JP2722250B2 - 新規なジアミン化合物及びこれを含有する脳機能障害改善剤 - Google Patents

新規なジアミン化合物及びこれを含有する脳機能障害改善剤

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なジアミン化合物又はその酸付加塩及び
これを含有する脳機能障害改善剤に関し、更に詳細に
は、虚血又は低酸素に基づく脳機能障害の改善あるいは
進展を防止する医薬として有用なジアミン化合物又はそ
の酸付加塩及びこれを含有する脳機能障害改善剤に関す
る。
〔従来の技術及びその課題〕
近年、老齢人口の増加に伴い、種々の脳機能障害を有
する患者が増加しつつある。かかる脳機能障害の具体例
としては、脳出血、脳梗塞、クモ膜下出血、一過性脳虚
血発作ならびに脳血管障害に伴う脳機能障害などが挙げ
られる。そして当該機能障害の原因は主に、脳血流量の
低下、血中の酸素不足、低血糖等の代謝障害などである
と考えられている。
従来、このような疾患の治療剤は、その原因に着目し
たものが多く、脳虚血に伴う後遺症、脳血管性痴呆など
の対象疾患とし、脳循環改善剤、脳代謝改善剤、脳機能
改善剤、血小板凝集抑制剤などに属するものが臨床に応
用されている。ところで、最近前記脳機能障害治療剤と
して、その原因を問わず、虚血あるいは低酸素から脳を
保護し、当該脳機能障害の改善あるいは進展を防止する
薬剤、すなわち脳保護剤が注目されている。
しかしながら、従来の脳機能障害の治療剤は、その臨
床的効果が充分でないばかりでなく、そのほとんどが経
口投与用の薬剤であるにもかかわらず、動物実験におい
て単回経口投与で明確な脳保護作用を示さない。
従って、臨床において優れた効果を示し、かつ経口投
与可能な脳保護剤の開発が望まれていた。
〔課題を解決するための手段〕
かかる実情において、本発明者らは上記課題を解決す
べく鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で表わさ
れる新規なジアミン化合物又はその酸付加塩が優れた虚
血又は低酸素に基づく脳機能障害に対する改善作用を示
すこと、また当該作用は経口投与によっても確実に現わ
れることを見出し本発明を完成した。
すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ） 〔式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は同一又は異なっ
て、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、低級アル
コキシカルボニルオキシ基、低級アルキルスルホニルオ
キシ基又はアミノ基を示し、このうち低級アルキル基及
び低級アルコキシ基はハロゲン原子又はフェニル基で置
換されていてもよく、R7及びR8は同一又は異なって低級
アルキル基を示すか、両者が結合して炭素数１〜４のア
ルキレン基を示し、Ａ及びＡ′が同一又は異なって、−
Ｏ−、−NH−、−NHCO→、−CONH→、−NHCOO→、又は
−COS→を示すとき（→はＹ又はＹ′との結合を示
す）、Ｙ及びＹ′は同一又は異なって、低級アルキレン
基又は低級アルケニレン基を示し、Ａ及びＡ′がともに
単結合であるとき、Ｙ及びＹ′は同一又は異なってC3-8
アルキレン基又はC4-8アルケニレン基を示す〕で表わさ
れるジアミン化合物又はその酸付加塩、及びこれを有効
成分として含有する虚血又は低酸素に基づく脳機能障害
改善剤を提供するものである。
本発明化合物（Ｉ）において、R1〜R8の示す低級アル
キル基としては、炭素数１〜６のものが好ましく、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基など
が特に好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、
臭素原子、塩素原子などが好ましい。
低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、低級アルコ
キシカルボニルオキシ基及び低級アルキルスルホニルオ
キシ基中のアルキル部分としては前記と同様に炭素数１
〜６のものが好ましい。Ｙ及びＹ′が示す低級アルキレ
ン基及び低級アルケニレン基としては炭素数１〜８の直
鎖もしくは分枝鎖のものが好ましい。
本発明化合物（Ｉ）は、例えば次に示す（１）〜
（９）のいずれかの方法によって製造することができ
る。
〔式中、Ｘはハロゲン原子、メシルオキシ基又はトシル
オキシ基を示し、R1〜R3、R7、R8、Ａ及びＹは前記と同
じ〕 方法（１）は、化合物（II）とエチレンジアミン誘導
体（III）を反応させることにより、本発明化合物（I
V）を製造する方法である。
この方法（１）は本発明化合物（Ｉ）のうち、R1、
R2、R3、Ａ及びＹが、各々R4、R5、R6、Ａ′及びＹ′と
同一である化合物（IV）の製造に適用でき、Ａ（Ａ′）
及びＹ（Ｙ′）の種類には制限はない。
反応は適当な溶媒中、好ましくは塩基の存在下に室温
乃至200℃、数分乃至10時間で進行する。このとき用い
られる溶媒としては、ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類；クロロホルム、ジ
クロルメタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン等の炭
化水素類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール
等のアルコール類；ピリジン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキサイド、水などが挙げられる。塩基と
しては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カルシウム等の無機塩基；トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミ
ン、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリジン等の
有機塩基などが挙げられる。
〔式中、R1〜R8、Ａ、Ａ′、Ｙ、Ｙ′及びＸは前記と同
じ〕 方法（２）は、化合物（II）とジアミン誘導体（Ｖ）
を反応させることにより、本発明化合物（Ｉ）を製造す
る方法である。
この方法（２）は、目的物である化合物（Ｉ）の種類
に係らず適用できる。反応は前記方法（１）と同様の条
件で進行する。
〔式中、R1〜R3、R7、R8及びＹは前記と同じ〕 方法（３）はフェニルイソシアネート誘導体（VI）と
ジヒドロキシアミン類（VII）を反応させ、ウレタン結
合を有する本発明化合物（VIII）を製造する方法であ
る。この方法（３）は、本発明化合物（Ｉ）のうち、
R1、R2、R3及びＹが各々R4、R5、R6及びＹ′と同一であ
り、Ａ及びＡ′が−NHCOO→である化合物（VIII）の製
造に適用できる。
反応は化合物（VI）と化合物（VII）を方法（１）と
同様な溶媒、好ましくは炭化水素類中、50〜200℃で10
分〜５時間加熱撹拌することによって進行する。原料の
フェニルイソシアネート誘導体（VI）は例えば対応する
ベンゾイルハロゲナイドにアジ化ナトリウムを作用させ
ることによって得られる。
