JP2020511452A - ソマトスタチンモジュレータとその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年3月16日出願の米国仮特許出願第62/472,480号の利益を主張するものであり、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
本発明は部分的に、国立衛生研究所によって契約番号SBIR 1R44NS092231−01下で米国政府の支援を得てなされた。
XはC−R1またはNであり;
R1は−NR2R3、−OR2またはR4であり;
R2は、水素、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、または置換または非置換のC3−C6シクロアルキルであり;
R3は、水素、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、または置換または非置換のC3−C6シクロアルキルであり;
またはR2とR3は、それらが付着しているN原子と一体となって置換または非置換の4員、あるいは置換または非置換の5員、あるいは置換または非置換の6員のN含有複素環を形成し;
R4は、F、Cl、Br、−CN、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4アルコキシ、−SC1−C4アルキル、−S(=O)C1−C4アルキル、−S(=O)2−C1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、−CO2R15、−C(=O)N(R15)2であり;
Raは、
Rbは、水素、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、または置換または非置換の単環式の複素環であり、
R5は、水素、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC2−C4アルケニル、または置換または非置換のC3−C6シクロアルキルであり;
各R6とR7は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC2−C4アルケニル、置換または非置換のC2−C4アルキニル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、置換または非置換の単環式の複素環、−CN、−OR15、−CO2R15、−C(=O)N(R15)2、−C(=O)N(R15)OR15、−N(R15)2、−NR15C(=O)R15、−NR15C(=O)OR15、−OC(=O)N(R15)2、−NR15C(=O)N(R15)2、−NR15C(=O)NR15OR15、−C(R15)=N−OR15、−SR15、−S(=O)R14、−SO2R14、または−SO2N(R15)2であり;
またはR6および隣接するR7は、それらが付着している介在原子と一体となって、置換または非置換の5員あるいは6員の環を形成し;
R8とR9は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、置換または非置換の単環式の複素環、−CN、−OR15、−CO2R15、−C(=O)N(R15)2、−C(=O)N(R15)OR15、−N(R15)2、−CH2N(R15)2、−NR15C(=O)R15、−NR15C(=O)OR15、−OC(=O)N(R15)2、−NR15C(=O)N(R15)2、−NR15C(=O)NR15OR15、−C(R15)=N−OR15、−SR15、−S(=O)R14、−SO2R14、または−SO2N(R15)2であり;
X1はNまたはC−R10であり;
R10は、水素、F、Cl、Br、−CN、−N(R15)2、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4アルコキシ、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、または置換のC3−C6シクロアルキルであり;
X2は、C−R7またはNであり;
X3は、C−R7またはNであり;
R11とR12は独立して、水素、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、あるいは1つのO原子を有する置換または非置換のC3−C5ヘテロシクロアルキルであり;
またはR11とR12は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のN含有複素環を形成し;
R13は、水素、−OR15、−N(R15)2、−CN、−CO2R14、−C(=O)N(R15)2、置換または非置換のC1−C6アルキル、および置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、あるいは置換または非置換の単環式の複素環であり;
またはR12とR13は、それらが付着している介在原子と一体となって、置換または非置換のN含有複素環を形成し;
各R14は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換の単環式のC2−C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され;
各R15は、水素、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換の単環式のC2−C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され;
あるいは同じN原子上の2つのR15は、それらが付着しているN原子と一体となって、置換または非置換のN含有複素環を形成する。
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝産物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、式(I)の化合物は、ソマトスタチン受容体モジュレータである。いくつかの実施形態において、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝産物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む式(I)の化合物は、SSTR2モジュレータである。いくつかの実施形態において、ソマトスタチン受容体モジュレータは、ソマトスタチン受容体アゴニストである。
XはC−R1またはNであり;
R1は−NR2R3、−OR2またはR4であり;
R2は、水素、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、または置換または非置換のC3−C6シクロアルキルであり;
R3は、水素、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、または置換または非置換のC3−C6シクロアルキルであり;
またはR2とR3は、それらが付着しているN原子と一体となって置換または非置換の4員、あるいは置換または非置換の5員、あるいは置換または非置換の6員のN含有複素環を形成し;
R4は、F、Cl、Br、−CN、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4アルコキシ、−SC1−C4アルキル、−S(=O)C1−C4アルキル、−S(=O)2−C1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、−CO2R15、−C(=O)N(R15)2であり;
Raは、
Rbは、水素、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、または置換または非置換の単環式の複素環であり、
R5は、水素、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC2−C4アルケニル、または置換または非置換のC3−C6シクロアルキルであり;
各R6とR7は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC2−C4アルケニル、置換または非置換のC2−C4アルキニル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、置換または非置換の単環式の複素環、−CN、−OR15、−CO2R15、−C(=O)N(R15)2、−C(=O)N(R15)OR15、−N(R15)2、−NR15C(=O)R15、−NR15C(=O)OR15、−OC(=O)N(R15)2、−NR15C(=O)N(R15)2、−NR15C(=O)NR15OR15、−C(R15)=N−OR15、−SR15、−S(=O)R14、−SO2R14、または−SO2N(R15)2であり;
またはR6および隣接するR7は、それらが付着している介在原子と一体となって、置換または非置換の5員あるいは6員の環を形成し;
R8とR9は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、置換または非置換の単環式の複素環、−CN、−OR15、−CO2R15、−C(=O)N(R15)2、−C(=O)N(R15)OR15、−N(R15)2、−CH2N(R15)2、−NR15C(=O)R15、−NR15C(=O)OR15、−OC(=O)N(R15)2、−NR15C(=O)N(R15)2、−NR15C(=O)NR15OR15、−C(R15)=N−OR15、−SR15、−S(=O)R14、−SO2R14、または−SO2N(R15)2であり;
X1はNまたはC−R10であり;
R10は、水素、F、Cl、Br、−CN、−N(R15)2、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4アルコキシ、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、または置換のC3−C6シクロアルキルであり;
X2は、C−R7またはNであり;
X3は、C−R7またはNであり;
R11とR12は独立して、水素、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、あるいは1つのO原子を有する置換または非置換のC3−C5ヘテロシクロアルキルであり;
またはR11とR12は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のN含有複素環を形成し;
R13は、水素、−OR15、−N(R15)2、−CN、−CO2R14、−C(=O)N(R15)2、置換または非置換のC1−C6アルキル、および置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、あるいは置換または非置換の単環式の複素環であり;
またはR12とR13は、それらが付着している介在原子と一体となって、置換または非置換のN含有複素環を形成し;
各R14は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換の単環式のC2−C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され;
各R15は、水素、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換の単環式のC2−C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され;
あるいは同じN原子上の2つのR15は、それらが付着しているN原子と一体となって、置換または非置換のN含有複素環を形成する。
1−1:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
2−2:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−3:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−4:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(1−エテニル−5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−5:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(1−エチル−5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−6:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−7:4−[トランス−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル]−3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−8:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−9:2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−スルホンアミド;
1−10:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(7−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−11:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−12:2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;
1−13:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−14:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[5−(トリフルオロメトキシ)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピリジン−2−アミン;
1−15:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(6,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−16:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[5−(オキセタン−3−イルオキシ)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピリジン−2−アミン;
1−17:2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−N−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−7−カルボキサミド;
1−18:2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−N−メトキシ−N−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−7−カルボキサミド;
1−19:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−シクロブトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−20:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−シクロプロポキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−21:2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−7−カルボニトリル;
1−22:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{7−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}ピリジン−2−アミン;
1−23:2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−N−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボキサミド;
1−24:2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−N−メトキシ−N−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボキサミド;
1−25:3−[6−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチルベンゾニトリル;
1−26:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[5−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピリジン−2−アミン;
1−27:メチルN−{2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−7−イル}カルバマート;
1−28:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチルピリジン−2−アミン;
1−29:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(6−クロロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−30:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−N−エチル−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−31:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−{5,5−ジフルオロ−4,6−ジオキサ−10,12−ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ−1,3(7),8,10−テトラエン−11−イル}−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−32:3−[6−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−5−フルオロベンゾニトリル;
1−33:2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル;
1−34:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[(プロパノ−2−イルオキシ)イミノ]メチル]ピリジン−2−アミン;
1−35:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−[(tert−ブトキシ)イミノ]メチル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−36:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−[(tert−ブトキシ)イミノ]メチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−37:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−3−[(プロパノ−2−イルオキシ)イミノ]メチル]ピリジン−2−アミン;
1−38:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−[(tert−ブトキシ)イミノ]メチル]−5−(3−クロロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−39:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−3−[(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン−2−アミン;
1−40:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{5−[(メトキシイミノ)メチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}ピリジン−2−アミン;
1−41:トランス−4−アミノ−1−[2−アミノ−3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−3−カルボニトリル;
1−42:トランス−4−アミノ−1−[2−アミノ−3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−3−カルボニトリル;
1−43:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−[5−(アゼチジン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−44:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{4−[(メトキシイミノ)メチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}ピリジン−2−アミン;
1−45:メチルN−{2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル}カルバマート;
1−46:1−{2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル}−3−メトキシ尿素;
1−47:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{5−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}ピリジン−2−アミン;
1−48:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチルピリジン−2−アミン;
1−49:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−N−エチル−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−50:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−N−エチル−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−51:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン;
1−52:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン;
1−53:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(5−メタンスルホニル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−54:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−クロロ−7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−55:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチルピリジン−2−アミン;
1−56:3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−(2−メトキシエチル)−4−(4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−アミン;
1−57:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,6−ジフルオロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−58:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(6−フルオロ−4−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−59:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(4−フルオロ−6−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−60:2−({2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−6−イル}オキシ)アセトニトリル;
1−61:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{7−フルオロ−5−[(メトキシイミノ)メチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}ピリジン−2−アミン;
