BRPI0619986A2 - composto, uso do mesmo, composição farmacêutica e método de tratar ou prevenir uma doença ou condição envolvendo alterações de homeostase de ca2+ - Google Patents

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Laura Rubio Arrieta
Esther Garcia Palomero
Ana Castro Morera
Pilar Munoz Ruiz
Luque Celia De Austria De
Jorge Sanchez Quesada
Daniel Ignacio Perez Fernandez
Javier Lopez Ogalla
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Abstract

COMPOSTO, USO DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E MéTODO DE TRATAR OU PREVENIR UMA DOENçA OU CONDIçãO ENVOLVENDO ALTERAçõES DE HOMEOSTASE DE Ca^ 2+"^<MV>.A presente invenção diz respeito a um composto de fórmula (I) tendo atividade bloqueadora VDCC. Estes compostos são úteis para o tratamento de uma série de doenças e condições humanas, especialmente doenças ou condições cognitivas ou neurodegenerativas.

Description

"COMPOSTO, USO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO DE TRATAR OU PREVENIR UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO ENVOLVENDO ALTERAÇÕES DE HOMEOSTASE DE Ca2+"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a uma nova família de compostos sintéticos e a seu uso no tratamento de doenças, desordens ou condições cognitivas ou neurodegenerativas.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Concentrações Ca2+ de Cálcio e especialmente sua flutuação em diferentes sub-compartimentos celulares aparentam ser um sistema universal de sinalização, desta forma regulando a maior parte das funções celulares, desde a contração até a expressão de genes através da morte celular.
O íon cálcio é um dos elementos mais importantes no equilíbrio fisiológico das células, agindo não somente como um neurotransmissor mas também como um segundo mensageiro. De forma a controlar os níveis de cálcio dentro e fora das células, estas são providas de diferentes tipos de canais de cálcio. Estes canais controlam o influxo de cálcio através da membrana onde estão localizados, e podem ser modulados por mudanças na voltagem ou por ligantes. Os canais dependentes-de-voltagem Ca2+ (VDCCs) são um tipo importante de canais de cálcio muito numerosos em células com atividade eletrofisiológica, tais como neurônios e células de fibra muscular. Consistem de cinco sub-unidades codificadas por distintos grupos de genes e designados como al (a sub-unidade formadora de canal) , α2δ β, γ. por distintos grupos de genes e designados como al (a subunidade formadora de canal), α2δ β, γ. 0 complexo é proporcionado com vários locais para fosforilação de quinases de proteínas dependentes de AMP e de N- glicosilação. Quando o cálcio ingressa no citoplasma, ele pode ligar diferentes proteínas de modulação, para provocar diversas seqüências de etapas que, por sua vez, conduzem a diferentes alterações fisiológicas. Os caminhos de sinalização do cálcio têm diversas funções da maior importância, tais como transmissão de impulsos dos nervos, contração dos músculos, secreção hormonal e constrição/relaxamento dos vasos sangüíneos.
Entretanto, um nível descontrolado de cál- cio pode conduzir a diferentes efeitos negativos, tais como excitotoxicidade neuronal e outras formas de mor- talidade celular (Mechanisms of calcium-related cell death, Orrenius et al., Adv Neurol. 1996;71:137-49). A excitotoxicidade é uma liberação excessiva de neuro- transmissores que danificam as células de CNS (Inciting excitotoxic cytocide among central neurons, Olney J.W., Adv Exp Med Biol. 1986;203:631-45) e é freqüentemente atribuída ao glutamato. Uma liberação sináptica exces- siva de glutamato pode conduzir à desregulagem de home- ostase de Ca2+. 0 glutamato promove a ativação dos re- ceptores íonotrópicos pós-sinápticos, tais como NMDA ou AMPA, que abrem seus canais iônicos associados para permitir o afluxo de Ca2+ e de outros íons. Muito em- bora o mecanismo exato pelo qual o Ca2+ promove a medi- ação de excitotoxicidade parece não ter sido determina- do com plena certeza, alguns autores aventaram a hipó- tese de que ele ocorre seguindo a ativação de distintas cascatas de sinalização a jusante dos pontos chave do ingresso de Ca2+ nas sinapses (Molecular mechanism of calcium-dependent neurodegeneration in excitotoxicity, Arundine M. and Tymianski M., Cell Calcium; 2003; 34 (4-5) :325-327).
Existe uma grande evidência de que a exci- totoxicidade pode desempenhar uma função em determina- dos eventos neuropatológicos, tais como morte neuronal em ataque e isquemia, e em enfermidades neurodegenera- tivas, tais como Doença de Huntington (HD), Doença de Parkinson (PD) ou Doença de Alzheimer (AD) (The role of excitotoxicity in neurodegenerative disease: implicati- ons for therapy, Doble A., Pharmacol Ther. 1999;81 (3) :163-221; Glutamate-mediated excitotoxicity and neurodegeneration in Alzheimer's disease, Hynd MR, Scott HL, Dodd PR., Neurochem. Int. 2004;45(5):583-95). As alterações no número e estrutura dos VDCCs ocorrem no cérebro durante o processo de envelhecimento, e es- tas alterações estão estreitamente associadas com di- versas funções de desenvolvimento das células. Assim, os VDCCs poderiam estar envolvidos no aumento da vulne- rabilidade das células CNS à excitotoxicidade com a i- dade (Decreased G-Protein-Mediated Regulation and Shift in Calcium Channel Types with Age in Hippocampal Cultu- res, Landfield et al., J. Neurosci., 1999;19(19):8674- 8684).
Além disso, o acúmulo de proteína amilói- de-β (Αβ) no cérebro é um evento característico na pa- tologia da Doença de Alzheimer. 0 processamento do precursor de proteína amilóide (APP) resulta na produ- ção de peptídeos de Αβ com diferentes números de amino- ácidos nas suas cadeias. Constatou-se que estes peptí- deos são tóxicos para as células na cultura porque eles rompem a homeostase de cálcio nos neurônios corticais do ser humano {β-Amyloid peptides destabilize calcium homeostasis and render human cortical neurons vulnera- ble to excitotoxicity, Mattson MP et al., J Neurosci. 1992;12 (2) :376-89), ande este processo pode ser mediado em parte pela abertura de determinados VDCCs (Amyloid beta protein potentiates Ca2+ influx through L-type voltage-sensitive Ca2+ channels: a possible involvement of free radicais, Ueda K et al., J Neurochem. 1997;68(1):265-71). Outra alteração fisiológica em AD é um aumento na atividade de acetilcolinesterase (AchE) em torno dos acúmulos amilóides, que conduzem a uma perda de eficiência nos neurônios colinérgicos e não colinérgicos no cérebro. O afluxo de cálcio através de determinados VDCCs parece ter um efeito na expressão de AChE porque medicamentos que atuam como bloqueadores destes canais Ca2+, tais como nifedipina, resultaram em uma diminuição da expressão de AChE em células cultiva- das (The amyloid beta-protein of Alzheimer's disease increases acetylcholinesterase expression by increasing intracellular calcium in embryonal carcinoma Ρ19 cells, Sberna G. et al., J Neurochem. 1997;69(3):1177-84).
Outras publicações apresentam distúrbios relacionados nos níveis de Ca2+ em células nervosas com outras enfermidades e distúrbios, especialmente enfer- midades e distúrbios cognitivos e neurodegenerativos. Este é o caso, por exemplo, da W02005/097779, em que o controle da concentração de Ca2+ nas células tem sido relacionado com enfermidades tais como ataque, angústia (tais como distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo- compulsivo, síndrome de estresse pós-traumático), epi- lepsia, trauma craniano, enxaqueca, dor crônica (tal como dor de câncer, condições de dor inflamatória rela- cionadas com osteoartrite, artrite reumatóide e fibro- mialgia), dor neuropática (tais como neuropatia perifé- rica diabética, neuralgia pós-herpes, neuralgia trige- minal, dor de câncer e neuropatia relacionada com AIDS) e dor aguda (tais como dor nocicceptiva e dor pós- operatória, esquizofrenia, depressão psicoses, vício de drogas e de álcool, e distúrbios neurodegenerativos (tais como Doença de Parkinson, Doença de Alzheimer, esclerose múltipla, neuropatias, Doença de Huntington e esclerose lateral amiotrófica (ALS)).
Portanto, levando-se em consideração que o Ca2+ prece ter uma implicação direta em uma série de enfermidades e distúrbios humanos importantes, especi- almente distúrbios cognitivos e neurodegenerativos, e- xiste uma necessidade de encontrar bloqueadores de VDCCs efetivos a fim de controlar os níveis de Ca2+ nas células nervosas com a finalidade de se obterem medica- mentos efetivos para o tratamento de tais enfermidades e distúrbios.
Sumário da Invenção
Descobriu-se uma nova família de compostos que têm atividade de bloqueio de VDCC. Em um primeiro aspecto, a presente invenção está relacionada com um composto da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que
R1 e R10 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquila substituído ou não-substituído, al- quenila substituído ou não-substituído, -(CH2)m-(CO)-Ra, -(CH2)m-(CO)-O-Ra or -(CH2)m-O-Ra, em que m é um inteiro selecionado a partir de 1 ou 2 e Ra é selecionado a partir de hidrogênio, alquila substituído ou não- substituído, cicloalquila substituído ou não- substituído, alquenila substituído ou não-substituído, aril substituído ou não-substituído, aralquila substi- tuído ou não-substituído ou. heterociclil substituído ou não-substituído;
R3 e R8 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquila substituído ou não-substituído, ci- cloalquila substituído ou não-substituído, alquenila substituído ou não-substituído, aril substituído ou não-substituído, aralquila substituído ou não- substituído, heterociclil substituído ou não- substituído, alcoxila substituído ou não-substituído, ariloxila substituído ou não-substituído ou halogênio; Rn e R12 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquila substituído ou não-substituído, cicloalquila substituído ou não-substituído, alquenila substituído ou não-substituído, aril substituído ou não-substituído, aralquila substituído ou não- substituído, heterociclil substituído ou não- substituído, alcoxila substituído ou não-substituído, ariloxila ou halogênio substituído ou não-substituído; Rs e R6 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, C1-C6 alcoxila, C1-C6 alquila ou halogênio, preferentemente Br;
R2 e Rg são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, C1-C6 alcoxila, C1-C6 alquila ou halogênio, preferentemente Br;
R4 e R7 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, C1-C6 alcoxila, C1-C6 alquila ou halogênio, preferentemente Br;
L é um ligante, que consiste de uma seqüência linear de 1-20 unidades selecionadas a partir de -(CH2)n-/ -CO-, -O-, -S-, arileno substituído ou não-substituído, ci- cloalquileno, heterociclileno, ou -NH-; η = 1-10;
com a condição de que:
em L, duas unidades -NH- possam não estar adjacentes; quando L consiste de um grupo - (CH2)n-, então η é 5-10; ou seus enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, e os seus solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
Devido à sua atividade de bloqueio de VDCC, estes compostos podem ser de utilidade para o tratamento de uma série de enfermidades e condições hu- manas, especialmente enfermidades ou cognitivas ou con- dições neurodegenerativas; portanto, de acordo com um outro aspecto, a presente invenção está relacionada com o uso de um composto da fórmula (I) tal como definida anteriormente, na preparação de um medicamento para o tratamento de ume enfermidade ou condição cognitiva ou neurodegenerativa.
Na estrutura da presente invenção, o termo "enfermidade ou condição cognitiva ou neurodegenerati- va" deverá ser interpretado como incluindo, sendo que não se fica a elas limitado, ataque, isquemia, angús- tia, epilepsia, trauma craniano, enxaqueca, dor crôni- ca, dor neuropática e dor intensa, esquizofrenia, de- pressão, psicoses, vicio de drogas e álcool, e distúr- bios neurovegetativos, tais como Doença de Parkinson, Doença de Alzheimer, esclerose múltipla, neuropatias, Doença de Huntington e esclerose lateral amiotrófica (ALS)).
Um terceiro aspecto da invenção é uma com- posição farmacêutica que compreende pelo menos um com- posto da fórmula (I) tal como definida anteriormente, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitá- vel, e um carreador, adjuvante ou veiculo farmaceutica- mente aceitável.
