis, la inflamación crónica, las enfermedades autoinmunes, las enfermedades fibróticas, la progresión del cáncer y la metástasis tumoral.
Los compuestos de la invención son superiores a los divulgados en la técnica anterior en términos de la combinación de los siguientes parámetros:
- potencia como inhibidores de ATX,
- potencia como inhibidores de ATX en sangre entera humana,
- reducir los niveles de concentración plasmática de LPA in vivo durante varias horas
ATX es una proteína plasmática soluble, que es activa en sangre entera heparinizada. Su sustrato LPC es muy abundante, situándose su concentración en el rango ^M. Por lo tanto, un ensayo de sangre entera a concentraciones de sustrato fisiológico es un ensayo muy relevante, predictivo de la eficacia de los inhibidores de ATX in vivo.
La reducción de LPA in vivo se determina midiendo la concentración plasmática de LPA después de la dosificación oral de los compuestos de la presente invención. El LPA es un lípido bioactivo muy fuerte, que activa eficazmente las vías posteriores a través de los receptores LPA 1-6 de manera dependiente de la concentración. El bloqueo pronunciado y sostenido de la formación de LPA mediante la inhibición de ATX se evalúa midiendo el grado de reducción de LPA 8 horas después de la dosificación del compuesto. Por lo tanto, una reducción elevada del LPA plasmático a las 8 h es altamente indicativa de eficacia y duración sostenida de la acción in vivo así como la participación sostenida del objetivo de los receptores LPA.
Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de los ejemplos 2 y 12 en WO2014/139882 y el ejemplo 19 en ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257, porque contienen un núcleo central de piridazina con sustituyentes en las posiciones 3 y 6. Esta diferencia estructural conduce inesperadamente a una combinación superior de (i) inhibición de At X, (ii) inhibición de ATX en sangre entera humana y (iii) niveles reducidos de concentración plasmática de LPA. in vivo durante varias horas.
En consecuencia, los compuestos de la presente invención demuestran un alto compromiso con el objetivo in vivo y se puede esperar que tenga una mayor eficacia en humanos.
La presente invención proporciona nuevos compuestos de acuerdo con la fórmula (1)
donde
A se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridilo, opcionalmente sustituido con uno o dos miembros del grupo que consiste en H, C1-4-haloalquil-O-, NC-, F, Cl, Br y C1-4-alquil-O-;
K se selecciona del grupo que consiste en
R4 es C1-6-alquilo.
Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, en la que A se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridilo, opcionalmente sustituido con uno o dos miembros del grupo que consiste en H, F3CO-, NC-, F, Cl, Br y H3CO-; y el sustituyente K se define como en cualquiera de las realizaciones anteriores.
Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, en la que A es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos miembros del grupo que consiste en H, F3CO-, NC-, F, Cl, Br y H3CO-; y el sustituyente K se define como en cualquiera de las realizaciones anteriores.
Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, en la que A es piridilo, opcionalmente sustituido con uno o dos miembros del grupo que consiste en H, F3CO-, NC-, F, Cl, Br y H3CO-; y el sustituyente K se define como en cualquiera de las realizaciones anteriores.
Se prefiere un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, en la que A se selecciona del grupo que consiste en
y el sustituyente K se define como en cualquiera de las realizaciones anteriores.
Es particularmente preferido un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención, en la que A se selecciona del grupo que consiste en
y el sustituyente K se define como en cualquiera de las realizaciones anteriores.
Se prefiere un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención, en la que K se selecciona del grupo que consiste en
y el sustituyente A se define como en cualquiera de las realizaciones anteriores.
Particularmente preferido es un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención, seleccionado del grupo que consiste en
Una realización adicional se refiere a una sal, o particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención.
Una realización adicional se refiere a un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, para uso como medicamento.
Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Términos y definiciones utilizados
A los términos no definidos específicamente en el presente documento se les debe dar el significado que les daría un experto en la técnica a la luz de la divulgación y el contexto. Sin embargo, tal como se utilizan en la memoria descriptiva, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y se cumplen las siguientes convenciones.
