NO179322B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive diaminforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive diaminforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO179322B
NO179322B NO930328A NO930328A NO179322B NO 179322 B NO179322 B NO 179322B NO 930328 A NO930328 A NO 930328A NO 930328 A NO930328 A NO 930328A NO 179322 B NO179322 B NO 179322B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compounds
same meaning
preparation
defined above
Prior art date
Application number
NO930328A
Other languages
English (en)
Other versions
NO930328D0 (no
NO179322C (no
NO930328L (no
Inventor
Seiichi Sato
Kiyoshi Kawamura
Yoshio Takahashi
Koichiro Watanabe
Sadahiro Shimizu
Tomio Ohta
Original Assignee
Kowa Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co filed Critical Kowa Co
Publication of NO930328D0 publication Critical patent/NO930328D0/no
Publication of NO930328L publication Critical patent/NO930328L/no
Publication of NO179322B publication Critical patent/NO179322B/no
Publication of NO179322C publication Critical patent/NO179322C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/30—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv diaminforbindelse med formelen (I), eller et syreaddisjonssalt derav:
hvor R , R2, R3# R4, og Rg er de samme eller forskjellige fra hverandre og individuelt representerer et hydrogenatom, halogenatom, en hydroksylgruppe, lavere-alkylgruppe, lavere-alkoksygruppe, lavere-alkanoylgruppe, lavere alkoksykarbonyloksygruppe, lavere-alkylsulfonyloksygruppe eller en aminogruppe, blant hvilke lavere-alkylgruppen og lavere-alkoksygruppen kan være substituert med et halogenatom eller en fenylgruppe;
R7 og Rg er de samme eller forskjellige fra hverandre og individuelt representerer en lavere-alkylgruppe, eller de to bindes til hverandre, hvorved de representerer en alkylengruppe med 1-4 karbonatomer; A og A' er de samme eller forskjellige fra hverandre og individuelt representerer en enkeltbinding, -0-, -NH-, -NHOO*, -CONH-», -NHCOO-h», -NHCONH-,
-S02NH-» eller -COS-» (her angir symbolet "->" en binding til Y eller Y'), Y og Y' er de samme eller forskjellige fra hverand-
re og representerer en lavere-alkylengruppe eller lavere-alkenylengruppe.
De fremstilte forbindelser har utmerket hjernebeskyttende virkning og er egnet som medikamenter for behandling av forstyrrelser av hjernefunksjoner eller forhindring av slike forstyrrelsers utvikling.
Den senere tids økning av eldre i befolkningen har brakt med seg et øket antall pasienter med forskjellige funksjonelle forstyrrelser i hjernen, og typiske eksempler på disse er de forstyrrelser som skyldes hjerneblødning, hjerneinfarkt, subarachnoideal-blødning, kortvarig ischemisk anfall, cerebrovaskulære forstyrrelser og liknende. Disse forstyrrelser ansees for hovedsakelig å fremkomme på grunn av forminsket blodstrømning i hjernen, hypoksi i blodet, eller metabolske forstyrrelser så som hypoglykemi.
De fleste vanlige medikamenter for behandling av disse forstyrrelser er blitt rettet mot årsakene til forstyrrelsene som skal behandles, og er blitt fokusert på behandlingen av ettersykdommer etter hjerne-ischemi, cerebrovaskulær demens og liknende. Slike vanlige medikamenter innbefatter medikamenter for forbedring av hjernesirkulasjonen, medikamenter for forbedring av hjernemetabolismen, medikamenter for forbedring av hjernefunksjonene og medikamenter for inhibering av blodplate-koagulasjonen, som allerede er blitt klinisk anvendt. I det siste er det blitt foreslått hjernebeskyttelsesmedikamenter, uansett årsakene til forstyrrelsene, og disse har tiltrukket seg oppmerksomheten som medikament for behandling av hjerne-funksjonsforstyrrelser. De er utformet for fjerning av hjer-nefunksjonsforstyrrelser eller forhindring av forstyrrelsenes utvikling, ved at hjernen beskyttes mot ischemi eller hypoksi.
Disse medikamenter for behandling av hjernefunksjonsfor-styrrelser har imidlertid bare utilstrekkelige kliniske virk-ninger og viser ikke tydelig hjernebeskyttende virkning ved undersøkelse på dyr ved oral enkeltdoseadministrering, skjønt de fleste av dem er utformet for å være egnet for oral administrering .
Følgelig er det fremdeles ønske om hjernebeskyttelsesmedikamenter som gir utmerket klinisk virkning, og som er egnet for oral administrering.
Under ovennevnte forhold har oppfinnerne ute-ført omhygge-lige undersøkelser for å løse de nevnte problemer og har funnet at de nye diaminforbindelser med formel (I) og deres syreaddisjonssalter har en utmerket hjernebeskyttende virkning, og denne virkning er sikret selv ved oral administrering. Oppfinnelsen baserer seg på ovennevnte funn.
Forbindelsene (I) fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse har en utmerket hjernebeskyttende virkning og er meget sikre og utøver sin sterke virkning selv ved oral administrering, og de er således egnet som hjernebeskyttelsesmedikamenter .
I formel (I) er lavere-alkylgruppene representert ved R1~ R_ fortrinnsvis slike som har 1-6 karbonatomer, og særlig er slike som har en metylgruppe, etylgruppe, n-propylgruppe, isopropylgruppe eller liknende, mest foretrukket. Foretrukkede alkylgrupper R -R,, i en lavere-alkoksygruppe, lavere-alkanoylgruppe, lavere-alkoksykarbonyloksygruppe eller en lavere-alkylsulfonyloksygruppe, er slike som har 1-6 karbonatomer, og foretrukkede halogenatomer er fluor, brom, klor. Foretrukkede lavere-alkylengrupper eller lavere-alkylengrupper representert ved Y eller Y', er rettkjedede eller forgrenede grupper med 1-8 karbonatomer.
Eksempler på de mest foretrukkede forbindelser (I) er representert ved følgende formel (I'):
hvor R<1>'-R ' individuelt representerer en lavere-alkoksygruppe .
Forbindelsene (I) fremstilles ifølge den foreliggende oppfinnelse ved følgende fremgangsmåter (l)-(9):
hvor X representerer et halogenatom, en mesyloksygruppe eller en tosyloksygruppe, og R.X -R._ i , R 7 R 8, A og Y har samme betydning som definert ovenfor.
I henhold til denne fremgangsmåte kan forbindelsene (IV) fremstilles ved omsetting av forbindelser (II) med etylendiamin-derivater (III).
Denne fremgangsmåte (1) kan anvendes for fremstilling av forbindelser (IV) som er forbindelser (I) hvor R.^, R2 / R3 / A og Y er identiske med henholdsvis R4, R^, Rg/ A' og Y'. Ingen begrensninger er satt for delene A (A') og Y (Y').
Reaksjonen foregår i nærvær av et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av en base, ved romtemperatur opp til 200°C i løpet av fra flere minutter til 10 timer. Eksempler på løsningsmidler som er egnet ved denne fremgangsmåte, innbefatter etere så som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran; hydrokarboner så som kloroform, diklormetan, karbontetraklo-rid, benzen og toluen; alkoholer så som metanol, etanol og n-propanol; pyridin; dimetylformamid; dimetylsulfoksyd; og vann. Eksempler på baser innbefatter uorganiske baser så som natri-umkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd og kaliumhydrok-syd; og organiske baser så som trietylamin, diisopropyletyl-amin, di-t-butylamin, dimetylaminopyridin og pyrrolidinopyri-din.
hvor R^-Rg, A, A', Y, Y' og X individuelt har samme betydning som definert ovenfor.
I henhold til fremgangsmåte (2), fremstilles forbindelser (I) ved omsetting av forbindelser (II) med diamin-derivater
(V) .
Denne fremgangsmåte (2) kan anvendes for fremstilling av målforbindelsene (I) uansett grupper i disse. Reaksjonen går under liknende betingelser som beskrevet for fremgangsmåte (1) ovenfor.
hvor R1~R3, R7, Rg og Y har samme betydning som definert ovenfor.
I henhold til fremgangsmåte (3), fremstilles forbindelser (VIII) som har en uretanbinding ved omsetting av fenylisocyanat-derivater (VI) med dihydroksyaminer (VII). Denne fremgangsmåte (3) kan anvendes for fremstilling av forbindelser (VIII) som er forbindelser (I) hvor R^, R2, R^ og Y er identiske med henholdsvis R4, R5, Rg og Y', og it.og A' er
-NHCOO-».
Reaksjonen mellom forbindelser (VI) og forBindelser (VII) går i et liknende løsningsmiddel som det som er beskrevet ved fremgangsmåte (1), fortrinnsvis i hydrokarboner, under omrø-ring under oppvarming ved 50-200°C i fra 10 minutter til 5 timer. Utgangsmaterialet, fenylisocyanat-derivater (VI), kan for eksempel fås ved omsetting av de tilsvarende benzoylhalo-genider med natriumazid.
hvor R^-Rg, A', Y og Y' har samme betydning som definert ovenfor. I henhold til fremgangsmåte (4), fremstilles forbindelser (X) ved omsetting av fenylisocyanat-derivater (VI) med alkoholer (IX). Denne fremgangsmåte (4) kan anvendes for fremstilling av forbindelser (X) som er forbindelser (I) hvor A er -NHCOCh». Reaksjonen går under liknende betingelser som beskrevet ved fremgangsmåte (3).
hvor R -R , R?/ Rg og Y har samme betydning som definert i det foregående.
