MX2008007753A - Derivados de dibenceno como bloqueantes del canal de calcio. - Google Patents

Derivados de dibenceno como bloqueantes del canal de calcio.

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Diana Alonso Gordillo
Esther Garcia Palomero
Miguel Medina Padilla
Pilar Munoz Ruiz
Ana Castro Morera
Celia De Austria De Luque
Jorge Sanchez Quesada
Daniel Ignacio Perez Fernandez
Javier Lopez Ogalla
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Abstract

La invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I)Teniendo actividad bloqueante de VDCC. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de una serie de enfermedades y condiciones humanas, especialmente enfermedades y condiciones cognitivas o neurodegenerativas.

Description

DERIVADOS DE DIBENCENO COMO BLOQUEANTES DEL CANAL DE CALCIO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención está relacionada con una nueva familia de compuestos sintéticos y con su uso en el tratamiento de enfermedades, desórdenes o condiciones cognitivas o neurodegenerativas .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las concentraciones de ion calcio (Ca2+) y especialmente su fluctuación en los distintos subcompartimentos celulares parecen ser un sistema universal de señalización, regulando así la mayoría de las funciones celulares, desde la contracción a la expresión génica pasando por la muerte celular.
El ion calcio es uno de los elementos más importantes en el equilibrio fisiológico de las células, actuando no sólo como un neurotransmisor, sino también como un segundo mensajero. Para controlar los niveles de calcio dentro y fuera de las células, ellas están provistas de diferentes tipos de canales de calcio. Estos canales controlan el flujo de calcio a través de la membrana donde están localizados, y pueden ser modulados por cambios de voltaje o por ligandos. Los canales de Ca dependientes de voltaje (voltage dependant Ca2+ channels, VDCCs) son un tipo importante de canales de calcio los cuales son muy numerosos en células con actividad electrofísiológica, tales como neuronas y células de las fibras musculares. Consisten en cinco subunidades codificadas por diferentes grupos de genes y designadas como ai (la subunidad que forma el canal), a2d, ß, ?. El complejo está provisto de varios sitios de N-glicosilación y fosforilación por proteínas quinasas dependientes de AMP. Cuando el calcio entra en el citoplasma, puede unirse a diferentes proteínas moduladoras, para provocar diversas secuencias de pasos que llevan a diferentes cambios fisiológicos. Las vías de señalización de calcio tienen varias funciones críticas, tales como la transmisión del impulso nervioso, contracción muscular, secreción de hormonas y constricción / relajación de los vasos sanguíneos.
Sin embargo, un nivel de calcio descontrolado puede llevar a diferentes efectos negativos, tales como excitotoxicidad neuronal y otras formas de muerte celular (Mechanisms of calcium-related cell death, Orrenius et al., Adv Neurol. 1996;71 : 137-49). La excitotoxicidad es una liberación excesiva de neurotransmisores que daña las células del sistema nervioso (Inciting excitotoxic cytocide among central neurons, Olney J.W., Adv Exp Med Biol. 1986;203:631-45) y es habitualmente atribuida al glutamato. Una liberación sináptica excesiva de glutamato puede llevar a la desregulación de la homeóstasis del Ca2+. El glutamato activa los receptores ionotrópicos postsinápticos, tales como NMDA o AMPA, los cuales abren sus canales iónicos asociados para permitir el flujo de entrada de Ca2+ y otros iones. Aunque el mecanismo exacto por el cual el Ca2+ media la excitotoxicidad parece no haber sido determinado con completa certeza, algunos autores han hipotetizado que ocurre siguiendo la activación de distintas cascadas de señalización corriente abajo desde puntos claves de entrada de Ca en las sinapsis. {Molecular mechanism of calcium-dependent neurodegeneration in excitotoxicity, Arundine M. and Tymianski M., Cell Calcium; 2003; 34 (4-5): 325-327) Hay muchas evidencias de que la excitotoxicidad podría jugar un papel importante en ciertos acontecimientos neuropatológicos, tales como muerte neuronal en apoplejía e isquemia, y en enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Parkinson (PD) o enfermedad de Alzheimer (AD) (The role of excitotoxicity in neurodegenerative disease: implications for therapy, Doble A., Pharmacol Ther. 1999;81(3): 163-221 ; Glutamate-mediated excitotoxicity and neurodegeneration in Alzheimer's disease, Hynd MR, Scott HL, Dodd PR., Neurochem. Int. 2004;45(5):583-95). Durante el proceso de envejecimiento en el cerebro ocurren cambios en el número y la estructura de los VDCCs, y estos cambios están íntimamente relacionados con varias funciones de desarrollo de las células. Por tanto, los VDCCs podrían estar implicados en incrementar la vulnerabilidad de las células del SNC a la excitotoxicidad con la edad (Decreased G-Protein-Mediated Regulation and Shift in Calcium Channel Types with Age in Hippocampal Cultures, Landfield et al., J. Neurosci., 1999;19(19):8674-8684).
Además, la acumulación de proteína ß-amiloide (?ß) en el cerebro es un acontecimiento característico en la patología de la enfermedad de Alzheimer. El procesamiento de la proteína precursora amiloide (amyloid precursor protein, APP) da como resultado la producción de péptidos ?ß con diferente número de aminoácidos en sus cadenas. Se ha encontrado que estos péptidos son tóxicos para células en cultivo porque trastornan la homeostasis de calcio en neuronas corticales humanas (ß-Amyloid peptides destabilize calcium homeostasis and render human cortical neurons vulnerable to excitotoxicity, Mattson MP et al., J Neurosci. 1992; 12(2):376-89), y este proceso podría estar mediado en parte por la apertura de ciertos VDCCs (Amyloid beta protein potentiates Ca2+ influx through L-type voltage-sensitive Ca2+ channels: a possible involvement of free radicáis, Ueda K et al., J Neurochem. 1997;68(1):265-71). Otro cambio fisiológico en AD es un incremento en la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE) alrededor de las acumulaciones de amiloide, que conduce a una pérdida de eficiencia de las neuronas colinérgicas y no colinérgicas del cerebro. El flujo de entrada de calcio a través de ciertos VDCCs parece tener un efecto sobre la expresión de AChE porque fármacos que actúan como bloqueantes de estos canales de Ca2+, tales como nifedipino, resultan en una disminución de la expresión de AChE en células en cultivo (The amyloid beta-protein of Alzheimer's disease increases acetylcholinesterase expression by increasing intracellular calcium in embryonal carcinoma P19 cells, Sbema G. et al., J Neurochem. 1997;69(3): 1 177-84).
Otras publicaciones han relacionado los desórdenes en los niveles de Ca2+ de células nerviosas con otras enfermedades y desórdenes, especialmente enfermedades y desórdenes cognitivos y neurodegenerativos. Este es el caso, por ejemplo, de WO2005/097779, donde el control de la concentración de Ca2+ en las células se relaciona con enfermedades tales como apoplejía, ansiedad (tales como desorden de pánico, desorden obsesivo-compulsivo, síndrome de estrés post-traumático), epilepsia, traumatismo craneal, migraña, dolor crónico (tal como dolor canceroso, condiciones de dolor inflamatorio relacionadas con la osteoartritis, artritis reumatoide y fibromialgia), dolor neuropático (tal como neuropatía periférica diabética, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, dolor canceroso y neuropatía relacionada con SIDA) y dolor agudo (tal como dolor nociceptivo y dolor post-operatorio), esquizofrenia, depresión, psicosis, adicción a las drogas y al alcohol y desórdenes neurodegenerativos (tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, neuropatías, enfermedad de Huntington y esclerosis amiotrófica lateral (ALS)).
Por tanto, teniendo en cuenta que el Ca2+ parece tener una implicación directa en una serie de importantes enfermedades y desórdenes humanos, especialmente desórdenes cognitivos y neurodegenerativos, hay una necesidad de encontrar bloqueantes de VDCCs efectivos para controlar los niveles de Ca en las células nerviosas para obtener medicamentos efectivos para el tratamiento de dichas enfermedades y desórdenes.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado una nueva familia de compuestos que poseen actividad bloqueante de VDCCs. En un primer aspecto, la presente invención está relacionada con un compuesto de fórmula (I) donde Ri y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, -(CH2)m-(CO)-Ra, -(CH2)m-(CO)-0-Ra o -(CH2)m-0-Ra, m es un número entero seleccionado entre 1 o 2 y Ra se selecciona entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido; R3 y R8, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido o halógeno; Rn y R12, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido o halógeno; R5 y Ré, se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alcoxi C!-C6, alquilo Ci-C6 o halógeno, preferiblemente Br; R2 y R9 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alcoxi Ci-C6, alquilo C\-C o halógeno, preferiblemente Br; R y R7 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alcoxi Ci-C6, alquilo Ci-C6 o halógeno, preferiblemente Br; L es un eslabón, que consiste en una secuencia lineal de 1-20 unidades seleccionadas entre -(CH2)n-, -CO-, -O-, -S-, arileno sustituido o no sustituido, cicloalquileno, heterociclileno o -NH-; n = 1-10; con la condición de que: en L, dos unidades -NH- no pueden ser adyacentes; cuando L consiste en un grupo - (CH2)n- entonces, n es 5-10; o sus enantiómeros, diastereómeros, tautómeros y solvatos y sales del mismo farmacéuticamente aceptables.
Debido a su actividad bloqueante de VDCCs, estos compuestos podrían ser útiles para el tratamiento de una serie de enfermedades y condiciones humanas, especialmente enfermedades y condiciones cognitivas y neurodegenerativas; por tanto, según otro aspecto, la presente invención está relacionada con el uso de un compuesto de fórmula (I) como definido arriba en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición cognitiva o neurodegenerativa.
En el marco de la presente invención, el término "enfermedad o condición cognitiva o neurodegenerativa" debería ser interpretado como incluyendo, pero no estando limitado a, apoplejía, isquemia, ansiedad, epilepsia, traumatismo craneal, migraña, dolor crónico, dolor neuropático y dolor agudo, esquizofrenia, depresión, psicosis, adicción a drogas y alcohol, y desórdenes neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, neuropatías, enfermedad de Huntington y esclerosis amiotrófica lateral (ALS).
Un tercer aspecto de la invención es una composición farmacéutica la cual comprende al menos un compuesto de fórmula (I) como definido arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) según la presente invención podrían también ser usados como reactivos para bloquear VDCC en ensayos biológicos. Por tanto, un aspecto adicional de la presente invención está relacionado con el uso de compuestos de fórmula (I) como reactivos para ensayos biológicos, preferiblemente como reactivos para bloquear VDCC.
Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar o prevenir una enfermedad o condición que implique alteraciones de la homeostasis de Ca , el cual comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) como definido arriba o una composición farmacéutica del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la definición de compuestos de fórmula (I) arriba mencionada los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico de 2 hasta unos 20 átomos de carbono conteniendo al menos un doble enlace, tales como etenil, n-propenil, isopropenil, n-butenil, isobutenil, octenil, decenil, tetradecenil, hexadecenil, eicosenil, tetracosenil, y similares. El término "alquenil sustituido" se refiere a un alquenil sustituido con uno o más grupos sustituyentes. El término "alquenil" incluye alquenil lineal, ramificado, cíclico, no sustituido, sustituido, y/o conteniendo un heteroátomo.
"Alcoxi" se refiere a un radical de fórmula -ORa donde Ra es un radical alquilo tal y como definido abajo, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, etc.
"Alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna saturación, tiene de uno a ocho átomos de carbono, y la cual está enlazada al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. Los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes.
"Aralquilo" se refiere a un grupo alquilo con un sustituyente arilo, donde "alquilo" y "arilo" son como definidos arriba. En general, los grupos aralquilo mencionados contienen de 6 a 24 átomos de carbono, mientras que los grupos aralquilo y alcarilo preferidos contienen de 6 hasta 16 átomos de carbono, y tales grupos particularmente preferidos contienen de 6 hasta 12 átomos de carbono. Ejemplos de grupos aralquilo incluyen, sin limitación, bencilo, 2-fenil-etilo, 3-fenil-propilo, 4-fenil-butilo, 5-fenil-pentilo, 4-fenilciclohexilo, 4-bencilciclohexilo, 4-fenilciclohexilmetilo, 4-bencilciclohexilmetilo, y similares. Los grupos alcarilo incluyen por ejemplo, p-metilfenilo, 2,4- dimetilfenilo, p-ciclohexilfenilo, 2,7-dimetilnaftilo, 7-ciclooctilnaftilo, 3-etil-ciclopenta-l,4-dienilo y similares, preferiblemente bencilo y fenetilo.
"Arilo" se refiere a un sustituyente aromático que contiene generalmente de 5 a 30 carbonos y que contiene un anillo aromático sencillo o anillos aromáticos múltiples que están fusionados entre sí, unidos directamente o indirectamente (de modo que los diferentes anillos aromáticos están unidos a un grupo común como metileno o etileno). Grupos arilo preferidos contienen de 5 a 24 átomos carbono, y grupos arilo particularmente preferidos contienen de 5 a 14 átomos de carbono. Ejemplos de grupos arilo contienen un anillo aromático o dos anillos aromáticos fusionados o enlazados, por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo, difeniléter, difenilamina, benzofenona, indenilo, fenantrilo o antracilo y similares. "Arilo sustituido" se refiere a una unidad de arilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes. A menos que se indique lo contrario, el término "arilo" incluye sustituyentes aromáticos no sustituidos, sustituidos y/o que contienen heteroátomos.
El término "arileno" se refiere a un biradical derivado de arilo o arilo sustituido como definido arriba, y está ejemplificado por 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 1 ,4-fenileno, 1,2-naftileno y similares.
El término "ariloxi" se refiere a un grupo arilo -O- donde el grupo arilo es como se define arriba, incluyendo grupos arilo opcionalmente sustituidos como también se definen arriba. "Cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o bicíclico estable de 3 a 10 miembros el cual está saturado o parcialmente saturado, y el cual consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno. A menos que se exponga específicamente de otra manera en la descripción, en el término "cicloalquilo" se pretende incluir radicales cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes.
"Cicloalquileno" se refiere a un biradical derivado de cicloalquilo como definido arriba, estando substituido opcionalmente.
Los términos "halo", "haluro" y "halógeno" se refieren a sustituyentes cloro, bromo, flúor o yodo.
Los términos "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico" se refieren a un anillo estable de 3 a 15 miembros que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos, más preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos. Para los propósitos de esta invención, el heterociclo podría ser un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico que podrían incluir sistemas anulares fusionados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo podrían estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno podría estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo podría estar parcial o totalmente saturado o ser aromático. Ejemplos de dichos heterociclos incluyen, pero no están limitados a, acepinas, bencimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperacina, purina, quinolina, tiadiazol, tetrahidrofurano.
"Heterociclileno" se refiere a un biradical derivado de heterociclilo como definido arriba; podría estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes.
Las referencias en este documento a grupos substituidos en los compuestos según la presente invención se refieren a la unidad especificada que puede estar substituida en una o más posiciones disponibles con uno o más grupos adecuados, por ejemplo halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoil, tal como un grupo alcanoilo C\-C , tal como acilo y similares; carboxamido; grupos alquilo incluyendo aquellos grupos que tienen de 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono y más preferiblemente 1-3 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o de 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxi que tienen uno o más enlaces oxígeno y de 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxi, tal como fenoxi; grupos alquiltio, incluyendo aquellas unidades que tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo, incluyendo aquellas unidades que tienen uno o más enlaces sulfinilo y de 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo, incluyendo aquellas unidades que tienen uno o más enlaces sulfonilo y de 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo, tales como grupos que tienen uno o más átomos de N y de 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico con 6 o más carbonos, especialmente fenilo o naftilo y aralquilo, tal como bencilo. A no ser que se indique de otra manera, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cada sustitución es independiente una de la otra.
En la fórmula (I) arriba detallada, R3 y R8 son preferiblemente un alquilo Ci-C6, siendo iguales o diferentes. Incluso más preferiblemente, R3 y R8 son ambos metilo.
Según una realización preferida, el eslabón L consiste en un grupo unidades de -(CH2)MO.
Según otra realización preferida, el eslabón L comprende una unidad de éter (-O-) adyacente a una unidad de arileno sustituido o no sustituido. Preferiblemente, la unidad de arileno es una unidad de bencileno sustituida o no sustituida.
Un grupo preferido de compuestos es aquél donde el eslabón L tiene la fórmula (II) donde, R13 es hidrógeno o halógeno, r es un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3; y p y q son números enteros seleccionados entre 1, 2, 3, 4 y 5.
También se prefieren compuestos de fórmula (I) donde R5 y R¿ son ambos hidrógeno.
De acuerdo con otra realización preferida, Rn y Ri2 son ambos hidrógeno.
Otro grupo de compuestos preferidos son aquéllos donde al menos uno de R2, R4, R7 y R9 es un halógeno, preferiblemente Br.
Un grupo adicional de compuestos preferidos son aquéllos donde Ri es igual a Rio, R2 es igual que R9, R3 es igual a R8, R4 es igual que R7, R5 es igual a R^.
Preferiblemente, también el eslabón L es simétrico, teniendo los compuestos un plano de simetría.
En una realización preferida, R4 es Ci-C6 alkoxy.
Los siguientes son compuestos preferidos de fórmula (I) según la presente invención: A menos que se establezca de otra manera, entre los compuestos de la invención se pretende incluir compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o un tritio, o el reemplazamiento de un carbono por un carbono enriquecido 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido 15N están dentro del ámbito de esta invención.
El término "sales o solvatos farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, éster, solvato farmacéuticamente aceptable, o cualquier otro compuesto que, en su administración al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto tal y como descrito en el presente documento. No obstante, se observará que las sales farmacéuticamente inaceptables también caen dentro del alcance de la invención, ya que éstas pueden ser útiles para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales y derivados puede ser llevada a cabo mediante métodos conocidos en el estado de la técnica.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos anteriormente en el presente documento son sintetizadas a partir del compuesto descrito anteriormente que contenga una unidad básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales son preparadas, por ejemplo, reaccionando las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de las sales de adición ácidas incluyen sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluensulfonato. Ejemplos de sales de adición alcalinas incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glucamina y sales de aminoácidos básicos.
Derivados especialmente preferidos son aquéllos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando estos compuestos son administrados al paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más rápidamente a la sangre) o que mejoran el suministro del compuesto a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) respecto al compuesto inicial.
Los compuestos de la invención podrían estar en forma cristalina como compuestos libres o solvatos (por ejemplo hidratos) y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en el estado de la técnica. Solvatos adecuados son los solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización particular el solvato es un hidrato.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o en forma substancialmente pura. Como forma farmacéuticamente aceptable se entiende, ínter alia, que tienen un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza, excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y excipientes, y sin incluir ningún material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el fármaco están preferiblemente por encima del 50%, más preferiblemente por encima del 70%, y aún más preferiblemente por encima del 90%. En una realización preferida está por encima del 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o prodrogas.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) arriba descrita pueden incluir enantiómeros dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E). Los isómeros individuales, enantiómeros o diastereómeros y mezclas de los mismos están dentro del alcance de la presente invención.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como definido arriba, para su uso como medicamento.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) como definido arriba en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, desorden o condición cognitiva o neurodegenerativa.
En el marco de la presente invención, el término "enfermedad o condición cognitiva o neurodegenerativa" debería ser interpretado como incluyendo, pero no estando limitado a, apoplejía, isquemia, ansiedad, epilepsia, traumatismo craneal, migraña, dolor crónico, dolor neuropático y dolor agudo, esquizofrenia, depresión, psicosis, adicción a las drogas y al alcohol, y desórdenes neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, neuropatías, enfermedad de Huntington y esclerosis amiotrófica lateral. Ansiedad incluye pero no está limitado a desórdenes de pánico, desorden obsesivo-compulsivo y síndrome de estrés post traumático; dolor crónico incluye pero no está limitado a dolor canceroso, condiciones de dolor inflamatorio relacionadas con osteoartritis, artritis reumatoide y fibromialgia; dolor neuropático incluye pero no está limitado a neuropatía diabética periférica, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, neuropatía relacionada con dolor canceroso y SIDA; dolor agudo que incluye pero no está limitado a dolor nociceptivo y dolor post-operatorio.
Más preferiblemente, la enfermedad, desorden o condición cognitiva o neurodegenerativa es enfermedad de Alzheimer. De acuerdo con otra realización preferida, la enfermedad o condición es epilepsia.
Según otro aspecto de la presente invención, se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) como definido arriba o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (pastillas, pildoras, cápsulas, gránulos etc.) o líquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) para administración oral, tópica o parenteral.
Según una realización preferida las composiciones farmacéuticas están en forma oral. Formas de dosificación adecuadas para administración oral pueden ser comprimidos y cápsulas y pueden contener excipientes convencionales conocidos en el estado de la técnica tales como agentes ligantes, por ejemplo sirope, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; materiales de carga, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón o celulosa microcristalina; o agentes humectantes tales como lauril sulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas pueden ser preparadas mediante métodos convencionales de mezcla, relleno o compresión. Se pueden usar operaciones repetidas de mezcla para distribuir el agente activo a través de las composiciones empleando cantidades grandes de materiales de carga. Tales operaciones son convencionales en el estado de la técnica. Los comprimidos pueden, por ejemplo, ser preparados mediante granulación por vía seca o húmeda y opcionalmente ser recubiertos según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico.
