CN110650951B - 促生长素抑制素调节剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文描述了作为促生长素抑制素调节剂的化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗将会受益于促生长素抑制素活性调节的病况、疾病或病症的方法。

Description

促生长素抑制素调节剂及其用途
交叉引用
本申请要求2017年3月16日提交的第62/472,480号美国临时专利申请的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。
关于联邦政府资助研究的声明
本发明是基于国立卫生研究院的SBIR 1R44NS092231-01，部分地在美国政府的支持下作出的。
技术领域
本文描述了作为促生长素抑制素(somatostatin)调节剂的化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗将会受益于调节促生长素抑制素活性的病况、疾病或病症的方法。
背景技术
促生长素抑制素是一种肽激素，其通过与G蛋白偶联的促生长素抑制素受体相互作用以及抑制许多次级激素的释放来调节内分泌系统并影响神经传递和细胞增殖。已经鉴定了六种亚型促生长素抑制素受体蛋白质(SSTR1、SSTR2a、SSTR2b、SSTR3、SSTR4、SSTR5)，它们由五种不同的促生长素抑制素受体基因编码。调节特定亚型促生长素抑制素受体或其组合对于治疗将会受益于调节促生长素抑制素活性的病况、疾病或病症是有吸引力的。
发明内容
本文描述的化合物是促生长素抑制素调节剂化合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物调节所述亚型促生长素抑制素受体蛋白质中的一种或多种。在一些实施方案中，本文描述的化合物调节一种亚型促生长素抑制素受体。在一些实施方案中，本文描述的化合物调节SSTR2促生长素抑制素受体。被配制成长效注射剂的促生长素抑制素肽类似物，如奥曲肽和帕瑞肽，常规用来使激素水平正常化，以用于治疗分泌生长激素(GH)的腺瘤、胰腺神经内分泌肿瘤和类癌肿瘤。遗憾的是，这些类似物仅在大约一半的患有GH腺瘤的肢端肥大症患者中有效，并且类癌肿瘤患者由于SST2a受体的内化和脱敏而经常变得对治疗产生抗性。此外，这些肽类药物非常昂贵，并且需要频繁前往医生诊室进行疼痛注射，这可能导致注射部位反应。本文描述的化合物是在结构上不同于肽类似物的分子。本文描述的化合物是促生长素抑制素调节剂，它是激素分泌的有效抑制剂。
在一个方面，本文描述了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物、对映异构体或前药：
Figure GDA0003921310970000021
其中：
X为C-R1或N；
R1为-NR2R3、-OR2或R4；
R2为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、或者取代或未取代的C3-C6环烷基；
R3为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、或者取代或未取代的C3-C6环烷基；
或者R2和R3与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的4元、取代或未取代的5元或者取代或未取代的6元含N杂环；
R4为F、Cl、Br、-CN、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基、-S(＝O)2-C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2；
Ra为
Figure GDA0003921310970000031
或Rb-O-N＝CH-；
Rb为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的单环碳环、或者取代或未取代的单环杂环，
R5为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C2-C4烯基、或者取代或未取代的C3-C6环烷基；
每个R6和R7独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的单环碳环、取代或未取代的单环杂环、-CN、-OR15、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-C(＝O)N(R15)OR15、-N(R15)2、-NR15C(＝O)R15、-NR15C(＝O)OR15、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)NR15OR15、-C(R15)＝N-OR15、-SR15、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
或者R6和相邻的R7与它们所连接的居间原子一起形成取代或未取代的5元或6元环；
R8和R9独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的单环碳环、取代或未取代的单环杂环、-CN、-OR15、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-C(＝O)N(R15)OR15、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-NR15C(＝O)R15、-NR15C(＝O)OR15、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)NR15OR15、-C(R15)＝N-OR15、-SR15、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
X1为N或C-R10；
R10为氢、F、Cl、Br、-CN、-N(R15)2、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷氧基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、或取代的C3-C6环烷基；
X2为C-R7或N；
X3为C-R7或N；
R11和R12独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、或者取代或未取代的具有1个O原子的C3-C5杂环烷基；
或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的含N杂环；
R13为氢、-OR15、-N(R15)2、-CN、-CO2R14、-C(＝O)N(R15)2、取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的单环碳环、或者取代或未取代的单环杂环；
或者R12和R13与它们所连接的居间原子一起形成取代或未取代的含N杂环；
每个R14独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
每个R15独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
或者同一N原子上的两个R15与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的含N杂环。
本文涉及以上针对各种变量描述的基团的任意组合。在整篇说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
本文还描述了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于通过静脉内给药、皮下给药、口服给药、吸入、经鼻给药、皮肤给药或眼部给药而施用于哺乳动物。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于通过口服给药而施用于哺乳动物。在一些实施方案中，该药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散体、溶液、乳液、软膏或洗剂的形式。在一些实施方案中，该药物组合物为片剂、丸剂或胶囊的形式。
本文还描述了治疗哺乳动物中将会受益于促生长素抑制素受体活性调节的疾病或病况的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用小分子非肽基化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该小分子非肽基化合物经口服施用。在一些实施方案中，该小分子非肽基化合物是本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该小分子非肽基化合物是本文所述的SSTR2调节剂，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该疾病或病况是肢端肥大症、神经内分泌肿瘤、眼科疾病或病况、神经病、肾病、呼吸系统疾病或病况、癌症、疼痛、神经变性疾病或病况、炎性疾病或病况、精神科疾病或病况，或其组合。
上述方面中的任何方面是进一步的实施方案，其中将有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过吸入施用；和/或(e)通过经鼻给药而施用；和/或(f)通过注射施用于哺乳动物；和/或(g)局部施用于哺乳动物；和/或(h)通过眼部给药而施用；和/或(i)经直肠施用于哺乳动物；和/或(j)非全身性地或局部施用于哺乳动物。
上述方面中的任何方面是包括单次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中将所述化合物每日一次施用于哺乳动物或将所述化合物在一天的时间段内多次施用于哺乳动物。在一些实施方案中，所述化合物依照连续给药时间表施用。在一些实施方案中，所述化合物依照连续每日给药时间表施用。
在本文公开的任何实施方案中，所述哺乳动物为人。
在一些实施方案中，本文提供的化合物经口服施用于人。
提供了这样的制品，其包括包装材料，在该包装材料内的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及标签，该标签指示该化合物或组合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物用于调节一种或多种亚型促生长素抑制素受体蛋白质，或用于治疗、预防或改善将会受益于调节一种或多种亚型促生长素抑制素受体蛋白质的疾病或病况的一种或多种症状。
通过以下详细描述，本文所述的化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应理解，详述和具体实施例尽管说明了具体实施方案，但仅以说明性方式给出，因为在本发明的精神和范围内的各种变化和修改将通过该详述而对本领域技术人员变得明显。
具体实施方式
促生长素抑制素(SST)，也称为促生长素释放抑制因子(SRIF)，最初作为14个氨基酸的肽从绵羊下丘脑中分离出来(Brazeau等人,Science179,77-79,1973)。随后分离出N-末端延伸的28个氨基酸的肽，它与14个氨基酸的促生长素抑制素具有相似的生物活性(Pradayrol等人,FEBS Letters,109,55-58,1980；Esch等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U S A,77,6827–6831,1980)。SST是由几种细胞类型响应于其它神经肽、神经递质、激素、细胞因子和生长因子而产生的调节肽。SST通过内分泌和旁分泌途径起作用以影响其靶细胞。这些效应中的许多与其它激素的分泌抑制有关，最显著的是生长激素(GH)。它们由中枢神经系统(CNS)和肠中的多种细胞类型产生，并具有多种功能，包括调节生长激素(GH)、胰岛素、胰高血糖素以及许多其它抗增殖激素的分泌。
促生长素抑制素的这些多效性作用由六种促生长素抑制素受体蛋白质(SSTR1、SSTR2a、SSTR2b、SSTR3、SSTR4、SSTR5)介导。这六种促生长素抑制素受体蛋白质由五种不同的促生长素抑制素受体基因编码(Reisine和Bell,Endocr Rev.16,427-442,1995；Patel和Srikant,Trends Endocrinol Metab 8,398-405,1997)。所有这些受体都是GPCR超家族的A类亚组的成员。SST2a受体是人类肿瘤中表达最广泛的亚型，并且是借此抑制GH分泌的主要受体。除非另有说明，否则术语SSTR2表示SSTR2a。
可以选择性地调节任何一种促生长素抑制素受体亚型或其组合。在一些实施方案中，相对于其它促生长素抑制素受体亚型选择性地调节任何一种促生长素抑制素受体亚型减少了在多种临床应用中不希望的副作用。
例如，SSTR2活性的选择性调节介导了对从垂体前叶释放生长激素(GH)和从胰腺释放胰高血糖素的抑制。SSTR2还参与许多其它生物学功能，例如但不限于细胞增殖、伤害感受、炎症和血管生成。在一些实施方案中，选择性SSTR2调节剂用于治疗肢端肥大症、神经内分泌肿瘤、疼痛、神经病、肾病和炎症，以及由异常血管生长引起的视网膜病。在一些其它实施方案中，选择性SSTR2调节剂用于治疗关节炎、疼痛、癌症、炎性肠病、肠易激综合征、克罗恩病(Crohn’s disease)、库欣病(Cushing’s disease)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和眼科病症如年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿和格雷夫斯眼病等。
在一个方面，本文所述的化合物是SSTR2的调节剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物相对于其它促生长素抑制素受体选择性地调节SSTR2的活性。
在一些实施方案中，本文所述的化合物适于口服施用于需要用促生长素抑制素调节剂治疗的哺乳动物。
在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂可用于广泛的治疗应用。在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂用于治疗多种疾病或病况，例如但不限于肢端肥大症、神经内分泌肿瘤、视网膜病和其它眼科病症、神经病、肾病、呼吸系统疾病、癌症、疼痛、神经变性疾病、炎性疾病，以及精神科病症和神经变性病症。在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂用于治疗哺乳动物的肢端肥大症。
在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂抑制哺乳动物中各种激素和营养因子的分泌。在一些实施方案中，所述化合物用于抑制某些内分泌分泌，例如但不限于GH、胰岛素、胰高血糖素和催乳素。某些内分泌分泌的抑制可用于治疗诸如肢端肥大症等病症；内分泌肿瘤，如类癌、VIP瘤(VIPomas)、胰岛素瘤和胰高血糖素瘤；或糖尿病和糖尿病相关的病理，包括视网膜病、神经病和肾病。在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂用于抑制胰腺、胃和肠中的外分泌分泌，以用于治疗与诸如AIDS或霍乱等疾病相关的病症，如胰腺炎、瘘、出血性溃疡和腹泻。可通过施用本文所述化合物治疗的涉及营养因子如IGF-1(以及一些内分泌因子)的自分泌或旁分泌分泌的病症包括乳腺癌、前列腺癌和肺癌(小细胞和非小细胞表皮样瘤)，以及肝细胞瘤、神经母细胞瘤、结肠和胰腺腺癌(导管型)、软骨肉瘤和黑素瘤、糖尿病视网膜病变，以及与血管移植和血管成形术后再狭窄相关的动脉粥样硬化。
在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂用于抑制神经原性炎症的介质(例如P物质或速激肽)，并且可用于治疗类风湿性关节炎；银屑病；局部炎症，如与晒伤、湿疹或其它瘙痒源有关的；炎性肠病；肠易激综合征；变态反应，包括哮喘和其它呼吸系统疾病。在一些其它实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂在中枢神经系统中起神经调节剂的作用，并且可用于治疗阿尔茨海默病和其它形式的痴呆、疼痛和头痛。在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂在涉及内脏血流的病症中提供细胞保护，该病症包括肝硬化和食管静脉曲张。
化合物
式(I)化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物，是促生长素抑制素受体调节剂。在一些实施方案中，式(I)化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物，是SSTR2调节剂。在一些实施方案中，该促生长素抑制素受体调节剂是促生长素抑制素受体激动剂。
在一些实施方案中，本文所述的化合物在调节SSTR2活性方面与SSTR4受体活性相比具有至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少300倍或大于400倍的选择性。在一些实施方案中，本文所述化合物的R1基团赋予调节SSTR2活性的选择性。
在一些实施方案中，期望SSTR2调节剂具有降低的与CYP2D6和/或hERG抑制相关的倾向(liability)。在一些实施方案中，本文所述的化合物降低了与CYP2D6和/或hERG抑制相关的倾向。在一些实施方案中，本文所述的化合物降低了与CYP2D6和hERG抑制相关的倾向。在一些实施方案中，本文所述化合物的R1基团降低了与CYP2D6和/或hERG抑制相关的倾向。
CYP2D6基因编码主要在肝脏中表达的酶。CYP2D6是细胞色素P450家族的成员，并且是参与人体中生物异源物质(xenobiotics)代谢的较重要的酶之一。药物可作为CYP2D6活性的抑制剂或CYP2D6酶表达的诱导剂起作用，这两者分别导致CYP2D6活性降低或升高。如果这样的药物与被CYP2D6代谢的第二种药物同时施用，则第一种药物可能会通过被称为药物-药物相互作用的作用影响第二种药物的清除率。因此，在药物发现和开发过程中对CYP2D6抑制作用的监测和最小化已成为评价可进入临床开发的化合物中的重要选择性试验(Wolf&Smith,IARC Sci Publ 1999,148,209-229)。
hERG(人类Ether-à-go-go-相关基因)基因编码Kv11.1钾离子通道的α亚单位。当该通道通过细胞膜传导电流的能力受到药物或突变的抑制或损害时，可导致可能致命的病症，被称为长QT综合征。因此，在药物发现和开发过程中对hERG抑制作用的监测和最小化已成为评价可进入临床开发的化合物中的重要选择性试验(Abbott等人,Cell 1999,97,175-187；Sanguinetti&Tristani-Firouzi,Nature 2006,440,463-9)。
在一些实施方案中，与其中X为CH的类似化合物相比，式(I)化合物的X基团改善了化合物的性质。例如，如本文所讨论的，在一些情况下，式(I)化合物的X基团赋予调节SSTR2活性的选择性，并且/或者降低与CYP2D6和/或hERG抑制相关的倾向。在一些实施方案中，当X为C-NR2R3时，与X为CH时相比，pH 7.4缓冲液中的水溶性增加。
在一个方面，本文提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物、单个(individual)对映异构体或前药：
Figure GDA0003921310970000101
其中：
X为C-R1或N；
R1为-NR2R3、-OR2或R4；
R2为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、或者取代或未取代的C3-C6环烷基；
R3为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、或者取代或未取代的C3-C6环烷基；
或者R2和R3与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的4元、取代或未取代的5元或者取代或未取代的6元含N杂环；
R4为F、Cl、Br、-CN、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基、-S(＝O)2-C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2；
Ra为
Figure GDA0003921310970000111
或Rb-O-N＝CH-；
Rb为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的单环碳环、或者取代或未取代的单环杂环，
R5为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C2-C4烯基、或者取代或未取代的C3-C6环烷基；
每个R6和R7独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的单环碳环、取代或未取代的单环杂环、-CN、-OR15、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-C(＝O)N(R15)OR15、-N(R15)2、-NR15C(＝O)R15、-NR15C(＝O)OR15、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)NR15OR15、-C(R15)＝N-OR15、-SR15、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
或者R6和相邻的R7与它们所连接的居间原子一起形成取代或未取代的5元或6元环；
R8和R9独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的单环碳环、取代或未取代的单环杂环、-CN、-OR15、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-C(＝O)N(R15)OR15、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-NR15C(＝O)R15、-NR15C(＝O)OR15、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)NR15OR15、-C(R15)＝N-OR15、-SR15、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
X1为N或C-R10；
R10为氢、F、Cl、Br、-CN、-N(R15)2、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷氧基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、或取代的C3-C6环烷基；
X2为C-R7或N；
X3为C-R7或N；
R11和R12独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、或者取代或未取代的具有1个O原子的C3-C5杂环烷基；
或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的含N杂环；
R13为氢、-OR15、-N(R15)2、-CN、-CO2R14、-C(＝O)N(R15)2、取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的单环碳环、或者取代或未取代的单环杂环；
或者R12和R13与它们所连接的居间原子一起形成取代或未取代的含N杂环；
每个R14独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
每个R15独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
或者同一N原子上的两个R15与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的含N杂环。
对于任何和所有实施方案，取代基选自所列出的备选物的子集。例如，在一些实施方案中，X为C-R1或N。在其它实施方案中，X为C-R1。在一些实施方案中，X为N。
在一些实施方案中，R1为-NR2R3、-OR2或R4。在一些实施方案中，R1为-NR2R3。在一些实施方案中，R1为-OR2。在一些实施方案中，R1为R4。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(II)的结构，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物、对映异构体或前药：
Figure GDA0003921310970000131
在一些实施方案中，X为C-R1。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(III)的结构，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物、对映异构体或前药：
Figure GDA0003921310970000141
在一些实施方案中，R1为-NR2R3。在一些实施方案中，R1为-NHR2。在一些实施方案中，R1为–NH2。
在一些实施方案中，R2为氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基或C3-C6环烷基；R3为氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基或C3-C6环烷基；或者R2和R3与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的4元、取代或未取代的5元或者取代或未取代的6元含N杂环。在一些实施方案中，R2为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3或-CH2CN；R3为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CN或-CH2CF3；或者R2和R3与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，R2为氢或C1-C4烷基；R3为氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R3为氢。
在一些实施方案中，R1为-OR2。在一些实施方案中，R2为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。
在一些实施方案中，R1为R4；R4为F、Cl、Br、-CN、C1-C4烷基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基、-S(＝O)2-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CO2C1-C4烷基或-C(＝O)N(R15)2。在一些实施方案中，R4为F、Cl、Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。
在一些实施方案中，R1为-NR2R3、-OR2、F、Cl、Br、-CN、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(IV)的结构，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物、对映异构体或前药：
Figure GDA0003921310970000151
在一些实施方案中，R11为氢；R12为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基或者取代或未取代的具有1个O原子的C3-C5杂环烷基；或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的含N杂环烷基；R13为氢、-OR15、-N(R15)2、-CN、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、取代或未取代的C1-C6烷基、或者取代或未取代的C1-C6氟烷基；或者R12和R13与它们所连接的居间原子一起形成取代或未取代的4至7元饱和含N杂环。在一些实施方案中，R11为氢；R12为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基或者取代或未取代的具有1个O原子的C3-C5杂环烷基；或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的含N杂环烷基；R13为氢。
在一些实施方案中，R11为氢；R12为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、或者取代或未取代的氮杂环庚基；R13为氢、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CN、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3；或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的单环4至7元杂环，该杂环选自取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、或者取代或未取代的氮杂环庚基。在一些实施方案中，R11为氢；R12为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、或者取代或未取代的氮杂环庚基；R13为氢。
在一些实施方案中，R11为氢；R12为氢或-CH3。在一些实施方案中，R11为氢；R12为氢。
在一些实施方案中，R13为氢、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CN、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在一些实施方案中，R13为氢。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(V)的结构，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物、对映异构体或前药：
Figure GDA0003921310970000171
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(VI)的结构，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物、对映异构体或前药：
Figure GDA0003921310970000172
在一些实施方案中，R2为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CN或-CH2CF3。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(VII)的结构，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物、对映异构体或前药：
