TW202035374A - 新穎嗒 - Google Patents

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湯姆 布雷特斯奈德
克莉絲汀 安德里亞斯 庫拉夫
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德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司
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Abstract

本發明係關於新穎嗒𠯤、其製備方法、含有其之醫藥組合物及其在療法中之用途，尤其是在治療及/或預防由自分泌運動因子介導之疾病及病症中之用途。

Description

新穎嗒𠯤
本發明係關於新穎嗒𠯤、其製備方法、含有其之醫藥組合物及其在療法中之用途，尤其是在治療及/或預防由自分泌運動因子介導之疾病及病症中之用途。
自分泌運動因子(ATX；ENPP2)為一種經由其溶血磷脂酶D活性將溶血磷脂醯膽鹼(LPC)水解成生物活性脂質溶血磷脂酸(LPA)之分泌酶。LPA轉而藉由與六種GPCR (LPA受體1-6，LPAR1-6)相互作用發揮其作用(Houben AJ, 2011)。ATX-LPA信號傳導已牽涉於例如血管生成、慢性發炎、自體免疫疾病、纖維化疾病、癌症進展及腫瘤轉移中。舉例而言，作用於LPAR1之LPA誘導肺纖維母細胞遷移、增殖及分化；調節上皮及內皮障壁功能；及促進肺上皮細胞凋亡(Budd, 2013)。ATX抑制、LPAR1基因缺失及選擇性LPAR1拮抗劑已展示在肺及皮膚纖維化之臨床前模型中有效(Tager AM, 2008；Swaney J, 2010, Casetelino FV, 2016)。
在特發性肺纖維化(IPF)患者中，支氣管肺泡灌洗液中之LPA含量增加(Tager等人,2008, Nat. Med.)且在人纖維化肺組織中偵測到增加之ATX濃度(Oikonomou等人,2012, AJRCMB)。LPA含量在IPF個體之呼出之呼吸冷凝物中升高(Montesi等人,2014_BMCPM)，且LPC在穩定IPF患者之血清中增加2倍(Rindlisbacher等人, 2018, Resp. Res.)。
因此，增加之ATX含量及/或增加之LPA含量、改變之LPA受體表現及改變之對LPA之反應可影響與ATX-LPA信號傳導相關之多種病理生理學病狀。
間質肺病(ILD)之特徵為肺之間質、組織及氣囊間之空間的發炎及纖維化(du Bois, Nat. Rev. Drug Discov. 2010, 9, 129-140)。當對肺之損傷觸發異常癒合反應時，ILD可能產生。因此，ILD亦包括進行性纖維化間質性肺病(PFILD)，其中對肺損傷之反應變得進行性、自持的且與初始臨床關聯或觸發無關。最顯著之PF-ILD為特發性肺纖維化(IPF)及全身性硬化症-ILD (SSc-ILD)。
IPF為慢性纖維化不可逆且最終致命之肺病，其特徵為肺之間質中之進行性纖維化，導致減小之肺體積及進行性肺機能不足。IPF特徵亦為稱為常見間質性肺炎(UIP)之特定組織病理學圖像(Raghu等人, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 183：788-824.)。
亦稱為硬皮病之全身性硬化症(SSc)為具有複雜病因之免疫介導之風濕性疾病。其為多器官異基因疾病，其特徵為針對各種具有高死亡率之細胞抗原之廣泛纖維化、血管病變及自體抗體。該疾病為罕見病症，其為一種醫療需求高度未滿足之罕見疾病。SSc之早期臨床症狀可變化。Raynaud之現象及胃-食道回流通常存在於疾病早期中(Rongioletti F等人,J Eur Acad Dermatol Venereol 2015；29:2399-404)。一些患者呈現發炎性皮膚病、手指浮腫、肌肉骨胳炎症或諸如疲勞之體質性表現。患者皮膚中之過量膠原蛋白沈積使得皮膚較厚且堅韌。在一些患者中，觀測到疾病之基於器官之表現，如肺纖維化、肺動脈高血壓、腎衰竭或腸胃併發症。另外，涉及免疫之最常見表現之一為存在針對自身細胞核之異常水準之自體免疫抗體(抗細胞核抗體或ANA)，其可見於患有SSc的幾乎每個人中(Guiducci S等人, Isr Med Assoc J 2016; 18: 141-43)。ILD及肺動脈高血壓(PAH)為SSc患者最常見死因(Tyndall AJ等人,Ann Rheum Dis 2010; 69:1809-15)。
SSc患者分為兩個主要疾病子集：彌漫性皮膚全身性硬化症及侷限性皮膚全身性硬化症(LeRoy EC,等人,J Rheumatol 1988; 15:202 -5)。三種臨床特徵-過度纖維化(疤痕)、血管病變及自體免疫性-似乎成為產生不同表現之過程的基礎，該等表現可表徵SSc。SSc目前視為結締組織之修復失調或功能異常至損傷的表現形式(Denton CP等人,Lancet 2017; 390: 1685-99)。
因此需要提供強效ATX抑制劑。
不同結構類別之ATX抑制劑可回顧於D. Castagna等人(J. Med. Chem. 2016, 59, 5604-5621)中。WO2014/139882揭示了作為ATX抑制劑之化合物，其具有通用結構式：
Figure 02_image003
。
其中之實例2進一步於N. Desroy, 等人(J. Med. Chem. 2017, 60, 3580-3590作為實例11)中，揭示為一流ATX抑制劑，其正在經歷治療特發性肺纖維化之臨床評估。在C. Kutruff等人(ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257)中，揭示ATX抑制劑BI-2545(實例19)顯著降低活體內LPA水準。
本發明提供新穎的嗒𠯤，其為自分泌運動因子之出人意料有效的抑制劑(分析A)，其進一步特徵在於 -在人全血中之高效能(分析B)，及 -經幾個小時活體內LPA之血漿濃度水準之顯著降低(分析C)。
本發明化合物適用作治療或預防如下疾病或病狀之藥劑，其中ATX活性及/或LPA信號傳導參與、涉及疾病之病因或病理，或者否則與疾病之至少一種症狀相關。ATX-LPA信號傳導已牽涉於例如血管生成、慢性發炎、自體免疫疾病、纖維化疾病、癌症進展及腫瘤轉移中。
本發明化合物就以下參數之組合而言優於先前技術中所揭示之彼等化合物： -作為ATX抑制劑之效能， -在人全血中作為ATX抑制劑之效能， -經幾個小時活體內降低LPA之血漿濃度水準。
