EA039447B1 - Ароматические амиды карбоновых кислот в качестве антагонистов рецепторов брадикинина в1 - Google Patents

Ароматические амиды карбоновых кислот в качестве антагонистов рецепторов брадикинина в1 Download PDF

Info

Publication number
EA039447B1
EA039447B1 EA201991490A EA201991490A EA039447B1 EA 039447 B1 EA039447 B1 EA 039447B1 EA 201991490 A EA201991490 A EA 201991490A EA 201991490 A EA201991490 A EA 201991490A EA 039447 B1 EA039447 B1 EA 039447B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
fluoro
phenyl
cyclopropyl
Prior art date
Application number
EA201991490A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201991490A1 (ru
Inventor
Штефан Бойрле
Адам Джеймс Дейвенпорт
Кристофер Стимсон
Йенс Нагель
Николь Шмидт
Андреа Ротгери
Ина Грётикке
Александра Рауш
Йюрген Клар
Томас Диркс
Original Assignee
Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Фарма Акциенгезельшафт
Publication of EA201991490A1 publication Critical patent/EA201991490A1/ru
Publication of EA039447B1 publication Critical patent/EA039447B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям - ароматическим амидам карбоновых кислот общей формулы (I)как описано и определено в данном изобретении, к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболеваний в виде единственного средства или в комбинации с другими активными компонентами.

Description

(57) Изобретение относится к соединениям - ароматическим амидам карбоновых кислот общей формулы (I)
R5
(I),
039447 В1 как описано и определено в данном изобретении, к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболеваний в виде единственного средства или в комбинации с другими активными компонентами.
Настоящее изобретение относится к ароматическим амидам карбоновых кислот общей формулы (I), как описано и определено в данном изобретении, к фармакологическим композициям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания или расстройства и для лечения болей, которые ассоциированы с такими заболеваниями, в частности расстройств, ассоциированных с рецептором брадикинина В1, которые связаны с воспалением или, по меньшей мере частично, обусловлены нейрогенными событиями, таких как заболевания, связанные с хронической болью или состояния с повторяющимися болями, такие как, но не ограничиваясь ими, остеоартрит, ревматоидный артрит, подагра, воспалительное заболевание кишечника и эндометриоз, и заболеваний, связанных с активацией и/или повышающей регуляцией рецептора брадикинина В1 в пораженной ткани, таких как, но не ограничиваясь ими, астма, фиброз в различных тканях или диабет, в виде единственного средства или в комбинации с другими активными компонентами.
Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение относится к химическим соединениям, которые антагонизируют действие рецептора брадикинина В1 человека (название гена BDKRB1, идент. номер гена 623).
Рецептор брадикинина В1 представляет собой мембраносвязанный рецептор, связанный с Gбелком, который соединен с системой вторичных мессенджеров, запускающей увеличение внутриклеточных концентраций кальция. Основной сигнальный путь связан с белком Gq и фосфолипазой С (LeebLundberg, L.M. и др. (2005), Pharmacol. Rev. 57(1): 27-77). Было показано, что активация рецептора брадикинина В1 является проболевым, профиброзным и провоспалительным событием, в то время как антагонисты рецептора брадикинина В1 проявляли четкое противовоспалительное и анальгезирующее действие в различных моделях животных (Gougat, J.B. и др. (2004), J. Pharmacol. Exp. Ther. 309(2): 661-669; Dias, J.P. и др. (2007), Br J. Pharmacol. 152(2): 280-287; Schuelert, N. и др. (2015), Eur. J. Pain. 19(1): 132142). Как следствие активности рецептора брадикинина В1, наблюдали повышенную экспрессию генов и более высокие уровни белка провоспалительных цитокинов, таких как, например, IL-6 и IL-8, которые привлекают и активируют воспалительные лейкоциты, увеличение уровней PGE2 (простагландина 2) и, таким образом, активацию связанного с воспалением простагландинового пути, фосфорилирование и повышающую регуляцию рецепторов TRPV1 (рецептор транзитного потенциала по ваниллоиду 1), которые являются важными медиаторами болевой трансдукции и индукции нейрогенного воспаления (высвобождения нейропептидов в воспаленной ткани) (Phagoo, S.B. и др. (1999). Mol. Pharmacol. 56(2): 325333; Westermann, D. и др. (2009), Diabetes 58(6): 1373-1381; Walsh, D.A. и др. (2006), Curr. Drug. Targets 7(8): 1031-1042; Farkas S. и др. (2011), Drugs of the Future 36(4): 301-319). Агонисты рецептора брадикинина В1 эндогенно продуцируются активированной калликреин-кининовой системой. Эта система состоит из циркулирующих кининогенов, повсеместно экспрессируемых протеолитических ферментов калликреинов, которые активируются повреждением тканей, и кининов, которые образуются с помощью активированных калликреинов из кининогенов (Review Fincham, С.Т. и др. (2009), Expert Opin Ther Pat 19(7): 919-941). Эти кинины (например, брадикинин, калидин, des-Arg9-брадикинин, des-Arg10-калидин) являются провоспалительными пептидами, которые опосредуют сосудистые и болевые реакции на повреждение тканей, с функциями сердечно-сосудистого гомеостаза, сокращения или расслабления гладких мышц, воспаления и ноцицепции. Они проявляют большинство своих действий, взаимодействуя с двумя классами рецепторов, связанных с G-белком, называемыми рецепторами брадикинина 1 и 2. Классификация кининовых рецепторов была первоначально выполнена с помощью фармакологических исследований, впервые проведенных в конце 1970-х гг. В течение 1990-х гг. существование рецепторов брадикинина В1 и В2 было дополнительно подтверждено исследованиями клонирования и делеции генов (Menke, J.G. и др. (1994), J. Biol. Chem. 269(34): 21583-21586). Последние 30 лет исследований кининовой системы показали, что как рецептор брадикинина В1, так и рецептор В2 вовлечены в случаи боли и воспаления (Leeb-Lundberg, L.M. и др. (2005), Pharmacol. Rev. 57(1): 27-77; Marceau, F. (2005), Trends Pharmacol Sci 26(3): 116-118; Marceau, F. (2004), Nat. Rev. Drug. Discov. 3(10): 845-852; Chen, J.J. и др. (2007), Expert Opin Ther Targets 11(1): 21-35).
Было продемонстрировано, что рецептор В2 широко экспрессируется конститутивным образом в большинстве тканей млекопитающих. В отличие от этого, рецептор брадикинина В1 при нормальных условиях в значительной степени конститутивно не экспрессируется, но повышающе регулируется при различных воспалительных состояниях, таких как астма, артрит и остеоартрит, сепсис и диабет 1 типа, а также при некоторых нейропатологических заболеваниях, таких как эпилепсия, удар и рассеянный склероз. Повышающая регуляция рецептора брадикинина В1 может быть индуцирована, например, посредством IL-1e (Phagoo, S.B. и др. (1999), Mol. Pharmacol. 56(2): 325-333) и посредством активации рецептора брадикинина В2 (активации NF-kB, приводящей к экспрессии IL1b в фибробластах) (Leeb-Lundberg, L.M. и др. (2005), Pharmacol. Rev. 57(1): 27-77).
После повышающей регуляции рецептор брадикинина В1 экспрессируется на нейронах, макрофагах, нейтрофилах, фибробластах, клетках гладких мышц и эндотелии сосудов (Fincham, С.Т. и др. (2009), Expert Opin Ther Pat. 19(7): 919-941). Последние результаты исследований свидетельствуют о том, что рецептор брадикинина В1, экспрессируемый в периферической и центральной нервной системе, вовле- 1 039447 чен в процессинг воспалительной боли (Schuelert, N. и др. (2015). Eur. J. Pain. 19(1): 132-142).
В отличие от рецептора брадикинина В2 и многих других GPCR (рецепторы, связанные с G-белком) рецептор брадикинина В1 не демонстрирует индуцированную агонистом интернализацию или соответствующую десенсибилизацию (Prado, G.N. и др. (2002), J. Cell. Physiol. 193(3): 275-286; Eisenbarth, H. и др. (2004), Pain. 110(1-2): 197-204). Активация рецептора брадикинина В1 запускает автоиндукцию рецептора. Это может привести к увеличению воспалительных или индуцирующих боль процессов.
Вследствие этого предполагается, что рецептор брадикинина В1 играет ключевую роль также и при некоторых хронических заболеваниях, включая, но не ограничиваясь ими, диабет, фиброз, воспаление, нейровоспаление, нейродегенерацию, воспалительную боль и нейропатическую боль (Campos, М.М. и др. (2006), Trends Pharmacol Sci 27(12): 646-651; Wang, P.H. и др. (2009), Int. Immunopharmacol. 9(6): 653657; Passos, G.F. и др. (2013), Am. J. Pathol. 182(5): 1740-1749; Gobeil, F. и др. (2014), Peptides 52: 82-89; Huart, A. (2015), Front Pharmacol. 6: 8). Вклад активации рецептора брадикинина В1 в воспалительные и болевые процессы подтверждается демонстрацией того, что мыши с нокаутированным рецептором брадикинина В1 проявляют значительно сниженную ответную реакцию на ноцицептивные и провоспалительные стимулы (Ferreira, J. и др. (2001), Neuropharmacology 41(8): 1006-1012; Ferreira, J. и др. (2005), J. Neurosci 25(9): 2405-2412). Терапевтическое воздействие блокады рецептора брадикинина В1 при заболеваниях, связанных с воспалением, подтверждается также фармакологическими свойствами антагонистов рецептора брадикинина В1, продемонстрированными на многих моделях воспалительной и нейропатической боли (Gougat, J.B. и др. (2004), J. Pharmacol. Exp. Ther. 309(2): 661-669; Fox, А. и др. (2005), Br J. Pharmacol. 144(7): 889-899).
Тот факт, что экспрессия рецептора брадикинина В1 индуцируется в условиях заболевания, явно повышает вероятность того, что терапевтическое применение антагонистов рецептора брадикинина В1 должно быть лишено нежелательных побочных действий. Это свойство подтверждает пригодность антагонистов рецептора брадикинина В1 для лечения доброкачественных заболеваний, таких как эндометриоз, в связи с ожидаемым положительным соотношением риска и пользы. Популяции пациентов с ноцицептивной болью и нейропатической болью велики и обусловлены отдельными тенденциями заболеваний, которые требуют облегчения боли. Хроническая боль от умеренной до тяжелой интенсивности встречается у 19% взрослых европейцев, серьезно влияя на качество их социальной и трудовой жизни (Breivik и др., Eur. J. Pain. 2006 Мау;10(4):287-333). К сожалению, современные методы лечения боли являются лишь частично эффективными, и многие из них вызывают побочные действия, которые влияют на образ жизни, являются изнурительными и/или опасными. Например, нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПВП), такие как аспирин, ибупрофен и индометацин, являются умеренно эффективными против воспалительной боли, но они также токсичны для почек, и высокие дозы склонны вызывать желудочно-кишечное раздражение, язвообразование, кровотечение, провоцировать спутанность сознания и увеличивать риск возникновения сердечно-сосудистых проблем. В особенности, препарат виокс был выведен с рынка в 2004 г. вследствие того, что он повышал риск инфаркта миокарда и удара. Пациенты, получающие опиоиды, часто испытывают спутанность сознания и запоры, а длительное применение опиоидов ассоциировано с толерантностью и зависимостью. Местные анестетики, такие как лидокаин и мексилетин, одновременно подавляют боль и вызывают потерю нормальной чувствительности. Кроме того, при системном применении, местные анестетики ассоциированы с нежелательными действиями на сердечно-сосудистую систему. Таким образом, в настоящее время существует нереализованная потребность в лечении хронической боли в целом.
В особенности в области гинекологической терапии эндометриоз представляет собой заболевание, ассоциированное с хронической тазовой болью, серьезно влияющей на качество жизни пациентов. Во всем мире приблизительно 11% женщин в возрасте 15-49 лет страдают от эндометриоза и еще 6% женщин страдают от симптомов, суггестивных для эндометриоза. Основными симптомами эндометриоза являются хронические или частые тазовые боли, диспареуния, дисхезия, дизурия и субфертильность или бесплодие. Эти симптомы сильно ухудшают качество жизни пациентов. Диагностика заболевания включает полный анамнез, физикальное обследование и лапароскопию. Поскольку окончательное подтверждение эндометриоза может быть выполнено только инвазивно, а симптомы часто являются неспецифичными, среднее время от первых симптомов до постановки диагноза эндометриоза составляет приблизительно 7-10 лет. Таким образом, эндометриоз сложно диагностируется и число женщин с данным заболеванием может быть намного выше, чем предполагалось. Недавно опубликованное исследование EndoCost продемонстрировало, что стоимость потери производительности -€6,298 на одну женщину вдвое превышает объем средств, выделенных на здравоохранение - €3,113 на одну женщину, что обусловлено главным образом необходимостью хирургического вмешательства и мониторинговых визитов (Gao, X. и др. (2006), Fertil Steril 86(6): 1561-1572; Simoens S, и др. Hum Reprod (2012), 27(5): 1292-9; De Graaff А, и др. (2013), Hum Reprod; 28(10): 2677-85).
Эндометриоз характеризуется ростом ткани эндометрия за пределами полости матки с формированием доброкачественных опухолей (очаговых поражений) в пораженной части тела. В зависимости от места поражения и раздражения наблюдаются выраженные болевые симптомы. Повышающая регуляция различных маркеров воспаления, наблюдаемых в пораженной ткани и в брюшинной ткани, подчеркивает
- 2 039447 воспалительный характер заболевания (Stratton, P. и др. (2011), Hum Reprod Update 17(3): 327-346; Gao,
X. и др. (2006), Fertil Steril 86(6): 1561-1572; Laux-Biehlmann и др. (2015), Trends Pharmacol Sci 36(5): 270276).
Рецептор брадикинина B1 был идентифицирован при эндометриозном поражении с помощью иммуно-гистологически-химического (IHC) окрашивания (Yoshino и др. Journal of Reproductive Immunology 112 (2015) 121-140; www.proteinatlas.org), и анализ экспрессии мРНК рецептора брадикинина В1 в пораженной ткани демонстрирует положительную корреляцию с выраженностью боли согласно информации от пациентов с эндометриозом. Данные, описывающие роль рецепторов брадикинина В1 во влиянии на результаты лечения, полученные в модели эндометриоза у мышей (Jingwei, С. и др. (2015), J. Tradit. Chin. Med. 35(2): 184-191), дополнительно подтверждают концепцию лечения эндометриоза с помощью антагонистов рецептора брадикинина В1.
Пациентов с подозрением на эндометриоз вначале лечат нестероидными противовоспалительными лекарственными препаратами (НПВП) или комбинированными пероральными контрацептивами (КПК), которые используются не по утвержденным показаниям. Эта методика задерживает диагностику эндометриоза. Лапароскопия является золотым стандартом для диагностики эндометриоза, которую выполняют, когда первоначальные варианты лечения не дают результатов. Во время лапароскопии, эндометриотические поражения удаляют. Однако эта методика сопровождается высокой частотой рецидивов. Приблизительно у 70% пролеченных пациентов наблюдаются стойкие симптомы, которые не вылечиваются. В настоящее время не доступны лекарственные препараты для длительного применения для пациентов с отсутствием клинического ответа на КПК/П (комбинированные пероральные контрацептивы/прогестин) при лечении эндометриоза, у которых КПК и прогестины не давали результатов. Лечение агонистами гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH), которые применяются в качестве терапии второй линии (без доказательства превосходства над первой линией), разрешено только в виде краткосрочного курса (6 месяцев). После применения агонистов GnRH, системные уровни эстрадиола снижаются вплоть до 90%, что приводит к химической кастрации с менопаузальными побочными действиями, такими как потеря костной массы и приливы. Таким образом, срочно необходимы новые и рассчитанные на длительное применение варианты лечения с ослабленными побочными действиями и высокой эффективностью для пациентов с эндометриозом, у которых отсутствует клинический ответ на КПК/Р.
Исходя из этого уровня техники, антагонисты рецептора брадикинина В1 имеют ценность для лечения расстройств, которые связаны с воспалением или, по меньшей мере частично, обусловлены нейрогенными событиями, таких как заболевания, связанные с хронической болью, или состояния повторяющейся боли, такие как, но не ограничиваясь ими, остеоартрит (Kaufman, G.N. и др. (2011), Arthritis Res Ther 13(3): R76), ревматоидный артрит (Cassim, В. и др. (2009), Rheumatology 48(5): 490-496), подагра (Silva, C.R. и др. (2016), Ann Rheum Dis 75(1): 260-268), ожоговые поражения и солнечный ожог (Eisenbarth, Н. и др. (2004), Pain 110(1-2): 197-204), воспалительное заболевание кишечника, эндометриоз (Yoshino и др. Journal of Reproductive Immunology 112 (2015) 121-140; Laux-Biehlmann и др. (2015), Trends Pharmacol Sci 36(5): 270-276; Jingwei, С. и др. (2015), J. Tradit. Chin. Med. 35(2): 184-191), преэклампсия (Moyes, A.J. и др. (2014), Hypertens Pregnancy 33(2): 177-190), диабетическая нейропатия (Dias, J.P. и др. (2007), Br. J. Pharmacol. 152(2): 280-287), включая нейропатию, связанную с диабетом типа 1 и диабетом типа 2, панкардит (Westermann, D. и др. (2009), Diabetes 58(6): 1373-1381), воспаление почек (Bascands, J. и др. (2009), Biochem Biophys Res Commun 386(2): 407-412), панкреатит и заболевания, связанные с активацией и/или повышающей регуляцией рецептора брадикинина В1 в пораженной ткани, такие как, но не ограничиваясь ими, астма и кашель (Bertram, С.М. и др. (2009), J. Leukoc. Biol. 85(3): 544-552), атеросклероз, диабет (Dias, J.P. и др. (2012), J. Cardiovasc Pharmacol 60(1): 61-69), ожирение, включая метаболический синдром (Dias, J.P. и др. (2012), Diabetes Obes Metab. 14(3): 244-253), заболевания, связанные с атрофией мышц, включая кахексию (Parreiras, E.S. L.T. и др. (2014), Clin. Sci 127(3): 185-194), включая, кроме прочего, кахексию при злокачественном новообразовании, нейропатическая боль (Luiz, А.Р. и др. (2015), Neuroscience 300: 189-200), прурит или зуд (Hosogi, M. и др. (2006), Pain 126(1-3): 16-23), злокачественное новообразование (da Costa, P.L. и др. (2014), Cancer Lett 345(1): 27-38), нейродегенеративные заболевания, такие как боковой амиотрофический склероз (ALS) или заболевание Альцгеймера (Lacoste, и др. (2013) J. Neuroinflammation 10: 57), фиброз тканей сердца (Westermann, D. и др. (2009), Diabetes 58(6): 1373-1381), фиброз тканей почек (Huart, А. и др. (2015), Front Pharmacol. 6: 8) и фиброз тканей легких, синдром сверхактивного мочевого пузыря и цистит (Forner, S. и др. (2012), Br. J. Pharmacol. 167(8): 1737-1752 и Belichard, Р. и др. (1999), Br. J. Pharmacol. 128(1):213-219), нарушенное или болезненное заживление ран (Schremmer-Danninger, Е. и др. (2004), Biol. Chem. 385(11): 1069-1076) и сепсис (Murugesan, P и др. (2016), J. Infect. Dis. 213(4): 532-540).
Несколько новых антагонистов рецептора брадикинина В1 известно из уровня техники (Expert Opinion on Therapeutic Patents (2012), 22:12, 1443-1452). Описаны различные подходы к поиску новых антагонистов рецептора брадикинина В1, в частности, пептидных структур и низкомолекулярных соединений. В особенности в течение последнего десятилетия были исследованы арилсульфонамиды и так называемые циклопропилкарбоксамиды в качестве двух основных типов низкомолекулярных соединений.
- 3 039447
В WO 2003/065789 (Merck) раскрыты антагонисты или обратные агонисты рецептора брадикинина
В1 следующей общей формулы:
которые являются полезными для лечения или предотвращения симптомов, таких как боль и воспаление, ассоциированных с путями брадикинина В1.
Компания Merck разрабатывала антагонист рецептора брадикинина B1 MK-0686 (структура показана ниже)
MK-0686 для потенциального лечения боли и воспаления. Было начато проведение II стадий нескольких исследований у пациентов с остеоартритом и с постгерпетической невралгией. Компания Merck считает, что соединение обладает субоптимальным фармакокинетическим профилем вследствие метаболической лабильности.
Компания Jerini AG, сейчас Shire Group, исследовала активные антагонисты рецептора брадикинина В1, например соединение (см. WO 2009/036996)
которое, как сообщалось, обладает в дополнение к своей активности и приемлемому профилю проникающей способности, подходящей растворимостью в воде и фармакокинетическим профилем у крысы, в то время как его метаболическая стабильность в случае человека была все еще неудовлетворительной (Schaudt M., Locardi E., Zischinsky G., и др., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010;20:1225-8). Компания Jerini выполняла замену циклопропилкарбоксамидного фрагмента на семикарбазидный фрагмент или на пятичленное диаминогетероциклическое кольцо или даже на фрагменты гидроксимочевины без каких-либо пояснений.
Исходя из арилсульфонамидных соединений в качестве антагонистов рецептора брадикинина В1, компания Boehringer Ingelheim сообщила о нескольких циклопропил-карбоксамидах из числа их соединений для дальнейшей разработки, таких как соединение со следующей структурой:
или родственные ему соединения, которые проявили самую высокую аффинность связывания, измеренную на клетках СНО человека, экспрессирующих B1R (Expert Opinion on Therapeutic Patents (2012), 22:12, 1443-1452).
В WO 2012/059776 компания Gedeon Richter сообщала о циклопропилкарбоксамидах следующей формулы:
- 4 039447
О
R
R
где R3 выбирают из (1) -COOR; (2) -CN; (3) -CONRaRb;
Большинство соединений имеют значение Ki ниже 20 нМ для рекомбинантных рецепторов брадикинина человека (экспрессированных в СНО клетках). Раскрыты некоторые индолильные соединения, примером которых является следующее соединение:
В WO 2012/112567 (Джорджтаунский университет) раскрыты низкомолекулярные ингибиторы белка, подобного АТФ/ГТФ связывающему белку 2 (AGBL2), формулы
где Ar означает замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; L отсутствует или означает -(CHR6)-, где R6 означает замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; и R1, R2, R3, R4 и R5, каждый независимо, выбирают из водорода, галогена, гидроксила, циано, нитро, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного амино, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного алкоксила, замещенного или незамещенного арилоксила, замещенного или незамещенного карбонила или замещенного или незамещенного карбоксила. Описанные соединения можно применять в способах лечения или предотвращения злокачественного новообразования и неврологических расстройств, ароматические амиды с группами карбоновой кислоты и циклопропильным фрагментом специально не раскрыты.
В WO 2012/103583 (Bionomics) раскрыты 1,2-циклопропилкарбоксамидные соединения формулы (I)
где R4 выбирают из необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетеро
- 5 039447 циклила или необязательно замещенного арила, и R5 выбирают из водорода или необязательно замещенного алкила. Такие соединения являются полезными для положительной модуляции α-7 никотинового ацетилхолинового рецептора (alpha7nAChR). Публикация WO 2012103583 также относится к применению таких соединений для лечения или предотвращения широкого спектра заболеваний, при которых является благоприятной положительная модуляция alpha7nAChR, включая нейродегенеративные и невропсихиатрические заболевания и воспалительные заболевания. Ц-Циклопропилкарбоксамидные со единения не раскрываются.
В WO 2007/087066 (Vertex) раскрыты новые соединения и их фармацевтически приемлемые композиции, которые являются полезными в качестве модуляторов транспортеров АТФ-связывающей кассеты (ABC) или их фрагментов, включая регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), и которые имеют структуру (I) с бензамидым ядром
где кольцо А означает необязательно замещенный циклоалифатический или необязательно замещенный гетероциклоалифатический фрагмент, и где атомы кольца А, расположенные рядом с С*, представляют собой атомы углерода. R4 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. R1 независимо означает необязательно замещенный С1-С6 алифатический фрагмент, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный С3С10-членный циклоалифатический фрагмент или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалифатический фрагмент, карбокси, амидо, амино, галоген или гидрокси, при условии, что по меньшей мере один R1 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, и указанный R1 присоединен к 3 или 4 положению фенильного кольца. Соединения настоящего изобрете ния не раскрываются.
Таким образом, в описанном выше известном уровне техники не раскрыты соединения общей формулы (I) настоящего изобретения, как определено в данном изобретении, или их изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, гидраты, сольваты или соли, или смеси таковых, как описано и определено в данном изобретении, и которые в дальнейшем называются соединениями настоящего изобретения, или их фармакологическая активность.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I)
R5
(I), в которой R1 представляет собой фенил, 5- или 6-членный гетероарил, где указанный 5-членный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома или содержащих гетероатом групп, независимо выбранных из группы, состоящей из S, N, NH и О, и где указанный 6-членный гетероарил содержит 1 или 2 атома азота, или бициклический 8-10-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома или содержащих гетероатом групп, независимо выбранных из NH, N, О, S, SO и SO2, где указанный R1 необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода 1-3 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, NHR4, N(R4)2, NH(C3-C7-циклоалкил), галоген, CN, NHSO2R4, SO2R4, 5-7-членный лактам или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома или содержащих гетероатом групп, выбранных из NH, -NR4, N, О, S, SO и SO2, и где, независимо, если R1 представляет собой 5-членный гетероарил или бициклический 8-10членный гетероарил, каждый кольцевой атом азота, если присутствует, указанного R1 необязательно замещен заместителем R1b, где R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), С3С7-циклоалкил, SO2R4 или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома или содержащих гетероатом групп, выбранных из NH, -NR4, N, О, S, SO и SO2, и если R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил и/или если R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3- 6 039447
С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и
F, и если R1a и/или R1b представляют собой 4-7-членный гетероциклоалкил, каждый атом углерода указанного 4-7-членного гетероциклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, OR4 и F;
R2 представляет собой
С5-С7-циклоалкил,
-(СН2)р-фенил,
6-членный гетероарил, где указанный 6-членный гетероарил содержит 1 или 2 атома N, где указанный R2 необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода 1-3 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген, ОН или CN, и если R2a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил, указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, OR4 и 1-5 атомов фтора;
р 0 или 1;
R3 представляет собой Н или F;
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора;
R5 представляет собой Н, галоген, CN, C1-C5-алкил или -OC1-C5-алкил, где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил необязательно замещены 1-5 атомами фтора; и
R6 и R7 представляют собой Н или C1-С3-алкил, где указанный C1-С3-алкил, необязательно замещен 1-5 атомами фтора;
или их энантиомеры, диастереомеры, рацематы, соли или смеси таковых.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к применению указанных соединений для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний или расстройств и для лечения болей, которые ассоциированы с такими заболеваниями, а также для лечения воспаления, которое ассоциировано с такими заболеваниями; более того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к применению указанных соединений для лечения или профилактики заболеваний или расстройств и для лечения болей, которые ассоциированы с такими заболеваниями, а также для лечения воспаления, которое ассоциировано с такими заболеваниями.
