WO1992002487A1 - Nouveau compose de diamine et agent de protection contre les lesions cerebrales contenant un tel compose - Google Patents

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Description

明 細 ¾
発明の名称
新規な ジア ミ ン化合物及びこれを含有する脳保護剤
技術分野
本発明は新規な ジア ミ ン化合物又はその酸付加塩及びこれを 含有する脳保護剤に関し、 更に詳細には優れた脳保護作用を有 し、 種々の脳機能障害の改善あるいは進展を防止する医薬と し て有用な ジア ミ ン化合物又はその酸付加塩及びこれを含有する 保護剤に関する。
背景技術
近年、 老齢人口の増加に伴い、 種々の脳機能障害を有する患 者が増加しつつある。 かかる脳機能障害の具体例と しては、 脳 出血、 脳梗塞、 クモ膜下出血、 一過性脳虚血発作、 脳血管障害 等に伴う脳機能障害などが挙げられる。 そ して当該機能障害の 原因は、 主に脳血流量の低下、 血中の酸素不足、 低血糖等の代 謝障害などである と考え られている。
従来、 このよ う な疾患の治療剤は、 その原因に着目 したもの が多く 、 脳虚血に伴う後遺症、 脳血管性痴呆などを対象疾患と し、 脳循環改善剤、 脳代謝改善剤、 脳機能改善剤、 血小板凝集 抑制剤などに属する ものが臨床に応用されている。 と こ ろで、 最近前記脳機能障害治療剤と して、 その原因を問わず、 虚血ぁ るいは低酸素から脳を保護 し、 当該脳機能障害の改善あるいは 進展を防止する薬剤、 すなわち脳保護剤が注目 されている。
しか しながら、 従来の脳機能障害の治療剤は、 その臨床的効 果が充分でないばかりでな く 、 そのほとんどが経口投与用の薬 剤であるにもかかわらず、 動物実験において単回経口投与で明 確な脳保護作用を示さない。
従って、 臨床において優れた効果を示 し、 かつ経口投与可能 な脳保護剤の開発が望まれていた。
かかる実情において、 本発明者らは上記課題を解決すべく 鋭 意研究を行った結果、 後記一般式 （I)で表わされる新規な ジァ ミ ン化合物又はその酸付加塩が俊れた脳保護作用を示すこ と、 また当該作用は経口投与によっても確実に現われる こ とを見出 し本発明を完成した。
発明の開示
本発明は、 ..次の一般式 （I)
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R!、 R2、 R3、 R4、 R5及び R6は同一又は異な つ て、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低 級アルコキ シ基、 低級ァ シルォキ シ基、 低級アルコキシカル ボニルォキシ基、 低級アルキルスルホニルォキシ基又はア ミ ノ 基を示し、 このう ち低級アルキル基及び低級アルコキシ基 はハ ロ ゲ ン原子又はフ ヱニル基で置換されていて もよ く 、
R7及び R8は同一又は異なって低級アルキル基を示すか、 両 者が結合 して炭素数 1 ~ 4 のアルキ レ ン基を示 し、 A及び A' は同一又は異なって、 単結合、 一 0—、 —NH—、 一 NHC0→、 - C0NH―、 一 NHC00→、 一 NHC0NH―、 — SO 2 NH—又は— COS— を示 し （—は Y又は Y' との結合を示す） 、 Y及び Y'は同一 又は異なって、 低級アルキレ ン基又は低級アルケニ レン基を 示す〕
で表わされる ジア ミ ン化合物又はその酸付加塩、 及びこれを有 効成分と して含有する脳保護剤を提供する ものであ る。
本発明化合物 （ I ) は優れた脳保護作用を有 し、 安全性が高く、 しかも経口投与によって も強い作用を発揮するこ とから脳保護 剤と して有用である。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物 （I ) において、 R 3 〜 R 8の示す低級アルキル基 と しては、 炭素数 1 〜 6 の ものが好ま し く 、 メ チル基、 ェチル 基、 n-プロ ビル基、 イ ソプロ ビル基な どが特に好ま しい。 R , 〜 R 6が示す低級アルコキ シ基、 低級ァ シルォキ シ基、 低級ァ ルコキ シカルボニルォキ シ基及び低級アルキルスルホ二ルォキ シ基中のアルキル部分と しては、 上記と同様に炭素数 1 〜 6 の ものが好ま し く 、 ハロゲン原子と しては、 フ ッ素原子、 臭素原 子、 塩素原子な どが好ま しい。 ま た、 Y及び Y 'が示す低級ァ ルキ レ ン基及び低級アルケニ レ ン基と しては炭素数 1 〜 8 の直 鎖も し く は分枝鎖のものが好ま しい。
本発明化合物 （I ) の う ち特に好ま しい ものの具体例と して、 例えば次の一般式 （ I ' ) で表わされる ものが挙げられる。
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R ~ R 6'は低級アルコキシ基を示す〕
本発明化合物 （ I ) は、 例えば次に示す （1) ~ (9)のいずれかの 方法によ って製造する こ とができ る。
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
〔式中、 Xはハロゲン原子、 メ シルォキシ基又は ト シルォキ シ基を示し、 1^〜 1 3、 R7、 R8、 A及び Yは前記と同 じ〕 方法 （1)は、 化合物（π)とエチ レ ン ジア ミ ン誘導体（m)を反 応させる こ とによ り、 本発明化合物 （IV)を製造する方法である c こ の方法 （1)は本発明化合物 （I)の う ち、 R 、 R2、 R3、 A 及び Yが、 各々 R" R5、 Res A'及び Y'と同一であ る化合 物 （IV)の製造に適用でき、 A ( A' )及び Y ( Y' )の種類には制限 はない。
反応は適当な溶媒中、 好ま し く は塩基の存在下に室温乃至 200°C、 数分乃至 10時間で進行する。 このと き用い られる溶媒 と しては、 ジェチルエーテル、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類 ； ク ロ 口ホルム、 ジク ロルメ タ ン、 四塩化炭 素、 ベ ンゼン、 ト ルエ ン等の炭化水素類 ； メ タ ノ ール、 ェタ ノ ール、 n-ブロノ ノ ーノレ等のァノレコーノレ類 ； ビ リ ジ ン、 ジメ チル ホルムア ミ ド、 ジメ チルスルホキサイ ド、 水などが挙げられる。 塩基と しては、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化カ ルシウ ム等の無機塩基 ； ト リ ェチルァ ミ ン、 ジ イ ソ プロ ビルェチルァ ミ ン、 ジ -t-ブチルァ ミ ン、 ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン、 ビロ リ ジノ ピリ ジ ン等の有機塩基などが挙げら れる。
Figure imgf000007_0001
( I )
〔式中、 〜 、 A、 A'、 Y、 Y'及び Xは前記と同 じ〕 方法 （2)は、 化合物（Π)と ジァ ミ ン誘導体（V)を反応さ せる こ とによ り、 本発明化合物 （I)を製造する方法である。
こ の方法（2)は、 目的物であ る化合物（ I )の種類にかかわ ら ず適用でき る。 反応は前記方法 （1) と同様の条件で進行する。
(3ノ
Y-0H
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
(VHI)
〔式中、 〜 、 R7、 R8及び Yは前記と同 じ〕
方法（3)は フ エ 二ルイ ソ シァネー ト 誘導体（VI)と ジ ヒ ドロキ シァ ミ ン類 （W)を反応させ、 ウ レタ ン結合を有する本発明化合 物（VIII)を製造する方法であ る。 こ の方法（3)は、 本発明化合物 (I)の う ち 、 R!、 R2、 R3及び Y 力 各 々 R5、 R6及 び Y'と 同一であ り 、 A及び A'がー NHC00—であ る化合物（珊）の 製造に適用でき る。
反応は化合物（VI)と化合物（W)を方法（1)と同様な溶媒、 好 ま し く は炭化水素類中、 50〜 200 °Cで 10分〜 5 時間加熱撹拌す る こ と によ て進行する。 原料のフ エ二ルイ ソ シァネー ト誘導 体 （VI) は例えば対応するベ ンゾィ ルハロゲナイ ドにァ ジ化ナ ト リ ゥムを作用させるこ とによって得られる。
(4)
Figure imgf000008_0001
R,
(VI ) (K )
Figure imgf000008_0002
( )
〔式中、 〜 、 A'、 Y及び Y'は前記と同 じ〕
方法（4)は、 フ エ 二ルイ ソ シァネ ー ト誘導体（VI)とアルコ ー ル類 （Κ) を反応させる こ とによ り、 本発明化合物 （X) を製造す る方法であ る。 こ の方法（4)は、 本発明化合物（ I )の う ち、 A がー NHC00—であ る化合物（X)の製造に適用でき る。 反応は前 記方法 （3) と同様な条件で進行する。
