JP2024506715A - ソマトスタチンモジュレーターの結晶形態 - Google Patents

Abstract

本明細書において、４－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態、およびソマトスタチン調節化合物の投与が有益であり得る疾患または疾病を処置するための医薬組成物の調製におけるこれらの結晶形態の使用が記載される。【選択図】図１

Description

関連出願への相互参照本出願は、２０２１年２月１７日に出願された米国特許仮出願６３／１５０，２６２の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載されるのは、ソマトスタチンモジュレーター化合物の結晶形態、そのような結晶形態を含む医薬組成物および医薬品、ならびにソマトスタチン活性の調節から利益を得る疾病、疾患、または障害の処置においてそのような結晶形態を使用する方法である。

ソマトスタチンは、内分泌系を調節するとともに、Ｇタンパク質共役ソマトスタチン受容体との相互作用および多くの第２のホルモンの放出の阻害を介して神経伝達と細胞増殖に影響を与える、ペプチドホルモンである。６つのソマトスタチン受容体タンパク質のサブタイプが同定されており（ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２ａ、ＳＳＴＲ２ｂ、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、ＳＳＴＲ５）、５つの異なるソマトスタチン受容体遺伝子によってコードされる。特別のソマトスタチン受容体のサブタイプあるいはその組み合わせの調節は、ソマトスタチン活性の調節から利益を得ることになる疾病、疾患、あるいは障害の処置にとって魅力的である。

本開示は、ソマトスタチンモジュレーター化合物４－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミドの固体状形態に関する。４－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミドのそのような形態は、そのような活性から利益を得ることになる哺乳動物におけるソマトスタチン受容体の活性を調節するのに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の固体状形態は、ＳＳＴ５受容体活性を調節する。

本明細書には、結晶性４－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１）が記載される。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、化合物１の結晶パターンＡである。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、
Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定された場合に、図１で示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有すること、
Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定された９．４±０．２° ２θ、１２．９±０．２° ２θ、１３．３±０．２° ２θ、１７．１±０．２° ２θ、１８．８±０．２° ２θ、１９．３±０．２° ２θ、２０．７±０．２° ２θにおけるピークを伴うＸＲＰＤパターンを有すること、
図２に示されるもの、または図３に示されるものと実質的に同じであるＤＳＣサーモグラムを有すること、
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムであって、
ｉ．約９６．５℃における開始と約１０６．０℃におけるピークを有する吸熱、または
ｉｉ．約８６．６℃における開始と約１０１．４℃におけるピークとを有する吸熱を伴う、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有すること、
図３と実質的に同じである熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを有すること、
５０℃から１４５℃までで約３．０８％の重量比（ｗ／ｗ）減少があるＴＧＡパターンを有すること、
相対湿度２％から９５％の間での約０．７％の可逆的な吸水を有すること、
相対湿度２％から９５％の間での動的蒸気吸着（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＤＶＳ）分析の後に変化していないＸＲＰＤパターンを有すること、
４０℃／相対湿度７５％で７日間保管した後に変化していないＸＲＰＤパターンを有すること、
３０℃から１１８℃までの熱サイクルによるＤＳＣ分析の後に変化していないＸＲＰＤパターンを有すること、
３０℃から１５０℃までの熱サイクルによるＤＳＣ分析の後に非晶質物質に変わるＸＲＰＤパターンを有すること、または
１００Ｋにおいて実質的に以下

に等しい単位格子パラメータを有すること、
あるいはそれらの組み合わせを有することを特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定された場合に、図１で示されるものと実質的に同じであるＸＲＰＤパターンを有すること、または、Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定された場合に、９．４±０．２° ２θ、１２．９±０．２° ２θ、１３．３±０．２° ２θ、１７．１±０．２° ２θ、１８．８±０．２° ２θ、１９．３±０．２° ２θ、２０．７±０．２° ２θにおけるピークを伴うＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、図２に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有すること、あるいは、約９６．５℃における開始と約１０６．０℃におけるピークとを有する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、図３に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有すること、または、約８６．６℃における開始と約１０１．４℃におけるピークとを有する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、図３に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターンを有すること、または、５０℃から１４５℃までで約３．０８％の重量比減少があるＴＧＡパターンを有することを特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、相対湿度２％から９５％の間での約０．７％の可逆的な吸水を有することを特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、２％から９５％の相対湿度におけるＤＶＳ分析の後に変化していないＸＲＰＤパターンを有すること、４０℃／相対湿度７５％で７日間保存した後に変化していないＸＲＰＤパターンを有すること、３０℃から１１８℃までの熱サイクルによるＤＳＣ分析の後に変化していないＸＲＰＤパターンを有すること、または、３０℃から１５０℃までの熱サイクルによるＤＳＣ分析の後に非晶質物質に変わるＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、１００Ｋにおいて実質的に以下

に等しい単位格子パラメータを有することを特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは一水和物である。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、不純物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、非晶質化合物Ａを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、化合物Ａの他の結晶パターンを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、化合物１の結晶パターンＢ、結晶パターンＢ、および結晶パターンＤを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、少なくとも約９０％純粋である。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、少なくとも約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％純粋である。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、少なくとも約９５％純粋である。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、少なくとも約９８％純粋である。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態Ｂは、化合物１の結晶パターンＢである。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＢは、
図５に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有すること、
図６に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有すること、
５つの幅広い吸熱事象を伴うＤＳＣサーモグラムであって、前記５つの幅広い吸熱事象が
ｉ．約４６．４℃における開始と約７５．４℃におけるピーク、
ｉｉ．約１６０．０℃における開始と約１７７．１℃におけるピーク、
ｉｉｉ．約１９１．４℃における開始と約１９８．３℃におけるピーク、
ｉｖ．約２３８．６℃における開始と約２５６．２℃におけるピーク、および、
ｖ．約２５９．１℃における開始と約２９２．０℃におけるピーク
を伴う、ＤＳＣサーモグラムを有すること、あるいは
それらの組み合わせを有することを特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、化合物１の結晶パターンＣである。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＣは、Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定して図７に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、化合物１の結晶パターンＤである。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＤは、図８でＣｕ Ｋα１放射線による測定として示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
図９に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
３つの明白な吸熱事象を伴うＤＳＣサーモグラムであって、３つの明白な吸熱事象が
ｉ．約４７．４℃における開始と約７２．２℃におけるピーク、
ｉｉ．約２３５．１℃における開始と約２５５．３℃におけるピーク、および
ｉｉｉ．約２６５．５℃における開始と約２７８．８℃におけるピークを伴う、ＤＳＣサーモグラム、あるいは
それらの組み合わせを有することを特徴とする。

非晶質４－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１）も本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、非晶質の化合物１は、
結晶性の欠如を示すＸＲＰＤパターンを有すること、
図１１に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有すること、
図１１に示されるものと実質的に同じである熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを有すること、
２５℃から１９０℃までで約１．２％の重量比減少があるＴＧＡパターンを有すること、またはそれらの組み合わせを有することを特徴とする。

本明細書にはまた、いくつかの実施形態において、結晶形態の化合物１と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が記載される。他の実施形態において、非晶質の化合物１と少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与による哺乳動物への投与のために、錠剤、丸剤、カプセル剤、懸濁剤、または液剤の形態で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固体形態医薬組成物の形態にある。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態である。

また、本明細書には、化合物１の結晶パターンＡを調製するためのプロセスが記載され、

該プロセスは、
（１）化合物１を適切な溶媒と接触させてスラリーを形成する工程と、 （２）スラリーを濾過して化合物１の結晶パターンＡを得る工程とを含む。

いくつかの実施形態では、工程（１）における適切な溶媒は、水、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ヘプタン、ジエチルエーテル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、工程（１）における適切な溶媒は、水とイソプロパノールとの混合物である。いくつかの実施形態では、工程（１）における適切な溶媒は、イソプロパノール中約１０％～約５０％の水を含む。いくつかの実施形態では、工程（１）における適切な溶媒は、イソプロパノール中約１０％の水を含む。いくつかの実施形態では、工程（１）における適切な溶媒は水である。いくつかの実施形態では、スラリーのｐＨは、８を超えるｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、スラリーのｐＨは、約８～約１０に調整される。いくつかの実施形態では、スラリーのｐＨは、約９～約１０に調整される。いくつかの実施形態では、スラリーのｐＨは約１０に調整される。いくつかの実施形態では、スラリーのｐＨは、水酸化ナトリウムで調整される。

いくつかの実施形態では、プロセスは、工程（２）で得られた化合物１の結晶パターンＡを静的真空下、約５０℃で乾燥させる工程をさらに含む。

また、本明細書において、化合物１の遊離塩基の調製のためのプロセスが記載され、

該プロセスは：（１）ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（２－シアノ－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）カルバモイル）ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（化合物１ａ）

を化合物１の酸付加塩を得るために好適な酸および好適な溶媒と接触させる工程、および
（２）化合物１の酸付加塩を適切な塩基と適切な溶媒中で接触させて、化合物１を得る工程とを含む。

いくつかの実施形態では、工程（１）における適切な溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロパノール、エタノール、メタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、水、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、工程（１）における適切な溶媒はジオキサンである。

いくつかの実施形態では、工程（１）における適切な酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸、またはリン酸である。いくつかの実施形態では、工程（１）における適切な酸は塩酸である。いくつかの実施形態では、工程（１）において形成される化合物１の酸付加塩は、化合物１のジヒドロクロリド塩である。

いくつかの実施形態では、工程（２）における適切な溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジエチルエーテル、酢酸エチル、水、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、工程（２）における適切な溶媒は、水および酢酸エチルの組み合わせである。いくつかの実施形態では、工程（２）における適切な塩基は、水酸化ナトリウム、リチウムヒドロキシド、カルシウムヒドロキシド、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、または水酸化アンモニウムである。いくつかの実施形態では、工程（２）における適切な塩基は、水酸化ナトリウムである。

いくつかの実施形態では、プロセスは、工程（２）で形成される混合物のｐＨを８超に調整することをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、工程（２）で形成される混合物のｐＨを約８～約１０に調整することをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、工程（２）で形成される混合物のｐＨを約９～約１０に調整することをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、工程（２）で形成される混合物のｐＨを約１０に調整することをさらに含む。

いくつかの実施形態において、方法は、工程（２）で得られた単離された化合物１を静真空下、約５０℃で乾燥させることをさらに含む。

いくつかの実施形態では、単離された化合物１は、化合物１の結晶パターンＡとして得られる。

いくつかの実施形態では、方法は、（３）工程（２）において提供される化合物１を好適な溶媒と接触させてスラリーを形成する工程と、（４）スラリーを濾過して化合物１の結晶パターンＡを得る工程とをさらに含む。

ソマトスタチン活性を調節するため、またはソマトスタチン活性の調節から恩恵を受けることになる疾患または疾病の１つ以上の症状の治療、予防、または改善のために、包装材料、包装材料内の本明細書に記載の化合物、および化合物または組成物、薬学的に活性な代謝産物、または薬学的に許容されるその溶媒和物を示すラベルを含む、製造物品が使用される。

本明細書に記載の化合物、方法および組成物の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本開示の精神および範囲内の様々な変更および修正が、この詳細な説明から当業者に明らかになるため、詳細な説明および具体的な実施例は、具体的な実施形態を示すが、例示のみとして与えられることを理解されたい。

Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定した場合の化合物１の結晶パターンＡの典型的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを例示する。 化合物１の結晶パターンＡの典型的な独立型示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを例示する。 化合物１の結晶パターンＡの典型的な熱重量分析（ＴＧＡ）およびＤＳＣサーモグラムを例示する。 化合物１の結晶パターンＡの典型的なＮＭＲスペクトルを例示する。 Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定した場合の化合物１の結晶パターンＢの典型的なＸＲＰＤパターンを例示する。 化合物１の結晶パターンＢの典型的な独立型ＤＳＣサーモグラムを例示する。 Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定した場合の化合物１の結晶パターンＣの典型的なＸＲＰＤパターンを例示する。 Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定した場合の化合物１の結晶パターンＤの典型的なＸＲＰＤパターンを例示する。 化合物１の結晶パターンＤの典型的な独立型ＤＳＣサーモグラムを例示する。 化合物１の結晶パターンＤの典型的なＮＭＲスペクトルを例示する。 非晶質の化合物１の典型的な同時熱重量分析（ＴＧＡ）およびＤＳＣサーモグラムを例示する。 非晶質の化合物１の典型的なＮＭＲスペクトルを例示する。 Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定した場合の化合物１の結晶パターンＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤの典型的なＸＲＰＤパターンの重ね合わせを例示する。 化合物１一水和物の非対称単位中の全ての原子の熱楕円体表示を示す。 化合物１一水和物の結晶構造についての模擬粉末ディフラクトグラムを示す。 室温でのシミュレーションディフラクトグラム（上）と実験ディフラクトグラム（下）の重ね合わせを示す。

