BR112021006843A2 - benzoxazol e compostos relacionados úteis como moduladores de autofagia mediada por chaperona - Google Patents

benzoxazol e compostos relacionados úteis como moduladores de autofagia mediada por chaperona Download PDF

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Abstract

BENZOXAZOL E COMPOSTOS RELACIONADOS ÚTEIS COMO MODULADORES DE AUTOFAGIA MEDIADA POR CHAPERONA. São descritos compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos tendo a Fórmula I: As variáveis, como por exemplo, R1 a R9, X e Y, são aqui definidas. Certos compostos e sais de Fórmula I são ativos como moduladores de CMA. A invenção provê composições farmacêuticas contendo um composto de Fórmula I e métodos para tratar distúrbios responsivos à modulação de CMA.

Description

BENZOXAZOL E COMPOSTOS RELACIONADOS ÚTEIS COMO MODULADORES DE AUTOFAGIA MEDIADA POR CHAPERONA REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica a prioridade do pedido provisório U.S. nº 62 / 743.920 depositado em 10 de outubro de 2018, que é aqui incorporado como referência na sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção se refere a benzoxazóis e compostos relacionados como moduladores de CMA (Chaperone Mediated Autophagy - Autofagia Mediada por Chaperona), e a composições farmacêuticas contendo esses compostos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[003] A autofagia é um processo pelo qual as proteínas desnecessárias ou disfuncionais presentes no citosol são degradadas no lúmen lisossomal. Na autofagia mediada por chaperona (CMA), as proteínas são individualmente selecionadas e direcionadas do citosol para o lúmen lisossomal, atravessando diretamente a membrana. A CMA desempenha um papel no controle de qualidade celular, facilitando a remoção de proteínas danificadas ou anormais e sub-unidades excedentes de complexos multiprotéicos. A CMA, quando ativada, funciona para quebrar proteínas para prover aminoácidos como “combustível” durante períodos prolongados de fome; para remover proteínas oxidadas durante o estresse oxidativo; e para remover proteínas danificadas após exposição a produtos químicos tóxicos. A CMA também possui funções reguladoras na célula, uma vez que pode modular a atividade de outros processos celulares [isto é, a glicólise, a lipogênese, a lipólise, o ciclo celular, a reparação de ADN (Ácido DesoxirriboNucléico), etc.] através da degradação de proteínas chave que participam em cada um desses processos.
[004] A CMA é um processo de múltiplas etapas. A chaperona, proteína 70 cognata de choque térmico (Hsc70 - Heat shock cognate 70 ), reconhece e se liga a um motivo pentapeptídeo (por exemplo, KFERQ) do substrato de proteína a ser degradado. Uma vez ligado à Hsc70, o substrato de proteína é direcionado para a superfície do lisossoma, onde interage com a cauda citosólica da forma monomérica do receptor de proteína de membrana associada ao lisossoma tipo 2A (LAMP-2A - Lysosome Associated Membrane
Protein 2A) ligado à membrana. Após a ligação do complexo de substrato de proteína Hsc70 ao receptor de LAMP-2A, isto dispara a LAMP-2A para formar um complexo multimérico ("complexo de translocação") com as proteínas lisossomais associadas. É somente após a formação do complexo de translocação que o substrato de proteína pode atravessar a membrana a partir do citosol até o lisossoma. Depois que o substrato é translocado para o lúmen lisossomal, a LAMP-2A se separa do complexo de translocação e o substrato de proteína sofre degradação.
[005] A atividade de CMA, tanto diminuída quanto aumentada, tem sido associada a doenças humanas. Em particular, problemas no funcionamento do complexo de translocação contribuem para o desenvolvimento de patologias de doenças. Por exemplo, a atividade de CMA reduzida está associada com doenças neurodegenerativas, tais como tauopatias (demência frontotemporal, mal de Alzheimer), mal de Parkinson, mal de Huntington, doenças das príons, esclerose lateral amiotrófica, degeneração macular e da retina, amaurose congênita de Leber, diabetes, insuficiência hepática aguda, esteato- hepatite não alcoólica (NASH - NonAlcoholic SteatoHepatitis), hepatosteatose, fígado gorduroso alcoólico, insuficiência renal e doença renal crônica, enfisema, miosite por corpos de inclusão esporádica, lesão da medula espinhal, lesão cerebral traumática, distúrbios de armazenamento lisossomal, incluindo, porém sem estarem limitadas a, cistinose, galactosialidose, mucopolissacaridose, doenças cardiovasculares, ou imuno- senescência. Alternativamente, a regulação positiva da atividade de CMA está ligada à sobrevivência e proliferação de células cancerosas, e também ocorre no lúpus, por exemplo. No entanto, pequenas moléculas conhecidas que modulam a CMA não são específicas, e afetam a atividade de outros mecanismos de controle de qualidade celular. Portanto, há uma necessidade por compostos que modulem a atividade de CMA para o tratamento de doenças e condições associadas ao aumento ou diminuição da atividade de CMA.
SUMÁRIO
[006] Os inventores descobriram uma classe de compostos e sais tendo a Fórmula I que modulam a CMA. Certos compostos de Fórmula I também modulam (ativam ou inibem) um receptor RAR (Receptor de Ácido Retinóico).
[007] Os receptores de ácido retinóico (RARs) são receptores de hormônios nucleares que atuam como fatores de transcrição, regulando a divisão celular, o crescimento celular e a morte celular. Existem três tipos de RARs identificados em mamíferos (RARo, RARg e RARy) codificados por diferentes genes. A expressão de RARg e RARy é dependente do tecido, enquanto que o RARa é expresso de maneira ubíqua. Os ligantes naturais de RARs são o ácido all-trans retinóico (ATRA - A//-Trans Retinoic Acid ) e o ácido 9-cis retinóico (9- cis RA - 9-cis Retinoíc Acid).
[008] A sinalização de RARa inibe a transcrição de LAMP-2A e a expressão de outros genes de CMA. Quando o RARa é ativado após a ligação de agonistas de RARx (por exemplo, ATRA, 9-cis RA ou seus derivados), a transcrição de LAMP-2A diminui e há menos receptores de LAMP-2A presentes para participar da CMA. Alternativamente, um antagonista que se liga a RARo bloquearia potencialmente a inibição da transcrição de LAMP-2A, resultando em mais receptores de LAMP-2A presentes para participar da CMA.
[009] A invenção inclui o composto de Fórmula I: R' Ró Rô 2 R R3 Y R4 RR O
[010] Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Dentro da Fórmula 1, as variáveis, por exemplo, R! a Rº, X e Y, comportam os valores indicados abaixo. Xé O, C(RYº R!!), C=O, N(R), S, ou S=0O. Yé CR! ou N. R!, R2º, R$ e Rº são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila C1-Cs, e alcóxi Ci-Ce. R5, R6, R8 e Rº são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila C1-Cs, e alcóxi Ci-Ce. R7 é -NR2ºCOR?! ou -NR2ºSOR?!, ou R7 é um grupo fenil, naftil, piridil, pirimidinil, pirazinil, tienil, tiazolil, imidazolil, oxazolil, triazolil, quinolinil ou isoquinolinil; cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxila, ciano, -CHO, -COOH, amino, e alquila Ci-Cs, onde qualquer ligação simples de carbono-carbono é opcionalmente substituída por uma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono, qualquer grupo metileno é opcionalmente substituído por O, S ou NR”, e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino e 0x0; e cada um dos quais é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir de -N(R2)COR?! e -N(R2º)SO2Rº!. R!º e RU! são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, amino, ciano, alquila Ci-Cs, alcóxi Ci-Cs, (ciclo-alquila C3-Cs)alquila Co-C2, halo-alquila C1-C2, e halo-alcóxi C1-C2. R*? é hidrogênio, alquila C1-C6, ou (ciclo-alquila C3-Cs)alquila Co-C2. R?º é hidrogênio ou alquila C1-Ce. R2º! é independentemente selecionado, em cada ocorrência, a partir de hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-Co, arila monocíclica e hetero-arila, onde cada arila monocíclica e hetero-arila “é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxila, ciano, alquila C1-Cs, alcóxi C1-C6s, halo-alguila C1-C2, e halo-alcóxi C1-Ca; e Rºº é hidrogênio, alquila C1-Ce, ou (ciclo-alquila C3-C7)alquila Co-Co; com a condição de que o composto não seja N-(4-(6- clorobenzo[d]oxazol-2-ila)fenil)isobutiramida.
[011] São descritas composições farmacêuticas compreendendo um composto ou um sal de Fórmula I em conjunto com um carreador farmaceuticamente aceitável.
[012] A invenção provê composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula 1, em conjunto com um carreador farmaceuticamente aceitável.
[013] A invenção provê ainda um método para ativar seletivamente a autofagia mediada por chaperona em um indivíduo necessitado, através da administração a esse indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou de um sal do mesmo. A invenção provê o uso de um composto de Fórmula I ou de um sal do mesmo em um indivíduo necessitado, para ativação de autofagia mediada por chaperona.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[014] A fig. 1 ilustra o efeito do Composto A e do Composto 1 na CMA.
DESCRIÇÃO DETALHADA DESCRIÇÃO QUÍMICA E TERMINOLOGIA
[015] Antes de apresentar a invenção em detalhes, pode ser útil prover definições de certos termos a serem utilizados nesta invenção. Os compostos são descritos usando a nomenclatura padrão. Exceto quando definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados têm o mesmo significado que é comumente entendido por aqueles versados na técnica à qual esta invenção pertence. Exceto quando claramente contra- indicado pelo contexto, cada nome de composto inclui a forma de ácido livre ou de base livre do composto, bem como todos os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto.
[016] O termo "compostos de Fórmula I" abrange todos os compostos que satisfazem a Fórmula 1, incluindo todos os enantiômeros, racematos e estereo-isômeros, assim como todos os sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. Um traço (“-”) que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de acoplamento para um substituinte.
[017] Os termos "um" e "uma" não representam uma limitação de quantidade, mas denotam, em vez disso, a presença de pelo menos um item referenciado. O termo “ou” significa “e / ou”. A frase transicional de terminação aberta "compreendendo" abrange a frase transicional intermediária "consistindo essencialmente de" e a frase de terminação fechada "consistindo de". As reivindicações que recitam uma dessas três frases transicionais, ou que possuem uma frase transicional alternativa, tal como "contendo" ou "incluindo", podem ser escritas com qualquer outra frase transicional, exceto quando claramente impedida pelo contexto. A recitação de faixas de valores é destinada meramente a servir como um método abreviado para referenciar individualmente cada valor separado dentro da faixa, exceto quando indicado de outra forma, e cada valor separado está incorporado na especificação como se fosse individualmente recitado. Os pontos finais de todas as faixas estão incluídos na faixa e podem ser combinados de maneira independente. Todos os métodos aqui descritos podem ser realizados em qualquer ordem adequada, exceto quando indicado de outra forma ou claramente contradito pelo contexto. O uso de todo e qualquer exemplo, ou de uma linguagem exemplificativa (por exemplo, "tal como"), está destinado meramente a melhor ilustrar a invenção e não representa uma limitação no escopo da invenção, exceto quando for reivindicado de outra forma. Nenhuma linguagem nesta especificação deve ser interpretada como indicativa de qualquer elemento não reivindicado como essencial para a prática da invenção, conforme aqui utilizado. Exceto quando definidos de outro modo, os termos técnicos e científicos usados têm o mesmo significado comumente entendido por aqueles versados na técnica à qual esta invenção pertence.