En los grupos, radicales o fracciones definidos a continuación, el número de átomos de carbono a menudo se especifica antes del grupo, por ejemplo, C1-6-alquilo significa un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En general en grupos como HO, H2N, (O)S, (O)2S, NC (ciano), HOOC, F3C o similares, el experto puede ver los puntos de unión del radical a la molécula a partir de las valencias libres del propio grupo. Para grupos combinados que comprenden dos o más subgrupos, el último subgrupo nombrado es el punto de unión del radical, por ejemplo, el
sustituyente "aril-Ci-3-alquilo" significa un grupo arilo que está unido a un grupo Ci-3-alquilo, el último de los cuales está unido al núcleo o al grupo al que está unido el sustituyente. En caso de que un compuesto de la presente invención se represente en forma de nombre químico y como fórmula, en caso de cualquier discrepancia, prevalecerá la fórmula. Se puede utilizar un asterisco en subfórmulas para indicar el enlace que está conectado a la molécula central como se define.
La numeración de los átomos de un sustituyente comienza con el átomo más cercano al núcleo o al grupo al que está unido el sustituyente.
Por ejemplo, el término "grupo 3-carboxipropilo" representa el siguiente sustituyente:
en el que el grupo carboxi está unido al tercer átomo de carbono del grupo propilo. Los términos grupo "1-metilpropil-", "2,2-dimetilpropil-" o "ciclopropilmetil-" representan los siguientes grupos:
El asterisco se puede utilizar en subfórmulas para indicar el enlace que está conectado a la molécula central como se define.
El término "C1-n-alquilo", en el que n es un número entero seleccionado de 2, 3, 4, 5 o 6, preferiblemente 4 o 6, ya sea solo o en combinación con otro radical, indica un radical hidrocarburo acíclico, saturado, ramificado o lineal con 1 a n átomos C. Por ejemplo el término C1-5-alquilo abarca los radicales H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- y H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
El término "halógeno" denota cloro, bromo, yodo y flúor. Por el término "halo" añadido a un grupo "alquilo", "alquileno" o "cicloalquilo" (saturado o insaturado) se entiende un grupo alquilo o cicloalquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un átomo de halógeno seleccionado de flúor, cloro o bromo, preferiblemente flúor y cloro, siendo particularmente preferido flúor. Ejemplos incluyen: H2FC-, HF2C-, F3C-.
El término fenilo se refiere al radical del siguiente anillo
El término piridinilo se refiere al radical del siguiente anillo
El término piridazina se refiere al siguiente anillo
A menos que se indique específicamente, a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico determinado abarcará los tautómeros y todos los estéreo isómeros, ópticos y geométricos (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z, etc.) y sus racematos, así como mezclas. en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, mezclas de diastereómeros o mezclas de cualquiera de las formas anteriores donde existen dichos isómeros y enantiómeros, así como sales, incluidas sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, hidratos que incluyen solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto.
En general, los estereoisómeros sustancialmente puros se pueden obtener de acuerdo con principios sintéticos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo mediante separación de mezclas correspondientes, utilizando materiales de partida estereoquímicamente puros y/o mediante síntesis estereoselectiva. Se sabe en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tales como mediante resolución de formas racémicas o mediante síntesis, por ejemplo partiendo de materiales de partida ópticamente activos y/o utilizando reactivos quirales.
Los compuestos enantioméricamente puros de la presente invención o intermedios pueden prepararse mediante síntesis asimétrica, por ejemplo mediante preparación y posterior separación de compuestos diastereoméricos o intermedios apropiados que pueden separarse mediante métodos conocidos (por ejemplo, mediante separación cromatográfica o cristalización) y/o mediante el uso de reactivos quirales, tales como materiales de partida quirales, catalizadores quirales o auxiliares quirales.
Además, el experto en la técnica sabe cómo preparar compuestos enantioméricamente puros a partir de las correspondientes mezclas racémicas, tal como mediante separación cromatográfica de las correspondientes mezclas racémicas en fases estacionarias quirales; o mediante resolución de una mezcla racémica usando un agente de resolución apropiado, por ejemplo mediante formación de sal diastereomérica del compuesto racémico con ácidos o bases ópticamente activos, resolución posterior de las sales y liberación del compuesto deseado de la sal; o mediante derivación de los correspondientes compuestos racémicos con reactivos auxiliares quirales ópticamente activos, posterior separación de diastereómeros y eliminación del grupo auxiliar quiral; o mediante resolución cinética de un racemato (por ejemplo, mediante resolución enzimática); mediante cristalización enantioselectiva a partir de un conglomerado de cristales enantiomorfos en condiciones adecuadas; o mediante cristalización (fraccionada) en un disolvente adecuado en presencia de un auxiliar quiral ópticamente activo.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del sano juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, y proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original forma una sal o un complejo con un ácido o una base. Ejemplos de ácidos que forman una sal farmacéuticamente aceptable con un compuesto original que contiene una fracción básica incluyen ácidos minerales u orgánicos tales como ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido fosfórico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfúrico y ácido tartárico.