４－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１）は、強力で選択的かつ経口的に生体利用可能なソマトスタチン（ＳＳＴ）モジュレーターである。ＳＳＴは、他の神経ペプチド、神経伝達物質、ホルモン、サイトカイン、および成長因子に応答して複数の細胞型によって産生された調節ペプチドである。ＳＳＴはその標的細胞に影響を与えるように内分泌経路とパラクリン経路の両方によって作用する。これらの効果の多くは、他のホルモン、最も顕著には成長ホルモン（ＧＨ）の分泌の阻害に関連する。それらは、中枢神経系（ＣＮＳ）および腸の多種多様な細胞型によって産生され、成長ホルモン（ＧＨ）、インスリン、グルカゴン、ならびに抗増殖性である多くの他のホルモンの分泌の調節を含む複数の機能を有する。ソマトスタチンのこれらの多面的作用は、６つのソマトスタチン受容体タンパク質（ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２ａ、ＳＳＴＲ２ｂ、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、ＳＳＴＲ５）によって媒介される。６つのソマトスタチン受容体タンパク質は、５つの異なるソマトスタチン受容体遺伝子によってコードされる（Ｒｅｉｓｉｎｅ ａｎｄ Ｂｅｌｌ，Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ．１６，４２７－４４２，１９９５；Ｐａｔｅｌ ａｎｄ Ｓｒｉｋａｎｔ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ８，３９８－４０５，１９９７）。全ての受容体は、ＧＰＣＲスーパーファミリーのクラスＡサブグループのメンバーである。

ソマトスタチン受容体サブタイプのいずれか１つ、またはその組み合わせを選択的に調節することは可能である。いくつかの実施形態では、他のソマトスタチン受容体サブタイプに対してソマトスタチン受容体サブタイプのいずれか１つを選択的に調節することは、様々な臨床応用で望ましくない副作用を減少させる。

いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ５アゴニストは、哺乳動物における高インスリン血症を処置するために使用される。高インスリン血症は、限定されないが、低血糖症または低血糖、糖尿病、または高レベルと低レベルの間で変動する制御不可能な血糖、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）のリスクの増加、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）電荷密度リポたんぱく（高トリグリセリド血症と呼ばれる）の産生の増加、心血管または心臓病のリスクの増加、冠動脈疾患（高インスリンレベルは冠動脈を覆う内皮細胞を破損する）、高血圧症または高血圧、不活発な甲状腺、体重増加、および嗜眠などのいくつかの疾病を引き起こす。

化合物１は、インスリン分泌を抑制し、高インスリン血症性低血糖症において観察される低血糖症を予防するように設計された、強力な、薬物様の、選択的、非ペプチドＳＳＴ５受容体アゴニストである。

化合物１は、本明細書に記載される疾病、疾患、または障害のいずれか１つの処置において有用であるＳＳＴＲ５アゴニストである。

化合物１
化合物１は、他のヒトＳＳＴ受容体サブタイプよりも選択的である強力な小分子ＳＳＴＲ５アゴニスト（ＥＣ５０＜１ｎＭ）であり、ＳＳＴＲ２よりもＳＳＴＲ５に対して＞５００倍高い選択性を示す。

化合物１は、４－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミドを指し、以下に示す化学構造を有する。

化合物１は４－（（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ニコチンアミドとも呼ばれる。

いくつかの実施形態では、化合物１は非晶質である。

本明細書で使用されるように、「非晶質」または「非晶質固体形態」という用語は、結晶化度を欠いている固体形態を指す。

いくつかの実施形態では、化合物１は結晶である。

本明細書に提供されるいくつかの実施形態では、化合物１は単結晶形態である。本明細書に提供されるいくつかの実施形態では、化合物１は、他の結晶形態を実質的に含まない単結晶形態である。いくつかの実施形態では、結晶性固体形態は、単一固体状形態、例えば、結晶性パターンＡである。いくつかの実施形態では、「実質的に含まない」とは、結晶性パターン１の試料中、何らかの他の結晶形態（例えば、結晶パターンＢ、パターンＣ、および／またはパターンＤ）が、約１０％ｗ／ｗ未満、約９％ｗ／ｗ未満、約８％ｗ／ｗ未満、約７％ｗ／ｗ未満、約６％ｗ／ｗ未満、約５％ｗ／ｗ未満、約４％ｗ／ｗ未満、約３％ｗ／ｗ未満、約２．５％ｗ／ｗ未満、約２％ｗ／ｗ未満、約１．５％ｗ／ｗ未満、約１％ｗ／ｗ未満、約０．７５％ｗ／ｗ未満、約０．５０％ｗ／ｗ未満、約０．２５％ｗ／ｗ未満、約０．１０％ｗ／ｗ未満、または約０．０５％ｗ／ｗ未満であることを意味する。いくつかの実施形態では、「実質的に含まない」は、（例えば、ＸＲＰＤ分析によって）検出不可能な量を意味する。

いくつかの実施形態では、固体形態の結晶化度は、当該技術分野で公知の方法によって決定される。いくつかの実施形態では、固体形態の結晶化度は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって決定される。

非晶質の化合物１
本明細書には、非晶質の化合物１が提供される。いくつかの実施形態は、非晶質の化合物１を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、非晶質の化合物１は、以下の特性の１つを有する：
結晶性の欠如を示すＸＲＰＤパターン、
図１１に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
図１１に示すものと実質的に同じＴＧＡパターン、
２５℃から１９０℃までで約１．２％の重量比減少があるＴＧＡパターン、
またはそれらの組み合わせ。

いくつかの実施形態では、非晶質の化合物１は、結晶化度の欠如を示すＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、非晶質の化合物１は、図１１に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、非晶質の化合物１は、図１１に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。いくつかの実施形態では、非晶質の化合物１は、２５℃から１９０℃までで約１．２％の重量比減少があるＴＧＡパターンを有する。

いくつかの実施形態では、非晶質の化合物１は、不純物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、非晶質の化合物１は、少なくとも約９０％純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質の化合物１は、少なくとも約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質の化合物１は、少なくとも約９５％純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質の化合物１は、少なくとも約９６％純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質の化合物１は、少なくとも約９７％純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質の化合物１は、少なくとも約９８％純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質の化合物１は、少なくとも約９９％純粋である。いくつかの実施形態において、非晶質の化合物１は、少なくとも約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％、または約１００％純粋である。

いくつかの実施形態では、非晶質の化合物１は、図１２に示されるものと実質的に同じＮＭＲスペクトルを有する。

結晶性の化合物１
結晶性の化合物１も本明細書で提供される。

いくつかの実施形態では、結晶性の化合物１は溶媒和されていない。いくつかの実施形態では、結晶性の化合物１は無水である。

いくつかの実施形態では、結晶性の化合物１は溶媒和される。いくつかの実施形態では、結晶性の化合物１は水和される。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは一水和物である。

いくつかの実施形態では、結晶性の化合物１は、不純物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶性の化合物１は少なくとも約９０％純粋である。いくつかの実施形態では、結晶性の化合物１は、少なくとも約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％純粋である。いくつかの実施形態では、結晶性の化合物１は少なくとも約９５％純粋である。いくつかの実施形態では、結晶性の化合物１は少なくとも約９６％純粋である。いくつかの実施形態では、結晶性の化合物１は、少なくとも約９７％純粋である。いくつかの実施形態では、結晶性の化合物１は少なくとも約９８％純粋である。いくつかの実施形態では、結晶性の化合物１は少なくとも約９９％純粋である。いくつかの実施形態では、結晶性の化合物１は、少なくとも約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％、または約１００％純粋である。

化合物１の結晶パターンＡ
いくつかの実施形態では、結晶性の化合物１は、化合物１の結晶パターンＡである。いくつかの実施形態では、本明細書には、化合物１の結晶パターンＡを含む組成物が記載される。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、
図１でＣｕ Ｋα１放射線による測定として示されるものと実質的に同じＸ線ＸＲＰＤパターンを有すること、
Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定された場合に、約９° ２θ、約１２．９° ２θ、約１３．３° ２θ、約１７．１° ２θ、約１８．８° ２θ、約１９．３° ２θ、約２０．７° ２θにおけるピークを伴うＸＲＰＤパターンを有すること、
図２に示されるもの、または図３に示されるものと実質的に同じであるＤＳＣサーモグラムを有すること、
ＤＳＣサーモグラムであって、
約９６．５℃における開始と約１０６．０℃におけるピークとを持つ吸熱、または
約８６．６℃における開始と約１０１．４℃におけるピークとを持つ吸熱を示す、ＤＳＣサーモグラムを有すること、
図３に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターンを有すること、
５０℃から１４５℃までで約３．０８％の重量比減少があるＴＧＡパターンを有すること、
相対湿度２％から９５％の間での約０．７％の可逆的な吸水を有すること、
相対湿度２％から９５％の間での動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析の後に変化していないＸＲＰＤパターンを有すること、
４０℃／相対湿度７５％で７日間保存した後に変化していないＸＲＰＤパターンを有すること、
３０℃から１１８℃までの熱サイクルによるＤＳＣ分析の後に変化していないＸＲＰＤパターンを有すること、
３０℃から１５０℃までの熱サイクルによるＤＳＣ分析の後に非晶質物質に変わるＸＲＰＤパターンを有すること、
１００Ｋにおいて実質的に以下

に等しい単位格子パラメータを有すること、
あるいはそれらの組み合わせを有することを特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、図１に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、Ｃｕ Ｋα１で測定された、約９．４° ２θ、約１２．９° ２θ、約１３．３° ２θ、約１７．１° ２θ、約１８．８° ２θ、約１９．３° ２θ、約２０．７° ２θにおけるピークがＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、図２に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、約９６．５℃における開始と約１０６．０℃におけるピークとを有する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、図３に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶パターンＡは、約８６．６℃における開始と約１０１．４℃におけるピークとを有する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶パターンＡは、図３に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、５０℃から１４５℃までで約３．０８％の重量比減少があるＴＧＡパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、相対湿度２％から９５％の間での約０．７％の可逆的な吸水を有する。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、２％から９５％の間の相対湿度におけるＤＶＳ分析の後に変化していないＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、４０℃／相対湿度７５％で７日間保存した後に変化していないＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、３０℃から１１８℃までの熱サイクルによるＤＳＣ分析の後に変化していないＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、３０℃から１５０℃までの熱サイクルによるＤＳＣ分析の後に非晶質物質に変わるＸＲＰＤパターンを有する。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、１００Ｋにおいて実質的に以下

