KR20190121404A - 소마토스타틴 조절제 및 이의 용도 - Google Patents

소마토스타틴 조절제 및 이의 용도 Download PDF

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KR20190121404A
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한상돈
김선희
윤페이 주
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크리네틱스 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본원에서 기재된 것은 소마토스타틴 조절제인 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 의약, 및 소마토스타틴 활성의 조절로부터 이익을 얻을 수 있는 병태, 질환 또는 장애의 치료에서 이러한 화합물을 사용하는 방법이다.

Description

소마토스타틴 조절제 및 이의 용도
상호 참조
본 출원은 2017년 3월 16일자에 출원된 미국 가특허 출원 제62/472,480호를 우선권으로 주장하며, 그의 전체가 참조로 본원에 인용된다.
연방 정부 후원을 받은 연구에 관한 성명
본 발명은 부분적으로는 미국 정부의 지원으로 SBIR 1R44NS092231-01 하에 국립 보건원 (National Institutes of Health)에 의해 이루어졌다.
발명의 분야
본원에서 기재된 것은 소마토스타틴 조절제인 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 의약, 및 소마토스타틴 활성의 조절로부터 이익을 얻을 수 있는 병태, 질환 또는 장애의 치료에 이러한 화합물을 사용하는 방법이다.
소마토스타틴은 내분비계를 조절하고 G 단백질 커플링된 소마토스타틴 수용체와의 상호 작용 및 다수의 이차 호르몬의 방출 억제를 통해 신경 전달 및 세포 증식에 영향을 미치는 펩티드 호르몬이다. 6개의 아형 소마토스타틴 수용체 단백질이 확인되었고(SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4, SSTR5), 5가지 상이한 소마토스타틴 수용체 유전자에 의해 코딩된다. 특정 아형 소마토스타틴 수용체 또는 이들의 조합의 조절은 소마토스타틴 활성의 조절로부터 이익을 얻을 수 있는 병태, 질환 또는 장애의 치료에서 매력적이다.
본원에서 기재된 화합물은 소마토스타틴 조절제 화합물이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 하나 이상의 아형 소마토스타틴 수용체 단백질을 조절한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 하나의 아형 소마토스타틴 수용체를 조절한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 SSTR2 소마토스타틴 수용체를 조절한다. 데포 주사로 제제화된 옥트레오타이드 및 파시레오타이드와 같은 소마토스타틴 펩티드 유사체는 성장 호르몬(GH: Growth Hormone) 분비 선종, 췌장 신경내분비 종양 및 카르시노이드 종양의 치료에서 호르몬 수준을 정상화하기 위해 통상적으로 사용된다. 불행하게도, 이들 유사체는 GH 선종이 있는 말단비대증 환자의 약 절반에서만 효과적이며, 카르시노이드 종양이 있는 환자는 종종 SST2a 수용체의 내재화 및 탈감작으로 인해 치료에 내성이 있게된다. 또한, 이들 펩티드 약물은 매우 고가이며, 주사 부위 반응으로 이어질 수 있는 고통스러운 주사로 인해 빈번한 의원 방문이 필요하다. 본원에서 기재된 화합물은 펩티드 유사체와 구조적으로 상이한 분자이다. 본원에서 기재된 화합물은 호르몬 분비의 강력한 억제제인 소마토스타틴 조절제이다.
한 양상에서, 본원에서 기재된 것은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 거울상 이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pct00001
식 중:
X는 C-R1 또는 N이고;
R1은 -NR2R3, -OR2, 또는 R4이며;
R2는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬이고;
R3는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬이며;
또는 R2 및 R3는 이들이 결합된 N 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 4원, 치환되거나 비치환된 5원 또는 치환되거나 비치환된 6원 N 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4는 F, Cl, Br, -CN, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, -SC1-C4알킬, -S(=O)C1-C4알킬, -S(=O)2-C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6 시클로알킬, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2이며;
Ra는
Figure pct00002
또는 Rb-O-N=CH-이고;
Rb는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 카르보사이클, 또는 치환되거나 비치환된 모노시클릭 헤테로사이클이며,
R5는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬이고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 카르보사이클, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OR15, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -C(=O)N(R15)OR15, -N(R15)2, -NR15C(=O)R15, -NR15C(=O)OR15, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)NR15OR15, -C(R15)=N-OR15, -SR15, -S(=O)R14, -SO2R14, 또는 -SO2N(R15)2이며;
또는 R6 및 인접한 R7은 이들이 결합된 개재 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 카르보사이클, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OR15, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -C(=O)N(R15)OR15, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -NR15C(=O)R15, -NR15C(=O)OR15, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)NR15OR15, -C(R15)=N-OR15, -SR15, -S(=O)R14, -SO2R14, 또는 -SO2N(R15)2이며;
X1은 N 또는 C-R10이고;
R10은 수소, F, Cl, Br, -CN, -N(R15)2, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 또는 치환된 C3-C6시클로알킬이며;
X2는 C-R7 또는 N이고;
X3은 C-R7 또는 N이며;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬, 또는 1개의 O 원자를 갖는 치환되거나 비치환된 C3-C5헤테로시클로알킬이고;
또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 N 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R13은 수소, -OR15, -N(R15)2, -CN, -CO2R14, -C(=O)N(R15)2, 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 및 치환되거나 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 카르보사이클, 또는 치환되거나 비치환된 모노시클릭 헤테로사이클이고;
또는 R12 및 R13은 이들이 결합된 개재 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 N 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
각각의 R14는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C7시클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C2-C6헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 및 치환되거나 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R15는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C7시클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C2-C6헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 및 치환되거나 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며;
또는 동일한 N 원자 상의 2개의 R15는 이들이 결합된 N 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 N 함유 헤테로사이클을 형성한다.
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전체에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택된다.
또한 본원에서 기재된 것은 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 정맥내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 경비 투여, 피부 투여, 또는 안과 투여에 의해 포유동물에게 투여하기 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 경구 투여로 포유동물에게 투여하기 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 액체, 현탁액, 겔, 분산액, 용액, 에멀션, 연고, 또는 로션의 형태이다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 정제, 환제, 또는 캡슐의 형태이다.
또한 본원에서 기재된 것은, 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 소분자 비펩티딜 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 소마토스타틴 수용체 활성의 조절로부터 이익을 얻을 수 있는 포유동물의 질환 또는 병태를 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 소분자 비펩티딜 화합물은 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 소분자 비펩티딜 화합물은 본원에서 기재된 바의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 소분자 비펩티딜 화합물은 본원에서 기재된 바의 SSTR2 조절제, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 말단비대증, 신경내분비 종양, 안과 질환 또는 병태, 신경병증, 신장병증, 호흡기 질환 또는 병태, 암, 통증, 신경변성 질환 또는 병태, 염증성 질환 또는 병태, 정신 질환 또는 병태, 또는 이들의 조합이다.
임의의 상술한 양상에서 추가의 실시양태는 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이: (a) 포유동물에게 전신 투여; 및/또는 (b) 포유동물에게 경구 투여; 및/또는 (c) 포유동물에게 정맥내 투여; 및/또는 (d) 흡입에 의해 투여; 및/또는 (e) 경비 투여에 의해 투여; 또는 및/또는 (f) 포유동물에게 주사에 의해 투여; 및/또는 (g) 포유동물에게 국소 투여; 및/또는 (h) 안과 투여에 의해 투여; 및/또는 (i) 포유동물에게 직장 내 투여; 및/또는 (j) 포유동물에게 비 전신적으로 또는 국부적으로 투여되는 것이다.
임의의 상술한 양상에서 추가의 실시양태는 유효량의 화합물의 단일 투여를 포함하며, 추가의 실시양태로 화합물이 포유동물에게 1일 1회 투여되거나 또는 화합물이 1일의 기간에 걸쳐 포유동물에게 여러 번 투여되는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 연속적인 투약 스케줄로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 연속적인 일일 투약 스케줄에 따라 투여된다.
본원에서 개시된 임의의 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 인간에게 경구투여된다.
포장 물질, 포장 물질 내의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 N-옥시드, 약학적으로 활성인 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 하나 이상의 아형 소마토스타틴 수용체 단백질을 조절하기 위해, 또는 하나 이상의 아형 소마토스타틴 수용체 단백질의 조절로부터 이익을 얻을 수 있는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 사용됨을 나타내는 표지를 포함하는 제조품이 제공된다.
본원에 기재된 화합물, 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 장점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나 본 개시의 사상 및 범위 내에서 다양한 변경 및 변형이 이러한 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이기 때문에, 특정 실시양태를 나타내는 상세한 설명 및 특정 예는 단지 예시의 방식으로 주어진다는 것을 이해하여야 한다.
소마토트로핀 방출 억제 인자(SRIF: somatotropin release inhibiting factor)로도 또한 공지된 소마토스타틴(SST: somatostatin)은 양의 시상하부로부터 14-아미노산 펩티드로서 초기에 단리되었다(Brazeau et al., Science 179, 77-79, 1973). 14-아미노산 소마토스타틴과 유사한 생물학적 활성을 갖는 N-말단 연장된 28-아미노산 펩티드를 후속하여 단리 하였다(Pradayrol et, al., FEBS Letters, 109, 55-58, 1980; Esch et al., Proc . Natl . Acad . Sci . U S A, 77, 6827-6831, 1980). SST는 다른 신경펩티드, 신경전달물질, 호르몬, 사이토카인 및 성장 인자에 반응하여 여러 세포 유형에 의해 생성되는 조절력이 있는 펩티드이다. SST는 내분비 및 측분비 경로 모두를 통해 작용하여 그의 표적 세포에 영향을 미친다. 이들 효과 중 다수는 다른 호르몬, 특히 성장 호르몬(GH)의 분비 억제와 관련이 있다. 그들은 중추 신경계(CNS) 및 장에서 광범위한 세포 유형에 의해 생성되며 성장 호르몬(GH), 인슐린, 글루카곤뿐만 아니라 항 증식성인 다른 많은 호르몬의 분비 조절을 비롯한 다수의 기능을 가지고 있다.
소마토스타틴의 이러한 다면발현 작용은 6개의 소마토스타틴 수용체 단백질 (SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4, SSTR5)에 의해 매개된다. 6개의 소마토스타틴 수용체 단백질은 5개의 상이한 소마토스타틴 수용체 유전자에 의해 코팅된다 (Reisine and Bell, Endocr Rev. 16, 427-442, 1995; Patel and Srikant, Trends Endocrinol Metab 8, 398-405, 1997). 모든 수용체는 GPCR 수퍼패밀리의 클래스 A 하위군의 구성원이다. SST2a 수용체는 인간 종양에서 가장 널리 발현되는 아형이며 GH 분비를 억제하는 우성 수용체이다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 SSTR2는 SSTR2a를 의미한다.
소마토스타틴 수용체 아형 중 임의의 하나 또는 이들의 조합을 선택적으로 조절하는 것이 가능하다. 일부 실시양태에서, 다른 소마토스타틴 수용체 아형에 비해 소마토스타틴 수용체 아형 중 임의의 하나를 선택적으로 조절하는 것은 다양한 임상 적용에서 원하지 않는 부작용을 감소시킨다.
예를 들어, SSTR2 활성의 선택적 조절은 뇌하수체 전엽에서 성장 호르몬 (GH) 방출 및 췌장에서 글루카곤 방출의 억제를 매개한다. SSTR2는 또한 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 세포 증식, 통각, 염증 및 혈관신생과 같은 많은 다른 생물학적 기능에 연루되어있다. 일부 실시양태에서, 선택적 SSTR2 조절제는 말단비대증, 신경내분비 종양, 통증, 신경병증, 신장병증, 및 염증뿐만 아니라 미입 혈관(aberrant blood vessel) 성장으로 인한 망막병증의 치료에 사용된다. 일부 다른 실시양태에서, 선택적 SSTR2 조절제는 관절염, 통증, 암, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 크론병, 쿠싱병(Cushing’s disease), 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 및 안과 장애 그중에서도 특히 연령 관련 황반 변성(AMD: age-related macular degeneration), 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 및 그레이브스 안과학(Graves ophthalmology)과 같은 안과 장애의 치료에 사용된다.
한 양상에서, 본원에서 기재된 화합물은 SSTR2의 조절제이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 다른 소마토스타틴 수용체에 비해 SSTR2 활성을 선택적으로 조절한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 소마토스타틴 조절제로 치료할 필요가 있는 포유동물에게 경구투여하기에 적합하다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 광범위한 치료 적용에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 말단비대증, 신경내분비 종양, 망막병증 및 다른 안과 장애, 신경병증, 신장병증, 호흡기 질환, 암, 통증, 신경변성 질환, 염증성 질환뿐만 아니라 정신 및 신경변성 장애와 같은 다양한 질환 또는 병태의 치료에 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 포유동물에서 말단비대증의 치료에 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 포유 동물의 다양한 호르몬 및 영양 인자의 분비를 억제한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 GH, 인슐린, 글루카곤 및 프롤락틴과 같은 특정 내분비의 분비를 억제하기 위해 사용된다. 특정 내분비의 분비를 억제하는 것은 말단비대증과 같은 장애; 카르시노이드, 비포마(VIPoma), 인슐린종 및 글루카곤종과 같은 내분비 종양; 또는 당뇨병 및 망막병증, 신경병증 및 신장병증을 포함하는 당뇨병 관련 병리의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 장애 예컨대 췌장염, 누공(fistula), 출혈성 궤양 및 AIDS 또는 콜레라와 같은 질환과 관련된 설사의 치료를 위해 췌장, 위 및 창자에서 외분비의 분비를 억제하기위해 사용된다. 본원에서 기재된 화합물의 투여에 의해 치료될 수 있는 IGF-1과 같은 영양 인자(및 일부 내분비 인자)의 자가분비 또는 측 분비의 분비를 포함하는 장애는 유방, 전립선, 및 폐(소세포 및 비소세포 표피모양 모두)의 암뿐만 아니라 간암, 신경모세포종, 결장 및 췌장 선암종(도관 형), 연골육종, 및 흑색종, 당뇨병성 망막병증, 및 혈관성형술 후 혈관 이식 및 재협착과 관련된 죽상경화증(atherosclerosis)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 신경성 염증의 매개체(예컨대 물질 P 또는 타키키닌)를 억제하기 위해 사용되며, 류마티스 관절염; 건선; 예컨대 일광화상, 습진, 또는 가려움증의 다른 근원과 관련된 국소 염증; 염증성 장 질환; 과민성 대장 증후군; 천식 및 다른 호흡기 질환을 포함하는 알레르기의 치료에 사용될 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, 본원에서 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 중추 신경계에서 신경조절제로서 기능하고 알츠하이머 병 및 다른 형태의 치매, 통증, 및 두통의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 간경변 및 식도 정맥류를 포함하는 내장 혈류와 관련된 장애에서 세포 보호를 제공한다.
화합물
화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 활성 대사산물 및 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함하는 화학식 (I)의 화합물은 소마토스타틴 수용체 조절제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 활성 대사산물 및 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함하는 화학식 (I)의 화합물은 SSTR2 조절제이다. 일부 실시양태에서, 소마토스타틴 수용체 조절제는 소마토스타틴 수용체 아고니스트이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 SSTR4 수용체 활성보다 SSTR2 활성의 조절에서 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 적어도 10배, 적어도 15배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 40배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 200배, 적어도 300배, 또는 400배 초과로 더 선택적이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물의 R1기는 SSTR2 활성을 조절하기 위한 선택성을 부여한다.
일부 실시양태에서, SSTR2 조절제는 CYP2D6 및/또는 hERG 억제와 관련된 감소된 책임을 갖는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 CYP2D6 및/또는 hERG 억제와 관련된 책임을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 CYP2D6 및 hERG 억제와 관련된 책임을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물의 R1 기는 CYP2D6 및/또는 hERG 억제와 관련된 책임을 감소시킨다.
CYP2D6 유전자는 간에서 주로 발현되는 효소를 코딩한다. CYP2D6은 시토크롬 P450 패밀리의 구성원이며, 인간의 비생체성분의 대사에 관여하는 더 중요한 효소 중 하나이다. 약물은 CYP2D6 활성의 억제제 또는 CYP2D6 효소 발현의 유도제로서의 기능을 할 수 있고 이는 각기 CYP2D6 활성의 감소 또는 증가를 유발시킬 것이다. 이러한 약물이 CYP2D6에 의해 대사되는 제2 약물과 동시에 복용되는 경우, 제1 약물은 약물-약물 상호 작용으로 알려진 것을 통해 제2 약물의 제거 속도에 영향을 줄 수 있다. 이와 같이, 약물 발견 및 개발 동안 CYP2D6 억제의 모니터링 및 최소화는 임상 개발로 이동할 수 있는 화합물을 평가함에 있어 중요한 선택성 어세이가 되었다(Wolf & Smith, IARC Sci Publ 1999, 148, 209-229).
hERG(human Ether-
Figure pct00003
-go-go-Related Gene) 유전자는 Kv11.1 칼륨 이온 채널의 알파 서브유닛을 코딩한다. 약물 또는 돌연변이에 의해 세포막을 가로 질러 전류를 전도하는 이 채널의 용량이 억제되거나 손상될 때, 이는 긴 QT 증후군으로 불리는 잠재적으로 치명적인 장애를 초래할 수 있다. 이와 같이, 약물 발견 및 개발 동안 hERG 억제의 모니터링 및 최소화는 임상 개발로 이동할 수 있는 화합물을 평가함에 있어 중요한 선택성 어세이가 되었다(Abbott et al., Cell 1999, 97, 175-187; Sanguinetti & Tristani-Firouzi, Nature 2006, 440, 463-9).
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 X기는 X가 CH인 유사 화합물과 비교하여 화합물의 특성을 개선한다. 예를 들어, 본원에서 개시된 바와 같이, 일부 예에서 화학식 (I)의 화합물의 X기는 SSTR2 활성을 조절하기 위한 선택성을 부여하고/하거나 CYP2D6 및/또는 hERG 억제와 관련된 책임을 감소시킨다. X가 C-NR2R3 일 때, pH 7.4 완충액에서의 수 용해도는 X가 CH 일 때와 비교하여 증가한다.
한 양상에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 개별 거울상 이성질체 또는 프로드러그가 본원에서 제공된다:
Figure pct00004
식 중:
X는 C-R1 또는 N이고;
R1은 -NR2R3, -OR2, 또는 R4이며;
R2는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬이고;
R3는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬이며;
또는 R2 및 R3는 이들이 결합된 N 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 4원, 치환되거나 비치환된 5원 또는 치환되거나 비치환된 6원 N 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4는 F, Cl, Br, -CN, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, -SC1-C4알킬, -S(=O)C1-C4알킬, -S(=O)2-C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6 시클로알킬, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2이며;
Ra는
Figure pct00005
또는 Rb-O-N=CH-이고;
Rb는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 카르보사이클, 또는 치환되거나 비치환된 모노시클릭 헤테로사이클이며,
R5는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬이고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 카르보사이클, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OR15, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -C(=O)N(R15)OR15, -N(R15)2, -NR15C(=O)R15, -NR15C(=O)OR15, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)NR15OR15, -C(R15)=N-OR15, -SR15, -S(=O)R14, -SO2R14, 또는 -SO2N(R15)2이며;
또는 R6 및 인접한 R7은 이들이 결합된 개재 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 카르보사이클, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OR15, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -C(=O)N(R15)OR15, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -NR15C(=O)R15, -NR15C(=O)OR15, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)NR15OR15, -C(R15)=N-OR15, -SR15, -S(=O)R14, -SO2R14, 또는 -SO2N(R15)2이며;
X1은 N 또는 C-R10이고;
R10은 수소, F, Cl, Br, -CN, -N(R15)2, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 또는 치환된 C3-C6시클로알킬이며;
X2는 C-R7 또는 N이고;
X3은 C-R7 또는 N이며;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬, 또는 1개의 O 원자를 갖는 치환되거나 비치환된 C3-C5헤테로시클로알킬이고;
또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 N 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R13은 수소, -OR15, -N(R15)2, -CN, -CO2R14, -C(=O)N(R15)2, 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 및 치환되거나 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 카르보사이클, 또는 치환되거나 비치환된 모노시클릭 헤테로사이클이고;
또는 R12 및 R13은 이들이 결합된 개재 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 N 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
각각의 R14는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C7시클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C2-C6헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 및 치환되거나 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R15는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C7시클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C2-C6헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 및 치환되거나 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며;
또는 동일한 N 원자 상의 2개의 R15는 이들이 결합된 N 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 N 함유 헤테로사이클을 형성한다.
임의의 및 모든 실시양태에 대하여, 치환기는 나열된 대안의 부분집합 중에서 선택된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 X는 C-R1 또는 N이다. 다른 실시양태에서, X는 C-R1이다. 일부 실시양태에서, X는 N이다.
일부 실시양태에서, R1은 -NR2R3, -OR2, 또는 R4이다. 일부 실시양태에서, R1은 -NR2R3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -OR2이다. 일부 실시양태에서, R1은 R4이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 거울상 이성질체 또는 프로드러그를 갖는다:
Figure pct00006
일부 실시양태에서, X는 C-R1이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 거울상 이성질체 또는 프로드러그를 갖는다:
Figure pct00007
일부 실시양태에서, R1은 -NR2R3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -NHR2이다. 일부 실시양태에서, R1은 -NH2이다.
일부 실시양태에서, R2는 수소, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 또는 C3-C6시클로알킬이고; R3는 수소, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 또는 C3-C6시클로알킬이며; 또는 R2 및 R3는 이들이 결합된 N 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 4원, 치환되거나 비치환된 5원 또는 치환되거나 비치환된 6원 N 함유 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R2는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, 또는 -CH2CN이고; R3는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, 또는 -CH2CF3이며; 또는 R2 및 R3는 이들이 결합된 N 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 아제티디닐, 치환되거나 비치환된 피롤리디닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 티오모르폴리닐, 또는 치환되거나 비치환된 피페라지닐을 형성한다. 일부 실시양태에서, R2는 수소, 또는 C1-C4알킬이고; R3는 수소, 또는 C1-C4알킬이다. 일부 실시양태에서, R3는 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 -OR2이다. 일부 실시양태에서, R2는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, 또는 -CH2CF3이다.