I henhold til fremgangsmåte (5), fremstilles forbindelser (XIII) ved omsetting av aminer (XI) med karboksylsyrer (XII). Denne fremgangsmåte (5) kan anvendes for fremstilling av forbindelser (XIII), som er forbindelser (I) hvor R^, R2, R3 og Y er identiske med henholdsvis R4, R5, Rg og Y', og A og A' er -NHCO->.
Utførelse av denne omsetting kan skje etter mønster av en omsetting for dannelse av et syreamid som vanligvis anvendes på peptidsyntetiseringsfeltet.
Det nevnes flere reaksjoner som innbefatter (a): reaksjon mellom fritt amin (XI) og fri karboksylsyre (XII) i nærvær av et kondenseringsmiddel, (b): reaksjon mellom fritt amin (XI) og et reaktivt derivat av karboksylsyre (XII) og (c): reaksjon mellom et reaktivt derivat av amin (XI) og fri karboksylsyre (XII). Eksempler på kondenseringsmidlene som er egnet ved reaksjon (a) er dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-disuksinimidyl-karbamat, N,N'-karbonyldiimidazol og difenylfosforylazid. Betingelser for reaksjonen kan være forskjellige, avhengig av de anvendte kondenseringsmidler, og når dicykloheksylkarbodiimid anvendes, vil reaksjonen være fullstendig ved at karboksylsyre (XII) og dicykloheksyl-karbodiimid først får reagere i et løsningsmiddel, fulgt av tilsetting av amin (XI) og deretter omrøring av blandingen ved fra -30 til 100°C i fra flere timer til flere dager. Hvilke som helst løsningsmidler som nevnes ved fremgangsmåte (1) i det foregående, Jean anvendes. Eksempler_på de reaktive derivater av karboksylsyrer (XII) ved fremgangsmåte (b) innbefatter syrehalogenider, syreanhydrider, syreblandingsanhydrider, aktive estere og syreazider. Eksempler på reaktive derivater av amin (XI) ved fremgangsmåte (c)
innbefatter isocyanat- og fosfazoforbindelser.
hvor R1-Rg, Y, Y' og A' har samme betydning som definert i det foregående.
I henhold til fremgangsmåte (6), fremstilles forbindelser (XV) ved omsetting av aminer (XI) med karboksylsyrer (XIV). Denne fremgangsmåte (6) kan anvendes for fremstilling av forbindelser (XV) som er forbindelser (I) hvor A er NCHO-*. Omsettingen kan utføres under liknende betingelser som beskrevet for fremgangsmåte (5).
hvor R1~R3, R7, Rg, Y og X har samme betydning som definert i det foregående.
I henhold til fremgangsmåte (7), fremstilles forbindelser (XVII) ved omsetting av aminer (XI) med forbindelser (XVI). Denne fremgangsmåte (7) kan anvendes for fremstilling av forbindelser (XVII) hvor R1, R2, R3 og Y er identiske med henholdsvis R , R5, Rg og Y', og A og A' er -NH-.
Denne omsetting utføres ved at aminer (XI) og forbindelser (XVI) får reagere i et liknende løsningsmiddel som beskrevet for fremgangsmåte (1), under omrøring ved fra -30°C til 200°C i 1-20 timer.
hvor B representerer COX', S02X'' (her er X' et halogenatom) eller NCO, A" representerer -C0NH-», -S02NH-> eller -NHCONH-, og R.. -R.., R = R_ og Y individuelt har samme betydning som ovenfor.
I henhold til fremgangsmåte (8), fremstilles forbindelser (XX) ved omsetting av forbindelser (XVIII) med aminer (XIX). Denne fremgangsmåte (8) kan anvendes for fremstilling av forbindelser (XX) som er forbindelser (I) hvor R , R2, R3 og Y er identiske med henholdsvis R4, R5, Rg og Y', og A og A' er - CONH-*, -S02NHh> eller -NHCONH-.
Denne omsetting utføres ved at forbindelser (VIII) og aminer (XIX) får reagere i et liknende løsningsmiddel som beskrevet for fremgangsmåte (1), under omrøring ved fra -3 0°C til 100°C i fra 10 minutter til 10 timer.
hvor R^-Rg, A', A", Y, Y' og B har samme betydning som definert ovenfor. I henhold til fremgangsmåte (9), fremstilles forbindelser (XXII) ved omsetting av forbindelser (XVIII) med aminer (XXI). Denne fremgangsmåte (9) kan anvendes for fremstilling av forbindelser (XXII) , som er forbindelser (I) hvor A er -CONH-^», -S02NHh> eller -NHCONH-. Omsettingen utføres under liknende betingelser som for fremgangsmåte (8).
Når forbindelser (I) fremstilles ifølge hvilken som helst av fremgangsmåtene (1)- (9) ovenfor, og hvis R^-Rg inneholder en aminogruppe, kan tilsvarende nitroforbindelser underkastes reaksjonen, fulgt av reduksjon av nitrogruppen ved en vanlig metode. Videre kan R^-Rg, som er hydroksylgruppe, lavere-acyloksygruppe og lavere-alkoksykarbonyloksygruppe, gjensidig omsettes med hverandre ved vanlig metode.
Forbindelsene (1) fremstilt ifølge denne oppfinnelse kan isoleres og renses ved vanlig metode, og fortrinnsvis kombine-res saltutskifting, ekstraksjon med løsningsmiddel og kromato-grafi på passende måte og anvendes etter ønske.
Forbindelsene (I) som kan fås ved ovennevnte fremgangsmåter, kan omdannes til syreaddisjonssalter ved en i og for seg kjent fremgangsmåte, etter ønske. Eksempler på egnede syrer innbefatter uorganiske syrer så som svovelsyre, saltsyre, salpetersyre, fosforsyre og hydrobromsyre, og organiske syrer så som eddiksyre, melkesyre, ravsyre, vinsyre, eplesyre, maleinsyre, citronsyre, fumarsyre, metansulfonsyre og toluen-sulfonsyre.
De således oppnådde forbindelser (I) eller deres syread-dis j onssalter har utmerket hjernebeskyttende virkning og har lav toksisitet.
Ved anvendelse av forbindelsene (I) i medisin, kan de formuleres som tabletter, kapsler, granuler, pulver, injeksjoner, stikkpiller o.s.v. ved anvendelse av egnede eksipienser, bærere, fortynningsmidler og liknende, og administreres oralt eller ikke-oralt, idet oral administrering er spesielt foretrukket. Fremstillingen utføres ved i og for seg kjente fremgangsmåter. For eksempel kan preparater for oral administrering fremstilles ved utforming av forbindelser (I) fremstilt ifølge denne oppfinnelse, med eksipienser så som stivelse, mannitol og laktose; bindemidlar så som natriumkar-boksylmetylcellulose og hydroksypropylcellulose; deregulato-rer så som krystallinsk cellulose og karboksymetylcellulose; smøremidler så som talkum, magnesiumstearat; og fluiditets-modifiseringsmidler så som kiselsyreanhydrid i en passende kombinasjon.
Injeksjonspreparater kan også fås ved en vanlig kjent fremgangsmåte.
Forbindelsene (I) fremstilt ifølge denne oppfinnelse administreres fortrinnsvis oralt med en dosering på fra 10 til 3 00 0 mg pr. dag, som deles på 1-3 ganger, skjønt det kan være variasjoner, avhengig av pasientenes alder og symptomer.
Når forbindelsene (I) administreres ved injeksjon, er den foretrukkede anvendelsesmåte intravenøs injeksjon i en dosering på fra 0,1 til 1000 mg forbindelser pr. dag, som deles på 1-3 ganger.
EKSEMPLER
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet detaljert ved hjelp av eksempler.
Eksempel 1.
Fremstilling av N,N'-bis-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-buty1]homopiperaz in.2HC1: 7,5 g l-klor-4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)butan, 1,3 g homopiperazin, 4,5 g kaliumkarbonat og 5,3 g kaliumjodid ble tilsatt til 42 ml dimetylformamid og omrørt ved 10 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til en vandig NaCl-løsning, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etylacetat-fasen ble ekstrahert med fortynnet saltsyre, og den vandige fase ble vasket med etylacetat. Deretter ble NaOH tilsatt til dette for regulering av pH til basisk, og det ble ekstrahert med eter. Eterfasen ble vasket med en vandig NaCl-løsning og tørket, og løsningsmidlet ble inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, hvorved man fikk 4,7 g av en fri base.
Den oppnådde frie base ble omdannet til hydroklorid ved en vanlig metode, og omkrystallisert fra metanol-eter under oppnåelse av 3,2 g av målforbindelsen, som hadde et smeltepunkt på 191-194°C. (dekomponert).