ATX為可溶性血漿蛋白，其在肝素化全血中具有活性。其受質LPC高度豐富，其濃度在µM範圍內。因此，全血分析在生理受質濃度下為高度相關分析，預測ATX抑制劑之活體內功效。
活體內LPA之降低係藉由在經口服給予本發明化合物之後量測LPA之血漿濃度來測定。LPA為極強生物活性脂質，其經由LPA受體1-6以濃度依賴性方式有效活化下游路徑。經由ATX抑制對LPA形成之明顯且持續之阻斷藉由量測化合物給藥後8小時LPA減小之程度來評估。因此，血漿LPA在8小時處之高度降低高度指示活體內作用之功效及持續作用時間以及LPA受體之持續目標接合。
本發明化合物在結構上不同於WO2014/139882中之實例2及12及ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257中之實例19，原因在於其含有中央嗒𠯤核心，其具有在3-及6-位置上之取代基。此結構差異出乎意料地導致如下各者之優良組合：(i) ATX之抑制，(ii)在人全血中ATX之抑制，及(iii)經幾個小時活體內降低之LPA之血漿濃度水準。
因此，本發明化合物展現較高活體內之目標接合且可預期在人體內具有更高功效。
本發明提供根據式(I)之新穎化合物
Figure 02_image005
其中 A選自由苯基及吡啶基組成之群，該苯基及該吡啶基視情況經一或兩個由以下組成之群之成員取代：H、C1 - 4 鹵烷基-O-、NC-、F、Cl、Br及C1 - 4 烷基-O-； K選自由以下組成之群：
Figure 02_image007
； R3 選自由R4 (O)C-組成之群； R4 為C1 - 6 烷基。
本發明之另一個實施例係關於一種式I化合物，其中 A選自由苯基及吡啶基組成之群，該苯基及該吡啶基視情況經一或兩個由以下組成之群之成員取代：H、F3 CO-、NC-、F、Cl、Br及H3 CO-；且取代基K如前述實施例中之任一者中所定義。
本發明之另一個實施例係關於式I化合物，其中A為苯基，其視情況經一個或兩個由以下組成之群之成員取代：H、F3 CO-、NC-、F、Cl、Br及H3 CO-；且取代基K如前述實施例中之任一者中所定義。
本發明之另一個實施例係關於式I化合物，其中A為吡啶基，其視情況經一個或兩個由以下組成之群之成員取代：H、F3 CO-、NC-、F、Cl、Br及H3 CO-；且取代基K如前述實施例中之任一者中所定義。
較佳為根據本發明之式(I)化合物，其中A選自由以下組成之群：
Figure 02_image009
Figure 02_image011
； 且取代基K如前述實施例中之任一者中所定義。
尤其較佳為根據本發明之式(I)化合物，其中A選自由以下組成之群：
Figure 02_image013
； 且取代基K如前述實施例中之任一者中所定義。
較佳為根據本發明之式(I)化合物，其中K選自由以下組成之群：
Figure 02_image015
； 且取代基A如前述實施例中之任一者中所定義。
尤其較佳為根據本發明之式(I)化合物，其選自由以下組成之群：
Figure 02_image017
Figure 02_image019
， 及
Figure 02_image021
。
另一個實施例係關於一種根據本發明之式(I)化合物之鹽，或詳言之，醫藥學上可接受之鹽。
另一個實施例係關於根據本發明之式(I)化合物，其用作藥劑。
另一個實施例係關於醫藥組合物，其包含至少一種根據本發明之式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
所使用之術語及定義  未在本文中特定地定義之術語應由熟習此項技術者根據本發明及上下文給出含義。然而，如本說明書中所使用，除非相反地說明，否則以下術語具有指示之含義且遵守以下慣例。
在以下所定義之基、基團或部分中，碳原子數目通常在基團之前指定，例如C1 - 6 烷基意謂具有1至6個碳原子之烷基或烷基團。一般而言，在如HO、H2 N、(O)S、(O)2 S、NC(氰基)、HOOC、F3 C或其類似者之基團中，熟習此項技術者可自基團自身之自由價看到分子的一或多個基團連接點。對於包含兩個或兩個以上亞基之組合基團，最後一個命名之亞基為基團連接點，舉例而言，取代基「芳基-C1 - 3 烷基」意謂結合至C1 - 3 烷基之芳基，其中後者鍵結至核心或鍵結至連接取代基之基團。
在本發明化合物以化學名稱之形式且作為化學式描繪之情況下，如果存在任何不一致，應以化學式為準。可在子式中使用星號以指示連接至如所定義之核心分子之鍵。
取代基之原子之計數以最接近核心或與取代基所連接之基團之原子開始。
舉例而言，術語「3-羧基丙基」表示如下取代基：
Figure 02_image023
其中該羧基連接至該丙基之第三碳原子。術語「1-甲基丙基-」、「2,2-二甲基丙基-」或「環丙基甲基-」表示如下基團：
Figure 02_image025
。
可在子式中使用星號以指示連接至如所定義之核心分子之鍵。
術語「C1 - n 烷基」，其中n為選自2、3、4、5或6、較佳4或6之整數，單獨或與另一基團組合表示具有1至n個C原子之非環狀、飽和、分支鏈或直鏈烴基。舉例而言，術語C1 - 5 烷基涵蓋基團H3 C-、H3 C-CH2 -、H3 C-CH2 -CH2 -、H3 C-CH(CH3 )-、H3 C-CH2 -CH2 -CH2 -、H3 C-CH2 -CH(CH3 )-、H3 C-CH(CH3 )-CH2 -、H3 C-C(CH3 )2 -、H3 C-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -、H3 C-CH2 -CH2 -CH(CH3 )-、H3 C-CH2 -CH(CH3 )-CH2 -、H3 C-CH(CH3 )-CH2 -CH2 -、H3 C-CH2 -C(CH3 )2 -、H3 C-C(CH3 )2 - CH2 -、H3 C-CH(CH3 )-CH(CH3 )-及H3 C-CH2 -CH(CH2 CH3 )-。
術語「鹵素」表示氯、溴、碘及氟。術語「鹵基」添加至「烷基」、「伸烷基」或「環烷基」(飽和或不飽和)中為如下烷基或環烷基：其中一或多個氫原子經選自氟、氯或溴、較佳氟及氯、尤其較佳為氟之鹵素原子置換。實例包括：H2 FC-、HF2 C-、F3 C-。
術語苯基係指以下環之基團：
Figure 02_image027
。
術語吡啶基係指以下環之基團：
Figure 02_image029
。
術語嗒𠯤係指以下環：
Figure 02_image031
。