일부 실시양태에서, R1은 R4이고; R4는 F, Cl, Br, -CN, C1-C4알킬, -SC1-C4알킬, -S(=O)C1-C4알킬, -S(=O)2-C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, -CO2C1-C4알킬, 또는 -C(=O)N(R15)2이다. 일부 실시양태에서, R4는 F, Cl, Br, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 또는 -CH2CF3이다.
일부 실시양태에서, R1은 -NR2R3, -OR2, F, Cl, Br, -CN, C1-C4알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 거울상 이성질체 또는 프로드러그를 갖는다:
Figure pct00008
일부 실시양태에서, R11은 수소이고; R12는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬, 또는 1개의 O 원자를 갖는 치환되거나 비치환된 C3-C5헤테로시클로알킬이며; 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 N 함유 헤테로시클로알킬을 형성하고; R13은 수소, -OR15, -N(R15)2, -CN, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6플루오로알킬이며; 또는 R12 및 R13은 이들이 결합된 개재 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 4원 내지 7원 포화 N 함유 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R11은 수소이고; R12는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬, 또는 1개의 O 원자를 갖는 치환되거나 비치환된 C3-C5헤테로시클로알킬이며; 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 N 함유 헤테로시클로알킬을 형성하고; R13은 수소이다.
일부 실시양태에서, R11은 수소이고; R12는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 시클로프로필, CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐이며; 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 아제티디닐, 치환되거나 비치환된 피롤리디닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 티오모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 피페라지닐, 또는 치환되거나 비치환된 아제파닐을 형성하고; R13은 수소, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2 , 또는 -CF3이며; 또는 R12 및 R13은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 아제티디닐, 치환되거나 비치환된 피롤리디닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 티오모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 피페라지닐, 또는 치환되거나 비치환된 아제파닐로부터 선택된 치환되거나 비치환된 모노시클릭 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R11은 수소이고; R12는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 시클로프로필, CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐이며; 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 아제티디닐, 치환되거나 비치환된 피롤리디닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 티오모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 피페라지닐, 또는 치환되거나 비치환된 아제파닐을 형성하며; R13은 수소이다.
일부 실시양태에서, R11은 수소이고; R12는 수소 또는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R11은 수소이고; R12는 수소이다.
일부 실시양태에서, R13은 수소, -OH, -OCH3 , -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R13은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 거울상 이성질체 또는 프로드러그를 갖는다:
Figure pct00009
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VI)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 거울상 이성질체 또는 프로드러그를 갖는다:
Figure pct00010
일부 실시양태에서, R2는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, 또는 -CH2CF3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VII)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 거울상 이성질체 또는 프로드러그를 갖는다:
Figure pct00011
일부 실시양태에서, R4는 F, Cl, Br, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -S(=O)2CH3, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3 , 또는 -C(=O)N(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VIII)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 거울상 이성질체 또는 프로드러그를 갖는다:
Figure pct00012
일부 실시양태에서, R5는 수소, 또는 C1-C4알킬이고; X1은 N 또는 C-R10이며; R10은 수소, F, Cl, Br, -CN, -N(R15)2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알킬, 또는 C1-C4플루오로알콕시이다.
일부 실시양태에서, R10은 수소, F, Cl, Br, -CN, -N(R15)2, 또는 C1-C4알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 , 또는 -CH2CF3이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소, -CH3, 또는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소이다.
일부 실시양태에서, X1은 N이다.
일부 실시양태에서, X1은 C-R10이고; R10은 수소, F, Cl, Br, -CN, -CH3, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), 또는 -C(CH3)3이다.
일부 실시양태에서, X2는 C-R7이고; X3은 C-R7이다. 일부 실시양태에서, X2는 C-H이고; X3는 C-R7이다. 일부 실시양태에서, X2는 C-R7이고; X3는 C-H이다. 일부 실시양태에서, X2는 C-H이고; X3는 C-H이다.
일부 실시양태에서, X2는 N이고; X3는 C-R7이다. 일부 실시양태에서, X2는 N이고; X3는 C-H이다.
일부 실시양태에서, X2는 C-R7이고; X3는 N이다. 일부 실시양태에서, X2는 C-H이고; X3는 N이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C3-C5헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴, -CN, -OR15, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -C(=O)N(R15)OR15, -N(R15)2, -NR15C(=O)R15, -NR15C(=O)OR15, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)NR15OR15, -C(R15)=N-OR15, -SR15, -S(=O)R14, -SO2R14, 또는 -SO2N(R15)2이다.
일부 실시양태에서, R6는 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C3-C5헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴, -CN, -OR15, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -C(=O)N(R15)OR15, -N(R15)2, -NR15C(=O)R15, -NR15C(=O)OR15, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)NR15OR15, -C(R15)=N-OR15, -SR15, -S(=O)R14, -SO2R14, 또는 -SO2N(R15)2이고; 각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, -CN, -OH, -O-(치환되거나 비치환된 C1-C4알킬), 또는 -O-(치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R6는 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 옥세타닐옥시, 테트라히드로푸라닐옥시, 테트라히드로피라닐옥시, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라졸릴, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHOCH3, -C(=O)N(CH3)OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NCH3C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -NCH3C(=O)OCH3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHCH3, -OC(=O)N(CH3)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHCH3, -NCH3C(=O)N(CH3)2, -NHC(=O)NHOCH3, -NHC(=O)NCH3OCH3, -NCH3C(=O)NCH3OCH3, -CH=N-OH, -CH=N-OCH3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, 또는 -SO2N(CH3)2이고; 각각의 R7은 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 , 또는 -OCF3이다.
일부 실시양태에서, R6는 수소, F, Cl, -CH3, -CF3, -C≡CH, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, 아제티디닐, 피롤리디닐, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHOCH3, -C(=O)N(CH3)OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NCH3C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -NCH3C(=O)OCH3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHCH3, -OC(=O)N(CH3)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHCH3, -NCH3C(=O)N(CH3)2, -NHC(=O)NHOCH3, -NHC(=O)NCH3OCH3, -NCH3C(=O)NCH3OCH3, -CH=N-OH, -CH=N-OCH3, -SO2CH3, 또는 -SO2NH2이고; 각각의 R7은 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CN, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, 또는 -OCF3이다.
일부 실시양태에서, R6는 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, -CN, -OH, -O-(치환되거나 비치환된 C1-C4알킬), 또는 -O-(치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬)이고; 각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C3-C5헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴, -CN, -OR15, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -C(=O)N(R15)OR15, -N(R15)2, -NR15C(=O)R15, -NR15C(=O)OR15, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)NR15OR15, -C(R15)=N-OR15, -SR15, -S(=O)R14, -SO2R14, 또는 -SO2N(R15)2이다.
일부 실시양태에서, R6는 수소, F, Cl, Br, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCF3이고; 각각의 R7은 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 옥세타닐옥시, 테트라히드로푸라닐옥시, 테트라히드로피라닐옥시, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라졸릴, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHOCH3, -C(=O)N(CH3)OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NCH3C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -NCH3C(=O)OCH3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHCH3, -OC(=O)N(CH3)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHCH3, -NCH3C(=O)N(CH3)2, -NHC(=O)NHOCH3, -NHC(=O)NCH3OCH3, -NCH3C(=O)NCH3OCH3, -CH=N-OH, -CH=N-OCH3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, 또는 -SO2N(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R6는 수소, F, Cl, Br, -CN, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, 또는 -OCF3이고; 각각의 R7은 독립적으로 수소, F, Cl, -CH3, -CF3, -C≡CH, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라졸릴, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHOCH3, -C(=O)N(CH3)OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NCH3C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -NCH3C(=O)OCH3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHCH3, -OC(=O)N(CH3)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHCH3, -NCH3C(=O)N(CH3)2, -NHC(=O)NHOCH3, -NHC(=O)NCH3OCH3, -NCH3C(=O)NCH3OCH3, -CH=N-OH, -CH=N-OCH3, -SO2CH3, 또는 -SO2NH2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IX)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 거울상 이성질체 또는 프로드러그를 갖는다:
Figure pct00013
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (X)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 거울상 이성질체 또는 프로드러그를 갖는다:
Figure pct00014
일부 실시양태에서, Rb는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 카르보사이클, 또는 치환되거나 비치환된 모노시클릭 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, Rb는 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, Rb는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), 또는 -CH2C(CH3)3이다. 일부 실시양태에서, Rb는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), 또는 -C(CH3)3이다.
일부 실시양태에서, R1은 -NR2R3이고; R2는 수소, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 또는 C3-C6시클로알킬이며; R3는 수소, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 또는 C3-C6시클로알킬이고; 또는 R2 및 R3는 이들이 결합된 N 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 4원, 치환되거나 비치환된 5원 또는 치환되거나 비치환된 6원 N 함유 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R2는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN 또는 -CH2CF3이고; R3는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, 또는 -CH2CF3이고; 또는 R2 및 R3는 이들이 결합된 N 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 아제티디닐, 치환되거나 비치환된 피롤리디닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 티오모르폴리닐, 또는 치환되거나 비치환된 피페라지닐을 형성한다. 일부 실시양태에서, R2는 수소, 또는 -CH3이고; R3는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, 또는 -CH2CF3이며; 또는 R2 및 R3는 이들이 결합된 N 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 아제티디닐, 치환되거나 비치환된 피롤리디닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 티오모르폴리닐, 또는 치환되거나 비치환된 피페라지닐을 형성한다. 일부 실시양태에서, R2는 수소, -CH3, 또는 -CH2CH3이고; R3는 수소, -CH3, 또는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R3는 수소이다. 일부 실시양태에서, R2는 수소이고; R3는 수소이다. 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 -OR2이고; R2는 수소, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 또는 C3-C6시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, 또는 -CH2CF3이다.
일부 실시양태에서, R1은 R4이고; R4는 F, Cl, Br, -CN, C1-C4알킬, -SC1-C4알킬, -S(=O)C1-C4알킬, -S(=O)2-C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, -CO2C1-C4알킬, 또는 -C(=O)N(R15)2이다.
일부 실시양태에서, R4는 F, Cl, Br, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -S(=O)2CH3, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, 또는 -C(=O)N(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R1은 -NR2R3, -OR2, F, Cl, Br, -CN, C1-C4알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (XI)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 거울상 이성질체 또는 프로드러그를 갖는다:
Figure pct00015
일부 실시양태에서, R11은 수소이고; R12는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬, 또는 1개의 O 원자를 갖는 치환되거나 비치환된 C3-C5헤테로시클로알킬이며; 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 N 함유 헤테로시클로알킬을 형성하고; R13은 수소, -OR15, -N(R15)2, -CN, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6플루오로알킬이며; 또는 R12 및 R13은 이들이 결합된 개재 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 4원 내지 7원 포화 N 함유 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R11은 수소이고; R12는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 시클로프로필, CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐이며; 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 아제티디닐, 치환되거나 비치환된 피롤리디닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 티오모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 피페라지닐, 또는 치환되거나 비치환된 아제파닐을 형성하고; R13은 수소, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이며; 또는 R12 및 R13은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 아제티디닐, 치환되거나 비치환된 피롤리디닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 티오모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 피페라지닐, 또는 치환되거나 비치환된 아제파닐로부터 선택된 치환되거나 비치환된 모노시클릭 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R11은 수소이고; R12는 수소 또는 -CH3이다.
일부 실시양태에서, R8은 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C3-C5헤테로시클로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -NR15C(=O)R15, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, 또는 -SO2N(R15)2이며; R9은 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C3-C5헤테로시클로알킬, -CN, -OH, -O-(치환되거나 비치환된 C1-C4알킬), 또는 -O-(치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R8은 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CN, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 또는 피롤리디닐이고; R9은 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CN, 또는 -OCF3이다.
일부 실시양태에서, R8은 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, 아제티디닐, 또는 피롤리디닐이고; R9은 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, 또는 -OCF3이다.
일부 실시양태에서, R8은 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, 또는 -OCF3이고; R9은 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, 또는 -OCF3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 거울상 이성질체 또는 프로드러그를 갖는다:
Figure pct00016
.
일부 실시양태에서, Ra, R13, R8, 및 R9은 표 1, 표 2, 또는 표 3에서 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R2는 표 1에서 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, Ra, R2, R13, R8, 및 R9은 표 1에서 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, Ra, R8, 및 R9은 표 1, 표 2, 표 3, 또는 표 4에서 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 거울상 이성질체 또는 프로드러그를 갖는다:
Figure pct00017
일부 실시양태에서, Ra, R8, 및 R9은 표 1, 표 2, 또는 표 3에서 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R1은 표 2에서 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, Ra, R1, R8, 및 R9은 표 2에서 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, Ra, R8, 및 R9은 표 1, 표 2, 표 3, 또는 표 4에서 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 거울상 이성질체 또는 프로드러그를 갖는다:
Figure pct00018
일부 실시양태에서, Ra, R13, R8, 및 R9은 표 1, 표 2, 또는 표 3에서 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, Ra, R13, R8, 및 R9은 표 3에서 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, Ra, R8, 및 R9은 표 1, 표 2, 표 3, 또는 표 4에서 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 거울상 이성질체 또는 프로드러그를 갖는다:
Figure pct00019
일부 실시양태에서, Ra, R1, R11, R8, 및 R9은 표 4에서 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, Ra, R8, 및 R9은 표 1, 표 2, 표 3, 또는 표 4에서 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R11은 표 4에서 기재된 바와 같다.
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전체에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택된다.
본원에서 기재된 예시적인 화합물은 하기 표에 기재된 화합물을 포함한다:
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
표 1의 화합물은 하기와 같이 명명된다:
1- 1: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 2: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 3: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,6-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 4: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-에테닐-5,6-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 5: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-에틸-5,6-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 6: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 7: 4-[trans-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 8: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
1- 9: 2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-5-술폰아미드;
1- 10: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
1- 11: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 12: 2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴;
1- 13: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
1- 14: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-[5-(트리플루오로메톡시)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피리딘-2-아민;
1- 15: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(6,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 16: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-[5-(옥세탄-3-일옥시)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피리딘-2-아민;
1- 17: 2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-N-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-7-카르복사미드;
1- 18: 2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-N-메톡시-N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-7-카르복사미드;
1- 19: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-시클로부톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 20: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-시클로프로폭시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 21: 2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-7-카르보니트릴;
1- 22: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-{7-[(히드록시이미노)메틸]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-2-아민;
1- 23: 2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-N-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드;
1- 24: 2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-N-메톡시-N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드;
1- 25: 3-[6-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-3-일]-5-메틸벤조니트릴;
1- 26: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-[5-(3-플루오로아제티딘-1-일)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피리딘-2-아민;
1-27: 메틸 N-{2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-7-일}카르바메이트;
1- 28: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N-메틸피리딘-2-아민;
1- 29: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(6-클로로-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 30: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-N-에틸-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1-31: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-{5,5-디플루오로-4,6-디옥사-10,12-디아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),8,10-테트라엔-11-일}-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 32: 3-[6-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-3-일]-5-플루오로벤조니트릴;
1- 33: 2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-인돌-6-카르보니트릴;
1- 34: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-[(프로판-2-일옥시)이미노]메틸]피리딘-2-아민;
1- 35: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-[(tert-부톡시)이미노]메틸]-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 36: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-[(tert-부톡시)이미노]메틸]-5-(3,5-디메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 37: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-클로로-5-메틸페닐)-3-[(프로판-2-일옥시)이미노]메틸]피리딘-2-아민;
1- 38: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-[(tert-부톡시)이미노]메틸]-5-(3-클로로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 39: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-클로로-5-메틸페닐)-3-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-2-아민;
1- 40: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-{5-[(메톡시이미노)메틸]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-2-아민;
1-41: trans-4-아미노-1-[2-아미노-3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3,5-디메틸페닐)피리딘-4-일]피페리딘-3-카르보니트릴;
1-42: trans-4-아미노-1-[2-아미노-3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-4-일]피페리딘-3-카르보니트릴;
1- 43: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-[5-(아제티딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 44: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-{4-[(메톡시이미노)메틸]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-2-아민;
1-45: 메틸 N-{2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}카르바메이트;
1- 46: 1-{2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}-3-메톡시우레아;
1- 47: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-{5-[(히드록시이미노)메틸]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-2-아민;
1- 48: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N-메틸피리딘-2-아민;
1- 49: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-N-에틸-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 50: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,6-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-N-에틸-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 51: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-{1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}피리딘-2-아민;
1- 52: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-{1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민;
1- 53: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(5-메탄술포닐-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
1- 54: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-클로로-7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 55: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,6-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N-메틸피리딘-2-아민;
1- 56: 3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N-(2-메톡시에틸)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-아민;
1- 57: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,6-디플루오로-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 58: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(6-플루오로-4-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 59: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(4-플루오로-6-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
1- 60: 2-({2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-4-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-6-일}옥시)아세토니트릴;
1- 61: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-{7-플루오로-5-[(메톡시이미노)메틸]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-2-아민;
1- 62: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-{6-플루오로-4-[(히드록시이미노)메틸]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 63: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-{4-[(히드록시이미노)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}피리딘-2-아민;
1- 64: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-{7-[(히드록시이미노)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민;
1- 65: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-에티닐-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 66: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-에티닐-7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 67: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)피리딘-2-아민;
1- 68: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-클로로-7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)피리딘-2-아민;
1- 69: 2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴;
1- 70: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-6-카르보니트릴;
1- 71: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민;
1- 72: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(7-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N-메틸피리딘-2-아민;
1- 73: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(7-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 74: 2-({2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-5-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-7-일}옥시)아세토니트릴;
1- 75: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-클로로-7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N-메틸피리딘-2-아민;
1- 76: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-{7-메톡시-5-[(메톡시이미노)메틸]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-2-아민;
1- 77: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
1- 78: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3,5-디메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 79: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-클로로-5-메틸페닐)-3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
1- 80: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 81: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-아민;
1- 82: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-클로로-7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-아민;
1- 83: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3,5-디메틸페닐)-3-(6-플루오로-4-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
1- 84: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3,5-디메틸페닐)-3-(5-플루오로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
1- 85: 2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)피리딘-3-일]-7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴;
1- 86: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[5-(트리플루오로메톡시)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피리딘-2-아민;
1- 87: 2-({2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)피리딘-3-일]-5-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-7-일}옥시)아세토니트릴;
1- 88: 2-({2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)피리딘-3-일]-7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}옥시)아세토니트릴;
1- 89: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-(메틸아미노)피리딘-3-일]-7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴;
1- 90: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-(5-플루오로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
1- 91: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-(5-플루오로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
1- 92: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-클로로페닐)-3-(5-플루오로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
1- 93: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-플루오로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-메틸페닐)피리딘-2-아민;
1- 94: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-클로로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민.
일부 실시양태에서, 표 1에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에서 제공된다.
Figure pct00029
Figure pct00030
표 2의 화합물은 하기와 같이 명명된다:
2- 1: 1-[3-(5-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-4-일]피페리딘-4-아민;
2- 2: 1-[3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-4-일]피페리딘-4-아민;
2- 3: 1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메톡시-3-(5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-4-일]피페리딘-4-아민;
2- 4: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-올;
2- 5: 1-[3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-4-일]피페리딘-4-아민;
2- 6: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-6-메톡시피리딘-3-일]-5-메틸벤조니트릴;
2- 7: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,6-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-올;
2- 8: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴;
2- 9: 1-(3-{6-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-아민;
2- 10: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-올;
2- 11: 1-[2-클로로-3-(5-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-아민;
2- 12: 1-{3-[(1E)-[(tert-부톡시)이미노]메틸]-5-(3-클로로-5-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-4-일}피페리딘-4-아민;
2- 13: 1-(3-{5-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-아민;
2- 14: 1-[3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-4-일]피페리딘-4-아민;
2- 15: 1-[3-(5-플루오로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메틸피리딘-4-일]피페리딘-4-아민.
일부 실시양태에서, 표 2에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에서 제공된다.
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
표 3의 화합물은 하기와 같이 명명된다:
3- 1: 1-[3-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
3- 2: 1-[3-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
3- 3: 1-[3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
3- 4: 1-[3-(6-플루오로-1H-인돌-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
3- 5: 1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
3- 6: 1-[3-(4-클로로-1H-인돌-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
3- 7: 1-[3-(7-클로로-1H-인돌-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
3- 8: 1-[3-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
3- 9: 1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
3- 10: 1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
3-11: trans-1-[3-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]-3-메톡시피페리딘-4-아민;
3- 12: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-1H-인돌-6-카르보니트릴;
3- 13: 1-[3-(5-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
3- 14: 1-[3-(3,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
3- 15: 1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-[6-(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-1H-인돌-2-일]피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
3- 16: 1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(6-메틸-1H-인돌-2-일)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
3- 17: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-1H-인돌-5-카르보니트릴;
3-18: 메틸 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-1H-인돌-6-카르복실레이트;
3- 19: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-1H-인돌-6-카르복사미드;
3- 20: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-N-메톡시-1H-인돌-6-카르복사미드;
3- 21: 1-[3-(3-클로로-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
3- 22: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴;
3- 23: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-1H-인돌-7-카르보니트릴;
3- 24: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-3-클로로-1H-인돌-6-카르보니트릴;
3- 25: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-6-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴;
3- 26: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-1H-인돌-3,6-디카르보니트릴.
일부 실시양태에서, 표 3에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에서 제공된다.
Figure pct00035
Figure pct00036
표 4의 화합물은 하기와 같이 명명된다:
4- 1: 3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N-메틸-4-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피리딘-2-아민;
4- 2: 2-[2-아미노-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-6-카르보니트릴;
4- 3: 2-[2-아미노-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]-7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴;
4- 4: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민;
4- 5: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N,N-디메틸피리딘-2-아민;
4- 6: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-플루오로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N,N-디메틸피리딘-2-아민;
4- 7: 1-[3-(5-플루오로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-4-일]피페리딘-4-아민;
4- 8: 1-[3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]피페리딘-4-아민;
4- 9: 1-[3-(5-플루오로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-5-(3-플루오로페닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-아민;
4- 10: 3-(5-플루오로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피리딘-2-아민;
4- 11: 1-[3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일]피페리딘-4-아민.
일부 실시양태에서, 표 4에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에서 제공된다.
한 양상에서, 본원에서 기재된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태이다. 또한, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물은 본 개시의 범위에 포함된다. 게다가, 본원에서 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매와 함께 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 제시된 화합물의 용매화된 형태는 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다.