[018] Um traço ("-") que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de acoplamento para um substituinte. Por exemplo, -(C=0)OH está acoplado através do carbono do grupo ceto (C=0O).
[019] Uma ligação representada por uma combinação de uma linha sólida e tracejada, isto é, =====, pode ser ou uma ligação simples ou dupla.
[020] "Alquila" é uma cadeia ramificada ou linear ou um grupo hidrocarboneto alifático saturado cíclico, possuindo o número especificado de átomos de carbono, geralmente de 1 até cerca de 8 átomos de carbono. O termo alquila C1-Cs, como aqui utilizado, indica um grupo alquila possuindo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono. Outras formas de incorporação incluem grupos alquila tendo de 1 a 8 átomos de carbono, 1 a 4 átomos de carbono, ou 1 ou 2 átomos de carbono, como por exemplo alquila C1-Ca4 e alquila C1-C>. Quando alquila Co-Cn é utilizada em conjunto com outro grupo, como por exemplo -alquila Co-Ca(fenil), o grupo indicado, neste caso fenil, é diretamente ligado por uma única ligação covalente (alquila Co), ou é ligado por uma cadeia de alquila tendo o número especificado de átomos de carbono, neste caso 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. As alquilas também pode ser acopladas através de outros grupos, tais como hetero-átomos, como em -O-alquila Co-Ca(ciclo-alquila C3-C;7). Exemplos de alquila incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, n-propil, isopropil, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclopropiletil, n-butil, ciclobutil, 3-metilbutil, t-butil, ciclobutilmetil, n-pentil e sec-pentil.
[021] "Alcóxi" é um grupo alquila como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono, covalentemente ligado ao grupo que ele substitui através de uma ponte de oxigênio (-O-). Exemplos de alcóxi incluem, mas não estão limitados a, metóxi,
etóxi, n-propóxi, i-propóxi, ciclopropilóxi, ciclopropilmetóxi, n-butóxi, 2-butóxi, t-butóxi, n- pentóxi, 2-pentóxi, 3-pentóxi, isopentóxi, neopentóxi, n-hexóxi, 2-hexóxi, 3-hexóxi e 3- metilpentóxi.
[022] "Arila" indica grupos aromáticos contendo apenas carbono no anel ou anéis aromáticos. Os grupos arila típicos contêm 1 a 3 anéis separados, fundidos ou pendentes, e de 6 até cerca de 18 átomos no anel, sem hetero-átomos como membros do anel. Quando indicado, tais grupos arila podem ser adicionalmente substituídos com átomos ou grupos de carbono ou de não-carbono. Os grupos arila incluem, por exemplo, fenil, naftil, incluindo 1-naftil, 2-naftil, e bi-fenil.
[023] O termo "ciclo-alquila" é um grupo de anel de hidrocarboneto saturado, tendo o número especificado de átomos de carbono. Os grupos ciclo-alguila monocíclicos tipicamente possuem de 3 a cerca de 7 (3, 4, 5, 6 ou 7) átomos de carbono no anel. Os substituintes ciclo-alguila podem ser pendentes de um átomo de nitrogênio, enxofre, oxigênio ou carbono substituído, ou um átomo de carbono substituído que pode ter dois substituintes pode possuir um grupo ciclo-alquila, o qual está acoplado como um grupo espiro. Exemplos de grupos ciclo-alquila incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclo- hexil, bem como grupos de anel de hidrocarboneto saturado em ponte ou encapsulados, tais como norbornano ou adamantina.
[024] "Halo-alquila" inclui grupos alquila tanto de cadeia linear como ramificada, tendo o número especificado de átomos de carbono, substituído com um ou mais átomos de halogênio, até o número máximo permissível de átomo de halogênio. Exemplos de halo- alquila incluem, mas não estão limitados a, trifluorometil, difluorometil, 2-fluoroetil e pentafluoroetil.
[025] "Halo-alcóxi" é um grupo halo-alquila conforme aqui definido, acoplado através de uma ponte de oxigênio (oxigênio de um radical de álcool).
[026] "Halo" ou "halogênio" indica qualquer um dentre flúor, cloro, bromo, e iodo.
[027] "Hetero-arila" é um anel aromático monocíclico estável, tendo o número indicado de átomos do anel, contendo de 1 a 4 hetero-átomos, ou em algumas formas de incorporação de 1 a 2 hetero-átomos, selecionados a partir de N, O e S, com os átomos do anel restantes sendo carbono, ou um sistema bicíclico estável contendo pelo menos um anel aromático de 5 a 7 membros, contendo de 1 a 4 hetero-átomos, em algumas formas de incorporação de 1 a 2 hetero-átomos, selecionados a partir de N, O, e S, com os átomos do anel restantes sendo carbono. Os grupos hetero-arila monocíclicos normalmente apresentam de 5 a 7 átomos no anel. Em certas formas de incorporação, o grupo hetero-arila é um grupo hetero-arila de 5 ou 6 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 hetero- átomos selecionados a partir de N, O e S, com não mais do que 2 átomos de O e 1 átomo deS.
[028] O termo "substituído", conforme usado aqui, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo ou grupo designado é substituído por uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida. Quando o substituto é oxo (ou seja, =O), então 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Quando um grupo oxo substitui porções aromáticas, o anel parcialmente insaturado correspondente substitui o anel aromático. Por exemplo, um grupo piridil substituído por oxo é uma piridona. Combinações de substituintes e / ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis ou intermediários sintéticos úteis. Um composto estável ou uma estrutura estável pretende implicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento de uma mistura de reação, e à formulação subsequente em um agente terapêutico eficaz. Exceto quando especificado de outra forma, os substituintes são nomeados na estrutura do núcleo. Por exemplo, deve ser entendido que quando uma amino-alquila é listada como um possível substituinte, o ponto de acoplamento desse substituinte à estrutura do núcleo está na porção alquila.
[029] Em certas formas de incorporação, os grupos que podem ser "substituídos" ou "opcionalmente substituídos" incluem, mas não estão limitados a: arila monocíclica, como por exemplo fenil; hetero-arila monocíclica, como por exemplo pirrolil, pirazolil, tienil, furanil, imidazolil, tiazolil, triazolil, piridila, pirimidinil; hetero-arila bicícilica, como por exemplo benzimidazolil, imidazopiridizinil, indolil, indazolil, quinolinil, isoquinolinil; e alquila C1-Cs na qual qualquer ligação simples de carbono-carbono é opcionalmente substituída por uma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono, e qualquer grupo metileno é opcionalmente substituído por O, S, ou NR”?.
[030] Os grupos adequados que podem estar presentes em uma posição "substituída" ou
"opcionalmente substituída" incluem, mas não estão limitados a: halogênio; ciano; CHO; COOH; hidroxila; oxo; amino; grupos alquila com 1 até cerca de 6 átomos de carbono; grupos alcóxi tendo uma ou mais ligações de oxigênio e 1 até aproximadamente 8 átomos de carbono, ou 1 até cerca de 6 átomos de carbono; grupos halo-alquila tendo um ou mais halogênios e 1 até aproximadamente 8 átomos de carbono, ou 1 até cerca de 6 átomos de carbono, ou 1 até aproximadamente 2 átomos de carbono; e grupos halo- alcóxi tendo uma ou mais ligações de oxigênio e um ou mais halogênios, e 1 até cerca de 8 átomos de carbono, ou 1 até aproximadamente 6 átomos de carbono, ou 1 até cerca de 2 átomos de carbono.
[031] "Composições farmacêuticas" são composições compreendendo pelo menos um agente ativo, tal como um composto ou sal de Fórmula 1, e pelo menos uma outra substância, tal como um carreador. As composições farmacêuticas contêm opcionalmente um ou mais agentes ativos adicionais. Quando especificado, as composições farmacêuticas atendem aos padrões de GMP (Good Manufacturing Practice - Boas Práticas de Fabricação) da FDA (Food and Drug Administration - Administração de Alimentos e Fármacos) dos EUA para medicamentos humanos ou não humanos.
[032] Os "sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem derivados dos compostos descritos, nos quais o composto original é modificado fazendo-se sais de adição inorgânicos e orgânicos, não tóxicos, ácidos ou básicos do mesmo. Os sais dos presentes compostos podem ser sintetizados a partir de um composto original que contém uma porção básica ou ácida, através de métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados pela reação de formas de ácido livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como Na, Ca, Mg ou hidróxido de K, carbonato, bicarbonato, ou similares), ou pela reação de formas de base livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etil, etanol, isopropanol ou acetonitrilo são preferidos, quando praticável. Os sais dos presentes compostos incluem ainda solvatos dos compostos e dos sais dos compostos.
[033] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a,
sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos, tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos; e assim por diante. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais e os sais de amônio quaternário do composto original formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, os sais de ácido não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico, e semelhantes; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como ácido acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2- acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etanodissulfônico, oxálico, isetiônico, HOOC-(CH2>))-COOH, onde n vai de O a 4, e semelhantes.
[034] O termo "carreador", aplicado a composições / combinações farmacêuticas da presente invenção, se refere a um diluente, excipiente, ou veículo com o qual um composto ativo é provido. Para ser farmaceuticamente aceitável, um carreador deve ser seguro, não tóxico, e nem indesejável biologicamente ou de qualquer outra forma.
DESCRIÇÃO QUÍMICA
[035] A invenção provê compostos e sais de Fórmula 1. O termo "Fórmula 1" inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula 1, exceto quando o contexto indique claramente o contrário. Em certas situações, os compostos de Fórmula I podem conter um ou mais elementos assimétricos, tais como centros estereogênicos, eixos estereogênicos, e similares, como por exemplo átomos de carbono assimétricos, de modo que os compostos podem existir em diferentes formas estereo-isoméricas. Esses compostos podem ser, por exemplo, racematos ou formas opticamente ativas. Para compostos tendo dois ou mais elementos assimétricos, esses compostos podem ser adicionalmente misturas de diastereômeros. Para compostos tendo centros assimétricos, deve ser entendido que todos os isômeros ópticos e suas misturas estão incluídos. Além disso, os compostos tendo ligações duplas de carbono-carbono podem ocorrer nas formas Z- e E-, com todas as formas isoméricas dos compostos estando incluídas na presente invenção. Nessas situações, enantiômeros simples, ou seja, formas opticamente ativas, podem ser obtidos através de síntese assimétrica, síntese a partir de precursores opticamente puros, ou através de resolução dos racematos. A resolução dos racematos também pode ser realizada, por exemplo, através de métodos convencionais, tal como cristalização na presença de um agente de resolução ou cromatografia, usando por exemplo uma coluna de HPLC (High Performance Liquid Chromatography - Cromatografia Líquida de Alto Desempenho) quiral.