除非特定指示，否則在整個說明書及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱將涵蓋其互變異構體及所有立體異構體、光學異構體及幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等)及外消旋體以及以不同比例之獨立對映異構體、非對映異構體之混合物或存在此類異構體及對映異構體之前述形式中之任一者之混合物，以及鹽(包括其醫藥學上可接受之鹽)及其溶劑合物(諸如游離化合物之水合物，包括溶劑合物)或該化合物之鹽之溶劑合物。
一般而言，實質上純立體異構體可根據熟習此項技術者已知之合成原理，例如藉由分離相應混合物、藉由使用立體化學純起始物質及/或藉由立體選擇性合成來獲得。此項技術中已知如何製備光學活性形式，諸如藉由外消旋形式之拆分或藉由合成(例如以光學活性起始物質起始)及/或藉由使用對掌性試劑。
本發明之對映異構純化合物或中間產物可經由不對稱合成，例如藉由製備適當非對映異構化合物或中間產物及後續分離來製備，該等化合物或中間產物可藉由習知方法(例如藉由層析分離或結晶)及/或藉由使用對掌性試劑，諸如對掌性起始物質、對掌性催化劑或對掌性助劑來分離。
此外，熟習此項技術者已知如何自相應外消旋混合物製備對映異構純化合物，諸如藉由在對掌性固定相上層析分離相應外消旋混合物；或藉由使用適當解析劑解析外消旋混合物，例如藉助於外消旋化合物與光學活性酸或鹼形成非對映異構性鹽，隨後使鹽解析且自鹽釋放所需化合物；或藉助於以光學活性對掌性助劑試劑衍生對應外消旋化合物，隨後非對映異構體分離及移除對掌性助劑基團；或藉由外消旋體之動力學解析(例如藉由酶解析)；藉由在適合條件下自鏡像晶體之聚結物進行對映選擇性結晶；或藉由在光活性對掌性助劑存在下自適合溶劑(分步)結晶。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指如下彼等化合物、物質、組合物及/或劑型，其在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比相稱。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物之衍生物，其中母體化合物與酸或鹼形成鹽或複合物。 與含有鹼性部分之母體化合物形成醫藥學上可接受之鹽的酸之實例包括無機酸或有機酸，諸如苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、龍膽酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水楊酸、丁二酸、硫酸及酒石酸。
與含有酸性部分之母體化合物形成醫藥學上可接受之鹽的陽離子及鹼之實例包括Na+ 、K+ 、Ca2+ 、Mg2+ 、NH4 + 、L-精胺酸、2,2'-亞胺雙乙醇、L-離胺酸、N -甲基-D-葡糖胺或參(羥基甲基)-胺基甲烷。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與足量適當鹼或酸在水中或在有機稀釋劑(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)或其混合物中反應來製備。
除上文所提及之彼等鹽外，例如適用於純化或分離本發明化合物之其他酸之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦構成本發明之一部分。
生物分析 化合物之生物活性藉由以下方法測定：
分析 A ： 生物化學 ATX 分析 將5 nM重組ATX(Cayman Chemicals)補充至含有3 mM KCl、1 mM CaCl2 、1 mM MgCl2 、0.14 mM NaCl及0.1%牛血清白蛋白之50 mM Tris緩衝液(pH 8.0)中。將測試化合物溶解於DMSO中且在0.1 nM至10 µM範圍內進行測試。酶促反應(22.5 µL)藉由添加2.5 µL 10 µM 18:1 LPC (Avanti Lipids, Alabaster, AL, USA)開始。在室溫下培育2小時之後，藉由添加含有500 nM 20:4 LPA作為內標之20 μL水及用於提取LPA之100 µL 1-丁醇停止反應。隨後，將盤在4000 rpm、4℃下離心2分鐘。所得上部丁醇相直接用於RapidFire系統(Agilent)注射。
RapidFire自動進樣器耦接至二元泵(Agilent 1290)及Triple Quad 6500(ABSciex, Toronto, Canada)。此系統配備有10-µL環、5-µL Waters Atlantis HILIC盒(Waters，Elstree, UK)、作為溶離劑A之含有10 mM乙酸銨之90%乙腈及作為溶離劑B之含有10 mM乙酸銨之40%乙腈。詳情參見(Bretschneider等人,SLAS Discovery, 2017)。在具有550℃之源溫度、氣簾=35、氣體1=65及氣體2=80的負模式下操作MS。測定各別LPA之以下轉變及MS參數(DP：去叢集電位及CE：碰撞能量)：
在435.2/152.8下之18:1 LPA，DP=-40、CE=-28及在457.2/152.8下之20:4 LPA，DP=-100、CE=-27。
監測18:1 LPA之形成且評估其與20:4 LPA之比率。 表1：如分析A中所獲得之本發明化合物之生物資料
實例 人ATX LPA IC50 [nM]
1.1 6
1.2 2
1.3 5
1.4 4
1.5 4
1.6 5
2.1 3
2.2 3
2.3 8
2.4 3
2.5 4
表2：如分析A中所獲得之先前技術化合物(WO2014/139882中之實例2 及12 )之生物資料。
WO2014/139882中之實例 人ATX LPA IC50 [nM]
2 5
12 2
表3：如分析A中所獲得之先前技術化合物(ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257中之實例19 )之生物資料。
ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257中之實例 人ATX LPA IC50 [nM]
19 2.2
分析 B ： 全血 ATX 分析 45 µL人全血補充有5 µL溶解於磷酸鹽緩衝鹽水中之測試化合物(濃度在0.12 nM至100 µM範圍內)。此混合物在37℃下培育1小時且藉由添加含有30 mM檸檬酸(pH 4)及1 µM 17:0 LPA(內標)之100 µL 40 mM磷酸氫二鈉緩衝液而停止。藉由添加500 µL 1-丁醇萃取LPA，隨後在4000 rpm、4℃下離心10分鐘。將200 µL等分試樣自所得有機上清液轉移至96位深孔盤中且轉移以進行基於RapidFire之MS/MS量測。