본원에서 사용된 바의 "약학적으로 허용 가능한"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 손상시키지 않고 비교적 비독성인 캐리어 또는 희석제와 같은 물질을 의미한다, 즉, 물질은 그것이 함유된 조성물 내의 임의의 성분과 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 유해한 방식으로 상호 작용하지 않고 개인에게 투여된다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 적합한 음이온과 조합된 치료적 활성제의 양이온 형태, 또는 대안적인 실시양태에서, 적합한 양이온과 조합된 치료적 활성제의 음이온 형태로 구성된 치료적 활성제의 형태를 의미한다. 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Z
Figure pct00037
rich:Wiley-VCH/VHCA, 2002.] 약학적 염은 일반적으로 가용성이며 비이온성 종보다 위액 및 장액에서 더 급속하게 가용성이므로 고체 제형에서 유용하다. 더욱이, 이들의 용해도는 종종 pH의 함수이기 때문에, 소화관의 하나 또는 다른 부분에서의 선택적 용해가 가능하며, 이 능력은 지연 및 지속 방출 거동의 한 양상으로서 다룰 수 있다. 또한, 염 형성 분자는 중성 형태와 평형으로 있을 수 있기 때문에, 생체막의 통과를 조정할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (I)의 화합물과 산의 반응으로 수득된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(즉 유리 염기 형태)은 염기성이며 유기산 또는 무기산과 반응된다. 무기산은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 및 메타인산을 포함한다. 유기산은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 1-히드록시-2-나프토산; 2,2-디클로로아세트산; 2-히드록시에탄술폰산; 2-옥소글루타르산; 4-아세타미도벤조산; 4-아미노살리실산; 아세트산; 아디프산; 아스코르브산(L); 아스파르트산(L); 벤젠술폰산; 벤조산; 캄포르산(+); 캄포르-10-술폰산(+); 카프르산(데칸산); 카프로산(헥산산); 카프릴산(옥탄산); 탄산; 신남산; 시트르산; 시클람산; 도데실황산; 에탄-1,2-디술폰산; 에탄술폰산; 포름산; 푸마르산; 갈락타르산; 겐티스산; 글루코헵톤산(D); 글루콘산(D); 글루쿠론산(D); 글루탐산; 글루타르산; 글리세로인산; 글리콜산; 히푸르산; 이소부티르산; 락트산(DL); 락토비온산; 라우르산; 말레산; 말산(-L); 말론산; 만델산(DL); 메탄술폰산; 나프탈렌-1,5-디술폰산; 나프탈렌-2-술폰산; 니코틴산; 올레산; 옥살산; 팔미트산; 파모산; 인산; 프로프리온산; 피로글루탐산(-L); 살리실산; 세바스산; 스테아르산; 숙신산; 황산; 타르타르산(+L); 티오시안산; 톨루엔술폰산(p); 운데실렌산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 클로라이드 염, 술페이트염, 브로마이드염, 메실레이트염, 말레에이트염, 시트레이트염 또는 포스페이트염으로서 제조된다.
일부 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (I)의 화합물과 염기를 반응시켜 수득된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 산성이며 염기와 반응한다. 이러한 상황에서, 화학식 (I)의 화합물의 산성 양성자는 금속 이온, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 알루미늄 이온으로 치환된다. 일부 경우에, 본원에서 기재된 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 메글루민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민과 같은 유기 염기와 배위된다. 다른 경우에, 본원에서 기재된 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아르기닌, 리신, 등과 같은 아미노산과 염을 형성한다. 산성 양성자를 포함하는 화합물과 염을 형성하기 위해 사용되는 허용 가능한 무기 염기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 나트륨염, 칼슘염, 칼륨염, 마그네슘염, 메글루민염, N-메틸글루카민염 또는 암모늄염으로서 제조된다.
약학적으로 허용 가능한 염에 대한 언급은 용매 첨가 형태를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 일부 실시양태에서, 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매와의 결정화 공정 동안 형성된다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우 알코올레이트가 형성된다. 본원에서 기재된 화합물의 용매화물은 본원에서 기재된 공정 동안 편리하게 제조되거나 형성된다. 게다가, 본원에서 제공된 화합물은 임의로 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재한다.
본원에서 기재된 방법 및 제제는 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물의 N-옥시드(적절한 경우), 또는 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 용도를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 유기 라디칼(예컨대, 알킬기, 방향족 고리) 상의 부위는 다양한 대사 반응을 받기 쉽다. 유기 라디칼 상에 적절한 치환기를 혼입하면 이 대사 경로를 감소, 최소화 또는 제거할 것이다. 특정 실시양태에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 감수성을 감소시키거나 제거하기 위한 적절한 치환기는 단지 예로써 할로겐, 중수소, 알킬기, 할로알킬기 또는 중수소알킬기이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 동위 원소로(예컨대, 방사성 동위 원소로) 또는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 발색단 또는 형광 모이어 티, 생물발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하는 또 다른 기타 수단에 의해 표지된다.
본원에서 기재된 화합물은 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된다는 사실 이외에 본원에서 제시된 다양한 화학식 및 구조로 나열된 것과 동일한, 동위 원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소, 염소, 요오드, 인의 동위 원소, 예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl, 123I,　124I,　125I, 131I, 32P 및 33P를 포함한다. 한 양상에서, 본원에서 기재된 동위 원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위 원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 어세이에서 유용하다. 한 양상에서, 중수소와 같은 동위원소를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예컨대 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정한 치료적 장점을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 입체중심을 갖고 있고 각각의 입체중심은 독립적으로 R 또는 S 배치로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R 배치로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 S 배치로 존재한다. 본원에서 제시한 화합물은 모든 부분입체 이성질체, 개별 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 및 에피머 형태뿐만 아니라 이의 적절한 혼합물을 포함한다. 본원에서 제공된 화합물 및 방법은 모든 cis, trans, syn, anti, E(entgegen), 및 Z(zusammen) 이성질체뿐만 아니라 이의 적절한 혼합물을 포함한다.
개별 입체 이성질체는 원한다면, 입체선택적 합성 및/또는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체 이성질체의 분리 또는 비키랄 또는 키랄 크로마토그래피 컬럼 또는 적절한 용매 또는 용매의 혼합물 중의 결정화 및 재결정화에 의한 부분입체 이성질체의 분리와 같은 방법에 의해 수득된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체 이성질체 화합물/염을 형성하고, 부분입체 이성질체를 분리하며 광학적으로 순수한 개별 거울상 이성질체를 회수함으로써 이의 개별 입체이성질체로 제조된다. 일부 실시양태에서, 개별 거울상 이성질체의 분할은 본원에서 기재된 화합물의 공유 부분입체 이성질체 유도체를 사용하여 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 부분입체 이성질체는 용해도의 차이를 근거로 한 분리/분할 기술에 의해 분리된다. 다른 실시양태에서, 입체 이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의해, 또는 부분입체 이성질체 염의 형성 및 재결정화 또는 크로마토그래피, 또는 이의 임의의 조합에 의한 분리에 의해 수행된다. 문헌[Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.] 일부 실시양태에서, 입체 이성질체는 입체선택적 합성에 의해 수득 된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 프로드러그로서 제조된다. "프로드러그"는 생체 내에서 모 약물로 전환되는 약제를 의미한다. 프로드러그는 어떤 경우에는 이들이 모 약물보다 투여하기가 더 용이하기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 프로드러그는 경구 투여에 의해 생물학적으로 이용 가능한 반면 모 약물은 그렇지 않다. 추가로 또는 대안적으로, 프로드러그는 또한 모 약물에 비해 약학적 조성물에서 개선된 용해도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로드러그의 설계는 효과적인 수 용해도를 증가시킨다. 제한함이 없이 프로드러그의 예는 에스테르("프로드러그")로서 투여되지만 그 후 대사적으로 가수분해되어 활성 실체를 제공하는 본원에 기재된 화합물이다. 프로드러그의 추가 예는 산성기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)이며, 이 펩티드는 대사되어 활성 모이어티를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 생체 내 투여시 프로드러그는 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료학적 활성 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 실시양태에서, 프로드러그는 하나 이상의 단계 또는 공정에 의해 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료학적 활성 형태로 효소 대사된다.
본원에서 기재된 화합물의 프로드러그는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 에스테르, 에테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, N-알킬옥시아실 유도체, 삼차 아민의 사차 유도체, N-만니히(Mannich) 염기, 시프(Schiff) 염기, 아미노산 콘주게이트, 포스페이트 에스테르, 및 술포네이트 에스테르를 포함한다. 예를 들어 프로드러그의 설계는 문헌[Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; and Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38]을 참조하며, 이들 각각은 본원에서 참고로 포함시켰다. 일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 화합물내의 히드록실기는 프로드러그를 형성하기 위해 사용되며, 이 히드록실기는 아실옥시알킬 에스테르, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 포스페이트 에스테르, 슈가 에스테르, 에테르, 등에 포함된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 화합물 내의 히드록실기는 생체 내에서 히드록실기가 그 후 대사되어 카르복실산 기를 제공하는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 카르복실기는 생체 내에서 대사되어 카르복실산 기를 제공하는 에스테르 또는 아미드(즉 프로드러그)를 제공하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 알킬 에스테르 프로드러그로서 제조된다.
프로드러그가 생체 내에서 대사되어 본원에서 제시된 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 본원에서 기재된 화합물의 프로드러그 형태는 청구범위에 포함된다. 일부 경우에, 본원에서 기재된 화합물의 일부는 또 다른 유도체 또는 활성 화합물을 위한 프로드러그이다.
일부 실시양태에서, 히드록실기(들), 아미노기(들) 및/또는 카르복실산기(들) 중 임의의 하나는 적합한 방식으로 기능화되어 프로드러그 모이어티를 제공한다. 일부 실시양태에서, 프로드러그 모이어티는 상기 기재된 바와 같다.
부가적인 또는 추가의 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 대사산물을 생성할 필요가 있는 유기체에 투여시 대사되며, 이어서 원하는 치료 효과를 포함하여 원하는 효과를 생성하는데 사용된다.
본원에서 개시된 화합물의 "대사산물"은 화합물이 대사되었을 때 형성된 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사산물"은 화합물이 대사되었을 때 형성된 화합물의 생물학적 활성 유도체를 의미한다. 본원에서 사용된 바의 용어 "대사된다"는 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 과정(이것으로 제한되는 것은 아니지만, 가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매화되는 반응 포함)의 합을 의미한다. 따라서, 효소는 화합물에 특정한 구조적 변형을 생성할 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매작용 하는 반면, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자의 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카르복실산, 아민 및 유리 술프히드릴기로의 전이를 촉매작용 한다. 본원에서 개시된 화합물의 대사산물은 화합물을 숙주에 투여하고 숙주로부터 조직 샘플을 분석하거나, 또는 시험관 내에서 간 세포와 화합물을 인큐베이션하고, 생성된 화합물을 분석함으로써 임의로 확인된다.
일부 상황에서, 화합물은 호변 이성질체로 존재할 수 있다. 모든 호변 이성질체는 본원에서 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다. "호변 이성질체"는 분자의 한 원자에서 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동이 가능한 분자를 의미한다. 본원에서 제시된 화합물은, 특정 실시양태에서, 호변 이성질체로 존재한다. 호변이성질화가 가능한 상황에서, 호변 이성질체의 화학 평형이 존재할 것이다. 호변 이성질체의 정확한 비는 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 포함하는 여러 요인에 의존한다. 호변 이성질체 평형의 일부 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00038
일부 경우에, 헤테로시클릭 고리는 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 상황에서, 상기 화합물의 구조는 하나의 호변 이성질체 형태로 예시되거나 명명되지만 대안적인 호변 이성질체 형태로 예시되거나 명명될 수 있는 것으로 이해된다. 대안적인 호변 이성질체 형태, 예를 들어 하기에 예시된 구조 등은 본 개시에 명시적으로 포함된다. 예를 들어, 벤즈이미다졸 또는 이미다졸은 하기 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다:
Figure pct00039
화합물의 합성
본원에서 기재된 화학식 (I)의 화합물은 표준 합성 기술을 사용하여 또는 본원에서 기재된 방법과 조합하여 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성한다.
달리 명시되지 않는 한, 질량 분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 종래의 방법이 사용된다.
화합물은 예를 들어, 문헌[March's Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley and Sons, Inc.]에 기재된 것과 같은 표준 유기 화학 기술을 사용하여 제조된다. 본원에서 기재된 합성 변환을 위한 대안적인 반응 조건은 용매, 반응 온도, 반응 시간뿐만 아니라 상이한 화학 시약 및 다른 반응 조건의 변형 등을 사용할 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물을 도식 A에서 기재된 바와 같이 제조한다.
Figure pct00040
4-Boc 아미노피페리딘에 의한 I의 친핵성 치환은 중간체 II를 제공하였다. 화합물 II를 NBS로 처리하여 중간체 III을 수득하고, 이것은 후속하여 ArR8R9B(OH)2와의 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 반응과 같은 유기금속 커플링 반응에 의해 중간체 IV로 전환시켰다. IV와 상응하는 1,2-디아미노벤젠 간의 벤즈이미다졸 형성은 대기 산소하에 Na2S2O5 가 있거나 없이 습식 DMF 또는 NMP 또는 DMSO 또는 다른 용매에서 가열함으로써 달성되었다. 적절한 탈보호 방법을 사용한 후속하는 보호기의 제거로 화합물 V를 수득하였다. 중간체 IV는 또한 피리딘의 존재하에 R8O-NH2와의 옥심 형성 및 후속하여 적절한 산 조건에서 보호기를 제거함으로써 VI으로 전환시켰다.
일부 다른 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 도식 B에서 기재된 바와 같이 제조한다.
Figure pct00041
상업적으로 입수 가능한 VII는 4-Boc 아미노피페리딘과 SN2 반응을 수행하여 중간체 VIII을 생성하였으며, 이것은 ArR8R9B(OH)2와의 스즈키-미야우라 반응에 의해 IX로 변환되었다. 후속하여, 중간체 X로의 선택적 브롬화는 NBS로 처리하여 달성하였다. 그 후, 화합물 X는 상응하는 인돌-2-보론산과의 스즈키-미야우라 반응 및 후속하여 적절한 탈보호 방법을 사용한 보호기의 제거에 의해 XI로 전환시켰다.
일부 다른 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 도식 C에서 기재된 바와 같이 제조한다.
Figure pct00042
화합물 XIII은 상업적으로 입수 가능한 XII로부터 출발하여 도식 A의 단계 a) 내지 단계 e)에서 기재된 유사한 방식에 의해 제조하였다. XIV로의 변환은 XIII의 산 촉매작용된 탈메틸화에 의해 달성되었다. 히드록실 피리딘은 POCl3 내에서 환류에 의해 XV로 전환되었다. 시아노 유사체(XVI)는 3 단계, 일차 아민의 보호, Cl을 CN으로 치환, 및 산성 조건에서 탈보호를 통해 수득된다. 2 위치에서 알킬기의 도입은 또한 스틸 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 도식 D에서 기재된 바와 같이 제조한다.
Figure pct00043
NaHCO3 또는 KHCO3와 같은 무기 염기의 존재하에 XVII과 4-Boc 아미노피페리딘의 SN2 반응은 2종의 레지오이성질체(~1/1 비)의 혼합물을 생성하였으며, 이것을 분리하여 중간체 XVIII을 수득하였다. 후속하여, XVIII을 ArR8R9B(OH)2와의 스즈키-미야우라 반응에 의해 XIX로 전환시켰다. 화합물 XXI을 XIX로부터 2단계, POCl3와의 염소화 및 상응하는 인돌-2-보론산과의 스즈키-미야우라 반응을 통해 수득하였다. 적절한 탈보호 방법을 사용하는 보호기의 제거는 화합물 XXII를 제공하고, 또한 NCS를 사용한 처리에 의한 인돌의 3 위치에서 염소화 및 산을 사용한 탈보호는 화합물 XXIII(R= Cl)을 제공한다. 인돌의 3 위치의 시안화(XXIII, R = CN)는 클로로술포닐 이소시아네이트(CSI)를 사용한 처리로 달성되었다.
일부 다른 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 도식 E에서 기재된 바와 같이 제조한다.
Figure pct00044
중간체 XX은 2-페닐비닐보론산과의 스즈키-미야우라 반응에 의해 XXIV로 전환되었다. 올레핀은 르뮤-존슨(Lemieux-Johnson) 산화에 의한 산화 절단을 원활하게 수행하여 XXV를 형성하였다. 상응하는 1,2-디아미노벤젠과의 벤즈이미다졸 형성은 습윤 DMF 또는 DMSO 또는 다른 용매에서 대기 산소하에 가열하여 달성하였다. 적절한 탈보호 방법을 사용한 보호기의 후속하는 제거로 화합물 XXVI을 수득하였다.
일부 다른 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 도식 F에서 기재된 바와 같이 제조한다.
Figure pct00045
아미노 피리딘 IV는 상응하는 알킬 할라이드(R2-X) 및 염기를 사용하여 XXVII로 알킬화되었다. 도식 A에서 기재된 유사한 방식에 의한 벤즈이미다졸 형성 및 탈보호로 화합물 XXVIII을 수득하였다. 알킬 할라이드(R5-X)와 XXIX의 N-알킬화는 위치선택적으로 달성할 수 있으며 아미노 보호기의 탈보호는 또한 화합물 XXX을 생성하였다.
일부 실시양태에서, 화합물은 도식 G에 기재된 바와 같이 제조한다.
Figure pct00046
보호된 4-아미노 피페라딘 유사체로 2,4-디클로로피리딘-3-카르복스알데히드 XXXI를 단계적으로 치환한 후(단계 a), 또 다른 아민(R2R2'NH) 또는 메탄티올 나트륨 염 또는 알킬보론산과의 치환 반응(단계 b)으로 XXXII를 생성하였다. 후속하는 브롬화(단계 c) 및 이어서 스즈키 커플링(단계 d)으로 화합물 XXXIII을 수득하며, 이것을 페닐렌디아민과의 벤즈이미다졸 형성을 수행하여 XXXIV(단계 e)를 수득한다. 후속하여 도식 A에서 기재된 유사한 방식으로 탈보호(단계 g)하여 Y=NR2R2 ' 또는 알킬일 때 화합물 XXXV를 수득하였다. Y=SCH3인 경우, XXXIV를 m-CPBA와 같은 산화 시약으로 처리하여 상응하는 술폭시드를 수득하였으며 이것을 그 후 R2R2'NH로 치환한 후 아민 상의 보호기를 탈보호하여 원하는 생성물 XXXV를 수득하였다.
일부 다른 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 도식 H에서 기재된 바와 같이 제조한다.
Figure pct00047
NBS와의 I의 위치선택적 브롬화는 중간체 XXXVI를 제공하였다. XXXVI에서 XXXIX로의 전환은 도식 A에서 기재된 유사한 방식에 의해 완성되었다.
일부 다른 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 도식 I에서 기재된 바와 같이 제조한다.
Figure pct00048
화합물 XXXIX는 아민과 반응하여 XL을 형성하였다. XL의 브롬화 및 그 후 스즈키 커플링 반응은 XLI을 생성하였으며, 이것을 아릴-디아민과 함께 가열하여 XLII을 생성하였다. 알코올의 존재하에 일산화탄소 삽입은 XLIII의 형성을 초래하였으며, 이는 암모니아에 의해 XLIVI로 전환될 수 있고, 더 탈수하여 XLV를 제공하였다. XLIII, 또는 XLVI 또는 XLV의 탈보호로 XLVI를 수득하였다
특정 용어
달리 언급되지 않는 한, 본 출원에서 사용된 하기 용어는 하기에서 주어진 정의를 갖는다. 용어 "포함하는"뿐만 아니라 "포함하다", 및 "포함된"과 같은 다른 형태의 사용은 제한되지 않는다. 본원에서 사용된 섹션 제목은 단지 조직적인 목적만을 위한 것이며 기술된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에서 사용된 바의, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx를 포함한다. 단지 예로서, "C1-C6"로 표기된 기는 모이어티에 1 내지 6개의 탄소 원자, 즉 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 기가 있음을 나타낸다. 따라서, 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬기에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타낸다, 즉, 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸 중에서 선택된다.
"알킬" 기는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 알킬기는 분지쇄 또는 직쇄이다. 일부 실시양태에서, "알킬"기는 1 내지 10개의 탄소 원자, 즉 C1-C10알킬을 갖는다. 본원에서 나타날 때마다, "1 내지 10"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 의미한다; 예컨대, "1 내지 10개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 최대 10개의 탄소 원자를 포함하여 구성되지만, 본 정의는 수치 범위가 표기되지 않은 용어 "알킬"의 출현도 또한 대상으로 하고 있다. 일부 실시양태에서, 알킬은 C1-C6알킬이다. 한 양상에서 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다. 일반적인 알킬기는 이것으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 또는 헥실을 포함한다.
"알킬렌"기는 2가 알킬 라디칼을 의미한다. 상기 언급된 임의의 1가 알킬기는 알킬로부터 제2 수소 원자를 제거함에 의한 알킬렌이 될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 C1-C6알킬렌이다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 C1-C4알킬렌이다. 일반적인 알킬렌기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 -CH2-이다.
"알콕시"기는 (알킬)O-기를 의미하며, 여기에서 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "알킬아민"은 x는 0이고 y는 2이거나, x는 1이고 y는 1이거나, x는 2이고 y는 0인 -N(알킬)xHy 기를 의미한다.
"히드록시알킬"은 1개의 수소 원자가 히드록실로 치환된 알킬을 의미한다. 일부 실시양태에서, 히드록시알킬은 C1-C4히드록시알킬이다. 일반적인 히드록시알킬기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, 등을 포함한다.