Ejemplos de cationes y bases que forman una sal farmacéuticamente aceptable con un compuesto original que contiene una fracción ácida incluyen Na+, K+, Ca2+, Mg2+, NH4+, L-arginina, 2,2'-iminobisetanol, L-lisina, N-metil-D-glucamina o tris(hidroximetil)-aminometano.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base o ácido apropiado en agua o en un diluyente orgánico como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, o una mezcla de los mismos.
Las sales de otros ácidos distintos de los mencionados anteriormente que, por ejemplo, son útiles para purificar o aislar los compuestos de la presente invención (por ejemplo, sales de trifluoroacetato) también comprenden una parte de la presente invención.
Ensayos biológicos
La actividad biológica de los compuestos se determinó mediante los siguientes métodos:
Ensayo A: Ensayo ATX bioquímico
Se complementó ATX recombinante 5 nM (Cayman Chemicals) con tampón Tris 50 mM (pH 8.0) que contenía KCl 3 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 1 mM, NaCl 0.14 mM y albúmina sérica bovina al 0.1%. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO y se probaron en el intervalo de 0.1 nM a 10 jM . La reacción enzimática (22.5 j l ) se inició mediante la adición de 2.5 j l de LPC 18:1 10 jM (Avanti Lipids, Alabaster, AL, EE. UU.). Después de 2 h de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de 20 j l de agua que contenía LPA 500 nM 20:4 como estándar interno y 100 j l de 1-butanol para extraer LPA. Posteriormente, las placas se centrifugaron a 4000 rpm,
4 °C, durante 2 min. La fase superior de butanol resultante se usó directamente para inyección en un sistema RapidFire (Agilent).
El muestreador automático RapidFire se acopló a una bomba binaria (Agilent 1290) y un Triple Quad 6500 (ABSciex, Toronto, Canadá). Este sistema estaba equipado con un bucle de 10 jL , un cartucho Waters Atlantis HILIC de 5 jL (Waters, Elstree, Reino Unido), acetonitrilo al 90 % que contenía acetato de amonio 10 mM como eluyente A y acetonitrilo al 40 % que contenía acetato de amonio 10 mM como eluyente B. Para detalles véase (Bretschneider et al., SLAS Discovery, 2017). 1 El MS funcionó en modo negativo con una temperatura de fuente de 550 °C, gas de cortina = 35, gas 1 = 65 y gas 2 = 80. Se determinaron las siguientes transiciones y parámetros MS (DP: potencial de desagrupación y CE: energía de colisión) para los respectivos LPA:
18:1 LPA a 435.2/152.8, DP = -40, CE = -28 y 20:4 LPA a 457.2/152.8, DP = -100, CE = -27).
La formación de LPA 18:1 se monitorizó y evaluó como relación a LPA 20:4.
Tabla 1: Datos biológicos de los compuestos de la invención obtenidos en el Ensayo A
Tabla 2: Datos biológicos para compuestos de la técnica anterior (ejemplos 2 y 12 en WO2014/139882) como se obtiene en el Ensa o A.
Tabla 3: Datos biológicos para compuestos de la técnica anterior (ejemplo 19 en ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8 ,
1252-1257 obtenido en el Ensa o A.
Ensayo B: Ensayo de ATX en sangre entera
Se complementaron 45 j l de sangre entera humana con 5 j l del compuesto de prueba, disuelto en solución salina tamponada con fosfato (rango de concentración 0.12 nM - 100 jM ). Esta mezcla se incubó durante 1 h a 37 °C y se detuvo mediante la adición de 100 j l de tampón de hidrógeno fosfato disódico 40 mM que contenía ácido cítrico 30 mM (pH 4) y LPA 17:0 1 jM (estándar interno). El LPA se extrajo mediante la adición de 500 j l de 1-butanol, seguido de una centrifugación de 10 minutos a 4000 rpm, 4 °C. Del sobrenadante orgánico resultante, se transfirió una alícuota de 200 j l a una placa de 96 pocillos profundos y se transfirió a la medición MS/MS basada en RapidFire.