[036] Quando um composto existe em diversas formas tautoméricas, a invenção não está limitada a nenhum dos tautômeros específicos, mas inclui todas as formas tautoméricas.
[037] A presente invenção inclui todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Os isótopos incluem aqueles átomos tendo mesmo número atômico, mas números de massa diferentes. A título de exemplo geral, e sem limitações, os isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério, e os isótopos de carbono incluem !!C, BC e VC.
[038] A invenção inclui compostos e sais de Fórmula I em que as variáveis, por exemplo, X, Y, R4, R2, Rô, Ri, R5, R6, R7, R8, Rº, R!º, R!!, R12, R20, R2! e Rº2º possuem qualquer uma das definições estabelecidas abaixo. Qualquer uma das definições de variáveis estabelecidas abaixo pode ser combinada com qualquer outra das definições de variáveis, desde que resulte um composto estável. R' Ró Rô < - R3 Y R4 RR O Fórmula 1
[039] Um Composto A e um Composto B são providos como exemplos comparativos, e não estão dentro do escopo da Fórmula 1.
f) o OO
P e. OQ “o À
A O i Composto À Composto B
[040] Além de compostos e sais de Fórmula 1, a invenção provê compostos e sais tendo qualquer uma das seguintes subfórmulas: R' RR R' RR R? O R2 Ss 7 R 2 R R3 N Rº N 9 8 o R: Rº RR Rº R LB R R1IRI2RS Rô R' oO R Rô R2 R2 DRAX" RA" Rº N Rô N 9 8 9 8 Rº RR Rº RR o Rº R? Ré Rô R o RR Rô R2 N R2 dg P R P Rº Rº N R3 N 9 8 9 Rê Rº R R LE Rº R LE Ri Ró Rº Rº Rô Rº Rê fe) RÊ Ss
OQ DOS " 7 " 7 Rº 8 10 Rº 8 Ri Rº R R LG Rº R1º R R LH Ri R11 Ri2Rô R$ R' o Ré Rô R2 R& CQDQARX"* DA" Rº Rº 10 Rº 8 10 Rº Rê Rº RO R R LJ Rº Rº R TK
Rê RP R R R o RR KR R2 n R? d 7 Rº Ro ROR RO Ro RORO RO
[041] As variáveis R! a Rº: (1) R!, Rê e Rº são todas hidrogênio. (2) Rº, R6, R8 e Rº representam todas hidrogênio. (3) R!, R3, R4, R5, R6, R8 e Rº são hidrogênio. (4) R!, R? e Rº são todas hidrogênio, e R? é cloro. (5) R? é cloro. (6) R7 é -NRQ2COR2?! ou -NR2ºSO2R2!, (7) R/ é um grupo fenil, naftil, pirídil, pirimidinil, pirazinil, tienil, tiazolil, imidazolil, oxazolil, triazolil, quinolinil ou isoquinolinil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com halogênio, hidroxila, ciano, -CHO, -COOH, amino, e alquila Ci-Cs, onde qualquer ligação simples de carbono-carbono é opcionalmente substituída por uma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono, qualquer grupo metileno é opcionalmente substituído por O, S ou NRº?, e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino e oxo; e opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir de -N(R20)COR?! e -N(R29)SO2R2!. (8) R7 é um grupo fenil, que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxila, ciano, -CHO, -COOH, amino, e alquila Ci-C; onde qualquer ligação simples de carbono-carbono é opcionalmente substituída por uma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono, qualquer grupo metileno é opcionalmente substituído por O, S ou NR??, e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, e oxo; e opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir de -N(R20)COR?! e -N(R29)SO,R2!. (7) R7 é -NRPºCOR?! ou NR2ºSO2R?!; Rºº é hidrogênio ou metil; e R2! é alguila Ci-Cs ou CF3.
(8) Rº é fenill opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila e alcóxi C1-C>. (89) R7 é fenil, opcionalmente substituído com halogênio, -NR2ºCOR?!, ou NR2ºSO,R2!, (10) R7 é 4-fluorofenil. (11) RO é fenil, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxila, alquila C1-Ca, alcóxi C1- Ca, trifluorometil, e trifluorometóxi; e opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir de -NR2ºCOR?! e -NR2ºSO2R?!. (11) R7 é -NR!COR!. (12) R7 é -NR!ºSO,R!!.,
[042] Variáveis R2º e R2!: em algumas das formas de incorporação acima, R2º e R2!, quando presentes, comportam as seguintes definições.
[043] Em certas formas de incorporação, R2! é independentemente selecionado, em cada ocorrência, a partir de hidrogênio, alquila C1-Cs, halo-alquila C1-C2, ciclo-alquila C3-C7, fenil e piridil,, onde cada fenil e piridil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxila, ciano, alquila C1-Cs, alcóxi C1-C6, halo-alquila C1-C2, e halo-alcóxi C1-C2.
FORMAS DE INCORPORAÇÃO PARTICULARES
[044] A invenção também inclui compostos e sais de Fórmula 1, e qualquer uma de suas subfórmulas onde as variáveis comportam as seguintes combinações de definições. As Fórmulas 1-A e I-B são formas de incorporação particulares incluídas nesta invenção (1) Ri, R3, R4, R5, R6, R8 e Rº são hidrogênio; R? é cloro; Rº é um grupo fenil, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxila, alquila C1-Ca, alcóxi C1- Ca, trifluorometil e trifluorometóxi; e opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir de -NR2ºCOR?! e -NR2ºSO,R?!; R?º é hidrogênio ou metil; e Rº! é alquila C1-C6 ou CF3. (2) R4, R3, R$, Rº, R$, Rê e Rº são hidrogênio;
R? é cloro; e R7 é fenil, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halogênio, halo-alquila C1-C2, e halo-alcóxi C1-C>2. (3) R!, R3, R4, R5, R6, R8 e Rº são hidrogênio; R? cloro; Rº é fenil substituído com um substituinte selecionado a partir de -NR2ºCORº? e -NR2ºSO2R*!; e R?º é hidrogênio, e R?* é selecionado a partir de alquila C1-Cs, ou halo-alquila C1-C>2. (4) R!, Rô, R$, Rº, R$, Rê e Rº são hidrogênio; R? é cloro; R7 é -NR2ºCOR?! ou -NR2ºSO,R?!; e R2ºº é hidrogênio, e R2! é selecionado a partir de alquila C1-Cs, halo-alquila C1-C2, e fenil, onde cada fenil é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios. (13) R!º é selecionado independentemente, em cada ocorrência, a partir de hidrogênio e alquila C1-Ce. (14) R!º é hidrogênio ou metil. (15) R!º é hidrogênio. (16) R!! é independentemente selecionado, em cada ocorrência, a partir de hidrogênio, alquila Ci-Cs, halo-alquila C1-C2, ciclo-alquila C3-C7, arila e hetero-arila monocíclicas, onde cada arila monocíclica e hetero-arila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxila, ciano, alquila C1-Cs, alcóxi C1-Ce, halo-alquila C;-C2, e halo-alcóxi C;-C2. (17) RU é independentemente selecionado, em cada ocorrência, a partir de hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-Co, ciclo-alquila C3-C7, fenil e piridil, onde cada fenil e piridil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxila, ciano, alquila C1-Cs, alcóxi C1-Ce, halo-alquila C1-C2, e halo- alcóxi C1-C2.
[045] (18) RU é selecionado a partir de alquila C1-Ce, halo-alquila C1-C>, e fenil, onde cada fenil é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios. (19) RU! é -alquila C1-C6s ou -CF3.
(20) R!! é -CH3, CF3, -CH(CH3)2, -(CH2)2CH3, ou 4-fluorofenil. (21) R??º é hidrogênio, alquila C1-Cs, ou ciclo-alquila C3-C7.
[046] Em certas formas de incorporação, R7 é selecionado a partir de um dos seguintes grupos: o o | o o a " 7 VA * 3 À, "| vs NS O RX
NO CF H NS SS NTDMCE NOS, Nor NOR sã Ló, ; (meme naenNeuo! F, OH, cooH, RN SN SN >cooH,
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[047] Certos compostos desta invenção apresentam vantagens sobre os Compostos comparativos A e B, incluindo melhores propriedades farmacêuticas, tal como biodisponibilidade.
COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS
[048] A invenção inclui compostos intermediários úteis para a preparação de compostos de Fórmula 1. Esses intermediários incluem compostos de Fórmula II.
R? Rô Rô Rê x OX" Rº Y Ré Rº Rº (ID
[049] Ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: X, Y, Rt a Ré e R$ a Rº comportam qualquer uma das definições estabelecidas para os compostos de Fórmula I e suas subfórmulas, mas são preferencialmente hidrogênio ou alquila Ci-Ca. Rº é amino ou bromo; ou Rº é um grupo fenil, naftil, piridil, pirimidinil, pirazinil, tienil, tiazolil, imidazolil, oxazolil, triazolil, quinolinil ou isoquinolinil, cada um deles sendo substituído por um substituinte amino ou bromo.
PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS
[050] Os compostos aqui descritos podem ser administrados como um produto químico puro, mas são preferencialmente administrados como uma composição farmacêutica. Consequentemente, a invenção provê composições farmacêuticas compreendendo um composto ou sal farmaceuticamente aceitável de um modulador de CMA, tal como um composto de Fórmula 1, juntamente com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de incorporação, a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem que contém de cerca de 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, de cerca de 10 mg à aproximadamente 1000 mg, de cerca de 100 mg à aproximadamente 800 mg, ou de cerca de 200 mg a aproximadamente 600 mg, de um composto de Fórmula 1, e opcionalmente de cerca de 0,1 mg à aproximadamente 2000 mg, de cerca de 10 mg à aproximadamente 1000 mg, de cerca de 100 mg a aproximadamente 800 mg, ou de cerca de 200 mg àa aproximadamente 600 mg, de um agente ativo adicional em uma forma de unidade de dosagem.
