BR112021005445A2 - piridazinas - Google Patents

Abstract

PIRIDAZINAS. A presente invenção refere-se a novas piridazinas, processos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo as mesmas e seu uso em terapia, particularmente no tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios mediados por Autotaxina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIRIDA- ZINAS". Campo da Invenção

[0001] A presente invenção refere-se a novas piridazinas, proces- sos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo as mesmas e seu uso em terapia, particularmente no tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios mediados por Autotaxina. Antecedentes da Invenção

[0002] Autotaxina (ATX; ENPP2) é uma enzima secretada respon- sável por hidrólise de lisofosfatidil colina (LPC) ao ácido lisofosfratídico lipídeo bioativo (LPA) através de sua atividade lisofosfolipase D. Por sua vez, LPA exerce seus efeitos através de interação com seis GPCRs receptores LPA 1-6, LPAR1-6 (Houben AJ, 2011). Sinalização ATX-LPA foi implicada, por exemplo, em agiogênese, inflamação crô- nica, doenças autoimunes, doenças fibróticas, progressão de câncer, e metástase de tumor. Por exemplo, LPA, atuando s obre LPAR1, induz migração, proliferação e diferenciação de fibroblasto de pulmão; modu- la função de barreira epitelial e endotelial; e promove apoptose de cé- lula epitelial (Budd, 2013). Inibição de ATX, supressão de gene LPAR1 e antagonistas de LPAR1 seletivos foram mostradas serem efetivas em modelos pré-clínicos de fibrose do pulmão e pele (Tagel AM, 2008; Swaney J, 2010; Casetelino FV, 1016).

[0003] Em pacientes de fibrose pulmonar idiopática (IPF), níveis de LPA em fluido de lavagem bronquioalveolar são aumentados (Ta- ger et al, 2008, Nat. Med.) e concentrações aumentadas de ATX foram detectadas em tecido de pulmão fibrótico humano (Oikonomou et al., 2012, AJRCMB). Níveis de LPA são elevados no condensado de respi- ração exalada de sujeitos IPF (Montesi et al/., 2014 BMCPM), e LPC é aumentada 2-vezes em soro de pacientes IPF estáveis (Rindliasba- cher et a/l., 2018, Resp. Res.).

[0004] Por isso, aumentados níveis de ATX e/ou aumentados ní- veis de LPA, alterada expressão de receptor de LPA, e alteradas res- postas para LPA podem afetar um número de condições patofisiológi- cas relacionadas a sinalização ATX-LPA.

[0005] Doenças de Pulmão Intersticiais (ILDs) são caracterizadas por inflamação e fibrose do interstício, o tecido e espaço em ter os sa- cos de ar do pulmão (du Bois, Nat. Ver. Drug Discov. 2010, 9, 129- 140). Uma ILD pode ocorrer quando um dano para os pulmões dispara uma resposta de cura anormal. ILDs assim também incluem Doenças de Pulmão Intersticiais Fibrosantes Progressivas (PFILDs) onde a res- posta para dano no pulmão se torna progressiva, auto-sustentada e independente da associação ou gatilho clínico original. As PF-ILDs mais proeminentes são Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF) e ILD- Esclerose sistêmica (SSc-ILD).

[0006] IPF é uma doença de pulmão irreversível fibrótica crônica e por último fatal caracterizada por uma fibrose progressiva no interstício no pulmão, conduzindo a uma diminuição de volume de pulmão e pro- gressiva insuficiência pulmonar. IPF também é caracterizada por um específico padrão histopatológico conhecido como pneumonia intersti- cial comum (UIP) (Raghu et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 183: 788-824).

[0007] Esclerose sistêmica (SSc) também chamada escleroderma é uma doença reumática mediada-imune de etiologia complexa. Ela é uma doença heterogênica, de múltiplos órgãos caracterizada por ex- tensiva fibrose, vasculopatia e anticorpos contra vários antígenos celu- lares com alta mortalidade. Ela é um distúrbio raro, uma doença órfã com alta necessidade médica insatisfeita. Os sinais clínicos iniciais de SSc podem ser variados. Fenômeno de Raynaud e refluxo gastroeso- fageal estão frequentemente presentes inicialmente na doença (Ron- gioletti F, et al., J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29:2399-404).

Alguns pacientes se apresentam com doença de pele inflamatória, de- dos intumescidos e inflamados, inflamação músculo-esqueletal, ou manifestações constitucionais como fadiga. Excesso de deposição de colágeno na pele de pacientes torna a pele espessa e rija. Em alguns pacientes, manifestações da doença baseadas em órgãos, como fibro- se de pulmão, hipertensão arterial pulmonar, insuficiência renal ou complicação gastrointestinal é observada. Em adição, uma das mani- festações mais comuns de envolvimento imune é a presença de níveis anormais de anticorpos autoimunes para o núcleo das próprias células de alguém (anticorpos anti-nucleares ou ANA) que são vistos em aproximadamente todos com SSc (Guiducci S et al., 1sr Med Assoc J 2016; 18: 141-43). ILD e hipertensão arterial pulmonar (APH) são as causas mais frequentes de morte em pacientes de SSc (Tyndall Aj et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1809-15).

[0008] Pacientes SSc são classificados em dois principais subcon- juntos de doença: esclerose sistêmica cutânea difusa, e esclerose sis- têmica cutânea limitada (LeRoy EC, et al., ] Rheumatol 1988; 15:202- 5). Três características clínicas — fibrose excessiva (cicatrização), vas- culopatia, e autoimunidade — parecem sustentar os processos que re- sultam nas diferentes manifestações que caracterizam SSc. SSc é atualmente considerada como uma manifestação de reparo desregu- lado ou disfuncional de tecido conjuntivo para dano (Denton CP et al., Lancet 2017; 390: 1685-99).

[0009] Por isso é desejável provimento de potentes inibidores de ATX.

[0010] Inibidores de ATX de várias classes estruturais são revistos em D. Castagna et al. (J. Med. Chem. 2016, 59, 5604-5621). WO?2014/139882 mostra compostos que são inibidores de ATX, tendo a fórmula estrutural genérica

Rib (R')a = 4 N 2 Rê WA R 2 TS ROS SS " R$

[0011] O Exemplo 2 ali ainda é mostrado em N. Desroy, et al (J. Med. Chem. 2017, 60, 35-80-3590 como exemplo 11) como um inibi- dor de ATX de primeira classe sofrendo avaliação clínica para o tra- tamento de fibrose pulmonar idiopática. Em C. Kutruff, et a/., (ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257) inibidor de ATX BI-2545 (exem- plo 19) é mostrado que reduz significantemente níveis de LPA in vivo. Descrição Detalhada da Invenção

[0012] A presente invenção provê novas piridazinas que são sur- preendentemente potentes inibidores de autotaxina (Ensaio A), ainda caracterizadas por

[0013] — alta potência em sangue humano integral (Ensaio B), e

[0014] — significante redução nos níveis de concentração em plasma de LPA in vivo sobre várias horas (Ensaio C).