に等しい単位格子パラメータを有することを特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、約２０．７°２θでＸＲＰＤパターン反射を有する。いくつかの実施形態では、結晶パターンＡは、約９．４° ２θ、約１２．９° ２θ、約１３．３° ２θ、約１７．１° ２θ、約１８．８° ２θ、および約１９．３° ２θから選択される少なくとも１つのＸＲＰＤパターン反射によってさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶パターンＡは、約９．４° ２θ、約１２．９° ２θ、約１３．３° ２θ、約１７．１° ２θ、約１８．８° ２θ、および約１９．３° ２θから選択される少なくとも２つのＸＲＰＤパターン反射によってさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶パターンＡは、約９．４° ２θ、約１２．９° ２θ、約１３．３° ２θ、約１７．１° ２θ、約１８．８° ２θ、および約１９．３° ２θから選択される少なくとも３つのＸＲＰＤパターン反射によってさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶パターンＡは、約９．４° ２θ、約１２．９° ２θ、約１３．３° ２θ、約１７．１° ２θ、約１８．８° ２θ、および約１９．３° ２θでのＸＲＰＤパターン反射によってさらに特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、９．４±０．２°２θ、１２．９±０．２°２θ、１３．３±０．２°２θ、１７．１±０．２°２θ、１８．８±０．２°２θ、１９．３±０．２ ２θ、および２０．７±０．２ ２θにおけるピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、２０．７±０．２°２θでのＸＲＰＤパターン反射を有する。いくつかの実施形態では、結晶パターンＡは、９．４±０．２° ２θ、１２．９±０．２° ２θ、１３．３±０．２° ２θ、１７．１±０．２° ２θ、１８．８±０．２° ２θ、および１９．３±０．２° ２θから選択される少なくとも１つのＸＲＰＤパターン反射によってさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶パターンＡは、９．４° ２θ、１２．９° ２θ、１３．３° ２θ、１７．１° ２θ、１８．８° ２θ、および１９．３° ２θから選択される少なくとも２つのＸＲＰＤパターン反射によってさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶パターンＡは、９．４±０．２° ２θ、１２．９±０．２° ２θ、１３．３±０．２° ２θ、１７．１±０．２° ２θ、１８．８±０．２° ２θ、および１９．３±０．２° ２θから選択される少なくとも３つのＸＲＰＤパターン反射によってさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶パターンＡは、９．４±０．２° ２θ、１２．９±０．２° ２θ、１３．３±０．２° ２θ、１７．１±０．２° ２θ、１８．８±０．２° ２θ、および１９．３±０．２° ２θでのＸＲＰＤパターン反射によってさらに特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、９．４±０．１°２θ、１２．９±０．１°２θ、１３．３±０．１°２θ、１７．１±０．１°２θ、１８．８±０．１°２θ、１９．３±０．１ ２θ、および２０．７±０．１ ２θにおけるピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、２０．７±０．１°２θでのＸＲＰＤパターン反射を有する。いくつかの実施形態では、結晶パターンＡは、９．４±０．１° ２θ、１２．９±０．１° ２θ、１３．３±０．１° ２θ、１７．１±０．１° ２θ、１８．８±０．１° ２θ、および１９．３±０．１° ２θから選択される少なくとも１つのＸＲＰＤパターン反射によってさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶パターンＡは、９．４±０．１° ２θ、１２．９±０．１° ２θ、１３．３±０．１° ２θ、１７．１±０．１° ２θ、１８．８±０．１° ２θ、および１９．３±０．１° ２θから選択される少なくとも２つのＸＲＰＤパターン反射によってさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶パターンＡは、９．４±０．１° ２θ、１２．９±０．１° ２θ、１３．３±０．１° ２θ、１７．１±０．１° ２θ、１８．８±０．１° ２θ、および１９．３±０．１° ２θから選択される少なくとも３つのＸＲＰＤパターン反射によってさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶パターンＡは、９．４±０．１° ２θ、１２．９±０．１° ２θ、１３．３±０．１° ２θ、１７．１±０．１° ２θ、１８．８±０．１° ２θ、および１９．３±０．１° ２θでのＸＲＰＤパターン反射によってさらに特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、図４に示されるものと実質的に同じＮＭＲスペクトルを有する。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、酢酸イソプロピル、水、またはメチルイソブチルケトン中での溶媒粉砕後に安定なままである。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡの結晶化度は、乾式粉砕後に失われ、非晶質材料をもたらす。

化合物１の結晶パターンＢ
いくつかの実施形態では、結晶性の化合物１は、化合物１の結晶パターンＢである。いくつかの実施形態では、本明細書において、化合物１の結晶パターンＢを含む組成物が記載される。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＢは、
図５でＣｕ Ｋα１放射線による測定として示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有すること、
図６に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有すること、
５つの明白な吸熱事象を伴うＤＳＣサーモグラムであって、５つの明白な吸熱事象が
ｉ．約４６．４℃における開始と約７５．４℃におけるピーク、
ｉｉ．約１６０．０℃における開始と約１７７．１℃におけるピーク、
ｉｉｉ．約１９１．４℃における開始と約１９８．３℃におけるピーク、
ｉｖ．約２３８．６℃における開始と約２５６．２℃におけるピーク、および
ｖ．約２５９．１℃における開始と約２９２．０℃におけるピークを伴う、ＤＳＣサーモグラムを有すること、あるいは
それらの組み合わせを有することを特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＢは、Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定して図５に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＢは、図６に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＢは、約４６．４℃における開始と約７５．４℃におけるピーク、約１６０．０℃における開始と約１７７．１℃におけるピーク、約１９１．４℃における開始と約１９８．３℃におけるピーク、約２３８．６℃における開始と約２５６．２℃におけるピーク、および約２５９．１℃における開始と約２９２．０℃におけるピークとを有する５つの明白な吸熱事象を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。

化合物１の結晶パターンＣ
いくつかの実施形態では、結晶性の化合物１は、化合物１の結晶パターンＣである。いくつかの実施形態では、本明細書において、化合物１の結晶パターンＣを含む組成物が記載される。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＣは、Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定して図７に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。

化合物１の結晶パターンＤ
いくつかの実施形態では、の実施形態では、結晶性の化合物１は、化合物１の結晶パターンＤである。いくつかの実施形態では、本明細書において、化合物１の結晶パターンＤを含む組成物が記載される。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＤは、
図８でＣｕ Ｋα１放射線による測定として示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有すること、
図９に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有すること、
３つの明白な吸熱事象を伴うＤＳＣサーモグラムであって、３つの明白な吸熱事象が、 ｉ．約４７．４℃における開始と約７２．２℃におけるピーク、
ｉｉ．約２３５．１℃における開始と約２５５．３℃におけるピーク、および
ｉｉｉ．約２６５．５℃における開始と約２７８．８℃におけるピークを伴う、ＤＳＣサーモグラムを有すること、あるいは
それらの組み合わせを有することを特徴とする。

いくつかの実施形態では、の実施形態では、化合物１の結晶パターンＤは、Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定して図８に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＤは、図９に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物の結晶パターンＤは、３つの明白な吸熱事象を伴うＤＳＣサーモグラムであって、３つの明白な吸熱事象が、約４７．４℃における開始と約７２．２℃におけるピーク、約２３５．１℃における開始と約２５５．３℃におけるピーク、および約２６５．５℃における開始と約２７８．８℃におけるピークとを有する、ＤＳＣサーモグラムを有する。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＤは、図１０に示されるものと実質的に同じＮＭＲスペクトルを有する。いくつかの実施形態では、ＮＭＲスペクトルは、脂肪族領域のピークがダウンフィールドにシフトされた非晶質物質であることを示す。いくつかの実施形態では、ＮＭＲスペクトルは、化合物１の結晶パターンＤが塩であることを示す。

化合物１およびその固体状形態の製造方法
本明細書に記載される化合物は、標準的な合成技術を使用して、または本明細書に記載される方法と組み合わせて当技術分野で公知の方法を使用して合成される。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣの従来の方法が用いられる。

化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ＆ａｐｏｓ；ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．に記載されているものなどの標準的な有機化学技術を使用して調製される。溶媒、反応温度、反応時間のバリエーション、および様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が利用されることもある。

記載された反応では、反応性官能基（例えば、ヒドロキシまたはアミノ基）が反応中において望ましくない形で参加することを回避するために、これらが最終生成物中で望まれる場合には、これらを保護することが必要なこともある。保護基の生成と除去に適用可能な技術の詳細な記載は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９９， ａｎｄ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９４（本開示のために参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。

いくつかの実施形態では、化合物１およびその固体状形態は、実施例に記載されるとおり、調製される。

化合物１の合成
化合物１の調製は既に記載されている（ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０４５６１０および米国特許出願１６／９８９，１９３号を参照、これらのそれぞれは参照によりその全体が組み込まれる）。化合物１ａをトリフルオロ酢酸で処理すると、化合物１のビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）塩が得られる。スキーム１に概略されるように、最終的な変換において使用される試薬に応じて他の塩を調製することができ、および化合物１の遊離塩基を調製することができる。

簡潔に述べると、いくつかの実施形態では、化合物１ａ（ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（２－シアノ－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）カルバモイル）ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート）を適切な酸と反応させてカルバメート保護基を除去し、これにより化合物１の酸付加塩が得られる。次いで、化合物１の酸付加塩を適切な塩基で処理し、遊離塩基化合物１を得る。

工程１：Ｂｏｃ保護基の脱保護
いくつかの実施形態では、化合物１ａのｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル保護基は、化合物１ａを適切な酸と、適切な溶媒中で接触させることによって除去されて、化合物１の酸付加塩が提供される。

いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロパノール、エタノール、メタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、水、またはそれらの組み合わせなどである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサンである。

いくつかの実施形態では、適切な酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸、またはリン酸などである。いくつかの実施形態では、適切な酸はトリフルオロ酢酸である。いくつかの実施形態では、適切な酸は塩酸である。

いくつかの実施形態では、酸付加塩は２，２，２－トリフルオロアセテート塩である。いくつかの実施形態では、酸付加塩はビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）塩である。いくつかの実施形態では、酸付加塩は塩酸塩である。いくつかの実施形態では、酸付加塩はジヒドロクロリド塩である。

いくつかの実施形態では、酸付加塩は単離される。他の実施形態において、酸付加塩は、単離せずに次の工程に供される。

工程２：遊離塩基化合物１の調製
いくつかの実施形態では、化合物１の遊離塩基は、適切な溶媒中で化合物１の酸付加塩を適切な塩基と接触させることによって調製される。

いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジエチルエーテル、酢酸エチル、水、またはそれらの組み合わせなどである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、水と酢酸エチルとの組み合わせである。

いくつかの実施形態では、適切な塩基は、水酸化ナトリウム、リチウムヒドロキシド、カルシウムヒドロキシド、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、または水酸化アンモニウムなどである。いくつかの実施形態では、適切な塩基は水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、適切な塩基は重炭酸ナトリウムである。

いくつかの実施形態では、ｐＨは、適切な塩基を用いて８超のｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、適切な塩基を用いて約８～約１０のｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、適切な塩基を用いて約９～約１０のｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、適切な塩基を用いて約９．５～約１０のｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、適切な塩基を用いて約９．５のｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、適切な塩基を用いて約９．６のｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、適切な塩基を用いて約９．７のｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、適切な塩基を用いて約９．８のｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、適切な塩基を用いて約９．９のｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、適切な塩基を用いて約１０のｐＨに調整される。

いくつかの実施形態では、単離された化合物１はさらに乾燥される。いくつかの実施形態では、単離された化合物１は、真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、単離された化合物１は、昇温された真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、単離された化合物１は、約５０℃の静的真空下で乾燥される。

いくつかの実施形態では、単離された化合物１は、化合物１の結晶パターンＡである。いくつかの実施形態では、単離された化合物１は、他の固体形態、例えば、パターンＢ、Ｃ、およびＤ、並びに非晶質の化合物１を、実質的に含まない、化合物１の結晶パターンＡである。

いくつかの実施形態では、遊離塩基化の工程で充分に高いｐＨにならない場合、パターンＢおよび／またはＤなどの付加的な固体形態が単離され得る。いくつかの実施形態では、充分に高いｐＨで遊離塩基の工程を行うことは、化合物１の結晶パターンＡを提供する。いくつかの実施形態では、充分に高いｐＨで遊離塩基の工程を行うことは、他の固体形態、例えば、パターンＢ、Ｃ、およびＤ、ならびに非晶質の化合物１を実質的に含まない化合物１の結晶質パターンＡを提供する。