<1>H-NMR (CDC13); 6
2,60 (4H, br.t. J = 8 Hz)
3-, 82 (6H, s)
3,86 (12H, s)
6737 (4H, s)
IR(KBr); cm"<1>
1587, 1238, 1122
Eksempel 2
Fremstilling av N,N'-bis-[(E)-4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-3-butenyl]homopiperazin.2HC1
Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble fulgt under anvendelse av 1,37 g (E)-4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-3-butenylbromid, hvorved man fikk 619 mg av en fri base. Den oppnådde frie base ble omdannet til hydroklorid ved hjelp av vanlig metode, og deretter utfelt med dioksan-eter, hvorved man fikk 534 mg av målforbindelsen som en blekgul amorf substans.
<1>H-NMR(CDC13); 5
3,80 (6H, s)
3,88 (12H, s)
6,53 (2H, d, J=15,6 Hz)
6,76 (4H, s)
IR (KBr); cm"<1>
1580, 1502, 1451, 1416
Eksempler 3-8
Følgende forbindelser ble fremstilt idet man enten fulgte frmgangsmåten ifølge eksempel 1 eller eksempel 2.
Eksempel 3
N,N'-dimetyl-N,N'-bis-[3-(3,4,5-trimetoksyfenylkarba-moyDpropyl] etylendiamin. 2 maleinsyre :
Smeltepunkt: 159-161°C
<1>H-NMR(CDC1_ + DMSO-d^); 5
2,68 (6H, s)
3,76 (6H, s)
3.80 (12H, s)
6,27 (4H, s)
6,96 (4H, s)
IR 4KBr); cm"<1>
1690, 1616, 1412, 1123
Eksempel 4
N, N'-bis-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)propyl]homopiperazin.
2 maleinsyre
Smeltepunkt: 137-139°C
<1>H-NMR(CDC13); 6
3.81 (3H, s)
3,84 (6H, s)
6,26 (4H, s)
6,39 (4H, s)
IR (KBr); cm"<1>
1587, 1497, 1124, 861
Eksempel 5
N,N'-bis-[(Z)-4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-3-butenyl]homopiperazin.2HC1:
Amorft pulver,
<1>H-NMR(CD3OD); 6
3.78 (6H, s)
3,95 (12H, s)
6,49 (2H, d, J = 10 Hz)
6,55 (4H, s)
IR (KBr); cm"<1>
1577, 1502, 1456
Eksempel 6
N,N'-bis-[3-(3,4,5-trimetoksybenzoyltio)propyl] - homopiperazin.2HC1
Smeltepunkt: 214-216°C (dekomponert) <1>H-NMR(CDCl^); d
2,61 (2H, m)
3,95 (18H, s)
7,24 (4H, s)
IR (KBr); cm"<1>
1650, 1583, 1449, 1410
Eksempel 7
N,N ' -dimetyl-N,N ' -bis- [3- (3,4, 5-trimetoksybenzoyltio) - propyl] etylendiamin. 2HC1:
Smeltepunkt: 193-195°C
<1>H-NMR(DMSO-d^); 5
6
2.87 (6H, s)
3.79 (6H, s)
3.88 (12H, s)
7,18 (4H, s)
IR (KBr); cm-1
1661, 1584, 1231, 1124
Eksempel 8
N, N'-bis-[5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-N-pentyl]-homopiperazin.2HC1
Amorft pulver
<1>H-NMR(CD3OD); 6
2,60 (4H, t, J = 7 Hz)
3,70 (6H, s)
3,80 (12H, s)
6,49 (4H, s)
IR (KBr); cm"<1>
1585, 1503, 1455, 1420
Eksempel 9
Fremstilling av N,N'-bis-[3-(3,4,5-trimetoksyfenylkarba-moyl)propyl]homopiperazin.2 maleinsyre: 7,2 g N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenylkarbamoyl)propyl]homopiperazin, 2,8 g kaliumkarbonat og 3,4 g kaliumjodid ble tilsatt til 10 ml dimetylformamid, og 5,7 g l-klor-3-(3,4,5-trimetoksyfenylkarbamoyl)propan ble tilsatt til dette under omrøring ved 70°C, fulgt av omrøring i 3 0 minutter ved samme temperatur og ytterligere omrøring i 30 minutter ved 80°C.
5,9 g av ovennevnte klorforbindelser og 2,8 g kaliumkarbonat ble tilsatt til dette, og blandingen ble omrørt i 3 0 minutter ved 80 C. Reaksjonsblandingen ble oppløst i etylacetat, vasket med vann og ekstrahert med fortynnet saltsyre. pH ble regulert til basisk med NaOH, og ekstraksjon ble utført med kloroform. Kloroformfasen ble vasket med vann og tørket, fulgt av inndamping av løsningsmiddel, hvorved man fikk 20,1 g råprodukt. Dette produkt ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, omdannet til maleat på vanlig måte og omkrystallisert fra metanol-eter, hvorved man fikk 5,5 g av målforbindelsen.
Smeltepunkt: 181-184°C
1H-NMR(CDC1^) + DMSO-d,.) ; 6
3 6
3,77 (6H, s)
3.83 (12H, s)
6,27 (4H, s)
6,99 (4H, s)
IR (KBr); cm<-1>
1644, 1505, 1229, 1124
Eksempel 10
Fremstilling av N-[5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pentyl]-N'-[3-(2,6-dirnety1-4-hydroksyfenylkarbamoyl)propyl]homopiperazin: 1,0 g 1-[(3,4,5-trimetoksyfenyl)pentyl]homopiperazin og 1,4 g l-klor-3-(2 , 6-dimetyl-4-hydroksyfenylkarbamoyl)propan fikk reagere og ble bearbeidet på liknende måte som beskrevet i eksempel 9, under oppnåelse av 0,6 g av målforbindelsen.
Oljeaktig substans
1H-NMR(CDC13) ; 5
2,08 (6H, s)
2.84 (9H, s)
6,35 (2H, s)
6,42 (2H, s)
IR (CHC13); cm"<1>
3320, 1652, 1588, 1401
Eksempel 11
Fremstilling av N-[5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pentyl]-N'-[3-(4-acetyloksy-2,6-dimetylfenylkarbamoyl)propyl]homopiperazin. 2 maleinsyre: Forbindelsen oppnådd i eksempel 10 ble omdannet til oksalat ved vanlig metode og deretter acetylert med eddiksyre-anhydrid og pyridin. Det acetylerte produkt ble omdannet til maleat og omkrystallisert fra etanol-eter ved vanlig metode, hvorved man fikk 4,8 g av målforbindelsen.
Smeltepunkt: 85-89°C (dekomponert)
<1>H-NMR(CDC1_ + DMSO-d^)
3 6
2,19 (6H, s)
2,27 (3H, s)
3,80 (3H, s)
3,85 (6H, s)
6,27 (4H, s)
6,79, 6,39 (2H, s) for begge
IR (KBr); cm"<1>
1750, 1207, 1121, 872
Eksempel 12
Fremstilling av N,N'-bis-[4 -(3,4,5-trimetoksyfenyl)-oksybutyl]homopiperazin.2 maleinsyre: 711 mg 1-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)oksybutyl]homopiperazin og 818 mg l-brom-4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)oksybutan fikk reagere og ble bearbeidet på liknende måte som beskrevet i eksempel 9, hvorved man fikk 785 mg av en fri base. Den oppnådde frie base ble omdannet til maleat ved vanlig metode og omkrystallisert fra metanol-eter, hvorved man fikk 959 mg av målforbindelsen.