Было обнаружено, и это составляет основу настоящего изобретения, что указанные соединения настоящего изобретения обладают неожиданными и выгодными свойствами.
В частности, неожиданно было обнаружено, что указанные соединения настоящего изобретения эффективно ингибируют рецептор брадикинина В1. Таким образом, изобретение, в частности, относится к указанным соединениям для применения для лечения или профилактики следующих заболеваний или расстройств:
боль и воспаление, в частности любая(ое) из висцеральной боли, например, связанной с панкреатитом, интерстициальным циститом, синдромом болезненного мочевого пузыря, почечной коликой или простатитом, хронической тазовой боли или боли, связанной с инфильтрирующим эндометриозом;
нейропатической боли, такой как постгерпетическая невралгия, острая опоясывающая боль, боль, связанная с повреждением нерва, -динии, включая вульводинию, фантомные боли в ампутированных конечностях, боль, связанная с авульсией корешков, боль, связанная с радикулопатией, болезненная травматическая мононейропатия, болезненная компрессионная нейропатия, боль, связанная с туннельным синдром запястья, локтевая нейропатия, боль, связанная с синдромом предплюсневого канала, болезненная диабетическая нейропатия, болезненная полинейропатия, невралгия тройничного нерва или боль, связанная с семейной амилоидной полинейропатией;
центральных болевых синдромов, потенциально вызванных практически любым повреждением на любом уровне нервной системы, включая, но не ограничиваясь ими, боль, связанную с инсультом, рассеянным склерозом и повреждением спинного мозга; и послеоперационных болевых синдромов (включая постмастэктомический болевой синдром, постторакотомический болевой синдром, боль культи), боли в костях и суставах (остеоартрит), боли в позвоночнике (включая острую и хроническую боль в нижней части спины, боль в шее, боль, связанную со спинальным стенозом), боли в плече, боли от повторяющихся движений, зубной боли, боли, связанной с воспалением горла, боли, связанной с онкологическим заболеванием, боли при ожогах, включая боль при солнечных ожогах, миофасциальной боли (боль, связанная с повреждением мышц, фибромиалгией), послеоперационной и периоперационной боли (включая, но не ограничиваясь ими, общую хирургию, орто- 7 039447 педическую и гинекологическую хирургию); и острой и хронической боли, хронической тазовой боли, боли, ассоциированной с эндометриозом, боли, ассоциированной с дисменореей (первичной и вторичной), боли, ассоциированной с маточными фиброидами, боли, ассоциированной с вульводинией, а также боли, ассоциированной со стенокардией, или воспалительной боли различного происхождения (включая, но не ограничиваясь ими, боль, ассоциированную с остеоартритом, ревматоидным артритом, ревматическими заболеваниями, тендосиновитом, подагрой, анкилозирующим спондилитом и бурситом);
и заболевания, выбранные из или связанные с любым из гинекологических нарушений, и/или заболеваний или проявлений, и/или симптомов, которые негативно влияют на здоровье женщин, включая эндометриоз, маточные фиброиды, преэклампсию, гормональную недостаточность, спазмы матки или тяжелое менструальное кровотечение;
проблем системы дыхания или экскреции, включая любые случаи воспалительной гиперреактивности дыхательных путей, воспалительные события, ассоциированные с заболеванием дыхательных путей, такие как хроническое обструктивное заболевание легких, астму, включая аллергическую астму (атопичесую или неатопическую), а также бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой, профессиональную бронхиальную астму, обострение астмы вирусной или бактериальной этиологии, другие неаллергические типы астмы и синдром астматического бронхита новорожденных, хроническое обструктивное заболевание легких, включая эмфизему, респираторный дистресс-синдром взрослых, бронхит, пневмонию, кашель, повреждение легких, фиброз легких, аллергический ринит (сезонный и круглогодичный), вазомоторный ринит, ангионевротический отек (включая наследственный ангионевротический отек и лекарственный ангионевротический отек, включая в том числе вызванный ангиотензинконвертирующим ферментом (АСЕ) или АСЕ/ингибиторами нейтральной эндопептидазы, такими как омепатрилат), пневмокониоз, включая алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз, заболевание кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, панкреатит, нефрит, цистит (интерстициальный цистит), синдром болезненного мочевого пузыря, фиброз почек, почечную недостаточность, гиперактивный мочевой пузырь и сверхактивный мочевой пузырь;
дерматологических проблем, включая прурит, зуд, воспалительные расстройства кожи, включая псориаз, экзему и атопический дерматит;
поражения суставов или костей, включая ревматоидный артрит, подагру, остеопороз, остеоартрит и анкилозирующий спондилит;
поражения центральной и периферической нервной системы, включая нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Паркинсона и Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS), эпилепсию, деменцию, головную боль, включая кластерную головную боль, мигрень, включая профилактическое применение и применение в остром периоде, инсульт, закрытую травму головы и рассеянный склероз;
инфицирования, включая ВИЧ-инфицирование и туберкулез;
травмы, ассоциированной с отеком, включая отек головного мозга, ожоги, солнечные ожоги и растяжения или переломы;
отравления, включая алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз с увеитом;
группы диабета или проблем с метаболизмом, как, например, диабет типа 1, диабет типа 2, диабетическая васкулопатия, диабетическая нейропатия, диабетическая ретинопатия, посткапиллярная резистентность или симптомы диабета, ассоциированные с инсулитом (например, гипергликемия, диурез, протеинурия и повышенная экскреция нитритов и калликреина с мочой), диабетический макулярный отек, метаболический синдром, резистентность к инсулину, ожирение, метаболизм жиров или мышечный метаболизм;
кахексии, ассоциированной с или индуцированной любым из следующих заболеваний: злокачественное новообразование, СПИД, глютеновая болезнь, хроническое обструктивное заболевание легких, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, застойная сердечная недостаточность, туберкулез, семейная амилоидная полинейропатия, отравление ртутью (акродиния) и гормональная недостаточность;
проблем сердечно-сосудистой системы, включая застойную сердечную недостаточность, атеросклероз, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и фиброз сердца; и других состояний, включая первичный перитонит, вторичный перитонит, септический шок, сепсис, атрофию мышц, спазмы желудочно-кишечного тракта, доброкачественную гиперплазию предстательной железы и заболевания печени, такие как неалкогольная и алкогольная жировая дистрофия печени, неалкогольный и алкогольный стеатогепатит, фиброз печени или цирроз печени.
Кроме того, соединения настоящего изобретения уменьшают высвобождение цитокинов, связанных с воспалением, подобных IL-6 и IL-8. Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу уменьшения воспаления, связанного с продуцированием цитокинов, который включает стадию введения эффективного количества соединения настоящего изобретения пациенту, нуждающемуся в этом. Изобретение также относится к соединениям согласно изобретению, как определено в данной заявке, для
- 8 039447 применения для лечения заболевания, ассоциированного с увеличенным высвобождением цитокинов, связанных с воспалением, предпочтительно ассоциированного с увеличенным высвобождением IL-6 и/или IL-8.
Условные обозначения к фигурам
Фиг. 1 - действие соединения примера 3 на экспрессию PCNA в очагах поражения в крысиной модели эндометриоза на 4 день.
Фиг. 2 - действие соединения примера 3 на фактор некроза опухолей (TNF) α в очагах поражения в крысиной модели эндометриоза на 4 день.
Фиг. 3 - действие соединения примера 3 на интерлейкин 1 (IL-1) β в очагах поражения в крысиной модели эндометриоза на 4 день.
Фиг. 4 - действие соединения примера 3 на интерлейкин 6 (IL-6) в очагах поражения в крысиной модели эндометриоза на 4 день.
Фиг. 5 - действие соединения примера 3 на интерлейкин 1 (IL-1) α в очагах поражения в крысиной модели эндометриоза на 15 день.
Фиг. 6 - действие соединения примера 3 на интерлейкин 1 (IL-1) β в очагах поражения в крысиной модели эндометриоза на 15 день.
Фиг. 7 - действие соединения примера 3 на сигнал пероксидазы, отражающий инфлюкс нейтрофилов в мышиной модели перитонита.
Фиг. 8 - действие соединения примера 3 на стимуляцию теплом в STZ модели (нагревательная плита).
Фиг. 9 - эффективность соединения примера 3 в отношении сверхактивного мочевого пузыря, измеренная в виде числа мочеиспусканий за час.
Фиг. 10 - AUC во время фазы плато мочеиспусканий, от 4 до 10 ч после перевода в метаболические клетки.
Фиг. 11 - нормированный вес мочевого пузыря.
Фиг. 12 - интервал между сокращениями.
Фиг. 13 - максимальное давление сокращения мочевого пузыря.
Фиг. 14 - влияние лечения соединением примера 3 на тяжесть артрита в крысиной модели AIA. Индекс активности заболевания (А) и толщину сустава (В) оценивали в день инъекции CFA (день 0) и в дальнейшем ежедневно (А) или три раза в неделю (В) после появления первых симптомов (> день 8). Лечение соединением примера 3 (60, 15 или 3 мг/кг QD) начинали с момента индукции артрита. Здоровую контрольную группу (контроль) и AIA группу (AIA) лечили только несущей средой. Данные представлены в виде среднего значения ±SD для n= 8 крыс на группу. Дисперсионный анализ с тестом Даннета, *р < 0.05; **р < 0.01; ***р < 0.005; ****р < 0.001 в сравнении с группой AIA.
Фиг. 15 - действие лечения соединением примера 3 на гипералгезию в крысиной модели AIA. Силу захвата определяли в день инъекции CFA (день 0) и 3 раза в неделю после появления первых симптомов (> день 8). Лечение соединением примера 3 (60, 15 или 3 мг/кг QD) начинали с момента индукции артрита. Здоровую контрольную группу (контроль) и AIA группу (AIA) лечили только несущей средой. Данные представлены в виде среднего значения ±SD для n= 8 крыс на группу. Дисперсионный анализ с тестом Даннета, *р < 0.05; **р < 0.01; ***р < 0.005; ****р < 0.θ01 в сравнении с группой AIA.
Фиг. 16 - схематическое описание операции и вариантов лечения для CCI модели.
Подробное описание изобретения
Термин замещенный означает, что один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме или группе заменены на заместители, выбранные из указанной группы, при условии, что нормальная валентность обозначенного атома при существующих обстоятельствах не превышается. Допустимы комбинации заместителей и/или переменных.
Термин необязательно замещенный означает, что число заместителей может быть равно нулю или отличаться от нуля. Если не указано иное, необязательно замещенные группы могут быть замещены таким числом необязательных заместителей, которое может быть размещено путем замены атома(ов) водорода на заместитель(и), не являющийся(еся) водородом, на любом доступном атоме углерода или азота или серы. Обычно, возможное число необязательных заместителей, если они присутствуют, равно 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 1, 2 или 3.
В контексте настоящей заявки термин один или несколько, например, в определении заместителей соединений общей формулы (I) настоящего изобретения, означает один или множество, вплоть до максимально возможного числа, например, если термин относится к атомам углерода С7-циклоалкила, он относится к 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7. В частности, один или несколько означает 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 1, 2 или 3, еще более предпочтительно 1 или 2.
В случаях, когда группы в соединениях в соответствии с изобретением являются замещенными, указанные группы могут быть монозамещенными или полизамещенными заместителем(ями), если не указано иное. В рамках настоящего изобретения значения всех групп, которые встречаются многократно, являются независимыми друг от друга. Группы в соединениях в соответствии с изобретением могут быть
- 9 039447 замещены одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, в частности одним заместителем.
Термин содержащий, при применении в описании, включает, но не ограничивается, состоящий из.
Термины, упомянутые в настоящем тексте, предпочтительно имеют следующие значения.
Термин атом галогена, галоген, галоген- или Hal- следует понимать в значении атома фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно атома фтора или хлора.
Термин С1-С5-алкил означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, содержащую 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, например метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, втор-бутильную, изобутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, 2-метилбутильную, 1-метилбутильную, 1-этилпропильную, 1,2-диметилпропильную, неопентильную или 1,1-диметилпропильную группу, или ее изомер.
Термин C1-С3-алкил означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, содержащую 1, 2 или 3 атома углерода (C1-С3-алкил), например метильную, этильную, н-пропильную или изопропильную группу.
Термин -ОС1-С5-алкил означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную группу, которая присоединена через атом кислорода, и для которой термин С1-С5-алкил является таким, как определено выше, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, вторбутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси или изопентилокси группу, или ее изомер. Дефис в начале группы указывает место присоединения указанной OC1-С3-алкильной группы к остальной части молекулы.
С3-С7-циклоалкил следует понимать в значении насыщенного, одновалентного, моноциклического или бициклического углеводородного кольца, которое содержит 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода. Указанная С3-С7-циклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную или циклогептильную группу, или бициклическое углеводородное кольцо, например бицикло[2.2.1]гептанильную или бицикло[3.2.0]гептанильную группу. В частности, указанное кольцо содержит 3, 4 или 5 атомов углерода (С3-С5-циклоалкил) или 5, 6 или 7 атомов углерода (С5-С7-циклоалкил).
Термин бициклический циклоалкил включает согласно определению спироциклоалкил, мостиковые и конденсированные бициклоалкильные группы.
Термин спироциклоалкил означает насыщенную, одновалентную, бициклическую углеводородную группу, в которой два кольца имеют один общий кольцевой атом углерода, и где указанная бициклическая углеводородная группа содержит 5, 6, или 7 атомов углерода, причем указанная спироциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через любой из атомов углерода за исключением спиро-атома углерода. Указанная спироциклоалкильная группа означает, например, спиро[2.2]пентил, спиро[2.3]гексил или спиро[2.4]гептил.
Термин конденсированный бициклоалкил означает бициклическое, насыщенное углеводородное кольцо, содержащее суммарно 6 или 7 кольцевых атомов, в котором два кольца имеют два общих расположенных рядом кольцевых атома.
Указанная конденсированная циклоалкильная группа означает, например, бицикло[3.1.0]гексанильную или бицикло[3.2.0]гептанильную группу.
Термин мостиковый бициклоалкил означает бициклическое, насыщенное углеводородное кольцо, содержащее суммарно 6 или 7 кольцевых атомов, в котором два кольца имеют два общих кольцевых атома, которые не расположены рядом.
Указанная мостиковая циклоалкильная группа означает, например, бицикло[2.1.1]гексанильную или бицикло[2.2.1]гептанильную группу.
Термин -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) следует понимать в значении С3-С7-циклоалкильной группы, как определено выше, которая присоединена через любой атом углерода указанной С3-С7циклоалкильной группы к любому атому C1-С3-алкильной группы, как определено выше. Дефис в начале группы указывает место присоединения указанной (С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкильной) группы к остальной части молекулы. Указанные (C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкильные) группы означают, например, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 2-циклопропилэтил, 1циклопропилэтил, 2-циклобутилэтил, 1-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 1-циклопентилэтил, 2циклобутилпропил или 1-циклобутилпропил.
Термин -ОС3-С7-циклоалкил означает насыщенную, одновалентную, моноциклическую группу, которая содержит 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода, где термин С3-С7-циклоалкил определен выше, например циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси или циклогептилокси группу.
Термин гетероциклоалкил следует понимать в значении насыщенного, одновалентного, моноциклического или бициклического углеводородного кольца с указанным числом кольцевых атомов, в котором один или два кольцевых атома углеводородного кольца заменены на один или два гетероатома или содержащие гетероатом группы, независимо выбранные из NH, -NR4, N, О, S, SO и SO2, где R4 представ- 10 039447 ляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора.
4-7-Членный гетероциклоалкил в контексте изобретения означает моноциклический или бициклический, насыщенный гетероцикл, содержащий суммарно 4, 5, 6 или 7 кольцевых атомов, который содержит один или два одинаковых или различных кольцевых гетероатома или содержащих гетероатом групп из ряда NH, -NR4, N, О, S, SO и SO2, где R4 представляет собой С1-С5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора. Указанный 4-7-членный гетероциклоалкил может быть присоединен к остальной части молекулы через кольцевой атом углерода или азота.
Указанный гетероциклоалкил может быть присоединен к остальной части молекулы через атом углерода или азота, если указанный атом азота присутствует.
Примерами моноциклических гетероциклоалкильных групп являются азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, тиоланил, 1,1диоксидотиоланил, 1,2-оксазолидинил, 1,3-оксазолидинил, 1,3-тиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,2-оксазинанил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил, азепанил, 1,4-диазепанил и 1,4-оксазепанил.
В частности, но не ограничиваясь перечисленным, указанный гетероциклоалкил может представлять собой, например, 4-членное кольцо, такое как азетидинил, оксетанил или тиетанил, или 5-членное кольцо, такое как тетрагидрофуранил, диоксолинил, тиоланил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, 1,1-диоксидотиоланил, 1,2-оксазолидинил, 1,3-оксазолидинил или 1,3-тиазолидинил, или 6членное кольцо, такое как тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил или 1,2-оксазинанил, или 7-членное кольцо, такое как азепанил, 1,4-диазепанил или 1,4-оксазепанил.
Термин бициклический гетероциклоалкил включает согласно определению гетероспироциклоалкил, конденсированные и мостиковые гетеробициклоалкильные группы.
Термин гетероспироциклоалкил означает бициклический, насыщенный гетероцикл, содержащий суммарно 6 или 7 кольцевых атомов, в котором два кольца имеют один общий кольцевой атом углерода, где гетероспироциклоалкил содержит один или два одинаковых или различных кольцевых гетероатома или содержащих гетероатом групп из ряда NH, -NR4, N, О, S, SO и SO2, где R4 представляет собой Ci-C5алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора; причем указанная гетероспироциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через любой из атомов углерода, за исключением спиро-атома углерода, или, если присутствует, атом азота.
Указанная гетероспироциклоалкильная группа означает, например, азаспиро[2.3]гексил, азаспиро[2.4]гептанил, азаспиро[3.3]гептил, оксазаспиро[3.3]гептил, тиазаспиро[3.3]гептил, оксаспиро[3.3]гептил, диазаспиро[3.3]гептил или тиазаспиро[3.3]гептил, или один из дальнейших гомологических скелетов, таких как спиро[2.3]-, спиро[2.4]-, спиро[3.3]-.
Термин конденсированный гетероциклоалкил означает бициклический, насыщенный гетероцикл, содержащий суммарно 6 или 7 кольцевых атомов, в котором два кольца имеют два общих расположенных рядом кольцевых атома, причем конденсированный гетероциклоалкил содержит один или два одинаковых или различных кольцевых гетероатома или содержащих гетероатом групп из ряда NH, -NR4, N, О, S, SO и SO2, где R4 представляет собой С1-С5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора; причем указанная конденсированная гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через любой из атомов углерода или, если присутствует, атом азота.
Указанная конденсированная гетероциклоалкильная группа означает, например, 3азабицикло[3.1.0]гексанил или 3-азабицикло[3.2.0]гептанил.
Термин мостиковый гетероциклоалкил означает бициклический, насыщенный гетероцикл, содержащий суммарно 6 или 7 кольцевых атомов, в котором два кольца имеют два общих кольцевых атома, которые не расположены рядом, причем мостиковый гетероциклоалкил содержит один или два одинаковых или различных кольцевых гетероатома или содержащих гетероатом групп из ряда NH, -NR4, N, О, S, SO и SO2, где R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора; причем указанная мостиковая гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через любой из атомов углерода, за исключением атомов углерода, расположенных в голове моста, или, если присутствует, атом азота.
Указанная мостиковая гетероциклоалкильная группа означает, например, азабицикло[2.2.1]гептил, оксазабицикло[2.2.1]гептил, тиазабицикло[2.2.1]гептил или диазабицикло[2.2.1]гептил.
Термин 5-7-членный лактам означает циклические амиды аминокарбоновых кислот, которые имеют структуру 1-азациклоалкан-2-она, или аналоги, которые имеют ненасыщенность или гетероатомы, заменяющие один или несколько атомов углерода кольца, и в которых размер кольца соответствует 5, 6 или 7 атомам кольцевой системы. В частности указанный 5-7-членный лактам означает γ-лактам (гамма-лактам), δ-лактам (дельта-лактам) и ε-лактам (эпсилон-лактам).
Термин гетероарил понимают в значении одновалентной, моноциклической или бициклической углеводородной кольцевой системы, которая имеет по меньшей мере одно ароматическое кольцо, и где по меньшей мере один кольцевой атом одновалентной, моноциклической или бициклической углеводо- 11 039447 родной кольцевой системы может быть заменен по меньшей мере на один гетероатом или содержащую гетероатом группу, такую как NH, N, О, S, SO и SO2. Число атомов кольцевой системы указывается отдельно, как, например, в случае 5- или 6-членного гетероарила.
5- или 6-членный гетероарил понимают в значении одновалентного, моноциклического гетероарила, содержащего 5 или 6 кольцевых атомов, где один, два или три кольцевых атома одновалентной 5членной углеводородной кольцевой системы заменены на один, два или три гетероатома или содержащих гетероатом групп, независимо выбранных из S, N, NH и О; и где один или два кольцевых атома одновалентной 6-членной углеводородной кольцевой системы заменены на один или два атома азота.
Указанный 5-членный гетероарил может быть присоединен через атом углерода или азота, если указанный атом азота присутствует.
Указанная 5- или 6-членная гетероарильная группа может представлять собой 5-членную гетероарильную группу, такую как, например, тиенил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил или тиадиазолил; или 6-членную гетероарильную группу, такую как, например, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил.
В общем и если не указано иное, термин гетероарил включает все его возможные изомерные формы, например таутомеры и позиционные изомеры относительно места присоединения к остальной части молекулы. Таким образом, в качестве нескольких иллюстративных неограничивающих примеров термин пиридинил включает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил; или термин пиримидинил включает пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил и пиримидин-5-ил; или термин пиразолил включает 1Hпиразолил; или термин имидазолил включает Ш-имидазолил и 4H-имидазолил; термин тиофенил включает 2-тиофенил и 3-тиофенил; или термин тиазолил включает 1,3-тиазол-5-ил, 1,3-тиазол-4-ил и 1,3тиазол-2-ил.
Бициклический 8-10-членный гетероарил понимают в значении бициклического, одновалентного, конденсированного гетероарила, содержащего 8, 9 или 10 кольцевых атомов и по меньшей мере одно ароматическое кольцо, где один, два или три кольцевых атома одновалентной, 8-10-членной бициклической углеводородной кольцевой системы заменены на один, два или три гетероатома или содержащих гетероатом групп, независимо выбранных из NH, N, О, S, SO и SO2.
Указанный бициклический 8-10-членный гетероарил может быть присоединен через атом углерода или азота, если указанный атом азота присутствует.
Термин бициклический 8-10-членный гетероарил включает согласно определению конденсированные и мостиковые гетеробициклоалкильные группы.
В частности, бициклический гетероарил выбирают, например, из бензофуранила, бензотиенила, бензотиазолила, тиенопиридинила, тиенопиримидинила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензимидазолила, бензотриазолила, бензотиадиазолила, индазолила, индолила, изоиндолила и т.д. или, например, хинолинила, хиназолинила, изохинолинила и т.д.; индолизинила или циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила и т.д.
Термин Ci-C3, употребляемый по всему данному тексту, следует понимать в значении группы, содержащей конечное число атомов углерода от 1 до 3, т.е. 1, 2 или 3 атома углерода, например, в контексте определения С1-С3-алкила, его следует понимать в значении алкильной группы, содержащей конечное число атомов углерода от 1 до 3, т.е. 1, 2 или 3 атома углерода. Следует также понимать, что указанный термин С1-С3 должен интерпретироваться как любой поддиапазон, содержащийся в нем, например С1-С2 или С2-С3.
Термин С1-С5, употребляемый по всему данному тексту, следует понимать в значении группы, содержащей конечное число атомов углерода от 1 до 5, т.е. 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, например, в контексте определения С1-С5-алкила, его следует понимать в значении алкильной группы, содержащей конечное число атомов углерода от 1 до 5, т.е. 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода. Следует также понимать, что указанный термин С1-С5 должен интерпретироваться как любой поддиапазон, содержащийся в нем, например С1-С5, С2-С5, С3-С4, С2-С3, С2-С4 или С1-С4.
Термин С1-С3, используемый в контексте определения -OC1-С3-алкил, следует понимать в значении алкильной группы, содержащей конечное число атомов углерода от 1 до 3, т.е. 1, 2 или 3 атома углерода.
Подобным образом, упомянутое выше применяется в отношении С1-С4-алкила, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, С1-С2-алкила или С1-С2-алкокси.
Кроме того, в контексте настоящей заявки термин С3-С7, употребляемый по всему данному тексту, следует понимать в значении группы, содержащей конечное число атомов углерода от 3 до 7, т.е. 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода, например, в контексте определения С3-С7-циклоалкила его следует понимать в значении циклоалкильной группы, содержащей конечное число атомов углерода от 3 до 7, т.е. 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода. Следует также понимать, что указанный термин С3-С7 должен интерпретироваться как любой поддиапазон, содержащийся в нем, например С3-С6, С4-С5, С3-С5, С3-С4, С4-С6 или С5-С7; в частности С3-С6.
Более того, в контексте настоящей заявки термин С3-С5, употребляемый в настоящем тексте, например, в контексте определения С3-С5-циклоалкила, означает циклоалкильную группу, содержащую
- 12 039447 конечное число атомов углерода от 3 до 5, т.е. 3, 4 или 5 атомов углерода.
Когда приведен диапазон значений, указанный диапазон охватывает каждое значение и поддиапазон в пределах указанного диапазона.
Например
С1-С6 охватывает Cb С2, С3, С4, С5, С6, Ci-C6, Ci-C5, Ci-C4, Ci-C3, Ci-C2,
C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 и C5-C6;
C2-C6 охватывает C2, C3, C4, C5, C6, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 и C5-C6;
С3-Сю охватывает C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, Сю, С3-Сю, C3-C9, C3-C8, C3c7, c3-c6, c3-c5, c3-c4, c4-c10, c4-c9, c4-c8, c4-c7, c4-c6, c4-c5, c5-c10, c5-c9, c5-c8, c5-c7, c5-c6, c6-c10, c6-c9, c6-c8, c6-c7, с7-Сю, c7-c9, c7-c8, с8-Сю, c8-c9 и C9-C1O;
C3-C8 охватывает C3, C4, C5, C6, C7, C8, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4,
C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-C6, Сб-С8, C6-C7 и C7-C8;
C3-C6 охватывает C3, C4, C5, C6, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, и C5-C6;
C4-C8 охватывает C4, C5, C6, C7, C8, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5C7, C5-C6, C6-C8, C6-C7 и C7-C8;
C4-C7 охватывает C4, C5, C6, C7, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6 и C6-C7;
C4-C6 охватывает C4, C5, C6, C4-C6, C4-C5 и C5-C6;
C5-C10 охватывает C5, C6, C7, C8, C9, C10, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6,
С6-Сю, C6-C9, C6-C8, C6-C7, С7-Сю, C7-C9, C7-C8, С8-Сю, C8-C9 и C9-C10;
C6-Cio охватывает C6, C7, C8, C9, Сю, С6-Сю, C6-C9, C6-C8, C6-C7, С7-Сю,
C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 и C9-C10.