Os compostos da fórmula (I) de acordo com a presente invenção também podem ser usados como reati- vos para bloquearem VDCC em ensaios biológicos. Conse- qüentemente, um aspecto adicional da presente invenção está relacionado com o uso dos compostos da fórmula (I) como reativos para ensaios biológicos, preferentemente como reativos para bloquearem VDCC.
Outro aspecto da presente invenção compre- ende um método de tratamento ou prevenção de uma enfer- midade ou condição que envolve alterações de homeostase Ca2+, método este que compreende administrar a um Paci- ente como necessidade desse tratamento uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um composto da fórmula (I) tal como definida anteriormente, ou uma composição farmacêutica da mesma. Descrição Detalhada da Invenção
Na definição anterior dos compostos da fórmula (I) os seguintes termos têm o significado que se encontra indicado:
O termo "alquenila" refere-se a um grupo de hidrocarbonetos cíclico ou ramificado, linear, de 2 a cerca de 20 átomos de carbono que contém pelo menos uma ligação dupla, tal como etenil, n-propenil, isopro- penil, n-butenil, isobutenil, octenil, decenil, tetra- decenil, hexadecenil, eicosenil, tetracosenil, e asse- melhados. O termo "alquenila substituído" refere-se a alquenila substituído com um ou mais grupos substituin- tes. O termo "alquenila" inclui alquenila linear, ra- mificada, cíclica, não-substituído, substituído, e/ou que contém heteroátomo.
"Alcoxila" refere-se a um radical da fór- mula -ORa em que Ra é um radical de alquila tal como definido adiante, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, e outros.
"Alquila" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarbonetos normal ou ramificada que consiste de átomos de carbono e hidrogênio, que não contêm satura- ção, tendo de um a oito átomos de carbono, e que é vin- culado ao restante da molécula por uma única ligação, por exemplo, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, t-butil, n-pentil, e assemelhados. Os radicais de al- quila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.
"Aralquila" refere-se a um grupo de alqui- la com um substituinte de aril, em que "alquila" e "a- ril" são tais como definidos anteriormente. Em geral, os grupos de aralquila neste caso contêm de 6 até 24 átomos de carbono, embora os grupos de aralquila e al- carila preferidos contenham de 6 a 16 átomos de carbo- no, e particularmente preferidos, tais grupos contêm de 6 a 12 átomos de carbono. Exemplos de grupos de arai- quila incluem, sem limitação, benzil, 2-fenil-etil, 3- fenil-propil, 4-fenil-butil, 5-fenil-pentil, 4- fenilcicloexil, 4-benzilcicloexil, 4-fenilcicloexil- metil, 4-benzilcicloexilmetil, e assemelhados. Os gru- pos de alcaril incluem, por exemplo, p-metilfenil, 2,4- dimetilfenil, p-cicloexilfenil, 2,7-dimetilnaftil, 7- ciclooctilnaftil, 3-etil-ciclopenta-l,4-dienil, e asse- melhados, preferentemente benzil e fenetil.
"Aril" refere-se a um substituinte aromá- tico que contém de uma maneira geral de 5 até 30 átomos de carbono e que contém um único anel aromático ou di- versos anéis aromáticos que são fundidos entre si, en- cadeados diretamente, ou encadeados indiretamente (de forma tal que os diferentes anéis aromáticos são Iiga- dos a um grupo comum, tal como uma metade de metileno ou etileno). Os grupos de aril preferidos contêm de 5 até 24 átomos de carbono, e particularmente preferidos os grupos de aril contêm de 5 até 14 átomos de carbono. Grupos de aril exemplificativos contêm um anel aromáti- co ou dois anéis aromáticos fundidos ou encadeados, por exemplo, fenil, naftil, bifenil, difeniléter, difenila- mina, benzofenona, indenil, fenantril ou antracil e as- semelhados. "Aril substituído" refere-se a uma metade de aril substituída com um ou mais grupos substituin- tes. Se não for indicado de outra forma, o termo "a- ril" inclui substituídos, não-substituído, e/ou substi- tuintes aromáticos que contêm heteroátomos.
O termo "arileno" refere-se a um bi- radical derivado de aril ou aril substituído, tal como definido anteriormente, e é exemplificado por 1,2- fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 1,2-naftileno e outros assemelhados.
O termo "ariloxi" refere-se ao grupo de aril aril—0— em que o grupo de aril é tal como definido anteriormente que inclui grupos de aril opcionalmente substituídos, também conforme definidos anteriormente.
"Cicloalquila" refere-se a um radical mo- nocíclico ou bicíclico de 3- a 10-elementos estável que é saturado ou parcialmente saturado e que consiste so- mente de átomos de carbono e hidrogênio. A não ser que de outro modo especificamente estabelecido no relató- rio, o termo "cicloalquila" entende a inclusão de radi- cais de cicloalquila que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.
"Cicloalquileno" refere-se a um bi-radical derivado de cicloalquila tal como definido anteriormen- te, sendo opcionalmente substituído.
Os termos "halo," "halogeneto," e "halogê- nio" referem-se a um substituinte de cloro, bromo, flu- oro, ou iodo.
Os termos "heterociclo", "heterociclil", ou "heterocíclico" referem-se a um anel de 3- a 15- elementos estáveis que consistem de átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, preferentemente um anel de 4- a 8-elementos com um ou mais heteroátomos, com maior preferência um anel de 5- ou 6-elementos com um ou mais heteroátomos. Para os propósitos desta invenção, o heterociclo pode ser um sistema de anel monociclico, biciclico ou triciclico, o qual pode incluir sistemas de anéis fundidos; e os áto- mos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical de he- terociclil podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o ra- dical de heterociclil pode ser parcialmente ou plena- mente saturado ou aromático. Exemplos destes heteroci- clos inclem, sendo que não se fica limitado aos mes- mos, azepinas, benzimidazol, benzotiazol, furano, iso- tiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, puri- na, quinolina, tiadiazol, tetraidrofurano.
"Heterociclileno" refere-se a um bi- radical derivado de heterocilil tal como definido ante- riormente; ele poderá ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
As referências neste contexto a grupos substituídos nos compostos da presente invenção refe- rem-se à metade especificada que pode ser substituída em uma ou mais posições disponíveis, por exemplo, halo- gênio tal como fluoro, cloro, bromo e iodo; ciano; hi- droxila; nitro; azida; alcanoil tais como um grupo de C1-C6 alcanoil tal como acil e assemelhados; carboxami- da; grupos de alquila que incluem aqueles grupos dota- dos de 1 até cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 até cerca de 6 átomos de carbono e com maior preferência 1-3 átomos de carbono; grupos de alquenila e alquinila que incluem grupos dotados de um ou mais encadeamentos não-saturados e de 2 até cerca de 12 átomos de carbono ou de 2 até cerca de 6 átomos de carbono; grupos de alcoxila dotados de um ou mais encadeamentos de oxigê- nio e de 1 até cerca de 12 átomos de carbono ou 1 até cerca de 6 átomos de carbono; ariloxila, tal como fe- noxila; grupos de alquiltio incluindo aquelas metades que têm um ou mais encadeamentos de tioéter e de 1 até cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 até cerca de 6 átomos de carbono; grupos de alquilsulfinil, que inclu- em aquelas metades dotadas de um ou mais encadeamentos de sulfinil ande de 1 até cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 até cerca de 6 átomos de carbono; grupos de al- quilsulfonil que incluem aquelas metades dotadas de um ou mais encadeamentos de sulfonil e de 1 até cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 até cerca de 6 átomos de carbono; grupos de aminoalquila, tais como grupos dota- dos de um ou mais N átomos e de 1 até cerca de 12 áto- mos de carbono ou de 1 até cerca de 6 átomos de carbo- no; aril carbociclico dotado de 6 ou mais carbonos, particularmente fenil ou naftil e aralquila, tal como benzil. A não ser que de outro modo indicado, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e cada substituição é independente da outra.
Na fórmula (I) detalhada anteriormente, R3 e Re são preferentemente um C1-C6 alquila, sendo os mes- mos ou diferentes. Ainda com maior preferência, R3 e R8 são os dois metil.
De acordo com a uma concretização preferi- da, o vinculador L consiste de um grupo -(CH2) 5-10·
De acordo com uma outra concretização pre- ferida, o vinculador L compreende uma unidade de éter (-0-) subseqüente a uma unidade de arileno substituída ou não-substituida. Preferentemente, a unidade de ari- leno é uma unidade de benzileno substituída ou não- substituída.
Um grupo de compostos preferidos compreen- de aqueles em que o vinculador L tem a fórmula (II)
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R13 é hidrogênio ou halogênio, r é um inteiro selecionado a partir dei, 2e3; epeq são inteiros selecionados independentemente a partir de 1, 2, 3, 4 e 5.
Igualmente preferidos são os compostos da fórmula (I) em que R5 e R6 são os dois hidrogênio.
De acordo com uma outra concretização pre- ferida, Rn e R12 são os dois hidrogênio.
Outro grupo de compostos preferidos com- preende aqueles em que pelo menos um de R2, R4, R7 e R9
(II) é um halogênio, preferentemente Br.
Outro grupo de compostos preferidos com- preende aqueles em que R1 é igual a R10, R2 é igual a R9, R3 é igual a Rs, R4 é igual a R7, R5 é igual a R6.
Preferentemente, também o vinculador L é simétrico, com os compostos sendo dotados de um plano de simetria.
Em uma concretização preferida, R4 é C1-C6 alcoxila.
Os seguintes são compostos preferidos da fórmula (I) de acordo com a a presente invenção:
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A não ser que de outro modo estabelecido, os compostos da invenção também são entendidos como in- cluindo compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos enriquecidos isotopicamente. Por exem- plo, compostos dotados das presentes estruturas exceto para a substituição de um hidrogênio por um deutério ou tritio, ou a substituição de um carbono por um carbono 13C- ou 14C-enriquecido ou nitrogênio 15N-enriquecido encontram-se dentro do escopo desta invenção.
O termo "sais ou solvatos farmaceuticamen- te aceitáveis" refere-se a qualquer sal, éster, solva- to, ou qualquer outro composto farmaceuticamente acei- tável o qual, na administração a um receptor seja capaz de proporcionar (diretamente ou indiretamente) um com- posto tal como descrito neste. Entretanto, sera apre- ciado que sais não aceitáveis farmaceuticamente também se situam dentro do escopo da invenção, uma vez que os mesmos poderão ser de utilidade no preparo dos sais farmaceuticamente aceitáveis. A preparação dos sais e dos derivados poderá ser realizada por meio de métodos tais como são conhecidos na técnica.
Por exemplo, sais farmaceuticamente acei- táveis de compostos proporcionados neste contexto são sintetizados a partir do composto de origem que contem uma metadebásica ou ácida por meio de métodos químicos convencionais. De uma maneira geral, estes sais são, por exemplo, preparados por reação das formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade es- tequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois. De uma maneira geral dá-se preferência a meios não aquosos tais como éter, etil acetato, etanol, isopropanol ou acetonitrila. Exemplos dos sais de adição ácida inclu- em sais de adição de ácidos minerais tais como, por e- xemplo, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, sulfato, nitrato, fosfato, e sais de adição de ácidos orgânicos tais como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, ex- trato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. Exemplos de sais de adição alcalinos incluem os sais inorgânicos tais como, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio amônio, magn'rsio, alumínio e lítio, e os sais alcali- nos orgânicos tais como, por exemplo, os sais de etile- nodiamina, etanolamina, N,N-dialquilenoetanolamina, trietanolamina, glucamina e de aminoácidos básicos.
Derivados particularmente favorecidos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos desta invenção quando esses compostos são administrados a um paciente (por exemplo, ao permitir que um composto administrado oralmente seja mais facilmente absorvido no sangue) ou que aumente a distribuição do composto de origem a um compartimento biológico (por exemplo, o cé- rebro ou sistema linfático) em relação às espécies de origem.