〔式中、R1〜R8、Ａ′、Ｙ及びＹ′は前記と同じ〕 方法（４）は、フェニルイソシアネート誘導体（VI）
とアルコール類（IX）を反応させることにより、本発明
化合物（Ｘ）を製造する方法である。この方法（４）
は、本発明化合物（Ｉ）のうち、Ａが−NHCOO→である
化合物（Ｘ）の製造に適用できる。反応は前記方法
（３）と同様な条件で進行する。
〔式中、R1〜R3、R7、R8及びＹは前記と同じ〕 方法（５）は、アミン類（XI）とカルボン酸類（XI
I）を反応させることにより、本発明化合物（XIII）を
製造する方法である。この方法（５）は、本発明化合物
（Ｉ）のうちR1、R2、R3及びＹが各々R4、R5、R6及び
Ｙ′と同一であり、Ａ及びＡ′が−NHCO→である化合物
（XIII）の製造に適用できる。
反応は一般のペプチド合成で用いられている酸アミド
結合形成反応を適用することができる。
すなわち、（ａ）遊離のアミン（XI）と遊離のカルボ
ン酸（XII）を縮合剤の存在下で反応させる方法、
（ｂ）遊離のアミン（XI）とカルボン酸（XII）の反応
性誘導体を反応させる方法、（ｃ）アミン（XI）の反応
性誘導体と遊離のカルボン酸（XII）を反応させる方法
などを適用できる。方法（ａ）に於ける縮合剤として
は、例えばジシクロヘキシカルボジイミド、N,N′−ジ
スクシンイミジルカルバメート、N,N′−カルボニルジ
イミダゾール、ジフェニルホスホリルアジドなどを利用
できる。反応条件は用いる縮合剤によって異なるが、例
えばジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる場合に
は、溶媒中でカルボン酸（XII）とジシクロヘキシルカ
ルボジイミドとを反応させ、これにアミン（XI）を加え
て−30〜100℃で数時間乃至数日間撹拌することによっ
て反応は終了する。このとき用いられる溶媒としては、
前記方法（１）で述べたものなどが挙げられる。方法
（ｂ）に於けるカルボン酸（XII）の反応性誘導体とし
ては酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステ
ル、酸アジドなどが挙げられる。方法（ｃ）に於けるア
ミン（XI）の反応性誘導体としては、イソシアナート、
ホスファゾ化合物などが挙げられる。
〔式中、R1〜R8は、Ｙ、Ｙ′及びＡ′は前記と同じ〕 方法（６）はアミン類（XI）とカルボン酸類（XIV）
を反応させることにより本発明化合物（XV）を製造する
方法である。この方法（６）は本発明化合物（Ｉ）のう
ち、Ａが−NHCO→である化合物（XV）の製造に適用でき
る。反応は方法（５）と同様な条件で行うことができ
る。
〔式中、R1〜R3、R7、R8、ＹおよびＸは前記と同じ〕 方法（７）はアミン類（XI）と化合物（XVI）を反応
させることにより、本発明化合物（XVII）を製造する方
法である。この方法（７）はR1、R2、R3及びＹが各々
R4、R5、R6及びＹ′と同一であり、Ａ及びＡ′が−NH−
である化合物（XVII）の製造に適用できる。
反応は、アミン類（XI）と化合物（XVI）を方法
（１）で述べたと同様な溶媒中、−30〜200℃で１〜20
時間撹拌することによって行なわれる。
〔式中、ＢはCOX′、SO2X′（ここでＸ′はハロゲン原
子を示す）又はNCOを示し、Ａ″は−CONH→、−SO2NH
→、又は−NHCONH−を示し、R1〜R3、R7、R8及びＹは前
記と同じ〕 方法（８）は化合物（XVIII）とアミン類（XIX）を反
応させることにより、本発明化合物（XX）を製造する方
法である。この方法（８）は、本発明化合物（Ｉ）のう
ちR1、R2、R3及びＹが各々R4、R5、R6及びＹ′と同一で
あり、Ａ及びＡ′が−CONH→、−SO2NH→又は−NHCONH
−である化合物（XX）の製造に適用できる。
反応は化合物（XVIII）とアミン類（XIX）を方法
（１）で述べたと同様な溶媒中、−30〜100℃で10分〜1
0時間撹拌することにより行なわれる。
〔式中、R1〜R8、Ａ′、Ａ″、Ｙ、Ｙ′及びＢは前記と
同じ〕 方法（９）は化合物（XVIII）とアミン類（XXI）を反
応させることにより、本発明化合物（XXII）を製造する
方法である。この方法（９）は、本発明化合物（Ｉ）の
うち、Ａが−CONH→、−SO2NH→又は−NHCONH−である
化合物（XXII）の製造に適用できる。
反応は方法（８）と同様の条件で行うことができる。
前記（１）〜（９）の方法で化合物（Ｉ）を製造する
に際して、式中のR1〜R6にアミノ基を含む場合は、対応
するニトロ化合物で各反応を行ったのち、このニトロ基
を常法で還元することによって目的物を得ることができ
る。また、R1〜R6の水酸基、低級アシルオキシ基及び低
級アルコキシカルボニルオキシ基は常法により相互に変
換することができる。
得られた本発明化合物（Ｉ）の分離、精製は常法によ
って行うことができるが、塩交換、溶媒抽出、クロマト
グラフィーなどを適宜組合せて行うのが好ましい。
上記の如くして得られる本発明化合物（Ｉ）は、必要
に応じ、常法により酸付加塩とすることができる。酸と
しては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等の無
機酸；酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マレ
イン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸等の有機酸などが挙げられる。
〔作 用〕
本発明化合物（Ｉ）の代表的なものにつき、脳保護作
用及び毒性を試験した結果は次のとおりである。
（ａ）抗ハイポキシア作用 窒素負荷時の生存時間に対する作用 体重20〜27gのddY系雄性マウスを１群10匹として用い
た。被験化合物を0.5％メチルセルロース懸濁液として
経口投与（p.o.）して60分後に、腹腔内投与（i.p.）の
場合は30分後に低酸素負荷をかけて生存時間を測定し
た。
低酸素負荷は、300mlの透明なプラスチック製容器に
動物を１匹入れ、これに窒素95％と酸素５％の混合ガス
を80／時間の速度で流入し、側壁の穴を通して容器外
へ流出させた。
生存時間は混合ガスの流入開始より呼吸運動が停止す
るまでの時間とし、無処置群の生存時間に対する％変化
として第１表に示した。
統計処理はMean−Whitney Utestにより行った。
シアン化カリウム投与後の生存時間に対する作用 体重23〜31gのddY系雄性マウスを１群10匹用いた。
被験化合物を0.5％メチルセルロース懸濁液として経
口投与して１時間後に、腹腔内投与の場合は15分後にシ
アン化カリウム3mg/kgを尾静脈より20秒間で投与した。
シアン化カリウム投与開始より呼吸が停止するまでの時
間を測定し、無処理群のそれに対する％変化を求めた。
結果を第２表に示した。
（ｂ）虚血性脳障害に対する作用 約10週令のSlc:ウィスター系ラット１群４〜５匹を用い
た。エーテル麻酔下に動物の腹側頚部を正中線にて切開
したのち、両側総頚動脈を剥離露出し、外科用縫合糸を
用いて結紮した。結紮3.5時間経過後、無麻酔下に血流
の再開通を行った。
被験化合物は頚動脈結紮前60分及び30分にそれぞれ30
mg/kg皮下投与した。対照としたイデベノンは150mg/kg
を同一条件で腹腔内に投与した。血流再開72時間後の死
亡率を第３表に示した。
（ｃ）急性毒性試験 約10週令のSlc:ウィスター系雄性ラット１群５匹を用い