В контексте настоящей заявки термин уходящая группа означает атом или группу атомов, которая вытесняется в химической реакции в виде стабильных частиц, унося с собой связывающие электроны. В частности, такую уходящую группу выбирают из группы, содержащий: галогенид, в частности фторид, хлорид, бромид или йодид, (метилсульфонил)окси, [(трифторметил)сульфонил]окси, [(нонафторбутил)сульфонил]окси, (фенилсульфонил)окси, [(4-метилфенил)сульфонил]окси, [(4-бромфенил)сульфонил]окси, [(4-нитрофенил)сульфонил]окси, [(2-нитрофенил)сульфонил]окси, [(4-изопропилфенил) сульфонил]окси, [(2,4,6-триизопропилфенил)сульфонил]окси, [(2,4,6-триметилфенил)сульфонил]окси, [(4-трет-бутилфенил)сульфонил]окси и [(4-метоксифенил)сульфонил]окси.
Соединения общей формулы (I) могут существовать в виде изотопных вариантов. Таким образом, изобретение включает один или несколько изотопных вариантов соединений общей формулы (I), в частности, содержащих дейтерий соединений общей формулы (I).
Термин изотопный вариант соединения или реагента определяют как соединение, демонстрирующее не природное относительное содержание одного или нескольких изотопов, которые составляют такое соединение.
Термин изотопный вариант соединения общей формулы (I) определяют как соединение общей формулы (I), демонстрирующее не природное относительное содержание одного или нескольких изотопов, которые составляют такое соединение.
Выражение не природное относительное содержание означает относительное содержание такого изотопа, которое является более высоким, чем его распространенность в природе. Сведения касательно распространенностей изотопов в природе, упоминаемых в данном контексте, описаны в документе Isotopic Compositions of the Elements 1997, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998, который включен в данное описание посредством ссылки.
Примеры таких изотопов включают стабильные и радиоактивные изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 11C, 13C, 14C, 15N, 170,18О,32Р, 33Р, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I и 131I соответственно.
Что касается лечения и/или профилактики расстройств, указанных в данной заявке, изотопные варианты соединений общей формулы (I) предпочтительно содержат дейтерий (содержащие дейтерий соединения общей формулы (I)). Изотопные варианты соединений общей формулы (I), в которые были
- 13 039447 включены один или несколько радиоактивных изотопов, таких как Н или С, являются полезными, например, для изучения распределения лекарственного препарата и/или субстрата в ткани. Эти изотопы являются особенно предпочтительными благодаря легкости их включения и способности к обнаружению. Позитронно-активные изотопы, такие как 18F или nC, могут быть включены в соединение общей формулы (I). Такие изотопные варианты соединений общей формулы (I) являются полезными для применения в in vivo визуализации. Содержащие дейтерий и содержащие С соединения общей формулы (I) можно применять в масс-спектрометрических анализах в контексте доклинических или клинических исследований.
Изотопные варианты соединений общей формулы (I) обычно можно получить методами, известными специалисту в данной области техники, такими как методы, описанные на схемах и/или в примерах в данной заявке, путем замены реагента на изотопный вариант указанного реагента, предпочтительно на реагент, содержащий дейтерий. В зависимости от желательных мест дейтерирования в некоторых случаях дейтерий из D2O может быть введен либо непосредственно в соединения, либо в реагенты, которые являются полезными для синтеза таких соединений. Газообразный дейтерий также является полезным реагентом для введения дейтерия в молекулы. Быстрым путем для введения дейтерия является каталитическое дейтерирование олефиновых связей и ацетиленовых связей. Металлические катализаторы (т.е. Pd, Pt и Rh) в присутствии газообразного дейтерия можно применять для прямого обмена дейтерия на водород в функциональных группах, содержащих углеводороды. Множество дейтерированных реагентов и структурных элементов для синтеза являются коммерчески доступными от таких компаний, как, например, C/D/N Isotopes, Квебек, Канада; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Андовер, Массачусетс, США; и CombiPhos Catalysts, Inc., Принстон, Нью-Джерси, США.Термин содержащее дейтерий соединение общей формулы (I) определяют как соединение общей формулы (I), в котором один или несколько атомов водорода заменен(ы) на один или несколько атом(ов) дейтерия и в котором относительное содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении соединения общей формулы (I) выше, чем распространенность дейтерия в природе, которая составляет приблизительно 0.015%. В частности, в содержащем дейтерий соединении общей формулы (I) относительное содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении соединения общей формулы (I) составляет выше чем 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80%, предпочтительно выше чем 90%, 95%, 96% или 97%, еще более предпочтительно в указанном(ых) положении(ях) содержание дейтерия составляет выше чем 98% или 99%. Следует понимать, что относительное содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении не зависит от относительного содержания дейтерия в другом(их) дейтерированном(ых) положении(ях).
Селективное введение одного или нескольких атома(ов) дейтерия в соединение общей формулы (I) может изменить физико-химические свойства (такие как, например, кислотность [C.L. Perrin, и др., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], основность [C.L. Perrin и др., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], липофильность [В. Testa и др., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271] и/или метаболический профиль молекулы и может привести к изменениям отношения количеств исходного соединения к метаболитам или количеств образующихся метаболитов. Такие изменения могут привести к определенным терапевтическим преимуществам и, следовательно, могут быть предпочтительными при некоторых обстоятельствах. Сообщалось о снижении скорости метаболизма и метаболическом переключении, при котором было изменено соотношение метаболитов (А.Е. Mutlib и др., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Эти изменения в воздействии исходного лекарственного средства и метаболитов могут иметь важные последствия в отношении фармакодинамики, переносимости и эффективности содержащего дейтерий соединения общей формулы (I). В некоторых случаях замещение на дейтерий уменьшает или устраняет образование нежелательного или токсичного метаболита и увеличивает образование целевого метаболита (например, Nevirapine: A.M. Sharma и др., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A.E. Mutlib и др., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102; оба документа включены в данное описание посредством ссылки). В других случаях основным эффектом дейтерирования является снижение скорости системного клиренса. В результате этого биологическое время полужизни соединения увеличивается. Потенциальные клинические преимущества будут включать способность к поддержанию одинакового системного воздействия с уменьшенными пиковыми уровнями и повышенными остаточными уровнями. Это может привести к уменьшению побочных действий и повышению эффективности в зависимости от соотношения фармакокинетических/фармакодинамических свойств конкретного соединения. Примерами для такого действия дейтерия являются препараты ML-337 (C.J. Wenthur и др., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208; включен в данное описание посредством ссылки) и оданакатиб (K. Kassahun и др., WO 2012/112363; включен в данное описание посредством ссылки). Сообщалось также о других случаях, в которых сниженные скорости метаболизма приводят к увеличению воздействия лекарственного препарата без изменения скорости системного клиренса (например, рофекоксиб: F. Schneider и др., Arzneim. Forsch./Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais и др., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993; включены в данное описание посредством ссылки). Дейтерированные лекарственные препараты, демонстрирующие это действие, могут характеризоваться пониженными требованиями к дозировке (например, меньшее число доз или более низкая доза для достижения желаемого действия) и/или могут приводить к снижению метаболических нагрузок.
Соединение общей формулы (I) может иметь несколько потенциальных мест атаки для протекания
- 14 039447 метаболизма. Для оптимизации вышеописанных воздействий на физико-химические свойства и метаболический профиль могут быть выбраны содержащие дейтерий соединения общей формулы (I), которые имеют определенную схему обмена одного или нескольких атомов дейтерий-водород. В частности, атом(ы) дейтерия содержащего(их) дейтерий соединения(й) общей формулы (I) присоединяют к атому углерода и/или располагают в тех положениях соединения общей формулы (I), которые являются местами атаки метаболизирующих ферментов, таких как, например, цитохром Р450.
Оптические изомеры можно получить путем разделения рацемических смесей в соответствии с обычными способами, например путем образования диастереоизомерных солей с использованием оптически активной кислоты или основания или образования ковалентных диастереомеров. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дитолуоилвинная и камфорсульфоновая кислота. Смеси диастереоизомеров могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основе их физических и/или химических различий с помощью методов, известных в данной области, например с помощью хроматографии или фракционной кристаллизации. Оптически активные основания или кислоты затем высвобождают из разделенных диастереоизомерных солей. Иной способ разделения оптических изомеров включает использование хиральной хроматографии (например, хиральных ВЭЖХ колонок), с обычной дериватизацией, оптимально выбранной для максимального разделения энантиомеров, или без нее. Подходящие хиральные ВЭЖХ колонки производит фирма Diacel, например Chiracel OD и Chiracel OJ, среди многих других, обычно выбираемых. Также пригодны методы ферментативного разделения, с дериватизацией или без нее. Оптически активные соединения настоящего изобретения также можно получить с помощью хирального синтеза, использующего оптически активные исходные вещества.
С целью разграничить друг от друга различные типы изомеров дается ссылка на правила ИЮПАК, раздел Е (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976), которые тем самым включены в настоящее описание.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде таутомеров.
Настоящее изобретение включает все возможные таутомеры соединений настоящего изобретения в виде отдельных таутомеров или в виде любой смеси указанных таутомеров, в любом соотношении.
Настоящее изобретение также относится к пригодным формам соединений, как раскрыто в данной заявке, таким как гидраты, сольваты и соли, в частности фармацевтически приемлемые соли.
Если в данной заявке используется форма множественного числа для слова соединения, соли, полиморфы, гидраты, сольваты и т.п., то это также следует понимать как одно соединение, соль, полиморф, изомер, гидрат, сольват или т.п.
Под стабильным соединением или стабильной структурой подразумевают соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси и приготовление из него эффективного терапевтического средства.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в виде гидрата, или в виде сольвата, где соединения настоящего изобретения содержат полярные растворители, в частности, воду, метанол или этанол, например в качестве структурного элемента кристаллической решетки соединений. Количество полярных растворителей, в частности воды, может находиться в стехиометрическом или нестехиометрическом соотношении. В случае стехиометрических сольватов, например гидрата, возможны геми- (полу-), моно-, сескви-, ди-, три-, тетра-, пента- и т.д. сольваты или гидраты соответственно. Настоящее изобретение включает все такие гидраты или сольваты.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут существовать в свободном виде, например в виде свободного основания, или в виде свободной кислоты, или в виде цвиттериона, или могут существовать в форме соли. Указанная соль может быть любой солью, или органической или неорганической солью присоединения, в частности любой фармацевтически приемлемой органической или неорганической солью присоединения, обычно используемой в фармацевтическом деле.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к относительно нетоксичной соли присоединения неорганической или органической кислоты к соединению настоящего изобретения. Например, см. S.M. Berge, и др. Pharmaceutical Salts J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19, включенный в данное описание посредством ссылки. Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединений настоящего изобретения может представлять собой, например, соль присоединения кислоты к соединению настоящего изобретения, несущему атом азота, например, в цепи или в кольце, который является достаточно основным, такую как соль присоединения с неорганической кислотой, такой как, например, соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, бисерная, фосфорная или азотная кислота, или с органической кислотой, такой как, например, муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, гексановая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2-(4гидроксибензоил)бензойная, камфорная, коричная, циклопентанпропионовая, диглюконовая, 3-гидрокси2-нафтойная, никотиновая, памоевая, пектиновая, надсерная, 3-фенилпропионовая, пикриновая, пивалевая, 2-гидроксиэтансульфоновая, итаконовая, сульфаминовая, трифторметансульфоновая, додецилсерная, этансульфоновая, бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая, метансульфоновая, 2нафталинсульфоновая, нафталиндисульфоновая, камфорсульфоновая кислота, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, D-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспарагиновая,
- 15 039447 сульфосалициловая, гемисерная или тиоциановая кислота.
Кроме того, другая подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения настоящего изобретения, которое является в достаточной мере кислым, представляет собой соль щелочного металла, например соль натрия или калия, соль щелочно-земельного металла, например соль кальция или магния, соль аммония или соль с органическим основанием, которое дает физиологически приемлемый катион, например соль с N-метилглюкамином, диметилглюкамином, этилглюкамином, лизином, дициклогексиламином, 1,6-гексадиамином, этаноламином, глюкозамином, саркозином, серинолом, трисгидроксиметиламинометаном, аминопропандиолом, основанием Совака, 1-амино-2,3,4-бутантриолом. Кроме того, группы, содержащие основной азот, могут быть кватернизованы такими реагентами, как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутил-хлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил- и дибутил-сульфат; и диамилсульфаты; длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарил-хлориды, -бромиды и -йодиды; аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенетил-бромиды, и другие.
Специалисты в данной области техники далее признают, что соли присоединения кислот к заявленным соединениям можно получить по реакции соединений с подходящей неорганической или органической кислотой с помощью любого из ряда известных методов. Альтернативно, соли щелочных и щелочно-земельных металлов с кислыми соединениями изобретения получают по реакции соединений изобретения с подходящим основанием с помощью множества известных методов.
Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений настоящего изобретения в виде отдельных солей или в виде любой смеси указанных солей, в любом соотношении.
Если не указано иное, соединения настоящего изобретения также относятся к их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам и солям или смесям таковых.
В контексте настоящей заявки термин гидролизующийся in vivo сложный эфир понимают как означающий гидролизующийся in vivo сложный эфир соединения настоящего изобретения, содержащего карбоксильную или гидроксильную группу, например фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с получением исходной кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры в случае указанной карбоксильной группы включают, например, алкиловые, циклоалкиловые и необязательно замещенные фенилалкиловые, в частности бензиловые сложные эфиры, C1-С6-алкоксиметиловые сложные эфиры, например метоксиметиловые, C1-С6-алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например пивалоилоксиметиловые, фталидиловые сложные эфиры, С3-С8-циклоалкоксикарбонилокси-С1-С6-алкиловые сложные эфиры, например 1циклогексилкарбонилоксиэтиловые; 1,3-диоксолен-2-карбонилоксиметиловые сложные эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-карбонилоксиметиловые; и C1-С6-алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтиловые, и могут быть образованы с вовлечением любой карбоксильной группы в соединениях настоящего изобретения. Гидролизующиеся in vivo сложные эфиры соединения настоящего изобретения, содержащего гидроксильную группу, включают неорганические сложные эфиры, такие как сложные эфиры фосфорной кислоты и α-ацилоксиалкиловые эфиры и родственные соединения, которые в результате in vivo гидролиза сложноэфирной группы расщепляются с получением исходной гидроксильной группы. Примеры α-ацилоксиалкиловых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Перечень выбираемых групп, образующих гидролизующийся in vivo сложный эфир в случае гидрокси, включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил, фенилацетил, алкоксикарбонил (с получением алкилкарбонатных сложных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (с получением карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Настоящее изобретение охватывает все такие сложные эфиры.
Более того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы или полиморфы соединений настоящего изобретения, либо в виде отдельных полиморфов, либо в виде смеси более чем одного полиморфа, в любом соотношении.
В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), где
R1 представляет собой фенил,
5- или 6-членный гетероарил, где указанный 5-членный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома или содержащих гетероатом групп, независимо выбранных из группы, состоящей из S, N, NH и О, и где указанный 6-членный гетероарил содержит 1 или 2 атома азота, или бициклический 9-10-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома или содержащих гетероатом групп, независимо выбранных из NH, N, О, S, SO и SO2, где R1 необязательно замещен, как определено для формулы (I).
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой фенил,
5- или 6-членный гетероарил, где указанный 5-членный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома
- 16 039447 или содержащих гетероатом групп, независимо выбранных из группы, состоящей из S, N, NH и О, и где указанный 6-членный гетероарил содержит 1 или 2 атома азота, или бициклический 9-10-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома или содержащих гетероатом групп, независимо выбранных из NH, N, О, S, SO и SO2, где указанный R1 необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, и где, независимо, если R1 представляет собой 5-членный гетероарил или бициклический 9- или 10членный гетероарил, каждый кольцевой атом азота, если присутствует, указанного R1 необязательно замещен заместителем R1b, где R1 представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, и если R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил и/или если R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F; и
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой
6-членный гетероарил, в частности пиридинил, пиримидинил или пиразинил, где указанный R1 необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, и где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, OR4 и F; и где
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиридинил, в частности пиридин-3-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, и где заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей R1a предпочтительно расположен в пара-положеиии к атому углерода, через который пиридинил, в частности пиридин-3-ил, присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, OR4 и F; и где
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиридинил, в частности пиридин-3-ил, замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой метил, этил, циклобутил, метокси, этокси, трифторметил, дифторметил, 1,1дифторэтил, 1,1-дифторпропил или 2,2,2-трифторэтил, и где заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей R1a предпочтительно расположен в пара-положеиии к атому углерода, через который пиридинил, в частности пиридин-3-ил, присоединен к остальной части молекулы.
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиридинил, в частности пиридин-2-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, и где заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей R1a предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который пиридинил, в частности пиридин-2-ил, присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, OR4 и F; и где
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
- 17 039447
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиридинил, в частности пиридин-2-ил, замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где
R1a представляет собой метил, этил, циклобутил, метокси, этокси, трифторметил, дифторметил, 1,1дифторэтил, 1,1-дифторпропил или 2,2,2-трифторэтил, и где заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей R1a предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который пиридинил, в частности пиридин-2-ил, присоединен к остальной части молекулы.
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой 5-членный гетероарил, где указанный 5-членный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома или содержащих гетероатом групп, независимо выбранных из группы, состоящей из S, N, NH и О, в частности пиразолил, тиазолил, имидазолил или тиофенил, где указанный R1 необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алkил)-(С3-С7-циkлоалkил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, и где независимо каждый кольцевой атом азота, если присутствует, указанного R1 необязательно замещен заместителем R1b, где R1b представляет собой C1-C5-алkил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, и если R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алkил)-(С3-С7-циkлоалkил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил и/или если R1b представляет собой C1-C5-алkил, -(С1-С3-алкил)(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, указанные C1-C5-алkил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3С7-циклоалкил), -OC1-C5-алkил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F; и где
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиразолил, в частности пиразол-4-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алkил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алkил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, и где независимо каждый кольцевой атом азота указанного R1 необязательно замещен заместителем R1b, где R1b представляет собой C1-C5-алkил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, и если R1a представляет собой C1-C5-алkил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алkил)-(С3-С7-циkлоалkил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил и/или если R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F; и где
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиразол-4-ил, замещенный по атому азота в положении 1 заместителем R1b, где R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циkлоалкил) или С3-С7-циклоалкил, где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил и -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F; и где
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиразолил, в частности пиразол-4-ил, где указанный R1 необязательно замещен 1 или 2 заместителями R1b, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой С1-С5-алкил, С3-С7-циклоалкил и -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), и где один из указанных заместителей R1b присоединен к атому азота пиразолила в положении 1, предпочтительно присоединен к атому азота пиразол-4-ила в положении 1, и где указанные C1-C5-алkил, С3-С7-циклоалкил и -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F; и где
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиразол-4-ил, замещенный по атому азота в положении 1 С3-С7циклоалкилом, где указанный С3-С7-циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F; и где
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
- 18 039447
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиразол-4-ил, замещенный по атому азота в положении 1 С3-С7циклоалкилом, где указанный С3-С7-циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F; и где
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиразол-4-ил, замещенный по атому азота в положении 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, пропан-2-ила, 2-метилпропила, трет-бутила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутан-2-ила, циклопентила, циклогексила, 1циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-циклобутилметила, 1-(1-метилциклопропил)метила и 2,2,2трифторэтила, в частности этила, пропан-2-ила, 2-метилпропила, бутан-2-ила, циклобутила, циклопентила, 2,2-диметилпропила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-(1-метилциклопропил)метила и 1-циклобутилметила.
Особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиразол-4-ил, замещенный по атому азота в положении 1 циклобутилом.
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазолил, в частности тиазол-5-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F; и где
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазолил, в частности тиазол-5-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, где один из указанных заместителей R1a предпочтительно расположен в мета-положении к атому углерода, через который тиазолил, в частности тиазол-5-ил, присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F; и где
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-5-ил, необязательно замещенный по атому углерода заместителем R1a, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил или -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F; и где
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-5-ил, необязательно замещенный по атому углерода заместителем R1a, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, где указанный заместитель R1a предпочтительно присоединен к атому углерода в положении 2 тиазол-5-ила, и где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил или -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F; и где
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-5-ил, замещенный по атому углерода в положении 2 С3-С7циклоалкилом, где указанный С3-С7-циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F, и где
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-5-ил, замещенный по атому углерода в положении 2 С3-С7циклоалкилом, где указанный С3-С7-циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F, и где
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
- 19 039447
R1 представляет собой тиазол-5-ил, замещенный по атому углерода в положении 2 заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, пропан-2-ила, 2-метилпропила, трет-бутила, бутан-2-ила, циклопропила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутан-2-ила, циклопентила, циклогексила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-циклобутилметила, 1-(1-метилциклопропил) метила и 2,2,2-трифторэтила, в частности этила, пропан-2-ила, 2-метилпропила, бутан-2-ила, циклобутила, циклопентила, 2,2-диметилпропила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-(1-метилциклопропил)метила и 1-циклобутилметила.
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазолил, в частности тиазол-2-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F; и
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-2-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой С1-С5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7циклоалкил, галоген или CN, где один из указанных заместителей R1a предпочтительно присоединен к атому углерода в положении 5 тиазол-2-ила, и где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F; и где
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-2-ил, необязательно замещенный по атому углерода заместителем R1a, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил или -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F; и где
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-2-ил, необязательно замещенный по атому углерода заместителем R1a, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, где указанный заместитель R1a предпочтительно присоединен к атому углерода в положении 5 тиазол-2-ила, и где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил или -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F; и
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-2-ил, замещенный по атому углерода в положении 5 С3-С7циклоалкилом, где указанный С3-С7-циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F; и где
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-2-ил, замещенный по атому углерода в положении 5 С3-С7циклоалкилом, где указанный С3-С7-циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F; и где
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-2-ил, замещенный по атому углерода в положении 5 заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропил, пропан-2-ила, 2-метилпропила, трет-бутила, бутан-2-ила, циклопропила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутан-2-ила, циклопентила, циклогексила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-циклобутилметила, 1-(1-метилциклопропил) метила и 2,2,2-трифторэтила, в частности этила, пропан-2-ила, 2-метилпропила, бутан-2-ила, циклобутила, циклопентила, 2,2-диметилпропила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-(1-метилциклопропил)метила и 1-циклобутилметила.
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
- 20 039447
R1 представляет собой бициклический 9-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома или содержащих гетероатом групп, независимо выбранных из NH, N, О, S, SO и SO2, в частности бензотиофенил, где указанный R1 необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, и где независимо каждый кольцевой атом азота указанного R1 необязательно замещен 1 заместителем R1b, где R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, и если R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил и/или если R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F; и где
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой фенил, пиридинил, пиразолил, тиазолил, имидазолил, тиофенил или бензотиофенил, в частности пиридинил, пиразолил, тиазолил или имидазолил, где указанный R1 необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, и где, независимо, если R1 представляет собой пиразолил, тиазолил или имидазолил, каждый кольцевой атом азота указанного R1 необязательно замещен заместителем R1b, где R1b представляет собой C1-С3-алкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, и если R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил и/или если R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F; и где
R4 имеет такое же значение, как определено выше для общей формулы (I).
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), в которой R4 представляет собой C1-C5-алкил, в частности метил, этил, пропил или бутил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора.
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой R4 представляет собой метил, дифторметил или трифторметил.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), в которой R3 представляет собой Н.
В соответствии с дополнительным аспектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), в которой R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F.
Особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой R5 представляет собой Н.
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой R5 представляет собой F.
Особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой R3 представляет собой Н; и R5 представляет собой Н.
Особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой R3 представляет собой Н; и R5 представляет собой F.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R2 представляет собой
С5-С7-циклоалкил,
-(СН2)р-фенил,
6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 атома N, или где указанный R2 необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-C5алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген, ОН или CN, и если R2a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил, указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и
- 21 039447
-ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, OR4 и F; и где р и R4 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I).
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R2 представляет собой
С5-С7-циклоалкил,
-(СН2)р-фенил или
6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 атома N, где указанный R2 необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-C5алкил, С3-С7-циклоалкил, ОС1-С5-алкил, галоген или CN, где указанные C1-C5-алкил, -OC1-C5-алкил и С3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены ОН, OR4 или 1-5 атомами фтора, и где р и R4 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I).
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R2 представляет собой С5-С7-циклоалкил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой С1-С5-алкил, С3-С7-циклоалкил, OC1-C5-алкил, галоген или CN, где указанные C1-C5-алкил, -OC1-C5-алкил и С3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены ОН, OR4 или 1-5 атомами фтора, и где р и R4 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I).
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R2 представляет собой С5-С7-циклоалкил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой С1-С5-алкил, С3-С7-циклоалкил, OC1-C5-алкил, галоген или CN, где указанные C1-C5-алкил, -OC1-C5-алкил и С3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены ОН, OR4 или 1-5 атомами фтора, и где
R4 имеет такое же значение, как определено для общей формулы (I).
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R2 представляет собой -(СН2)р-фенил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой С1-С5-алкил, С3-С7-циклоалкил, OC1-C5-алкил, галоген или CN, где указанные C1-C5-алкил, -OC1-C5-алкил и С3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены ОН, OR4 или 1-5 атомами фтора, и р и R4 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I).
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, OC1C5-алкил, галоген или CN, где указанные C1-C5-алкил, -OC1-C5-алкил и С3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены ОН, OR или 1-5 атомами фтора, и
R4 имеет такое же значение, как определено для общей формулы (I).
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-C5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены ОН, OR4 или 1-5 атомами фтора, и
R4 имеет такое же значение, как определено для общей формулы (I).
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-С5-алкил, OCi-C5алкил, F или Cl, причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора.
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
- 22 039447
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-С5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает C1-C5алкил, -OC1-C5-алкил или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора.
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R2 представляет собой фенил, замещенный 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-С5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает C1-C5алкил, -OC1-C5-алкил или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы; и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора.
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой метил, трифторметил, трифторметокси, F или Cl, причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает метил, трифторметил, трифторметокси или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы.
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R2 представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 атома N, в частности пиридинил, где указанный R2 необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-C5алкил, OC1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, галоген или CN, где указанные C1-C5-алкил, -OC1-C5-алкил и С3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены ОН, OR4 или 1-5 атомами фтора, и
R4 имеет такое же значение, как определено для общей формулы (I).
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R2 представляет собой пиридинил, в частности пиридин-2-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-C5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены ОН, OR4 или 1-5 атомами фтора, и
R4 имеет такое же значение, как определено для общей формулы (I).