[051] Os compostos descritos podem ser administrados por via oral, tópica, parenteral, por inalação ou aspersão, via sublingual, transdérmica, administração bucal, retal, como uma solução oftálmica, por injeção intravítrea, ou por outros meios, em formulações de unidades de dosagem contendo carreadores farmaceuticamente aceitáveis convencionais. A composição farmacêutica pode ser formulada como qualquer forma farmaceuticamente útil, por exemplo, como um aerossol, um creme, um gel, uma pílula, uma cápsula, um comprimido, um xarope, um adesivo transdérmico, ou uma solução oftálmica, injeção intravítrea ou tópica. Algumas formas de dosagem, tais como comprimidos e cápsulas, são subdivididas em doses unitárias de tamanho adequado contendo quantidades apropriadas dos componentes ativos, como por exemplo uma quantidade eficaz para atingir o propósito desejado.
[052] Os carreadores incluem excipientes e diluentes e devem apresentar alta pureza e toxicidade suficientemente baixa para torná-los adequados para administração ao paciente a ser tratado. O carreador pode ser inerte ou pode possuir benefícios farmacêuticos próprios. A quantidade de carreador empregada em conjunto com o composto é suficiente para prover uma quantidade prática de material para administração por dose unitária do composto.
[053] As classes de carreadores incluem, mas não estão limitadas a, aglutinantes, agentes tamponantes, agentes corantes, diluentes, desintegrantes, emulsificantes, aromatizantes, deslizantes, lubrificantes, conservantes, estabilizantes, surfactantes, agentes de compressão, e agentes umectantes. Alguns carreadores podem estar listados em mais de uma classe, por exemplo, óleo vegetal pode ser usado como um lubrificante em algumas formulações e como um diluente em outras. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis exemplificativos incluem açúcares, amidos, celuloses, tragacanto em pó, malte, gelatina, talco e óleos vegetais. Agentes ativos opcionais podem ser incluídos em uma composição farmacêutica, desde que não interfiram substancialmente com a atividade do composto da presente invenção.
[054] As composições / combinações farmacêuticas podem ser formuladas para administração oral. Essas composições contêm entre 0,1 e 99% em peso de um composto de Fórmula 1, e pelo menos geralmente cerca de 5% em peso de um composto de Fórmula IL. Algumas formas de incorporação contêm de cerca de 25% em peso a aproximadamente 50% em peso, ou cerca de 5% em peso a aproximadamente 75% em peso, do composto da Fórmula.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
[055] A invenção também provê métodos de ativação seletiva da autofagia mediada por chaperona (CMA) em um indivíduo necessitado, compreendendo a administração ao indivíduo de um composto de Fórmula I em uma quantidade eficaz para ativar CMA no indivíduo.
[056] O indivíduo pode ter, por exemplo, uma doença neurodegenerativa, tal como tautopatias, (demência frontotemporal, mal de Alzheimer), mal de Parkinson, mal de Huntington, doenças das príons, esclerose lateral amiotrófica, degeneração da retina (degeneração macular seca ou úmida, retinite pigmentosa, retinopatia diabética, glaucoma, amaurose congênita de Leber), diabetes, insuficiência hepática aguda, esteato- hepatite não alcoólica (NASH), hepatosteatose, fígado gorduroso alcoólico, insuficiência renal e doença renal crônica, enfisema, miosite por corpos de inclusão esporádica, lesão da medula espinhal, lesão cerebral traumática, fibrose (de fígado, rim ou de pulmão), distúrbios de armazenamento lisossomal, doenças cardiovasculares, e imuno-senescência. Os distúrbios de armazenamento lisossomal incluem, mas não estão limitados a, cistinose, galactosialidose e mucolipidose. O indivíduo também pode ter uma doença ou condição na qual a CMA é regulada positivamente, tal como câncer ou lúpus. O indivíduo pode ter a CMA reduzida em comparação com um indivíduo normal antes da administração do composto. De preferência, o composto não afeta a macro-autofagia ou outras vias autofágicas. Na macro-autofagia, proteínas e organelas são sequestradas em vesículas de membrana dupla e distribuídas para os lisossomas para degradação. Na CMA, os substratos de proteína são identificados e direcionados seletivamente ao lisossoma através de interações com uma chaperona citosólica, e atravessam a membrana lisossomal por meio de um complexo de translocação.
[057] A invenção também provê um método para proteção de células contra estresse oxidativo, hipóxia, proteotoxicidade, insultos ou danos genotóxicos e / ou lipotoxicidade em um indivíduo necessitado, compreendendo administrar ao indivíduo qualquer um dos compostos aqui descritos, ou uma combinação de um composto de Fórmula 1, em uma quantidade eficaz para proteger as células contra o estresse oxidativo, hipoxia proteotoxicidade, insultos ou danos genotóxicos, e / ou lipotoxicidade. O indivíduo pode ter, por exemplo, uma ou mais das condições crônicas que têm sido associadas ao aumento do estresse oxidativo e da oxidação, e um histórico de propensão à proteotoxicidade. As células a serem protegidas podem compreender, por exemplo, células cardíacas, células renais e hepáticas, neurônios e células da glia, miócitos, fibroblastos, e / ou células do sistema imunológico. O composto pode, por exemplo, ativar seletivamente a autofagia mediada por chaperona (CMA). Em uma forma de incorporação, o composto não afeta a macro-autofagia.
[058] Em uma forma de incorporação, o indivíduo é um mamífero. Em certos casos, o indivíduo é um ser humano, como por exemplo um paciente humano sob tratamento médico. O indivíduo também pode ser um companheiro de um mamífero não humano, tal como um animal de companhia, por exemplo, gatos e cães, ou um animal de rebanho.
[059] Para aplicações de diagnóstico ou pesquisa, uma grande variedade de mamíferos serão indivíduos adequados, incluindo roedores (por exemplo, camundongos, ratos, hamsters), coelhos, primatas, e suínos, tais como porcos consanguíneos e similares. Além disso, para aplicações /n vitro, tais como aplicações de diagnóstico e pesquisa in vitro, fluidos corporais (por exemplo, sangue, plasma, soro, fluido intersticial celular, fluido cérebro-espinhal, saliva, fezes e urina) e amostras de células e tecidos dos indivíduos acima serão adequados para uso.
[060] Uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica pode ser em quantidade suficiente para inibir a progressão de uma doença ou distúrbio, causar uma regressão de uma doença ou distúrbio, reduzir os sintomas de uma doença ou distúrbio, ou alterar significativamente um nível de marcador de uma doença ou distúrbio. Por exemplo, os níveis do transportador de dopamina (DAT - DopAmine Transporter ) e do transportador de mono-amina vesicular 2 (VMAT2 - Vesícular MonoAmine Transporter 2) são reduzidos no cérebro dos portadores do mal de Parkinson na fase prodrômica e no diagnóstico, e também podem ser usados para monitorar a progressão da doença através de imagiologia cerebral. Assim, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula 1 inclui um efeito de quantidade para retardar a diminuição dos níveis do DAT ou do VMAT2 no cérebro, conforme observado através de imagiologia do cérebro. O acúmulo de proteína Tau em cérebros de pacientes com demência frontotemporal foi observado através da imagiologia de PET (Positron Emission Tomography - Tomografia por Emissão de Pósitrons), e assim uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula 1 inclui uma quantidade suficiente para diminuir os depósitos de Tau no cérebro, ou diminuir a taxa de deposição de Tau no cérebro. Os marcadores para o tratamento eficaz de NASH, hepatosteatose e fígado gorduroso alcoólico incluem um conteúdo lipídico reduzido e fibrose na biópsia hepática. Os marcadores para tratamento eficaz de câncer incluem um tamanho de tumor reduzido, por exemplo, como observado através de IRM (Imagiologia por Ressonância Magnética), ou um número ou tamanho reduzido de metástase. Os marcadores para o tratamento eficaz de enfisema incluem parâmetros volumétricos e de velocidade aprimorados na espirometria. Os marcadores para O tratamento eficaz da imuno-senescência incluem recuperar a ativação das células T /n vitro. Os marcadores para o tratamento eficaz da disfunção renal incluem a normalização dos níveis de creatina no plasma e da proporção de creatina entre o plasma e a urina.
[061] Uma quantidade eficaz de um composto ou de uma composição farmacêutica aqui descrita proverá uma concentração suficiente de um composto de Fórmula I quando administrado a um indivíduo. Uma concentração suficiente é uma concentração do composto de Fórmula I no corpo do paciente necessária para prevenir ou combater uma doença ou distúrbio mediado por CMA, ou outro distúrbio ou doença para o qual um composto de Fórmula I é eficaz. Essa quantidade pode ser determinada experimentalmente, por exemplo, testando-se a concentração do composto no sangue, ou teoricamente, calculando-se a biodisponibilidade.
[062] Os métodos de tratamento incluem prover certas quantidades de dosagem de um composto de Fórmula I a um indivíduo ou paciente. Os níveis de dosagem de cada composto, de cerca de 0,1 mg à aproximadamente 140 mg por quilograma de peso corporal por dia, são úteis no tratamento das condições acima indicadas (cerca de 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por dia). A quantidade de composto que pode ser combinado com os materiais carreadores para produzir uma forma de dosagem única variará, dependendo do paciente tratado e do modo particular de administração. As formas de dosagem unitária conterão geralmente entre cerca de 1 mg e aproximadamente 500 mg de cada composto ativo. Em certas formas de incorporação, 25 mg a 500 mg, ou mg a 200 mg, de um composto de Fórmula I são fornecidos diariamente a um paciente. A frequência da dosagem também pode variar dependendo do composto usado e da doença particular tratada. No entanto, para o tratamento da maioria das doenças e distúrbios, um regime de dosagem de 4 vezes ao dia ou menos pode ser usado, e em certas formas de incorporação um regime de dosagem de 1 ou 2 vezes ao dia é utilizado.
[063] Deve ser entendido, no entanto, que o nível de dosagem específico para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção, a combinação de fármacos e a gravidade da doença particular submetida à terapia.
[064] Em uma forma de incorporação, a invenção provê um método de tratamento de uma doença de armazenamento lisossomal em um paciente identificado como necessitado de tal tratamento, com o dito método compreendendo prover ao paciente uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I. Os compostos de Fórmula I aqui providos podem ser administrados sozinhos, como um único agente ativo, ou em combinação com um ou mais outros agentes ativos.
EXEMPLOS MÉTODOS GERAIS
[065] Os Exemplos 1 a 14 provêêm métodos detalhados de síntese para os compostos representativos. Os compostos restantes desta invenção podem ser feitos por esses métodos utilizando-se alterações nos materiais iniciais e nas condições de reação, que serão prontamente aparentes para aqueles versados na técnica da síntese na química orgânica. Exceto quando especificado de outra forma, todos os materiais iniciais são compostos de categoria reagente comercialmente disponíveis. Os espectros de !H foram obtidos em um espectrômetro Bruker de NMR (Wuclear Magnetic Resonance - Ressonância Magnética Nuclear) a 400 MHz em CDCl;z ou DMSO (DiMethyl Sulfoxide - Sufóxido de Dimetil).