Os compostos da invenção podem estar na forma cristalina, seja como compostos livres ou como solvatos (por exemplo, hidratos) e é intenção que as duas formas fiquem dentro do escopo da presente inven- ção. Os métodos de solvatação são de uma maneira geral conhecidos na técnica. Solvatos que são adequados com- preendem os solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Em uma concretização particular, o solvato é um hidrato.
Os compostos da fórmula (I) ou os seus sais ou solvatos estão preferentemente na forma farma- ceuticamente aceitável ou substancialmente pura. Por forma farmaceuticamente aceitável entende-se, entre ou- tras, que tem um nivel de pureza farmaceuticamente a- ceitável, excluindo-se os aditivos farmacêuticos nor- mais, tais como diluentes e carreadores, e incluindo materiais não considerados tóxicos sob níveis de dosa- gem normal. Níveis de pureza para a substância medica- mentosa estão preferentemente acima de 50%, com maior preferência acima de 70%, com maior preferência acima de 90%. De acordo com uma concretização preferida si- tuam-se acima de 95% do composto da fórmula (I), ou de seus sais, solvatos ou pró-drogas.
Os compostos da presente invenção repre- sentados pela fórmula (I) descrita anteriormente podem incluir enantiômeros na dependência da presença de cen- tros quirais ou isômeros na dependência da presença de múltiplas ligações (por exemplo, Ζ, E). Os isômeros, enantiômeros ou diastereoisômeros individuais e as suas misturas ficam situados dentro do escopo da presente invenção.
De acordo com um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um composto da fórmula (I) tal co- mo descrita anteriormente, para o uso como um medica- mento.
Um outro aspecto da invenção relaciona-se com o uso de um composto da fórmula (I) tal como defi- nida anteriormente na preparação de um medicamento para o tratamento de uma enfermidade, distúrbio ou condição cognitiva ou neurodegenerativa.
No quadro da presente invenção, o termo "enfermidade ou condição cognitiva ou neurodegenerati- va" deverá ser interpretada como incluindo, sendo que não se fica limitado às mesmas, ataque, isquemia, an- gústia, epilepsia, trauma craniano, enxaqueca, dor crô- nica, dor neuropática e dor intensa, esquizofrenia, de- pressão, psicoses, vicio de drogas e álcool, e distúr- bios neurovegetativos, tais como Doença de Parkinson, Doença de Alzheimer, esclerose múltipla, neuropatias, Doença de Huntington e esclerose lateral amiotrófica (ALS)). A angústia inclui, sendo que não se fica limi- tado aos mesmos, distúrbio de pânico, distúrbio obses- sivo-compulsivo e síndrome de estresse pós-traumático; dor crônica inclui, sendo que não se fica limitado às mesmas, dor de câncer, condições de dor inflamatória relacionadas com osteoartrite, artrite reumatóide e fi- bromialgia; dor neuropática inclui, sendo que não se fica limitado às mesmas, neuropatia periférica diabéti- ca, neuralgia pós-herpes, neuralgia trigeminal, dor de câncer e neuropatia relacionada com AIDS; e dor aguda inclui, sendo que não se fica limitado às mesmas, dor nocicceptiva e dor pós-operatória. Com maior preferência, a enfermidade, dis- túrbio ou condição cognitiva ou neurodegenerativa com- preende Doença de Alzheimer. Em outra concretização, a enfermidade ou condição é epilepsia.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, ela refere-se a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da fórmula (I) tal como definida anteriormente ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador, adjuvante ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
Exemplos de composições farmacêuticas in- cluem qualquer composição sólida (comprimidos, pilulas, cápsulas, granulados, e outros) ou liquida (soluções, suspensões ou emulsões) para administração oral, tópica ou parenteral.
Em uma concretização preferida as composi- ções farmacêuticas estão na forma oral. Formas de do- ses adequadas para administração oral podem compreender comprimidos e cápsulas e podem conter excipientes con- vencionais conhecidos na técnica, tais como agentes de ligação, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbi- tol, tragacanto, ou polovinilpirrolidona; enchimentos, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes de formação de comprimidos, por exemplo, estearato de magnésio; de- sintegrantes, por exemplo, amido, polivinilpirrolidona, amido de sódio, glicolato ou celulose microcristalina; ou agentes de umedecimento farmaceuticamente aceitá- veis, tais como sulfato laurilico de sódio.
As composições orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchi- mento ou formação de comprimidos. Operações de mistura repetidas podem ser usadas para distribuir o agente a- tivo inteiramente nessas composições empregando-se gra- ndes quantidades de enchimentos. Estas operações são convencionais na técnica. Os comprimidos, por exemplo, podem ser preparados por granulação úmida ou seca e op- cionalmente revestidos de acordo com métodos amplamente conhecidos na prática farmacêutica normal, em particu- lar com um revestimento entérico.
As composições farmacêuticas também podem ser adaptadas para administração parenteral, tais como soluções estéreis, suspensões ou produtos liofilizados na forma de dosagem unitária apropriada. Poderão ser usados excipientes adequados, tais como agentes de in- tumescimento, agentes de amortecimento e agentes tenso- ativos.
As formulações mencionadas serão prepara- das utilizando-se métodos convencionais, tais como a- queles descritos ou referidos em textos de farmacopéia espanhola e U.S. e de referência similares.
A administração dos compostos ou composi- ções da presente invenção pode ser por qualquer método adequado, tal como por infusão intravenosa, preparados orais, e administração intraperitoneal e intravenosa. Prefere-se a administração oral por causa da conveniên- cia para o paciente e do caráter crônico de muitas en- fermidades a serem tratadas.
De uma maneira geral uma quantidade admi- nistrada efetiva de um composto da invenção será depen- dente da eficácia relativa do composto escolhido, da severidade do distúrbio que está sendo tratado e do pe- so do paciente. Entretanto, os compostos ativos serão tipicamente administradps uma ou mais vezes por dia, por exemplo 1, 2, 3 ou 4 vezes diariamente, com doses diárias totais típicas na faixa de 0,1 até 1000 mg/kg/dia.
Os compostos e composições desta invenção podem ser usados com outras drogas para proporcionarem uma terapia de combinação. As outras drogas podem for- mar parte da mesma composição, ou ser proporcionadas como uma composição separada para administração ao mes- mo tempo ou em hora diferente.
Levando-se em consideração que os compos- tos da fórmula (I) exibem um efeito inibitório nos VDCCs, os compostos podem ser usados como reagentes PA- ra ensaios biológicos, especialmente como reagentes pa- ra bloqueio de VDCCs. Conseqüentemente, outro aspecto da invenção compreende o uso de um composto da fórmula (I) tal como definida anteriormente, ou qualquer sal ou solvato do mesmo, como reagents para ensaios biológi- cos, preferentemente como um reagente para bloqueio de VDCC.
Um aspecto mais da invenção compreende um método de tartar ou prevenir uma enfermidade, distúrbio ou condição que envolve alterações de homeostase de Ca2+, método este que compreende administrar a um Paci- ente com necessidade desse tratamento uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula (I) tal como definida anteriormente, ou qualquer sal ou solvato do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Os compostos finais da fórmula (I) de a- cordo com a presente invenção podem ser obtidos por uma estratégia de roteiro convergente, que consiste no aco- plamento do intermediário de ácido benzóico convenien- temente substituído às correspondentes aminas alquili- cas ou arílicas que empregam a metodologia anteriormen- te descrita por Padwa, A. et al, Síntese, 1994, 9, 993- 1004. O intermediário de ácido benzóico foi obtido se- guindo-se procedimentos padrão sintéticos amplamente reportados na literatura. Embora diaminas alquílicas sejam encontradas disponíveis comercialmente a partir da Sigma-Aldrich, as aminas arílicas foram obtidas a partir de tiramina seguindo-se procedimentos similares àqueles relatados na literatura (Schoenfeld, R. C.; Co- nova, S.; Rittschof, D. and Ganem, B. Bioorganic & Me- dicinal Chemistry Letters 2002, 12, 823-825).
Os exemplos seguintes são fornecidos a tí- tulo de ilustração adicional da invenção, pelo que eles não deverão ser considerados em hipótese alguma como uma definição dos limites da invenção. EXEMPLOS
Preparação dos Compostos
Os compostos da fórmula (I) de acordo com a presente invenção foram preparados seguindo-se a es- tratégia de preparação geral detalhada anteriormente. Concretamente, sintetizaram-se 22 compostos, chamados dentro desta invenção de Compostos 1 até 22, com estru- turas tais como detalhadas na Tabela 1.
Tabela 1
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Exemplos 1-4
Preparação dos Compostos 1, 2, 3, 4
Os compostos 1-4 foram preparados de a- cordo com o seguinte método geral:
A uma solução de ácido 2-(metoximetoxi)-4- (metoxi) benzóico em THF anidrico, adicionou-se 1,1'- carbonildiimidazol sob atmosfera de N2, e a mistura re- sultante foi submetida a agitação durante quatro horas sob temperatura ambiente. Depois disso, adicionou-se também uma solução das diaminas correspondents em THF anidrico (também se adicionou quando a diamina corres- pondente não era solúvel em THF), e adicionou-se TEA (2 equivalentes, somente quando a diamina foi usada como o seu sal trifluoroacetico e a mistura de reação foi sub- metida a agitação durante outras 20 horas. Depois de evaporação do solvente sob pressão reduzida, adicionou- se água e a mistura resultante foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com so- lução de NaCl saturado e submetidos a secagem com Na2SO4. Evaporação do solvente sob pressão reduzida proporcionou um resíduo o qual foi purificado por cro- matografia instantânea de coluna, sílica gel - conforme indicado adiante para cada caso, proporcionando os Com- postos 1-4.
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Os intermediários que são necessários para este procedimento geral podem ser preparados como se segue:
Síntese do ácido 2-(metoximetoxi)-4-(metoxi) benzóico intermediário
Uma mistura de ácido 2-hidroxi-4-metoxi- benzóico (5,0 g, 29,3 mmol) em MeOH (150 ml) e H2SO4 (2 ml) foi submetida a refluxo durante 48 horas. Depois de evaporação do solvente para pressão reduzida, adi- cionou-se DCM (100 ml) e a solução foi lavada com água (100 ml), solução 10% K2CO3, solução de NaCl saturado e subseqüentemente submetida a secagem (Na2SO4) , para proporcionar 4,8 g do derivado de metil éster de ácido 2-hidroxi-4-metoxi-benzóico (89 %) na forma de um sóli- do branco.
Uma solução deste composto (4,8 g, 26,2 ramol) em THF anidrico (24 ml) a O°C foi tratada com DI- PEA (5,76 ml, 32,9 mmol) e subseqüentemente com cloreto de metoximetil (2,47 ml, 32,9 mmol) durante um período de 10 minutos. A mistura de reação foi deixada sob mais agitação sob temperatura ambiente durante 24 ho- ras. Adicionou-se dietil éter (200 ml) e a solução re- sultante foi lavada com água (2 χ 100 ml), solução 0,1 M HCl (2 χ 100 ml) e subseqüentemente submetida a seca- gem (Na2SO4), para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por cromatografia de coluna (eluente usado; hexano:etil acetato de 10:1 a 5:1), para proporcionar 5,9 g (88%) de metil éster de ácido 2-(metoximetoxi)-4- (metoxi) benzóico.
Este último (4,4 g, 19,6 mmol) foi hidro- lisado por tratamento com monoidrato de hidróxido de lítio (4,1 g, 97,9 mmol) em água/THF 1:3 (150 ml) du- rante 3 dias. 0 THF foi evaporado e a fase aquosa re- frigerada em banho gelado, foi neutralizado para pH 3-4 com solução de HCl solução de HCL 0,1 M, e extraída com DCM (4 χ 50 ml). Os extratos combinados foram submeti- da a secagem (Na2SO4) e o solvente evaporado, para pro- porcionar 3,5 g (85%) do ácido 2-(metoximetoxi)-4- (metoxi) benzóico na forma de um sólido branco. Síntese dos intermediários de diamina acrílica Síntese de sal de diacetato de 3-[4-(2-aminoetil)- fenoxi]-propilamina
A uma solução de tiramina (4-(2- aminoetil)-fenol) (2,0 g, 14,6 mmol) em DCM anídrico (30 ml), adicionou-se TEA (4,06 ml, 29,2 mmol) sob tem- peratura ambiente. Adicionou-se lentamente anidrido de BOC (1,9 g, 8,76 mmol) a 0°C e a mistura resultante foi submetida a agitação sob temperatura ambiente du- rante 2 dias. Adicionou-se DCM (50 ml) e a fase orgâ- nica foi lavada com HCl 0,1 M (50 ml), água (3 χ 100 ml) , solução de NaCl saturado, e subseqüentemente sub- metida a secagem (Na2SO4) , e o solvente evaporado sob pressão reduzida, proporcionando 2,15 g (61%) de tert- butil éster de ácido [2-(4-hidroxi-fenil)-etil]- carbâmico.