' (以下余白） Y-C00H
Figure imgf000009_0001
(X Π )
Figure imgf000009_0002
( X I )
〔式中、 1^〜 1^3、 R7、 Re及び Yは前記と同 じ〕
方法 （5)は、 ア ミ ン類（XI)と カ ルボ ン酸類（ΧΠ)を反応さ せる こ と によ り 、 本発明化合物 （ ）を製造する方法であ る。 こ の方 法 （5)は、 本発明化合物 （I)のう ち 、 R2、 R3及び Yが各々 R6、 Re及び Y'と 同一であ り 、 A及び A'がー NHC0—で ある化合物 （M) の製造に適用でき る。
反応は一般のペプチ ド合成で用い られている酸ア ミ ド結合形 成反応を適用する こ とができる。
すな わ ち 、 （a)遊離のァ ミ ン （XI)と遊離のカ ルボ ン酸（ΧΠ)を 縮合剤の存在下で反応さ せる方法、 （b)遊離のァ ミ ン （XI)と 力 ルボン酸 （M) の反応性誘導体を反応させる方法、 （c)ァ ミ ン （XI) の反応性誘導体と遊離のカルボン酸 （ΧΠ) を反応させる方法な ど を適用でき る。 方法（a)に於ける縮合剤と しては、 例えばジ シ ク ロへキ シルカ ノレボ ジィ ミ ド、 N , N ' -ジス ク シ ンィ ミ ジルカル ノく メ 一 ト 、 N , N ' -カ ルボ二ル ジィ ミ ダゾ一ル、 ジフ エニルホス ホ リ ルァ ジ ドなどを利用でき る。 反応条件は用いる縮合剤によ つて異なるが、 例えばジ シク ロへキシル力ルボジィ ミ ド^用い る場合には、 溶媒中でカルボン酸 （ ) と ジ シ ク ロへキ シルカル ポジイ ミ ドとを反応させ、 これにァ ミ ン （XI) を加えて- 30〜 1 00 てで数時間乃至数日間撹拌する こ と によって反応は終了する。 こ の と き用い られる溶媒と しては、 前記方法（1)で述べた もの な どが挙げ られる。 方法（b)に於けるカルボン酸（ )の反応性 誘導体と しては酸ハライ ド、 酸無水物、 混合酸無水物、 活性ェ ス テル、 酸ア ジ ドな どが挙げられる。 方法（c)に於けるァ ミ ン (XI) の反応性誘導体と しては、 イ ソ シアナー ト、 ホスフ ァ ゾ化 合物な どが挙げられる。
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
( X V )
〔式中、 R 3 R 8は、 Y、 Y '及び A 'は前記と同 じ〕
方法 （6)はァ ン類（XI)と カ ルボ ン酸類（S7)を反応さ せ る こ とによ り本発明化合物 を製造する方法である。 こ の方法（6) は本発明化合物 （ I ) のう ち、 Aがー NHC0→である化合物 （XV) の 製造に適用でき る。 反応は方法（5)と同様な条件で行う こ とが でき る。
(以下余白） Υ-Χ
Figure imgf000011_0001
(X VI)
Figure imgf000011_0002
( X VI )
〔式中、 R! ~ R3、 R7、 R8、 Yおよび Xは前記と同じ〕 方法 （7)は ァ ミ ン類 （XI)と 化合物 （XVI)を反応さ せる こ と に よ り 、 本発明化合物 （XVII) を製造する方法である。 この方法（7) は 、 R2、 R3及び Y が各々 R" R5、 R6及び Y'と 同一で あ り 、 A及び A'がー NH—であ る化合物（XVII)の製造に適用で さ る。 .
反応は 、 ァ ミ ン類 （XI)と 化合物 （XVI)を方法（1)で述べた と 同様な溶媒中、 -30〜 200eCで 1 〜20時間撹拌する こ とによ って 行なわれる。
Figure imgf000011_0003
R2 A"- Υ- Ν Ν- Υ-Α 厂
R7 R3
( X X ) 〔式中、 Bは C0X'、 S02X' (こ こ で X 'はハロゲン原子を示す） 又は NC0を示し、 A''は一 C0NH→、 一 S02NH—又は一 NHC0NH— を示 し、 R ~ R3、 R7、 R8及び Yは前記と同 じ〕
方法 （8)は化合物 （XVI)と ア ミ ン類 （XDOを反応 さ せ る こ と によ り 、 本発明化合物 （XX) を製造する方法である。 この方法 (8)は 、 本発.明化合物 （I)の う ち R】、 R2、 R3及び Yが各々 R" R5、 R6及び Y'と 同一であ り 、 Α及び A'がー C0NH―、 一 S02NH→又は一 NHC0NH—であ る化合物（XX)の製造に適用で き る。
反応は化合物 （V1D)と ァ ミ ン類 （XIX)を方法（1)で述べた と 同 様な溶媒中、 -30〜 10 (TCで 10分〜 10時間撹拌する こ と によ り 行 なわれる。
(9)
Figure imgf000012_0001
( X X Π )
〔式中、 1^〜 1 8、 Α'、 Α·'、 Y、 Y'及び Βは前記と同 じ〕 方法 （9)は化合物 （XII)と ァ ミ ン類 （XXI)を反応 さ せ る こ と によ り 、 本発明化合物 （ΧΧΠ) を製造する方法である。 こ の方法 (9)は、 本発明化合物 （I)のう ち、 Αがー C0NH―、 一 S02NH—又 は一 NHC0NH—である化合物 （ΧΧΠ) の製造に適用でき る。 反応は方法 （8) と同様の条件で行う こ とができ る。
前記 （1)〜 （9)の方法で化合物 （ I ) を製造する に際 して、 式中 の ~ R6にァ ミ ノ基を含む場合は、 対応する二 ト ロ化合物で 各反応を行った後、 このニ ト ロ基を常法で還元する こ とによ つ て目的物を得る こ とができ る。 また、 R 〜 R 6の水酸基、 低級 ァ シルォキシ基及び低級アルコキシカルボ二ルォキシ基は常法 によ り相互に変換するこ とができ る。
得られた本発明化合物 （I ) の分離、 精製は常法によ って行う こ とができるが、 塩交換、 溶媒抽出、 ク ロマ ト グラ フ ィ ーなど を適宜組合せて行うのが好ま しい。
上記の如く して得られる本発明化合物 （ I ) は、 必要に応じ、 常法によ り酸付加塩とする こ とができる。 酸と しては、 硫酸、 塩酸、 硝酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の無機酸 ； 酢酸、 乳酸、 コ ハク酸、 酒石酸、 リ ンゴ酸、 マ レイ ン酸、 ク ェ ン酸、 フマール 酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 トルエンスルホ ン酸等の有機酸などが 挙げられる。
かく して得られた本発明の化合物 （ I )又はその酸付加塩は、 優れた脳保護作用を示 し、 しかも毒性の低い化合物である。
本発明化合物 （I ) を医薬と して使用する場合には適当な賦形 剤、 担体、 希釈剤などを用いて、 錠剤、 カブセル剤、 顆粒剤、 粉末剤、 注射剤、 坐剤等の剤形と して経口又は非経口的に投与 する こ とができ るが、 経口投与の剂形が特に好ま しい。 これら の製剂化は、 自体公知の方法によってな し得る。 例えば経口投 与用製剤は、 本発明化合物 （ I ) をデンプン、 マ ンニ トール、 乳 糖等の賦形剤 ； カルボキシメ チルセルロースナ ト リ ゥ厶、 ヒ ド 口キシブ口 ビルセルロース等の結合剤 ： 結晶セルロース、 カル ボキ シメ チルセルロースカルシウ ム等の崩壊剤 ； タルク、 ステ ァ リ ン酸マグネ シウム等の滑沢剤 ； 軽質無水ゲイ酸等の流動性 向上剤等を適宜組み合せて処方する こ と によ り製造するこ とが でき る。
本発明化合物 （ I ) は年令、 症状等によ っても異なるが、 通常 1 日 10〜 3 , 00 Omgを 1 ~ 3回に分けて経口投与するのが好ま し い。
実施例
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
実施例 1
N， N ' -ビス - [4 - ( 3 , 4 , 5-ト リ メ トキ シフ エ二ル）ブチル]ホモ ピ ペラ ジ ン · 2塩酸塩の製造 ：
1-ク 口ル- 4- (3, 4, 5-ト リ メ ト キ シフ ェ ル）ブタ ン 7.5g、 ホモ ビべラ ジ ン 1.3g、 炭酸カ リ ウム 4.5g及びヨ ウ化カ リ ウ ム 5.3gを ジメ チルホルムア ミ ド 42mflに加え、 100。Cで 1 時間撹拌した。 反応液を食塩水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 酢酸ェチル層 を希塩酸で抽出 し、 水層を酢酸ェチルで洗浄 した後、 水酸化ナ ト リ ウ ムで塩基性と して、 エーテルで抽出 した。 エーテル層を 食塩水で洗浄し、 乾燥した後、 溶媒を留去し、 残渣をシ リ カゲ ルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製する と遊離塩基 4.7gが得ら れた。