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), в которой р представляет собой 0.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), в которой R6 и R7 представляют собой Н.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой фенил,
5- или 6-членный гетероарил, где указанный 5-членный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома или содержащих гетероатом групп, независимо выбранных из группы, состоящей из S, N, NH и О, и где указанный 6-членный гетероарил содержит 1 или 2 атома азота, или бициклический 9-10-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома или содержащих гетероатом групп, независимо выбранных из NH, N, О, S, SO и SO2, где указанный R1 необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода 1-3 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, NHR4, N(R4)2, NH(С3-С7-циклоалкил), галоген, CN, NHSO2R4, SO2R4, 5-7-членный лактам или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома или содержащих гетероатом групп, выбранных из NH, -NR4, N, О, S, SO и SO2, и где, независимо, если R1 представляет собой 5-членный гетероарил или бициклический 8-10членный гетероарил, каждый кольцевой атом азота, если присутствует, указанного R1 необязательно за- 23 039447 мещен заместителем R1b, где R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), С3С7-циклоалкил, SO2R4 или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома или содержащих гетероатом групп, выбранных из NH, -NR4, N, О, S, SO и SO2, и если R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил и/или если R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F, и если R1a и/или R1b представляют собой 4-7-членный гетероциклоалкил, каждый атом углерода указанного 4-7-членного гетероциклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, OR4 и F,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой фенил,
6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 атома N, где указанный R1 необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циkлоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5алкил и
-ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, OR4 и F,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой 5-членный гетероарил, где указанный 5-членный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома или содержащих гетероатом групп, независимо выбранных из группы, состоящей из S, N, NH и О, в частности пиразолил, тиазолил, имидазолил или тиофенил, где указанный R1 необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циkлоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, и где независимо каждый кольцевой атом азота, если присутствует, указанного R1 необязательно замещен заместителем R1b, которые являются одинаковыми или различными, где R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) и С3-С7-циклоалкил, если R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил и/или если R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиридинил, в частности пиридин-3-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, и где один из указанных заместителей R1a предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который пиридинил, в частности пиридин-3-ил, присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и
- 24 039447
-ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиридинил, в частности пиридин-3-ил, замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой метил, этил, метокси, этокси, циклобутил, трифторметил, дифторметил, 1,1дифторэтил, 1,1-дифторпропил или 2,2,2-трифторэтил, и где заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который пиридинил, в частности пиридин-3-ил, присоединен к остальной части молекулы, и
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиридинил, в частности пиридин-2-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, и где один из указанных заместителей R1a предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который пиридинил, в частности пиридин-2-ил, присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиридинил, в частности пиридин-2-ил, замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой метил, этил, метокси, этокси, циклобутил, трифторметил, дифторметил, 1,1дифторэтил, 1,1-дифторпропил или 2,2,2-трифторэтил, и где заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который пиридинил, в частности пиридин-2-ил, присоединен к остальной части молекулы, и
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиразолил, в частности пиразол-4-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, и где независимо каждый атом азота указанного R1 необязательно замещен заместителем R1b, где R1 представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) и С3-С7-циклоалкил, и если R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил и/или если R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
- 25 039447
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиразолил, в частности пиразол-4-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, и где независимо каждый атом азота указанного R1 необязательно замещен заместителем R1b, которые являются одинаковыми или различными, где R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, и если R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил и/или если R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиразол-4-ил, необязательно замещенный по атому азота 1 заместителем R1b, выбранным из группы, состоящей из С1-С5-алкила, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкила) и С3-С7циклоалкила, где, независимо, указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил и -(С1-С3-алкил)-(С3-С7циклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиразол-4-ил, замещенный по атому азота заместителем R1b, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, пропан-2-ила, 2-метилпропила, циклопропила, третбутила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутан-2-ила, циклопентила, циклогексила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-циклобутилметила, 1-(1-метилциклопропил)метила и 2,2,2-трифторэтила, в частности этила, пропан-2-ила, 2-метилпропила, бутан-2-ила, циклобутила, циклопентила, 2,2-диметилпропила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-(1-метилциклопропил)метила и 1-циклобутилметила,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазолил, в частности тиазол-5-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазолил, в частности тиазол-5-ил, замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-С5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, где один из указанных заместителей R1a предпочтительно расположен в мета-положении к атому
- 26 039447 углерода, через который тиазолил, в частности тиазол-5-ил, присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и
-ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-5-ил, необязательно замещенный по атому углерода заместителем R1a, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, где указанный заместитель R1a предпочтительно присоединен к атому углерода в положении 2 тиазол-5-ила, и где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил и -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-5-ил, замещенный по атому углерода в положении 2 С3-С7циклоалкилом, где указанный С3-С7-циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-5-ил, замещенный по атому углерода в положении 2 заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, пропан-2-ила, 2-метилпропила, циклопропила, трет-бутила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутан-2-ила, циклопентила, циклогексила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-циклобутилметила, 1-(1-метилциклопропил)метила и 2,2,2-трифторэтила, в частности этила, пропан-2-ила, циклопропила, 2-метилпропила, бутан-2-ила, циклобутила, циклопентила, 2,2-диметилпропила, 1-циклопропилметила, 1циклопропилэтила, 1-(1-метилциклопропил)метила и 1-циклобутилметила,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-2-ил, необязательно замещенный по атому углерода заместителем R1a, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, где указанный заместитель R1a предпочтительно присоединен к атому углерода в положении 5 тиазол-2-ила, и где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил и -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-2-ил, замещенный по атому углерода в положении 5 С3-С7циклоалкилом, и где указанный С3-С7-циклоалкил, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F,
- 27 039447
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-2-ил, замещенный по атому углерода в положении 5 заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, пропан-2-ила, циклопропила, 2метилпропила, трет-бутила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутан-2-ила, циклопентила, циклогексила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-циклобутилметила, 1-(1метилциклопропил)метила и 2,2,2-трифторэтила, в частности этила, пропан-2-ила, циклопропила, 2метилпропила, бутан-2-ила, циклобутила, циклопентила, 2,2-диметилпропила, 1-циклопропилметила, 1циклопропилэтила, 1-(1-метилциклопропил)метила и 1-циклобутилметила,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R2 представляет собой
С5-С7-циклоалкил, фенил или
6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 атома N, в частности пиридин-2-ил, где указанный R2 необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-C5алкил, С3-С7-циклоалкил, ОС1-С5-алкил, галоген или CN, где указанные C1-C5-алкил, -OC1-C5-алкил и С3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены ОН, OR4 или 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям общей формулы (I), в которой
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, OC1-C5-алкил, F и Cl, где указанные C1-C5-алкил, -OC1-C5-алкил или С3-С7-циклоалкил, необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям общей формулы (I), в которой
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-С5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям общей формулы (I), в которой
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-С5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает C1-C5алкил, -OC1-C5-алкил или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
- 28 039447
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям общей формулы (I), в которой
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-С5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает C1-C5алкил, -OC1-C5-алкил или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям общей формулы (I), в которой
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой метил, трифторметил, трифторметокси, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает метил, трифторметил, трифторметокси или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиридинил, в частности пиридин-3-ил, необязательно замещенный, как определено для общей формулы (I), и
R2 представляет собой фенил или пиридин-2-ил, в частности фенил, где R2 необязательно замещен, как определено для общей формулы (I),
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиридинил, в частности пиридин-3-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, где заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который пиридинил, в частности пиридин-3-ил, присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, OR4 и F,
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-C5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиридинил, в частности пиридин-3-ил, необязательно замещенный по одно- 29 039447 му или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил),
-OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, где заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который пиридинил, в частности пиридин-3-ил, присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, OR4 и F,
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-С5-алкил, OC1-C5алкил, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиридинил, в частности пиридин-3-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, где заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который пиридинил, в частности пиридин-3-ил, присоединен к остальной части молекулы; и где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, OR4 и F,
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-С5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает C1-C5алкил, -OC1-C5-алкил или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиридинил, в частности пиридин-3-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, где один из указанных заместителей предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который пиридинил, в частности пиридин-3-ил, присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, OR4 и F,
R2 представляет собой фенил, замещенный 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-С5-алкил, OC1-C5-алкил, F и Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает C1-C5алкил, -OC1-C5-алкил или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через
- 30 039447 который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиридинил, в частности пиридин-3-ил, замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой метил, этил, метокси, этокси, циклобутил, трифторметил, дифторметил, 1,1дифторэтил, 1,1-дифторпропил или 2,2,2-трифторэтил, и где заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который пиридинил, в частности пиридин-3-ил, присоединен к остальной части молекулы, и
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой метил, трифторметил, трифторметокси, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает метил, трифторметил, трифторметокси или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиридинил, в частности, пиридин-2-ил, необязательно замещенный, как определено для общей формулы (I),
R2 представляет собой фенил или пиридин-2-ил, в частности фенил, необязательно замещенный, как определено для общей формулы (I),
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиридинил, в частности пиридин-2-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, где заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который пиридинил, в частности, пиридин-2-ил, присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, OR4 и F,
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-С5-алкил, OC1-C5алкил, F или Cl, причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает C1-C5алкил, -OC1-C5-алкил или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей
- 31 039447 формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиридинил, в частности пиридин-2-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил),
-OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, где один из указанных заместителей предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который пиридинил, в частности пиридин-2-ил, присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, OR4 и F,
R2 представляет собой фенил, замещенный 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-С5-алкил, OC1-C5-алкил, F и Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает C1-C5алкил, -OC1-C5-алкил или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиридинил, в частности пиридин-2-ил, замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой метил, этил, метокси, этокси, циклобутил, трифторметил, дифторметил, 1,1дифторэтил, 1,1-дифторпропил или 2,2,2-трифторэтил, и где заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который пиридинил, в частности пиридин-2-ил, присоединен к остальной части молекулы, и
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой метил, трифторметил, трифторметокси, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает метил, трифторметил, трифторметокси или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома или содержащих гетероатом групп, независимо выбранных из группы, состоящей из S, N, NH и О, в частности пиразолил, тиазолил, имидазолил или тиофенил, где R1 необязательно замещен, как определено для общей формулы (I), и
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-C5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил, необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома или содержащих гетероатом групп, независимо выбранных из группы, состоящей из S, N, NH и О, в частности пиразолил, тиазолил, имидазолил или тиофенил, где R1 необязательно замещен, как определено для общей формулы (I), и
- 32 039447
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-С5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома или содержащих гетероатом групп, независимо выбранных из группы, состоящей из S, N, NH и О, в частности пиразолил, тиазолил, имидазолил или тиофенил, где R1 необязательно замещен, как определено для общей формулы (I), и
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-С5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает C1-C5алкил, -OC1-C5-алкил или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома или содержащих гетероатом групп, независимо выбранных из группы, состоящей из S, N, NH и О, в частности пиразолил, тиазолил, имидазолил или тиофенил, где R1 необязательно замещен, как определено для общей формулы (I), и
R2 представляет собой фенил, замещенный 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-С5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает Q-C5алкил, -OC1-C5-алкил или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома или содержащих гетероатом групп, независимо выбранных из группы, состоящей из S, N, NH и О, в частности пиразолил, тиазолил, имидазолил или тиофенил, где R1 необязательно замещен, как определено для общей формулы (I), и
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой метил, трифторметил, трифторметокси, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает метил, трифторметил, трифторметокси или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
- 33 039447
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиразолил, в частности пиразол-4-ил, замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой С1-С5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -ОС1-С5алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, и где независимо каждый атом азота указанного R1 необязательно замещен заместителем R1b, которые являются одинаковыми или различными, где R1b представляет собой С1-С5-алкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, и если R1a представляет собой С1-С5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -ОС1-С5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил и/или если R1b представляет собой С1-С5-алкил, -(С1-С3-алкил)(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, указанные С1-С5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3С7-циклоалкил), -ОС1-С5-алкил и ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F, и
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой С1-С5-алкил, ОС1-С5-алкил, F или Cl, и где указанные С1-С5-алкил и -ОС1-С5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой С1-С5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиразолил, в частности пиразол-4-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой С1-С5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, и где независимо каждый атом азота указанного R1 необязательно замещен заместителем R1b, которые являются одинаковыми или различными, где R1b представляет собой С1-С5-алкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, и если R1a представляет собой С1-С5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил и/или если R1b представляет собой С1-С5-алкил, -(С1-С3-алкил)(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, указанные С1-С5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F, и
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой С1-С5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные С1-С5-алкил и -ОС1-С5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R представляет собой Н или F, в частности Н,
R представляет собой С1-С5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R представляет собой Н, F, С1 или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиразолил, в частности пиразол-4-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой С1-С5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -ОС1-С5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, и где независимо каждый атом азота указанного R1 необязательно замещен заместителем R1b, которые являются одинаковыми или различными, где R1b представляет собой С1-С5-алкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, если R1a представляет собой С1-С5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -ОС1-С5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил и/или если R1 представляет собой С1-С5-алкил, -(С1-С3-алкил)(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, указанные С1-С5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3С7-циклоалкил), -ОС1-С5-алкил и ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F, и
R1 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинако- 34 039447 выми или различными, где R1a представляет собой C1-С5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает C1-C5алкил, -OC1-C5-алкил или Cl, он предпочтительно расположен в napa-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиразолил, в частности пиразол-4-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, и где независимо каждый атом азота указанного R1 необязательно замещен заместителем R1b, которые являются одинаковыми или различными, где R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, если R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил и/или если R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F, и
R2 представляет собой фенил, замещенный 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-С5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает C1-C5алкил, -OC1-C5-алкил или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиразолил, в частности пиразол-4-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, и где независимо каждый атом азота указанного R1 необязательно замещен заместителем R1b, которые являются одинаковыми или различными, где R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, если R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил и/или если R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F, и
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой метил, трифторметил, трифторметокси, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает метил, трифторметил, трифторметокси или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
- 35 039447
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиразол-4-ил, необязательно замещенный по атому азота заместителем R1b, выбранным из группы, состоящей из С1-С5-алкила, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкила) и С3-С7циклоалкила, где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил и -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F,
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой метил, трифторметил, трифторметокси, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает метил, трифторметил, трифторметокси или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиразол-4-ил, замещенный по атому азота заместителем R1b, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, пропан-2-ила, циклопропила, 2-метилпропила, третбутила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутан-2-ила, циклопентила, циклогексила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-циклобутилметила, 1-(1-метилциклопропил)метила и 2,2,2-трифторэтила, в частности этила, пропан-2-ила, 2-метилпропила, бутан-2-ила, циклобутила, циклопентила, 2,2-диметилпропила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-(1-метилциклопропил)метила или 1-циклобутилметила,
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой метил, трифторметил, трифторметокси, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает метил, трифторметил, трифторметокси или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиразол-4-ил, замещенный по атому азота в положении 1 заместителем R1b, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, пропан-2-ила, циклопропила, 2метилпропила, трет-бутила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутан-2-ила, циклопентила, циклогексила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-циклобутилметила, 1-(1метилциклопропил)метила и 2,2,2-трифторэтила, в частности, этила, пропан-2-ила, 2-метилпропила, бутан-2-ила, циклобутила, циклопентила, 2,2-диметилпропила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-(1-метилциклопропил)метила или 1-циклобутилметила,
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой метил, трифторметил, трифторметокси, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает метил, трифторметил, трифторметокси или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и
R3 представляет собой Н,
R5 представляет собой Н, и
R6 и R7 представляют собой Н.
- 36 039447
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиразол-4-ил, замещенный по атому азота в положении 1 заместителем R1b, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, пропан-2-ила, циклопропила, 2метилпропила, трет-бутила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутан-2-ила, циклопентила, циклогексила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-циклобутилметила, 1-(1метилциклопропил)метила и 2,2,2-трифторэтила, в частности этила, пропан-2-ила, 2-метилпропила, бутан-2-ила, циклобутила, циклопентила, 2,2-диметилпропила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-(1-метилциклопропил)метила или 1-циклобутилметила,
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой метил, трифторметил, трифторметокси, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает метил, трифторметил, трифторметокси или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и
R3 представляет собой Н,
R5 представляет собой F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой пиразол-4-ил, замещенный по атому азота заместителем R1b, выбранным из группы, состоящей из C1-C5-алкила, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкила) и С3-С7-циклоалкила, где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил и -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, OR4 и F,
R2 представляет собой С5-С7-циклоалкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-C5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазолил, в частности тиазол-5-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F,
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-C5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазолил, в частности тиазол-5-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, где заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей предпочтительно расположен в мета-положении к атому углерода, через который тиазолил, в частности тиазол-5-ил, присоединен к остальной части молекулы; и
- 37 039447 где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и
-ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F, и
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-С5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-5-ил, где указанный R1 замещен по атому углерода заместителем R1a, выбранным из группы, состоящей из С1-С5-алкила, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкила) и С3-С7циклоалкила, где указанный заместитель R1a предпочтительно присоединен к атому углерода в положении 2 тиазол-5-ила; и где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил и -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F,
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-С5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает C1-C5алкил, -OC1-C5-алкил или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-5-ил, замещенный по атому углерода в положении 2 С3-С7циклоалкилом, где указанный С3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F,
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой метил, трифторметил, трифторметокси, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает метил, трифторметил, трифторметокси или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-5-ил, необязательно замещенный по атому углерода в положении 2 заместителем R1a, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, пропан-2-ила, циклопропила, 2-метилпропила, трет-бутила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутан-2-ила, циклопентила, циклогексила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-циклобутилметила, 1-(1метилциклопропил)метила и 2,2,2-трифторэтила, в частности этила, пропан-2-ила, циклопропила, 2метилпропила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, циклопентила, 1-циклопропилметила, 1циклопропилэтила, 1-(1-метилциклопропил)метила и 1-циклобутилметила,
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинако- 38 039447 выми или различными, где R2a представляет собой метил, трифторметил, трифторметокси, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает метил, трифторметил, трифторметокси или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-5-ил, необязательно замещенный по атому углерода в положении 2 заместителем R1a, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, пропан-2-ила, циклопропила, 2-метилпропила, трет-бутила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутан-2-ила, циклопентила, циклогексила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-циклобутилметила, 1-(1метилциклопропил)метила и 2,2,2-трифторэтила, в частности этила, пропан-2-ила, циклопропила, 2метилпропила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, циклопентила, 1-циклопропилметила, 1циклопропилэтила, 1-(1-метилциклопропил)метила и 1-циклобутилметила,
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой метил, трифторметил, трифторметокси, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает метил, трифторметил, трифторметокси или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы,
R3 представляет собой Н,
R5 представляет собой Н, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-5-ил, необязательно замещенный по атому углерода в положении 2 заместителем R1a, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, пропан-2-ила, циклопропила, 2-метилпропила, трет-бутила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутан-2-ила, циклопентила, циклогексила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-циклобутилметила, 1-(1метилциклопропил)метила и 2,2,2-трифторэтила, в частности этила, пропан-2-ила, циклопропила, 2метилпропила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, циклопентила, 1-циклопропилметила, 1циклопропилэтила, 1-(1-метилциклопропил)метила и 1-циклобутилметила,
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой метил, трифторметил, трифторметокси, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает метил, трифторметил, трифторметокси или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы,
R3 представляет собой Н,
R5 представляет собой F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазолил, в частности тиазол-2-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F,
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-C5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фто- 39 039447 ра,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-2-ил, замещенный по атому углерода заместителем R1a, выбранным из группы, состоящей из C1-C5-алкила, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкила) и С3-С7-циклоалкила, где указанный заместитель R1a предпочтительно присоединен к атому углерода в положении 5 тиазол-2-ила; и где указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил и -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F,
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-С5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает C1-C5алкил, -OC1-C5-алкил или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-2-ил, замещенный по атому углерода в положении 5 С3-С7циклоалкилом, где указанный С3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F,
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой метил, трифторметил, трифторметокси, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает метил, трифторметил, трифторметокси или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-2-ил, необязательно замещенный по атому углерода в положении 5 заместителем R1a, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, пропан-2-ила, циклопропила, 2-метилпропила, трет-бутила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутан-2-ила, циклопентила, циклогексила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-циклобутилметила, 1-(1метилциклопропил)метила и 2,2,2-трифторэтила, в частности этила, пропан-2-ила, циклопропила, 2метилпропила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, циклопентила, 1-циклопропилметила, 1циклопропилэтила, 1-(1-метилциклопропил)метила и 1-циклобутилметила,
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой метил, трифторметил, трифторметокси, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает метил, трифторметил, трифторметокси или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы,
R3 представляет собой Н или F, в частности Н,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
- 40 039447
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-2-ил, необязательно замещенный по атому углерода в положении 5 заместителем R1a, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, пропан-2-ила, циклопропила, 2-метилпропила, трет-бутила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутан-2-ила, циклопентила, циклогексила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-циклобутилметила, 1-(1метилциклопропил)метила и 2,2,2-трифторэтила, в частности этила, пропан-2-ила, циклопропила, 2метилпропила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, циклопентила, 1-циклопропилметила, 1циклопропилэтила, 1-(1-метилциклопропил)метила и 1-циклобутилметила,
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой метил, трифторметил, трифторметокси, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает метил, трифторметил, трифторметокси или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы,
R3 представляет собой Н,
R5 представляет собой Н, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой тиазол-2-ил, необязательно замещенный по атому углерода в положении 5 заместителем R1a, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, пропан-2-ила, циклопропила, 2-метилпропила, трет-бутила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутан-2-ила, циклопентила, циклогексила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-циклобутилметила, 1-(1метилциклопропил)метила и 2,2,2-трифторэтила, в частности этила, пропан-2-ила, циклопропила, 2метилпропила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, циклопентила, 1-циклопропилметила, 1циклопропилэтила, 1-(1-метилциклопропил)метила и 1-циклобутилметила,
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой метил, трифторметил, трифторметокси, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает метил, трифторметил, трифторметокси или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы,
R3 представляет собой Н,
R5 представляет собой F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
Предпочтительными соединениями являются
- 41 039447
2-(1-бензотиофен-2-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота 2-[6-(1,1-дифторпропил)пиридин-3-ил]-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота 2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота 2-(6-этоксипиридин-3-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота 2-(6-этоксипиридин-3-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота 2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-5-({[1-(2-фтор-4метилфенил)циклопропил]карбонил}амино)бензойная кислота
2-[6-(1,1-дифторпропил)пиридин-3-ил]-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота 3-фтор-5-[({ 1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-[6(трифторметил)пиридин-3-ил]бензойная кислота
5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2
[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензойная кислота
- 42 039447
5-({ [1-(4-хлорфенил)циклопропил] карбонил }амино)-2-(1 -циклобутил- 1Н· пиразол-4-ил)-3 -фторбензойная кислота
2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-5-[({1-[4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино] бензойная кислота
2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-5-[({1-[4(трифторметокси)фенил]циклопропил }карбонил)амино]бензойная кислота
2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-({[1-(3,4дифторфенил)циклопропил]карбонил}амино)-3-фторбензойная кислота
2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-5-[({1-[3-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-({[1-(2,4дифторфенил)циклопропил]карбонил}амино)-3-фторбензойная кислота
5-({[1-(4-хлор-2-фторфенил)циклопропил]карбонил}амино)-2-(1циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фторбензойная кислота
2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-5-({[1-(5-фторпиридин-2ил)циклопропил]карбонил }амино)бензойная кислота
2-(1-циклобутил-3-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
5-({[1-(4-хлор-3-фторфенил)циклопропил]карбонил}амино)-2-(1циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)бензойная кислота
2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
5-({[1-(4-хлор-2-фторфенил)циклопропил]карбонил}амино)-2-(1циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)бензойная кислота
5-({[1-(5-хлор-2-фторфенил)циклопропил]карбонил}амино)-2-(1циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)бензойная кислота
2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
- 43 039447
5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]бензойная кислота
5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2 [1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]бензойная кислота
2-(1-т/?ет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
2-(1-т/?ет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]бензойная кислота
5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2 [1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]бензойная кислота
2-[1-(2,2-диметилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
2-[1-(2,2-диметилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
3-фтор-5-({[1-(2-фтор-4-метилфенил)циклопропил] карбонил }амино)-2-[1(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]бензойная кислота
3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-[1-(пропан-2-ил)-1Нпиразол-4-ил]бензойная кислота
3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-[1-(пропан-2-ил)-1Нпиразол-4-ил]бензойная кислота
2-(4-т/?ет-бутил-1Н-имидазол-1-ил)-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
2-(4-т/?ет-бутил-1Н-имидазол-1-ил)-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-[1-(2-метилпропил)-1Нпиразол-4-ил]бензойная кислота
2-[6-(дифторметил)пиридин-3-ил]-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
- 44 039447
2-[6-(дифторметил)пиридин-3-ил]-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино] бензойная кислота 2-[6-(1,1-дифторпропил)пиридин-3-ил]-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота 2-[6-(1,1-дифторпропил)пиридин-3-ил]-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил }карбонил)амино]бензойная кислота 3-хлор-2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
3-хлор-2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота 3-хлор-2-[6-(1,1-дифторпропил)пиридин-3-ил]-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота 3-хлор-2-[6-(1,1-дифторпропил)пиридин-3-ил]-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота 2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-3-метилбензойная кислота 2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-3-метилбензойная кислота
2-[1-(циклобутилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота 2-[1-(циклобутилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота 2-(1-циклопентил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота 2-(1-циклогексил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота 2-(1-циклогексил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота 2-[1-(циклопропилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
2-[1-(циклопропилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
- 45 039447
3-φτορ-5-[({ 1-[2-φτορ-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-(6-метилпиридин-3ил)бензойная кислота
2-{1-[(28)-бутан-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
2-{1-[(2К)-бутан-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
2-{1-[(28)-бутан-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
2-{1-[(2К)-бутан-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота 2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
5-({[1-(4-хлор-2-фторфенил)циклопропил]карбонил}амино)-3-фтор-2-[1(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]бензойная кислота
5-({[1-(4-хлор-2-фторфенил)циклопропил]карбонил}амино)-2-(2циклобутил-1,3-тиазол-5-ил)бензойная кислота
2-(2-циклобутил-1,3-тиазол-5-ил)-5-({[1-(2-фтор-4метилфенил)циклопропил]карбонил}амино)бензойная кислота
2-(2-циклобутил-1,3-тиазол-5-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
2-(2-циклобутил-1,3-тиазол-5-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2{1-[(1-метилциклопропил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}бензойная кислота
5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2 {1-[(1-метилциклопропил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}бензойная кислота
2-{1-[(18)-1-циклопропилэтил]-1Н-пиразол-4-ил}-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота 2-(6-этилпиридин-3-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
- 46 039447
2-(6-этилпиридин-3-ил)-5-[({ 1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
2-(6-этилпиридин-3-ил)-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил ]циклопропил }карбонил)амино]-2-(1-метил-1Н-индазол6-ил)бензойная кислота
2-(2-циклопентил-1,3-тиазол-5-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
2-(2-циклобутил-1,3-тиазол-5-ил)-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойная кислота
3-фтор-5-[({ l-[2-φτop-4(τpиφτopмeτил)φeнил]циκлoπpoπил}κapбoнил)aминo]-2-[l-(2,2,2-τpиφτopэτил)1Н-пиразол-4-ил]бензойная кислота или их энантиомеры, диастереомеры, рацематы, соли, или смеси таковых.
Следует понимать, что настоящее изобретение относится также к любой комбинации предпочтительных вариантов осуществления, описанных выше.
Как упомянуто выше, соединения настоящего изобретения эффективно ингибируют рецептор брадикинина В1 и вследствие этого могут применяться для лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с болью и с воспалением.