Uma mistura do derivado de tert-butil és- ter retro (15,6 g, 66,0 mmol), N-(3-bromopropil)- ftalimida (12,7 g, 66,0 mmol), K2CO3 (22,8 g, 132 mmol) e KI (3,29 g, 19,8 mmol) em acetonitrila foi submetida a refluxo durante 24 horas. 0 solvente foi evaporado para secagem, adicionou-se água (300 ml), e a mistura resultante foi extraída com DCM (2 χ 300 ml) . Os ex- tratos combinados foram lavados com solução de NaCl sa- turado, submetidos a secagem (Na2SO4) e o solvente re- movido. O produto resultante foi triturado em acetoni- trila e filtrado para proporcionar 20,2 g (72%) de tert-butil éster de ácido (2-{4-[3-(1,3-dioxo-l,3- diidroisoindol-2-il)propoxi]-fenil-etil)-carbâmico.
Uma mistura do composto retro (20,2 g, 48 mmol) com monoidrato de hidrazina (6,8 ml, 140 mmol) em MeOH (400) foi submetida a refluxo durante 4 horas.
Depois de evaporação do solvente, o sólido branco obti- do foi colocado em suspensão em DCM e a mistura refri- gerada em um banho gelado. Filtragem do precipitado branco proporcionou 11,53 g (86 %) de tert-butil éster de ácido 3-[4-(2-amino-propoxi)-fenilamino]-propiônico.
O tratamento deste composto (1,9 g, 7,0 mmol) com TFA (25 ml) em THF (75 ml) sob temperatura ambiente durante 24 horas proporcionou 2,80 g (93%) de 3-[4-(2-aminoetil)-fenoxi]-propilamina na forma de sal de diacetato.
Sintese de sal de diacetato de 3-[4-(2-aminoetil)-2,6- dibromo-fenoxi]-propilamina
Ele foi sintetizado a partir de 4-(2,6- dibromo-2-aminoetil)-fenol empregando-se a mesma meto- dologia descrita anteriormente. Obteve-se 4 — (2,6— Dibromo-2-aminoetil)-fenol por bromação de 4-(2-amino- etil) -fenol. Desta forma, uma solução de 4— (2 — aminoetil)-fenol (2 g, 14,6 mmol) em CHCl3 (80 ml) foi tratada com tribrometo de piridinio (9,3 g, 29,19 mmol) em piridina (21 ml) durante 24 horas e o solvente foi evaporado para secagem. O sólido castanho obtido foi colocado em suspensão em água e refrigerado em água ge- lada. O precipitado foi filtrado e submetido a secagem para proporcionar 4,14 g (98%) de 4-(2,6-dibromo-2- aminoetil)-fenol. Os dados de caracterização estrutu- ral estão de acordo com aqueles da literatura (Scheuer, P. J. and Hamann, M. T., J. Org. Chem. 1993, 58, 6565- 6569).
Exemplo 1
Preparação do Composto 1:
Reagentes: Ácido 2-(metoximetoxi)-4-(metoxi)-benzóico (150 mg, 0,71 mmol) em THF anidrico (5 ml); 1,1'- carbonildiimidazol (120 mg, 0,74 mmol); 1,5- diaminopentano (50 μΐ, 0,42 mmol) em THF (5 ml). Purificação: cromatografia instantânea silica gel uti- lizando-se EtOAc:MeOH (20:1).
Rendimento: 28 mg (16%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): (8,10, d, 2H, J=8,6 Hz), (7,71, brs, 2H, NH), (6,60, d, 2H, J= 2,3 Hz), (6,64, dd, 2H, J= 2,3 Hz, J=8, 6 Hz), (5,24, s, 4H) , (3,79, s, 6H) , (3,46, s, 6H), (3,43, m, 4H), (1,64, m, 4H), (1,47, m, 2H).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 165, 1, 163, 1, 156, 5, 133,7, 115,3, 107,0, 101,3, 95,2, 56,8, 55,6, 39,6, 29,5, 24,6.
ESI-MS[M+H]+491, 01.
Exemplo 2
Preparação do Composto 2
Reagentes: Ácido 2-(metoximetoxi)-4-(metoxi)-benzóico (3,4 g, 15,8 mmol), THF anidrico (20 ml); 1,1'- carbonildiimidazol (2,7 g, 16,6 mmol); sal de diacetato de 3-[4-(2-aminoetil)-fenoxi]-propilamina (4,0 g, 9,5 mmol) e TEA (4,6 ml, 5,17 mmol) em THF/DMF (12 ml, 1:1).
Purificação: não foi requerida.
Rendimento: 4,6 g (84%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm) : (8,14, t, 2H, J=5,4 Hz), (8,00, t, 2H, J=5,4 Hz), (7,79, d, 1H, J=8,8 Hz), (7,73, d, 1H, J=8,8 Hz), (7,17, d, 2H, J=8,0 Hz), (6,88, d, 2H, J=QrO Hz), (6,69, t, 2H, J= 5,2 Hz), (6,65, s, 2H), (5,29, s, 2H) , (5,25, s, 2H) , (4,01, d, 2H, J=5,6 Hz), (3,77, s, 6H), (3,50-3,46, m, 4H), (3,35, s, 3H), (3,30, s, 3H) , (2,76, t, 2H, J=6,8 Hz), (1,94, m, 2H).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 164, 56, 164,2, 162,2, 162,1, 157,08, 155,9, 155,8, 132,2, 131,9, 131, 3, 129, 5, 116, 6, 115, 9, 114, 4, 106, 9, 106, 8, 101, 3, 101,2, 94,6, 94,4, 65,5, 56,0, 56,0, 55,4, 40,6, 36,2, 34,1, 30,6, 28,9, ESI-MS[Μ]+ 582,9.
Exemplo 3
Preparação do Composto 3
Reagentes: Ácido 2-(metoximetoxi)-4-(metoxi)-benzóico (500 mg, 2,3 mmol) em THF anidrico (10 ml); 1,1'- carbonildiimidazol (400 mg, 2,5 mmol); 1,6-diaminoexano (164 mg, 1,41 mmol) em THF (4 ml).
Purificação: cromatografia instantânea silica gel uti- lizando-se EtOAc:MeOH (100:1). Rendimento: 42 6 mg (72%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): (8,12, d, 2H, J=9,0 Hz), (7,69, brs, 2H, NH), (6,65, d, 2H, J= 2,3 Hz), (6,61, dd, 2H, J= 2,3 Hz, J=9,0 Hz), (5,27, s, 4H) , (3,80, s, 6H), (3,49, s, 6H) , (3,42, m, 4H), (1, 68-1, 58, m, 4H), (1,44-1,41, m, 4H).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 165, 1, 163, 1, 156, 5, 133,7, 115,6, 107,2, 101,5, 95,4, 56,8, 55,6, 39,7, 29,8, 26,9, ESI-MS[M]+505, 05.
Exemplo 4
Preparação do Composto 4
Reagentes: ácido 2-(metoximetoxi)-4-(metoxi)-benzóico (500 mg, 2,3 mmol), THF anidrico (10 ml); 1,1'- carbonildiimidazol (400 mg, 2,5 mmol); sal de diacetato de 3-[4-(2-aminoetil)-2,6-dibromo-fenoxi]-propilamina (817 mg, 1,4 mmol) e TEA (0,7 ml, 5,17 mmol) em THF/DMF (11 ml, 10:1).
Purificação: EtOAc:hexano (4:1). Rendimento: 547 mg (63%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): (8,15, d, 1H, J=6,3 Hz), (8,14, brs, 1H) , (8,13, d, 1H, J=6,3 Hz), (7,73, brs, 1H) , (7,40, s, 2H) , (6,69, d, 1H, J=2,4 Hz), (6,66, d, 1H, J=2,4 Hz), (6,64-6, 60, m, 2H), (5,17, s, 2H) , 25 (5,16, s, 2H), (4,12-4,07, m, 2H), (3,81, s, 6H), (3,78, q, 2H, J=6,2 Hz), (3,67, q, 2H, J=5,8 Hz), (3,38, s, 3H), (3,35, s, 3H) , (2,84, t, 2H, J=6,8 Hz), (2,15, m, 2Η).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 171, 1, 165, 1, 165, 0, 163,3, 163,0, 156,7, 156,5, 151,5, 138,5, 133,6, 133,0, 118,2, 115,3, 114,8, 107,1, 107,0, 101,4, 95,2, 95,0, 60, 3, 56, 5, 56, 3, 55, 5, 55, 5, 40, 5, 37, 5, 34, 6, 29, 9, 14, 2 .
ESI-MS[Μ]+ 740,9.
Os compostos 5-7 foram preparados partindo-se do Com- posto 1, de acordo com o seguinte procedimento:
Composto 1 (17 6 mg, 0,4 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução de tribro- meto de piridinio em piridina (2 ml) a 0°C, e então a mistura de reação foi deixada ser submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação resultante foi diluida com DCM (50 ml) e la- vada com água (50 ml), solução de 3M HCl (50 ml) e so- lução de NaCl saturado (50 ml). O extrato orgânico foi submetido a secagem (Na2SO4) e o solvente evaporado sob pressão reduzida proporcionando um sólido branco o qual depois de purificação por cromatografia instantânea de coluna (eluente; DCM:MeOH, 200:1) proporcionou um resí- duo que continha uma mistura dos Compostos 5-7. Os Compostos 5, 6 e 7 foram separados com êxito por meio de HPLC de preparação, obtendo-se 13 mg (7%), 23 mg (10%) e 2 mg (0,7%) respectivamente. <formula>formula see original document page 39</formula>
Exemplo 5
Composto 5
1H-NMR (Acetone-d6, 400MHz, δ ppm): (8,12, brs, 2H, NH), (7,94, s, 2H), (6,54, s, 2H), (3,91, s, 6H), (3,41, m, 4H), (1, 69-1, 66, m, 4H), (1, 49-1, 47, m, 2H), 13C-NMR (Acetone-d6, 100 MHz, δ ppm ): 169,2, 160, 0, 130,6, 108,7, 101,2, 99,9, 56,1, 39,3, 29,9, 24,2, ESI-MS[M]+561.
Exemplo 6
Composto 6
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): (7,59, s, 1H), (7,5o, s, 1H), (6,54, s, 2H), (6,20, brs, 2H, NH), (3,91, s, 3H), (3,88, s, 3H), (3,44, m, 4H), (1,69-1,66, m, 4H), (1,49-1,47, m, 2Η).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 169, 0, 168,2, 162, 9, 160,1, 159,2, 158,5, 129,4, 128,4, 112,6, 108,7, 108,2, 106,1, 101,4, 100,6, 60,7, 56,4, 39,8, 39,4, 29,1, 28,9, 24,1, ESI-MS[Μ]+640.
Exemplo 7
Composto 7
1H-NMR (CDCl3, 400ΜΗζ, δ ppm): (7,49, s, 2H), (6,27, brs, 2H, NH), (3,85, s, 6H), (3,40, m, 4H), (1,69-1,66, m, 4H), (1,49-1,47, m, 2H).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ):168, 23, 1590, 30, 158,7, 128,, 112,6, 101,85, 106,2, 60,7, 39,7, 29,0, 24, 0.
ESI-MS[Μ]+719.