た。被験化合物を５％アラビアゴムに懸濁して300又は1
000mg/kg経口投与後0.5、１、２及び４時間の各時期に
行動観察を行い、その後３日間動物を飼育し観察した。
その結果、実施例１、９、11及び52の化合物は何れも
300及び1000mg/kg経口投与によって行動異常並びに死亡
を認めなかった。
以上の結果から明らかな如く、本発明化合物（Ｉ）は
優れた脳保護作用を示し、しかも毒性の低い化合物であ
る。
本発明化合物（Ｉ）を医薬として使用する場合には適
当な賦形剤、担体、希釈剤などを用いて、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、粉末剤、注射剤、坐剤等の剤形として経
口又は非経口的に投与することができるが、経口投与の
剤形が特に好ましい。これらの製剤化は、自体公知の方
法によってなし得る。例えば経口投与用製剤は、本発明
化合物（Ｉ）をデンプン、マンニトール、乳糖等の賦形
剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；軟質無水ケ
イ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合せて処方すること
により製造することができる。
本発明化合物（Ｉ）は年令、症状等によっても異なる
が、通常１日10〜3,000mgを１〜３回に分けて経口投与
するのが好ましい。
〔発明の効果〕
本発明化合物（Ｉ）は優れた脳保護作用を有し、安全
性が高く、しかも経口投与によっても強い作用を発揮す
ることから虚血又は低酸素に基づく脳機能障害改善剤と
して有用である。従ってこれを含有する医薬は、脳出
血、脳梗塞、クモ膜下出血、一過性脳虚血発作、脳血管
障害に伴う脳機能障害などの改善あるいは進展防止のた
めに有効に使用できる。
〔実施例〕
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
実施例１ N,N′−ビス−〔４−（3,4,5−トリメトキシフェニル）
ブチル〕ホモピペラジン・２塩酸塩の製造： １−クロル−４−（3,4,5−トリメトキシフェニル）
ブタン7.5g、ホモピペラジン1.3g、炭酸カリウム4.5g及
びヨウ化カリウム5.3gをジメチルホルムアミド42mlに加
え、100℃で１時間撹拌した。反応液を食塩水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を希塩酸で抽出
し、水層を酢酸エチルで洗浄したのち、水酸化ナトリウ
ムで塩基性として、エーテルで抽出した。エーテル層を
食塩水で洗浄し、乾燥したのち、溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると遊離
塩基4.7gが得られた。
このものを常法により塩酸塩とし、メタノール−エー
テルより再結晶すると、融点191〜194℃（分解）の目的
物3.2gが得られた。
1H−NMR（CDCl3）；δ 2.60（4H,br.t,J＝8Hz） 3.82（6H,s） 3.86（12H,s） 6.37（4H,s） IR（KBr）;cm-1 1587,1238,1122 実施例２ N,N′−ビス−〔（Ｅ）−４−（3,4,5−トリメトキシフ
ェニル）−３−ブテニル〕ホモピペラジン・２塩酸塩の
製造： （Ｅ）−４−（3,4,5−トリメトキシフェニル）−３
−ブテニルブロミド1.37gを用い実施例１と同様に反
応、処理して、遊離塩基619mgを得た。このものを常法
により塩酸塩とし、ジオキサン−エーテルにて沈澱させ
ると、淡黄色無晶形の目的物534mgが得られた。
1H−NMR（CDCl3）；δ 3.80（6H,s）,3.88（12H,s） 6.53（2H,d,J＝15.6Hz） 6.76（4H,s） IR（KBr）;cm-1 1580,1502,1451,1416 実施例３〜８ 上記実施例１又は２の方法を用いて下記の化合物を製
造した。
実施例３ N,N′−ジメチル−N,N′−ビス−〔３−（3,4,5−トリ
メトキシフェニルカルバモイル）プロピル〕エチレンジ
アミン・２マレイン酸塩 融点;159〜161℃ 1H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6）；δ 2.68（6H,s）,3.76（6H,s） 3.80（12H,s）,6.27（4H,s） 6.96（4H,s） IR（KBr）;cm-1 1690,1615,1412,1123 実施例４ N,N′−ビス−〔４−（3,4,5−トリメトキシフェニル）
プロピル〕ホモピペラジン・２マレイン酸塩 融点;137〜139℃ 1H−NMR（CDCl3）；δ 3.81（3H,s）,3.84（6H,s） 6.26（4H,s）,6.39（4H,s） IR（KBr）;cm-1 1587,1497,1124,861 実施例５ N,N′−ビス−〔（Ｚ）−４−（3,4,5−トリメトキシフ
ェニル）−３−ブテニル〕ホモピペラジン・２塩酸塩 無晶形粉末 1H−NMR（CD3OD）；δ 3.78（6H,s）,3.95（12H,s） 6.49（2H,d,J＝10Hz） 6.55（4H,s） IR（KBr）;cm-1 1577,1502,1456 実施例６ N,N′−ビス−〔３−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル
チオ）プロピル〕ホモピペラジン・２塩酸塩 融点;214〜216℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）；δ 2.61（2H,m）,3.95（18H,s） 7.24（4H,s） IR（KBr）;cm-1 1650,1583,1449,1410 実施例７ N,N′−ジメチル−N,N′−ビス−〔３−（3,4,5−トリ
メトキシベンゾイルチオ）プロピル〕エチレンジアミン
・２塩酸塩 融点;193〜195℃ 1H−NMR（DMSO−d6）；δ 2.87（6H,s）,3.79（6H,s） 3.88（12H,s）,7.18（4H,s） IR（KBr）;cm-1 1661,1584,1231,1124 実施例８ N,N′−ビス−〔５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）
−ｎ−ペンチル〕ホモピペラジン・２塩酸塩 無晶形粉末 1H−NMR（CD3OD）；δ 2.60（4H,t,J＝7Hz） 3.70（6H,s）,3.80（12H,s） 6.49（4H,s） IR（KBr）;cm-1 1585,1503,1455,1420 実施例９ N,N′−ビス−〔３−（3,4,5−トリメトキシフェニルカ
ルバモイル）プロピル〕ホモピペラジン・２マレイン酸
塩の製造： Ｎ−〔３−（3,4,5−トリメトキシフェニルカルバモイ
ル）プロピル〕ホモピペラジン7.2g、炭酸カリウム2.8g
及びヨウ化カリウム3.4gをジメチルホルムアミド10mlに
加え、70℃で撹拌しながら１−クロル−３−（3,4,5−
トリメトキシフェニルカルバモイル）プロパン5.7gを加
え、同温で30分撹拌し、更に80℃で30分撹拌した。更
に、上記のクロル化合物5.9g及び炭酸カリウム2.8gを加
えて80℃で30分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶
解し、水洗したのち希塩酸で抽出した。水酸化ナトリウ