化合物１の結晶パターンＡの調製
いくつかの実施形態では、上述のように、化合物１の結晶パターンＡは、化合物１の酸付加塩からの遊離塩基化合物１の調製の直後に調製される。このような実施形態では、混合物のｐＨが充分に高いｐＨ、例えば、約ｐＨ９～ｐＨ１０である場合、結晶パターンＡが得られる。他の実施形態において、化合物１（非晶質、または他の結晶パターンが混入）は、結晶パターンＡに変換される。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、好適な溶媒中でスラリーを形成し、スラリーを濾過することによって調製される。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、水、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ヘプタン、ジエチルエーテル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、水とイソプロパノールとの混合物である。いくつかの実施形態では、好適な溶媒は、イソプロパノール中約１０％～約５０％の水を含む。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、イソプロパノール中約１０％の水、約２０％の水、約３０％の水、約４０％の水、または約５０％の水を含む。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、イソプロパノール中約１０％の水を含む。他の実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦとヘプタンとの混合物である。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、好適な溶媒中でスラリーを形成し、好適な塩基でスラリーのｐＨを調整し、次いでスラリーを濾過することによって調製される。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水である。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、水酸化ナトリウム、リチウムヒドロキシド、カルシウムヒドロキシド、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、または水酸化アンモニウムなどである。いくつかの実施形態では、適切な塩基は水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、適切な塩基は重炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、ｐＨは、適切な塩基を用いて８超のｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、適切な塩基を用いて約８～約１０のｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、適切な塩基を用いて約９～約１０のｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、適切な塩基を用いて約９．５～約１０のｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、適切な塩基を用いて約９．５のｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、適切な塩基を用いて約９．６のｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、適切な塩基を用いて約９．７のｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、適切な塩基を用いて約９．８のｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、適切な塩基を用いて約９．９のｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、適切な塩基を用いて約１０のｐＨに調整される。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、化合物１の蒸発結晶化によって調製される。いくつかの実施形態では、化合物１のスラリーを適切な溶媒中で形成し、スラリーの溶媒部分を蒸発させて、化合物１の結晶パターンＡを提供する。いくつかの実施形態では、昇温して、例えば、４５℃で、溶媒を蒸発乾固させる。 適切な溶媒は、ジエーテル、約２．５％のＳＤＳを含む水、またはイソプロパノールと水との混合物のいずれかである。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、好適な溶媒と好適な抗溶媒とを含む好適な溶媒混合物を用いた化合物１の抗溶媒結晶化によって調製される。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、化合物１の直接抗溶媒結晶化によって調製される。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、化合物１の逆抗溶媒結晶化によって調製される。いくつかの実施形態では、使用される溶媒は、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、または酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、使用される抗溶媒は水またはヘプタンである。いくつかの実施形態では、使用される溶媒混合物は：イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水、テトラヒドロフラン／ヘプタン、酢酸エチル／ヘプタン、またはイソプロパノール／ヘプタンである。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、適切な溶媒中で化合物１の結晶化を冷却することによって調製される。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、イソプロパノール、水、テトラヒドロフラン、ヘプタン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、イソプロパノールと水との混合物、テトラヒドロフランとヘプタンとの混合物、酢酸エチルとメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとの混合物、またはアセトニトリルとヘプタンの混合物である。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは、無水化合物１の蒸気拡散によって調製される。いくつかの実施形態では、蒸気拡散に使用される溶媒は、水、酢酸イソプロピル、トルエン、またはジクロロメタンである。

いくつかの実施形態では、化合物１の単離された結晶パターンＡはさらに乾燥される。いくつかの実施形態では、化合物１の単離された結晶パターンＡは、真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、化合物１の単離された結晶パターンＡは、昇温された真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、化合物１の単離された結晶パターンＡは、約５０℃の静的真空下で乾燥される。

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは乾燥している。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは溶媒和されない。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは無水である。

いくつかの実施形態では、結晶性の化合物１は溶媒和される。いくつかの実施形態では、結晶性の化合物１は水和される。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶パターンＡは一水和物である。

特定の用語
「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの物質に言及し、これは、化合物の生物活性または特性を抑制せず、比較的無毒であり、すなわち、その物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、または物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法では相互作用せずに、個体に投与される。

用語「薬学的に許容可能な塩」は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオン形態、または代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオン形態から成る治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００２． Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅ，Ｌ．Ｄ． Ｂｉｇｈｌｅｙ， Ｄ．Ｃ． Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．１９７７， ６６， １－１９． Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， ｅｄｉｔｏｒｓ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ， ２００２。薬学的な塩は、典型的には非イオン種よりも溶けやすく、胃液および腸液中では急速に溶けやすく、ゆえに、固体剤形に有用である。さらに、それらの溶解度がしばしばｐＨに影響されるため、消化管の１つの部分または別の部分における選択溶解が可能であり、この能力は、遅延放出性および徐放性の挙動の一態様として操作することができる。さらに、塩形成分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。

いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、本明細書で開示される化合物を酸と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物（つまり、遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応される。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸は、限定されないが、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタール酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフル酸（＋）、カンフル－１０－スルホン酸酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（－Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（－Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、および、ウンデシレン酸を含む。いくつかの実施形態において、本明細書にされる化合物は、塩酸塩として調製される。

本明細書における結晶形態に対する言及は、溶媒付加形態を含むことが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、または、アルコラートは溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は任意選択で、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在する。

追加のまたはさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、生命体への投与後に代謝されて代謝産物を生成し、これはその後、所望の治療効果を含む所望の効力を発揮するために使用される。

本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝される（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」という用語は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の合計を指す。したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与と宿主からの組織試料の解析、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションとその結果生じる化合物の解析のいずれかによって任意選択で特定される。

他に明記のない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。

本明細書で使用されるように、製剤、組成物、または成分に関して、用語「許容可能な」は、処置を受ける被験体の全般的な健康に対し、持続的な有害効果を及ぼさないことを意味する。

用語「調節する」は、本明細書で使用されるように、標的の活性を変化させるために標的と直接的または間接的に相互作用することを意味する。標的の活性の変化には、ほんの一例ではあるが、標的の活性の増強、標的の活性の阻害、標的の活性の制限、または標的の活性の拡大が含まれる。

用語「モジュレーター」は、本明細書に用いられるように、標的と直接的または間接的のどちらかで相互作用する分子を表す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターはアゴニストである。

本明細書で使用されるような用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。

用語「有効量」または「治療有効量」は、本明細書に用いられるように、処置される疾患または疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤または化合物の十分な量を表す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技術を使用して任意選択で決定される。

「製品」および「キット」との用語は、同義語として使用される。

「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスの任意のメンバー（ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、ならびに他の類人猿およびサル種ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類）を含む、実験動物を含む。ある態様では、哺乳動物はヒトである。

本明細書で使用されるような用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防的におよび／または治療的に、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、或いは改善すること、追加の症状を予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を妨げること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、或いは疾患または疾病の症状を止めることを含む。

本明細書において形象を参照するために使用される用語「実質的に同じ」は、形象が当該技術において許容可能な偏差の点から見て、当業者によって得られる特徴データのタイプおよび種類を表わすと考えられると意味することを意図する。そのような偏差は、試料サイズ、試料調製、使用される特定の器具、作業条件、および当該技術において既知の他の実験条件の変動に関連する因子によって引き起こされる場合がある。例えば、当業者は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）による測定されるような吸熱開始とピーク温度が実験によって著しく変化する場合があることを認識し得る。例えば、２つのＸ線回折パターンまたは２つのＤＳＣサーモグラムが実質的に同じかどうか、当業者は容易に識別することができる。いくつかの実施形態では、２つのＸ線回折パターンの特徴的ピークが±０．２° ２θ以上に変化しない時、Ｘ線回折パターンが実質的に同じであると思われる。

医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物および固体状形態は、医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）これらは、そのような開示のために引用によって本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および固体状形態は、単独で、あるいは、医薬組成物中で薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて、投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。

いくつかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、予め決められた量の有効成分を各々含有しているカプセル剤、カシェ剤、または錠剤などの個別の単位として；粉末または顆粒として；水性の液体または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油型の液体エマルジョンまたは油中水型の液体エマルジョンとして提示される。いくつかの実施形態では、有効成分は、ボーラス剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤、またはペースト剤として提示される。

経口で使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセルの他に、ゼラチンで作られたソフト密閉カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、任意選択で１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、任意選択で結合剤、不活性希釈剤または平滑剤、表面活性剤、あるいは分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされるかスコア化され、製剤化されることで、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらす。経口投与のためのすべての製剤はこうした投与に適した投与量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石あるいはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意選択で安定剤と組み合わせて、有効成分を含むことができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態では、安定剤が添加される。糖衣錠コアには適切なコーティングが与えられる。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは、任意選択で、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒あるいは溶媒混合液を含有し得る。染料または色素は、識別のために、または活性化合物の用量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加されてもよい。

特に上記で言及した成分に加えて、本明細書に記載される化合物及び組成物が、問題の製剤の種類を考慮する当該技術分野における従来の他の薬剤を含み、例えば、経口投与に適したものは香味料を含み得ることを、理解されたい。

投薬方法と処置レジメン
一実施形態において、本明細書で開示される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＳＳＴＲ５活性の調節から利益を得ることになる哺乳動物における疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要とする哺乳動物において、本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、ソマトスタチンモジュレーターによる処置を必要とする哺乳動物への経口投与に適している。

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、広範囲の治療用途にわたって有用性がある。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、限定されないが、先端巨大症、神経内分泌腫瘍、および高インスリン血症などの様々な疾患または疾病の処置において使用される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における高インスリン血症の処置において使用される。

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における様々なホルモンおよび栄養因子の分泌を阻害する。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、限定されないが、ＧＨ、ＩＧＦ－１、およびインスリンのような特定の内分泌を抑制するために使用される。特定の内分泌の抑制は、先端肥大、高インスリン血症、カルチノイドなどの内分泌腫瘍、ＶＩＰ腫、インスリノーマ、およびグルカゴノーマなどの処置の治療に有用である。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、膵炎、瘻孔、出血性潰瘍、およびＡＩＤＳまたはコレラのような疾患に関連する下痢のような障害の処置のために、膵臓、胃、および腸における外分泌を抑制するために使用される。化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与によって処置され得る、ＩＧＦ－１などの栄養因子（複数の内分泌腺因子と同様に）のオートクリンまたはパラクリンの分泌が関与する病気としては、乳房、前立腺、および肺（小細胞および非小細胞の両方の類表皮）の癌に加え、肝細胞癌、神経芽細胞腫、インスリノーマ、結腸と膵臓の腺癌（管型）、軟骨肉腫、および黒色腫、ならびに血管形成術後の人工血管と再狭窄に関連するアテローム動脈硬化症が挙げられる。

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における高インスリン血症を処置するために使用される。高インスリン血症は、低血糖症または低血糖、低レベルと高レベルとの間で変動する糖尿病または制御されない血糖、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）のリスクの増加、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の産生の増加（高トリグリセリド血症と呼ばれる）、心血管疾患または心疾患のリスクの増加、冠動脈疾患（高いインスリンレベルは、冠状動脈を裏打ちする内皮細胞を損傷する）、高血圧症または高血圧、不活動甲状腺、体重増加、および嗜眠などのいくつかの状態をもたらすが、これらに限定されない。

高インスリン血症は、ヒトまたは動物の血中インスリンの正常レベルを超えるレベルを指す。正常なインスリン分泌および血中レベルは、血液中のグルコースのレベルに密接に関連しており、そのため、所与のインスリンレベルは、ある血中グルコースレベルでは正常であるが、別の血中グルコースレベルでは低いまたは高い可能性がある。高インスリン血症は、いくつかのタイプの医学的問題に関与し得、これらは、２つの広範でありかつ大部分が重複しないカテゴリー、インスリンに対する感受性の低下および高い血中グルコースレベル（高血糖）の傾向がある者、ならびに過剰なインスリン分泌および低いグルコースレベル（低血糖）の傾向がある者に、大まかに分類され得る。

高インスリン血症性低血糖症（ＨＨ）は、乳児における持続性低血糖症の最も頻繁な原因の１つである。これは、膵臓β細胞からのインスリン分泌の増加によって引き起こされる異種の疾病である。ＨＨは、無呼吸、発作、発達遅延、学習障害、てんかん、および死さえももたらし得る。ＨＨの最も重篤な形態は遺伝性であり、先天性高インスリン血症（ＣＨＩ）と呼ばれる。多くの稀な疾患と同様に、ＣＨＩ患者に特異的に適合された現在の薬物は存在しないが、ジアゾキシドおよびオクトレオチドを含むがこれらに限定されないいくつかの薬物が使用に適合されている。

膵臓はソマトスタチン作用の主要な部位であり、それは、グルコースホメオスタシスを制御する２つの主要なホルモンであるグルカゴンとインスリンの合成と分泌を阻害する。異なるソマトスタチン受容体のサブタイプはこれらの重要なプロセスを制御する：ＳＳＴ２受容体はグルカゴンを抑制し、一方で、ＳＳＴＲ２とＳＳＴＲ５の両方がインスリンの抑制に関与する。