Las composiciones farmacéuticas pueden también ser adaptadas para administración parenteral, tales como soluciones, suspensiones o productos liofilizados estériles, en la forma de dosificación unitaria adecuada. Se pueden emplear excipientes adecuados, tales como agentes para dar volumen, agentes tamponadores o tensioactivos..
Las mencionadas formulaciones serán preparadas usando métodos estándar tales como aquellos descritos o referenciados en las Farmacopeas Española y Estadounidense y textos de referencia similares.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención pueden ser mediante cualquier método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparaciones orales, y administración intraperitoneal e intravenosa. La administración oral es preferida debido a la conveniencia para el paciente y el carácter crónico de muchas de las enfermedades a ser tratadas.
En general la cantidad efectiva administrada de un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto elegido, la severidad del trastorno tratado y del peso del afectado. No obstante, típicamente los compuestos activos serán administrados una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces diarias, con dosis diarias típicas totales en el intervalo de 0,1 a 1000 mg/kg/día.
Los compuestos y composiciones de esta invención pueden ser empleados junto con otros fármacos para proporcionar una terapia combinada. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o ser proporcionados como una composición separada, para su administración al mismo tiempo o en un momento diferente.
Teniendo en cuenta que los compuestos de fórmula (I) exhiben un efecto inhibitorio sobre los VDCCs, los compuestos podrían ser usados como reactivos para ensayos biológicos, especialmente como reactivos para bloquear VDCCs. Por tanto, otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) como definido arriba, o cualquier sal o solvato del mismo, como reactivos para ensayos biológicos, preferiblemente como reactivos para bloquear VDCC.
Otro aspecto de la invención es un método para tratar o prevenir una enfermedad, desorden o condición que implique alteraciones en la homeostasis del Ca2+, dicho método comprendiendo la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como definido arriba, o cualquier sal o solvato del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
Los compuestos finales de fórmula (I) según la presente invención pueden ser obtenidos por una estrategia de vía convergente que consiste en unir convenientemente el intermedio sustituido de ácido benzoico con las correspondientes aminas alquílicas o arílicas empleando la metodología previamente descrita por Padwa, A. Et al., Synthesis, 1994, 9, 993-1004. El intermedio de ácido benzoico fue obtenido siguiendo los procedimientos sintéticos estándar ampliamente descritos en la literatura. Mientras que las diaminas alquílicas están disponibles comercialmente en Sigma-Aldrich las aminas arílicas fueron obtenidas a partir de tiramina siguiendo procedimientos similares a los descritos en la literatura (Schoenfeld R.C., Rittschof D. and Ganem B., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12, 823-825).
Los siguientes ejemplos se dan como una explicación adicional a la invención, no deben ser interpretados como una definición de los límites de la invención.
EJEMPLOS PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS Los compuestos de fórmula (I) según la presente invención fueron preparados siguiendo la estrategia general de preparación detallada arriba. Concretamente, fueron sintetizados 22 compuestos, denominados en esta invención como compuestos de 1 a 22, con estructuras como detalladas en la tabla 1.
Tabla 1 Compuesto No. Estructura Jj' . 1 2 Ejemplos 1-4 Preparación de los compuestos Compuestos 1, 2, 3, 4 Los Compuestos 1-4 fueron preparados de acuerdo con el siguiente método general: A una solución de ácido 2-(metoximetoxi)-4-(metoxi) benzoico en THF anhidro, se añadió ?, G-carbonilimidazol en atmósfera de N2, y la mezcla resultante se agitó durante cuatro horas a temperatura ambiente. Después, se añadió una solución de las correspondientes diaminas en THF anhidro (también se añadió DMF cuando la correspondiente diamina no era soluble en THF) y TEA (2 eq, sólo cuando la diamina se usaba como su sal trifluoroacética) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 20 horas. Después de la evaporación del disolvente bajo presión reducida, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de NaCl saturada y se secaron con Na2S04. La evaporación del disolvente bajo presión reducida dio un residuo que fue purificado mediante cromatografía en columna flash de gel de sílice como se indica abajo en cada caso, dando los compuestos 1-4. (Esquema 1) Compuestos 1-4 Esquema 1 Los intermedios que son necesarios para este procedimiento general pueden ser preparados tal y como sigue: Síntesis del intermedio ácido 2-(metoximetoxi)-4-(metoxi) benzoico Una mezcla de ácido 2-(metoximetoxi)-4-(metoxi) benzoico (5.0 g, 29.3 mmol) en MeOH (150 mL) y H2S04 (2 mL) se mantuvo a reflujo durante 48 horas. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida, se añadió DCM (100 mL) y la solución se lavó con agua (100 mL), solución de K2C03 al 10 %, solución de NaCl saturada y posteriormente se secó (Na2S04), para dar 4,8 g del derivado metil éster del ácido 2-(metoximetoxi)-4-(metoxi) benzoico (89%) como un sólido blanco.
Una solución de este compuesto (4,8 g, 26,2 mmol) en THF anhidro (24 mL) a 0o C se trató con DIPEA (5,76 mL, 32,9 mmol) y posteriormente con cloruro metoximetílico (2,47 mL, 32,9 mmol) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó en agitación adicional a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió dietiléter (200 mL) y la solución resultante se lavó con agua (2 x 100 mL), solución 0,1M de HC1 (2 x 100 mL) y posteriormente se secó (Na2S04), para dar un residuo que fue purificado mediante cromatografía en columna (eluyente usado: hexano: acetato de etilo de 10: 1 a 5: 1), para dar 5,9 g (88%) de metil éster del ácido 2-(metoximetoxi)-4-(metoxi) benzoico. Este (4,4 g, 19,6 mmol) fue hidrolizado mediante un tratamiento con hidróxido de litio monohidratado (4,1 g, 97,9 mmol) en agua/THF 1 :3 (150 mL) durante 3 días. El THF fue evaporado y la fase acuosa enfriada en un baño de hielo, se neutralizó hasta un pH 3-4 con solución de HC1 0,1 M, y se extrajo con DCM (4 x 50 mL). La combinación de extractos fue secada (Na2S04), y el disolvente evaporado, para dar 3,5g (85%) de ácido 2-(metoximetoxi)-4-(metoxi) benzoico como un sólido blanco.
Síntesis de las diaminas arílicas intermedias Síntesis de la sal de 3-[4-(2-aminoetil)-fenoxi]-propilamina diacetato A una solución de tiramina (4-(2-aminoetil)-fenol) (2,0 g, 14,6 mmol) en DCM anhidro (30 mL), se añadió TEA (4,06mL, 29,2 mmol) a temperatura ambiente. Se añadió lentamente BOC anhidro (l,9g, 8,76 mmol) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió DCM (50 mL) y la fase orgánica se lavó con HC1 0,1 M (50ml), agua (3 x 100 mL), solución saturada de NaCl, y posteriormente se secó (Na2S04), y se evaporó el disolvente bajo presión reducida, proporcionando 2,15 g (61%) del tert-butil éster del ácido [2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-carbámico. Una mezcla del derivado tert-butil éster arriba indicado (15,6 g, 66,0 mmol), N-(3-bromopropil)-ftalimida (12,7 g, 66,0 mmol), K2C03 (22,8 g, 132 mmol) y I (3,29g, 19,8 mmol) en acetonitrilo se mantuvo a reflujo durante 24 horas. El disolvente fue evaporado hasta la sequedad, se añadió agua (300 mL), y la mezcla resultante se extrajo con DCM (2 x 300 mL). Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de NaCl, se secaron (Na2S04), y se eliminó el disolvente. El producto resultante se trituró en acetonitrilo y se filtró para dar 20,2 g (72%) del tórt-butil éster del ácido de (2-{4-[3-(l,3-dioxo- 1 ,3-dihidroisoindol-2-il)propoxi]-fenil-etil)-carbámico Una mezcla del compuesto arriba indicado (20,2 g, 48 mmol) con hidracina monohidratada (6,8 mL, 140 mmol) en MeOH (400) se mantuvo a reflujo durante 4 horas. Después de la evaporación del disolvente, el sólido blanco obtenido se suspendió en DCM y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. La filtración del precipitado blanco dio 11,53 g (86%) del tert-butil éster del ácido 3-[4-(2-amino-propoxi)-fenilamino]-propiónico. El tratamiento de este compuesto (1,9 g, 7,0 mmol) con TFA (25 mL) en THF (75 mL) a temperatura ambiente durante 24 horas dio 2,80 g (93%) de 3-[4-(2-aminoetil)-fenoxi]-propilamina como sal de diacetato.
Síntesis de la sal de diacetato de la 3-r4-(2-aminoetil -2,6-dibromo-fenoxi1-propilamina Se sintetizó a partir de 4-(2,6-dibromo-2-aminoetil)-fenol empleando la misma metodología descrita arriba. El 4-(2,6-dibromo-2-aminoetil)-fenoI se obtuvo por bromación del 4-(2-aminoetil)-fenol. De este modo, una solución de 4-(2-aminoetil)-fenol (2 g, 14,6 mmol) en CHC13 (80 mi) se trató con tribromuro de piridinio (9,3 g, 29,19 mmol) en piridina (21 mL) durante 24 horas y el disolvente fue evaporado hasta la sequedad. El sólido marrón obtenido se suspendió en agua y se enfrió en un baño de hielo. El precipitado se filtró y se secó para dar 4,14 g (98%) de 4-(2,6-dibromo-2-aminoetil)-fenol. Los datos de caracterización estructural coinciden con los de la literatura (Scheuer, P.J. and Hamann, M.T., J. Org. Chem. 1993, 58, 6565-6569).
Ejemplo 1 Preparación del Compuesto 1: Reactivos: ácido 2-(metoximetoxi)-4-(metoxi)-benzoico (150 mg, 0.71 mmol) en THF anhidro (5 mL); ?,G-carbonildiimidazol (120 mg, 0.74 mmol); 1,5-diaminopentano (50 µ?, 0.42 mmol) en THF (5 mL). Purificación: cromatrografía flash en gel de sílice usando EtOAc:MeOH (20: 1). Rendimiento: 28 mg (16%) como un sólido blanco.
?-RMN (CDC13, 400MHz, d ppm): (8.10, d, 2H, J=8.6 Hz), (7.71, brs, 2H, NH), (6.60, d, 2H, J=2.3 Hz), (6.64, dd, 2H, J=2.3 Hz, J=8.6 Hz), (5.24, s, 4H), (3.79, s, 6H), (3.46, s, 6H), (3.43, m, 4H), (1.64, m, 4H), (1.47, m, 2H). 13C-RMN (CDC13, 100 MHz, d ppm ): 165.1, 163.1, 156.5, 133.7, 1 15.3, 107.0, 101.3, 95.2, 56.8, 55.6, 39.6, 29.5, 24.6. ESI-MS[M+H]+491.01.