RapidFire自動進樣器耦接至二元泵(Agilent 1290)及Triple Quad 6500(ABSciex, Toronto, Canada)。此系統配備有10-µL環、5-µL Waters Atlantis HILIC盒(Waters，Elstree, UK)、作為溶離劑A之含有10 mM乙酸銨之90%乙腈及作為溶離劑B之含有10 mM乙酸銨之40%乙腈。詳情參見(Bretschneider等人,SLAS Discovery, 2017, 22, 425-432)。在具有550℃之源溫度、氣簾=35、氣體1=65及氣體2=80的負模式下操作MS。測定各別LPA之以下轉變及MS參數(DP：去叢集電位及CE：碰撞能量)：在433.2/152.8下之18:2 LPA，DP=-150、CE=-27及在423.5/152.8下之17:0 LPA，DP=-100。
監測18:2 LPA之形成且評估其與17:0 LPA之比率 表4：如分析B中所獲得之本發明化合物之生物資料
實例 人全血LPA IC50 [nM]
1.1 46
1.2 55
1.3 83
1.4 201
1.5 9
2.1 33
2.2 38
2.3 186
2.4 73
2.5 264
表5：如分析B中所獲得之先前技術化合物(WO2014/139882中之實例2 及12 )之生物資料。
WO2014/139882中之實例 人全血LPA IC50 [nM]
2 370
12 50
表6：如分析B中所獲得之先前技術化合物(ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257中之實例19 )之生物資料。
ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257中之實例 人全血LPA IC50 [nM]
19 29
分析 C ：活體內 將測試物質溶解於補充有0.015% Tween 80之0.5%萘酚中用於以5 mg/kg之劑量經口施用至大鼠。在化合物投與之前及施用8小時後使用EDTA作為凝聚劑在冰上收集血液樣品。隨後，藉由離心製備血漿且儲存直至在-20℃下分析。
來自血漿樣品之LPA藉由使用由Scherer等人(Clinical chemistry 2009, 55, 1218-22)描述之程序提取。將35 µL肝素化血漿與含有30 mM檸檬酸(pH 4)及1 µM 17:0 LPA(內標)之200 µL 40 mM磷酸氫二鈉緩衝液混合。隨後，添加500 µL丁醇且劇烈震盪10 min。隨後在4000 rpm、4℃下離心樣品10分鐘。將500 µL有機上層相轉移至新製96-深孔盤中且在15 psi之平緩氮氣流下蒸發45分鐘。將所得殘餘物溶解於100 µL乙醇中然後進行LC-MS分析。
用於活體內樣品之分析的 LC - MS 方法 Triple Quad 6500 (ABSciex, Toronto, Canada)配備有Agilent 1290 LC系統(Agilent，Santa Clara, CA)、CTC自動進樣器及Atlantis 50×2.1-mm, 3-µm HILIC LC管柱(Waters，Elstree, UK)。溶離劑A含有在水中之0.2%甲酸及50 mM甲酸銨，而溶離劑B由在乙腈中之0.2%甲酸組成。LC梯度始於95%溶劑B且在1.5 min內降低至75%溶劑B及在0.2 min內降低至50%溶劑B，流動速率進一步自500 µL·min- 1 增加至700 µL·min- 1 。在1.8 min時，將溶劑B設定回95%且保持恆定0.7 min以用於管柱之再平衡。監測以下LPA物質(DP：去叢集電位及CE：碰撞能量)：在409.2/152.8下之16:0 LPA，DP=-150、CE=-28；在437.3/152.8下之18:0 LPA，DP=-60、CE=-28；在435.2/152.8下之18:1 LPA，DP=-40、CE=-28；在433.2/152.8下之18:2 LPA，DP = -150、CE = -28；在457.2/152.8下之20:4 LPA，DP = -100、CE = -29及在423.5/152.8下之17:0 LPA，DP=-100、CE=-36。
在測試化合物施用之前基於基線LPA水準計算呈百分比形式之LPA之耗盡。LPA之總和係指物質16:0；18:0；18:1；18:2及20:4。 表7：如分析C中所獲得之本發明化合物之生物資料。
實例 在8 h下LPA之減少[%]
1.4 95.7
2.1 98.3
表8：如分析C中所獲得之先前技術化合物(WO2014/139882中之實例2 及12 )之生物資料。
實例 在8 h下LPA之減少[%]
2 58.1
12 60.3
表9：如分析C中所獲得之先前技術化合物(ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257中之實例19 )之生物資料。
實例 在8 h下LPA之減少[%]
19 40.7
治療方法 本發明係針對通式(I)化合物，其適用於預防及/或治療與ATX及/或LPA之生物活性相關或由其調節之疾病及/或病狀，包括(但不限於)治療及/或預防發炎性病狀、纖維化疾病、呼吸系統之病狀、腎臟病狀、肝臟病狀、血管及心臟血管病狀、癌症、眼部病狀、代謝病狀、膽汁鬱積及其他形式之慢性搔癢病，及急性與慢性器官移植排斥反應及神經系統之病狀。
通式(I)之化合物適用於預防及/或治療發炎性病狀，包括(但不限於)Sjögren症候群、關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、發炎性腸病、發炎性呼吸道疾病，諸如慢性阻塞性肺病(COPD)及慢性哮喘；纖維化疾病，包括(但不限於)間質性肺病(ILD)，包括諸如特發性肺纖維化(IPF)及SSC-ILD之進行性纖維化間質性肺病(PFILD)、家族性間質性肺病心肌及血管纖維化、腎纖維化、肝纖維化、肺纖維化、皮膚纖維化、膠原蛋白血管疾病，包括全身性硬化症(SSc)及包囊性腹膜炎；呼吸系統之病狀，包括(但不限於)不同病源學之彌漫性實質肺病，包括醫源性藥物誘導之纖維化、職業性及/或環境誘導之纖維化、全身性疾病及血管炎、肉芽腫性疾病(類肉瘤病、過敏性肺炎)；腎臟病狀，包括(但不限於)急性腎臟損傷及具有及不具有蛋白尿之慢性腎病，包括末期腎病(ESRD)、局部區段性腎絲球硬化、IgA腎病、血管炎/全身性疾病以及急性及慢性腎臟移植排斥反應；肝臟病狀，包括(但不限於)肝硬化、肝充血、包括搔癢病之膽汁鬱積性肝病、原發性膽道膽管炎、非酒精性脂肪變性肝炎及急性與慢性肝臟移植排斥反應；血管病狀，包括(但不限於)動脈粥樣硬化、血栓性血管疾病以及血栓性微血管病、增生性動脈病(諸如由黏液性胞外基質包圍之腫脹肌內膜細胞及結節狀增厚)、內皮細胞功能不良；心血管病狀，包括(但不限於)急性冠狀動脈症候群、冠心病、心肌梗塞、動脈及肺高血壓、心律不整(諸如心房顫動)、中風及其他血管損傷；癌症及癌轉移，包括(但不限於)乳癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、間皮瘤、神經膠質瘤、肝癌、胃腸癌及其進展及轉移性侵襲；眼部病狀，包括(但不限於)增生性及非增生性(糖尿病性)視網膜病、乾性及濕性年齡相關黃斑變性(AMD)、黃斑水腫、中樞動脈/靜脈閉塞、創傷性損傷、青光眼；代謝病狀，包括(但不限於)肥胖症、血脂異常及糖尿病；神經系統之病狀，包括(但不限於)神經痛、阿茲海默症、精神分裂症、神經發炎(例如，星狀細胞增生)、外周及/或自主(糖尿病性)神經病。