過剰な内因性インスリンによる低血糖は、先天性または後天性であり得、新生児期に明らかになることも、何年も後で明らかになることもある。低血糖症は重篤で生命を脅かすこともあれば、あるいは軽症でたまに不愉快になる程度のものもある。重篤であるが一過性の高インスリン血症性低血糖症の極めて最も一般的なタイプは、インスリンを摂取する１型糖尿病の人で偶然に生じる。

内因性のインスリンによる低血糖症としては、限定されないが、先天性高インスリン血症、一時的な新生児の高インスリン血症、限局的な高インスリン血症（ＫＡＴＰチャネル障害）、びまん性高インスリン血症、高インスリン血症の後天性の形態、インスリノーマ（インスリンを分泌する腫瘍）、成人の膵島細胞症、自己免疫性のインスリン症候群、非インスリノーマの膵臓由来の低血糖症、反応性低血糖症、胃バイパス手術の副作用、あるいは胃のダンピング症候群が挙げられる。

薬物誘発性高インスリン血症は、限定されないが、スルホニル尿素、アスピリン、ペンタミジン、キニーネ、ジソピラミド、百日咳菌ワクチンまたは感染、Ｄ－キロ－イノシトール、およびミオ－イノシトールなどの特定の薬物に対する曝露に起因する。

外因性（注入された）インスリンによる低血糖症としては、限定されないが、糖尿病の処置（つまり、糖尿病性低血糖症）のために自己注射されたインスリン、内密に自己注射されたインスリン（例えば、ミュンヒハウゼン症候群）、自殺未遂または自殺において自己注射されたインスリン、インスリン増強作用治療、およびうつ病処置のためのインスリン誘導性の昏睡が挙げられる。

特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物および固体状形態を含有する組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するか、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。治療有効量は、限定されないが、用量漸増および／または用量決定臨床試験を含む方法によって任意選択で決定される。

このような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、処置を必要とする対象または宿主の疾患状態およびその重症度、アイデンティティ（例えば、体重、性別）などの要因次第で変わるが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、および処置される対象または宿主を含む症例を取り囲む特定の環境に応じて定めることができる。しかし、一般的には、成人の処置に利用される投与量は典型的に、１日当たり０．０１ｍｇ～１０００ｍｇである。１つの実施形態では、所望の用量は、単回用量で、あるいは、同時にまたは適切な間隔で投与される分割用量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、都合よく提示される。 前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、有効量の化合物１、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、（ａ）哺乳動物に全身的に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与される。いくつかの実施形態では、用量は１日に１回投与される。いくつかの実施形態では、用量は１日に２回投与される。

略語：
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ＝アセトニトリル；
ＡｃＯＨ＝酢酸；
化合物１＝４－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；または
４－（（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ニコチンアミド；
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；
ＤＩ＝脱イオン化；
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；
ＤＳＣ＝示差走査熱量測定；
ＤＶＳ＝動的蒸気吸着；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
ＥｔＯＨ＝エタノール；
Ｅｑｕｉｖ．またはｅｑ．またはＥｑ＝当量；
ＦＡ＝ギ酸；
ｇ＝グラム；
ｈまたはｈｒ＝時間；
ＨＡＴＵ＝（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］－ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート；
ｈｒｓ＝時間；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；またはイソプロパノール；
ＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル；
ｋｇまたはＫＧまたはｋｇ＝キログラム；
Ｌ＝リットル；
Ｍ＝モル；
ＭＩＢＫ＝メチルイソブチルケトン；
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ｍｇ＝ミリグラム；
ｍｉｎｓまたはｍｉｎ＝分；
ｍｏｌ．＝モル；
ｍＬまたはｍｌ＝ミリリットル；
μＬ＝マイクロリットル；
ｍｍｏｌ＝ミリモル；
ＭＳ＝質量分析法；
ＭｔＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；
ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミ；
ＮＭＲ＝核磁気共鳴；
Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ_２＝［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）－クロロホルム付加物；
ＲＨ＝相対湿度；
ｒｐｍ＝毎分回転数；
ｒｔまたはＲＴ＝室温；
ｓまたはｓｅｃ＝秒；
ＳＤＳ＝ドデシル硫酸ナトリウム；
ｔ－ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ－ブタノール；
ＴＥＡ＝トリエチルアミン；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＴＧＡ＝熱重量分析；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ｖｏｌまたはｖｏｌｓ＝体積；
ｗ／ｗ＝重量比；および
ＸＲＰＤ＝Ｘ線粉末回折

以下の実施例は、例示目的のみのために提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するものではない。

実施例１：４－［－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（化合物１、２×ＴＦＡ塩）の調製
化合物１、ＴＦＡ塩の調製は既に記載されている（ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０４５６１０および米国特許出願１６／９８９，１９３を参照、これらのそれぞれは参照によりその全体が組み込まれる、これらのそれぞれは参照によりその全体が組み込まれる）。

工程１、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－クロロ－５－ホルミルピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメートの調製： ＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、４，６－ジクロロニコチンアルデヒド（６．８ｇ、１．０Ｅｑ、３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ピロリジン－３－イルカルバメート（７．６ｇ、１．１Ｅｑ、４１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６ｍＬ、３．１Ｅｑ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応粗製物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、減圧下で乾燥および濃縮を行った。酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、残っている残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－クロロ－５－ホルミルピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（５．３ｇ、４２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２６．２。

工程２、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－ブロモ－２－クロロ－５－ホルミルピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメートの調製： ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－クロロ－５－ホルミルピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（５．３ｇ、１．０Ｅｑ、１６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３．１ｇ、１．１Ｅｑ、１７ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、減圧下で乾燥および濃縮を行った。残っている残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－ブロモ－２－クロロ－５－ホルミルピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（３．５ｇ、５３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０４．１，４０６．１。

工程３、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－クロロ－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－ホルミルピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメートの調製： ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－ブロモ－２－クロロ－５－ホルミルピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（３．５ｇ、１．０Ｅｑ、８．６ｍｍｏｌ）、（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．８８Ｅｑ、７．６ｍｍｏｌ、１．２ｇ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ_２（３００ｍｇ、０．０５Ｅｑ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（５．４ｇ、２．９Ｅｑ、２５ｍｍｏｌ）の混合物に大気窒素下でトルエン（１４０ｍＬ）と水（１４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応粗製物を減圧下で濃縮し、残っている残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－クロロ－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－ホルミルピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（２．７ｇ、７１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３８．０，４４０．０

工程４、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－シアノ－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－ホルミルピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメートの調製： ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－クロロ－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－ホルミルピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（２．７ｇ、１．０Ｅｑ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３（３１０ｍｇ、０．０５Ｅｑ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１．４ｇ、１．９Ｅｑ、１２ｍｍｏｌ）、および（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（７２０ｍｇ、０．２０Ｅｑ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、大気窒素下でＤＭＦ（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１３５°Ｃのマイクロ波放射条件下で１時間加熱した。反応粗製物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残っている残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－シアノ－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－ホルミルピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（２．２ｇ、８３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２９．２。

工程５、（Ｓ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）ニコチン酸の調製： （Ｓ）－（１－（２－シアノ－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－ホルミルピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（２．４ｇ、１．０Ｅｑ、５．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチルアルコール溶液（２０ｍＬ）に、リン酸二水素ナトリウム（２．４ｇ、３．０Ｅｑ、１５ｍｍｏｌ）２－メチルブタ－２－エン（１１．０ｇ、３１Ｅｑ、１５７ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（１．０ｇ、２．２Ｅｑ、１１ｍｍｏｌ）、および水（６．６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ_４（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、減圧下で乾燥および濃縮を行って、（Ｓ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）ニコチン酸（２．０ｇ，８８％）を黄色固体として得た。この物質を精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４５．２。

工程６、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（２－シアノ－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－（（（Ｓ）－１）の調製
トリフルオロプロパン－２－イル）カルバモイル）ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（化合物１ａ）： （Ｓ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）ニコチン酸（７０ｍｇ、１．０Ｅｑ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）に、（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－アミン塩酸塩（３５ｍｇ、１．５Ｅｑ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４．４ Ｅｑ，０．７０ｍｍｏｌ，０．１２ｍＬ）およびＨＡＴＵ（６０ｍｇ、１．０Ｅｑ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応粗製物を、以下の条件を使用するＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム，１９＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（２４．０％ＡＣＮ、７分で４６．０％まで）；全体の流量２０ｍＬ／分；検出器，ＵＶ２２０ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（２－シアノ－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）カルバモイル）ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（４５ｍｇ、５３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４０．３。

工程７、４－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１）の調製： ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（２－シアノ－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）カルバモイル）ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（４５ｍｇ、１．０Ｅｑ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２．０ｍＬ）にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、真空下で凍結乾燥して、４－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（化合物１、２×ＴＦＡ塩）（４０．２ｍｇ、７２％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４０．２。

実施例２：４－［－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－］－Ｎ－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミドジヒドロクロリド（化合物１、２×ＨＣｌ塩）の調製
５０ｍＬフラスコにｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（２－シアノ－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）カルバモイル）ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（化合物１ａ、実施例１、工程６）（１０．５ｇ、１Ｅｑ、１９．５ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ）（２００．０ｍＬ、４０Ｅｑ、０．８ｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、４－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミドジヒドロクロリド（化合物１、２×ＨＣｌ塩）を固体として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。

実施例３：４－［－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－］－Ｎ－［－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１、遊離塩基）の調製
実施例２からの固体４－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミドジヒドロクロリドを水（１００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを飽和水性ＮａＨＣＯ_３で約７～８に調整し、得られた溶液を３×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、減圧下で乾燥および濃縮を行なった。粗生成物をＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによってさらに精製して、４－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１）を淡黄色固体として得た（７．３２ｇ、２つの工程にわたって８５．６％）。

同じ手順は、実施例１で提供された２×ＴＦＡ塩を遊離塩基化合物に変換するためにも使用される。

得られた化合物１のＸＲＰＤ分析は非晶質物質を示す。いくつかのバッチにおいて、非晶質物質は、微量のパターンＡ、微量のパターンＢ、または微量のパターンＤを示す。

実施例４：化合物１の結晶パターンＡの調製
化合物１（３１４ｍｇ、実施例３で調製されたとおり）を４ｍＬバイアル中で秤量し、１．５ｍＬ（～５体積）のＩＰＡ：水（９：１）を添加した。バイアルをボルテックスし、超音波処理した。白色スラリーが得られ、バイアルをパラフィルムで密封し、室温で撹拌したままにした（１０ｍｍ撹拌子、２００ｒｐｍ）。５時間後、濃厚で流動性の白色スラリーが形成された。スラリーを濾過した（３０秒以内に濾過、実験室ＲＨ＝９．０％）。ウェットケーキの試料をＸＲＰＤによって分析し、試料が高い結晶パターンＡを示すことを確認した。

濾過した湿潤固体を４ｍＬバイアルに収集し、５０℃の真空オーブンに入れて終夜乾燥させた（静的真空、３２ｉｎＨｇ）。乾燥固体のＸＲＰＤ分析により、パターンＡが示された。

実施例５：化合物１の結晶パターンＡの改善された調製
パターンＢ、Ｃ、およびＤが、化合物１の最初に使用された遊離塩基中の塩不純物に由来することを決定した後（実施例１７を参照のこと）、未希釈でｐＨ調整された水使用して、遊離塩基を精製するための実験を行った。各試料につき、微量のパターンＤで汚染された化合物１遊離塩基の試料ほぼ５０ｍｇ（実施例３で調製した通り）およびの蒸留水１ｍＬを使用して、２つの試料を調製した。ボルテックスおよび超音波処理の後、流動性スラリーを得た。第１の試料のｐＨを、０．２モルのＮａＯＨ溶液を用いて６．４２から９．７１に調整した。第２の試料については、ｐＨ調整を行わなかった。

ＸＲＰＤ分析は、結晶パターンＡを有する純粋な遊離塩基が、純粋な水中で調製され、～ｐＨ１０にｐＨ調整されたスラリーから得られたのに対し、パターンＡ ＋Ｄは、調整なしの水中で調製された試料に対して得られたことを示した。