Exemplos 8-11
Preparação dos Compostos 8, 9, 10, 11
Os Compostos 8, 9, 10 e 11 foram sintezados a partir do Composto 2 de acordo com o seguinte esquema geral: <formula>formula see original document page 41</formula>
A uma suspensão branca do Composto 2 (1,38 g, 2,37 mmol) em MeOH (35 ml), adicionou-se P-TsOHxH2O (226 mg) e a suspensão foi submetida a agitação durante 20 horas sob temperatura ambiente. 0 solvente foi eva- porado sob pressão reduzida, adicionou-se água (25 ml) e o precipitado branco foi filtrado e enxaguado várias vezes com água para proporcionar 0,99 g (84%) do Com- posto Desprotegido 2 na forma de um sólido branco. Es- te composto foi tratado com K2CO3 em DMF e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 45 minutos. O agente de alquilação correspondente foi então adicio- nado e a mistura de reação foi deixada para ser subme- tida a agitação durante 1 dia sob temperatura ambiente. Depois de evaporação do solvente sob pressão reduzida, adicionou-se água (100 ml) e a mistura resultante foi extraída com DCM (2 χ 50 ml). Os extratos combinados foram lavados com uma solução de NaCl saturado (100 ml), foram submetidos a secagem (Na2SO4), e o solvente evaporado sob pressão reduzida, para proporcionar um resíduo o qual foi ainda purificado conforme detalhado ainda mais adiante para cada caso.
Exemplo 8
Preparação do Composto 8
Reagentes: Composto Desprotegido 2 (100 mg, 0,2 mraol), carbonato de potássio (110 mg, 0,8 mmol), DMF anídrico (3 ml) e etil bromoacetato (0,07 ml, 0,6 mmol).
Purificação: não foi requerida.
Rendimento: 130 mg (93%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm) : 8,51 (t, 1H, J=5,4 Hz), 8, 38 (t, 1H, J=5,5 Hz), 8,22 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,15 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 6,82 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,63 (dd, 2H, J= 2,2 Hz, J=8,8 Hz), 6,32 (dd, 1H, J= 2,3 Hz, J= 3,6 Hz), 4,61 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,28 (q, 2H, J=I ,2 Hz), 4,24 (q, 2H, J=I ,2 Hz), 4,05 (t, 2H, J=6,3 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,68 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,15 ( m, 2H, J=6,5 Hz), 1,30 (q, 2H, J=7,2 Hz). 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 168, 1, 168, 0, 689, 2, 165.0, 164,8, 163,3, 163,2, 157,8, 156,9, 156,9, 134,4, 134.4, 131,8, 129,9, 115,5, 115,5, 114,6, 106,3, 99,7, 66,0, 65,8, 62,1, 62,0, 55,8, 41,7, 37,2, 35,1, 29,5, 14,4.
ESI-MS[M]+ 667.
Exemplo 9
Preparação do Composto 9
Reagentes: Composto Desprotegido 2 (150 mg, 0,3 mmol), carbonato de potássio (166 mg, 1,2 mmol), DMF anidrico (4 ml) e iodopropano (0,09 ml, 0,9 mmol). Pu- rificação: não foi necessária.
Rendimento: 165 mg (94%) na forma de um sólido amarelo claro.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm) : 8,19 (d, 1H, J=6,2 Hz), 8,17 (d, 1H, J= 6,2 Hz), 8,04 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 7,93 (t, 1H, J=5,4 Hz), 7,13 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,83 (d, 2H, J=8, 5 Hz), 6,59 (t, 1H, J=2,5,Hz), 6,57 (t, 1H, J= 2,5 Hz), 6,44 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,41 (d, 1H, J=2,3 Hz), 4,03 (t, 2H, J=6,1 Hz), 3,99 (t, 2H, J=6,5 Hz), 3,92 (t, 3H, J= 6,6 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (dd, 2H, J=7,1 Hz, J=12,9 Hz), 3,64 (dd, 2H, J=I,2 Hz, J=I3,2 ), 2,84 (t, 3H, J=7,0 Hz), 2,09 (ρ, 2H, J=6,4 Hz), 1,79 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J=7,4 Hz), 0,91 (t, 3H, J=I,4 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 165, 3, 165, 1, 163,2, 163.1, 158,2, 157,5, 133,8, 133,7, 131,4, 129,6, 114,6, 114.5, 105,2, 105,1, 99,3, 70,5, 70,4, 65,6, 55,4, 40, 9, 36, 6, 34, 9, 29, 3, 22, 4, 22, 2, 10, 5, 10, 4, ESI-MS[M]+ 579.
Exemplo 10
Preparação do Composto 10
Reagentes: Composto Desprotegido 2 (150 mg, 0,3 mmol), carbonato de potássio (165 mg, 1,2 mmol), DMF anidrico (4 ml) e bromoetilmetil éter (0,12 ml, 1,3 mmol). Purificação: cromatografia instantânea silica gel de coluna utilizando-se EtOAc:MeOH (200:1). Rendimento: 116 mg (63%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, δ ppm) : 8,16 (m, 4H) , 7,14 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 6,83 (d, 2H, J=8,l Hz), 6,61 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,44 (m, 2H) , 4,17 (m, 1H) , 4,13 (m, 4H) , 4,04 (t, 2H, J= 6,2 Hz), 3,83 (s, 6H) , 3,69 (m, 2H) , 3, 62 (m, 4H), 3,36 (s, 2H), 3,34 (s, 2H) , 2,85 (t, 2H, J=I ,3 Hz), 2,09 (t, 2H, J=9,8 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 165, 2, 165, 0, 163, 0, 163,0, 158,0, 157,9, 157,4, 133,7, 131,7, 129,7, 115,2, 114,5, 105,8, 105,8, 99,9, 99,90, 70,3, 70,2, 67,9, 65, 6, 58, 9, 58, 84, 55, 5, 41, 4, 36, 8, 34, 9, 29, 3. ESI-MS [M]+ 611.
Exemplo 11
Preparação do Composto 11
Reagentes: Composto desprotegido 2 (150 mg, 0,3 mmol), carbonato de potássio (103 mg, 0,7 mmol), DMF anidrico (4 ml) e cloroacetona (0,07 ml, 0,9 mmol). Purificação: cromatografia instantânea de coluna de si- Iica gel utilizando-se EtOAc:MeOH (200:1). Rendimento: 98 mg (53%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, δ ppm) : 8,63 (brs, 1H) , 8,43 (brs, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 7,15 (d, 2H, J=I,9 Hz), 6,80 (d, 2H, J=8,0 Hz), 6,62 (d, 2H, J=8,7 Hz), 6,29 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,06 (t, 2H, J= 6,1 Hz), 3,83 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 2,92 (t, 2H, J=I,2 Hz), 2,19 (m, 8H, J=6, 9 Hz) .
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 201, 2, 200, 9, 164, 8, 164,6, 163,0, 157,5, 156,7, 156,6, 134,2, 131,6, 129,7, 115, 3, 114, 4, 106, 0, 105, 9, 99, 6, 72, 9, 72, 9, 65, 9, 55,5, 41,4, 37,0, 34,7, 29,0, 26,0 ESI-MS [Μ] + 607.
Exemplo 12
Preparação do Composto 12
A uma solução de ácido 2,4-(dimetoxi)-3-(metil) benzóico (392 mg, 2,0 mmol) em THF anidrico (4 ml), a- dicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol (340 mg, 2,1 mmol) sob atmosfera de N2, e a mistura resultante foi subme- tida a agitação durante quatro horas sob temperatura ambiente. Depois disso, uma solução de 1,5-
diaminopentano (122 mg, 1,2 mmol) e trietilamina (242 mg, 2,4 mmol) em uma mistura de DMF:THF (1:1, 6 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi submetida a agita- ção durante mais 20 horas. Depois de evaporação do solvente sob pressão reduzida, adicionou-se água e a mistura resultante foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaCl saturado e submetidos a secagem com Na2S04. Evaporação do solvente sob pressão reduzida proporcionou um resí- duo o qual foi purificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica gel, proporcionando o Composto 12.
Purificação: Cromatografia instantânea sílica gel uti- lizando-se EtOAcrHexanos (1:4 to 1:1)
Rendimento: 102 mg (18%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm) : (7,91, d, 2H, J= 8,8 Hz), (7,84, brt, 2H, NH, J=5,2 Hz), (6,69, d, 2H, J=8,8 Hz), (3,84, s, 6H) , (3,70, s, 6H) , (3,45, q, 4H, J= 5,2 Hz), (2,12, s, 6H) , (1,67, m, 4H), (1,50, m, 2H) .
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 165, 4, 161, 0, 157,2, 129,8, 119,4, 118,8, 106,3, 61,3, 55,6, 39,3, 29,4, 24,5, 8,8.
ESI-MS[M]+ 458,7.
Exemplo 13
Preparação do Composto 13
Composto 13 foi preparado em duas etapas subse- qüentes .
Etapa 1: Preparação do tert-butil éster de ácido [5- (2,4,5-trimetoxi-benzoilamino)-pentil]-carbâmico inter- mediário
A uma solução de ácido 2,4,5-(trimetoxi) benzóico (414 mg, 2,0 mmol) em THF anídrico (4 ml), a- dicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol (340 mg, 2,1 mmol) e a mistura foi submetida a agitação sob N2 sob tempe- ratura ambiente durante a noite. Então, uma solução de tert-butil éster de ácido 5-(aminopentil) carbâmico (405 mg, 2,0 mmol) e trietilamina (202 mg, 2,0 mmol) em THF anidrico (3 ml) foi adicionado e a mistura de rea- ção foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 20 horas. Depois de remoção do solvente, o re- síduo resultante foi recolhido em DCM e lavado sucessi- vamente com IN HCl, 10% K2CO3, água e NaCl saturado, submetido a secagem com Na2SO4 e evaporado, proporcio- nando 550 mg (69% rendimento) do produto bruto, na for- ma de um óleo incolor.
Etapa 2: Preparação do Composto 13
tert-Butil éster de ácido [5-(2,4,5- trimetoxi-benzoilamino)-pentil]-carbâmico (530 mg, 1,3 mmol) foi tratado com uma mistura de TFA: DCM (1:1, 20 ml) sob temperatura ambiente durante 2 horas, evaporado sob pressão reduzida e ainda submetido a secagem sob alto vácuo sobre KOH durante 4 horas. Em um balão de vidro diferente, a uma solução de ácido 2,4-(dimetoxi)- 3-(metil) benzóico (284 mg, 1,4 mmol) em THF anidrico (3 ml), 1,1'-carbonildiimidazol (246 mg, 1,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi submetida a agitação sob N2 sob temperatura ambiente durante 6 horas. Então, adi- cionou-se uma solução da amina desprotegida e trietila- mina (307 mg, 3 mmol) em THF anidrico (4 ml) e a mistu- ra de reação foi submetida a agitação durante 48 horas sob temperatura ambiente. 0 solvente foi removido e o resíduo foi redissolvido em DCM e lavado sucessivamente com IN HCl, 10% K2CO3, água e NaCl saturado, submetido a secagem com Na2SO4 e evaporado. Cromatografia ins- tantânea em sílica gel utilizando-se EtOAc/DCM (1:4 a 1:1) proporcionou 252 mg (40% de rendimento) do produto puro na forma de um óleo incolor.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm) : (7,84, d, 1H, J= 8,8 Hz), (7,83, brt, 1H, NH, J=5,2 Hz), (7,79, brt, 2H, NH, J= 5,6 Hz), (7,65, s, 1H), (6,61, d, 2H, J=8,8 Hz), (7,65, s, 1H), (3,84, s, 3H), (3,83, s, 3H), (3,80, s, 3H), (3,76, s, 3H), (3,62, s, 3H), (3,39, m, 4H), (2,04, s, 3H), (1,59, m, 4H), (1,42, m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 100 MHz, δ ppm ): 165, 2, 164, 8, 160, 8, 157,0, 152,2, 151,8, 143,0, 129,5, 119,2, 118,5, 113,8, 113, 0, 106, 1, 96, 4, 61, 1, 56, 4, 56, 0, 55, 8, 55, 4, 39, 2, 39,1, 29,2, 29,1, 24,3, 8,6.