1−62:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−{6−フルオロ−4−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−63:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{4−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン;
1−64:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{7−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン;
1−65:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−エチニル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−66:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−エチニル−7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−67:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−68:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−クロロ−7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−69:2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;
1−70:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−6−カルボニトリル;
1−71:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン;
1−72:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(7−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチルピリジン−2−アミン;
1−73:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(7−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−74:2−({2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−7−イル}オキシ)アセトニトリル;
1−75:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−クロロ−7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチルピリジン−2−アミン;
1−76:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{7−メトキシ−5−[(メトキシイミノ)メチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}ピリジン−2−アミン;
1−77:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−78:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−79:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−80:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−81:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−82:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−クロロ−7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−83:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−(6−フルオロ−4−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−84:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−(5−フルオロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−85:2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;
1−86:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[5−(トリフルオロメトキシ)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピリジン−2−アミン;
1−87:2−({2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−7−イル}オキシ)アセトニトリル;
1−88:2−({2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル}オキシ)アセトニトリル;
1−89:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;
1−90:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−(5−フルオロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−91:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−(5−フルオロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−92:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−クロロフェニル)−3−(5−フルオロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−93:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−フルオロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−94:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−クロロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン。
2−1:1−[3−(5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メトキシピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
2−2:1−[3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メトキシピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
2−3:1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メトキシ−3−(5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
2−4:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−オール;
2−5:1−[3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メトキシピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
2−6:3−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−6−メトキシピリジン−3−イル]−5−メチルベンゾニトリル;
2−7:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−オール;
2−8:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;
2−9:1−(3−{6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メトキシピリジン−4−イル)ピペリジン−4−アミン;
2−10:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−オール;
2−11:1−[2−クロロ−3−(5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
2−12:1−{3−[(1E)−[(tert−ブトキシ)イミノ]メチル]−5−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−2−メトキシピリジン−4−イル}ピペリジン−4−アミン;
2−13:1−(3−{5−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メトキシピリジン−4−イル)ピペリジン−4−アミン;
2−14:1−[3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メトキシピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
2−15:1−[3−(5−フルオロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メチルピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン。
3−1:1−[3−(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−2:1−[3−(6−クロロ−1H−インドール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−3:1−[3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−4:1−[3−(6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−5:1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−6:1−[3−(4−クロロ−1H−インドール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−7:1−[3−(7−クロロ−1H−インドール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−8:1−[3−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−9:1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−10:1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−11:トランス−1−[3−(6−クロロ−1H−インドール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]−3−メトキシピペリジン−4−アミン;
3−12:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−3−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル;
3−13:1−[3−(5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−14:1−[3−(3,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−15:1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[6−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1H−インドール−2−イル]ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−16:1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(6−メチル−1H−インドール−2−イル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−17:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−3−イル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
3−18:メチル2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−3−イル]−1H−インドール−6−カルボキシラート;
3−19:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−3−イル]−1H−インドール−6−カルボキサミド;
3−20:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−3−イル]−N−メトキシ−1H−インドール−6−カルボキサミド;
3−21:1−[3−(3−クロロ−6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−22:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;
3−23:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−3−イル]−1H−インドール−7−カルボニトリル;
3−24:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−3−イル]−3−クロロ−1H−インドール−6−カルボニトリル;
3−25:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−3−イル]−6−メトキシ−1H−インドール−3−カルボニトリル;
3−26:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−3−イル]−1H−インドール−3,6−ジカルボニトリル。
4−1:3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチル−4−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン;
4−2:2−[2−アミノ−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−6−カルボニトリル;
4−3:2−[2−アミノ−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリジン−3−イル]−7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;
4−4:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン;
4−5:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン;
4−6:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−フルオロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン;
4−7:1−[3−(5−フルオロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
4−8:1−[3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−(モルフォリン−4−イル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
4−9:1−[3−(5−フルオロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
4−10:3−(5−フルオロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン;
4−11:1−[3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル−2−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン。
無機酸として、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸があげられる。有機酸は、限定されないが、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸;2,2−ジクロロ酢酸;2−ヒドロキシエタンスルホン酸;2−オキソグルタール酸;4−アセトアミド安息香酸;4−アミノサリチル酸;酢酸;アジピン酸;アスコルビン酸(L);アスパラギン酸(L);ベンゼンスルホン酸;安息香酸;樟脳酸(+);カンフル−10−スルホン酸(+);カプリン酸(デカン酸);カプロン酸(ヘキサン酸);カプリル酸(オクタン酸);炭酸;ケイ皮酸;クエン酸;シクラミン酸;ドデシル硫酸;エタン−1,2−ジスルホン酸;エタンスルホン酸;ギ酸;フマル酸;ガラクタル酸;ゲンチシン酸;グルコヘプトン酸(D);グルコン酸(D);グルクロン酸(D);グルタミン酸;グルタル酸;グリセロリン酸;グリコール酸;馬尿酸;イソ酪酸;乳酸(DL);ラクトビオン酸;ラウリン酸;マレイン酸;リンゴ酸(−L);マロン酸;マンデル酸(DL);メタンスルホン酸;ナフタレン−1,5−ジスルホン酸;ナフタレン−2−スルホン酸;ニコチン酸;オレイン酸;シュウ酸;パルミチン酸;パモ酸;リン酸;プロピオン酸;ピログルタミン酸(−L);サリチル酸;セバシン酸;ステアリン酸;コハク酸;硫酸;酒石酸(+L);チオシアン酸;トルエンスルフォン酸(p);
およびウンデシレン酸を含む。
いくつかの場合では、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグである。
本明細書に記載される式(I)の化合物は、標準的な合成技術を使用して、または当該技術分野で既知の方法を本明細書に記載される方法と組み合わせて、合成される。
XLIIIまたはXLVIまたはXLVの脱保護は、XLVIを生み出した。
他に明記のない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。用語「含む(including)」に加えて、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含んだ(included)」等の他の形態の使用は、限定を行うものではない。本明細書で使用されるセクションの表題は、構成上の目的のみのためのものであり、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を容易にする1つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えばRemington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins 1999)に見ることができ、これらの文献は、そのような開示に関して引用により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ソマトスタチン活性の調節から恩恵を受けるであろう哺乳動物における疾患または疾病の処置のための薬剤の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝産物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で前記哺乳動物に投与する工程を含む。
特定の例では、1つ以上の他の治療薬と組み合わせて、式(I)の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与するのが適切である。
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0);
Pd(dppf)Cl2:[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド;
Pd(PPh3)2Cl2:ビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(II)ジクロリド;
PdAMphosまたはPd(amphos)Cl2:ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II);
Pd(DTBPF)Cl2:[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II);
P(t−Bu)3:トリ−tert−ブチルホスフィン;
HBF4:テトラフルオロ硼酸;
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
分取HPLC:分取高性能液体クロマトグラフィー;
LC−MS:液体クロマトグラフィー−質量分析法;
MS:質量分析法;
AcOH:酢酸;
TFA:トリフルオロ酢酸;
HCl:塩酸または塩酸塩;
MeCNまたはCH3CNまたはACN:アセトニトリル;
m−CPBA:3−クロロ過安息香酸;
H2O:水;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
DMF:ジメチルホルムアミド
DCM:ジクロロメタン
NBS:N−ブロモスクシンイミド;
Br2:臭素;
NCS:N−クロロスクシンイミド;
rt:室温;
SST:ソマトスタチン;
SSTR:ソマトスタチン受容体;
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム;
hrs:時間;
hまたはhr:時間;
min:分
N2:窒素ガス;
mg:ミリグラム;
mL:ミリリットル;
eq.:当量;
mmol:ミリモル
ppts:沈殿物;
K2CO3:炭酸カリウム
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
OsO4:オスミウム酸
t−BuOH:tert−ブチルアルコール
EtOAc:酢酸エチル
Na2SO4:硫酸ナトリウム
ACN(20mL)中の、tert−ブチルN−(4−クロロ−3−ホルミルピリジン−2−イル)カルバマート(0.81g、3.16mmol)、4−Bocアミノピペリジン(1.2g、1.9当量)、およびDIEA(1.6mL、2.5当量)の混合物を、85℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、濃縮して揮発性溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.48g、48%)を得た。MS(M+H)+=321.3。
ACN(50mL)中のtert−ブチルN−[1−(2−アミノ−3−ホルミルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバマート(2.2g、6.87mmol)の溶液に、室温でNBS(1.6g、1.3当量)を加えた。反応物を室温で15分間攪拌し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.7g、63%)を得た。MS(M+H)+=399.1。
ジオキサン/H2O(10/1=20mL/2.0mL)中の、tert−ブチルN−[1−(2−アミノ−5−ブロモ−3−ホルミルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバマート(1.6g、4.0mmol)、3−フルオロ−5−メチルボロン酸(1.0g、1.7当量)、PdCl2(t−Bu2PPhNMe2)2(280mg、0.4mmol)、およびK2CO3(1.1g、2当量)の混合物を、N2で5分間脱気し、その後密封した。反応混合物を80℃で1.2時間撹拌し、そして室温に冷ました。反応物をセライトのパッドに通してろ過し、揮発性溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.35g、79%)を得た。MS(M+H)+=429.4。