Smeltepunkt: 124-126°C
<1>H-NMR(CDC13); 5
3,78, 3,83 (9H, s) for begge
6,13 (4H, s)
6,25 (4H, s)
Eksempler 13-36
Følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til fremgangsmåtene ifølge eksempler 9, 10, 11 eller 12 beskrevet ovenfor."-
Eksempel 13
N-[3 -(3,4,5-trimetoksyfenylkarbamoyl)propyl]-N ' -[3-(4-acetyloksy-2,6-dimetoksyfenylkarbamoyl)propyl]-homopiperazin.2 maleinsyre:
Amorft pulver
<1>H-NMR(DMSO-d,.); 5
6
2,25 (3H, s)
3,60 (3H, s)
3,70, 3,72 (3H, s) for begge
6.10 (4H, s)
6,48, 6,97 (2H, s) for begge
IR (KBr); cmT<1>
1754, 1651, 1123, 997
Eksempel 14
N- [3- (3,4,5-trimetoksyf enylkarbamoyl)propyl] -N'-[3-(4-hydroksy-2,6-dimetylfenylkarbamoyl)propyl]homopiperazin:
Oljeaktig substans
<1>H-NMR(CDC13); 5
2,05 (6H, s)
3.79 (6H, s)
3.80 (3H, s)
6,36, 6,89 (2H, s) for begge
Eksempel 15
N- [3- (3,4,5-trimetoksyf enylkarbamoyl)propyl]-N'-[3-(4-acetyloksy-2,6-dimetylfenylkarbamoyl)propyl]homopiperazin:
Oljeaktig substans
<1>H-NMR(CDC13); 6
2,19 (6H, s)
2,27 (3H, s)
3,80 (3H, s)
3,83 (6H, s)
6,78, 6,92 (2H, s) for begge
IR (CHC13); cm"<1>
1749, 1609, 1223, 1128
Eksempel 16
N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenylkarbamoyl)propyl]-N'-[3-[4-(2-trifluoretoksy)-2,6-dimetylfenylkarbamoyl)propyl]homopiperazin. 2 maleinsyre:
Smeltepunkt: 125-129°C (dekomponert)
■"-H-NMR (DMSO-d^) ; 6
2.11 (6H, s)
3,61 (3H, s)
3,73 (6H, s)
4.69 (2H, g, J = 9 Hz)
6.10 (4H, s)
6.78, 6,98 (2H, s) for begge
IR (KBr); cm"<1>
3476, 1662, 1509, 1124
Eksempel 17
N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenylkarbamoyl)propyl] -N'-[3 -[4 -(2-trifluoretoksy)-2,6-dimetylfenylkarbamoyl)propyl]homopiperazin. 2HC1:
Amorft pulver
<1>H-NMR(DMSO-d^); 5
fa
2.11 (6H, s)
3,60 (3H, s)
3,72 (6H, s)
4.70 (2H, q, J = 9 Hz)
6.79, 6,85 (2H, s) for begge
IR (KBr); cm<-1>
3398, 1716, 1645, 1605
Eksempel 18
N,N'-bis-[3-[4-(2-trifluoretoksy)-2,6-dimetylfenylkarba-moyl )propyl]homopiperaz in.2HC1: Smeltepunkt: 231-233°C <1>H-NMR(DMSO-d^); 6
fa
2,11 (12H, s)
4,69 (4H, q, J = 9 Hz)
6,78 (4H, s)
IR ~(KBr) ; cm<-1>
3397, 1645, 1277, 1160
Eksempel 19
N, N'-bis-[4-(3,4,5-trimetoksyfenylkarbamoyl)butylhomo-piperazin.2 maleinsyre: Smeltepunkt: 13 8-141°C <1>H-NMR(CDCl,+DMSO-dr); 5
3,77 (6H, s)
3,84 (12H, s)
6.26 (4H, s)
7,01 (4H, s)
IR (KBr); cm"<1>
3321, 1684, 1610, 1124
Eksempel 2 0
N-[3-(2,4,6-trimetoksyfenylkarbamoyl)propyl]-N'-[3-(3,4,5-trimetoksyfenylkarbamoyl)propyl]homopiperazin:
Oljeaktig substans
<1>H-NMR(CDCl3); 6
3,77, 3,80, 3,82 (6H, s) for begge 6,09, 6,85 (2H, s) for begge
IR (CHC13); cm"<1>
1671, 1604, 1506, 1129
Eksempel 21
N,N'-bis-[3-(2,4,6-trimetoksyfenylkarbamoyl)propyl]-homopiperazin:
Oljeaktig substans
<1>H-NMR(CDC13); 6
3.78 (12H, s)
3,80 (6H, s)
6,14 (4H, s)
IR (CHC13); cm"<1>
1668, 1608, 1507, 1130
Eksempel 22
N-[3-(4-acetyloksy-2,6-dimetylfenylkarbamoyl)propyl]-N'-[3-(2,4,6-trimetoksyfenylkarbamoyl)propyl]-homopiperazin.2 maleinsyre: Smeltepunkt: 60°C (dekomponert)
1H-NMR(CDClo+DMS0-d^); 6
3 6
2,18 (6H, s)
2.27 (3H, s)
3,76 (6H, s)
3.79 (3H, s)
6,31 (4H, s)
6,77, 6,12 (2H, s) for begge
IR (KBr); cm"<1>
3647, 1511, 1361, 1203
Eksempel 23
N-[3-(4-acetyloksy-2,6-dimetylfenylkarbamoyl)propyl]-N'-[3-(4-metoksy-2,6-dimetylfenylkarbamoyl)propyl]homopiperazin. 2 maleinsyre:
Smeltepunkt: 90°C (dekomponert)
1H-NMR(CDCl3+DMSO-dg) ; 6
2,16, 2,18 (6H, s) for begge
2.28 (3H, s)
3,76 (3H, s)
6,30 (4H, s)
6,59, 6,78 (2H, s) for begge
IR (KBr); cm"<1>
3232, 1750, 1650, 1576
Eksempel 24: N,N ' - bis - [3-(4-acetyloksy-2,6-dimetylfenylkarbamoyl)-propyl]homopiperazin.2 maleinsyre:
Smeltepunkt: 80°C (dekomponert)
■"■H-NMR (CDCl_+DMSO-d^) ; 5
3 6
2,20 (12H, s)
2-, 29 (6H, s)
6.29 (4H, s)
6779 (4H, s)
IR (KBr); cm"<1>
3474, 1750, 1655, 1207
Eksempel 25
N- [3- (2,4,6-trimetoksyfenylkarbamoyl)propyl]-N'-[3-(4-metoksy-2,6-dimetylfenylkarbamoyl)propyl]-
homopiperazin.2 maleinsyre:
Smeltepunkt: 85°C (dekomponert)
1H-NMR(CDCl-+DMSO-cU) ; 5
3 o
2,16 (6H, s)
3.76 (6H, s)
3,77, 3,80 (3H, s) for begge 6,28 (4H, s)
6,14, 6,59 (2H, s) for begge
IR (KBr); cm'<1>
3338, 1652, 1591, 1203
Eksempel 2 6
N, N'-bis-[3 -(4-metoksy-2,6-dimetylfenylkarbamoyl)propyl]-homopiperazin: Smeltepunkt: 158-161°C 1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6); 5
2,20 (12H, s)
3.77 (6H, s)
6,60 (4H, s)
IR (KBr); cm"<1>
3268, 1647, 1603, 1149
Eksempel 27
N-[3-(4-metoksy-2,6-dimetylfenylkarbamoyl)propyl]-N'-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)etyl]homopiperazin:
<1>H-NMR(CDC13); 6
2,24 (6H, s)
3,80 (3H, s)
3,90 (9H, s)
6-r48, 6,71 (2H, s) for begge
IR (KBr); cm"<1>
3302, 1654, 1587, 1127
Eksempel 28
N-[3-(4-metoksy-2,6-dimetylfenylkarbamoyl)propyl]-N'-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)propyl]homopiperazin:
Oljeaktig substans
<1>H-NMR(CDC13); 6
2,19 (6H, s)
3.78 (3H, s)
3,86 (9H, s)
6,45, 6,66 (2H, s) for begge
IR (CHC13); cm"<1>
1650, 1589, 1232, 1124
Eksempel 2 9
N-[3-(4-hydroksy-2,6-dimetylfenylkarbamoyl)propyl]-N ' - [3-(3,4, 5-trimetoksyfenylkarbamoyl)propyl]homopiperazin:
Oljeaktig substans
1H-NiyiR(CDCl3) ; 5
2,08 (6H, s)
3.82 (3H, s)
3.83 (6H, s)
6,34, 6,38 (2H, s) for begge
IR (film); cm"<1>
3235, 1648, 1235, 1124
Eksempel 30
N-[3-(4-hydroksy-2,6-dimetoksyfenylkarbamoyl)propyl]-N'-[3-2,4, 6-trimetoksyfenylkarbamoyl)propyl]homopiperazin:
Amorft pulver
<1>H-NMR(CDC13); 5
3,64, 3,77 (6H, s) for begge
3.79 (3H, s)
5,88, 6,13 (2H, s) for begge
IR (€HC13); cm"<1> —
1656, 1597, 1153, 1130
Eksempel 31
N-[3-(4-acetyloksy-2,6-dimetoksyfenylkarbamoyl)propyl]-N'-[3-(2,4,6-trimetoksyfenylkarbamoyl)propyl]-homopiperazin.2 maleinsyre:
Amorft pulver
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6) ; 5
2,26 (3H, s)
3,71 (12H, s)
3,78 (3H, s)
6,10 (4H, s)
6,24, 6,51 (2H, s) for begge
IR (KBr); cm"<1>
3374, 1755, 1646, 1124
Eksempel 32
N-[3-(4-benzyloksy-2,6-dimetylfenylkarbamoyl)propyl]-N'-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)etyl]homopiperazin:
Oljeaktig substans
1H-NMR(CDC13) ; 5
2,22 (6H, s)
3,86 (3H, s)
3,88 (6H, s)
5,06 (2H, s)
6,46, 6,78 (2H, s) for begge
IR (CHC13); cm"<1>
1661, 1589, 1486, 1461
Eksempel 33
N- [3- (4-benzyloksy-2 , 6-dimetylf enylkarbamoyl) propyl] -IST-ES- (3,4,5-trimetoksyfenyl)-N-pentyl]homopiperazin:
Oljeaktig substans
1H-NMR(CDC13) ; 5
2,22 (6H, s)
3,88 (9H, s)
5/06 (2H, s)
6,46, 6,78 (2H, s) for begge
IR (CHC13); cm"<1>
1661, 1589, 1486, 1461
Eksempel 34
N- [3-(4-mesyloksy-2,6-dimetylfenylkarbamoyl)propyl]-N'-[5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-N-pentyl]homopiperazin:
Oljeaktig substans
<1>H-NMR(CDC13); 6
2,26 (6H, s)
3,36 (3H, s)
3,86 (3H, s)
3,90 (6H, s)
6,46, 7,08 (2H, s) for begge
IR (CHC13); cm"<1>
2924, 1662, 1588, 1476
Eksempel 35
N-metyl-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenylkarbamoyl)propyl]-N'-metyl-N'-[3 -(3,4,5-trimetoksybenzoyltio)propyl]-etylendiamin.2 maleinsyre:
Smeltepunkt: 13 7-13 9°C
<1>H-NMR(CDCl3+DMSO-dg); <5
2,65, 2,76 (3H, s) for begge
3,78, 3,90 (3H, s) for begge
3,83, 3,91 (6H, s) for begge
6,28 (4H, s)
6,98, 7,19 (2H, s) for begge
IR (KBr); cm"<1>
1660, 1582, 1355, 1126
Eksempel 36
N- [3-(3,4,5-trimetoksyfenylkarbamoyl)propyl]-N'- [3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)propyl]homopiperazin.2maleinsyre:
Smeltepunkt: 89-91°C
1H-NMR(CDCl^+DMSO-d^); 5
2,,23 (3H, s)
2,16 (6H, s)
3778 (3H, s)
6,24 (4H, s)
IR (KBr); cm"<1>
1754, 1653, 1616, 1123
Eksempel 37
Fremstilling av N,N'-bis-[3-(4-aminofenylkarbamoyloksy)-propyl]homopiperazin: 1 g p-nitrobenzoylklorid ble oppløst i 22 ml aceton, til hvilket det ble tilsatt en løsning av natriumazid i 5,2 ml vann under omrøring på isbad, fulgt av omrøring i 1 time ved samme temperatur. Aceton ble destillert av fra reaksjonsblandingen, og residuet ble tilsatt kloroform for oppløsing, dette ble vasket med vann, tørket, og kloroform ble inndampet, hvorved man fikk en ubearbeidet syreazidforbindelse. Denne forbindelse ble tilsatt 20 ml toluen og oppvarmet ved 100°C i 3 minutter, og deretter ble 520 mg N,N'-bis-(3-hydroksypro-pyl)homopiperazin tilsatt, og dette ble omrørt ved 100°C i 1 time. De oppnådde nitroforbindelser ble redusert med tinndi-klorid og HCl ved vanlig metode, hvorved man fikk 507 mg av målforbindelsen.
