WO2019240246A1

WO2019240246A1 - ピペリジノール誘導体の新規な塩および新規結晶形

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Publication number: WO2019240246A1
Application number: PCT/JP2019/023598
Authority: WO
Inventors: 貴之藤戸; 静香小野; 秀臣木嶋; 修平大谷
Original assignee: 小野薬品工業株式会社
Priority date: 2018-06-15
Filing date: 2019-06-14
Publication date: 2019-12-19
Also published as: TW202016101A

Abstract

ソマトスタチン受容体サブタイプ２作動薬の提供。本発明で開示される、（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールの塩等は、ソマトスタチン受容体サブタイプ２に対して強力な作動活性を有する低分子化合物であり、経口投与が可能であるため、容易に服用可能で患者の治療に伴う苦痛を軽減することができる。また、本発明化合物は、ＳＳＴＲ２アゴニスト活性に対してｈＥＲＧ阻害活性、および／またはホスホリピドーシス作用が十分に弱いため、それら作用に起因する副作用を抑制、あるいは軽減させることができる。

Description

ピペリジノール誘導体の新規な塩および新規結晶形

　本発明は、ピペリジノール誘導体、すなわち、（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール（以下、化合物Ｉと略記する場合がある。）の新規結晶形、化合物Ｉの新規な塩および／またはそれらの塩の新規結晶形（以下、併せて本発明化合物と略記する場合がある。）に関する。

　先端巨大症（末端肥大症）は、下垂体腺腫などの原因で下垂体から成長ホルモンの過剰分泌が起こることによりもたらされるホルモン障害であり、罹患した患者は頭や手足の骨、軟部組織の肥大をきたす。先端巨大症は、有病率が１００万人あたり約６０人程度と必ずしも高い有病率を示す疾患ではないが、その患者は身体各部の異常により生活に支障を受け、また患者の３分の１には心疾患が発生するなど、死亡リスクを増大させる重大な疾患である。

　先端巨大症患者の治療としては現在、成長ホルモンを分泌する腺腫を外科的に除去する手術や放射線治療に加え、成長ホルモンの分泌を抑制するホルモンであるソマトスタチンの類似体を外的に投与するという薬物治療などが行われている。このようなソマトスタチン類似体には、ノバルティスファーマシューティカルズ社の酢酸オクトレオチド（登録商標：サンドスタチン）や、イプセン・ファルマ・エスエーエス社の酢酸ランレオチド（登録商標：ソマチュリン）があり、これら薬剤の有用性は確かなものと認知されているが、一方で、これらの薬剤はペプチド医薬であるがために注射での投与が必要であり、その持続性製剤を数週間に一度筋肉内に注射する際にはかなりの痛みが伴うとされている。この問題点を解決するためには、注射を必要とするペプチド医薬ではなく、非ペプチド型で経口投与可能な低分子化合物を得ることが最良の選択であると考えられる。

　一方、ソマトスタチンの受容体にはこれまで、ＳＳＴＲ１からＳＳＴＲ５までの５つのサブタイプが存在することが明らかとなっており、上記の酢酸オクトレオチドや酢酸ランレオチドは、ソマトスタチン受容体サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）に高い親和性をもって結合するとされている。また、これらの薬物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ３（ＳＳＴＲ３）やソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）に対しては中程度の親和性で結合し、ソマトスタチン受容体サブタイプ１（ＳＳＴＲ１）やソマトスタチン受容体サブタイプ４（ＳＳＴＲ４）に対しては結合しないということも報告されている。

　このように、酢酸オクトレオチドや酢酸ランレオチドのこれら受容体サブタイプに対する親和性の違いが科学的に明らかにされるにつれ、非ペプチド型で低分子のソマトスタチン受容体作動薬が幾つか合成されてきた。

　例えば、特許文献１には、一般式（Ａ）：

（式中、Ｒ^１Ａは、（１）ハロゲン原子、（２）置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、または（３）Ｃ１－４アルコキシ等を表し；
ｐＡは、０－３の整数を表し；
ｐＡが２以上の場合、複数のＲ^１Ａは同じでも異なっていてもよく；
Ｒ^２Ａは、（１）ハロゲン原子、（２）－ＯＲ^３Ａ、（３）－ＣＯＯＲ^５Ａ、または（４）置換されていてもよいＣ１－４アルキル等を表し；
Ｒ^３Ａは、Ｃ１－４アルキル等を表し；
Ｒ^５Ａは、Ｃ１－４アルキル等を表し；
ｑＡは、０－３の整数を表し；
ｑＡが２以上の場合、複数のＲ^２Ａは同じでも異なっていてもよく；
環Ａ_Ａは、５－１０員の単環または二環式複素環等を表し；
環Ｇ_Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール、またはフラン環等を表し；
Ｗ_ＡおよびＹ_Ａは、それぞれ独立して窒素原子または炭素原子を表し；
ｒＡは、０または１を表し；
環Ｂ_Ａは、Ｗ_ＡおよびＹ_Ａの少なくとも一方が窒素原子を表しかつｒＡが０または１を表す場合にはピリジン環等を表し；
Ｌ_Ａは、結合手等を表し；
Ｍ_Ａは、結合手等を表し；
Ｚ_Ａは、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）－ＮＲ^５３ＡＲ^５４Ａ、（ｃ）－ＯＲ^５５Ａ、（ｄ）－ＮＲ^５６ＡＲ^５７Ａおよび／または－ＯＲ^５８Ａで置換されていてもよいＣ１－４アルキル、および（ｅ）オキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい５－１０員の単環または二環式含窒素複素環等を表し；
Ｒ^５３Ａ－Ｒ^５８Ａは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、オキセタニル等を表す。）
で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがＳＳＴＲ２選択的なアゴニストであり、先端巨大症や消化管閉塞に伴う消化器症状の予防および／または治療に有用である旨記載されている。

　また、特許文献２には、一般式（Ｂ）：

（式中、Ｒ^１Ｂは、（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）Ｃ１－４アルキル、（４）Ｃ１－４アルコキシ等を表し；
ｐＢは、０－２の整数を表し；
ｐＢが２の場合、複数のＲ^１Ｂは、同じでも異なっていてもよく；
Ｒ^２ＢおよびＲ^３Ｂは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１－４アルキルを表し；
Ｒ^４Ｂは、水素原子を表し；
または、Ｒ^２ＢとＲ^４Ｂは、それらが結合する原子と一緒になって５－８員含窒素飽和複素環を形成してもよく；
Ｌ_Ｂは、（１）結合手、（２）－ＣＲ^ＡＢ＝ＣＲ^ＢＢ→、または（３）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ＤＢ→（各基中、矢印はピリジン環との結合部位を表す。）を表し；
Ｒ^ＡＢ、Ｒ^ＢＢおよびＲ^ＤＢは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１－４アルキルを表し；
Ｘ^１ＢおよびＸ^２Ｂは、それぞれ独立してハロゲン原子を表す。）
で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがＳＳＴＲ２選択的なアゴニストであり、先端巨大症や消化管閉塞に伴う消化器症状の予防および／または治療に有用である旨記載されている。

　さらに、特許文献３には、一般式（Ｃ）：

（式中、Ｒ^１Ｃは、３－オキセタニル等を表わし、Ｒ^２Ｃは、ハロゲン等を表わし、Ｒ^３Ｃは、水素原子等を表わし、Ｒ^４Ｃは、水素原子等を表わし、Ｒ^５Ｃは、水素原子等を表わし、ｒｉｎｇ１^Ｃは、Ｃ５～６単環炭素環等を表わし、Ｒ^６Ｃは、ハロゲン等を表わし、ｍＣは０～３の整数を表わし、ｎＣは０～３の整数を表わし、ｍＣが２以上のとき、複数のＲ^２Ｃは同じでも異なっていてもよく、ｎＣが２以上のとき、複数のＲ^６Ｃは同じでも異なっていてもよい。）で示される化合物、またはその塩がＳＳＴＲ２選択的なアゴニストであり、先端巨大症や消化管閉塞に伴う消化器症状の予防および／または治療に有用である旨記載されている。また、実施例５で示される化合物として、（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール（化合物I）がアモルファスとして得られた旨記載されている。なお、特許文献３は、本出願の優先権の基礎となる日本特許出願（特願２０１８－１１４０８２）の出願後である２０１８年８月１６日に国際公開された文献である。

　しかしながら、本発明で開示する後述の化合物の新規結晶、化合物の塩またはその塩の新規結晶は、何れの先行技術にも記載されていない。

国際公開第２０１４／００７２２８号パンフレット国際公開第２０１５／０４６４８２号パンフレット国際公開第２０１８／１４７３００号パンフレット

　例えば、先端巨大症治療のように、長期にわたって服用する医薬品においては、できる限り副作用が少ないものが望まれる。例えば、主作用以外に、ｈＥＲＧ阻害活性やホスホリピドーシス作用がある場合、ＱＴ延長作用や薬剤が蓄積する臓器で重篤な副作用が生じる可能性がある。本発明の課題は、より強力なＳＳＴＲ２アゴニスト活性を有し、且つ、ｈＥＲＧ阻害活性がより十分に乖離し、またホスホリピドーシス作用がさらに弱いといった、副作用を生じさせる可能性のある作用がＳＳＴＲ２アゴニスト活性に対して十分に弱い低分子化合物を提供することにある。

　ところで、化合物Ｉのような塩基性化合物には、塩が存在する場合がある。塩が存在する場合、塩によって、溶解度、溶解速度、または熱、光、湿度等に対する安定性等が異なる。したがって、医薬品の製造において、その適応疾患や剤形に最も適した原薬の塩を選択することは、非常に重要な課題である。

　また、結晶性化合物には、結晶多形が存在する場合がある。結晶多形が存在する場合、結晶形によって、溶解度、溶解速度、または熱、光、湿度等に対する安定性等が異なる。したがって、医薬品の製造において、その適応疾患や剤形に最も適した原薬の結晶形を選択することは、非常に重要な課題である。

　本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールの新規な塩、およびそれらの塩の新規結晶形、さらに、（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールの新規結晶形が上記の課題を解決するものであることを見出し、さらに検討を重ねることにより本発明を完成した。

　すなわち、本発明は、
［１］　（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール（化合物I）の結晶、
［２］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約１１．２、１３．０、１７．８、１９．８、２２．１および２２．６度２θにピークを有する、［１］記載の化合物Iの結晶、
［３］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．８、１１．２、１３．０、１３．８、１４．２、１５．８、１６．２、１７．８、１８．７、１９．０、１９．３、１９．８、２０．２、２０．６、２１．３、２２．１、２２．６、２３．６、２４．３、２４．７、２５．９、２６．２、２６．４、２６．７、２７．１、２７．８、２８．６、３１．４、３１．７および３２．７度２θにピークを有する、［２］記載の化合物Iの結晶、
［４］　図３２に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、［１］～［３］のいずれか１項に記載の化合物Iの結晶、
［５］　示差走査熱量測定において、オンセット温度が約２６８℃またはピーク温度が約２７１℃である吸熱ピークを有する、［１］～［４］のいずれか１項に記載の化合物Iの結晶、
［６］　図３３に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、［５］記載の化合物Iの結晶、
［７］　（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール（化合物I）　リン酸塩、
［８］　結晶形態である、［７］記載の化合物I　リン酸塩、
［９］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．５、１６．３、１８．８、１９．９、２４．３および２５．０度２θにピークを有する、［８］記載の化合物I　リン酸塩の結晶、
［１０］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．５、９．９、１２．４、１２．７、１２．８、１５．８、１６．３、１８．０、１８．８、１９．５、１９．９、２０．５、２０．８、２１．２、２１．５、２２．８、２２．９、２４．３、２５．０、２５．８、２６．８、２８．２、２８．６、２９．１および３１．１度２θにピークを有する、［９］記載の化合物I　リン酸塩の結晶、
［１１］　図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、［８］～［１０］のいずれか１項に記載の化合物I　リン酸塩の結晶、
［１２］　示差走査熱量測定において、オンセット温度が約２３６℃またはピーク温度が約２４８℃である吸熱ピークを有する、［８］～［１１］のいずれか１項に記載の化合物I　リン酸塩の結晶、
［１３］　図２に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、［１２］記載の化合物I　リン酸塩の結晶、
［１４］　［１］～［１３］のいずれか１項に記載の化合物または結晶と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物、
［１５］　ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤である、［１４］記載の医薬組成物、
［１６］　ソマトスタチン関連疾患が、先端巨大症、または消化管閉塞に伴う消化器症状である、［１５］記載の医薬組成物、
［１７］　［１］～［１３］のいずれか１項に記載の化合物または結晶を含有する、ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤、
［１８］　［１］～［１３］のいずれか１項に記載の化合物または結晶の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療方法、
［１９］　ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療に使用される［１］～［１３］のいずれか１項に記載の化合物または結晶、
［２０］　ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤の製造のための［１］～［１３］のいずれか１項に記載の化合物または結晶の使用、
［２１］　化合物I　リン酸塩Ｎ水和物（Ｎ＝３～４）、
［２２］　［２１］記載の化合物I　リン酸塩Ｎ水和物（Ｎ＝３～４）の結晶、
［２３］　化合物I　アジピン酸塩、
［２４］　［２３］記載の化合物I　アジピン酸塩の結晶、
［２５］　化合物I　１／２フマル酸塩、
［２６］　［２５］記載の化合物I　１／２フマル酸塩の結晶、
［２７］　化合物I　塩酸塩、
［２８］　［２７］記載の化合物I　塩酸塩の結晶、
［２９］　化合物I　乳酸塩、
［３０］　［２９］記載の化合物I　乳酸塩の結晶、
［３１］　化合物I　エシル酸塩、
［３２］　［３１］記載の化合物I　エシル酸塩の結晶、
［３３］　化合物I　ベシル酸塩１水和物、
［３４］　［３３］記載の化合物I　ベシル酸塩１水和物の結晶、
［３５］　化合物I　１／２アジピン酸塩、
［３６］　［３５］記載の化合物I　１／２アジピン酸塩の結晶、
［３７］　化合物I　Ｎ水和物（Ｎ＝１～２）、
［３８］　［３７］記載の化合物I　Ｎ水和物（Ｎ＝１～２）の結晶、
［３９］　化合物I　１水和物、
［４０］　［３９］記載の化合物I　１水和物の結晶、
［４１］　化合物I　Ｎ水和物（Ｎ＝０．５～１）、および
［４２］　［４１］記載の化合物I　Ｎ水和物（Ｎ＝０．５～１）の結晶等に関する。

　本発明で開示される、（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール（以下、化合物Ｉと略記する場合がある。）の新規結晶形、化合物Ｉの新規な塩および／またはそれらの塩の新規結晶形（以下、併せて本発明化合物と略記する場合がある。）は、ソマトスタチン受容体のうち、特にソマトスタチン受容体サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）に対して強力な作動活性を有する低分子化合物であり、経口投与が可能であるため、酢酸オクトレオチドや酢酸ランレオチドに代表される既存のペプチド医薬のように投与に際して筋肉内注射を必須とするものではなく、容易に服用可能で患者の治療に伴う苦痛を軽減することができる。また、本発明化合物は、ＳＳＴＲ２アゴニスト活性に対して、ｈＥＲＧ阻害活性、および／またはホスホリピドーシス作用が十分に弱いため、それら作用に起因する副作用を抑制、あるいは軽減させることができる。そのため、その投与を必要とするソマトスタチン関連疾患の患者、特に先端巨大症や消化管閉塞の患者は、安全に本発明化合物を使用することができる。

　また、本発明化合物は、化学的安定性に優れ、湿度の増加に対する重量変化が非常に小さいので、医薬品の原薬として大変有用である。

図１は、化合物I　リン酸塩のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。図２は、化合物I　リン酸塩のＡ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。図３は、化合物I　リン酸塩のＡ型結晶の熱重量測定（ＴＧ）チャートを示す。図４は、化合物I　リン酸塩Ｎ水和物（Ｎ＝３～４）のＤ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。図５は、化合物I　リン酸塩Ｎ水和物（Ｎ＝３～４）のＤ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。図６は、化合物I　リン酸塩Ｎ水和物（Ｎ＝３～４）のＤ型結晶の熱重量測定（ＴＧ）チャートを示す。図７は、化合物I　アジピン酸塩のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。図８は、化合物I　アジピン酸塩のＢ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。図９は、化合物I　１／２フマル酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。図１０は、化合物I　１／２フマル酸塩のＩ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。図１１は、化合物I　塩酸塩のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。図１２は、化合物I　塩酸塩のＡ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。図１３は、化合物I　乳酸塩のＣ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。図１４は、化合物I　乳酸塩のＣ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。図１５は、化合物I　エシル酸塩のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。図１６は、化合物I　エシル酸塩のＡ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。図１７は、化合物I　ベシル酸塩１水和物のＣ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。図１８は、化合物I　ベシル酸塩１水和物のＣ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。図１９は、化合物I　ベシル酸塩１水和物のＣ型結晶の熱重量測定（ＴＧ）チャートを示す。図２０は、化合物I　１／２アジピン酸塩のＦ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。図２１は、化合物I　１／２アジピン酸塩のＦ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。図２２は、化合物I　ＮＬ－リンゴ酸塩（Ｎ＝１～２）Ｂ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。図２３は、化合物I　ＮＬ－リンゴ酸塩（Ｎ＝１～２）Ｂ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。図２４は、化合物I　Ｎ水和物（Ｎ＝１～２）のＣ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。図２５は、化合物I　Ｎ水和物（Ｎ＝１～２）のＣ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。図２６は、化合物I　Ｎ水和物（Ｎ＝１～２）のＣ型結晶の熱重量測定（ＴＧ）チャートを示す。図２７は、化合物I　Ｎ水和物（Ｎ＝１～２）のＣ型結晶の水蒸気吸着／脱着等温線（ＤＶＳ）を示す。図２８は、化合物I　１水和物のＤ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。図２９は、化合物I　１水和物のＤ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。図３０は、化合物I　１水和物のＤ型結晶の熱重量測定（ＴＧ）チャートを示す。図３１は、化合物I　１水和物のＤ型結晶の水蒸気吸着／脱着等温線（ＤＶＳ）を示す。図３２は、化合物IのＢ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。図３３は、化合物IのＢ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。図３４は、化合物IのＢ型結晶の熱重量測定（ＴＧ）チャートを示す。図３５は、化合物IのＢ型結晶の水蒸気吸着／脱着等温線（ＤＶＳ）を示す。図３６は、化合物I　Ｎ水和物（Ｎ＝０．５～１）のＯ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。図３７は、化合物I　Ｎ水和物（Ｎ＝０．５～１）のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。