実施例６：非晶質の化合物１の調製
約４０ｍｇの化合物１（実施例３で調製）を室温で（ａ） １５体積のＡＣＮ：ｗａｔｅｒ（８：２体積）、（ｂ）１２．５体積のｔ－ＢｕＯＨ、または（ｃ）３５体積のｔ－ＢｕＯＨ：ｗａｔｅｒ（８：２体積）のいずれかに溶解し、液体窒素に浸漬して溶液を凍結させた。固体を凍結乾燥機に移し、終夜維持した。

凍結乾燥により生成された固体のＸＲＰＤ分析により、３つの試料全てについて非晶質パターンが確認された。

実施例７：非晶質の化合物１からの化合物１の結晶パターンＢおよびＣの調製
非晶質の化合物１の試料（３０ｍｇ／ｍＬまたは６０ｍｇ／ｍＬのいずれか）をＤＣＭに溶解し、室温または４５℃のいずれかで蒸発させた。約４０分間撹拌した後、得られたスラリーを濾過し、ＸＲＰＤによって分析した。パターンＢは、回収された固体のウェットケーキについて得られた。パターンＢは、５０℃の静的真空下で一晩乾燥した後、パターンＣに変化した。

別の実験において、約７１ｍｇの非晶質の化合物１を４ｍＬバイアルに秤量し、１０体積（７１０μＬ）のＤＣＭを室温で添加した。５分間撹拌した後、薄いスラリーが形成された。１時間後に、スラリーから採取した試料のＸＲＰＤ分析により、パターンＢを確認した。次いで、バイアルを５℃の冷蔵庫に約３時間移し、次いで－２０℃の冷凍庫に一晩移した。－２０℃で冷却した後、少量の固体がバイアルの底に沈降し、収率は非常に低く、約６％ｗ／ｗであった。ＸＲＰＤでパターンＢを確認した。パターンＢをベンチトップの上で、室温で２日間乾燥させた。２日後、試料のＸＲＰＤ分析により、パターンＢが安定であることが確認された。パターンＢの小試料（０．７ｍｇ）の熱分析をＤＳＣによって行った。

実施例８：非晶質の化合物１からの化合物１の結晶パターンＤの調製
４８．９ｍｇの非晶質の化合物１と３体積（～１５０μＬ）のＭＩＢＫ：ヘプタンの試料を４５℃で調製した。溶媒系の添加後に少量のゴム状固体が形成された。バイアルをボルテックスし、数回超音波処理してゴムを破壊し、５分間撹拌した後に薄いスラリーを得た。試料を４５℃で約５時間撹拌し、次いで室温にある撹拌プレートに移した。室温で終夜撹拌した後、試料を濾過し、固体をＸＲＰＤ分析のために回収した。収率は約７％ｗ／ｗと低かった。

収集された固体についてのＸＲＰＤ分析は新たなパターンを示し、パターンＤとした。パターンＤは、ベンチトップ上で、室温で２日間乾燥した後も安定したままであった。パターンＤの小試料について、ＤＳＣによって熱分析を行った。

パターンＤは、室温の能動真空下で終夜乾燥した後、パターンＣに変わった。

実施例９：多形体スクリーン１：化合物１の短期的スラリー
化合物１（約３０ｍｇ）を、選択された溶媒および溶媒系（適切な撹拌を維持するのに適切な０．３～０．５ｍＬ）中で、室温または４５℃のいずれかで２日間スラリー化した。２日間撹拌した後、スラリーが入ったバイアルを遠心分離にかけ、沈降した固体を回収し、ＸＲＰＤ分析のために濾過した。

室温のＩＰＡ：水（９：１体積）、ＩＰＡ：水（７：３体積）、ＩＰＡ：水（１：１体積）、ＴＨＦ：ヘプタン（１：１体積）、水（２．５％ＳＤＳ）、およびジエチルエーテルの試料、および４５℃のＩＰＡ：水（１：１体積）と水（２．５％ＳＤＳ）の試料からのＸＲＰＤデータは、パターンＡを示した。新たなパターン、パターンＢは、４５℃にあるＭＩＢＫ：ヘプタン（１：１体積）中のスラリーから得られ、５０℃の真空下で乾燥した後、パターンＣに変わった。パターンＡ＋微量のパターンＢは、室温のＤＣＭ中で得られ、５０℃の真空下で乾燥した後、パターンＡ＋微量のパターンＣに変わった。

実施例１０：多形体スクリーン２：化合物１の蒸発結晶化
化合物１（約３０ｍｇ）を、選択された溶媒および溶媒系（適切な撹拌を維持するのに適切な０．３～０．５ｍＬ）中で、室温または４５℃のいずれかで２日間スラリー化した。２日間撹拌した後、スラリーが入ったバイアルを遠心分離にかけ、蒸発結晶化のために上清を回収した。

溶液を撹拌せずに大気中４５℃で一晩蒸発乾固させ、次いで能動真空下（～３２ｉｎＨｇ）で５０℃に３時間置いた。蒸発および乾燥後に充分な固体が得られると、それらをＸＲＰＤによって分析した。

ＩＰＡ：水（９：１体積）、ＩＰＡ：水（７：３体積）、ＩＰＡ：水（１：１体積）、水（２．５％ＳＤＳ）およびジエチルエーテルから得られた固体は結晶性であり、パターンＡを示した。

ＩＰＡｃ、ＭｔＢＥ、ＥｔＯＨ：ヘプタン（１：１体積）、トルエン、ＡＣＮ：ヘプタン（１：１体積）、およびＭＩＢＫ：ヘプタン（１：１体積）から得られた固体は非晶質であった。

実施例１１：多形体スクリーン３：化合物１の貧溶媒結晶化
化合物１（約２５ｍｇ）を室温で溶媒に溶解した。抗溶媒を、直接または逆添加法のいずれかを用いて溶液に添加した。研究で使用した溶媒は、ＩＰＡ、ＴＨＦ、アセトン、または酢酸エチルであった。研究で使用した抗溶媒は、水、ヘプタン、またはＭｔＢＥであった。

直接的な抗溶媒添加
直接的な抗溶媒添加については、添加される抗溶媒の初期体積は、溶媒の体積の２倍であった。抗溶媒を４つのステップで、撹拌しながら１時間かけて滴下した。固体が形成されたら、スラリーを濾過し、収集した固体をＸＲＰＤによって分析した。スラリーが形成されない場合、最初の体積の２倍までの追加の抗溶媒を、半時間にわたり２段階で添加した。

２つの実験のみが、両方とも抗溶媒として水を用いて、濾過することができるスラリーを生成した。ＩＰＡ／水およびＴＨＦ／水試料はそれぞれ、パターンＡを示す結晶性固体を提供した。

抗溶媒としてヘプタンを用いて調製した試料については、バイアルの底部に沈殿した粘着性固体を有する溶液が形成された。試料を室温で３日間撹拌し、次いで、コールドプレート上で、１０℃で１日間撹拌した。この後、固体が沈殿し、試料を濾過し、ＸＲＰＤによって分析した。ＴＨＦ／ヘプタンおよびＥｔＯＡｃ／ヘプタン試料はそれぞれ、パターンＡを示す結晶性固体を提供した。

ＭｔＢＥを貧溶媒として含む試料はいずれも、ＸＲＰＤ分析に適した固体を提供しなかった。

逆抗溶媒添加
抗溶媒が入ったバイアルを用意し、室温で撹拌するように置いた。次いで、化合物１溶液を一度に抗溶媒バイアルに移した。抗溶媒の体積は、溶媒の体積の４倍であった。スラリーを濾過し、ＸＲＰＤによってサンプリングした。

直接抗溶媒添加と同様に、ＩＰＡ／水およびＴＨＦ／水のみが、化合物１溶液の添加後すぐにスラリーを生成した。各試料は、パターンＡを示す結晶性固体を提供した。

抗溶媒としてヘプタンを用いた実験は、化合物１溶液の添加直後に薄い層の上に厚い層が形成され、バイアルの底に粘着性固体が沈殿した２層スラリーを生成した。２層スラリーは、撹拌から２分以内に、バイアルの底部に粘着性の琥珀色の固体を有する溶液に変化した。ボルテックスおよび超音波処理は粘着性固体を破壊せず、溶液を室温で４日間撹拌した。４日後、バイアルの底部およびバイアル壁上に固体が形成された。試料を濾過し、ＸＲＰＤにより、１４．２°２θに付加的なピークを有するパターンＡを示した。

ＭｔＢＥを貧溶媒として含む試料はいずれも、ＸＲＰＤ分析に適した固体を提供しなかった。

実施例１２：多形体スクリーン５：化合物１の冷却結晶化
冷却結晶化実験は、投入材料として化合物１の結晶パターンＡを使用して完了した。これらの実験のために、約１７～２３ｍｇの化合物１の結晶パターンＡを５０℃（ＤＣＭについては３５℃）で溶媒または溶媒混合物に溶解し、急冷結晶化法または徐冷結晶化法のいずれかに供した。

急冷結晶化
急冷実験のために、５０℃の溶液を混合せずに０℃の氷水浴に移し、１０分間静置した。１０分後、バイアルを含む氷水浴を撹拌プレートに移した。溶液を４００ｒｐｍで撹拌した。０℃で１時間撹拌した後、沈殿は観察されず、全てのバイアルを－２０℃の冷凍庫に移し、最大５日間冷凍庫内に放置した。

－２０℃で冷却した後、８つの試料のうちの６つから固体を回収し、ＸＲＰＤ分析により、６つの試料（ＩＰＡｃ、ＤＣＭ、ＩＰＡ：水（１：１体積）、ＴＨＦ：ヘプタン（１：１体積）、ＥｔＯＡｃ：ＭｔＢＥ（１：１体積）、およびＡＣＮ：ヘプタン（４：６体積））すべてについてパターンＡを確認した。ＭｔＢＥおよびＥｔＯＨ：ヘプタン（１：１体積）中の試料は、溶液のままであり、ＸＲＰＤによって分析しなかった。

徐冷結晶化
徐冷実験のために、２０～２５ｍｇの化合物１の結晶パターンＡを用いて５０℃で溶液を調製した。溶液を５０℃から２５℃まで５℃／時の制御速度で撹拌しながら冷却した。沈殿が生じると、試料を濾過し、ＸＲＰＤによって分析した。

ＩＰＡｃおよびＡＣＮ：ヘプタン（４：６体積）中で調製した試料を２３℃で沈殿させ、ＸＲＰＤによってサンプリングし、パターンＡを確認した。

残りの試料を５℃／時間で４℃に冷却した。冷却を終夜行い、試料を４℃で数時間放置した。その後、ＭｔＢＥおよびＥｔＯＨ：ヘプタン中の試料（４：６体積）は溶液中に残ったが、他の全ての試料は沈殿し、ＸＲＰＤによってパターンＡであることが確認された（ＩＰＡｃ、ＤＣＭ、ＩＰＡ：水（１：１体積）、ＴＨＦ：ヘプタン（１：１体積）、ＥｔＯＡｃ：ＭｔＢＥ（１：１体積）、およびＡＣＮ：ヘプタン（４：６体積））。

実施例１３：多形体スクリーン６：化合物１の粉砕
乾燥および溶媒滴下粉砕は、粉砕媒体として１／４”ステンレス鋼ボールを有する小型Ｗｉｇ－Ｌ－Ｂｕｇボールミルを用いて行った。約２５ｍｇの化合物１の結晶パターンＡを粉砕カプセルに秤量し、１体積の溶媒（溶媒滴）を添加した。粉砕は３，８００ｒｐｍで各３０秒の３ステップで行った。粉砕後に固体を回収し、ＸＲＰＤによって分析した。

パターンＡの結晶性は、乾式粉砕後に失われ、非晶質物質をもたらした。パターンＡの結晶性は、ＩＰＡｃ、水、およびＭＩＢＫ中での溶媒粉砕後に安定なままであった。

実施例１４：多形スクリーン７：化合物１の蒸気拡散
蒸気拡散は、凍結乾燥によってＡＣＮ：水（８：２体積）で生成された非晶質材料を使用して行った。約１５ｍｇの非晶質の化合物１を４ｍＬバイアルに秤量し、それぞれ約２ｍＬの水、ヘプタン、ＭｔＢＥ、ＩＰＡｃ、トルエン、ＤＣＭ、ジオキサン、およびＭＩＢＫが入った２０ｍＬシンチレーションバイアル内にキャップをせずに置いた。