Figure GDA0003921310970000173
在一些实施方案中，R4为F、Cl、Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-S(＝O)2CH3、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(VIII)的结构，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物、对映异构体或前药：
Figure GDA0003921310970000181
在一些实施方案中，R5为氢或C1-C4烷基；X1为N或C-R10；R10为氢、F、Cl、Br、-CN、-N(R15)2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基或C1-C4氟烷氧基。
在一些实施方案中，R10为氢、F、Cl、Br、-CN、-N(R15)2或C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R5为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2CH2F、-CH2CHF2或-CH2CF3。在一些实施方案中，R5为氢、-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R5为氢。
在一些实施方案中，X1为N。
在一些实施方案中，X1为C-R10；R10为氢、F、Cl、Br、-CN、-CH3、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)或-C(CH3)3。
在一些实施方案中，X2为C-R7；且X3为C-R7。在一些实施方案中，X2为C-H；且X3为C-R7。在一些实施方案中，X2为C-R7；且X3为C-H。在一些实施方案中，X2为C-H；且X3为C-H。
在一些实施方案中，X2为N；且X3为C-R7。在一些实施方案中，X2为N；且X3为C-H。
在一些实施方案中，X2为C-R7；且X3为N。在一些实施方案中，X2为C-H；且X3为N。
在一些实施方案中，每个R6和R7独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的单环C3-C5杂环烷基、取代或未取代的单环C1-C5杂芳基、-CN、-OR15、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-C(＝O)N(R15)OR15、-N(R15)2、-NR15C(＝O)R15、-NR15C(＝O)OR15、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)NR15OR15、-C(R15)＝N-OR15、-SR15、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2。
在一些实施方案中，R6为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的单环C3-C5杂环烷基、取代或未取代的单环C1-C5杂芳基、-CN、-OR15、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-C(＝O)N(R15)OR15、-N(R15)2、-NR15C(＝O)R15、-NR15C(＝O)OR15、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)NR15OR15、-C(R15)＝N-OR15、-SR15、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；每个R7独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、-CN、-OH、-O-(取代或未取代的C1-C4烷基)或-O-(取代或未取代的C1-C4氟烷基)。
在一些实施方案中，R6为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、氧杂环丁基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四唑基、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CN、-OCF3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHOCH3、-C(＝O)N(CH3)OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-NCH3C(＝O)CH3、-NHC(＝O)OCH3、-NCH3C(＝O)OCH3、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHCH3、-OC(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHCH3、-NCH3C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)NHOCH3、-NHC(＝O)NCH3OCH3、-NCH3C(＝O)NCH3OCH3、-CH＝N-OH、-CH＝N-OCH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3或-SO2N(CH3)2；每个R7独立地为氢、F、Cl、Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3。
在一些实施方案中，R6为氢、F、Cl、-CH3、-CF3、-C≡CH、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、氮杂环丁基、吡咯烷基、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CN、-OCF3、-CO2H、-CO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHOCH3、-C(＝O)N(CH3)OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-NCH3C(＝O)CH3、-NHC(＝O)OCH3、-NCH3C(＝O)OCH3、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHCH3、-OC(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHCH3、-NCH3C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)NHOCH3、-NHC(＝O)NCH3OCH3、-NCH3C(＝O)NCH3OCH3、-CH＝N-OH、-CH＝N-OCH3、-SO2CH3或-SO2NH2；每个R7独立地为氢、F、Cl、Br、-CN、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3。
在一些实施方案中，R6为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、-CN、-OH、-O-(取代或未取代的C1-C4烷基)或-O-(取代或未取代的C1-C4氟烷基)；每个R7独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的单环C3-C5杂环烷基、取代或未取代的单环C1-C5杂芳基、-CN、-OR15、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-C(＝O)N(R15)OR15、-N(R15)2、-NR15C(＝O)R15、-NR15C(＝O)OR15、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)NR15OR15、-C(R15)＝N-OR15、-SR15、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2。
在一些实施方案中，R6为氢、F、Cl、Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3；每个R7独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、氧杂环丁基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四唑基、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CN、-OCF3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHOCH3、-C(＝O)N(CH3)OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-NCH3C(＝O)CH3、-NHC(＝O)OCH3、-NCH3C(＝O)OCH3、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHCH3、-OC(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHCH3、-NCH3C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)NHOCH3、-NHC(＝O)NCH3OCH3、-NCH3C(＝O)NCH3OCH3、-CH＝N-OH、-CH＝N-OCH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3或-SO2N(CH3)2。
在一些实施方案中，R6为氢、F、Cl、Br、-CN、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3；每个R7独立地为氢、F、Cl、-CH3、-CF3、-C≡CH、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、氮杂环丁基、吡咯烷基、四唑基、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CN、-OCF3、-CO2H、-CO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHOCH3、-C(＝O)N(CH3)OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-NCH3C(＝O)CH3、-NHC(＝O)OCH3、-NCH3C(＝O)OCH3、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHCH3、-OC(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHCH3、-NCH3C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)NHOCH3、-NHC(＝O)NCH3OCH3、-NCH3C(＝O)NCH3OCH3、-CH＝N-OH、-CH＝N-OCH3、-SO2CH3或-SO2NH2。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(IX)的结构，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物、对映异构体或前药：
Figure GDA0003921310970000221
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(X)的结构，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物、对映异构体或前药：
Figure GDA0003921310970000222
在一些实施方案中，Rb为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的单环碳环、或者取代或未取代的单环杂环。在一些实施方案中，Rb为氢或者取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，Rb为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)或-CH2C(CH3)3。在一些实施方案中，Rb为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)或-C(CH3)3。
在一些实施方案中，R1为-NR2R3；R2为氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基或C3-C6环烷基；R3为氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基或C3-C6环烷基；或者R2和R3与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的4元、取代或未取代的5元或者取代或未取代的6元含N杂环。
在一些实施方案中，R2为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CN或-CH2CF3；R3为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CN或-CH2CF3；或者R2和R3与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，R2为氢或-CH3；R3为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CN或-CH2CF3；或者R2和R3与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，R2为氢、-CH3或-CH2CH3；R3为氢、-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R3为氢。在一些实施方案中，R2为氢；R3为氢。在一些实施方案中，R2为氢。
在一些实施方案中，R1为-OR2；R2为氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R2为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。
在一些实施方案中，R1为R4；R4为F、Cl、Br、-CN、C1-C4烷基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基、-S(＝O)2-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CO2C1-C4烷基或-C(＝O)N(R15)2。
在一些实施方案中，R4为F、Cl、Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-S(＝O)2CH3、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2。
在一些实施方案中，R1为-NR2R3、-OR2、F、Cl、Br、-CN、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(XI)的结构，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物、对映异构体或前药：
Figure GDA0003921310970000241
在一些实施方案中，R11为氢；R12为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基或者取代或未取代的具有1个O原子的C3-C5杂环烷基；或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的含N杂环烷基；R13为氢、-OR15、-N(R15)2、-CN、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、取代或未取代的C1-C6烷基、或者取代或未取代的C1-C6氟烷基；或者R12和R13与它们所连接的居间原子一起形成取代或未取代的4至7元饱和含N杂环。
在一些实施方案中，R11为氢；R12为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、或者取代或未取代的氮杂环庚基；R13为氢、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CN、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3；或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的单环4至7元杂环，该杂环选自取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、或者取代或未取代的氮杂环庚基。
在一些实施方案中，R11为氢；R12为氢或-CH3。
在一些实施方案中，R8为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的单环C3-C5杂环烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-NR15C(＝O)R15、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；且R9为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的单环C3-C5杂环烷基、-CN、-OH、-O-(取代或未取代的C1-C4烷基)或-O-(取代或未取代的C1-C4氟烷基)。
在一些实施方案中，R8为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CN、-OCF3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基或吡咯烷基；R9为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CN或-OCF3。
在一些实施方案中，R8为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、氮杂环丁基或吡咯烷基；R9为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3。
在一些实施方案中，R8为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3；R9为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有以下结构，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物、对映异构体或前药：
Figure GDA0003921310970000261
在一些实施方案中，Ra、R13、R8和R9如表1、表2或表3中所述。在一些实施方案中，R2如表1中所述。在一些实施方案中，Ra、R2、R13、R8和R9如表1中所述。在一些实施方案中，Ra、R8和R9如表1、表2、表3或表4中所述。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有以下结构，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物、对映异构体或前药：
Figure GDA0003921310970000271
在一些实施方案中，Ra、R8和R9如表1、表2或表3中所述。在一些实施方案中，R1如表2中所述。在一些实施方案中，Ra、R1、R8和R9如表2中所述。在一些实施方案中，Ra、R8和R9如表1、表2、表3或表4中所述。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有以下结构，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物、对映异构体或前药：
Figure GDA0003921310970000272
在一些实施方案中，Ra、R13、R8和R9如表1、表2或表3中所述。在一些实施方案中，Ra、R13、R8和R9如表3中所述。在一些实施方案中，Ra、R8和R9如表1、表2、表3或表4中所述。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有以下结构，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物、对映异构体或前药：
Figure GDA0003921310970000281
在一些实施方案中，Ra、R1、R11、R8和R9如表4中所述。在一些实施方案中，Ra、R8和R9如表1、表2、表3或表4中所述。在一些实施方案中，R11如表4中所述。
本文涉及以上针对各种变量描述的基团的任意组合。在整篇说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
示例性的本文所述化合物包括以下表格中描述的化合物：
表1：
Figure GDA0003921310970000282
Figure GDA0003921310970000283
Figure GDA0003921310970000291
Figure GDA0003921310970000301
Figure GDA0003921310970000311
Figure GDA0003921310970000321
Figure GDA0003921310970000331
Figure GDA0003921310970000341
Figure GDA0003921310970000351
Figure GDA0003921310970000361
表1中的化合物被命名为：
1-1：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-2：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-3：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-4：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(1-乙烯基-5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-5：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(1-乙基-5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-6：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-7：4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-8：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-9：2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-磺酰胺；
1-10：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-11：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(7-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-12：2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-甲腈；
1-13：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-14：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[5-(三氟甲氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-2-胺；
1-15：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(6,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-16：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[5-(氧杂环丁-3-基氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-2-胺；
1-17：2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-7-甲酰胺；
1-18：2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲氧基-N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-7-甲酰胺；
1-19：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-环丁氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-20：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-环丙氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-21：2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-7-甲腈；
1-22：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{7-[(羟基亚氨基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-2-胺；
1-23：2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酰胺；
1-24：2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲氧基-N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酰胺；
1-25：3-[6-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-基]-5-甲基苯甲腈；
1-26：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[5-(3-氟氮杂环丁-1-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-2-胺；
1-27：N-{2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-7-基}氨基甲酸甲酯；
1-28：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基吡啶-2-胺；
1-29：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(6-氯-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-30：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-乙基-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-31：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-{5,5-二氟-4,6-二氧杂-10,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二碳-1,3(7),8,10-四烯-11-基}-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-32：3-[6-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-基]-5-氟苯甲腈；
1-33：2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-吲哚-6-甲腈；
1-34：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[(丙烷-2-基氧基)亚氨基]甲基]吡啶-2-胺；
1-35：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-[(叔丁氧基)亚氨基]甲基]-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-36：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-[(叔丁氧基)亚氨基]甲基]-5-(3,5-二甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-37：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氯-5-甲基苯基)-3-[(丙烷-2-基氧基)亚氨基]甲基]吡啶-2-胺；
1-38：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-[(叔丁氧基)亚氨基]甲基]-5-(3-氯-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-39：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氯-5-甲基苯基)-3-[(羟基亚氨基)甲基]吡啶-2-胺；
1-40：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{5-[(甲氧基亚氨基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-2-胺；
1-41：反式-4-氨基-1-[2-氨基-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3,5-二甲基苯基)吡啶-4-基]哌啶-3-甲腈；
1-42：反式-4-氨基-1-[2-氨基-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-4-基]哌啶-3-甲腈；