Кроме того, соединения настоящего изобретения уменьшают высвобождение цитокинов, связанных с воспалением, подобных IL-6 и IL-8.
Фармацевтические композиции соединений изобретения
Соединения в соответствии с изобретением могут проявлять системную и/или местную активность. Для этой цели они могут быть введены подходящим образом, как, например, пероральным, парентеральным, пульмональным, назальным, сублингвальным, лингвальным, буккальным, ректальным, вагинальным, дермальным, трансдермальным, конъюнктивальным, ушным путем или в виде имплантата или стента.
Для этих путей введения соединения в соответствии с изобретением можно вводить в подходящих лекарственных формах.
Для перорального введения соединения в соответствии с изобретением можно ввести в лекарственные формы, известные в уровне техники, которые доставляют соединения изобретения быстро и/или модифицированным образом, такие как, например, таблетки (непокрытые или покрытые оболочкой таблетки, например, с покрытиями, устойчивыми к желудочному соку или обеспечивающими контролируемое высвобождение, которые растворяются с задержкой или нерастворимы), таблетки, растворяющиеся во рту, пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки с сахарным покрытием, гранулы, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы. В указанные лекарственные формы соединения в соответствии с изобретением можно включать в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме.
Парентеральное введение можно выполнить, избегая стадии абсорбции (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, интраспинально или интралюмбально) или с включением абсорбции (например, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, чрескожно или внутрибрюшинно). Лекарственными формами, которые являются подходящими для парентерального введения, являются, среди прочего, препараты для инъекции и инфузии в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Примерами, которые являются подходящими для других путей введения, являются фармацевтические формы для ингаляции [среди прочего, включающие применение порошковых ингаляторов, небулайзеров], капли в нос, растворы для носа, спреи для носа, таблетки/пленки/облатки/капсулы для лингвального, сублингвального или буккального введения, суппозитории, глазные капли, глазные мази, глазные ванночки, глазные вставки, ушные капли, ушные спреи, ушные порошки, препараты для промывания ушей, ушные тампоны; вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, взбалтываемые смеси), липофильные суспензии, эмульсии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (такие как, например, пластыри), молочко, пасты, пены, присыпки, имплантаты или стенты.
Соединения в соответствии с изобретением могут быть включены в указанные лекарственные формы. Это можно осуществить способом, известным как таковым, путем смешивания с фармацевтически подходящими наполнителями. Фармацевтически подходящие наполнители включают, среди прочего,
- 47 039447 филлеры и носители (такие как, например, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза (такая как, например, Avicel®), лактоза, маннит, крахмал, фосфат кальция (такой как, например, Di-Cafos®)), мазевые основы (такие как, например, вазелиновое масло, парафины, триглицериды, воски, воск шерсти, спирты воска шерсти, ланолин, гидрофильная мазь, полиэтиленгликоли), основы для суппозиториев (такие как, например, полиэтиленгликоли, какао-масло, твердый жир), растворители (такие как, например, вода, этанол, изопропанол, глицерин, пропиленгликоль, жирные масла - триглицериды со средней длиной цепи, жидкие полиэтиленгликоли, парафины), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, диспергаторы или смачиватели (такие как, например, додецилсульфат натрия, лецитин, фосфолипиды, жирные спирты (такие как, например, Lanette®), сложные эфиры сорбита и жирных кислот (такие как, например, Span®), полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбита и жирных кислот (такие как, например, Tween®), полиоксиэтиленовые глицериды жирных кислот (такие как, например, Cremophor®), полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленовые простые эфиры жирных спиртов, глицериновые сложные эфиры жирных кислот, полоксамеры (такие как, например, Pluronic®), буферы, кислоты и основания (такие как, например, фосфаты, карбонаты, лимонная кислота, уксусная кислота, соляная кислота, раствор гидроксида натрия, карбонат аммония, трометамол, триэтаноламин), изотонические средства (такие как, например, глюкоза, хлорид натрия), адсорбенты (такие как, например, высокодисперсный силикагель), повышающие вязкость агенты, гелеобразователи, загустители и/или связующие (такие как, например, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, крахмал, карбомеры, полиакриловые кислоты (такие как, например, Carbopol®), альгинаты, желатин), разрыхлители (такие как, например, модифицированный крахмал, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, натрия крахмалгликолят (такой как, например, Explotab®), поперечно-сшитый поливинилпирролидон, натрий кроскармеллоза (такая как, например, AcDiSol®)), регуляторы потока, смазывающие вещества, скользящие вещества и разделительные смазки для пресс-форм (такие как, например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, высокодисперсный силикагель (такой как, например, Aerosil®)), покрывающие вещества (такие как, например, сахар, шеллак) и пленкообразователи для пленок или диффузионных мембран, которые растворяются быстро или модифицированным образом (например, поливинилпирролидоны (такие как, например, Kollidon®), поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, полиакрилаты, полиметакрилаты, такие как, например, Eudragit®)), вещества для капсул (такие как, например, желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза), синтетические полимеры (такие как, например, полилактиды, полигликолиды, полиакрилаты, полиметакрилаты (такие как, например, Eudragit®), поливинилпирролидоны (такие как, например, Kollidon®), поливиниловые спирты, поливинилацетаты, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли и их сополимеры и блок-сополимеры), пластификаторы (такие как, например, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, глицерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат), вещества, способствующие проникновению, стабилизаторы (такие как, например, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, аскорбат натрия, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, пропилгаллат), консерванты (такие как, например, парабены, сорбиновая кислота, тиомерсал, хлорид бензалкония, ацетат хлоргексидина, бензоат натрия), красители (такие как, например, неорганические пигменты, такие как оксиды железа, диоксид титана), ароматизирующие вещества, подсластители, вещества, корригирующие вкус и/или запах.
Более того, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением, обычно вместе с одним или несколькими фармацевтически подходящим(и) наполнителем(ями), и к ее применению в соответствии с настоящим изобретением.
Комбинированная терапия.
Термин комбинация в настоящем изобретении используется в качестве известного специалистам в данной области техники и может быть представлен в виде фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов.
Термин фиксированная комбинация в настоящем изобретении используется в качестве известного специалистам в данной области техники и его определяют как комбинацию, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют вместе в одной единичной лекарственной форме или в форме единого целого. Одним из примеров фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют в смеси для одновременного введения, как, например, в составе. Другим примером фиксированной комбинации является фармацевтическая комбинация, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют в одной единице в не смешанном состоянии.
Термин нефиксированная комбинация или набор компонентов в настоящем изобретении используется в качестве известного специалистам в данной области техники и его определяют как комбинацию, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент при- 48 039447 сутствуют в более чем одной единице. Одним из примеров нефиксированной комбинации или набора компонентов является комбинация, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют раздельно. Компоненты нефиксированной комбинации или набора компонентов могут быть введены раздельно, последовательно, одновременно, параллельно или хронологически смещено.
Соединения настоящего изобретения могут вводиться в виде единственного фармацевтического средства или в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтическими средствами, где комбинация не вызывает неприемлемые побочные действия.
Например, соединения данного изобретения можно комбинировать с известными гормональными терапевтическими средствами.
В частности, соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации или в качестве сопутствующих препаратов с гормональными контрацептивами. Гормональными контрацептивами являются, например, комбинированные пероральные контрацептивы (КПК) или пилюли, содержащие только прогестин (ПТП), или устройства, содержащие гормоны.
КПК включают, но не ограничиваются перечисленными, противозачаточные пилюли или методы контрацепции, в которых используют комбинацию эстрогена (эстрадиол) и прогестогена (прогестин). Эстрогенная часть в большинстве КПК представляет собой этинилэстрадиол. Некоторые КПК содержат эстрадиол или эстрадиол валерат.
Указанные КПК содержат прогестины норэтинодрел, норэтиндрон, норэтиндрон ацетат, этинодиол ацетат, норгестрел, левоноргестрел, норгестимат, дезогестрел, гестоден, дроспиренон, диеногест или номегестрол ацетат.
Противозачаточные пилюли включают, например, но не ограничиваются перечисленными, препараты ясмин, джес, оба содержащие этинилэстрадиол и дроспиренон; микрогинон или миранова, содержащие левоноргестрел и этинилэстрадиол; препарат марвелон, содержащий этинилэстрадиол и дезогестрел; валетте, содержащий этинилэстрадиол и диеногест; белара и энрика, содержащие этинилэстрадиол и хлормадинонацетат; препарат клайра, содержащий эстрадиол валерат и диеногест в качестве активных компонентов; и зоэли, содержащий эстрадиол и номегестрол.
ПТП представляют собой противозачаточные пилюли, которые содержит только синтетические прогестогены (прогестины) и не содержат эстроген. Они в разговорной речи известны как мини-пили.
ПТП включают, но не ограничиваются перечисленными, препарат чарозетта, содержащий дезогестрел; и микронор, содержащий норэтиндрон.
Другие формы, содержащие только прогестины, представляют собой внутриматочные устройства (ВМУ), как, например, система мирена, содержащая левоноргестрел, или инъекционные формы, например, депо-провера, содержащая ацетат медроксипрогестерона, или импланты, например, импланон, содержащий этоногестрел.
Другие устройства, содержащие гормоны с контрацептивным действием, которые являются подходящими для комбинирования с соединениями настоящего изобретения, представляют собой вагинальные кольца, подобные нуварингу, содержащему этинилэстрадиол и этоногестрел, или трансдермальные системы, подобные контрацептивным пластырям, например, орто-эвра, содержащему этинилэстрадиол и норэлгестромин, или аплик (лисви), содержащему этинилэстрадиол и гестоден.
Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является введение соединения общей формулы (I) в комбинации с КПК или ПТП или другими формами, содержащими только прогестины, а также использование в комбинации с вагинальными кольцами или контрацептивными пластырями, как упомянуто выше.
Более того, соединения настоящего изобретения можно комбинировать с терапевтическими средствами или активными компонентами, которые уже одобрены или которые все еще находятся на стадии разработки, для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с рецептором брадикинина В1 или опосредуются им.
Для лечения и/или профилактики заболеваний мочевыводящих путей соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации или в качестве сопутствующих препаратов с любым веществом, которое может применяться в качестве терапевтического средства при следующих показаниях.
Болезненные состояния мочевыводящих путей, ассоциированные с обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря; состояния недержания мочи, такие как сниженная емкость мочевого пузыря, повышенная частота мочеиспускания, императивное недержание, недержание мочи при напряжении или гиперреактивность мочевого пузыря; доброкачественная гипертрофия предстательной железы; гиперплазия предстательной железы; простатит; детрузорная гиперрефлексия; сверхактивный мочевой пузырь и симптомы, связанные со сверхактивным мочевым пузырем, где указанными симптомами являются, в частности, повышенная частота мочеиспускания, ноктурия, императивный позыв к мочеиспусканию или императивное недержание; тазовая гиперчувствительность; уретрит; простатит; простатодиния; цистит, в частности интерстициальный цистит; синдром болезненного мочевого пузыря; идиопатическая гиперчувствительность мочевого пузыря.
Для лечения и/или профилактики гиперактивного мочевого пузыря и симптомов, связанных с ги- 49 039447 перактивным мочевым пузырем, соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации или в качестве сопутствующих препаратов в дополнение к поведенческой терапии, подобной режиму питания, образу жизни или тренировки мочевого пузыря, с антихолинергическими средствами, подобными оксибутинину, толтеродину, пропиверину, солифенацину, дарифенацину, троспию, фезотердину; агонистами β-3, подобными мирабегрону; нейротоксинами, подобными онаботулинумтоксину А; или антидепрессантами, подобными имипрамину, дулоксетину.
Для лечения и/или профилактики интерстициального цистита и/или синдрома болезненного мочевого пузыря, соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации или в качестве сопутствующих препаратов в дополнение к поведенческой терапии, подобной режиму питания, образу жизни или тренировки мочевого пузыря, с пентозанами подобными элмирону; антидепрессантами, подобными амитриптилину, имипрамину; или антигистаминами, подобными лоратадину.
Для лечения и/или профилактики гинекологических заболеваний соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации или в качестве сопутствующих препаратов с любым веществом, которое может применяться в качестве терапевтического средства при следующих показаниях:
дисменорея, включая первичную и вторичную; диспареуния; эндометриоз; боль, ассоциированная с эндометриозом; симптомы, ассоциированные с эндометриозом, такие как, в частности, дисменорея, диспареуния, дизурия, или дисхезия.
Для лечения и/или профилактики дисменореи, включая первичную и вторичную; диспареунии; эндометриоза и боли, ассоциированной с эндометриозом, соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации с лечением, ингибирующим овуляцию, в частности КПК, как упомянуто выше, или применяться в комбинации с контрацептивными пластырями, подобными орто-эвра или аплик (лисви); или с прогестогенами, подобными диеногесту (визан); или с GnRH, аналогичными, в частности, агонистам и антагонистам GnRH, как, например, лейпрорелин, нафарелин, гозерелин, цетрореликс, абареликс, ганиреликс, дегареликс; или с андрогенами: даназол.
Для лечения и/или профилактики заболеваний, которые ассоциированы с болью, или болевых синдромов, соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации или в качестве сопутствующих препаратов с любым веществом, которое может применяться в качестве терапевтического средства при следующих показаниях:
заболевания или нарушения, ассоциированные с болью, подобные гипералгезии, аллодинии, функциональным расстройствам кишечника (таким как синдром раздраженного кишечника) и артриту (такому как остеоартрит, ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит), синдрому жжения полости рта, ожогам, мигрени или кластерной головной боли, повреждению нерва, травматическому повреждению нерва, посттравматическим повреждениям (включая костные и спортивные травмы), невриту, невралгии, отравлению, ишемическому поражению, интерстициальному циститу, синдрому болезненного мочевого пузыря, вирусной невралгии, невралгии тройничного нерва, нейропатии малых волокон, диабетической нейропатии, хроническому артриту и связанным с ним невралгиям, индуцированным ВИЧ и лечением ВИЧ нейропатиям.
Соединения настоящего изобретения можно комбинировать с другими лекарственными средствами и соединениями, которые предназначены для лечения воспалительных заболеваний, воспалительной боли или общих болевых состояний.
В дополнении к хорошо известным лекарственным средствам, которые уже одобрены и имеются в продаже, соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации с ингибиторами семейства пуринергического рецептора Р2Х (Р2Х3, Р2Х4), с ингибиторами IRAK4 и с антагонистами простаноидного ЕР4 рецептора.
В частности, соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации с лекарственными средствами для лечения эндометриоза, предназначенными для лечения воспалительных заболеваний, воспалительной боли или общих болевых состояний и/или влияющими на пролиферацию эндометрия и связанные с эндометриозом симптомы, а именно с ингибиторами альдо-кето-редуктазы 1С3 (AKR1C3) и с функциональными блокирующими антителами рецептора пролактина.
Соединения настоящего изобретения можно комбинировать с другими лекарственными средствами и соединениями, которые предназначены для лечения, предотвращения или ведения злокачественного новообразования.
В частности, соединения настоящего изобретения могут быть введены в комбинации со следующими компонентами: 131I-chTNT, абареликс, абиратерон, акларубицин, адо-трастузумаб эмтансин, афатиниб, афлиберцепт, алдеслейкин, алемтузумаб, алендроновая кислота, алитретиноин, алтретамин, амифостин, аминоглутетимид, гексил аминолевулинат, амрубицин, амсакрин, анастрозол, анцестим, анетол дитиолетион, ангиотензин II, антитромбин III, апрепитант, арцитумомаб, арглабин, триоксид мышьяка, аспарагиназа, акситиниб, азацитидин, базиликсимаб, белотекан, бендамустин, белиностат, бевацизумаб, бексаротен, бикалутамид, бисантрен, блеомицин, бортезомиб, бусерелин, босутиниб, брентуксимаб ведотин, бусульфан, кабазитаксел, кабозантиниб, фолинат кальция, левофолинат кальция, капецитабин, капромаб, карбоплатин, карфилзомиб, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкин, церитиниб, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цидофовир, цинакалцет, цисплатин, клад
- 50 039447 рибин, клодроновая кислота, клофарабин, копанлисиб, крисантаспас, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дарбепоэтин альфа, дабрафениб, дасатиниб, даунорубицин, децитабин, дегареликс, денилейкин дифтитокс, деносумаб, депреотид, деслорелин, дексразоксан, диброспидий хлорид, диангидрогалактитол, диклофенак, доцетаксел, доласетрон, доксифлуридин, доксорубицин, доксорубицин + эстрон, дронабинол, экулизумаб, эдреколомаб, элиптиний ацетат, элтромбопаг, эндостатин, эноцитабин, энзалутамид, эпирубицин, эпитиостанол, эпоетин альфа, эпоетин бета, эпоетин зета, эптаплатин, эрибулин, эрлотиниб, эсомепразол, эстрадиол, эстрамустин, этопосид, эверолимус, эксеместан, фадрозол, фентанил, филграстим, флуоксиместерон, флоксуридин, флударабин, фторурацил, флутамид, фолиновая кислота, форместан, фосапрепитант, фотемустин, фулвестрант, гадобутрол, гадотеридол, гадотеровая кислота, меглумин, гадоверсетамид, гадоксетовая кислота, нитрат галлия, ганиреликс, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб, глукарпидас, глутоксим, GM-CSF, госерелин, гранисетрон, колониестимулирующий фактор гранулоцитов, дигидрохлорид гистамина, гистрелин, гидроксикарбамид, зерна I-125, лансопразол, ибандроновая кислота, ибритумомаб тиуксетан, ибрутиниб, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, имиквимод, импросульфан, индисетрон, инкадроновая кислота, ингенол мебулат, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, иобитридол, иобенгуан (123I), иомепрол, ипилимумаб, иринотекан, итраконазол, иксабепилон, ланреотид, лапатиниб, ласохолин, леналидомид, ленограстим, лентинан, летрозол, леупрорелин, левамисол, левоноргрестел, натрия левотироксин, лисурид, лобаплатин, ломустин, лонидамин, масопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, меларсопрол, мелфалан, мепитиостан, меркаптопурин, месна, метадон, метотрексат, метоксален, метиламинолевулинат, метилпреднизолон, метилтестостерон, метирозин, мифамуртид, милтефозин, мириплатин, митобронитол, митогуазон, митолактол, митомицин, митотан, митоксантрон, могамулизумаб, молграмостим, мопидамол, гидрохлорид морфина, сульфат морфина, набилон, набиксимолс, нафарелин, налоксон + пентазоцин, налтрексон, нартограстим, недаплатин, неларабин, неридроновая кислота, ниволумабпентетреотид, нилотиниб, нилутамид, ниморазол, нимотузумаб, нимустин, нитракрин, ниволумаб, обинутузумаб, октреотид, офатумумаб, омацетаксин мепесуцинат, омепразол, ондансетрон, опрелвекин, орготейн, орилотимод, оксалиплатин, оксикодон, оксиметолон, озогамицин, р53 генная терапия, паклитаксел, палифермин, зерна палладия-103, палоносетрон, памидроновая кислота, панитумумаб, пантопразол, пазопаниб, пегаспаргаза, ПЭГ-эпоетин бета (метокси ПЭГ-эпоетин бета), пембролизумаб, пегфилграстим, пегинтерферон альфа2b, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломицин, перфлубутан, перфосфамид, пертузумаб, пицибанил, пилокарпин, пирарубицин, пиксантрон, плериксафор, пликамицин, полиглусам, фосфат полиэстрадиола, поливинилпирролидон + гиалуронат натрия, полисахарид-K, помалидомид, понатиниб, натрий порфимер, пралатрексат, преднимустин, преднизон, прокарбазин, прокодазол, пропранолол, хинаголид, рабепразол, ракотумумаб, хлорид радия-223, радотиниб, ралоксифен, ралтитрексед, рамосетрон, рамуцирумаб, ранимустин, расбурикас, разоксан, рефаметиниб, регорафениб, ризедроновая кислота, этидронат рения-186, ритуксимаб, ромидепсин, ромиплостим, ромуртид, ронициклиб, самарий (153Sm) лексидронам, сарграмостим, сатумомаб, секретин, сипулейцел-Т, сизофиран, собузоксан, натрия глицидидазол, сорафениб, станозолол, стрептозоцин, сунитиниб, талапорфин, тамибаротен, тамоксифен, тапентадол, тасонермин, тецелейкин, технеций (99mTc) нофетумомаб-мерпентан, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-октреотид, тегафур, тегафур + гимерацил + отерацил, темопорфин, темозоломид, темсиролимус, тенипозид, тестостерон, тетрофосмин, талидомид, тиотепа, тималфасин, тиротропин альфа, тиогуанин, тоцилизумаб, топотекан, торемифен, тоситумомаб, трабектедин, трамадол, трастузумаб, трастузумаб эмтансин, треосульфан, третиноин, трифлуридин + типирацил, трилостан, трипторелин, траметиниб, трофосфамид, тромбопоэтин, триптофан, убенимекс, валатиниб, валрубицин, вандетаниб, вапреотид, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндесин, винфлунин, винорелбин, висмодегиб, вориностат, ворозол, стеклянные микросферы иттрия-90, зиностатин, зиностатин стималамер, золедроновая кислота или зорубицин.
Более того, соединения настоящего изобретения можно комбинировать с активными компонентами, которые хорошо известны для лечения связанной со злокачественным новообразованием боли и хронической боли. Такие комбинации включают, но не ограничиваются перечисленными, опиоиды II ступени, подобные фосфату кодеина, декстропропоксифену, дигидрокодеину, трамадолу, опиоиды III ступени, подобные морфину, фентанилу, бупренорфину, оксиморфону, оксикодону и гидроморфону; и другие медицинские препараты, применяемые для лечения онкологической боли, подобные стероидам, таким как дексаметезон и метилпреднизолон; бисфосфонаты, подобные этидронату, клодронату, алендронату, ризедронату и золедронату; трициклические антидепрессанты, подобные амитриптилину, кломипрамину, дезипрамину, имипрамину и доксепину; антиаритмические препараты I класса, подобные мексилетину и лидокаину; антиконвульсанты, подобные карбамазепину, габапентину, окскарбазепину, фенитоину, прегабалину, топирамату, алпразоламу, диазепаму, флуразепаму, пентобарбиталу и фенобарбиталу.
В дополнение к упомянутым выше ингибиторы брадикинина В1 согласно изобретению также можно комбинировать с любым из следующих активных компонентов:
активные компоненты для терапии болезни Альцгеймера, например ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, донепезил, ривастигмин, галантамин, такрин), антагонисты NMDA (N-метил-Dаспартат) рецептора (например, мемантин); L-DOPA/карбидопа (L-3,4-дигидроксифенилаланин), ингибиторы СОМТ (катехол-О-метилтрансферазы) (например, энтакапон), агонисты допамина (например, ро
- 51 039447 пинрол, прамипексол, бромокриптин), ингибиторы МАО-В (моноаминооксидазы-В) (например, селегилин), антихолинергические средства (например, тригексифенидил) и антагонисты NMDA (например, амантадин) для лечения болезни Паркинсона; бета-интерферон (IFN-β) (например, IFN e-1b, IFN e-1a авонекс® и бетаферон®), глатирамер ацетат, иммуноглобулины, натализумаб, финголимод и иммуносупрессанты, такие как митоксантрон, азатиоприн и циклофосфамид для лечения рассеянного склероза; вещества для лечения легочных нарушений, например β-2-симпатомиметики (например, сальбутамол), антихолинергические средства (например, гликопирроний), метилксантины (например, теофилин), антагонисты рецептора лейкотриена (например, монтелукаст), ингибиторы PDE-4 (фосфодиэстеразы 4-го типа) (например, рофлумиласт), метотрексат, IgE антитела, азатиоприн и циклофосфамид, содержащие кортизол препараты; вещества для лечения остеоартрита, такие как нестероидные противовоспалительные вещества (НПВП). В дополнение к упомянутым двум терапиям для ревматоидных нарушений, таких как ревматоидный артрит и ювенильный идиопатический артрит, могут быть упомянуты метотрексат и биологические препараты для В-клеточной и Т-клеточной терапии (например, ритуксимаб, абатацепт).
Нейротрофические вещества, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, донепезил), ингибиторы МАО (моноаминооксидазы) (например, селегилин), интерфероны и противосудорожные медикаменты (например, габапентин); активные компоненты для лечения сердечно-сосудистых нарушений, такие как β-блокаторы (например, метопролол), ингибиторы АСЕ (например, беназеприл), диуретические средства (например, гидрохлортиазид), блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин), статины (например, симвастатин); противодиабетические препараты, например, метформин и глибенкламид, сульфонилмочевины (например, толбутамид) и инсулинотерапия для лечения диабета и метаболического синдрома.
Активные компоненты, такие как месалазин, сульфасалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурин или метотрексат, пробиотические бактерии (мутафлор, VSL#3®, Lactobacillus GG, Lactobacillus plantarum, L. acidophilus, L. casei, Bifidobacterium infantis 35624, Enterococcus fecium SF68, Bifidobacterium longum, Escherichia coli Nissle 1917), антибиотики, например ципрофлоксацин и метронидазол, противодиарейные препараты, например лоперамид, или слабительные средства (бисакодил) для лечения хронических воспалительных нарушений кишечника.
Иммуносупрессанты, такие как глюкокортикоиды и нестероидные противовоспалительные вещества (НПВП), кортизон, хлорохин, циклоспорин, азатиоприн, белимумаб, ритуксимаб, циклофосфамид для лечения красной волчанки. В качестве примера, но не для ограничения, ингибиторы кальциневрина (например, такролимус и циклоспорин), ингибиторы деления клеток (например, азатиоприн, мофетила микофенолат, микофеноловая кислота, эверолимус или сиролимус), рапамицин, базиликсимаб, даклизумаб, анти-CD3 антитела, анти-Т-лимфоцитарный глобулин/антилимфоцитарный глобулин для случаев трансплантации органов, аналоги витамина D3, например кальципотриол, такальцитол или кальцитриол, салициловая кислота, мочевина, циклоспорин, метотрексат или эфализумаб для дерматологических нарушений.
Способы лечения.
Настоящие соединения могут использоваться в способе применения соединений настоящего изобретения и их композиций для ингибирования рецептора брадикинина В1.