　本発明において、本発明化合物として好ましくは、例えば、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　リン酸塩、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　リン酸塩Ｎ水和物（Ｎ＝３～４）、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　アジピン酸塩、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　１／２フマル酸塩、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　塩酸塩、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　乳酸塩、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　エシル酸塩、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　ベシル酸塩１水和物、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　１／２アジピン酸塩、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールＮ水和物（Ｎ＝１～２）、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール１水和物、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールの結晶、または
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールＮ水和物（Ｎ＝０．５～１）が挙げられる。

　また、本発明において、本発明化合物として好ましくは、例えば、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　リン酸塩の結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　リン酸塩Ｎ水和物（Ｎ＝３～４）の結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　アジピン酸塩の結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　１／２フマル酸塩の結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　塩酸塩の結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　乳酸塩の結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　エシル酸塩の結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　ベシル酸塩１水和物の結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　１／２アジピン酸塩の結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールＮ水和物（Ｎ＝１～２）の結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール１水和物の結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールの結晶、または
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールＮ水和物（Ｎ＝０．５～１）の結晶が挙げられる。

　また、本発明において、本発明化合物として好ましくは、例えば、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　リン酸塩のＡ型結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　リン酸塩Ｎ水和物（Ｎ＝３～４）のＤ型結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　アジピン酸塩のＢ型結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　１／２フマル酸塩のＩ型結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　塩酸塩のＡ型結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　乳酸塩のＣ型結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　エシル酸塩のＡ型結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　ベシル酸塩１水和物のＣ型結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　１／２アジピン酸塩のＦ型結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールＮ水和物（Ｎ＝１～２）のＣ型結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール１水和物のＤ型結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールのＢ型結晶、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールＮ水和物（Ｎ＝０．５～１）のＯ型結晶、または
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールＮ水和物（Ｎ＝０．５～１）のＡ型結晶が挙げられる。

　本発明において、本発明化合物としてより好ましくは、例えば、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　リン酸塩、または
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールの結晶が挙げられる。

　また、本発明において、本発明化合物としてより好ましくは、例えば、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　リン酸塩の結晶、または
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールの結晶が挙げられる。

　また、本発明において、本発明化合物としてより好ましくは、例えば、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　リン酸塩のＡ型結晶、または
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールのＢ型結晶が挙げられる。

　本発明において、本発明化合物として特に好ましくは、例えば、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　リン酸塩が挙げられる。

　また、本発明において、本発明化合物として特に好ましくは、例えば、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　リン酸塩のＡ型結晶が挙げられる。

　また、本発明において、本発明化合物として特に好ましくは、例えば、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールのＢ型結晶が挙げられる。

　化合物I　リン酸塩のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルとしては、好ましくは、少なくとも約６．５、１６．３、１８．８、１９．９、２４．３および２５．０度２θにピークを有し、より好ましくは、少なくとも約６．４５、１６．２８、１８．７８、１９．８９、２４．２６および２４．９６度２θにピークを有し、特に好ましくは、約６．４５、９．８８、１２．３８、１２．６６、１２．８１、１５．７７、１６．２８、１７．９６、１８．７８、１９．５１、１９．８９、２０．４８、２０．８、２１．１７、２１．５３、２２．７５、２２．９２、２４．２６、２４．９６、２５．８２、２６．８３、２８．１６、２８．５５、２９．１２および３１．１２度２θにピークを有する。

　化合物I　リン酸塩Ｎ水和物（Ｎ＝３～４）のＤ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルとしては、好ましくは、少なくとも約６．８２、７．６６、１３．６６、１４．１３、１６．９８および２６．８９度２θにピークを有し、より好ましくは、約６．８２、７．６６、９．９９、１３．６６、１４．１３、１５．４１、１６．９８、１９．８３、２０．５５、２１．２６、２１．８、２２．９７、２３．７、２５．０５、２６．８９および２８．４８度２θにピークを有する。

　化合物I　アジピン酸塩のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルとしては、好ましくは、少なくとも約５．６５、９．５７、１２．０５、１８．３９および１９．２６度２θにピークを有し、より好ましくは、約５．６５、９．５７、１０．０２、１０．９、１２．０５、１３．５、１４．０７、１５．７４、１６．０５、１７．７６、１８．３９、１９．２６、２０．２１、２１．７３、２２．４２、２３．２３、２３．９８、２４．２８、２５．１３、２５．５３、２７．７７、２８．３７、２８．９４、２９．５２および３０．２５度２θにピークを有する。

　化合物I　１／２フマル酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルとしては、好ましくは、少なくとも約１１．１９、１８．５７、１９．８２、２１．１６および２２．５７度２θにピークを有し、より好ましくは、約６．９８、８．８２、１１．１９、１１．４６、１３．０２、１３．７６、１５．４８、１５．７８、１７．７６、１８．２３、１８．５７、１９．３２、１９．５５、１９．８２、２０．２１、２０．７１、２１．１６、２２．１２、２２．５７、２３．０９、２４．３、２４．６９、２６．６７、２７．７８、２８．６４、３１．６２、３２．６および３４．１４度２θにピークを有する。

　化合物I　塩酸塩のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルとしては、好ましくは、少なくとも約６．７、１８．８、２１．７１、２４．７１および２７．７１度２θにピークを有し、より好ましくは、約６．７、１３．１６、１３．７１、１４．４、１４．７８、１５．０１、１５．５５、１６．１２、１６．４８、１６．９６、１７．８３、１８．８、２０．２６、２０．６４、２１．０５、２１．７１、２２．８２、２３．８、２４．０３、２４．７１、２５．０９、２６．０９、２７．７１、２９．０７、２９．７６、３０．６７、３１．０５および３４．１度２θにピークを有する。

　化合物I　乳酸塩のＣ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルとしては、好ましくは、少なくとも約５．５３、６．５８、１５．９８、１７．７８、１８．４４および１９．３７度２θにピークを有し、より好ましくは、約５．５３、６．５８、７．８６、９．９７、１０．８２、１０．９６、１２．０８、１２．８６、１４．０８、１４．９８、１５．９８、１６．６２、１７．７８、１８．４４、１９．０７、１９．３７、２０．７１、２２．１２、２３．２３、２４．３、２８．１２および２８．５５度２θにピークを有する。

　化合物I　エシル酸塩のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルとしては、好ましくは、少なくとも約７．５７、１１．９１、１３．６９、１８．０３、２０．３５および２４度２θにピークを有し、より好ましくは、約６．６５、７．５７、８．８２、１１．２、１１．９１、１２．４８、１３．２８、１３．６９、１５、１６．６１、１６．９１、１８．０３、１９．５９、１９．８５、２０．０７、２０．３５、２０．９６、２１．２８、２１．７８、２２．１、２２．４２、２２．５７、２２．９２、２４、２４．２１、２５．０６、２５．３９、２５．７１、２６．１４、２６．９４、２８．０７、２８．６９、２９．４２、３０．７３、３１．３７、３２．６９および３３．０９度２θにピークを有する。

　化合物I　ベシル酸塩１水和物のＣ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルとしては、好ましくは、少なくとも約６．３２、９．９８、１６．６７、１８．３３、１９．０１、２１．８７および２６．９６度２θにピークを有し、より好ましくは、約６．３２、９．６６、９．９８、１０．８８、１１．６７、１２．６９、１４．１８、１４．４４、１５．７１、１５．９７、１６．３５、１６．６７、１７．２８、１８、１８．３３、１９．０１、１９．３４、１９．８、２０．７６、２１．１２、２１．３７、２１．８７、２２．３９、２３．０５、２４．４４、２４．７８、２５．６、２６．０１、２６．９６、２７．５７、２７．８４、２９．０１および３２．１４度２θにピークを有する。

　化合物I　１／２アジピン酸塩のＦ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルとしては、好ましくは、少なくとも約５．９５、８．８２、１４．８９、１７．２３、１８．０１および１９．０３度２θにピークを有し、より好ましくは、約５．９５、７．１６、８．８２、１０．４６、１１．０２、１１．６７、１３．０１、１４．３８、１４．８９、１５．９、１７．２３、１８．０１、１８．９１、１９．０３、１９．４８、２０．３１、２１．７８、２２．３９、２２．８９、２３．１７、２３．５３、２４．６６、２５．１、２５．６２、２９．１９および３０．０４度２θにピークを有する。

　化合物I　Ｎ水和物（Ｎ＝１～２）のＣ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルとしては、好ましくは、少なくとも約５．５７、９．５９、２１．６６、２３．９４および２６．３１度２θにピークを有し、より好ましくは、約５．５７、９．１７、９．５９、１０．０３、１１．１６、１２．４４、１３．０７、１３．９、１４．７３、１５．０３、１６．０１、１７．２３、１７．６６、１８．４６、１９．３、１９．５７、２１．６６、２２．４２、２３．９４、２４．６、２５．０５、２６．３１および２７．９５度２θにピークを有する。

　化合物I　１水和物のＤ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルとしては、好ましくは、少なくとも約９．９２、１７．２１、１８．１、２０．５５、２１．９６、２２．８７および２６．１９度２θにピークを有し、より好ましくは、約７．２８、９．９２、１０．８６、１１．３８、１２．１１、１５．６９、１６．４２、１６．８９、１７．２１、１８．１、１８．４２、１８．６７、１９．４８、１９．９６、２０．１６、２０．５５、２０．８２、２１．０７、２１．４６、２１．９６、２２．５、２２．８７、２３．４６、２３．９６、２４．８５、２５．２６、２６．１９、２６．８７、２７．８、２８．５１、２８．８７および３０．０５度２θにピークを有する。

　化合物IのＢ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルとしては、好ましくは、少なくとも約１１．２、１３．０、１７．８、１９．８、２２．１および２２．６度２θにピークを有し、より好ましくは、少なくとも約１１．２１、１３．０３、１７．７８、１９．８４、２２．１２および２２．５５度２θにピークを有し、特に好ましくは、約８．８３、１１．２１、１３．０３、１３．７７、１４．１９、１５．７８、１６．１５、１７．７８、１８．７４、１９、１９．３２、１９．８４、２０．２３、２０．６２、２１．２８、２２．１２、２２．５５、２３．５５、２４．３、２４．６９、２５．９２、２６．１５、２６．３９、２６．６９、２７．０７、２７．８、２８．６１、３１．４３、３１．７１および３２．６８度２θにピークを有する。

　化合物I　Ｎ水和物（Ｎ＝０．５～１）のＯ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルとしては、好ましくは、少なくとも約６．８８、１３．２２、１６．３７、２０．１２、２２．６２および２５．３４度２θにピークを有し、より好ましくは、約６．８８、８．２６、９．９４、１２．５５、１３．２２、１３．６、１５．０５、１５．８１、１６．３７、１６．６２、１７．１２、１７．７１、２０．１２、２０．５７、２０．８７、２２．６２、２３、２３．７２、２４．３７、２５．３４、２６．６２および３０．１７度２θにピークを有する。

　化合物I　Ｎ水和物（Ｎ＝０．５～１）のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルとしては、好ましくは、少なくとも約９．８１、１０．８２、１３．４８、１９．４２、２１．０１、２３．９４および２８．５度２θにピークを有し、より好ましくは、約５．６６、９．８１、１０．２１、１０．８２、１１．３８、１３．４８、１４．６３、１５．０３、１５．４７、１６．０２、１７．１２、１７．８２、１８．４８、１９．４２、２０．５９、２１．０１、２１．５５、２１．８、２２．６８、２３．４８、２３．９４、２５．３２および２８．５度２θにピークを有する。

　化合物I　リン酸塩のＡ型結晶は、以下の（ａ）および（ｂ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、（ａ）および（ｂ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。（ａ）以下の図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャート、以下の表１に示される回折角（２θ）、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．５、９．９、１２．４、１２．７、１２．８、１５．８、１６．３、１８．０、１８．８、１９．５、１９．９、２０．５、２０．８、２１．２、２１．５、２２．８、２２．９、２４．３、２５．０、２５．８、２６．８、２８．２、２８．６、２９．１および３１．１度２θにピークを有する、または粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．５、１６．３、１８．８、１９．９、２４．３および２５．０度２θにピークを有する、（ｂ）以下の図２に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャート、またはＤＳＣにおいてオンセット温度が約２３６℃またはピーク温度が約２４８℃である吸熱ピークを有する。

　化合物IのＢ型結晶は、以下の（ｃ）および（ｄ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、（ｃ）および（ｄ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。（ｃ）以下の図３２に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャート、以下の表１６に示される回折角（２θ）、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．８、１１．２、１３．０、１３．８、１４．２、１５．８、１６．２、１７．８、１８．７、１９．０、１９．３、１９．８、２０．２、２０．６、２１．３、２２．１、２２．６、２３．６、２４．３、２４．７、２５．９、２６．２、２６．４、２６．７、２７．１、２７．８、２８．６、３１．４、３１．７および３２．７度２θにピークを有する、または粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約１１．２、１３．０、１７．８、１９．８、２２．１および２２．６度２θにピークを有する、（ｄ）以下の図３３に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャート、またはＤＳＣにおいてオンセット温度が約２６８℃またはピーク温度が約２７１℃である吸熱ピークを有する。

　本発明において、本発明化合物の各結晶形は、本明細書に記載された物理化学データによって特定されるものであるが、各スペクトルデータは、その性質上多少変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。

　例えば、粉末Ｘ線回折スペクトルデータは、その性質上、結晶の同一性の認定においては、回折角（２θ）や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得る。

　また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。

　したがって、本発明化合物の結晶形において、粉末Ｘ線回折スペクトルまたはＤＳＣとパターンが、それぞれ全体的に類似するものは、本発明の結晶形に含まれるものである。

　本明細書において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データとして示されるオンセット温度とは、曲線の最大勾配の点（変曲点）における接線と基線の延長線との交点に相当する温度を意味する。

　本明細書において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データとして示される吸熱開始温度とは、吸熱が開始される温度に相当する温度を意味する。

　本明細書中、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ（度））及びＤＳＣ分析における吸熱ピークのオンセット温度（℃）及びピーク温度（℃）の記載は、当該データ測定法において通常許容される誤差範囲を含むことを意味し、おおよそその回折角及び吸熱ピークのオンセット温度及びピーク温度であることを意味する。例えば、粉末Ｘ線回折における回折角（２θ（度））の「約」は、ある態様としては±０．２度であり、さらに別の態様としては、±０．１度である。ＤＳＣ分析における吸熱ピークのオンセット温度（℃）またはピーク温度（℃）の「約」は、ある態様としては±２℃であり、さらに別の態様としては、±１℃である。また、最初の数字の前の「約」は、そのあとの数字にもかかる。例えば、約１５．３、１６．９、１７．４、１９．３および１９．６度２θは、約１５．３、約１６．９、約１７．４、約１９．３および約１９．６度２θを意味する。

　本明細書中、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ（度））の数値は、四捨五入により小数点以下２桁の数値として示されるか、小数点以下１桁の数値として示されるか、または整数の数値として示される。本明細書中、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ（度））の数値は、四捨五入により小数点以下１桁の数値として示されるのが好ましく、小数点以下２桁で示される数値は、四捨五入により小数点以下１桁の数値に丸めた数値として置き換えられるのが好ましい。

　本発明の一実施形態において、本発明化合物の各結晶形は実質的に純粋である。「実質的に純粋である」への言及は、特定の結晶形が、存在する化合物のうちの少なくとも５０％を占めることを意味する。また、別の一実施形態において、各結晶形は、存在する本発明化合物のうちの少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または約９４％～９８％を占める。ここで、％は好ましくはモル％である。

　本発明において、水和物とは、医薬品が通常保存－使用される環境下（温度、相対湿度など）で、安定して相当量の水分を保持する結晶であれば特に限定されない。例えば、ここで、１水和物とは、医薬品が通常保存－使用される環境下（温度、相対湿度など）で、安定して１当量の水分を保持する結晶である。