この ものを常法によ り塩酸塩と し、 メ タ ノ ール一エーテルよ り再結晶する と、 融点 191〜 194°C (分解）の目的物 3.2gが得られ た。
'H-N RCCDCfi 3) ； δ
2.60 (4Η , br.t, J=8Hz) 3.82 (6H, s)
3.86 (12H, s)
6.37 (4H, s)
IR( Br) ； cm— 1
1587. 1238 , 1122
実施例 2
Ν,Ν'-ビス- [(E)-4-(3,4,5 -卜 リ メ トキ シフ エニル） -3-ブテニ ル]ホモ ピペラ ジ ン ' 2塩酸塩の製造 ：
(E) -4- (3, 4 ,5-ト リ メ トキ シフ ユ二ル） -3-ブテニルブロ ミ ド 1.37gを用い実施例 1 と同様に反応、 処理して、 遊離塩基 619mg を得た。 こ の ものを常法によ り塩酸塩と し、 ジォキサンーェ一 テルにて沈澱させる と、 淡黄色無晶形の目的物 534mgが得られ
7 o
^-NMRCCDCfls) ； δ
3.80 (6Η, s),
3.88 (12H. s)
6.53 (2Η, d. J=15.6Hz)
6.76 (4H. s)
IR(KBr) ； cm""1
1580 , 1502 , 1451 , 1416
実施例 3〜 8
上記実施例 1又は 2の方法を用いて下記の化合物を製造 した。 k施例 3
Ν，Ν' -ジメ チル- -ビス-[3-(3,4,5-ト リ メ トキ シフ ヱニル 力ルバモイ ル）プロ ビル]エチ レ ン ジア ミ ン . 2マ レイ ン酸塩 融点 ： 159〜： L61eC ^-NMRCCDCfi 3 + DMSO-de) ； δ
2.68 (6H, s)
3.76 (6H, s)
3.80 (12H, s)
6.27 (4H, s)
6.96. (4H,s)
IR(KBr) ； cm-1
1690 , 1615 , 1412, 1123
実施例 4
N , N ' -ビス -[4 - ( 3 , 4 , 5-ト リ メ トキシフ ヱニル）ブロ ビル]ホモ ビベラ ジ ン ' 2マ レイ ン酸塩
融点 ； 137〜 139°C
^-NMRCCDCll 3) ； δ
3.81 (3Η, s)
3.84 (6H , s)
6.26 (4H, s)
6.39 (4H, s)
IR(KBr) ； cm"1
1587 , 1497 , 1124 , 861
実施例 5
Ν,Ν' -ビス- [(Z)-4-(3,4 ,5-卜 リ メ トキ シフ エ二ル） -3-ブテニ ル]ホモ ビべラ ジ ン · 2塩酸塩
無晶形粉末
JH - NMR(CD30D) ； δ
3.78 (6Η, s)
3.95 (12H. s) 6.49 (2H, d, J = 10Hz)
6.55 (4H, s)
IR(KBr) ； cm一1
1577 , 1502 , 1456
実施例 6
N . N ' -ビス - [ 3 - ( 3 , 4.5 - 卜 リ メ ト キ シベ ン ゾィ ルチオ）ブロ ビ ル]ホモ ビべラ ジ ン · 2塩酸塩
融点 ： 214〜216°C (分解）
3H-NMR(CDCfi 3) ； δ
2.61 (2Η, m)
3.95 (18H, s)
7.24 (4H, s)
IR(KBr) ； era"1
1650. 1583 , 1449 , 1410
実施例 7
N , N ' -ジメ チル -N , N ' -ビス - [ 3- ( 3.4.5 - 卜 リ メ ト キ シベ ン ゾィ ルチオ）プロ ビル〕エチ レ ン ジァ ミ ン · 2塩酸塩
融点 ； 193〜 195 C
^-NMRCDMSO-de) δ
2.87 (6H, s)
3.79 (6H, s)
3.88 (12H , s)
7.18 (4H, s)
IR(KBr) ； cm"3
1661 , 1584 , 1231 1124
実施例 8 Ν,Ν '―ビス - [5_(3 , 4 , 5 -ト リ メ ト キ シフ エニル）- Ν-ベンチル] ホモ ビぺラ ジ ン · 2塩酸塩
無晶形粉末
ュ H_NMR(CD30D) ； <5
2.60 (4H, t , J=7Hz)
3.70. (6H , s)
3.80 (12H. s)
6.49 (4H, s)
IR(KBr) ； cm -1
1585, .1503 , 1455 , 1420
実施例 9
Ν,Ν' -ビス - [3-(3,4,5-ト リ メ ト キ シフ エ二ルカルバモイ ル） ブロ ビル]ホモ ビベラ ジ ン ' 2マ レイ ン酸塩の製造 ：
Ν-[3-(3,4 ,5-ト リ メ トキシフ ヱ二ルカルバモイ ル）プロ ビル] ホモ ビぺラ ジ ン 7.2g、 炭酸カ リ ウ ム 2.8g及びヨ ウ化カ リ ウ ム 3.4gを ジメ チルホルムア ミ ド lOmfiに加え、 70°Cで撹捽 しながら 1-ク ロ ル -3- (3，4, 5-ト リ メ トキ シフエ二ルカ ルバモィ ル）プロ パン 5.7gを加え、 同温で 30分撹拌し、 更に 80eCで 30分撹拌 した。 更に、 上記のク ロル化合物 5.9g及び炭酸力 リ ゥム 2.8gを加えて 80°Cで 30分撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルに溶解し、 水洗 した後希塩酸で抽出 した。 水酸化ナ ト リ ウムで塩基性と した後、 ク ロ 口ホルムで抽出 し、 ク ロ口ホルム層を水洗、 乾燥 した後、 溶媒を留去 して粗生成物 20.1 gを得た。 これを シ リ カゲルカ ラ ムク ロマ トグラ フ ィ ーで精製した後、 常法によ り 、 マ レイ ン酸 塩し、 メ タ ノ ール一エーテルよ り再結晶する と、 目的物 5.5gが 得られた。 融点 ； 181〜 184。C
JH-NMR(CDCfi a + D S0-d6) ； δ
3.77 (6Η. s)
3.83 (12H, s)
6.27 (4H, s)
6.99 (4H , s)
IR(KBr) ； on一1
1644 , 1505 , 1229 , 1124
実施例 10
N-[5-(3,4,5-ト リ メ ト キ シフ エ ニル）ペ ン チル] -Ν'- [3- (2,6- ジ メ チノレ- 4 -ヒ ド ロキ シ フ エニリレカ ノレバ'モ イ ノレ）ブロ ビル ]ホ モ ビべラ ジ ンの製造 ：
1 - [ ( 3 , 4 , 5 -ト リ メ ト キ シ フ ヱ ニル）ペ ンチル ]ホモ ビベラ ジ ン 1. Og及び 1-ク 口 ノレ- 3— (2.6-ジメ チノレ -4-ヒ ドロキ シフ エ二ルカ ルバモイ ル）プロパ ン 1.4gを用い、 実施例 9 と同様に反応、 処 理して目的化合物 0.6gを得た。
油状物
】H-瞧（CDCfl 3) ； δ
2.08 (6Η, s)
2.84 (9H, s)
6.35 (2H, s)
6.42 (2H, s)
IR(CHCfia) ； cm-1
3320, 1652 , 1588 , 1401
実施例 11
N-[5-(3,4 ,5-ト リ メ ト キ シフ エ二ル）ベ ン チル]— N'-[3-(4-ァ セチルォキ シ -2 , 6 -ジメ チルフ エ二ルカル ノ モイ ル）ブロ ピル] ホモ ピベラ ジ ン . 2マ レイ ン酸塩の製造 ：
実施例 10で得られた化合物を常法によ り シユウ酸塩と した後、 無水酢酸及びピ リ ジンを用いてァセチル化した。 常法によ り ジ マ レイ ン酸塩と し、 エタ ノ ール一エーテルよ り再結晶する と 目 的物 4.8gが得られた。
融点 ； 85〜89°C (分解）
'H-N RCCDCC a + MSO-de)
2.19 (6H， s)
2.27 (3H, s)
3.80 (3H, s)
3.85 (6H. s)
6.27 (4H, s)
6.79, 6.39 (各 2H, s)
IR( Br) ； cm -1
1750 , 1207 , 1121 , 872
実施例 12
Ν,Ν'-ビス -[4- (3,4,5-ト リ メ トキシフ エ二ル）ォキシブチル] ホモ ビぺラ ジン · 2マ レイ ン酸塩の製造 ：
1 - [4- (3, 4，5-ト リ メ トキシフ ニル）ォキシプチル]ホモビぺ ラ ジ ン 711mg及び卜ブロム - 4 -（3, 4, 5-ト リ メ 卜キシフ エニル）ォ キ シブタ ン 818mgを用い、 実施例 9 と同様に反応処理して遊離 塩基 785呢を得た。 こ の ものを常法によ り、 マ レイ ン酸塩と し、 メ 夕 ノ ール—エーテルよ り再結晶する と 目的物 959mgが得られ た。
融点 ； 124〜 126て ^-NMRCCDCfi 3) ； δ
3.78, 3.83 (各 9H, s)
6.13 (4H, s)
6.25 (4H, s)
実施例 13〜 36
上記実施例 9、 10、 11又は Πの方法を用いて下記の化合物を 製造した。
実施例 13
Ν- [3-(3.4 , 5-ト リ メ トキ シフ エ二ルカ ルバモイ ル）プロ ビル] - Ν'-[3-(4-7セチルォキ シ -2 ,6-ジメ トキ シフ エ二ルカ ルバモイ ル）ブロ ピル]ホモ ビべラ ジ ン · 2 マ レイ ン酸塩
無晶形粉末
^-NMRCDMSO-de) ； 6
2.25 (3H, s)
3.60 (3H, s.)