El muestreador automático RapidFire se conectó a una bomba binaria (Agilent 1290) y un Triple Quad 6500 (ABSciex, Toronto, Canadá). Este sistema estaba equipado con un bucle de 10 jL , un cartucho Waters Atlantis HILIC de 5 jL (Waters, Elstree, Reino Unido), acetonitrilo al 90 % que contenía acetato de amonio 10 mM como eluyente A y acetonitrilo al 40 % que contenía acetato de amonio 10 mM como eluyente B. Para detalles véase (Bretschneider et al., SLAS Discovery, 2017, 22, 425-432). El MS se operó en modo negativo con una temperatura de fuente de 550 °C,
gas de cortina = 35, gas 1 = 65 y gas 2 = 80. Se determinaron las siguientes transiciones y parámetros MS (DP: potencial de desagrupación y CE: energía de colisión) para los respectivos LPA: 18:2 LPA a 433.2/152.8, DP = -150, CE = -27 y 17:0 LPA a 423.5/152.8, DP = -100.
La formación de LPA 18:2 se controló y evaluó como relación con respecto a LPA 17:0.
Tabla 4: Datos biológicos de los compuestos de la invención obtenidos en el Ensayo B.
Tabla 5: Datos biológicos para compuestos de la técnica anterior (ejemplos 2 y 12 en WO2014/139882) como se obtuvo en el Ensayo B.
Tabla 6: Datos biológicos para compuestos de la técnica anterior (ejemplo 19 en ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8,
1252-1257) obtenido en el Ensayo B.
Ensayo C: in vivo
La sustancia de prueba se solubilizó en natrosol al 0.5% complementado con Tween 80 al 0.015% para aplicación oral a ratas a una dosis de 5 mg/kg. Se recogieron muestras de sangre antes de la administración del compuesto y 8 horas después de la aplicación en hielo usando EDTA como agente de coagulación. Posteriormente, el plasma se preparó mediante centrifugación y se almacenó hasta su análisis a -20 °C.
Los LPA de muestras de plasma se extrajeron mediante el procedimiento descrito por Scherer et al. (Clinical chemistry 2009, 55, 1218-22). Se mezclaron 35 μl de plasma heparinizado con 200 μl de tampón hidrogenofosfato disódico 40 mM que contenía ácido cítrico 30 mM (pH 4) y LPA 17:01 μM (estándar interno). Posteriormente se agregaron 500 μL de butanol y se agitó vigorosamente durante 10 min. Posteriormente las muestras se centrifugaron a 4000 rpm, 4 °C, durante 10 min. Se transfirieron 500 μl de la fase superior orgánica a una placa nueva de 96 pocillos profundos y se evaporaron con un flujo suave de nitrógeno de 15 psi durante 45 min. El residuo resultante se disolvió en 100 μl de etanol antes del análisis LC-MS.
Método LC-MS para el análisis. de muestras in vivo
Se equipó un Triple Quad 6500 (ABSciex, Toronto, Canadá) con un sistema LC Agilent 1290 (Agilent, Santa Clara, CA), un muestreador automático CTC y una columna LC HILIC Atlantis de 50 * 2.1 mm y 3 μm (Waters, Elstree, REINO UNIDO). El eluyente A contenía 0.2% de ácido fórmico y 50 mM de formiato de amonio en agua, mientras que el eluyente B consistía en 0.2% de ácido fórmico en acetonitrilo. El gradiente de LC comenzó con un 95 % de disolvente B y disminuyó en 1.5 min hasta un 75 % y en 0.2 min hasta un 50 % de disolvente B, con un aumento adicional en la tasa de flujo de 500 a 700 μL-min'1. A los 1.8 min, el disolvente B se redujo al 95 % y se mantuvo constante durante
0.7 min para reequilibrar la columna. Se monitorizaron las siguientes especies de LPA (DP: potencial de desagrupación y CE: energía de colisión): 16:0 LPA a 409.2/152.8, DP = -150, CE = -28; 18:0 LPA a 437.3/152.8, DP = -60, CE = -28; 18:1 LPA a 435.2/152.8, DP = -40, CE = -28; 18:2 LPA a 433.2/152.8, DP = -150, CE = -28; 20:4 LPA a 457.2/152.8, DP = -100, CE = -29 y 17:0 LPA a 423.5/152.8, DP = -100, CE = -36. El agotamiento de LPA en porcentaje se calculó basándose en los niveles iniciales de LPA antes de la aplicación del compuesto de prueba. La suma de LPA se refiere a la especie 16:0; 18:0; 18:1; 18:2 y 20:4
Tabla 7: Datos biológicos de los compuestos de la invención obtenidos en el Ensayo C.
Tabla 8 : Datos biológicos para compuestos de la técnica anterior (ejemplos 2 y 12 en WO2014/139882) tal como se obtiene en el Ensayo C.