　本発明において、本発明化合物の結晶形は、例えば実施例に従って製造することが出来る。なお、再結晶を行う際、種晶は、使用しても、または使用しなくてもよい。

　本発明化合物である化合物ＩのＢ型結晶は、例えば、後述する実施例１で製造した化合物であるフリー体化合物を、例えば、後述する実施例２～１０で製造した化合物のような化合物Ｉの塩またはその水和物として精製したのち、中和して化合物Ｉのフリー体化合物とし、再結晶や溶媒媒介転移等を行って製造することができる。または、例えば、後述する実施例１１および／または１２で製造した化合物のような化合物ＩのＢ型結晶以外の結晶多形またはその水和物として精製したのち、再結晶や溶媒媒介転移等を行って製造することができる。

　本明細書中、後述の図面に記載する粉末Ｘ線回折スペクトルチャートは回折角（２θ）（度）を横軸（２－Ｔｈｅｔａ－Ｓｃａｌｅ）に、回折強度を縦軸（Ｌｉｎ（Ｃｏｕｎｔｓ））に示したものである。

　本明細書中、後述の図面に記載するＤＳＣは温度（Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（℃））を横軸に、熱流（Ｈｅａｔ　Ｆｌｏｗ（Ｗ／ｇ））を縦軸に示したものである。

　本明細書中、後述の図面に記載する熱重量測定（ＴＧ）は温度（Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（℃））を横軸に、重量の変化率（Ｗｅｉｇｈｔ（％））を縦軸に示したものである。

　本明細書中、後述の図面に記載する水蒸気吸着／脱着等温線は相対湿度（ＲＨ（％））を横軸に、乾燥時（０％ＲＨ）を基準とした各湿度での重量の変化率（Ｃｈａｎｇｅ　ｉｎ　Ｍａｓｓ（％）－Ｒｅｆ）を縦軸に示したものである。

　［毒性］
　本発明化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。

　［医薬品への適用］
　本発明化合物はソマトスタチン受容体作動活性を有するので、哺乳動物、特にヒトにおいて、ソマトスタチン関連疾患（ソマトスタチンそれ自体またはソマトスタチンが調節するホルモンが関与し得る疾患）を予防および／または治療するための薬剤として使用することができる。

　このような疾患としては、例えば、ホルモン病［hormonal disease］（例：先端巨大症、巨人症、下垂体性巨人症、クッシング病、グレーブス病、甲状腺機能亢進症等）、発育不全［ateliosis］（例：骨格形成異常、ヌーナン症候群、肥満症、肥満に伴う発育不全、子宮発育不全症、発育不全に伴う腎不全症、症候群Ｘ等）、癌または腺腫［cancer or adenoma］（例：白血病、軟骨肉腫、黒色腫、脂肪腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腺腫に伴う頭痛、非機能性下垂体腺腫、成長ホルモン産生腺腫、成長ホルモン放出因子産生腺腫、ゴナドトロピン産生腺腫、プロラクチン産生腺腫、甲状腺刺激ホルモン産生腺腫、ＶＩＰ産生腺腫、ＡＣＴＨ産生腺腫、頭蓋咽頭腫、胚細胞腫瘍、甲状腺癌、甲状腺髄質癌、肺癌、乳癌、肝癌、神経内分泌腫瘍（神経内分泌腺腫瘍）、胃腸膵の神経内分泌腺腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド症候群、結腸直腸癌、膵臓癌、膵島細胞腫、インスリン産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、前立腺癌、癌性悪液質、大腸血管腫瘍等）、消化管疾患［gastrointestinal disease］（例：消化管閉塞に伴う消化器症状、胃食道逆流、胃十二指腸逆流、過剰な胃酸分泌、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、蛋白漏出性胃腸症、ダンピング症候群、短小腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、過敏性結腸症候群、腸皮フィステル、機能性ディスペプシア、嘔気、嘔吐、腹部膨満感等）、下痢［diarrhea］（例：水性下痢症候群、慢性続発性下痢、化学療法誘発下痢、後天性免疫不全症候群に伴う難治性の下痢、過敏性腸症候群に伴う下痢、手術後の下痢等）、血管疾患［vascular disease］（例：増殖性網膜症、黄斑変性症、加齢に伴う黄斑変性症、胃腸の出血、胃十二指腸潰瘍に伴う出血、食道静脈瘤の出血、肝硬変患者の静脈瘤出血、門脈圧亢進症、移植血管の出血、再狭窄、傷の瘢痕化、乾癬、全身性硬化症（強皮症）、同種移植片の慢性拒絶反応、低血圧症、アテローム性動脈硬化症、ＰＴＣＡ後の再狭窄、肥大性心筋症、動脈硬化症、心弁膜症、心筋梗塞等）、線維症［fibrosis］（例：皮膚線維症、中枢神経系線維症、鼻線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、化学療法誘発線維症等）、糖尿病およびその合併症［diabetes and diabetic complication］（例：糖尿病、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、あけぼの現象、インスリン不応症、高インスリン血症、高脂血症等）、炎症性疾患［inflammatory disease］（例：関節炎、関節リウマチ、乾癬、局所炎症、日焼け、湿疹等）、中枢神経系疾患［central nervous system disease］（例：認知症、アルツハイマー病、てんかん等）、呼吸器疾患［respiratory disease］（例：睡眠時無呼吸症候群等）、膵疾患［pancreatic disease］（例：膵炎、急性膵炎、慢性膵炎、膵皮フィステル、膵偽嚢胞、腹水症、膵液瘻、膵臓外科手術に伴う症状等）、肝疾患［hepatic disease］（例：嚢胞肝等）、腎疾患［renal disease］（例：肝腎症候群、嚢胞腎、腎症等）、卵巣疾患［ovarian disease］（例：多嚢胞性卵巣症候群等）、骨関節疾患［bone and joint disease］（例：骨粗鬆症、変形性関節症等）、疼痛、頭痛等を例示することができる。さらに、本発明化合物は、本発明化合物に直接または適当なスペーサーを介して放射性物質（例：^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１１１Ｉｎ等）を導入することによって、ソマトスタチン受容体を有する腫瘍のイメージングに用いることができ、また、本発明化合物に直接または適当なスペーサーを介して制癌剤を導入することによって、ソマトスタチン受容体を有する腫瘍のターゲッティングに用いることもできる。

　なかでも、先端巨大症、巨人症、下垂体性巨人症、下垂体腺腫、下垂体腺腫に伴う頭痛、非機能性下垂体腺腫、成長ホルモン産生腺腫、神経内分泌腫瘍（神経内分泌腺腫瘍）、胃腸膵の神経内分泌腺腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド症候群、インスリン産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、消化管閉塞に伴う消化器症状、嚢胞腎、嚢胞肝、食道静脈瘤の出血、門脈圧亢進症、糖尿病性網膜症、認知症、アルツハイマー病、疼痛、頭痛等の予防および／または治療に本発明化合物は有用であり、とりわけ、先端巨大症や、消化管閉塞に伴う消化器症状の予防および／または治療に本発明化合物は好適である。本発明において、「治療」には、その疾患自体を治すことのみならず、その疾患に伴う症状を改善または緩和する効果、すなわち「症状改善」も含まれる。

　消化管閉塞に伴う消化器症状には、例えば、進行・再発癌患者の緩和医療における消化管閉塞（進行・再発癌患者の悪性消化管閉塞）に伴う消化器症状も含まれ、本発明化合物はこれを改善することができる。本発明化合物は、消化管閉塞に伴う消化器症状改善剤、または、進行・再発癌患者の緩和医療における消化管閉塞（進行・再発癌患者の悪性消化管閉塞）に伴う消化器症状改善剤としても有用である。

　嚢胞腎には、例えば、常染色体優性多発性嚢胞腎および常染色体劣性多発性嚢胞腎も含まれる。

　嚢胞肝には、例えば、常染色体優性多嚢胞性肝疾患および常染色体優性多発性嚢胞腎に合併した多発性肝嚢胞も含まれる。

　神経内分泌腫瘍は、神経内分泌細胞由来の非癌性若しくは癌性の腫瘍の総称である。神経内分泌腫瘍は内分泌臓器のみではなく全身臓器に発生することが知られている。神経内分泌腫瘍は特に膵臓や消化管などの消化器や肺に生じることが多いが、胃、膵臓、下垂体、副甲状腺、甲状腺、副腎や胸腺に発生することもある。多発性内分泌腫瘍１型（ＭＥＮ１）や多発性内分泌腫瘍２型（ＭＥＮ２）、副甲状腺機能亢進症の合併などに伴い発生することもある。

　神経内分泌腫瘍は、その症状から、ホルモンの過剰産生が認められる機能性神経内分泌腫瘍と、ホルモンの過剰産生が認められない非機能性神経内分泌腫瘍に大別される。機能性神経内分泌腫瘍としては、例えば、カルチノイド症候群、セロトニン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ、ゾリンジャー‐エリソン症候群）、グルカゴン産生腫瘍（グルカゴノーマ）、インスリン産生腫瘍（インスリノーマ）、血管作動性腸管ペプチド産生腫瘍（ＶＩＰオーマ）、ソマトスタチン産生腫瘍（ソマトスタチノーマ）、成長ホルモン放出ホルモン産生腫瘍（ＧＲＨオーマ）、副腎皮質刺激ホルモン産生腫瘍（ＡＣＴＨオーマ）、副甲状腺ホルモン関連蛋白産生腫瘍（ＰＴＨｒＰオーマ）、コレシストキニン産生腫瘍（ＣＣＫオーマ）、レニン産生腫瘍、エリスロポエチン産生腫瘍、黄体形成ホルモン産生腫瘍（ＬＨ産生腫瘍）、インスリン様成長因子－２産生腫瘍（ＩＧＦ－２）、グルカゴン様ペプチド－１産生腫瘍（ＧＬＰ－１産生腫瘍）等が挙げられる。また、これらの腫瘍から、肝臓、リンパ節、腹膜、骨、肺、卵巣、子宮、卵管等の他の臓器へ転移した腫瘍も含まれる。非機能性神経内分泌腫瘍としては、例えば、膵臓、消化管、肺、下垂体、副甲状腺、甲状腺、副腎および／または胸腺等に形成される、内分泌細胞由来の非癌性または癌性の腫瘍等が挙げられる。また、これらの腫瘍から、肝臓、リンパ節、腹膜、骨、肺、卵巣、子宮、卵管等の他の臓器へ転移した腫瘍も含まれる。

　本発明化合物の薬理活性を評価するための、実施例記載以外の試験方法としては、例えば、ラットを用いた胃酸分泌抑制作用の評価系がある。例えば、下記の方法を用いることで、本発明化合物の胃酸分泌抑制作用を評価することができる。

　（ラットを用いた胃酸分泌抑制作用の評価）
　評価前日より一晩絶食し、評価２時間前より絶水させたラット（７週齢雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット（日本チャールス・リバー株式会社））の尾部にイソフルラン麻酔下で留置針を留置する。ラットを麻酔から覚醒させた後、留置針を介して媒体（生理食塩水（大塚生食注、株式会社大塚製薬工場））もしくは媒体に溶解した被験化合物の静脈内持続投与を開始する。投与開始１時間後、ラットをイソフルラン麻酔下で開腹して、胃の幽門部を糸で結紮する。開腹部を閉じた後、麻酔から回復させる。投与開始５時間（幽門部結紮後４時間）の時点で再度イソフルラン麻酔下で開腹し、胃の噴門部を鉗子で閉じた後、放血致死させる。胃の内容物を５００×ｇで１５分間遠心分離し、上清を胃液として回収した後、体重当たりの値として胃液量（ｍＬ／１００ｇ　ＢＷ）を求める。また、胃液中の酸濃度（ｍｍｏｌ／ｍＬ）をＣＯＭ－１６００ＳＴ自動滴定装置（日立ハイテク（平沼産業））を用いた逆滴定により測定する。胃液量および酸濃度の積を胃酸分泌量（ｍｍｏｌ／１００ｇ　ＢＷ）として、胃酸分泌の抑制率（％）を数式｛［胃酸分泌の抑制率（％）］＝（［媒体投与群の胃酸分泌量］－［被験化合物投与群の胃酸分泌量］）／［媒体投与群の胃酸分泌量］×１００｝により求める。本評価系によれば、例えば、オクトレオチドは１μｇ／ｋｇ／ｈの投与速度で３９％の胃酸分泌抑制率を示すことが本発明者らの検討結果により得られている。

　また、本発明化合物は、上記に列挙した疾患以外にも、ソマトスタチンが関係する種々の病理学的疾病、例えば、ライフサイエンシズ（Life Sciences）、１９８７年、４０巻、４１９－４３７頁や、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシン（The European Journal of Medicine）、１９９３年、２巻、９７－１０５頁等に記載の疾患の予防および／または治療にも使用することができる。

　本発明化合物を医薬適用するにあたっては、本発明化合物は、単剤として用いられるだけではなく、例えば、（１）その予防、治療および／または症状改善効果の補完および／または増強、（２）その動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）その副作用の軽減のために、他の有効成分、例えば、以下に列挙するような薬物等と組み合わせ、併用剤として用いてもよい。

　本発明化合物を先端巨大症の予防および／または治療に用いる場合、本発明化合物と組み合わせて用いられる薬物としては、例えば、ソマトスタチンアナログ、ソマトスタチン受容体作動薬、成長ホルモン受容体拮抗薬、ドパミン受容体作動薬等が挙げられる。

　また、先端巨大症の患者は、糖尿病、高血圧、高脂血症、肥満等の生活習慣病やその他の種々の疾患を合併することが多いので、本発明化合物は、例えば、糖尿病治療薬（例：インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬（例：スルホニル尿素剤等）、ビグアナイド薬、インスリン、α－グルコシダーゼ阻害薬、β３アドレナリン受容体作動薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、アミリンアゴニスト、ホスホチロシンホスファターゼ阻害薬、糖新生阻害薬、ＳＧＬＴ（sodium-glucose co-transporter）阻害薬、あるいはその他の糖尿病治療薬等）、糖尿病合併症治療薬（例：アルドース還元酵素阻害薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、神経栄養因子、神経栄養因子増加薬、神経再生促進薬、あるいはその他の糖尿病合併症治療薬等）、高血圧治療薬（例：アンギオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬等）、高脂血症治療薬（例：ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、抗酸化剤等）、抗肥満薬（例：膵リパーゼ阻害薬、中枢性抗肥満薬、ペプチド性食欲抑制薬、コレシストキニンアゴニスト、その他の抗肥満薬等）、関節炎治療薬、抗不安薬、抗うつ薬、骨粗鬆症治療薬、抗てんかん薬、化学療法薬、免疫療法薬、抗ＰＤ－１抗体、抗血栓薬、認知症治療薬、勃起不全改善薬、尿失禁／頻尿治療薬、排尿困難治療薬、非ステロイド系抗炎症薬、局所麻酔薬、ビタミン類等と組み合わせて用いてもよい。また、他の成長ホルモン分泌を促進するホルモン（例：ＧＨＲＨ）、ＧＨ、ＩＧＦ－１、サイトカイン類、あるいはサイトカイン作用増強剤等と組み合わせることもできる。

　さらに、本発明化合物を消化管閉塞に伴う消化器症状の予防および／または治療に用いる場合、本発明化合物と組み合わせて用いられる薬物としては、例えば、ソマトスタチンアナログ、ソマトスタチン受容体作動薬、ドパミンＤ２受容体拮抗薬、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬とＰＤＥ阻害薬の配合剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、抗コリン薬、セロトニン５ＨＴ３受容体拮抗薬、セロトニン５ＨＴ４受容体拮抗薬、コルチコステロイド、ＮＫ１受容体拮抗薬、非定型抗精神病薬（MARTA）、オピオイド、オピオイド拮抗薬等が挙げられる。また、その他にも、例えば、プロクロルペラジン（prochlorperazine）、レボメプロマジン（levomepromazine）等と組み合わせてもよい。

　本発明化合物を常染色体優性多発性嚢胞腎の予防および／または治療に用いる場合、本発明化合物と組み合わせて用いられる薬物としては、例えば、ソマトスタチンアナログ、ソマトスタチン受容体作動薬、バソプレシンＶ２受容体拮抗薬、高血圧治療薬（例：アンギオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬等）、硬化剤等が挙げられる。

　また、常染色体優性多発性嚢胞腎の患者は、疼痛、嚢胞感染、嚢胞出血やその他の種々の疾患を合併することが多いので、本発明化合物は、例えば、非ステロイド系抗炎症薬、オピオイド、抗菌薬、止血薬等と組み合わせて用いても良い。

　本発明化合物を常染色体優性多嚢胞性肝疾患の予防および／または治療に用いる場合、本発明化合物と組み合わせて用いられる薬物としては、例えば、ソマトスタチンアナログ、ソマトスタチン受容体作動薬、硬化剤等が挙げられる。

　また、常染色体優性多嚢胞性肝疾患の患者は、疼痛、嚢胞感染、嚢胞出血やその他の種々の疾患を合併することが多いので、本発明化合物は、例えば、非ステロイド系抗炎症薬、オピオイド、抗菌薬、止血薬等と組み合わせて用いても良い。