"아미노알킬"은 1개의 수소 원자가 아미노로 치환된 알킬을 의미한다. 일부 실시양태에서, 아미노알킬은 C1-C4아미노알킬이다. 일반적인 아미노알킬기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 알킬기의 유형을 의미한다. 한 실시양태에서, 알케닐기는 화학식 -C(R)=CR2을 가지며, 식 중 R은 동일하거나 상이할 수 있는 알케닐기의 나머지 부분을 의미한다. 일부 실시양태에서, R은 H 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 에테닐(즉, 비닐), 프로페닐(즉, 알릴), 부테닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 등으로부터 선택된다. 알케닐기의 비제한적인 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3, 및 -CH2CH=CH2를 포함한다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재하는 알킬기의 유형을 의미한다. 한 실시양태에서, 알키닐기는 화학식 -C≡C-R을 가지며, 식 중 R은 알키닐기의 나머지 부분을 의미한다. 일부 실시양태에서, R은 H 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 등으로부터 선택된다. 알키닐기의 비제한적인 예는 -C≡CH, -C≡CCH3 -C≡CCH2CH3, -CH2C≡CH를 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예컨대, 산소, 질소(예컨대, -NH-, -N(알킬)-), 황 또는 이들의 조합으로부터 선택된 알킬기를 의미한다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지에 결합된다. 한 양상에서, 헤테로알킬은 C1-C6헤테로알킬이다.
용어 "방향족"은 n이 정수인 4n+2π 전자를 함유하는 비편재화된 π전자계를 갖는 평면 고리를 의미한다. 용어 "방향족"은 카르보시클릭 아릴("아릴", 예컨대, 페닐) 및 헤테로시클릭 아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족")기 (예컨대, 피리딘) 모두를 포함한다. 용어는 모노시클릭 또는 축합 고리 폴리시클릭(즉, 인접한 탄소 원자의 쌍을 공유하는 고리)기를 포함한다.
용어 "카르보시클릭" 또는 "카르보사이클"은 고리의 백본을 형성하는 원자가 모두 탄소 원자인 고리 또는 고리계를 의미한다. 따라서 용어는 고리 백본이 탄소와 상이한 적어도 하나의 원자를 함유하는 "헤테로시클릭" 고리 또는 "헤테로사이클"과 카르보시클릭을 구별한다. 일부 실시양태에서, 비시클릭 카르보사이클의 2개의 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 일부 실시양태에서, 비시클릭 카르보사이클의 두 고리는 방향족이다. 카르보사이클은 아릴 및 시클로알킬을 포함한다.
본원에서 사용된 바의, 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 의미한다. 한 양상에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다. 일부 실시양태에서, 아릴은 페닐이다. 일부 실시양태에서, 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 또는 테트라히드로나프틸이다. 일부 실시양태에서, 아릴은 C6-C10아릴이다. 구조에 따라, 아릴기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 아릴렌기)이다.
용어 "시클로알킬"은 고리를 형성하는 각각의 원자(즉 골격 원자)가 탄소 원자인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 지방족, 비 방향족 라디칼을 의미한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 스피로시클릭 또는 가교 화합물이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 임의로 방향족 고리와 축합되며, 결합 지점은 방향족 고리 탄소 원자가 아닌 탄소 원자에서 이다. 시클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 스피로[2.2]펜틸, 노르보르닐 및 비사이클[1.1.1]펜틸 중에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 C3-C6시클로알킬이다.
용어 "할로" 또는, 대안적으로, "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 일부 실시양태에서, 할로는 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다.
용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬을 의미한다. 한 양상에서, 플루오르알킬은 C1-C6플루오로알킬이다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 고리(들) 내에 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 고리(헤테로아릴로도 또한 공지되어 있음) 및 헤테로시클로알킬 고리를 의미하며, 여기에서 고리(들) 내의 각각의 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고, 각각의 헤테로시클릭기는 그의 고리계 내에 3 내지 10개의 원자를 가지며, 단 임의의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 비 방향족 헤테로시클릭기(헤테로시클로알킬로도 또한 공지되어 있음)는 그의 고리계 내에 3 내지 10개의 원자를 갖는 고리를 포함하며, 방향족 헤테로시클릭기는 그의 고리계 내에 5 내지 10개의 원자를 갖는 고리를 포함한다. 헤테로시클릭기는 벤조 축합 고리계를 포함한다. 비 방향족 헤테로시클릭기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴, 인돌린-2-오닐, 이소인돌린-1-오닐, 이소인돌린-1,3-디오닐, 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-오닐, 이소인돌린-1,3-디티오닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐, 벤조[d]티아졸-2(3H)-오닐, 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로시클릭기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐이다. 전술한 기는 가능하다면 C-결합(또는 C-연결) 또는 N-결합된다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-결합) 또는 피롤-3-일(C-결합)을 모두 포함한다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일(모두 N-결합) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일(모두 C-결합)을 포함한다. 헤테로시클릭기는 벤조 축합 고리계를 포함한다. 비 방향족 헤테로사이클은 피롤리딘-2-온과 같이 1 또는 2개의 옥소(=O) 모이어티로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 비시클릭 헤테로사이클의 2개의 고리 중의 적어도 하나는 방향족이다. 일부 실시양태에서, 비시클릭 헤테로사이클의 두 고리는 방향족이다.
용어 "헤테로아릴" 또는, 대안적으로, "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴기를 의미한다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 모노시클릭 헤테로아릴 및 비시클릭 헤테로아릴을 포함한다. 모노시클릭 헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 및 푸라자닐을 포함한다. 모노시클릭 헤테로아릴은 인돌리진, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 푸린, 퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘, 및 프테리딘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리 내에 0-4개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리 내에 1-4개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리 내에 0-4개의 N 원자, 0-1개의 O 원자, 및 0-1개의 S 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리 내에 1-4개의 N 원자, 0-1개의 O 원자, 및 0-1개의 S 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 C1-C9헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 모노시클릭 헤테로아릴은 C1-C5헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 모노시클릭 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 비시클릭 헤테로아릴은 C6-C9헤테로아릴이다.
"헤테로시클로알킬"기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 시클로알킬기를 의미한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬는 아릴 또는 헤테로아릴과 축합된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 옥사졸리디노닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딘-2-오닐, 피롤리딘-2,5-디티오닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피롤리디노닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리딘-2-오닐, 또는 티아졸리딘-2-오닐이다. 용어 헤테로시클로알킬은 또한 이것으로 제한되는 것은 아니지만 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함하는 모든 고리 형태의 탄수화물을 포함한다. 한 양상에서, 헤테로시클로알킬은 C2-C10헤테로시클로알킬이다. 또 다른 양상에서, 헤테로시클로알킬은 C4-C10헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 고리 내에 0-2개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 고리 내에 0-2개의 N 원자, 0-2개의 O 원자 및 0-1개의 S 원자를 함유한다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의해 연결된 원자가 더 큰 하위구조의 일부인 것으로 간주되는 경우 2개의 원자 사이에, 또는 2개의 모이어티 사이의 화학 결합을 의미한다. 한 양상에서, 본원에서 기재된 기가 결합인 경우, 지칭된 기는 존재하지 않으므로 결합은 나머지 확인된 기 사이에서 형성되도록 한다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정 세그먼트 또는 작용기를 의미한다. 화학 모이어티는 종종 분자에 포함되거나 분자에 부가된 화학 실체로 인식된다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 지칭된 기가 할로겐, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 및 아릴술폰으로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 기(들)로 임의로 치환된 것을 의미한다. 일부 다른 실시양태에서, 임의의 치환기는 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4알킬), -C(=O)N(C1-C4알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4알킬), -S(=O)2N(C1-C4알킬)2, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알콕시, -SC1-C4알킬, -S(=O)C1-C4알킬, 및 -S(=O)2C1-C4알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 임의의 치환기는 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 치환된 기는 1 또는 2개의 전술한 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 지방족 탄소 원자(비시클릭 또는 시클릭) 상의 임의의 치환기는 옥소(=O)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 각각의 치환된 알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 카르보사이클, 및 치환된 헤테로사이클은 할로겐, C1-C6알킬, 모노시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OR16, -CO2R16, -C(=O)N(R16)2, -N(R16)2, -NR16C(=O)R17, -SR16, -S(=O)R17, -SO2R17, 또는 -SO2N(R16)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 Rs기로 치환되며; 각각의 R16은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 선택되며; 또는 2개의 R16 기는 이들이 결합된 N 원자와 함께 N 함유 헤테로사이클을 형성하고; 각각의 R17은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바의 제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 용어 "허용 가능한"은 치료되는 대상의 일반적인 건강에 지속적인 유해한 효과가 없는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "조절하다"는 단지 예로서 표적의 활성을 향상, 표적의 활성을 억제, 표적의 활성을 제한, 또는 표적의 활성을 확장하는 것을 포함하는 표적의 활성을 변경하기 위해 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호 작용하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "조절제"는 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아고니스트, 부분 아고니스트, 역 아고니스트, 안타고니스트, 분해제(degrader), 또는 이들의 조합의 상호작용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조절제는 아고니스트이다.
본원에서 사용된 바의 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 원하는 생물학적 작용 부위로 화합물 또는 조성물을 전달할 수 있게 하기 위해 사용될 수 있는 방법을 의미한다. 이들 방법은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 경구 경로, 십이지장 내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 복강 내, 근육 내, 혈관 내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함한다. 당업자는 본원에 기재된 화합물 및 방법에 사용될 수 있는 투여 기술에 익숙하다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물 및 조성물은 경구 투여된다.
본원에서 사용된 바의 용어 "동시 투여(co-administration)" 등은 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 의미하며, 약제가 동일하거나 상이한 투여 경로 또는 동일하거나 상이한 시간에서 투여되는 치료 요법을 포함하도록 의도된다.
본원에서 사용된 바의 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬 것인 약제 또는 화합물의 충분한 양을 의미한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 계의 임의의 다른 바람직한 변경을 포함한다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하기 위해 필요한 본원에선 개시된 바의 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "유효"량은 임의로 용량 점증 연구와 같은 기술을 사용하여 결정된다.
본원에서 사용된 바의 용어 "향상시키다" 또는 "향상시키는"은 원하는 효과의 효능 또는 지속 시간을 증가 또는 연장하는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 향상시키는 것과 관련하여, 용어 "향상시키는"은 계에 대한 다른 치료제의 효과를 효능 또는 지속시간에서 증가 또는 연장시키는 능력을 의미한다. 본원에서 사용된 바의 "향상시키는 유효량"은 원하는 계에서 또 다른 치료제의 효과를 향상시키기에 충분한 양을 의미한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "약학적 조합(pharmaceutical combination)"은 1 종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성되고 활성 성분의 고정된 및 비고정된 조합 모두를 포함하는 생성물을 의미한다. 용어 "고정된 조합(fixed combination)"은 활성 성분, 예컨대 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 병용 약제가 단일 실체 또는 투여량의 형태로 양자가 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정된 조합(fixed combination)"은 활성 성분, 예컨대 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 병용 약제가 특정의 개재 시간 제한 없이 동시에, 함께 또는 순차적으로 별개의 실체로서 환자에게 투여되며, 여기에서 이러한 투여는 환자의 체내에서 유효 수준의 두 화합물을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예컨대 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
용어 "제조품(article of manufacture)" 및 "키트"는 동의어로 사용된다.
용어 "대상" 또는 "환자"는 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 포유동물 강: 인간, 비인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류를 포함한 실험실 동물, 예컨대 래트, 마우스 및 기니 피그 등의 임의의 구성원을 포함한다. 한 양상에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용된 바의 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 완화, 약화 또는 개선, 추가의 증상의 예방, 질환 또는 병태의 억제, 예컨대 예방적 및/또는 치료적으로 질환 또는 병태의 진행의 중지, 질환 또는 병태의 경감, 질환 또는 병태의 퇴행의 유발, 질환 또는 병태에 의하여 야기된 병태의 경감 또는 질환 또는 병태의 증상의 정지를 포함한다.
약학적 조성물
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 약학적 조성물로 제제화된다. 약학적 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용되는 제제로의 가공을 용이하게 하는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 불활성 성분을 사용하여 통상의 방식으로 제제화한다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다. 본원에서 기재된 약학적 조성물의 개요는 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 개시는 본원에서 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 단독으로 또는 약학적 조성물 내에서 약학적으로 허용 가능한 캐리어, 부형제 또는 희석제와 조합하여 투여된다. 본원에서 기재된 화합물 및 조성물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법에 의하여 수행될 수 있다. 이들 방법은 장관 경로(경구, 위장 또는 십이지장 영양관, 직장 좌제 및 직장 관장제 포함), 비경구 경로(동맥 내, 심장 내, 피 내, 십이지장 내, 척수 내, 근육 내, 골 내, 복강 내, 척수강 내, 혈관 내, 정맥내, 유리체 내, 경막외 및 피하를 포함하는 주사 또는 주입), 흡입, 경피(transdermal), 경점막, 설하, 협측 및 국소(상피(epicutaneous), 피부, 관장, 점안제, 점이제, 비 내, 질 포함) 투여를 통한 전달을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 가장 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 상태 및 장애에 의존할 수도 있다. 단지 예로서, 본원에서 기재된 화합물은 예를 들어 수술 중 국부 주입, 국소 적용, 예컨대 크림 또는 연고, 주사, 카테터 또는 이식에 의하여 치료를 필요로 하는 영역에 국부적으로 투여될 수 있다. 투여는 또한 질환이 발생한 조직 또는 기관의 부위에서 직접 주사할 수도 있다.
일부 실시양태에서, 경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 개별 단위, 예컨대 소정량의 활성 성분을 각기 함유하는 캡슐, 카세제 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션으로서 제시된다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 볼루스, 연질약 또는 페이스트로서 제시된다.
경구로 사용될 수 있는 약학적 조성물은 정제, 젤라틴으로 제조된 푸시 핏 (push-fit) 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀폐된 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 1종 이상의 부성분과 함께 압축 또는 성형에 의하여 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제, 불활성 희석제 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 활성 성분을 적합한 기기 내에서 압축시켜 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기기 내에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제는 코팅 또는 스코어링되며, 그 안에서 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제제화된다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 푸시 핏 캡슐은 충전제 예컨대 락토오스, 결합제 예컨대 전분 및/또는 윤활제 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및, 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 일부 실시양태에서, 안정화제를 첨가한다. 당의정 코어은 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위하여, 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 슈가 용액을 사용할 수 있다. 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 식별하거나 또는 특징화 하기 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료를 첨가할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 주사에 의해, 예컨대 볼루스 주사 또는 연속적인 주입에 의해 비경구 투여를 위해 제제화된다. 주사용 제제는 방부제가 첨가된 단위 제형, 예컨대 앰풀 또는 다중 용량 용기로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현택액, 용액 또는 에멀션으로 이러한 형태를 취할 수 있으며, 제제화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제를 함유할 수 있다. 조성물은 단위 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰풀 및 바이알로 제시될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 캐리어, 예를 들어 염수 또는 멸균 주사용 증류수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된(동결건조된) 상태로 또는 분말형태로 저장할 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 유형의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
비경구 투여를 위한 약학적 조성물은 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 항산화제, 완충제, 정균제 및 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성 (유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 세서미 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고도로 농축된 용액의 제조를 허용하기 위하여 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 약제를 함유할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 데포 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 장시간 작용 제제는 이식(예를 들면 피하 또는 근육 내)에 의하여 또는 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀션으로서) 또는 이온 교환 수지를 사용하여 또는 난용성 유도체로서, 예를 들면 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
협측 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 종래의 방식으로 제제화된 정제, 로젠지, 파스티유(pastille) 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향미계 중에 활성 성분을 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 국소, 즉 비전신 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 화합물이 혈류에 유의하게 투입되지 않도록, 표피 또는 협강으로 본 발명의 화합물을 외부에서 적용하고 귀, 눈 및 코로 이러한 화합물을 점적 주입하는 것을 포함한다. 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강 내 및 근육 내 투여를 의미한다.
국소 투여에 적합한 약학적 조성물은 피부를 통해 염증 부위로 침투하기에 적합한 액체 또는 반액체 배합물, 예컨대 겔, 도찰제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트 및, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적합한 점적제를 포함한다. 활성 성분은 국소 투여의 경우 0.001% 내지 10% w/w, 예를 들어 1 중량% 내지 2 중량%의 제제를 포함할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위한 약학적 조성물은 취입기, 네뷸라이저 가압 팩 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 기타 편리한 수단으로부터 편리하게 전달된다. 가압 팩은 적합한 추진제 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위해, 약학적 배합물은 건조 분말 조성물, 예를 들어 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 믹스의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 제형, 예를 들어 분말이 흡입기 또는 취입기의 도움으로 투여될 수 있는 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제시될 수 있다.
상기에서 특히 언급된 성분 이외에, 본원에서 기재된 화합물 및 조성물은 문제의 제제의 유형에 관하여 당업계에서 통상적인 다른 약제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
투약 방법 및 치료 요법
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 소마토스타틴 활성의 조절로부터 이익을 얻을 수 있는 포유동물에서 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용된다. 이러한 치료가 필요한 포유동물에서 본원에 기재된 임의의 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 상기 포유동물에게 치료적 유효량으로 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 활성 대사산물, 프로드러그, 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적인 처치를 위하여 투여된다. 특정한 치료적 적용에서, 조성물은 이미 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자에게 질환 또는 병태의 증상 중 적어도 하나를 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 투여된다. 이 용도에 효과적인 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전의 치료, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응 및 주치의의 판단에 의존한다. 치료적 유효량은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 용량 점증 및/또는 용량 범위(dose ranging) 임상 시험을 포함하는 방법에 의하여 임의로 결정된다.
예방적 적용에서, 본원에서 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정한 질환, 장애 또는 병태에 걸리기 쉽거나 또는 그렇지않으면 그의 위험이 있는 환자에게 투여한다. 이러한 양은 "예방적 유효량 또는 용량"으로 정의된다. 이 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존한다. 환자에게 사용시, 이 용도를 위한 유효량은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전의 치료, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 의존할 것이다. 한 양상에서, 예방적 치료는 질환 또는 병태의 증상의 재발을 방지하기 위하여, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 처치되는 질환의 하나 이상의 증상을 이미 경험하며, 현재 차도가 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
환자의 상태가 호전되지 않는 특정 실시양태에서, 의사의 판단에 따라 화합물의 투여는 만성적으로, 즉 환자의 질환 또는 병태의 증상을 개선 또는 그렇지 않으면 제어 또는 제한하기 위하여 환자의 생애 기간 동안을 포함하여 장기간 동안 투여된다.
환자의 상태의 개선이 발생하면, 필요할 경우 유지 용량이 투여된다. 후속하여, 특정 실시양태에서, 투여량 또는 투여 빈도 또는 양자는 개선된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준으로 증상의 함수로서 감소된다. 그러나 특정 실시양태에서, 환자는 증상의 임의의 재발에 대하여 장기간에 걸쳐 간헐적 치료가 필요하다.
이러한 양에 해당하는 주어진 약제의 양은 예컨대 특정한 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상 또는 숙주의 신원(예컨대, 체중, 성별)과 같은 요인에 의존하여 변동되나, 그럼에도 불구하고, 예를 들면 투여되는 특정 약제, 투여 경로, 처치되는 병태 및 처치되는 대상 또는 숙주를 포함한 사례를 둘러싼 특정 상황에 따라 결정된다.
그러나 일반적으로, 성인 인간 치료에 사용되는 용량은 일반적으로 1일당 0.01 ㎎-2,000 ㎎ 범위내이다. 한 실시양태에서, 원하는 용량은 단일 용량으로 또는, 동시에 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 하루에 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위용량으로 투여되는 분할된 용량으로 편리하게 제시된다.
한 실시양태에서, 본원에서 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 적절한 1일 투여량은 체중 1 ㎏당 약 0.01 내지 약 50 mg이다. 일부 실시양태에서, 1일 투여량 또는 제형 내의 활성물의 양은 개별 치료 요법에 관하여 다수의 변수를 근거로 본원에서 나타낸 범위보다 더 낮거나 더 높다. 다양한 실시양태에서, 1일 및 단위 투여량은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 사용된 화합물의 활성, 처치되는 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별 대상의 요건, 처치되는 질환 또는 병태의 중증도, 및 진료의의 판단을 포함하는 다수의 변수에 의존하여 변경된다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, LD50 및 ED50의 결정을 포함하는 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의하여 결정된다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이며, 이는 LD50 및 ED50 간의 비로서 표시된다. 특정 실시양태에서, 세포 배양 어세이 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간을 포함하는 포유동물에 사용하기 위한 치료적으로 유효한 1일 투여량 범위 및/또는 치료적으로 유효한 단위 투여량을 제제화하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물의 1일 투여량은 최소 독성을 갖는 ED50을 포함한 순환 농도 범위 내에 있다. 특정 실시양태에서, 1일 투여량 범위 및/또는 단위 투여량은 사용되는 제형 및 이용되는 투여 경로에 의존하여 이 범위 내에서 변동된다.
임의의 상술한 양상에서 추가의 실시양태는 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 (a) 포유동물에게 전신 투여하고/하거나; (b) 포유동물에게 경구 투여하고/하거나; (c) 포유동물에게 정맥내 투여하고/하거나; (d) 포유동물에게 주사로 투여하고/하거나; (e) 포유동물에게 국소 투여하고/하거나; (f) 포유동물에게 비전신 또는 국부 투여하는 것이다.
임의의 상술한 양상에서, 추가의 실시양태는 (i) 화합물을 1일 1회 투여하거나; 또는 (ii) 화합물을 포유동물에게 1일의 기간에 걸쳐 다수 회 투여하는 추가의 실시양태를 포함하는, 유효량의 화합물의 단일 투여를 포함한다.
임의의 상술한 양상에서 추가의 실시양태는 (i) 화합물을 단일 용량에서와 같이 연속적으로 또는 간헐적으로 투여하며; (ii) 다수 투여 사이의 시간은 6시간 마다이고; (iii) 화합물은 포유동물에게 8시간마다 투여되고; (iv) 화합물은 포유동물에게 12시간마다 투여되며; (v) 화합물은 포유동물에게 24시간마다 투여되는 추가의 실시양태를 포함한, 유효량의 화합물의 다수 투여를 포함한다. 추가 또는 대안적인 실시양태에서, 방법은 화합물의 투여를 일시적으로 중단하거나 또는 투여되는 화합물의 용량을 일시적으로 감소시키는 휴약기를 포함하며; 휴약기의 종료시, 화합물의 투약을 재개한다. 한 실시양태에서, 휴약기의 기간은 2일 내지 1년 사이에 변동된다.
조합 치료
특정 예에서, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절하다.