• 3.70, 3.72 (各 3H, s)
6.10 (4H, s)
6.48, 6.97 (各 2H, s)
IR(KBr) ； cm"1
175 , 1651 , 1123 , 997
実施例 14
Ν-[3-(3 , 4 , 5- ト リ メ ト キ シフ ェニルカ ルバモイ ル）ブロ ピル〕 - Ν ' - [ 3 - ( 4 -ヒ ドロキ シ - 2 , 6 -ジ メ チルフ エ二ルカ ルバモイ ル）ブ 口 ピル]ホモ ビぺラ ジ ン
油状物
^-NMRCCDCfi 3) ； δ 2.05 (6H, s)
3.79 (6H , s)
3.80, C3H, s)
6.36, 6.89 (各 2H， s)
実施例 15
N-[3-(3 , 4 , 5-ト リ メ トキシフ エ二ノレカノレバモイ ル）ブロ ビル]― N'-[3-(4-ァセチルォキシ -2 , 6-ジメ チルフ ェニルカルバモイ ル） プロ ビル]ホモビペラ ジ ン
油状物
^-NMRCCDCfla) ； δ
2.19 (6Hr s)
2.27 (3H. s)
3.80 (3H, s)
3.83 (6H, s)
6.78, 6.92. (各 2H, s)
' IR(CHCfi 3) ； cm -1
1749 , 1609 , 1223 , 1128 .
実施例 16
N - [3-(3 ,4 , 5-ト リ メ トキシフ エ二ルカルバモイ ル）ブロ ビル] - Ν'-[3-[4-(2 -ト リ フルォロェ トキ シ） -2 ,6-ジメ チルフ エ二ルカ ルバモイ ル]プロ ビル〕ホモ ビぺラ ジ ン · 2マ レイ ン酸塩
融点 ； 125〜 129eC (分解）
-麵（薦 0 - d6) ； δ
2.11 (6Η, s)
3.61 (3Η, s)
3.73 (6H, s) 4.69 (2H, q, J=9Hz)
6.10 (4H, s)
6.78, 6.98 (各 2H, s)
IR( Br) ； cm -1
3476 , 1662 , 1509. 1124
実施例 Π
N-C3- (3 , 4 , 5-ト リ メ ト キ シフ エ二ルカ ノレバモイ ノレオキ シ）ブ 口 ビル] -Ν'- [3- [4 -(2 -卜 リ フルォ ロェ ト キ シ） -2.6 -ジメ チルフ ェニルカ ルバモイ ル]ブロ ビル]ホモ ビぺラ ジ ン · 2塩 S 塩
無晶形粉末
'H-NMRCDMSO-de) ； δ
2.11 (6Η. s)
3.60 (3Η. s)
3.72 (6Η. s)
4.70 (2Η, q, J=9Hz)
6.79. 6.85 (各 2H, s)
IR(KBr) ； cm"1
3398, 1716 , 1645 , 1605
実施例 18
Ν,Ν'-ビス - [3-[4-(2-ト リ フ ルォ ロェ ト キ シ） -2,6-ジメ チル フ エ二ルカルバモイ ル]プロ ビル]ホモ ビぺラ ジ ン · 2塩酸塩 融点 ： 231~ 233°C
-醒（薦 0 - d6) ； δ
2.11 (12H, s)
4.69 (4Η, q, J=9Hz)
6.78 (4H , s) IR(KBr) ； cm"1
3397, 1645 , 1277 , 1160
実施例 19
N , N ' -ビス - [4 - ( 3 , 4 , 5 -ト リ メ トキ シフ エ二ルカルバモイ ル） ブチル]ホモ ビペラ ジ ン · 2マ レイ ン酸塩
融点 ； 8〜 141°C
'H-NMRCCDCfi 3 + DMSO-de) ； δ
3.77 (6Η, s)
3.84 (12H, s)
6.26 (4H, s)
7.01 (4H, s)
IR(KBr) ； cm"1
3321 , 1684 , 1610 , 1124
実施例 20
N-[3-(2 ,4 , 6-ト リ メ トキ シフ エ二ルカルバモイ ル）プロ ビル] - N ' - [ 3- ( 3.4 , 5-ト リ メ トキ シフ エ二ルカ ル ノ モイ ル）ブロ ビル] ホモ ビぺラ ジ ン
油状物
^-NMRCCDCfl 3) ； δ
3.77, 3.80, 3.82 (各 6Η, s)
6.09, 6.85 (各 2H, s)
IR(CHCfi3) ； cm"1
1671 , 1604 , 1506 , 1129
実施例 21
Ν,Ν' -ビス -[3- (2 ,4 ,6-ト リ メ ト キ シフ エ二ルカルバモイ ル） ブロ ビル]ホモ ビベラ ジ ン 油状物
^-NMRCCDCC 3) ； δ
3.78 (12H, s)
3.80 (6H. s)
6.14 (4H, s)
IRCCHCfl 3) ; on -1
1668 , 1608 , 1507 , 1130
実施例 22
N-[3— (4 -ァ セ チノレオ キ シ -2, 6 -ジ メ チノレフ ェ ニ ノレカ ノレバモ イ ル）ブロ ビノレ] -N ' - [ 3 - ( 2 , 4 , 6 -ト リ メ ト キ シ フ ェニノレカ ノレ ノくモ イ ル）ブロ ビル ]ホモ ビペラ ジ ン · 2マ レイ ン酸塩
融点 ； 6(TC (分解）
^-N RCCDCfl 3 + DMSO-de) ； δ
2.18 (6Η, s)
2.27 (3H, s)
3.76 (6H, s)
3.79 (3H, s)
6.31 (4H, s)
6.77, 6.12 (各 2H, s)
IR(KBr) ； cm'1
3647, 1511 , 1361 , 1203
実施例 23
' N-[ 3- (4-ァ セ チルォキ シ -2 , 6-ジ メ チ ル フ ェ ニルカ ルバモイ ル）プ ロ ビノレ] -N ' -[3-(4-メ ト キ シ -2 , 6-ジ メ チルフ ェ ニルカ ル バモ イ ル）プロ ビル ]ホモ ビぺラ ジ ン · 2マ レ イ ン酸塩
融点 ； 9(TC (分解） 'H-NMRCCDCfi 3 + DMSO-de) ； δ
2.16 , I .18 (各 6H, s)
2.28 (3H , s)
3.76 (3H, s)
6.30 (4H, s)
6.59 ,. 6.78 (各 2H, s)
IR(KBr) ； cm -1
3232 , 1750 , 1650 , 1576
実施例 24
'-ビス -[3-(4-ァセチルォキ シ -2 , 6-ジ メ チルフ ヱ二ルカ ルバモイ ル）ブロ ビル]ホモ ビベラ ジ ン · 2 マ レイ ン酸塩
融点 ； 8Q°C (分解）
'H-N RCCDCfl 3 + DMS0-d6) ； <5
2.20 (12H, s)
2.29 (6H, s)
6.29 (4H, s)
6.79 (4H, s)
IR(KBr) ； cm -1
3474 , 1750. 1655 , 1207
実施例 25
N-[3-(2 ,4 ,6-ト リ メ トキ シフ ニ二ルカ ルバモイ ル）ブロ ビル] - ' -[3-(4-メ ト キ シ - 2 , 6-ジ メ チルフ ェニルカ ルバモイ ル）プロ tル]ホモ ビベラ ジ ン ' 2 マ レイ ン酸塩
融点 ； 85て（分解）
'H-NMRCCDCfi 3 + DMS0-d6) ； δ
2.16 (6Η, s) 3.76 (6H, s)
3.77, 3.80 (各 3H, s)
6.28 (4H. s)
6.14, 6.59 (各 2H. s)
IR(KBr) ； cm"1
3338 , 1652 , 1591 , 1203
実施例 26
N .Ν' -ビス [3-(4-メ トキ シ -2 , 6-ジメ チルフ ェニルカルバモィ ル）プロ ビル]ホモ ビペラ ジ ン
融点 ； 158〜 161°C
'H-NMRCCDCfi a + DMS0-d6) ； δ
2.20 (12H, s)
3.77 (6H, s)
6.60 (4H. s)
IR(KBr) ； cm"1
3268. 1647 , 1603 , 1149
実施例 27
N-[3-(4 -メ トキ シ- 2 ,6-ジメ チルフ ェニルカルバモイ ル）プロ ビル] -N' -[2- (3, 4.5-ト リ メ ト キ シフ エニル）ェチル]ホモ ピべ ラ シ ン
融点 ； 94〜96eC
^ - NMR(CDCfi3) ； δ
2.24 (6Η, s)
3.80 (3Η, s)