Tabla 9: Datos biológicos para compuestos de la técnica anterior (ejemplo 19 en ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8 ,
1252-1257) obtenido en el Ensayo C.
La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula general (I) que son útiles en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad y/o condición asociada con o modulada por ATX y/o la actividad biológica de LPA, incluyendo pero no limitado a el tratamiento y/o prevención de afecciones inflamatorias, enfermedades fibróticas, afecciones del sistema respiratorio, afecciones renales, afecciones hepáticas, afecciones vasculares y cardiovasculares, cáncer, afecciones oculares, afecciones metabólicas, colestásicas y otras formas de prurito crónico y rechazo agudo y crónico de trasplantes de órganos y afecciones del sistema nervioso. Los compuestos de fórmula general (I) son útiles para la prevención y/o tratamiento de afecciones inflamatorias que incluyen, pero no se limitan a, síndrome de Sjogren, artritis, osteoartritis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y asma crónica; enfermedades fibróticas que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades pulmonares intersticiales (ILD), incluidas enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes progresivas (PFILD), tal como fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y SSC-ILD, enfermedad pulmonar intersticial familiar, fibrosis miocárdica y vascular, fibrosis renal, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis cutánea, enfermedad vascular del colágeno incluyendo Esclerosis Sistémica (SSc) y peritonitis encapsulante; afecciones del sistema respiratorio que incluyen, pero no se limitan a enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas de diferentes etiologías, incluidas fibrosis iatrogénica inducida por fármacos, fibrosis inducida ocupacional y/o ambiental, enfermedades sistémicas y vasculitis, enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, neumonía por hipersensibilidad), afecciones renales que incluyen, pero no se limitan a lesión renal aguda y enfermedad renal crónica con y sin proteinuria, incluida la Enfermedad Renal en Etapa Terminal (ESRD, esclerosis glomerular focal y segmentaria, nefropatía por IgA, vasculitis/enfermedades sistémicas, así como rechazo agudo y crónico de trasplante de riñón; afecciones hepáticas que incluyen, pero no se limitan a cirrosis hepática, congestión hepática, enfermedad hepática colestásica que incluye prurito, colangitis biliar primaria, esteatohepatitis no alcohólica y rechazo agudo y crónico de trasplante de hígado; afecciones vasculares que incluyen, pero no se limitan a aterosclerosis, enfermedad vascular trombótica así como microangiopatías trombóticas, arteriopatía proliferativa (tal como células miointimales inflamadas rodeadas de matriz extracelular mucinosa y engrosamiento nodular), disfunción endotelial; afecciones cardiovasculares que incluyen, pero no se limitan a, síndrome coronario agudo, enfermedad cardiaca coronaria, infarto de miocardio, hipertensión arterial y pulmonar, arritmia cardíaca tal como fibrilación auricular, accidente cerebrovascular y otros daños vasculares; cáncer y metástasis de cáncer que incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, mesotelioma, glioma, carcinoma hepático, cánceres gastrointestinales y progresión y agresividad metastásica de los mismos; afecciones oculares que incluyen, pero no se limitan a, retinopatía proliferativa y no proliferativa (diabética), degeneración macular relacionada con la edad (AMD) seca y húmeda, edema macular, oclusión arterial/venosa central, lesión traumática, glaucoma; afecciones metabólicas que incluyen, pero no se limitan a, obesidad, dislipidemia y diabetes; afecciones del sistema nervioso que incluyen, pero no se limitan a, dolor neuropático, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, neuroinflamación (por ejemplo, astrogliosis), neuropatías periféricas y/o autonómicas (diabéticas).
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I) para uso como medicamento.
Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad y/o afección asociada o modulada por ATX y/o la actividad biológica de LPA.
Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (1) para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad y/o afección asociada con o modulada por ATX y/o la actividad biológica de l Pa , incluyendo pero no limitado a afecciones inflamatorias, enfermedades fibróticas, afecciones del sistema respiratorio, afecciones renales, afecciones hepáticas, afecciones vasculares y cardiovasculares, cáncer, afecciones oculares, afecciones metabólicas, colestásicas y otras formas de prurito crónico y rechazo agudo y crónico de trasplantes de órganos y afecciones del sistema nervioso.
Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (1) para el tratamiento y/o prevención de afecciones inflamatorias que incluyen, pero no se limitan a síndrome de Sjogren, artritis, osteoartritis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y asma crónica; enfermedades fibróticas que incluyen, pero no se limitan a enfermedades pulmonares intersticiales (ILD), incluidas enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes progresivas (PFILD), tal como fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y SSC-ILD, enfermedad pulmonar intersticial familiar, fibrosis miocárdica y vascular, fibrosis renal, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis cutánea, enfermedad vascular del colágeno incluyendo Esclerosis Sistémica (SSc) y peritonitis encapsulante; afecciones del sistema respiratorio que incluyen, pero no se limitan a enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas de diferentes etiologías, incluidas fibrosis iatrogénica inducida por fármacos, fibrosis inducida ocupacional y/o ambiental, enfermedades sistémicas y vasculitis, enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, neumonía por hipersensibilidad), afecciones renales que incluyen, pero no se limitan a lesión renal aguda y enfermedad renal crónica con y sin proteinuria, incluida la enfermedad renal terminal (ESRD, esclerosis glomerular focal y segmentaria, nefropatía por IgA, vasculitis/enfermedades sistémicas, así como rechazo agudo y crónico de trasplante de riñón; afecciones hepáticas que incluyen, pero no se limitan a cirrosis hepática, congestión hepática, enfermedad hepática colestásica que incluye prurito, colangitis biliar primaria, esteatohepatitis no alcohólica y rechazo agudo y crónico de trasplante de hígado; afecciones vasculares que incluyen, pero no se limitan a aterosclerosis, enfermedad vascular trombótica así como microangiopatías trombóticas, arteriopatía proliferativa (tal como células miointimales inflamadas rodeadas de matriz extracelular mucinosa y engrosamiento nodular), disfunción endotelial; afecciones cardiovasculares que incluyen, pero no se limitan a síndrome coronario agudo, enfermedad cardiaca coronaria, infarto de miocardio, hipertensión arterial y pulmonar, arritmia cardíaca tal como fibrilación auricular, accidente cerebrovascular y otros daños vasculares; cáncer y metástasis de cáncer que incluyen, pero no se limitan a cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, mesotelioma, glioma, carcinoma hepático, cánceres gastrointestinales y progresión y agresividad metastásica de los mismos; afecciones oculares que incluyen, pero no se limitan a retinopatía proliferativa y no proliferativa (diabética), degeneración macular relacionada con la edad (AMD) seca y húmeda, edema macular, oclusión arterial/venosa central, lesión traumática, glaucoma; afecciones metabólicas que incluyen, pero no se limitan a obesidad, dislipidemia y diabetes; afecciones del sistema nervioso que incluyen, pero no se limitan a dolor neuropático, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, neuroinflamación (por ejemplo, astrogliosis), neuropatías periféricas y/o autonómicas (diabéticas).
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I) para uso en el tratamiento y/o prevención de las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente.
En un aspecto adicional de la presente invención, la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento o prevención de enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente, método que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (I) a un ser humano.
Composiciones farmacéuticas
Las preparaciones adecuadas para administrar los compuestos de fórmula (I) serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, tabletas, píldoras, cápsulas, supositorios, comprimidos para deshacer en la boca, trocillos, soluciones, jarabes, elixires, saquitos, inyectables, inhaladores y polvos etc..
Las tabletas adecuadas se pueden obtener, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula I con excipientes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes, vehículos, desintegrantes, adyuvantes, surfactantes, aglutinantes y/o lubricantes.
Terapia de combinación
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden combinar con otras opciones de tratamiento que se sabe que se usan en la técnica de modo que se usen al menos dos compuestos activos en cantidades efectivas para tratar una indicación para la cual la presente invención es útil al mismo tiempo. Aunque la terapia de combinación incluye preferiblemente la administración de dos compuestos activos al paciente al mismo tiempo, no es necesario que los compuestos se administren al paciente al mismo tiempo, aunque cantidades eficaces de los compuestos individuales estarán presentes en el paciente al mismo tiempo. Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden administrar con uno o más asociados de combinación como se describe de otro modo en el presente documento.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se administra además del tratamiento con una o más moléculas antiinflamatorias de la lista que consiste en moduladores de IL6 , moduladores anti-IL6R y moduladores de IL13/IL-4 JAKi. De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se administra además del tratamiento con una o más moléculas antifibróticas de la lista que consiste en agonistas CB2, moduladores de TGF, moduladores de FGFR, inhibidores de VEGFR, inhibidores de PDGFR, moduladores de FGF, moduladores de la integrina avp6 , anticuerpos anti-CTGF, inhibidores de ROCK2, rhPTX-2 (Pentraxin-2), inhibidores de JNK1, inhibidores de LOXL2, inhibidores de Galectina3 , inhibidores de MK2, inhibidores de la vía Wnt, inhibidores de TGFR, moduladores de PDE4 y moduladores de microARN.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se administra además de nintedanib.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se administra además de pirfenidona.