Amorft pulver:
<1>H-NMR(CDC13); S
4,13 (4H, t, J = 6 Hz)
6,63, 7,14 (4H, d, J = 9 Hz) for begge
IR (CHC13); cm"<1>
3423, 1710, 1516, 825
Eksempler 38-45:
Følgende forbindelser ble fremstilt på liknende måte som beskrevet i eksempel 37.
Eksempel 38
N,N'-bis-[2-(3,4,5-trimetoksyfenylkarbamoyloksy)etyl]-homopiperazin. 2 maleinsyre: SmeJLtepunkt: 140-143°C <1>H-NMR(CDC13+CD30D); S
3,80 (6H, s)
3,84 (12H, S)
6,28 (4H, s)
6,80 (4H, s)
IR (KBr); cm"<1>
3472, 1726, 1607, 1123
Eksempel 39
N,N'-bis-[3-(3,4,5-trimetoksyfenylkarbamoyloksy)propyl]-homopiperaz in:
Oljeaktig substans
<1>H-NMR(CDC13); S
3,82 (18H, s)
4,24 (4H, t, J = 6 Hz)
6,72 (4H, s)
IR (CHC13); cm"<1>
3422, 1725, 1604, 1128
Eksempel 40
N,N'-bis-[3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenylkarbamoyloksy) - propyl]-homopiperazin:
Amorft pulver:
<1>H-NMR(CDC13); S
3,84 (12H, s)
4,20 (4H, t, J = 6 Hz)
6,72 (4H, S)
IR (CHC13); cm"<1>
3518, 3424, 1720, 1623
Eksempel 41
N,N'-bis-[3-(4-etoksykarbonyloksy-3,5-dimetoksyfenyl-karbamoyloksy ) propyl]homopiperaz in:
Amorft pulver:
<1>H-NMR(CDC13); S
1^36 (6H, t, J = 8 Hz)
3,82 (12H, S)
6,74 (4H, S)
IR (CHC13); cm"<1>
3425, 1757, 1720, 1616
Eksempel 42
N,N'-bis-[3-[4-(2-trifluoretoksy)-3,5-dimetoksyfenyl-karbamoyloksy) propyl]homopiperazin.2 HC1: Smeltepunkt: 211-214°C (dekomponert)
■"■H-NMR (DMSO-d o_) ; S
3,74 (12H, s)
4,36 (4H, q, J = 10 Hz)
6,88 (4H, s)
IR (KBr) ; cm"<*1>
3383, 1728, 1608, 1127
Eksempel 43
N,N'-bis-[3-(4-fluorfenylkarbamoyloksy)propyl]homopiperazin.2 HC1: Smeltepunkt: 204-207°C (dekomponert)
<1>H-NMR(DMSO-d^); S
o
4,15 (4H, br.t. J = 6 Hz)
7,10-7,30 (6H, m)
7,60-7,80 (2H, m)
IR (KBr); cm<-1>
3295, 1720, 1534, 1230
Eksempel 44
N,N'-[3-(3-acetyloksy-4,5-dimetoksyfenylkarbamoyloksy)-propyl]homopiperaz in:
Oljeaktig substans
<1>H-NMR(CDC13); 6
2,30 (6H, S)
3,78, 3,84 (6H, s) for begge 6,66, 7,26 (2H, d, J = 2 Hz) for begge
IR (CHC13); cm<-1>
17J51, 1726, 1507, 1193
Eksempel 45
N,N'-[3-(4-acetyloksy-3,5-dimetoksyfenylkarbamoyloksy)-propyl]homopiperazin:
Amorft pulver
<1>H-NMR(CDC13); S
2,32 (6H, s)
3,80 (12H, s)
4,24 (4H, t, J = 6 Hz)
6,76 (4H, s)
IR (CHC13); cm"<1>
3425, 1760, 1727, 1615
Eksempel 46
Fremstilling av N-[2-(3,4,5-trimetoksyfenylkarbamoyl-oksy) etyl]-N'-[2-(4-acetyloksy-3,5-dimetoksyfenylkarbamoyl-oksy) etyl]homopiperazin.2 maleinsyre: N-[2-(3,4,5-trimetoksyfenylkarbamoyloksy)etyl]-N'-[2-hydroksyetyl)homopiperazin og 4-acetyloksy-3,5-dimetoksyben-zoylklorid ble omsatt som beskrevet i eksempel 37. ,307 g av et syreazid oppnådd ved denne reaksjon ble tilsatt til 10 ml toluen og omrørt ved 100°C i 1 time. Løsningsmiddel ble inndampet fra reaksjonsblandingen, fulgt av rensing med silikagel-kolonnekromatografi [eluat: kloroform-metanol (30:1 - 20:1)]. Man fikk 519 mg av en fri base. Det oppnådde materiale ble omdannet til maleat ifølge en vanlig metode, hvorved man fikk 489 mg av målforbindelsen som fargeløse pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 103-107°C (dekomponert)
•"■H-NMR (DMSO-d^) ; S
o
3,60 (3H, s)
3,70, 3,72 (6H, s) for begge
6,14 (4H, s)
6,85, 6,91 (2H, s) for begge
IR (KBr); cm"<1>
1728, 1760 (skulder), 1607, 1222
Eksempler 47 og 48
Fremgangsmåten ifølge eksempel 46 ble fulgt for fremstilling av følgende forbindelser: Eksempel 47
N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenylkarbamoyloksy)propyl]-N'-[3-(3-acetyloksy-4,5-dimetoksyfenylkarbamoyloksy)propyl]homo-piperaz in:
Amorft pulver
<1>H-NMR(CDC13); S
2,31 (3H, S)
3,78, 3,80, 3,85 (3H, s) for alle
3,84 (6H, s)
3,69 (4H, S)
IR (CHC13); cm"<1>
1760, 1725, 1510, 1196
Eksempel 48
N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenylkarbamoyloksy)propyl]-N'-[3-(3-hydroksy-4,5-dimetoksyfenylkarbamoyloksy)propyl]homopiperazin:
Amorft pulver
1H-NMR(CDC13) ; <S
3,80 (3H, s)
3,83, 3,84 (6H, s) for begge
6,48 (1H, d, J = 2 Hz)
6,69 (3H, br.s)
IR (CHC13); cm"<1>
1723, 1606, 1508, 1128
Eksempel 49
Fremstilling av N,N'-bis-[2-(3,4,5-trimetoksyfenylkarba-moyl )etyl]homopiperaz in: 852 mg N,N'-bis-(2-karboksyetyl)homopiperazin ble suspendert i 25 ml pyridin og ble tilsatt 1,75 ml dioksanløsning i HCl (4 mmol/ml) under isavkjøling og omrøring, og deretter 1,73 g dicykloheksylkarbodiimid ved 0°C, og dette ble omrørt i ytterligere 2 timer. Deretter ble det tilsatt 1,92 g 3,4,5-trimetoksyanilin, og dette ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble utfeinin-gene filtrert fra, og filtratet ble inndampet. Det inn-dampete filtrat ble oppløst i fortynnet saltsyre og vasket med etylacetat. Den vandige fase ble nøytralisert og ekstrahert med kloroform. Det oppnådde ekstrakt ble vasket med vann og tørket under inndamping av løsningsmidlet. Det oppnådde råprodukt ble renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi under anvendelse av silikagel, og omkrystallisering fra etylacetat-eter ga 216 mg av målforbindelsen som blekgule prismer.