因此，本發明係關於一種用作藥劑之通式(I)化合物。
此外，本發明係關於通式(I)化合物用於治療及/或預防與ATX及/或LPA之生物活性相關或由其調節之疾病及/或病狀之用途。
此外，本發明係關於通式(I)化合物用於治療及/或預防與ATX及/或LPA之生物活性相關或由其調節之疾病及/或病狀之用途，該等疾病及/或病狀包括(但不限於)發炎性病狀、纖維化疾病、呼吸系統之病狀、腎臟病狀、肝臟病狀、血管及心臟血管病狀、癌症、眼部病狀、代謝病狀、膽汁鬱積及其他形式之慢性搔癢病，及急性與慢性器官移植排斥反應及神經系統之病狀。
此外，本發明係關於通式(I)化合物用於治療及/或預防以下病狀之用途：發炎性病狀，包括(但不限於)Sjögren症候群、關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、發炎性腸病、發炎性呼吸道疾病，諸如慢性阻塞性肺病(COPD)及慢性哮喘；纖維化疾病，包括(但不限於)間質性肺病(ILD)，包括諸如特發性肺纖維化(IPF)及SSC-ILD之進行性纖維化間質性肺病(PFILD)、家族性間質性肺病心肌及血管纖維化、腎纖維化、肝纖維化、肺纖維化、皮膚纖維化、膠原蛋白血管疾病，包括全身性硬化症(SSc)及包囊性腹膜炎；呼吸系統之病狀，包括(但不限於)不同病源學之彌漫性實質肺病，包括醫源性藥物誘導之纖維化、職業性及/或環境誘導之纖維化、全身性疾病及血管炎、肉芽腫性疾病(類肉瘤病、過敏性肺炎)；腎臟病狀，包括(但不限於)急性腎臟損傷及具有及不具有蛋白尿之慢性腎病，包括末期腎病(ESRD)、局部區段性腎絲球硬化、IgA腎病、血管炎/全身性疾病以及急性及慢性腎臟移植排斥反應；肝臟病狀，包括(但不限於)肝硬化、肝充血、包括搔癢病之膽汁鬱積性肝病、原發性膽道膽管炎、非酒精性脂肪變性肝炎以及急性及慢性肝臟移植排斥反應；血管病狀，包括(但不限於)動脈粥樣硬化、血栓性血管疾病以及血栓性微血管病、增生性動脈病(諸如由黏液性胞外基質包圍之腫脹肌內膜細胞及結節狀增厚)、內皮細胞功能不良；心血管病狀，包括(但不限於)急性冠狀動脈症候群、冠心病、心肌梗塞、動脈及肺高血壓、心律不整(諸如心房顫動)、中風及其他血管損傷；癌症及癌轉移，包括(但不限於)乳癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、間皮瘤、神經膠質瘤、肝癌、胃腸癌及其進展及轉移性侵襲；眼部病狀，包括(但不限於)增生性及非增生性(糖尿病性)視網膜病、乾性及濕性年齡相關黃斑變性(AMD)、黃斑水腫、中樞動脈/靜脈閉塞、創傷性損傷、青光眼；代謝病狀，包括(但不限於)肥胖症、血脂異常及糖尿病；神經系統之病狀，包括(但不限於)神經痛、阿茲海默症、精神分裂症、神經發炎(例如，星狀細胞增生)、外周及/或自主(糖尿病性)神經病。
在另一個態樣中，本發明係關於一種用於治療及/或預防上文所提及之疾病及病狀之通式(I)化合物。
在另一個態樣中，本發明係關於通式(I)化合物之用途，其用於製備供治療及/或預防上文所提及之疾病及病狀之藥劑。
在本發明之另一個態樣中，本發明係關於用於治療或預防上文所提及之疾病及病狀之方法，該方法包含向人類投與有效量之通式(I)化合物。
藥物組合物 用於投與式(I)化合物之適合製劑對於一般技術者將為顯而易見的，且包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含錠、糖衣錠、溶液、糖漿、酏劑、藥囊、可注射劑、吸入劑及散劑等。
可例如藉由將一或多種根據式I之化合物與已知賦形劑(例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑)混合來獲得適合的錠劑。
組合療法
根據本發明之化合物可與已知用於此項技術中之其他治療選擇組合，使得至少兩種有效量之活性化合物用於治療本發明可同時適用之適應症。儘管組合療法較佳包括同時向患者投與兩種活性化合物，但不必同時向患者投與化合物，但有效量之個體化合物將同時存在於患者中。根據本發明之化合物可與如本文另外描述之一或多種組合搭配物一起投與。
因此，本發明提供根據任一前述實施例之式(I)化合物，其特徵在於除用一或多種消炎劑分子治療外，亦投與式(I)化合物，該一或多種消炎劑分子係來自由如下組成之清單：IL6調節劑、抗IL6R調節劑及IL13/IL4 JAKi調節劑。
根據另一個態樣，本發明提供根據前述實施例中任一者之式(I)化合物，其特徵在於除用一或多種抗纖維化分子治療外，亦投與式(I)化合物，該一或多種抗纖維化分子係來自由如下組成之清單：CB2促效劑、TGF調節劑、FGFR調節劑、VEGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、FGF調節劑、αvβ6整合素調節劑、抗CTGF抗體、ROCK2抑制劑、rhPTX-2 (Pentraxin-2)、JNK1抑制劑、LOXL2抑制劑、Galectin3抑制劑、MK2抑制劑、Wnt路徑抑制劑、TGFR抑制劑、PDE4調節劑及微RNA調節劑。
根據另一個態樣，本發明提供一種如前述實施例中任一項之式(I)化合物，其特徵在於除了尼達尼布外，亦投與式(I)化合物。
根據另一個態樣，本發明提供一種如前述實施例中任一項之式(I)化合物，其特徵在於除吡非尼酮外，亦投與式(I)化合物。
製備  根據本發明之化合物可使用熟習此項技術者已知及描述於有機合成之文獻中之合成方法獲得。較佳地，類似於下文更充分闡述之製備方法(詳言之，如實驗章節中所描述)來獲得化合物。
Figure 02_image033
通式(I)化合物可藉由嗒𠯤基鹵化物或三氟甲磺酸酯(II)與胺(III)之鈀介導之布赫瓦爾德反應(Buchwald reaction)或銅介導之烏爾曼反應(Ullmann reaction)來製備其中X為離去基，其例如表示Cl、Br、I或OTf(三氟甲磺酸酯)。