　本発明化合物を神経内分泌腫瘍の予防および／または治療に用いる場合、本発明化合物と組み合わせて用いられる薬物としては、例えば、ホルモン過剰産生に伴う症状を改善する目的で、ソマトスタチンアナログ及びソマトスタチン受容体作動薬、セロトニン合成酵素阻害剤、オピオイド受容体作動薬、プロトンポンプ阻害剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、低血糖症治療薬、インスリン製剤、成長ホルモン受容体拮抗剤、ステロイド合成阻害剤、ステロイド産生抑制剤等が挙げられる。

　また、例えば、腫瘍増殖に伴う症状を改善する目的で、ソマトスタチンアナログ及びソマトスタチン受容体作動薬、インターフェロン製剤、アルキル化剤、分子標的薬、ペプチド受容体放射性核種療法薬等が挙げられる。

　また、例えば、神経内分泌腫瘍を診断する目的で、ソマトスタチン受容体シンチグラフィー（インジウムペンテトレオチド（^１１１Ｉｎ）等）等が挙げられる。

　ソマトスタチンアナログとしては、例えば、オクトレオチド（octreotide）、ランレオチド（lanreotide）、パシレオチド（pasireotide）等が挙げられる。

　ソマトスタチン受容体作動薬としては、例えば、国際公開第２００２／０９１１２５号パンフレットに記載の化合物、国際公開第２００３／０４２２３４号パンフレットに記載の化合物、国際公開第２００３／０４５９２６号パンフレットに記載の化合物、国際公開第２００８／０５１２７２号パンフレットに記載の化合物、国際公開第２００４／０４６１０７号パンフレットに記載の化合物、国際公開第２０１７／００３７２３号パンフレットに記載の化合物、国際公開第２０１７／００３７２４号パンフレットに記載の化合物等が挙げられる。

　成長ホルモン受容体拮抗薬としては、例えば、ペグビソマント（pegvisomant）等が挙げられる。

　ドパミン受容体作動薬としては、例えば、ブロモクリプチン（bromocriptine）、カベルゴリン（cabergoline）等が挙げられる。

　インスリン抵抗性改善薬としては、例えば、バラグリタゾン（balaglitazone）、ネトグリタゾン（netoglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、リボグリタゾン（rivoglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、ファルグリタザル (farglitazar) 、ムラグリタザール（muraglitazar)、ナベグリタザール（naveglitazar）、ラガグリタザール（ragaglitazar）、テサグリタザール（tesaglitazar）、レグリキサン（reglixane)、ＢＭ－１３.１２５８、ＦＫ－６１４、ＫＲＰ－２９７、ＬＭ－４１５６、ＬＹ－５１０９２９、ＭＢＸ－１０２、ＭＸ－６０５４、Ｒ－１１９７０２、Ｔ－１３１、ＴＨＲ－０９２１、国際公開第２００１／０３８３２５号パンフレットに記載の化合物、国際公開第１９９９／０５８５１０号パンフレットに記載の化合物（例えば、（Ｅ）－４－［４－（５－メチル－２－フェニル－４－オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］－４－フェニル酪酸）等が挙げられる。

　スルフォニル尿素剤としては、例えば、アセトヘキサミド（acetohexamide）、クロルプロパミド（chlorpropamide）、グリベンクラミド（glibenclamide）、グリクラジド（gliclazide）、グリメピリド（glimepiride）、グリピザイド（glipizide）、グリブゾール（glybuzole）、グリクロピラミド（glyclopyramide）、ミチグリニド（mitiglinide ）、ナテグリニド（nateglinide）、レパグリニド（repaglinide）、セナグリニド（senaglinide）、トラザミド（tolazamide）、トルブタミド（tolbutamide）、ＪＴＴ－６０８等が挙げられる。

　ビグアナイド薬としては、例えば、ブホルミン（buformin）、フェンホルミン（fenformin）、メトホルミン（metformin）等が挙げられる。

　インスリンとしては、例えば、ウシやブタの膵臓から抽出された動物インスリン、ブタの膵臓から抽出したインスリンから酵素的に合成された半合成ヒトインスリン、大腸菌やイーストを用いて遺伝子工学的に合成したヒトインスリン、０．４５から０．９（ｗ／ｗ）％の亜鉛を含むインスリン亜鉛、塩化亜鉛、硫酸プロタミンおよびインスリンから製造されるプロタミンインスリン亜鉛等が挙げられる。また、インスリンは、そのフラグメントあるいは誘導体（例：ＩＮＳ－１等）であってもよく、経口インスリン製剤であってもよい。さらに、インスリンには、超速効型、速効型、二相型、中間型、持続型等種々のものが含まれるが、これらは患者の病態により適宜選択することもできる。

　α－グルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、アカルボース（acarbose）、エミグリテート（emiglitate）、ミグリトール（miglitol）、ボグリボース（voglibose）等が挙げられる。

　β３アドレナリン受容体作動薬としては、例えば、ＡＪ－９６７７、ＡＺ４０１４０等が挙げられる。

　ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬としては、例えば、シタグリプチン（sitagliptin）、アログリプチン（alogliptin）、ビルダグリプチン（vildagliptin）、リナグリプチン（linagliptin）、アナグリプチン（anagliptin）、サキサグリプチン（saxagliptin）、テネリグリプチン（teneligliptin）、ビセグリプチン（bisegliptin）、カルメグリプチン（carmegliptin）、エボグリプチン（evogliptin）、オマリグリプチン（omarigliptin）、デナグリプチン（denagliptin）、デュトグリプチン（dutogliptin）、ゲミグリプチン（gemigliptin）、ゴソグリプチン（gosogliptin）、メログリプチン（melogliptin）、ＮＶＰ－ＤＰＰ－７２８、ＰＴ－１００、Ｐ３２／９８、ＴＳ－０２１、ＴＡ－６６６６、ＫＲＰ-１０４、ＤＳＰ-７２３８、ＳＹＲ－４７２（trelagliptin）、ＴＡＫ－１００等が挙げられる。

　アミリンアゴニストとしては、例えば、プラムリンチド（pramlintide）等が挙げられる。

　ホスホチロシンホスファターゼ阻害薬としては、例えば、バナジン酸ナトリウム（sodium vanadate）等が挙げられる。

　糖新生阻害薬としては、例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース－６－ホスファターゼ阻害薬、グルカゴン拮抗薬等が挙げられる。

　ＳＧＬＴ（sodium-glucose co-transporter）阻害薬としては、例えば、イプラグリフロジン（ipragliflozin）、ルセオグリフロジン（luseogliflozin）、トホグリフロジン（tofogliflozin）、カナグリフロジン（canagliflozin）、ダパグリフロジン（dapagliflozin）等が挙げられる。

　上記以外の糖尿病治療薬としては、例えば、ブロモクリプチン（bromocriptine）、レプチン（leptin）、ＢＡＹ－２７－９９５５、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト（例：ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１ＭＲ剤、リラグルチド（liraglutide）、ＡＣ－２９９３（exendin-4）、ＢＩＭ－５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ－１（７，３７）ＮＨ２、ＣＪＣ－１１３１、エキセナチド（exenatide）等）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例：ＴＡＫ－８７５等）、ＧＰＲ１１９アゴニスト、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：ＢＶＴ－３４９８等）、アディポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例：ＡＳ－２８６８等）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例：国際公開第２００１／０２５２２８号パンフレット、国際公開第２００３／０４２２０４号パンフレット、国際公開第１９９８／０４４９２１号パンフレット、国際公開第１９９８／０４５２８５号パンフレット、国際公開第１９９９／０２２７３５号パンフレット記載の化合物等）、グルコキナーゼ活性化薬（例：ＲＯ－２８－１６７５等）等が挙げられる。

　アルドース還元酵素阻害薬としては、例えば、トルレスタット（tolrestat）、エパルレスタット（epalrestat）、イミレスタット（imirestat）、ゼナレスタット（zenarestat）、フィダレスタット（fidarestat）、ゾポルレスタット（zopolrestat）、ミナルレスタット（minalrestat）、ラニレスタット（ranirestat）、ＣＴ－１１２等が挙げられる。

　グリケーション阻害薬としては、例えば、ピマゲジン（pimagedine）、ＡＬＴ－９４６、ＡＬＴ７６６、ＥＸＯ－２２６等が挙げられる。

　プロテインキナーゼＣ阻害薬としては、例えば、ルボキシスタウリン　メシレート（ruboxistaurin mesylate）等が挙げられる。

　神経栄養因子としては、例えば、ＮＧＦ、ＮＴ－３、ＢＤＮＦ等が挙げられる。

　神経栄養因子増加薬としては、例えば、国際公開第２００１／０１４３７２号パンフレットに記載のニューロトロフィン産生／分泌促進薬（例：４－（４－クロロフェニル）－２－（２－メチル－１－イミダゾリル）－５－［３－（２－メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール等）等が挙げられる。

　神経再生促進薬としては、例えば、Ｙ－１２８、ＶＸ－８５３、プロサプチド（prosaptide）等が挙げられる。

　上記以外の糖尿病合併症治療薬としては、例えば、アルプロスタジル（alprostadil）、チアプリド（tiapride）、シロスタゾール（cilostazol）、メキシレチン（mexiletine）、イコサペント酸エチル（ethyl icosapentate）、メマンチン（memantine）、ピマゲドリン（pimagedline）、ＡＧＥ阻害薬（例：ＡＬＴ－９４６、アラゲブリウム（alagebrium）、ピリドリン（pyridorin）、ピリドキサミン（pyridoxamine）等）、活性酸素消去薬（例：チオクト酸（thioctic acid）等）、ソマトスタチン受容体作動薬（例：ＢＩＭ－２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ－１（ＡＳＫ－１）阻害薬等が挙げられる。

　アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えば、カプトプリル（captopril）、エナラプリル（enalapril）、アラセプリル（alacepril）、デラプリル（delapril）、リシノプリル（lisinopril）、イミダプリル（imidapril）、ベナゼプリル（benazepril）、シラザプリル（cilazapril）、テモカプリル（temocapril）、トランドラプリル（trandolapril）等が挙げられる。

　カルシウム拮抗薬としては、例えば、マニジピン（manidipine）、ニフェジピン（nifedipine）、アムロジピン（amlodipine）、エホニジピン（efonidipine）、ニカルジピン（nicardipine）等が挙げられる。

　カリウムチャネル開口薬としては、例えば、レブクロマカリム（levcromakalim）、ＡＬ０６７１、ＮＩＰ－１２１等が挙げられる。

　アンジオテンシンＩＩ拮抗薬としては、例えば、ロサルタン（losartan）、カンデサルタン　シレキセチル（candesartan cilexetil）、エプロサルタン（eprosartan）、バルサルタン（valsartan）、イルベサルタン（irbesartan）、オルメサルタンメドキソミル（olmesartan medoxomil）、Ｅ４１７７、１－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－７－カルボン酸等が挙げられる。

　ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては、例えば、プラバスタチン（pravastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、ピタバスタチン（pitavastatin）、ロスバスタチン（rosuvastatin）等が挙げられる。

　フィブラート系化合物としては、例えば、ベザフィブラート（bezafibrate）、クリノフィブラート（clinofibrate）、クロフィブラート（clofibrate）、シンフィブラート（simfibrate）、フェノフィブラート（fenofibrate）等が挙げられる。

　スクアレン合成酵素阻害薬としては、例えば、国際公開第１９９７／０１０２２４号パンフレットに記載の化合物（例：Ｎ－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－クロロ－５－（２，３－ジメトキシフェニル）－２－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセチル］ピペリジン－４－酢酸等）等が挙げられる。

　抗酸化剤としては、例えば、リポ酸（lipoic acid）、プロブコール（probucol）等が挙げられる。

　膵リパーゼ阻害薬としては、例えば、オルリスタット（orlistat）、セチリスタット（cetilistat）等が挙げられる。

　中枢性抗肥満薬としては、例えば、マジンドール（mazindol）、デキスフェンフルラミン（dexfenfluramine）、フルオキセチン（fluoxetine）、シブトラミン（sibutramine）、フェンフルラミン（fenfluramine）、フェンテルミン（phentermine）、アンフェプラモン（amfepramone）、デキサンフェタミン（dexamfetamine）、フェニルプロパノールアミン（phenylpropanolamine）、クロベンゾレックス（clobenzorex）等が挙げられる。

　ペプチド性食欲抑制薬としては、例えば、レプチン（leptin）、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等が挙げられる。

　コレシストキニンアゴニストとしては、例えば、リンチトリプト（lintitript）、ＦＰＬ－１５８４９等が挙げられる。

　上記以外の抗肥満薬としては、例えば、リプスタチン（lipstatin）、ＭＣＨ受容体拮抗薬（例：ＳＢ－５６８８４９、ＳＮＡＰ－７９４１、国際公開第２００１／０８２９２５号パンフレットに記載の化合物、および国際公開第２００１／０８７８３４号パンフレットに記載の化合物等）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例：ＣＰ－４２２９３５等）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例：ＳＲ－１４１７１６、リモナバン（rimonabant）等）、グレリン拮抗薬、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：ＢＶＴ－３４９８等）、β３アゴニスト（例：ＡＪ－９６７７、ＡＺ４０１４０等）、摂食抑制薬（例：Ｐ－５７等）等が挙げられる。

　関節炎治療薬としては、例えば、イブプロフェン（ibuprofen）等が挙げられる。

　抗不安薬としては、例えば、クロルジアゼポキシド（chlordiazepoxide）、ジアゼパム（diazepam）、オキサゾラム（oxazolam）、メダゼパム（medazepam）、クロキサゾラム（cloxazolam）、ブロマゼパム（bromazepam）、ロラゼパム（lorazepam）、アルプラゾラム（alprazolam）、フルジアゼパム（fludiazepam）等が挙げられる。

　抗うつ薬としては、例えば、フルオキセチン（fluoxetine）、フルボキサミン（fluvoxamine）、イミプラミン（imipramine）、パロキセチン（paroxetine）、サートラリン（sertraline）等が挙げられる。

　骨粗鬆症治療薬としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。

　抗てんかん薬としては、例えば、ガバペンチン（gabapentin）、トリレプタル（trileptal）、ケプラ（keppra）、ゾネグラン（zonegran）、プレギャバリン（pregabalin）、ハーコセライド（harkoseride）、カルバマゼピン（carbamazepine）等が挙げられる。

　化学療法薬としては、例えば、アルキル化剤（例：シクロホスファミド（cyclophosphamide）、イホスファミド（ifosfamide）等）、代謝拮抗剤（例：メトトレキサート（methotrexate）、５－フルオロウラシル（5-fluorouracil）、５－フルオロウラシル誘導体（例：ドキシフルリジン(doxifluridine)等）等）、抗癌性抗生物質（例：マイトマイシン（mitomycin）、ドキソルビシン（doxorubicin）等）、植物由来抗癌剤（例：ビンクリスチン（vincristine）、ビンデシン（vindesine）、パクリタキセル（paclitaxel）等）、シスプラチン（cisplatin）、カルボプラチン（carboplatin）、エトポシド（etoposide）等が挙げられる。

　免疫療法薬としては、例えば、微生物または細菌成分（例：ムラミルジペプチド（muramyl dipeptide）誘導体、ピシバニール（picibanil）等）、免疫増強活性のある多糖類（例：レンチナン（lentinan）、シゾフィラン（sizofiran）、クレスチン（Krestin：登録商標）等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例：インターフェロン（interferon）、インターロイキン（interleukin：ＩＬ）（例：ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２等）等）、コロニー刺激因子（例：顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン（erythropoietin：ＥＰＯ）等）等が挙げられる。

　抗ＰＤ－１抗体としては、例えば、ニボルマブ（nivolumab）、ペンブロリズマブ（pembrolizumab）等が挙げられる。

　抗血栓薬としては、例えば、ヘパリン（例：ダルテパリン（dalteparin ）、ヘパリン（heparin）等）、ワルファリン（例：ワルファリン（warfarin）等）、抗トロンビン薬（例：アルガトロバン（argatroban）等）、血栓溶解薬（例：ウロキナーゼ（urokinase）、チソキナーゼ（tisokinase）、アルテプラーゼ（alteplase）、ナテプラーゼ（nateplase）、モンテプラーゼ（monteplase）、パミテプラーゼ（pamiteplase）等）、血小板凝集抑制薬（例：チクロピジン（ticlopidine）、シロスタゾール（cilostazol）、イコサペント酸エチル（ethyl icosapentate）、ベラプロスト（beraprost）、サルポグレラート（sarpogrelate）等）等が挙げられる。

　認知症治療薬としては、例えば、ドネペジル（donepezil）、ガランタミン（galanthamine）、リバスチグミン（rivastigmine）、タクリン（tacrine）等が挙げられる。

　勃起不全改善薬としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、シルデナフィル（sildenafil）等が挙げられる。

　尿失禁／頻尿治療薬としては、例えば、フラボキサート（flavoxate）、イミダフェナシン（imidafenacin）、オキシブチニン（oxybutynin）、プロピベリン（propiverine）等が挙げられる。

　排尿困難治療薬としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例：ジスチグミン（distigmine）等）等が挙げられる。

　非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、アセトアミノフェン（acetaminophen）、アスピリン（aspirin）、インドメタシン（indometacin）等が挙げられる。

　局所麻酔薬としては、例えば、カプサイシン（capsaicin）、リドカイン（lidocaine）等が挙げられる。

　ビタミン類としては、例えば、ビタミン（vitamin）Ｂ１、ビタミン（vitamin）Ｂ１２等が挙げられる。

　ドパミンＤ２受容体拮抗薬としては、例えば、プロクロルペラジン（prochlorperazine）、レボメプロマジン（levomepromazine）、リスペリドン（risperidone）、メトクロプラミド（metoclopramide）、ドンペリドン（domperidone）等が挙げられる。

　ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬としては、例えば、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、クロルフェニラミン（chlorpheniramine）、ジメンヒドリナート（dimenhydrinate）、プロメタジン（promethazine）等が挙げられる。

　ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬とＰＤＥ阻害薬の配合剤としては、例えば、ジフェンヒドラミン／ジプロフィリン（diphenhydramine/diprophylline）配合剤等が挙げられる。

　ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬としては、例えば、ファモチジン（famotidine）、シメチジン（cimetidine）等が挙げられる。

　抗コリン薬としては、例えば、スコポラミン（scopolamine）等が挙げられる。

　セロトニン５ＨＴ３受容体拮抗薬としては、例えば、トロピセトロン（tropisetron）、グラニセトロン（granisetron）、オンダンセトロン（ondansetron）、アザセトロン（azasetron）、ラモセトロン（ramosetron）、インジセトロン（indisetron）、パロノセトロン（palonosetron）等が挙げられる。

　セロトニン５ＨＴ４受容体拮抗薬としては、例えば、シサプリド（cisapride）、モサプリド（mosapride）等が挙げられる。

　コルチコステロイドとしては、例えば、デキサメタゾン（dexamethasone）、ベタメタゾン（betamethasone）、プレドニゾロン（prednisolone）等が挙げられる。

　ＮＫ１受容体拮抗薬としては、例えば、アプレピタント（aprepitant）、ホスアプレピタント（fosaprepitant）等が挙げられる。

　非定型抗精神病薬（MARTA）としては、例えば、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、ペロスピロン（perospirone）等が挙げられる。

　オピオイドとしては、例えば、モルヒネ（morphine）等が挙げられる。

　オピオイド拮抗薬としては、例えば、メチルナルトレキソン（methylnaltrexone）等が挙げられる。

　バソプレシンＶ２受容体拮抗薬としては、例えば、トルバプタン（tolvaptan）等が挙げられる。

　硬化剤としては、エタノール（ethanol）、ブチルシアノアクリレート（butyl cyanoacrylate）、ミノマイシン（minomycin）、テトラサイクリン（tetracycline）、オレイン酸モノエタノールアミン（monoethanolamine oleate）等が挙げられる。

　止血薬としては、例えば、トラネキサム酸（tranexamic acid）等が挙げられる。

　セロトニン合成酵素阻害剤としては、例えば、テロトリスタット（telotristat）等が挙げられる。

　オピオイド受容体作動薬としては、例えば、ロペラミド（loperamide）等が挙げられる。

　プロトンポンプ阻害剤としては、例えば、ラベプラゾール（rabeprazole）等が挙げられる。

　低血糖症治療薬としては、例えば、ジアゾキシド（diazoxide）等が挙げられる。

　成長ホルモン受容体拮抗剤としては、例えば、ペグビソマント（pegvisomant）等が挙げられる。

　ステロイド合成阻害剤としては、例えば、ミトタン（mitotane）等が挙げられる。

　ステロイド産生抑制剤としては、例えば、ケトコナゾール（ketoconazole）等が挙げられる。

　インターフェロン製剤としては、例えば、インターフェロンα（interferon α）が挙げられる。

　分子標的薬としては、例えば、エベロリムス（everolimus）、スニチニブ（sunitinib）が挙げられる。

　本発明化合物とこれら他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、別々の製剤を同一投与経路または別投与系路で投与する形態をとってもよい。別々の製剤を投与する場合は、必ずしも同時投与である必要はなく、必要に応じて投与に時間差を設けてもよい。また、投与に時間差を設ける場合、投与の順序に特に制限はなく、望む薬効が得られるように適宜調節すればよい。

　本発明化合物と組み合わせて用いられるこれら他の薬剤の投与量は、その薬剤もしくは類似薬の臨床上用いられている用量を基準に適宜増減することができる。また、本発明化合物と他の薬剤との配合比は、投与対象の年齢や体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状等を考慮して適宜調節することができる。おおむね、１重量部の本発明化合物に対して、他の薬剤を０．０１から１００重量部までの範囲で組み合わせればよい。他の薬剤は複数のものを用いてもよい。また、他の薬剤は、上に列挙したもののほか、それと同一メカニズムを有する薬物であってもよい。このような薬物には、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。

　本発明化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人１人当たり、１回につき、０．１ｍｇから３００ｍｇの範囲で１日１回から数回経口投与するか、または成人１人当たり、１回につき、０．１ｍｇから１５０ｍｇの範囲で１日１回から数回非経口投与するか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与すればよい。

　もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。

　本発明化合物を単剤として、あるいは本発明化合物と他の薬剤とを組み合わせた併用剤として、上記の疾患の予防および／または治療の目的に用いるには、有効成分である当該物質を、通常、各種の添加剤または溶媒等の薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させる等の目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）等に記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。

　投与に用いられる剤型としては、例えば、経口投与用製剤（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤等）、口腔用製剤（例：口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤等）、注射用製剤（例：注射剤等）、透析用製剤（例：透析用剤等）、吸入用製剤（例：吸入剤等）、眼科用製剤（例：点眼剤、眼軟膏剤等）、耳科用製剤（例：点耳剤等）、鼻科用製剤（例：点鼻剤等）、直腸用製剤（例：坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤等）、腟用製剤（例：腟錠、腟用坐剤等）、および皮膚用製剤（例：外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等）等が挙げられる。

　［経口投与用製剤］
　経口投与用製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤等が含まれる。また、経口投与用製剤には、製剤からの有効成分の放出性を特に調節していない速崩性製剤と、固有の製剤設計および製法により放出性を目的にあわせて調節した、例えば、腸溶性製剤や徐放性製剤等の放出調節製剤がある。腸溶性製剤は、有効成分の胃内での分解を防ぐ、または有効成分の胃に対する刺激作用を低減させる等の目的で、有効成分を胃内で放出せず、主として小腸内で放出するよう設計された製剤をいい、通常、酸不溶性の腸溶性基剤を用いて皮膜を施すことにより製造することができる。徐放性製剤は、投与回数の減少または副作用の低減を図る等の目的で、製剤からの有効成分の放出速度、放出時間、放出部位を調節した製剤をいい、通常、適切な徐放化剤を用いることにより製造することができる。経口投与用製剤のうち、カプセル剤、顆粒剤、錠剤等では、服用を容易にする、または有効成分の分解を防ぐ等の目的で、糖類または糖アルコール類、高分子化合物等適切なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。

　（１）錠剤
　錠剤は、経口的に投与される一定の形状を有する固形の製剤であり、素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、有核錠等の一般的に錠剤と称されるもののほか、口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠等が含まれる。素錠を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤を加えて混和して均質とし、水または結合剤を含む溶液を用いて適切な方法で粒状とした後、滑沢剤等を加えて混和し、圧縮成形する；
（ｂ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤を加えて混和して均質としたものを、直接圧縮成形するか、または予め添加剤で製した顆粒に有効成分および滑沢剤等を加えて混和して均質とした後、圧縮成形する；
（ｃ）有効成分に賦形剤、結合剤等の添加剤を加えて混和して均質とし、溶媒で湿潤させた練合物を一定の型に流し込んで成形した後、適切な方法で乾燥する；
が用いられる。フィルムコーティング錠は、通常、素錠に高分子化合物等の適切なコーティング剤で薄く剤皮を施すことにより製造することができる。糖衣錠は、通常、素錠に糖類または糖アルコールを含むコーティング剤で剤皮を施すことにより製造することができる。多層錠は、適切な方法により、組成の異なる粉粒体を層状に積み重ね、圧縮成形することにより製造することができる。有核錠は、内核錠を組成の異なる外層で覆うことにより製造することができる。また、錠剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶錠または徐放錠とすることもできる。口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、および溶解錠は、添加剤の適切な選択により錠剤に独特の機能を付与したものであり、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、口腔内速崩錠とは、口腔内で速やかに溶解または崩壊させて服用できる錠剤を；チュアブル錠とは、咀嚼して服用する錠剤を；発泡錠とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する錠剤を；分散錠とは、水に分散して服用する錠剤を；溶解錠とは、水に溶解して服用する錠剤をいう。発泡錠は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩等を添加剤に用いることにより製造することができる。

　（２）カプセル剤
　カプセル剤は、カプセルに充填またはカプセル基剤で被包成形した製剤であり、硬カプセル剤、軟カプセル剤等が含まれる。硬カプセル剤は、有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和して均質としたもの、または適切な方法で粒状もしくは成形物としたものを、カプセルにそのまま、または軽く成形して充填することにより製造することができる。軟カプセル剤は、有効成分に添加剤を加えたものを、グリセリン、Ｄ－ソルビトール等を加えて塑性を増したゼラチン等の適切なカプセル基剤で、一定の形状に被包成形することにより製造することができる。カプセル剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶性カプセル剤または徐放性カプセル剤とすることもでき、また、カプセル基剤に着色剤または保存剤等を加えることもできる。

　（３）顆粒剤
　顆粒剤は、粒状に造粒した製剤であり、一般的に顆粒剤と称されるもののほか、発泡性顆粒剤等も含まれる。顆粒剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）粉末状の有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、またはその他の添加剤を加えて混和して均質にした後、適切な方法により粒状とする；
（ｂ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和し、均質とする；
（ｃ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和し、適切な方法により粒状とする；
が用いられる。顆粒剤には、必要に応じて剤皮を施すこともでき、また、公知の適切な手法を用いて腸溶性顆粒剤または徐放性顆粒剤とすることもできる。発泡顆粒剤は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩等を添加剤に用いることにより製造することができる。なお、発泡顆粒剤とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する顆粒剤をいう。顆粒剤は、粒子の大きさを調節することにより、細粒剤とすることもできる。

　（４）散剤
　散剤は、粉末状の製剤であり、通常、有効成分に賦形剤またはその他の添加剤を加えて混和し、均質とすることにより製造することができる。

　（５）経口液剤
　経口液剤は、液状または流動性のある粘稠なゲル状の製剤であり、一般的に経口液剤と称されるもののほか、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤等が含まれる。経口液剤は、通常、有効成分に添加剤および精製水を加え、混和して均質に溶解、または乳化もしくは懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。エリキシル剤とは、甘味および芳香のあるエタノールを含む澄明な液状の経口液剤をいい、通常、固形の有効成分またはその浸出液に、エタノール、精製水、着香剤、および白糖、その他の糖類、または甘味剤を加えて溶かし、濾過またはその他の方法によって澄明な液とすることにより製造することができる。懸濁剤とは、有効成分を微細均質に懸濁した経口液剤をいい、通常、固形の有効成分に懸濁化剤またはその他の添加剤と精製水または油を加え、適切な方法で懸濁し、全体を均質とすることにより製造することができる。乳剤とは、有効成分を微細均質に乳化した経口液剤をいい、通常、液状の有効成分に乳化剤と精製水を加え、適切な方法で乳化し、全体を均質とすることにより製造することができる。なお、リモナーデ剤とは、甘味および酸味のある澄明な液状の経口液剤をいう。

　（６）シロップ剤
　シロップ剤は、糖類または甘味剤を含む粘稠性のある液状または固形の製剤であり、シロップ用剤等が含まれる。シロップ剤は、通常、白糖、その他の糖類、もしくは甘味剤の溶液、または単シロップに有効成分を加えて溶解、混和、懸濁、または乳化し、必要に応じて混液を煮沸した後、熱時濾過することにより製造することができる。シロップ用剤とは、水を加えるとシロップ剤となる顆粒状または粉末状の製剤をいい、ドライシロップ剤とも称されることがある。シロップ用剤は、通常、糖類または甘味剤を添加剤として用いて、前記顆粒剤または散剤の製造手法に準じて製造することができる。

　（７）経口ゼリー剤
　経口ゼリー剤は、流動性のない成形したゲル状の製剤であり、通常、有効成分に添加剤および高分子ゲル基剤を加えて混和し、適切な方法でゲル化させ一定の形状に成形することにより製造することができる。

　［口腔用製剤］
　（１）口腔用錠剤
　口腔用錠剤は、口腔内に適用する一定の形状の固形の製剤であり、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤等が含まれる。口腔用錠剤は、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、トローチ剤とは、口腔内で徐々に溶解または崩壊させ、口腔、咽頭等の局所に適用する口腔用錠剤を；舌下錠とは、有効成分を舌下で速やかに溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を；バッカル錠とは、有効成分を臼歯と頬の間で徐々に溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を；付着錠とは、口腔粘膜に付着させて用いる口腔用錠剤を；ガム剤とは、咀嚼により有効成分を放出する口腔用錠剤をいう。

　（２）口腔用スプレー剤
　口腔用スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状等として噴霧する製剤であり、通常、溶剤等に有効成分および添加剤を溶解または懸濁させ、必要に応じて濾過した後、液化ガスまたは圧縮ガスと共に容器に充填するか、あるいは、有効成分および添加剤を用いて溶液または懸濁液を調製し、容器に充填後、スプレー用ポンプを装着することにより製造することができる。

　（３）口腔用半固形剤
　口腔用半固形剤は、口腔粘膜に適用する製剤であり、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等が含まれる。口腔用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリン等の油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。クリーム剤とは、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤をいい、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることがある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコール等をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤等が含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコール等の液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤等が含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィン等の炭化水素類等の油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴール等の水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。

　（４）含嗽剤
　含嗽剤は、口腔、咽頭等の局所に適用する液状の製剤であり、用時溶解して用いる固形の製剤等も含まれる。含嗽剤は、通常、有効成分に溶剤および添加剤を加えて混和して均質に溶解し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。用時溶解して用いる固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤等の製造手法に準じて製造することができる。

　［注射用製剤］
　（１）注射剤
　注射剤は、皮下、筋肉内、または血管等の体内組織や器官に直接投与する、溶液、懸濁液、もしくは乳濁液、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤であり、一般的に注射剤と称されるもののほか、凍結乾燥注射剤、粉末注射剤、充填済みシリンジ剤、カートリッジ剤、輸液剤、埋め込み注射剤、および持続性注射剤等が含まれる。注射剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）または（ｂ）の手法：
（ａ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤等に溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封し、滅菌する；
（ｂ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤等に溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを無菌濾過するか、無菌的に調製して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封する；
が用いられる。凍結乾燥注射剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および賦形剤等の添加剤を注射用水に溶解し、無菌濾過し、注射剤用の容器に充填した後に凍結乾燥するか、または専用容器で凍結乾燥した後に直接の容器に充填することにより製造することができる。粉末注射剤は、通常、無菌濾過により処理した後、晶析により得た粉末またはその粉末に滅菌処理した添加剤を加えて注射剤用の容器に充填することにより製造することができる。充填済みシリンジ剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製して注射筒に充填することにより製造することができる。カートリッジ剤とは、薬液が充填されたカートリッジを専用の注射器に入れて用いる注射剤をいい、薬液が充填されたカートリッジは、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製してカートリッジに充填することにより製造することができる。輸液剤とは、静脈内に投与される通常１００ｍＬ以上の注射剤をいう。埋め込み注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、皮下、筋肉内等に埋め込み用の器具を用いて、または手術により適用する固形またはゲル状の注射をいう。埋め込み注射剤は、通常、生分解性高分子化合物を用い、ペレット、マイクロスフェア、またはゲル状にすることにより製造することができる。持続性注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、筋肉内等に適用する注射剤をいい、通常、有効成分を植物油等に溶解もしくは懸濁するか、または生分解性高分子化合物を用いたマイクロスフェアの懸濁液とすることにより製造することができる。

　［透析用製剤］
　（１）透析用剤
　透析用剤は、腹膜透析または血液透析に用いる液状もしくは用時溶解する固形の製剤であり、腹膜透析用剤、血液透析用剤が含まれる。腹膜透析用剤とは、腹膜透析に用いる無菌の透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填し、密封し、必要に応じて滅菌処理を施すことにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤等の製造手法に準じて製造することができる。血液透析用剤とは、血液透析に用いる透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤等の製造手法に準じて製造することができる。

　［吸入用製剤］
　（１）吸入剤
　吸入剤は、有効成分をエアゾールとして吸入し、気管支または肺に適用する製剤であり、粉末吸入剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤等が含まれる。粉末吸入剤とは、吸入量が一定となるように調製された、固体粒子のエアゾールとして吸入する製剤をいい、通常、有効成分を微細な粒子とし、必要に応じて乳糖等の添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。吸入液剤とは、ネブライザ等により適用する液状の吸入剤をいい、通常、有効成分に溶剤および適切な等張化剤、ｐＨ調節剤等を加え、混和して均質に溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。吸入エアゾール剤とは、容器に充填した噴射剤と共に、一定量の有効成分を噴霧する定量噴霧式吸入剤をいう。吸入エアゾール剤は、通常、有効成分に溶剤および適切な分散剤、安定化剤等を加えて、溶液または懸濁液とし、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、定量バルブを装着することにより製造することができる。

　［眼科用製剤］
　（１）点眼剤
　点眼剤は、結膜嚢等の眼組織に適用する、液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤である。点眼剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤等に溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。