Smeltepunkt: 135-137°C
1H-NMR(CDC13); S
2,52 (4H, t, J = 6 Hz)
6,91 (4H, s)
IR (KBr); cm"<1>
1677, 1603, 1506, 1234
Eksempel 50
Fremstilling av N,N'-bis-[3-(3,4,5-trimetoksyanilino)-propyl]piperazin.4 HC1: 1,83 g 3,4,5-trimetoksyanilin og 2,45 g N,N'-bis-(3-brompropyl)piperazin ble oppløst i en blanding av 20 ml metanol, 3 ml dimetylsulfoksyd og 0,5 ml vann, og omrørt under tilbakeløp i 7 timer. Reaksjonsløsningen ble kondensert, gjort basisk med NaOH, og deretter ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen ble vasket med en vandig NaCl-løsning, fulgt av tørking og inndamping av løsningsmidlet. Residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, og den oppnådde frie base ble omdannet til hydroklorid ved vanlig metode. Omkrystallisering fra metanol-etanol ga 350 mg av målforbindelsen som blekbrune prismer.
Smeltepunkt: 240-242°C (dekomponert)
1H-NMR ( DMSO-d,b.) ; S
3,63 (3H, S)
3,78 (6H, s)
6^64 (2H, br.s)
IR (KBr); cm"<1>
3389, 1613, 1506, 1243
Eksempel 51
Fremgangsmåten ifølge eksempel 50 ble fulgt, hvorved man fikk følgende forbindelse: N,N'-bis-[3-(3,4,5-trimetoksyanilino)propyl]-homopiperazin.4 HC1: Smeltepunkt: 214-216°C (dekomponert)
<1>H-NMR(CDCl.+DMSO-d,); S
3,79 (34H, br.s)
7,08 (2H, br.s)
IR (KBr); cm"<1>
3390, 1612, 1504, 1243
Eksempel 52
Fremstilling av N,N'-bis-[3-(2,4,6-trimetoksybenzoyl-amino)propyl]homopiperaz in.2 maleinsyre: 13,1 g N,N'-bis-(3-t-butoksykarbonylaminopropyl)homopiperazin ble oppløst i 136 ml etanol, og 26,8 ml konsentrert HC1 ble tilsatt til dette, fulgt av oppvarming under tilbake-løp i 30 minutter. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble det resulterende materiale tørket under redusert trykk. Resten ble oppløst i kloroform og tørket, og løsningsmidlet ble dampet av. Restsubstansen ble oppløst i tetrahydrofuran og filtrert med Celite, fulgt av inndamping av løsningsmiddel. Resten ble oppløst i 299 ml vannfritt pyridin, til hvilket det ble satt en løsning som var tillaget på forhånd ved oppløsing av et syreklorid oppnådd ut fra 13,4 g 2,4,6-trimetoksyben-zosyre ved en vanlig metode, i 44 ml benzen under avkjøling på isbad. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble løsningsmidlet inndampet, og residuet ble oppløst i kloroform, fulgt av ekstraksjon med en vandig 5% eddiksyreløsning. Den vandige fase ble vasket med kloroform og gjort basisk med natriumkar-bonat, og ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen ble vasket og tørket, og råproduktet oppnådd etter inndamping av løs-ningsmidlet, ble omdannet til maleat ved en vanlig metode. Omkrystallisering fra etanol-aceton ga 6,7 g av målforbindelsen.
Smeltepunkt: 105-107°C (dekomponert)
1H-NMR(CDCl_+DMSO-dc) ; <S
■i b
3,78 (12H, S)
3,83 (6H, S)
6,23 (4H, s)
6,10 (4H, s)
IR (KBr); cm-1
3343, 1605, 1123, 861
Eksempel 53
Fremstilling av N,N'-bis-[3-(3,4,5-trimetoksybenzensul-fonylamino)propyl]homopiperaz in.2 HC1: Ved anvendelse av 650 mg 3,4,5-trimetoksybenzensulfonyl-klorid, ble fremgangsmåten ifølge eksempel 52 fulgt. 323 mg av en fri base ble oppnådd. Denne frie base ble omdannet til hydroklorid og omkrystallisert fra metanol-eter, hvorved man fikk 320 mg av målforbindelsen som fargeløse pulverformige Krystaller.
Smeltepunkt: 223-227°C (dekomponert)
1H-NMR(DMSO-d^o); S
3,73 (6H, s)
3,85 (12H, S)
7,09 (4H, s)
IR (KBr); cm"<1>
1591, 1411, 1315, 607
Eksempel 54
Fremstilling av N,N'-bis-[3-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-ureido]propyl]homopiperazin: 1,35 g av en syreazidforbindelse oppnådd ut fra 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid ved en liknende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 37, ble oppløst i 16 ml dioksan, og dette ble omrørt i et varmt bad på 100°C i 3 timer. Etter at blandingen var blitt nedkjølt til romtemperatur, ble. det tilsatt en løsning oppnådd ved oppløsing av 550 mg N,N'-bis-(3-amino-propyl)homopiperazin i 5 ml dioksan, og dette ble omrørt i to timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet av fra reaksjonsblandingen, og resten ble renset ved aluminiumoksyd-kolonnekromatograf, hvorved man fikk 810 mg av målforbindelsen som en glassaktig substans.
<1>H-NMR(CDC13); S
3,80 (18H, br.s)
6,76 (4H, s)
IR (CHC13); cm-1
3326, 1655, 1546, 1127
Eksempler 55-58
Følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til en fremgangsmåte beskrevet i eksempler 52, 53 eller 54.
Eksempel 55
N,N'-bis-[3-(3,4,5-trimetoksybenzoylamino)propyl]-homopiperazin:
Smeltepunkt: 139-140°C
<1>H-NMR(CDC13); S
3,88 (18H, s)
7,06 (4H, s)
IR (KBr); cm"<1>
3255, 1627, 1581, 1120
Eksempel 56
N,N'-bis-[3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksybenzoylamino)propyl] -homopiperazin: Smeltepunkt: 205-207°C (dekomponert) <1>H-NMR(DMSO-d6); S
3,80 (12H, s)
7,20 (4H, s)
IR (KBr); cm"<1>
3370, 1628, 1589, 1116
Eksempel-57
N,N'-bis-[3-(p-aminobenzoylamino)propyl]homopiperazin:
Amorft pulver
<1>H-NMR(CDC13); 6
3,51 (4H, q, J = 5 Hz)
6,64, 7,62 (4H, d, J = 9 Hz)
IR (CHC13); cm"<1>
1620, 1497, 1283, 837
Eksempel 58
N,N'-bis-[3-(2,4,6-trimetoksybenzensulfonylamino)propyl]-homop ipera z in:
Amorft pulver
1H-NMR(CDC13) ; <S
3,02 (4H, t, J = 7 Hz)
3,88, 3,92 (totalt 20H, s)
6,21 (4H, s)
Eksempel 59
Fremstilling av N-[3-(3,5-dimetoksy-4-hydroksybenzoyl-amino)propyl]-N'-[3-(3,4,5-trimetoksybenzoylamino)propyl]-homopiperazin: 510 mg N-(3-aminopropy1)-N'-[3-(3,4,5-trimetoksybenzoyl-amino) propyl]homopiperazin og 378 mg 3,5-dimetoksy-4-etoksy-karbonyloksybenzoylklorid ble omsatt ifølge en vanlig metode, hvorved man fikk 800 mg av en amidforbindelse med en beskyttet hydroksylgruppe.
Dette produkt ble oppløst i 11 ml metanol, 1,5 ml 2 N NaOH ble tilsatt, og dette ble omrørt i 30 minutter ved 60°C. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble 580 mg av et råprodukt oppnådd ved vanlig metode, omkrystallisert fra metanol-eter, hvorved man fikk 500 mg av målforbindelsen som blekgule prismer.
Smeltepunkt: 147-150°C
<1>H-NMR(CDC13); S
3,90 (15H, s)
7^.10 (2H, s)
7,12 (2H, S)
IR (KBr); cm"<1>
3377, 3267, 1629, 1119
Eksempler 60-62
Følgende forbindelser ble oppnådd i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 59.
Eksempel 60
N-[3-(2-trifluormetylbenzoylamino)propyl]-N'-[3-(3,4,5-trimetoksybenzoylamino)propyl]homopiperazin:
Oljeaktig substans
<1>H-NMR(CDC13); S
3,84 (3H, s)
3,90 (6H, s)
7,00 (2H, s)
IR(film); cm"<1>
3272, 1639, 1545, 1123
Eksempel 61
N-[3-(2,6-dimetoksy-4-hydroksybenzoylamino)propyl]-N'-[3-(2,4,6-trimetoksybenzoylamino)propyl]homopiperazin:
Amorft pulver
<1>H-NMR(CDC13); S
3,74, 3,78 (6H, s) for begge
3,81 (3H, s)
6,22, 6,08 (2H, s) for begge
IR (KBr) ; cm"<1>
3400, 1605, 1125
Eksempel 62
N-[3-(4-acetyloksy-2,6-dimetoksybenzoylamino)propyl]-N'-[3-(2,4,6-trimetoksybenzoylamino)propyl]homopiperazin:
Amorft pulver
■"-H-JrøRtCDCl^ ; S
2,26 (3H, s)
5777, 3,78 (6 H, s) for begge ~
3,80 (3H, S)
6,09, 6,30 (2H, s) for begge
IR (CHC13); cm"<1>
1750, 1645, 1605, 1460
Eksempel 63
Fremstilling av N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenylkarbamoyl)-propyl]-N'-[5-(3,4,5-trimetoksyfeny1)pentyl]homopiperazin: 515 mg N-(3-karboksypropyl)-N'-[5-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)pentyl]homopiperazin ble oppløst i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran, og 268 mg 3,4,5-trimetoksyanilin og 301 mg dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt til dette under omrøring på isbad, fulgt av ytterligere omrøring ved romtemperatur over natten. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble isolering og rensing utført ifølge en vanlig metode, hvorved man fikk 551 mg av målforbindelsen som en oljeaktig substans.