約３時間後、ＭｔＢＥおよびＩＰＡｃ試料は、バイアルの底を覆う少量のガムを含む溶液を示した。少量の固体を含有する溶液の環がＤＣＭ中で観察され、大部分が溶解した固体がジオキサン中で観察された。ガラス状固体がＭＩＢＫ中で観察された。

水、ＩＰＡｃ、トルエン、およびＤＣＭから収集した固体をＸＲＰＤによってサンプリングし、パターンＡを確認した。１週間後、ＭＩＢＫ中の試料から固体を収集し、ＸＲＰＤ分析によってパターンＢを確認した。１３日後、水中の試料でパターンＡが得られ、ヘプタンおよびＭｔＢＥ中の試料で非晶質パターンが得られた。

実施例１５：化合物１の結晶パターンＡの熱安定性
結晶パターンＡの２つの試料を調製し、ＤＳＣでサイクルを実施し、次いでＸＲＰＤによって分析した。

パターンＡの第１の試料（９．４ｍｇ）を３０℃から１５０℃まで加熱し、次いで３０℃に冷却して戻した。熱サイクル後にＤＳＣパンから回収された試料は、分解されているように見えない、ガラス状の琥珀色の固体であった。この試料のＸＲＰＤ分析は非晶質パターンを示した。

パターンＡの第２の試料（１４．４ｍｇ）を３０℃から１１８℃まで加熱し、次いで３０℃に冷却して戻した。ＤＳＣ実験後に回収した試料は、ＸＲＰＤプレート上で押すと容易に粉末になる明るい琥珀色のペレットとして見えた。ＸＲＰＤ分析により、パターンＡがＤＳＣ処理後に安定であることが確認された。

実施例１６：化合物１の結晶パターンＡの熱力学的安定性
室温（２０～２４℃）および１０℃で５つの溶媒および溶媒系中の結晶パターンＡについて１週間のスラリー安定性試験を行った。約２５ｍｇの化合物１を２ｍＬバイアルに秤量し、室温で撹拌しながら各バイアルに溶媒を添加した。実験で使用した溶媒および溶媒系は以下の通りであった：ＩＰＡ：水（１：１体積）、ＴＨＦ：ヘプタン（１：２体積）、ＡＣＮ：ヘプタン（１：２体積）、ＭＩＢＫ：ヘプタン（１：２体積）およびＩＰＡｃ。

ＩＰＡ：水（１：１体積）試料については、１０体積のＩＰＡ：水（１：１体積）を添加し、他の溶媒系については、７体積を最初に添加した。１組のバイアルを室温で撹拌し、他の組を１０℃の冷撹拌プレートに移した。５日後、溶液中に残った試料にパターンＡ（０．５～１ｍｇ）を播種し、１週間撹拌した。

ＡＣＮ：ヘプタン中の試料（１：２体積）は、室温および１０℃で１週間撹拌した後も溶液中に残ったため、ＸＲＰＤによって分析することができなかった。

１０℃におけるＭＩＢＫ：ヘプタン（１：２体積）中の試料ではパターンＢが得られた。

ＭＩＢＫ：ヘプタン（１：２体積）中の試料では、室温でパターンＡ＋微量の新しいパターン、パターンＤを得た。

ＸＲＰＤによって分析することができた残りの６つの試料では、パターンＡが得られた。

実施例１７：核磁気共鳴（ＮＭＲ）
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００ＭＨｚ分光計でプロトンＮＭＲを行った。４ｍＬバイアルに入った０．７５ｍＬ重水素化溶媒（ＤＭＳＯ－ｄ６）中に固体を溶解し、ＮＭＲチューブ（Ｗｉｌｍａｄ ５ｍｍ薄壁８－２００ＭＨｚ、５０６－ＰＰ－８）に移し、以下のパラメータに従って分析した。

非晶質材料、パターンＡ、パターンＢ、パターンＣ、およびパターンＤの試料を用いて生成された^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの分析は、脂肪族領域におけるピークが、他の試料と比較して、パターンＢ、Ｃ、およびＤではダウンフィールドにシフトしたことを示した。シフトは、パターンＢ、Ｃ、およびＤが、非晶質遊離塩基物質に存在する塩または過剰な酸に関連することを示した。

実施例１８．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
以下の回折計を使用したが、他のタイプの回折計を使用することもできる。さらに、他の波長を使用し、およびＣｕＫαに変換することができる。いくつかの実施形態では、シンクロトロン放射線Ｘ線粉末回折（ＳＲ－ＸＲＰＤ）を使用して、結晶形態を特徴付けることができる。

「特徴的ピーク」は、それらが存在する限りにおいて、観察されたピークのサブセットであり、１つの結晶多形体を別の結晶多形体（同じ化学組成を有する結晶形態である多形体）と区別するために使用される。特徴的ピークは、観察されたピークがあるとき、どのピークがその化合物の他の全ての既知の結晶多形に対して、その化合物の１つの結晶多形中に±０．２°２θ以内で存在するかを評価することによって決定される。

ＸＲＰＤは、ＬＹＮＸＥＹＥ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅを反射モード（すなわち、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリー）で用いて行った。試料をＳｉゼロリターンウェーハ上に調製した。使用したＸＲＰＤ法のパラメータを以下に列挙する。

化合物１の固体状形態およびパターンの特徴付け
非晶質の化合物１のＸ線粉末回折パターンは、結晶性の欠如を示す。化合物１の結晶パターンＡのＸ線粉末回折パターンを図１に示す。化合物１の結晶パターンＢのＸ線粉末回折パターンを図５に示す。化合物１の結晶パターンＣのＸ線粉末回折パターンを図７に示す。化合物１の結晶パターンＤのＸ線粉末回折パターンを図８に示す。化合物１の結晶パターンＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤについてのＸ線粉末回折パターンの重ね合わせを図１３に示す。

化合物１の結晶パターンＡの特徴付け
化合物１の結晶パターンＡのＸ線粉末回折パターンを図１に示す。特徴的なピークは、以下の表に列挙されるピークを含む：

実施例１９：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣは、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋を用いて行った。試料（１～３ｍｇ）を、ピンホール付き４０μＬの密閉アルミニウムパン中に直接秤量し、以下のパラメータに従って分析した。

化合物１の結晶パターンＡの単体のＤＳＣサーモグラムを図２および図３に示す。化合物１の結晶パターンＢの単体のＤＳＣサーモグラムを図６に示す。化合物１の結晶パターンＤの単体のＤＳＣサーモグラムを図９に示す。

選択されたパターンについての示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの吸熱は、以下の表に記載されている通りである：

実施例２０：同時熱重量分析および示差走査熱量測定（ＴＧＡおよびＤＳＣ）
熱重量分析および示差走査熱量測定を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋を用いて同じ試料に対して同時に行った。保護およびパージガスは、それぞれ流量２０～３０ｍＬ／分および５０～１００ｍＬ／分の窒素であった。所望の量の試料（５～１０ｍｇ）を、ピンホール付き密閉アルミニウムパン中で直接秤量し、以下のパラメータに従って分析した：

非晶質の化合物１の同時ＴＧＡおよびＤＳＣパターンを図１１に示す。非晶質の化合物１については、ＴＧＡパターンにおいて２５℃から１９０℃までで１．２％ｗ／ｗの減少が観察された。化合物１の結晶パターンＡのＴＧＡパターンを図３に示す。化合物１の結晶パターンＡについては、ＴＧＡパターンにおいて５０℃から１４５℃までで３．０８％ｗ／ｗの減少が観察された。

実施例２１：動的蒸気収着（ＤＶＳ）
動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ １を用いて行った。試料（１０～１５ｍｇ）を試料パンに載せ、微量天秤から懸濁させ、窒素ガスの加湿流に曝露した。試料を各レベルで最低５分間保持し、測定（間隔：６０秒）の間に０．００２％未満の重量変化があったか、または２４０分が経過した場合にのみ次の湿度レベルに進めた。以下のプログラムを使用した：
（１）５０％ＲＨでの平衡化
（２）５０％から２％（５０％，４０％，３０％，２０％，１０％および２％）
（３）２％から９５％（２％，１０％，２０％，３０％，４０％，５０％，６０％，７０％，８０％，９０％，９５％）
（４）９５％から２％（９５％，８０％，７０％，６０％，５０％，４０％，３０％，２０％，１０％，２％）
（５）２％から５０％（２％，１０％，２０％，３０％，４０％，５０％）

パターンＡのＤＶＳ分析は、２～９５％ＲＨの間の総質量変化が０．７％であることを示した。５０～２％ＲＨの質量損失は０．２％であり、２０～７５％ＲＨの質量増加は０．３７％であった。ＤＶＳによって測定した試料のＸＲＰＤ分析は、安定なパターンＡ（ＤＶＳ分析の後に変化していない）を確認した。

実施例２２：湿度曝露時の固体形態の安定性
試料を、４０℃／７５％ＲＨの静的保存条件下で７日間、安定性について評価した。次いで、試料をＸＲＰＤによって再分析した。

結晶パターンＡのＸＲＰＤに変化はなかった。

実施例２３：高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）方法
Ａｇｉｌｅｎｔ １２２０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬＣ
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２２０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬＣを用いて行った。流量範囲は０．２～５．０ｍＬ／分であり、操作圧力範囲は０～６００バールであり、温度範囲は周囲温度の５℃上から６０℃までであり、波長範囲は１９０～６００ｎｍであった。

Ａｇｉｌｅｎｔ １２２０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ２ ＬＣ
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２２０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ２ ＬＣを用いて行った。流量範囲は０．２～５．０ｍＬ／分であり、操作圧力範囲は０～６００バールであり、温度範囲は周囲温度の５℃上から６０℃までであり、波長範囲は１９０～６００ｎｍである。

使用したＨＰＬＣ法を以下に示す：

異なる固体形態の純度分析は、すべての形態およびパターンの＞９８％の純度を示した。

実施例２４：単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）
単結晶の調製
化合物１の結晶パターンＡの単結晶構造を決定するための良好な品質の結晶が、エタノールおよびヘキサンの蒸気拡散によって得られた。結晶のおおよその寸法は：０．２９５ｘ０．２３０ｘ０．１３５ｍｍ^３であり、カミソリ刃で切断した。結晶を鉱油（ＳＴＰ Ｏｉｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）と共にＭｉＴｅＧｅｎ（商標）マウント上に載置し、第１の回折パターンは、結晶が非メルトヘドラル双晶形成の徴候なしに優れた品質であることを示した。

データ収集およびデータ削減
回折データ（φおよびωスキャン）を、ＩμＳマイクロソースからのＣｕ Ｋα放射線（λ＝１．５４１７８Å）を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ｐｈｏｔｏｎ２ ＣＰＡＤ検出器に結合されたＢｒｕｋｅｒ－ＡＸＳ Ｘ８ Ｋａｐｐａ回折計において１００Ｋで収集した。データ削減をプログラムＳＡＩＮＴで行い、当量ベースの半経験的吸収補正をプログラムＳＡＤＡＢＳで行った。結晶特性およびデータ／精製統計の概要を下記の表１に示す。

構造の解明と精密化
構造は、プログラムＳＨＥＬＸＴを使用してデュアルスペース法で解かれ、確立された精密化技術を使用してＳＨＥＬＸＬで全てのデータについてＦ２に対して精密化された。全ての非水素原子を異方的に精密化した。全ての炭素結合水素原子を幾何学的に計算された位置に置き、それらのＵｉｓｏをそれらが結合する原子のＵｅｑの１．２倍（ＣＨ_３基に対して１．５倍）までに制約しながら、ライディングモデルを使用して精密化した。窒素および酸素に結合した水素原子の座標は、差分フーリエ合成から得られ、これらの水素原子は、その後、Ｏ－ＨおよびＮ－Ｈの距離に関する距離制約（目標値は、ＯＨでは０．８４（２）Å、アミドＮＨでは０．８８（２）Å、アミンＮＨでは０．９１（２）Å）の支援を受け半自由に精緻化された。他の制約は適用されなかった。