3.90 (9H, s)
6.48, 6.71 (各 2H, s) IR(KBr) ； cm一1
3302 , 1654 , 1587 , 1127
実施例 28
Ν-[3-(4 -メ ト キ シ -2, 6 -ジ メ チルフ ェ ニノレカ ルノくモイ ノレ）ブ ロ ピル] -N' -[3-(3 ,4 , 5-ト リ メ ト キ シ フ エ ニル）プ ロ ビル]ホモ ピ ペラ ジ ン
油状物
^-NMRCCDCfi 3) ； δ
2.19 (6Η, s)
3.78 (3Η, s)
3.86 (9Η, s)
6.45. 6.66 (各 2Η, s)
IR(CHCfi 3) ； cm一1
1650 , 1589 , 1232 , 1124
実施例 29
N-[3-(4-ヒ ド ロ キ シ -2 ,6-ジ メ チルフ エ二ルカ ルバモィ ノレ）ブ 口 ビノレ] -N'-[3-(3 ,4 , 5-ト リ メ ト キ シフ エ二ノレカ ノレ ノ《モイ ル）プ 口 ビル ]ホモ ビぺラ ジ ン
油状物
'H-NMRCCDCfl 3) ； δ
2.08 (6Η, s)
3.82 (3H, s)
3.83 (6H, s)
6.34, 6.38 (各 2H, s)
IR(Film) ； cm"1
3235, 1648 , 1235 , 1124 実施例 3 G
N-[3-(4-ヒ ドロキ シ— 2, 6-ジメ ト キ シフ エ二ルカ ル ノくモイ ル） ブ口 ピル〕- N' -[3- (2.4, 6-ト リ メ ト キ シフ ヱ二ルカルバモイ ル） プロ ビル]ホモ ビベラ ジ ン
無晶形粉末
^-NMRCCDCfl 3) ； δ
3.64, 3.77 (各 6Η, s)
3.79 (3H , s)
5.88. 6.13 (各 2H. s)
IR(CHCCS) ； cm-]
1656 , 1597 , 1153 , 1130
実施例 31
N-[3-(4-ァセチルォキ シ -2 , 6-ジ メ 卜 キ シフ エ二ルカルバモ ィ ル）ブロ ビル] - [ 3- (2 , 4， 6 -ト リ メ 卜キ シフ エ二ルカルバモ ィ ル）プロ ビル]ホモ ビべラ ジ ン · 2マ レイ ン酸塩
無晶形粉末
^-NMRCCDCfi 3 + DMSO-de) ； δ
2.26 (3Η, s)
3.71 (12H, s)
3.78 (3H, s)
6.10 (4H, s)
6.24. 6.51 (各 2H, s)
IR(KBr) ； cm一1
3374 , 1755 , 1646, 1124
実施例 32
N-[3- (4-ベ ン ジルォキ シ -2 , 6—ジ メ チノレフ エ二ノレカ ノレ ノくモイ ル）ブロ ビル]-}{'-[2-(3,4,5-卜 リ メ トキ シフ ヱニル）ェチル]ホ モ ピペラ ジ ン.
油状物
^-NMRCCDCfl 3) ； δ
2.22 (6Η, s)
3.86. (3Η, s)
3.88 (6Η , s)
5.06 (2Η, s)
6.46, 6.78 (各 2H, s)
IR(CHCfi a) ； cm -1
1661 , 1589, 1486 , 1461
実施例 33
Ν-[3-(4-ベ ン ジルォキ シ -2 , 6—ジメ チノレフ エ二ノレ力ゾレノ《モイ ル）ブロ ビル]- -[5-(3,4,5-ト リ メ トキ シフ エ二ル） ぺンチ ル]ホモ ビぺラ ジ ン
油状物
^-NMRCCDCfi 8) ； δ
2.22 (6Η, s)
3.88 (9H, s)
5.06 (2H, s)
6.46, 6.78 (各 2H, s)
IR(CHCfi 3) ； cm-1
1661 , 1589 , 1486 , 1461
実施例 34
N-[3-(4-メ シルォキ シ -2.6-ジメ チルフ エ二ルカルバモイ ル） プロ ビル] -N '― [5— (3 , 4， 5—ト リ メ ト キ シフ エ二ル） -N-ベンチル] ホモ ビぺラ ジ ン
油状物
^-NMRCCDCfi 3) ； δ
2.26 (6Η , s)
3.36 (3Η, s)
3.86 (3Η , s)
3.90 (6Η, s)
6.46 , 7.08 (各 2H, s)
IR(CHCfl 3) ； cm -1
2924 , 1662. 1588 , 1476
実施例 35
Ν -メ チル -Ν-[3-(3.4 , 5-ト リ メ トキ シフ エ二ルカル ノくモイ ル） プロ ビル ] -メ チル -Ν ' - [ 3 - ( 3 , 4 , 5 -ト リ メ ト キ シベ ンゾィ ル チォ）ブロ ビル]エチ レ ン ジァ ミ ン · 2 マ レイ ン酸塩
融点 ； 137〜 139°C
^-NMRCCDCfi a + DMSO-de) ； δ
2.65, 2.76 (各 3Η, s)
3.78, 3.90 (各 3H, s)
3.83, 3.91 (各 6H, s)
6.28 (4H, s)
6.98, 7.19 (各 2H. s)
IR(KBr) ； cm— 1
1660 , 1582 , 1355 , 1126
実施例 36
N-[3-(3 ,4 , 5- ト リ メ トキ シフ エ二ルカルバモイ ル）プロ ピル] - N ' - [ 3 - ( 3 , 4 , 5 - 卜 リ メ ト キ シフ エニル）プロ ビル ]ホモ ビベラ ジ ン · 2 マ レイ ン酸塩 - 融点 ： 89~91°C
^-NMRCCDCfi a + DMSO-de) ； δ
2.23 (3Η, s)
2.16 (6H, s)
3.78 (3H. s)
6.24 (4H. s)
IR(KBr) ； cm -1
175 , 1653 , 1616. 1123
実施例 37
Ν,Ν' -ビス -[3- (4-ァ ミ ノ フ エ二ルカ ルバモイ ルォキ シ）プロ ビル]ホモ ビべラ ジ ンの製造 ：
Ρ-二 ト ロべ ンゾイ ルク 口 リ ド : L gをァセ ト ン 22mflに溶解し、 氷冷撹拌下、 ア ジ化ナ ト リ ウ ムを水 5.2mflに溶解 した溶液を加 え、 同温で 1 時間撹拌した。 反応液より アセ ト ンを留去し、 残 渣にク ロ 口ホルムを加えて溶解して、 水洗 · 乾燥した後、 ク ロ 口ホルムを留去し、 粗成の酸ア ジ ド化合物を得た。 こ の ものに ト ルエ ン 20mfiを加え、 100°Cで 3 分間加熱した後、 Ν,Ν'-ビス- (3-ヒ ドロキ シブ口 ビル）ホモ ビべラ ジン 520mgを加え、 100°Cで 1時問撹拌した。 得られたニ ト ロ化合物を、 二塩化スズ及び塩 酸を用いて常法によ り還元する と、 目的物 507mgが得られた。
無晶形粉末
^-NMRCCDCfi 3) ； δ
4.13 (4Η, t, J=6Hz)
6.63, 7.14 (各 4H, d, J=9Hz)
IRCCHCfi 3) ； cm"1 3423 , 1710 , 1516 , 825
実施例 38〜 45
上記実施例 37の方法を用いて下記の化合物を製造 した。
実施例 38
Ν,Ν' -ビス- [2-(3,4,5-ト リ メ トキ シフ エ二ルカ ルバモイ ルォ キ シ）ェチル ]ホモ ビベラ ジ ン · 2マ レイ ン酸塩
融点 ； 140〜 143°C
^-NMRCCDCfi a + CD30D) ； δ
3.80 (6Η, s)
3.84 (12H, s)
6.28 (4H. s)
6.80 (4H, s)
IR( Br) ； cm -1
3472 , 1726, 1607. 1123
実施例 39
Ν,Ν' -ビス - [3- (3 ,4 , 5-ト リ メ トキ シフ ヱ二ルカ ルバモイ ルォ キ シ）プロ ビル]ホモ ビペラ ジ ン
油状物
Η-膽（CDC") ； δ
3.82 (18H. s)
4.24 (4Η, t , J=6Hz)
6.72 (4H, s)
IRCCHCfi 3) ； cm"1
3422 , 1725. 1604 , 1128
実施例 40
N , N ' -ビス - [ 3 - ( 4 -ヒ ド ロキ シ - 3.5 -ジ メ ト キ シ フ エ二ルカ ル バモ イ ルォキシ）ブロ ビル ]ホモ ビべラ ジ ン
無晶形粉末
'H-N RCCDCfi 3) ； δ