[0015] Compostos da presente invenção são úteis como agentes para o tratamento ou prevenção de doenças ou condições nas quais atividade de ATX e/ou sinalização LPA participa, está envolvida na eti- ologia ou patologia da doença, ou está de outro modo associada com pelo menos um sintoma da doença. Sinalização ATX-LPA foi implica- da, por exemplo, em angiogênese, inflamação crônica, doenças au- toimunes, doenças fibróticas, progressão de câncer e metástase de tumor.

[0016] Compostos da invenção são superiores àqueles mostrados na técnica anterior em termos da combinação dos seguintes parâme-

tros:

[0017] — potência como inibidores de ATX,

[0018] - potência como inibidores de ATX em sangue humano in- tegral,

[0019] — redução de níveis de concentração em plasma de LPA in vivo sobre várias horas.

[0020] ATX é uma proteína de plasma solúvel, que é ativa em sangue integral heparinizado. Seu substrato LPC é altamente abun- dante, sua concentração estando na faixa uM. Por isso, um ensaio de sangue integral em concentrações de substrato fisiológico é um ensaio altamente relevante, preditivo para a eficácia de inibidores de ATX in vivo.

[0021] Redução de LPA in vivo é determinada através de medição de concentração de LPA em plasma após dosagem oral dos compos- tos da presente invenção. LPA é um lipídeo bioativo muito forte, que efetivamente ativa caminhos à jusante via os receptores-LPA 1-6 em uma maneira dependente de concentração. O bloqueio pronunciado e sustentado da formação de LPA via inibição de ATX é avaliado através de medição de extensão de redução de LPA 8 horas após dosagem de composto. Uma alta redução de LPA em plasma em 8 h por isso é al- tamente indicativa para eficácia e duração sustentada de ação in vivo assim como sustentado engajamento de alvo dos receptores de LPA.

[0022] Compostos da presente invenção diferem estruturalmente de exemplos 2 e 12 em WO2014/139882 e exemplo 19 em ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257, em que eles contêm um núcleo piri- dazina central com substituintes nas posições 3 e 6. Esta diferença estrutural inesperadamente conduz a uma superior combinação de (i) inibição de ATX, (ii) inibição de ATX em sangue humano integral, e (iii) reduzidos níveis de concentração em plasma de LPA in vivo sobre vá- rias horas.

[0023] Consequentemente, compostos da presente invenção de- monstram alto engajamento para alvo in vivo e podem ser esperados ter alta eficácia em humanos.

[0024] A presente invenção provê novos compostos de acordo com a fórmula (|)

AD

SS DR A K N—N (O) onde

[0025] A é selecionado do grupo consistindo em fenila e piridila, opcionalmente substituído com um ou dois membros do grupo consis- tindo em H, C1-4-halo alquil-O-, NC-, F, CI, Br, e C1-4-alquil-O-;

[0026] K é selecionado do grupo consistindo em LX Os O Rô ns e , e ;

[0027] Rô é selecionado do grupo consistindo em R(0)C-;

[0028] Rº é Ci.6-alquila.

[0029] Uma outra realização da presente invenção refere-se a um composto de fórmula |, onde A é selecionado do grupo consistindo em fenila e piridila, opcionalmente substituído com um ou dois membros do grupo consistindo em H, F3CO-, NC-, F, CI, Br, e H3;CO-; e substi- tuinte K é definido como em qualquer uma das realizações preceden- tes.

[0030] Uma outra realização da presente invenção refere-se a um composto de fórmula |, onde A é fenila, opcionalmente substituído com um ou dois membros do grupo consistindo em H, F;CO-, NC-, F, CI, Br, e H3CO-; e substituinte K é definido como em qualquer uma das realizações precedentes.

[0031] Uma outra realização da presente invenção refere-se a um composto de fórmula |, onde A é piridila, opcional mente substituído com um ou dois membros do grupo consistindo em H, F3CO-, NC-, F, CI, Br, e H3CO-; e substituinte K é definido como em qualquer uma das realizações precedentes.

[0032] É preferido um composto de fórmula (1) de acordo com a presente invenção, onde A é selecionado do grupo consistindo em * — N *

N A WS nh n x / cl VÁ VÃ : e ; Cl O

A e substituinte K é definido como em qualquer uma das realizações precedentes.

[0033] É particularmente preferido um composto de fórmula (1) de acordo com a presente invenção, onde A é selecionado do grupo con- sistindo em o— O CALDO e RX Ye

F e substituinte K é definido como em qualquer uma das realizações precedentes.

[0034] É preferido um composto de fórmula (1) de acordo com a presente invenção, onde K é selecionado do grupo consistindo em

A E o

SEA O

O O e e substituinte A é definido como em qualquer uma das realizações an- teriores.

[0035] É particularmente preferido um composto de fórmula (1) de acordo com a presente invenção, selecionado do grupo consistindo em

N

W 7 N

OA N O Nx A N TAN O N—N N NA 7 nm,

N

W 7 N N o AA O Nx A N AN O N—N N NA / CH,

N Ny

AD O: N ZA N FAN Oo N—N N NA WWW e,

E E

AM AN H N= A DR FA O N—N no NA VW um

N

NW F A. o N A / O N—N AD NA F F CH, Cc o e. o

AZ A Cl N—N AD NA WWW e, H,C A Hd N= A Hi o

NA

PAO CH, H,C AN Hd = o AA NC

DADO WWW e, 7 N IX O o

Y AZ AN H,C-O N—N A Ds NA We,

ONO o N—N N NA gy WWW e, e INOR o

OO CH;

[0036] Ainda uma realização refere-se a um sal, ou particularmen- te um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (1) de acordo com a presente invenção.

[0037] Ainda uma realização refere-se a um composto de fórmula (1) de acordo com a presente invenção, para uso como um medica- mento.

[0038] Ainda uma realização refere-se a uma composição farma- cêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula (1) de acordo com a presente invenção e um ou mais excipientes farmaceuti- camente aceitáveis. Termos e Definições Usados

[0039] Termos não especificamente aqui definidos devem receber os significados que seriam dados aos mesmos por aqueles versados na técnica à luz da exposição e o contexto. Como usados no relatório descritivo, entretanto, a menos que especificado ao contrário, os se- guintes termos têm os significados indicados e as seguintes conven- ções são aderidas.

[0040] Nos grupos, radicais, ou metades definidas abaixo, o núme- ro de átomos de carbono é frequentemente especificado precedendo o grupo, por exemplo, C1-6 alquila significa um grupo ou radical alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono. Em geral em grupos como HO, H2N, (O)JS, (O)2S, NC (ciano), HOOC, F3C ou semelhantes, aqueles versa- dos na técnica podem ver o ponto (s) de ligação de radical à molécula a partir das valências livres do próprio grupo. Para grupos combinados compreendendo dois ou mais subgrupos, o último subgrupo nomeado é o ponto de ligação de radical, por exemplo, o substituinte “aril-C1-3- alquila” significa um grupo arila que está ligado a um grupo C1-3- alquila, o “ultimo dos quais está ligado ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte está ligado. No caso de um composto da presente in- venção ser mostrado na forma de um nome químico e como uma fór- mula em caso de qualquer discrepância a fórmula deve prevalecer. Um asterisco pode ser usado em sub-fórmulas para indicar a ligação que está conectada à molécula de centro como definida.