[066] Os dados de LCMS (Liquid Chromatography Mass Spectrometry - Cromatografia Líquida e Espectrometria de Massa) foram obtidos em um aparelho SHIMADZU LCMS-2020 equipado com software LabSolution versão 5.89. A fase estacionária foi em uma coluna
Kinetex EVO C18 30 x 2,1 mm, 5 um (50 ºC). A fase móvel foi uma mistura de Solvente A [0,0375% de TFA em água (v/v)] e Solvente B [0,01875% de TFA em acetonitrilo (v/v)], com uma taxa de fluxo de 1,5 mL / min. O gradiente de solvente foi de 5% B (0 min); 95% B (0,8 min); 95% B (1,20 min); 5% B (1,21 min); e 5% B (1,55 min).
[067] A purificação por HPLC foi realizada utilizando um aparelho SHIMADZU LC-20AB equipado com software LabSolution SP1 versão 5.87. A fase estacionária foi em uma coluna Kinetex C18 4,6 x 50 mm, 5 um (50 ºC). A fase móvel foi uma mistura de Solvente A [0,0375% de TFA em água (v/v)] e Solvente B [0,/01875% de TFA em acetonitrilo (v/v)], com uma taxa de fluxo de 1,5 mL / min. O gradiente de solvente foi de 10% B (0 min); 80% B (4,20 min); 80% B (5,30 min); 10% B (5,31 min); 10% B (6,00 min).
ABREVIATURAS
[068] As seguintes abreviaturas são usadas nos exemplos e em toda esta especificação: DCM = Diclorometano DIPEA = N N-Di-isopropiletilamina EtOAc = Acetato de etil HPLC = Cromatografia líquida de alto desempenho LCMS = Cromatografia líquida e espectrometria de massa EMTB = Éter de metil terc-butil NMR = Ressonância magnética nuclear PPA = Fenilpropanolamina (PhenylPropanolAmine) TA = Temperatura ambiente TEA = Trietanolamina ATFA = Ácido trifluoroacético THF = Tetra-hidrofurano TLC = Cromatografia de camada fina (Thin Layer Chromatography) EXEMPLO 1 - SÍNTESE DE 2-([1,1-BIFENIL]-4-ILA)-6-CLOROBENZO[D]JOXAZOL (COMPOSTO 1)
[069] O Composto 1 é preparado de acordo com o esquema sintético abaixo. Compostos adicionais de Fórmula I podem ser feitos por meio do seguinte esquema sintético:
Ho e! o ppa1soo CO! o + ——.>= 1A 16 Composto 1
[070] Uma mistura de composto 1A (1,0 g, 6,97 mmol) e de composto 1B (1,38 g, 6,97 mmol) em PPA (10,0 mL) foi aquecida a 150 ºC e agitada durante 0,5 h. A LCMS mostrou que o composto 1B foi consumido completamente. A mistura de reação foi lentamente adicionada a uma solução saturada de bicarbonato de sódio (200 mL), em seguida extraída com EtOAc (200 mL); a camada orgânica foi lavada com salmoura (200 mL), secada sobre Na2SO2, filtrada e concentrada para prover o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO», éter de petróleo / acetato de etil = 10:1 a 5:1) para obter o produto purificado. O Composto 1 (300 mg, 954 umol, pureza 97,1%) foi obtido como um sólido vermelho.
[071] LCMS: produto: TA = 1,174 min, m / z = 306,2 (M*H+). HPLC: produto: TA = 4,599 min; Pureza: 97,1%. !'H NMR: (400 MHz, DMSO) à = 8,28 (d, ] = 8,6 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, )] = 8,6 Hz, 2H), 7,85 (d, ] = 8,6 Hz, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 2H), 7,56 - 7,45 (m, 4H).
[072] Alternativamente, o Composto 1 pode ser preparado de acordo com o seguinte esquema de reação: fe] OH Cc OCT O PEN-O-». o Cós. e ” piridina, 16 hr, TA N EXEMPLO 2 - SÍNTESE DE N-(4-(6-CLOROBENZO[D]OXAZOL-2-ILA)FENIL)ACETAMIDA (COMPOSTO 2)
N o Oo DIPEA N FP LISA PANA > LISA CI o o THF a o 2A 2B Composto 2
[073] A uma solução de composto 2A (500 mg, 2,04 mmol) em THF (10 mL) foram adicionados DIPEA (mg 528, 4,09 mmol) e acetato de acetil (250 mg, 2,45 mmol). À mistura foi agitada a 25 ºC durante 0,5 h. A LCMS (EWI14095-6-P1A) demonstrou que a reação foi concluída e a MS (Mass Spectrometry - Espectografia de Massa) do composto desejado foi detectada. A mistura de reação foi diluída com 50 mL de H2O e extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 2), secadas sobre Na2SO,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter um resíduo. O produto bruto foi triturado com EMTB (10 mL) a 20 ºC durante 10 min. A mistura foi então filtrada para resultar em CA77.2 (307 mg, 1,07 mmol) como um sólido rosa.
[074] LCMS: produto: TA = 0,900 min, m / z = 287,0 (M*H*+). HPLC: EW14267-1-P1A, produto: TA = 2,262 min; Pureza: 99,1%. !'H NMR: (400 MHz, DMSO) 5 = 10,32 (s, 1H), 8,10 (d, ) = 8,8 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, ) = 8,8 Hz, 2H), 7,76 (d, )] = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, ] = 1,6 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H). EXEMPLO 3 - SÍNTESE DE N-(4-(6-CLOROBENZO[D]JOXAZOL-2-ILA)FENIL)-2,2,2- TRIFLUOROACETAMIDA (COMPOSTO 3) ETAPA 1 - SÍNTESE DE 4-(6-CLOROBENZO[D]OXAZOL-2-ILA)ANILINA ID . % S Nº PPA, 150 ºC LSOX> Nº Cc OH HO Cc Oo E 3A 3B 3Cc
[075] A uma solução de composto 3A (5,00 g, 34,8 mmol) em PPA (30 mL) foi adicionado o composto 3B (4,78 g, 34,8 mmol). A mistura foi agitada a 150 ºC durante 0,5 h. A TLC (éter de petróleo : acetato de etil = 2:1) demonstrou que a reação foi concluída e um novo ponto principal foi formado; a LCMS (EW12631-7-P1A) demonstrou que a reação foi concluída e a MS do composto desejado foi detectada. A mistura de reação foi diluída com
200 mL de H2O e o pH da mistura foi ajustado para 8 com 2N e NaOH, e em seguida a mistura foi extraída com DCM (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 2), secadas sobre Na>2SOa, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO,, éter de petróleo / acetato de etil = 50/1 a 10:1) para obter o composto 3C (4,50 g, 17,6 mmol) como um sólido vermelho.
[076] LCMS: produto: TA = 0,943 min, m / z = 244,9 (M*H*). *'H NMR: (400 MHz, DMSO) õ = 7,86 - 7,84 (m, 3H), 7,66 (d, ] = 8,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,36 (m, 1H), 7,60 (d, ) = 8,0 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H). ETAPA 2 - SÍNTESE DE N-(4-(6-CLOROBENZO[D]JOXAZOL-2-ILA)FENIL)-2,2,2- TRIFLUOROACETAMIDA (COMPOSTO 3) O, COOr. mm Ad a o =0 THF a LIDO F3C 3Cc 3D Composto 3
[077] A uma solução do composto 3C (0,50 g, 2,04 mmol) em THF (10 mL) foram adicionados DIPEA (527 mg, 4,08 mmol) e o composto 3D (514 mg, 2,45 mmol). À mistura foi agitada a 25 ºC durante 0,5 h. A LCMS demonstrou que a reação foi concluída e a MS do composto desejado foi detectada. A mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 2), secadas sobre Na2SO2, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter um resíduo. O produto bruto foi triturado com EMTB (10 mL) a 20 ºC durante 10 minutos. A mistura foi então filtrada para obter o Composto 3 final (304 mg, 857 umol, rendimento de 42,0%) como um sólido castanho.
[078] LCMS: produto: TA = 0,997 min, m / z = 340,9 (M*H+). HPLC: produto: TA = 2,592 min; pureza: 95,3%. !H NMR: (400 MHz, DMSO) 5 = 11,58 (s, 1H) 8,23 - 8,20 (m, 2H), 7,98 - 7,95 (m, 1H), 7,94 - 7,93 (m, 2H) 7,82 - 7,80 (m, 1H), 7,47 - 7,45 (m, 1H). EXEMPLO 4 - SÍNTESE DE N-(4-(6-CLOROBENZO[D]OXAZOL-2- ILA)FENIL)ISOBUTIRAMIDA (COMPOSTO 4)
SIDO + 3 E WA AK cl o 3C 40 Composto 4
[079] A uma solução de composto 3C (500 mg, 2,04 mmol) (mg 527, 4,08 mmol) em THF (10 mL) foram adicionados DIPEA e o composto 4A (191 mg, 2,04 mmol). A mistura foi agitada a 25 ºC durante 0,5 h. A LCMS foi usada para demonstrar a conclusão da reação e o produto esperado. A mistura de reação foi diluída com HO (50 mL) e extraída com EtOAc (100 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL x 2), secadas sobre Na2SOs,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter um resíduo. O produto bruto foi triturado com éter de petróleo a 25 ºC durante 10 min, e filtrado para obter o composto 4. EXEMPLO 5 - SÍNTESE DE N-(4-(6-CLOROBENZO[DJOXAZOL-2-ILA)FENIL)-3- METILBUTANAMIDA (COMPOSTO 5) LO: Em pa OP Cc o a THF LE AIN Cc O 3C E Composto 5
[080] A uma solução do composto 3C (500 mg, 2,04 mmol) em THF (10 mL) foram adicionados DIPEA (527 mg, 4,08 mmol) e o composto 2C (246 mg, 2,04 mmol). À mistura foi agitada a 25 ºC durante 0,5 h. A LCMS demonstrou que a reação foi concluída e a MS do composto desejado foi detectada. A mistura de reação foi diluída com HO (50 mL) e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL x 2), secadas sobre Na2SO;,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter um resíduo. O produto bruto foi triturado com éter de petróleo a 25 ºC durante 10 min. A mistura foi então filtrada para obter o composto final (Composto 5) (288 mg, 878 umol) como um sólido castanho claro.