3.84 (12H, s)
4.20 (4Η, t, J=6Hz)
6.72.(4H， s)
IRCCHCfl 3) ； cm"1
3518 , 3424 , 1720 , 1623
実施例 41
-ビス-[3-(4-ェ トキ シカ ルボニルォキ シ - 3 , 5-ジメ トキ シフ ヱ二ルカルバモイ ルォキシ）ブロ ビル]ホモ ビペラ ジン
無晶形粉末
^-NMRCCDCfi 9) ； δ
1.36 (6Η, t, J=8Hz)
3.82 (12H, s)
6.74 (4H, s)
IRCCHCfi 3) ； cm -1
3425, 1757, 1720. 1616
実施例 42
'-ビス-[3-[4-(2-ト リ フ ルォ ロェ ト キ シ）-3,5-ジメ トキ シフ エ二ノレカノレノくモイ ルォキシ）プロ ビル]ホモ ビべラ ジ ン · 2 融点 ； 211〜214°C (分解）
'H-NMRCDMSO-de) ； δ
3.74 (12H, s)
4.36 (4Η, q, J = 10Hz) 6.88 (4H, s)
IR(KBr) ； cm"1
3383 , 1728 , 1608 , 1127
実施例 43
Ν,Ν'-ビス -[3- (4-フルオ ロ フ ェニルカ ノレバモイ ルォキシ）プ 口 ビル]ホモ ビベラ ジ ン · 2塩酸塩
融点 ； 204〜 207eC (分解）
^-NMRCDMSO-de) ； δ
4.15 (4Η, br. t. J=6Hz)
7.10〜 .30 (6H, m)
7.60〜 7.80 (2H, m)
IR(KBr) ； cm -1
3295. 1720, 1534 , 1230
実施例 44
， -[3-(3-ァセチルォキ シ -4,5-ジメ ト キ シフ ェニルカルバ モイ ルォキシ）ブロ ビル]ホモ ビペラ ジ ン
油状物
^-NMRCCDCfi 8) ； 6
2.30 (6H, s)
3.78, 3.84 (各 6H s)
6.66, 7.26 (各 2H d, J=2Hz)
IRCCHCfi 3) ； cm一1
1761, 1726 , 1507 1193
実施例 45
N.N'-[3-(4-Tセチルォキ シ -3 , 5-ジメ トキ シフ ヱ二ルカ ルノく モイ ルォキシ）プロ ビル]ホモ ビペラ ジ ン 無晶形粉末
JH -膽（CDCfi3) ； δ
2.32 (6Η, s)
3.80 (12H, s)
4.24 (4H, t , J=6Hz)
6.76 (4H, s)
IRCCHCfl 3) ； cm"1
3425 , 1760 , 1727 , 1615
実施例 46
N-[2-(3 , 4 , 5-ト リ メ ト キ シ フ エ 二 ソレカ ノレノ モ イ ノレオキ シ）ェ チル] -N' - [2- (4-ァセチルォキ シ -3 , 5-ジメ トキシフ ェニルカル ノ モイ ルォキ シ）ェチル]ホモピぺラ ジ ン · 2 マ レイ ン酸塩の製 造 ：
N-[2- (3 , 4 , 5-ト リ メ ト キシフ エ二ルカルバモイ ノレォキシ）ェ チル] -N ' -[2-ヒ ドロキ シェチル）ホモ ビペラ ジ ン及び 4-ァセチ ルォキ シ - 3 , 5 -ジメ ト キべ ンゾィ ノレク ロ リ ドよ り 、 実施例 37の 方法で調製した酸ア ジ ド化合物 307mgを ト ルエ ン lOmflに加え、 100°Cで 1 時間撹捽した。 反応液よ り溶媒を留去 し、 シ リ カゲ ルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔溶出液 ； ク ロ 口ホルムー メ タ ノ ール（30 : 1〜20 ： 1)〕 で精製して遊離塩基 519mgを得た。 これ を常法によ り マ レイ ン酸塩と し、 アセ ト ン一エーテルよ り再結 晶する と、 無色粉末晶の目的物 489mgが得られた。
融点 ； 103〜 107°C (分解）
^-NMRCDMSO-de) ； δ
3.60 (3Η, s)
3.70, 3.72 (各 6H, s) 6.14 C4H, s)
6.85, 6.91 (各 2H, s)
IR(KBr) ； cm"1
1728 , 1760 (肩） . 1607, 1222
実施例 47〜 48
上記実施例 46の方法を用いて、 下記の化合物を製造した。 実施例 47
N-[3-(3.4.5-ト リ メ ト キ シフ エ二ルカ ルバモイ ルォキ シ）ブ 口 ビル] -N'-[3-(3-ァセチルォキシ -4.5-ジメ 卜キ シフ エ二ルカ ルバモイ ルォキ シ）ブロ ビル]ホモ ピペラ ジ ン
無晶形粉末
^-NMRCCDCfi 3) ； δ
2.31 (3Η, s)
3.78, 3.80 , 3.85 (各 3Η, s)
3.84 (6H, s)
3.69 (4H, s)
IR(CHCfla) ； cu 1
1760. 1725 , 1510 , 1196
実施例 48
Ν- [3- (3.4 , 5 -ト リ メ ト キ シフ エ二ルカ ルバモイ ルォキシ）ブ 口 ビル] -Ν'-[3-(3-ヒ ドロキ シ -4 , 5-ジメ ト キ シフ エ二ルカルノく モイ ルォキ シ）ブロ ビル]ホモ ビペラ ジ ン
無晶形粉末
^-N RCCDCfi 3) ； <5
3.80 (3H, s)
3.83, 3.84 (各 6H, s) 6.48 (1H. d , J=2Hz)
6.69 (3H , br. s)
IR(CHCfi 3) ； cm-1
1723 , 1606 , 1508 , 1128
実施例 49
^-ビス -[2-(3，4 , 5-卜 リ メ ト キ シフ エ二ルカルバモイル） ェチル]ホモ ビペラ ジ ンの製造 ：
N , N ' -ビス - (2-カ ノレボキ シェチル）ホモ ビぺラ ジ ン 852mgを ビ リ ジ ン 25mflに懸濁 し、 氷冷撹拌下、 塩酸のジォキサ ン溶液（ 4 mmol/ ) 1 · 75τηΰを加え、 更にジシク ロへキシルカノレボジィ ミ ド 1.73gを加えて 0 °Cで 2時間搅拌した。 次いで 3.4 , 5-ト リ メ トキ シァニ リ ン 1.92gを加えて室温で一夜撹拌 した。 反応後、 析出 物を濾去し、 濾液を濃縮して、 これに希塩酸を加えて瑢解し、 酢酸ェチルで洗浄した。 水層を中和した後、 ク ロ 口ホルムで抽 出 し、 抽出液を水洗、 乾燥して溶媒を留去した。 得られた粗生 成物をシ リ カゲルを用いるブレパラティ ブ薄層ク ロマ トグラ フ ィ 一で精製し、 酢酸ェチルーエーテルよ り再結晶する と、 淡黄 色プリ ズム晶の目的物 216mgが得られた。
融点 ； 135〜 137°C
U IUCDC ) ； δ 2.52 (4Η, t , J=6Hz)
6.91 (4Η, s)
IR(KBr) ； cm"1
1677 , 1603 , 1506 , 1234
実施例 50
Ν,Ν' -ビス - [3- (3 ,4 , 5-ト リ メ トキシァニ リ ノ ）プロ ビル]ビぺ ラ ジ ン · 4塩酸塩の製造 ：
3 , 4 , 5-ト リ メ トキ シァニ リ ン 1.83£及び^ -ビス -(3-ブ口厶 プロ ビル）ビペラ ジ ン 2.45gをメ タ ノ ール 2 Omfl、 ジメ チルスルホ キサイ ド 3 及び水 0.5τηΑの混液に溶解 し、 7 時問還流下に搅 拌した。 反応液を濃縮した後、 水酸化ナ ト リ ウムで塩基性と し、 ク ロ 口ホルムで抽出 した。 ク ロ 口ホルム層を食塩水で洗浄 し、 乾燥後溶媒を留去 した。 残渣を シ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製 し、 得られた遊離塩基を常法によって塩酸塩と し てメ タ ノ ール一エタ ノ ールよ り再結晶する と、 淡褐色プ リ ズム 晶の目的物 350mgが得られた。
融点 ； 240〜 242て（分解）
】H -讀（DMS0 - de) ； δ
3.63 (3Η, s)
3.78 (6Η. s)
6.64 (2Η. br.s)
IR(KBr) ； cm-1
3389, 1613 , 1506 , 1243
実施例 51 .