Figure 02_image035
通式(I)化合物可替代地藉由嗒𠯤基鹵化物或三氟甲磺酸酯(VIII)與醇(VII)之鈀介導之布赫瓦爾德反應或銅介導之烏爾曼反應製備，其中X為離去基，其例如表示Cl、Br、I或OTf(三氟甲磺酸酯)。 實例實驗部分 如下實例意欲說明本發明而不對其進行限制。術語「環境溫度」及「室溫」可互換使用且表示約20℃之溫度。
縮寫詞 :
aq. 含水的
ACN 乙腈
Brett Phos 2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯
Brett Phos Pd G3 甲磺酸根基(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)
DCM 二氯甲烷
DIPE 二異丙基醚
DIPEA  N ,N -二異丙基乙胺
DMF  N , N -二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et2 O 二乙醚
Ex 實例
Eq 當量
HCOOH 甲酸
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸鎂
NaHCO3 碳酸氫鈉
Na2 SO4 硫酸鈉
PE 石油醚
RT 室溫(約20℃)
sat. 飽和
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
製備起始化合物 實例 I . 1 3 -( 3 , 5 - 二氯 - 苯甲氧基 )- 6 - 碘 - 嗒 𠯤
Figure 02_image037
在0℃下向含1.00 g (3.01 mmol) (3,5-二氯-苯基)-甲醇之19 mL THF中緩慢添加含138 mg (3.16 mmol)氫化鈉之礦物油(55%)且在0℃下攪拌混合物30 min。在0℃下將560 mg (3.16 mmol) 3,6-二碘嗒𠯤逐份添加至混合物中且攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，濾出沈澱物，用水洗滌且在40℃下乾燥。 C11 H7 Cl2 IN2 O       (M = 380.9 g/mol) ESI-MS:               381/383/385 [M+H]+ Rt (HPLC):           1.20 min (方法B)
類似於實例I.1製備如下化合物。
Ex. 起始物質 產物結構 ESI-MS HPLC滯留時間(方法)[min]
I.2
Figure 02_image039
Figure 02_image041
 422 [M+H]+ 1.12 (B)
I.3
Figure 02_image043
Figure 02_image045
 344 [M+H]+ 0.89 (B)
I.4
Figure 02_image047
Figure 02_image049
 344 [M+H]+ 0.86 (B)
I.5
Figure 02_image051
Figure 02_image053
 398 [M+H]+ 1.10 (B)
I.6
Figure 02_image055
Figure 02_image057
 313 [M+H]+ 藉由TLC分析：Rf =0.5；矽膠，PE/EtOAc，5/1
I.7
Figure 02_image059
Figure 02_image061
 338 [M+H]+ 0.97 (B)
I.8
Figure 02_image063
Figure 02_image065
 339 [M+H]+ 0.86 (A)
I.9
Figure 02_image067
Figure 02_image069
 339 [M+H]+ 0.84 (C)
對於實例I.2，在MeOH中攪拌沈澱物，濾出且在40℃下乾燥。
對於實例I.8，自ACN再結晶沈澱物。
對於實例I.9，濾出沈澱物且用THF洗滌。此後，沈澱物用水及DCM/MeOH萃取，有機層經MgSO4 乾燥，過濾且真空移除溶劑。用第三丁基甲基醚稀釋殘餘物，濾出沈澱且在40℃下乾燥。
實例 II . 1 4 -( 1 - 乙醯基 - 哌啶 - 4 - 基 )- 苯甲腈
Figure 02_image071
向含2.50 g (13.4 mmol) 4-(4'-氰基苯基)哌啶之10.0 mL DCM中逐滴添加1.27 mL (13.4 mmol)乙腈。在室溫下攪拌4小時後，將反應混合物添加至水中且用DCM萃取。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且真空移除溶劑。殘餘物用DIPE處理，濾出沈澱物，用DIPE洗滌且在室溫下乾燥隔夜。 C14 H16 N2 O       (M = 228.3 g/mol) ESI-MS：        229 [M+H]+ Rt (HPLC)：     0.87 min (方法A)
類似於實例II.1製備如下化合物。
Ex. 起始物質 產物結構 ESI-MS HPLC滯留時間(方法)[min]
II.2
Figure 02_image073
Figure 02_image075
 230 [M+H]+ 0.83 (B)
對於實例II.2，用水萃取反應混合物。藉由添加Na2 CO3 水溶液來中和有機層，且用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空移除溶劑。用ACN/DIPE處理殘餘物，濾出沈澱物且在40℃下乾燥隔夜。
實例 X . 1 1 -[ 4 -( 4 - 胺甲基 - 苯基 )- 哌 𠯤 - 1 - 基 ]- 乙酮
Figure 02_image077
向含950 mg (4.14 mmol) 4-(4-乙醯基-哌𠯤-1-基)-苯甲腈(實例II.2)之10 mL甲醇氨溶液中添加90 mg阮尼(Raney)鎳。在室溫下攪拌反應混合物且歷經6小時添加氫氣(3巴)。過濾混合物且藉由蒸發濃縮濾液。藉由HPLC純化殘餘物。 C13 H19 N3 O       (M = 233.3 g/mol) ESI-MS:          234 [M+H]+ Rt (HPLC):       0.56 min (方法B)
實例 XI . 1 1 -[ 4 -( 4 - 胺甲基 - 苯基 )- 哌啶 - 1 - 基 ]- 乙酮
Figure 02_image079