　（２）眼軟膏剤
　眼軟膏剤は、結膜嚢等の眼組織に適用する半固形の無菌製剤であり、通常、ワセリン等の基剤と有効成分の溶液または微細な粉末を混和して均質とし、容器に充填することにより製造することができる。

　［耳科用製剤］
　（１）点耳剤
　点耳剤は、外耳または中耳に投与する、液状、半固形、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の製剤である。点耳剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤等に溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。

　［鼻科用製剤］
　（１）点鼻剤
　点鼻剤は、鼻腔または鼻粘膜に投与する製剤であり、点鼻粉末剤、点鼻液剤等が含まれる。点鼻粉末剤とは、鼻腔に投与する微粉状の点鼻剤をいい、通常、有効成分を適度に微細な粒子とし、必要に応じて添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。点鼻液剤とは、鼻腔に投与する液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の点鼻剤をいい、通常、有効成分に溶剤および添加剤等を加え、溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。点鼻液剤の添加剤としては、等張化剤、ｐＨ調節剤等を用いることができる。

　［直腸用製剤］
　（１）坐剤
　坐剤は、直腸内に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤である。坐剤は、通常、有効成分に分散剤、乳化剤等の添加剤を加えて混和して均一としたものを、加熱する等して液状化させた基剤中に溶解または均一に分散させ、容器に一定量充填し、固化／成形することにより製造することができる。坐剤の基剤としては、通常、油脂性基剤または親水性基剤が用いられる。

　（２）直腸用半固形剤
　直腸用半固形剤は、肛門周囲または肛門内に適用する製剤であり、直腸用クリーム剤、直腸用ゲル剤、直腸用軟膏剤等が含まれる。直腸用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリン等の油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。直腸用クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコール等をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。直腸用ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤等が含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコール等の液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。直腸用軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤等が含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィン等の炭化水素類等の油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴール等の水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。

　（３）注腸剤
　注腸剤は、肛門を通して適用する液状または粘稠なゲル状の製剤であり、通常、精製水または適切な水性溶剤を用い、有効成分を溶剤等に溶解または懸濁して一定容量とし、容器に充填することにより製造することができる。注腸剤の添加剤としては、分散剤、安定化剤、ｐＨ調節剤等を用いることができる。

　［腟用製剤］
　（１）腟錠
　腟錠は、腟に適用する、水に徐々に溶解または分散することにより有効成分を放出する一定の形状の固形の製剤であり、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。

　（２）腟用坐剤
　腟用坐剤は、腟に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤であり、通常、前記直腸用坐剤等の製造手法に準じて製造することができる。

　［皮膚用製剤］
　（１）外用固形剤
　外用固形剤は、頭皮を含む皮膚または爪に、塗布または散布する固形の製剤であり、外用散剤等が含まれる。外用散剤とは、粉末状の外用固形剤をいい、通常、有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和して均質とした後、粉末状とすることにより製造することができる。

　（２）外用液剤
　外用液剤は、頭皮を含む皮膚または爪に塗布する液状の製剤であり、リニメント剤、ローション剤等が含まれる。外用液剤は、通常、有効成分に溶剤、添加剤等を加え、溶解、乳化、または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。リニメント剤とは、皮膚にすり込んで用いる液状または泥状の外用液剤をいう。ローション剤とは、有効成分を水性の液に溶解または乳化もしくは微細に分散させた外用液剤をいい、通常、有効成分、添加剤、および精製水を用いて、溶液、懸濁液、または乳濁液として全体を均質とすることにより製造することができる。

　（３）スプレー剤
　スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状等として皮膚に噴霧する製剤であり、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等が含まれる。スプレー剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、必要に応じて濾過した後、容器に充填することにより製造することができる。外用エアゾール剤とは、容器に充填した液化ガスまたは圧縮ガスと共に有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。外用エアゾール剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、連続噴射バルブを装着することにより製造することができる。外用エアゾール剤には、必要に応じて、分散剤、安定化剤等の添加剤を加えることもできる。ポンプスプレー剤とは、ポンプにより容器内の有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。ポンプスプレー剤は、通常、有効成分および添加剤を溶解または懸濁し、充填後の容器にポンプを装着して製造することができる。

　（４）軟膏剤
　軟膏剤は、皮膚に塗布する、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤であり、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤等が含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィン等の炭化水素類等の油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴール等の水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。

　（５）クリーム剤
　クリーム剤は、皮膚に塗布する、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤であり、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることもある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコール等をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。

　（６）ゲル剤
　ゲル剤は、皮膚に塗布するゲル状の製剤であり、水性ゲル剤、油性ゲル剤等が含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコール等の液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。

　（７）貼付剤
　貼付剤は、皮膚に貼付する製剤であり、テープ剤、パップ剤等が含まれる。貼付剤は、通常、高分子化合物またはこれらの混合物を基剤とし、有効成分を基剤と混和し均質として、支持体またはライナー（剥離体）に展延して成形することにより製造することができる。また、放出調節膜を用いて経皮吸収型製剤とすることもできる。貼付剤には、必要に応じて、粘着剤や吸収促進剤等の添加剤を用いることもできる。テープ剤とは、ほとんど水を含まない基剤を用いる貼付剤をいい、プラスター剤、硬膏剤等が含まれる。テープ剤は、通常、樹脂、プラスチック、ゴム等の非水溶性の天然または合成高分子化合物を基剤とし、有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加え、全体を均質とし、布に展延またはプラスチック製フィルム等に展延もしくは封入して成形することにより製造することができる。また、有効成分と基剤またはその他の添加剤からなる混合物を放出調節膜、支持体およびライナー（剥離体）でできた放出体に封入して成形することにより製造することもできる。パップ剤とは、水を含む基剤を用いる貼付剤をいい、通常、有効成分を精製水、グリセリン等の液状の物質と混和し、全体を均質にするか、水溶性高分子、吸水性高分子等の天然または合成高分子化合物を精製水と混ぜて練り合わせ、有効成分を加え、全体を均質にし、布等に展延して成形することにより製造することができる。

　他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的、科学的用語、および略語は、本発明の分野に属する当業者によって普通に理解されるものと同様の意味を有する。

　また、本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。

　以下、実施例および生物学的実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明の化合物名および実施例に示す化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（バージョン６．００、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｉｎｃ．社製）、もしくはＣｈｅｍｄｒａｗ　Ｕｌｔｒａ（バージョン１２．０、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　Ｓｏｆｔ社製）によって命名した。

　中圧分取液体クロマトグラフィーの箇所に示されている括弧内のHi-flash SIまたはHi-flash NHの記載はそれぞれ、用いたカラムの種別（Hi-flash SI：シリカゲル（山善株式会社製）、Hi-flash NH：アミノプロピル基担持型シリカゲル（山善株式会社製））を表わす。

　HPLC保持時間（分）は、下記条件：
カラム：ＹＭＣ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ_１８（粒子径：1.9 x 10^-6 m；カラム長：30 x 2.0 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％トリフルオロ酢酸－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ
での測定値である。

　ＮＭＲの箇所に示した数値は記載した測定溶媒を用いた時の^１Ｈ－ＮＭＲの測定値（化学シフト値）である。

　また、後述の生物学的実施例４は先端巨大症に対する本発明化合物の有用性を示す試験の一例として挙げたものであるが、本発明化合物が対象とする疾患はこの限りで無い。本発明化合物がソマトスタチンそれ自体またはソマトスタチンが調節するホルモンが関与し得る疾患全般の予防および／または治療に有用であることは前記のとおりである。

　参考例１
ｔｅｒｔ－ブチル　（３ａＳ，７ａＲ）－５－（３－ブロモ－５－ホルミルピリジン－４－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート
　５－ブロモ－４－クロロピリジン－３－カルバルデヒド（CAS番号1060802-24-5、ＡＳＴＡＴＥＣＨ社カタログ番号66142）（3.58ｇ）およびｔｅｒｔ－ブチル　（３ａＳ，７ａＲ）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（CAS番号1173005-74-7、日本特許公開公報第2009-155283号の実施例８に記載の化合物）（4.99ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（以下、DMAと略記）溶液（40ｍＬ）にトリエチルアミン（4.53ｍＬ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～０：１００）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（6.08ｇ）を得た。
HPLC保持時間（分）：0.84；
MS(ESI, Pos.)：440(M+H)⁺；
¹H-NMR(CDCl₃)：δ 10.30, 8.74, 8.72, 4.19-3.93, 3.83-3.72, 3.58 - 3.27, 2.43-2.17, 2.11-1.94, 1.74-1.43。

　参考例２
ｔｅｒｔ－ブチル　（３ａＳ，７ａＲ）－５－［３－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－ホルミルピリジン－４－イル］－２，２－ジメチルヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート
　参考例１で製造した化合物（100ｍｇ）の１，４－ジオキサン（10ｍＬ）溶液に、リン酸三カリウム（144ｍｇ）、水（3ｍＬ）、３，５－ジフルオロフェニルボロン酸（54ｍｇ）、およびビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（4.8ｍｇ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（107ｍｇ）を得た。
HPLC保持時間（分）：0.92；
MS(ESI, Pos.)：474(M+H)⁺。

　参考例３
ｔｅｒｔ－ブチル　（３ａＳ，７ａＲ）－５－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）ピリジン－４－イル］－２，２－ジメチルヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート
　参考例２で製造した化合物（56ｍｇ）、および１，２－ジアミノ－４，５－ジフルオロベンゼン（19ｍｇ）のDMA（3ｍＬ）溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（25ｍｇ）を加え、１２０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（70ｍｇ）を得た。
HPLC保持時間（分）：0.95；
MS(ESI, Pos.)：598(M+H)⁺。

　参考例４
（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－３－ピペリジノール
　参考例３で製造した化合物（70ｍｇ）のジクロロメタン（2ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（2ｍＬ）を室温で加え、３０分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hi-flash NH）（酢酸エチル：メタノール＝１００：０～８０：２０）で精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（37ｍｇ）を得た。
HPLC保持時間（分）：0.53；
MS(ESI, Pos.)：458(M+H)⁺；
¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.91, 8.35, 7.58, 7.28-6.99, 3.73-3.69, 3.18-2.94, 2.92-2.74, 2.65-2.58, 2.39-2.33, 1.60-1.28。

　実施例１
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール

（構造式中、点線は紙面の向こう側（すなわちα-配置）に結合していることを表わす。）

　参考例４で製造した化合物（72ｍｇ）および３－オキセタノン（90ｍｇ）のメタノール（5ｍＬ）溶液に２－ピコリンボラン錯体（34ｍｇ）および酢酸（0.1ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hi-flash NH）（酢酸エチル：メタノール＝１００：０～８０：２０）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（60ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
HPLC保持時間（分）：0.59；
MS(ESI, Pos.)：514(M+H)⁺；
¹H-NMR(CDCl₃)：δ 12.55, 9.34, 8.36, 7.67-7.55, 7.29-7.16, 6.99-6.79, 4.89-4.80, 4.50-4.36, 4.08-3.97, 3.75-3.69, 3.18-2.85, 2.55-2.45, 2.37-2.29, 1.65-1.50, 1.40-1.31。

　実施例２
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　リン酸塩のＡ型結晶
　実施例１で製造した化合物（1ｇ）をエタノール（3ｍＬ）に75℃で溶解させ，濃度８５％のリン酸水溶液（225ｍｇ）を加えて撹拌した。エタノール（1ｍＬ）と酢酸エチル（3ｍＬ）を加え，25℃に冷却し，1時間撹拌した．生じた析出物を濾取し、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物の結晶（1.17ｇ）を得た。
¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.85, 8.36, 7.67-7.58, 7.19-7.04, 4.85-4.75, 4.74-4.67, 4.65-4.58, 4.43-4.27, 3.91-3.77, 3.28-3.12, 3.11-2.83, 2.38, 1.78-1.59, 1.55-1.41。

　下記の条件で測定した該結晶ジェットミル粉砕品の粉末Ｘ線回析スペクトルを図１に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図２に、熱重量測定（ＴＧ）のチャートを図３にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回析スペクトル
装置：リガク製　ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：１０度／ｍｉｎ
［結果］Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表１に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：メトラー・トレド製　ＤＳＣ８２２ｅ
試料量：１．０９ｍｇ
試料セル：アルミニウムセル（穴あき蓋あり）
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～３００℃）
吸熱：オンセット温度約２３６℃、ピーク温度約２４８℃
発熱：発熱ピーク開始温度約２７０℃
（３）熱重量測定（ＴＧ）
装置：メトラー・トレド製　ＴＧＡ８５１ｅ
試料量：１．８５ｍｇ
試料セル:アルミニウムセル（蓋なし）
窒素ガス流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
（４）単結晶Ｘ線回析スペクトル構造解析データ
装置：リガク製　ＳｕｐｅｒＮｏｖａ
ターゲット：ＣｕＫα（λ＝１．５４１８４Å）
電圧：５０ｋＶ
電流：０．８ｍＡ
スキャン幅：１°
［結果］結晶学的データは以下のものであった。
格子定数：ａ＝９．４１２４(３)Å
　　　　　ｂ＝２１．７３２４(６)Å
　　　　　ｃ＝２７．２３４９(９)Å
空間群：Ｐ２１２１２１(＃１９)
Ｒ因子：０．４７５０
以下の表２は，室温でのリン酸塩のＡ型結晶についての位置パラメータ（部分原子座標）を示す（×１０^４）。

　実施例３
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　リン酸塩Ｎ水和物（Ｎ＝３～４）のＤ型結晶
　実施例２で製造した化合物（20ｍｇ）に蒸留水（100μＬ）を加え懸濁させ，25℃で1終夜撹拌した．結晶を濾取し、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物の結晶（20ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.83, 8.35, 7.82-7.58, 7.29-7.06, 4.82-4.68, 4.63, 4.42-4.30, 3.93-3.78, 3.24-3.12, 3.11-2.74, 2.38, 1.79-1.59, 1.54-1.41。

　下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルを図４に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図５に、熱重量測定（ＴＧ）のチャートを図６にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回析スペクトル
装置：リガク製　ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：１０度／ｍｉｎ
［結果］Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表３に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：メトラー・トレド製　ＤＳＣ８２２ｅ
試料量：０．９３ｍｇ
試料セル：アルミニウムセル（蓋あり）
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（５～２３０℃）
吸熱：オンセット温度約５２℃、ピーク温度約９１℃
発熱：発熱開始温度約１１９℃
（３）熱重量測定（ＴＧ）
装置：日立ハイテクサイエンス製ＳＴＡ７２００ＲＶ
試料量：1．３０ｍｇ
試料セル:アルミニウム（蓋なし）
窒素ガス流量：１００ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
［結果］約室温から約１１９℃までに約９．７％の重量減少を示した。

　実施例４
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　アジピン酸塩のＢ型結晶
　実施例１で製造した化合物（4.61ｇ）にアジピン酸（1.31ｇ）と酢酸イソプロピル（92ｍＬ）を加え，25℃で２日間撹拌した。生じた析出物を濾取し、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物の結晶（5.54ｇ）を得た。
¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.90, 8.34, 7.69-7.57, 7.16-7.04, 4.81-4.68, 4.58, 4.47, 4.15-4.06, 3.73-3.66, 3.18-3.07, 3.05-2.92, 2.92-2.75, 2.58-2.49, 2.38-2.19, 1.72-1.47, 1.39-1.27。

　下記の条件で測定した該結晶ジェットミル粉砕品の粉末Ｘ線回析スペクトルを図７に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図８にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回析スペクトル
装置：リガク製　ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：１０度／ｍｉｎ
［結果］Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表４に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：メトラー・トレド製　ＤＳＣ８２２ｅ示差走査熱量分析装置
試料量：１．１２ｍｇ
試料セル：アルミニウムセル（穴あき蓋あり）
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～１５０℃）
吸熱：オンセット温度約１４０℃、ピーク温度約１４５℃

　実施例５
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　１／２フマル酸塩のＩ型結晶
　実施例１で製造した化合物（5.5ｇ）にフマル酸（620ｍｇ）と酢酸イソプロピル（55ｍＬ）を加え，80℃で15分間撹拌した。ｎ－ヘプタン（55ｍＬ）を加え，さらに80℃で30分間撹拌した。25℃に冷却し，生じた析出物を濾取し、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物の結晶（5.9ｇ）を得た。
¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.86, 8.34, 7.65-7.56, 7.15-7.05, 6.68, 4.84-4.71, 4.63, 4.53, 4.27-4.17, 3.79-3.74, 3.20-3.10, 3.07-2.93, 2.92-2.82, 2.81-2.72, 2.36, 1.73-1.52, 1.44-1.35。

　下記の条件で測定した該結晶ジェットミル粉砕品の粉末Ｘ線回析スペクトルを図９に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図１０にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回析スペクトル
装置：リガク製　ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：１０度／ｍｉｎ
［結果］Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表５に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：ティー・エイ・インスツルメント製　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ＤＳＣ
試料量：１．０２ｍｇ
試料セル：アルミニウムセル（蓋あり）
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～２２０℃）
吸熱：オンセット温度約１８４℃、ピーク温度約１９１℃
発熱：発熱開始温度約１９３℃