ESI-MS[M-CH3O] + 444,8
Exemplo 14 - 15
Preparação dos Compostos 14, 15
A uma solução de ácido 2,4-dimetoxi- benzóico em THF anídrico, adicionou-se 1,1'- carbonildiimidazol sob atmosfera de N2, e a mistura re- sultante foi submetida a agitação durante quatro horas sob temperatura ambiente. Depois disso, adicionou-se também uma solução das diaminas correspondentes em THF anídrico (também se adicionou DMF quando a correspon- dente diamina não era solúvel em THF), e TEA (2 equiva- lentes, somente quando a diamina foi usada como o seu sal trifluoroacético) foi adicionado e a mistura de re- ação foi submetida a agitação durante mais 20 horas. Depois de evaporação do solvente sob pressão reduzida, adicionou-se água e a mistura resultante foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com solução de NaCl saturado and submetidos a seca- gem com Na2SC04. Evaporação do solvente sob pressão re- duzida proporcionou os Compostos 14 e 15.
<formula>formula see original document page 49</formula>
Exemplo 14
Preparação do Composto 14: Reagentes: Ácido 2,4-dimetoxi-benzóico (1000 mg, 5,5 mmol) em THF anídrico (10 ml); 1,1'-carbonildiimidazol (94 0,5 mg, 5,8 mmol); 1,6-diaminoexano (383,5 mg, 3,3 mmol) em THF (10 ml).
Rendimento: 94 3 mg (67%) na forma de um sólido amarelo. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm) : (8,17, d, 2H, J=8,4 Hz), (7,75, brs, 2H, NH), (6,58, dd, 2H, J=2,4, J=8,4 Hz), (6,46, dd, 2H, J=2,4 Hz), (3,92, s, 6H), (3,84, s, 6H), (3,46-3,41, m, 4H) , (1, 64-1, 69, m, 4H) , (1, 46-1, 42, m, 4H).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, 8 ppm ): 165, 1, 163, 2, 158,7,5, 133,8, 114,7, 105,2, 98,5, 55,9, 55,4, 39,5, 29,5, 26,7.
ESI-MS[M+H]+445 .
Exemplo 15
Preparação do Composto 15:
Reagentes: Ácido 2,4-dimetoxi-benzóico (1000 mg, 5,5 mmol) em THF anidrico (10 ml); 1,1'-carbonildiimidazol (940,5 mg, 5,8 mmol); sal de 3-[4-(2-aminoetil)- fenoxi]-propilamina diacetato (1392,6 mg, 3,3 mmol) [vide a síntese adiante]; TEA (1,22 g, 12,1 mmol) e DMF 1,6 ml em THF (10 ml).
Rendimento: 1140 mg (67%) na forma de um sólido amare- lo.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): (8,11-8,10, brs 1H, NH), (7,98-7,95, brs, 1H, NH), (7,83-7,76, m, 2H), (7,17, d, 2H, J=8,8 Hz), (6,89, d, 2H, J=8,8 Hz), (6,61-6,60, m, 4Η) , (4, 02-3, 98, m, 2Η), (3,83, s, 3Η), (3,81, s, 3Η), (3,80, s, 6Η), (3,49-3,40, m, 4Η), (2,76-2,73, m, 2Η), (2, 00-1, 88, m, 2Η) .
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ρρπι ): 166, 0, 165, 0, 164, 0, 159,7, 158,0, 133,7, 132,0, 130,0, 116,0, 115,0, 106,0, 98, 5, 66, 0, 56, 5, 56, 0, 36, 5, 34, 0, 29, 8, ESI-MS[Μ+Η]+523.
Síntese de sal de diacetato de 3-[4-(2-aminoetil)- fenoxi]-propilamina
A uma solução de tiramina (4-(2- aminoetil)-fenol) (2,0 g, 14,6 mmol) em DCM anódrico (30 ml), adicionou-se TEA (4,06 ml, 29,2 mmol) sob tem- peratura ambiente. Anidrido BOC (1,9 g, 8,76 mmol) foi adicionado lentamente a 0°C e a mistura resultante foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 dias. Adicionou-se DCM (50 ml) e a fase orgânica foi lavada com HCl 0,1 M (50 ml), água (3 χ 100 ml), solu- ção de NaCl saturado, e subseqüentemente submetida a secagem (Na2SO4) , e o solvente evaporado sob pressão reduzida, proporcionando-se 2,15 g (61%) de tert-butil éster de ácido [2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-carbâmico.
Uma mistura do derivado de tert-butyl es- ter retro (15,6 g, 66,0 mmol), N-(3-bromopropil)- ftalimida (12,7 g, 66,0 mmol), K2CO3 (22,8 g, 132 mmol) e KI (3,29 g, 19,8 mmol) em acetonitrile foi submetida a refluxo durante 24 horas. 0 solvente foi evaporado para secagem, adicionou-se água (300 ml) , e a mistura resultante foi extraída com DCM (2 χ 300 ml) . Os ex- tratos combinados foram lavados com solução de NaCl sa- turado, submetidos a secagem (Na2SO4) e o solvente re- movido. 0 produto resultante foi triturado em acetoni- trila e filtrado para proporcionar 20,2 g (72%) de tert-butil éster de ácido (2-{A-[3-(1,3-dioxo-l,3- diidroisoindol-2-il)propoxi]-fenil-etil)-carbâmico.
Uma mistura do composto retro (20,2 g, 48 mmol) com monoidrato de hidrazina (6,8 ml, 140 mmol) em MeOH (400) foi submetida a refluxo durante 4 horas. Depois de evaporação do solvente, o sólido branco obti- do foi colocado em suspensão em DCM e a mistura refri- gerada em um banho gelado. A filtragem do precipitado branco proporcionou 11,53 g (86%) de tert-butil éster de ácido 3-[4-(2-amino-propoxi)-fenilamino]-propiônico.
O tratamento deste composto (1,9 g, 7,0 mmol) com TFA (25 ml) em THF (75 ml) sob temperatura ambiente durante 24 horas proporcionou 2,80 g (93%) de 3-[4-(2-aminoetil)-fenoxi]-propilamina na forma de um sal de diacetato.
Exemplos 16 - 19
Preparação do Compostos 16, 17, 18, 19
Os Compostos 16, 17, 18, 19 foram sinteti- zados partindo-se do Composto 2 de acordo com o seguin- te esquema geral: <formula>formula see original document page 53</formula>
Composto 2
<formula>formula see original document page 53</formula>
Composto Desprotegido 2
<formula>formula see original document page 53</formula>
Compostos 16, 17, 18, 19
A uma suspensão branca do Composto 2 (1,38 g, 2,37 mmol) em MeOH (35 ml), foi adicionado p- TsOHxH2O (226 mg) e a suspensão foi submetida a agita- ção durante 20 horas sob temperatura ambiente. 0 sol- vente foi evaporado sob pressão reduzida, água (25 ml) foi adicionada e o precipitado branco foi filtrado e enxaguado umas poucas vezes com água para proporcionar 0,99 g (84%) do derivado de Composto desprotegido 2 na forma de um sólido branco. Este composto foi tratado com K2CO3 em DMF e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 45 minutos. O agente de alquilação correspondente foi então adicionado e a mistura de rea- ção foi deixada ser submetida a agitação durante 1 dia sob temperatura ambiente no caso dos Compostos 17 e 18, e durante 3 horas a 70°C no caso dos Compostos 16 e 19. Depois de evaporação do solvente sob pressão reduzida, adicionou-se água (100 ml) e a mistura resultante foi extraída com DCM (2 χ 50 ml). Os extratos combinados foram lavados com uma solução de NaCl saturado (100 ml), foram submetidos a secagem (Na2SO1]), e o solvente evaporado sob pressão reduzida, para proporcionar um resíduo o qual foi ainda purificado, tal como se encon- tra detalhado adicionalmente mais adiante para cada ca- so.
Exemplo 16
Preparação do Composto 16
Reagentes: Composto desprotegido 2 (150 mg, 0,3 mmol), carbonato de potássio (165 mg, 1,2 mmol), DMF anídrico (4 ml) e l-iodo-2-metilpropano (0,3 ml, 2,7 mmol). Pu- rificação: cromatografia instantânea de coluna por sí- lica gel utilizando-se EtOAciMeOH (200:1). Rendimento: 132 mg (72%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm) : 8,20 (d, 1H, J=6, 5 Hz), 8,17 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 8,04 (t, 1H, J=5,4 Hz), 7,94 (t, 1H, J=5,5 Hz), 7,13 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,82 (d, 2H, J=8, 6 Hz), 6,58 (d, 1H, J=9,8 Hz), 6,44 (d, 2H, J=2,3 Hz), 6,41 (d, 2H, J= 2,3 Hz), 4,02 (t, 2H, J= 6,2 Hz), 3,84 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 3,82 (d, 2H, J= 6,5 Hz), 3,75 (d, 2H, J=S, 5 Hz), 3,66 (m, 4H) , 2,85 (t, 2H, J=I,2 Hz), 2,08 (m, 3H), 1,90 (td, 1H, J=6,7 Hz, J=13,3 Hz), 1,00 (m, 3H) , 0,98 (s, 3H) , 0,93 (s, 3H) , 0,92 (s, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHζ, δ ppm) : 165, 4, 165,2, 163, 2, 163,1, 158,3, 157,5, 133,8, 131,4, 129,6, 114,5, 114,5, 105, 2, 105, 1, 99, 3, 75, 3, 65, 5, 55, 5, 41, 1, 36, 6, 35,0, 29,3, 28,2, 28,0, 19,3, 19,2.
ESI-MS[M]+ 607.
Exemplo 17
Preparação do Composto 17
Reagentes: Composto desprotegido 2 (150 mg, 0,3 mmol), carbonato de potássio (165 mg, 1,2 mmol), DMF anídrico (4 ml) e 3,3-dimetilalilbrometo (0,18 ml, 1,8 mmol). Purificação: cromatografia instantânea de coluna por silica gel utilizando-se hexano:EtOAc (1:1). Rendimento: 140 mg (73%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, δ ppm): 8,19 (d, 1H, J=3,5 Hz), 8,17 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,08 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 7,98 (t, 1H, J=5,2 Hz), 7,13 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,59 (dd, 1H, J=2,4 Hz, J=3,3 Hz), 6,57 (dd, 1H, J=2, 5 Hz, J= 3,4 Hz), 6,47 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,43 (d, 1H, J=2,4 Hz), 5,43 (m, 1H) , 5,29 (dt, 1H, J=2,0 Hz, J= 6,1 Hz), 4,56 (d, 2H, J= 6,9 Hz), 4,51 (d, 2H, J= 6, 8 Hz), 4,02 (t, 2H, J= 6,2 Hz), 3,84 (s, 3H) , 3,83 (s, 3Η) , 3,66 (dd, 2Η, J= 5,9 Hz, J=Il, 6 Hz), 3,61 (dd, 2Η, J= 5,6 Hz, J=Il,3 Hz), 2,82 (t, 2Η, J=7,l Hz), 2,06 ( ρ, 2Η, J= 6,5 Hz), 1,76 (s, 3Η) , 1,71 (s, 3Η),1,69 (s, 3Η).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm) : 165, 3, 165, 1, 163, 1, 163,0, 158,2, 158,1, 157,4, 140,0, 139,4, 133,7, 131,6, 129,7, 118,4, 118,2, 114,8, 114,5, 105,3, 105,2, 99,7, 65, 8, 65, 7, 65, 6, 55, 5, 41, 1, 36, 6, 34, 9, 29,2, 25, 7, 25,6, 18,22.
ESI-MS[M]+ 631.
Exemplo 18
Preparação do Composto 18
Reagentes: Composto desprotegido 2 (150 mg, 0,3 mmol), carbonato de potássio (165 mg, 1,2 mmol), DMF anidrico (4 ml) e 1-iodobutano (0,1 ml, 0,9 mmol).
Purificação: cromatografia instantânea de coluna silica gel utilizando-se hexano:EtOAc (1:1).