結晶構造
化合物１一水和物、パターンＡの結晶構造を１００Ｋで決定し、構造データの要約を表２、３、４、および５に示す。

化合物１一水和物は、単斜晶系キラル空間群Ｐ２_１において、１分子の化合物１と、不斉単位中の水分子上で結晶化する。図１４は、５０％確率レベルでの非対称単位の化合物１一水和物中の全ての原子の熱楕円体表示を示す。この図では、水素結合は細い破線として描かれている。この構造は、５つの古典的水素結合および６つの非古典的水素結合を有する。水素結合Ｏ２－Ｈ２Ａ・・・Ｎ５およびＯ２－Ｈ２Ｂ・・・Ｏ１は、水を主分子に連結する。水は、古典的な相互作用Ｎ５－Ｈ５Ａ・・・Ｏ２^ｉ（対称演算子ｉ：－ｘ＋２、ｙ－１／２、－ｚ＋１）によって化合物１分子にさらに連結され、これは、分子を、結晶学的ｂ軸に沿って延在する無限螺旋鎖に連結する。これらの鎖は、Ｎ１－Ｈ１・・・Ｎ４^ｉｉ水素結合ならびに非古典的Ｃ６－Ｈ６・・・Ｆ５^ｉｉｉ、Ｃ１２－Ｈ１２・・・Ｏ２^ｉｖ、ならびにＣ１６－Ｈ１６・・・Ｎ２^ｉｉ相互作用（対称演算子ｉｉ：－ｘ＋１，ｙ＋１／２，－ｚ＋１；ｉｉｉ：－ｘ＋１；ｙ－１／２，－ｚ＋１；ｉｖ：－ｘ＋２、ｙ＋１／２、－ｚ＋１）によって、結晶学的ａ－ｂ平面と平行に延在する無限シートに架橋される。最後に、水素結合Ｎ５－Ｈ５Ｂ・・・Ｆ２^ｖ（対称演算子ｖ：ｘ，ｙ，ｚ－１）が第３の次元（結晶学的ｃ方向）においてシートを接続し、超分子配列が出来上がる。

化合物１一水和物の結晶構造についてシミュレートされた粉末ディフラクトグラムを図１５に示す。

シミュレートされたディフラクトグラム（上）と室温での実験ディフラクトグラム（下）との重ね合わせにより、単結晶構造からのシミュレートされたディフラクトグラムが実験化合物１のパターンＡのディフラクトグラムと一致することが確認される（図１６）。パターン間で観察される差は、単結晶のデータ収集中に採用される温度（１００Ｋ）による可能性が高いが、後者の場合、粉末ＸＲＰＤパターンは周囲温度（～２９５．１５Ｋ）で収集される。低温でのデータ収集は、ユニットセルの収縮をもたらす可能性があり、したがって、２θピーク位置のシフトをもたらす。

実施例Ａ－１：非経口医薬組成物
注射（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、１～１００ｍｇの本明細書に開示される化合物１またはその薬学的に許容される溶媒和物を滅菌水に溶解し、次いで、１０ｍＬの０．９％滅菌生理食塩水と混合する。ｐＨを調整するために、適切な緩衝液ならびに任意選択の酸または塩基が任意選択で添加される。混合物を、注射による投与に適した投与単位形態に組み込む。

実施例Ａ－２：経口溶液
経口送達のための医薬組成物を調製するために、充分な量の本明細書に開示される化合物１またはその薬学的に許容される溶媒和物を水（任意選択の可溶化剤および任意選択の緩衝剤および味覚マスキング賦形剤共に）に添加して、２０ｍｇ／ｍＬ溶液を提供する。

実施例Ａ－３：経口錠剤
錠剤は、２０～５０重量％の本明細書に開示される化合物１またはその薬学的に許容される溶媒和物、２０～５０重量％の微結晶性セルロース、１～１０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、および１～１０重量％のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって調製される。錠剤を直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の総重量を１００～５００ｍｇに維持する。

実施例Ａ－４：経口カプセル
経口送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に開示される１０～５００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される溶媒和物を、任意選択で、デンプンまたは他の好適な粉末ブレンドと混合する。混合物は、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルなどの経口投与単位に組み込まれる。

別の実施形態では、１０～５００ｍｇの本明細書に開示の化合物１またはその薬学的に許容される溶媒和物を、サイズ４のカプセルまたはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたは硬ゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。

本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示目的のみのためであり、当業者に提案される種々の修正または変更は、本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきである。

Claims (35)

1. ４－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－シアノ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１）の結晶形態。
2. 前記結晶形態が、化合物１の結晶パターンＡである、請求項１に記載の結晶形態。
3. 前記化合物１の結晶パターンＡは、
   Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定された場合に、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有すること、
   Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定された場合に、９．４±０．２° ２θ、１２．９±０．２° ２θ、１３．３±０．２° ２θ、１７．１±０．２° ２θ、１８．８±０．２° ２θ、１９．３±０．２° ２θ、および２０．７±０．２° ２θにおけるピークを伴うＸＲＰＤパターンを有すること、
   図２に示されるもの、または図３に示されるものと実質的に同じである、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有すること、
   ＤＳＣサーモグラムであって、
   約９６．５℃における開始と約１０６．０℃におけるピークとを有する吸熱、または
   約８６．６℃における開始と約１０１．４℃におけるピークとを有する吸熱を伴う、ＤＳＣサーモグラムを有すること、
   図３に示されるものと実質的に同じである熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを有すること、
   ５０℃から１４５℃までで約３．０８％の重量比（ｗ／ｗ）減少があるＴＧＡパターンを有すること、
   相対湿度２％から９５％の間での約０．７％の可逆的な吸水を有すること、
   相対湿度２％から９５％の間での動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析の後に変化していないＸＲＰＤパターンを有すること、
   ４０℃／相対湿度７５％で７日間保管した後に変化していないＸＲＰＤパターンを有すること、
   ３０℃から１１８℃までの熱サイクルによるＤＳＣ分析の後に変化していないＸＲＰＤパターンを有すること、
   ３０℃から１５０℃までの熱サイクルによるＤＳＣ分析の後に非晶質物質に変わるＸＲＰＤパターンを有すること、
   １００Ｋにおいて実質的に以下
   に等しい単位格子パラメータを有すること、
   あるいは
   それらの組み合わせを有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶形態。
4. 前記化合物１の結晶パターンＡは、Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定された場合に、９．４±０．２° ２θ、１２．９±０．２° ２θ、１３．３±０．２° ２θ、１７．１±０．２° ２θ、１８．８±０．２° ２θ、１９．３±０．２° ２θ、および２０．７±０．２° ２θにおけるピークを伴うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶形態。
5. 前記化合物１の結晶性パターンＡが、Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定された場合に、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶形態。
6. 前記化合物１の結晶パターンＡは、図２に示されるものと実質的に同じである示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することを特徴とする、請求項２から５のいずれか一項に記載の結晶形態。
7. 前記化合物１の結晶パターンＡは、約９６．５℃における開始と約１０６．０℃におけるピークとを有する吸熱を伴う示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することを特徴とする、請求項２から５のいずれか一項に記載の結晶形態。
8. 前記化合物１の結晶パターンＡは、約８６．６℃における開始と約１０１．４℃におけるピークとを有する吸熱を伴う示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することを特徴とする、請求項２から５のいずれか一項に記載の結晶形態。
9. 前記化合物１の結晶パターンＡは、図３に示されるものと実質的に同じである示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することを特徴とする、請求項２から５のいずれか一項に記載の結晶形態。
10. 前記化合物１の結晶パターンＡは、５０℃から１４５℃までで約３．０８％の重量比（ｗ／ｗ）減少がある熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを有することを特徴とする、請求項２から９のいずれか一項に記載の結晶形態。
11. 前記化合物１の結晶パターンＡは、図３に示されるものと実質的に同じである熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを有することを特徴とする、請求項２から９のいずれか一項に記載の結晶形態。
12. 前記化合物１の結晶パターンＡは、相対湿度２％から９５％の間での約０．７％の可逆的な吸水を有することを特徴とする、請求項２から１１のいずれか一項に記載の結晶形態。
13. 前記化合物１の結晶パターンＡは、
    相対湿度２％から９５％の間での動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析の後に変化していないＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有すること、
    ４０℃／相対湿度７５％で７日間保存した後に変化していないＸＲＰＤパターンを有すること、
    ３０℃から１１８℃までの熱サイクルによる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析の後に変化していないＸＲＰＤパターンを有すること、あるいは
    ３０℃から１５０℃までの熱サイクルによるＤＳＣ分析の後に非晶質物質に変わるＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項２から１２のいずれか一項に記載の結晶形態。
14. 前記化合物１の結晶パターンＡは、１００Ｋにおいて実質的に以下
    に等しい単位格子パラメータを有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶形態。
15. 化合物１の結晶パターンＡは一水和物である、請求項２から４のいずれか一項に記載の結晶形態。
16. 前記化合物１の結晶パターンＡは、不純物を実質的に含まない、請求項２から１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
17. 前記化合物１の結晶パターンＡは、非晶質の化合物Ａを実質的に含まない、請求項２から１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
18. 前記化合物１の結晶パターンＡは、化合物Ａの他の結晶パターンを実質的に含まない、請求項２から１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
19. 前記化合物１の結晶パターンＡは、化合物１の結晶パターンＢ、結晶パターンＢ、および結晶パターンＤを実質的に含まない、請求項２から１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
20. 前記化合物１の結晶パターンＡは、少なくとも約９０％純粋である、請求項２から１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
21. 前記化合物１の結晶パターンＡは、少なくとも約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％純粋である、請求項２から１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
22. 前記化合物１の結晶パターンＡは、少なくとも約９５％純粋である、請求項２から１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
23. 前記化合物１の結晶パターンＡは、少なくとも約９８％純粋である、請求項２から１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
24. 前記結晶形態が、化合物１の結晶パターンＢである、請求項１に記載の結晶形態。
25. 前記化合物１の結晶パターンＢは、
    Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定された場合に、図４で示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン有すること、
    図５に示されるものと実質的に同じである示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有すること、
    ５つの明白な吸熱事象を伴うＤＳＣサーモグラムであって、５つの明白な吸熱事象が
    ｉ．約４６．４℃における開始と約７５．４℃におけるピーク、
    ｉｉ．約１６０．０℃における開始と約１７７．１℃におけるピーク、
    ｉｉｉ．約１９１．４℃における開始と約１９８．３℃におけるピーク、
    ｉｖ．約２３８．６℃における開始と約２５６．２℃におけるピーク、および
    ｖ．約２５９．１℃における開始と約２９２．０℃におけるピーク
    を伴う、ＤＳＣサーモグラムを有すること、
    あるいはそれらの組み合わせを有することを特徴とする、請求項２４に記載の結晶形態。
26. 前記結晶形態が、化合物１の結晶パターンＣである、請求項１に記載の結晶形態。
27. 前記化合物１の結晶性パターンＣが、Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定された場合に、図６に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、請求項２６に記載の結晶形態。
28. 前記結晶形態が、化合物１の結晶パターンＤである、請求項１に記載の結晶形態。
29. 前記化合物１の前記結晶パターンＤは、
    Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定された場合に、図７で示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有すること、
    図８ａに示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有すること、
    ３つの幅広い吸熱事象を伴う示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムであって、前記３つの幅広い吸熱事象が、
    ｉ．約４７．４℃における開始と約７２．２℃におけるピーク、
    ｉｉ．約２３５．１℃における開始と約２５５．３℃におけるピーク、および
    ｉｉｉ．約２６５．５℃における開始と約２７８．８℃におけるピーク
    を伴う、ＤＳＣサーモグラムを有すること、
    あるいはそれらの組み合わせを有することを特徴とする、請求項２８に記載の結晶形態。
30. 請求項１から２９のいずれか一項に記載の結晶形態と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
31. 前記医薬組成物は、経口投与による哺乳動物への投与用に製剤化される、請求項３０に記載の医薬組成物。
32. 前記医薬組成物は、経口投与による哺乳動物への投与のために、錠剤、丸剤、カプセル剤、懸濁剤、または液剤の形態で製剤化される、請求項３０に記載の医薬組成物。
33. 前記医薬組成物は、固体形態医薬組成物の形態にある、請求項３０に記載の医薬組成物。
34. 前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態にある、請求項３３に記載の医薬組成物。
35. 請求項１から２９のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項３０から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における高インスリン血症を処置する方法。