[081] LCMS: produto: TA = 1,052 min, m / z = 329,0 (M*H+). HPLC: produto: TA = 3,673 min; pureza: 99,4%. !H NMR: (400 MHz, CDCI3) ô = 8,19 (d, ] = 8,8 Hz 1H), 7,72 (d J] = 8,4 Hz 1H), 7,65 (d, ] = 8,4 Hz 1H), 7,98 - 7,95 (m, 1H), 7,94 - 7,93 (m, 2H), 7,82 - 7,80 (m, 1H), 7,47 - 7,45 (m, 1H). EXEMPLO 6 - SÍNTESE DE N-(4-(6-CLOROBENZO[DJOXAZOL-2-ILA)FENIL)-4- FLUOROBENZAMIDA (COMPOSTO 6) Cc O ? c THF a LISO 3e 6A Composto 6
[082] A uma solução do composto 7 (400 mg, 1,63 mmol) em THF (10 mL) foram adicionados DIPEA (422 mg, 3,27 mmol) e o composto 2F (311 mg, 1,96 mmol). À mistura foi agitada a 25 ºC durante 0,5 horas. A LCMS demonstrou que a reação foi concluída e a MS do composto desejado foi detectada. A mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 2), secadas sobre Na2SOa, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter um resíduo. O produto bruto foi triturado com EMTB (10 mL) a 20 ºC durante 10 minutos. A mistura foi então filtrada para obter o composto final (Composto 6) (280 mg, 724 umol) como um sólido cinza.
[083] LCMS: produto: TA = 1,020 min, m / z = 367,0 (M*H+). HPLC: produto: TA = 2,678 min; pureza: 94,9%. !H NMR: (400 MHz, DMSO) ô = 10,69 (s, 1H), 8,18 - 8,16 (m, 2H), 8,10 - 8,05 (m, 4H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, ] = 8,4 Hz 1H), 7,41 - 7,39 (m, 3H). EXEMPLO 7 - SÍNTESE DE N-(4-(6-CLOROBENZO[DJOXAZOL-2-ILA)FENIL)-4- FLUOROBENZENOSSULFONAMIDA (COMPOSTO 7)
F F SIS . Õ PIRIDINA o Õ e o cSA poem N Ss co LOGO Nº 3C 7TA Composto 7
[084] A uma solução do composto 3C (300 mg, 1,23 mmol) em DCM (4 mL) foram adicionados piridina (194 mg, 2,45 mmol) e o composto 7A (286 mg, 1,47 mmol). À mistura foi agitada a 25 ºC durante 0,5 h. A LCMS (EW14095-8-P1A) demonstrou que a reação foi concluída e a MS do composto desejado foi detectada. A mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 2), secadas sobre Na2SO;,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter um resíduo. O produto bruto foi triturado com EMTB (10 mL) a 20 ºC durante 10 minutos. A mistura foi então filtrada para obter o composto final (Composto 7) (295 mg, 706 umol) como um sólido vermelho.
[085] LCMS: produto: TA = 1,004 min, m / z = 402,9 (M*H+). HPLC: produto: TA = 2,678 min; pureza: 96,5%. !H NMR: (400 MHz, DMSO) à = 10,92 (s, 1H), 8,05 (d, ) = 8,8 Hz, 2H), 7,92 - 7,91 (m, 3H), 7,75 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 3H), 7,33 (d, ] = 8,8 Hz 2H). EXEMPLO 8 - SÍNTESE DE N-(4-(6-CLOROBENZO[D]JOXAZOL-2-ILA)FENIL)-1,1,1- TRIFLUOROMETANOSSULFONAMIDA (COMPOSTO 8) % O LISA DNH> + er, —HE, N “Êo, Cc o o=8=0 TEA LISA 3C Sã o Composto 8
[086] Uma solução do composto 3C (700 mg, 2,86 mmol) em THF (10 mL) foi resfriada a -78 ºC, em seguida TEA (579 mg, 5,72 mmol) foi adicionado à mistura, então o composto 8A (1,21 g, 4,29 mmol) foi adicionado gota a gota na mistura. A mistura foi agitada a -78 ºC durante 0,5 h. A mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com DCM (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 2), secadas sobre Na>zSOa,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória [ACSWH-GX-M, Waters Xbridge 150 x 25 mm, 5 um (0,05% de hidróxido de amônia v/v) - ACN] para obter o composto final (Composto 8) ((225 mg, 597 umol) como um sólido cinza.
[087] LCMS: produto: TA = 0,827 min, m / z = 377,0 (M*H*+). HPLC: produto: TA = 1,901 min. Pureza: 99,6%. !H NMR: (400 MHz, DMSO) 5 = 8,21 - 8,19 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,81 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 3H). EXEMPLO 9 - 6-CLORO-2-(4-FLUORO-[1,1'-BIFENIL]-4-ILA)BENZO[DJOXAZOL (COMPOSTO 9)
[088] O Composto 9 é preparado pelos métodos estabelecidos no Exemplo 1. Ho, o o — praisoco O! O OO, = COsOO = NH> No 9A 1B Composto 9
[089] Uma mistura do composto 9A (6,97 mmol) e do composto 1B (1,38 g, 6,97 mmol) em PPA (10,0 mL) foi aquecida a 150 ºC e agitada durante 0,5 h. A mistura de reação foi lentamente adicionada a uma solução saturada de bicarbonato de sódio (200 mL), em seguida extraída com EtOAc (200 mL); a camada orgânica foi lavada com salmoura (200 mL), secada sobre Na2SO;, filtrada e concentrada para prover o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO,, éter de petróleo / acetato de etil = 10:1 a 5:1) para obter o produto purificado, o Composto 9. EXEMPLO 10 - SÍNTESE DE 6-CLORO-2-(4'-TRIFLUOROMETIL-[1,1'-BIFENIL]-4- ILA)BENZO[D]JOXAZOL (COMPOSTO 10) c o, ATEATEA o der,
TOO NH THE TARA OA 10A Composto 10
[090] A uma solução do composto 10A (400 mg, 1,25 mmol) e TEA (378 mg, 3,74 mmol) em THF (5,00 mL) foi adicionado ATFA (393 mg, 1,87 mmol) a O ºC, agitando-se em seguida a O ºC durante 0,5 h. A LCMS demonstrou que o composto 11 foi consumido completamente. A mistura de reação foi extinta com água (20,0 mL), depois extraída com EtOAc (20,0 mL), a camada orgânica foi lavada com salmoura (20,0 mL), secada sobre Na2SOs, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter de petróleo (10,0 mL) a 25 ºC durante 10 min, então filtrado para prover o
Composto 10 (257 mg, pureza: 99,4%, rendimento: 49,13%) como um sólido vermelho.
[091] LCMS: produto: TA = 1,140 min, m / z = 416,9 (M*H+). HPLC: produto: TA = 3,938 min. Pureza: 99,4%. !H NMR: (400 MHz, DMSO) 3 = 11,41 (s, 1H), 8,26 (d, ) = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, ] = 2,0 Hz, 1H), 7,96 (d, ] = 8,4 Hz, 2H), 7,91 - 7,75 (m, 5H), 7,48 (dd, ) = 2,0, 8,4 Hz, 1H). EXEMPLO 11 - SÍNTESE DE 6-CLORO-2-(4-TRIFLUOROMETIL-[1,1'-BIFENIL]-4- ILA)BENZO[D]JOXAZOL (COMPOSTO 11)
À Cc o Ma, a o 4 10A Composto 11
[092] A uma solução do composto 10A (300 mg, 935 umol) e TEA (283 mg, 2,81 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado o composto 11A (149 mg, 1,40 mmol) a O ºC, com à mistura de reação sendo agitada a O ºC durante 0,5 h. A LCMS demonstrou que o composto 11 foi consumido completamente. A mistura de reação foi filtrada para prover o produto bruto como um sólido rosa. O produto bruto foi triturado com HCI 0,5 N (aquoso) (50,0 mL) a 25 ºC durante 30 min para remover a TEA, depois filtrado para obter o produto purificado. O Composto 11 (275 mg, pureza: 99,4%, rendimento: 74,81%) foi obtido como um sólido rosa.
[093] LCMS: produto: TA = 1,117 min, m / z = 391,2 (M*H*+). HPLC: produto: TA = 3,834 min. Pureza: 99,4%. !H NMR: (400 MHz, DMSO) 3 = 9,99 (s, 1H), 8,24 (br d, ] = 8,1 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,92 (br d, ) = 8,1 Hz, 2H), 7,84 (br d, ) = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 4H), 7,48 (br d, ) = 8,4 Hz, 1H), 2,82 - 2,61 (m, 1H), 1,13 (br d, ) = 6,7 Hz, 7H). EXEMPLO 12 - SÍNTESE DE N-(4'-(6-CLOROBENZO[D]OXAZOL-2-ILA)-[1,1'-BIFENIL]-4- ILA)-3-METILBUTANAMIDA (COMPOSTO 12)
Das 1240 3) OS O O nós TEA Cc o 10A Composto 12
[094] A uma solução do composto 10A (300 mg, 935 umol) e TEA (283 mg, 2,81 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado o composto 12A (167 mg, 1,40 mmol) a O ºC, com à mistura de reação sendo agitada a O ºC durante 0,5 h. A LCMS demonstrou que o composto 11 foi consumido completamente. A mistura de reação foi filtrada para prover o produto bruto. O produto bruto foi triturado com HCI 0,5 N (aquoso) (50,0 mL) a 25 ºC durante 30 min para remover a TEA, depois filtrado para obter o produto purificado. EXEMPLO 13 - SÍNTESE DE N-(4-(5-CLOROBENZO[D]OXAZOL-2-ILA)FENIL)-2,2,2- TRIFLUOROACETAMIDA (COMPOSTO 13) LORD B Ce NE" 2 NH — e fa SE 23 (St
CI N 3c Composto 13
[095] A uma solução do composto 3C (500 mg, 2,04 mmol) e TEA (620 mg, 6,13 mmol) em THF (10,0 mL), foi adicionado ATFA (643 mg, 3,07 mmol) a O ºC, a mistura foi aquecida a 25 ºC e agitada durante 1 h. A LCMS demonstrou que o composto 3 foi consumido completamente. A mistura foi vertida em água gelada (10,0 mL), depois extraída com EtOAc (20,0 mL), a camada orgânica foi lavada com salmoura (20,0 mL), secada sobre Na2SO2, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter de petróleo a 25 ºC durante 30 min, depois filtrado para obter o produto purificado como um sólido rosa. O Composto 13 (351 mg, pureza: 99,9%) foi obtido na forma de um sólido esbranquiçado.
[096] LCMS: produto: TA = 1,042 min, m / z = 341,1 (M*H*+). HPLC: produto: TA = 3,732 min. Pureza: 99,9%. !'H NMR: (400 MHz, DMSO) à = 11,61 (br s, 1H), 8,33 - 8,22 (m, 2H), 8,03 - 7,91 (m, 3H), 7,83 (d, ] = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, ] = 2,2, 8,7 Hz, 1H).