DMF/H2O(9/1=15mL/1.7mL)中の、tert−ブチルN−{1−[2−アミノ−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ホルミルピリジン−4−イル)]ピペリジン−4−イル}カルバマート(1.7g、3.97mmol)と3,5−ジフルオロ−1,2−ジアミノベンゼン(0.69g、1.2当量)の混合物を、空中酸素下で5日間、100°Cで撹拌した。反応物を室温に冷まし、H2O(〜120mL)で希釈して沈殿物を形成し、これをろ過し、H2Oとヘキサンで洗浄して乾かした。固形物を逆相C18カラムクロマトグラフィーから精製して、表題化合物(0.81g、37%)を得た。MS(M+H)+=553.4。
DCM(15mL)中のtert−ブチルN−{1−[2−アミノ−3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}カルバマート(0.8g、1.44mmol)の溶液に、TFA(4mL)を室温で加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、次に濃縮して揮発性溶媒を除去した。0.1%のTFAと共にACN/H2Oを使用して、残留物を逆相C18カラムクロマトグラフィーから精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、sat−NaHCO3を用いてpH〜10に酸性を抑えた。生成物を、揮発性のACNの除去中に水層に沈殿させた。固形の沈殿物を回収し、H2Oとヘキサンで洗浄し、乾かして、白色粉末として表題化合物(0.46g、70%)を得た。MS(M+H)+=453.2。
工程1−5に記載される生成物を、ジオキサンまたはDCMに溶解した。結果として生じた溶液を、ジオキサン(〜2.5当量)中の4N−HClで処理し、室温で10分間撹拌した。溶液を高真空下で濃縮して、2つのHCl塩として最終生成物を得た。
DMSO(3mL)中の、2−アミノ−5−ブロモ−4−フルオロピリジン(0.15g、0.78mmol)、4−Bocアミノピペリジン(0.31g、2.0当量)、およびDIEA(0.33mL、2.5当量)の混合物を、120℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、H2Oで希釈して、固形物を生成した。固形物を回収し、H2Oで洗浄し、H2OとH2O中の〜10%のAcOHで洗浄し、乾かして、表題化合物(0.23g、76%)を得た。MS(M+H)+=371.1。
ジオキサン/H2O(10/1=3mL/0.3mL)中の、tert−ブチルN−[1−(2−アミノ−5−ブロモピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバマート(0.11g、0.29mmol)、3−フルオロ−5−メチルボロン酸(91mg、2.0当量)、PdCl2(t−Bu2PPhNMe2)2(21mg、0.03mmol)、およびK2CO3(82mg、2当量)の混合物を、5分間、N2で脱気し、その後密封した。反応混合物を75℃で1.5時間撹拌し、そして室温に冷ました。反応物をセライトのパッドに通してろ過し、揮発性溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.1g、83%)を得た。MS(M+H)+=401.5。
ACN(2mL)中の、tert−ブチルN−{1−[2−アミノ−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}カルバマート(0.1g、0.25mmol)の溶液に、室温でNBS(60mg、1.3当量)を加えた。反応物を室温で10分間攪拌し、そして濃縮した。残留物を逆相C18カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(73mg、61%)を得た。MS(M+H)+=479.0。
ジオキサン/H2O(10/1=2.5mL/0.25mL)中の、tert−ブチルN−{1−[2−アミノ−3−ブロモ−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル)]ピペリジン−4−イル}カルバマート(70mg、0.15mmol)、(6−シアノ−1H−インドール−2−イル)ボロン酸(55mg、2.0当量)、PdCl2(t−Bu2PPhNMe2)2(21mg、0.029mmol)、およびK2CO3(42mg、2当量)の混合物を、N2で5分間脱気し、そして密封した。反応混合物を80℃で1.0時間撹拌し、室温に冷ました。反応物をセライトのパッドに通してろ過し、そして揮発性溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(40mg、51%)を得た。MS(M+H)+=541.3。
DCM(1.5mL)中のtert−ブチルN−{1−[2−アミノ−3−(6−シアノ−1H−インドール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}カルバマート(38mg、0.07mmol)の溶液に、TFA(0.3mL)を室温で加えた。反応物を室温で1.5時間攪拌し、次に濃縮した。残留物を逆相C18カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(16mg、53%)を得た。MS(M+H)+=441.5。
工程2−5に記載される生成物を、ジオキサンまたはDCMに溶解した。結果として生じた溶液を、ジオキサン(〜2.5当量)中の4N−HClで処理し、室温で10分間撹拌した。溶液を高真空下で濃縮して、2つのHCl塩として最終生成物を得た。
50mLの丸底フラスコに、実施例1の工程1−1から工程1−3に記載される方法に類似する方法から得られた、メタノール(2mL)中のベンジルN−[1−[2−アミノ−5−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−3−ホルミルピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(45mg、0.09mmol、1.00当量)、O−(プロパノ−2−イル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(13mg、0.12mmol、1.20当量)、ピリジン(9mg、0.11mmol、1.20当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で一晩攪拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、その結果として、黄色固形物として50mg(99%)の表題化合物を得た。MS(M+H)+=536.2。
50mLの丸底フラスコに、ベンジルN−[1−[2−アミノ−5−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−3−[(1E)−[(プロパノ−2−イルオキシ)イミノ]メチル]ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(50mg、0.09mmol、1.0当量)、トリフルオロ酢酸(2mL)を入れた。結果として生じた溶液を、油浴内で、50°で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(50mg)を以下の条件(Waters−2767)で分取−HPLCによって精製した:カラム、X−bridge RP18、5μm、19x100mm移動相、Aは水中の0.03%のトリフルオロ酢酸、およびBはCH3CNである(15分で25%のCH3CN〜最大80%);検出器、UV220&254nm。これは結果として、淡黄色固形物として32.6mg(68%)の表題化合物をもたらした。MS(M+H)+=402.2。
ACN(14mL)中の、4−クロロ−3−ホルミル−2−メトキシピリジン(0.43g、2.51mmol)、4−Boc−アミノピペリジン(0.7g、3.5mmol)、およびDIEA(1.0mL、2.5当量)の混合物を、100℃で40分間撹拌した。揮発性溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.84g、100%)を得た。MS(M+H)+:336.5。
ACN(12mL)中のtert−ブチルN−[1−(3−ホルミル−2−メトキシピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバマート(0.29g、0.86mmol)の溶液に、室温でNBS(0.2g、1.13mmol)を加えた。反応を20分内に完了し、反応の経過中に生成物を沈殿物として形成した。固形物をろ過し、ACNとヘキサンで洗浄して乾燥させ、表題化合物(0.27g、77%)を得た。MS(M+H)+=414.2。
表題化合物を、実施例1の工程1−3に記載される方法に類似して調製した。MS(M+H)+=444.4。
DMF/H2O(9/1=1.5、mL/0.16mL)中のtert−ブチルN−{1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ホルミル−2−メトキシピリジン−4−イル)]ピペリジン−4−イル}カルバマート(85mg、0.19mmol)、4−クロロ−1,2−ジアミノベンゼン(30mg、1.1当量)の混合物を、空中酸素下で、90℃で一晩撹拌した。反応物を逆相C18カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物(75mg、75%)を得た。MS(M+H)+=566.4。
表題化合物は、実施例1のための工程1−5に記載される方法に類似して調製された。MS(M+H)+=466.3。
工程4−5に記載される遊離塩基としての生成物を、ACNまたはDCMに溶解した。結果として生じた溶液をAcOH(〜2当量)で処理し、室温で10分間撹拌した。溶液を高真空下で濃縮して、AcOH塩として最終生成物を得た。
ジオキサン(1mL)中の1−[3−(5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メトキシピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン(20mg、0.04mmol)の溶液に、4N HCl(53μL、5当量)を加えた。反応物を70℃で2時間撹拌した。揮発性溶媒の除去後、残留物を逆相C18カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(6.5mg、34%)を得た。MS(M+H)+=452.3。
POCl3(3.5mL)中の4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−オール(180mg、0.41mmol)の懸濁液を、2.5時間、還流した。反応物を室温に冷まし、そして注意深く氷の中に注いだ。反応物を50%のNaOHで塩基性に変化させて、DCMで抽出した(3x)。混合した有機質層をブラインで洗浄し(1x)、濃縮した。残留物を逆相C18カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(26mg、14%)を得た。MS(M+H)+=454.3。
窒素下の4,5−ジクロロピリダジン−3−オール(10.00g、60.61mmol)とtert−ブチルN−(ピペリジン−4−イル)カルバマート(14.57g、72.73mmol)の混合物に、ジオキサン(200mL)とNaHCO3(7.64g、90.92mmol)を加えた。混合物を還流で1d加熱した。混合物を真空内で濃縮し、残留物(スラリー)をDCMで粉末にした。第1の固形物を真空濾過により回収して、より極性の、望ましくないtert−ブチルN−[1−(5−クロロ−6−ヒドロキシピリダジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバマートを得た。濾液を真空内で濃縮乾固して、MeOHで粉末にした。第2の固形物を真空濾過により回収して、さほど極性でない所望の生成物を得た。濾液を用いて、上記のDCMまたはMeOH粉砕手順を繰り返し、より多くの生成物を得た。全反応物が、淡黄色固形物として所望の生成物(9.81g、49.2%の収率)を産出した。MS(M+H)+=329.3。
封管内のtert−ブチルN−[1−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリダジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバマート(4.00g、12.17mmol)、(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ボロン酸(3.748g、24.34mmol)、Pd[t−Bu2P(4−NMe2C6H4)]2Cl2(0.86g、1.22mmol)、およびK2CO3(5.41g、39.12mmol)に、ジオキサン(40mL)と水(4.0mL)を加えた。混合物を10分間、N2(g)で泡立たせ、次に100℃で2時間加熱した。混合物を真空内で濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固形物として表題化合物(2.81g、57.3%の収率)を得た。MS(M+H)+=403.5。
tert−ブチルN−{1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ヒドロキシピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}カルバマート(2.81g、6.97mmol)に、POCl3(20mL、0.214mol)を加えて、混合物を還流で2時間加熱した。混合物を注意深く氷に注いで一晩撹拌した。次に混合物を氷浴内でNaOH(ca.45g)を用いて塩基化し、続いてMeOH(20mL)とBoc2O(3mL)を加えた。室温で30分間撹拌した後、混合物を真空内で濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固形物として表題化合物(1.36g、46.2%の収率)を得た。MS(M+H)+=421.3。
封管内のtert−ブチルN−{1−[3−クロロ−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}カルバマート(100.0mg、0.24mmol)、6−メトキシ−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(130.0mg、0.48mmol)、Pd[t−Bu2P(4−NMe2C6H4)]2Cl2(16.9mg、0.024mmol)、およびK2CO3(98.7mg、0.71mmol)の混合物に、ジオキサン(5mL)と水(0.5mL)を加えた。混合物を10分間、N2で泡立たせ、次に100℃で1時間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として表題化合物(59.2mg、46.6%の収率)を得た。MS(M+H)+=532.3。
DCM(0.8mL)中のtert−ブチルN−{1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}カルバマート(59.2mg、0.111mmol)の溶液に、TFA(0.2mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残留物をC18逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和NaHCO3(aq)で塩基化し、濃縮してMeCNを除去した。水性の残留物をDCMで抽出し(3X)、組み合わせた有機物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して中性生成物を得て、これをエーテル(0.2mL)中の2NのHClで粉末にして、ゴールデンイエローの固形物として表題化合物の2HCl塩(47.1mg、0.0934mmol、84.1%収率)を得た。MS(M+H)+=432.4。
実施例7の工程7−3に記載のものと類似する方法を使用して、表題化合物を黄色固形物として調製した。MS(M+H)+=489.4。
ジオキサン(5mL)と水(1mL)の混合溶媒中のtert−ブチルN−{1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[(E)−2−フェニルエテニル]ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}カルバマート(161.9mg、0.33mmol)の溶液に、t−BuOH(0.4mL)中のOsO4(8.4mg、0.03mml)の溶液、続いて過ヨウ素酸ソーダ(389.4mg、1.82mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した(2X)。組み合わせた有機物を真空内で濃縮乾固し、および残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色のゴムとして表題化合物(120.0mg、87.6%の収率)を得た。
DMF(6mL)と水(0.6mL)の混合溶媒中のtert−ブチルN−{1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ホルミルピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}カルバマート(120.0mg、0.29mmol)の溶液に、4−クロロベンゼン−1,2−ジアミン(62.0mg、0.435mmol)を加えた。混合物を、週末にわたって80℃で撹拌した。混合物を半分の体積に濃縮し、C18逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和NaHCO3(aq)で塩基化し、濃縮してMeCNを除去した。水性の残留物をDCMで抽出し(3X)、および組み合わせた有機物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、薄茶色固形物として表題化合物(86.4mg、55.5%の収率)を得た。MS(M+H)+=537.5。
表題化合物を、実施例7の工程7−5に記載のものと類似する方法を使用して、黄色固形物として調製した。MS(M+H)+=437.3。
DMF(4mL)中のtert−ブチルN−{1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}カルバマート(実施例6、工程6−4より)(126.0mg、0.24mmol)の溶液に、NCS(63.3mg、0.47mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌した。非常に小さな生成物が示され、したがってより多くのNCS(31.6mg、0.24mmol)を加え、反応物を引き続き室温で10分間撹拌した。未反応の出発物質が依然として残っていたが、水と飽和Na2S2O3(aq)を用いてクエンチすることにより反応を停止した。混合物をEtOAcで抽出し(2X)、および組み合わせた有機物を真空内で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(69.5mg、51.9%の収率)を得た。MS(M+H)+=566.5。
表題化合物を、実施例7の工程7−5に記載のものと類似する方法を使用して、黄色固形物として調製した。MS(M+H)+=466.2。
表題化合物を、実施例6の工程6−1に記載のものと類似する方法を使用して、淡黄色固形物として調製した。MS(M+H)+=358.8。
表題化合物を、実施例7の工程7−2に記載のものと類似する方法を使用して、淡黄色固形物として調製した。MS(M+H)+=433.2。
2−{1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ヒドロキシピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(325mg、0.91mmol)に、POCl3(3mL)を加えて、混合物を1時間、還流で加熱した。混合物を注意深く氷の中に注ぎ、および固形物を減圧ろ過によって回収して水で洗浄し、黄色固形物として表題化合物(379.4mg、92.8%)を得た。MS(M+H)+=451.1。
表題化合物を、実施例7の工程7−4に記載のものと類似する方法を使用して、茶色固形物として調製した。MS(M+H)+=562.4。
0℃のDMF(0.5mL)とMeCN(5mL)の混合溶媒中の2−{1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(48.0mg、0.09mmol)の懸濁液に、MeCN(0.2mL)中のクロロスルホニルイソシアナート(0.020mL)の溶液を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、飽和NaHCO3(aq)で塩基化し、EtOAc(2X)で抽出した。組み合わせた有機物を真空内で濃縮乾固し、および残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色固形物として表題化合物(21.8mg、43.5%)を得た。MS(M+H)+=586.6。
封管内のEtOH(2mL)中の2−{1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(21.8g、0.0372mmol)の懸濁液に、ヒドラジン一水和物(5滴)を加え、混合物を80℃で30分間加熱した。混合物を室温に冷まして濃縮した。残留物をC18逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和NaHCO3(aq)で塩基化し、濃縮してMeCNを除去した。水性の残留物をDCM(3X)で抽出し、組み合わせた有機物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して中性化合物を得て、これをエーテル(0.2mL)中の2NのHClで粉末にして、黄色固形物として表題化合物(9.0mg、45.7%)を得た。MS(M+H)+=457.4。
50mLの丸底フラスコに、tert−ブチルN−[1−[2−アミノ−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ホルミルピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(500mg、1.17mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(140mg、3.50mmol、3.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)、CH3I(200mg、1.41mmol、1.20当量)を入れた。結果として生じた溶液を50℃で30分間攪拌した。粗生成物を以下の条件(Waters I)で、分取−HPLCによってさらに精製した:カラム、Xブリッジ分取C18 OBDカラム、5μm、19x150mm;移動相、0.1%のNH4OHを有する水とCH3CN(13分で45%のCH3CNから最大85%);検出器、UV220&254nm、これは結果として、淡黄色固形物として165mg(32%)の表題化合物をもたらした。MS(M+H)+=443.2。メチル化の位置をNMR NOE実験によって確認した。
50mLの丸底フラスコに、tert−ブチルN−[1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ホルミル−2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(165mg、0.37mmol、1.00当量)、Na2S2O5(142mg、2.00当量)、NMP(3mL)、水(0.3mL)、3,5−ジフルオロベンゼン−1,2−ジアミン(165mg、1.14mmol、3.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を100℃で8時間攪拌した。粗生成物を以下の条件(Waters I)で、分取−HPLCによってさらに精製した:カラム、Xブリッジ分取C18 OBDカラム、5um、19x150mm;移動相、水(0.05% TFA)とCH3CN(12分で5%のCH3CNから最大55%);検出器、UV220&254nm、これにより茶色固形物として60mg(28%)の表題化合物を得た。MS(M+H)+=567.5。
50mLの丸底フラスコに、tert−ブチルN−[1−[3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(60mg、0.11mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(1.5mL)、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を入れた。結果として生じた溶液を、25℃で1時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。5mLの1M HClを残留物に加えて、混合物を凍結乾燥させ、結果として茶色固形物として49.0mg(92%)の表題化合物を得た。MS(M+H)+=467.2。H1−NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ7.64(s,1H),7.37(d,1H),7.18(s,1H),7.14−7.06(m,3H),3.37−3.34(m,1H),3.28−3.24(m,1H),3.03(m,4H),2.61−2.52(m,2H),2.48(s,3H),1.64−1.57(m,2H),1.25−1.18(m,2H)。