　実施例６
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　塩酸塩のＡ型結晶
　実施例１で製造した化合物（4.5ｇ）をエタノール（63ｍＬ）に懸濁させ，
2Ｎ塩化水素／エタノール溶液（4.4ｍＬ）を加え，25℃で6時間撹拌した。生じた析出物を濾取し、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物の結晶（4.1ｇ）を得た。
¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.80, 8.37, 7.68-7.56, 7.25-7.05, 4.87-4.78, 4.72, 4.64, 4.56-4.40, 3.87-3.80, 3.28-3.14, 3.08-2.97, 2.97-2.88, 2.43, 1.87-1.64, 1.61-1.44。

　下記の条件で測定した該結晶ジェットミル粉砕品の粉末Ｘ線回析スペクトルを図１１に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図１２にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回析スペクトル
装置：リガク製　ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：１０度／ｍｉｎ
［結果］Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表６に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：ティー・エイ・インスツルメント製　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ＤＳＣ
試料量：１．４８ｍｇ
試料セル：アルミニウムセル（蓋あり）
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～２２０℃）
発熱：オンセット温度約２２６℃、ピーク温度約２３５℃

　実施例７
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　乳酸塩のＣ型結晶
　実施例１で製造した化合物（５３ｍｇ）のアセトン（０．４ｍＬ）溶液に乳酸（９．５ｍｇ）のアセトン（０．１５ｍＬ）溶液を加えて撹拌した。アセトン（０．５ｍＬ）を追加して３～５日間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄した後、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物の結晶（３０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（DMSO-d6)：δ 13.42，8.88，8.34，7.84 - 7.75，7.39 - 7.32，7.25，5.78，4.61-4.52， 4.38，4.27，4.03， 3.97 - 3.87，3.56 - 3.51，3.00 - 2.91，2.89 - 2.78，2.72 - 2.65，2.54 - 2.50，2.39 - 2.28，2.18，1.39 - 1.26，1.22 ，1.20 - 1.11。

　下記の条件で測定した該結晶ジェットミル粉砕品の粉末Ｘ線回析スペクトルを図１３に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図１４にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回析スペクトル
装置：リガク製　ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：１０度／ｍｉｎ
［結果］Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表７に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：メトラー・トレド製　ＤＳＣ８２２ｅ
試料量：１．４８ｍｇ
試料セル：アルミニウムセル（穴あき蓋あり）
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～１９０℃）
吸熱：オンセット温度約１７０℃、ピーク温度約１７７℃

　実施例８
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　エシル酸塩のＡ型結晶
　実施例１で製造した化合物（10.7ｇ）をメタノール（54ｍＬ）に溶解させ，エシル酸（2.5ｇ）を投入し，23℃で2時間撹拌した。生じた析出物を濾取し、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物の結晶（10.9ｇ）を得た。
¹H-NMR（DMSO-d6)：δ 8.75, 8.33, 7.82-7.68, 7.36-7.19, 4.71-4.53, 4.43-4.34, 3.75-3.68, 3.14-2.99, 2.93-2.81, 2.76-2.64, 2.41, 2.25, 1.62-1.46, 1.45-1.34, 1.05。

　下記の条件で測定した該結晶ジェットミル粉砕品の粉末Ｘ線回析スペクトルを図１５に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図１６にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回析スペクトル
装置：リガク製　ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：１０度／ｍｉｎ
［結果］Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表８に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：メトラー・トレド製　ＤＳＣ８２２ｅ
試料量：０．８９ｍｇ
試料セル：アルミニウムセル（穴あき蓋あり）
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～２６０℃）
発熱：オンセット温度約２３９℃、ピーク温度約２４４℃
（３）単結晶Ｘ線回析スペクトル構造解析データ
装置：リガク製　ＳｕｐｅｒＮｏｖａ
ターゲット：ＣｕＫα（λ＝１．５４１８４Å）
電圧：５０ｋＶ
電流：０．８ｍＡ
スキャン幅：１°
［結果］結晶学的データは以下のものであった。
格子定数：ａ＝１１．９４０６(４)Å
　　　　　ｂ＝８．９１５１(３)Å
　　　　　ｃ＝１３．６１５３(４)Å
空間群：Ｐ２１(＃４)
Ｒ因子：０．０３９９
以下の表９は，室温でのエシル酸塩の結晶についての位置パラメータ（部分原子座標）を示す（×１０^４）。

　実施例９
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　ベシル酸塩１水和物のＣ型結晶
　実施例１で製造した化合物（１３５ｍｇ）とベンゼンスルホン酸１水和物（４７ｍｇ）にテトラヒドロフランを０．１４ｍＬ加えて２～４日間撹拌した。析出した結晶を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄した後、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物の結晶（１３０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.71，8.28，7.74 - 7.68，7.58 - 7.46，7.37 - 7.28，7.11 - 6.98，4.78 - 4.70，4.63，4.55，4.38 ， 3.77 - 3.72，3.20 - 3.07，2.98 - 2.89， 2.88 - 2.80，2.35，1.73 - 1.60， 1.45 - 1.36。

　下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルを図１７に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図１８に、熱重量測定（ＴＧ）のチャートを図１９にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回析スペクトル
装置：リガク製　ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：１０度／ｍｉｎ
［結果］Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表１０に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：メトラー・トレド製　ＤＳＣ８２２ｅ
試料量：１．０２ｍｇ
試料セル：アルミニウムセル（穴あき蓋あり）
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～２２０℃）
吸熱：オンセット温度約１２１℃、ピーク温度約１４３℃
発熱：オンセット温度約１７９℃、ピーク温度約１８７℃
（３）熱重量測定（ＴＧ）
装置：メトラー・トレド製　ＴＧＡ８５１ｅ
試料量：２．０５ｍｇ
試料セル:アルミニウム（蓋なし）
窒素ガス流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
［結果］約１１０℃から約１５０℃までに約２．７％の重量減少を示した。

　実施例１０
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　１／２アジピン酸塩のＦ型結晶
　実施例１で製造した化合物（5.5ｇ）にアジピン酸（783ｍｇ）と酢酸エチル（55ｍＬ）を加え，55℃で30分間撹拌した。25℃に冷却し，生じた析出物を濾取し、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物の結晶（5.2ｇ）を得た。
¹H-NMR（DMSO-d6)：δ 13.40, 8.86, 8.33, 7.86-7.68, 7.42-7.18, 5.77, 4.60-4.50, 4.36, 4.26, 3.97-3.85, 3.52, 3.03-2.90, 2.88-2.75, 2.74-2.59, 2.37-2.07, 1.55-1.44, 1.43-1.23, 1.23-1.07。

　下記の条件で測定した該結晶ジェットミル粉砕品の粉末Ｘ線回析スペクトルを図２０に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図２１にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回析スペクトル
装置：リガク製　ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：１０度／ｍｉｎ
［結果］Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表１１に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：ティー・エイ・インスツルメント製　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ＤＳＣ
試料量：０．９９ｍｇ
試料セル：アルミニウムセル（蓋あり）
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～１７０℃）
吸熱：オンセット温度１４０℃、ピーク温度１５０℃

　比較例１
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　ＮＬ－リンゴ酸塩（Ｎ＝１～２）Ｂ型結晶
　実施例１で製造した化合物（20ｍｇ）をエタノール（400μＬ）に80℃で溶解させ，L-リンゴ酸（16ｍｇ）を加えた．25℃に冷却し，生じた析出物を濾取し、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物の結晶（29ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.85, 8.36, 7.66-7.57, 7.18-7.05, 4.86-4.73, 4.66, 4.57, 4.39, 4.36-4.24, 3.83-3.75, 3.22-3.12, 3.07-2.94, 2.93-2.83, 2.82-2.74, 2.66-2.51, 2.37, 1.78-1.57, 1.54-1.37。

　下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルを図２２に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図２３にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回析スペクトル
装置：リガク製　ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：１０度／ｍｉｎ
［結果］Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表１２に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：メトラー・トレド製　ＤＳＣ８２２ｅ
試料量：１．２８ｍｇ
試料セル：アルミニウムセル（穴あき蓋あり）
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（５～３００℃）
吸熱：吸熱開始１０℃，吸熱終了９０℃
発吸熱：発熱開始１５０℃，吸熱開始１８０℃

　実施例１１
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールＮ水和物（Ｎ＝１～２）のＣ型結晶
　実施例６で製造した化合物（８０ｇ）にメタノール４００ｍＬならびに４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７２ｍＬを加えて撹拌しながら、水２Ｌを加え、３～４時間撹拌した。結晶を濾取し、水で洗浄した後、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物の結晶（１２．７ｇ）を得た。

　下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルを図２４に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図２５に、熱重量測定（ＴＧ）のチャートを図２６にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回析スペクトル
装置：リガク製　ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：１０度／ｍｉｎ
［結果］Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表１３に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：メトラー・トレド製　ＤＳＣ８２２ｅ
試料量：１．０１ｍｇ
試料セル：アルミニウムセル（蓋なし）
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（１０～１７０℃）
吸熱：吸熱ピーク温度　２９℃、　６２℃、　１４４℃
（３）熱重量測定（ＴＧ）
装置：メトラー・トレド製　ＴＧＡ８５１ｅ
試料量：２．０３ｍｇ
試料セル:アルミニウムセル（蓋なし）
窒素ガス流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
［結果］約室温から約８０℃までに約６．０％の重量減少を示した。

　実施例１２
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール１水和物のＤ型結晶
　実施例１１で製造した化合物（１００ｍｇ）にシクロヘキサン１．８ｍＬ、エタノールまたはイソプロパノール０．２ｍＬを加えて７０～９０℃で撹拌した。３０～６０分後に加熱を止めて室温で１０～５０分間撹拌した。結晶を濾取し、シクロヘキサンで洗浄した後、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物の結晶（７５ｍｇ）を得た。

　下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルを図２８に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図２９に、熱重量測定（ＴＧ）のチャートを図３０にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回析スペクトル
装置：リガク製　ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：１０度／ｍｉｎ
［結果］Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表１４に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：メトラー・トレド製　ＤＳＣ８２２ｅ
試料量：１．１４ｍｇ
試料セル：アルミニウムセル（穴あき蓋あり）
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～２４０℃）
［結果］ＤＳＣチャートにおいて、２つの吸熱および発熱が観察された。第２の吸熱が該結晶の融解によるものである。
第１吸熱：オンセット温度６０℃、ピーク温度８７℃
第２吸熱：オンセット温度２２２℃、ピーク温度２２３℃
発熱：オンセット温度２２５℃、ピーク温度２２６℃
（３）熱重量測定（ＴＧ）
装置：メトラー・トレド製　ＴＧＡ８５１ｅ
試料量：２．０４ｍｇ
試料セル:アルミニウムセル（蓋なし）
窒素ガス流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
［結果］約室温から約９０℃までに約３．０％の重量減少を示した。
（４）単結晶Ｘ線回析スペクトル構造解析データ
装置：リガク製　ＳｕｐｅｒＮｏｖａ
ターゲット：ＣｕＫα（λ＝１．５４１８４Å）
電圧：５０ｋＶ
電流：０．８ｍＡ
スキャン幅：１°
［結果］結晶学的データは以下のものであった。
格子定数：ａ＝９．４９２１(３)Å
　　　　　ｂ＝１０．４２２５(３)Å
　　　　　ｃ＝１２．８０６７(４)Å
空間群：Ｐ１(＃１)
Ｒ因子：０．０３５８
以下の表１５は，－１８０℃でのＤ型結晶についての位置パラメータ（部分原子座標）を示す（×１０^４）。

　実施例１３
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールのＢ型結晶
　実施例１２で製造した化合物（２０５ｍｇ）にイソプロパノール/ｎ－ヘプタン＝１／９ｖ／ｖ混合溶媒１０ｍＬを加えて撹拌しながら８０～１００℃で加熱した。１～２時間後に加熱を止め、室温で１０～５０分撹拌した。結晶を濾取しｎ－ヘプタンで洗浄した後、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物の結晶（１８０ｍｇ）を得た。

　下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルを図３２に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図３３に、熱重量測定（ＴＧ）のチャートを図３４にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回析スペクトル
装置：リガク製　ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：１０度／ｍｉｎ
［結果］Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表１６に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：メトラー・トレド製　ＤＳＣ８２２ｅ
試料量：１．１２ｍｇ
試料セル：アルミニウムセル（穴あき蓋あり）
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～２８０℃）
［結果］ＤＳＣチャートにおいて、該結晶の分解によると考えられる吸発熱が観察された。
吸熱：吸熱開始温度約２４８℃（オンセット温度約２６８℃、ピーク温度約２７１℃）
（３）熱重量測定（ＴＧ）
装置：メトラー・トレド製　ＴＧＡ８５１ｅ
試料量：２．０４ｍｇ
試料セル:アルミニウム（蓋なし）
窒素ガス流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
［結果］該結晶において、ＤＳＣチャート（図３３）では約２４８℃から吸熱を示した。また、ＴＧチャート（図３４）では前者の温度までに重量減少は認められなかった。

　実施例１４
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールＮ水和物（Ｎ＝０．５～１）のＯ型結晶
　実施例１で製造した化合物（100ｍｇ）にアセトニトリル（1ｍＬ）を加え、55℃で１日間撹拌し、25℃に冷却した。生じた析出物を濾取し、空気中で乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物の結晶（80ｍｇ）を得た。

　下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルを図３６に示す。
（１）粉末Ｘ線回析スペクトル
装置：リガク製　ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：１０度／ｍｉｎ
［結果］Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表１７に示す。

　実施例１５
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールＮ水和物（Ｎ＝０．５～１）のＡ型結晶
　実施例１で製造した化合物（10ｍｇ）にｔブチルメチルエーテル（400μＬ）を加え，25℃で6日間撹拌した。生じた析出物を濾取し、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物の結晶（10ｍｇ）を得た。

　下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルを図３７に示す。
（１）粉末Ｘ線回析スペクトル
装置：リガク製　ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：１０／ｍｉｎ
［結果］Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表１８に示す。

　実施例１６：化学的安定性試験
　実施例２、実施例６および比較例１の結晶について、以下の方法および条件で化学的安定性試験を行った。
［方法］未粉砕の結晶をラボチューブに約０．９～１．１ｍｇ秤量し、８０℃、１週間の保存条件での化学的安定性試験を行った。保存後、ＨＰＬＣで－２０℃保存サンプルの化合物の面積百分率に対する各条件下保存サンプルの化合物の面積百分率の割合を残存率（％）として算出した。
＜保存条件＞
８０℃：１週間
各サンプルの比較対象は－２０℃で保存した。
＜ＨＰＬＣ分析＞
・サンプル調製
評価サンプルをアセトニトリル／２０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸水素二カリウム水溶液(リン酸でｐＨ８．０に調整) 混液（１／１）で溶解し、０．５ｍｇ／ｍＬ（フリー体としての濃度）溶液を調製した。
・分析条件
検出器：紫外吸光光度計(測定波長：２１０ｎｍ)
カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＰｏｒｏｓｈｅｌｌ１２０ＥＣ－Ｃ１８ (１５０×４．６ｍｍ，２．７μｍ)
カラム温度：２５℃
サンプルラック温度：１５℃
移動相：Ａ液：２０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸水素二カリウム水溶液(リン酸でｐＨ８．０に調整) 、Ｂ液：アセトニトリル
グラジエント条件：Ａ液/Ｂ液＝９０／１０（０-０．５ｍｉｎ）→３０／７０（４０．５-５０ｍｉｎ）→９０／１０（５０．１-６０ｍｉｎ）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
測定範囲：５０ｍｉｎ
注入量：５μＬ
＜結果＞
８０℃、１週間の保存条件で行った化学的安定性試験の結果を表１９にそれぞれ示す。

　表１９に示される結果によれば、実施例２および実施例６で製造した本発明化合物は化学的安定性に優れるが、比較例１で製造した化合物は化学的安定性に優れないことが示された。すなわち、結晶であるからといって、必ず化学的安定性に優れるとは限らないことが示された。

　なお、本化学的安定性試験は、他の保存条件、例えば、４０℃、４週間の保存条件でも行った。また、評価する結晶としては、粉砕した結晶、例えば、ＪＥＴＰＨＡＲＭＡ製ＭＣ－ＯＮＥ型ジェットミルを用いて、供給圧３．０ｂａｒ、粉砕圧２．０ｂａｒで粉砕した結晶を用いても行った。さらに、ＨＰＬＣ分析に用いるカラムとしては、例えば、ＡｇｉｌｅｎｔＰｏｒｏｓｈｅｌｌＨＰＨ－Ｃ１８ (１５０×４．６ｍｍ，２．７μｍ)を用いても行った。その結果、いずれの本発明化合物も約９９％の優れた化学的安定性を示した。

　実施例１７：水蒸気吸着／脱着等温線測定（ＤＶＳ）
　実施例１１、実施例１２および実施例１３を粉砕した各結晶について、以下の条件および方法で水蒸気吸着／脱着等温線測定を行った。
［条件］
装置：ＳＭＳ製　ＤＶＳ　Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ
試料量：約１０ｍｇ
温度：２５℃
相対湿度の変化：０％～９０％または９５％（５％ＳＴＥＰ）
ＳＴＥＰ移行時の基準：重量変化率０．００２％／ｍｉｎ
［算出方法］２５℃で、乾燥時（０％ＲＨ）を基準とし、段階的（相対湿度０％ＲＨ～９５％ＲＨ）に湿度を変化させた時の重量変化率を経時的に測定した。
［結果］実施例１１で製造した本発明化合物の測定結果を図２７に、実施例１２で製造した本発明化合物の測定結果を図３１に、実施例１３で製造した本発明化合物の測定結果を図３５にそれぞれ示す。