ムで塩基性としたのち、クロロホルムで抽出し、クロロ
ホルム層を水洗、乾燥したのち、溶媒を留去して粗生成
物20.1gを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製したのち、常法により、マレイン酸塩し、
メタノール−エーテルより再結晶すると、目的物5.5gが
得られた。
融点;181〜184℃ 1H−NMR（CDCl3−DMSO−d6）；δ 3.77（6H,s）,3.83（12H,s） 6.27（4H,s）,6.99（4H,s） IR（KBr）;cm-1 1644,1505,1229,1124 実施例10 Ｎ〔５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）ペンチル〕
−Ｎ′−〔３−（2,6−ジメチル−４−ヒドロキシフェ
ニルカルバモイル）プロピル〕ホモピペラジンの製造： １−〔（3,4,5−トリメトキシフェニル）ペンチル〕
ホモピペラジン1.0g及び１−クロル−３−（2,6−ジメ
チル−４−ヒドロキシフェニルカルバモイル）プロパン
1.4gを用い、実施例９と同様に反応、処理して目的化合
物0.6gを得た。
油状物 1H−NMR（CDCl3）；δ 2.08（6H,s）,2.84（9H,s） 6.35（2H,s）,6.42（2H,s） IR（CHCl3）;cm-1 3320,1652,1588,1401 実施例11 Ｎ−〔５−（3,4,5−トリメトキシフェニル）ペンチ
ル〕−Ｎ′−〔３−（４−アセチルオキシ−2,6−ジメ
チルフェニルカルバモイル）プロピル〕ホモピペラジン
・２マレイン酸塩の製造： 実施例10で得られた化合物を常法によりシュウ酸塩と
したのち、無水酢酸及びピリジンを用いてアセチル化し
た。常法によりジマレイン酸塩とし、エタノール−エー
テルより再結晶すると目的物4.8gが得られた。
融点;85〜89℃（分解） 1H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6） 2.19（6H,s）,2.27（3H,s） 3.80（3H,s）,3.85（6H,s） 6.27（4H,s）,6.79,6.39（各2H,s） IR（KBr）;cm-1 1750,1207,1121,872 実施例12 N,N′−ビス−〔４−（3,4,5−トリメトキシフェニル）
オキシブチル〕ホモピペラジン・２マレイン酸塩の製
造： １−〔４−（3,4,5−トリメトキシフェニル）オキシ
ブチル〕ホモピペラジン711mg及び１−ブロム−４−
（3,4,5−トリメトキシフェニル）オキシブタン818mgを
用い、実施例９と同様に反応処理して遊離塩基785mgを
得た。このものを常法により、マレイン酸塩とし、メタ
ノール−エーテルより再結晶すると目的物959mgが得ら
れた。
融点;124〜126℃ 1H−NMR（CDCl3）；δ 3.78,3.83（各9H,s） 6.13（4H,s）,6.25（4H,s） 実施例13〜36 上記実施例９、10、11又は12の方法を用いて下記の化
合物を製造した。
実施例13 Ｎ−〔３−（3,4,5−トリメトキシフェニルカルバモイ
ル）プロピル〕−Ｎ′−〔３−（４−アセチルオキシ−
2,6−ジメトキシフェニルカルバモイル）プロピル〕ホ
モピペラジン・２マレイン酸塩 無晶形粉末 1H−NMR（DMSO−d6）；δ 2.25（3H,s）,3.60（3H,s） 3.70,3.72（各3H,s） 6.10（4H,s） 6.48,6.97（各2H,s） IR（KBr）;cm-1 1754,1651,1123,997 実施例14 Ｎ−〔３−（3,4,5−トリメトキシフェニルカルバモイ
ル）プロピル〕−Ｎ′−〔３−（４−ヒドロキシ−2,6
−ジメチルフェニルカルバモイル）プロピル〕ホモピペ
ラジン 油状物 1H−NMR（CDCl3）；δ 2.05（6H,s）,3.79（6H,s） 3.80（3H,s） 6.36,6.89（各2H,s） 実施例15 Ｎ−〔３−（3,4,5−トリメトキシフェニルカルバモイ
ル）プロピル〕−Ｎ′−〔３−（４−アセチルオキシ−
2,6−ジメチルフェニルカルバモイル）プロピル〕ホモ
ピペラジン 油状物 1H−NMR（CDCl3）；δ 2.19（6H,s）,2.27（3H,s） 3.80（3H,s）,3.83（6H,s） 6.78,6.92（各2H,s） IR（CHCl3）;cm-1 1749,1609,1223,1128 実施例16 Ｎ−〔３−（3,4,5−トリメトキシフェニルカルバモイ
ル）プロピル〕−Ｎ′−〔３−〔４−（２−トリフルオ
ロエトキシ）−2,6−ジメチルフェニルカルバモイル〕
プロピル〕ホモピペラジン・２マレイン酸塩 融点;125〜129℃（分解） 1H−NMR（DMSO−d6）；δ 2.11（6H,s）,3.61（3H,s） 3.73（6H,s）,4.69（2H,q,J＝9Hz） 6.10（4H,s）， 6.78,6.98（各2H,s） IR（KBr）;cm-1 3476,1662,1509,1124 実施例17 Ｎ−〔３−（3,4,5−トリメトキシフェニルカルバモイ
ルオキシ）プロピル〕−Ｎ′−〔３−〔４−（２−トリ
フルオロエトキシ）−2,6−ジメチルフェニルカルバモ
イル〕プロピル〕ホモピペラジン・２塩酸塩 無晶形粉末 1H−NMR（DMSO−d6）；δ 2.11（6H,s）,3.60（3H,s） 3.72（6H,s）,4.70（2H,q,J＝9Hz） 6.79,6.85（各2H,s） IR（KBr）;cm-1 3398,1716,1645,1605 実施例18 N,N′−ビス−〔３−〔４−（２−トリフルオロエトキ
シ）−2,6−ジメチルフェニルカルバモイル〕プロピ
ル〕ホモピペラジン・２塩酸塩 融点;231〜233℃ 1H−NMR（DMSO−d6）；δ 2.11（12H,s）,4.69（4H,q,J＝9Hz） 6.78（4H,s） IR（KBr）;cm-1 3397,1645,1277,1160 実施例19 N,N′−ビス−〔４−（3,4,5−トリメトキシフェニルカ
ルバモイル）ブチル〕ホモピペラジン・２マレイン酸塩 融点;138〜141℃ 1H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6）；δ 3.77（6H,s）,3.84（12H,s） 6.26（4H,s）,7.01（4H,s） IR（KBr）;cm-1 3321,1684,1610,1124 実施例20 Ｎ−〔３−（2,4,6−トリメトキシフェニルカルバモイ
ル）プロピル〕−Ｎ′−〔３−（3,4,5−トリメトキシ
フェニルカルバモイル）プロピル〕ホモピペラジン 油状物 1H−NMR（CDCl3）；δ 3.77,3.80,3.82（各6H,s） 6.09,6.85（各2H,s） IR（CHCl3）;cm-1 1671,1604,1506,1129 実施例21 N,N′−ビス−〔３−（2,4,6−トリメトキシフェニルカ
ルバモイル）プロピル〕ホモピペラジン 油状物 1H−NMR（CDCl3）；δ 3.78（12H,s）,3.80（6H,s） 6.14（4H,s） IR（CHCl3）;cm-1 1668,1608,1507,1130 実施例22 Ｎ−〔３−（４−アセチルオキシ−2,6−ジメチルフェ
ニルカルバモイル）プロピル〕−Ｎ′−〔３−（2,4,6
−トリメトキシフェニルカルバモイル）プロピル〕ホモ