浄化し、かつ窒素の不活性雰囲気で保全した500mLの3つ口丸底フラスコに、tert−ブチルN−(4−クロロピリジン−2−イル)カルバマート(15.0g、65.60mmol、1.00当量)、無水テトラヒドロフラン(300mL)を入れた。これに続いて、n−BuLi(2.5M、55.1mL、2.00当量)を、−78℃で30分間、撹拌しながら滴加し、次に−78℃で5分間、撹拌しながらN,N−ジメチルホルムアミド(15.1mL、3.00当量)を滴加した。結果として生じた溶液を−78℃でさらに1時間撹拌し、次に300mLの塩化アンモニウム飽和溶液を用いて注意深くクエンチした。混合物を3x300mLの酢酸エチルで抽出して、組み合わせた有機物を3x100mLの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾かした。固形物を除去するためのろ過の後、溶液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル/石油エーテルで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固形物として12.0g(71%)の表題化合物を得た。MS(M+H)+=257.1。
250mLの丸底フラスコに、tert−ブチルN−(4−クロロ−3−ホルミルピリジン−2−イル)カルバマート(8.1g、31.56mmol、1.00当量)、ベンジルN−(ピペリジン−4−イル)カルバマート(8.1g、34.57mmol、1.10当量)、DIEA(12.2g、94.40mmol、3.00当量)、ACN(100mL)を入れた。結果として生じた溶液を、85℃で16時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフにより精製して、黄色固形物として4.6g(41%)の表題化合物を得た。MS(M+H)+=355.2。
100mLの丸底フラスコに、ベンジルN−[1−(2−アミノ−3−ホルミルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバマート(4.5g、12.70mmol、1.00当量)、NBS(2.9g、16.29mmol、1.30当量)、DCE(50mL)を入れた。結果として生じた溶液を、85℃で40分間撹拌し、次に濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテルで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として3.9g(71%)の表題化合物を得た。MS(M+H)+=433.1/435.1。
浄化し、窒素の不活性雰囲気で保全した100mLの丸底フラスコに、ベンジルN−[1−(2−アミノ−5−ブロモ−3−ホルミルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバマート(3.9g、9.00mmol、1.00当量)、(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ボロン酸(2.8g、18.19mmol、2.00当量)、Pd2(dba)3(200mg、0.22mmol、0.02当量)、t−Bu3P(400mg)、K3PO4(5.7g、3.00当量)、THF(50mL)、水(10mL)を入れた。結果として生じた溶液を30℃で2時間撹拌し、200mLのH2Oで希釈し、次に3x200mLの酢酸エチルで抽出した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を除去するためのろ過の後、溶液を真空下で濃縮し、結果として生じた粗製物を酢酸エチル/石油エーテル(3:1)で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固形物として3.1g(74%)の表題化合物を得た。MS(M+H)+=463.2。
100mLの3つ口丸底フラスコに、ベンジルN−[1−[2−アミノ−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ホルミルピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(2.0g、4.32mmol、1.00当量)、4,5−ジフルオロベンゼン−1,2−ジアミン(3.1g、21.51mmol、5.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)、水(5mL)を入れた。結果として生じた溶液を100℃で48時間攪拌した。結果として生じた溶液を200mLのH2Oで希釈し、3x200mLの酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を3x100mLのブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾かした。固形物をろ過し、結果として生じた溶液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテルで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色固形物として1.8g(71%)の表題化合物を生成した。MS(M+H)+=587.1。
8mLの封管に、ベンジルN−[1−[2−アミノ−3−(5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(180mg、0.31mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(37mg、0.93mmol、3.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)、ヨードエタン(96mg、0.62mmol、2.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を50℃で1時間撹拌し、次に100mLのH2Oで希釈した。混合物を3x100mLの酢酸エチルで抽出して、酢酸エチル層を3x100mLのブラインで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾かした。固形物を除去するためのろ過後に、結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、分取−TLC(PE:EA=1:1)により精製して、茶色固形物として120mg(64%)の表題化合物を得た。MS(M+H)+=615.3。
50mLの丸底フラスコに、ベンジルN−[1−[2−アミノ−3−(1−エチル−5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(120mg、0.20mmol、1.00当量、トリフルオロ酢酸(5mL)を入れた。結果として生じた溶液を50℃で2時間攪拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取−HPLCによって精製し、オフホワイト固形物として65mg(60%)の表題化合物を得た。MS(M+H)+=481.2。H−NMR(300MHz,DMSO−d6,ppm):δ8.23(m,3H),8.11−7.81(m,3H),7.42(m,2H),7.10(m,3H),4.55(m,1H),3.98(m,1H),3.24(m,1H),3.00(m,1H),2.84(m,1H),2.57(m,1H),2.40(s,3H),2.21(t,J=12.1Hz,1H),1.52(m,1H),1.41−0.98(m,6H),0.59(m,J=12.9Hz,1H)。
40mLの丸底フラスコに、2,4−ジクロロピリジン−3−カルバルデヒド(2.0g、11.36mmol、1.00当量)、tert−ブチルN−(ピペリジン−4−イル)カルバマート(2.3g、11.48mmol、1.00当量)、TEA(3.5g、34.59mmol、3.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を入れた。結果として生じた溶液を40℃で1時間撹拌し、次に50mLの水でクエンチした。粗生成物を3x20mLの酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を4x20mLのブラインで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾かした。固形物をろ過した。結果として生じた混合物を濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として3.2g(83%)の表題化合物を得た。MS(M+H)+=340.1/342.1。
40mLの丸底フラスコに、tert−ブチルN−[1−(2−クロロ−3−ホルミルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバマート(2.0g、5.89mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(20mL)、(メチルスルファニル)ナトリウム(500mg、7.13mmol、1.20当量)を入れた。結果として生じた溶液を70℃で4時間撹拌し、次に室温に冷まし、20mLの水でクエンチした。粗製物を3x20mLの酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを3x20mLのブラインで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾かし、真空下で濃縮して、結果として黄色固形物として1.6g(77%)の表題化合物を得た。MS(M+H)+=352.2。
40mLの丸底フラスコに、tert−ブチルN−[1−[3−ホルミル−2−(メチルスルファニル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(1.5g、4.27mmol、1.00当量)、DCE(20mL)、NBS(1.2g、6.74mmol、1.50当量)を入れた。結果として生じた溶液を80℃で1時間撹拌し、次に室温に冷ました。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテルで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として1.2g(65%)の表題化合物を得た。MS(M+H)+=429.9/431.9。
浄化し、かつ窒素の不活性雰囲気で保全した50mLの丸底フラスコに、tert−ブチルN−[1−[5−ブロモ−3−ホルミル−2−(メチルスルファニル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(1.0g、2.32mmol、1.00当量)、(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ボロン酸(546mg、3.55mmol、1.50当量)、K3PO4(1.5g、7.07mmol、3.00当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(240mg、0.10当量)、P(t−Bu)3.BHF4(135mg、0.20当量)、トルエン(15mL)、水(1.5mL)を入れた。結果として得られた溶液を80℃で2時間攪拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテルで溶出したシリカゲルカラムに適用して、結果として黄色固形物として700mg(66%)の表題化合物を得た。MS(M+H)+=460.2。
8mLの丸底フラスコに、tert−ブチルN−[1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ホルミル−2−(メチルスルファニル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(200mg、0.44mmol、1.00当量)、3,5−ジフルオロベンゼン−1,2−ジアミン(184mg、1.28mmol、3.00当量)、Na2S2O5(166mg、2.00当量)、NMP(3mL)を入れた。結果として得られた溶液を120℃で48時間攪拌した。その後、反応物を10mLの水でクエンチして、3x10mLの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物を3x10mLの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾かした。固形物をろ過し、結果として生じた溶液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:4)で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として200mg(79%)の表題化合物を得た。MS(M+H)+=584.3。
50mLの丸底フラスコに、tert−ブチルN−[1−[3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−(メチルスルファニル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(200mg、0.34mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(10mL)、m−CPBA(73.3mg、0.42mmol、1.20当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌し、次に10mLの水で希釈した。粗製物を3x10mLの酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを3x10mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾かした。固形物をろ過し、そして結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、その結果として、灰色固形物として200mg(97%)の表題化合物を得た。MS(M+H)+=600.3。
8mLの丸底フラスコに、tert−ブチルN−[1−[3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メタンスルフィニルピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(80mg、0.13mmol、1.00当量)、2−メトキシエタン−1−アミン(1mL)を入れた。結果として生じた溶液を100℃で12時間攪拌した。濃縮後に、粗製物を酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いて分取−TLCにより精製し、淡黄色固形物として50mg(61%)の表題化合物を得た。MS(M+H)+=611.4。
50mLの丸底フラスコに、tert−ブチルN−[1−[3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(50mg、0.08mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(5mL)、トリフルオロ酢酸(1mL)を入れた。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を次に真空下で濃縮した。粗製物を、以下の条件で分取−HPLCにより精製した(分取−HPLC−013):カラム、SunFire分取C18 OBDカラム、19x150mm、5um、10nm;移動相、水(0.05%のTFA)、およびACN(6分間で11.0%のACNから最大23.0%、1分間95.0%で保持、1分間11.0%で保持);検出器、220nmにより、トリフルオロ酢酸塩のオフホワイト固形物として33.8mg(66%)の表題化合物を生成。MS(M+H)+=511.3。1H NMR(300MHz、DMSO−d6、ppm):δ,7.77(s,1H),7.72(s,3H),7.32−7.29(m,1H),7.23−7.00(m,4H),3.50(s,2H),3.45−3.43(m,2H),3.23(s,3H),3.03−2.99(m,2H),2.90−2.88(s,1H),2.41(s,3H),2.36−2.28(m,2H),1.47−1.43(m,2H),1.03−1.06(m,2H)。
40mLの丸底フラスコに、ベンジルN−[1−[2−アミノ−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ホルミルピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(400mg、0.86mmol、1.00当量)、メチル3,4ジアミノベンゾアート(575mg、3.46mmol、4.00当量)、Na2S2O5(329mg、2.00当量)、NMP(10mL)を入れた。結果として生じた溶液を120℃で48時間攪拌した。結果として生じた溶液を、20mLの水で希釈した。結果として生じた溶液を、3x20mLの酢酸エチルで抽出し、有機質層を組み合わせた。結果として生じた混合物を、3x20mLの水で洗浄した。結果として生じた混合物を、3x20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾かした。次に固形物をろ過し、溶液を真空下で濃縮し、粗製物を酢酸エチル/石油エーテル(4:1)で溶出したシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにかけて、茶色の固形物として240mg(46%)の表題化合物を得た。MS[M+H]+=609.0。
浄化し、かつ窒素の不活性雰囲気で保全した50mLの3つ口丸底フラスコに、メチル2−[2−アミノ−4−(4−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−6−カルボキシラート(120mg、0.20mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(20mL)を入れた。これに続いて、LiAlH4(27mg、0.71mmol、3.00当量)を、0℃で少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌し、次に10mLの水でクエンチした。混合物を2x20mLの酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機質層を3x20mLの水で洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウム上で乾かした。固形物を除去するためのろ過の後、結果として生じた溶液を濃縮し、残留物をジクロロメタン/メタノールを用いたシリカゲルカラム上に適用して、結果として淡黄色固形物として35.0mg(31%)の表題化合物を得た。MS:[M+H]+=581.3。
8mLの丸底フラスコに、ベンジルN−[1−[2−アミノ−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[6−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(35mg、0.06mmol、1.00当量)、CH3CN(5mL)、IBX(34mg、0.12mmol、2.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を、室温で24時間撹拌し、次に10mLの水を加え、そして混合物を3x10mLの酢酸エチルで抽出し、組み合わせた酢酸エチルを3x10mLの水で洗浄して、その後に無水硫酸ナトリウム上で乾かした。固形物を除去するためのろ過の後、結果として生じた溶液を真空下で濃縮して、黄色固形物として30mg(86%)の表題化合物を得た。MS:[M+H]+=579.2。
8mLの丸底フラスコに、ベンジルN−[1−[2−アミノ−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(6−ホルミル−5,6−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(30mg、0.05mmol、1.00当量)、O−メチルヒドロキシアミン塩酸塩(13mg、0.16mmol、3.00当量)、メタノール(2mL)、ピリジン(8.2mg、0.10mmol、2.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で5時間撹拌し、次に真空下で濃縮して、粗製の黄色固形物として35mgの表題化合物を得た。MS:[M+H]+=608.3。
8mLの丸底フラスコに、ベンジルN−[1−[2−アミノ−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[6−[(メトキシイミノ)メチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(35mg、0.06mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(2mL)を入れた。結果として生じた溶液を50℃で1時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製し、結果として、トリフルオロ酢酸塩の白色固形物として2.5mg(7%)の表題化合物を得た。MS:[M+H]+=474.2。H−NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ8.27(s,1H),7.94(s,1H),7.84−7.81(m,2H),7.69(s,1H),7.19−7.00(m,3H),3.98(s,3H),3.05−2.95(m,1H),2.61−2.53(m,3H),2.47(s,3H),1.60−1.56(m,2H),1.35−1.31(m,2H),1.27−1.11(m,2H)。
工程13−1で作られたtert−ブチルN−[1−(2−クロロ−3−ホルミルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバマート(500mg、1.47mmol)と、モルホリン(5ml)の混合物を、封管内で5時間、100℃で加熱し、次に室温に冷ました。次にそれを水で希釈し、粗製物を酢酸エチルで抽出した(3x100ml)。組み合わせた抽出物をNa2SO4上で乾かし、固形物をろ過した後に濃縮して、黄色固形物(530mg)として望ましい生成物、tert−ブチルN−[1−[3−ホルミル−2−(モルフォリン−4−イル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマートを得た。MS:[M+H]+=391.2。
tert−ブチルN−[1−[3−ホルミル−2−(モルフォリン−4−イル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(300mg、0.77mmol、1.00当量)を含むDCM(5ml)の撹拌溶液に、NBS(138mg、0.78mmol、1.00当量)を加えた。結果として生じた溶液を、室温で30分間撹拌して濃縮した。酢酸エチル/石油エーテルで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、黄色固形物として表題化合物(290mg)を得た。MS:[M+H]+=469.2,471.2。
N2下で、トルエン(10ml)中の、tert−ブチルN−[1−[5−ブロモ−3−ホルミル−2−(モルフォリン−4−イル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(280mg、0.60mmol、1.00当量)、(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ボロン酸(275mg、1.79mmol、3.00当量)、Pd2(dba)3(30mg、0.03mmol、0.05当量)、P(t−Bu)3(60mg)、水(1mL)、およびK3PO4(379mg、3.00当量)を混合し、70℃で2時間撹拌し、その後、室温に冷ました。粗製物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、そして濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固形物(240mg)として表題化合物を得た。MS:[M+H]+=449.3。
DMSO(2mL)中のtert−ブチルN−[1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ホルミル−2−(モルフォリン−4−イル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(100mg、0.20mmol、1.00当量)、3,5−ジフルオロベンゼン−1,2−ジアミン(58mg、0.40mmol、2.00当量)、およびNa2S2O5(76mg、2.00当量)の混合物を、120℃で16時間、封管内で撹拌しながら加熱した。反応混合物をその後、室温に冷ました。固形物をろ過した。粗生成物を以下の条件で、分取−HPLCによって精製した:カラム、SunFire分取C18 OBDカラム、19x150mm、5um;移動相:A=水(0.05%のTFA)、B=ACN(0.05%のTFA)、Bは6分で10.0%から33.0%;検出器、UV220nm。純生成物を含むフラクションを組み合わせて凍結乾燥させ、オフホワイト固形物(46.1mg)として表題化合物を得た。MS:[M+H]+=523.3。1HNMR(300MHz、CD3OD):δ8.04(s,2H),7.28(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.08(s,1H),7.05−6.89(m,3H),3.48−3.46(m,4H),3.40(m,2H),3.27−3.22(m,4H),2.93−2.85(m,1H),2.56−2.52(m,2H),2.47(s,3H),1.62−1.58(m,2H),1.07−0.95(m,2H)。