[0041] A numeração dos átomos de um substituinte começa com o átomo que está mais perto do núcleo ou do grupo ao qual o substituin- te está ligado.

[0042] Por exemplo, o termo “grupo 3-carbóxi propila” representa o seguinte substituinte:

ONO o

[0043] onde o grupo carbóxi está ligado ao terceiro átomo de car- bono do grupo propila. Os termos grupo “1-metil propila”, “2,2-dimetil propila” ou “ciclo propil metila” representam os seguintes grupos: Lo n2 e, *

AAA SA A

[0044] O asterisco pode ser usado em sub-fórmulas para indicar a ligação que está conectada à molécula de centro como definida.

[0045] O termo “C1-n-alquila”, onde n é um inteiro selecionado de 2, 3, 4, 5 ou 6, preferivelmente 4 ou 6, tanto sozinho como em combina- ção com um outro radical representa um radical hidrocarboneto acícli-

co, saturado, ramificado ou linear com 1 a n átomos de carbono. Por exemplo, o termo C1-5-alqguila abrange os radicais H3C-, H3C-CH>-, H3C-CH2-CH2-, — H30-CH(CH3)-, — H30-CH2-CH2-CH2-, — H30-CH2-CH (CH3)-, HaC-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)-, Ha3C-CH2-CH2-CH2-CH>-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3gC-CH(CH3)-CH>2- CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H30-C(CH3).-CH2-, H30-CH(CH3)-CH(CH3)- e Ha3C-CH2-CH(CH2CHs3)-.

[0046] O termo “halogênio” representa cloro, bromo, iodo, e flúor. Pelo termo “halo” adicionado a um grupo “alquila”, “alquileno” ou “ciclo alquila” (saturado ou insaturado) é um tal grupo alquila ou ciclo alquila onde um ou mais átomos de hidrogênio estão substituídos com um átomo de halogênio selecionado de entre flúor, cloro ou bromo, prefe- rivelmente flúor e cloro, particularmente preferido é flúor. Exemplos incluem: H2FC-, HF2C-, F3C-. O termo fenila refere-se ao radical do seguinte anel

[0047] O termo piridinila refere-se ao radical do seguinte anel (CO

NÓ

[0048] O termo piridazina refere-se ao seguinte anel

CC AN

[0049] A menos que especificamente indicado, por todo o relatório descritivo e as reivindicações apostas, uma dada fórmula ou nome químico deve abranger tautômeros e todos os isômeros estéreos, óti- cos e geométricos (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, isô- meros E/Z, etc.) e seus racematos assi m como misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados, misturas de diastereômeros,

ou misturas de quaisquer das formas anteriores onde tais isômeros e enantiômeros existem, assim como seus sais e solvatos farmacceuti- camente aceitáveis tais como, por exemplo, hidratos incluindo solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.

[0050] Em geral, estereoisômeros substancialmente puros podem ser obtidos de acordo com princípios sintéticos conhecidos por aque- les versados na técnica, por exemplo, através de separação de cor- respondentes misturas, através de uso de materiais de partida estere- oquimicmaente puros e/ou através de síntese estéreo-seletiva. É co- nhecido na técnica como preparar formas oticamente ativas, tal como através de resolução de formas racêmicas ou através de síntese, por exemplo, partindo de materiais de partida oticamente ativos e/ou atra- vés de uso de reagentes quirais.

[0051] Compostos enantiomericamente puros da presente inven- ção ou intermediários podem ser preparados via sínteses assimétricas, por exemplo, através de preparação e subsequente separação de apropriados compostos diastereoméricos ou intermediários que podem ser separados através de métodos conhecidos (por exemplo, através de separação cromatográfica ou cristalização) e/ou através de uso de reagentes quirais, tais como materiais de partida quirais, catalisadores quirais, ou auxiliares quirais.

[0052] Ainda, é conhecido por aqueles versados na técnica como preparar compostos enantiomericamente puros a partir das correspon- dentes misturas racêmicas, tal como através de separação cromato- gráfica das correspondentes misturas racêmicas sobre fases estacio- nárias quirais; ou através de resolução de uma mistura racêmica usando um apropriado agente de resolução , por exemplo, por meio de formação de sal diastereomérico do composto racêmico com ácidos ou bases oticamente ativos, subsequente resolução dos sais e libera- ção do desejado composto a partir do sal; ou através de derivação dos correspondentes compostos racêmicos com reagentes auxiliares qui- rais oticamente ativos, subsequente separação de diastereômero e remoção do grupo auxiliar quiral; ou através de resolução cinética de um racemato (por exemplo, através de resolução enzimática); ou atra- vés de cristalização enantio-seletiva a partir de um conglomerado de cristais enantiomorfos sob condições apropriadas; ou através de crista- lização (fracionada) a partir de um solvente apropriado na presença de um auxiliar quiral oticamente ativo.

[0053] A frase “farmaceuticamente aceitável” é aqui empregada para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou for- mas de dosagem que são, dentro do escopo de som de julgamento médico, apropriados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxidez, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, e comensurável com uma razoável razão de benefício / risco.

[0054] Como aqui usado, “sal farmaceuticamente aceitável” refere- se a derivados dos compostos mostrados onde o composto parente forma um sal ou um complexo com um ácido ou uma base. Exemplos de ácidos formando um sal farmaceuticamente aceitável com um com- posto parente contendo uma metade básica incluem ácidos minerais ou orgânicos como ácido benzeno sulfônico, ácido benzóico, ácido cí- trico, ácido etano sulfônico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malôni- co, ácido mandélico, ácido metano sulfônico, ácido 4-metil benzeno sulfônico, ácido fosfórico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfú- rico e ácido tartárico.

[0055] Exemplos para cátions e bases formando um sal farmaceu- ticamente aceitável com um composto parente contendo uma metade ácida incluem Na*, K*, Ca?”, Mg?*, NH, L-arginina, 2,2'-imino biseta- nol, L-lisina, N-metil-D-glucamina ou tris(hidróxi metil) amino metano.

[0056] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parente que contém uma metade básica ou ácida através de métodos químicos convencionais. Genericamente, tais sais podem ser preparados através de reação de formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade suficiente da apropriada base ou ácido em água ou em diluente orgâà- nico como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila, ou uma mistura dos mesmos.

[0057] Sais de outros ácidos que não aqueles mencionados acima que, por exemplo, são úteis para purificação ou isolamento de com- postos da presente invenção (por exemplo, sais trifluoro acetato) tam- bém compreendem uma parte da presente invenção. Ensaios Biológicos

[0058] A atividade biológica de compostos foi determinada através dos seguintes métodos: Ensaio A: Ensaio ATX Bioquímico

[0059] ATX recombinante 5 nM (Cayman Chemicals) foi suplemen- tado para tampão Tris 50 mM (pH 8,0) contendo KCI 3 mM, CaCl2 1 MM, MgCl2 1 mM, NaCl 0,14 mM, e albumina de soro bovino 0,1%. Compostos testes foram dissolvidos em DMSO e testados na faixa de 0,1 nM a 10 UM. A reação enzimática (22,5 uL) foi iniciada através de adição de 2,5 uL de LPC 18:1 10 uM (Avanti Lipids, Albabaster, AL, USA). Após 2 horas de incubação em temperatura ambiente, a reação foi interrompida através de adição de 20 microlitros de água contendo LPA 20:4 500 nM como padrão interno e 100 microlitros de 1-butanol para extração de LPA. Subsequentemente, as placas foram centrifu- gadas em 4000 rpm, 4ºC, por 2 minutos. A resultante fase superior de butano! foi diretamente usada para injeção em um sistema RapidFire (Agilent).