한 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물 중 하나의 치료적 유효성은 애주번트의 투여에 의하여 향상된다(즉, 애주번트는 그 자체로 최소의 치료적 이익을 갖지만, 또 다른 치료제와 조합하면, 환자에 대한 전체 치료적 이익이 향상된다). 또는, 일부 실시양태에서, 환자가 경험하는 이익은 본원에서 기재된 화합물 중 하나를 치료 이익을 또한 갖는 또 다른 약제(치료 요법도 또한 포함)와 함께 투여하여 증가된다.
구체적인 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 제2 치료제와 동시 투여되며, 여기에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 제2 치료제는 처치되는 질환, 장애 또는 병태의 상이한 양상을 조절하며, 이에 의해, 치료제 단독의 투여보다 더 큰 전체 이득을 제공한다.
어쨌든, 처치되는 질환, 장애 또는 병태에 상관없이, 환자가 경험하는 전체 이익은 단순히 2종의 치료제의 부가 이익이거나 또는 환자는 상승 이익을 경험한다.
본원에 기재된 조합 요법의 경우, 동시 투여된 화합물의 투여량은 사용되는 병용약물의 유형, 사용된 특정 약물, 처치되는 질환 또는 병태 등에 의존하여 변동된다. 추가의 실시양태에서, 1종 이상의 다른 치료제와 동시 투여시, 본원에서 제공된 화합물은 1종 이상의 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
조합 요법에서, 다수의 치료제(본원에서 기재된 화합물 중 하나인 것)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 투여가 동시에 이루어지는 경우, 다수의 치료제는 단지 예로서 단일의 통일된 형태로 또는 다수의 형태로(예컨대, 단일 환제로서 또는 2개의 별도의 환제로서) 제공된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 조합 요법은 질환 또는 병태의 발생 전, 동안 또는 후에 투여되며, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 시기는 변동된다. 따라서, 한 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 예방적으로 사용되며 질환 또는 병태의 발생을 방지하기 위하여 병태 또는 질환을 발병시킬 성향이 있는 대상에게 연속적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 증상의 발병 동안 또는 발병 후 가능한 한 빨리 대상에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 질환 또는 병태의 발병이 감지 또는 의심된 후 실시가능 하다면 가능한 빨리, 및 질환의 치료에 필요한 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료에 필요한 기간은 변동되며, 치료 기간은 각 대상의 구체적인 요구에 맞게 조정된다.
실시예
상기에서 사용된 바와 같이, 및 본 발명의 설명 전반에 걸쳐, 하기의 약어는 달리 명시되지 않는 한, 하기의 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
약어:
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0);
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드;
Pd(PPh3)2Cl2: 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드;
PdAMphos 또는 Pd(amphos)Cl2: 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II);
Pd(DTBPF)Cl2:[1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II);
P(t-Bu)3: 트리-tert-부틸포스핀;
HBF4: 테트라플루오로보론산;
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔;
DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민;
Prep-HPLC: 분취용 고성능 액체 크로마토그래피;
LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분광법;
MS: 질량 분광법;
AcOH : 아세트산;
TFA: 트리플루오로아세트산;
HCl : 염산 또는 히드로클로라이드;
MeCN 또는 CH3CN 또는 ACN: 아세토니트릴;
m-CPBA: 3-클로로퍼벤조산;
H2O: 물;
DMSO: 디메틸 술폭시드;
DMF : 디메틸포름아미드
DCM : 디클로로메탄
NBS: N-브로모숙신이미드;
Br2: 브롬;
NCS : N-클로로숙신이미드 ;
rt: 실온;
SST: 소마토스타틴;
SSTR: 소마토스타틴 수용체;
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드;
hrs: 시간;
h 또는 hr: 시간;
min: 분
N2 : 질소 가스;
mg: 밀리그램;
mL : 밀리리터;
eq. : 당량;
mmol: 밀리몰
ppts: 침전물(precipitates);
K2CO3 : 탄산칼륨
NaHCO3 : 중탄산나트륨
OsO4 : 사산화오스뮴
t-BuOH : tert-부틸 알코올
EtOAc : 에틸 아세테이트
Na2SO4 : 황산나트륨
하기 실시예는 예시적인 목적으로만 제공되며 본원에서 제공된 청구범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
화합물의 합성
실시예 1. 4-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(5,7- 디플루오로 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민(화합물 1-2).
Figure pct00049
단계 1-1, tert -부틸 N -[1-(2-아미노-3- 포르밀피리딘 -4-일)피페리딘-4-일] 카르바메이트의 제조: ACN(20 mL) 중의 tert-부틸 N-(4-클로로-3-포르밀피리딘-2-일)카르바메이트(0.81 g, 3.16 mmol), 4-Boc 아미노피페리딘(1.2 g, 1.9 eq.), 및 DIEA(1.6 mL, 2.5 eq.)의 혼합물을 85℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. 반응물을 rt로 냉각 및 농축하여 휘발성 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.48 g, 48%)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 321.3.
단계 1-2, tert -부틸 N -[1-(2-아미노-5- 브로모 -3- 포르밀피리딘 -4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: ACN(50 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-(2-아미노-3-포르밀피리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트(2.2 g, 6.87 mmol)의 용액에 실온에서 NBS(1.6 g, 1.3 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 15 min동안 rt에서 교반 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.7 g, 63 %)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 399.1.
단계 1-3, tert -부틸 N -{1- [2-아미노-5- (3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-3- 포르밀피 리딘-4-일)]피페리딘-4-일}카르바메이트의 제조: 디옥산/H2O(10/1 = 20 mL/2.0 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-(2-아미노-5-브로모-3-포르밀피리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트(1.6 g, 4.0 mmol), 3-플루오로-5-메틸보론산(1,0 g, 1.7 eq.), PdCl2(t-Bu2PPhNMe2)2(280 mg, 0.4 mmol), 및 K2CO3(1.1 g, 2 eq.)의 혼합물을 N2로 5 min 동안 탈기하고, 그 후 밀폐하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1.2 h 동안 교반하고 실온에서 냉각하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 휘발성 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.35 g, 79 %)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 429.4.
단계 1-4, tert -부틸 N -{1-[2-아미노-3-(5,7- 디플루오로 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트의 제조: DMF/H2O(9/1 = 15 mL/1.7 mL) 중의 tert-부틸 N-{1-[2-아미노-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-포르밀피리딘-4-일)]피페리딘-4-일}카르바메이트(1.7 g, 3.97 mmol) 및 3,5-디플루오로-1,2-디아미노벤젠(0.69 g, 1.2 eq.)의 혼합물을 대기 산소하에 5일 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 rt로 냉각하고, H2O(~120 mL)로 희석하여 침전물을 형성하고 이것을 여과, H2O 및 헥산으로 세척, 및 건조시켰다. 고체를 역상 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.81 g, 37%)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 553.4.
단계 1-5, 4-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(5,7- 디플루오로 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민의 제조: DCM(15 mL) 중의 tert-부틸 N-{1-[2-아미노-3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트(0.8 g, 1.44 mmol)의 용액에 rt에서 TFA(4 mL)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 1 h 동안 교반하고, 그 후 농축하여 휘발성 용매를 제거하였다. 잔류물을 0.1% TFA와 함께 ACN/H2O를 사용하는 역상 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고 sat-NaHCO3로 pH ~ 10으로 염기성화 하였다. 생성물을 휘발성 ACN의 제거 동안 수성층 내에서 침전시켰다. 고체 ppts를 수집, H2O 및 헥산으로 세척, 및 건조하여 표제 화합물(0.46 g, 70 %)을 백색 분말로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 453.2.
단계 1-6, HCl 염의 제조: 단계 1-5에서 기재된 생성물을 디옥산 또는 DCM 내에서 용해시켰다. 생성된 용액을 디옥산(~2.5 eq.) 중의 4N-HCl로 처리하고 10 min 동안 rt에서 교반하였다. 용액을 고 진공하에 농축하여 2 HCl 염으로서 최종 생성물을 수득하였다.
하기 화합물은 상이한 단계에서 적절한 치환 시약, 용매 및 기질로 실시예 1과 유사하게 제조하였고, 이들은 적절한 시약으로 공지의 화학을 통해 벤즈이미다조일 측쇄 상에서 추가의 작용기 변형이 필요할 수 있으며, TFA 또는 포름산과 같은 상이한 염이 수득될 수 있다.
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
실시예 2. 2-[2-아미노-4-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-5-(3- 플루오로 -5- 메틸페 닐)피리딘-3-일]-1H-인돌-6-카르보니트릴(화합물 1-33)
Figure pct00053
단계 2-1, tert -부틸 N -[1-(2-아미노-5- 브로모피리딘 -4-일)피페리딘-4-일] 카 르바메이트의 제조: DMSO(3 mL) 중의 2-아미노-5-브로모-4-플루오로피리딘(0.15 g, 0.78 mmol), 4-Boc 아미노피페리딘(0.31 g, 2.0 eq.), 및 DIEA(0.33 mL, 2.5 eq.)의 혼합물을 120℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응물을 rt로 냉각하고, H2O로 희석하여 고체를 형성하였다. 고체를 수집하고, H2O 및 H2O 중의 ~10% AcOH로 세척하며, 건조하여 표제 화합물(0.23 g, 79 %)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 371.1.
단계 2-2, tert -부틸 N -{1-[2-아미노-5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 ) l피리딘 -4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트의 제조: 디옥산/H2O(10/1 = 3 mL/0.3 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-(2-아미노-5-브로모피리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트(0.11 g, 0.29 mmol), 3-플루오로-5-메틸보론산(91 mg, 2.0 eq.), PdCl2(t-Bu2PPhNMe2)2(21 mg, 0.03 mmol), 및 K2CO3(82 mg, 2 eq.)의 혼합물을 N2로 5 min 동안 탈기하고, 그 후 밀폐하였다. 반응 혼합물을 1.5 h 동안 75℃에서 교반하고 실온으로 냉각하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 휘발성 용매는 진공하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.1 g, 83 %)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 401.5.
단계 2-3, tert -부틸 N -{1- [2-아미노-3-브로모-5- (3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )피리딘-4-일)]피페리딘-4-일}카르바메이트의 제조: ACN(2 mL) 중의 tert-부틸 N-{1-[2-아미노-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)l피리딘-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트(0.1 g, 0.25 mmol)의 용액에 NBS(60 mg, 1.3 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 10 min 동안 rt에서 교반, 및 농축하였다. 잔류물을 역상 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(73 mg, 61 %)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 479.0.
단계 2-4, tert -부틸 N -{1-[2-아미노-3-(6- 시아노 -1H-인돌-2-일)-5-(3- 플루오로 -5-메틸페닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트의 제조: 디옥산/H2O(10/1 = 2.5 mL/0.25 mL) 중의 tert-부틸 N-{1-[2-아미노-3-브로모-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-4-일)]피페리딘-4-일}카르바메이트(70 mg, 0.15 mmol), (6-시아노-1H-인돌-2-일)보론산(55 mg, 2.0 eq.), PdCl2(t-Bu2PPhNMe2)2(21 mg, 0.029 mmol), 및 K2CO3(42 mg, 2 eq.)의 혼합물을 N2로 5 min 동안 탈기하고, 그 후 밀폐하였다. 반응 혼합물을 1.0 h 동안 80℃에서 교반하고 rt로 냉각하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 휘발성 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 51 %)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 541.3.
단계 2-5, 2-[2-아미노-4-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-5-(3- 플루오로 -5- 메틸페 닐)피리딘-3-일]-1H-인돌-6-카르보니트릴의 제조: DCM(1.5 mL) 중의 tert-부틸 N-{1-[2-아미노-3-(6-시아노-1H-인돌-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트(38 mg, 0.07 mmol)의 용액에 TFA(0.3 mL)를 rt에서 첨가하였다. 반응물을 1.5 h 동안 rt에서 교반하고, 그 후 농축하였다. 잔류물을 역상 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(16 mg, 53 %)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 441.5.
단계 2-6, HCl 염의 제조: 단계 2-5에서 기재된 생성물을 디옥산 또는 DCM 중에서 용해시켰다. 생성된 용액을 디옥산(~2.5 eq.) 중에서 4N-HCl로 처리하고 10 min 동안 rt에서 교반하였다. 용액을 고 진공하에 농축하여 최종 생성물을 2 HCl 염으로서 수득하였다.
실시예 3. 4-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-5-(3- 클로로 -5- 메틸페닐 )-3-[(프로판-2-일옥시)이미노]메틸]피리딘-2-아민(화합물 1-37).
Figure pct00054
단계 3-1, 벤질 N-[1-[2-아미노-5-(3- 클로로 -5- 메틸페닐 )-3-[(프로판-2- 일옥 시)이미노]메틸]피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 실시예 1의 단계 1-1 내지 단계 1-3에 기재된 유사한 방식으로 수득된 벤질 N-[1-[2-아미노-5-(3-클로로-5-메틸페닐)-3-포르밀피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(45 mg, 0.09 mmol, 1.00 당량), 메탄올(2 mL), O-(프로판-2-일)히드록실아민 히드로클로라이드(13 mg, 0.12 mmol, 1.20 당량), 피리딘(9 mg, 0.11 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하여 50 mg(99%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 536.2.
단계 3-2, 4-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-5-(3- 클로로 -5- 메틸페닐 )-3-[(프로판-2-일옥시)이미노]메틸]피리딘-2-아민 트리플루오로아세테이트의 제조: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 N-[1-[2-아미노-5-(3-클로로-5-메틸페닐)-3-[(1E)-[(프로판-2-일옥시)이미노]메틸]피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(50 mg, 0.09 mmol, 1.0 당량), 트리플루오로아세트산(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 내에서 2 hrs동안 50℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물(50 mg)을 하기 조건을 갖는 Prep-HPLC(Waters-2767): 컬럼, X-브릿지 RP18, 5 μm, 19 x100mm; 이동 상, A는 물 중의 0.03% 트리플루오로아세트산이며 B는 CH3CN(15 min 동안 25% CH3CN 최대 80%)이다; 검출기, UV 220&254nm로 정제하였다. 이에 의해 32.6 mg(68%)의 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다. MS(M+H)+= 402.2
하기 화합물을 cis/trans 이성질체의 혼합물 또는 trans 이성질체만으로 또는 cis 이성질체만으로 상이한 단계에서 적절한 치환 시약 및 기질을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00055
실시예 4: 1 -[3-(5- 클로로 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-2-메톡시피리딘-4-일]피페리딘-4-아민(화합물 2-2)
Figure pct00056
단계 4-1, tert -부틸 N -[1-(3- 포르밀 -2- 메톡시피리딘 -4-일)피페리딘-4-일] 카 르바메이트의 제조: ACN(14 mL) 중의 4-클로로-3-포르밀-2-메톡시피리딘(0.43 g, 2.51 mmol), 4-Boc-아미노피페리딘(0.7 g, 3.5 mmol), 및 DIEA(1.0 mL, 2.5 eq.)의 혼합물을 100℃에서 40 min 동안 교반하였다. 휘발성 용매의 제거 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.84 g, 100%)을 수득하였다. MS(M+H)+: 336.5.
단계 4-2, tert -부틸 N -[1-(5- 브로모 -3- 포르밀 -2- 메톡시피리딘 -4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: ACN(12 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-(3-포르밀-2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트(0.29 g, 0.86 mmol)의 용액에 NBS(0.2 g, 1.13 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응을 20 min 내에 완료하고, 생성물은 반응 과정 동안 침전물로 형성되었다. 고체를 여과, ACN 및 헥산으로 세척, 및 건조하여 표제 화합물(0.27 g, 77%)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 414.2.
단계 4-3, tert -부틸 N -{1- [5- (3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-3- 포르밀 -2- 메톡시피 리딘-4-일)]피페리딘-4-일}카르바메이트의 제조: 표제 화합물을 실시예 1의 단계 1-3에서 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. MS(M+H)+= 444.4.
단계 4-4, N-[1-[3-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-5-[[(2- 메틸프로폭시 )이미노] 메틸]피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: DMF/H2O(9/1 = 1.5 mL/0.16 mL) 중의 tert-부틸 N-{1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-포르밀-2-메톡시피리딘-4-일)]피페리딘-4-일}카르바메이트(85 mg, 0.19 mmol), 4-클로로-1,2-디아미노벤젠(30 mg, 1.1 eq.)의 혼합물을 대기 산소하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 역상 C18 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물(75 mg, 75%)을 수득하였다. MS(M+H)+= 566.4.
단계 4-5, 1-[3-(5- 클로로 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3- 플루오로 -5- 메틸페 닐)-2-메톡시피리딘-4-일]피페리딘-4-아민의 제조: 표제 화합물을 실시예 1의 단계 1-5에서 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. MS(M+H)+ = 466.3.
단계 4-6, AcOH 염의 제조: 단계 4-5에서 기재된 유리 염기로서의 생성물을 ACN 또는 DCM 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 AcOH(~2.0 eq.)로 처리하고 10 min 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 고 진공하에 농축하여 최종 생성물을 AcOH 염으로서 수득하였다.
하기 화합물을 상이한 단계에서 적절한 치환 시약 및 기질을 사용하여 실시 예 4와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00057
실시예 5: 4 -(4- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(5- 클로로 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-올(화합물 2-4)
Figure pct00058
단계 5-1, 4-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(5- 클로로 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-올의 제조: 디옥산(1 mL) 중의 1-[3-(5-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-4-일]피페리딘-4-아민(20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 4N HCl(53 μL, 5 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2 hrs 동안 교반하였다. 휘발성 용매의 제거 후, 잔류물을 역상 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6.5 mg, 34 %)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 452.3.
하기 화합물을 상이한 단계에서 적절한 치환 시약 및 기질을 사용하여 실시 예 5와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00059
실시예 6: 1 -[2- 클로로 -3-(5- 플루오로 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3- 플루오로 -5-메틸페닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-아민(화합물 2-11)
Figure pct00060
단계 6-1, 1-[2- 클로로 -3-(5- 플루오로 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3- 플루오로 -5-메틸페닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-아민의 제조: POCl3(3.5 mL) 중의 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-올(180 mg, 0.41 mmol)의 현탁액을 2.5 h 동안 환류하였다. 반응물을 rt로 냉각하고 주의하여 얼음에 부었다. 반응물을 50%-NaOH로 염기성화하고 DCM(3x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(1x)로 세척, 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 역상 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(26 mg, 14 %)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 454.3.
실시예 7: 1 -[5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-3-(6- 메톡시 -1 H -인돌-2-일) 피리다진 -4-일]피페리딘-4-아민(화합물 3-5)
Figure pct00061
단계 7-1, tert -부틸 N -[1-(5- 클로로 -3- 히드록시피리다진 -4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 질소 하에 4,5-디클로로피리다진-3-올(10.00 g, 60.61 mmol) 및 tert-부틸 N-(피페리딘-4-일)카르바메이트(14.57 g, 72.73 mmol)의 혼합물에 디옥산(200 mL) 및 NaHCO3(7.64 g, 90.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 d 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고 잔류물(슬러리)을 DCM으로 분쇄하였다. 제1 고체를 진공 여과로 수집하여 더 극성인 원하지 않는 tert-부틸 N-[1-(5-클로로-6-히드록시피리다진-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트를 수득하였다. 여액을 진공하에 농축하고 MeOH로 분쇄하였다. 제2 고체를 진공 여과로 수집하여 덜 극성인 원하는 생성물을 수득하였다. 여액과 함께, 상기 DCM 또는 MeOH 분쇄 절차를 반복하여 생성물을 더 수득하였다. 전체 반응으로 원하는 생성물(9.81 g, 49.2 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 329.3.
단계 7-2, tert -부틸 N -{1-[5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-3- 히드록시피리다진 -4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트의 제조: 밀폐된 튜브 내의 tert-부틸 N-[1-(5-클로로-3-히드록시피리다진-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트(4.00 g, 12.17 mmol), (3-플루오로-5-메틸페닐)보론산(3.748 g, 24.34 mmol), Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2) (0.86 g, 1.22 mmol), 및 K2CO3(5.41 g, 39.12 mmol)의 혼합물에 디옥산(40 mL) 및 물(4.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10 min 동안 N2(g)로 버블링시키고 그 후 100℃에서 2 hrs 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.81 g, 57.3 % 수율)을 회백색(off- white) 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 403.5.
단계 7-3, tert -부틸 N -{1-[3- 클로로 -5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 ) 피리다진 -4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트의 제조: tert-부틸 N-{1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-히드록시피리다진-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트(2.81 g, 6.97 mmol)에 POCl3(20 mL, 0.214 mol)를 첨가하고 혼합물을 2 hrs 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 주의하여 얼음에 붓고 밤새 교반하였다. 혼합물을 그 후 아이스 조 내에서 NaOH(약 45 g)를 사용하여 염기성화 하고, 이어서 MeOH(20 mL) 및 Boc2O(3 mL)를 첨가하였다. rt에서 30 min 동안 교반 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 건조하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.36 g, 46.2 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 421.3.
단계 7-4, tert -부틸 N -{1-[5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-3-(6- 메톡시 -1 H -인돌-2-일)피리다진-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트의 제조: 밀폐된 튜브 내의 tert-부틸 N-{1-[3-클로로-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트(100.0 mg, 0.24 mmol), 6-메톡시-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(130.0 mg, 0.48 mmol), Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(16.9 mg, 0.024 mmol), 및 K2CO3(98.7 mg, 0.71 mmol)의 혼합물에 디옥산(5 mL) 및 물(0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10 min 동안 N2로 버블링시키고 그 후 100℃에서 1 h 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(59.2 mg, 46.6 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 532.3.
단계 7-5, 1-[5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-3-(6- 메톡시 -1 H -인돌-2-일) 피리다 진-4-일]피페리딘-4-아민 디히드로클로라이드의 제조: DCM(0.8 mL) 중의 tert-부틸 N-{1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)피리다진-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트(59.2 mg, 0.111 mmol)의 용액에 TFA(0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 C18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고 포화 NaHCO3(aq)로 염기성화 및 농축하여 MeCN을 제거하였다. 수성 잔류물을 DCM(3X)으로 추출하고 조합된 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여 중성 생성물을 수득하고 이것을 에테르(0.2 mL) 중의 2 N HCl로 분쇄하여 표제 화합물의 2 HCl 염 (47.1 mg, 0.0934 mmol, 84.1 % 수율)을 황금색(golden yellow) 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 432.4.