Ejemplo 2 Preparación del Compuesto 2 Reactivos: ácido 2-(metoximetoxi)-4-(metoxi)-benzoico (3.4 g, 15.8 mmol), THF anhidro (20 mL); ?,G-carbonildiimidazol (2.7 g, 16.6 mmol); sal de diacetato de 3-[4-(2-aminoetil)-fenoxi]-propilamina (4.0 g, 9.5 mmol) y TEA (4.6 mL, 5.17 mmol) en THF/DMF ( 12 mL, 1 : 1). Purificación: no fue necesaria. Rendimiento: 4.6 g (84%) como un sólido blanco. ?-RMN (CDC13, 400MHz, d ppm): (8.14, t, 2H, J=5.4 Hz), (8.00, t, 2H, J=5.4 Hz), (7.79, d, 1H, J=8.8 Hz), (7.73, d, 1H, J=8.8 Hz), (7.17, d, 2H, J=8.0 Hz), (6.88, d, 2H, J=8.0 Hz), (6.69, t, 2H, J=5.2 Hz), (6.65, s, 2H), (5.29, s, 2H), (5.25, s, 2H), (4.01, d, 2H, J=5.6 Hz), (3.77, s, 6H), (3.50-3.46, m, 4H), (3.35, s, 3H), (3.30, s, 3H), (2.76, t, 2H, J=6.8 Hz), (1.94, m, 2H). 13C-RMN (CDC13, 100 MHz, d ppm ): 164.56, 164.2, 162.2, 162.1, 157.08, 155.9, 155.8, 132.2, 131.9, 131.3, 129.5, 116.6, 115.9, 114.4, 106.9, 106.8, 101.3, 101.2, 94.6, 94.4, 65.5, 56.0, 56.0, 55.4, 40.6, 36.2, 34.1, 30.6, 28.9. ESI-MS[M]+ 582.9.
Ejemplo 3 Preparación del Compuesto 3 Reactivos: ácido 2-(metoximetoxi)-4-(metoxi)-benzoico (500 mg, 2.3 mmol) en THF anhidro (10 mL); ?, G-carbonildiimidazol (400 mg, 2.5 mmol); 1 ,6-diaminohexano (164 mg, 1.41 mmol) en THF (4 mL). Purificación: cromatrografía flash en gel de sílice usando EtOAc:MeOH (100: 1). Rendimiento: 426 mg (72%) como un sólido blanco.
?-RMN (CDC13, 400MHz, d ppm): (8.12, d, 2H, J-9.0 Hz), (7.69, brs, 2H, NH), (6.65, d, 2H, J=2.3 Hz), (6.61, dd, 2H, J=2.3 Hz, J=9.0 Hz), (5.27, s, 4H), (3.80, s, 6H), (3.49, s, 6H), (3.42, m, 4H), (1.68-1.58, m, 4H), (1.44-1.41, m, 4H). 13C-RMN (CDC13, 100 MHz, d ppm ): 165.1, 163.1 , 156.5, 133.7, 1 15.6, 107.2, 101.5, 95.4, 56.8, 55.6, 39.7, 29.8, 26.9. ESI-MS[M]+505.05.
Ejemplo 4 Preparación del Compuesto 4 Reactivos: ácido 2-(metoximetoxi)-4-(metoxi)-benzoico (500 mg, 2.3 mmol), en THF anhidro (10 mL); ?,G-carbonildiimidazol (400 mg, 2.5 mmol); sal de diacetato de la 3-[4-(2-aminoetil)-2,6-dibromo-fenoxi]-propilamina (817 mg, 1.4 mmol) y TEA (0.7 mL, 5.17 mmol) en THF/DMF (1 1 mL, 10: 1). Purificación: EtOAc:hexano (4: 1). Rendimiento: 547 mg (63%) como un sólido blanco. ?-RMN (CDC13, 400MHZ, d ppm): (8.15, d, 1H, J=6.3 Hz), (8.14, brs, 1H), (8.13, d, 1H, J=6.3 Hz), (7.73, brs, 1H), (7.40, s, 2H), (6.69, d, 1H, J=2.4 Hz), (6.66, d, 1H, J=2.4 Hz), (6.64-6.60, m, 2H), (5.17, s, 2H), (5.16, s, 2H), (4.12-4.07, m, 2H), (3.81, s, 6H), (3.78, q, 2H, J=6.2 Hz), (3.67, q, 2H, J=5.8 Hz), (3.38, s, 3H), (3.35, s, 3H), (2.84, t, 2H, J=6.8 Hz), (2.15, m, 2H). 13C-RMN (CDC13, 100 MHz, d ppm ): 171.1, 165.1, 165.0, 163.3, 163.0, 156.7, 156.5, 151.5, 138.5, 133.6, 133.0, 1 18.2, 115.3, 1 14.8, 107.1, 107.0, 101.4, 95.2, 95.0, 60.3, 56.5, 56.3, 55.5, 55.5, 40.5, 37.5, 34.6, 29.9, 14.2. ESI-MS[M]+ 740.9.
Los compuestos 5-7 fueron preparados partiendo del Compuesto 1, según el siguiente procedimiento: El Compuesto 1 (176 mg, 0,4 mmol) en DCM (5 mi) se añadió gota a gota a una solución de tribromuro de piridinio en piridina (2 mi) a 0o C, y después la mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con DCM (50 mL) y se lavó con agua (50 mL), solución de HC1 3M (50 mL) y solución saturada de NaCl (50 mL). El extracto orgánico se secó (Na2S04) y el disolvente se evaporó bajo presión reducida dando un sólido blanco el cual, después de la purificación por cromatografía flash en columna (eluyente; DCM:MeOH, 2001 : 1), dio un residuo conteniendo una mezcla de Compuestos 5-7. Los Compuestos 5, 6 y 7 fueron separados con éxito mediante HPLC preparativa obteniéndose 13 mg (7%), 23 mg (10%) y 2 mg (0,7%) respectivamente (ver Esquema 2).
Compuesto 1 Compuestos 5-7 Esquema 2 Ejemplo 5 Compuesto 5 ?-RMN (Acetona-dé, 400MHz, d ppm): (8.12, brs, 2H, NH), (7.94, s, 2H), (6.54, s, 2H), (3.91, s, 6H), (3.41, m, 4H), (1.69-1.66, m, 4H), (1.49-1.47, m, 2H).
C-RMN (Acetona-de, 100 MHz, d ppm ): 169.2, 160.0, 130.6, 108.7, 101.2, 99.9, 56.1, 39.3, 29.9, 24.2. ESI-MS[M]+561.
Ejemplo 6 Compuesto 6 1 H-RMN (CDC13, 400MHz, d ppm): (7.59, s, IH), (7.5o, s, IH), (6.54, s, 2H), (6.20, brs, 2H, NH), (3.91, s, 3H), (3.88, s, 3H), (3.44, m, 4H), (1.69-1.66, m, 4H), (1.49-1.47, m, 2H), 13C-RMN (CDCI3, 100 MHz, 5 ppm ): 169.0, 168.2, 162.9, 160.1, 159.2, 158.5, 129.4, 128,4, 1 12.6, 108.7, 108.2, 106.1, 101.4, 100.6, 60.7, 56.4, 39.8, 39.4, 29.1 , 28.9, 24.1. ESI-MS[M]+640.
Ejemplo 7 Compuesto 7 ?-RMN (CDCI3, 400MHz, d ppm): (7.49, s, 2H), (6.27, brs, 2H, NH), (3.85, s, 6H), (3.40, m, 4H), (1.69-1.66, m, 4H), (1.49-1.47, m, 2H). 13C-RMN (CDCI3, 100 MHz, d ppm ): 168.23, 1590.30, 158.7, 128., 1 12.6, 101.85, 106.2, 60.7, 39.7, 29.0, 24.0. ESI-MS[M]+719.
Ejemplos 8 - 11 Preparación de los Compuestos 8, 9, 10, 11 Los Compuestos 8, 9, 10 y 11 fueron sintetizados partiendo del Compuesto 2 de acuerdo con el siguiente esquema general: Compuesto 2 desprotegido Compuestos 8, 9, 10, 11 A una suspensión blanca del Compuesto 2 (1,38 g, 2,37 mmol) en MeOH (35 mL), se añadió p-TsOHxH20 (226 mg) y la suspensión fue agitada por 20 horas a temperatura ambiente. El disolvente fue evaporado bajo presión reducida, se añadió agua (25 mL) y el precipitado blanco se filtró y lavó por unos pocos minutos con agua para dar 0,99 g (84%) del Compuesto 2 Desprotegido como un sólido blanco. Este compuesto fue tratado con K2C03 en DMF y la mezcla resultante se agitó durante 45 minutos. Entonces se añadió el correspondiente compuesto alquilante y la mezcla de reacción se dejó agitar por un día a temperatura ambiente. Después de la evaporación del disolvente bajo presión reducida se añadió agua (100 mL) y se extrajo la mezcla resultante con DCM (2 x 50 mL). Los extractos combinados se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 mL), se secaron (Na2S04), y el disolvente fue evaporado a presión reducida, para dar un residuo que fue posteriormente purificado como se detalla abajo para cada caso.
Ejemplo 8 Preparación del Compuesto 8 Reactivos: Compuesto 2 Desprotegido (100 mg, 0,2 mmol), carbonato de potasio (1 10 mg, 0,8 mmol), DMF anhidro (3 mL) y bromoacetato de etilo (0,07 mL, 0,6 mmol). Purificación: no se requirió. Rendimiento: 130 mg (93%) como sólido blanco. 1H-NMR (CDC13, 400MHz, d ppm): 8.51 (t, 1H, J=5.4 Hz), 8.38 (t, 1H, J=5.5 Hz), 8.22 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.15 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.63 (dd, 2H, J=2.2 Hz, J=8.8 Hz), 6.32 (dd, 1H, J=2.3 Hz, J=3.6 Hz), 4.61 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.28 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.24 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.05 (t, 2H, J=6.3 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.15 ( m, 2H, J=6.5 Hz), 1.30 (q, 2H, J=7.2 Hz). 13C-NMR (CDC13, 100 MHz, d ppm): 168.1, 168.0, 689.2, 165.0, 164.8, 163.3, 163.2, 157.8, 156.9, 156.9, 134.4, 134.4, 131.8, 129.9, 115.5, 115.5, 1 14.6, 106.3, 99.7, 66.0, 65.8, 62.1, 62.0, 55.8, 41.7, 37.2, 35.1, 29.5, 14.4. ESI-MS[M]+ 667.