1-43：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-[5-(氮杂环丁-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-44：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{4-[(甲氧基亚氨基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-2-胺；
1-45：N-{2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-基}氨基甲酸甲酯；
1-46：1-{2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-基}-3-甲氧基脲；
1-47：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{5-[(羟基亚氨基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-2-胺；
1-48：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基吡啶-2-胺；
1-49：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-乙基-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-50：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-乙基-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-51：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；
1-52：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；
1-53：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(5-甲烷磺酰基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-54：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氯-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-55：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基吡啶-2-胺；
1-56：3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-胺；
1-57：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,6-二氟-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-58：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(6-氟-4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-59：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(4-氟-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺。
1-60：2-({2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-4-氟-1H-1,3-苯并二唑-6-基}氧基)乙腈；
1-61：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{7-氟-5-[(甲氧基亚氨基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-2-胺；
1-62：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-{6-氟-4-[(羟基亚氨基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-63：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{4-[(羟基亚氨基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；
1-64：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{7-[(羟基亚氨基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；
1-65：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-乙炔基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-66：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-乙炔基-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-67：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-胺；
1-68：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氯-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-胺；
1-69：2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-5-甲腈；
1-70：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-6-甲腈；
1-71：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺；
1-72：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(7-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基吡啶-2-胺；
1-73：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(7-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-74：2-({2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-5-氟-1H-1,3-苯并二唑-7-基}氧基)乙腈；
1-75：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氯-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基吡啶-2-胺；
1-76：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{7-甲氧基-5-[(甲氧基亚氨基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-2-胺；
1-77：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-78：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3,5-二甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-79：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氯-5-甲基苯基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-80：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-81：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-胺；
1-82：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氯-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-胺；
1-83：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3,5-二甲基苯基)-3-(6-氟-4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-84：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3,5-二甲基苯基)-3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-85：2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)吡啶-3-基]-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-5-甲腈；
1-86：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-3-[5-(三氟甲氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-2-胺；
1-87：2-({2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)吡啶-3-基]-5-氟-1H-1,3-苯并二唑-7-基}氧基)乙腈；
1-88：2-({2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)吡啶-3-基]-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-5-基}氧基)乙腈；
1-89：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶-3-基]-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-5-甲腈；
1-90：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-91：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-92：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氯苯基)-3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-93：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-94：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氯-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺。
在一些实施方案中，本文提供了表1所述化合物的药学上可接受的盐。
表2：
Figure GDA0003921310970000431
Figure GDA0003921310970000432
Figure GDA0003921310970000441
Figure GDA0003921310970000451
表2中的化合物被命名为：
2-1：1-[3-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基]哌啶-4-胺；
2-2：1-[3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基]哌啶-4-胺；
2-3：1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基-3-(5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基]哌啶-4-胺；
2-4：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-醇；
2-5：1-[3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基]哌啶-4-胺；
2-6：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-基]-5-甲基苯甲腈；
2-7：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-醇；
2-8：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-甲腈；
2-9：1-(3-{6-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-胺；
2-10：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-醇；
2-11：1-[2-氯-3-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-4-基]哌啶-4-胺；
2-12：1-{3-[(1E)-[(叔丁氧基)亚氨基]甲基]-5-(3-氯-5-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基}哌啶-4-胺；
2-13：1-(3-{5-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-胺；
2-14：1-[3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基]哌啶-4-胺；
2-15：1-[3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲基吡啶-4-基]哌啶-4-胺。
在一些实施方案中，本文提供了表2所述化合物的药学上可接受的盐。
表3：
Figure GDA0003921310970000461
Figure GDA0003921310970000462
Figure GDA0003921310970000471
Figure GDA0003921310970000481
表3中的化合物被命名为：
3-1：1-[3-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-4-基]哌啶-4-胺；
3-2：1-[3-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-4-基]哌啶-4-胺；
3-3：1-[3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-4-基]哌啶-4-胺；
3-4：1-[3-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-4-基]哌啶-4-胺；
3-5：1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)哒嗪-4-基]哌啶-4-胺；
3-6：1-[3-(4-氯-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-4-基]哌啶-4-胺；
3-7：1-[3-(7-氯-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-4-基]哌啶-4-胺；
3-8：1-[3-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-4-基]哌啶-4-胺；
3-9：1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)哒嗪-4-基]哌啶-4-胺；
3-10：1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)哒嗪-4-基]哌啶-4-胺；
3-11：反式-1-[3-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-4-基]-3-甲氧基哌啶-4-胺；
3-12：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-3-基]-1H-吲哚-6-甲腈；
3-13：1-[3-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-4-基]哌啶-4-胺；
3-14：1-[3-(3,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-4-基]哌啶-4-胺；
3-15：1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)-1H-吲哚-2-基]哒嗪-4-基]哌啶-4-胺；
3-16：1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(6-甲基-1H-吲哚-2-基)哒嗪-4-基]哌啶-4-胺；
3-17：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-3-基]-1H-吲哚-5-甲腈；
3-18：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-3-基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯；
3-19：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-3-基]-1H-吲哚-6-甲酰胺；
3-20：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-3-基]-N-甲氧基-1H-吲哚-6-甲酰胺；
3-21：1-[3-(3-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-4-基]哌啶-4-胺；
3-22：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-甲腈；
3-23：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-3-基]-1H-吲哚-7-甲腈；
3-24：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-3-基]-3-氯-1H-吲哚-6-甲腈；
3-25：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-3-基]-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈；
3-26：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-3-基]-1H-吲哚-3,6-二甲腈。
在一些实施方案中，本文提供了表3所述化合物的药学上可接受的盐。
表4：
Figure GDA0003921310970000501
Figure GDA0003921310970000502
Figure GDA0003921310970000511
表4中的化合物被命名为：
4-1：3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基-4-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡啶-2-胺；
4-2：2-[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-6-甲腈；
4-3：2-[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡啶-3-基]-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-5-甲腈；
4-4：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺；
4-5：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺；
4-6：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺；
4-7：1-[3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)吡啶-4-基]哌啶-4-胺；
4-8：1-[3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]哌啶-4-胺；
4-9：1-[3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)-5-(3-氟苯基)吡啶-4-基]哌啶-4-胺；
4-10：3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡啶-2-胺；
4-11：1-[3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基]哌啶-4-胺。
在一些实施方案中，本文提供了表4所述化合物的药学上可接受的盐。
在一个方面，本文所述的化合物为药学上可接受的盐的形式。同样地，具有相同类型的活性的这些化合物的活性代谢物也包括在本发明的范围内。此外，本文所述的化合物可以以未溶剂化的形式以及用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在。本文所提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
如本文所用的“药学上可接受的”是指诸如载体或稀释剂的物质，其不消除化合物的生物活性或性质并且是相对无毒的，即，该物质施用于个体时不会引起不期望的生物效应或不会与其中所含的组合物的任意组分以有害的方式相互作用。
术语“药学上可接受的盐”是指一种形式的治疗活性剂，其由治疗活性剂的阳离子形式与合适的阴离子组合而组成，或者在替代实施方案中，由治疗活性剂的阴离子形式与合适的阳离子组合而组成。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selectionand Use.International Union of Pure and Applied Chemistry,Wiley-VCH 2002。S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。P.H.Stahl和C.G.Wermuth编著,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。相比于非离子型物质，药用盐通常在胃液和肠液中溶解度更大且溶解更迅速，因此其固体剂型是有用的。而且，因为其溶解度通常为pH的函数，所以在消化道的一个或另一个部分中的选择性溶出是可能的，并且这种能力可作为延迟和持续释放性质的一个方面而被操控。同样，因为成盐分子可以与中性形式平衡，所以可以调节生物膜通过。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐通过使式(I)化合物与酸反应而获得。在一些实施方案中，式(I)化合物(即，游离碱形式)是碱性的并且与有机酸或无机酸反应。无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和偏磷酸。有机酸包括但不限于，1-羟基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羟基乙磺酸；2-氧代戊二酸；4-乙酰氨基苯甲酸；4-氨基水杨酸；乙酸；己二酸；抗坏血酸(L)；天冬氨酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟脑酸(+)；樟脑-10-磺酸(+)；羊蜡酸(癸酸)；羊油酸(己酸)；羊脂酸(辛酸)；碳酸；肉桂酸；柠檬酸；环拉酸；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富马酸；半乳糖二酸；龙胆酸；葡庚糖酸(D)；葡糖酸(D)；葡糖醛酸(D)；谷氨酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；马尿酸；异丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；马来酸；苹果酸(-L)；丙二酸；扁桃酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；烟酸；油酸；草酸；棕榈酸；帕莫酸；磷酸；丙酸；焦谷氨酸(-L)；水杨酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(对位)；和十一碳烯酸。
在一些实施方案中，将式(I)化合物制备成氯化物盐、硫酸盐、溴化物盐、甲磺酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐通过使式(I)化合物与碱反应而获得。在一些实施方案中，式(I)化合物是酸性的并且与碱反应。在此类情况下，式(I)化合物的酸性质子被金属离子如锂、钠、钾、镁、钙或铝离子所替代。在一些情况下，本文所述的化合物与有机碱配位，该有机碱例如是但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟甲基)甲胺。在其它情况下，本文所述的化合物与诸如但不限于精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成盐。用于与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂等。在一些实施方案中，将本文提供的化合物制备为钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、葡甲胺盐、N-甲基葡糖胺盐或铵盐。
应当理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物任选地以未溶剂化以及溶剂化的形式存在。
本文所述的方法和制剂包括使用具有式(I)结构的化合物的N-氧化物(如果合适的话)或药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。
在一些实施方案中，式(I)化合物的有机基团(例如，烷基基团、芳香环)上的位点易发生各种代谢反应。在有机基团上并入合适的取代基将减少、最小化或消除该代谢途径。在具体的实施方案中，仅举例而言，用于减少或消除芳香环对代谢反应的敏感性的合适取代基为卤素、氘、烷基、卤代烷基基团或氘代烷基。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物通过同位素(例如，采用放射性同位素)或通过另外其它手段标记，包括但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然中发现的原子质量或质量数不同的原子替代之外，该同位素标记的化合物与在本文提出的各个通式和结构中描述的那些化合物相同。可以并入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘、磷的同位素，例如，2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl、123I、124I、125I、131I、32P和33P。在一个方面，本文所述的同位素标记的化合物，例如其中并入放射性同位素如3H和14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。在一个方面，用同位素如氘取代提供了由更高的代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有一个或多个立体中心，并且每个立体中心独立地以R或S构型存在。在一些实施方案中，式(I)化合物以R构型存在。在一些实施方案中，式(I)化合物以S构型存在。本文提出的化合物包括所有非对映异构体、单个对映异构体、阻转异构体和差向异构体形式及其合适的混合物。本文提供的化合物和方法包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其合适的混合物。
如果需要，通过诸如立体选择性合成和/或经由手性色谱柱分离立体异构体或通过非手性或手性色谱柱分离非对映异构体或在适当溶剂或溶剂混合物中结晶和重结晶等方法来获得单个立体异构体。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物/盐，分离非对映异构体并回收光学纯的单个对映异构体，从而将式(I)化合物制备成其单个立体异构体。在一些实施方案中，采用本文所述化合物的共价非对映异构体衍生物进行单个对映异构体的拆分。在另一个实施方案中，非对映异构体通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在其它实施方案中，通过色谱法或通过形成非对映异构体盐并通过重结晶或色谱法或其任意组合分离来进行立体异构体的分离。Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates andResolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981。在一些实施方案中，立体异构体通过立体选择性合成获得。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备成前药。“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下它们比母体药物更容易施用。例如，它们可通过口服而生物利用，而母体药物不能。进一步或替代地，前药还具有相对于母体药物在药物组合物中改善的溶解度。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶解度。前药的非限制性实例是本文所述的化合物，其作为酯(“前药”)施用但随后被代谢水解以提供活性实体。前药的另一个实例是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中该肽被代谢从而露出活性部分。在某些实施方案中，在体内施用时，前药被化学转化成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