[0060] O autoamostrador RapidFire foi acoplado a uma bomba bi-

nária (Agilent 1290) e um Triple Quad 6500 (ABSciex, Toronto, Cana- da). Este sistema foi equipado com um circuito de 10 microlitros, car- tucho Waters Atlantis HILIC de 5 microlitros (Waters, Elstree, UK), ace- tonitrila 90% contendo acetato de amônio 10 MM como eluente A e acetonitrila 40% contendo acetato de amônio 10 mM como eluente B. Para detalhes ver (Bretschneider et a/., SLAS Discovery, 2017). O MS foi operado em modo negativo com uma temperatura de fonte de 550ºC, gás cortina = 35, gás 1 = 65, e gás 2 = 80. As seguintes transi- ções e parâmetros MS (DP: potencial de retirada de cacho e CE: energia de colisão)para respectivos LPAs foram deter minados: LPA 18:1 em 435,2/152,8, DP = -40, CE = -28 e LPA 20:4 em 457,2/152,8, DP = -100, CE = -27).

[0061] A formação de LPA 18:1 foi monitorada e avaliada como razão para LPA 20:4.

Tabela 1: Dados biológicos para compostos para a invenção como obtidos em Ensaio A Fo

ES

Tabela 2: Dados biológicos para compostos da técnica anterior (exem- plos 2 e 12 em WO2014/139882) como obtidos em Ensaio A. Tabela 3: Dados biológicos para compostos da técnica anterior (exemplo 19 em ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257) como ob- tidos em Ensaio A. Exemplo em ACS Med. Chem. Lett. Ensaio B: Ensaio ATX de sangue integral

[0062] 45 microlitros de sangue integral foram suplementados com microlitros do composto teste, dissolvidos em solução salina tampo- nada com fosfato (faixa de concentração de 0,12 nM — 100 UM). Esta mistura foi incubada por 1 hora a 37ºC e interrompida pela adição de 100 microlitros de tampão hidrogeno fosfato de di-sódio 40 MM con- tendo ácido cítrico 320 mM (pH 4) e LPA 17:0 1 uM (padrão interno). LPA foi extraído por adição de 500 microlitros de 1-butanol, seguido por 10 minutos de centrifugação em 4000 rpm, 4ºC. A partir do resul- tante sobrenadante orgânico, uma alíquota de 200 microlitros foi trans- ferida em uma placa de 96 cavidades profundas e transferida para medição MS/MS baseada em RapidFire.

[0063] O autoamostrador RapidFire foi acoplado a uma bomba bi- nária (Agilent 1290) e um Triple Quad 6500 (ABSciex, Toronto, Cana- da). Este sistema foi equipado com um circuito de 10 microlitros, car- tucho Waters Atlantis HILIC de 5 microlitros (Waters, Elstree, UK), ace- tonitrila 90% contendo acetato de amônia 10 MM como eluente A e acetonitrila 40% contendo acetato de amônio 10 mM como eluente B. Para detalhes ver (Bretschneider et al., SLAS Discovery, 2017, 22,

425-432). O MS foi operado em modo negativo com uma temperatura de fonte de 550ºC, gás cortina = 35, gás 1 = 65, e gás 2 = 80. Os se- guintes parâmetros MS e transições (DP: potencial de retirada de ca- cho e CE: energia de colisão) para respectivos LPAs foram determina- dos: LPA 18:2 em 433,2/152,8, DP = -150, CE = -27 e LPA 17,0 em 423,5/152,8, DP = -100.

[0064] A formação de LPA 18:2 foi monitorada e avaliada como razão para LPA 17:0. Tabela 4: Dados biológicos para compostos para a invenção como obtidos em Ensaio B

E E Tabela 5: Dados biológicos para compostos da técnica anterior (exemplos 2 e 12 em WO2014/139882) como obtidos em Ensaio B. gral [nM] Tabela 6: Dados biológicos para técnica anterior (exemplo 19 em ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257) como obtidos em Ensaio B

Exemplo em ACS Med. Chem. Lett. | LPA ICso em sangue humano Ensaio C: in vivo

[0065] A substância teste foi solubilizada em natrosol 0,5% suple- mentado com Tween 80 0,015% para aplicação oral a ratos em uma dose de 5 mg/kg. Amostras de sangue foram coletadas antes de ad- ministração de composto e 8 horas após aplicação sobre gelo usando EDTA como agente de coagulação. Subsequentemente, plasma foi preparado por centrifugação e estocado até análise em -20ºC.

[0066] LPAs de amostras de plasma foram extraídos através de uso de procedimento descrito por Scherer et al. (Clinical Chemistry 2009, 55, 1218-22). 35 microlitros de plasma heparinizado foram mis- turados com 200 microlitros de tampão hidrogeno fosfato de di-sódio 40 mM contendo ácido cítrico 30 mM (pH 4) e LPA 17:0 1 uM (padrão interno). Subsequentemente, 500 microlitros de butanol foram adicio- nados e vigorosamente agitados por 10 minutos. Amostras foram a seguir centrifugadas em 4000 rpm, 4ºC, por 10 minutos. 500 microlitros da fase orgânica superior foram transferidos para uma placa de 96 ca- vidades profundas nova e evaporados com um fluxo de nitrogênio su- ave de 15 psi por 45 minutos. O resultante resíduo foi dissolvido em 100 microlitros de etanol antes de análise de LC-MS. Método LC-MS para a análise de amostras in vivo

[0067] Um Triple Quad 6500 (ABSciex, Toronto, Canada) foi equi- pado com um sistema Agilent 1290 LC (Agilent, Santa Clara, CA), um autoamostrador CTC e uma coluna Atlantis 50 x 2,1 mm, 3 um HILIC LC (Waters, Elstree, UK). Eluente A conteve ácido fórmico 0,2% e for- mato de amônio 50 mM em água, enquanto eluente B consistiu em ácido fórmico 0,2% em acetonitrila. O gradiente LC iniciou a partir de solvente B 95% e diminuiu dentro de 1,5 minutos para 75% e dentro de

0,2 minutos para solvente B 50%, com ainda um aumento na taxa de flu- xo de 500 para 700 microlitros.minuto””. Em 1,8 minutos, solvente B foi fixado de volta para 95% e permaneceu constante por 0,7 minutos para reequilíbrio da coluna. As seguintes espécies LPA foram monitoradas (DP: potencial de retirada de cacho e CE: energia de colisão): LPA 16:0 em 409,2/152,8, DP = -150, CE = -28; LPA 18:0 em 437,3/152,8, DP = - 60, CE = -28; LPA 18:1 em 435,2/152,8, DP = —40, CE = —-28; 18:2 LPA em 433.2/152.8, DP = —-150, CE = —28; 20:4 LPA em 457.2/152.8, DP = —100, CE = —-29 e 17:0 LPA em 423.5/152.8, DP = —-100, CE = -36. Esgo- tamento de LPA em porcentagem foi calculado baseado nos níveis de LPA de linha base antes de aplicação de composto teste. A soma de LPA refere-se às espécies 16:0; 18:0; 18:1; 18:2 e 20:4. Tabela7: Dados biológicos para compostos para a invenção como obtidos em Ensaio C. Tabela 8: Dados biológicos para compostos da técnica anterior (exemplos 2 e 12 em WO2014/139882) como obtidos em Ensaio C Tabela 9: Dados biológicos para composto da técnica anterior (exem- plo 19 em ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257) como obtido em Ensaio C. Método de Tratamento