40mLの封管に、3,5−ジフルオロ−2−ニトロアニリン(2g、11.5mmol、1.0当量)、メタノール(20mL)、水酸化カリウム(2g、35.6mmol、3.0当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌し、100mLのH2Oで希釈し、3x100mLの酢酸エチルで抽出した。有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物をろ過した後、結果として生じた溶液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル/石油エーテルで溶出したシリカゲルカラムによって精製して、黄色固形物として望ましい5−フルオロ−3−メトキシ−2−ニトロアニリン(1.1g)、および黄色固形物として3−フルオロ−5−メトキシ−2−ニトロアニリン(300mg)のより極性のマイナー異性体を得た。表題化合物では:1HNMR(300MHz,DMSO−d6,ppm):δ,6.50(s,2H),6.27(m,1H),6.23(m,1H),3.80(s,3H)。
プロパノ−2−オール(50mL)中の5−フルオロ−3−メトキシ−2−ニトロアニリン(1g、5.4mmol、1.0当量)とパラジウム炭素(50mg)の混合物を、水素ガスの存在下で、室温で4時間撹拌した。固形物をろ過した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、茶色固形物として表題化合物(700mg)を得た。MS:[M+H]+=157.1。
tert−ブチルN−(4−クロロ−3−ホルミルピリジン−2−イル)カルバマート(8.1g、31.6mmol、1.0当量)、ベンジルN−(ピペリジン−4−イル)カルバマート(8.1g、34.6mmol、1.1当量)、DIEA(12.2g、94.4mmol、3.0当量)、ACN(100mL)の混合物を、85℃で16時間撹拌した。次に、結果として生じた混合物を冷まして、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、黄色固形物として表題化合物(4.6g)を得た。MS:[M+H]+=355.2。
ベンジルN−[1−(2−アミノ−3−ホルミルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバマート(4.5g、12.7mmol、1.0当量)、NBS(2.9g、16.3mmol、1.3当量)、DCE(50mL)の混合物。結果として生じた溶液を85℃で40分間攪拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、黄色固形物として表題化合物(3.9g)を得た。[M+H]+=433.1,435.1。
浄化し、窒素の不活性雰囲気で保全した100mLの丸底フラスコに、ベンジルN−[1−(2−アミノ−5−ブロモ−3−ホルミルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバマート(3.9g、9.0mmol、1.0当量)、(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ボロン酸(2.8g、18.2mmol、2.0当量)、Pd2(dba)3(200mg、0.2mmol、0.02当量)、t−Bu3P(400mg)、K3PO4(5.7g、3.0当量)、THF(50mL)、水(10mL)を入れた。結果として生じた溶液を30℃で2時間攪拌した。結果として生じた溶液を200mLのH2Oで希釈し、3x200mLの酢酸エチルで抽出した。有機質層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物をろ過し、結果として生じた溶液を真空下で濃縮した。残りの残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、淡黄色固形物として表題化合物(3.1g)を生成した。[M+H]+=463.2。
NMP(3mL)中のベンジルN−[1−[2−アミノ−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ホルミルピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(250mg、0.54mmol、1.0当量)、5−フルオロ−3−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン(245mg、1.6mmol、3.0当量)、Na2S2O5(207mg、2.0当量)、および水(0.3mL)の混合物を、120℃で16時間撹拌した。結果として生じた溶液を100mLのH2Oで希釈し、3x100mLの酢酸エチルで抽出した。有機質層を組み合わせ、3x100mLのブラインで洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウム上で乾かした。固形物をろ過した後、溶液を真空下で濃縮した。残留物を分取−TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって精製して、淡黄色固形物として表題化合物(200mg)を得た。[M+H]+=599.5。
トリフルオロ酢酸(5mL)中のベンジルN−{1−[2−アミノ−3−(6−フルオロ−4−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}カルバマート(200mg、0.33mmol、1.0当量)を、50℃で2時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で、分取−HPLCにより精製した:カラム、XBridge分取C18、19x150mm;移動相A:水(0.05%のTFA);移動相B:ACN;グラジエント:Bは6分で15%〜38%;流量:20mL/分;検出器、220nm。純生成物を含むフラクションを組み合わせて凍結乾燥させ、トリフルオロ酢酸塩(オフホワイト固形物、188mg)として表題化合物を得た。[M+H]+=465.2。1HNMR(300MHz,DMSO−d6,ppm):δ,8.16(s,3H),7.79(s,1H),7.61(s,2H),7.13−7.10(m,4H),6.88(d,J=11.1Hz,1H),3.99(s,3H),3.05(d,J=12.6Hz,1H),2.89(s,1H),2.43(s,3H),1.53−1.49(m,2H),1.17−1.13(m,2H)。
実施例13の工程13−1から作られたtert−ブチルN−[1−(2−クロロ−3−ホルミルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバマート(340mg、1.0mmol)、メチルボロン酸(300mg、5.0mmol)、Pd(DTBPF)Cl2(34mg、0.05mmol)、Cs2CO3(650mg、2.0mmol)、ジオキサン(5mL)、H2O(0.5mL)の混合物を、不活性雰囲気下で、100℃で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに直接載せて、酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、茶色固形物としてtert−ブチルN−[1−(3−ホルミル−2−メチルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバマートを生成した(110mg)。MS:[M+H]+=320.2。
tert−ブチルN−[1−(3−ホルミル−2−メチルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバマート(130mg、0.41mmol)、NBS(73mg、0.41mmol)を含む100mLのフラスコに、DMF(5mL)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、結果として生じた溶液を100mLの水で希釈した。生成物を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し(3x100mL)、次に無水硫酸ナトリウム上で乾かした。固形物をろ過した後に、溶液を濃縮し、シリカゲルカラムにより精製し、酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、黄色固形物としてtert−ブチルN−[1−(5−ブロモ−3−ホルミル−2−メチルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバマート(60mg)を得た。MS:[M+H]+=398.2。
tert−ブチルN−[1−(5−ブロモ−3−ホルミル−2−メチルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバマート(50mg、0.13mmol)、(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ボロン酸(58mg、0.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg、0.01mmol)、K2CO3(52mg、0.38mmol、3.00当量)、トルエン(1mL)、H2O(0.1mL)の混合物を、不活性雰囲気下で、80℃で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を濃縮し、酢酸エチル/石油エーテルで溶出したシリカゲルカラムにより精製して、黄色固形物としてtert−ブチルN−[1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ホルミル−2−メチルピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(30mg)を得た。MS:[M+H]+=428.6。
tert−ブチルN−[1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ホルミル−2−メチルピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバマート(30mg、0.07mmol)と5−フルオロ−3−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン(工程17−2、22mg、0.14mmol)を用いて、工程15−4に従って調製された、tert−ブチルN−{1−[3−(5−フルオロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メチルピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}カルバマート(18mg)を、室温で1時間、DCM(5ml)中のTFA(1ml)と共に撹拌した。混合物を濃縮し、水(5ml)とアセトニトリル(1ml)で再度希釈し、次に凍結乾燥させて、トリフルオロ酢酸(オフホワイト固形物、6.9mg)として1−[3−(6−フルオロ−4−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メチルピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミンを生成した。MS:[M+H]+=464.2。1HNMR(300MHz、CD3OD):δ8.33(s,1H),7.23−7.11(m,3H),7.08−7.00(m,1H),6.804−6.80(m,1H),4.05(s,3H),3.10−2.93(m,1H),2.68−2.52(m,2H),2.49(s,3H),2.41(s,3H),1.69−1.52(m,2H),1.30−1.12(m,2H)。
注入(皮下、静脈内)による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、式(I)の化合物の1−100mgの水溶性塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を滅菌水に溶解し、その後、0.9%の無菌食塩水10mLと混合する。適切な緩衝液を、随意の酸または塩基とともに随意に加えてpHを調整した。混合物を、注入による投与に適した単位用量形態に組み込む。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容な塩を、(随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および味を隠す賦形剤と共に)水に加え、20mg/mLの溶液を得る。
20−50重量%の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、20−50重量%の微結晶性セルロース、1−10重量%の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および1−10重量%のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の総重量を100−500mgに維持する。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、10−500mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と混合する。混合物を、経口投与に適した、ハードゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
局所ゲル医薬組成物を調製するために、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールUSPと混合する。結果として生じたゲル混合物を、その後、局所投与に適したチューブなどの容器に組み込む。
粗製の膜フラクションを、ヒトまたは齧歯類の5つのソマトスタチン受容体サブタイプの1つを安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞から調製する。細胞を、以下の添加物を用いて、DM−MEM増殖培地(Gibco)において、標準的な組織培養皿上で85−100%のコンフルエンスまで成長させる:10%のウシ胎児血清(Gibco)、100U/mLのペニシリン(Gibco)、100ug/mLのストレプトマイシン(Gibco)、10mMのHEPES(Gibco)、0.5mg/mLのG−418(Gibco)。膜を調製するために、10mMのHEPES(Gibco)を含む1Xダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(Gibco)で細胞を1回洗浄し、次にナトリウムを含まない結合緩衝液(50mMのTris Base、5mMのMgC12−6H2O、およびpH7.8に調節された1mMのEGTA)で洗浄した。次に、プロテアーゼ阻害剤カクテル(100ug/mLのペプスタチA(Sigma)、50ug/mLのロイペプチン(Sigma)、25ug/mLのアプロチニン(Sigma)、および10mg/mLのバシトラシン(USB Corporation)を含む結合緩衝液に細胞をすりつける。細胞を43,500xgで遠心分離にかけ、均質化し、結果として生じた膜を67,000xgでの遠心分離により回収する。次に、ガラス製ダウンス型ホモジナイザーを使用して、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含む結合緩衝液に膜を再懸濁する。
一般的な概略:全ての5つのSSTRサブタイプは、Gi結合Gタンパク質結合受容体(GPCR)であり、アゴニストによって活性化された時に細胞内の環状AMP(cAMP)の低下をもたらす。したがって、本発明の化合物がSSTRサブタイプのアゴニストであるかどうかを評価するために、細胞内のcAMPレベルの測定を使用することができる(John Kelly,Troy Stevens,W.Joseph Thompson,and Roland Seifert,Current Protocols in Pharmacology,2005,2.2.1−2.2)。細胞内cAMPアッセイの一実施例が、以下に記載される。
アッセイに先立って4日間、ヒトソマトスタチン受容体サブタイプ2を安定して発現する5,000のチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO−K1、ATCC #CCL−61)を、10%のドナーウシ血清(Gemini Bio−Products #100−506)、100U/mLのペニシリン;100ug/mLのストレプトマイシン;2mMのL−グルタミン(Gemini Bio−Products #400−110)、および0.2mg/mLのハイグロマイシンB(GoldBio #31282−04−9)を補った、ハムのF12増殖培地(ThermoFisher #10−080−CM)の各96ウェルの組織培養プレートに平板培養する。細胞を37℃、5%のCO2、および95%の湿度で培養する。アッセイの日に、培地を吸引し、およびアッセイ緩衝液[lxハンクス平衡塩溶液(ThermoFisher #SH3058802)、0.5mMのHEPES、pH7.4、0.1%のウシ血清アルブミン、0.2mMの3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX,VWR #200002−790)]において、本発明の化合物の様々な希釈物と共に、50μLの1.6μMのNKH477(Sigma#N3290)で細胞を処理する。細胞を37℃で20分間インキュベートする(本発明の化合物の終濃度は典型的に0−10,000nMである)。細胞を、50μLの溶解緩衝液(HRTF cAMPキット、Cisbio)で処理する。溶解物を384ウェルのプレートに移し、cAMP検出および視覚化抗体を加え、室温で1−24時間インキュベートする。時間分解の蛍光シグナルを、Tecan M1000Proマルチプレートリーダーで読み取る。細胞内cAMP濃度を、標準曲線への回帰によって算出し、本発明の化合物の濃度と比較してプロットし、および化合物のEC50を標準的な方法を使用して算出する。全てのデータの操作は、GraphPad Prism v6で行われる。
アッセイの日に、本発明の被験物質の様々な希釈物を、アッセイ緩衝液(Vivid(登録商標)CYP2D6 Blue Screening Kit,ThermoFisher Scientific #P2972)中に調整し、官能性ヒトCYP2D6イソチームを発現するCYP450ミクロソーム(キットにより供給)の調製物に希釈物を加え、37℃で15分間インキュベートして、酵素ターンオーバーの欠如下での本発明の被験物質と酵素との相互作用を可能にする。酵素反応を、蛍光原基質の存在下でNADPH共因子を加えることによって開始する。正常条件下では、この基質(蛍光性でない)は、活性CYP2D6によって切断されて、蛍光性の生成物を産生する。被験物質の存在下では蛍光性の生成物の出現がないのは、被験物質によるCYP2D6酵素の阻害の証拠である。酵素反応を37℃で30分間、進行させ、その後に0.5Mのトリス、pH10.8の添加によって終了させる。蛍光性の分解産物の濃度は、Tecan M1000Proマルチプレートリーダーを用いて、キットに規定された分光学パラメータを使用して測定される。パーセント阻害を、各アッセイに含まれる、陽性の制御阻害剤、キニジン(Sigma#Q3625)の存在下で観察された蛍光強度に基づいて算出する。パーセント阻害を、被験物質の濃度に対してプロットし、およびCYP2D6阻害に関するIC50を標準的な方法を使用して算出する。全てのデータの操作は、GraphPad Prism v6で行われる。
アッセイの日に、本発明の被験物質の様々な希釈物を、アッセイ緩衝液(Predictor(商標)hERG蛍光偏光アッセイキット、ThermoFisher Scientific #PV5365)において調製し、および希釈物を、官能性hERGイオンチャネルを含む膜フラクション(キットによって供給)に加える。高親和性の蛍光性のhERGイオンチャネルリガンドまたはトレーサーを加え、室温で2時間インキュベートする。正常条件下では、トレーサーはhERGチャネルに結合し、および測定される蛍光偏波は高い。本発明の被験物質によるトレーサー置換はより低い蛍光偏波をもたらし、被験物質のhERGチャネルへの親和性を示す。遊離したトレーサーの濃度は、Tecan M1000Proマルチプレートリーダーを用いて、キットに規定されたパラメータを使用して、蛍光偏光を介して測定される。強力なhERGチャネルリガンド、キットに供給されたE−4031は、すべてのアッセイに含まれ、およびデータ分析のためのアッセイウィンドウを確立するトレーサーの100%を置換する。蛍光偏光を被験物質濃度に対してプロットし、およびhERG阻害に関するIC50を標準的な方法を使用して算出する。全てのデータの操作は、GraphPad Prism v6で行われる。
Claims (57)
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマーまたはプロドラッグであって:
XはC−R1またはNであり;
R1は−NR2R3、−OR2またはR4であり;
R2は、水素、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、または置換または非置換のC3−C6シクロアルキルであり;
R3は、水素、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、または置換または非置換のC3−C6シクロアルキルであり;
またはR2とR3は、それらが付着しているN原子と一体となって置換または非置換の4員、あるいは置換または非置換の5員、あるいは置換または非置換の6員のN含有複素環を形成し;
R4は、F、Cl、Br、−CN、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4アルコキシ、−SC1−C4アルキル、−S(=O)C1−C4アルキル、−S(=O)2−C1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、−CO2R15、−C(=O)N(R15)2であり;
Raは、
Rbは、水素、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、または置換または非置換の単環式の複素環であり、
R5は、水素、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC2−C4アルケニル、または置換または非置換のC3−C6シクロアルキルであり;
各R6とR7は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC2−C4アルケニル、置換または非置換のC2−C4アルキニル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、置換または非置換の単環式の複素環、−CN、−OR15、−CO2R15、−C(=O)N(R15)2、−C(=O)N(R15)OR15、−N(R15)2、−NR15C(=O)R15、−NR15C(=O)OR15、−OC(=O)N(R15)2、−NR15C(=O)N(R15)2、−NR15C(=O)NR15OR15、−C(R15)=N−OR15、−SR15、−S(=O)R14、−SO2R14、または−SO2N(R15)2であり;
またはR6および隣接するR7は、それらが付着している介在原子と一体となって、置換または非置換の5員あるいは6員の環を形成し;
R8とR9は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、置換または非置換の単環式の複素環、−CN、−OR15、−CO2R15、−C(=O)N(R15)2、−C(=O)N(R15)OR15、−N(R15)2、−CH2N(R15)2、−NR15C(=O)R15、−NR15C(=O)OR15、−OC(=O)N(R15)2、−NR15C(=O)N(R15)2、−NR15C(=O)NR15OR15、−C(R15)=N−OR15、−SR15、−S(=O)R14、−SO2R14、または−SO2N(R15)2であり;
X1はNまたはC−R10であり;
R10は、水素、F、Cl、Br、−CN、−N(R15)2、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4アルコキシ、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、または置換のC3−C6シクロアルキルであり;
X2は、C−R7またはNであり;
X3は、C−R7またはNであり;
R11とR12は独立して、水素、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、あるいは1つのO原子を有する置換または非置換のC3−C5ヘテロシクロアルキルであり;
またはR11とR12は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のN含有複素環を形成し;