上記実施例 50の方法を用いて下記の化合物を得た。
Ν . IT -ビス - [ 3 - ( 3 , 4 , 5-ト リ メ トキ シァニ リ ノ ）ブロ ビル]ホモ ビぺラ ジ ン · 4塩酸塩
融点 ； 214〜 216て（分解）
^-NMRCCDCfi 3 + DMS0-d6) δ
3.79 (34H, br.s)
7.08 (2H. br.s)
I (KBr) ； cm"1 3390 , 1612 , 1504 , 1243
実施例 52
Ν, Ν'-ビス -[3- (2 , 4 , 6-ト リ メ ト キ シベ ンゾイ ノレア ミ ノ ）プロ ビル]ホモ ビペラ ジ ン ' 2マ レイ ン酸塩の製造 ：
Ν , Ν ' -ビス -（ 3- t -ブ トキ シカ ルボニルァ ミ ノ プロ ビル）ホモ ピベラ ジ ン 13. lgをエタ ノ ール 136τιώに溶解し、 濃塩酸 26 , 8mfiを 加え 30分間還流した。 反応後減圧乾固し、 残留物をク ロ口ホル ムに溶解して乾燥後溶媒を留去した。 残留物をテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ンに溶解し、 セライ トを用いて濾過した後溶媒を留去した。 残留物を無水ど リ ジ ン 299mfiに溶解 し、 氷冷下に、 2,4,6-ト リ メ トキシ安息香酸 13.4gよ り常法によ り調製 した酸ク ロ リ ドを ベンゼン 44mfiに溶解した溶液を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応後、 溶媒を留去し、 残渣をク ロ 口ホルムに溶解し、 5 %酢 酸水溶液で抽出 した。 水層をク ロ 口ホルムで洗浄 した後、 炭酸 ナ ト リ ウムを用いて塩基性と し、 ク ロ 口ホルムで抽出 した。 ク ロロホルム層を水洗、 乾燥した後、 溶媒を留去して得られた粗 生成物を常法によ ってマ レイ ン酸塩と し、 エタ ノ ール一ァセ ト ンよ り再結晶する と、 目的物 6 · 7gが得られた。
融点 ； 105~ lore (分解）
^-NMRCCDCfi 3 + DMS0 - d6) ； 6
3.78 (12H, s)
3.83 (6H, s)
6.23 (4H, s)
6.10 (4H, s)
IR(KBr) ； cm-1
3343 , 1605 , 1123, 861 実施例 53
Ν,Ν' -ビス - [3-(3 , 4， 5-ト リ メ ト キ シベ ンゼンスルホニルア ミ ノ ）プロ ビル]ホモ ビぺラ ジ ン · 2塩酸塩の製造 ：
3 , 4， 5 - ト リ メ ト キ シベ ンゼンスルホ二ノレク ロ リ ド 65 Omgを用 い、 実施例 52と同様に反応、 処理する と遊離塩基 323mgが得ら れた。 こ の ものを常法によ り塩酸塩と し、 メ タ ノ ール一ェ一テ ルよ り再結晶する と無色粉末晶の目的物 320mgが得られた。
融点 ； 223〜22 C (分解）
^-NMRCDMSO-de) ； δ
3.73 (6Η, s).
3.85 (12H, s)
7.09 (4Η, s)
IR(KBr) ； cm"5
1591 , 1411 , 1315 , 607
実施例 54
Ν,Ν' -ビス - [3-[3-(3,4，5 -ト リ メ ト キ シフ ュニル）ゥ レイ ド] プロ ビル]ホモ ビベラ ジ ンの製造 ：
3 , 4 , 5-ト リ メ ト キシベ ンゾイ ルク ロ リ ドよ り 、 実施例 36と同 様の方法で得られる酸ア ジ ド化合物 1.35gをジォキサ ン に 溶解し、 浴温 10(TCで 3時間加熱撹拌した。 室温に冷却後、 Ν,Ν'- ビス -（ 3-ァ ミ ノ ブ口 ビル）ホモ ビペラ ジ ン 550mgを ジォキサ ン 5 に溶解 した溶液を加え、 室温で 2時間撹拌 した。 反応液よ り 溶媒を留去し、 残留物をアル ミ ナカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ーで 精製 してガラス状の目的物 81 Omgを得た。
^-N RCCDCfi 8) ； δ
3.80 (18H, br.s) 6.76 (4H. s) ―
IRCCHCfi 3) ； cm-1
3326 , 1655 , 1546 , 1127
実施例 55〜58
上記実施例 52、 53又は 54の方法を用いて下記の化合物を得た。 実施例 55
Ν,Ν' -ビス— [3-(3,4,5-卜 リ メ ト キ シベ ン ゾィ ルァ ミ ノ ）プロ ビル ]ホモ ピぺラ ジ ン
融点 ； 139〜 140。C
^-NMRCCDCfl a) .； δ
3.88 (18H. s)
7.06 (4Η, s)
IR( Br) ； cm-1
3255 , 1627 , 1581 , 1120
実施例 56
， ' -ビス -[3-(4-ヒ ド ロ キ シ -3, 5-ジ メ ト キ シベ ン ゾイ ノレア ミ ノ ）プロ ビル]ホモ ビべラ ジ ン
融点 ； 205〜207で（分解）
aH-N R(DMS0-d6) ； δ
3.80 (12H, s)
7.20 (4Η, s)
IR(KBr) ； cm"1
3370 , 1628. 1589 , 1116
実施例 57
Ν,Ν'-ビス - [3-(ρ-ァ ミ ノ ベ ン ゾィ ルァ ミ ノ ）プ ロ ビル ]ホモ ビ ベラ ジ ン 無晶形粉末
'H-NMRCCDCfi 3) ； δ
3.51 (4Η, q, J=5Hz)
6.64, 7.62 (4H. d , J=9Hz)
IR(CHCfl s) ； cm一1
1620 , 1497 , 1283， 837
実施例 58
N .N' -ビス -[3-(2 ,4 ,6-卜 リ メ ト キ シベ ンゼンスルホニルア ミ ノ ）ブロ ビル]ホモ ビベラ ジ ン
無晶形粉末
^-N RCCDCfi 8) ； δ
3.02 (4Η. t, J=7Hz)
3.88, 3.92 (合計 20H, s)
6.21 (4H, s)
実施例 59
N-[3-(3,5-ジメ トキ シ -4-ヒ ドロキ シベンゾィ ルァ ミ ノ ）ブロ ビル ] -Ν'- [3- (3.4 ,5-ト リ メ ト キシベ ン ゾィ ルァ ミ ノ ）プロ ビル] ホモ ビべラ ジ ンの製造 ：
Ν- ( 3 -ァ ミ ノ ブ口 ビル） -Ν ' - [ 3- ( 3 , 4 , 5 -ト リ メ ト キ シベ ンゾィ ルァ ミ ノ ）プロ ビル]ホモ ビベラ ジ ン 51 Om 及び 3 , 5-ジ メ ト キ シ- 4 -ェ ト キ シカ ルボニルォキ シベ ンゾイ ノレク 口 " ド 378mgを常法 によ り 反応さ せて ヒ ドロキ シ基が保護されたア ミ ド体 800mgを
1^た
こ の ものをメ タ ノ 一ル llmflに溶解 し、 2N-水酸化ナ ト リ ウム 1.5mflを加え、 60°Cで 30分間撹拌 した。 反応後、 常法によ って 処理 して得 られた粗生成物 580mgをメ タ ノ ール—エーテルよ り 再結晶する と、 微黄色プリ ズム晶の目的物 50 Omgが得られた。 融点 ； 147〜 150°C
^-NMRCCDCfl 3) ； 6
3.90 (15H, s)
7.10 (2H, s)
7.12 (2H, s)
IR(KBr) ； cm -1
3377 , 3267 , 1629 , 1119
実施例 60〜 62
上記実施例 59と同じ方法を用いて、 以下の化合物を得た。
実施例 60
N— [ 3— ( 2 -ト リ フ ノレオ ロ メ チルベ ンゾィ ルァ ミ ノ ）プロ ビル]一 N ' - [ 3 - ( 3.4 , 5 -卜 リ メ ト キ シベ ンゾィ ルァ ミ ノ ）ブロ ビル]ホモ ビペラ ジ ン
油状物
'H-NMRCCDCfi 3) ； δ
3.84 (3Η, s)
3.90 (6Η . s)
7.00 (2H . s)
IR(Film) ； cm-1
3272 , 1639 , 1545 , 1123
実施例 61
Ν- [ 3 - ( 2 , 6 -ジメ トキ シ- 4 -ヒ ドロキ シベ ンゾィ ルァ ミ ノ ）プロ ビル] -N' -[3-(2 ,4 , 6-ト リ メ トキ シベ ンゾィ ルァ ミ ノ ）プロ ビル] ホモ ビペラ ジ ン
無晶形粉末 JH -画（CDC") ； δ