本文所述的化合物的前药包括但不限于酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰基氧基烷基衍生物、N-烷基氧基酰基衍生物、叔胺的季胺衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯和磺酸酯。参见，例如Design of Prodrugs,Bundgaard,A.编著,Elseview,1985和Method in Enzymology,Widder,K.等人,编著；Academic,1985,vol.42,p.309-396；Bundgaard,H.“Design and Application of Prodrugs”,于A Textbook ofDrug Design and Development,Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编著,1991,第5章,p.113-191；以及Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38，每一篇文献均通过引用并入本文。在一些实施方案中，本文公开的化合物的羟基基团用于形成前药，其中该羟基基团并入到酰基氧基烷基酯、烷氧羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖脂、醚等中。在一些实施方案中，本文公开的化合物的羟基基团为一种前药，其中该羟基随后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，使用羧基基团提供酯或酰胺(即，前药)，该酯或酰胺随后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备为烷基酯前药。
本文所述化合物的前药形式(其中该前药在体内代谢产生如本文所述的式(I)化合物)包括在权利要求书的范围内。在一些情况下，一些本文所述的化合物是另一种衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施方案中，羟基、氨基和/或羧酸基团中的任何一个以合适的方式官能化，以提供前药部分。在一些实施方案中，前药部分如上所述。
在另外或进一步的实施方案中，本文所述的化合物在向有需要的生物体施用后被代谢，以产生代谢物，该代谢物随后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
本文公开的化合物的“代谢物”是在该化合物被代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指在化合物被代谢时形成的该化合物的生物活性衍生物。如本文所用的，术语“代谢”是指以下过程(包括但不限于水解反应和被酶催化的反应)的总和，通过这些过程，特定的物质被生物体改变。因此，酶可产生化合物的特定结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基基团的转移。本文公开的化合物的代谢物任选地通过将化合物施用于宿主并分析来自该宿主的组织样品，或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并分析所得的化合物来进行鉴定。
在一些情况下，化合物可以以互变异构体形式存在。所有互变异构体都包括在本文提出的化合物的范围内。“互变异构体”是指这样的分子，其中质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子是可能的。在某些实施方案中，本文提出的化合物以互变异构体形式存在。在互变异构化是可能的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
Figure GDA0003921310970000581
在一些情况下，杂环可以以互变异构形式存在。在这类情况下，应当理解，所述化合物的结构以一种互变异构形式示出或命名，但是也可以以供选择的互变异构形式示出或命名。供选择的互变异构形式被明确地包括在本公开中，例如，以下所示的结构。例如，苯并咪唑或咪唑可以以下述互变异构形式存在：
Figure GDA0003921310970000582
化合物的合成
本文所述的式(I)化合物使用标准合成技术或使用本领域已知的方法结合本文所述的方法来合成。
除非另外指出，否则使用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
化合物使用标准有机化学技术如在例如March’s Advanced Organic Chemistry,第6版,John Wiley and Sons,Inc.中描述的技术来制备。可以使用用于本文所述的合成转化的替代反应条件，如溶剂、反应温度、反应时间的变化以及不同化学试剂和其它反应条件。
在一些其它实施方案中，本文所述的化合物如方案A所述制备。
方案A
Figure GDA0003921310970000591
a)DIEA,ACN,b)NBS,ACN,c)ArR8R9B(OH)2,Pd,d)DMF/H2O,e)脱保护,f)EtOH
4-Boc氨基哌啶对I的亲核取代得到中间体II。用NBS处理化合物II，得到中间体III，其随后通过有机金属偶合反应如与ArR8R9B(OH)2的Suzuki–Miyaura反应转化为中间体IV。通过在大气氧气下在湿DMF或NMP或DMSO或其它溶剂(具有或不具有Na2S2O5)中加热来实现在IV与相应1,2-二氨基苯之间形成苯并咪唑。随后使用适当脱保护方法去除保护基团得到化合物V。中间体IV还可以通过以下方式转化为VI：在吡啶的存在下与R8O-NH2形成肟，随后在适当的酸性条件下除去保护基团。
在一些其它实施方案中，本文所述的化合物如方案B所述制备。
方案B
Figure GDA0003921310970000601
a)DIEA,DMSO,b)Ar(R8R9)B(OH)2,Pd,c)NBS,ACN,d)Pd,e)脱保护
市售的VII经历与4-Boc氨基哌啶的SN2反应，以产生中间体VIII，后者通过与ArR8R9B(OH)2的Suzuki–Miyaura反应转化为IX。随后，通过用NBS处理实现选择性溴化为中间体X。然后，通过与相应吲哚-2-硼酸的Suzuki–Miyaura反应，随后使用适当脱保护方法除去保护基团，使化合物X转化为XI。
在一些其它实施方案中，本文所述的化合物如方案C所述制备。
方案C
Figure GDA0003921310970000611
a)DIEA,ACN,b)NBS,ACN,c)ArR8R9B(OH)2,Pd,d)DMF/H2O,e)TFA,f)HCl,g)POCl3,h)(Boc)2Oi)Zn(CN)2,Pd,j)RSnBu3,Pd,k)脱保护
从市售XII开始，通过方案A的步骤a)至步骤e)中所述的类似方法制备化合物XIII。通过酸催化的XIII脱甲基化实现向XIV的转化。通过在POCl3中回流将羟基吡啶转化为XV。氰基类似物(XVI)通过以下三个步骤获得：伯胺的保护，用CN代替Cl，以及在酸性条件下脱保护。也可以通过Stille偶合反应实现烷基在2-位的引入。
在一些其它实施方案中，本文所述的化合物如方案D所述制备。
方案D
Figure GDA0003921310970000621
a)NaHCO3,b)ArR8R9B(OH)2,Pd,c)POCl3,d)NaOH,(Boc)2O,e)Pd,f)脱保护,g)NCS,h)ClSO2NCO
在诸如NaHCO3或KHCO3等无机碱的存在下XVII与4-Boc氨基哌啶的SN2反应产生了两种区域异构体的混合物(约1/1的比例)，将其分离以产生中间体XVIII。随后，通过与ArR8R9B(OH)2的Suzuki–Miyaura反应将XVIII转化为XIX。化合物XXI由XIX通过两步获得：用POCl3氯化，以及与相应吲哚-2-硼酸的Suzuki–Miyaura反应。使用适当脱保护方法除去保护基团得到化合物XXII，并且通过用NCS处理在吲哚的3-位进行氯化并用酸进行脱保护产生化合物XXIII(R＝Cl)。通过用氯磺酰基异氰酸酯(CSI)处理，实现吲哚3-位的氰化(XXIII，R＝CN)。
在一些其它实施方案中，本文所述的化合物如方案E所述制备。
方案E
Figure GDA0003921310970000631
a)PhCH＝CHB(OH)2,Pd,b)NaIO4,OsO4,c)DMF/H2O,d)脱保护
通过与2-苯基乙烯基硼酸的Suzuki–Miyaura反应，将中间体XX转化为XXIV。烯烃通过Lemieux–Johnson氧化反应平顺地经历氧化裂解，形成XXV。通过在大气氧气下在湿DMF或DMSO或其它溶剂中加热，实现与相应1,2-二氨基苯形成苯并咪唑。随后使用适当脱保护方法去除保护基团得到化合物XXVI。
在一些其它实施方案中，本文所述的化合物如方案F所述制备。
方案F
Figure GDA0003921310970000632
a)烷基卤化物,NaOH,DMF,b)DMF/H2O,c)脱保护
使用相应的烷基卤化物(R2-X)和碱将氨基吡啶IV烷基化为XXVII。通过方案A中描述的类似方式进行苯并咪唑形成和脱保护得到化合物XXVIII。烷基卤化物(R5-X)对XXIX的N-烷基化可以区域选择性地实现，并且氨基保护基团的脱保护也产生化合物XXX。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案G所述制备。
方案G
Figure GDA0003921310970000641
a)DMF,TEA；b)R2R2'NH,100℃,或MeSNa,THF,70℃或烷基硼酸,Pd(DTBPF)Cl2,CsCO3,二产杂环己烷,水,100℃；c)NBS,DCE；
d)Pd2dba3,P(t-Bu)3；e)Na2S2O5,NMP,120℃；f)m-CPBA,DCM,然后R2R2'NH,100℃；
g)TFA或HCl
用受保护的4-氨基哌啶类似物逐步替代2,4-二氯吡啶-3-甲醛XXXI(步骤a)，随后与另一种胺(R2R2’NH)或甲硫醇钠盐或烷基硼酸进行置换反应(步骤b)，产生XXXII。随后的溴化(步骤c)以及随后的Suzuki偶合(步骤d)产生化合物XXXIII，后者经历与苯二胺的苯并咪唑形成，得到XXXIV(步骤e)。当Y＝NR2R2’或烷基时，随后通过方案A中描述的类似方式脱保护(步骤g)得到化合物XXXV。在Y＝SCH3的情况下，使XXXIV经受氧化剂如m-CPBA，以产生相应的亚砜，然后将其替换为R2R2’NH，随后对胺上的保护基团进行脱保护，从而产生所需产物XXXV。
在一些其它实施方案中，本文所述的化合物如方案H所述制备。
方案H
Figure GDA0003921310970000651
a)NBS,DCE,b)DIEA,ACN,c)ArR8R9B(OH)2,Pd,d)DMF/H2O,e)脱保护
用NBS对I的区域选择性溴化产生中间体XXXVI。XXXVI向XXXIX的转化通过方案A中描述的类似方式完成。
在一些其它实施方案中，本文所述的化合物如方案I所述制备。
方案I
Figure GDA0003921310970000661
化合物XXXIX与胺反应形成XL。XL的溴化和随后的Suzuki偶合反应生成XLI，将其与芳基二胺一起加热以产生XLII。在醇的存在下加入一氧化碳导致XLIII的形成，其可以通过氨转化为XLIVI，进一步脱水得到XLV。XLIII或XLVI或XLV的脱保护产生XLVI。
某些术语
除非另有说明，否则在本申请中所用的下列术语具有以下给出的定义。术语“包括”以及其它形式如“包含”的使用是非限制性的。本文所用的章节标题仅用于组织的目的，而不应理解为限制所描述的主题。
如本文使用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。仅举例而言，被称为"C1-C6"的基团表示该部分中存在一到六个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅举例而言，"C1-C4烷基"表示该烷基中存在一到四个碳原子，即该烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“烷基”基团是指脂肪族烃基团。烷基基团是支链或直链。在一些实施方案中，“烷基”基团具有1到10个碳原子，即C1-C10烷基。每当其在本文中出现时，数值范围如“1到10”是指在该给定范围内的每个整数；例如，“1到10个碳原子”意味着该烷基基团由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直到并包括10个碳原子组成，但是本定义还包括没有指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在一个方面，该烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基。
“亚烷基”基团是指二价的烷基基团。任何以上提到的单价烷基可通过从烷基中去除第二个氢原子而成为亚烷基。在一些实施方案中，亚烷基为C1-C6亚烷基。在其它实施方案中，亚烷基为C1-C4亚烷基。典型的亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。在一些实施方案中，亚烷基为-CH2-。
“烷氧基”基团是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
术语“烷基胺”是指-N(烷基)xHy基团，其中x为0且y为2，或者其中x为1且y为1，或者其中x为2且y为0。
“羟基烷基”是指其中一个氢原子被羟基替代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基是C1-C4羟基烷基。典型的羟基烷基包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH等。
“氨基烷基”是指其中一个氢原子被氨基替代的烷基。在一些实施方案中，氨基烷基是C1-C4氨基烷基。典型的氨基烷基包括但不限于-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2等。
术语“烯基”是指其中存在至少一个碳-碳双键的一类烷基。在一个实施方案中，烯基具有式–C(R)＝CR2，其中R是指该烯基的其余部分，其可以是相同的或不同的。在一些实施方案中，R为H或烷基。在一些实施方案中，烯基选自乙烯基、丙烯基(即，烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基等。烯基的非限制性实例包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-C(CH3)＝CHCH3和–CH2CH＝CH2。
术语“炔基”是指其中存在至少一个碳-碳三键的一类烷基。在一个实施方案中，炔基具有式-C≡C-R，其中R是指该炔基的其余部分。在一些实施方案中，R为H或烷基。在一些实施方案中，炔基选自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基的非限制性实例包括-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-CH2C≡CH。
术语“杂烷基”是指这样的烷基基团，其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在该杂烷基的碳原子处与该分子的其余部分连接。在一个方面，杂烷基为C1-C6杂烷基。
术语“芳族”是指具有包含4n+2个π电子的离域π电子体系的平面环，其中n是整数。术语“芳族(芳香)”包括碳环芳基(“芳基”，例如，苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳族”)基团(例如，吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻碳原子对的环)基团。
术语“碳环的”或“碳环”是指其中构成环骨架的原子全部是碳原子的环或环系。因此，该术语将碳环与其中环骨架含有至少一个与碳不同的原子的“杂环状”环或“杂环”区分开。在一些实施方案中，双环碳环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环碳环的两个环都是芳族的。碳环包括芳基和环烷基。
如本文所用的术语“芳基”是指其中构成环的每个原子都是碳原子的芳环。在一个方面，芳基是苯基或萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基是苯基、萘基、茚满基、茚基或四氢萘基。在一些实施方案中，芳基是C6-C10芳基。根据结构，芳基是单价或双价的(即，亚芳基)。
术语“环烷基”是指其中构成环的每个原子(即骨架原子)均为碳原子的单环或多环脂肪族的非芳族基团。在一些实施方案中，环烷基是螺环或桥环化合物。在一些实施方案中，环烷基任选地与芳环稠合，并且连接点处于不是芳环碳原子的碳上。环烷基基团包括具有3至10个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基基团选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、螺[2.2]戊基、降冰片基和双环[1.1.1]戊基。在一些实施方案中，环烷基是C3-C6环烷基。
术语“卤代”或可替代的“卤素”或“卤”意指氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，卤代是氟代、氯代或溴代。
术语“氟烷基”是指其中的一个或多个氢原子被替换成氟原子的烷基。在一个方面，氟烷基是C1-C6氟烷基。
术语“杂环”或“杂环的”是指在环中含有一到四个杂原子的杂芳环(也称为杂芳基)和杂环烷基环，其中环中的每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基团在其环系中具有3到10个原子，但条件为任何环均不含有两个相邻的O或S原子。非芳族杂环基团(也称为杂环烷基)包括在其环系中具有3到10个原子的环，而芳族杂环基团包括在其环系中具有5到10个原子的环。杂环基团包括苯并稠环体系。非芳族杂环基团的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、吖丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基(thiepanyl)、氧氮杂
Figure GDA0003921310970000691
基、二氮杂
Figure GDA0003921310970000692
基、硫氮杂
Figure GDA0003921310970000693
基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻戊环基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、异吲哚啉-1-酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、异吲哚啉-1,3-二亚硫酰基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基和喹嗪基。芳族杂环基团的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。上述基团是C-连接的(或C-附接的)或N-连接的(如果这样是可能的)。例如，衍生自吡咯的基团包括吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，衍生自咪唑的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基团包括苯并稠环体系。非芳族杂环任选地被一个或两个氧代(＝O)部分取代，例如吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，双环杂环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环杂环的两个环均是芳族的。
术语“杂芳基”或可替代的“杂芳族的”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基基团。杂芳基基团的说明性实例包括单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。单环杂芳基包括吲嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基是C1-C9杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是C1-C5杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，双环杂芳基是C6-C9杂芳基。
“杂环烷基”是指这样的环烷基，其包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基是噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2,5-二亚硫酰基、吡咯烷-2,5-二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一个方面，杂环烷基是C2-C10杂环烷基。在另一个方面，杂环烷基是C4-C10杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S原子。
当由键连接的原子被认为是较大亚结构的一部分时，术语“键”或“单键”是指两个原子或两个部分之间的化学键。在一个方面，当本文所述的基团是键时，所提及的基团是不存在的，从而允许在剩余的确定的基团之间形成键。
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常是嵌入分子中或附于分子上的公认的化学实体。
术语“任选取代的”或“取代的”意指所提及的基团任选地被一个或多个其它基团所取代，该一个或多个其它基团单独且独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些其它实施方案中，可选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基和-S(＝O)2C1-C4烷基。在一些实施方案中，可选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，取代的基团被一个或两个前述基团所取代。在一些实施方案中，脂肪族碳原子(无环的或环状的)上的可选的取代基包括氧代(＝O)。
在一些实施方案中，每个取代的烷基、取代的氟烷基、取代的杂烷基、取代的碳环和取代的杂环都被一个或多个Rs基团取代，该Rs基团独立地选自卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；每个R16独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；或者两个R16基团与它们所连接的N原子一起形成含N杂环；每个R17独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基。
如本文所用的，与制剂、组合物或成分有关的术语“可接受的”意指对所治疗的受试者的总体健康没有持续有害的影响。
如本文所用的术语“调节”意指与靶标直接或间接地相互作用，以改变该靶标的活性，仅举例而言，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延伸靶标的活性。
如本文所用的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接地相互作用的分子。该相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是激动剂。
如本文所用的，术语“施用”、“给药”及类似用语是指可用于使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部和经直肠给药。本领域技术人员熟悉可以与本文所述的化合物和方法一起使用的给药技术。在一些实施方案中，口服施用本文所述的化合物和组合物。
如本文所用的，术语“共施用”或类似用语意在包括选定治疗剂向单个患者的施用，并且旨在包括通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间施用药剂的治疗方案。
如本文所用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，该量将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果包括疾病的指征、症状或病因的减轻和/或缓解，或生物系统的任何其它期望的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是对于提供疾病症状的临床显著减少所需的、包含本文公开的化合物的组合物的量。在任何单独情况下的适当的“有效”量任选地采用诸如剂量递增研究的技术进行确定。
如本文所用的，术语“增强”意指增加或延长所需效果的效力或持续时间。因此，就增强治疗剂的效果而言，术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其它治疗剂对系统的效果的能力。如本文所用的“增强有效量”是指足以在所需的系统中增强另一种治疗剂的效果的量。
如本文所用的术语“药物组合”意指由多于一种活性成分混合或组合而得的产物，并且其包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及助剂(co-agent)均以单个实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及助剂作为分开的实体同时、共同或者在没有特定间隔时间限制的情况下依次施用于患者，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如，三种或更多种活性成分的施用。
术语“制品”和“药盒”作为同义词使用。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人灵长类动物如黑猩猩，以及其它猿类和猴类；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一个方面，该哺乳动物是人。
如本文所用的术语“治疗”包括预防性地和/或治疗性地缓解、缓和或改善疾病或病况的至少一种症状，预防其它症状，抑制疾病或病况，例如，阻止疾病或病况的发展、减轻疾病或病况、引起疾病或病况的消退、减轻由疾病或病况引起的状况，或终止疾病或病况的症状。
药物组合物
在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制成药物组合物。采用一种或多种药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物，该非活性成分有利于将活性化合物加工成药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。本文所述的药物组合物的概述见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版.(LippincottWilliams&Wilkins1999)中，这些文献通过引用以其公开内容并入本文。
在一些实施方案中，本文所述的化合物单独施用，或在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。本文所述的化合物和组合物的施用可通过使化合物能够递送至作用部位的任意方法来实现。这些方法包括但不限于，通过肠内途径(包括口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心脏内、皮内、十二指肠内、髓内、肌内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、经皮、经粘膜、舌下、经颊和局部(包括皮表、真皮、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、阴道)施用来递送，但最合适的途径可能取决于例如接受者的病况和病症。仅举例而言，本文所述的化合物可通过例如手术中的局部输注、局部施用如乳膏或软膏、注射、导管或植入物，而局部施用于需要治疗的区域。还可通过在病变组织或器官部位处直接注射来施用。
在一些实施方案中，适于口服施用的药物组合物作为各自含有预定量的活性成分的离散单元如胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液而呈现。在一些实施方案中，活性成分作为丸剂、药糖剂或糊剂而呈现。
可口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊以及由明胶和塑化剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制的片剂可以通过在合适的机器中将任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分进行压制来制备。模制的片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物进行模制来制备。在一些实施方案中，对片剂进行包衣或刻痕并且配制，以便提供其中活性成分的缓慢或控制释放。所有用于口服施用的制剂应为适合于该施用的剂量。推入配合式胶囊可含有与诸如乳糖等填充剂、诸如淀粉等粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁等润滑剂以及可选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，添加稳定剂。糖锭核设置有合适的包衣。为达到该目的，可使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(carbopol)凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖锭包衣中，以用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于通过注射，例如通过团注或连续输注来胃肠外施用。用于注射的制剂可以以添加有防腐剂的单位剂型呈现于例如安瓿或多剂量容器中。该组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有调配剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。该组合物可以呈现于单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)的条件下储存，仅需要在即将使用前添加无菌液体载体，例如盐水或无菌无热原的水。临时注射溶液和悬浮液可以由前面描述的这类无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外施用的药物组合物包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，该溶液可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂以及使该制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，该悬浮液可包含悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