R13は、水素、−OR15、−N(R15)2、−CN、−CO2R14、−C(=O)N(R15)2、置換または非置換のC1−C6アルキル、および置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、あるいは置換または非置換の単環式の複素環であり;
またはR12とR13は、それらが付着している介在原子と一体となって、置換または非置換のN含有複素環を形成し;
各R14は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換の単環式のC2−C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され;
各R15は、水素、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換の単環式のC2−C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され;
あるいは同じN原子上の2つのR15は、それらが付着しているN原子と一体となって、置換または非置換のN含有複素環を形成する、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマーまたはプロドラッグ。 - 化合物は、式(II)の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- XはC−R1である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- 化合物は、式(III)の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項1−3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R1は−NR2R3である、請求項1−4のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R2は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ヘテロアルキル、またはC3−C6シクロアルキルであり;
R3は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ヘテロアルキル、またはC3−C6シクロアルキルであり;
またはR2とR3は、それらが付着しているN原子と一体となって、置換または非置換の4員、置換または非置換の5員、あるいは置換または非置換の6員のN含有複素環を形成する、請求項1−5のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R2は、水素、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−C(CH3)3、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、または−CH2CNであり;
R3は、水素、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−C(CH3)3、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2CN、または−CH2CF3であり;
またはR2とR3は、それらが付着しているN原子と一体となって、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、あるいは置換または非置換のピペラジニルを形成する、請求項1−6のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R3は水素である、請求項1−7のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R1は−OR2である、請求項1−4のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R2は、水素、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−C(CH3)3、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2CN、−CH2F、−CHF2、−CF3、または−CH2CF3である、請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R1がR4であり;
R4は、F、Cl、Br、−CN、C1−C4アルキル、−SC1−C4アルキル、−S(=O)C1−C4アルキル、−S(=O)2−C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、−CO2C1−C4アルキル、または−C(=O)N(R15)2である、請求項1−4のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R4は、F、Cl、Br、−CN、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−C(CH3)3、−CH2F、−CHF2、−CF3、または−CH2CF3である、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R1は、−NR2R3、−OR2、F、Cl、Br、−CN、C1−C4アルキル、またはC1−C4フルオロアルキルである、請求項1−4のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- 化合物は、式(IV)の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R11は水素であり;
R12は、水素、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、あるいは1つのO原子を有する置換または非置換のC3−C5ヘテロシクロアルキルであり;
またはR11とR12は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のN含有ヘテロシクロアルキルを形成し;
R13は、水素、−OR15、−N(R15)2、−CN、−CO2R15、−C(=O)N(R15)2、置換または非置換のC1−C6アルキル、あるいは置換または非置換のC1−C6フルオロアルキルであり;
またはR12とR13は、それらが付着している介在原子と一体となって、置換または非置換の4〜7員の飽和したN含有複素環を形成する、請求項1−14のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または単一のエナンチオマー。 - R11は水素であり;
R12は、水素、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2F、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2OCH3、−CH2CH2NH2、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2N(CH3)2、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、シクロプロピル、CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−C(CH3)3、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり:
またはR11とR12は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、あるいは置換または非置換のアゼパニルを形成し;
R13は、水素、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CN、−C(=O)OCH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−CH3、−CH2CH3、−CH2F、−CHF2、または−CF3であり;
またはR12とR13は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、あるいは置換または非置換のアゼパニルから選択される、置換または非置換の単環式の4〜7員の複素環を形成する、請求項1−15のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R11は水素であり;
R12は水素または−CH3である、請求項1−16のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - 化合物は、式(V)の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- 化合物は、式(VI)の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R2は、水素、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−C(CH3)3、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2CN、またはCH2CF3である、請求項18または19に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- 化合物は、式(VII)の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R4は、F、Cl、Br、−CN、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−C(CH3)3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−S(=O)2CH3、−CO2CH3、−CO2CH2CH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、または−C(=O)N(CH3)2である、請求項21に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- 化合物は、式(VIII)の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R5は、水素またはC1−C4アルキルであり;
X1はNまたはC−R10であり;
R10は、水素、F、Cl、Br、−CN、−N(R15)2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、またはC1−C4フルオロアルコキシである、請求項1−23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - X1はNである、請求項1−23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- X2は、C−R7であり;
およびX3はC−R7である、請求項1−25のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - X2はNであり、およびX3はC−R7であり;
または、X2はC−R7であり、およびX3はNである、請求項1−25のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - 各R6とR7は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC2−C4アルケニル、置換または非置換のC2−C4アルキニル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換の単環式のC3−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のC1−C5ヘテロアリール、−CN、−OR15、−CO2R15、−C(=O)N(R15)2、−C(=O)N(R15)OR15、−N(R15)2、−NR15C(=O)R15、−NR15C(=O)OR15、−OC(=O)N(R15)2、−NR15C(=O)N(R15)2、−NR15C(=O)NR15OR15、−C(R15)=N−OR15、−SR15、−S(=O)R14、−SO2R14、または−SO2N(R15)2である、請求項1−27のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R6は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC2−C4アルケニル、置換または非置換のC2−C4アルキニル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式のC3−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のC1−C5ヘテロアリール、−CN、−OR15、−CO2R15、−C(=O)N(R15)2、−C(=O)N(R15)OR15、−N(R15)2、−NR15C(=O)R15、−NR15C(=O)OR15、−OC(=O)N(R15)2、−NR15C(=O)N(R15)2、−NR15C(=O)NR15OR15、−C(R15)=N−OR15、−SR15、−S(=O)R14、−SO2R14、または−SO2N(R15)2であり;
各R7は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC2−C4アルケニル、置換または非置換のC2−C4アルキニル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、−CN、−OH、−O−(置換または非置換のC1−C4アルキル)、または−O−(置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル)である、請求項1−27のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R6は、水素、F、Cl、Br、−CH3、−CH2CH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CN、−CH2CO2H、−CH2CO2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CH2C(=O)NH2、−CH2C(=O)NHCH3、−CH2C(=O)N(CH3)2、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH=CH2、−C≡CH、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチロキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2OH、−OCH2CN、−OCF3、−CO2H、−CO2CH3、−CO2CH2CH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−C(=O)NHOCH3、−C(=O)N(CH3)OCH3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHC(=O)CH3、−NCH3C(=O)CH3、−NHC(=O)OCH3、−NCH3C(=O)OCH3、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHCH3、−OC(=O)N(CH3)2、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHCH3、−NCH3C(=O)N(CH3)2、−NHC(=O)NHOCH3、−NHC(=O)NCH3OCH3、−NCH3C(=O)NCH3OCH3、−CH=N−OH、−CH=N−OCH3、−SO2CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、または−SO2N(CH3)2であり;
各R7は独立して、水素、F、Cl、Br、−CN、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−CH=CH2、−C≡CH、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、または−OCF3である、請求項1−27のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R6は、水素、F、Cl、−CH3、−CF3、−C≡CH、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、アゼチジニル、ピロリジニル、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2OH、−OCH2CN、−OCF3、−CO2H、−CO2CH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−C(=O)NHOCH3、−C(=O)N(CH3)OCH3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHC(=O)CH3、−NCH3C(=O)CH3、−NHC(=O)OCH3、−NCH3C(=O)OCH3、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHCH3、−OC(=O)N(CH3)2、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHCH3、−NCH3C(=O)N(CH3)2、−NHC(=O)NHOCH3、−NHC(=O)NCH3OCH3、−NCH3C(=O)NCH3OCH3、−CH=N−OH、−CH=N−OCH3、−SO2CH3、または−SO2NH2であり;
各R7は独立して、水素、F、Cl、Br、−CN、−CH3、−CF3、−CN、−OH、−OCH3、または−OCF3である、請求項1−27のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R6は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC2−C4アルケニル、置換または非置換のC2−C4アルキニル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、−CN、−OH、−O−(置換または非置換のC1−C4アルキル)、または−O−(置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル)であり;
各R7は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC2−C4アルケニル、置換または非置換のC2−C4アルキニル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式のC3−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のC1−C5ヘテロアリール、−CN、−OR15、−CO2R15、−C(=O)N(R15)2、−C(=O)N(R15)OR15、−N(R15)2、−NR15C(=O)R15、−NR15C(=O)OR15、−OC(=O)N(R15)2、−NR15C(=O)N(R15)2、−NR15C(=O)NR15OR15、−C(R15)=N−OR15、−SR15、−S(=O)R14、−SO2R14、または−SO2N(R15)2である、請求項1−27のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R6は、水素、F、Cl、Br、−CN、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−CH=CH2、−C≡CH、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、または−OCF3であり;
各R7は独立して、水素、F、Cl、Br、−CH3、−CH2CH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CN、−CH2CO2H、−CH2CO2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CH2C(=O)NH2、−CH2C(=O)NHCH3、−CH2C(=O)N(CH3)2、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH=CH2、−C≡CH、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチロキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2OH、−OCH2CN、−OCF3、−CO2H、−CO2CH3、−CO2CH2CH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−C(=O)NHOCH3、−C(=O)N(CH3)OCH3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHC(=O)CH3、−NCH3C(=O)CH3、−NHC(=O)OCH3、−NCH3C(=O)OCH3、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHCH3、−OC(=O)N(CH3)2、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHCH3、−NCH3C(=O)N(CH3)2、−NHC(=O)NHOCH3、−NHC(=O)NCH3OCH3、−NCH3C(=O)NCH3OCH3、−CH=N−OH、−CH=N−OCH3、−SO2CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、または−SO2N(CH3)2である、請求項1−27のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R6は、水素、F、Cl、Br、−CN、−CH3、−CF3、−CN、−OH、−OCH3、または−OCF3であり;
各R7は独立して、水素、F、Cl、−CH3、−CF3、−C≡CH、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2OH、−OCH2CN、−OCF3、−CO2H、−CO2CH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−C(=O)NHOCH3、−C(=O)N(CH3)OCH3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHC(=O)CH3、−NCH3C(=O)CH3、−NHC(=O)OCH3、−NCH3C(=O)OCH3、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHCH3、−OC(=O)N(CH3)2、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHCH3、−NCH3C(=O)N(CH3)2、−NHC(=O)NHOCH3、−NHC(=O)NCH3OCH3、−NCH3C(=O)NCH3OCH3、−CH=N−OH、−CH=N−OCH3、−SO2CH3、または−SO2NH2である、請求項1−27のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - 化合物は、式(IX)の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- 化合物は、式(X)の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項35に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R1は−NR2R3であり;
R2は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ヘテロアルキル、またはC3−C6シクロアルキルであり;
R3は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ヘテロアルキル、またはC3−C6シクロアルキルであり;
またはR2とR3は、それらが付着しているN原子と一体となって、置換または非置換の4員、置換または非置換の5員、あるいは置換または非置換の6員のN含有複素環を形成する、請求項36に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R2は、水素、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−C(CH3)3、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2CN、または−CH2CF3であり;
R3は、水素、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−C(CH3)3、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2CN、または−CH2CF3であり;