向含890 mg (3.90 mmol) 4-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-苯甲腈(實例II.1)之20 mL乙醇氨溶液中添加80.0 mg阮尼鎳。在40℃下攪拌反應混合物且歷經18.5小時添加氫氣(3巴)。過濾混合物，濾液藉由蒸發濃縮且殘餘物藉由逆相層析HPLC(ACN/H2 O/NH4 OH)純化。 C14 H20 N2 O      (M = 232.3 g/mol) ESI-MS：       233 [M+H]+ Rt (HPLC)：   0.64 min (方法A)
最終化合物之製備 實例 1 實例 1 . 1 1 -[ 4 -( 4 -{[ 6 -( 3 , 5 - 二氯 - 苯甲氧基 )- 嗒 𠯤 - 3 - 基胺基 ]- 甲基 }- 苯基 )- 哌 𠯤 - 1 - 基 ]- 乙酮
Figure 02_image081
在氬氣下在90℃下將含100 mg (0.262 mmol) 3-(3,5-二氯-苯甲氧基)-6-碘-嗒𠯤(實例I.1)、67.3 mg (0.289 mmol) 1-[4-(4-胺甲基-苯基)-哌𠯤-1-基]-乙酮(實例X.1)、5.00 mg (26.2 µmol)碘化銅(I)、8.83 mg (52.5 µmol) 2-(2-甲基-1-氧丙基)環己酮及256.5 g (0.787 mmol)碳酸銫之1.5 mL DMF攪拌4小時。過濾反應混合物且藉由逆相層析HPLC純化。 C24 H25 Cl2 N5 O2 (M = 486.4 g/mol) ESI-MS：             486/488/490 [M+H]+ Rt (HPLC)：         0.88 min (方法B)
根據上文所描述之實例1.1製備以下化合物：
Ex. 起始物質 結構 反應條件 ESI-MS HPLC滯留時間(方法)[min]
1.2 I.8 X.1
Figure 02_image083
 75℃ 隔夜 444 [M+H]+ 0.58 (G)
1.3 I.9 X.1
Figure 02_image085
 75℃ 隔夜 444 [M+H]+ 0.61 (G)
1.4 I.7 X.1
Figure 02_image087
 90℃ 隔夜 443 [M+H]+ 0.69 (G)
1.5 I.5 X.1
Figure 02_image089
 90℃ 隔夜 503 [M+H]+ 0.81 (H)
1.6 I.2 X.1
Figure 02_image091
 90℃ 隔夜 527 [M+H]+ 0.87 (H)
對於實例1.2及1.3，使用0.25當量碘化銅(I)及2.50當量碳酸銫。
實例 2 實例 2 . 1 1 -[ 4 -( 4 -{[ 6 -( 6 - 甲氧基 - 吡啶 - 3 - 基甲氧基 )- 嗒 𠯤 - 3 - 基胺基 ]- 甲基 }- 苯基 )- 哌 𠯤 - 1 - 基 ] 乙酮
Figure 02_image093
在60℃下將含100 mg (0.291 mmol) 3-碘-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-嗒𠯤(實例I.3)、81.5 mg (0.350 mmol)1-[4-(4-胺甲基-苯基)-哌𠯤-1-基]乙酮(實例X.1)、26.4 mg (29.1 µmol) Brett Phos Pd G3、15.6 mg (29.1 µmol)Brett Phos及84.0 mg (0.874 mmol)第三丁醇鈉之2.3 mL二噁烷攪拌隔夜。過濾反應混合物且藉由逆相層析HPLC純化。 C24 H28 N6 O3 (M = 448.5 g/mol) ESI-MS：    449[M+H]+ Rt (HPLC)：     0.73 min (方法B)
根據上文所描述之實例2.1製備如下化合物：
Ex. 起始物質 結構 反應條件 ESI-MS HPLC滯留時間(方法)[min]
2.2 I.3 XI.1
Figure 02_image095
 70℃ 120 min 448 [M+H]+ 0.70 (G)
2.3 I.4 X.1
Figure 02_image097
 70℃ 60 min 449 [M+H]+ 0.40 (I)
2.4 I.6 X.1
Figure 02_image099
 60℃ 60 min 418 [M+H]+ 0.74 (G)
2.5 I.6 XI.1
Figure 02_image101
 70℃ 120 min 417 [M+H]+ 0.78 (G)
對於實例2.2及2.5，將反應混合物添加至水中且用DCM萃取。有機層用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空移除溶劑。將殘餘物溶解於ACN中且藉由逆相層析HPLC純化。
分析 HPLC 法
方法 A  
時間(min) 體積%水(包括0.1% TFA) 體積% ACN 流動[mL/min]  
0.00 97 3 2.2  
0.20 97 3 2.2  
1.20 0 100 2.2  
1.25 0 100 3.0  
1.40 0 100 3.0  
分析管柱：Stable Bond(Agilent) 1.8 µm；3.0 × 30 mm；管柱溫度：60℃  
方法 B     
時間 (min) 體積%水(包括0.1% TFA) 體積% ACN 流動[mL/min]  
0.00 97 3 2.2  
0.20 97 3 2.2  
1.20 0 100 2.2  
1.25 0 100 3.0  
1.40 0 100 3.0  
分析管柱：Sunfire (Waters) 2.5 µm；3.0 × 30 mm；管柱溫度：60℃  
方法 C  
時間 (min) 體積%水(包括0.1% TFA) 體積% ACN 流動[mL/min]  
0.00 97 3 2.2  
0.20 97 3 2.2  
1.20 0 100 2.2  
1.25 0 100 3.0  
1.40 0 100 3.0  
分析管柱：XBridge C18 (Waters) 2.5 µm；3.0 × 30 mm；管柱溫度：60℃  
  方法G         
  時間 (min) 體積%水(包括0.1% NH4 OH) 體積% ACN 流動[mL/min]  
  0.00 95 5 1.5  
  1.30 0 100 1.5  
  1.50 0 100 1.5  
  1.60 95 5 1.5  
分析管柱：XBridge C18 (Waters) 2.5 µm；3.0 × 30 mm；管柱溫度：60℃
方法H   
時間 (min) 體積%水(包括0.1% NH4 OH) 體積% ACN 流動[mL/min]  
0.00 95 5 1.5  
0.30 1 99 1.5  