Preparación
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden obtener usando métodos de síntesis que son conocidos por el experto en la técnica y descritos en la literatura de síntesis orgánica. Preferiblemente, los compuestos se obtienen de manera análoga a los métodos de preparación explicados más detalladamente a continuación, en particular como se describe en la sección experimental.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar mediante reacciones de Buchwald mediadas por paladio o reacciones de Ullmann mediadas por cobre de halogenuros o triflatos de piridazinilo (II) con aminas (III) en las que X es un grupo saliente que, por ejemplo, denota Cl, Br, I. o OTf (triflato).
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar alternativamente mediante reacciones de Buchwald mediadas por paladio o reacciones de Ullmann mediadas por cobre de halogenuros o triflatos de piridazinilo (VIII) con alcoholes (VII) en los que X es un grupo saliente que, por ejemplo, denota Cl, Br, I o OTf (triflato).
Ejemplos
Parte experimental
Los Ejemplos que siguen pretenden ilustrar la presente invención sin restringirla. Los términos "temperatura del ambiente" y "temperatura ambiente" se usan indistintamente y designan una temperatura de aproximadamente 20°C.
Abreviaturas:
Preparación de compuestos de partida.
Ejemplo I.1
3-(3,5-Dicloro-benciloxi)-6-yodo-piridazina
A 1.00 g (3.01 mmol) de (3,5-dicloro-fenil)-metanol en 19 ml de THF se añaden lentamente 138 mg (3.16 mmol) de hidruro sódico en aceite mineral (55%) a 0°C y la mezcla se agita durante 30 min a 0°C. Se añaden en porciones 560 mg (3.16 mmol) de 3,6-diyodopiridazina a la mezcla a 0°C y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua, el precipitado se filtra, se lava con agua y se seca a 40°C.
C11H7CWN2O (M = 380.9 g/mol)
ESI-MS: 381/383/385 [M+H]+
Rt (HPLC): 1.20 min (método B)
Los si uientes com uestos se re aran de forma análo a al eem lo 1.1.
Para el ejemplo I.2, el precipitado se agita en MeOH, se filtra y se seca a 40°C.
Para el ejemplo 1.8, el precipitado se recristaliza en ACN.
Para el ejemplo 1.9, el precipitado se filtra y se lava con THF. Después de eso, el precipitado se extrae con agua y DCM/MeOH, la capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se elimina el disolvente in vacuo. El residuo se diluye con terc-butilmetiléter, el precipitado se filtra y se seca a 40°C.
Ejemplo II.1
4-(1-Acetil-piperidin-4-il)-benzonitrilo
A 2.50 g (13.4 mmol) de 4-(4'-cianofenil)piperidina en 10.0 ml de DCM se añaden gota a gota 1.27 ml (13.4 mmol) de acetanhídrido. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla de reacción se añade a agua y se extrae con DCM. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se elimina el disolvente in vacuo. El residuo se trata con DIPE, el precipitado se filtra, se lava con DIPE y se seca durante la noche a temperatura ambiente.
C14H16N2O (M = 228.3 g/mol)
ESI-MS: 229 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.87 min (método A)
El siguiente compuesto se prepara de forma análoga al ejemplo 11.1.
Para el ejemplo II.2, la mezcla de reacción se extrae con agua. La capa orgánica se neutraliza mediante la adición de Na2CO3 y se lava con NaCl sat. ac., secado sobre MgSO4, se filtra y se elimina el disolvente in vacuo. El residuo se trata con ACN/DIPE, el precipitado se filtra y se seca durante la noche a 40°C.
Ejemplo X.1
1-[4-(4-aminometil-fenil)-piperazin-1-il]-etanona
A 950 mg (4.14 mmol) de 4-(4-acetil-piperazin-1-il)-benzonitrilo (ejemplo 11.2) en 10 ml de amoníaco metanólico se añaden 90 mg de níquel Raney. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y se añade hidrógeno (3 bar) durante 6 h. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra por evaporación. El residuo se purifica mediante HPLC.