[0068] A presente invenção é direcionada a compostos de fórmula genérica (1I) que são úteis na prevenção e/ou tratamento de uma doen- ça e/ou condição associada com ou modulada por ATX e/ou a ativida- de biológica de LPA, incluindo, mas não limitado ao tratamento e/ou prevenção de condições inflamatórias, doenças fibróticas, condições do sistema respiratório, condições renais, condições de fígado, condi- ções vasculares e cardiovasculares, câncer, condições oculares, con- dições metabólicas, pruritus colestáticos e outras formas crônicas, e rejeição de transplante de órgão aguda e crônica e condições do sis- tema nervoso.

Os compostos de fórmula genérica (|) são úteis para a prevenção e/ou tratamento de condições inflamatórias incluindo, mas não limitadas a síndrome de Sjógren, artrite, osteoartrite, esclerose múltipla, lupus sistêmicos eritematoso, doença inflamatória de intesti- nos, doenças inflamatórias de vias aéreas como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma crônica; doenças fibróticas incluin- do, mas não limitadas a doenças intersticiais de pulmão (ILDs) incluin- do Doenças Intersticiais de Pulmão Fibrosantes Progressivas (PFILDs) tais como fibrose pulmonar idiopática (IPF), e SSC-ILD, fibrose vascu- lar e miocardial de doença intersticial de pulmão familiar, fibrose renal, fibrose de fígado , fibrose pulmonar, fibrose de pele, doença vascular de colágeno incluindo Esclerose Sistêmica (SSc) e peritonite encapsu- lante; condições do sistema respiratório incluindo, mas não limitadas a doenças de pulmão parenquimais de diferentes etiologias incluindo fibrose induzida por droga iatrogênica, fibrose induzida ambiental e/ou ocupacional, doenças sistêmicas e vasculitides, doenças granulomato- sas (sarcoidose, pneumonia de hiper-sensitividade), condições renais incluindo, mas não limitadas a dano agudo de rim e doença renal crô- nica com e sem proteinuria incluindo Doença Renal de Estágio Final (ESRD, esclerose glomerular segmental focal, nefropatia IgA, doenças sistêmicas / vasculitides assim como rejeição de transplante de rim aguda e crônica; condições de fígado incluindo, mas não limitadas a cirrose de fígado, congestão hepática, doença de fígado colestática incluindo pruritus, colangite biliar primária, esteato hepatite não- alcoólica e rejeição de transplante de fígado aguda e crônica; condi- ções vasculares incluindo, mas não limitadas a aterosclerose, doença vascular trombótica assim como microangiopatias trombóticas, arterio- patia proliferativa (tal como células miointimais intumescidas circunda- das por matriz extracelular mucinosa e espessamento nodular), dis- função endotelial; condições cardiovasculares incluindo, mas não limi- tadas a síndrome coronária aguda, doença de coração coronária, infar- tação miocardial, hipertensão pulmonar e arterial, arritmia cardíaca tal como fibrilação arterial, acidente vascular cerebral e outro dano vascu- lar; câncer e metástase de câncer incluindo, mas não limitado a câncer de mama, câncer ovariano, câncer de pulmão, câncer de próstata, mesotelioma, glioma, carcinoma hepático, cânceres gastrointestinais, e suas agressividades metastáticas; condições oculares incluindo, mas não limitadas a retinopatia proliferativa e não-proliferativa (diabética), degeneração macular relacionada com idade úmida e seca (AMD), edema macular, oclusão venosa / arterial central, dano traumático, glaucoma; condições metabólicas incluindo, mas não limitadas a obe- sidade, dislipidemia e diabetes; condições do sistema nervoso incluin- do, mas não limitadas a dor neuropática, mal de Alzheimer, esquizo- frenia, neuro-inflamação (por exemplo, astrogliose), neuropatias perifé- ricas e/ou autonômicas (diabéticas).

[0069] Da mesma maneira, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula genérica (|) para uso como um medicamento.

[0070] Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula genérica (I) para o tratamento e/ou prevenção de uma doença e/ou condição associada com ou modulada por ATX e/ou a atividade biológica de LPA.

[0071] Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula genérica (I) para o tratamento e/ou prevenção de uma doença e/ou condição associada com ou modulada por ATX e/ou a atividade biológica de LPA, incluindo mas não limitada a condições inflamatórias, doenças fibróticas, condições do sistema respiratório, condições renais, condições de fígado, condições vasculares e cardio- vasculares, câncer, condições oculares, condições metabólicas, pruri- tus colestático e outras formas crônicas, e rejeição de transplante de órgão aguda e crônica e condições do sistema nervoso.

[0072] Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula genérica (I) para o tratamento e/ou prevenção de condições inflamatórias incluindo, mas não limitadas a síndrome de Sjógren, artrite, osteoartrite, esclerose múltipla, lupus eritematoso sis- têmico, doença inflamatória de intestinos, doenças inflamatórias de vias aéreas como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma crônica; doenças fibróticas incluindo, mas não limitadas a doenças in- tersticiais de pulmão (ILDs) incluindo doenças intersticiais de pulmão fibrosantes progressivas (PFILDs) tais como fibrose pulmonar idiopáti- ca (IPF), e SWSC-ILD, doença intersticial de pulmão familiar, fibrose vascular e miocardial, fibrose renal, fibrose de fígado, fibrose pulmo- nar, fibrose de pele, doença vascular de colágeno incluindo esclerose sistêmica (SSc) e peritonite encapsulante; condições do sistema respi- ratório incluindo, mas não limitadas a doenças de pulmão parenqui- mais difusas de diferentes etiologias incluindo fibrose induzida por droga iatrogênica, fibrose induzida ocupacional e/ou ambiental, doen- ças sistêmicas e vasculitides, doenças granulomatosas (sarcoidose, pneumonia de hiper-sensitividade), condições renais incluindo, mas não limitadas a dano de rim agudo e doença renal crônica com e sem proteinuria incluindo doença renal de estágio final (ESRD, esclerose glomerular segmental focal, nefropatia IgA, doenças sistêmicas / vas- culitides assim como rejeição de transplante de rim aguda e crônica;