<1>H-NMR(CDC13); S
3,86, 3,88 (totalt 18H, s)
6,45, 6,95 (2H, s) for begge
IR (CHC13); cm"<1>
1670, 1602, 1501, 1430
Eksempler 64 og 65
Følgende forbindelser ble oppnådd i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 63.
Eksempel 64
N-[3-(3,4,5-tr imetoksyfenylkarbamoy1)propyl]-N'-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)etyl]homopiperazin:
Oljeaktig substans
<1>H-NMR(CDC13); S
3.94 (9H, s)
6,44 (2H, s)
6.95 (2H, s)
IR(film); cm"<1>
1674, 1602, 1541, 1504
Eksempel 65
N-[3-(4-acetyloksy-2,6-dimetylfenylkarbamoy1)propyl]-N'-[ 2-(3,4,5-trimetoksyfeny1)ety1]homopiperaz in:
Oljeaktig substans
<1>H-NMR(CDC13); S
2,24, 2,30 (totalt 9H, s)
3,92 (9H, s)
6,50, 6,90 (2H, s) for begge
IR (CHC13); cm-1
1749, 1665, 1588, 1418
Testeksempler
Blant forbindelsene (I) ifølge denne oppfinnelse ble' typiske forbindelser undersøkt med hensyn til den hjernebeskyttende effekt og toksisitet,
(a) Antihypoksi-virkning:
1) Effekt av forbindelsene på overlevelsestid under nitrogengass-belastning:
Grupper av hann-ddY-mus, hvor hver mus veide 20-27 g og
hver gruppe besto av 10 mus, ble anvendt. Forbindelsene som skulle undersøkes, ble formulert i en suspensjon av 0,5% metylcellulose og gitt til musene ved oral (angitt som p.o.) eller intraperitoneal (angitt som i.p.) administrering. 60 minutter etter den orale administrering, eller 30 minutter etter den peritoneale administrering, ble det påført en hypoksi-belastning, og overlevelsestiden ble målt.
Antihypoksi-undersøkelse ble utført ved at én mus ble anbrakt i en 300 ml transparent plastbeholder, gjennom hvilken en gassblanding inneholdende 95% nitrogen og 5% oksygen ble ledet ved en strømningshastighet på 80 1 pr. time. Gassen fikk strømme ut av beholderen gjennom et hull laget i en sidevegg.
Overlevelsestiden ble definert som tidsforløpet fra startpunktet for tilføring av gassblandingen, til avslutning av respirasjonsbevegelse hos musen. Resultatene ble angitt som % forskjell i overlevelsestid i forhold til ubehandlet gruppe av- mus, som er vist i tabell 1..
Den statistiske bearbeidelse ble utført ifølge en Mean-Whitney U-test.
2) Effekt av forbindelser på overlevelsestiden når kaliumcyanat ble administrert: Grupper av hann-ddY-mus, hvor hver mus veide 23-31 g og hver gruppe besto av 10 mus, ble anvendt. Forbindelsene som skulle undersøkes, ble tillaget i en suspensjon av 0,5% metylcellulose og gitt til musene ved oral eller intraperitoneal administrering. Én time etter den orale administrering, eller 15 minutter etter den intraperitoneale administrering, ble 3 mg kaliumcyanat pr. kg injisert via halevenen i løpet av 20 sekunder. Tidsforløpet fra startpunktet for injeksjonen av kaliumcyanat, til avslutningspunktet for respirasjonsbevegel-sen, ble målt. Resultatene ble angitt som % forskjell i overlevelsestid i forhold til ubehandlet gruppe av mus, hvilket er vist i tabell 2.
(b) Effekt overfor ischemisk hjerneødeleggelse:
Grupper av Sic:Wistar-rotter ca. 10 uker gamle, hver bestående av 4-5 rotter, ble anvendt. Rottene ble skåret opp under eterbedøvelse fra fremre del av halsen ved medianlinjen, og halspulsårene på begge sider ble løsgjort og lagt åpne og avsnørt med kirurgisk sutur. 3.1/2 time etter avsnøringen fikk blodet resirkulere uten bedøvelse.
Forbindelsene som skulle undersøkes, ble gitt subkutant til rottene, hver forbindelse i en mengde på 30 mg pr. kg, 60 minutter og 30 minutter før avsnøring. Idebenon, som var en kontrollforbindelse ved denne undersøkelse, ble også administrert til rotter under samme betingelser i en mengde på 150 mg/kg. Dødstallene 72 timer etter resirkuleringen er vist i tabell 3.
(c) Undersøkelse av akutt toksisitet:
Grupper av hann-Slc:Wistar-rotter, ca. 10 uker gamle, ble anvendt. Forbindelsene som skulle undersøkes, ble suspendert i vandig 5% gummi arabicum og administrert oralt til rottene i en mengde på 300-1000 mg/kg. Rottenes oppførsel ble observert på tidspunktene 1/2, 1, 2 og 4 timer etter oral administrering, og rottene fikk mat og ble observert i ytterligere 3 dager.
Det ble vist at forbindelsene ifølge eksempler 1, 9, 11 og 52 ikke ga noen unormal oppførsel hos rotter, eller død, ved en oral dosering på 1000 mg/kg.
INDUSTRIELL ANVENDBARHET
Forbindelsene (I) fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse har utmerket hjernebeskyttende virkning, er meget sikre og har kraftig virkning ved oral administrering, og er derfor egnet som hjernebeskyttelsesmedikamenter. Følgelig kan medisiner som inneholder forbindelsene, anvendes med hell for behandling av forstyrrelser forårsaket av hjerneblødning, hjerneinfarkt, subarachnoideal blødning, kortvarig ischemisk anfall, cerebrovaskulære forstyrrelser og liknende, eller for forhindring av utvikling av slike forstyrrelser.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk
aktiv diaminforbindelse, med formelen (I), eller et syreaddisjonssalt derav: hvor R^, R2, R3, R4, R5 og Rg er de samme eller forskjellige fra hverandre og individuelt representerer et hydrogenatom, halogenatom, en hydroksylgruppe, lavere-alkylgruppe, lavere-alkoksygruppe, lavere-alkanoylgruppe, lavere alkoksykarbonyloksygruppe, lavere-alkylsulfonyloksygruppe eller en aminogruppe, blant hvilke lavere-alkylgruppen og lavere-alkoksygruppen kan være substituert med et halogenatom eller en fenylgruppe; R? og <R>g er de samme eller forskjellige fra hverandre og individuelt representerer en lavere-alkylgruppe, eller de to bindes til hverandre, hvorved de representerer en alkylengruppe med 1-4 karbonatomer; A og A' er de samme eller forskjellige fra hverandre og individuelt representerer en enkeltbinding, -0-, -NH-, -NHCO-, -CONH-*, -NHCOO-, -NHCONH-, -S02NH-» eller -COS-+ (her angir symbolet en binding til Y eller Y'), Y og Y' er de samme eller forskjellige fra hverandre og representerer en lavere-alkylengruppe eller lavere-alkenylengruppe, karakterisert ved(1): for fremstilling av forbindelser med formel (IV) hvor R-L-R3, R7, R8, A og Y har samme betydning som ovenfor omsetter forbindelsene hvor X representerer et halogenatom, en mesyloksygruppe eller en tosyloksygruppe, og R1-R3, R7,R8, A og Y har samme betydning som definert ovenfor; (2): fremstilling av forbindelser med formel I ved omsetning av forbindelsene hvor R-^-Rg, A, A', Y, Y' og X individuelt har samme betydning som definert ovenfor; (3): for fremstilling av forbindelser med formel (VIII) hvor R-L-R3, R7, R8 og Y har samme betydning som definert ovenfor omsetter hvor R1-R3, R7, R8 og Y har samme betydning som ovenfor; (4): for fremstilling av forbindelser"med formel X hvor R1-R8, A', Y og Y' har samme betydning som definert ovenfor, omsetter hvor I^-Rg, A', Y og Y' har samme betydning som definert ovenfor; (5): for fremstilling av forbindelser med formel XIII hvor R1L-R3, R7, R8 og Y har samme betydning som definert i det foregående, omsetter hvor R-L-R3, R7, R8 og Y har samme betydning som definert i det foregående; (6) : for fremstilling av forbindelser med formel XV hvor I^-Rs, Y, Y' og A' har samme betydning som definert i det foregående, omsetter hvor R2-R3, Y, Y' og A' har samme betydning som definert i det foregående; (7) : for fremstilling av forbindelser med formel XVII hvor R-L-R3, R7, R8, Y og X har samme betydning som definert i det foregående, omsetter hvor R2-R3, R7, R8, Y og X har samme betydning som definert i det_^oregående; (8): for fremstilling av forbindelser med formel XX hvor 1^-1*3, R7, Rg og Y individuelt har samme betydning som ovenfor, og A" representerer -CONH-», -S02NH-> eller -NHCONH-, omsetter hvor B representerer COX', S02X' (her er X' et halogenatom) eller NCO, og R1- R3, R7, Rg og Y individuelt har samme betydning som ovenfor; (9): for fremstilling av forbindelser med formel XXII hvor R^^-Rg, A', A", Y, Y' har samme betydning som definert ovenfor, omsetter hvor—R^-Rg, A', A", Y, Y' og B har samme betydning som definert ovenfor.