ピペラジン・２マレイン酸塩 融点;60℃（分解） 1H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6）；δ 2.18（6H,s）,2.27（3H,s） 3.76（6H,s）,3.79（3H,s） 6.31（4H,s）,6.77,6.12（各2H,s） IR（KBr）;cm-1 3647,1511,1361,1203 実施例23 Ｎ−〔３−（４−アセチルオキシ−2,6−ジメチルフェ
ニルカルバモイル）プロピル〕−Ｎ′−〔３−（４−メ
トキシ−2,6−ジメチルフェニルカルバモイル）プロピ
ル〕ホモピペラジン・２マレイン酸塩 融点;90℃（分解） 1H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6）；δ 2.16,2.18（各6H,s） 2.28（3H,s）,3.76（3H,s） 6.30（4H,s） 6.59,6.78（各2H,s） IR（KBr）;cm-1 3232,1750,1650,1576 実施例24 N,N′−ビス−〔３−（４−アセチルオキシ−2,6−ジメ
チルフェニルカルバモイル）プロピル〕ホモピペラジン
・２マレイン酸塩 融点;80℃（分解） 1H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6）；δ 2.20（12H,s）,2.29（6H,s） 6.29（4H,s）,6.79（4H,s） IR（KBr）;cm-1 3474,1750,1655,1207 実施例25 Ｎ−〔３−（2,4,6−トリメトキシフェニルカルバモイ
ル）プロピル〕−Ｎ′−〔３−（４−メトキシ−2,6−
ジメチルフェニルカルバモイル）プロピル〕ホモピペラ
ジン・２マレイン酸塩 融点;85℃（分解） 1H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6）；δ 2.16（6H,s）,3.76（6H,s） 3.77,3.80（各3H,s） 6.28（4H,s）,6.14,6.59（各2H,s） IR（KBr）;cm-1 3338,1652,1591,1203 実施例26 N,N′−ビス〔３−（４−メトキシ−2,6−ジメチルフェ
ニルカルバモイル）プロピル〕ホモピペラジン 融点;158〜161℃ 1H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6）；δ 2.20（12H,s）,3.77（6H,s） 6.60（4H,s） IR（KBr）;cm-1 3268,1647,1603,1149 実施例27 Ｎ−〔３−（４−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルカ
ルバモイル）プロピル〕−Ｎ′−〔２−（3,4,5−トリ
メトキシフェニル）エチル〕ホモピペラジン 融点;94〜96℃ 1H−NMR（CDCl3）；δ 2.24（6H,s）,3.80（3H,s） 3.90（9H,s）,6.48,6.71（各2H,s） IR（KBr）;cm-1 3302,1654,1587,1127 実施例28 Ｎ−〔３−（４−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルカ
ルバモイル）プロピル〕−Ｎ′−〔３−（3,4,5−トリ
メトキシフェニル）プロピル〕ホモピペラジン 油状物 1H−NMR（CDCl3）；δ 2.19（6H,s）,3.78（3H,s） 3.86（9H,s）,6.45,6.66（各2H,s） IR（CHCl3）;cm-1 1650,1589,1232,1124 実施例29 Ｎ−〔３−（４−ヒドロキシ−2,6−ジメチルフェニル
カルバモイル）プロピル〕−Ｎ′−〔３−（3,4,5−ト
リメトキシフェニルカルバモイル）プロピル〕ホモピペ
ラジン 油状物 1H−NMR（CDCl3）；δ 2.08（6H,s）,3,82（3H,s） 3.83（6H,s）,6.34,6.38（各2H,s） IR（Film）;cm-1 3235,1648,1235,1124 実施例30 Ｎ−〔３−（４−ヒドロキシ−2,6−ジメトキシフェニ
ルカルバモイル）プロピル〕−Ｎ′−〔３−（2,4,6−
トリメトキシフェニルカルバモイル）プロピル〕ホモピ
ペラジン 無晶形粉末 1H−NMR（CDCl3）；δ 3.64,3.77（各6H,s） 3.79（3H,s） 5.88,6.13（各2H,s） IR（CHCl3）;cm-1 1656,1597,1153,1130 実施例31 Ｎ−〔３−（４−アセチルオキシ−2,6−ジメトキシフ
ェニルカルバモイル）プロピル〕−Ｎ′−〔３−（2,4,
6−トリメトキシフェニルカルバモイル）プロピル〕ホ
モピペラジン・２マレイン酸塩 無晶形粉末 1H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6）；δ 2.26（3H,s）,3.71（12H,s） 3.78（3H,s）,6.10（4H,s） 6.24,6.51（各2H,s） IR（KBr）;cm-1 3374,1755,1646,1124 実施例32 Ｎ−〔３−（４−ベンジルオキシ−2,6−ジメチルフェ
ニルカルバモイル）プロピル〕−Ｎ′−〔２−（3,4,5
−トリメトキシフェニル）エチル〕ホモピペラジン 油状物 1H−NMR（CDCl3）；δ 2.22（6H,s）,3.86（3H,s） 3.88（6H,s）,5.06（2H,s） 6.46,6.78（各2H,s） IR（CHCl3）;cm-1 1661,1589,1486,1461 実施例33 Ｎ−〔３−（４−ベンジルオキシ−2,6−ジメチルフェ
ニルカルバモイル）プロピル〕−Ｎ′−〔５−（3,4,5
−トリメトキシフェニル）−ｎ−ペンチル〕ホモピペラ
ジン 油状物 1H−NMR（CDCl3）；δ 2.22（6H,s）,3.88（9H,s） 5.06（2H,s） 6.46,6.78（各2H,s） IR（CHCl3）;cm-1 1661,1589,1486,1461 実施例34 Ｎ−〔３−（４−メシルオキシ−2,6−ジメチルフェニ
ルカルバモイル）プロピル〕−Ｎ′−〔５−（3,4,5−
トリメトキシフェニル）−ｎ−ペンチル〕ホモピペラジ
ン 油状物 1H−NMR（CDCl3）；δ 2.26（6H,s）,3.36（3H,s） 3.86（3H,s）,3.90（6H,s） 6.46,7.08（各2H,s） IR（CHCl3）;cm-1 2924,1662,1588,1476 実施例35 Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ルカルバモイル）プロピル〕−Ｎ′−メチル−Ｎ′−
〔３−（3,4,5−トリメトキシベンゾイルチオ）プロピ
ル〕エチレンジアミン・２マレイン酸塩 融点;137〜139℃ 1H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6）；δ 2.65,2.76（各3H,s） 3.78,3.90（各3H,s） 3.83,3.91（各6H,s） 6.28（4H,s） 6.98,7.19（各2H,s） IR（KBr）;cm-1 1660,1582,1355,1126 実施例36 Ｎ−〔３−（3,4,5−トリメトキシフェニルカルバモイ
ル）プロピル〕−Ｎ′−〔３−（3,4,5−トリメトキシ