药物组合物还可配制为贮库型(depot)制剂。此类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射而施用。因此，例如，化合物可以与合适的聚合物材料或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或者配制为微溶的衍生物，例如，配制为微溶的盐。
对于经颊或舌下施用，所述组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶的形式。这样的组合物可以包含在调味基质如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分。
药物组合物可以局部施用，即通过非全身性给药而施用。这包括将本发明的化合物外部施用于表皮或颊腔，以及将这样的化合物滴注到耳朵、眼睛和鼻子中，使得该化合物不会显著地进入血流。相比之下，全身性施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。
适用于局部施用的药物组合物包括适用于通过皮肤渗透到炎症部位的液体或半液体制剂，如凝胶、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适用于向眼睛、耳朵或鼻子施用的滴剂。对于局部施用，活性成分可构成制剂的0.001％到10％w/w，例如1％到2％(重量)。
用于通过吸入施用的药物组合物从吹入器、喷雾器加压包装或递送气雾喷雾剂的其它方便的装置方便地递送。加压包装可包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压的气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供用于递送计量的量的阀门来确定。或者，对于吸入或吹入施用，药物制剂可采取干粉组合物的形式，例如化合物与合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型呈现于例如可在吸入器或吹入器的帮助下从中施用粉末的胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中。
应当理解，除了上文特别提及的成分外，本文所述的化合物和组合物还可包含本领域中关于所讨论的制剂类型的其它常规的试剂，例如，适合于口服施用的那些试剂可包括调味剂。
给药方法和治疗方案
在一个实施方案中，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐制备用于治疗哺乳动物中将会受益于促生长素抑制素活性调节的疾病或病况的药物。用于在需要这种治疗的哺乳动物中治疗本文所述的任何疾病或病况的方法包括以治疗有效量向所述哺乳动物施用包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物。
在某些实施方案中，施用含有本文所述的化合物的组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况的至少一种症状的量施用于已经患有该疾病或病况的患者。对该用途有效的量取决于疾病或病况的严重性和进程、既往治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法来确定治疗有效量。
在预防性应用中，将含有本文所述的化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或病况或处于其风险下的患者。将这样的量定义为“预防有效量或剂量”。在该用途中，精确的量还取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者时，用于该用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重性和进程、既往治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。在一个方面，预防性治疗包括向哺乳动物(该哺乳动物之前经历过待治疗的疾病的至少一种症状并且目前正在缓解中)施用包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以便预防疾病或病况的症状的复发。
在患者的状况没有改善的某些实施方案中，经医生判断，需长期进行化合物的施用，即持续延长的一段时间，包括患者的整个生命期，以便缓解或以其它方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
一旦患者的病况出现改善，如有必要，施用维持剂量。随后，在具体的实施方案中，根据症状的变化，将给药剂量或频率或两者降低至该改善的疾病、病症或病况得以保持的水平。然而，在某些实施方案中，在任何症状复发时，患者需要长期的间歇治疗。
对应于这样的量的给定药剂的量根据诸如具体化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的受试者或宿主的特征(例如，体重、性别)等因素而变化，然而其仍根据与该病例有关的具体情况来确定，该具体情况包括例如所施用的具体药剂、给药途径、所治疗的病况以及所治疗的受试者或宿主。
然而，通常，针对成年人治疗而采用的剂量一般在每天0.01mg-2000mg的范围内。在一个实施方案中，所需的剂量方便地以单剂量或以分开的剂量呈现，该分开的剂量同时施用或以适当的间隔施用，例如每天2、3、4个或更多个亚剂量。
在一个实施方案中，适于本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量为约0.01到约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于与单个治疗方案有关的多个变量，每日剂量或在剂型中的活性物质的量比本文指出的范围更低或更高。在各个实施方案中，每日剂量和单位剂量根据多个变量而改变，该变量包括但不限于所用的化合物的活性、待治疗的疾病或病况、给药模式、受试个体的需求、所治疗的疾病或病况的严重性以及医生的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗功效通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，包括但不限于LD50和ED50的确定。毒性效果与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且将其表示为LD50与ED50之间的比值。在某些实施方案中，使用从细胞培养试验和动物研究中获得的数据来制定用于包括人类在内的哺乳动物的治疗有效的每日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量。在一些实施方案中，本文所述的化合物的每日剂量处于包括具有最小毒性的ED50的循环浓度的范围内。在某些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量根据采用的剂型和使用的给药途径在该范围内变化。
上述方面中的任何方面是这样的进一步的实施方案，其中将有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物；和/或(e)局部施用于哺乳动物；和/或(f)非全身性地或局部施用于哺乳动物。
上述方面中的任何方面是包括单次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中(i)所述化合物每日施用一次；或(ii)所述化合物在一天的时间段内多次施用于哺乳动物。
上述方面中的任何方面是包括多次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中(i)所述化合物连续或间歇地施用：如以单剂量；(ii)多次施用之间的时间为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物施用所述化合物；(iv)每12小时向哺乳动物施用所述化合物；(v)每24小时向哺乳动物施用所述化合物。在进一步的或替代的实施方案中，所述方法包括休药期，其中暂时中止所述化合物的施用或者暂时减少所施用的化合物的剂量；在休药期结束时，恢复所述化合物的给药。在一个实施方案中，休药期的长度在2天到1年之间不等。
联合治疗
在某些情况下，将至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它治疗剂联合施用是合适的。
在一个实施方案中，佐剂的施用增强了一种本文所述的化合物的治疗有效性(即，该佐剂自身具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂联合时对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，在一些实施方案中，将一种本文所述的化合物与同样具有治疗益处的另一种药剂(也包括治疗方案)一起施用增强了患者所感受到的益处。
在一个具体的实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂共施用，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病况的不同方面，由此提供比单独施用任一治疗剂更大的总体益处。
在任何情况下，不论所治疗的疾病、病症或病况如何，患者所感受的总体益处均简单地为两种治疗剂的加和，或者患者感受到协同益处。
对于本文所述的联合疗法，共施用的化合物的剂量根据采用的共施用的药物的类型、采用的具体药物、所治疗的疾病或病况等而变化。在另外的实施方案中，当本文提供的化合物与一种或多种其它治疗剂共施用时，其与该一种或多种其它治疗剂同时或依次施用。
在联合疗法中，所述多种治疗剂(其中之一是一种本文所述的化合物)以任意次序或甚至同时施用。如果同时施用，则仅举例而言，所述多种治疗剂以单一统一的形式提供，或以多种形式(例如，作为单一丸剂或作为两个单独的丸剂)提供。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及联合疗法在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时机不同。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防药，并且连续地施用于具有发展病况或疾病倾向的受试者，以便阻止该疾病或病况的发生。在另一个实施方案中，所述化合物和组合物在症状发作期间或在症状发作之后尽可能快地施用于受试者。在具体的实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病况发作之后，在可行的情况下尽可能快地施用本文所述的化合物，并持续对于治疗该疾病所必需的时长。在一些实施方案中，治疗所需的时长可变化，并且调整治疗时长以适应每个受试者的具体需求。
实施例
如上所用的，并且在本发明的整个说明书中，除非另外指出，否则以下缩写应被理解为具有以下含义：
缩写：
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)；
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；
Pd(PPh3)2Cl2：双(三苯基膦)二氯化钯(II)；
PdAMphos或Pd(amphos)Cl2：双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)；
Pd(DTBPF)Cl2：[1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；
P(t-Bu)3：三叔丁基膦；
HBF4：四氟硼酸；
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DIEA：N,N-二异丙基乙胺；
Prep-HPLC：制备型高效液相色谱法；
LC-MS：液相色谱-质谱法；
MS：质谱法；
AcOH：乙酸；
TFA：三氟乙酸；
HCl：盐酸或盐酸盐；
MeCN或CH3CN或ACN：乙腈；
m-CPBA：3-氯过苯甲酸；
H2O：水；
DMSO：二甲基亚砜；
DMF：二甲基甲酰胺
DCM：二氯甲烷
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；
Br2：溴；
NCS：N-氯代琥珀酰亚胺；
rt：室温；
SST：促生长素抑制素；
SSTR：促生长素抑制素受体；
TBAF：四丁基氟化铵；
hrs：小时；
h或hr：小时；
min：分钟
N2：氮气；
mg：毫克；
mL：毫升；
eq.：当量；
mmol：毫摩尔
ppts：沉淀物；
K2CO3：碳酸钾
NaHCO3：碳酸氢钠
OsO4：四氧化锇
t-BuOH：叔丁醇
EtOAc：乙酸乙酯
Na2SO4：硫酸钠
提供以下实施例只是为了说明目的，而非限制本文提供的权利要求的范围。
化合物的合成
实施例1. 4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3- 氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺(化合物1-2)。
Figure GDA0003921310970000821
步骤1-1，N-[1-(2-氨基-3-甲酰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制 备：将N-(4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.81g，3.16mmol)、4-Boc氨基哌啶(1.2g，1.9eq.)和DIEA(1.6mL，2.5eq.)在ACN(20mL)中的混合物在85℃下搅拌16hr。将反应冷却至室温，并浓缩以除去挥发性溶剂。残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.48g，48％)。MS(M+H)+＝321.3。
步骤1-2，N-[1-(2-氨基-5-溴-3-甲酰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯 的制备：在室温下，向N-[1-(2-氨基-3-甲酰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(2.2g，6.87mmol)的ACN(50mL)溶液中添加NBS(1.6g，1.3eq.)。将反应在室温下搅拌15min，并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.7g，63％)。MS(M+H)+＝399.1。
步骤1-3，N-{1-[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲酰基吡啶-4-基)]哌啶-4- 基}氨基甲酸叔丁酯的制备：将N-[1-(2-氨基-5-溴-3-甲酰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(1.6g，4.0mmol)、3-氟-5-甲基硼酸(1.0g，1.7eq.)、PdCl2(t-Bu2PPhNMe2)2(280mg，0.4mmol)和K2CO3(1.1g，2eq.)在二氧杂环己烷/H2O(10/1＝20mL/2.0mL)中的混合物用N2脱气5min，然后密封。将反应混合物在80℃下搅拌1.2h并冷却至室温。将反应通过celite垫过滤，并在真空下除去挥发性溶剂。残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.35g，79％)。MS(M+H)+＝429.4。
步骤1-4，N-{1-[2-氨基-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基 苯基)吡啶-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯的制备：在大气氧气下，将N-{1-[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲酰基吡啶-4-基)]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(1.7g，3.97mmol)和3,5-二氟-1,2-二氨基苯(0.69g，1.2eq.)在DMF/H2O(9/1＝15mL/1.7mL)中的混合物在100℃下搅拌5天。将反应冷却至室温，用H2O(约120mL)稀释以形成沉淀物，将沉淀物过滤，用H2O和己烷洗涤，并干燥。从反相C18柱色谱纯化固体，得到标题化合物(0.81g，37％)。MS(M+H)+＝553.4。
步骤1-5，4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3- 氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺的制备：在室温下，向N-{1-[2-氨基-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(0.8g，1.44mmol)的DCM(15mL)溶液中添加TFA(4mL)。将反应在室温下搅拌1h，然后浓缩以除去挥发性溶剂。使用含有0.1％ TFA的ACN/H2O，从反相C18柱色谱纯化残余物。合并纯级分，并用饱和NaHCO3碱化至pH约为10。在去除挥发性ACN的过程中，产物在水层中沉淀。收集固体沉淀物，用H2O和己烷洗涤，并干燥，得到呈白色粉末的标题化合物(0.46g，70％)。MS(M+H)+＝453.2。
步骤1-6，HCl盐的制备：将步骤1-5中描述的产物溶解于二氧杂环己烷或DCM中。将所得溶液用二氧杂环己烷中的4N-HCl(约2.5eq.)处理，并在室温下搅拌10min。将溶液在高真空下浓缩，得到作为两种HCl盐的终产物。
类似于实施例1，在不同步骤中使用适当的取代试剂、溶剂和底物制备以下化合物，并且它们可能需要使用适当的试剂通过公知的化学方法在苯并咪唑基侧链上进行另外的官能团修饰，并且可以获得不同的盐，如TFA或甲酸盐。
Figure GDA0003921310970000841
Figure GDA0003921310970000851
实施例2. 2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]- 1H-吲哚-6-甲腈(化合物1-33)
Figure GDA0003921310970000852
步骤2-1，N-[1-(2-氨基-5-溴吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：将2-氨基-5-溴-4-氟吡啶(0.15g，0.78mmol)、4-Boc氨基哌啶(0.31g，2.0eq.)和DIEA(0.33mL，2.5eq.)在DMSO(3mL)中的混合物在120℃下搅拌16h。将反应冷却至室温，并用H2O稀释以形成固体。收集固体，用H2O和在H2O中的约10％ AcOH洗涤，并干燥，得到标题化合物(0.23g，79％)。MS(M+H)+＝371.1。
步骤2-2，N-{1-[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸 叔丁酯的制备：将N-[1-(2-氨基-5-溴吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(0.11g，0.29mmol)、3-氟-5-甲基硼酸(91mg，2.0eq.)、PdCl2(t-Bu2PPhNMe2)2(21mg，0.03mmol)和K2CO3(82mg，2eq.)在二氧杂环己烷/H2O(10/1＝3mL/0.3mL)中的混合物用N2脱气5min，然后密封。将反应混合物在75℃下搅拌1.5h并冷却至室温。将反应通过celite垫过滤，并在真空下除去挥发性溶剂。残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.1g，83％)。MS(M+H)+＝401.5。
步骤2-3，N-{1-[2-氨基-3-溴-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-4-基)]哌啶-4-基}氨 基甲酸叔丁酯的制备：在室温下，向N-{1-[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.25mmol)的ACN(2mL)溶液中添加NBS(60mg，1.3eq.)。将反应在室温下搅拌10min，并浓缩。残余物通过反相C18柱色谱法纯化，得到标题化合物(73mg，61％)。MS(M+H)+＝479.0。
步骤2-4，N-{1-[2-氨基-3-(6-氰基-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶- 4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯的制备：将N-{1-[2-氨基-3-溴-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-4-基)]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.15mmol)、(6-氰基-1H-吲哚-2-基)硼酸(55mg，2.0eq.)、PdCl2(t-Bu2PPhNMe2)2(21mg，0.029mmol)和K2CO3(42mg，2eq.)在二氧杂环己烷/H2O(10/1＝2.5mL/0.25mL)中的混合物用N2脱气5min，然后密封。将反应混合物在80℃下搅拌1.0h并冷却至室温。将反应通过celite垫过滤，并在真空下除去挥发性溶剂。残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(40mg，51％)。MS(M+H)+＝541.3。
步骤2-5，2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]- 1H-吲哚-6-甲腈的制备：在室温下，向N-{1-[2-氨基-3-(6-氰基-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(38mg，0.07mmol)的DCM(1.5mL)溶液中添加TFA(0.3mL)，将反应在室温下搅拌1.5h，然后浓缩。残余物通过反相C18柱色谱法纯化，得到标题化合物(16mg，53％)。MS(M+H)+＝441.5。
步骤2-6，HCl盐的制备：将步骤2-5中描述的产物溶解于二氧杂环己烷或DCM中。将所得溶液用二氧杂环己烷中的4N-HCl(约2.5eq.)处理，并在室温下搅拌10min。将溶液在高真空下浓缩，得到作为两种HCl盐的终产物。
实施例3. 4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氯-5-甲基苯基)-3-[(丙烷-2-基氧基)亚 氨基]甲基]吡啶-2-胺(化合物1-37)。
Figure GDA0003921310970000871
步骤3-1，N-[1-[2-氨基-5-(3-氯-5-甲基苯基)-3-[(丙烷-2-基氧基)亚氨基]甲 基]吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯的制备：向50-mL圆底烧瓶中放入通过实施例1的步骤1-1至步骤1-3中所述的类似方式获得的N-[1-[2-氨基-5-(3-氯-5-甲基苯基)-3-甲酰基吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(45mg，0.09mmol，1.00当量)、甲醇(2mL)、O-(丙烷-2-基)羟基胺盐酸盐(13mg，0.12mmol，1.20当量)、吡啶(9mg，0.11mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩，得到50mg(99％)呈黄色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝536.2。
步骤3-2，4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氯-5-甲基苯基)-3-[(丙烷-2-基氧基)亚 氨基]甲基]吡啶-2-胺三氟乙酸酯的制备：向50-mL圆底烧瓶中放入N-[1-[2-氨基-5-(3-氯-5-甲基苯基)-3-[(1E)-[(丙烷-2-基氧基)亚氨基]甲基]吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(50mg，0.09mmol，1.0当量)、三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在油浴中在50℃下搅拌2hr。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物(50mg)通过Prep-HPLC按照以下条件(Waters-2767)纯化：柱，X-bridge RP18，5μm，19x100mm；流动相，A为0.03％三氟乙酸水溶液，B为CH3CN(在15min内25％ CH3CN直到80％)；检测器，UV 220和254nm。这产生32.6mg(68％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝402.2。
类似于实施例3，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备作为顺式/反式异构体混合物或仅反式异构体或仅顺式异构体的以下化合物：
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
1-34 386.2
1-35 400.2
1-36 396.3
1-38 416.3
1-39 360.2
2-12 431.2
实施例4：1-[3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基 吡啶-4-基]哌啶-4-胺(化合物2-2)
Figure GDA0003921310970000881
步骤4-1，N-[1-(3-甲酰基-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制 备：将4-氯-3-甲酰基-2-甲氧基吡啶(0.43g，2.51mmol)、4-Boc-氨基哌啶(0.7g，3.5mmol)和DIEA(1.0mL，2.5eq.)在ACN(14mL)中的混合物在100℃下搅拌40min。除去挥发性溶剂后，将残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.84g，100％)。MS(M+H)+：336.5。
步骤4-2，N-[1-(5-溴-3-甲酰基-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁 酯的制备：在室温下，向N-[1-(3-甲酰基-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(0.29g，0.86mmol)的ACN(12mL)溶液中添加NBS(0.2g，1.13mmol)。该反应在20min内完成，并且在反应过程中形成沉淀物形式的产物。过滤固体，用ACN和己烷洗涤，干燥，得到标题化合物(0.27g，77％)。MS(M+H)+＝414.2。
步骤4-3，N-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲酰基-2-甲氧基吡啶-4-基)]哌啶-4- 基}氨基甲酸叔丁酯的制备：通过实施例1的步骤1-3中描述的类似方式制备标题化合物。MS(M+H)+＝444.4。
步骤4-4，N-[1-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-5-[[(2-甲基丙氧基)亚氨基]甲基]吡啶- 4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸酯的制备：在大气氧气下，将N-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲酰基-2-甲氧基吡啶-4-基)]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.19mmol)、4-氯-1,2-二氨基苯(30mg，1.1eq.)在DMF/H2O(9/1＝1.5mL/0.16mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。将反应通过反相CI 8柱色谱法直接纯化，得到标题化合物(75mg，75％)。MS(M+H)+＝566.4。
步骤4-5，1-[3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基 吡啶-4-基]哌啶-4-胺的制备：通过实施例1的步骤1-5中描述的类似方式制备标题化合物。MS(M+H)+＝466.3。
步骤4-6，AcOH盐的制备：将步骤4-5中描述的游离碱形式的产物溶解于ACN或DCM。将所得溶液用AcOH(约2.0eq.)处理，并在室温下搅拌10min。将溶液在高真空下浓缩，得到作为AcOH盐的终产物。
类似于实施例4，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物：
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
2-1 450.2
2-3 462.4
2-5 468.4
2-6 473.2
2-8 457.2
2-9 467.0
2-13 467.4
2-14 470.2
实施例5：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5- 甲基苯基)吡啶-2-醇(化合物2-4)
Figure GDA0003921310970000901
步骤5-1，4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5- 甲基苯基)吡啶-2-醇的制备：向1-[3-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基]哌啶-4-胺(20mg，0.04mmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中添加4NHCl(53μL，5eq.)。将反应在70℃下搅拌2hr。除去挥发性溶剂后，将残余物通过反相C18柱色谱法纯化，得到标题化合物(6.5mg，34％)。MS(M+H)+＝452.3。
类似于实施例5，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物：
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
2-7 454.2
2-10 436.3
实施例6：1-[2-氯-3-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡 啶-4-基]哌啶-4-胺(化合物2-11)
Figure GDA0003921310970000902
步骤6-1，1-[2-氯-3-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡 啶-4-基]哌啶-4-胺的制备：将4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-醇(180mg，0.41mmol)在POCl3(3.5mL)中的悬浮液回流2.5h。将反应冷却至室温，并小心地倒入冰中。将反应用50％ NaOH碱化，并用DCM萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤(1x)，干燥，并浓缩。残余物通过反相CI 8柱色谱法纯化，得到标题化合物(26mg，14％)。MS(M+H)+＝454.3。