Rendimento: 70 mg (38%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, δ ppm): 8,18 (t, 2H, J=7,8 z) , 8, 04 (m, 1H) , 7,94 (t, 1H, J=5,l Hz), 7,13 (d, 2H, J=8, 1 Hz), 6,83 (d, 2H, J=I ,9 Hz), 6,58 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,44 (d, 2H, J=13,2 Hz), 4,04 (dd, 4H, J=5,5Hz, J=9,8 Hz), 3,97 (t, 2H, J= 6,5 Hz), 3,84 (m, 6H) , 3,66 (m, 4H) , 2,84 (t, 2H, J= 6,9 Hz), 2,09 (m, 2H) , 1,76 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H), 1,44 (dd, 2H, J=I ,3 Hz, J=14,9 Hz), 1,35 (dd, 2H, J=7, 9 Hz, J=14,3 Hz), 0,92 (t, 6H, J=I ,3 Hz) . 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm):
ESI-MS [Μ] + 607.
Exemplo 19
Preparação do Composto 19
Reagentes: Composto desprotegido 2 (100 mg, 0,2 mmol), carbonato de potássio (110 mg, 0.8 mmol), DMF anidrico (3 ml) e 2-bromobutano (0,09 ml, 0,9 mmol).
Purificação: cromatografia instantânea de coluna silica gel utilizando-se hexano:EtOAc (1:1).
Yield: 95 mg (78%) na forma de um sólido branco.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, δ ppm): 8,19 (d, 1H, J=5,5 Hz), 8,17 (d, 1H, J=5,5 Hz), 8,12 (t, 1H, J=5,5 Hz), 8,01 (t, 1H, J= 5,4 Hz), 7,13 (d, 2H, <J=8,6 Hz),6,83 (d, 2H, J= 6,7 Hz), 6,56 (m, 2H) , 6,44 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,40 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 4,42 (dd, 1H, J=6,0 Hz, J=12,l Hz), 4,35 (dd, 1H, J=6,1 Hz, J=12,1 Hz), 4,02 (t, 2H, J=6,2 Hz), 3,82 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 3,70 (dd, 2H, J=6,5 Hz, J=I3, 4 Hz), 3,62 (m, 2H) , 2,84 (t, 2H, J=7,0 Hz), 2,08 ( ρ, 2H, J= 6,5 Hz), 1,61 (m, 4H) , 1,29 (d, '3H, J=6,l Hz), 1,19 (d, 3H, J=6,l Hz), 0,93 (t, 3H, J=7,5 Hz), 0,86 (t, 3H, J= 7,5 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 165, 7, 165, 5, 163, 3, 163,2, 157,7, 157,5, 134,1, 131,7, 129,8, 115,6, 114,8, 105,5, 105,4, 100,9, 100,7, 65,7, 55,7, 41,0, 36,7, 35, 1, 29, 5, 29, 33, 29, 10, 19, 40, 19, 22, 9, 88.
ESI-MS[M]+ 607.
Exemplo 20 Preparação do Composto 20
O Composto 20 foi preparado em três etapas sub- seqüentes :
<formula>formula see original document page 58</formula>
Composto 20
Etapa 1: Síntese de metil éster de ácido 2-sec-butoxi- 4-metoxi-benzóico (B)
Uma mistura de metil éster de ácido 2- hidroxi-4-metoxi-benzóico (A) (0,461 g, 2,53 mmol) em DMF anídrico (17 ml) e K2CO3 (0,7 g, 5,07 mmol) sob at- mosfera de N2 foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 hora. Depois disso, 2-bromopropano (0,41 ml, 3,80 mmol) é adicionado e a mistura é subme- tida a agitação a 70°C durante 20 horas.
Depois de evaporação do solvente para pressão reduzida, etil acetato (100 ml) foi adicionado e a solução foi lavada com água (100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaCl saturado e submetidos a secagem com Na2SO4. Evaporação do solvente sob pressão reduzida proporcionou 0,30 g (50%) de metil éster de ácido 2-sec-Butoxi-4-metoxi- benzóico (B) na forma de um sólido branco. Purificação: não foi necessária.
Rendimento: 0,30 g (50%) na forma de um liquido. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): 7,82 (dd, J = 7,78, 1,26 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,79 Hz, 1H) , 6,47 (d, J = 1,13 Hz, 1H), 4,33 ( sext,, J = 6,02 Hz, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H), 1, 94-1, 59 (m, 2H) , 1,33 (d, J = 6,09 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,45 Hz, 3H) .
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 166, 46, 163, 86, 159,99, 133,73, 113,80, 104,71, 101,60, 76,59, 55,41, 51,50, 29,18, 19,03, 9,59. ESI-MS [M+-CH3] 223, 81
Etapa 2: Síntese do ácido 2-sec-Butoxi-4-metoxi-benzói- co intermediário (C)
Uma mistura de metil éster de ácido 2-sec- Butoxi-4-metoxi-benzóico (B) (0,11 g, 0,42 mmol) foi hidrolisada por tratamento com monoidrato de hidróxido de lítio (0,18 g, 4,20 mmol) em água/MeOH 1:1 (10 ml) durante 24 horas. A fase aquosa refrigerada em um ba- nho gelado, foi neutralizada para pH 3-4 com solução de HCL 0,1 M, e extraída com etil acetato (4 χ 25 ml). Os extratos combinados foram submetidos a secagem (Na2S04) e o solvente evaporado, para proporcionar 0,09 g (92%) de ácido 2-sec-Butoxi-4-metoxi-benzóico (C) na forma de um sólido branco.
Purificação: não foi necessária. Rendimento: 0,09 g (92%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm) : 10,97 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,84 Hz, 1H) , 6,64 (dd, J = 8,84, 2,31 Hz, 1H) , 6,51 (d, J = 2,29 Hz, 1H) , 4,60 (sext, J = 6,03 Hz, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 1, 96-1, 70 (m, 12H) , 1,43 (d, J = 6,14 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,48 Hz, 3H) .
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 165, 37, 164, 86, 157,97, 135,56, 111,40, 106,62, 100,68, 78,83, 55,69, 28,99, 19,16, 9,58. ESI-MS[Μ]+ 225
Etapa 3: Síntese do Composto 20
A uma solução de ácido 2-sec-Butoxi-4- metoxi-benzóico (C) (81 mg, 0,391 mmol) em THF anídrico (10 ml), adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol (66,4 mg, 0,410 mmol) sob atmosfera de N2, e a mistura resultante foi submetida a agitação durante quatro horas sob tem- peratura ambiente. Depois disso, uma solução de 1,6- diaminoexano (27,14 mg, 0,234 mmol) em THF anídrico (4 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi submetida a agitação durante mais 20 horas. Depois de evaporação do solvente sob pressão reduzida, adicionou-se água e a mistura resultante foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaCl saturado e submetidos a secagem com Na2SO4. Evaporação do solvente sob pressão reduzida proporcionou um resí- duo o qual foi purificado por cromatografia instantânea de coluna sílica gel.
Purificação: cromatografia instantânea de sílica gel utilizando-se EtOAcrHex (1:1).
Rendimento: 39 mg (19%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): (8,16, d, 2H, J=8,8 Hz), (7,98, brs, 2H, NH), (6,55, d, 2H, J=8,8 Hz), (6,43, brs, 2H) , (4,46, sex, 4H, J=6,0 Hz), (3,81, s, 6H) , (3,42, m, 4H) , (1, 79-1, 70, m, 4H) (1,59, brs, 4H) , (1,43, brs, 4H) , (1,34, d, 6H, J=6,0 Hz), (0,99, t, 6H, J=I,A Hz).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 165, 2, 162, 9, 157,2, 133,8, 115,5, 105,1, 100,5, 100,5, 76,6, 55,4, 39,4, 29,6, 29,1, 27,0, 19,2, 9,7. ESI-MS [M]+=529. Exemplo 21
Preparação do Composto 21 O Cpmposto 21 foi preparado em três etapas
subseqüentes: <formula>formula see original document page 62</formula>
Composto 21
Etapa 1: Síntese de metil éster de ácido 4-metoxi-2- pentiloxi-benzóico (D)
Uma mistura de metil éster de ácido 2- hidroxi-4-metoxi-benzóico (A) (1,5 g, 8,23 mmol) em DMF anidrico (25 ml) e K2CO3 (2,2 g, 16,5 mmol) sob atmos- fera de N2 foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 hora. Depois disso, iodopentano (2,44 g, 12,3 mmol) é adicionado e a mistura é submeti- da a agitação durante 20 horas.
Depois de evaporação do solvente para pressão reduzida, etil acetato (100 ml) foi adicionado e a solução foi lavada com água (100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaCl saturado e submetidos a secagem com Na2SO4. Evaporação do solvente sob pressão reduzida proporcionou 1,62 g (78%) de metil éster de ácido 4-Metoxi-2-pentiloxi- benzóico (D) na forma de um sólido amarelado.
Purificação: não foi necessária.
Rendimento: 1,62 g (78%) na forma de um sólido amarela- do.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm) : 7,81 (d, 1H, J=8,4Hz), 6,46 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,97 (t, 2H, J=6,5Hz), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J=7,2Hz).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHζ, δ ppm ): 166, 5, 164, 3, 161, 0, 133,9, 112,8, 104,7, 100,0, 69,1, 55,6, 51,7, 29, 28,3, 22,6, 14,2.
ESI-MS[M+H]+252, 9
Etapa 2: Sintese de ácido 4-Metoxi-2-pentiloxi-benzóico (E)
Uma mistura de metil éster de ácido 4- metoxi-2-pentiloxi-benzóico (D) (1,5 g, 6,0 mmol) foi hidrolisada por tratamento com monoidrato de hidróxido de litio (2,5 g, 60,0 mmol) em água/MeOH/ THF 1:1:1 (30 ml) durante 15 horas. O THF foi evaporado e a fase a- quosa foi refrigerada em um banho gelado, foi neutrali- zado para pH 3-4 com solução de HCL 0,1 M, e extraído com etil acetato (4 x 50 ml). Os extratos combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e o solvente evapo- rado para proporcionar 1,24 g (88%) de ácido 4-metoxi- 2-pentiloxi-benzóico (E) na forma de um sólido branco. Purificação: não foi necessária.
Rendimento: 1.24 g (88%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm) : 8,02 (d, 1H, J=8,8Hz), 6,54 (d, 1H, J=8,9Hz), 6,44 (s, 1H), 4,05 (t, 2H, J=6,5Hz) , 3,80 (s, 3H) , 1,82 (m, 2H) , 1,40 (m, 4H) , 0,92 (t, 3H, J=I, 2Hz) .
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 166, 0, 165,2, 159, 4, 135, 5, 110, 6, 106, 7, 99, 5, 70, 3, 55, 9, 28, 7, 28, 1, 22,4, 14,0.
ESI-MS[Μ]+ 238, 8
Etapa 3: Síntese do Composto 21
A uma solução de ácido 4-metoxi-2- pentiloxi-benzóico (E) (0,5 g, 2,0 mmol) em THF anídri- co (20 ml), 1,1'-carbonildiimidazol (0,38 g, 2,20 mmol) foi adicionado sob atmosfera de N2, e a mistura resul- tante foi submetida a agitação durante quatro horas sob temperatura ambiente. Depois disso, uma solução do correspondente 1,6-diaminoexano (0,15 g, 1,26 mmol) em THF anídrico (5 ml) foi adicionada e a mistura de rea- ção foi submetida a agitação durante outras 20 horas. Depois de evaporação do solvente sob pressão reduzida, adicionou-se água e a mistura resultante foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram Iava- dos com solução de NaCl saturado e submetidos a secagem com Na2SO4. Evaporação do solvente sob pressão reduzi- da proporcionou um resíduo o qual foi purificado por cromatografia instantânea de coluna de sílica gel MeOH / etil acetato (1:100), dando 0,241 g (22 %) do Compos- to 21 na forma de um sólido branco.