C13H19N3O (M = 233.3 g/mol)
ESI-MS: 234 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.56 minutos (método B)
Ejemplo XI.1
1-[4-(4-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-etanona
A 890 mg (3.90 mmol) de 4-(1-acetil-piperidin-4-il)-benzonitrilo (ejemplo II.1) en 20 ml de amoníaco etanólico se añaden 80.0 mg de níquel Raney. La mezcla de reacción se agita a 40°C y se añade hidrógeno (3 bar) durante 18.5 h. La mezcla se filtra, el filtrado se concentra por evaporación y el residuo se purifica mediante cromatografía HPLC en fase inversa (ACN/H2O/NH4OH).
C14H20N2O (M = 232.3 g/mol)
ESI-MS: 233 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.64 min (método A)
Preparación de compuestos finales
Ejemplo 1
Ejemplo 1.1
1-[4-(4-{[6-(3,5-Dicloro-benciloxi)-piridazin-3-ilamino]-metil}-fenil)-piperazin-1-il]-etanona
100 mg (0.262 mmol) 3-(3,5-dicloro-benciloxi)-6-yodo-piridazina (ejemplo 1.1), 67.3 mg (0.289 mmol) 1-[4-(4-aminometil-fenil)-piperazin-1-il]-etanona (ejemplo X.1), 5.00 mg (26.2 |jmol) de yoduro de cobre(I), 8.83 mg (52.5 |jmol) de 2-(2-metil-1-oxopropil)ciclohexanona y 256.5 g (0.787 mmol) de carbonato de cesio en 1.5 ml de DMF se agita a
90°C durante 4 h en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se filtra y se purifica mediante cromatografía HPLC en fase inversa.
C24H25ChN5O2 (M = 486.4 g/mol)
ESI-MS: 486/488/490 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.88 min (método B)
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el ejemplo 1.1 descrito anteriormente:
Para los ejemplos 1.2 y 1.3, se utilizaron 0.25 Eq. De yoduro de cobre (I) y 2.50 eq. De carbonato de cesio.
Ejemplo 2
Ejemplo 2.1
1-[4-(4-{[6-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-piridazin-3-ilamino]-metil}-fenil)-piperazina-1 -vl] -etanona
100 mg (0.291 mmol)de 3-yodo-6-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-piridazina (ejemplo 1.3), 81.5 mg (0.350 mmol) de 1-[4-(4-aminometil-fenil)-piperazina -1-il]-etanona (ejemplo X.1), 26.4 mg (29.1 ^mol) de Brett Phos Pd G3, 15.6 mg (29.1 ^mol) de Brett Phos y 84.0 mg (0.874 mmol) de terc-butilato de sodio en 2.3 ml de dioxano a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtra y se purifica mediante cromatografía HPLC en fase inversa.
C24H28N6O3 (M = 448.5 g/mol)
ESI-MS: 449 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.73 min (método B)
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el ejemplo 2.1 descrito anteriormente:
Para los ejemplos 2.2 y 2.5, la mezcla de reacción se añade a agua y se extrae con DCM. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO4, se filtra y se elimina el disolvente in vacuo. El residuo se disuelve en ACN y se purifica mediante cromatografía HPLC en fase inversa.
Métodos analíticos de HPLC
Método A
Método B
Método C
Método G
Método H
Método I
Claims (18)
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)
En el que
A se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridilo opcionalmente sustituido con uno o dos miembros del grupo que consiste en H, C1-4-haloalquil-O-, NC-, F, Cl, Br y C1-4-alquil-O-;
K se selecciona del grupo que consiste en
R3 se selecciona del grupo que consiste en R4(O)C-;
y ;
R4 es C1-6-alquilo.
2. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridilo opcionalmente sustituido con uno o dos miembros del grupo que consiste en H, F3CO-, NC-, F, Cl, Br, y H3CO-.
3. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos miembros del grupo que consiste en H, F3CO-, NC-, F, Cl, Br, y H3CO-.
4. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es piridilo, opcionalmente sustituido con uno o dos miembros del grupo que consiste en H, F3CO-, NC-, F, Cl, Br, and H3CO-.
5. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A se selecciona del grupo que consiste en
6. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A se selecciona del grupo que consiste en
7. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que K se selecciona del grupo que consiste en
8. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
9. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, con la estructura
10. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, con la estructura
11. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, con la estructura
12. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, con la estructura
13. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, con la estructura
14. Una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
15. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 13, para uso como un medicamento.
16. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
17. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 13, para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias y enfermedades fibróticas.
18. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 13, para uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad pulmonar idiopática (IPF) y la esclerosis sistémica (SSc).
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