　本発明化合物は、湿度の増加に対する重量変化が非常に小さいことが示された。特に、実施例１３で製造した本発明化合物の重量変化率は約0.4％であり、実施例１１で製造した本発明化合物の重量変化率は約９％であって、実施例１３で製造した本発明化合物は、実施例１１で製造した本発明化合物と比べて、湿度の増加に対する重量変化が非常に小さく、医薬品の原薬としてより優れることが示された。

　生物学的実施例１：
　ヒトＳＳＴＲ２発現細胞を用いたＳＳＴＲ２作動活性の評価
　［操作］
　（１）ヒトＳＳＴＲ２遺伝子の単離
　ヒト脳ｃＤＮＡは、Ａｍｂｉｏｎ（カタログ番号：７９６２；ロット番号：０４０２００１２１）から購入した。ＰＣＲプライマーである、ｈＳＳＴＲ２＿Ｆ１＿ＸｈｏＩ：５’－ＣＡＣＣＣＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＧＣＧＧＡＴＧＡＧＣＣＡＣＴＣＡＡＴ－３’（配列番号１）、およびｈＳＳＴＲ２＿Ｒ１＿ＥｃｏＲＩ：５’－ＣＣＴＴＧＡＡＴＴＣＧＡＴＡＣＴＧＧＴＴＴＧＧＡＧＧＴＣＴＣＣＡＴＴ－３’（配列番号２）は、ＧｅｎＢａｎｋ　ＮＭ＿００１０５０の配列に基いて設計した。

　ヒト脳ｃＤＮＡを鋳型とし、ＫＯＤ－ｐｌｕｓ－（東洋紡）を用いて、ＰＣＲ反応（９５℃で２分→［９８℃で１０秒、６０℃で３０秒、６８℃で９０秒］×３０回）を行なった。増幅したＰＣＲ産物を、１％アガロースゲル電気泳動後、ＱＩＡｑｕｉｃｋ　Ｇｅｌ　Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ　Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて精製し、制限酵素ＸｈｏＩおよびＥｃｏＲＩで切断した。切断した断片を、発現ベクター（ｐＩＲＥＳｎｅｏ－Ｍｙｃ）にＤＮＡ　Ｌｉｇａｔｉｏｎ　Ｋｉｔ　Ｖｅｒ．２（Ｔａｋａｒａ）を用いて連結し、大腸菌ＤＨ５ａに形質転換した。このプラスミドｐＩＲＥＳｎｅｏ－Ｍｙｃ／ｈＳＳＴＲ２を調製し、ＤＮＡ配列を確認した。

　（２）ＣＨＯ－Ｋ１細胞の培養
　ＣＨＯ－Ｋ１（－）は、Ｈａｍ’ｓ　Ｆ－１２培地（ウシ胎児血清（１０％）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）含有）を用いて培養した。また、形質導入した細胞は、前記培地にジェネティシン（１ｍｇ／ｍＬ）を添加し、培養した。

　（３）ＣＨＯ－Ｋ１細胞への形質導入
　Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ　２０００（インビトロジェン）を用いて、プラスミドｐＩＲＥＳｎｅｏ－Ｍｙｃ／ｈＳＳＴＲ２をＣＨＯ－Ｋ１（－）細胞に形質導入した。４８時間後、１ｍｇ／ｍＬのジェネティシンを含む培地に交換して選択を行ない、安定過剰発現細胞（ＳＳＴＲ２－ＣＨＯ－Ｋ１）を樹立した。

　（４）ＳＳＴＲ２作動活性の評価
　被験化合物のヒトＳＳＴＲ２作動活性は、フォルスコリン刺激による細胞内サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）産生に対する抑制作用を指標として、以下の手順により評価した。０．２５ｍｇ／ｍＬのジェネティシンを含むＨａｍ’ｓ　Ｆ－１２培地（ウシ胎児血清（１０％）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）含有）に懸濁したＳＳＴＲ２－ＣＨＯ－Ｋ１細胞を、１ウェルあたり４．０×１０^４　ｃｅｌｌｓ／０．１ｍＬの密度で９６ウェルプレートに播種した。翌日、培地を除去し、０．１ｍＬのウォッシュバッファー［０．１％　ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）含有ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）］で２回洗浄した。アッセイバッファー［５００ｎｍｏｌ／Ｌ　３－イソブチル－１－メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、０．１％　ＢＳＡ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ含有ＨＢＳＳ］を、１ウェルあたり０．０６ｍＬ添加し、５％二酸化炭素、３７℃の条件下で１５分間インキュベーションした。続いて、終濃度の２倍濃度の被験化合物と０．０２ｍｍｏｌ／Ｌのフォルスコリンとを含有するアッセイバッファーを、１ウェルあたり０．０６ｍＬ添加し、５％二酸化炭素、３７℃の条件下で３０分間インキュベーションした。その後、ｃＡＭＰ－Ｓｃｒｅｅｎ（登録商標）キット（アプライドバイオシステムズ社製）に付属のＡｓｓａｙ／Ｌｙｓｉｓ　ｂｕｆｆｅｒを、１ウェルあたり０．１２ｍＬ添加し、５％二酸化炭素、３７℃の条件下で３０分間インキュベーションした。サンプル中のｃＡＭＰ濃度は、キットに付属の説明書に従い、ＥＬＩＳＡ法にて測定した。ヒトＳＳＴＲ２に対するアゴニスト作用の５０％有効濃度（ＥＣ_５０値）は、フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ産生に対する抑制作用の反応率（％）を、１０００ｎｍｏｌ／Ｌのオクトレオチドの反応率を１００％として各サンプル毎に求め、被験化合物の常用対数濃度を独立変数、対応する濃度の反応率を従属変数として非線形回帰分析により算出した。

　［結果］
　実施例１で製造した化合物（アモルファス）は０．１４ｎｍｏｌ／ＬのＥＣ_５０値を示した。フリー体化合物のアモルファスが薬理活性を有する場合には、通例、対応する塩や結晶多形においても、同様の薬理活性を有することが当業者であれば容易に類推できる。したがって、本発明化合物は、いずれも強力なＳＳＴＲ２作動活性を示すことが明らかとなった。

　また、本評価系によれば、例えば、国際公開第２０１４／００７２２８号パンフレットに記載の実施例２１（２７）の化合物は０．０２６ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例２１（２８）の化合物は０．０１９ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例２１（２９）の化合物は０．０３８ｎｍｏｌ／ＬのＥＣ_５０値を示した。

　生物学的実施例２：
　ｈｕｍａｎ　ＥＲＧ発現細胞を用いたｈＥＲＧ　Ｋ^＋　チャネル阻害作用の評価
　[操作]
　（１）ｈｕｍａｎ　ＥＲＧ（ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ）遺伝子を導入したＣＨＯ－Ｋ１細胞の培養
　ｈｕｍａｎ　ＥＲＧ（ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ）遺伝子を導入したＣＨＯ－Ｋ１細胞を、１０％非働化済牛胎児血清、１００　ＩＵ／ｍＬ　Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－１００μｇ／ｍＬ　Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎおよび２００μｇ／ｍＬ　Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを含むＦ－１２培地［Ｆ－１２　Ｎｕｔｒｉｅｎｔ　Ｍｉｘｔｕｒｅ　（ＨＡＭ）］で、継代培養した。

　（２）ｈＥＲＧ　Ｋ^＋　チャネル阻害作用の評価
アンフォテリシンＢにより穿孔パッチ形成されたｈｕｍａｎ　ＥＲＧ遺伝子を導入したＣＨＯ－Ｋ１細胞を用いて全自動にてパッチクランプを実施した。実験には３８４穴のＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭを用い、細胞懸濁液および化合物を添加した。ＩＫｒ電流はコマンド電圧として保持電位－８０　ｍＶ、脱分極電位＋４０　ｍＶ（２秒間）、再分極電位－５０　ｍＶ（２秒間）にて測定した。刺激頻度は薬物処理前と処理後（各化合物の評価濃度は１、３、および１０μｍｏｌ／Ｌ、５分間のインキュベーション）の２回（シングルパルス刺激）とし、Ｉｋｒの最大電流を測定した。ｈｕｍａｎ　ＥＲＧ遺伝子を導入したＣＨＯ－Ｋ１細胞に対する阻害率（％）は、被験物質の添加前後の最大ｔａｉｌ電流の変化率を媒体処置群での変化率で補正することにより求めた（阻害率（％）＝（１－被験物質添加前後の電流変化率／媒体添加前後の電流変率）×１００）。５０％阻害濃度（ＩＣ_５０値）は、阻害率５０％を挟む２点を結んだ直線から算出した。

　[結果]
　実施例１で製造した化合物（アモルファス）は７．６μｍｏｌ／ＬのＩＣ_５０値を示した。フリー体化合物のアモルファスが薬理活性を有する場合には、通例、対応する塩や結晶多形においても、同様の薬理活性を有することが当業者であれば容易に類推できる。したがって、本発明化合物は、いずれもＳＳＴＲ２作動活性に比べてｈＥＲＧ阻害活性は十分弱いことが明らかとなった。

　また、本評価系によれば、例えば、国際公開第２０１４／００７２２８号パンフレットに記載の実施例２１（２７）の化合物は１．０μｍｏｌ／Ｌ、実施例２１（２８）の化合物は１．６μｍｏｌ／Ｌ、実施例２１（２９）の化合物は０．１０μｍｏｌ／ＬのＩＣ_５０値を示した。

　生物学的実施例３：
　培養細胞株を用いたホスホリピドーシス誘発能の評価
　［操作］
　チャイニーズハムスター肺由来のＣＨＬ／ＩＵ細胞を、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、および１０％ウシ胎児血清を含むＭＥＭ－Ｅ培養液に懸濁後、９６ウェルプレートに播種した。培養器（５％二酸化炭素、９５％空気、３７℃）中で一晩培養した細胞は、その培養液を被験物質を６．２５、１２．５、２５、５０、１００μｍｏｌ／Ｌの濃度を含み、かつモレキュラー・プローブズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ）社より入手したＮＢＤ－ＰＥ（蛍光標識Ｎ－（７－ニトロベンズ－２－オキサ－１，３－ジアゾール－４－イル）－１，２－ジヘキサデカノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン　トリエチルアンモニウム塩）を含むものと交換した後、さらに２４時間の培養に付した。ホスホリピドーシス誘発能は、細胞内に取り込まれたＮＢＤ－ＰＥ濃度を測定することにより評価した。具体的には、細胞を２回ＰＢＳで洗浄した後、細胞内に取り込まれたＮＢＤ－ＰＥの蛍光（励起波長：４８５ｎｍ、蛍光波長：５３５ｎｍ）をモレキュラー・デバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｄｅｖｉｃｅ）社のＳｐｅｃｔｒａＭａｘ　ｐｌａｔｅ　ｒｅａｄｅｒにて測定することにより評価した。また、ＮＢＤ－ＰＥの蛍光測定後、タカラバイオ社より入手したＰｒｅｍｉｘ　ＷＳＴ－１　Ｃｅｌｌ　Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　Ａｓｓａｙ　Ｓｙｓｔｅｍを用いて細胞生存率を評価した。細胞生存率が５０％以上となる用量において、陽性対照であるアミオダロンの最大反応（アミオダロン投与後、細胞内に取り込まれたＮＢＤ－ＰＥ濃度を１００％とした）の２５％以上の反応（被験化合物投与後に取り込まれたＮＢＤ－ＰＥ濃度）が認められた場合、ホスホリピドーシス誘発能が陽性であると判断した。

　[結果]
　実施例１で製造した化合物（アモルファス）は、ホスホリピドーシス誘発能が陰性であると判断した。フリー体化合物のアモルファスが薬理活性を有する場合には、通例、対応する塩や結晶多形においても、同様の薬理活性を有することが当業者であれば容易に類推できる。したがって、本発明化合物は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいてホスホリピドーシス誘発能が十分低いことが明らかとなった。

　さらに、本評価系によれば、例えば、国際公開第２０１４／００７２２８号パンフレットに記載の実施例２１（２７）の化合物は３．１２５μｍｏｌ／Ｌ以上、実施例２１（２８）の化合物は３．１２５μｍｏｌ／Ｌ、実施例２１（２９）の化合物は１．５６μｍｏｌ／Ｌ以上でホスホリピドーシス誘発能が陽性であると判断した。

　生物学的実施例４：
　ラットを用いた成長ホルモン（ＧＨ）分泌抑制作用の評価
　［操作］
　ラット（７週齢雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット（日本チャールス・リバー株式会社））に媒体（蒸留水（大塚蒸留水、株式会社大塚製薬工場））もしくは媒体に溶解した被験化合物を経口投与し、７時間５７分後に５０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウム（ソムノペンチル、共立製薬株式会社）を尾静脈より投与して麻酔した。ペントバルビタールナトリウム投与３分後、０．０１ｍｇ／ｋｇの成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ、Ｂａｃｈｅｍ）を尾静脈より投与し、ＧＨ分泌を惹起した。血中ＧＨ濃度を測定するため、ＧＨＲＨ投与５分後に頚静脈から０．２ｍＬの血液を採取した。採取した血液を４℃、１３，０００×ｇで５分間遠心分離して血漿を得た。血中ＧＨ濃度は、Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｈｏｒｍｏｎｅ　ＥＬＩＳＡ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用い、キットの手順書に従って測定した。ＧＨ分泌の抑制率（％）は、得られた血中ＧＨ濃度の値を用いて、数式｛［ＧＨ分泌の抑制率（％）］＝（［媒体投与群の血中ＧＨ濃度］－［被験化合物投与群の血中ＧＨ濃度］）／［媒体投与群の血中ＧＨ濃度］×１００｝により求めた。なお、式中の媒体投与群とは、媒体を投与した動物群を指し、被験化合物投与群とは、媒体に溶解した被験化合物を投与した動物群を指す。

　［結果］
　実施例１で製造した化合物（アモルファス）は１ｍｇ／ｋｇの投与量で９２％のＧＨ分泌抑制率を示した。フリー体化合物のアモルファスが薬理活性を有する場合には、通例、対応する塩や結晶多形においても、同様の薬理活性を有することが当業者であれば容易に類推できる。したがって、本発明化合物は、強力なＧＨ分泌抑制作用を示すことが明らかとなった。

　製剤例１：
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールのＢ型結晶　５ｍｇ含有錠
　以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得ることができる。
・（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールのＢ型結晶：５０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）：２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）：１０ｇ
・微結晶セルロース：９２０ｇ

　製剤例２：
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールのＢ型結晶　２０ｍｇ含有注射剤
　以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得ることができる。
・（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールのＢ型結晶：２００ｇ
・マンニトール：２０ｇ
・蒸留水：５０Ｌ

　本発明化合物は、ソマトスタチン受容体、特にソマトスタチン受容体サブタイプ２に対して強力な作動活性を有する化合物であるため、ソマトスタチンそれ自体またはソマトスタチンが調節するホルモンが関与し得る各種疾患、とりわけ先端巨大症や、消化管閉塞に伴う消化器症状の予防および／または治療薬として有用である。

Claims

（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールの結晶。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約１１．２、１３．０、１７．８、１９．８、２２．１および２２．６度２θにピークを有する、請求項１記載の（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールの結晶。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．８、１１．２、１３．０、１３．８、１４．２、１５．８、１６．２、１７．８、１８．７、１９．０、１９．３、１９．８、２０．２、２０．６、２１．３、２２．１、２２．６、２３．６、２４．３、２４．７、２５．９、２６．２、２６．４、２６．７、２７．１、２７．８、２８．６、３１．４、３１．７および３２．７度２θにピークを有する、請求項２記載の（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールの結晶。
図３２に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールの結晶。
示差走査熱量測定において、オンセット温度が約２６８℃またはピーク温度が約２７１℃である吸熱ピークを有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールの結晶。
図３３に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、請求項５記載の（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノールの結晶。
（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　リン酸塩。
結晶形態である、請求項７記載の（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　リン酸塩。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．５、１６．３、１８．８、１９．９、２４．３および２５．０度２θにピークを有する、請求項８記載の（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　リン酸塩の結晶。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．５、９．９、１２．４、１２．７、１２．８、１５．８、１６．３、１８．０、１８．８、１９．５、１９．９、２０．５、２０．８、２１．２、２１．５、２２．８、２２．９、２４．３、２５．０、２５．８、２６．８、２８．２、２８．６、２９．１および３１．１度２θにピークを有する、請求項９記載の（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　リン酸塩の結晶。
図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、請求項８～１０のいずれか１項に記載の（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　リン酸塩の結晶。
示差走査熱量測定において、オンセット温度が約２３６℃またはピーク温度が約２４８℃である吸熱ピークを有する、請求項８～１１のいずれか１項に記載の（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　リン酸塩の結晶。
図２に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、請求項１２記載の（３Ｓ，４Ｒ）－１－［３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ピリジニル］－４－（３－オキセタニルアミノ）－３－ピペリジノール　リン酸塩の結晶。
請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物または結晶と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤である、請求項１４記載の医薬組成物。
ソマトスタチン関連疾患が、先端巨大症、または消化管閉塞に伴う消化器症状である、請求項１５記載の医薬組成物。
請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物または結晶を含有する、ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤。
請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物または結晶の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療方法。
ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療のための請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物または結晶。
ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤の製造のための請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物または結晶の使用。