Настоящие соединения могут использоваться в способе применения соединений настоящего изобретения и их композиций для лечения расстройств и заболеваний у млекопитающих, которые включают, но не ограничиваются перечисленными, заболевания, связанные с болью и воспалением, в частности, выбранные из группы, состоящей из висцеральной боли, например, связанной с панкреатитом, интерстициальным циститом, синдромом болезненного мочевого пузыря, почечной коликой или простатитом, хронической тазовой боли или боли, связанной с инфильтрирующим эндометриозом;
нейропатической боли, такой как постгерпетическая невралгия, острая опоясывающая боль, боль, связанная с повреждением нерва, -динии, включая вульводинию, фантомные боли в ампутированных конечностях, боль, связанная с авульсией корешков, боль, связанная с радикулопатией, болезненная травматическая мононейропатия, болезненная компрессионная нейропатия, боль, связанная с туннельным синдром запястья, локтевая нейропатия, боль, связанная с синдромом предплюсневого канала, болезненная диабетическая нейропатия, болезненная полинейропатия, невралгия тройничного нерва или боль, связанная с семейной амилоидной полинейропатией;
центральных болевых синдромов, потенциально вызванных практически любым повреждением на любом уровне нервной системы, включая, но не ограничиваясь ими, боль, связанную с инсультом, рассеянным склерозом и повреждением спинного мозга;
послеоперационных болевых синдромов (включая постмастэктомический болевой синдром, постторакотомический болевой синдром, боль культи), боли в костях и суставах (остеоартрит), боли в позвоночнике (включая острую и хроническую боль в нижней части спины, боль в шее, боль, связанную со спинальным стенозом), боли в плече, боли от повторяющихся движений, зубной боли, боли, связанной с воспалением горла, боли, связанной с онкологическим заболеванием, боли при ожогах, включая боль при
- 52 039447 солнечных ожогах, миофасциальной боли (боль, связанная с повреждением мышц, фибромиалгией), послеоперационной и периоперационной боли (включая, но не ограничиваясь ими, общую хирургию, ортопедическую и гинекологическую хирургию); и острой и хронической боли, хронической тазовой боли, боли, ассоциированной с эндометриозом, боли, ассоциированной с дисменореей (первичной и вторичной), боли, ассоциированной с маточными фиброидами, боли, ассоциированной с вульводинией, а также боли, ассоциированной со стенокардией, или воспалительной боли различного происхождения (включая, но не ограничиваясь ими, боль, ассоциированную с остеоартритом, ревматоидным артритом, ревматическими заболеваниями, тендосиновитом, подагрой, анкилозирующим спондилитом и бурситом);
и заболеваний, подобных или связанных с заболеванием, выбранным из группы, состоящей из гинекологических нарушений и/или заболеваний или проявлений и/или симптомов, которые негативно влияют на здоровье женщин, включая эндометриоз, маточные фиброиды, преэклампсию, гормональную недостаточность, спазмы матки или тяжелое менструальное кровотечение;
проблем системы дыхания или экскреции, включая любые случаи воспалительной гиперреактивности дыхательных путей, воспалительные события, ассоциированные с заболеванием дыхательных путей, такие как хроническое обструктивное заболевание легких, астму, включая аллергическую астму (атопичесую или неатопическую), а также бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой, профессиональную бронхиальную астму, обострение астмы вирусной или бактериальной этиологии, другие неаллергические типы астмы и синдром астматического бронхита новорожденных, хроническое обструктивное заболевание легких, включая эмфизему, респираторный дистресс-синдром взрослых, бронхит, пневмонию, кашель, повреждение легких, фиброз легких, аллергический ринит (сезонный и круглогодичный), вазомоторный ринит, ангионевротический отек (включая наследственный ангионевротический отек и лекарственный ангионевротический отек, включая в том числе вызванный ангиотензинконвертирующим ферментом (АСЕ) или АСЕ/ингибиторами нейтральной эндопептидазы, такими как омепатрилат), пневмокониоз, включая алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз, заболевание кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, панкреатит, нефрит, цистит (интерстициальный цистит), синдром болезненного мочевого пузыря, фиброз почек, почечную недостаточность, гиперактивный мочевой пузырь и сверхактивный мочевой пузырь;
дерматологических проблем, включая прурит, зуд, воспалительные расстройства кожи, включая псориаз, экзему и атопический дерматит;
поражения суставов или костей, включая ревматоидный артрит, подагру, остеопороз, остеоартрит и анкилозирующий спондилит;
поражения центральной и периферической нервной системы, включая нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Паркинсона и Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS), эпилепсию, деменцию, головную боль, включая кластерную головную боль, мигрень, включая профилактическое применение и применение в остром периоде, инсульт, закрытую травму головы и рассеянный склероз;
инфицирования, включая ВИЧ-инфицирование и туберкулез;
травмы, ассоциированной с отеком, включая отек головного мозга, ожоги, солнечные ожоги и растяжения или переломы;
отравления, включая алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз с увеитом;
группы диабета или проблем с метаболизмом, как, например, диабет типа 1, диабет типа 2, диабетическая васкулопатия, диабетическая нейропатия, диабетическая ретинопатия, посткапиллярная резистентность или симптомы диабета, ассоциированные с инсулитом (например, гипергликемия, диурез, протеинурия и повышенная экскреция нитритов и калликреина с мочой), диабетический макулярный отек, метаболический синдром, резистентность к инсулину, ожирение или метаболизм жиров или мышечный метаболизм;
кахексии, ассоциированной с или индуцированной любым из следующих заболеваний: злокачественное новообразование, СПИД, глютеновая болезнь, хроническое обструктивное заболевание легких, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, застойная сердечная недостаточность, туберкулез, семейная амилоидная полинейропатия, отравление ртутью (акродиния) и гормональная недостаточность;
проблем сердечно-сосудистой системы, включая застойную сердечную недостаточность, атеросклероз, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и фиброз сердца; и других состояний, включая первичный перитонит, вторичный перитонит, септический шок, сепсис, атрофию мышц, спазмы желудочно-кишечного тракта, доброкачественную гиперплазию предстательной железы и заболевания печени, такие как неалкогольная и алкогольная жировая дистрофия печени, неалкогольный и алкогольный стеатогепатит, фиброз печени или цирроз печени.
Предпочтительный вариант относится к способу применения соединений настоящего изобретения и их композиций для лечения гинекологического заболевания, предпочтительно дисменореи, диспареунии или эндометриоза, боли, ассоциированной с эндометриозом, или других симптомов, ассоциированных с
- 53 039447 эндометриозом, где указанные симптомы включают дисменорею, диспареунию, дизурию или дисхезию. В дополнение к этому соединения по изобретению могут использоваться в способе применения соединений настоящего изобретения и их композиций для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита, подагры, нейропатической боли, астмы, кашля, повреждения легких, фиброза легких, пневмонии, фиброза почек, почечной недостаточности, прурита, заболевания раздраженного кишечника, сверхактивного мочевого пузыря, диабета типа 1, диабета типа 2, диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии, диабетического макулярного отека, метаболического синдрома, ожирения, фиброза сердца, кахексии, атрофии мышц, болезни Альцгеймера, синдрома болезненного мочевого пузыря и интерстициального цистита.
Эти расстройства были хорошо охарактеризованы у людей, но также существуют с подобной этиологией у других млекопитающих и могут лечиться путем введения фармацевтических композиций настоящего изобретения.
Термин лечить или лечение, как он указан в данном документе, использован традиционно, например, подразумевает ведение пациента или уход за ним с целью борьбы с состоянием, облегчения, уменьшения, освобождения, улучшения состояния и т.д., заболевания или нарушения, такого как гинекологическое заболевание.
Доза и введение.
На основании стандартных лабораторных методов, известных для оценки соединений, пригодных для лечения нарушений и/или заболеваний, которые опосредуются рецептором брадикинина В1, с помощью стандартных тестов на токсичность и стандартных фармакологических исследований для определения параметров лечения состояний, идентифицированных выше, у млекопитающих, и путем сравнения этих результатов с результатами известных лекарственных средств, которые применяются для лечения этих состояний, может быть легко определена эффективная дозировка соединений настоящего изобретения для лечения каждого желательного показания. Количество активного компонента, подлежащее введению при лечении одного из этих состояний, может широко варьироваться согласно таким рассматриваемым факторам, как конкретное соединение и используемая единица дозировки, способ введения, период лечения, возраст и пол пациента, подвергающегося лечению, и природа и степень состояния, подвергающегося лечению.
Общее количество активного компонента, подлежащее введению, обычно будет варьироваться от приблизительно 0.001 до приблизительно 200 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно от приблизительно 0.01 до приблизительно 20 мг/кг массы тела в сутки. Предпочтительное количество соединения настоящего изобретения для введения находится в диапазоне от 0.1 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в сутки, но не ограничивается им. Клинически пригодные схемы дозирования будут варьироваться от дозирования один-три раза в сутки до дозирования один раз каждые четыре недели. Кроме того, лекарственные каникулы, в течение которых пациент не принимает лекарственное средство на протяжении определенного промежутка времени, могут быть выгодными для общего равновесия между фармакологическим действием и переносимостью. Единичная лекарственная форма может содержать приблизительно от 0.5 до приблизительно 1500 мг активного компонента и может вводиться один или несколько раз в сутки или реже одного раза в сутки. Предпочтительная пероральная единичная лекарственная форма для введения соединений настоящего изобретения включает активный компонент в количестве, но не ограничивается указанным, от 0.1 до приблизительно 10 мг/кг массы тела и вводится от одного-трех раз в сутки до одного раза в неделю. Средняя суточная дозировка для введения путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и использование методик инфузии предпочтительно будет составлять от 0.01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим среднего суточного ректального дозирования предпочтительно будет составлять от 0.01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим среднего суточного вагинального дозирования предпочтительно будет составлять от 0.01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим среднего суточного местного дозирования предпочтительно будет составлять от 0.1 до 200 мг, которые вводят один-четыре раза в сутки. Трансдермальная концентрация будет предпочтительно такой, которая необходима для поддержания суточной дозы от 0.01 до 200 мг/кг. Режим среднего суточного дозирования ингаляцией предпочтительно будет составлять от 0.01 до 100 мг/кг общей массы тела.
Несомненно определенный начальный и продолжающийся режим дозирования для каждого пациента будет варьироваться в зависимости от природы и тяжести состояния, определенного лечащим диагностом, активности определенного используемого соединения, возраста и общего состояния пациента, времени введения, пути введения, скорости выведения лекарственного средства из организма, комбинаций лекарственных средств и т.п. Желательный способ лечения и количество доз соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или композиции могут быть установлены специалистами в данной области с использованием обычных методов экспериментального лечения.
Предпочтительно заболеваниями, которые лечат указанным способом, являются гинекологические нарушения, более предпочтительно дисменорея, диспареуния или эндометриоз, боль, ассоциированная с эндометриозом или другие симптомы, ассоциированные с эндометриозом, где указанные симптомы
- 54 039447 включают дисменорею, диспареунию, дизурию или дисхезию. Другими заболеваниями, которые можно лечить указанным способом, являются остеоартрит, ревматоидный артрит, подагра, нейропатическая боль, астма, кашель, повреждение легких, фиброз легких, пневмония, фиброз почек, почечная недостаточность, прурит, заболевания раздраженного кишечника, сверхактивный мочевой пузырь, диабет типа 1, диабет типа 2, диабетическая нейропатия, диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек, метаболический синдром, ожирение, фиброз сердца, кахексия, атрофия мышц, болезнь Альцгеймера, синдром болезненного мочевого пузыря и интерстициальный цистит.
Предпочтительно способ лечения заболеваний, упомянутых выше, не ограничивается лечением указанного заболевания, а также включает и лечение боли, связанной или ассоциированной с указанными заболеваниями.
Соединения настоящего изобретения можно применять, в частности, для терапии и предотвращения, т.е. профилактики, мочеполового, желудочно-кишечного, респираторного или связанного с болью заболевания, состояния или нарушения.
Методы тестирования конкретного фармакологического или фармацевтического свойства хорошо известны специалистам в данной области техники.
Иллюстративные тестовые эксперименты, описанные в данном документе, служат для иллюстрации настоящего изобретения, и изобретение не ограничено приведенными примерами.
Синтез соединений общей формулы (I) настоящего изобретения.
Соединения общей формулы (I), в которой R1, R2, R3, R5, R6 и R7 принимают значения, как определено для общей формулы (I), можно синтезировать с помощью различных общих методик.
На схеме 1 проиллюстрирован синтез исходя из синтонов формулы (II), где Hal означает Cl, Br или I, причем Br является предпочтительным; и где ALK означает C1-C5-алкил, причем метил, этил и пропил являются предпочтительными). Арилгалогениды общей формулы (II) можно подвергнуть кросссочетанию с бороновыми кислотами общей формулы (III) или альтернативно с их соответствующими пинаколовыми эфирами с получением соединений общей формулы (IV) с помощью Pd-опосредованных реакций (сочетания Сузуки), известных специалистам в данной области техники. Используют подходящий растворитель (например, N,N-дuметuлформαмuд, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и необязательно воду) и основание (такое как триэтиламин, карбонат калия, карбонат цезия) и смесь катализатор-лиганд, например ацетат палладия(П)/трифенилфосфин, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П), бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П) при температурах между 20 и 120°С, предпочтительно при 100°С.
Ароматические амины общей формулы (IV) можно подвергнуть реакции с карбоновыми кислотами общей формулы (V) с помощью методов, известных специалистам в данной области техники с получением амидных соединений общей формулы (VI). Реакция опосредуется путем активации карбоновой кислоты общей формулы (V) реагентами, такими как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI), N-гидроксибензотриазол (НОВТ), гексафторфосфат N-[(диметиламино)-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилиден]-N-метилметанаминия (HATU) или пропилфосфоновый ангидрид (Т3Р). Например, реакцию с HATU проводят в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, дихлорметан или диметилсульфоксид, в присутствии подходящего анилина общей формулы (IV) и третичного амина (такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин) при температурах между -30 и +60°С.
Кроме того, карбоновую кислоту общей формулы (V) можно превратить в соответствующий хлорангидрид карбоновой кислоты с помощью хлорангидрида неорганической кислоты (такого как пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора или тионилхлорид) и затем в амидные соединения общей формулы (VI) в пиридине или растворителе (таком как дихлорметан или N,N-диметилформамид), в присутствии подходящего амина формулы (IV) и третичного амина (например, триэтиламина) при температурах между -30 и +60°С. Сложноэфирный фрагмент соединений общей формулы (VI) затем подвергают превращению, получая конечные целевые соединения общей формулы (I), путем омыления сложноэфирной группы в растворителе (таком как тетрагидрофуран, метанол или N,N-диметилформамид) с использованием подходящего основания (например, водного гидроксида лития или водного гидроксида натрия) при температурах между 0 и +80°С. Альтернативно, сложноэфирные соединения общей формулы (VI) можно превратить в конечные целевые соединения общей формулы (I) путем омыления сложноэфирной группы с использованием подходящей неорганической кислоты (например, хлористоводородной кислоты или серной кислоты) при температурах между 0 и +80°С, обычно при температуре прибл. +60°С.
Арилгалогениды общей формулы (II) являются либо коммерчески доступными, либо могут быть синтезированы специалистами в данной области техники их соответствующих соединений - карбоновых кислот. Например, по реакции соответствующей карбоновой кислоты со спиртом (таким как метанол, этанол или пропанол) в неорганической кислоте (например, хлористоводородной кислоте или серной кислоте) при температурах между 0 и 100°С.
Исходные вещества общей формулы (II) являются либо коммерчески доступными, либо могут быть синтезированы с помощью методов, известных специалистам в данной области техники из подходящих
- 55 039447 предшественников. Например, аминогруппу можно получить путем восстановления соответствующей нитрогруппы водородом в присутствии палладиевого катализатора в растворителях, таких как этанол, этилацетат или их смеси. Альтернативно, нитрогруппу можно восстановить, используя железный порошок в растворителях, таких как метанол или этанол, в присутствии кислоты (такой как соляная или уксусная кислота). Нитрогруппу можно ввести с помощью классических методов, таких как обработка азотной кислотой/серной кислотой или нитратом калия/серной кислотой (с подходящими концентрациями и объемным соотношением) при температурах между 0 и 25°С. Последовательность стадий реакции (восстановление нитрогруппы, реакция Сузуки, образование амида, гидролиз нитрила) может быть изменен подходящим образом.
Карбоновые кислоты общей формулы (V) являются либо коммерчески доступными, либо могут быть синтезированы с помощью методов, известных специалистам в данной области техники из подходящих предшественников. Например, арилциклопропанкарбоновые кислоты можно получить из соответствующего арилацетонитрила путем циклопропанирования 1-бром-2-хлорэтаном (1.5 экв.) в водном основании (таком как раствор гидроксида натрия) в присутствии хлорида бензилтриэтиламмония (0.02 экв.) и последующего кислотного или основного гидролиза нитрила, например, гидроксидом лития в воде или концентрированной хлористоводородной кислотой при температурах между 20 и 100°С.
Схема 1
На схеме 2 проиллюстрирован синтез исходя из синтонов формулы (VII), где Hal означает Cl, Br или I, причем Br является предпочтительным. Арилгалогениды общей формулы (VII) можно подвергнуть кросс-сочетанию с бороновыми кислотами общей формулы (III) или альтернативно с их соответствующими пинаколовыми эфирами с получением соединений общей формулы (VIII) с помощью Pdопосредованных реакций (сочетания Сузуки), известных специалистам в данной области техники. Используют подходящий растворитель (например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и необязательно воду) и основание (такое как карбонат калия или карбонат цезия) и смесь катализатор-лиганд, например ацетат палладия(И)/трифенилфосфин, тетракис(трифенилфосфин) палладий(0), дихлорид бис(трифенилфосфин)-палладия(П), бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(И) при температурах между 20 и 120°С, предпочтительно при 100°С. Нитрогруппу соединения общей формулы (VIII) затем восстанавливают до соответствующего анилина общей формулы (IX) по реакции в атмосфере водорода в присутствии палладиевого катализатора (например, 5-10% палладия на угле) в подходящем растворителе (например, этаноле или этилацетате) при температурах между 0 и 100°С. По аналогии с методиками, описанными для схемы 1, амидное сочетание дает соединения общей формулы (X). Нитрильный фрагмент формулы (X) гидролизуют с получением карбоновой кислоты общей формулы (I) по реакции либо с неорганическим основанием (например, водным гидроксидом лития или водным гидроксидом натрия), либо с неорганической кислотой (например, хлористоводородной кислотой или серной кислотой), необязательно в инертном растворителе (таком как тетрагидрофуран, 1,4диоксан или N,N-диметилформамид) при температурах между 10 и 100°С.
- 56 039447
Схема 2
На схеме 3 проиллюстрирован альтернативный подход, в котором последовательность стадий реакции изменена, и нитрильный фрагмент общей формулы (IX) превращают в сложноэфирную группу в две стадии (где ALK означает метил, этил или пропил) и позже раскрывают в виде функциональной группы карбоновой кислоты. Исходя из синтонов общей формулы (IX), сначала нитрил подвергают превращению в карбоновую кислоту общей формулы (XI) и затем подвергают реакции с подходящим спиртом (таким как метанол, этанол или пропанол) в неорганической кислоте (например, хлористоводородной кислоте или серной кислоте) при температурах между 0 и 100°С с образованием сложноэфирных соединений общей формулы (IV). По аналогии с методиками, описанным для схемы 1, амидное сочетание дает соединения общей формулы (VI), и последующее омыление сложноэфирной группы приводит к получению целевых соединений общей формулы (I).
Схема 3
На схеме 4 проиллюстрирован альтернативный подход к синтезу соединений общей формулы (I), где R1 означает N-присоединенную необязательно замещенную 5-членную гетероарильную группу, например пиразолил или имидазолил, или альтернативно R1 означает N-присоединенную необязательно замещенную бициклическую 8-10-членную гетероарильную группу, например индол. Исходя из синтонов общей формулы (VII) (где Hal означает F, Cl или Br) арилгалогенид можно сначала подвергнуть реакции замещения нуклеофилом общей формулы (XIV) с получением соединения общей формулы (VIII). Замещение проводят в диполярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, диметилсульфоксид или Х,Н-диметилформамид, и в присутствии подходящего основания (например, карбоната калия или гидрида натрия) при температурах между 20 и 100°С, предпочтительно при 60°С. По аналогии с методиками, описанными для схемы 2, восстановление нитрогруппы с последующим образованием амида дает соединения общей формулы (X), которые затем превращают в конечные целевые соединения общей формулы (I) путем гидролиза нитрильной группы.
- 57 039447
Схема 4
На схеме 4 общая формула (XIV) представляет собой R1-H, где R1 означает необязательно замещенную 5-членную гетероарильную группу, присоединенную через кольцевой атом азота к атому водорода, или R1 означает необязательно замещенный бициклический 8-10-членный гетероарил, присоединенный через кольцевой атом азота к атому водорода.
На схеме 5 проиллюстрирован альтернативный подход для синтеза соединений общей формулы (I), где R1 означает N-присоединенную необязательно замещенную 5-членную гетероарильную группу, например пиразолил или имидазолил, или альтернативно R1 означает N-присоединенную необязательно замещенную бициклическую 8-10-членную гетероарильную группу, например индол. Исходя из синтонов общей формулы (XII) (где Hal означает F, Cl или Br; и где ALK означает метил, этил или пропил), арилгалогенид можно сначала подвергнуть реакции замещения нуклеофилом общей формулы (XIV) с получением соединения общей формулы (XIII). Замещение проводят в диполярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид, и в присутствии подходящего основания (например, карбоната калия или гидрида натрия) при температурах между 20 и 100°С, предпочтительно при 60°С. По аналогии с методиками, описанными для схемы 2, восстановление нитрогруппы дает соединения общей формулы (IV), последующее амидное сочетание дает соединения общей формулы (VI), и последующее омыление сложноэфирной группы приводит к получению целевых соединений общей формулы (I).
Схема 5
На схеме 5 общая формула (XIV) представляет собой R1-H, где R1 означает необязательно замещенную 5-членную гетероарильную группу, присоединенную через кольцевой атом азота к атому водорода, или R1 означает необязательно замещенный бициклический 8-10-членный гетероарил, присоединенный через кольцевой атом азота к атому водорода.
На схеме 6 проиллюстрирован синтез, исходя из синтонов формулы (XV), где Hal означает Br или I, причем Br является предпочтительным. Арилгалогениды общей формулы (XV) можно подвергнуть кросс-сочетанию с бороновыми кислотами общей формулы (III) или альтернативно с их соответствующими пинаколовыми эфирами с получением соединений общей формулы (XVI) с помощью Pdопосредованных реакций (сочетания Сузуки), известных специалистам в данной области техники. Используют подходящий растворитель (например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и необязательно воду) и основание (такое как триэтиламин, карбонат калия, карбонат цезия) и смесь катализатор-лиганд, например ацетат палладия(П)/трифенилфосфин, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорид бис(трифенилфосфин)-палладия(П), бис(дифенилфосфино)
- 58 039447 ферроцендихлорпалладий(П) при температурах между 20 и 120°С, предпочтительно при 100°С. Хлоргруппу соединения общей формулы (XVI) подвергают превращению в нитрильную группу с получением соединений общей формулы (IX), с помощью Pd-опосредованных реакций цианирования ферроцианидом калия, известных специалистам в данной области техники. Используют подходящую смесь растворителей (например, 1,4-диоксан или тетрагидрофуран и необязательно воду) и основание (такое как ацетат калия) и смесь катализатор-лиганд (например, трис[дибензилиденацетон]дипалладий/дициклогексил [2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфан) при температурах между 20 и 120°С, обычно при 100°С. По аналогии с методиками, описанными для схемы 3, нитрильный фрагмент общей формулы (IX) подвергают превращению с получением карбоновой кислоты общей формулы (XI), и затем ее подвергают реакции с подходящим спиртом (таким как метанол, этанол или пропанол; где ALK означает метил, этил или пропил) в неорганической кислоте (например, хлористоводородной кислоте или серной кислоте) при температурах между 0 и 100°С с образованием сложноэфирных соединений общей формулы (IV). По аналогии с методиками, описанными для схемы 1, амидное сочетание дает соединения общей формулы (VI), и последующее омыление сложноэфирной группы приводит к получению целевых соединений общей формулы (I). Последовательность стадий реакции (гидролиз нитрила, образование амида) может быть изменена подходящим образом. По аналогии со схемой 2 конечные соединения общей формулы (I) можно получить непосредственно посредством гидролиза нитрильной группы, проводимого в качестве заключительного превращения.
Схема 6
На схеме 7 проиллюстрирован альтернативный подход к синтезу соединений общей формулы (I), в которой R1, R2, X и R3 принимают значения, как определено для общей формулы (I). Арильную группу общей формулы (XVII) можно нитровать по реакции со смесью азотной кислоты и серной кислоты при температурах между -20 и +20°С, предпочтительно ниже +10°С. Группу карбоновой кислоты соединения общей формулы (XVIII) подвергают реакции с подходящим спиртом (таким как метанол, этанол или пропанол; где ALK означает метил, этил или пропил) в неорганической кислоте (например, хлористоводородной кислоте или серной кислоте) при температурах между 0 и 100°С с образованием сложноэфирных соединений общей формулы (XIX). Гидроксигруппу соединения общей формулы (XIX) подвергают превращению в трифлатную группу с получением соединений общей формулы (XX) по реакции с трифторметансульфоновым ангидридом в основании (например, триэтиламине) и инертном растворителе (таком как дихлорметан) при температурах между -20 и +40°С, обычно при 0°С. Арилтрифлаты общей формулы (XX) можно подвергнуть кросс-сочетанию с бороновыми кислотами общей формулы (III) или альтернативно с их соответствующими пинаколовыми эфирами с получением соединений общей формулы (XIII) с помощью Pd-опосредованных реакций (сочетания Сузуки), известных специалистам в данной области техники. Используют подходящий растворитель (например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и необязательно воду) и основание (такое как триэтиламин, карбонат калия, карбонат цезия) и смесь катализатор-лиганд, например ацетат палладия(Н)/ трифенилфосфин, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П), бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П) при температурах между 20 и 120°С, предпочтительно при 100°С. По аналогии с методиками, описанными для схемы 2, восстановление нитрогруппы с последующим образованием амида дает соединения общей формулы (VI), которые затем превращают в конечные целевые соединения общей формулы (I) путем гидролиза сложноэфирной группы, как подробно изложено на схеме 1.
- 59 039447
Схема 7
На схеме 8 проиллюстрирован альтернативный подход к синтезу соединений общей формулы (I). Исходя из синтонов общей формулы (XXI), анилин можно сначала защитить с использованием комбинации двух эквивалентов сильного основания (такого как nBuLi) и 1,2-бис(хлордиметилсилил)этана. Полученное промежуточное соединение затем можно литировать in situ, используя nBuLi, и затем гасить алкилхлороформиатом (таким как этилхлорформиат). Последующая обработка неорганической водной кислотой (такой как хлористоводородная кислота) дает соединения общей формулы (XXII), где ALK означает метил, этил или пропил. По аналогии с методиками, описанными для схемы 1, сочетание Сузуки с последующим амидным сочетанием дает соединения общей формулы (VI). Последующее омыление сложноэфирной группы приводит к получению целевых соединений общей формулы (I).
Схема 8
На схеме 9 проиллюстрирован альтернативный подход к синтезу соединений общей формулы (I), в котором по сравнению со схемой 1, где Hal означает Cl, Br или I, причем Br является предпочтительным; и где ALK означает метил, этил или пропил, изменена последовательность стадий реакции. Исходя из синтонов общей формулы (II), ароматический амин можно подвергнуть реакции с карбоновыми кислотами общей формулы (V) с помощью методов, известных специалистам в данной области техники, с получением амидных соединений общей формулы (XXIII). Реакция опосредуется путем активации карбоновой кислоты общей формулы (V) реагентами, такими как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI), N-гидроксибензотриазол (НОВТ), гексафторфосфат N-[(диметиламино)-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]πиридин-3-илокси)метилиден]-N-метилметанаминия (HATU) или пропилфосфоновый ангидрид (Т3Р). Например, реакцию с Т3Р проводят в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид или дихлорметан, в присутствии подходящего анилина общей формулы (II) и третичного амина (такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин) при температурах между -30 и +60°С.