Ejemplo 9 Preparación del Compuesto 9 Reactivos: Compuesto 2 Desprotegido (150 mg, 0,3 mmol), carbonato de potasio (166 mg, 1,2 mmol), DMF anhidro (4 mL) y iodopropano (0,09 mL, 0,9 mmol). Purificación: no se requirió Rendimiento: 165 mg (94%) como un sólido amarillo claro. ?-NMR (CDC13, 400MHz, d ppm): 8.19 (d, 1H, J=6.2 Hz), 8.17 (d, 1H, J=6.2 Hz), 8.04 (t, 1H, J=5.3 Hz), 7.93 (t, 1H, J=5.4 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.59 (t, 1H, J=2.5,Hz), 6.57 (t, 1H, J=2.5 Hz), 6.44 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.41 (d, 1H, J=2.3 Hz), 4.03 (t, 2H, J-6.1 Hz), 3.99 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.92 (t, 3H, J=6.6 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (dd, 2H, J=7.1 Hz, J=12.9 Hz), 3.64 (dd, 2H, J=7.2 Hz, J=13.2 ), 2.84 (t, 3H, J=7.0 Hz), 2.09 (p, 2H, J=6.4 Hz), 1.79 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J=7.4 Hz), 0.91 (t, 3H, J=7.4 Hz). 13C-NMR (CDC13, 100 MHz, d ppm): 165.3, 165.1, 163.2, 163.1, 158.2, 157.5, 133.8, 133.7, 131.4, 129.6, 1 14.6, 1 14.5, 105.2, 105.1, 99.3, 70.5, 70.4, 65.6, 55.4, 40.9, 36.6, 34.9, 29.3, 22.4, 22.2, 10.5, 10.4. ESI-MS[M]+ 579.
Ejemplo 10 Preparación del Compuesto 10 Reactivos: Compuesto 2 Desprotegido (150 mg, 0,3 mmol), carbonato de potasio (165 mg, 1 ,2 mmol), DMF anhidra (4 mL) y bromoetilmetil éter (0,12 mL, 1,3 mmol). Purificación: cromatografía en columna flash de gel de sílice usando EtOAc:MeOH (200: 1). Rendimiento: 1 16 mg (63%) como sólido blanco. ?-NMR (CDCI3, 400 MHz, d ppm): 8.16 (m, 4H), 7.14 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.61 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.44 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.13 (m, 4H), 4.04 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.83 (s, 6H), 3.69 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.85 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.09 (t, 2H, J=9.8 Hz). 13C-NMR (CDCI3, 100 MHz, d ppm): 165.2, 165.0,163.0, 163.0, 158.0, 157.9, 157.4, 133.7, 131.7, 129.7, 1 15.2, 1 14.5, 105.8, 105.8, 99.9, 99.90, 70.3, 70.2, 67.9, 65.6, 58.9, 58.84, 55.5, 41.4, 36.8, 34.9, 29.3. ESI-MS[M]+ 61 1.
Ejemplo 11 Preparación del Compuesto 11 Reactivos: Compuesto 2 Desprotegido (150 mg, 0,3 mmol), carbonato de potasio (103 mg, 0,7 mmol), DMF anhidro (4 mL) y cloroacetona (0,07 mL, 0,9 mmol). Purificación: cromatografía en columna flash de gel de sílice usando EtOAc:MeOH (200: 1). Rendimiento: 98 mg (53%) como sólido blanco. ?-NMR (CDC13, 400 MHz, d ppm): 8.63 (brs, 1H), 8.43 (brs, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.15 (d, 2H, .7=7.9 Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.62 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.29 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.06 (t, 2H, J=6.1 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 2.92 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.19 (m, 8H, J=6.9 Hz). 13C-NMR (CDC13, 100 MHz, d ppm): 201.2, 200.9, 164.8, 164.6, 163.0, 157.5, 156.7, 156.6, 134.2, 131.6, 129.7, 115.3, 114.4, 106.0, 105.9, 99.6, 72.9, 72.9, 65.9, 55.5, 41.4, 37.0, 34.7, 29.0, 26.0 ESI-MS[M]+ 607.
Ejemplo 12 Preparación del Compuesto 12 A una solución de ácido 2,4-(dimetoxi)-3-(metil) benzoico (392 mg, 2,0 mmol) en THF anhidro (4 mL), se añadieron ?,G-carbonildimidazol (340 mg, 2,2 mmol) bajo atmósfera de N2, y la mezcla resultante se agitó por cuatro horas a temperatura ambiente. Después se añadió una solución de 1,5-diaminopentano (122 mg, 1,2 mmol) y se añadió trietilamina (242 mg, 2,4 mmol) en una mezcla de DMF:THF (1 : 1,6 mL) y la mezcla de reacción se agitó por 20 horas adicionales. Después de la evaporación del disolvente bajo presión reducida, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de Na Cl y se secaron con Na2S04. La evaporación del disolvente bajo presión reducida dio un residuo que se purificó por cromatografía en columna flash de gel de sílice dando el Compuesto 12.
Purificación: cromatografía en columna flash de gel de sílice usando EtOAc:Hexanos (1 :4 a 1 : 1) Rendimiento: 102 mg (18%) como un sólido blanco.
?-NMR (CDC13, 400MHz, d ppm): (7.91, d, 2H, 8.8 Hz), (7.84, brt, 2H, NH, J=5.2 Hz), (6.69, d, 2H, J=8.8 Hz), (3.84, s, 6H), (3.70, s, 6H), (3.45, q, 4H, J=5.2 Hz), (2.12, s, 6H), (1.67, m, 4H), (1.50, m, 2H). 13C-NMR (CDC13, 100 MHz, d ppm ): 165.4, 161.0, 157.2, 129.8, 1 19.4, 1 18.8, 106.3, 61.3, 55.6, 39.3, 29.4, 24.5, 8.8. ESI-MS[M]+ 458.7.
Ejemplo 13 Preparación del Compuesto 13 El Compuesto 13 fue preparado en dos pasos subsiguientes. Paso 1 : Preparación del intermediario ter-butiléster del ácido [5-(2.4.5-trimetoxi-benzoilaminoVpentill-carbámico A una solución de ácido 2,4,5-(trimetoxi) benzoico (414 mg, 2,0 mmol) en THF anhidro (4 mL), se añadieron ?, -carbonildiimidazol (340 mg, 2,1 mmol) y la mezcla se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante toda la noche. Entonces se añadió una solución de ter-butil éster del ácido 5-(aminopentil) carbámico (405 mg, 2,0 mmol) y trietilamina (202 mg, 2,0 mmol) en THF anhidro (3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. Después de la eliminación del disolvente, el residuo resultante fue tomado con DCM y lavado secuencialmente con HCl 1 N, K2C03 10%, agua y NaCl saturado, secado con Na2S04 y evaporado, proveyendo 550 mg (69% de rendimiento) del producto puro como un aceite incoloro.
Paso 2: Preparación del Compuesto 13 El ter-butil ester del ácido [5-(2,4,5-trimetoxi-benzoilamino)-pentyl]-carbámico (530 mg, 1 ,3 mmol) se trató con una mezcla de TFA:DCM (1 : 1, 20 mL) a temperature ambiente por 2 horas, evaporado bajo presión reducida y posteriormente secado bajo alto vacío sobre OH por 4 horas. En un recipiente diferente se añadió a una solución de ácido 2,4-(dimetoxi)-3-(metil) benzoico (284 mg, 1,4 mmol) en THF anhidro (3 mL), 1,1 '-carbonildiimidazol (246 mg, 1,5 mmol) y la mezcla se agitó bajo N2 a temperatura ambiente por 6 horas.. Entonces se añadió una solución de la amina desprotegida y triethylamine (307 mg, 3 mmol) en THF anhidro (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó por 48 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente y el residuo se redisolvió en DCM y se lavó secuencialmente con HCl 1N, K2C03 10%, agua y NaCl saturado, se secó con Na2S04 and se evaporó. La cromatografía en columna flash de gel de sílice usando EtOAc/DCM (1 :4 a 1 : 1) proporcionó 252 mg (40% de rendimiento) del producto puro como un aceite incoloro. ?-NMR (CDC13, 400MHz, d ppm): (7.84, d, 1H, J=8.8 Hz), (7.83, brt, 1H, NH, J=5.2 Hz), (7.79, brt, 2H, NH, J=5.6 Hz), (7.65, s, 1H), (6.61, d, 2H, J=8.8 Hz), (7.65, s, 1H), (3.84, s, 3H), (3.83, s, 3H), (3.80, s, 3H), (3.76, s, 3H), (3.62, s, 3H), (3.39, m, 4H), (2.04, s, 3H), (1.59, m, 4H), (1.42, m, 2H). 13C-NMR (CDC13, 100 MHz, d ppm ): 165.2, 164.8, 160.8, 157.0, 152.2, 151.8, 143.0, 129.5, 1 19.2, 1 18.5, 1 13.8, 113.0, 106.1, 96.4, 61.1, 56.4, 56.0, 55.8, 55.4, 39.2, 39.1, 29.2, 29.1, 24.3, 8.6. ESI-MS[M-CH30]+ 444.8 Ejemplos 14-15 Preparación de los Compuestos 14. 15 A una solución ácido 2,4-dimetoxi-benzoico en THF anhidro THF, se añadió ?,G-carbonildiimidazol bajo atmósfera de N2, y la mezcla resultante se agitó por cuatro horas a temperatura ambiente. Después se añadió una solución de las correspondientes diaminas en THF anhidro (también se añadió DMF cuando la correspondiente diamina no era soluble en THF), y TEA (2 eq, solamente cuando la diamina se usó como su sal de ácido trifluoroacético) y la mezcla de reacción se agitó por 20 horasadicionales. Después de la evaporación del disolvente bajo presión reducida, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron con Na2S04. La evaporación del disolvente bajo presión reducida dio los Compuestos 14 and 15.
Compuestos 14, 15 Ejemplo 14 Preparación del Compuesto 14 Ractivos: ácido 2,4-dimetoxi-benzoico (1000 mg, 5.5 mmol) en anhidro THF (10 mL); ?,G-carbonildiimidazol (940.5 mg, 5.8 mmol); 1 ,6-diaminohexano (383.5mg, 3.3 mmol) en THF (10 mL).
Rendimiento: 943mg (67%) como un sólido amarillo. 1 H-NMR (CDCI3, 400MHz, d ppm): (8.17, d, 2H, J=8.4 Hz), (7.75, brs, 2H, NH), (6.58, dd, 2H, J=2.4, J=8.4 Hz), (6.46, dd, 2H, J=2.4 Hz), (3.92, s, 6H), (3.84, s, 6H), (3.46-3.41, m, 4H), (1.64-1.69, m, 4H), (1.46-1.42, m, 4H). 13C-NMR (CDC13, 100 MHz, d ppm ): 165.1, 163.2, 158.7.5, 133.8, 1 14.7, 105.2, 98.5, 55.9, 55.4, 39.5, 29.5, 26.7. ESI-MS[M+H]+445.