实施例7：1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)哒嗪-4-基]哌 啶-4-胺(化合物3-5)
Figure GDA0003921310970000911
步骤7-1，N-[1-(5-氯-3-羟基哒嗪-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：向氮气下4,5-二氯哒嗪-3-醇(10.00g，60.61mmol)和N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(14.57g，72.73mmol)的混合物中添加二氧杂环己烷(200mL)和NaHCO3(7.64g，90.92mmol)。将混合物在回流下加热1天。将混合物在真空下浓缩，并将残余物(浆液)用DCM研磨。通过真空过滤收集第一固体，得到更具极性的不希望的N-[1-(5-氯-6-羟基哒嗪-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯。将滤液在真空下浓缩至干，并用MeOH研磨。通过真空过滤收集第二固体，得到极性较低的所需产物。对于滤液，重复以上DCM或MeOH研磨步骤，以获得更多产物。反应总体上得到呈淡黄色固体的所需产物(9.81g，49.2％产率)。MS(M+H)+＝329.3。
步骤7-2，N-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-羟基哒嗪-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸 叔丁酯的制备：向密封管中N-[1-(5-氯-3-羟基哒嗪-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(4.00g，12.17mmol)、(3-氟-5-甲基苯基)硼酸(3.748g，24.34mmol)、Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(0.86g，1.22mmol)和K2CO3(5.41g，39.12mmol)的混合物中添加二氧杂环己烷(40mL)和水(4.0mL)。将混合物用N2(气体)鼓泡10min，然后在100℃下加热2hr。将混合物在真空下浓缩至干，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(2.81g，57.3％产率)。MS(M+H)+＝403.5。
步骤7-3，N-{1-[3-氯-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔 丁酯的制备：向N-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-羟基哒嗪-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(2.81g，6.97mmol)中添加POCl3(20mL，0.214mol)，并将混合物在回流下加热2hr。将混合物小心地倒入冰中并搅拌过夜。然后将混合物在冰浴中用NaOH(约45g)碱化，然后添加MeOH(20mL)和Boc2O(3mL)。在室温下搅拌30min后，将混合物在真空下浓缩至干并通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(1.36g，46.2％产率)。MS(M+H)+＝421.3。
步骤7-4，N-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)哒嗪-4-基] 哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯的制备：向密封管中N-{1-[3-氯-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.24mmol)、6-甲氧基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(130.0mg，0.48mmol)、Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(16.9mg，0.024mmol)和K2CO3(98.7mg，0.71mmol)的混合物中添加二氧杂环己烷(5mL)和水(0.5mL)。将混合物用N2鼓泡10min，然后在100℃下加热1h。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(59.2mg，46.6％产率)。MS(M+H)+＝532.3。
步骤7-5，1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)哒嗪-4-基]哌 啶-4-胺二盐酸盐的制备：向N-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)哒嗪-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(59.2mg，0.111mmol)的DCM(0.8mL)溶液中添加TFA(0.2mL)。将混合物在室温下搅拌30min。将混合物在真空下浓缩，并将残余物通过C18反相柱色谱法纯化。合并纯级分，用饱和NaHCO3(水溶液)碱化，并浓缩以除去MeCN。水性残余物用DCM萃取(3X)，并将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到中性产物，将其用乙醚中的2N HCl(0.2mL)研磨，得到呈金黄色固体的标题化合物的2HCl盐(47.1mg，0.0934mmol，84.1％产率)。MS(M+H)+＝432.4。
类似于实施例7，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物：
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
3-1 436.4
3-2 436.3
3-4 420.4
3-6 436.1
3-7 435.8
3-8 420.3
3-9 431.9
3-11 466.1
3-12 427.1
3-15 470.5
3-16 415.9
3-17 427.4
3-18 460.1
3-19 445.3
3-20 475.2
3-23 427.2
实施例8：1-[3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-4- 基]哌啶-4-胺(化合物3-3)
Figure GDA0003921310970000931
步骤8-1，N-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[(E)-2-苯基乙烯基]哒嗪-4-基]哌啶- 4-基}氨基甲酸叔丁酯的制备：使用与实施例7的步骤7-3中所述类似的方法制备呈黄色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝489.4。
步骤8-2，N-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲酰基哒嗪-4-基]哌啶-4-基}氨基甲 酸叔丁酯的制备：向N-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[(E)-2-苯基乙烯基]哒嗪-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(161.9mg，0.33mmol)在二氧杂环己烷(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中的溶液中添加OsO4(8.4mg，0.03mml)的t-BuOH(0.4mL)溶液，随后添加高碘酸钠(389.4mg，1.82mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取(2X)。将合并的有机物在真空下浓缩至干，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈褐色胶状物的标题化合物(120.0mg，87.6％产率)。
步骤8-3，N-{1-[3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪- 4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯的制备：向N-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲酰基哒嗪-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(120.0mg，0.29mmol)在DMF(6mL)和水(0.6mL)的混合溶剂中的溶液中添加4-氯苯-1,2-二胺(62.0mg，0.435mmol)。将混合物在80℃下加热一周末。将混合物浓缩至一半体积，并通过C18反相柱色谱法纯化。合并纯级分，用饱和NaHCO3(水溶液)碱化，并浓缩以除去MeCN。水性残余物用DCM萃取(3X)，并将合并的有机物用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到呈淡褐色固体的标题化合物(86.4mg，55.5％产率)。MS(M+H)+＝537.5。
步骤8-4，1-[3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-4- 基]哌啶-4-胺二盐酸盐的制备：使用与实施例7的步骤7-5所述类似的方法制备呈黄色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝437.3。
类似于实施例8，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物：
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
3-10 433.2
3-13 420.8
3-22 428.3
实施例9：1-[3-(3-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-4- 基]哌啶-4-胺(化合物3-21)
Figure GDA0003921310970000941
步骤9-1，N-{1-[3-(3-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪- 4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯的制备：向N-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)哒嗪-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(来自实施例6，步骤6-4)(126.0mg，0.24mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加NCS(63.3mg，0.47mmol)。将混合物在70℃下搅拌10min。显示产物非常少，因此添加更多的NCS(31.6mg，0.24mmol)，并将反应在室温下继续搅拌10min。仍然保留有未反应的起始材料，但是通过用水和饱和Na2S2O3(水溶液)猝灭来终止反应。将混合物用EtOAc萃取(2X)，并将合并的有机物在真空下浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(69.5mg，51.9％产率)。MS(M+H)+＝566.5。
步骤9-2，1-[3-(3-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-4- 基]哌啶-4-胺二盐酸盐的制备：使用与实施例7的步骤7-5所述类似的方法制备呈黄色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝466.2。
类似于实施例9，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物：
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
3-14 470.1
3-24 461.2
实施例10：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-3-基]-6-甲氧 基-1H-吲哚-3-甲腈(化合物3-25)
Figure GDA0003921310970000951
步骤10-1，2-[1-(5-氯-3-羟基哒嗪-4-基)哌啶-4-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1, 3-二酮的制备：使用与实施例6的步骤6-1所述类似的方法制备呈淡黄色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝358.8。
步骤9-2，2-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-羟基哒嗪-4-基]哌啶-4-基}-2,3-二 氢-1H-异吲哚-1,3-二酮的制备：使用与实施例7的步骤7-2所述类似的方法制备呈淡黄色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝433.2。
步骤10-3，2-{1-[3-氯-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-4-基]哌啶-4-基}-2,3-二氢- 1H-异吲哚-1,3-二酮的制备：向2-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-羟基哒嗪-4-基]哌啶-4-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(325mg，0.91mmol)中添加POCl3(3mL)，并将混合物在回流下加热1hr。将混合物小心地倒入冰中，并通过真空过滤收集固体，将其用水洗涤，得到呈黄色固体的标题化合物(379.4mg，92.8％)。MS(M+H)+＝451.1。
步骤10-4，2-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)哒嗪-4- 基]哌啶-4-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮的制备：使用与实施例7的步骤7-4所述类似的方法制备呈褐色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝562.4。
步骤10-5，2-{4-[4-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)哌啶-1-基]-5-(3- 氟-5-甲基苯基)哒嗪-3-基}-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈的制备：向2-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)哒嗪-4-基]哌啶-4-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(48.0mg，0.09mmol)在DMF(0.5mL)和MeCN(5mL)的混合溶剂中的0℃悬浮液中添加氯磺酰基异氰酸酯(0.020mL)的MeCN(0.2mL)溶液。将混合物在室温下搅拌30min。将混合物倒入冰水中，用饱和NaHCO3(水溶液)碱化，并用EtOAc萃取(2X)。将合并的有机物在真空下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈褐色固体的标题化合物(21.8mg，43.5％)。MS(M+H)+＝586.6。
步骤10-6，2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)哒嗪-3-基]-6-甲氧 基-1H-吲哚-3-甲腈二盐酸盐的制备：向密封管中2-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)哒嗪-4-基]哌啶-4-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(21.8g，0.0372mmol)在EtOH(2mL)中的悬浮液中添加一水合肼(5滴)，并将混合物在80℃下加热30min。将混合物冷却至室温并浓缩。残余物通过C18反相柱色谱法纯化。合并纯级分，用饱和NaHCO3(水溶液)碱化，并浓缩以除去MeCN。将水性残余物用DCM萃取(3X)，并将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到中性化合物，将其用乙醚中的2N HCl(0.2mL)研磨，得到呈黄色固体的标题化合物的2HCl盐(9.0mg，45.7％)。MS(M+H)+＝457.4。
类似于实施例10，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物：
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
3-26 452.3
实施例11：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3- 氟-5-甲基苯基)-N-甲基吡啶-2-胺(化合物1-48)
Figure GDA0003921310970000971
步骤11-1，N-[1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲酰基-2-(甲基氨基)吡啶-4-基]哌 啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：向50-mL圆底烧瓶中放入N-[1-[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲酰基吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.17mmol，1.00当量)、氢氧化钠(140mg，3.50mmol，3.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、CH3I(200mg，1.41mmol，1.20当量)。将所得溶液在50℃下搅拌30min。粗产物通过Prep-HPLC按照以下条件(WatersI)进一步纯化：柱，X bridge Prep C18OBD柱，5μm，19x150mm；流动相，含有0.1％ NH4OH的水和CH3CN(在13min内45％ CH3CN直到85％)；检测器，UV 220和254nm，这产生165mg(32％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝443.2。甲基化的位置通过NMR NOE实验来确认。
步骤11-2，N-[1-[3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)- 2-(甲基氨基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：向50-mL圆底烧瓶中放入N-[1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲酰基-2-(甲基氨基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(165mg，0.37mmol，1.00当量)、Na2S2O5(142mg，2.00当量)、NMP(3mL)、水(0.3mL)、3,5-二氟苯-1,2-二胺(165mg，1.14mmol，3.00当量)。将所得溶液在100℃下搅拌8h。粗产物通过Prep-HPLC按照以下条件(Waters I)进一步纯化：柱，X bridge Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；流动相，水(0.05％TFA)和CH3CN(在12min内5％ CH3CN直到55％)；检测器，UV 220和254nm，得到60mg(28％)呈褐色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝567.5。
步骤11-3，4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3- 氟-5-甲基苯基)-N-甲基吡啶-2-胺盐酸盐的制备：向50-mL圆底烧瓶中放入N-[1-[3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol，1.00当量)、二氯甲烷(1.5mL)、三氟乙酸(0.5mL)。将所得溶液在25℃下搅拌1h，然后在真空下浓缩。将5mL 1M HCl添加至残余物，并将混合物冷冻干燥，这产生49.0mg(92％)呈褐色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝467.2.H1-NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ7.64(s,1H),7.37(d,1H),7.18(s,1H),7.14–7.06(m,3H),3.37–3.34(m,1H),3.28–3.24(m,1H),3.03(m,4H),2.61–2.52(m,2H),2.48(s,3H),1.64–1.57(m,2H),1.25–1.18(m,2H)。
类似于实施例11，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物：
Figure GDA0003921310970000981
Figure GDA0003921310970000991
实施例12：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(1-乙基-5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2- 基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺(化合物1-5)
Figure GDA0003921310970000992
步骤12-1，N-(4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向用氮气吹扫并保持在氮气惰性气氛下的500-mL 3颈圆底烧瓶中放入N-(4-氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(15.0g，65.60mmol，1.00当量)、无水四氢呋喃(300mL)。随后在-78℃下在30min内，在搅拌下逐滴加入n-BuLi(2.5M，55.1mL，2.00当量)，然后在-78℃下在5min内，在搅拌下逐滴加入N,N-二甲基甲酰胺(15.1mL，3.00当量)。将所得溶液在-78℃下再搅拌1h，然后小心地用300mL氯化铵饱和溶液猝灭。混合物用3×300mL乙酸乙酯萃取，合并的有机物用3×100mL水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去固体后，将溶液在真空下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到12.0g(71％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝257.1。
步骤12-2，N-[1-(2-氨基-3-甲酰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯的制备：向250-mL圆底烧瓶中放入N-(4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(8.1g，31.56mmol，1.00当量)、N-(哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯(8.1g，34.57mmol，1.10当量)、DIEA(12.2g，94.40mmol，3.00当量)、ACN(100mL)。将所得溶液在85℃下搅拌16h，然后在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，得到4.6g(41％)呈黄色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝355.2。
步骤12-3，N-[1-(2-氨基-5-溴-3-甲酰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯的 制备：向100-mL圆底烧瓶中放入N-[1-(2-氨基-3-甲酰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(4.5g，12.70mmol，1.00当量)、NBS(2.9g，16.29mmol，1.30当量)、DCE(50mL)。将所得溶液在85℃下搅拌40min，然后浓缩。残余物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到3.9g(71％)呈黄色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝433.1/435.1。
步骤12-4，N-[1-[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲酰基吡啶-4-基]哌啶-4- 基]氨基甲酸苄酯的制备：向用氮气吹扫并保持在氮气惰性气氛下的100-mL圆底烧瓶中放入N-[1-(2-氨基-5-溴-3-甲酰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(3.9g，9.00mmol，1.00当量)、(3-氟-5-甲基苯基)硼酸(2.8g，18.19mmol，2.00当量)、Pd2(dba)3(200mg，0.22mmol，0.02当量)、t-Bu3P(400mg)、K3PO4(5.7g，3.00当量)、THF(50mL)、水(10mL)。将所得溶液在30℃下搅拌2hr，用200mL H2O稀释，然后用3×200mL乙酸乙酯萃取。有机物经无水硫酸钠干燥。过滤除去固体后，将溶液在真空下浓缩，并将所得粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(3:1)洗脱，得到3.1g(74％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝463.2。
步骤12-5，N-[1-[2-氨基-3-(5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲 基苯基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯的制备：向100-mL3颈圆底烧瓶中放入N-[1-[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲酰基吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(2.0g，4.32mmol，1.00当量)、4,5-二氟苯-1,2-二胺(3.1g，21.51mmol，5.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(50mL)、水(5mL)。将所得溶液在100℃下搅拌48h。将所得溶液用200mL H2O稀释，用3×200mL乙酸乙酯萃取，并将乙酸乙酯层用3×100mL盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。滤出固体，并将所得溶液在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，产生1.8g(71％)呈褐色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝587.1。
步骤12-6，N-[1-[2-氨基-3-(1-乙基-5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3- 氟-5-甲基苯基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯的制备：向8-mL密封管中放入N-[1-[2-氨基-3-(5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(180mg，0.31mmol，1.00当量)、氢氧化钠(37mg，0.93mmol，3.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、碘乙烷(96mg，0.62mmol，2.00当量)。将所得溶液在50℃下搅拌1h，然后用100mL H2O稀释。用3×100mL乙酸乙酯萃取该混合物，并将乙酸乙酯层用3×100mL盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去固体后，将所得混合物在真空下浓缩，并通过制备型TLC纯化(PE:EA＝1:1)，得到120mg(64％)呈褐色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝615.3。
步骤12-7，4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(1-乙基-5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2- 基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺二盐酸盐的制备：向50-mL圆底烧瓶中放入N-[1-[2-氨基-3-(1-乙基-5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(120mg，0.20mmol，1.00当量)、三氟乙酸(5mL)。将所得溶液在50℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物通过Prep-HPLC纯化，这产生65mg(60％)呈灰白色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝481.2.H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.23(m,3H),8.11–7.81(m,3H),7.42(m,2H),7.10(m,3H),4.55(m,1H),3.98(m,1H),3.24(m,1H),3.00(m,1H),2.84(m,1H),2.57(m,1H),2.40(s,3H),2.21(t,J＝12.1Hz,1H),1.52(m,1H),1.41–0.98(m,6H),0.59(m,J＝12.9Hz,1H)。