2. Fremgangsmåte ifølge krav l, ved fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori R^, R2, R3, R4, Rg og Rg individuelt representerer en lavere-alkoksygruppe, R7 og Rg er kombinert slik at de representerer en trimetylengruppe, A og A' er individuelt en enkeltbinding, og Y og Y' er individuelt en tetrametylengruppe, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO930328A 1989-05-30 1993-01-29 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive diaminforbindelser NO179322C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1136652A JP2722250B2 (ja) 1989-05-30 1989-05-30 新規なジアミン化合物及びこれを含有する脳機能障害改善剤
PCT/JP1990/000970 WO1992002487A1 (fr) 1989-05-30 1990-07-30 Nouveau compose de diamine et agent de protection contre les lesions cerebrales contenant un tel compose

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO930328D0 NO930328D0 (no) 1993-01-29
NO930328L NO930328L (no) 1993-01-29
NO179322B true NO179322B (no) 1996-06-10
NO179322C NO179322C (no) 1996-09-18

Family

ID=15180337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO930328A NO179322C (no) 1989-05-30 1993-01-29 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive diaminforbindelser

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5389630A (no)
EP (1) EP0541798B1 (no)
JP (1) JP2722250B2 (no)
KR (1) KR0171569B1 (no)
AT (1) ATE130842T1 (no)
CA (1) CA2087604C (no)
DE (1) DE69023928T2 (no)
DK (1) DK0541798T3 (no)
ES (1) ES2081996T3 (no)
FI (1) FI112649B (no)
HU (1) HU220592B1 (no)
NO (1) NO179322C (no)
RU (1) RU2045522C1 (no)
WO (1) WO1992002487A1 (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU672617B2 (en) * 1992-06-22 1996-10-10 Regents Of The University Of California, The Glycine receptor antagonists and the use thereof
DE4314962A1 (de) * 1993-05-06 1994-11-10 Bayer Ag Substituierte Piperazine
WO1995004050A1 (fr) * 1993-07-28 1995-02-09 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de 1,4-di(phenylalkyl)piperazine
US6017953A (en) * 1993-12-28 2000-01-25 Allergan Sales, Inc. Thromboxane ligands
KR100327270B1 (ko) * 1994-01-14 2002-08-01 닛뽕쇼지가부시끼가이샤 디아자시클로알킨알킬술폰아미드유도체
US5602123A (en) 1994-11-02 1997-02-11 Kowa Co., Ltd. Therapeutic agent for myocardial ischemic damages or reperfusion
US5849737A (en) * 1995-04-14 1998-12-15 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating pain
US5944021A (en) * 1995-06-07 1999-08-31 Rodriguez; Victorio C. Therapeutic use of a carbonic anhydrase enzyme inhibitor for the treatment of brain edema
US5755237A (en) * 1995-06-07 1998-05-26 Rodriguez; Victorio C. Therapeutic use of acetazolamide for the treatment of brain edema
JP3808921B2 (ja) * 1995-11-20 2006-08-16 興和株式会社 細胞接着阻害剤
US6462034B1 (en) 1998-04-03 2002-10-08 Theravance, Inc. Local anesthetic compounds and uses
CO5040088A1 (es) 1998-04-03 2001-05-29 Advanced Medicine Inc Nuevos compuestos y usos anestesicos locales
SG83735A1 (en) * 1999-07-03 2001-10-16 Advanced Medicine Inc Novel local anesthetic compounds and uses
AU7734700A (en) 1999-10-01 2001-05-10 Advanced Medicine, Inc. Macrocyclic quinazolinones and their use as local anesthetics
EP1931347A4 (en) * 2005-08-09 2011-02-16 Ms Science Corp PIPERAZIN DERIVATIVES
HUP0500879A2 (en) 2005-09-22 2007-05-29 Sanofi Aventis Amide derivatives as ccr3 receptor ligands, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use and intermediates
WO2007034252A1 (en) * 2005-09-22 2007-03-29 Sanofi-Aventis Amino-alkyl-amide derivatives as ccr3 receptor liquids
HUP0500877A2 (en) * 2005-09-22 2007-05-29 Sanofi Aventis Amide derivatives as ccr3 receptor ligands, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use and intermediates
HUP0500886A2 (en) * 2005-09-23 2007-05-29 Sanofi Aventis Amide derivatives as ccr3 receptor ligands, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use
KR20080075922A (ko) * 2005-12-16 2008-08-19 뉴로파마 에스.에이. 칼슘 채널 차단제로서의 디벤젠 유도체
EP2340835A1 (en) 2006-01-27 2011-07-06 M's Science Corporation Piperidine and piperazine derivatives
CN101394844A (zh) 2006-02-14 2009-03-25 东弗吉尼亚医学院 甲氧基聚乙二醇硫酯螯合物及其用途
WO2012176878A1 (ja) * 2011-06-23 2012-12-27 学校法人自治医科大学 プロテアソーム阻害剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5732255A (en) * 1980-08-05 1982-02-20 Kowa Co Trimethoxyphenyl derivative
CS244821B2 (en) * 1983-06-16 1986-08-14 Boehringer Ingelheim Ltd Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas
US4661481A (en) * 1983-06-16 1987-04-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc Substituted phenylalkylhomopiperazinylpropyl(ureas or thioureas) useful for treatment of immulogical, inflammatory and allergic disorders
DE3403778A1 (de) * 1984-02-03 1985-08-08 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Cyanomethyl-(2-cyano-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amin seine verwendung zur herstellung von 1-(3-hydroxy-propyl)-1,4-diazepan und 1,4-bis(3-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-propyl)-diazepan
JP2556722B2 (ja) * 1988-02-18 1996-11-20 興和株式会社 新規なスルホンアミド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
NO930328D0 (no) 1993-01-29
JP2722250B2 (ja) 1998-03-04
RU2045522C1 (ru) 1995-10-10
EP0541798A1 (en) 1993-05-19
DK0541798T3 (da) 1995-12-27
FI112649B (fi) 2003-12-31
AU6056590A (en) 1992-03-02
FI930360A (fi) 1993-01-28
HU220592B1 (hu) 2002-03-28
EP0541798A4 (no) 1994-04-13
DE69023928D1 (de) 1996-01-11
ATE130842T1 (de) 1995-12-15
HU9300228D0 (en) 1993-04-28
FI930360A0 (fi) 1993-01-28
EP0541798B1 (en) 1995-11-29
JPH032144A (ja) 1991-01-08
HUT63143A (en) 1993-07-28
NO179322C (no) 1996-09-18
US5389630A (en) 1995-02-14
ES2081996T3 (es) 1996-03-16
KR0171569B1 (ko) 1999-05-01
NO930328L (no) 1993-01-29
DE69023928T2 (de) 1996-04-18
CA2087604C (en) 2000-04-18
AU647034B2 (en) 1994-03-17
WO1992002487A1 (fr) 1992-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179322B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive diaminforbindelser
US4748182A (en) Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
CA1290756C (en) Quinazolinone derivative and processes for preparing the same
NO177852B (no) Bifenylderivater, legemidler inneholdende disse, og anvendelse av dem for fremstilling av legemidler
HU211336A9 (en) Heterocyclic derivatives
DK158980B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
SK40396A3 (en) Benzonitrile and benzofluoride derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its
EP0742208A1 (en) 2-Ureido-benzamide derivatives
JPH0550496B2 (no)
NZ504407A (en) Biphenylamidine derivatives substituted by nitrogen containing heterocyclic ring useful as a Factor Xa inhibitor
US5356916A (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives having monoamine oxidase B enzyme-inhibitory activity
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
FR2758329A1 (fr) Derives d&#39;imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
AU718597B2 (en) Indoline derivatives useful as 5-HT-2C receptor antagonists
JPS6047255B2 (ja) ２−アミノ−５−スルフアモイル−安息香酸アミドの製法
US5036065A (en) Benzothiadiazepine derivatives
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
US5728701A (en) Heterocyclic derivatives
US2980693A (en) Methods for producing same
US4789676A (en) Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives, usefull as anxiolytic agents
EP0663395B1 (de) 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel
EP0084292B1 (en) N,n-disubstituted alkenamides and phenylalkenamides, processes for their production and their use as pharmaceuticals
US3691176A (en) 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines
JPS62212386A (ja) ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体
US4920118A (en) Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)one-1,1-dioxide and their use as anxiolytic and anti-hypertensive agents