フェニル）プロピル〕ホモピペラジン・２マレイン酸塩 融点;89〜91℃ 1H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6）；δ 2.23（3H,s）,2.16（6H,s） 3.78（3H,s）,6.24（4H,s） IR（KBr）;cm-1 1754,1653,1616,1123 実施例37 N,N′−ビス−〔３−（４−アミノフェニルカルバモイ
ルオキシ）プロピル〕ホモピペラジンの製造： ｐ−ニトロベンゾイルクロリド1gをアセトン22mlに溶
解し、氷冷撹拌下、アジ化ナトリウムを水5.2mlに溶解
した溶液を加え、同温で１時間撹拌した。反応液よりア
セトンを留去し、残渣にクロロホルムを加えて溶解し
て、水洗・乾燥したのち、クロロホルムを留去し、粗成
の酸アジド化合物を得た。このものにトルエン20mlを加
え、100℃で３分間加熱したのち、N,N′−ビス−（３−
ヒドロキシプロピル）ホモピペラジン520mgを加え、100
℃で１時間撹拌した。得られたニトロ化合物を、二塩化
スズ及び塩酸を用いて常法により還元すると、目的物50
7mgが得られた。
無晶形粉末 1H−NMR（CDCl3）；δ 4.13（4H,t,J＝6Hz） 6.63,7.14（各4H,d,J＝9Hz） IR（CHCl3）;cm-1 3423,1710,1516,825 実施例38〜45 上記実施例37の方法を用いて下記の化合物を製造し
た。
実施例38 N,N′−ビス−〔２−（3,4,5−トリメトキシフェニルカ
ルバモイルオキシ）エチル〕ホモピペラジン・２マレイ
ン酸塩 融点;140〜143℃ 1H−NMR（CDCl3＋CD3OD）；δ 3.80（6H,s）,3.84（12H,s） 6.28（4H,s）,6.80（4H,s） IR（KBr）;cm-1 3472,1726,1607,1123 実施例39 N,N′−ビス−〔３−（3,4,5−トリメトキシフェニルカ
ルバモイルオキシ）プロピル〕ホモピペラジン 油状物 1H−NMR（CDCl3）；δ 3.82（18H,s） 4.24（4H,t,J＝6Hz） 6.72（4H,s） IR（CHCl3）;cm-1 3422,1725,1604,1128 実施例40 N,N′−ビス−〔３−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメトキ
シフェニルカルバモイルオキシ）プロピル〕ホモピペラ
ジン 無晶形粉末 1H−NMR（CDCl3）；δ 3.84（12H,s） 4.20（4H,t,J＝6Hz） 6.72（4H,s） IR（CHCl3）;cm-1 3518,3424,1720,1623 実施例41 N,N′−ビス−〔３−（４−エトキシカルボニルオキシ
−3,5−ジメトキシフェニルカルバモイルオキシ）プロ
ピル〕ホモピペラジン 無晶形粉末 1H−NMR（CDCl3）；δ 1.36（6H,t,J＝8Hz） 3.82（12H,s）,6.74（4H,s） IR（CHCl3）;cm-1 3425,1757,1720,1616 実施例42 N,N′−ビス−〔３−〔４−（２−トリフルオロエトキ
シ）−3,5−ジメトキシフェニルカルバモイルオキシ）
プロピル〕ホモピペラジン・２塩酸塩 融点;211〜214℃（分解） 1H−NMR（DMSO−d6）；δ 3.74（12H,s） 4.36（4H,q,J＝10Hz） 6.88（4H,s） IR（KBr）;cm-1 3383,1728,1608,1127 実施例43 N,N′−ビス−〔３−（４−フルオロフェニルカルバモ
イルオキシ）プロピル〕ホモピペラジン・２塩酸塩 融点;204〜207℃（分解） 1H−NMR（DMSO−d6）；δ 4.15（4H,br.t,J＝6Hz） 7.10〜7.30（6H,m） 7.60〜7.80（2H,m） IR（KBr）;cm-1 3295,1720,1534,1230 実施例44 N,N′−〔３−（３−アセチルオキシ−4,5−ジメトキシ
フェニルカルバモイルオキシ）プロピル〕ホモピペラジ
ン 油状物 1H−NMR（CDCl3）；δ 2.30（6H,s） 3.78,3.84（各6H,s） 6.66,7.26（各2H,d,J＝2Hz） IR（CHCl3）;cm-1 1761,1726,1507,1193 実施例45 N,N′−〔３−（４−アセチルオキシ−3,5−ジメトキシ
フェニルカルバモイルオキシ）プロピル〕ホモピペラジ
ン 無晶形粉末 1H−NMR（CDCl3）；δ 2.32（6H,s）,3.80（12H,s） 4.24（4H,t,J＝6Hz） 6.76（4H,s） IR（CHCl3）;cm-1 3425,1760,1727,1615 実施例46 Ｎ−〔２−（3,4,5−トリメトキシフェニルカルバモイ
ルオキシ）エチル〕−Ｎ′−〔２−（４−アセチルオキ
シ−3,5−ジメトキシフェニルカルバモイルオキシ）エ
チル〕ホモピペラジン・２マレイン酸塩の製造： Ｎ−〔２−（3,4,5−トリメトキシフェニルカルバモイ
ルオキシ）エチル〕−Ｎ′−〔２−ヒドロキシエチル）
ホモピペラジン及び４−アセチルオキシ−3,5−ジメト
キシベンゾイルクロリドより、実施例37の方法で調製し
た酸アジド化合物307mgをトルエン10mlに加え、100℃で
１時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー〔溶出液；クロロホルム−メ
タノール（30:1〜20:1）〕で精製して遊離塩基519mgを
得た。これを常法によりマレイン酸塩とし、アセトン−
エーテルより再結晶すると、無色粉末晶の目的物489mg
が得られた。
融点;103〜107℃（分解） 1H−NMR（DMSO−d6）；δ 3.60（3H,s）,3.70,3.72（各6H,s） 6.14（4H,s）,6.85,6.91（各2H,s） IR（KBr）;cm-1 1728,1760（肩）,1607,1222 実施例47〜48 上記実施例46の方法を用いて、下記の化合物を製造し
た。
実施例47 Ｎ−〔３−（3,4,5−トリメトキシフェニルカルバモイ
ルオキシ）プロピル〕−Ｎ′−〔３−（３−アセチルオ
キシ−4,5−ジメトキシフェニルカルバモイルオキシ）
プロピル〕ホモピペラジン 無晶形粉末 1H−NMR（CDCl3）；δ 2.31（3H,s） 3.78,3.80,3.85（各3H,s） 3.84（6H,s）,3,69（4H,s） IR（CHCl3）;cm-1 1760,1725,1510,1196 実施例48 Ｎ−〔３−（3,4,5−トリメトキシフェニルカルバモイ
ルオキシ）プロピル〕−Ｎ′−〔３−（３−ヒドロキシ
−4,5−ジメトキシフェニルカルバモイルオキシ）プロ
ピル〕ホモピペラジン 無晶形粉末 1H−NMR（CDCl3）；δ 3.80（3H,s） 3.83,3.84（各6H,s） 6.48（1H,d,J＝2Hz） 6.69（3H,br.s） IR（CHCl3）;cm-1 1723,1606,1508,1128 実施例49 N,N′−ビス−〔２−（3,4,5−トリメトキシフェニルカ
ルバモイル）エチル〕ホモピペラジンの製造： N,N′−ビス−（２−カルボキシエチル）ホモピペラジ
ン852mgをピリジン25mlに懸濁し、氷冷撹拌下、塩酸の
ジオキサン溶液（4mmol/ml）1.75mlを加え、更にジシク
ロヘキシルカルボジイミド1.73gを加えて０℃で２時間
撹拌した。次いで3,4,5−トリメトキシアニリン1.92gを
加えて室温で一夜撹拌した。反応後、析出物を濾去し、
濾液を濃縮して、これに希塩酸を加えて溶解し、酢酸エ
チルで洗浄した。水層を中和したのち、クロロホルムで