乙基的位置通过NMR NOE实验来确认。
类似于实施例12，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物：
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
1-29 465.2
1-57 467.2
实施例13：3-(4,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-(2- 甲氧基乙基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-胺(化合物1-56)
Figure GDA0003921310970001021
步骤13-1，N-[1-(2-氯-3-甲酰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：向40-mL圆底烧瓶中放入2,4-二氯吡啶-3-甲醛(2.0g，11.36mmol，1.00当量)、N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g，11.48mmol，1.00当量)、TEA(3.5g，34.59mmol，3.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。将所得溶液在40℃下搅拌1h，然后用50mL水猝灭。粗产物用3×20mL乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用4×20mL盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，得到3.2g(83％)呈黄色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝340.1/342.1。
步骤13-2，N-[1-[3-甲酰基-2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔 丁酯的制备：向40-mL圆底烧瓶中放入N-[1-(2-氯-3-甲酰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(2.0g，5.89mmol，1.00当量)、四氢呋喃(20mL)、(甲硫基)钠(500mg，7.13mmol，1.20当量)。将所得溶液在70℃下搅拌4hr，然后冷却至室温，用20mL水猝灭。粗产物用3×20mL乙酸乙酯萃取，并将乙酸乙酯层用3×20mL盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到1.6g(77％)呈黄色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝352.2。
步骤13-3，N-[1-[5-溴-3-甲酰基-2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲 酸叔丁酯的制备：向40-mL圆底烧瓶中放入N-[1-[3-甲酰基-2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.27mmol，1.00当量)、DCE(20mL)、NBS(1.2g，6.74mmol，1.50当量)。将所得溶液在80℃下搅拌1h，然后冷却至室温。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到1.2g(65％)呈黄色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝
429.9/431.9。
步骤13-4，N-[1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲酰基-2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基] 哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：向用氮气吹扫并保持在氮气惰性气氛下的50-mL圆底烧瓶中放入N-[1-[5-溴-3-甲酰基-2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.32mmol，1.00当量)、(3-氟-5-甲基苯基)硼酸(546mg，3.55mmol，1.50当量)、K3PO4(1.5g，7.07mmol，3.00当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(240mg，0.10当量)、P(t-Bu)3.BHF4(135mg，0.20当量)、甲苯(15mL)、水(1.5mL)。将所得溶液在80℃下搅拌2hr。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，采用乙酸乙酯/石油醚，得到700mg(66％)呈黄色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝460.2。
步骤13-5，N-[1-[3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)- 2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：向8-mL圆底烧瓶中放入N-[1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲酰基-2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.44mmol，1.00当量)、3,5-二氟苯-1,2-二胺(184mg，1.28mmol，3.00当量)、Na2S2O5(166mg，2.00当量)、NMP(3mL)。将所得溶液在120℃下搅拌48h。然后将反应用10mL水猝灭，并用3×10mL乙酸乙酯萃取。合并的有机物用3×10mL水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。滤出固体，并将所得溶液在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱，得到200mg(79％)呈黄色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝584.3。
步骤13-6，N-[1-[3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)- 2-甲烷亚磺酰基吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：向50-mL圆底烧瓶中放入N-[1-[3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.34mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)、m-CPBA(73.3mg，0.42mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h，然后用10mL水稀释。粗产物用3×10mL乙酸乙酯萃取，并将乙酸乙酯层用3×10mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤出固体，并将所得混合物在真空下浓缩，得到200mg(97％)呈灰色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝600.3。
步骤13-7，N-[1-[3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)- 2-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：向8-mL圆底烧瓶中放入N-[1-[3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲烷亚磺酰基吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.13mmol，1.00当量)、2-甲氧基乙-1-胺(1mL)。将所得溶液在100℃下搅拌12hr。浓缩后，将粗产物通过制备型TLC采用乙酸乙酯/石油醚(1:20)纯化，得到50mg(61％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝611.4。
步骤13-8，4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3- 氟-5-甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺的制备：向50-mL圆底烧瓶中放入N-[1-[3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.08mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)、三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h。然后将混合物在真空下浓缩。粗产物通过Prep-HPLC按照以下条件(Prep-HPLC-013)纯化：柱，SunFire Prep C18OBD柱，19x150mm 5um 10nm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(6min内11.0％ ACN直到23.0％，1min内保持95.0％，1min内保持11.0％)；检测器，220nm，产生33.8mg(66％)作为三氟乙酸盐的灰白色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝511.3.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ,7.77(s,1H),7.72(s,3H),7.32-7.29(m,1H),7.23–7.00(m,4H),3.50(s,2H),3.45-3.43(m 2H),3.23(s,3H),3.03-2.99(m,2H),2.90-2.88(s,1H),2.41(s,3H),2.36-2.28(m,2H),1.47-1.43(m,2H),1.03-1.06(m,2H)。
实施例14：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{6-[(甲氧基亚氨基) 甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-2-胺(1-40)
Figure GDA0003921310970001051
步骤14-1，2-[2-氨基-4-(4-[[(苄基氧基)羰基]氨基]哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲 基苯基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-6-甲酸甲酯的制备：向40-mL圆底烧瓶中放入N-[1-[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲酰基吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(400mg，0.86mmol，1.00当量)、3,4-二氨基苯甲酸甲酯(575mg，3.46mmol，4.00当量)、Na2S2O5(329mg，2.00当量)、NMP(10mL)。将所得溶液在120℃下搅拌48h。将所得溶液用20mL水稀释。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并合并有机层。所得混合物用3×20mL水洗涤。所得混合物用3×20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。然后滤出固体，并将溶液在真空下浓缩，并将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(4:1)洗脱，得到240mg(46％)呈褐色固体的标题化合物。MS[M+H]+＝609.0。
步骤14-2，N-[1-[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[6-(羟基甲基)-1H-1,3-苯并 二唑-2-基]吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯的制备：向用氮气吹扫并保持在氮气惰性气氛下的50-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-[2-氨基-4-(4-[[(苄基氧基)羰基]氨基]哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-6-甲酸甲酯(120mg，0.20mmol，1.00当量)、四氢呋喃(20mL)。随后在0℃下分批添加LiAlH4(27mg，0.71mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h，然后用10mL水猝灭。用2×20mL乙酸乙酯萃取该混合物，并将合并的有机层用3×20mL水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去固体后，将所得溶液浓缩，并将残余物施加到硅胶柱上，采用二氯甲烷/甲醇，得到35.0mg(31％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS:[M+H]+＝581.3.
步骤14-3，N-[1-[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(6-甲酰基-1H-1,3-苯并二 唑-2-基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯的制备：向8-mL圆底烧瓶中放入N-[1-[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[6-(羟基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(35mg，0.06mmol，1.00当量)、CH3CN(5mL)、IBX(34mg，0.12mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌24h，然后添加10mL水，并将混合物用3×10mL乙酸乙酯萃取，并将合并的乙酸乙酯用3×10mL水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去固体后，将所得溶液在真空下浓缩，得到30mg(86％)呈黄色固体的标题化合物。MS:[M+H]+＝579.2。
步骤14-4，N-[1-[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[6-[(甲氧基亚氨基)甲基]- 1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯的制备：向8-mL圆底烧瓶中放入N-[1-[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(6-甲酰基-5,6-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(30mg，0.05mmol，1.00当量)、O-甲基羟基胺盐酸盐(13mg，0.16mmol，3.00当量)、甲醇(2mL)、吡啶(8.2mg，0.10mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌5h，然后在真空下浓缩，得到35mg作为黄色固体粗品的标题化合物。MS:[M+H]+＝608.3。
步骤14-5，4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[6-[(甲氧基亚氨基) 甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-2-胺的制备：向8-mL圆底烧瓶中放入N-[1-[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[6-[(甲氧基亚氨基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(35mg，0.06mmol，1.00当量)、三氟乙酸(2mL)。所得溶液在50℃下搅拌1h，然后在真空下浓缩。粗产物通过Prep HPLC纯化，得到2.5mg(7％)作为三氟乙酸盐的白色固体的标题化合物。MS:[M+H]+＝474.2.H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ8.27(s,1H),7.94(s,1H),7.84-7.81(m,2H),7.69(s,1H),7.19–7.00(m,3H),3.98(s,3H),3.05-2.95(m,1H),2.61-2.53(m,3H),2.47(s,3H),1.60-1.56(m,2H),1.35-1.31(m,2H),1.27–1.11(m,2H)。
类似于实施例14，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物：
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
1-22 460.2
1-44 474.3
1-47 459.2
实施例15：1-[3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2- (吗啉-4-基)吡啶-4-基]哌啶-4-胺(化合物4-8)
Figure GDA0003921310970001071
步骤15-1，N-[1-[3-甲酰基-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁 酯的制备：将由步骤13-1制得的N-[1-(2-氯-3-甲酰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.47mmol)与吗啉(5ml)的混合物在密封管中在100℃下加热5h，然后冷却至室温。然后将其用水稀释，并将粗产物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的萃取物用Na2SO4干燥，然后在滤出固体后浓缩，得到呈黄色固体的所需产物，N-[1-[3-甲酰基-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(530mg)。MS:[M+H]+＝391.2。
步骤15-2，N-[1-[5-溴-3-甲酰基-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲 酸叔丁酯的制备：向含有N-[1-[3-甲酰基-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的DCM(5ml)的搅拌溶液(300mg，0.77mmol，1.00当量)中添加NBS(138mg，0.78mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈黄色固体的标题化合物(290mg)。MS:[M+H]+＝469.2,471.2。
步骤15-3，N-[1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲酰基-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]哌 啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：在N2下，在甲苯(10ml)中，将N-[1-[5-溴-3-甲酰基-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(280mg，0.60mmol，1.00当量)、(3-氟-5-甲基苯基)硼酸(275mg，1.79mmol，3.00当量)、Pd2(dba)3(30mg，0.03mmol，0.05当量)、P(t-Bu)3(60mg)、水(1mL)和K3PO4(379mg，3.00当量)混合，并在70℃下搅拌2h，然后冷却至室温。粗产物用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈淡黄色固体的标题化合物(240mg)。MS:[M+H]+＝449.3。
步骤15-4，1-[3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2- (吗啉-4-基)吡啶-4-基]哌啶-4-胺的制备：将N-[1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲酰基-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.20mmol，1.00当量)、3,5-二氟苯-1,2-二胺(58mg，0.40mmol，2.00当量)和Na2S2O5(76mg，2.00当量)在DMSO(2mL)中的混合物在密封管中在搅拌下于120℃加热16h。然后将反应混合物冷却至室温。滤出固体。粗产物通过Prep-HPLC按照以下条件下纯化：柱，SunFire Prep C18 OBD柱，19x150mm，5μm；流动相：A＝水(0.05％TFA)，B＝ACN(0.05％ TFA)，B在6min内从10.0％至33.0％；检测器，UV220nm。将含有纯产物的级分合并，并冷冻干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物(46.1mg)。MS:[M+H]+＝523.3.1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.04(s,2H),7.28(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.08(s,1H),7.05-6.89(m,3H),3.48-3.46(m,4H),3.40(m,2H),3.27-3.22(m,4H),2.93-2.85(m,1H),2.56-2.52(m,2H),2.47(s,3H),1.62-1.58(m,2H),1.07-0.95(m,2H)。
类似于实施例15，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物：
Figure GDA0003921310970001081
Figure GDA0003921310970001091
实施例16：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(6-氟-4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)- 5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺(1-58)
Figure GDA0003921310970001092
步骤16-1，5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯胺的制备：向40-mL密封管中放入3,5-二氟-2-硝基苯胺(2g，11.5mmol，1.0当量)、甲醇(20mL)、氢氧化钾(2g，35.6mmol，3.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h，用100mL的H2O稀释，用3×100mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥。滤出固体后，将所得溶液在真空下浓缩，并将残余物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈黄色固体的所需的5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯胺(1.1g)和呈黄色固体的极性更强的3-氟-5-甲氧基-2-硝基苯胺的次要异构体(300mg)。对于标题化合物：1HNMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ,6.50(s,2H),6.27(m,1H),6.23(m,1H),3.80(s,3H)。
步骤16-2，5-氟-3-甲氧基苯-1,2-二胺的制备：在氢气的存在下，将5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯胺(1g，5.4mmol，1.0当量)、钯碳(50mg)在丙-2-醇(50mL)中的混合物在室温下搅拌4h。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈褐色固体的标题化合物(700mg)。MS:[M+H]+＝157.1。
步骤16-3，N-[1-(2-氨基-3-甲酰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯的制备：将N-(4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(8.1g，31.6mmol，1.0当量)、N-(哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯(8.1g，34.6mmol，1.1当量)、DIEA(12.2g，94.4mmol，3.0当量)、ACN(100mL)的混合物在85℃下搅拌16hr。然后将所得混合物冷却并在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈黄色固体的标题化合物(4.6g)。MS:[M+H]+＝355.2。
步骤16-4，N-[1-(2-氨基-5-溴-3-甲酰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯的 制备：N-[1-(2-氨基-3-甲酰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(4.5g，12.7mmol，1.0当量)、NBS(2.9g，16.3mmol，1.3当量)、DCE(50mL)的混合物。将所得溶液在85℃下搅拌40min。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过硅硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈黄色固体的标题化合物(3.9g)。[M+H]+＝433.1,435.1。
步骤16-4，N-[1-[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲酰基吡啶-4-基]哌啶-4- 基]氨基甲酸苄酯的制备：向用氮气吹扫并保持在氮气惰性气氛下的100-mL圆底烧瓶中放入N-[1-(2-氨基-5-溴-3-甲酰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(3.9g，9.0mmol，1.0当量)、(3-氟-5-甲基苯基)硼酸(2.8g，18.2mmol，2.0当量)、Pd2(dba)3(200mg，0.2mmol，0.02当量)、t-Bu3P(400mg)、K3PO4(5.7g，3.0当量)、THF(50mL)、水(10mL)。将所得溶液在30℃下搅拌2hr。将所得溶液用200mL H2O稀释，用3×200mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥。滤出固体，并将所得溶液在真空下浓缩。剩余的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，产生呈淡黄色固体的标题化合物(3.1g)。[M+H]+＝463.2。
步骤16-5，N-{1-[2-氨基-3-(6-氟-4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟- 5-甲基苯基)吡啶-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸苄酯的制备：将N-[1-[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲酰基吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(250mg，0.54mmol，1.0当量)、5-氟-3-甲氧基苯-1,2-二胺(245mg，1.6mmol，3.0当量)、Na2S2O5(207mg，2.0当量)在NMP(3mL)和水(0.3mL)中的混合物在120℃下搅拌16hr。所得溶液用100mL H2O稀释，用3x100 mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，并用3×100mL盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤出固体后。将该溶液在真空下浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到呈淡黄色固体的标题化合物(200mg)。[M+H]+＝599.5.
步骤16-6，4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(6-氟-4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)- 5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺的制备：将三氟乙酸(5mL)中的N-{1-[2-氨基-3-(6-氟-4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸苄酯(200mg，0.33mmol，1.0当量)在50℃下搅拌2hr，然后在真空下浓缩。粗产物通过Prep-HPLC按照以下条件纯化：柱，XBridge Prep C18，19x150 mm；流动相A：水(0.05％ TFA)；流动相B：ACN；梯度：B在6min内从15％至38％；流速：20mL/min；检测器，220nm。将含有纯产物的级分合并，并冻干，得到作为三氟乙酸盐的标题化合物(灰白色固体，188mg)。[M+H]+＝465.2.1HNMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ,8.16(s,3H),7.79(s,1H),7.61(s,2H),7.13-7.10(m,4H),6.88(d,J＝11.1Hz,1H),3.99(s,3H),3.05(d,J＝12.6Hz,1H),2.89(s,1H),2.43(s,3H),1.53-1.49(m,2H),1.17-1.13(m,2H).