condições de fígado incluindo, mas não limitadas a cirrose de fígado, congestão hepática, doença de fígado colestática incluindo pruritus, colangite biliar primária, esteato-hepatite não-alcoólica e rejeição de transplante de fígado aguda e crônica; condições vasculares incluindo, mas não limitadas a aterosclerose, doença vascular trombótica assim como microangiopatias trombóticas, arteriopatia proliferativa (tal como células miointimais intumescidas circundadas por matriz extracelular mucinosa e espessamento nodular), disfunção endotelial; condições cardiovasculares incluindo, mas não limitadas a síndrome coronária aguda, doença de coração coronária, infartação miocardial, hiperten- são arterial e pulmonar, arritmia cardíaca tal como fibrilação atrial, aci- dente vascular cerebral e outro dano vascular; câncer e metástase de câncer incluindo, mas não limitado a câncer de mama, câncer ovaria- no, câncer de pulmão, câncer de próstata, mesotelioma, glioma, carci- noma hepático, cânceres gastrointestinais e sua agressividade metas- tática e de progressão; condições oculares incluindo, mas não limita- das a retinopatia proliferativa e não-proliferativa (diabética), degenera- ção macular relacionada a idade seca e úmida (AMD), edema macular, oclusão venosa / arterial central, dano traumático, glaucoma; condi- ções metabólicas incluindo, mas não limitadas a obesidade, dislipide- mia e diabetes; condições do sistema nervoso incluindo, mas não limi- tadas a dor neuropática, mal de Alzheimer, esquizofrenia, neuro-infla- mação (por exemplo, astrogliose), neuropatias periféricas e/ou auto- nômicas (diabéticas).

[0073] Ainda em um aspecto a presente invenção refere-se a um composto de fórmula genérica (|) para uso no tratamento e/ou preven- ção de doenças e condições mencionadas acima.

[0074] Ainda em um aspecto a presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula genérica (|) para a preparação de um me- dicamento para o tratamento e/ou prevenção de doenças e condições mencionadas acima.

[0075] Ainda um aspecto a presente invenção refere-se a métodos para o tratamento ou prevenção de doenças e condições mencionadas acima, cujo método compreende a administração de uma quantidade efetiva de um composto de fórmula genérica (|) a um ser humano. Composições Farmacêuticas

[0076] Apropriadas preparações para administração de compostos de fórmula (1) serão aparentes para aqueles versados na técnica e in- cluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, lo- sangos, trociscos, soluções, xaropes, elixires, sachets, injetáveis, ina- lantes e pulverizados, etc.

[0077] Apropriados comprimidos podem ser obtidos, por exemplo, através de mistura de um ou mais compostos de acordo com a fórmula | com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes, carreadores, desintegrantes, adjuvantes, tensoativos, ligantes e/ou lubrificantes inertes. Terapia de Combinação

[0078] Compostos de acordo com a presente invenção podem ser combinados com outras opções de tratamento conhecidas serem usa- das na técnica de modo que pelo menos dois compostos ativos em quantidades efetivas são usados para tratar uma indicação para a qual a presente invenção é útil ao mesmo tempo. Embora terapia de com- binação preferivelmente inclua a administração de dois compostos ati- vos para o paciente ao mesmo tempo, não é necessário que os com- postos sejam administrados ao paciente ao mesmo tempo, embora quantidades efetivas dos compostos individuais estarão presentes no paciente ao mesmo tempo. Compostos de acordo com a presente in- venção podem ser administrados com um ou mais parceiros de com- binação como de outro modo aqui descrito.

[0079] Da mesma maneira, a presente invenção provê um com-

posto de fórmula (1) de acordo com qualquer uma das realizações pre- cedentes, caracterizada em que o composto de fórmula (1) é adminis- trado em adição a tratamento com uma ou mais moléculas antiinflama- tórias a partir da lista consistindo em moduladores de IL6, modulado- res de anti-|L6GR e moduladores de IL13/IL-4 JAKi. De acordo com um outro aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (1) de acordo com qualquer uma das realizações precedentes, caracteri- zada em que o composto de fórmula (1) é administrado em adição a tratamento com uma ou mais moléculas anti-fibróticas da lista consis- tindo em agonistas de CB2, moduladores de TGF, moduladores de FGFR, inibidores de VEGFR, inibidores de PDGFR, moduladores de FGF, moduladores de integrina avB6, anticorpos anti-CTGF, inibidores de ROCK2, rhPTX-2 (Pentraxina-2), inibidores de JNK1, inibidores de LOXL?2, inibidores de Galectina3, inibidores de MK2, inibidores de ca- minho W nt, inibidores de TGFR, moduladores de PDE4 e moduladores de microRNA.

[0080] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção pro- vê um composto de fórmula (1) de acordo com qualquer uma das reali- zações precedentes, caracterizada em que o composto de fórmula (1) é administrado em adição a nintedanibe.

[0081] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção pro- vê um composto de fórmula (1) de acordo com qualquer uma das reali- zações precedentes, caracterizada em que o composto de fórmula (1) é administrado em adição a pirfenidona. Preparação

[0082] Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser obtidos usando métodos de síntese que são conhecidos por aque- les versados na técnica e descritos na literatura de síntese orgânica. Preferivelmente os compostos são obtidos analogamente aos métodos de preparação aqui explicados mais inteiramente a seguir, em particu-

lar como descrito na seção experimental. o om) (O)

[0083] Compostos de fórmula genérica (|) podem ser preparados através de reações Buchwald mediadas com paládio ou reações UIl- man mediadas com cobre de halogenetos de piridazinila ou triflatos (11) com am inas (Ill) onde X é um grupo de partida que, por exemplo, re- presenta CI, Br, | ou OTf (triflato). as XX A VOS VI) (vm (O)

[0084] Compostos de fórmula genérica (1) alternativamente podem ser preparados através de reações Buchwald mediada com paládio ou reações Ullman mediadas com cobre de halogenetos de piridazinila ou trillatos (VIII) com álcoois (VII) onde X é um grupo de partida que, por exemplo, representa Cl, Br, | ou OTf (triflato). Exemplos Parte Experimental

[0085] Os exemplos que se seguem são pretendidos para ilustra- rem a presente invenção sem restrição da mesma. Os termos “tempe- ratura ambiente” e “temperatura de sala” são usados intercambiavel- mente e designam uma temperatura de cerca de 20ºC. Abreviações 1,1”-bifenila dimetóxi-2',4',6'-tri-i-propil-1,1"-bifenil)(2'-amino-1,1"- bifenil-2-il) paládio (1!)

DIPE Éter di-isopropílico DIPEA N, N-di-isopropil etil amina N,N-dimetil formamida DMSO Sulfóxido de dimetila EtOAc Acetato de etila

ER MgSO. Sulfato de magnésio NaHCO;3 Bicarbonato de sódio Suffato de sódio Temperatura ambiente (cerca de 20ºC) [sa sata Ácido trifluoro acético Tetra-hidrofurano Preparação de Compostos de Partida Exemplo 1.1 3-(3,5-dicloro benzilóxi)-6-lodo piridazina Cc!