抽出し、抽出液を水洗、乾燥して溶媒を留去した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルを用いるプレパラティブ薄層
クロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル−エーテルよ
り再結晶すると、淡黄色プリズム晶の目的物216mgが得
られた。
融点;135〜137℃ 1H−NMR（CDCl3）；δ 2.52（4H,t,J＝6Hz） 6.91（4H,s） IR（KBr）;cm-1 1677,1603,1506,1234 実施例50 N,N′−ビス−〔３−（3,4,5−トリメトキシアニリノ）
プロピル〕ピペラジン・４塩酸塩の製造： 3,4,5−トリメトキシアニリン1.83g及びN,N′−ビス
−（３−ブロムプロピル）ピペラジン2.45gをメタノー
ル20ml、ジメチルスルホキサイド3ml及び水0.5mlの混液
に溶解し、７時間還流下に撹拌した。反応液を濃縮した
のち、水酸化ナトリウムで塩基性とし、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を食塩水で洗浄し、乾燥後溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、得られた遊離塩基を常法によって塩酸塩
としてメタノール−エタノールより再結晶すると、淡褐
色プリズム晶の目的物350mgが得られた。
融点;240〜242℃（分解） 1H−NMR（DMSO−d6）；δ 3.63（3H,s）,3.78（6H,s） 6.64（2H,br.s） IR（KBr）;cm-1 3389,1613,1506,1243 実施例51 上記実施例50の方法を用いて下記の化合物を得た。
N,N′−ビス−〔３−（3,4,5−トリメトキシアニリノ）
プロピル〕ホモピペラジン・４塩酸塩 融点;214〜216℃（分解） 1H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6）；δ 3.79（34H,br.s）,7.08（2H,br.s） IR（KBr）;cm-1 3390,1612,1504,1243 実施例52 N,N′−ビス−〔３−（2,4,6−トリメトキシベンゾイル
アミノ）プロピル〕ホモピペラジン・２マレイン酸塩の
製造： N,N′−ビス−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプ
ロピル）ホモピペラジン13.1gをエタノール136mlに溶解
し、濃塩酸26.8mlを加え30分間還流した。反応後減圧乾
固し、残留物をクロロホルムに溶解して乾燥後溶媒を留
去した。残留物をテトラヒドロフランに溶解し、セライ
トを用いて濾過したのち溶媒を留去した。残留物を無水
ピリジン299mlに溶解し、氷冷下に、2,4,6−トリメトキ
シ安息香酸13.4gより常法により調製した酸クロリドを
ベンゼン44mlに溶解した溶液を加え、室温で３時間撹拌
した。反応後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶
解し、５％酢酸水溶液で抽出した。水層をクロロホルム
で洗浄したのち、炭酸ナトリウムを用いて塩基性とし、
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗、乾燥
したのち、溶媒を留去して得られた粗生成物を常法によ
ってマレイン酸塩とし、エタノール−アセトンにより再
結晶すると、目的物6.7gが得られた。
融点;105〜107℃（分解） 1H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6）；δ 3.78（12H,s）,3.83（6H,s） 6.23（4H,s）,6.10（4H,s） IR（KBr）;cm-1 3343,1605,1123,861 実施例53 N,N′−ビス−〔３−（3,4,5−トリメトキシベンゼンス
ルホニルアミノ）プロピル〕ホモピペラジン・２塩酸塩
の製造： 3,4,5−トリメトキシベンゼンスルホニルクロリド650
mgを用い、実施例52と同様に反応、処理すると遊離塩基
323mgが得られた。このものを常法により塩酸塩とし、
メタノール−エーテルより再結晶すると無色粉末晶の目
的物320mgが得られた。
融点;223〜227℃（分解） 1H−NMR（DMSO−d6）；δ 3.73（6H,s）,3.85（12H,s） 7.09（4H,s） IR（KBr）;cm-1 1591,1411,1315,607 実施例54 N,N′−ビス−〔３−〔３−（3,4,5−トリメトキシフェ
ニル）ウレイド〕プロピル〕ホモピペラジンの製造： 3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリドより、実施
例36と同様の方法で得られる酸アジド化合物1.35gをジ
オキサン16mlに溶解し、浴温100℃で３時間加熱撹拌し
た。室温に冷却後、N,N′−ビス−（３−アミノプロピ
ル）ホモピペラジン550mgをジオキサン5mlに溶解した溶
液を加え、室温で２時間撹拌した。反応消より溶媒を留
去し、残留物をアルミナカラムクロマトグラフィーで精
製してガラス状の目的物810mgを得た。
1H−NMR（CDCl3）；δ 3.80（18H,br.s）,6.76（4H,s） IR（CHCl3）;cm-1 3326,1655,1546,1127 実施例55〜58 上記実施例52,53又は54の方法を用いて下記の化合物
を得た。
実施例55 N,N′−ビス−〔３−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル
アミノ）プロピル〕ホモピペラジン 融点;139〜140℃ 1H−NMR（CDCl3）；δ 3.88（18H,s）,7.06（4H,s） IR（KBr）;cm-1 3255,1627,1581,1120 実施例56 N,N′−ビス−〔３−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメトキ
シベンゾイルアミノ）プロピル〕ホモピペラジン 融点;205〜207℃（分解） 1H−NMR（DMSO−d6）；δ 3.80（12H,s）,7.20（4H,s） IR（KBr）;cm-1 3370,1628,1589,1116 実施例57 N,N′−ビス−〔３−（ｐ−アミノベンゾイルアミノ）
プロピル〕ホモピペラジン 無晶形粉末 1H−NMR（CDCl3）；δ 3.51（4H,q,J＝5Hz） 6.64,7.62（4H,d,J＝9Hz） IR（CHCl3）;cm-1 1620,1497,1283,837 実施例58 N,N′−ビス−〔３−（2,4,6−トリメトキシベンゼンス
ルホニルアミノ）プロピル〕ホモピペラジン 無晶形粉末 1H−NMR（CDCl3） 3.02（4H,t,J＝7Hz） 3.88,3.92（合計20H,s） 6.21（4H,s） 実施例59 Ｎ−〔３−（3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾ
イルアミノ）プロピル〕−Ｎ′−〔３−（3,4,5−トリ
メトキシベンゾイルアミノ）プロピル〕ホモピペラジン
の製造： Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ′−〔３−（3,4,5
−トリメトキシベンゾイルアミノ）プロピル〕ホモピペ