实施例17：1-[3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯 基)-2-甲基吡啶-4-基]哌啶-4-胺(化合物2-15)
Figure GDA0003921310970001111
步骤17-1，N-[1-(3-甲酰基-2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制 备：在惰性气氛下，将从实施例13的步骤13-1制得的N-[1-(2-氯-3-甲酰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(340mg，1.0mmol)、甲基硼酸(300mg，5.0mmol)、Pd(DTBPF)Cl2(34mg，0.05mmol)、Cs2CO3(650mg，2.0mmol)、二氧杂环己烷(5mL)、H2O(0.5mL)的混合物在100℃下搅拌1h。然后将混合物在真空下浓缩，并将残余物直接加载到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，产生呈褐色固体的N-[1-(3-甲酰基-2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(110mg)。MS:[M+H]+＝320.2。
步骤17-2，N-[1-(5-溴-3-甲酰基-2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯 的制备：向含有N-[1-(3-甲酰基-2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.41mmol)的100-mL烧瓶中添加NBS(73mg，0.41mmol)、DMF(5mL)。将混合物在室温下搅拌16h，并将所得溶液用100mL水稀释。产物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。乙酸乙酯溶液用盐水(3×100mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤出固体后，将溶液浓缩并通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈黄色固体的N-[1-(5-溴-3-甲酰基-2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(60mg)。MS:[M+H]+＝398.2。
步骤17-3，N-[1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲酰基-2-甲基吡啶-4-基]哌啶-4- 基]氨基甲酸叔丁酯的制备：在惰性气氛下，将N-[1-(5-溴-3-甲酰基-2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.13mmol)、(3-氟-5-甲基苯基)硼酸(58mg，0.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg，0.01mmol)、K2CO3(52mg，0.38mmol，3.00当量)、甲苯(1mL)、H2O(0.1mL)的混合物在80℃下搅拌2hr。将所得混合物浓缩并通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈黄色固体的N-[1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲酰基-2-甲基吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg)。MS:[M+H]+＝428.6。
步骤17-4，1-[3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯 基)-2-甲基吡啶-4-基]哌啶-4-胺的制备：将按照步骤15-4用N-[1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲酰基-2-甲基吡啶-4-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.07mmol)和5-氟-3-甲氧基苯-1,2-二胺(步骤17-2，22mg，0.14mmol)制备的N-{1-[3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲基吡啶-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(18mg)与DCM(5ml)中的TFA(1ml)在室温下搅拌1h。将混合物浓缩，用水(5ml)和乙腈(1ml)再稀释，然后冻干，产生作为三氟乙酸盐的1-[3-(6-氟-4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲基吡啶-4-基]哌啶-4-胺(灰白色固体，6.9mg)。MS:[M+H]+＝464.2.1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.33(s,1H),7.23–7.11(m,3H),7.08-7.00(m,1H),6.804-6.80(m,1H),4.05(s,3H),3.10-2.93(m,1H),2.68-2.52(m,2H),2.49(s,3H),2.41(s,3H),1.69-1.52(m,2H),1.30-1.12(m,2H)。
实施例A-1：肠胃外药物组合物
为制备适于通过注射(皮下、静脉内)施用的肠胃外药物组合物，将1-100mg式(I)化合物的水溶性盐或其药学上可接受的盐或溶剂化物溶解在无菌水中，随后与10mL的0.9％无菌盐水混合。任选地添加合适的缓冲液以及可选的酸或碱来调节pH。将混合物引入适于通过注射施用的单位剂型中。
实施例A-2：口服溶液
为制备用于口服递送的药物组合物，将足量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐添加至水(含有可选的增溶剂、可选的缓冲液和掩味赋形剂)中，得到20mg/mL的溶液。
实施例A-3：口服片剂
通过将20-50重量％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、20-50重量％的微晶纤维素、1-10重量％的低取代羟丙基纤维素以及1-10重量％的硬脂酸镁或其它合适的赋形剂混合来制备片剂。通过直接压制法制备片剂。压制的片剂的总重量保持在100-500mg。
实施例A-4：口服胶囊
为制备用于口服递送的药物组合物，将10-500mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐与淀粉或其它合适的粉末掺合物混合。将该混合物引入适于口服施用的口服剂量单位如硬明胶胶囊中。
在另一个实施方案中，将10-500mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐置于4号胶囊或1号胶囊(羟丙甲纤维素或硬明胶)中，并将该胶囊封闭。
实施例A-5：局部凝胶组合物
为制备药用局部凝胶组合物，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与羟丙基纤维素、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯和纯化的醇USP混合。然后将所得凝胶混合物引入适于局部施用的容器如管中。
实施例B-1：SSTR测定
膜制备：
由稳定表达五种人类或啮齿类促生长素抑制素受体亚型之一的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞制备粗制膜级分。使细胞在标准组织培养皿上的DM-MEM生长培养基(Gibco)中生长至85-100％汇合，该培养基含有以下添加剂：10％胎牛血清(Gibco)，100U/mL青霉素(Gibco)，100ug/mL链霉素(Gibco)，10mM HEPES(Gibco)，0.5mg/mL G-418(Gibco)。为了制备膜，先用含有10mM HEPES(Gibco)的1X Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(Gibco)洗涤细胞一次，然后用无钠的结合缓冲液(50mM Tris碱，5mM MgC12-6H2O和1mM EGTA，调节至pH 7.8)洗涤一次。然后将细胞刮入含有蛋白酶抑制剂混合物(100ug/mL抑胃酶肽A(Sigma)，50ug/mL亮抑酶肽(Sigma)，25ug/mL抑肽酶(Sigma)和10mg/mL杆菌肽(USB Corporation))的结合缓冲液中。将细胞以43,500x g离心，匀浆化，并通过以67,000x g离心收集所得膜。然后使用玻璃杜恩斯匀浆器将膜重悬浮在含有蛋白酶抑制剂混合物的结合缓冲液中。
SSTR激动剂的功能测定
总体概述：所有五种SSTR亚型均是Gi偶联的G蛋白偶联受体(GPCR)，当该G蛋白偶联受体被激动剂激活时导致细胞内环AMP(cAMP)的减少。因此，细胞内cAMP水平的测量可用于评价本发明化合物是否是SSTR亚型的激动剂(John Kelly,Troy Stevens,W.JosephThompson和Roland Seifert,Current Protocols in Pharmacology,2005,2.2.1-2.2)。细胞内cAMP测定的一个实例在以下描述。
cAMP测定方案：
在测定前4天，将5,000个稳定表达人促生长素抑制素受体亚型2的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1，ATCC#CCL-61)接种在96孔组织培养处理板的每个孔中补充有10％供体牛血清(Gemini Bio-Products#100-506)、100U/mL青霉素、100ug/mL链霉素、2mM L-谷氨酰胺(Gemini Bio-Products#400-110)和0.2mg/mL潮霉素B(GoldBio#31282-04-9)的Ham's F12生长培养基(ThermoFisher#10-080-CM)中。将细胞在37℃、5％CO2和95％湿度下培养。在测定当天，吸出培养基，并用50μL在测定缓冲液[1x Hank’s平衡盐溶液(ThermoFisher#SH3058802)、0.5mM HEPES pH 7.4、0.1％牛血清白蛋白、0.2mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX，VWR#200002-790)]中的1.6μM NKH477(Sigma#N3290)加本发明化合物的各种稀释液来处理细胞。将细胞在37℃下孵育20分钟(本发明化合物的终浓度通常为0-10,000nM)。用50μL裂解缓冲液(HRTF cAMP试剂盒，Cisbio)处理细胞。将裂解物转移至384孔板中，并添加cAMP检测和可视化抗体，并在室温下孵育1-24小时。使用Tecan M1000Pro多孔板读取仪读取时间分辨荧光信号。通过向标准曲线进行回归来计算细胞内cAMP浓度，并相对于本发明化合物的浓度作图，并使用标准方法计算化合物的EC50。所有数据操作均以GraphPad Prismv6进行。
通过评价经由人SST2受体(SST2R)的cAMP活性的抑制，在下表中证明了化合物的说明性生物活性。
表A.
Figure GDA0003921310970001151
Figure GDA0003921310970001161
Figure GDA0003921310970001171
Figure GDA0003921310970001181
Figure GDA0003921310970001191
A＝EC50低于10nM；B＝EC50介于10nM与100nM之间；C＝EC50高于100nM
下表证明了示例性化合物通过hSSTR2相对于hSSTR4抑制cAMP的选择性的改善。
表B：
Figure GDA0003921310970001192
Figure GDA0003921310970001193
Figure GDA0003921310970001201
Figure GDA0003921310970001211
a＝高于50，b＝介于15与50之间；c＝介于2.5与15之间；d＝介于1与2.5之间；e＝小于1
实施例B-2：CYP2D6测定方案：
在测定当天，在测定缓冲液(
Figure GDA0003921310970001212
CYP2D6Blue Screening Kit，ThermoFisherScientific#P2972)中制备本发明测试品的各种稀释液，并将稀释液添加到表达功能性人CYP2D6同工酶的CYP450微粒体制品(由该试剂盒提供)中，并在37℃下孵育15分钟，以使本发明的测试品与该酶之间在不存在酶变换的情况下发生相互作用。通过在荧光底物的存在下添加NADPH辅因子来启动酶促反应。在正常条件下，该底物(非荧光的)被活性CYP2D6裂解，产生荧光产物。当存在测试品时，不出现荧光产物是测试品抑制CYP2D6酶的证据。使酶促反应在37℃下进行30分钟，然后通过添加0.5M Tris pH 10.8来终止。使用试剂盒中提供的光谱参数用Tecan M1000Pro多孔板读取仪测量荧光裂解产物的浓度。基于在每个测定中包括的阳性对照抑制剂奎尼丁(Sigma#Q3625)的存在下观察到的荧光强度，计算抑制百分比。将抑制百分比相对于测试品浓度作图，并使用标准方法计算CYP2D6抑制的IC50。所有数据操作均以GraphPad Prism v6进行。
实施例B-3：hERG测定方案：
在测定当天，在测定缓冲液(PredictorTM hERG Fluorescence PolarizationAssay Kit，ThermoFisher Scientific#PV5365)中制备本发明测试品的各种稀释液，并将稀释液添加到含有功能性hERG离子通道的膜级分(由该试剂盒提供)中。加入高亲和力荧光hERG离子通道配体或示踪剂，并在室温下孵育2小时。在正常条件下，示踪剂与hERG通道结合，并且测得的荧光偏振很高。本发明的测试品的示踪剂位移导致较低的荧光偏振，并指示测试品对hERG通道的亲和力。使用试剂盒中提供的参数用Tecan M1000Pro多孔板读取仪通过荧光偏振测量游离示踪剂的浓度。随试剂盒提供的有效hERG通道配体E-4031取代100％的示踪剂，包括在所有测定中，并用来建立数据分析的测定窗口。将荧光偏振相对于测试物品浓度作图，并使用标准方法计算hERG抑制的IC50。所有数据操作均以GraphPad Prism v6进行。
表C显示了示例性化合物的CYP2D6和hERG抑制。
表C
Figure GDA0003921310970001221
Figure GDA0003921310970001222
Figure GDA0003921310970001231
+＝IC50低于5μM；++＝IC50高于5μM。
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且对本领域技术人员提示的各种修改或变化都将包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。

Claims (20)

1.式(III)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003921310960000011
其中：
R1为-NR2R3；
R2为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3或-CH2CN；
R3为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CN或-CH2CF3；
或者R2和R3与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、或者取代或未取代的哌嗪基；
R5为氢或C1-C4烷基；
R6为氢、F、Cl、Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3；
每个R7独立地为氢、F、Cl、-CH3、-CF3、-C≡CH、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的四唑基、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CN、-CO2H、-CO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHOCH3、-C(＝O)N(CH3)OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-NCH3C(＝O)CH3、-NHC(＝O)OCH3、-NCH3C(＝O)OCH3、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHCH3、-OC(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHCH3、-NCH3C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)NHOCH3、-NHC(＝O)NCH3OCH3、-NCH3C(＝O)NCH3OCH3、-CH＝N-OH、-CH＝N-OCH3、-SO2CH3或者-SO2NH2；
R8为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3；
R9为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3；
X1为N或C-R10；
R10为氢或C1-C4烷基；
X2为C-R7或N；
X3为C-R7或N；
R11为氢；
R12为氢或-CH3；
R13为氢、-OH、-OCH3、-CN或-CH3；并且
其中术语“取代的”是指所述基团被一个或两个分别独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CH3、-CF3、-CH2CH3、-OCH3或-OCF3的基团取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R3为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(V)的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003921310960000031
其中所述X1、X2、X3、R2、R5、R6、R7、R8、R9和R13如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1或3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
X1为N。
5.根据权利要求1或3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
X2为C-R7；且
X3为C-R7。
6.根据权利要求1或3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
X2为N，且X3为C-R7；
或者X2为C-R7，且X3为N。
7.根据权利要求1或3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R6为氢、F、Cl、Br、-CN、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3或-OCF3。
8.根据权利要求1或3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：每个R7独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
1-1：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-2：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-3：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-5：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(1-乙基-5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-6：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-7：4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-8：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-9：2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-磺酰胺；
1-10：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-11：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(7-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-12：2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-甲腈；
1-13：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-14：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[5-(三氟甲氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-2-胺；
1-15：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(6,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-17：2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-7-甲酰胺；
1-18：2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲氧基-N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-7-甲酰胺；
1-21：2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-7-甲腈；
1-22：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{7-[(羟基亚氨基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-2-胺；
1-23：2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酰胺；
1-24：2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲氧基-N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酰胺；
1-25：3-[6-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-基]-5-甲基苯甲腈；
1-26：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[5-(3-氟氮杂环丁-1-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-2-胺；
1-27：N-{2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-7-基}氨基甲酸甲酯；
1-28：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基吡啶-2-胺；
1-29：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(6-氯-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-30：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-乙基-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-32：3-[6-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-基]-5-氟苯甲腈；
1-33：2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-吲哚-6-甲腈；
1-40：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{5-[(甲氧基亚氨基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-2-胺；
1-41：反式-4-氨基-1-[2-氨基-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3,5-二甲基苯基)吡啶-4-基]哌啶-3-甲腈；
1-42：反式-4-氨基-1-[2-氨基-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-4-基]哌啶-3-甲腈；
1-43：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-[5-(氮杂环丁-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-44：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{4-[(甲氧基亚氨基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-2-胺；
1-45：N-{2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-基}氨基甲酸甲酯；
1-46：1-{2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-基}-3-甲氧基脲；
1-47：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{5-[(羟基亚氨基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-2-胺；
1-48：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基吡啶-2-胺；
1-49：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-乙基-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-50：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-乙基-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-51：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；
1-52：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；
1-53：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(5-甲烷磺酰基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-54：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氯-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-55：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基吡啶-2-胺；
1-56：3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-胺；
1-57：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,6-二氟-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-58：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(6-氟-4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-59：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(4-氟-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-60：2-({2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-4-氟-1H-1,3-苯并二唑-6-基}氧基)乙腈；
1-61：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{7-氟-5-[(甲氧基亚氨基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-2-胺；
1-62：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-{6-氟-4-[(羟基亚氨基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-63：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{4-[(羟基亚氨基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；
1-64：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{7-[(羟基亚氨基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；
1-65：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-乙炔基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-66：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-乙炔基-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-67：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-胺；
1-68：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氯-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-胺；
1-69：2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-5-甲腈；
1-70：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-6-甲腈；
1-71：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺；
1-72：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(7-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基吡啶-2-胺；
1-73：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(7-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-74：2-({2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-5-氟-1H-1,3-苯并二唑-7-基}氧基)乙腈；
1-75：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氯-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基吡啶-2-胺；
1-76：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{7-甲氧基-5-[(甲氧基亚氨基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-2-胺；
1-77：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-78：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3,5-二甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-79：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氯-5-甲基苯基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-80：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-81：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-胺；
1-82：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氯-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-胺；
1-83：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3,5-二甲基苯基)-3-(6-氟-4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-84：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3,5-二甲基苯基)-3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-85：2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)吡啶-3-基]-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-5-甲腈；
1-86：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-3-[5-(三氟甲氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-2-胺；
1-87：2-({2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)吡啶-3-基]-5-氟-1H-1,3-苯并二唑-7-基}氧基)乙腈；
1-88：2-({2-[2-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)吡啶-3-基]-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-5-基}氧基)乙腈；
1-89：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶-3-基]-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-5-甲腈；
1-90：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-91：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-92：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氯苯基)-3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-93：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-94：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氯-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
4-1：3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基-4-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡啶-2-胺；
4-2：2-[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-6-甲腈；
4-3：2-[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡啶-3-基]-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-5-甲腈；
4-4：4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺；
4-5：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺；
4-6：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺；
4-7：1-[3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)吡啶-4-基]哌啶-4-胺；
4-9：1-[3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)-5-(3-氟苯基)吡啶-4-基]哌啶-4-胺；
4-10：3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡啶-2-胺；
4-11：1-[3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基]哌啶-4-胺；
或其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中该药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、悬浮液、凝胶、溶液、乳液或软膏的形式。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，其中该药物组合物为液体的形式。
13.根据权利要求10所述的药物组合物，其中该药物组合物为分散体的形式。
14.根据权利要求10所述的药物组合物，其中该药物组合物为洗剂的形式。
15.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物中将会受益于促生长素抑制素受体亚型2(SSTR2)活性调节的疾病或病况的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述疾病或病况为肢端肥大症、神经内分泌肿瘤、眼科疾病或病况、肾病、呼吸系统疾病或病况、疼痛、神经变性疾病或病况、炎性疾病或病况、精神科疾病或病况，或其组合。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述疾病或病况为癌症或神经病或其组合。
18.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制哺乳动物中GH、胰岛素、胰高血糖素、催乳素或其组合的分泌的药物中的用途。
19.根据权利要求15或18所述的用途，其中所述哺乳动物为人类。
20.根据权利要求15或18所述的用途，其中所述哺乳动物为狗或猫。
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