Exemplo 15 Preparación del Compuesto 15: Reactivos: ácido 2,4-dimetoxi-benzoico (1000 mg, 5,5 mmol) en THF anhidro (10 mL); ?,G-carbonildiimidazol (940,5 mg, 5,8 mmol); sal de diacetato de 3-[4-(2-aminoetil)-fenoxi]-propilamina (1392,6mg, 3,3 mmol) [ver síntesis debajo]; TEA (l,22g, 12,1 mmol) y DMF 1 ,6ml en THF ( 10 mL).
Rendimiento: 1 140mg (67%) como sólido amarillo. ?-NMR (CDC13, 400MHz, d ppm): (8.1 1-8.10, brs 1H, NH), (7.98-7.95, brs, 1H, NH), (7.83-7.76, m, 2H), (7.17, d, 2H, J=8.8 Hz), (6.89, d, 2H, J=8.8 Hz), (6.61-6.60, m, 4H), (4.02-3.98, m, 2H), (3.83, s, 3H), (3.81, s, 3H), (3.80, s, 6H), (3.49-3.40, m, 4H), (2.76-2.73, m, 2H), (2.00-1.88, m, 2H). 13C-NMR (CDC13, 100 MHz, 6. ppm ): 166.0, 165.0, 164.0, 159.7, 158.0, 133.7, 132.0, 130.0, 1 16.0, 1 15.0, 106.0, 98.5, 66.0, 56.5, 56.0, 36.5, 34.0, 29.8. ESI-MS[M+H]+523.
Síntesis de sal de diacetato de 3-r4-(2-aminoetilVfenoxy"|-propilamina A una solución de tiramina (4-(2-aminoetil)-fenol) (2,0 g, 14,6 mmol) en DCM anhidro (30 mL), se añadió TEA (4,06 mL, 29,2 mmol) a temperatura ambiente. Se añadió anhídrido BOC (l,9g, 8,76 mmol) lentamente a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 días. Se añadió DCM (50 mL) y la fase orgánica se lavó con HC1 0.1 M (50 mL), agua (3 x 100 mL), solución saturada de NaCl, y, subsiguientemente se secó (Na2S04), y el disolvente se evaporó bajo presión reducida, proveyendo 2,15 g (61 %) de ter-butil éster del ácido [2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-carbámico. Una mezcla del fór-butl éster derivado de arriba (15,6 g, 66,0 mmol), N-(3-bromopropil)-ftalimida (12,7 g, 66,0 mmol), K2C03 (22,8 g, 132 mmol) and KI (3,29 g, 19,8 mmol) en acetonitrilo se reforjaron por 24 horas. El disolvente se evaporó a sequedad, se añadió agua (300 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 300 mL). Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de NaCl, se secaron (Na2S04) y se eliminó el disolvente. El producto resultante se trituró en acetonitrilo y se filtró para dar 20,2 g (72%) del tert-butil éster del ácido (2-{4-[3-(l,3-dioxo-l,3-dihidroisoindol-2-il)propoxi]-fenil-etil)-carbámico. Una mezcla del compuesto de arriba (20,2 g, 48 mmol) con monohidrato de hidrazina (6.8 mL, 140 mmol) en MeOH (400) se reflujo por 4 horas. Después de la evaporación del disolvente el sólido blanco obtenido se suspendió in DCM y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. La filtración del precipitado blanco dio 11,53 g (86 %) de tert-butil éster del ácido 3-[4-(2-amino-propoxi)-fenilamino]-propiónico. El tratamiento de este compuesto (1,9 g, 7,0 mmol) con TFA (25 mL) en THF (75 mL) a temperatura ambiente por 24 horas dio 2,80 g (93 %) de la sal de diacetato de 3-[4-(2-aminoetil)-fenoxi]-propilamina.
Examples 16 - 19 Preparación de los Compuestos 16, 17, 18, 19 Los Compuestos 16, 17, 18, 19 se sintetizaron partiendo del Compuesto 2_de acuerdo con el siguiente esquema general: Compuesto 2 Desprotegido Compuestos 16, 17, 18, 19 A una suspensión blanca del Compound 2 (1,38 g, 2,37 mmol) en MeOH (35 mL), se añadió /?-TsOHxH20 (226 mg) y la suspensión se agitó por 20 horas a temperatura ambiente.. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, se añadió agua (25 mL) y el precipitado blanco se filtró y lavó unas pocas veces con agua para dar 0,99 g (84%) del derivado del Compuesto 2 Desprotegido como un sólido blanco. Este compuesto se trató con K2C03 en DMF y la mezcla resultante se agitó por 45 minutes. Se añadió entonces el correspondiente agente alquilante y la mezcla de reacción se dejó agitar por 1 día a temperatura ambiente en el caso de los compuestos Compuestos 17 y 18, y por 3 horas a 70 °C en el caso de los Compuestos 16 y 19. Después de evaporar el disolvente a presión reducida se añadió agua (100 mL) y la mezcla resultante se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de NaCl (100 mL), se secaron (Na2S04), y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar un residuo que fue posteriormente purificado como se detalla debajo para cada caso.
Ejemplo 16 Preparación del Compuesto 16 Reactivos: Compuesto 2 Desprotegido (150 mg, 0,3 mmol), carbonato de potasio (165 mg, 1,2 mmol), DMF anhidro (4 mL) y l-iodo-2-metilpropano (0,3 mL, 2,7 mmol). Purificación: cromatografía en columna flash de gel de sílice usando EtOAc/MeOH (200: 1) Rendimiento: 132 mg (72%) como sólido blanco. 1H-NMR (CDC13, 400MHz, d ppm): 8.20 (d, 1H, J=6.5 Hz), 8.17 (d, 1H, J=6.4 Hz), 8.04 (t, 1H, J=5.4 Hz), 7.94 (t, 1H, J=5.5 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.58 (d, 1H, J=9.8 Hz), 6.44 (d, 2H, J=2.3 Hz), 6.41 (d, 2H, J=2.3 Hz), 4.02 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (d, 2H, J=6.5 Hz), 3.75 (d, 2H, J=6.5 Hz), 3.66 (m, 4H), 2.85 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.08 (m, 3H), 1.90 (td, 1H, J=6.7 Hz, J=13.3 Hz), 1.00 (m, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H). 13C-NMR (CDCI3, 100 MHz, d ppm): 165.4, 165.2, 163.2, 163.1, 158.3, 157.5, 133.8, 131.4, 129.6, 114.5, 114.5, 105.2, 105.1, 99.3, 75.3, 65.5, 55.5, 41.1, 36.6, 35.0, 29.3, 28.2, 28.0, 19.3, 19.2. ESI-MS[M]+ 607.
Ejemplo 17 Preparación del Compuesto 17 Reactivos: Compuesto 2 Desprotegido(150 mg, 0,3 mmol), carbonato de potasio(165 mg, 1,2 mmol), DMF anhidro (4 mL) y bromuro de 3,3-dimetilalilo (0,18 mL, 1,8 mmol).
Purificación: cromatografía en columna flash de gel de sílice usando hexano:EtOAc (1 : 1). Rendimiento: 140 mg (73%) como sólido blanco. ?-NMR (CDC13, 400 MHz, d ppm): 8.19 (d, 1H, J=3.5 Hz), 8.17 (d, 1H, J=3.5 Hz), 8.08 (t, 1H, J=5.3 Hz), 7.98 (t, 1H, J=5.2 Hz), 7.13 (d, 2H, J-8.6 Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.59 (dd, 1H, J=2.4 Hz, J=3.3 Hz), 6.57 (dd, 1H, J=2.5 Hz, J=3.4 Hz), 6.47 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.43 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.43 (m, 1H), 5.29 (dt, 1H, J=2.0 Hz, J=6.7 Hz), 4.56 (d, 2H, J=6.9 Hz), 4.51 (d, 2H, J=6.8 Hz), 4.02 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (dd, 2H, J=5.9 Hz, J=l 1.6 Hz), 3.61 (dd, 2H, J=5.6 Hz, J=l 1.3 Hz), 2.82 (t, 2H, J=7.1 Hz), 2.06 ( p, 2H, J=6.5 Hz), 1.76 (s, 3H), 1.71 (s, 3H),1.69 (s, 3H). 13C-NMR (CDC13, 100 MHz, d ppm): 165.3, 165.1, 163.1, 163.0, 158.2, 158.1, 157.4, 140.0, 139.4, 133.7, 131.6, 129.7, 1 18.4, 1 18.2, 114.8, 1 14.5, 105.3, 105.2, 99.7, 65.8, 65.7, 65.6, 55.5, 41.1, 36.6, 34.9, 29.2, 25.7, 25.6, 18.22. ESI-MS[M]+ 631.
Eiemplol8 Preparación del Compuesto 18 Reactivos: Compuesto 2 Desprotegido(150 mg, 0,3 mmol), carbonato de potasio (165 mg, 1,2 mmol), DMF anhidro (4 mL) y 1-iodobutano (0,1 mL, 0,9 mmol). Purificación: cromatografía en columna flash de gel de sílice usando hexano:EtOAc (1 : 1). Rendimiento: 70 mg (38%) como sólido blanco. ?-NMR (CDC13, 400 MHz, d ppm): 8.18 (t, 2H, J=7.8 z), 8.04 (m, 1H), 7.94 (t, 1H, J=5.1 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.83 (d, 2H, J=7.9 Hz), 6.58 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.44 (d, 2H, J=13.2 Hz), 4.04 (dd, 4H, J=5.5Hz, J=9.8 Hz), 3.97 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.84 (m, 6H), 3.66 (m, 4H), 2.84 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.09 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.44 (dd, 2H, J=7.3 Hz, J=14.9 Hz), 1.35 (dd, 2H, J-7.9 Hz, J=14.3 Hz), 0.92 (t, 6H, J=7.3 Hz). 13C-NMR (CDC13, 100 MHz, d ppm): ESI-MS[M]+ 607.
Ejemplo 19 Preparación del Compuesto 19 Reactivos: Compuesto 2 Desprotegido(100 mg, 0,2 mmol), carbonato de potasio (1 10 mg, 0,8 mmol), DMF anhidro (3 mL) y 2-bromobutano (0,09 mL, 0,9 mmol).