EXEMPLO 14 - SÍNTESE DE N-(4'-(5-CLOROBENZO[D]OXAZOL-2-ILA)-[1,1'-BIFENIL]-4- ILA)-2,2,2-TRIFLUOROACETAMIDA (COMPOSTO 14) ETAPA - 1 SÍNTESE DE 2-(4-BROMOFENIL)-5-CLOROBENZO[D]OXAZOL oH Ho PPA 150ºC Q cl NA O Cc N 3A 14A 14B
[097] Uma mistura do composto 14A (2,50 g, 4,12 mmol) e do composto 3A (1,79 g, 4,12 mmol) em PPA (20,0 ml) foi aquecida a 150 ºC e agitada durante 1 h. A LCMS demonstrou que o composto 3A foi consumido completamente. A mistura de reação foi extinta com NaHCO; (aquoso) (500 mL), extraída com EtOAc (200 mL), a camada orgânica foi lavada com salmoura (500 mL), secada sobre Na2SO;,, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. O Composto 14B (1,50 g, 4,58 mmol, pureza: 94,3%, rendimento: 36,8%) foi obtido como um sólido vermelho.
[098] LCMS: produto: TA = 1,123 min, m / z = 309,8 (M*H*+). ETAPA 2 - SÍNTESE DE 4'-(5-CLOROBENZO[D]OXAZOL-2-ILA)-[1,1'-BIFENIL]-4-AMINA
SE OA O
LITRO FD ALII OO 14B Composto 14D
[099] A uma solução do composto 14B (1,30 g, 4,21 mmol), do composto 14C (1,11 g, 5,06 mmol) e de K2CO;3 (1,75 g, 12,64 mmol) em dioxano (15,0 mL) e HO (3,00 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (308 mg, 421 umol), com a mistura de reação sendo aquecida a 120 ºC e agitada durante 2 h. A LCMS demonstrou que o composto 14B foi consumido completamente. A mistura de reação foi vertida em água (100 mL), extraída com EtOAc (100 mL), a camada orgânica foi lavada com salmoura (200 mL), secada sobre Na2SOa,,
filtrada e concentrada para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel eluída com éter de petróleo : acetato de etil (de 10:1 a 5:1) para obter o produto puro. O Composto 14D (690 mg, 2,07 mmol, 49,15% de rendimento, 96,27% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo.
[0100] LCMS: produto: TA = 0,955 min, m / z = 320,9 (M*H*). ETAPA 3 - SÍNTESE DE N-(4'-(5-CLOROBENZO[D]OXAZOL-2-ILA)-[1,1'-BIFENIL]-4-ILA)- 2,2,2-TRIFLUOROACETAMIDA FR AFA O. decr, Cc N Cc N 14D Composto 14
[0101] A uma solução do composto 14D (500 mg, 1,56 mmol) e TEA (473 mg, 4,68 mmol) em THF (5,00 mL) foi adicionado ATFA (491 mg, 2,34 mmol) a O ºC, agitando-se em seguida a O ºC durante 1 h. A TLC (éter de petróleo : acetato de etil = 3:1, RF = 0,5) demonstrou que o composto 14D foi consumido completamente, e uma nova região foi formada. A mistura de reação foi extinta com água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL), a camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), secada sobre Naz2SOs, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter de petróleo (10,0 mL) a 25 ºC durante 10 min, depois filtrado para obter o composto 14 (289 mg, 682 umol, 43,8% de rendimento, 98,4% de pureza) como um sólido laranja.
[0102] LCMS: produto: TA = 1,138 min, m / z = 416,9 (M*H*). HPLC: produto: TA = 3,934 min. Pureza: 98,4%. !H NMR: (400 MHz, DMSO). EXEMPLO 15 - COMPOSTOS ADICIONAIS
[0103] A invenção provê compostos adicionais de Fórmula I que podem ser preparados pelos métodos ilustrados nos exemplos 1 a 14, usando variações rotineiras para os materiais iniciais e para as condições de reação, que são prontamente aparentes para um químico tendo habilidades comuns.
TABELA 1 Nº do Composto Cl O TZ ( : NH N-(4-(6-clorobenzo[d]oxazol-2- d F ila)fenil)-2,4-difluorobenzamida
F
OH 16 Cc! O. 4'-(6-clorobenzo[d]oxazol-2- / ( <>) OH ila)-[1,1'-bifenil]-3,4-diol
N O, N= 17 [& O A D N-(4-(6-clorobenzo[d]oxazol-2- AY N ila)fenil)pirazina-2-carboxamida
N Cl O o— 18 metil 4-(6-clorobenzo[d]oxazol- / 2-ila)benzoato N o Z & JN 6-cloro-2-[4-(5-metil-4H-1,2,4- 19 ” A triazol-3- N N ila)fenil)benzo[d]oxazol Ce! O. o ciclopropil 4-(6- AMA clorobenzo[d]oxazol-2- N oO ila)benzoato
OH 21 Cc! oO N— 5-(4-(6-clorobenzo[d]oxazol-2- oH ila)fenil)pirazina-2,3-diol 1 NE
N N [ N-(5-(4-(6- 22 [- O N= Y-cF, clorobenzo[d]oxazol-2- DAMA DA ila)fenil)pirazin-2-ila)-2,2,2- N NY trifluoroacetamida
N
O Cc — y N-[5-[4-(6- 23 O ON clorobenzo[d]oxazol-2- é NE NH ila)fenil)pirazin-2-ilaJacetamida
N F3C. cl o > 4-(6-clorobenzo[d]oxazol-2- 24 ila)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2- / NH ila)>anilina
N
Jeompoto | esa | nome = | Composto
O Cc! o >< N-(4-(6-clorobenzo[d]oxazol-2- ila)fenil) fo 02 eo EXEMPLO 161 - MEDIÇÃO DA ATIVIDADE DE CMA // VITRO
[0104] O ensaio de repórter de CMA foto-ativável foi construído inserindo-se uma sequência de 21 aminoácidos de ribonuclease A portando o motivo de CMA alvo no local de multiclonagem de N-terminal da proteína foto-ativável mCherry1l ou da proteína fotocomutável Dendra 2.
[0105] Os fibroblastos NIH 3T3 foram transduzidos de maneira estável com um repórter de CMA fotoconversível, KFERQ-Dendra, e foram fotocomutados por exposição a um LED (Norlux, 405 nm) a 3,5 mA (corrente constante) durante 10 minutos e nos tempos desejados, fixados em 3% de formaldeído. As células de teste foram expostas às concentrações indicadas dos compostos, por exemplo, durante 12 horas ou 24 horas. As células foram observadas por imagiologia, por exemplo, usando microscopia de alto conteúdo (Operetta, Perkin Elmer), ou capturando-se as imagens com um microscópio de fluorescência Axiovert 200 (Zeiss) com apótomo e equipado com uma lente objetiva de óleo de 63 x 1,4 NA, usando um conjuntos de filtros (Chroma) vermelho (ex. 570/30 nm, em. 615/30 nm), ciano (ex. 365/50 nm e em. 530/45 nm) e verde (ex. 475/40 nm e em. 535/45 nm). As imagens foram adquiridas com uma câmera CCD de alta resolução após seccionamento óptico através do apótomo. A atividade de CMA foi medida como o número médio de pontos fluorescentes (lisossomos ativos de CMA) por célula. Os valores foram expressos em relação aos valores nas células não tratadas, às quais foi atribuído um valor arbitrário de 1 sendo a média de > 2500 células contadas por condição. O desvio padrão em todos os casos foi < 0,01% do valor médio. A Tabela 2 provê uma comparação do Composto 1 e de seu exemplo comparativo, Composto A e Composto 2, e de seu exemplo comparativo, Composto B. Os compostos 3, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 13 e 14 também foram testados neste ensaio, e foi verificado que apresentaram um efeito positivo no número de pontos fluorescentes por célula.
TABELA 2 a A a EXEMPLO 17 - FARMACOCINÉTICA
[0106] Todos os trabalhos com animais foram aprovados e realizados de acordo com as diretrizes estabelecidas pelo A/bert Einstein College of Medicine Institutional Animal Care and Use Comitee (Comitê Institucional de Uso e Cuidado de Animais do Colégio de Medicina Albert Einstein).
[0107] Camundongos macho ICR (CD-1) ficaram em jejum por pelo menos três horas com água disponível ad /libitum antes do estudo. Os animais ficaram alojados em um ambiente controlado, nas seguintes condições: temperatura de 18 a 29 ºC, umidade relativa de 30 a 70%. A temperatura e a umidade relativa foram monitoradas diariamente. Um sistema de iluminação com controle eletrônico de tempo foi usado para prover um ciclo de 12 h de luz / 12 h de escuridão. 3 camundongos foram usados para cada ponto de tempo indicado. Os camundongos ICR (CD-1) foram administrados com 1 mg/kg de composto por via intravenosa ou 30 mg/kg de composto por via oral. Três (3) camundongos foram incluídos em cada grupo de dosagem e de tempo. Os camundongos foram sacrificados e o plasma e os cérebros foram obtidos, por exemplo, a 0,083, 0,25, 0,50, 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 e 24,0 horas após a administração, e a concentração de droga foi determinada usando LCMS / MS. Os cérebros foram removidos e homogeneizados com um homogeneizador de tecido em 5% em peso/volume de BSA (Bovine Serum Albumin - Albumina de Soro Bovino) fria em salina tamponada com fosfato (PBS - Phosphate Buffered Saline). A alíquotas de 100 microlitros de amostras de cérebro foram dispensadas em tubos de vidro de cultura e misturadas com acetato de etil (800 ul), vortexadas e centrifugadas. A camada orgânica foi transferida para um tubo de cultura fresco, secada sob nitrogênio e reconstituída em fase móvel para quantificação. Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados por métodos padrão usando o software Phoenix WinNonlin 6.3. EXEMPLO 18 - ESTABILIDADE METABÓLICA EM MICROSSOMAS HUMANOS, DE RATO E
DE CAMUNDONGO
[0108] A estabilidade dos microssomas foi determinada em microssomas de fígado de humanos, de ratos e de camundongos. O composto, na concentração final de 3 uM juntamente com 0,5 mg/mL de proteína de microssoma e 1 mM de NADPH (Wicotinamide Adenine Dinucleotide PHosphate - Fosfato de Dinucleótido de Nicotinamida e Adenina), foi incubado durante O, 5, 15, 30 e 60 min. Como um controle negativo, o composto de teste foi incubado com microssomas na ausência de NADPH. As amostras foram extintas com metanol e centrifugadas durante 25 min a 2500 rpm para que as proteínas se precipitassem. Os sobrenadantes foram analisados (N = 3) por LCMS / MS. A proporção In área de pico (área de pico / área de pico padrão interna do composto) é representada graficamente em relação ao tempo, e o gradiente da linha determina a constante de taxa de eliminação [k = (-1)(inclinação)]. A meia-vida (ti., em minutos), o volume de incubação (V em ul/mg de proteína) e a depuração intrínseca /n vitro (DEPint em ul/min/mg de proteína) são calculados de acordo com as seguintes equações: Meia-vida (t1/2) (min) = 0,693 /k (1) V (UL/mg) = volume de incubação (JL) / proteína na incubação (mg) (2) Depuração intrínseca (DEPint) (ul/min/mg de proteína) = V x 0,693 /ti2 — (3)
[0109] A Tabela 3 provê uma comparação da estabilidade do Composto A e do Composto 1 em microssomas humanos. Testosterona, diclofenaco e propafenona são providos como controles. R? é o coeficiente de correlação da regressão linear para a determinação da constante cinética. T1,2 é a meia-vida e DEPintómioy É a depuração intrínseca. DEPintífigado) = DEPintímioy X proteína microssomal (mg) / peso do fígado (g) x peso do fígado (g) / peso corporal (kg). O peso do fígado / peso corporal (kg) é de 20 g/kg para os humanos.