ラジン510mg及び3,5−ジメトキシ−４−エトキシカルボ
ニルオキシベンゾイルクロリド378mgを常法により反応
させてヒドロキシ基が保護されたアミド体800mgを得
た。
このものをメタノール11mlに溶解し、2N−水酸化ナト
リウム1.5mlを加え、60℃で30分間撹拌した。反応後、
常法によって処理して得られた粗生成物580mgをメタノ
ール−エーテルより再結晶すると、微黄色プリズム晶の
目的物500mgが得られた。
融点;147〜150℃ 1H−NMR（CDCl3） 3.90（15H,s）,7.10（2H,s） 7.12（2H,s） IR（KBr）;cm-1 3377,3267,1629,1119 実施例60〜62 上記実施例59と同じ方法を用いて、以下の化合物を得
た。
実施例60 Ｎ−〔３−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミ
ノ）プロピル〕−Ｎ′−〔３−（3,4,5−トリメトキシ
ベンゾイルアミノ）プロピル〕ホモピペラジン 油状物 1H−NMR（CDCl3）；δ 3.84（3H,s）,3.90（6H,s） 7.00（2H,s） IR（Film）;cm-1 3272,1639,1545,1123 実施例61 Ｎ−〔３−（2,6−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾ
イルアミノ）プロピル〕−Ｎ′−〔３−（2,4,6−トリ
メトキシベンゾイルアミノ）プロピル〕ホモピペラジン 無晶形粉末 1H−NMR（CDCl3）；δ 3.74,3.78（各6H,s） 3.81（3H,s） 6.22,6.08（各2H,s） IR（KBr）;cm-1 3400,1605,1125 実施例62 Ｎ−〔３−（４−アセチルオキシ−2,6−ジメトキシベ
ンゾイルアミノ）プロピル〕−Ｎ′−〔３−（2,4,6−
トリメトキシベンゾイルアミノ）プロピル〕ホモピペラ
ジン 無晶形粉末 1H−NMR（CDCl3）；δ 2.26（3H,s）,3.77,3.78（各6H,s） 3.80（3H,s）,6.09,6.30（各2H,s） IR（CHCl3）;cm-1 1750,1645,1605,1460 実施例63 Ｎ−〔３−（3,4,5−トリメトキシフェニルカルバモイ
ル）プロピル〕−Ｎ′−〔５−（3,4,5−トリメトキシ
フェニル）ペンチル〕ホモピペラジンの製造： Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ′−〔５−（3,4,
5−トリメトキシフェニル）ペンチル〕ホモピペラジン5
15mgを無水テトラヒドロフラン10mlに溶解し、氷冷撹拌
下に3,4,5−トリメトキシアニリン268mg及びジシクロヘ
キシルカルボジイミド301mgを加え、室温で一夜撹拌し
た。反応後、常法で分離、精製すると、油状物の目的化
合物551mgが得られた。
1H−NMR（CDCl3）；δ 3.86,3.88（合計18H,s） 6.45,6.95（各2H,s） IR（CHCl3）;cm-1 1670,1602,1501,1430 実施例64〜65 実施例63と同様にして下記の化合物を得た。
実施例64 Ｎ−〔３−（3,4,5−トリメトキシフェニルカルバモイ
ル）プロピル〕−Ｎ′−〔２−（3,4,5−トリメトキシ
フェニル）エチル〕ホモピペラジン 油状物 1H−NMR（CDCl3）；δ 3.94（9H,s）,6.44（2H,s） 6.96（2H,s） IR（Film）;cm-1 1674,1602,1541,1504 実施例65 Ｎ−〔３−（４−アセチルオキシ−2,6−ジメチルフェ
ニルカルバモイル）プロピル〕−Ｎ′−〔２−（3,4,5
−トリメトキシフェニル）エチル〕ホモピペラジン 油状物 1H−NMR（CDCl3）；δ 2.24,2.30（合計9H,s） 3.92（9H,s） 6.50,6.90（各2H,s） IR（CHCl3）;cm-1 1749,1665,1588,1418
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/22 Ａ６１Ｋ 31/22 31/24 31/24 31/245 31/245 31/255 31/255 31/27 31/27 31/495 31/495 31/55 31/55 Ｃ０７Ｃ 211/28 8828−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 211/28 211/29 8828−4Ｈ 211/29 235/50 9547−4Ｈ 235/50 271/28 9451−4Ｈ 271/28 275/28 9451−4Ｈ 275/28 311/18 7419−4Ｈ 311/18 311/29 7419−4Ｈ 311/29 311/41 7419−4Ｈ 311/41 327/26 7106−4Ｈ 327/26 327/28 7106−4Ｈ 327/28 327/30 7106−4Ｈ 327/30 327/32 7106−4Ｈ 327/32 327/34 7106−4Ｈ 327/34 Ｃ０７Ｄ 243/08 Ｃ０７Ｄ 243/08 295/04 295/04 295/06 295/06 295/08 295/08 295/12 295/12 295/14 295/14 (72)発明者 大田 富夫 埼玉県狭山市鵜ノ木４―41

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は同一又は異なっ
    て、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、低級アル
    コキシカルボニルオキシ基、低級アルキルスルホニルオ
    キシ基又はアミノ基を示し、このうち低級アルキル基及
    び低級アルコキシ基はハロゲン原子又はフェニル基で置
    換されていてもよく;R7及びR8は同一又は異なって低級
    アルキル基を示すか、両者が結合して炭素数１〜４のア
    ルキレン基を示し;A及びＡ′が同一又は異なって、−Ｏ
    −、−NH−、−NHCO→、−CONH→、−NHCOO→、又は−C
    OS→を示すとき（→はＹ又はＹ′との結合を示す）、Ｙ
    及びＹ′は同一又は異なって、低級アルキレン基又は低
    級アルケニレン基を示し;A及びＡ′がともに単結合であ
    るとき、Ｙ及びＹ′は同一又は異なってC3-8アルキレン
    基又はC4-8アルケニレン基を示す〕で表わされるジアミ
    ン化合物又はその酸付加塩。
  2. 【請求項２】一般式（Ｉ）において、R1、R2、R3、R4、
    R5及びR6が低級アルコキシ基であり、R7及びR8が両者が
    結合したトリメチレンであり、Ａ及びＡ′が単結合であ
    り、Ｙ及びＹ′がテトラメチレンである請求項１記載の
    ジアミン化合物又はその酸付加塩。
  3. 【請求項３】請求項１又は２記載のジアミン化合物又は
    その酸付加塩を有効成分として含有する虚血又は低酸素
    に基づく脳機能障害改善剤。
JP1136652A 1989-05-30 1989-05-30 新規なジアミン化合物及びこれを含有する脳機能障害改善剤 Expired - Fee Related JP2722250B2 (ja)

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