하기 화합물을 상이한 단계에서 적절한 치환 시약 및 기질을 사용하여 실시 예 7과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00062
Figure pct00063
실시예 8: 1 -[3-(5- 클로로 -1 H -1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )피리다진-4-일]피페리딘-4-아민(화합물 3-3)
Figure pct00064
단계 8-1, tert -부틸 N -{1-[5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-3-[( E )-2- 페닐에테 닐]피리다진-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트의 제조: 표제 화합물을 실시예 7, 단계 7-3에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 황색 고체로서 제조하였다. MS(M+H)+ = 489.4.
단계 8-2, tert -부틸 N -{1-[5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-3- 포르밀피리다진 -4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트의 제조: 디옥산(5 mL) 및 물(1 mL)의 혼합 용매 중의 tert-부틸 N-{1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-[(E)-2-페닐에테닐]피리다진-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트(161.9 mg, 0.33 mmol)의 용액에 t-BuOH(0.4 mL) 중의 OsO4(8.4 mg, 0.03 mml) 용액을 첨가하고 이어서 과요오드산나트륨(389.4 mg, 1.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(2X)로 추출하였다. 조합된 유기물을 진공에서 농축하여 건조시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(120.0 mg, 87.6 % 수율)을 갈색 검으로써 수득하였다.
단계 8-3, tert -부틸 N -{1-[3-(5- 클로로 -1 H -1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3- 플루 오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트의 제조: DMF(6 mL) 및 물(0.6 mL)의 혼합 용매 중의 tert-부틸 N-{1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-포르밀피리다진-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트(120.0 mg, 0.29 mmol)의 용액에 4-클로로벤젠-1,2-디아민(62.0 mg, 0.435 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 주말 동안 가열하였다. 혼합물을 1/2 부피로 농축하고 C18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고, 포화 NaHCO3(aq)로 염기성화 및 농축하여 MeCN을 제거하였다. 수성 잔류물을 DCM(3X)으로 추출하고 조합된 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여 표제 화합물(86.4 mg, 55.5 % 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 537.5.
단계 8-4, 1-[3-(5- 클로로 -1 H -1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3- 플루오로 -5- 메틸페 닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민 디히드로클로라이드의 제조: 표제 화합물은 실 시예 7, 단계 7-5에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 황색 고체로서 제조하였다. MS(M+H)+= 437.3.
하기 화합물을 상이한 단계에서 적절한 치환 시약 및 기질을 사용하여 실시 예 8과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00065
실시예 9: 1 -[3-(3- 클로로 -6- 메톡시 -1 H -인돌-2-일)-5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )피리다진-4-일]피페리딘-4-아민(화합물 3-21)
Figure pct00066
단계 9-1, tert -부틸 N -{1-[3-(3- 클로로 -6- 메톡시 -1 H -인돌-2-일)-5-(3- 플루 오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트의 제조: DMF(4 mL) 중의 tert-부틸 N-{1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)피리다진-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트(실시예 6, 단계 6-4)(126.0 mg, 0.24 mmol)의 용액에 NCS(63.3 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10 min 동안 교반하였다. 매우 적은 생성물이 나타났으며 따라서 NCS(31.6 mg, 0.24 mmol)를 더 첨가하고 반응물을 10 min 동안 rt에서 계속 교반하였다. 미반응된 출발 물질이 여전히 잔류하였지만 반응은 물 및 포화 Na2S2O3(aq)로 켄칭하여 정지시켰다. 혼합물을 EtOAc(2X)로 추출하고 조합된 유기물은 진공에서 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(69.5 mg, 51.9 % 수율)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 566.5.
단계 9-2, 1-[3-(3- 클로로 -6- 메톡시 -1 H -인돌-2-일)-5-(3- 플루오로 -5- 메틸페 닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민 디히드로클로라이드의 제조: 표제 화합물은 실 시예 7, 단계 7-5에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 황색 고체로서 제조하였다. MS(M+H)+ = 466.2.
하기 화합물을 상이한 단계에서 적절한 치환 시약 및 기질을 사용하여 실시 예 9와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00067
실시예 10: 2 -[4-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 ) 피리다진 -3-일]-6-메톡시-1 H -인돌-3-카르보니트릴(화합물 3-25)
Figure pct00068
단계 10-1, 2-[1-(5- 클로로 -3- 히드록시피리다진 -4-일)피페리딘-4-일]-2,3- 디 히드로-1 H -이소인돌-1,3-디온의 제조: 표제 화합물은 실시예 6, 단계 6-1에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 연황색 고체로서 제조하였다. MS(M+H)+ = 358.8.
단계 9-2, 2-{1-[5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-3- 히드록시피리다진 -4-일]피페리딘-4-일}-2,3-디히드로-1 H -이소인돌-1,3-디온의 제조: 표제 화합물은 실시예 7, 단계 7-2에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 연황색 고체로서 제조하였다. MS(M+H)+ = 433.2.
단계 10-3, 2-{1-[3- 클로로 -5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 ) 피리다진 -4-일]피페리딘-4-일}-2,3-디히드로-1 H -이소인돌-1,3-디온의 제조: 2-{1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-히드록시피리다진-4-일]피페리딘-4-일}-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1,3-디온(325 mg, 0.91mmol)에 POCl3(3 mL)를 첨가하고 혼합물은 1 hr 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 얼음에 주의하여 붓고 고체를 진공 여과로 수집하고 물로 세척하여 표제 화합물(379.4 mg, 92.8 %)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 451.1.
단계 10-4, 2-{1-[5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-3-(6- 메톡시 -1 H -인돌-2-일) 피 리다진-4-일]피페리딘-4-일}-2,3-디히드로-1 H -이소인돌-1,3-디온의 제조: 표제 화합물은 실시예 7, 단계 7-4에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 갈색 고체로서 제조하였다. MS(M+H)+= 562.4.
단계 10-5, 2-{4-[4-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1 H -이소인돌-2-일)피페리딘-1-일]-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일}-6-메톡시-1 H -인돌-3-카르보니트릴의 제조: DMF(0.5 mL) 및 MeCN(5 mL)의 혼합 용매 중의 2-{1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)피리다진-4-일]피페리딘-4-일}-2,3-디히드로-1H -이소인돌-1,3-디온(48.0 mg, 0.09 mmol)의 현탁액에 0℃에서 MeCN(0.2 mL) 중의 클로로술포닐이소시아네이트(0.020 mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 30 min 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 포화 NaHCO3(aq)로 염기성화하며 EtOAc(2X)로 추출하였다. 조합된 유기물을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(21.8 mg, 43.5 %)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 586.6.
단계 10-6, 2-[4-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 ) 피리다 진-3-일]-6-메톡시-1 H -인돌-3-카르보니트릴 디히드로클로라이드의 제조: 밀폐된 튜브 내의 EtOH(2 mL) 중의 2-{1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)피리다진-4-일]피페리딘-4-일}-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1,3-디온(21.8 g, 0.0372 mmol)의 현탁액에 히드라진 1 수화물(5 방울)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 30 min 동안 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각 및 농축하였다. 잔류물을 C18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고, 포화 NaHCO3(aq)로 염기성화 및 농축하여 MeCN을 제거하였다. 수성 잔류물을 DCM(3X)으로 추출하고 조합된 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여 중성 화합물을 수득하고 이것을 에테르(0.2 mL) 중의 2 N HCl로 분쇄하여 표제 화합물의 2 HCl 염(9.0 mg, 45.7 %)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 457.4.
하기 화합물을 상이한 단계에서 적절한 치환 시약 및 기질을 사용하여 실시예 10과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00069
실시예 11 : 4 -(4- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(5,7- 디플루오로 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N-메틸피리딘-2-아민(화합물 1-48)
Figure pct00070
단계 11-1, tert -부틸 N-[1-[5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-3- 포르밀 -2-( 메틸아 미노)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[1-[2-아미노-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-포르밀피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(500 mg, 1.17 mmol, 1.00 당량), 수산화나트륨(140 mg, 3.50 mmol, 3.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(5 mL), CH3I(200 mg, 1.41 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 50℃에서 30 min 동안 교반하였다. 조 생성물을 하기 조건을 갖는 Prep-HPLC(Waters I): 컬럼, X 브릿지 Prep C18 OBD 컬럼, 5μm, 19x150mm; 이동 상, 0.1% NH4OH 및 CH3CN(13 min 동안 45% CH3CN 최대 85%)을 함유하는 물; 검출기, UV 220 & 254 nm로 더 정제하여 165 mg(32%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 443.2. 메틸화의 위치는 NMR NOE 실험으로 확인하였다.
단계 11-2, tert -부틸 N-[1-[3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-(메틸아미노)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-포르밀-2-(메틸아미노)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(165 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), Na2S2O5(142 mg, 2.00 당량), NMP(3 mL), 물(0.3 mL), 3,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민(165 mg, 1.14 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 8 h 동안 100℃에서 교반하였다. 조 생성물을 하기 조건을 갖는 Prep-HPLC(Waters I): 컬럼, X 브릿지 Prep C18 OBD 컬럼, 5um, 19 x150mm; 이동 상, 물(0.05% TFA) 및 CH3CN(12 min 동안 5% CH3CN 최대 55%); 검출기, UV 220 & 254 nm로 더 정제하여 60 mg(28%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 567.5.
단계 11-3, 4-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(5,7- 디플루오로 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N-메틸피리딘-2-아민 히드로클로라이드의 제조: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[1-[3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-(메틸아미노)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(60 mg, 0.11 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(1.5 mL), 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 25℃에서 교반하고 그 후 진공 하에 농축하였다. 5 mL 1M HCl을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 동결건조 하였으며, 이에 의해 49.0 mg(92%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 467.2. H1-NMR(300 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.64 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 3H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.03 (m, 4H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.25 - 1.18 (m, 2H).
하기 화합물을 상이한 단계에서 적절한 치환 시약 및 기질을 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00071
실시예 12: 4 -(4- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(1-에틸-5,6- 디플루오로 -1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민(화합물 1-5)
Figure pct00072
단계 12-1, tert -부틸 N-(4- 클로로 -3- 포르밀피리딘 -2-일) 카르바메이트의 제조: 질소 불활성 대기로 퍼지 및 유지한 500 mL 3 목 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-(4-클로로피리딘-2-일)카르바메이트(15.0 g, 65.60 mmol, 1.00 당량), 무수 테트라히드로푸란(300 mL)을 넣었다. 그 후 이 용액에 -78℃에서 30 min 동안 교반하면서 n-BuLi(2.5M, 55.1mL, 2.00 당량)를 적가한 후, N,N- 디메틸포름아미드(15.1 mL, 3.00 당량)를 -78 ℃에서 5분 동안 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1 h 더 교반하고 그 후 주의하여 300 mL의 염화 암모늄 포화 용액으로 켄치하였다. 혼합물을 3x300 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기물을 3x100 mL의 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과로 고체를 제거 후, 용액을 진공 하에 농축하고 잔류물은 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 12.0 g(71%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 257.1.
단계 12-2, 벤질 N-[1-(2-아미노-3- 포르밀피리딘 -4-일)피페리딘-4-일] 카르바 메이트의 제조: 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-(4-클로로-3-포르밀피리딘-2-일)카르바메이트(8.1 g, 31.56 mmol, 1.00 당량), 벤질 N-(피페리딘-4-일)카르바메이트(8.1 g, 34.57 mmol, 1.10 당량), DIEA(12.2 g, 94.40 mmol, 3.00 당량), ACN(100 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 85℃에서 16 h 동안 교반하고 그 후 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(1:3)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4.6 g(41%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+= 355.2.
단계 12-3, 벤질 N-[1-(2-아미노-5-브로모-3-포르밀피리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 N-[1-(2-아미노-3-포르밀피리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트(4.5 g, 12.70 mmol, 1.00 당량), NBS(2.9 g, 16.29 mmol, 1.30 당량), DCE (50 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 85℃에서 40 min 동안 교반하고 그 후 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.9 g(71%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+= 433.1/435.1.
단계 12-4, 벤질 N-[1-[2-아미노-5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-3- 포르밀피리딘 -4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 질소 불활성 대기로 퍼지 및 유지한 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 N-[1-(2-아미노-5-브로모-3-포르밀피리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트(3.9 g, 9.00 mmol, 1.00 당량), (3-플루오로-5-메틸페닐)보론산(2.8 g, 18.19 mmol, 2.00 당량), Pd2(dba)3(200 mg, 0.22 mmol, 0.02 당량), t-Bu3P(400 mg), K3PO4(5.7 g, 3.00 당량), THF(50 mL), 물(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 30℃에서 2 hrs 동안 교반하고, 200 mL의 H2O로 희석한 후 3x200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과로 고체를 제거 후, 용액을 진공 하에 농축하고 생성된 조 물질을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(3:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.1 g(74%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 463.2.
단계 12-5, 벤질 N-[1-[2-아미노-3-(5,6- 디플루오로 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 100 mL 3목 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 N-[1-[2-아미노-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-포르밀피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(2.0 g, 4.32 mmol, 1.00 당량), 4,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민(3.1 g, 21.51 mmol, 5.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(50 mL), 물(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 48 h 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 200 mL의 H2O로 희석, 3x200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트층은 3x100 mL의 염수로 세척 및 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과로 제거하고 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.8 g(71%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 587.1.
단계 12-6, 벤질 N-[1-[2-아미노-3-(1-에틸-5,6- 디플루오로 -1H-1,3- 벤조디아 졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 8 mL 밀폐된 튜브에, 벤질 N-[1-[2-아미노-3-(5,6-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(180 mg, 0.31 mmol, 1.00 당량), 수산화나트륨(37 mg, 0.93 mmol, 3.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(2 mL), 요오도에탄(96 mg, 0.62 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 50℃에서 1 h 동안 교반 후, 100 mL의 H2O로 희석하였다. 혼합물을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트 층을 3x100 mL의 염수로 세척 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과로 고체를 제거 후 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고 Pre-TLC(PE : EA = 1 : 1)로 정제하여, 120 mg(64%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 615.3.
단계 12-7, 4-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(1-에틸-5,6- 디플루오로 -1H-1,3- 벤 조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민 디히드로클로라이드의 제조: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 N-[1-[2-아미노-3-(1-에틸-5,6-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(120 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량), 트리플루오로아세트산(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 50℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 65 mg(60%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 생성하였다. MS(M+H)+ = 481.2. H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.23 (m, 3H), 8.11 - 7.81 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.41 - 0.98 (m, 6H), 0.59 (m, J = 12.9 Hz, 1H).
에틸의 위치는 NMR NOE 실험으로 확인하였다.
하기 화합물을 상이한 단계에서 적절한 치환 시약 및 기질을 사용하여 실시 예 12와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00073
실시예 13: 3 -(4,6- 디플루오로 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3- 플루오로 -5-메틸페닐)-N-(2-메톡시에틸)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-아민(화합물 1-56)
Figure pct00074
단계 13-1, tert -부틸 N- [1-(2-클로로-3-포르밀피리딘-4-일) 피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 40 mL 둥근 바닥 플라스크에, 2,4-디클로로피리딘-3-카르발데히드(2.0 g, 11.36 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 N-(피페리딘-4-일)카르바메이트(2.3 g, 11.48 mmol, 1.00 당량), TEA(3.5 g, 34.59 mmol, 3.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 40℃에서 교반한 후 50 mL 물로 켄치하였다. 조 생성물을 3x20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트 층은 4x20 mL의 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과로 제거하였다. 생성된 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(1:3)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.2 g(83%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+= 340.1/342.1.
단계 13-2, tert -부틸 N-[1-[3- 포르밀 -2-( 메틸술파닐 )피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 40 mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[1-(2-클로로-3-포르밀피리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트(2.0 g, 5.89 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란(20 mL), (메틸술파닐)소듐(500 mg, 7.13 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 4 hrs 동안 70℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각, 20 mL의 물로 켄치하였다. 조 물질을 3x20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트를 3x20 mL의 염수로 세척 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 진공 하에 농축하여, 1.6 g(77%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 352.2.
단계 13-3, tert -부틸 N-[1-[5- 브로모 -3- 포르밀 -2-( 메틸술파닐 )피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 40 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[1-[3-포르밀-2-(메틸술파닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(1.5 g, 4.27 mmol, 1.00 당량), DCE (20 mL), NBS(1.2 g, 6.74 mmol, 1.50 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 80℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.2 g(65%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+= 429.9/431.9.
단계 13-4, tert -부틸 N-[1-[5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-3- 포르밀 -2-( 메틸술 파닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 질소 불활성 대기로 퍼지 및 유지한 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[1-[5-브로모-3-포르밀-2-(메틸술파닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(1.0 g, 2.32 mmol, 1.00 당량), (3-플루오로-5-메틸페닐)보론산(546 mg, 3.55 mmol, 1.50 당량), K3PO4 (1.5 g, 7.07 mmol, 3.00 당량), Pd2(dba)3.CHCl3(240 mg, 0.10 당량), P(t-Bu)3.BHF4(135 mg, 0.20 당량), 톨루엔(15 mL), 물(1.5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 2 hrs 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르와 실리카 겔 컬럼 상에 적용하여 700 mg(66%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+= 460.2.
단계 13-5, tert -부틸 N-[1-[3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 8 mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-포르밀-2-(메틸술파닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(200 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), 3,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민(184 mg, 1.28 mmol, 3.00 당량), Na2S2O5(166 mg, 2.00 당량), NMP(3 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 48 h 동안 120℃에서 교반하였다. 반응물을 그 후 10 mL의 물로 켄치하고 3x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기물을 3x10 mL의 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과로 제거하고 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(1:4)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 200 mg(79%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 584.3.
단계 13-6, tert -부틸 N-[1-[3-(5,7- 디플루오로 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메탄술피닐피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[1-[3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피리딘-4-일]피페리딘-4 -일]카르바메이트(200 mg, 0.34 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(10 mL), m-CPBA(73.3 mg, 0.42 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 rt에서 교반하고 그 후 10 mL의 물로 희석하였다. 조 물질을 3x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트는 3x10 mL의 염수로 세척 및 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과로 제거하고 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하여 200 mg(97%)의 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 600.3.
단계 13-7, tert -부틸 N-[1-[3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 8 mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[1-[3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메탄술피닐피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(80 mg, 0.13 mmol, 1.00 당량), 2-메톡시에탄-1-아민(1 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 12 hrs 동안 100℃에서 교반하였다. 농축 후, 조 물질을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(1:20)를 사용한 Prep-TLC로 정제하여 50 mg(61%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 611.4.
단계 13-8, 4-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(5,7- 디플루오로 -1H-1,3- 벤조디아 졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N-(2-메톡시에틸)피리딘-2-아민의 제조: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[1-[3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(50 mg, 0.08 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(5 mL), 트리플루오로아세트산(1 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 rt에서 교반하였다. 혼합물을 그 후 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 하기 조건을 갖는 Prep-HPLC(Prep-HPLC-013): 컬럼, SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 19x150mm 5um 10nm; 이동 상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(6 min 동안 11.0% ACN 최대 23.0%, 1 min 동안 95.0% 유지, 1 min 동안 11.0% 유지); 검출기, 220 nm로 정제하여 33.8 mg(66%)의 표제 화합물의 트리플루오로아세트산 염을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(M+H)+ = 511.3. 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6, ppm): δ, 7.77 (s, 1H), 7.72 (s, 3H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.23-7.00(m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.45-3.43 (m 2H), 3.23 (s, 3H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.90-2.88 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.47-1.43 (m, 2H), 1.03-1.06 (m, 2H).
실시예 14: 4 -(4- 아미노피페리딘 -1-일)-5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-3-{6-[(메톡시이미노)메틸]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-2-아민(1-40)
Figure pct00075
단계 14-1, 메틸 2-[2-아미노-4-(4-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-6-카르복실레이트의 제조: 40 mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 N-[1-[2-아미노-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-포르밀피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(400 mg, 0.86 mmol, 1.00 당량), 메틸 3,4-디아미노벤조에이트(575 mg, 3.46 mmol, 4.00 당량), Na2S2O5(329 mg, 2.00 당량), NMP(10 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 48 h 동안 120℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 조합하였다. 생성된 혼합물을 3x20 mL의 물로 세척하였다. 생성된 혼합물을 3x20 mL의 염수로 세척, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 후 고체를 여과로 제거하고 용액을 진공 하에 농축하며 조 물질은 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(4:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼을 통해 크로마토그래피하여 240 mg(46%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 609.0.
단계 14-2, 벤질 N-[1-[2-아미노-5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-3-[6-( 히드록시메틸 )-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 질소 불활성 대기로 퍼지 및 유지한 50 mL 3목 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-[2-아미노-4-(4-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-6-카르복실레이트(120 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란(20 mL)을 넣었다. 그 후 이 용액에 LiAlH4(27 mg, 0.71 mmol, 3.00 당량)를 소량씩 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 1 h 동안 실온에서 교반한 후 10 mL의 물로 켄치하였다. 혼합물을 2x20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기 층을 3x20 mL의 물로 세척 후 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과로 고체를 제거 후, 생성된 용액을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄/메탄올과 실리카 겔 컬럼 상에 적용하여 35.0 mg(31%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: [M+H]+ = 581.3.
단계 14-3, 벤질 N-[1-[2-아미노-5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-3-(6- 포르밀 -1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 8 mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 N-[1-[2-아미노-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-[6-(히드록시메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(35 mg, 0.06 mmol, 1.00 당량), CH3CN(5 mL), IBX(34 mg, 0.12 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 24 h 동안 실온에서 교반하고 그 후 10 mL의 물을 첨가하였으며, 혼합물은 3x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 에틸 아세테이트를 3x10 mL의 물로 세척 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과로 고체를 제거 후, 생성된 용액을 진공 하에 농축하여 30 mg(86%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: [M+H]+ = 579.2.
단계 14-4, 벤질 N-[1-[2-아미노-5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-3-[6-[( 메톡시 이미노)메틸]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 8 mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 N-[1-[2-아미노-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(6-포르밀-5,6-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(30 mg, 0.05 mmol, 1.00 당량), O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드(13 mg, 0.16 mmol, 3.00 당량), 메탄올(2 mL), 피리딘(8.2 mg, 0.10 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 5 h 동안 실온에서 교반 후 진공 하에 농축하여 35 mg of 표제 화합물을 조질 황색 고체로서 수득하였다. MS: [M+H]+ = 608.3.