OH Ao — N==N foi] Cl ” x Do Cc! N—N

[0086] A 1,00 g (3,01 mmoles) (3,5-dicloro fenil) metanol em 19 mL de THF são lentamente adicionados 138 mg (3,16 mmoles) de hidreto de sódio em óleo mineral (55%) a 0ºC e a mistura é agitada por 30 mi- nutos a 0ºC. 560 mg (3,16 mmoles) de 3,6-diiodo piridazina são adici- onados em porções à mistura a 0ºC e agitados por toda noite. A mistu- ra de reação é diluída com água, o precipitado é filtrado, lavado com água e secado a 40ºC. C1H7Cl2lN20 — (M = 380,9 g/mol) ESI-MS: 381/383/385 [M+H]* R: (HPLC): 1,20 minutos (método B)

[0087] Os seguintes compostos são preparados analogamente a exemplo 1.1 Tempo de reten- Ex. Material de Partida | Estrutura de Produto ESI-MS ção de HPLC (método) [minutos] Ns N,

OH NR =

1.2 O CD AA 422 [M+H]* [1,12(B) FOZ oxX AH

FZ DE NA

É AOS He E

LC SN WV É oH = N | CO 14 Ss 7% VA X)— |344[IM+H [0,86 (B) O H.c-o No H,C” Fr

FP FAT * : | Ú FO NO NO oAR N—N JN Analisado por TLC: O" VN 313[M+H]* |R:= 0,5; sílica gel, NA PE/EtOAc, 5/1 x "s oH Ds 7 OO (CDA A 338[M+H]* [0,97 (B) — O<“

NA

Tempo de reten- Ex. Material de Partida | Estrutura de Produto ESI-MS ção de HPLC (método) [minutos] N, Nãs NX E O 339 [M+H]* |0,86(A) A Zoo N—N

NX Ns No OO" NO e |339IMHHI [0,84(C) Na NA OA DD N—N

[0088] Para exemplo |.2, o precipitado é agitado em MeOH, filtrado e secado a 40ºC.

[0089] Para exemplo 1.8, o precipitado é recristalizado de ACN.

[0090] Para exemplo 1.9, o precipitado é filtrado e lavado co0 m THF. Após isto , o precipitado é extraído com água e DCM/MeOH, a camada orgânica é secada sobre MgSO:,, filtrada e o solvente é remo- vido in vácuo. O resíduo é diluído com t-butil metil éter, o precipitado é filtrado e secado a 40ºC. Exemplo 11.1 4-(1-acetil piperidin-4-il) benzonitrila

À NDA Ds “e nx Ns O CH; CH;

SW

[0091] A 2,50 g (13,4 mmoles) de 4-(4'-ciano fenil) piperidina em

10,0 mL de DCM são adicionados em gotas 1,27 mL (13,4 mmoles) de acetanidrido. Após agitação em temperatura ambiente por 4 horas, a mistura de reação é adicionada a água e extraída com DCM. A cama- da orgânica é secada sobre MgSO:, filtrada e o solvente é removido em vácuo. O resíduo é tratado com DIPE, o precipitado é filtrado, la- vado com DIPE e secado por toda noite em temperatura ambiente. C14H16N20 (M = 228,3 g/mol) ESI-MS: 229 [M+H]* R: (HPLC): 0,87 minutos (método A)

[0092] O seguinte composto é preparado analogamente ao exem- plo 11.1 pe fee fones Joe ns | Ex. Material de partida | Estrutura do produto ESI-MS de HPLC (método) [minutos] FONH 2

1.2 LI O 230 [IM+H]' /0,83(B) é Do:

[0093] Para exemplo 11.2, a mistura de reação é extraída com água. A camada orgânica é neutralizada pela adição de Na2CO;3 aquo- so e lavada com NaCl aquoso saturado, secada sobre MgSO:, filtrada e o solvente é removido em vácuo. O resíduo é tratado com ACN / DI- PE, o precipitado é filtrado e secado por toda noite a 40ºC. Exemplo X.1 1-[4-(4-amino metil fenil) piperazin-1-il] etanona FOCOS — OO H,C ne NH,

[0094] A 950 mg (4,14 mmoles) de 4-(4-acetil piperazin-1-il) ben- zonitrila (exemplo 11.2) em 10 mL de amônia metanólica são adiciona- dos 90 mg de níquel Raney. A mistura de reação é agitada em tempe- ratura ambiente hidrogênio é adicionado (3 bar) sobre 6 horas. A mis- tura é filtrada e o filtrado é concentrado por evaporação. O resíduo é purificado por HPLC. C13H19N3O (M = 233,3 g/mol) ESI-MS: 234 [M+H]* R: (HPLC): 0,56 minutos (método B) Exemplo XI.1 1-[4-(4-amino metil fenil) piperidin-1-il] etanona CH, CH, x o

[0095] A 890 mg (3,90 mmoles) de 4-(1-acetil piperidin-4-il) benzo- nitrila (exemplo 11.1) em 20 mL de amônia etanólica são adicionados 80,0 mg de níquel Raney. A mistura de reação é agitada a 40ºC e hi- drogênio é adicionado (3 bar) sobre 18,5 horas. A mistura é filtrada, o filtrado é concentrado por evaporação e o resíduo é purificado por cromatografia de fase reversa HPLC (ACN/H2O/NHaOH). C14H2oN20 (M = 232,3 g/mol) ESI-MS: 233 [M+H]* R: (HPLC): 0,64 minutos (método A) Preparação de Compostos Finais Exemplo 1 Exemplo 1.1 1-[4-(4-([[6-(3,5-dicloro benzilóxi) piridazin-3-il amino] metil) fenil) pipe- razin-1-il] etanona a — Of" Pra: 5

F CH,

cl

DO ONA Cc NN As NA WS a,

[0096] 100 mg (0,262 mmoles) de 3-(3,5-dicloro benzilóxi)-6-iodo piridazina (exemplo 1.1), 67,3 mg (0,289 mmoles) de 1-[4-(4-amino me- til fenil) piperazin-1-il] etanona (exemplo X.1), 5,00 mg (26,2 umoles) de iodeto de cobre (1), 8,83 mg (52,5 umoles) de 2-(2-metil-1-oxopropil) ciclo hexanona e 256,5 g (0,787 mmoles) de carbonato de césio em 1,5 mL de DMF são agitados a 90ºC por 4 horas sob argônio. A mistu- ra de reação é filtrada e purificada por cromatografia de fase reversa HPLC. C2aH25CI2N5O,2 (M = 486,4 g/mol) ESI-MS: 486/488/490 [M+H]* R: (HPLC): 0,88 minutos (método B)

[0097] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o exemplo 1.1 descrito acima:

[0098]

o ? à Ss & E

SE E o =

É GF 28 o 8 S E = = = = = o S S & E E 85 2 2 2 tz E ES & = a = S ST E e e & E FrF IL o o o o o o + + + + + = Tr Tr Tr Tr Tr 7 TE TE o 8 E NE uu TI2 TI2 TI2 BZ 82 o o &. 6 2 o 2 2 2 2 2 8 2 2 2 2 2 8 e e e e e O o o o o o É 8 8 8 8 8 Ss oz oz oz oz oz o Oo Oo Oo Oo Oo O RPE RPE EN EN 8 o BS o o T Y r x + Z > xo xo oO Ç O é Ó é 7 í Ô z O O O

TIZ TZ hz x IZ TZ TZ | z [ZE 2zE Ba (Z (Z o O E Pa Oo o o o Ô E az 3 A a e , o ã 2 2 * Y E AX uu z ZzZ z u uu o 83 Et Oo a o WZ WZ WZ NE NE 3 x x x x s 8 o = = 2 3 à - - - - -