Purificação: cromatografia instantânea de silica gel utilizando-se EtOAc:MeOH (100:1). Rendimento: 241 mg (22%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm) : 8,11 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,84-7,82 (m, 2H, br), 6,51 (dd, 2H, J=2,3Hz, J=8,8Hz), 6,38 (d, 2H, J== 2, 3Hz) , 4,00 (t, 2H, J=6,5Hz), 3,76 (s, 6H, CH3), 3,37 (dd, 2H, J=7,0Hz, J=12,6Hz),1,86-1,77 (m, 4H) , 1,55 (m, 4H), 1, 42-1, 30 (m, 4H) , ,0,86 (t, 3H, J= 7,IHz).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 165, 3, 163, 3, 158, 8, 134, 0, 114, 9, 105, 3, 99, 4, 69, 1, 55, 6, 39, 7, 29, 8, 29,1, 28,5 , 27,1, 22,46. ESI-MS [Μ] + 557, 08
Exemplo 22
Preparação do Composto 22
O Composto 22 foi preparado em três etapas subseqüentes:
<formula>formula see original document page 65</formula> <formula>formula see original document page 66</formula>
Composto 22
Etapa 1: Síntese de metil éster de ácido 2-butoxi-4- metoxi-benzóico (F)
Uma mistura de metil éster de ácido 2- hidroxi-4-metoxi-benzóico (A) (0,461 g, 2,53 mmol) em DMF anídrico (17 ml) e K2CO3 (0,7 g, 5,07 mmol) sob at- mosfera de N2 foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 hora. Depois disso, 1-iodobutano (0,43 ml, 3,80 mmol) é adicionado e a mistura é subme- tida a agitação durante 20 horas.
pressão reduzida, adicionou-se etil acetato (100 ml) e a solução foi lavada com água (100 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaCl saturado e submetidos a secagem com Na2SO4. Evaporação do solvente sob pressão reduzida proporcionou 0,47 g (78%) de metil éster de ácido 2-Butoxi-4-metoxi-
Depois de evaporação do solvente para benzóico (F) na forma de um sólido branco. Purificação: não foi necessária.
Rendimento: 0,47 g (78%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): 7,84 (dd, J = 8,34, 0,58 Hz, 1H), 6,50-6,45 (m, 2H, H2), 4,01 (t, J = 6,49, 6,49 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,54 (qd, J = 14, 75, 7, 37 Hz, 2H) , 0,98 (t, J = 7,40 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 166, 33, 164, 07, 160,84, 133,76, 112,62, 104,54, 99,86, 68,59, 55,42, 51,56, 31,15, 19,18, 13,81 ESI-MS[M+H]+ 239
Etapa 2: Sintese de ácido 2-butoxi-4-metoxi-benzóico (G)
Uma mistura de metil éster de ácido 2- Butoxi-4-metoxi-benzóico (F) (0,39 g, 1,64 mmol) foi hidrolisada por tratamento com monoidrato de hidróxido de litio (069 g, 10,00 mmol) em água/MeOH 1:1 (14 ml) durante 24 horas. A fase aquosa refrigerada em banho gelado foi neutralizada para pH 3-4 com solução de HCL 0,1 M, e extraída com etil acetato (4 x 25 ml). Os ex- tratos combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e o solvente evaporado, para proporcionar 0,33 g (90%) de ácido 2-butoxi-4-metoxi-benzóico (G) na forma de um Ii- quido.
Purificação: não foi necessária.
Rendimento: 0,33 g (90%) na forma de um líquido. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm) : 8,12 (d, J = 8,81 Hz, 1H) , 6,63 (dd, J = 8, 82, 2, 30 Hz, 1H) , 6,51 (d, J = 2,30 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 6,55 Hz, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 1,94-1,84 (m, 2H), 1,52 (ddt, J = 14,78, 8,43, 6,63 Hz, 2H) , 1,00 (t, J = 7,39 Hz, 3H) .
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 165, 2, 164, 98, 158, 91, 135,45, 110,46, 106,56, 99,38, 69,88, 55,70, 30,79, 19,10, 13,63. ESI-MS[Μ]+ 225
Etapa 3: Síntese do Composto 22
A uma solução de ácido 2-butoxi-4-metoxi- benzóico (G) (0,15 g, 0,7 mmol) em THF anidrico (7 ml), adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol (0,11 g, 0,70 mmol) sob atmosfera de N2, e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 16 horas sob temperatura ambiente. Depois disso, uma solução do correspondente 1,6-diaminoexano (0,047 g, 0,40 mmol) em THF anidrico (2 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi subme- tida a agitação durante outras 20 horas. Depois de e- vaporação do solvente sob pressão reduzida, adicionou- se água e a mistura resultante foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com so- lução de NaCl saturado e submetidos a secagem com Na2SO4. A evaporação do solvente sob pressão reduzida proporcionou um resíduo o qual foi purificado por cro- matografia instantânea de coluna de sílica gel MeOH / etil acetato (1:100), dando 0,20 g (54%) do Composto 22 na forma de um sólido branco.
Purificação: cromatografia instantânea silica gel uti- lizando-se EtOAcrMeOH (100:1).
Rendimento: 200 mg (54%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, δ ppm) : 7,91 (d; J = 8,66 Hz; 1H; H5); 6,62 (dd; J = 8,67; 2,34 Hz; 1H); 6,59 (d; J = 2,27 Hz; 1H); 4,13 (t; J= 6,36 Hz; 2H); 3,84 (s; 3H) ; 3,42 (t; J= 6,86 Hz; 2H); 1,90-1,80 (m; 2H); 1,65 ( p; J = 6,69 Hz; 2H); 1,58-1,45 (m; 4H; H2); 1,00 (t; J = 7,40 Hz; 3H).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 167, 90; 165,25; 160,08; 133,89; 115,31; 106,80; 100,27; 70,08; 56,08; 40,63; 32,42; 30,55; 28,02; 20,58; 14,22, ESI-MS[M]+ 528,6.
ATIVIDADE BIOLÓGICA DOS COMPOSTOS DA FÓRMULA (I) Exemplo 23: Inibição de VDCC dos compostos
Este ensaio tem por finalidade determinar a atividade bloqueadora de VDCC dos Compostos; ele é realizado utilizando-se células de neuroblastoma SH- SY5Y. As células SH-SY5Y foram chapeadas numa relação de 5xl04 células por cavidade em placa de cultura de 96 cavidades Preta / Fundo Límpido, 4 8 horas antes do tra- tamento. As células foram carregadas com Fluo-4, 5 μΜ e ácido plurônico, 0,1%, durante 30 min a 37°C, 5%CÜ2, seguindo-se uma incubação de 15 min sob temperatura am- biente em solução Krebs-HEPES. Imediatamente as célu- las são expostas às amostras durante 10 min sob concen- trações diferentes, dependentes da potência. Depois do tratamento, a penetração de cálcio é medida como fluo- rescência em uma leitura de placas Fluostar Optima (BMG) em resposta à despolarização com 60 mM KCl. 0 comprimento de onda de excitação foi de 485 nm, e o da emissão 520 nm.
Os compostos da fórmula (I) de acordo com a presente invenção exibiram atividade de bloqueio ao VDCC. Os resultados estão expostos na Tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> Exemplo 24: Medição de toxicidade
O efeito de citotoxicidade das moléculas foi testado na linha de células de neuroblastoma huma- nas SH-SY5Y. Estas células foram cultivadas em placas de 96 cavidades em meio essencial mínimo, meio F12 de Ham, suplementado com soro bovino fetal a 10%, gluta- mina 1% e penicilina/estreptomicina 1%, e crescimento em uma incubadora umedecida com CO2 5% a 37°C. As cé- lulas foram chapeadas a IO4 células para cada cavidade, pelo menos 48 horas antes do tratamento. As células foram expostas durante 24 horas aos compostos sob dife- rentes concentrações, a avaliação quantitativa da morte celular foi realizada por medição da deidrogenase de lactado enzimático intracelular (LDH) (kit de detecção de citotoxicidade, Roche). A quantidade de LDH medida foi avaliada em uma leitora de microplaquetas Dygiscan (Asys Hitech GmbH), a 492 e 620 nm. Os controles foram recolhidos como viabilidade de 100%. Todos os Compos- tos 1 até 22 foram testados quanto a toxicidade sob concentrações de 10~5 e IO-6 M, e resultaram como não tóxicos.

Claims (22)

1. Composto, caracterizado por compreender a fórmula (I) abaixo <formula>formula see original document page 75</formula> em que, R1 e R10 são selecionados independentemente de hidrogênio, alquila substituída ou não-substituída, alquenila substituída ou não-substituída, -(CH2)m-(CO)- Ra, -(CH2)m-(CO)-O-Ra OU -(CH2)m-O-Ra, em que m é uma unidade selecionada de 1 ou 2 e Ra é selecionado de hidrogênio, alquila substituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída, alquenila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, aralquila substituída ou não- substituída ou heterociclila substituída ou não- substituída . R3 e Ra são selecionados independentemente de hidrogênio, alquila substituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída, alquenila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, aralquila substituída ou não-substituída ou heterociclila substituída ou não-substituída, arilóxi substituída ou não substituída ou halogênio. R11 e R12 são selecionados independentemente de alquila substituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituida, alquenila substituída ou não- substituida, arila substituída ou não-substituida, aralquila substituída ou não-substituída ou heterociclila substituída ou não-substituída, alcóxi substituído ou não-substituído, arilóxi substituído ou não-substituído ou halogênio; R5 e R6 são selecionados independentemente de hidrogênio, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 ou halogênio, preferivelmente Br; R2 e Rg são selecionados independentemente de hidrogênio, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6, ou halogênio, preferivelmente Br; R4 e R7 são selecionados independentemente de hidrogênio, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 ou halogênio, preferivelmente Br; L é um ligante, consistindo de uma seqüência linear de 1-20 unidades selecionadas de -(CH2)n-, -CO-, -O-, -S-, arileno substituído ou não-substituído, cicloalquileno, heterociclicleno, ou -NH-; N = 1-10; Com a ressalva que: Em L, duas unidades -NH- podem não estar adjacentes; Quando L consiste de um grupo -(CH2n-, então n é 5-10; Ou seus enântiomeros, diasteroisômeros, tautômeros e solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto, de acordo com a reivindicação -1,caracterizado pelo fato de que R3 e Rs são independentemente uma alquila C1-C6.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R3 e R8 são ambos metil.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o ligante L consiste de um grupo -(CH2)5-10.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato do ligante L compreender uma unidade -O- subseqüente a uma unidade arileno substituído ou não-substituido.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato da unidade arileno ser uma unidade benzileno substituído ou não-substituido.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato do ligante L compreender a fórmula (II) abaixo <formula>formula see original document page 77</formula> Em que Ri3 é hidrogênio ou halogênio, r é uma unidade selecionada de 1,2 e 3; e ρ e q são unidades selecionadas independentemente de 1, 2, 3, 4 e 5.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são ambos hidrogênio.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R11 e R12 são ambos hidrogênio.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que pelo menos um entre R2, R4, R7 e R9 é um halogênio, preferencialmente Br.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R1 é igual a R10, R2 é igual a R9, R3 é igual a R8, R4 é igual a R7, R5 é igual a R6.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato do ligante L ser simétrico, tendo o composto um plano de simetria.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é um alcóxi C1-C6.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado entre: <table>table see original document page 79</column></row><table> ou seus enantiômeros, diasterosisômeros, tautômeros e solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
15. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser usado como medicamento.
16. Uso de um composto da fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença cognitiva ou neurodegenerativa.
17. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato da doença cognitiva ou neurodegenerativa ser selecionada entre derrame, isquemia, ansiedade, epilepsia, traumatismo cerebral, enxaqueca, dor crônica, dor neuropática e dor aguda, esquizofrenia, depressão, psicoses, dependência de álcool ou drogas, e desordens neurodegenerativas, tais como Mal de Parkinson, Mal de Alzheimer, esclerose múltipla, neuropatias, Mal de Huntington e esclerose lateral amiotrópica (ALS).
18. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a doença neurodegenerativa ser Mal de Alzheimer.
19. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a doença neurodegenerativa ser epilepsia.
20. Composição farmacêutica caracterizada por compreender pelo menos um composto de fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, e um carregador farmaceuticamente aceitável, adjuvante ou veiculo.
21. Uso de um composto de fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser para como reagente para ensaios biológicos, preferivelmente como um reagente para bloquear VDCC.
22. Método de tratar ou prevenir uma doença ou condição envolvendo alterações de homeostase de Ca2+, caracterizado pelo fato do referido método compreender administrar a um paciente que necessite de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 ou composição farmacêutica deste.
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