Purificación: cromatografía en columna flash de gel de sílice usando hexano:EtOAc (1 : 1) Rendimiento: 95 mg (78%) como sólido blanco. ?-NMR (CDC13, 400 MHz, d ppm): 8.19 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.17 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.12 (t, 1H, J=5.5 Hz), 8.01 (t, 1H, J=5.4 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.6 Hz),6.83 (d, 2H, J=6.7 Hz), 6.56 (m, 2H), 6.44 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.40 (d, 1H, J=2.3 Hz), 4.42 (dd, 1H, J=6.0 Hz, J=12.1 Hz), 4.35 (dd, 1H, J=6.1 Hz, J=12.1 Hz), 4.02 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (dd, 2H, J=6.5 Hz, J=13.4 Hz), 3.62 (m, 2H), 2.84 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.08 ( p, 2H, J=6.5 Hz), 1.61 (m, 4H), 1.29 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.19 (d, 3H, J=6.1 Hz), 0.93 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.86 (t, 3H, J=7.5 Hz). 13C-NMR (CDC13, 100 MHz, d ppm): 165.7, 165.5, 163.3, 163.2, 157.7, 157.5, 134.1, 131.7, 129.8, 1 15.6, 1 14.8, 105.5, 105.4, 100.9, 100.7, 65.7, 55.7, 41.0, 36.7, 35.1, 29.5, 29.33, 29.10, 19.40, 19.22, 9.88. ESI-MS[M]+ 607.
Ejemplo 20 Preparación del Compuesto 20 El Compuesto 20 se preparó en tres pasos subsiguientes: Pasol : Síntesis de éster metílico del ácido 2-sec-butoxi-4-metoxi-benzoico (B) Una mezcla del éster metílico del ácido 2-hidroxi-4-metoxi-benzoico (A) (0,461 g, 2,53 mmol) en DMF anhidro (17 mL) y K2C03 (0,7 g, 5,07 mmol) bajo atmósfera de N2 se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después se añadió 2-bromopropano (0,41 mL, 3,80 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C por 20 horas. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida, se añadió acetato de etilo (100 mL) y la solución se lavó con agua (100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron con Na2S04. La evaporación del disolvente a presión reducida dio 0,30 g (50 %) de éster metílico del ácido 2-sec-Butoxi-4-metoxi-benzoico (B) como un sólido blanco.
Purificación: no se requirió Rendimiento: 0,30 g (50%) como un líquido. 1H-NMR (CDC13, 400MHz, d ppm): 7.82 (dd, J - 7.78, 1.26 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.13 Hz, 1H), 4.33 ( sex , J = 6.02 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.94-1.59 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.09 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.45 Hz, 3H) 13C-NMR (CDC13, 100 MHz, d ppm ): 166.46, 163.86, 159.99, 133.73, 1 13.80, 104.71, 101.60, 76.59, 55.41, 51.50, 29.18, 19.03, 9.59. ESI-MS[M+-CH3] 223.81 Paso 2: Síntesis del intermediario ácido 2-sec-Butoxi-4-metoxi-benzoico (C Una mezcla de éster metílico del ácido 2-sec-Butoxi-4-metoxi-benzoico (B) (0, 1 1 g, 0,42 mmol) se hidrolizó por tratamiento con monohidrato de hidróxido de litio (0,18 g, 4,20 mmol) en agua/MeOH 1 : 1 (10 mL) por 24 horas. La fase acuosa enfriada en un baño de hielo se neutralizó a pH 3-4 con solución de HC1 0,1 M, y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 mL). Los extractos combinados se secaron (Na2S04) y el disolvente se evaporó, para dar 0,09 g (92 %) de ácido 2-sec-Butoxi-4-metoxi-benzoico (C) como un sólido blanco.
Purificación: no se requirió. Rendimiento: 0,09 g (92%) como sólido blanco. 1H-NMR (CDC13, 400MHz, d ppm): 10.97 (s, 1H), 8.15 (d, J - 8.84 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.84, 2.31 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.29 Hz, 1H), 4.60 ( sext, J = 6.03 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.96-1.70 (m, 12H), 1.43 (d, J = 6.14 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.48 Hz, 3H) 13C-NMR (CDC13, 100 MHz, d ppm): 165.37, 164.86, 157.97, 135.56, 1 1 1.40, 106.62, 100.68, 78.83, 55.69, 28.99, 19.16, 9.58. ESI-MS[M]+ 225 Paso 3: Síntesis del Compuesto 20 A una solución de ácido 2-sec-Butoxi-4-metoxi-benzoico (C) (81 mg, 0,391 mmol) en THF anhidro (10 mL), se añadió ?,G-carbonildiimidazol (66,4 mg, 0,410 mmol) bajo atmósfera de N2 y la mezcla resultante se agitó por cuatro horas a temperatura ambiente. Después se añadió una solución de 1 ,6-diaminohexane (27,14 mg, 0,234 mmol) en THF anhidro (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó por 20 horas más. Después de la evaporación del disolvente bajo presión reducida, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron con Na2S04. La evaporación del disolvente bajo presión reducida dio un residuo que se purificó por cromatografía en columna flash de gel de sílice.
Purificación: cromatografía en columna flash de gel de sílice usando EtOAc:Hex (1 : 1). Rendimiento: 39 mg (19%) como un sólido blanco. 'H-NMR (CDC13, 400MHZ, d ppm): (8.16, d, 2H, J=8.8 Hz), (7.98, brs, 2H, NH), (6.55, d, 2H, J=8.8 Hz), (6.43, brs, 2H), (4.46, sex, 4H, J=6.0 Hz), (3.81, s, 6H), (3.42, m, 4H), (1.79-1.70, m, 4H) (1.59, brs, 4H), (1.43, brs, 4H), (1.34, d, 6H, J=6.0 Hz), (0.99, t, 6H, J=7.4 Hz) 13C-NMR (CDC13, 100 MHz, d ppm ): 165.2, 162.9, 157.2, 133.8, 115.5, 105.1, 100.5, 100.5, 76.6, 55.4, 39.4, 29.6, 29.1, 27.0, 19,2, 9.7. ESI-MS[M]+=529.
Ejemplo 21 Preparación del Compuesto 21 El Compuesto 21 fue preparado en tres pasos subsiguientes: Paso 1 : Síntesis de éster metílico del ácido 4-Metoxi-2-pentiloxi-benzoico(D) Una mezcla de ácido 2-hidroxi-4-metoxi-benzoico (A) (1,5 g, 8,23 mmol) en DMF anhidro (25 mL) y K2C03 (2,2 g, 16,5 mmol) se agitaron bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente por 1 hora. Después, se añadió iodopentano (2,44 g, 12,3 mmol) y la mezcla se agitó por 20 horas. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida, se añadió acetato de etilo (100 mL) y la solución se lavó con agua (100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron con Na2S04. La evaporación del disolvente bajo presión reducida dio 1,62 g (78 %) del éster metílico del ácido 4-Metoxi-2-pentiloxi- (D) como un sólido amarillento.
Purificación: no fue requerida. Rendimiento: 162 g (78%) como un sólido amarillento..
?-NMR (CDC13, 400MHz, d ppm): 7.81 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.46 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.97 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (t, 3H, J=7.2Hz). 13C-NMR (CDC13, 100 MHz, d ppm ): 166.5, 164.3, 161.0, 133.9, 1 12.8, 104.7, 100.0, 69.1, 55.6, 51.7, 29, 28.3, 22.6, 14.2. ESI-MS[M+H]+252.9 Paso 2: Síntesis del ácido 4-Metoxi-2-pentiloxi-benzoico (E) Una mezcla del éster metílico del ácido 4-Metoxi-2-pentiloxi-benzoico (D) (1,5 g, 6,0 mmol) se hidrolizó por tratamiento con monohidrato de hidróxido de litio (2,5 g, 60,0 mmol) en agua/MeOH/ THF 1 : 1 : 1 (30 mL) por 15 horas.. El THF se evaporó y la fase acuosa se enfrió en un baño de hielo, se neutralizó a pH 3-4 con solución de HC1 0,1 M y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 mL). Los extractos combinados se secaron (Na2S04) y el disolvente se evaporó para dar 1,24 g (88 %) de ácido 4-Metoxi-2-pentiloxi-benzoico (E) como un sólido blanco.
Purificación: no fue requerida. Rendimiento: 1,24 g (88%) como sólido blanco. ?-NMR (CDC13, 400MHz, d ppm): 8.02 (d, 1H, J=8.8Hz), 6.54 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.44 (s, 1H), 4.05 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.80 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.40 (m, 4H), 0.92 (t, 3H, J=7.2Hz). 13C-NMR (CDC13, 100 MHz, d ppm): 166.0, 165.2, 159.4, 135.5, 1 10.6, 106.7, 99.5, 70.3, 55.9, 28.7, 28.1, 22.4, 14.0. ESI-MS[M]+ 238.8 Paso 3: Síntesis del Compuesto 21 A una solución de ácido 4-Metoxi-2-pentiloxi-benzoico (E) (0,5 g, 2,0 mmol) en THF anhidro (20 mL), se añadió ?,G-carbonyldiimidazol (0,38 g, 2,20 mmol) bajo atmósfera de N2, y la mezcla resultante se agitó por cuatro horas a temperatura ambiente. Después, se añadió una solución del correspondiente 1 ,6-diaminohexane (0,15 g, 1,26 mmol) en THF anhidro (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó por 20 horas. Después de la evaporación del disolvente bajo presión reducida se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron con Na2S04. La evaporación del disolvente bajo presión reducida dio un residuo que se purificó por cromatografía en columna flash de gel de sílice MeOH/acetato de etilo (1 : 100), dando 0,241 g (22 %) del Compompuesto 21 como un sólido blanco. Purificación: cromatografía en columna flash de gel de sílice usando EtOAc:MeOH (100: 1). Rendimiento: 241 mg (22%) como un sólido blanco. ?-NMR (CDC13, 400MHz, d ppm): 8.1 1 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.84-7.82 (m, 2H, br), 6.51 (dd, 2H, J=2.3Hz, J=8.8Hz), 6.38 (d, 2H, J=2.3Hz), 4.00 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.76 (s, 6H, CH3), 3.37 (dd, 2H, J=7.0Hz, J=12.6Hz),1.86-1.77 (m, 4H), 1.55 (m, 4H),1.42-1.30 (m, 4H), .0.86 (t, 3H, J=7.1Hz). 13C-NMR (CDCI3, 100 MHz, d ppm): 165.3, 163.3, 158.8, 134.0, 114.9, 105.3, 99.4, 69.1, 55.6, 39.7, 29.8, 29.1, 28.5 , 27.1, 22.46. ESI-MS[M]+ 557.08 Ejemplo 22 Preparación del Compuesto 22 El Compuesto 22 se preparó en tres pasos subsiguientes: Paso 1 : Síntesis de metil ester del ácido 2-Butoxi-4-metoxi-benzoico (F) Una mezcla de metil éster del ácido 2-hidroxi-4-metoxi-benzoico (A) (0,461 g, 2,53 mmol) en DMF anhidro (17 mL) y K2C03 (0,7 g, 5,07 mmol) bajo atmósfera de N2 se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después, se añadió 1-iodobutano (0,43 mL, 3,80 mmol) y la mezcla se agitó por 20 horas. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida, se añadió acetato de etilo (100 mL) y la solución se lavó con agua (100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron con Na2S04. La evaporación del disolvente bajo presión reducida dio 0,47 g (78 %) de metil éster del ácido 2-Butoxi-4-metoxi-benzoico (F) como sólido blanco.