단계 14-5, 4-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-3-[6-[(메톡시이미노)메틸]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피리딘-2-아민의 제조: 8 mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 N-[1-[2-아미노-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-[6-[(메톡시이미노)메틸]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(35 mg, 0.06 mmol, 1.00 당량), 트리플루오로아세트산(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 50℃에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 Prep HPLC로 정제하여 2.5 mg(7%)의 표제 화합물의 트리플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 수득하였다. MS: [M+H]+ = 474.2. H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.19-7.00 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 2H), 1.27-1.11 (m, 2H).
하기 화합물을 상이한 단계에서 적절한 치환 시약 및 기질을 사용하여 실시 예 14와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00076
실시예 15: 1 -[3-(5,7- 디플루오로 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3- 플루오로 -5-메틸페닐)-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]피페리딘-4-아민(화합물 4-8)
Figure pct00077
단계 15-1, tert -부틸 N-[1-[3- 포르밀 -2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 단계 13-1로부터 제조된 tert-부틸 N-[1-(2-클로로-3-포르밀피리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트(500 mg, 1.47 mmol) 및 모르폴린(5 ml)의 혼합물을 밀폐된 튜브 내에서 100℃에서 5 h 동안 가열한 후 rt로 냉각하였다. 그 후 물로 희석하고 조 물질은 에틸 아세테이트(3x 100ml)로 추출하였다. 조합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 후 고체를 여과로 제거 후 농축하여 원하는 생성물, tert-부틸 N-[1-[3-포르밀-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트를, 황색 고체(530 mg)로서 수득하였다. MS: [M+H]+ =391.2.
단계 15-2, tert -부틸 N-[1-[5- 브로모 -3- 포르밀 -2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: tert-부틸 N-[1-[3-포르밀-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(300 mg, 0.77 mmol, 1.00 당량)를 함유하는 DCM(5 ml)의 교반 용액에 NBS(138 mg, 0.78 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 30 min 동안 rt에서 교반 및 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체(290 mg)로서 수득하였다. MS: [M+H]+ =469.2, 471.2.
단계 15-3, tert -부틸 N-[1-[5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-3- 포르밀 -2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: N2 하에 톨루엔(10 ml) 중의, tert-부틸 N-[1-[5-브로모-3-포르밀-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(280 mg, 0.60 mmol, 1.00 당량), (3-플루오로-5-메틸페닐)보론산(275 mg, 1.79 mmol, 3.00 당량), Pd2(dba)3(30 mg, 0.03 mmol, 0.05 당량), P(t-Bu)3(60 mg), 물(1 mL), 및 K3PO4(379 mg, 3.00 당량)를 혼합하고 2 h 동안 70℃에서 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 추출, 건조 및 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로 용리된 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(240 mg)로서 수득하였다. MS: [M+H]+ = 449.3.
단계 15-4, 1-[3-(5,7- 디플루오로 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3- 플루오로 -5-메틸페닐)-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]피페리딘-4-아민의 제조: DMSO(2 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-포르밀-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(100 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량), 3,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민(58 mg, 0.40 mmol, 2.00 당량) 및 Na2S2O5(76 mg, 2.00 당량)의 혼합물을 밀폐된 튜브 내에서 16 h 동안 120 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 rt로 냉각하였다. 고체를 여과로 제거하였다. 조 생성물을 하기 조건을 갖는 Prep-HPLC: 컬럼, SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 19x150mm, 5um; 이동 상: A=물(0.05%TFA ), B=ACN(0.05%TFA ), B 6 min 동안 10.0% 에서 33.0%; 검출기, UV 220nm로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 냉동 건조하여 표제 화합물을 회백색 고체(46.1 mg)로서 수득하였다. MS : [M+H]+ = 523.3. 1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.04 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05-6.89 (m, 3H), 3.48-3.46 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 4H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.07-0.95 (m, 2H).
하기 화합물을 상이한 단계에서 적절한 치환 시약 및 기질을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00078
실시예 16: 4 -(4- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(6- 플루오로 -4- 메톡시 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민(1-58)
Figure pct00079
단계 16-1, 5- 플루오로 -3- 메톡시 -2- 니트로아닐린의 제조: 40 mL 밀폐된 튜브에 3,5-디플루오로-2-니트로아닐린(2 g, 11.5 mmol, 1.0 당량), 메탄올(20 mL), 수산화칼륨(2 g, 35.6 mmol, 3.0 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 rt에서 교반, 100 mL의 H2O로 희석, 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 조합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과로 제거 후, 생성된 용액을 진공 하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로 용리된 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 원하는 5-플루오로-3-메톡시-2-니트로아닐린(1.1g)을 황색 고체로서 및 더 극성인 소수의 이성질체 3-플루오로-5-메톡시-2-니트로아닐린 (300 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물: 1HNMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ, 6.50 (s, 2H), 6.27 (m, 1H), 6.23(m, 1H), 3.80(s, 3H).
단계 16-2, 5- 플루오로 -3- 메톡시벤젠 -1,2- 디아민의 제조: 프로판-2-올(50 mL) 중의 5-플루오로-3-메톡시-2-니트로아닐린(1g, 5.4 mmol, 1.0 당량), 팔라듐 탄소(50 mg)의 혼합물을 수소 가스의 존재하에 4 h 동안 rt에서 교반하였다. 고체를 여과로 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(700 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: [M+H]+ = 157.1.
단계 16-3, 벤질 N- [1- (2-아미노-3- 포르밀피리딘 -4-일)피페리딘-4-일] 카르바 메이트의 제조: tert-부틸 N-(4-클로로-3-포르밀피리딘-2-일)카르바메이트(8.1 g, 31.6 mmol, 1.0 당량), 벤질 N-(피페리딘-4-일)카르바메이트(8.1 g, 34.6 mmol, 1.1 당량), DIEA(12.2 g, 94.4 mmol, 3.0 당량), ACN(100 mL)의 혼합물을 16 hrs 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 그 후 냉각하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(4.6 g)로서 수득하였다. MS: [M+H]+ = 355.2.
단계 16-4, 벤질 N-[1-(2-아미노-5-브로모-3-포르밀피리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 벤질 N-[1-(2-아미노-3-포르밀피리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트(4.5 g, 12.7 mmol, 1.0 당량), NBS(2.9 g, 16.3 mmol, 1.3 당량), DCE(50 mL)의 혼합물. 생성된 용액을 40 min 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체(3.9 g)로서 수득하였다. [M+H]+ = 433.1, 435.1.
단계 16-4, 벤질 N-[1-[2-아미노-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-포르밀피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 질소 불활성 대기로 퍼지 및 유지한 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 N-[1-(2-아미노-5-브로모-3-포르밀피리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트(3.9 g, 9.0 mmol, 1.0 당량), (3-플루오로-5-메틸페닐)보론산(2.8 g, 18.2 mmol, 2.0 당량), Pd2(dba)3(200 mg, 0.2 mmol, 0.02 당량), t-Bu3P(400 mg), K3PO4(5.7 g, 3.0 당량), THF(50 mL), 물(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 2 hrs 동안 30℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 200 mL의 H2O로 희석하고, 3x200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 조합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과로 제거하고 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. 남아있는 잔류물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(3.1g)로서 수득하였다. [M+H]+ = 463.2.
단계 16-5, 벤질 N-{1-[2-아미노-3-(6- 플루오로 -4- 메톡시 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트의 제조: NMP(3 mL) 및 물(0.3 mL) 중의 벤질 N-[1-[2-아미노-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-포르밀피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(250 mg, 0.54 mmol, 1.0 당량), 5-플루오로-3-메톡시벤젠-1,2-디아민(245 mg, 1.6 mmol, 3.0 당량), Na2S2O5(207 mg, 2.0 당량)의 혼합물을 16 hrs 동안 120℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 100 mL의 H2O로 희석하고, 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 조합하고 3x100 mL의 염수로 세척 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과로 제거하였다. 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Pre-TLC(페트롤륨 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(200 mg)로서 수득하였다. [M+H]+ = 599.5.
단계 16-6, 4-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(6- 플루오로 -4- 메톡시 -1H-1,3- 벤 조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민의 제조: 트리플루오로아세트산(5 mL) 중의 벤질 N-{1-[2-아미노-3-(6-플루오로-4-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트(200 mg, 0.33 mmol, 1.0 당량)를 2 hrs 동안 50℃에서 교반하고 그 후 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 하기 조건을 갖는 Prep-HPLC: 컬럼, X브릿지 Prep C18, 19 x150 mm; 이동 상 A: 물(0.05% TFA); 이동 상 B: ACN; 구배: 6 min 동안 B 15%에서 38%; 유속: 20 mL/min; 검출기, 220 nm로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합 및 동결건조하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(회백색 고체, 188 mg)으로서 수득하였다. [M+H]+ = 465.2. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ, 8.16 (s, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.13-7.10 (m, 4H), 6.88 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.05 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 2H).
실시예 17: 1 -[3-(5- 플루오로 -7- 메톡시 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3- 플루오로 -5-메틸페닐)-2-메틸피리딘-4-일]피페리딘-4-아민(화합물 2-15)
Figure pct00080
단계 17-1, tert -부틸 N-[1-(3- 포르밀 -2- 메틸피리딘 -4-일)피페리딘-4-일] 카 르바메이트의 제조: 실시예 13, 단계 13-1로부터 제조된 tert-부틸 N-[1-(2-클로로-3-포르밀피리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트(340 mg, 1.0 mmol), 메틸보론산(300 mg, 5.0 mmol), Pd(DTBPF)Cl2(34 mg, 0.05 mmol), Cs2CO3(650 mg, 2.0 mmol), 디옥산(5 mL), H2O(0.5 mL)의 혼합물을 불활성 대기 하에 1 h 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 그 후 진공 하에 농축하고 잔류물은 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로 용리된 실리카 겔 컬럼 상에 직접 로딩하여 tert-부틸 N-[1-(3-포르밀-2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트를 갈색 고체(110mg)로서 수득하였다. MS: [M+H]+ = 320.2.
단계 17-2, tert -부틸 N-[1-(5- 브로모 -3- 포르밀 -2- 메틸피리딘 -4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: tert-부틸 N-[1-(3-포르밀-2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트(130 mg, 0.41 mmol)를 함유하는 100 mL 플라스크에, NBS(73 mg, 0.41 mmol), DMF(5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 rt에서 교반하고 생성된 용액을 100 mL의 물로 희석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 염수(3x100 mL)로 세척하고 그 후 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과로 제거 후, 용액을 농축하고 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로 용리된 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여 tert-부틸 N-[1-(5-브로모-3-포르밀-2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트를 황색 고체(60 mg)로서 수득하였다. MS: [M+H]+ = 398.2.
단계 17-3, tert -부틸 N- [1- [5-(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-3- 포르밀 -2- 메틸피 리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: tert-부틸 N-[1-(5-브로모-3-포르밀-2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트(50 mg, 0.13 mmol), (3-플루오로-5-메틸페닐)보론산(58 mg, 0.38 mmol), Pd(dppf)Cl2(10 mg, 0.01 mmol), K2CO3 (52 mg, 0.38 mmol, 3.00 당량), 톨루엔 (1 mL), H2O(0.1 mL)의 혼합물을 불활성 대기 하에 2 hrs 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로 용리된 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여 tert-부틸 N-[1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-포르밀-2-메틸피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트를 황색 고체(30 mg)로서 수득하였다. MS: [M+H]+ = 428.6.
단계 17-4, 1-[3-(5- 플루오로 -7- 메톡시 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)-5-(3- 플루 오로-5-메틸페닐)-2-메틸피리딘-4-일]피페리딘-4-아민의 제조: tert-부틸 N-[1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-포르밀-2-메틸피리딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(30 mg, 0.07 mmol) 및 5-플루오로-3-메톡시벤젠-1,2-디아민(단계 17-2, 22 mg, 0.14 mmol)을 사용하여 단계 15-4에 따라 제조된 tert-부틸 N-{1-[3-(5-플루오로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메틸피리딘-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트(18 mg)를 DCM(5 ml) 중의 TFA(1 ml)와 1 h 동안 rt에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 물(5 ml) 및 아세토니트릴(1 ml)로 재희석한 후 동결건조하여 1-[3-(6-플루오로-4-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메틸피리딘-4-일]피페리딘-4-아민을 트리플루오로아세트산(회백색 고체, 6. 9 mg)으로서 생성하였다. MS: [M+H]+ = 464.2. 1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.33 (s, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.804-6.80 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.10-2.93 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.69-1.52 (m, 2H), 1.30-1.12 (m, 2H).
실시예 A-1: 비경구 약학적 조성물
주사(피하, 정맥내)에 의한 투여에 적합한 비경구 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 1-100 ㎎의 화학식 (I)의 화합물의 수용성 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 멸균수에 용해시킨 후, 10 mL의 0.9% 멸균 식염수와 혼합하였다. 적합한 완충액뿐만 아니라 임의의 산 또는 염기를 임의로 첨가하여 pH를 조정한다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 단위 제형에 혼입한다.
실시예 A-2: 경구 용액
경구 전달을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 충분한 양의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 물(임의의 가용화제(들), 임의의 완충액(들) 및 미각 차폐 부형제와 함께)에 첨가하여 20 mg/mL 용액을 제공한다.
실시예 A-3: 경구 정제
정제는 20-50 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 20-50 중량%의 미정질 셀룰로오스, 1-10 중량%의 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 및 1-10 중량%의 스테아르산마그네슘 또는 기타 적절한 부형제를 혼합하여 제조한다. 정제는 직접 압축에 의하여 제조한다. 압축된 정제의 총 중량은 100-500 ㎎으로 유지한다.
실시예 A-4: 경구 캡슐
경구 전달을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 10-500 ㎎의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 전분 또는 기타 적합한 분말 블렌드와 혼합한다. 혼합물을 경구 투여에 적합한 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 투여량 단위에 혼입한다.
또 다른 실시양태에서, 10-500 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사이즈 4 캡슐 또는 사이즈 1 캡슐(히프로멜로스 또는 경질 젤라틴)에 넣고, 캡슐을 닫았다.
실시예 A-5: 국소 겔 조성물
약학적 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 히드록시프로필 셀룰로오스, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 미리스테이트 및 정제된 알코올 USP와 혼합한다. 생성된 겔 혼합물을 그 후 국소 투여에 적합한 용기, 예컨대 튜브에 혼입한다.
실시예 B-1: SSTR 어세이
멤브레인 제조:
조질 멤브레인 분획은 5가지 인간 또는 설치류 소마토스타틴 수용체 아형 중 하나를 안정적으로 발현하는 차이니즈 햄스터 난소(CHO: Chinese hamster ovary) 세포로부터 제조한다. 세포는 하기의 첨가제가 있는 DM-MEM 성장 배지(Gibco)의 표준 조직 배양 접시에서 85-100 % 합류로 성장한다: 10% 소 태아 혈청(Gibco), 100 U/mL 페니실린(Gibco), 100 ug/mL 스트렙토 마이신(Gibco), 10 mM HEPES(Gibco), 0.5 mg/mL G-418(Gibco). 멤브레인을 제조하기 위해, 세포를 10 mM HEPES(Gibco)를 함유하는 1X 둘베코 포스페이트 완충 식염수(Gibco)로 1회 세척한 후 나트륨이 없는 결합 완충액(50 mM Tris 염기, 5mM MgC12-6H20 및 1mM EGTA, pH 7.8로 조정됨)으로 1회 세척한다. 이어서, 세포를 프로테아제 억제제 칵테일(100 ug/mL 펩스타틴 A(시그마(Sigma)), 50 ug/mL 류펩틴(시그마), 25 ug/mL 아프로티닌(시그마) 및 10 mg/mL 바시트라신(USB Corporation)을 함유하는 결합 완충액으로 스크랩한다. 세포를 43,500 x g에서 원심 분리하고, 균질화한 후, 생성된 멤브레인을 67,000 x g에서 원심분리하여 수집한다. 이어서 멤브레인을 유리 다운스 균질화기(dounce homogenizer)를 사용하여 프로테아제 억제제 칵테일을 함유하는 결합 완충액 내에서 재현탁시킨다.
SSTR2 아고니스트에 대한 기능적 어세이
일반 개요: 5종의 SSTR 아형 모두는 아고니스트에 의하여 활성화될 때 세포 내 시클릭 AMP(cAMP)에서 감소를 초래하는 Gi 커플링된 G 단백질 커플링된 수용체(GPCR: G-protein coupled receptor)이다. 그러므로 세포 내 cAMP 수준의 측정은 본 발명의 화합물이 SSTR 아형의 아고니스트인지의 여부를 평가하는데 사용될 수 있다(John Kelly, Troy Stevens,W. Joseph Thompson, and Roland Seifert, Current Protocols in Pharmacology, 2005,2.2.1-2.2). 세포내 cAMP 어세이의 한 예가 하기에 기재되어 있다.
cAMP 어세이 프로토콜:
어세이 4일 전, 인간 소마토스타틴 수용체 아형 2를 안정하게 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO-K1, ATCC #CCL-61) 5,000개를 10% 공여체 소 혈청(제미니 바이오-프로덕츠(Gemini Bio-Products) #100-506), 100 U/mL 페니실린; 100 ug/mL 스트렙토마이신; 2 mM L-글루타민(제미니 바이오-프로덕츠 #400-110) 및 0.2 mg/mL 히그로마이신 B(골드바이오(GoldBio) #31282-04-9)가 보충된 햄 F12(Ham's F12) 성장 배지(써모피셔(ThermoFisher) #10-080-CM) 중의 96웰 조직 배양 처리된 플레이트의 각각의 웰에서 플레이팅하였다. 세포를 37℃, 5% CO2 및 95% 습도에서 배양한다. 어세이 당일에, 배지를 흡인시키고, 세포를 50 μL의 1.6 μM NKH477(시그마 #N3290) + 어세이 완충액[1× 행크스 밸런스 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution)(써모피셔 #SH3058802), 0.5 mM HEPES pH 7.4, 0.1% 소 혈청 알부민, 0.2 mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX, VWR #200002-790)] 중의 본 발명의 화합물의 다양한 희석액으로 처리한다. 세포를 20분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다(본 발명의 화합물의 최종 농도는 일반적으로 0-10,000 nM이다). 세포를 50 μL의 용해 완충액(HRTF cAMP 키트, 시스바이오(Cisbio))으로 처리한다. 용해질을 384 웰 플레이트로 옮기고, cAMP 검출 및 가시화 항체를 첨가하며, 1-24 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 시간 분해 형광 신호는 테칸(Tecan) M1000Pro 멀티플레이트 리더로 판독한다. 세포 내 cAMP 농도는 표준 곡선으로의 회귀에 의하여 계산하고, 본 발명의 화합물의 농도에 대하여 플롯팅하며, 화합물의 EC50을 표준 방법을 이용하여 계산한다. 모든 데이타 조작처리는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) v6에서 이루어진다.
화합물의 예시적인 생물학적 활성은 인간 SST2 수용체(SSTR2)를 통한 cAMP 활성의 억제를 평가함으로써 하기 표에 나타낸다:
[표 A]
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
하기 표는 hSSTR2 대 hSSTR4를 통한 cAMP 억제에 대한 예시적인 화합물의 개선된 선택성을 나타낸다.
[표 B]
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
실시예 B-2: CYP2D6 어세이 프로토콜:
어세이 당일, 본 발명의 시험 제품의 다양한 희석액은 어세이 완충액(비비드(Vivid)® CYP2D6 블루 스크리닝 키트, 써모피셔 사이엔티픽 #P2972) 내에서 제조하고, 희석액을 기능적 인간 CYP2D6 아이소자임(키트에 의해 공급됨)을 발현하는 CYP450 마이크로솜의 제조에 첨가하며, 15분 동안 37℃에서 인큐베이션하여 효소 회전(enzyme turnover)의 부재하에 본 발명의 시험 제품과 효소 사이의 상호작용을 허용하였다. 효소 반응은 형광발생 기질의 존재하에 NADPH 보조 인자를 첨가함으로써 개시된다. 정상 조건하에, 이 기질(형광이 아님)은 활성 CYP2D6에 의해 절단되어 형광 생성물을 생성한다. 시험 제품이 존재할 때, 형광 생성물의 출현 부족은 시험 제품에 의한 CYP2D6 효소의 억제의 증거이다. 효소 반응을 37℃에서 30분 동안 진행시킨 후 0.5M Tris pH 10.8을 첨가하여 종결시킨다. 형광 절단 생성물의 농도는 테칸 M1000Pro 멀티플레이트 리더가 있는 키트에서 규정된 분광 파라미터를 사용하여 측정한다. 억제율은 각각의 어세이에 포함된 양성 대조 억제제, 퀴니딘(시그마 # Q3625)의 존재하에 관찰된 형광 강도를 근거로 계산한다. 억제율을 시험 제품 농도에 대해 플롯하고 CYP2D6 억제에 대한 IC50을 표준 방법을 사용하여 계산한다. 모든 데이터 조작처리는 그래프패드 프리즘 v6에서 이루어진다.
실시예 B-3: hERG 어세이 프로토콜:
어세이 당일, 본 발명의 시험 제품의 다양한 희석액을 어세이 완충액(프레딕터(Predictor)TM hERG 형광 편광 어세이 키트, 써모피셔 사이엔티픽 #PV5365) 내에서 제조하고 희석액을 기능적 hERG 이온 채널(키트에 의해 공급됨)을 함유하는 멤브레인 분획에 첨가한다. 고 친화성 형광 hERG 이온 채널 리간드 또는 트레이서를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 정상 조건하에, 트레이서는 hERG 채널에 결합하며 측정된 형광 편광은 높다. 본 발명의 시험 제품에 의한 트레이서 변위는 더 낮은 형광 편광을 초래하고 시험 제품의 hERG 채널에 대한 친화도를 나타낸다. 유리 트레이서의 농도는 테칸 M1000Pro 멀티플레이트 리더가 있는 키트에서 규정된 파라미터를 사용하여 형광 편광을 통해 측정한다. 키트와 함께 공급된 강력한 hERG 채널 리간드 E-4031은 모든 어세이에 포함된 트레이서의 100 %를 대체하고 데이터 분석을 위한 어세이 윈도우를 확립하기 위해 사용된다. 형광 편광을 시험 제품 농도에 대해 플롯하고 hERG 억제에 대한 IC50을 표준 방법을 사용하여 계산한다. 모든 데이터 조작처리는 그래프패드 프리즘 v6에서 이루어진다.