またはR2とR3は、それらが付着しているN原子と一体となって、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、あるいは置換または非置換のピペラジニルを形成する、請求項37に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R3は水素である、請求項37または38に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R1は−OR2であり;
R2は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ヘテロアルキル、またはC3−C6シクロアルキルである、請求項36に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R2は、水素、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−C(CH3)3、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2CN、−CH2F、−CHF2、−CF3、または−CH2CF3である、請求項40に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R1はR4であり;
R4は、F、Cl、Br、−CN、C1−C4アルキル、−SC1−C4アルキル、−S(=O)C1−C4アルキル、−S(=O)2−C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、−CO2C1−C4アルキル、または−C(=O)N(R15)2である、請求項36に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R4は、F、Cl、Br、−CN、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−C(CH3)3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−S(=O)2CH3、−CO2CH3、−CO2CH2CH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、または−C(=O)N(CH3)2である、請求項42に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R1は、−NR2R3、−OR2、F、Cl、Br、−CN、C1−C4アルキル、またはC1−C4フルオロアルキルである、請求項36に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- 化合物は、式(XI)の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R11は水素であり;
R12は、水素、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、あるいは1つのO原子を有する置換または非置換のC3−C5ヘテロシクロアルキルであり;
またはR11とR12は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のN含有ヘテロシクロアルキルを形成し;
R13は、水素、−OR15、−N(R15)2、−CN、−CO2R15、−C(=O)N(R15)2、置換または非置換のC1−C6アルキル、あるいは置換または非置換のC1−C6フルオロアルキルであり;
またはR12とR13は、それらが付着している介在原子と一体となって、置換または非置換の4〜7員の飽和したN含有複素環を形成する、請求項35−45のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R11は水素であり;
R12は、水素、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2F、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2OCH3、−CH2CH2NH2、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2N(CH3)2、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、シクロプロピル、CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−C(CH3)3、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり:
またはR11とR12は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、あるいは置換または非置換のアゼパニルを形成し;
R13は、水素、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CN、−C(=O)OCH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−CH3、−CH2CH3、−CH2F、−CHF2、または−CF3であり;
またはR12とR13は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、あるいは置換または非置換のアゼパニルから選択される、置換または非置換の単環式の4〜7員の複素環を形成する、請求項35−45のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R11は水素であり;
R12は水素または−CH3である、請求項35−45のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R8は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換の単環式のC3−C5ヘテロシクロアルキル、−CN、−OH、−OR14、−CO2R15、−CH2CO2R15、−C(=O)N(R15)2、−CH2C(=O)N(R15)2、−N(R15)2、−CH2N(R15)2、−NR15C(=O)R15、−CH2NR15C(=O)R14、−SR14、−S(=O)R14、−SO2R14、または−SO2N(R15)2であり;
およびR9は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換の単環式のC3−C5ヘテロシクロアルキル、−CN、−OH、−O−(置換または非置換のC1−C4アルキル)、または−O−(置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル)である、請求項1−48のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R8は、水素、F、Cl、Br、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−C(CH3)3、−CH2OH、−CH2CN、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CN、−OCF3、−CO2H、−CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2H、−CH2CO2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2C(=O)NHCH3、−CH2C(=O)N(CH3)2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、またはピロリジニルであり;
R9は、水素、F、Cl、Br、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−C(CH3)3、−CH2OH、−CH2CN、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CN、または−OCF3である、請求項1−49のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R8は、水素、F、Cl、Br、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−NH2、アゼチジニル、またはピロリジニルであり;
R9は、水素、F、Cl、Br、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CN、−OH、−OCH3、または−OCF3である、請求項1−49のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - 1−1:4−(4−アミノピペリジン‐1−イル)−3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−2:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−3:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−4:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(1−エテニル−5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−5:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(1−エチル−5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−6:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−7:4−[トランス−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−イル]−3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−8:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−9:2−[2−アミノ‐4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−スルホンアミド;
1−10:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(7−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−11:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−12:2−[2−アミノ‐4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;
1−13:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−14:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[5−(トリフルオロメトキシ)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピリジン−2−アミン;
1−15:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(6,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−16:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[5−(オキセタン−3−イルオキシ)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピリジン−2−アミン;
1−17:2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−N−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−7−カルボキサミド;
1−18:2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−N−メトキシ−N−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−7−カルボキサミド;
1−19:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−シクロブトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−20:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−シクロプロポキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−21:2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−7−カルボニトリル;
1−22:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{7−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}ピリジン−2−アミン;
1−23:2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−N−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボキサミド;
1−24:2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−N−メトキシ−N−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボキサミド;
1−25:3−[6−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−5−メチルベンゾニトリル;
1−26:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[5−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピリジン−2−アミン;
1−27:メチルN−{2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−7−イル}カルバマート;
1−28:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチルピリジン−2−アミン;
1−29:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(6−クロロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−30:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−N−エチル−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−31:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−{5,5−ジフルオロ−4,6−ジオキサ−10,12−ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ−1,3(7),8,10−テトラエン−11−イル}−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−32:3−[6−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−5−フルオロベンゾニトリル;
1−33:2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル;
1−34:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[(プロパノ−2−イルオキシ)イミノ]メチル]ピリジン−2−アミン;
1−35:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−[(tert−ブトキシ)イミノ]メチル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−36:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−[(tert−ブトキシ)イミノ]メチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−37:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−3−[(プロパノ−2−イルオキシ)イミノ]メチル]ピリジン−2−アミン;
1−38:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−[(tert−ブトキシ)イミノ]メチル]−5−(3−クロロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−39:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−3−[(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン−2−アミン;
1−40:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{5−[(メトキシイミノ)メチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}ピリジン−2−アミン;
1−41:トランス−4−アミノ−1−[2−アミノ−3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−3−カルボニトリル;
1−42:トランス−4−アミノ−1−[2−アミノ−3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−3−カルボニトリル;
1−43:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−[5−(アゼチジン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−44:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{4−[(メトキシイミノ)メチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}ピリジン−2−アミン;
1−45:メチルN−{2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル}カルバマート;
1−46:1−{2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル}−3−メトキシ尿素;
1−47:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{5−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}ピリジン−2−アミン;
1−48:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチルピリジン−2−アミン;
1−49:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−N−エチル−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−50:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−N−エチル−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−51:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン;
1−52:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン;
1−53:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(5−メタンスルホニル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−54:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−クロロ−7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−55:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチルピリジン−2−アミン;
1−56:3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−(2−メトキシエチル)−4−(4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−アミン;
1−57:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,6−ジフルオロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−58:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(6−フルオロ−4−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−59:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(4−フルオロ−6−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン。
1−60:2−({2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−6−イル}オキシ)アセトニトリル;
1−61:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{7−フルオロ−5−[(メトキシイミノ)メチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}ピリジン−2−アミン;
1−62:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−{6−フルオロ−4−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−63:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{4−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン;
1−64:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{7−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン;
1−65:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−エチニル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−66:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−エチニル−7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−67:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−68:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−クロロ−7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−69:2−[2−アミノ‐4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;
1−70:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−6−カルボニトリル;
1−71:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン;
1−72:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(7−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチルピリジン−2−アミン;
1−73:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(7−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−74:2−({2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−7−イル}オキシ)アセトニトリル;