[0099] Para exemplos 1.2 e 1.3, 0,25 Eq. de iodeto de cobre (|) e 2,50 eq. de carbonato de césio são usados. Exemplo 2 Exemplo 2.1 1-[4-(4-[[6-(6-Metóxi piridin-3-il metóxi) piridazin-3-il amino] metil) fenil) piperazin-1-il] etanona A = HN ma e OQ STOOL —

YA HA OOX

[00100] 100 mg (0,291 mmoles) de 3-iodo-6-(6-metóxi piridin-3-il metóxi) piridazina (exemplo 1.3), 81,5 mg (0,350 mmoles) de 1-[4-(4- amino metil fenil) piperazin-1-il] etanona (exemplo X.1), 26,4 mg (29,1 upmoles) de Brett Phos Pd G3, 15,6 mg (29,1 umoles) de Brett Phos e 84,0 mg (0,874 mmoles) de t-butilato de sódio em 2,3 mL de dioxano são agitados a 60ºC por toda noite. A mistura de reação é filtrada e purificada por cromatografia de fase reversa HPLC. C24H28N6O;3 (M = 448,5 g/mol) ESI-MS: 449 [M+H]* R: (HPLC): 0,73 minutos (método B)

[00101] Os seguintes compostos são preparados de acordo com exemplo 2.1 descrito acima:

O a a

IT o ke) 8 5 8 ss

E o E vs = = = o O = O O 22 NS S z s 2 R Ss E S rF = o o o o Se Fo &s Fo Fo = Tr Tr tr tr 7 2 2 2 E = uú T2 Tê 2 Tê o o & 6 2 o ke) a o o 8 8 8 8 o 3 2 2 3 O [= > > s & E E E E É So QE QD E So Q oa oo oo oa O RS Rs 3 Ss RS r o x oO o O - e i I O O Ó| A) AZ f Ç .: Zz IZ > O Í zZ (z IZ IZ É PD Se Se O : í o | = | = a a 2 O O E e lá 5 Ô zo = o O, uu IT IT o =z

É õ a - - o WD = = LD o x x o s Ss [SS] = 2 = x PR o Di 2 uu a a a a

[00102] Para exemplos 2.2 e 2.5, a mistura de reação é adicionada a água e extraída com DCM. A camada orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente é removido em vácuo. O resíduo é dissolvido em ACN e purificado por cromatografia de fase reversa HPLC. Métodos de HPLC Analíticos Método À % de volume de á . VTFA) agua % de vol. de ACN Fluxo [mL/minutos] po RE 2 To o ER [3 RE o EO Bo

[00103] Coluna analítica: Stable Bond (Agilent) 1,8 um; 3,0 x 30 mm; temperatura de coluna: 60ºC Método B : % de vol. de água (incl.|, : tempo (minutos) 0,1% de TFA) % em vol. de ACN | Fluxo [mL/minutos] po Rr 2 A o BE [8 E o RB BRO Bo

[00104] Coluna analítica: Sunfire (Waters) 2,5 um; 3,0 x 30 mm; temperatura de coluna: 60ºC Método C : % de vol. de água (incl. 0,1%|,, Fluxo tempo (minutos) de TFA) % de vol. de ACN ImL/minuto] po Rr e [2 A o EEE [a A fio E

E CR LM Coluna analítica: XBridge C18 (Waters) 2,5 um; 3,0 x 30 mm; temperatura de coluna: 60ºC

Método G (incl. 0,1% de NH.OH)

E RE AE FA Ee

E Coluna analítica: XBridge C18 (Waters) 2,5 um; 3,0 x 30 mm; temperatura de coluna: 60ºC Método H (incl. 0,1% de NH.OH)

E RE AE Fc AE Fc IA AEE Coluna analítica: XBridge C18 (Waters) 3,5 um; 3,0 x 30 mm; temperatura de coluna: 60ºC Método | (incl. 0.1% de TFA) (incl. 0,08% de TFA)

E RE A E E Ra e

E RR Coluna analítica: Sunfire C18 (Waters) 2,5 um; 3.0 x 30 mm; temperatura de coluna: 60ºC

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (1) = TA

NAL DS KA —— N—N (1) em que A é selecionado do grupo consistindo em fenila e piridila opcionalmente substituídos com um ou dois membros do grupo consis- tindo em H, C1-4-halo alquil-O-, NC-, F, CI, Br, e C1-4-alquil-O-; K é selecionado do grupo consistindo em

OO R3 neo e , e ; Rº é selecionado do grupo consistindo em Rº(O)C-; e; Rº é C1.6 alquila.

2. Composto de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é selecionado do grupo consistindo em fenila e piridila opcionalmente substituído com um ou dois mem- bros do grupo consistindo em H, F3CO-, NC-, FE, CI, Br, e H3CO-.

3. Composto de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é fenila, opcionalmente substituído com um ou dois membros do grupo consistindo em H, F3CO-, NC-, F, CI, Br, e H3CO-.

4. Composto de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é piridila, opcionalmente substituí- do com um ou dois membros do grupo consistindo em H, F3CO-, NC-,

F, CI, Br, e H3CO-.

5. Composto de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é selecionado do grupo consistindo em * — N *.

N A ES Sd d * *. = *. ( O

A NE cl VÃ VÃ O * * Cl e O

A

6. Composto de Fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é selecionado do grupo consistindo em o— O CAL WWE:

F

7. Composto de fórmula (1) de acordo com qualquer uma de reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que K é selecionado do grupo consistindo em On é NA vo!

O O e :

8. Composto de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em

N

NY / N N= as. o NM / N—N A Ds NA V/ CH;

N

NS CNN A à - o DA TN N—N A ID) NA WWW e,

N

NY A HH o

NE AN N—N A NA WWW e

E

F AA = no o AA NA N—N A DR NA

WWW

NX F - o DA TN O N—N VA Ds NA F F / CH,

Cc!

OA Oo Nx A N AN O Cl N—N N NA Wen,

HC

RA N= A DA o

N A N—N A DA NA CH;

HC 8, A

AN H = o a TN N—N A 2 NA

WWW 7 N N — — H Oo N A N AN O H,C-O N—N A Ds NA W n, NES / AN

OO OX 7 CH; e — A. o

N A

NEN DA NA CH;

9. Sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é de um composto de fórmula (1) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.

10. Composto de fórmula (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.

11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto de fórmula (1) como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um ou mais excipi- entes farmaceuticamente aceitáveis.

12. Composto de fórmula (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para o tra- tamento ou prevenção de doenças inflamatórias de vias aéreas e do- enças fibróticas.

13. Composto de fórmula (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para o tra- tamento ou prevenção de doença idiopática de pulmão (IPF) e escle- rose sistêmica (SSc).

14. Uso de um composto de fórmula (1) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de uma composição farmacêutica ou medicamento para tratamento ou prevenção de: (a) doenças inflamatórias de vias aéreas e doenças fibróti- cas; e/ou (b) doença idiopática de pulmão (IPF) e esclerose sistêmica (SSc).

15. Invenção, caracterizada em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso ou qualquer outro tipo de reivindicação englobada pela matéria inicialmente descrita, revela- da ou ilustrada no pedido de patente.