예시적인 화합물에 대한 CYP2D6 및 hERG 억제를 표 C에 나타낸다.
[표 C]
Figure pct00089
Figure pct00090
본원에서 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적인 목적만을 위한 것이며, 당업자에게 시사되는 다양한 변형 또는 변화는 본 출원 및 첨부된 청구범위의 정신 및 범주 내에 포함된다.

Claims (57)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 거울상 이성질체 또는 프로드러그:
    Figure pct00091

    식 중:
    X는 C-R1 또는 N이고;
    R1은 -NR2R3, -OR2, 또는 R4이며;
    R2는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬이고;
    R3는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬이며;
    또는 R2 및 R3는 이들이 결합된 N 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 4원, 치환되거나 비치환된 5원 또는 치환되거나 비치환된 6원 N 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R4는 F, Cl, Br, -CN, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, -SC1-C4알킬, -S(=O)C1-C4알킬, -S(=O)2-C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6 시클로알킬, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2이며;
    Ra는
    Figure pct00092
    또는 Rb-O-N=CH-이고;
    Rb는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 카르보사이클, 또는 치환되거나 비치환된 모노시클릭 헤테로사이클이며,
    R5는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬이고;
    각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 카르보사이클, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OR15, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -C(=O)N(R15)OR15, -N(R15)2, -NR15C(=O)R15, -NR15C(=O)OR15, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)NR15OR15, -C(R15)=N-OR15, -SR15, -S(=O)R14, -SO2R14, 또는 -SO2N(R15)2이며;
    또는 R6 및 인접한 R7은 이들이 결합된 개재 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 카르보사이클, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OR15, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -C(=O)N(R15)OR15, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -NR15C(=O)R15, -NR15C(=O)OR15, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)NR15OR15, -C(R15)=N-OR15, -SR15, -S(=O)R14, -SO2R14, 또는 -SO2N(R15)2이며;
    X1은 N 또는 C-R10이고;
    R10은 수소, F, Cl, Br, -CN, -N(R15)2, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 또는 치환된 C3-C6시클로알킬이며;
    X2는 C-R7 또는 N이고;
    X3은 C-R7 또는 N이며;
    R11 및 R12는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬, 또는 1개의 O 원자를 갖는 치환되거나 비치환된 C3-C5헤테로시클로알킬이고;
    또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 N 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R13은 수소, -OR15, -N(R15)2, -CN, -CO2R14, -C(=O)N(R15)2, 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 및 치환되거나 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 카르보사이클, 또는 치환되거나 비치환된 모노시클릭 헤테로사이클이고;
    또는 R12 및 R13은 이들이 결합된 개재 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 N 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    각각의 R14는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C7시클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C2-C6헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 및 치환되거나 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R15는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C7시클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C2-C6헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 및 치환되거나 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며;
    또는 동일한 N 원자 상의 2개의 R15는 이들이 결합된 N 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 N 함유 헤테로사이클을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (II)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체를 갖는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체:
    Figure pct00093
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 C-R1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (III)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체를 갖는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체:
    Figure pct00094
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -NR2R3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 또는 C3-C6시클로알킬이며;
    R3이 수소, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 또는 C3-C6시클로알킬이고;
    또는 R2 및 R3이 이들이 결합된 N 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 4원, 치환되거나 비치환된 5원 또는 치환되거나 비치환된 6원 N 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, 또는 -CH2CN이며;
    R3이 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, 또는 -CH2CF3이고;
    또는 R2 및 R3이 이들이 결합된 N 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 아제티디닐, 치환되거나 비치환된 피롤리디닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 티오모르폴리닐, 또는 치환되거나 비치환된 피페라지닐을 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -OR2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  10. 제9항에 있어서,
    R2가 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, 또는 -CH2CF3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 R4이고;
    R4가 F, Cl, Br, -CN, C1-C4알킬, -SC1-C4알킬, -S(=O)C1-C4알킬, -S(=O)2-C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, -CO2C1-C4알킬, 또는 -C(=O)N(R15)2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  12. 제11항에 있어서,
    R4가 F, Cl, Br, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 또는 -CH2CF3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -NR2R3, -OR2, F, Cl, Br, -CN, C1-C4알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  14. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IV)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체를 갖는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체:
    Figure pct00095
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11이 수소이고;
    R12가 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬, 또는 1개의 O 원자를 갖는 치환되거나 비치환된 C3-C5헤테로시클로알킬이며;
    또는 R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 N 함유 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R13이 수소, -OR15, -N(R15)2, -CN, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6플루오로알킬이며;
    또는 R12 및 R13은 이들이 결합된 개재 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 4원 내지 7원 포화 N 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11이 수소이며;
    R12가 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 시클로프로필, CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐이고;
    또는 R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 아제티디닐, 치환되거나 비치환된 피롤리디닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 티오모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 피페라지닐, 또는 치환되거나 비치환된 아제파닐을 형성하며;
    R13이 수소, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2 , 또는 -CF3이고;
    또는 R12 및 R13이 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 아제티디닐, 치환되거나 비치환된 피롤리디닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 티오모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 피페라지닐, 또는 치환되거나 비치환된 아제파닐로부터 선택된 치환되거나 비치환된 모노시클릭 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11이 수소이고;
    R12가 수소 또는 -CH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  18. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (V)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체를 갖는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체:
    Figure pct00096
  19. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (VI)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체를 갖는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체:
    Figure pct00097
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    R2가 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, 또는 -CH2CF3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  21. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (VII)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체를 갖는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체:
    Figure pct00098
  22. 제21항에 있어서,
    R4가 F, Cl, Br, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -S(=O)2CH3, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, 또는 -C(=O)N(CH3)2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  23. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (VIII)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체를 갖는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체:
    Figure pct00099
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소, 또는 C1-C4알킬이며;
    X1이 N 또는 C-R10이고;
    R10이 수소, F, Cl, Br, -CN, -N(R15)2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알킬, 또는 C1-C4플루오로알콕시인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 N인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    X2가 C-R7이고;
    X3이 C-R7인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    X2가 N이고, X3이 C-R7이거나;
    또는 X2가 C-R7이고, X3이 N인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R6 및 R7이 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C3-C5헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴, -CN, -OR15, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -C(=O)N(R15)OR15, -N(R15)2, -NR15C(=O)R15, -NR15C(=O)OR15, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)NR15OR15, -C(R15)=N-OR15, -SR15, -S(=O)R14, -SO2R14, 또는 -SO2N(R15)2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C3-C5헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴, -CN, -OR15, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -C(=O)N(R15)OR15, -N(R15)2, -NR15C(=O)R15, -NR15C(=O)OR15, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)NR15OR15, -C(R15)=N-OR15, -SR15, -S(=O)R14, -SO2R14, 또는 -SO2N(R15)2이며;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, -CN, -OH, -O-(치환되거나 비치환된 C1-C4알킬), 또는 -O-(치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 옥세타닐옥시, 테트라히드로푸라닐옥시, 테트라히드로피라닐옥시, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라졸릴, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHOCH3, -C(=O)N(CH3)OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NCH3C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -NCH3C(=O)OCH3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHCH3, -OC(=O)N(CH3)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHCH3, -NCH3C(=O)N(CH3)2, -NHC(=O)NHOCH3, -NHC(=O)NCH3OCH3, -NCH3C(=O)NCH3OCH3, -CH=N-OH, -CH=N-OCH3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, 또는 -SO2N(CH3)2이며;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCF3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  31. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 수소, F, Cl, -CH3, -CF3, -C≡CH, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, 아제티디닐, 피롤리디닐, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHOCH3, -C(=O)N(CH3)OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NCH3C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -NCH3C(=O)OCH3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHCH3, -OC(=O)N(CH3)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHCH3, -NCH3C(=O)N(CH3)2, -NHC(=O)NHOCH3, -NHC(=O)NCH3OCH3, -NCH3C(=O)NCH3OCH3, -CH=N-OH, -CH=N-OCH3, -SO2CH3, 또는 -SO2NH2이며;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CN, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, 또는 -OCF3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  32. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, -CN, -OH, -O-(치환되거나 비치환된 C1-C4알킬), 또는 -O-(치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬)이며;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C3-C5헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴, -CN, -OR15, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -C(=O)N(R15)OR15, -N(R15)2, -NR15C(=O)R15, -NR15C(=O)OR15, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)NR15OR15, -C(R15)=N-OR15, -SR15, -S(=O)R14, -SO2R14, 또는 -SO2N(R15)2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  33. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 수소, F, Cl, Br, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCF3이며;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 옥세타닐옥시, 테트라히드로푸라닐옥시, 테트라히드로피라닐옥시, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라졸릴, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHOCH3, -C(=O)N(CH3)OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NCH3C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -NCH3C(=O)OCH3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHCH3, -OC(=O)N(CH3)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHCH3, -NCH3C(=O)N(CH3)2, -NHC(=O)NHOCH3, -NHC(=O)NCH3OCH3, -NCH3C(=O)NCH3OCH3, -CH=N-OH, -CH=N-OCH3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, 또는 -SO2N(CH3)2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  34. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 수소, F, Cl, Br, -CN, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, 또는 -OCF3이며;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, F, Cl, -CH3, -CF3, -C≡CH, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라졸릴, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHOCH3, -C(=O)N(CH3)OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NCH3C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -NCH3C(=O)OCH3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHCH3, -OC(=O)N(CH3)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHCH3, -NCH3C(=O)N(CH3)2, -NHC(=O)NHOCH3, -NHC(=O)NCH3OCH3, -NCH3C(=O)NCH3OCH3, -CH=N-OH, -CH=N-OCH3, -SO2CH3, 또는 -SO2NH2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  35. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IX)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체를 갖는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체:
    Figure pct00100
  36. 제35항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (X)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체를 갖는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체:
    Figure pct00101
  37. 제36항에 있어서,
    R1이 -NR2R3이고;
    R2가 수소, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 또는 C3-C6시클로알킬이며;
    R3가 수소, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 또는 C3-C6시클로알킬이고;
    또는 R2 및 R3는 이들이 결합된 N 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 4원, 치환되거나 비치환된 5원 또는 치환되거나 비치환된 6원 N 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  38. 제37항에 있어서,
    R2가 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN 또는 -CH2CF3이며;
    R3가 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, 또는 -CH2CF3이고;
    또는 R2 및 R3는 이들이 결합된 N 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 아제티디닐, 치환되거나 비치환된 피롤리디닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 티오모르폴리닐, 또는 치환되거나 비치환된 피페라지닐을 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  40. 제36항에 있어서,
    R1이 -OR2이고;
    R2가 수소, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 또는 C3-C6시클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  41. 제40항에 있어서,
    R2가 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, 또는 -CH2CF3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  42. 제36항에 있어서,
    R1이 R4이고;
    R4가 F, Cl, Br, -CN, C1-C4알킬, -SC1-C4알킬, -S(=O)C1-C4알킬, -S(=O)2-C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, -CO2C1-C4알킬, 또는 -C(=O)N(R15)2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  43. 제42항에 있어서,
    R4가 F, Cl, Br, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -S(=O)2CH3, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, 또는 -C(=O)N(CH3)2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  44. 제36항에 있어서,
    R1이 -NR2R3, -OR2, F, Cl, Br, -CN, C1-C4알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  45. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (XI)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체를 갖는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체:
    Figure pct00102
  46. 제35항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11이 수소이고;
    R12가 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬, 또는 1개의 O 원자를 갖는 치환되거나 비치환된 C3-C5헤테로시클로알킬이며;
    또는 R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 N 함유 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R13이 수소, -OR15, -N(R15)2, -CN, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6플루오로알킬이며;
    또는 R12 및 R13이 이들이 결합된 개재 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 4원 내지 7원 포화 N 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  47. 제35항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11이 수소이고;
    R12가 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 시클로프로필, CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐이며;
    또는 R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 아제티디닐, 치환되거나 비치환된 피롤리디닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 티오모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 피페라지닐, 또는 치환되거나 비치환된 아제파닐을 형성하고;
    R13이 수소, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이며;
    또는 R12 및 R13이 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 아제티디닐, 치환되거나 비치환된 피롤리디닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 티오모르폴리닐, 치환되거나 비치환된 피페라지닐, 또는 치환되거나 비치환된 아제파닐로부터 선택된 치환되거나 비치환된 모노시클릭 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  48. 제35항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11이 수소이고;
    R12가 수소 또는 -CH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C3-C5헤테로시클로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -NR15C(=O)R15, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, 또는 -SO2N(R15)2이고;
    R9이 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6시클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 C3-C5헤테로시클로알킬, -CN, -OH, -O-(치환되거나 비치환된 C1-C4알킬), 또는 -O-(치환되거나 비치환된 C1-C4플루오로알킬)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CN, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 또는 피롤리디닐이고;
    R9이 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CN, 또는 -OCF3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  51. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, 아제티디닐, 또는 피롤리디닐이고;
    R9가 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, 또는 -OCF3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체.
  52. 제1항에 있어서, 화합물이:
    1- 1: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 2: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 3: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,6-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 4: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-에테닐-5,6-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 5: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-에틸-5,6-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 6: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 7: 4-[trans-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 8: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
    1- 9: 2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-5-술폰아미드;
    1- 10: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
    1- 11: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 12: 2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴;
    1- 13: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
    1- 14: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-[5-(트리플루오로메톡시)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피리딘-2-아민;
    1- 15: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(6,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 16: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-[5-(옥세탄-3-일옥시)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피리딘-2-아민;
    1- 17: 2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-N-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-7-카르복사미드;
    1- 18: 2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-N-메톡시-N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-7-카르복사미드;
    1- 19: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-시클로부톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 20: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-시클로프로폭시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 21: 2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-7-카르보니트릴;
    1- 22: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-{7-[(히드록시이미노)메틸]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-2-아민;
    1- 23: 2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-N-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드;
    1- 24: 2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-N-메톡시-N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드;
    1- 25: 3-[6-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-3-일]-5-메틸벤조니트릴;
    1- 26: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-[5-(3-플루오로아제티딘-1-일)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피리딘-2-아민;
    1-27: 메틸 N-{2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-7-일}카르바메이트;
    1- 28: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N-메틸피리딘-2-아민;
    1- 29: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(6-클로로-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 30: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-N-에틸-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1-31: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-{5,5-디플루오로-4,6-디옥사-10,12-디아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),8,10-테트라엔-11-일}-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 32: 3-[6-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-3-일]-5-플루오로벤조니트릴;
    1- 33: 2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-인돌-6-카르보니트릴;
    1- 34: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-[(프로판-2-일옥시)이미노]메틸]피리딘-2-아민;
    1- 35: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-[(tert-부톡시)이미노]메틸]-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 36: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-[(tert-부톡시)이미노]메틸]-5-(3,5-디메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 37: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-클로로-5-메틸페닐)-3-[(프로판-2-일옥시)이미노]메틸]피리딘-2-아민;
    1- 38: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-[(tert-부톡시)이미노]메틸]-5-(3-클로로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 39: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-클로로-5-메틸페닐)-3-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-2-아민;
    1- 40: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-{5-[(메톡시이미노)메틸]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-2-아민;
    1-41: trans-4-아미노-1-[2-아미노-3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3,5-디메틸페닐)피리딘-4-일]피페리딘-3-카르보니트릴;
    1-42: trans-4-아미노-1-[2-아미노-3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-4-일]피페리딘-3-카르보니트릴;
    1- 43: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-[5-(아제티딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 44: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-{4-[(메톡시이미노)메틸]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-2-아민;
    1-45: 메틸 N-{2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}카르바메이트;
    1- 46: 1-{2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}-3-메톡시우레아;
    1- 47: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-{5-[(히드록시이미노)메틸]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-2-아민;
    1- 48: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N-메틸피리딘-2-아민;
    1- 49: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-N-에틸-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 50: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,6-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-N-에틸-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 51: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-{1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}피리딘-2-아민;
    1- 52: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-{1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민;
    1- 53: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(5-메탄술포닐-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
    1- 54: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-클로로-7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 55: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,6-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N-메틸피리딘-2-아민;
    1- 56: 3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N-(2-메톡시에틸)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-아민;
    1- 57: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,6-디플루오로-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 58: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(6-플루오로-4-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 59: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(4-플루오로-6-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
    1- 60: 2-({2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-4-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-6-일}옥시)아세토니트릴;
    1- 61: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-{7-플루오로-5-[(메톡시이미노)메틸]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-2-아민;
    1- 62: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-{6-플루오로-4-[(히드록시이미노)메틸]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 63: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-{4-[(히드록시이미노)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}피리딘-2-아민;
    1- 64: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-{7-[(히드록시이미노)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민;
    1- 65: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-에티닐-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 66: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-에티닐-7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 67: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)피리딘-2-아민;
    1- 68: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-클로로-7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)피리딘-2-아민;
    1- 69: 2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴;
    1- 70: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-6-카르보니트릴;
    1- 71: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민;
    1- 72: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(7-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N-메틸피리딘-2-아민;
    1- 73: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(7-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 74: 2-({2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-5-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-7-일}옥시)아세토니트릴;
    1- 75: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-클로로-7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N-메틸피리딘-2-아민;
    1- 76: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-{7-메톡시-5-[(메톡시이미노)메틸]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-2-아민;
    1- 77: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
    1- 78: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3,5-디메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 79: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-클로로-5-메틸페닐)-3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
    1- 80: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 81: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-아민;
    1- 82: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-클로로-7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-아민;
    1- 83: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3,5-디메틸페닐)-3-(6-플루오로-4-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
    1- 84: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3,5-디메틸페닐)-3-(5-플루오로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
    1- 85: 2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)피리딘-3-일]-7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴;
    1- 86: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[5-(트리플루오로메톡시)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피리딘-2-아민;
    1- 87: 2-({2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)피리딘-3-일]-5-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-7-일}옥시)아세토니트릴;
    1- 88: 2-({2-[2-아미노-4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)피리딘-3-일]-7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}옥시)아세토니트릴;
    1- 89: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-(메틸아미노)피리딘-3-일]-7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴;
    1- 90: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-(5-플루오로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
    1- 91: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-(5-플루오로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
    1- 92: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-클로로페닐)-3-(5-플루오로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
    1- 93: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-플루오로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    1- 94: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-클로로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-아민;
    2- 1: 1-[3-(5-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-4-일]피페리딘-4-아민;
    2- 2: 1-[3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-4-일]피페리딘-4-아민;
    2- 3: 1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메톡시-3-(5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-4-일]피페리딘-4-아민;
    2- 4: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-올;
    2- 5: 1-[3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-4-일]피페리딘-4-아민;
    2- 6: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-6-메톡시피리딘-3-일]-5-메틸벤조니트릴;
    2- 7: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,6-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-올;
    2- 8: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴;
    2- 9: 1-(3-{6-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-아민;
    2- 10: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-올;
    2- 11: 1-[2-클로로-3-(5-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-아민;
    2- 12: 1-{3-[(1E)-[(tert-부톡시)이미노]메틸]-5-(3-클로로-5-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-4-일}피페리딘-4-아민;
    2- 13: 1-(3-{5-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-아민;
    2- 14: 1-[3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-4-일]피페리딘-4-아민;
    2- 15: 1-[3-(5-플루오로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메틸피리딘-4-일]피페리딘-4-아민;
    3- 1: 1-[3-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
    3- 2: 1-[3-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
    3- 3: 1-[3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
    3- 4: 1-[3-(6-플루오로-1H-인돌-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
    3- 5: 1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
    3- 6: 1-[3-(4-클로로-1H-인돌-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
    3- 7: 1-[3-(7-클로로-1H-인돌-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
    3- 8: 1-[3-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
    3- 9: 1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
    3- 10: 1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
    3-11: trans-1-[3-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]-3-메톡시피페리딘-4-아민;
    3- 12: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-1H-인돌-6-카르보니트릴;
    3- 13: 1-[3-(5-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
    3- 14: 1-[3-(3,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
    3- 15: 1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-[6-(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-1H-인돌-2-일]피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
    3- 16: 1-[5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(6-메틸-1H-인돌-2-일)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
    3- 17: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-1H-인돌-5-카르보니트릴;
    3-18: 메틸 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-1H-인돌-6-카르복실레이트;
    3- 19: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-1H-인돌-6-카르복사미드;
    3- 20: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-N-메톡시-1H-인돌-6-카르복사미드;
    3- 21: 1-[3-(3-클로로-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-4-일]피페리딘-4-아민;
    3- 22: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴;
    3- 23: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-1H-인돌-7-카르보니트릴;
    3- 24: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-3-클로로-1H-인돌-6-카르보니트릴;
    3- 25: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-6-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴;
    3- 26: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-1H-인돌-3,6-디카르보니트릴;
    4- 1: 3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N-메틸-4-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    4- 2: 2-[2-아미노-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-6-카르보니트릴;
    4- 3: 2-[2-아미노-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]-7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴;
    4- 4: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민;
    4- 5: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N,N-디메틸피리딘-2-아민;
    4- 6: 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-플루오로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-N,N-디메틸피리딘-2-아민;
    4- 7: 1-[3-(5-플루오로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-4-일]피페리딘-4-아민;
    4- 8: 1-[3-(5,7-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]피페리딘-4-아민;
    4- 9: 1-[3-(5-플루오로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-5-(3-플루오로페닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-아민;
    4- 10: 3-(5-플루오로-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    4- 11: 1-[3-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일]피페리딘-4-아민;
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체인 화합물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 정맥내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 경비 투여(nasal administration), 피부 투여, 또는 안과 투여로 포유동물에게 투여하기 위해 제제화된 약학적 조성물.
  55. 제53항에 있어서, 정제, 환제, 캡슐, 액체, 현탁액, 겔, 분산액, 용액, 에멀션, 연고, 또는 로션의 형태인 약학적 조성물.
  56. 질환 및 병태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 개별 거울상 이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 소마토스타틴 수용체 아형 2(SSTR2) 활성의 조절로부터 이익을 얻을 수 있는 포유동물에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 질환 또는 병태가 말단비대증, 신경내분비 종양, 안과 질환 또는 병태, 신경병증, 신장병증, 호흡기 질환 또는 병태, 암, 통증, 신경변성 질환 또는 병태, 염증성 질환 또는 병태, 정신 질환 또는 병태, 또는 이들의 조합인 방법.
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