1−75:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−クロロ−7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチルピリジン−2−アミン;
1−76:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{7−メトキシ−5−[(メトキシイミノ)メチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}ピリジン−2−アミン;
1−77:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−78:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−79:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−80:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−81:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−82:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−クロロ−7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−83:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−(6−フルオロ−4−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−84:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−(5−フルオロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−85:2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;
1−86:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[5−(トリフルオロメトキシ)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピリジン−2−アミン;
1−87:2−({2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−7−イル}オキシ)アセトニトリル;
1−88:2−({2−[2−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル}オキシ)アセトニトリル;
1−89:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;
1−90:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−(5−フルオロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−91:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−(5−フルオロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−92:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−クロロフェニル)−3−(5−フルオロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン;
1−93:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−フルオロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
1−94:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−クロロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−アミン;
2−1:1−[3−(5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メトキシピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
2−2:1−[3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メトキシピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
2−3:1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メトキシ−3−(5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
2−4:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−オール;
2−5:1−[3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メトキシピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
2−6:3−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−6−メトキシピリジン−3−イル]−5−メチルベンゾニトリル;
2−7:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−オール;
2−8:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;
2−9:1−(3−{6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メトキシピリジン−4−イル)ピペリジン−4−アミン;
2−10:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−2−オール;
2−11:1−[2−クロロ−3−(5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
2−12:1−{3−[(1E)−[(tert−ブトキシ)イミノ]メチル]−5−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−2−メトキシピリジン−4−イル}ピペリジン−4−アミン;
2−13:1−(3−{5−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メトキシピリジン−4−イル)ピペリジン−4−アミン;
2−14:1−[3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メトキシピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
2−15:1−[3−(5−フルオロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メチルピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−1:1−[3−(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−2:1−[3−(6−クロロ−1H−インドール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−3:1−[3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−4:1−[3−(6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−5:1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−6:1−[3−(4−クロロ−1H−インドール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−7:1−[3−(7−クロロ−1H−インドール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−8:1−[3−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−9:1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−10:1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−11:トランス−1−[3−(6−クロロ−1H−インドール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]−3−メトキシピペリジン−4−アミン;
3−12:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−3−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル;
3−13:1−[3−(5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−14:1−[3−(3,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−15:1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[6−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1H−インドール−2−イル]ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−16:1−[5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(6−メチル−1H−インドール−2−イル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−17:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−3−イル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
3−18:メチル2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−3−イル]−1H−インドール−6−カルボキシラート;
3−19:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−3−イル]−1H−インドール−6−カルボキサミド;
3−20:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−3−イル]−N−メトキシ−1H−インドール−6−カルボキサミド;
3−21:1−[3−(3−クロロ−6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
3−22:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;
3−23:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−3−イル]−1H−インドール−7−カルボニトリル;
3−24:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−3−イル]−3−クロロ−1H−インドール−6−カルボニトリル;
3−25:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−3−イル]−6−メトキシ−1H−インドール−3−カルボニトリル;
3−26:2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリダジン−3−イル]−1H−インドール−3,6−ジカルボニトリル;
4−1:3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチル−4−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン;
4−2:2−[2−アミノ−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−6−カルボニトリル;
4−3:2−[2−アミノ−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリジン−3−イル]−7−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;
4−4:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン;
4−5:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン;
4−6:4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(5−フルオロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン;
4−7:1−[3−(5−フルオロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
4−8:1−[3−(5,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−(モルフォリン−4−イル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
4−9:1−[3−(5−フルオロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
4−10:3−(5−フルオロ−7−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン;
4−11:1−[3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン;
である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、個々のエナンチオマー。 - 請求項1−52のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、個々のエナンチオマー、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 医薬組成物が、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される、請求項53に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散液、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローションの形態である、請求項53に記載の医薬組成物。
- ソマトスタチン受容体サブタイプ2(SSTR2)活性の調節から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患または疾病を処置する方法であって、該方法は、請求項1−52のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを、必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 疾患または疾病は、先端巨大症、神経内分泌腫瘍、眼の疾患または疾病、神経障害、腎症、呼吸器疾患または疾病、癌、痛み、神経変性疾患または疾病、炎症性疾患または疾病、精神疾患または疾病、あるいはそれらの組み合わせである、請求項56に記載の方法。
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WO2021113625A1 (en) * | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor |
CN116456968A (zh) | 2020-09-09 | 2023-07-18 | 克林提克斯医药股份有限公司 | 生长抑素调节剂的制剂 |
US11773076B2 (en) | 2021-02-17 | 2023-10-03 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of a somatostatin modulator |
JP2024521450A (ja) * | 2021-06-09 | 2024-05-31 | ラディオネティクス オンコロジー,インク. | 非ペプチド標的治療およびその使用 |
CN114591326B (zh) * | 2022-02-28 | 2024-02-27 | 上海筛杰生物医药有限公司 | Cct-251921的中间体及其制备方法 |
WO2024089668A1 (en) * | 2022-10-28 | 2024-05-02 | Basecamp Bio Inc. | Somatostatin receptor 2 agonists and uses thereof |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003516965A (ja) * | 1999-12-14 | 2003-05-20 | ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・(エス.セー.エール.アー.エス) | 4−アミノピペリジン誘導体及びその医薬としての使用 |
JP2008543760A (ja) * | 2005-06-10 | 2008-12-04 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | キナーゼモジュレーターとしてのアミノピリミジン |
JP2013503846A (ja) * | 2009-09-01 | 2013-02-04 | ファイザー・インク | ベンズイミダゾール誘導体 |
JPWO2014007228A1 (ja) * | 2012-07-03 | 2016-06-02 | 小野薬品工業株式会社 | ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途 |
JPWO2015046482A1 (ja) * | 2013-09-30 | 2017-03-09 | 小野薬品工業株式会社 | ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途 |
WO2018147300A1 (ja) * | 2017-02-08 | 2018-08-16 | 小野薬品工業株式会社 | ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途 |
JP6967577B2 (ja) * | 2016-07-14 | 2021-11-17 | クリネティックス ファーマシューティカルズ,インク. | ソマトスタチンモジュレーターとその使用 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6127343A (en) | 1996-05-14 | 2000-10-03 | Novo Nordisk A/S | Somatostatin agonists and antagonists |
US6025372A (en) | 1997-04-04 | 2000-02-15 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin agonists |
US20090258853A1 (en) | 2006-03-13 | 2009-10-15 | Brian Eastman | Somatostatin Agonists |
EP2054385A2 (en) | 2006-08-15 | 2009-05-06 | F. Hoffmann-Roche AG | Phenyl, pyridine and quinoline derivatives |
EP2211619A1 (en) | 2007-10-18 | 2010-08-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted 1,2,4-oxadiazoles and analogs thereof as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases |
CA2729220A1 (en) | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Di-substituted phenyl compounds |
GB0818241D0 (en) | 2008-10-06 | 2008-11-12 | Cancer Res Technology | Compounds and their use |
GB201008290D0 (en) | 2010-05-18 | 2010-06-30 | Syngenta Ltd | Chemical compounds |
EP2571356A4 (en) | 2010-05-18 | 2013-11-20 | Merck Sharp & Dohme | SPIROISOXAZOLIN COMPOUNDS AS SSTR5 ANTAGONISTS |
JP2014007228A (ja) | 2012-06-22 | 2014-01-16 | Ps4 Luxco S A R L | 半導体装置及びその製造方法 |
JP2015046482A (ja) | 2013-08-28 | 2015-03-12 | 住友電気工業株式会社 | 半導体装置およびモジュール |
CN105579524B (zh) | 2013-10-02 | 2018-05-04 | 株式会社可乐丽 | 树脂组合物、多层片、包装材料和容器 |
JP7106564B2 (ja) | 2017-03-16 | 2022-07-26 | クリネティックス ファーマシューティカルズ,インク. | ソマトスタチンモジュレータとその使用 |
WO2019023278A1 (en) | 2017-07-25 | 2019-01-31 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | MODULATORS OF SOMATOSTATIN AND USES THEREOF |
MA51840A (fr) | 2018-02-12 | 2021-05-19 | Crinetics Pharmaceuticals Inc | Modulateurs de somatostatine et leurs utilisations |
EP3853218A4 (en) | 2018-09-18 | 2022-02-16 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | SOMATOSTATIN MODULATORS AND USES THEREOF |
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003516965A (ja) * | 1999-12-14 | 2003-05-20 | ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・(エス.セー.エール.アー.エス) | 4−アミノピペリジン誘導体及びその医薬としての使用 |
JP2008543760A (ja) * | 2005-06-10 | 2008-12-04 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | キナーゼモジュレーターとしてのアミノピリミジン |
JP2013503846A (ja) * | 2009-09-01 | 2013-02-04 | ファイザー・インク | ベンズイミダゾール誘導体 |
JPWO2014007228A1 (ja) * | 2012-07-03 | 2016-06-02 | 小野薬品工業株式会社 | ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途 |
JPWO2015046482A1 (ja) * | 2013-09-30 | 2017-03-09 | 小野薬品工業株式会社 | ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途 |
JP6967577B2 (ja) * | 2016-07-14 | 2021-11-17 | クリネティックス ファーマシューティカルズ,インク. | ソマトスタチンモジュレーターとその使用 |
WO2018147300A1 (ja) * | 2017-02-08 | 2018-08-16 | 小野薬品工業株式会社 | ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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