Purificación: no se requirió. Rendimiento: 0,47 g (78%) como un sólido blanco..
?-NMR (CDC13, 400MHz, d ppm): 7.84 (dd, J = 8.34, 0.58 Hz, 1H), 6.50-6.45 (m, 2H, H2), 4.01 (t, J = 6.49, 6.49 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.54 (qd, J = 14.75, 7.37 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.40 Hz, 3H) 13C-NMR (CDCI3, 100 MHz, d ppm ): 166.33, 164.07, 160.84, 133.76, 1 12.62, 104.54, 99.86, 68.59, 55.42, 51.56, 31.15, 19.18, 13.81 ESI-MS[M+H]+ 239 Paso 2: Síntesis de ácido 2-Butoxi-4-metoxi-benzoico (G) Una mezcla de éster metílico del ácido 2-Butoxi-4-metoxi-benzoico (F) (0,39 g, 1,64 mmol) se hidrolizó por tratamiento con monohidrato de hidróxido de litio (0,69 g, 10,00 mmol) en agua /MeOH 1 : 1 (14 mL) por 24 horas. La fase acuosa se enfrió en un baño de hielo, se neutralizó a pH 3-4 con solución de HCl 0,1 M, y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 mL). Los extractos combinados fueron secados (Na2S04) y el disolvente evaporado, para dar 0,33 g (90 %) de ácido 2-Butoxi-4-metoxi-benzoico (G) como un líquido.
Purificación: no se requirió. Rendimiento: 0,33 g (90%)como líquido. ?-NMR (CDC13, 400MHz, d ppm): 8.12 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.82, 2.30 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.30 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.55 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.52 (ddt, J = 14.78, 8.43, 6.63 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.39 Hz, 3H) 13C-NMR (CDCI3, 100 MHz, d. ppm): 165.2, 164.98, 158.91, 135.45, 1 10.46, 106.56, 99.38, 69.88, 55.70, 30.79, 19.10, 13.63. ESI-MS[M]+ 225 Paso 3: Síntesis del Compuesto 22 A una solución de ácido 2-Butoxi-4-metoxi-benzoico (G) (0,15 g, 0,7 mmol) en THF anhidro (7 mL), se añadió ?, -carbonildiimidazol (0,11 g, 0,70 mmol) bajo atmósfera de N2, y la mezcla resultante se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. Depués, se añadió una solución del correspondiente 1,6-diaminohexane (0,047 g, 0,40 mmol) en THF anhidro (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó por 20 horas. Después de la evaporación del disolvente bajo presión reducida, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de NaCl y se secaron con Na2S04. La evaporación del disolvente bajo presión reducida dio un residuo que se purificó por cromatografía en columna flash de gel de sílice MeOH / ethyl acétate (1 : 100), dando 0,20 g (54 %) del Compuesto 22 como un sólido blanco.
Purificación: cromatografía en columna flash de gel de sílice usando EtOAc:MeOH (100: 1). Rendimiento: 200 mg (54%) como un sólido blanco. ?-NMR (CDCl3, 400 MHz, d ppm): 7,91 (d; J = 8,66 Hz; 1H; H5); 6,62 (dd; J = 8,67; 2,34 Hz; 1H); 6,59 (d; J = 2,27 Hz; 1H); 4, 13 (t; J = 6,36 Hz; 2H); 3,84 (s; 3H); 3,42 (t; J = 6,86 Hz; 2H); 1 ,90-1 ,80 (m; 2H); 1,65 ( p; J = 6,69 Hz; 2H); 1 ,58-1 ,45 (m; 4H; H2); 1,00 (t; J = 7,40 Hz; 3H) 13C-NMR (CDC13, 100 MHz, d ppm): 167,90; 165,25; 160,08; 133,89; 1 15,31 ; 106,80; 100,27; 70,08; 56,08; 40,63; 32,42; 30,55; 28,02; 20,58; 14,22. ESI-MS[M]+ 528.6 ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE LOS COMPUESTOS DE FÓRMULA (1) Ejemplo 8: Inhibición de VDCC de los compuestos Este ensayo tiene por objetivo determinar la actividad bloqueante de VDCC de los compuestos; se lleva a cabo usando células de neuroblastoma SH-SY5Y. Se sembraron las células SH-SY5Y a razón de 5x105 células por pocilio en una placa de cultivo Black/Clear Bottom de 96 pocilios, 48 horas antes del tratamiento. Las células se cargaron con Fluo-4, 5 µ? y ácido plurónico, al 0, 1%, durante 30 minutos a 37°C, 5% C02, siguiendo una incubación de 15 minutos a temperatura ambiente en solución de Krebs-HEPES. Inmediatamente las células se exponen a diferentes concentraciones de las muestras durante 10 minutos. Los compuestos se testaron desde 10" M a 10" , dependiendo de la potencia. Después del tratamiento, la entrada de calcio se mide como fluorescencia en un lector de placa Fluostar Optima (BMG) en respuesta a la despolarización con KC1 60 mM. La longitud de onda de excitación era de 485 nm, y la de emisión de 520 nm.
Los compuestos de fórmula (I) según la presente invención mostraron actividad bloqueante de VDCC. Los resultados se muestran en la tabla 2. Tabla 2 Ejemplo 9: Medida de la toxicidad El efecto de la citotoxicidad de las moléculas se testó en la línea celular humana de neuroblastoma SH-SY5Y. Estas células se cultivaron en placas de 96 pocilios en medio mínimo esencial, medio Ham's F12, suplementado con suero fetal bovino al 10%, glutamina al 1% y penicilina/estreptomicina al 1%, y crecieron en un incubador humidificado, con C02 al 5% y a 37°C. Las células se sembraron a razón de 104 células por cada pocilio, al menos, 48 horas antes del tratamiento. Las células se expusieron durante 24 horas a los compuestos a diferentes concentraciones, la evaluación cuantitativa de la muerte celular se hizo mediante medida de la enzima intracelular lactato deshidrogenasa (LDH) (kit de detección citotóxica, Roche). La cantidad de LDH se midió y se evaluó en un lector de placa Dygiscan (Asys Hitech GmbH), a 492 y a 620nm. Los controles se tomaron como el 100% de viabilidad. Se testó la toxicidad de todos los compuestos de 1 a 22 a concentraciones de 10"5 y 10"6 M y resultaron no tóxicos

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I) Ri y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, -(CH2)m-(CO)-Ra, -(CH2)m-(CO)-0-Ra o - (CH2)m-0-Ra, m es un número entero seleccionado entre 1 o 2 y Ra se selecciona entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido. R3 y R8, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o.no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido o halógeno; Rn y R12, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido o halógeno; R5 y RÓ, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxi Ci-C6, alquilo C]-C6 o halógeno, preferiblemente Br; R2 y R9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxi d-C6, alquilo Ci-C6 o halógeno, preferiblemente Br; R4 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alcoxi Ci-C6, alquilo Ci-C6 o halógeno, preferiblemente Br; L es un eslabón, que consiste en una secuencia lineal de 1-20 unidades seleccionadas entre -(CH2)n-, -CO-, -O-, -S-, arileno sustituido o no sustituido, cicloalquileno, heterociclileno o -NH-; n = 1-10; con la condición de que: en L, dos unidades -NH- no pueden ser adyacentes; cuando L consiste en un grupo -(CH2)n- entonces, n es 5-10; o sus enantiómeros, diastereómeros, tautómeros y solvatos y sales del mismo farmacéuticamente aceptables.
2. - Un compuesto según la reivindicación 1, donde R3 y R8 son independientemente un alquilo Ci-C6.
3. - Un compuesto según la reivindicación 2, donde R3 y R8 son ambos metilo.
4. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el eslabón L consiste en el grupo -(CH2)5.|0-.
5. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el eslabón L comprende una unidad -O- adyacente a una unidad de arileno sustituida o no sustituida.
6.- Un compuesto según la reivindicación 5, donde la unidad de arileno es una unidad de bencileno sustituida o no sustituida.
7.- Un compuesto según la reivindicación 6, donde el eslabón L tiene la fórmula (II) donde, R13 es hidrógeno o halógeno, r es un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3; y p y q son números enteros seleccionados entre 1, 2, 3, 4 y 5.
8.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R5 y ¾ son ambos hidrógeno.
9. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R\ ¡ y Ri2 son ambos hidrógeno.
10. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde al menos uno de R2, R4, R7 y R es un halógeno, preferiblemente Br.
11. - Un compuesto según cualquiera de las anteriores reivindicaciones, donde Ri es igual que Rio, R2 es igual que R9, R3 es igual que R8, R4 es igual que R7, R5 es igual que
12. - Un compuesto según la reivindicación 1 1, donde el eslabón L es simétrico, teniendo el compuesto un plano de simetría.
13.- Un compuesto según la reivindicación 1, donde R4 es alcoxi Ci-C6.
14.- Un compuesto como definido en la reivindicación 1 seleccionado entre: -60- o sus enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, y solvatos y sales del mismo farmacéuticamente aceptables.
15.- Compuesto de fórmula (I) como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso como un medicamento.
16. - Uso de un compuesto de fórmula (I) como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
17. - Uso de un compuesto según la reivindicación 16, donde la enfermedad cognitiva o neurodegenerativa se selecciona entre apoplejía, isquemia, ansiedad, epilepsia, traumatismo craneal, migraña, dolor crónico, dolor neuropático y dolor agudo, esquizofrenia, depresión, psicosis, adicción a drogas y a alcohol, y desórdenes neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, neuropatías, enfermedad de Huntington y esclerosis amiotrófica lateral.
18. - Uso de un compuesto según la reivindicación 17, donde la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Alzheimer.
19. - Uso de un compuesto según la reivindicación 17, donde la enfermedad o condición es epilepsia.
20. - Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
21. - Uso de un compuesto de fórmula (I) como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 como reactivo para ensayos biológicos, preferiblemente como reactivo para bloquear VDCC.
22. - Método para tratar o prevenir una enfermedad o condición que implica alteraciones en la homeostasis de Ca2+, el cual comprende la administración a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 14 o de una composición farmacéutica del mismo.
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