Арилгалогениды общей формулы (XXIII) можно подвергнуть кросс-сочетанию с бороновыми кислотами общей формулы (III) или альтернативно с их соответствующими пинаколовыми эфирами с получением соединений общей формулы (VI) с помощью Pd-опосредованных реакций (сочетания Сузуки),
- 60 039447 известных специалистам в данной области техники. Используют подходящий растворитель (например, Ν,Ν-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и необязательно воду) и основание (такое как карбонат калия или карбонат цезия) и смесь катализатор-лиганд, например ацетат палладия(П)/трифенилфосфин, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорид бис(трифенилфосфин) палладия(П), бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П) при температурах между 20 и 120°С, предпочтительно при 100°С. По аналогии с методиками, описанными для схемы 1, омыление сложноэфирной группы промежуточного соединения общей формулы (VI) приводит к получению целевых со единений общей формулы (I).
Схема 9
На схеме 10 проиллюстрирован альтернативный подход к синтезу соединений общей формулы (I). Алкилирование 2-ацетилбутиролактонов общей формулы (XXIV) можно выполнить с помощью алкилирующего реагента общей формулы (XXV), где X означает Cl, Br или I, причем Br является предпочтительным, в присутствии основания (такого как карбонат калия или карбонат натрия) в неполярном растворителе (таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран) при температуре между 20 и 60°С. Последующую перегруппировку соединений общей формулы (XXVI) с получением циклопропанов общей формулы (XXVII) можно выполнить по реакции с йодидом лития в полярном растворителе (таком как диметилформамид или 1-метил-2-пирролидинон) при температурах между 100 и 200°С. Карбоновые кислоты общей формулы (V) затем можно получить по реакции соединений общей формулы (XXVII) с бромом или йодом в присутствии гидроксида натрия в растворителе (таком как тетрагидрофуран или 1,4диоксан) при температурах между 0 и 20°С. По аналогии с методиками, описанными для схемы 1, амидное сочетание дает соединения общей формулы (VI). Последующее омыление сложноэфирной группы приводит к получению целевых соединений общей формулы (I).
Схема 10
На схеме 11 проиллюстрирован альтернативный подход к синтезу соединений общей формулы (I). Исходя из синтонов общей формулы (XII) (где Hal означает Cl, Br или I; и где ALK означает метил, этил или пропил) арилгалогенид сначала можно превратить в станнан общей формулы (XXVIII) по реакции с гексабутилдистаннаном в присутствии палладиевого катализатора (такого как тетракис(трифенилфос
- 61 039447 фин)палладий(О), дихлорид бис(трифенилфосфин)-палладия(П)) в подходящем растворителе (например, Ν,Ν-диметилформамиде, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане или 1,2-диметоксиэтане) при температурах между 20 и 120°С, предпочтительно при 100°С. Арилстаннан общей формулы (XXVIII) затем можно подвергнуть реакции кросс-сочетания с арилгалогенидами общей формулы (XXIX), со значениями R1, как определено для общей формулы (I), с помощью Pd-опосредованных реакций (сочетание Стилле), известных специалистам в данной области техники. Используют подходящий растворитель (например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан) со смесью катализаторлиганд, например ацетат палладия(П)/трифенилфосфин, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П), бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П) при температурах между 20 и 120°С, предпочтительно при 100°С. По аналогии с методиками, описанными для схемы 1, восстановление нитрогруппы дает соединения общей формулы (IV), последующим амидное сочетание дает соединения общей формулы (VI), и последующее омыление сложноэфирной группы приводит к получению целевых соединений общей формулы (I).
Схема 11
Экспериментальная часть
Иллюстративные тестовые эксперименты, описанные в данном документе, служат для иллюстрации настоящего изобретения, и изобретение не ограничено приведенными примерами.
В следующей таблице перечислены сокращения, используемые в данном разделе и в разделе Примеры.
- 62 039447
Сокращение Значение
Cs2CO3 Карбонат цезия
Cu(I)Cl Хлорид меди(1)
прибл. Приблизительно
DCE 1,2-Дихлорэтан
ДХМ Дихлорметан
DIAD Диизопропилазодикарбоксилат
DIPEA N-Эτил-N-изoπpoπилπpoπaн-2-aмин
DMAP М,М-Диметилпиридин-4-амин
DME 1,2-Диметоксиэтан
ДМФА Ν,Ν-Диметилформамид
ДМСО Диметилсульфоксид
ЦП Целевой продукт
ЭА Этилацетат
ч Час
HATU Г ексафторфосфат N-[(димeτилaминo)(ЗH- [ 1,2,3 ]триазоло[4,5-Ь] пиридин-3-илокси)метилен]-Nметилметанаминия
HBr Бромоводород
HCl Хлороводород
гекс. н-Гексан
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
HNO3 Азотная кислота
H2SO4 Серная кислота
Пром. соед. Промежуточное соединение
IPC Междуоперационная проверка
К2СО3 Карбонат калия
жх-мс жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
ЖХМС жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
Li ОН Гидроксид лития
м Молярная
pW Микроволновый
MeCN Ацетонитрил
- 63 039447
МеОН Метанол
MgSO4 Сульфат магния
мин Минута(-ы)
н. Нормальная
Na2CO3 Карбонат натрия
NaH Гидрид натрия
N аНСОз Бикарбонат натрия
Nai Йодид натрия
NaOH Гидроксид натрия
Na2SO4 Сульфат натрия
NH4C1 Хлорид аммония
ЯМР Ядерная магнитно-резонансная спектроскопия
PdCl2(PPh3)2 Дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П)
Pd(dppf)Cl2 [1,Г-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)
Pd(dppf)Cl2 CH2C12 Комплекс 1, Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен-дихлорид палладия(П) / дихлорметан
PPh3 Трифенилфосфин
М.Д. миллионные доли
Py Пиридин
KT Комнатная температура
rt Время удержания
Rt Время удержания
насыщ. Насыщенный
SEM 2-(Триметилсилил)этоксиметил
ИВ Исходное вещество
STAB Триацетоксиборгидрид натрия
HSnBu3 Гидрид трибутилолова
TMS-азид Азидотриметилсилан
TMS-N3 Азидотриметилсилан
T3P Пропилфосфоновый ангидрид
ТВ AB Бромид тетра-Х-бутиламмония
ТВ AI Йодид тетра-И-бутиламмония
TBME m/эеот-Бутилметиловый эфир
TEA Триэтиламин
ТФУ Трифторуксусная кислота
(Tf)2O Трифторметансульфоновый ангидрид
TfO- Трифторметансульфонат
ТГФ Т етрагидрофуран
Методы анализа.
Методы аналитической ЖХМС.
Метод 1.
Прибор: Waters Acquity Platform ZQ4000; колонка: Waters BEHC 18, 50 мм x 2.1 мм, 1.7 мкм; элюент А: вода/0.05% муравьиной кислоты, элюент В: ацетонитрил/0.05% муравьиной кислоты; градиент:
- 64 039447
0.0 мин 98% А ^ 0.2 мин: 98% А ^ 1.7 мин: 10% А ^ 1.9 мин: 10% А ^ 2 мин: 98% А ^ 2.5 мин: 98%
А; поток: 1.3 мл/мин; температура колонки: 60°С; УФ-детектирование: 200-400 нм.
Метод 2.
Прибор: Waters Acquity LCT; колонка: Phenomenex Kinetex С18, 50 мм χ 2.1 мм, 2.6 мкм; элюент А: вода/0.05% муравьиной кислоты, элюент В: ацетонитрил/0.05% муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 98% А ^ 0.2 мин: 98% А ^ 1.7 мин: 10% А ^ 1.9 мин: 10% А ^ 2 мин: 98% А ^ 2.5 мин: 98% А; поток: 1.3 мл/мин; температура колонки: 60°С; УФ-детектирование: 200-400 нм.
Метод 3.
Прибор: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; колонка: Acquity UPLC ВЕН С18 1.7 мкм, 50χ2.1 мм; элюент А: вода + 0.1 об. % муравьиной кислоты (99%), элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-1.6 мин 199% В, 1.6-2.0 мин 99% В; поток: 0.8 мл/мин; температура: 60°С; ДМД - сканирование: 210-400 нм.
Метод 4.
Прибор: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; колонка: Acquity UPLC ВЕН С18 1.7 мкм, 50χ2.1 мм; элюент А: вода + 0.2 об. % водного раствора аммиака (32%), элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В; поток: 0.8 мл/мин; температура: 60°С; ДМД - сканирование: 210-400 нм.
ЖХ-МС, аналитический метод А: обычный высокоскоростной анализ.
Колонка: Kinetex Core-Shell C18, 2.1χ50 мм, 5 мкм; элюент А: вода + 0.1% муравьиной кислоты, элюент В: ацетонитрил + 0.1% муравьиной кислоты; градиент 0.00 мин 95% А ^ 1.20 мин 100% В ^ 1.30 мин 100% В ^ 1.31 мин 95% А; температура колонки: 40°С; поток: скорость 1.2 мл/мин; объем вводимой пробы: 3 мкл; диапазон УФ-детектирования: 210-420 нм.
ЖХ-МС, аналитический метод В: обычный высокоскоростной анализ.
Колонка: Waters Atlantis dC18, 2.1χ50 мм, 3 мкм; элюент А: вода + 0.1% муравьиной кислоты, элюент В: ацетонитрил + 0.1% муравьиной кислоты; градиент 0.00 мин 95% А ^ 2.5 мин 100% В ^ 2.7 мин 100% В ^ 2.71 мин 5% А ^ 3.5 мин 5% А; температура колонки: 40°С; поток: скорость 1.0 мл/мин; объем вводимой пробы: 3 мкл; диапазон УФ-детектирования: 210-420 нм.
ЖХ-МС, аналитический метод С: обычный высокоскоростной анализ при высоком рН.
Колонка: Phenomenex Gemini-NX С18, 2.0χ50 мм, 3 мкм; элюент А: 2 мМ бикарбонат аммония, буферизованный до рН 10, элюент В: ацетонитрил; градиент 0.00 мин 99% А ^ 1.80 мин 100% В ^ 2.10 мин 100% В ^ 2.30 мин 99% А ^ 3.50 мин 99% А; температура колонки: 40°С; поток: скорость 1.0 мл/мин; объем вводимой пробы: 3 мкл; диапазон УФ-детектирования: 210-420 нм.
ЖХ-МС, аналитический метод D.
Колонка: Waters Atlantis dC18, 2.1x100 мм, 3 мкм; элюент А: вода + 0.1% муравьиной кислоты, элюент В: ацетонитрил + 0.1% муравьиной кислоты; градиент 0.00 мин 95% А ^ 5.00 мин 100% В ^ 5.40 мин 100% В ^ 5.42 мин 95% А ^ 7.00 мин 95% А; температура колонки: 40°С; поток: скорость 0.6 мл/мин; объем вводимой пробы: 3 мкл; диапазон УФ-детектирования: 210-420 нм.
ЖХ-МС, Аналитический метод Е: высокое рН.
Колонка: Phenomenex Gemini -NX C18, 2.0χ100 мм, 3 мкм; элюент А: 2 мМ бикарбонат аммония, буферизованный до рН 10, элюент В: ацетонитрил; градиент 0.00 мин 95% А ^ 5.50 мин 100% В ^ 5.90 мин 100% В ^ 5.92 мин 95% А ^ 7.00 мин 95% А; температура колонки: 40°С; поток: скорость 0.5 мл/мин; объем вводимой пробы: 3 мкл; диапазон УФ-детектирования: 210-420 нм.
ЖХ-МС, Аналитический метод F.
Колонка: Phenomenex Kinetix-XB C18, 2.1x100 мм, 1.7 мкм; элюент А: вода + 0.1% муравьиной кислоты, элюент В: ацетонитрил + 0.1% муравьиной кислоты; градиент 0.00 мин 95% А ^ 5.30 мин 100% В ^ 5.80 мин 100% В ^ 5.82 мин 95% А ^ 7.00 мин 95% А; температура колонки: 40°С; поток: скорость 0.6 мл/мин; объем вводимой пробы: 1 мкл; диапазон УФ-детектирования: 200-400 нм.
Методы очистки.
Хроматографическая система Biotage Isolera™ с использованием заправленных силикагелем и заправленных модифицированным силикагелем картриджей.
Препаративная ВЭЖХ, метод А: высокое рН.
Колонка: Waters Xbridge C18, 30x100 мм, 10 мкм; растворитель А: вода + 0.2% гидроксида аммония, растворитель В: ацетонитрил + 0.2% гидроксида аммония; градиент 0.00 мин 90% А ^ 0.55 мин 90% А ^ 14.44 мин 95% В ^ 16.55 мин 95% В ^ 16.75 90% А; температура колонки: комнатная температура; поток: скорость 40 мл/мин; объем вводимой пробы: 1500 мкл; детектирование: УФ 215 нм.
Препаративная ВЭЖХ, метод В: низкое рН.
Колонка: Waters Sunfire C18, 30x100 мм, 10 мкм; растворитель А: вода + 0.1% муравьиной кислоты, растворитель В: ацетонитрил + 0.1% муравьиной кислоты; градиент 0.00 мин 90% А ^ 0.55 мин 90% А ^ 14.44 мин 95% В ^ 16.55 мин 95% В ^ 16.75 90% А; температура колонки: комнатная температура; поток: скорость 40 мл/мин; объем вводимой пробы: 1500 мкл; детектирование: УФ 215 нм.
Методы препаративной ВЭЖХ.
- 65 039447
Препаративная ВЭЖХ, метод 1.
Система: Waters autopurification system: насос 2545, устройство пробоподготовки 2767, CFO, ДМД 2996, ИДСР 2424, ОКД; колонка: XBrigde C18 5 мкм 100x30 мм; растворитель: А = Н2О + 0.1 об. % муравьиной кислоты (99%), В = ацетонитрил; градиент: 0-8 мин 10-100% В, 8-10 мин 100% В; поток: 50 мл/мин; температура: комнатная темп.; раствор: макс. 250 мг/макс. 2.5 мл ДМСО или ДМФА; введение: 1x2.5 мл; детектирование: диапазон ДМД-сканирования 210-400 нм; МС ЭРИ+, ЭРИ-, диапазон сканирования 160-1000 m/z.
Препаративная ВЭЖХ, метод 2.
Система: Waters autopurification system: насос 2545, устройство пробоподготовки 2767, CFO, ДМД 2996, ИДСР 2424, ОКД; колонка: XBrigde C18 5 мкм 100x30 мм; растворитель: А = Н2О + 0.1 % об. аммиака (99%), В = ацетонитрил; градиент: 0-8 мин 10-100% В, 8-10 мин 100% В; поток: 50 мл/мин; температура: комнатная темп.; раствор: макс. 250 мг/макс. 2.5 мл ДМСО или ДМФА; введение: 1x2.5 мл; детектирование: диапазон ДМД-сканирования 210-400 нм; МС ЭРИ+, ЭРИ-, диапазон сканирования 1601000 m/z.
Примеры
Химические названия примеров (также называемых соединениями примеров) и промежуточных соединений были сгенерированы с использованием программного обеспечения ACD от ACD/LABS или программного обеспечения Marvin от ChemAxon.
Время реакций либо явно указано в протоколах экспериментальной части, либо реакции проводили до тех пор, пока они не завершатся. Химические реакции контролировали и их завершение оценивали, используя методы, хорошо известные специалисту в данной области техники, такие как тонкослойная хроматография, например, на пластинах, покрытых силикагелем, или с помощью ЖХМС методов.
Промежуточное соединение 1А: метил 5-амино-2-бромбензоат oJQ ^^ nh2 сн3
К раствору 5-амино-2-бромбензойной кислоты (9.85 г, 45.6 ммоль) в метаноле (100 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (1.1 экв., 3.7 мл, 50 ммоль) при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Смесь упаривали досуха. Полученное в результате серое твердое вещество использовали без дальнейшей очистки.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 3.83 (s, 3H), 6.92 (dd, 1H), 7.22 (d, 1Н), 7.49 (d, 1H).
ЖХМС (метод 3): Rt = 0.87 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 230/232 (М+Н)+, Br - изотопная картина.
Промежуточное соединение 2А: 1-(5-бромпиридин-2-ил)пропан-1-он
О
Н3С
5-Бромпиридин-2-карбонитрил (5.0 г, 27.3 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (100 мл) и раствор охлаждали до -20°С. При этой температуре по каплям добавляли этилмагнийбромид (11.4 мл 3М раствора в диэтиловом эфире, 34.1 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до -20°С и медленно добавляли 1М водный раствор HCl, смеси давали повторно нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, органический слой собирали и промывали соляным раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Масло золотистого цвета кристаллизовалось с обеспечением указанного в заголовке соединения (5.25 г, выход 85%).
1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 8.74 (dd, J = 2.0, 0.9 Гц, 1Н), 8.04 - 7.89 (m, 2Н), 3.22 (q, J = 7.3 Гц, 2Н), 1.23 (t, J = 7.3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 3А: 5-бром-2-(1,1-дифторпропил)пиридин
К раствору 1-(5-бромпиридин-2-ил)пропан-1-она (пром. соед. 2А, 5.25 г, 24.5 ммоль) в 1,2дихлорэтане (61.5 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли трифторид диэтиламиносеры (12.96 мл, 98.1 ммоль) с получением оранжевого раствора. Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли путем добавления по каплям водного раствора NaOH (2M) (Внимание: бурная реакция). Органический слой удаляли, промывали соляным раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, очищали с помощью
- 66 039447 хроматографии Biotage Isolera™ (силикагель, элюирование смесями ТВМЕ/гептан; 0-20%) с получением указанного в заголовке соединения (3.25 г, выход 50%) в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 8.74 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 7.95 (dd, J = 8.4, 2.3 Гц, 1Н), 7.55 (d,
J = 8.4 Гц, 1Н), 2.34 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 4А: 2-(1,1-дифторпропил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин
F F NV\BzO СН3 О^АсНз Н3С СНз
Раствор 5-бром-2-(1,1-дифторпропил)пиридина (пром. соед. 3А, 3.25 г, 12.39 ммоль), бис(пинаколато)дибора (3.46 г, 13.63 ммоль), ацетата калия (3.65 г, 37.17 ммоль) и хлорида 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) (453 мг, 0.62 ммоль) в 1,4-диоксане (70 мл) дегазировали с использованием баллона с газообразным азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч, охлаждали до КТ и разбавляли с помощью EtOAc, фильтровали через набивку целита и концентрировали в вакууме. Фильтрат собирали и концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (силикагелевый картридж, элюирование с градиентом элюентов; 0-30% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (3.25 г, выход 83%) в виде золотистого масла, которое кристаллизовалось при стоянии.
1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 9.00 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 7.8, 1.5 Гц, 1Н), 7.62 (dd, J = 7.8, 0.8 Гц, 1Н), 2.35 (m, 2H), 1.38 (s, 12H), 1.00 (t, J = 7.5 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 0.89 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 201.95 (масса бороновой кислоты + Н)+.
Промежуточное соединение 5А: 2-(дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин
F МХ^ЕГ°\/СН3
К раствору 5-бром-2-(дифторметил)пиридина (1.0 г, 4.8 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (1.34 г, 5.3 ммоль) в диоксане (5 мл) при КТ добавляли ацетата калия (1.4 г, 14.4 ммоль). Газообразный азот барботировали через смесь в течение 5 мин и добавляли хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) (264 мг, 0.36 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), фильтровали через целит и промывали EtOAc (50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 50 г; элюирование 0-100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (1.15 г, выход 89%) в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 8.97 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 7.7, 1.4 Гц, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 6.64 (t, J = 55.4 Гц, 1H), 1.36 (s, 12H).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 0.78 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 173.9 (масса бороновой кислоты + Н)+.
Промежуточное соединение 6А: 2-(1,1-дифторэтил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин
К раствору 5-бром-2-(1,1-дифторэтил)пиридина (1.69 г, 6.70 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (1.87 г, 7.37 ммоль) и ацетат калия (1.97 г, 20.09 ммоль). Полученную в результате смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, после чего добавляли комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (328 мг, 0.40 ммоль). Смесь нагревали до 100°С и перемешивали при такой температуре в течение 2.5 ч. В соответствии с ЖХМС анализом по прошествии этого времени исходного вещества не оставалось. Нагревание удаляли и реакционной
- 67 039447 смеси давали охладиться до комнатной температуры, по завершении чего смесь фильтровали через слой целита, промывая МеОН (3x10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (элюирование 0-100% EtOAc в гептане).
Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого порошкообразного твердого вещества (1.39 г, выход 66%).
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-dg) δ [м.д.] 1.32 (s, 12H), 1.99 (t, J = 19.1 Гц, 3Н), 7.71 (dd, J = 7.8, 0.9 Гц, 1H), 8.18 (dd, J = 7.8, 1.7 Гц, 1H), 8.79 - 8.87 (m, 1H).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 0.87 мин; масс ионов не регистрировали.
Промежуточное соединение 7А: 1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2ил]этанон
К раствору 1-(5-бромпиридин-2-ил)этанона (2.0 г, 9.98 ммоль) в диоксане (50 мл) в атмосфере азота добавляли бис(пинаколато)дибор (2.8 г, 11.0 ммоль), ацетат калия (2.94 г, 30.0 ммоль) и комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (244 мг, 0.30 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали через целит (промывание с помощью EtOAc) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток непосредственно очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (элюирование с градиентом элюентов; 0-50% EtOAc в гептане) с получением целевого продукта (2.22 г, выход 90%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ [м.д.] 8.89 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 7.7, 1.6 Гц, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt=0.74 мин, масс ионов не регистрировали.
Промежуточное соединение 8А: 5,5,5-трифтор-1-(триметилсилил)пент-1-ин-3-он
К перемешиваемому раствору этин-1,2-диилбис(триметилсилана) (1.0 г, 5.868 ммоль) и 3,3,3трифторпропаноилхлорида (0.946 г, 6.455 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли трихлорид алюминия (0.939 г, 7.042 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем выливали в смесь 2М HCl (20 мл) и дробленого льда (~20 г). Добавляли дихлорметан (20 мл) и смесь оставляли стоять в течение приблизительно 2 ч. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (20 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1.18 г, выход 75%) в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 3.38 (q, J = 10.0 Гц, 2Н), 0.26 (s, 9Н).
Промежуточное соединение 9А: 3-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол
К раствору 5,5,5-трифтор-1-(триметилсилил)пент-1-ин-3-она (пром. соед. 8А, 1.18 г, 4.82 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли гидразингидрат (0.469 мл, 9.63 ммоль) при комнатной температуре (наблюдали экзотермическую реакцию). Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении (~50 мбар). Остаток растворяли в дихлорметане (50 мл), промывали 2М раствором K2CO3 (20 мл), соляным раствором (20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (630 мг, выход 73%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 7.57 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 6.35 (d, J = 1.8 Гц, 1H), 3.51 (q, J = 10.7 Гц, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 0.81 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 150.9 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 10А: 1-циклобутил-3-фтор-1H-пиразол
- 68 039447
3-Фтор-1Н-пиразол (150 мг, 2.91 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл) при КТ. Добавляли гидрид натрия (152 мг, 3.49 ммоль, 1.2 экв) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли циклобутилбромид (0.82 мл, 8.71 ммоль, 3 экв.) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С. После охлаждения до КТ смесь выливали в воду и экстрагировали 4х этилацетатом. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили сульфатом натрия и растворители удаляли в вакууме. Полученный сырой продукт не требовал дополнительной очистки: 400 мг (98% от теории), бледно-желтое масло.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 1.68 - 1.79 (m, 2H), 2.28 - 2.43 (m, 4Н), 4.88 (quint, 1H), 5.91 (dd, 1H), 7.71(t, 1H).
ЖХМС (метод 1): Rt = 0.84 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 141 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 11А: 4-бром-1-цuклобутuл-3-фтор-1H-пиразол
1-Циклобутил-3-фтор-1Н-пиразол (пром. соед. 10А, 400 мг, 2.85 ммоль) растворяли в 17 мл хлороформа и охлаждали до 0°С в течение 10 мин. Затем по каплям добавляли бром (480 мг, 3.00 ммоль, 1.05 экв), растворенный в 5 мл хлороформа, при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем разбавляли дихлорметаном. Смесь промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия, затем соляным раствором, затем сушили сульфатом натрия и растворители упаривали. Сырой продукт (400 мг, 63% от теории, бесцветное масло) использовали без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 1.68 - 1.79 (m, 2H), 2.27 - 2.42 (m, 4Н), 4.69 (quint, 1H), 8.07(d, 1H).
ЖХМС (метод 1): Rt = 1.13 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 219/212 (М+Н)+, Br - изотопная картина.
Промежуточное соединение 12А: 1-циклобутил-3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1 Н-пиразол
пз СН3
Н3С СН3
4-Бром-1-циклобутил-3-фтор-1Н-пиразол (пром. соед. 11А, 400 мг, 1.83 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (510 мг, 2.01 ммоль, 1.1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане и дегазировали в потоке аргона. Затем добавляли (1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(П) (100 мг, 0.14 ммоль, 0.075 экв.) и ацетат калия (538 мг, 5.48 ммоль, 3 экв.) и смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С и в течение еще 2 ч при КТ. Смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток фильтровали через силикагель (гекс./ЭА 0-40%) с получением указанного в заголовке соединения (420 мг) в виде бледно-желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии.
ЖХМС (метод 3): Rt = 0.98 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 367 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 13А: 1-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол
К раствору 4-бром-1-трет-бутил-1Н-пиразола (2.40 г, 9.836 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (1.64 г, 7.995 ммоль) в диоксане (30 мл) при комнатной температуре добавляли ацетат калия (2.54 г, 29.5 ммоль). Газообразный азот барботировали через смесь в течение 5 мин и затем добавляли хлорид 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) (125 мг, 0.153 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), фильтровали через целит и промывали EtOAc (50 мл).
Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ [SNAP Cartridge KP-Sil 100 г; элюирование с градиентом элюентов; 0-100% EtOAc в гептане] с получение указанного в заголовке продукта (0.65 г, выход 29%) в виде белого твердого вещества.