TABELA 3 - ESTABILIDADE METABÓLICA DO COMPOSTO A E DO COMPOSTO 1 EM
MICROSSOMAS HUMANOS . DEPintrmic) DEPintfigado) Remanescente | amostra | Re | Ta2 (Min) | (ui /min/kg) | (mL/min/kg) | (T = 60 min)

Claims (26)

Reivindicações
1. COMPOSTO DE FÓRMULA I: R' Ró Rô Rê x R3 Y R4 RR O ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: X ser O, C (R!º R!!), C=O, N(R), S, ou S=O; Y ser CR!º ou N; R!, R2, R$ e Rº serem independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila C1-Cs, e alcóxi C1-Ce; Ró, R6, Rà e Rº serem selecionados independentemente a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila C1-Cs, e alcóxi C1-Ce; R7 ser -NRºCOR?*! ou -NRººSOxRº!, ou R? ser um grupo fenil, naftil, pirídil, pirimidinil, pirazinil, tienil, tiazolil, imidazolil, oxazolil, triazolil, quinolinil ou isoquinolinil; cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxila, ciano, -CHO, -COOH, amino, e alquila Ci-C; onde qualquer ligação simples de carbono-carbono é opcionalmente substituída por uma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono, qualquer grupo metileno é opcionalmente substituído por O, S ou NRº?, e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino e 0x0; e cada um dos quais é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir de -N(R29) COR?! e -N(R29)SO R?!; R!º e R!! serem independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, amino, ciano, alquila C1-C6, alcóxi C1-Ce, (ciclo-alquila C3-Cs)alquila Co-C2, halo- alquila C1-C2, e halo-alcóxi C1-C2; R*? ser hidrogênio, alquila C1-Ce, ou (ciclo-alquila C3-Cs)alquila Co-C2; R2º ser hidrogênio ou alquila Ci-Ce; Rº! ser independentemente selecionado, em cada ocorrência, a partir de hidrogênio, alquila C1-Cs, halo-alguila C1-C2, arila monocíclica e hetero-arila, onde cada arila monocíclica e hetero-arila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxila, ciano, alquila C1-Cs, alcóxi C1-Cs, halo-alquila C1-C>, e halo-alcóxi C1-Co; e Rº* ser hidrogênio, alquila Ci-Cs, ou (ciclo-alguila C3-C;)alguila Co-Co, com a condição de que o composto não é N-(4-(6-clorobenzo[d]oxazol-2-ila)fenil)isobutiramida.
2. COMPOSTO OU SAL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R', Rº e R? serem todos hidrogênio.
3. COMPOSTO OU SAL, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R? ser cloro.
4. COMPOSTO OU SAL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R', R? e Rº serem todos hidrogênio, e Rê ser cloro.
5. COMPOSTO OU SAL, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R5, Rº, Rº e Rº serem todos hidrogênio.
6. COMPOSTO DE SAL, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por Y ser Ne X ser O.
7. COMPOSTO OU SAL, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por Y ser Ne X ser S.
8. COMPOSTO OU SAL, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R? ser -NR2ºCOR?! ou -NR2ºSO,R?º!.
9. COMPOSTO OU SAL, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por: R7 ser -NR2ºCOR?! ou NR2ºSO R?!; R2º ser hidrogênio ou metil; e R?! ser alquila C1-Cs ou CF3.
10. COMPOSTO OU SAL, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R7 ser um grupo fenil, naftil, piridil, pirimidinil, pirazinilo, tienil, tiazolil, imidazolil, oxazolil, triazolil, quinolinil ou isoquinolinil, com cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com halogênio, hidroxila, ciano, -CHO, -COOH, amino, e alquila C1-Cs, onde qualquer ligação simples de carbono-carbono é opcionalmente substituída por uma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono, qualquer grupo metileno é opcionalmente substituído por O, S ou NRº, e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino e 0x0; e cada um dos quais é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir de -N(R2)COR?! e -N(R2º)SO2Rº!.
11. COMPOSTO OU SAL, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R/ ser um fenil que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxila, ciano, -CHO, -COOH, amino, e alquila C1-Cs, onde qualquer ligação simples de carbono-carbono é opcionalmente substituída por uma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono, qualquer grupo metileno é opcionalmente substituído por O, S ou NRº?, e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino e oxo; e opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir de -N(R29) COR?! e -N(R29)SO2R?!.
12. COMPOSTO OU SAL, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e a 11, caracterizado por Rº! ser independentemente selecionado, em cada ocorrência, a partir de hidrogênio, alquila C1-Cs, halo-alquila C1-Ca, ciclo-alquila C3-C7, fenil, pirazinil, piridil e triazolil, onde cada fenil, pirazinil, piridil, e triazolil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxila, ciano, alquila C1-Ce, alcóxi C1-Cs, halo-alquila C1-C>, e halo-alcóxi C1-C.
13. COMPOSTO OU SAL, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R7 ser fenil, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxila, alquila C1-Ca, alcóxi C1- Ca, trifluorometil, e trifluorometóxi; e opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir de -NR2ºCOR?! e -NR2ºSO,R?!.
14. COMPOSTO OU SAL, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por: R!, Rô, R4, R5, R6, R8 e Rº serem hidrogênio; R? ser cloro; R?º ser hidrogênio ou metil; e Rº! ser alquila C1-C6 ou CF3.
15. COMPOSTO OU SAL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: Yser NeXserOouS; R!, Rô, R4, R5, R6, R8 e Rº serem hidrogênio; R? ser cloro; e Rº ser fenil, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halogênio, halo-alquila C1-C> e halo- alcóxi C1-C2.
16. COMPOSTO OU SAL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: Yser NeXserOouS; R!, Rô, R4, R5, R6, R8 e Rº serem hidrogênio; R? ser cloro; R7 ser fenil substituído com um substituinte selecionado a partir de -NRº2ºCOR?! e -NR2ºSO2R2!; R2º ser hidrogênio; e R?! ser selecionados a partir de alquila C1-Cs ou halo-alquila C1-C2.
17. COMPOSTO OU SAL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: Yser NeXserOouS; R!, Rô, R$, R, Ró, Rô e Rº serem hidrogênio; R? ser cloro; R7 ser -NR2ºCOR?! ou -NR2ºSO2R?!; R?º ser hidrogênio; e R?! ser selecionado a partir de alquila C1-Cs, halo-alquila C1-C7 e fenil, onde cada fenil é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios.
18. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por o composto ser: 2-([1,1'-bifenil]-4-ila)-6-clorobenzo[d]oxazol; N-[4-(6-clorobenzo[d]oxazol-2-ila)fenil)acetamida; N-(4-(6-clorobenzo[d]oxazol-2-ila)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida; N-(4-(6-clorobenzo[d]oxazol-2-ila)fenil)-3-metilbutanamida; N-(4-(6-clorobenzo[d]oxazol-2-ila)fenil)-4-fluorobenzamida;
N-(4-(6-clorobenzo[d]oxazol-2-ila)fenil)-4-fluorobenzenossulfonamida; N-(4-(6-clorobenzo[d]oxazol-2-ila)fenil)-1,1,1-trifluorometanossulfonamida; 6-cloro-2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-ila)benzo[d]oxazol; 6-cloro-2-(4'-trifluorometil-[1,1'-bifenil]-4-ila)benzo[d]oxazol; N-(4'-(6-clorobenzo[d]oxazol-2-ila)-[1,1'-bifenil]-4-ila)-3-metilbutanamida; N-(4-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-ila)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida; N-(4'-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-ila)-[1,1'-bifenil]-4-ila)-2,2,2-trifluoroacetamida; N-(4-(6-clorobenzo[d]oxazol-2-ila)fenil)-2,4-difluorobenzamida; 4'-(6-clorobenzo[d]oxazol-2-ila)-[1,1'-bifenil]-3,4-diol; N-(4-(6-clorobenzo[d]oxazol-2-ila)fenil)pirazina-2-carboxamida; metil 4-(6-clorobenzo[d]oxazol-2-ila)benzoato; 6-cloro-2-[4-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ila)fenil)benzo[d]oxazol; ciclopropil 4-(6-clorobenzo[d]oxazol-2-ila)benzoato; 5-(4-(6-clorobenzo[d]oxazol-2-ila)fenil)pirazina-2,3-diol; N-(5-(4-(6-clorobenzo[d]oxazol-2-ila)fenil)pirazin-2-ila)-2,2,2-trifluoroacetamida; N-[5-[4-(6-clorobenzo[d]oxazol-2-ila)fenil)pirazin-2-ilaJacetamida; 4-(6-clorobenzo[d]oxazol-2-ila)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-ila)anilina; ou N-(4-(6-clorobenzo[d]oxazol-2-ila)fenil)ciclopropanocarboxamida.
19. COMPOSTO OU SAL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser: Cl o
CT
N
20. composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser: Cc o
TR OO
N
21. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável.
22. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por a composição ser para administração oral, tópica, parentérica, por inalação ou aspersão, sublingual, transdérmica, bucal, retal, oftálmica, ou intravítrea.
23. MÉTODO PARA ATIVAR SELETIVAMENTE AUTOFAGIA MEDIADA POR CHAPERONA EM UM INDIVÍDUO NECESSITADO, caracterizado por compreender a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 20.
24. MÉTODO DE TRATAMENTO, de mal de Parkinson, mal de Huntington, mal de Alzheimer, demência frontotemporal, doenças das príons, esclerose lateral amiotrófica, degeneração macular e da retina, amaurose congênita do fígado, diabetes, insuficiência hepática aguda, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), hepatosteatose, fígado gorduroso alcoólico, insuficiência renal e doença renal crônica, enfisema, miosite por corpos de inclusão esporádica, lesão da medula espinhal, lesão cerebral traumática, distúrbios de armazenamento lisossomal, doenças cardiovasculares, ou imuno-senescência, em um indivíduo, caracterizado por compreender a administração ao paciente de um composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20.
25. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por os distúrbios de armazenamento lisossomal serem cistinose, galactosialidose ou mucoplissacaridose.
26. MÉTODO, de acordo com as reivindicações 24 ou 25, caracterizado por o composto ou sal ser administrado por via oral, tópica, parenteral, inalação por ou aspersão, sublingual, transdérmica, bucal, retal, como uma solução oftálmica tópica, ou como uma injeção intravítrea.
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