1.50 1 99 1.5  
1.60 95 5 1.5  
分析管柱：XBridge C18 (Waters) 3.5 µm；3.0 × 30 mm；管柱溫度：60℃
方法I         
時間 (min) 體積%水(包括0.1% TFA) 體積% ACN(包括0.08% TFA) 流動[mL/min]  
0.00 95 5 1.5  
1.30 0 100 1.5  
1.50 0 100 1.5  
1.60 95 5 1.5  
分析管柱：Sunfire C18 (Waters) 2.5 µm；3.0 × 30 mm；管柱溫度：60℃
Figure 108138765-A0101-11-0001-1

Claims (15)

  1. 一種根據式(I)之化合物，
    Figure 03_image103
    其中 A選自由苯基及吡啶基組成之群，該苯基及該吡啶基視情況經一或兩個由以下組成之群之成員取代：H、C1 - 4 鹵烷基-O-、NC-、F、Cl、Br及C1 - 4 烷基-O-； K選自由以下組成之群：
    Figure 03_image105
    ； R3 選自由R4 (O)C-組成之群； 及； R4 為C1 - 6 烷基。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中A選自由苯基及吡啶基組成之群，該苯基及該吡啶基視情況經一或兩個由以下組成之群之成員取代：H、F3 CO-、NC-、F、Cl、Br及H3 CO-。
  3. 如請求項1之式(I)化合物，其中A為苯基，其視情況經一或兩個由以下組成之群之成員取代：H、F3 CO-、NC-、F、Cl、Br及H3 CO-。
  4. 如請求項1之式(I)化合物，其中A為吡啶基，其視情況經一或兩個由以下組成之群之成員取代：H、F3 CO-、NC-、F、Cl、Br及H3 CO-。
  5. 如請求項1之式(I)化合物，其中A選自由以下組成之群：
    Figure 03_image107
    。
  6. 如請求項1之式(I)化合物，其中A選自由以下組成之群：
    Figure 03_image109
    Figure 03_image110
    。
  7. 如請求項1至5中任一項之式(I)化合物，其中K選自由以下組成之群：
    Figure 03_image112
    。
  8. 如請求項1之式(I)化合物，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image114
    Figure 03_image116
    Figure 03_image118
    Figure 03_image120
    。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其為式(I)化合物之鹽，詳言之，醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至6、8及9中任一項之化合物，其用作藥劑。
  11. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至9中任一項之化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  12. 如請求項1至6、8及9中任一項之化合物，其用於治療或預防發炎性呼吸道疾病及纖維化疾病。
  13. 如請求項1至6、8及9中任一項之化合物，其用於治療或預防特發性肺病(IPF)及全身性硬化症(SSc)。
  14. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或如請求項11之醫藥組合物之用途，其用於製造供治療或預防發炎性呼吸道疾病及纖維化疾病之藥劑。
  15. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或如請求項11之醫藥組合物之用途，其用於製造供治療或預防特發性肺病(IPF)及全身性硬化症(SSc)之藥劑。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9273011B2 (en) * 2011-10-28 2016-03-01 Inhibitaxin Limited Substituted pyridazines for the treatment of pain
ES2824723T3 (es) 2013-03-14 2021-05-13 Galapagos Nv Nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
JP6435323B2 (ja) 2013-06-19 2018-12-05 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップＧａｌａｐａｇｏｓ Ｎ．Ｖ． 炎症性障害の治療のための新規化合物及びその医薬組成物
US9604974B2 (en) * 2015-01-22 2017-03-28 University Of Mysore Compounds as modulator of JAK-STAT pathway, methods and applications thereof
HUE066940T2 (hu) * 2019-07-22 2024-09-28 Boehringer Ingelheim Int Gmbh N-metil, N-(6-(metoxi)piridazin-3-il)amin-származékok, mint autotaxin (ATX) modulátorok gyulladásos légúti vagy fibrotikus betegségek kezelésére
US11465982B2 (en) * 2019-07-22 2022-10-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazines
US11485727B2 (en) 2019-07-22 2022-11-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh N-methyl, n-(6-(methoxy)pyridazin-3-yl) amine derivatives as autotaxin (ATX) modulators

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