3.74, 3.78 (各 6Η, s)
3.81 (3H, s)
6.22, 6.08 (各 2H, s)
IR(KBr) ； cm -1
3400, 1605 , 1125
実施例 62
Ν-[3-(4-Τセチルォキ シ -2 , 6-ジメ トキ シベ ンゾィ ルァ ミ ノ） プロ ビル] -Ν ' - [ 3- ( 2 , 4 , 6 -卜 リ メ ト キ シベ ンゾィ ルァ ミ ノ ）ブ口 ビノレ]ホモ ビべラ ジ ン
無晶形粉末
'H-NMRCCDCfl 3) ； δ
2.26 (3Η, s)
3.77, 3.78 (各 6H. s)
3.80 (3H, s)
6.09, 6.30 (各 2H, s)
IRCCHCfi 8) ; cm一1
1750, 1645. 1605, 1460
実施例 63
N-[3-(3,4,5-卜 リ メ トキ シフ ェニルカルバモイ ノレ）ブロ ビル]- N'-[5-(3.4 ,5 -ト リ メ ト キ シフ エニル）ペ ンチル]ホモ ビペラ ジ ンの製造 ：
N-(3-カ ルボキ シブ口 ビル） -Ν'- [5 -(3, 4, 5-卜 リ メ ト キ シフ ェ ニル）ベ ンチル]ホモ ビぺラ ジ ン 515mgを無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 1 OmiMこ溶解 し、 氷冷撹拌下に 3 , 4 , 5-卜 リ メ ト キ シァニ リ ン 268mg及びジシク ロへキシルカルボジィ ミ ド 30 lnigを加え、 室温 で一夜撹拌した。 反応後、 常法で分離、 精製する と、 油状物の 目的化合物 55 lmgが得られた。
^-NMRCCDCfi 8) ； δ
3.86, 3.88 (合計 18H. s)
6.45, 6.95 (各 2H, s)
IRCCHCfl 3) ； cm-1
1670 , 1602 , 1501 , 1430
実施例 64〜 65
実施例 63と同様に して下記の化合物を得た。
実施例 64
Ν- [ 3 - ( 3.4 , 5—ト リ メ ト キ シフ エ二ルカノレバモイ ル）プロ ビル]— Ν'-[2-(3,4,5-ト リ メ トキ シフ エニル）ェチル]ホモ ビべラ ジ ン 油状物
'H-NMRCCDCfl 8) ； δ
3.94 (9Η, s)
6.44 (2H, s)
6.96 (2H, s)
IR(Film) ； cm一1
1674. 1602 , 1541 , 1504
実施例 65
N-[3- (4-ァセチルォキ シ -2 , 6-ジ メ チルフ ェニルカ ルバモイ ル）ブロ ビル] -Ν '-[2-(3 , 4 , 5-ト リ メ トキシフ エニル）ェチル]ホ モ ビベラ ジ ン
油状物
'H-NMRCCDCfi 3) ； δ
2.24, 2.30 (合計 9Η, s) 3.92 C9H, s)
6.50, 6.90 (各 2H, s)
IRCCHCfl 8) ； cm"1
1749. 1665 , 1588 , 1418
試験例
上記実施例で得た本発明化合物 （I ) の う ち代表的な ものにつ き、 脳保護作用及び毒性を試験した結果は次のとおりである。
(a)抗ハイ ボキシァ作用
①窒素負荷時の生存時間に対する作用
体重 20〜 27gの ddY系雄性マ ウ スを 1 群 10匹と して用いた。 被験化合物を 0.5%メ チルセルロ ース懸濁液と して経口投与 (P. O . )して 60分後に、 腹腔内投与（i.p.)の場合は 30分後に低 酸素負荷をかけて生存時間を測定した。
低酸素負荷は、 300mflの透明なプラ ス チ ッ ク製容器に動物 を 1 匹入れ、 これに窒素 95%と酸素 5 %の混合ガスを 80_fi / 時間の速度で流入し、 側壁の穴を通して容器外へ流出させた。
生存時間は混合ガスの流入開始よ り呼吸運動が停止するま での時間と し、 無処置群の生存時間に対する％変化と して第 1 表に示した。
統計処理は Mean-Whitney U testにより 行った。
(以下余白） 被験化合物 生存時間 （％)
(実施例番号） 3mg/kg , p .0. lOOmg/kg.p. o.
1 94 69*
9 131* 113
11 125* 126
52 141* 133*
113(100mg/kg,i.p.)
イデべノ ン
99(300mg/kg,i.p.)
氺 ： p<0.05
②シア ン化力 リ ゥム投与後の生存時間に対する作用
体重 23〜31gの ddY系雄性マウスを 1群 10匹用いた。
被験化合物を 0.5%メ チルセルロ ース懸濁液と して経口投 与して 1 時間後に、 腹腔内投与の場合は 15分後にシア ン化力 リ ウ ム 3 mg /kgを尾静脈よ り 20秒間で投与 した。 シア ン化力 リ ウム投与開始より呼吸が停止するまでの時間を測定し、 無 処理群のそれに対する％変化を求めた。 結果を第 2表に示 し 十-
(以下余白）
第 2表
Figure imgf000049_0001
*： p<0.05
( b)虚血性脳障害に対する作用
約 10週令の Sic： ウ ィ スター系ラ ッ ト 1群 4 5匹を用いた。 エーテル麻酔下に動物の腹側頸部を正中線にて切開 した後、 両 側総頸動脈を剝離露出 し、 外科用縫合糸を用いて結紮 した。 結 紮 3.5時間経過後、 無麻酔下に血流の再開通を行った。
被験化合物は頸動脈結紮前 60分及び 30分にそれぞれ 30mg/kg 皮下投与した。 対照と したイデべノ ンは 150mg/kgを同一条件で 腹腔内に投与した。 血流再開 72時間後の死亡率を第 3表に示 し た。
(以下余白） 第 3 表
Figure imgf000050_0001
(C)急性毒性試験
約 10週令の Sic： ウ ィ ス タ ー系雄性ラ ッ 卜 1群 5匹を用いた。 被験化合物を 5 %ァラ ビアゴム に懸濁して 300又は lOOOmg./kg経 口投与後 0.5、 1 、 2及び 4時間の各時期に行動観察を行い、 その後 3 日間動物を飼育し観察した。
4の結果、 実施例 1 、 9 、 11及び 52の化合物は何れも 300及 び lOOOmg /kg経口投与によ って行動異常並びに死亡を認めなか つ τ乙。
産業上の利用可能件
本発明化合物 （I) は優れた脳保護作用を有し、 安全性が高く、 しかも経口投与によ って も強い作用を発揮するこ とから脳保護 剤と して有用である。 従ってこれを含有する医薬は、 脳出血、 脳梗塞、 クモ膜下出血、 一過性脳虚血発作、 脳血管障害に伴う 脳機能障害などの改善あるいは進展防止のために有効に使用で き る。

Claims

請求の範囲
一般式 （I)
Figure imgf000051_0001
〔式中、 R,、 R2、 Ra、 R* s R6及び Reは同一又は異な つて、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級ァ シルォキシ基、 低級アルコキシ カルボニルォキシ基、 低級アルキルスルホ二ルォキシ基又 はア ミ ノ基を示し、 このう ち低級アルキル基及び低級アル コキシ基はハロゲン原子又はフ ヱニル基で置換されていて もよ く 、 R7及び Reは同一又は異な って低扱アルキル基を 示すか、 両者が結合して炭素数 1〜 4のアルキ レ ン基を示 し 、 A 及び A'は同一又は異な っ て、 単結合、 — 0—、 - NH- s - NHC0— - C0NH―、 - NHC00-* s 一 NHC0NH -、 一 S02NH→又は一 COS—を示 し （—は Y又は Υ·との結合を 示す） 、 Υ及び Y'は同一又は異な って、 低級アルキ レ ン 基又は低級アルケニレ ン基を示す〕
で表わされる ジア ミ ン化合物又はその酸付加塩。
2. —般式 （I) において、 R 、 R2、 R3、 R4、 R6及び 1^6カ《 低級アルコキ シ基であ り 、 R7及び R8が両者が結合した ト リ メ チ レ ンであ り 、 A及び A'が単結合であ り 、 Y及び Y'がテ ト ラ メ チレ ンである請求項 1 記載のジァ ミ ン化合物又はその 酸付加塩。
3. 請求項 1 記載の ジァ ミ ン化合物又はその酸付加塩を有効成 分と して含有する脳保護剤。
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