- 69 039447 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 7.78 (d, J = 0.6 Гц, 1H), 7.76 (s, 1Н), 1.53 (s, 9H), 1.26 (s,
12H).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.18 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 251.05 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 14А: 1-(2,2-диметилпропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил) -1 Н-пиразол
Смесь 4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (2.0 г, 10.2 ммоль), 1-йод-2,2диметилпропана (3.03 г, 15.3 ммоль) и карбоната калия (4.23 г, 30.6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревали при 100°С в течение 20 ч. Реакционную смесь затем разбавляли ТВМЕ (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2x50 мл) и соляным раствором (30 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли гептан (50 мл) и смесь ненадолго нагревали с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры твердое исходное вещество удаляли путем фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ [Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 25 г; элюирование с градиентом элюентов; 0-30% EtOAc в гептане]. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (0.27 г, выход 9%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.90 (s, 2Н), 1.31 (s, 12H), 0.94 (s, 9H).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.32 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 264.8 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 15А: 1-(циклобутилметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1 Н-пиразол
Смесь 4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0.58 г, 2.96 ммоль), (бромметил)циклобутана (0.50 мл, 4.44 ммоль) и карбоната калия (1.23 г, 8.88 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл) нагревали при 100°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли с помощью EtOAc (50 мл) и воды (50 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (50 мл) и соляным раствором (30 мл), сушили (MgSO4), концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (используя колонку с силикагелем 25 г и градиент элюентов; 0-30% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (330 мг, выход 41%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.13 (d, J = 7.3 Гц, 2Н), 2.95 - 2.70 (m, 1H), 2.20 - 1.64 (m, 6H), 1.31 (s, 12H).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.13 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 262.9 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 306А: (триметилсилил)этокси]метил} -1 Н-пиразол
4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-{[2-
К раствору метил 4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1.238 г, 6.316 ммоль) в ДМФА (20 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (2.62 г, 18.95 ммоль) и [2(хлорметокси)этил](триметил)силан (1.68 мл, 9.48 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем распределяли между ТВМЕ (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2x30 мл) и соляным раствором (30 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ [Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 50 г; используя градиент элюентов, 0-50% EtOAc в гептане]. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1.20 г, выход 56%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 7.88 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.46 (s, 2Н), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 1.35 (s, 12H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
- 70 039447
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.34 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 324.95 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 307А: 1-(2-метоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразол
К раствору 4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1.00 г, 5.1 ммоль) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (245 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 6.1 ммоль) Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь охлаждали до 0°С и с помощью шприца по каплям добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (0.72 мл, 7.7 ммоль). После завершения добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение часа перед добавлением этилацетата (70 мл) и воды (30 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2x30 мл) и соляным раствором (30 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ [Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 50 г; используя градиент элюентов, 0-50% EtOAc в гептане] с получением указанного в заголовке соединения (333 мг, выход 26%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.88 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.25 (s, 12H).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.01 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 253 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 308А: 1-(1-циклопропилэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол в виде 1:1 смеси энантиомеров
К охлажденному льдом раствору 4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (600 мг, 3.09 ммоль), рацемического 1-циклопропилэтанола (346 мг, 4.02 ммоль) и трифенилфосфина (1054 мг, 4.02 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) по каплям добавляли диизопропил азодикарбоксилат (0.79 мл, 4.02 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи. На следующий день добавляли дополнительные количества 1-циклопропилэтанола (133 мг, 1.55 ммоль), трифенилфосфина (406 мг, 1.55 ммоль) и диизопропил азодикарбоксилата (0.30 мл, 1.55 ммоль) и реакционную смесь продолжали перемешивать в течение еще 6 ч. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении и добавляли диэтиловый эфир. Полученную в результате смесь охлаждали 0°С, получая белый осадок. Осадок отфильтровывали и удаляли, полученный в результате фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (50 г SiO2 колонка; элюирование с градиентом элюентов, 0-35% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, выход 32%) в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 7.83 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.70 -3.51 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.1 Гц, 3Н), 1.32 (s, 12H), 1.28 - 1.15 (m, 1H), 0.73 - 0.62 (m, 1H), 0.61 - 0.48 (m, 1H), 0.43 - 0.24 (m, 2H).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.36 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 263.1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 309А: 2-этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
К раствору 5-бром-2-этилпиридина (0.55 г, 2.956 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (0.826 г, 9.8 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) при комнатной температуре добавляли ацетат калия (0.87 г, 8.87 ммоль). Газообразный азот барботировали через смесь в течение 5 мин и затем добавляли хлорид 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) (65 мг, 0.089 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в запаянной трубке в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью EtOAc (20 мл), фильтровали через целит и промывали EtOAc (30 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ [Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 25 r; элюирование с градиентом элюентов, 0-100% EtOAc в гептане] с получением
- 71 039447 указанного в заголовке соединения (213 мг, выход 29%) в виде оранжевого масла.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 8.89 - 8.82 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.15 (d, J =
7.7 Гц, 1H), 2.83 (q, J = 7.6 Гц, 2Н), 1.34 (s, 12H), 1.30 (t, J = 7.6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 16А: тиено[2,3-b]пиридин-2-ил бороновая кислота °Н с он
Тиено[2,3-b]nиридин (950 мг, 7.09 ммоль) растворяли в ТГФ и раствор охлаждали до -45°С. По каплям добавляли н-бутиллитий (1.1 экв., 7.73 ммоль, 4.83 мл, 1.6М в гексане) и смесь перемешивали в течение еще 1 ч при -45°С. По каплям добавляли триизопропилборат (1.2 экв., 1.59 г, 8.43 ммоль, 1.95 мл) и смесь перемешивали в течение еще 2 чпри КТ. По каплям добавляли ортофосфорную кислоту (85%, 0.57 мл, 140 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 15 мин. Полученную в результате желтую суспензию разбавляли диэтиловым эфиром (40 мл) и водой (40 мл). Осадок собирали путем фильтрования, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (810 мг, выход 64%) в виде желтого твердого вещества. При стоянии фильтрата при КТ образовывался второй осадок, который отделяли таким же образом с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (410 мг, выход 33%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 7.41 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.30 (dd, 1Н), 8.58 (dd, 1H), 8.62 (s, br, 2H).
ЖХМС (метод 2): Rt = 0.50 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 180 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 17А: 4-йод-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразол
К раствору 4-йод-1Н-пиразола (2.0 г, 10.31 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли гидрид натрия (619 мг, 15.47 ммоль) при 0°С. Полученную в результате белую суспензию перемешивали при 0°С в течение 2 ч. По каплям добавляли 2-(хлорметоксиэтил)триметилсилан (SEM-Cl, чистота 90%, 2.101 г, 2.230 мл, 11.34 ммоль) при 0°С. Суспензии затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию гасили водой (0.5 мл), и концентрировали до объема ~5 мл при пониженном давлении. Смесь затем распределяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл). Органический слой отделяли, промывали соляным раствором (20 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ [SNAP Cartridge KP-Sil 50 г; элюирование с градиентом элюентов; 0-20% EtOAc в гептане] с получением указанного в заголовке соединения (3.27 г, выход 91%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.40 (s, 2Н), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 0.94 - 0.85 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.36 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 324.9 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 18А: 4-циклобутил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразол
К дегазированной смеси 4-йод-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразола (пром. соед. 17А, 1.50 г, 4.626 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П) (50 мг, 0.068 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре и затем добавляли 0.5М раствор бром(циклобутил)цинка в ТГФ (11.5 мл, 5.75 ммоль). Смесь нагревали при 65°С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и реакцию гасили путем добавления воды (1 мл). Смесь распределяли между EtOAc (100 мл) и водой (30 мл), органический слой отделяли, промывали соляным раствором (30 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ [SNAP Cartridge KP-Sil 50 г; элюирование с градиентом элюентов; 0-20% EtOAc в гептане], с получением указанного в заголовке соединения (540 мг, выход 46%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.36 (s, 2Н), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.08 - 1.84 (m, 4Н), 0.94 - 0.85 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.52 мин; МС (ЭРИ) m/z = 253.05 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 19А: (3S)-тетрагидрофуран-3-ил метансульфонат
- 72 039447
К раствору (3S)-тетрагидрофуран-3-ола (1.00 г, 11.4 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2.4 мл, 13.6 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1.05 мл, 13.6 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл), органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1.58 г) в виде оранжевого масла. Его использовали на следующей стадии без очистки.
1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 5.40 - 5.24 (m, 1H), 4.09 - 3.82 (m, 4Н), 3.04 (s, 3Н), 2.30 2.17 (m, 2H).
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 19А, получали следующее промежуточное соединение, используя метансульфонилхлорид и подходящий спирт.
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
20А о т 00 (ЗК)-тетрагидрофуран-3-ил метансульфонат 'Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) 5 5.37 - 5.25 (m, 1Н), 4.10 - 3.79 (ш, 4Н), 3.04 (s, ЗН), 2.34 - 2.16 (m, 2Н).
Промежуточное соединение 21А: (2R)-бутан-2-ил метансульфонат
К раствору (2R)-бутан-2-ола (0.90 г, 12.2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1.88 мл, 15.6 ммоль) при 0°С в дихлорметане (21 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1.67 мл, 14.6 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Реакционная смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1.60 г) в виде бледно-желтого масла. Последнее использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 4.77 (m, 1H), 3.02 (s, 3Н), 1.79 -1.66 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.3 Гц, 3Н), 1.01 (t, J = 7.4 Гц, 3Н).
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 21А, получали следующее промежуточное соединение, используя метансульфонилхлорид и подходящий спирт.
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
22А О О H3C'S'O «А™· (28)-бутан-2-ил метансульфонат 'Н ЯМР (250 МГц, Хлороформd) 5 [м.д.] 4.81 - 4.72 (ш, 1Н), 3.02 (s, ЗН), 1.79 - 1.66 (m, 2Н), 1.44 (d, 1 = 6.3Гц, ЗН), 1.01 (t, J = 7.4 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол
23А: 1-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
К раствору 4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (674 мг, 3.47 ммоль) в безводном ДМФА (14 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 180 мг, 4.51 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Затем добавляли (3S)-тетрагидрофуран-3-ил метансульфонат (750 мг, 4.51 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и распределяли между EtOAc и водой. Водный слой один раз экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (50 г силикагелевый картридж, элюирование с градиен- 73 039447 том элюентов; 0-60% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (380 мг, выход
40%) в виде бесцветного масла, которое затвердевало при стоянии.
1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 7.78 (s, 2H), 5.05 - 4.91 (m, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 3Н), 4.00 3.86 (m, 1H), 2.55 - 2.21 (m, 2H), 1.31 (s, 12H).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.10 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 264.8 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 23А, следующие промежуточные соединения получали, используя 4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол и подходящий мезилат.
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
24А О-Л zN^ L/ \Ав,осн3 ЦАсн3 Н3С СНз 1-[(3S)тетрагидрофуран3-ил]-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразол 'Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.78 (s, 2Н), 5.07 - 4.85 (m, 1Н), 4.19 - 4.02 (т, ЗН), 3.99 3.88 (т, 1Н), 2.55 - 2.16 (т, 2Н), 1.31 (s, 12Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.12 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 264.9 (М+Н)+.
25А Н3С н С О )Хн3 Н3С СН3 1-[(28)-бутан-2ил]-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразол 'Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.82 (s, 1Н), 7.73 (s, 1Н), 4.35 4.19 (m, 1Н), 2.03 - 1.72 (т, 2Н), 1.51 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.35 (s, 12Н), 0.83 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.20 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 250.85 (М+Н)+.
26А Н3С У- ν' I Л н3с^ (ХсНз Н3С СНз 1-[(2Я)-бутан-2ил]-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразол Ή ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.82 (s, 1Н), 7.73 (s, 1Н), 4.35 4.17 (m, 1Н), 2.02 - 1.72 (т, 2Н), 1.61 (s, ЗН), 1.51 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 0.82 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.34 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 251 (М+Н)+.
27А ку \АВУ сн3 о ?%н3 Н3С СНз 1 -Циклопентил-4(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразол 'Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.78 (s, 1Н), 7.73 (s, 1Н), 4.66 (т, 1Н), 2.28 - 1.50 (т, 8Н), 1.32 (s, 12Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.34 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 262.9 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 297А: 5-бром-2-циклобутил-1,3-тиазол
Бром(циклобутил)цинк (9.1 мл 0.5М раствора в ТГФ, 4.5 ммоль) добавляли к 2,5-дибром-1,3тиазолу (1.0 г, 4.1 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) в атмосфере азота. К смеси добавляли 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П) (60 мг, 82 мкмоль) и полученную в результате смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч в запаянной трубке. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Реакцию гасили путем добавления воды (20 мл) и смесь затем экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органику затем промывали соляным раствором (20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (элюирование с градиентом элюентов; 0-40% этилацетат в гептане) с получением указанного в заголовке соеди- 74 039447 нения (800 мг, выход 89%) в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 7.54 (s, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.38 2.28 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.24 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 218 & 220 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 310А: 5-бром-2-циклопентил-1,3-тиазол
Бромид циклопентилцинка (9.1 мл 0.5М раствора в ТГФ, 4.5 ммоль) добавляли к 2,5-дибром-1,3тиазолу (1.0 г, 4.1 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) в атмосфере азота. К смеси добавляли 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П) (60 мг, 82 мкмоль) и полученную в результате смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч в запаянной трубке. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Реакцию гасили путем добавления воды (20 мл) и смесь затем экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органику затем промывали соляным раствором (20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (элюирование с градиентом элюентов, 0-40% этилацетат в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (780 мг, выход 78%) в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 7.52 (s, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.87 1.63 (m, 6H).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.30 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 233 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 311А: 1-циклобутил-4-йод-1Н-имидазол
К раствору 4-йод-1Н-имидазола (4.0 г, 20.62 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 907 мг, 22.68 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин до тех пор, пока выделение газа не прекратилось. Добавляли бромциклобутан (3.88 мл, 41.24 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ТВМЕ (50 мл) и твердые вещества удаляли с помощью фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ [Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 50 г; используя градиент элюентов, 0-100% EtOAc в гептане] и полученный остаток перекристаллизовывали из смеси ТВМЕ/гептан с получением указанного в заголовке соединения (2.06 г, выход 40%) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 7.40 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.4 Гц, 1Н), 4.66 - 4.49 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 0.67 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 248.85 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 312А: 2-циклобутил-5-(трибутилстаннил)-1,3-тиазол
5-Бром-2-циклобутил-1,3-тиазол (410 мг, 1.88 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл) и охлаждали до -78°С. В течение 5 мин по каплям добавляли н-бутиллитий (1.41 мл 1.6М раствора в гексане, 2.26 ммоль), получая коричневый раствор. По истечении 15 мин выдерживания при -78°С, в течение 5 мин по каплям добавляли хлорид три-н-бутилолова (0.61 мл, 2.26 ммоль) и смеси затем давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органику затем промывали соляным раствором (20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 50 г; элюирование с градиентом элюентов, 0-30% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (540 мг, выход 54%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 7.59 (s, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 1H), 2.54 - 2.31 (m, 4H), 2.15 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 6H), 1.37 - 1.26 (m, 6Н), 1.15 - 1.04 (m, 6Н), 0.89 (t, J = 7.3 Гц, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.22 мин, продукт не ионизируется.
Промежуточное соединение 28А: метил 5-амино-2-(6-этоксипиридин-3-ил)бензоат
- 75 039447
В атмосфере азота, метил 5-амино-2-бромбензоат (пром. соед. 1А, 1.0 г, 4.35 ммоль), (6этоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту (1.09 мг, 6.52 ммоль) и карбонат калия (1.98 г, 14.3 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (15.8 мл) и воде (7.8 мл). Добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (36.7 мг, 0.052 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С до тех пор, пока реакция не завершится. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали водой (15 мл), соляным раствором (15 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1.37 г, выход 115%, чистота приблизительно 87%) в виде желтого твердого вещества. Вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС (метод 4): Rt = 1.03 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 273 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 29А: метил 5-амино-2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)бензоат
Метил 5-амино-2-бромбензоат (пром. соед. 1А, 4.21 г, 18.3 ммоль), 1-циклобутил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (5.00 г, 20.2 ммоль) и карбонат калия (8.36 г, 60.5 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (67 мл) и воде (33 мл) в атмосфере азота. Добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (155 мг, 0.22 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С до тех пор, пока реакция не завершится. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (75 мл). Органический слой промывали водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ с получением указанного в заголовке соединения (4.34 г, выход 87%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.73 (d, J = 0.7 Гц, 1Н), 7.37 (d, J = 0.6 Гц, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 6.80 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 6.70 (dd, J= 8.3, 2.5 Гц, 1Н), 5.31 (s, 2H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 3.69 (s, 3Н), 2.48 - 2.31 (m, 4H), 1.83 - 1.71 (m, 2H).
ЖХМС (метод 4): Rt = 0.94 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 272 (М+Н)+.
1-Циклобутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (CAS 1002309-48-9) является коммерчески доступным. Альтернативно, его синтезировали следующим образом.
4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол (CAS 269410-08-4, 1.20 г, 6.18 ммоль) растворяли в ДМФА (23 мл) и добавляли гидрид натрия (0.81 г, 18.6 ммоль) при комнатной температуре (КТ). По истечении 10 мин добавляли циклобутилбромид (2.51 г, 18.6 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С и еще 16 ч при КТ. Смесь распределяли между водой и этилацетатом, экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали водой, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Сырой продукт (1.14 г, чистота 87%, выход 64%) использовали без дальнейшей очистки.
В качестве альтернативы взамен гидрида натрия в качестве основания использовали карбонат цезия. 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол перемешивали с 1.5 экв. циклобутилбромида и 1.5 экв. карбоната цезия в ДМФА при 65°С тех пор, пока реакция не завершится. При необходимости добавляли дополнительные 0.5 экв. циклобутилбромида и 0.5 экв. карбоната цезия.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 1.24 (s, 12H), 1.71 - 1.80 (m, 2H), 2.31 - 2.48 (m, 4Н), 4.83 (quint, 1Н), 7.60 (s, 1H), 8.00 (s, 1H).
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 29А, получали следующие промежуточные соединения, используя в качестве исходных веществ метил 5-амино-2-бромбензоат (пром. соед. 1А) и подходящие бороновые кислоты или, соответственно, соответствующие пинаколовые эфиры бороновых кислот.
- 76 039447
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
ЗОА F F% Τα θα ^^^ΝΗ2 (Э сн3 Метил 5-амино-2[6-(трифторметил)пиридин-3 ил]бензоат ЖХМС (метод 4): Rt = 1.12 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 297 (М+Н)+.
31А .7^ Ζ I ю Метил 5-амино-2[6-(дифторметил)пиридин-3 ил]бензоат ЖХМС (метод 3): Rt = 0.92 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 279 (М+Н)+.
32А F °CH3 Метил 5-амино-2(1 -циклобутил-3 фтор- 1Я-пиразол4-ил)бензоат 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 1.71 - 1.78 (m, 2Н), 2.30 - 2.45 (m, 4Н), 3.68 (s, ЗН), 4.68 (quint, 1Н), 5.45 (s, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.75 (d, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 0.94 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 290 (М+Н)+.
ЗЗА ci— у O. CH3 Метил 5-амино-2(5-хлор-2тиенил)бензоат ЖХМС (метод 3): Rt = 1.21 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 268 (М+Н)+.
34А CM di Λ co О LL Метил 5-амино-2[5(трифторметил)2-тиенил] бензоат ЖХМС (метод 3): Rt = 1.27 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 302 (М+Н)+.
35А см T Ζ / \ /° ω ° Q Метил 5-амино-2(тиено[2,3Ь]пиридин-2ил)бензоат ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 3.67 (s, ЗН), 5.78 (s, 2Н), 6.78 (dd, 1Н), 6.90 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.49 (dd, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 0.87 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 285 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 36А: метил 2-(1-бензотиофен-2-ил)-5-нитробензоат
К раствору 2-бром-5-нитробензоата (591 мг, 2.273 ммоль), (1-бензотиофен-2-ил)бороновой кислоты (425 мг, 2.387 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (16 мг, 0.023 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли 2М воды, карбонат калия (3.8 мл, 7.6 ммоль) и смесь дегазировали потоком газообразного азота в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли насыщенным Na2CO3 (20 мл) и водный слой экстрагировали с помощью ЭА (2x20 мл). Объединенную органику сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (силикагель) с получением указанного в заголовке соединения (497 мг, выход 70%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.53 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 8.47 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 8.09 - 8.02 (m,
- 77 039447
1Н), 7.96 (d, J = 8.6 Гц, 2Н), 7.63 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2Н), 3.79 (s, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод D) Rt = 4.83; МС (ЭРИ положит.) m/z = 282 (М-ОМе)+.
Промежуточное соединение 37А: метил 2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-нитробензоат
1-Циклобутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (1.5 г, 6.0 ммоль) и метил 2-бром-5-нитробензоат (1.66 г, 6.0 ммоль) в DME (30 мл) и воде (15 мл) дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (127 мг, 0.18 ммоль) и карбонат калия (2.5 г, 18.1 ммоль) и реакционную смесь нагревали при перемешивании при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Органический слой промывали соляным раствором (2x30 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (на силикагеле; используя градиент элюентов; 0-50% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (1.72 г, выход 72%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.43 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 8.33 (dd, J = 8.7, 2.6 Гц, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 7.83 (d, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.72 (s, 1H), 4.97 - 4.81 (m, 1Н), 3.85 (s, 3Н), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.19 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 302 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 37А, получали следующие промежуточные соединения, используя метил 2-бром-5-нитробензоат и подходящие бороновые кислоты или, соответственно, соответствующие пинаколовые эфиры бороновых кислот в качестве исходных веществ.
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
38А ό1 Ζ ζ—Λ О /=2 о со т Метил 2-(6метилпиридин-3 ил)-5нитробензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 8.60 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 8.46 (dd, J = 8.5, 2.5 Гц, 1Н), 8.43 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.77 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 7.71 (dd, J = 8.0, 2.4 Гц, 1Н), 7.36 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 3.72 (s, ЗН), 2.54 (s, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 0.96 мин; m/z (ЭРИ положит.) = 273.0 (М+Н)+.
39А F F н3с Ха CL сн3 Метил 2-(6-(1,1дифторэтил)пиридин-3-ил]-5нитробензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 8.69 - 8.66 (m, 2Н), 8.51 (dd, J= 8.5, 2.5 Гц, 1Н), 8.01 (dd, J= 8.1, 2.3 Гц, 1Н), 7.83 7.79 (m, 2Н), 3.74 (s, ЗН), 2.06 (t, J= 19.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.19 мин; m/z (ЭРИ положит.) = 323 (М+Н)+.
- 78 039447
40A F F II ] χα °сн3 Метил 2-(6-(1,1дифторпропил)пиридин-3ил]-5нитробензоат 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-бб) δ [м.д.] 8.68-8.69 (m, 2Н), 8.52 (dd, J = 8.5, 2.5 Гц, 1Н), 8.02 (dd, J = 8.1, 2.2 Гц, 1Н), 7.84 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 7.79 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 3.73 (s, ЗН), 2.47-2.30 (m, 2Н), 0.97 (t, J = 7.5 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.24 мин; МС (ЭРИ положит.), m/z = 337 (М+Н)+.
41A I ω О ро оУр ω σ у Ζ Р Метил 2-(6ацетилпиридин3-ил)-5нитробензоат *Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 8.73 (dd, J= 1.9, 0.9 Гц, 1Н), 8.68 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 8.52 (dd, J = 8.5, 2.5 Гц, 1Н), 8.03 (dd, J = 3.7, 1.5 Гц, 2Н), 7.82 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 3.73 (s, ЗН), 2.69 (s, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt=1.17 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z=301 (М+Н)+.
42A <У Ζ м < rir V LL Метил 5-нитро2-(1-(2,2,2трифторэтил)1Н-пиразол-4ил]бензоат 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 8.47 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 8.37 (dd, J = 8.6, 2.6 Гц, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 7.94 - 7.88 (т, 1Н), 7.85 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 5.23 (q, J = 9.1 Гц, 2Н), 3.83 (s, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt=1.19 мин; МС (ЭРИ положит.), m/z=330 (М+Н)+.
43A у--ν' н3с °·^Ρ^^νο2 °'сн3 Метил 2-(1-этил1Н-пиразол-4ил)-5нитробензоат ’Н ЯМР (500 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.58 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.5 Гц, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 4.23 (q, J = 7.3 Гц, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.55 (t, J = 7.3 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.09 мин; МС (ЭРИ положит.), m/z = 275.95 (М+Н)+.
- 79 039447
44A H3C Ν Ί. н3с c< JL· JL О CH3 Метил 2-(1изопропил-1Нпиразол-4-ил)-5нитробензоат ’Н ЯМР (500 МГц, Хлороформcl) δ [м.д.] 8.56 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 8.29 (dd, J = 8.6, 2.5 Гц, 1Н), 7.73 (s, 1Н), 7.66 (s, 1Н), 7.60 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 4.55 (hept, J = 6.7 Гц, 1Н), 3.88 (s, ЗН), 1.56 (d, J = 6.7 Гц, 6Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.15 мин; МС (ЭРИ) m/z = 290 (М+Н)+.
45A H3C Н3С-у—N H3C ^]^] °<γχ^/^ΝΟ2 °хсн3 Метил 2-(1т/?ет-бутил-1Нпиразол-4-ил)-5нитробензоат Щ ЯМР (500 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.57 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 8.31 (dd, J= 8.6, 2.5 Гц, 1H), 7.83 (d, J = 0.7 Гц, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.66 (s, 9H). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.31 мин; МС (ЭРИ положит.), m/z = 304.05 (М+Н)+.
46A Н3С^ н3с ^ΤιΙ JL· JL О. CH3 Метил 2-{ 1[(28)-бутан-2ил]-1Н-пиразол4-ил}-5нитробензоат ’Н ЯМР (500 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.58 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 8.31 (dd, J = 8.6, 2.5 Гц, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 0.88 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt=1.25 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 304.00 (М+Н)+.
47A сУ ζ Μ θ Λ CO τ Метил 2-{ 1[(2R)-6yTaH-2ил]-1Н-пиразол4-ил}-5нитробензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.59 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 8.32 (dd, J = 8.6, 2.5 Гц, 1H), 7.70 (d, J = 3.7 Гц, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 4.37 4.21 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.08 1.78 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.7 Гц, ЗН), 0.89 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt=1.38 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 304.00 (М+Н)+.
-80039447
48A H3C—( СНз °ХСН3 Метил 2-(1изобутил-1Нпиразол-4-ил)-5нитробензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформcl) δ [м.д.] 8.57 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 8.30 (dd, J= 8.6, 2.5 Гц, Ш), 7.66 (s, Ш), 7.66 (s, Ш), 7.59 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 3.96 (d, J = 7.3 Гц, 2Н), 3.88 (s, ЗН), 2.25 (т, 1Н), 0.95 (d, J = 6.7 Гц, 6Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.20 мин; МС (ЭРИ положит.), m/z = 304.05 (М+Н)+.
49A нзс^( н3с сн3 о. Jk 1 ^NC>2 °ХСН3 Метил 2-[1-(2,2диметилпропил)1Н-пиразол-4ил]-5нитробензоат ’Н ЯМР (500 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.59 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 8.35 - 8.29 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.03 (s, 9H). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.33 мин; МС (ЭРИ положит.), m/z = 318.0 (М+Н)+.
50A ζ Μ < ό Метил 5-нитро2-{1-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3ил]-1Н-пиразол4-ил}бензоат Ή ЯМР (500 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.59 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 8.30 (dd, J= 8.6, 2.5 Гц, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 5.08 4.97 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H). ЖХМС (Аналитический метод A)Rt=1.14 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 318.0 (М+Н)+
51A C) CH3 Метил 5-нитро2-{1-[(38)-тетрагидрофуран-3ил]-1Н-пиразол4-ил}бензоат Ή ЯМР (500 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.59 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.5 Гц, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.58 - 2.45 (m, 1H), 2.38 (m, 1H). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt =1.17 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z= 318.0 (М+Н)+.
- 81 039447
52A н3с—' P|] IL °'CH3 Метил 5-нитро2-(1-пропил-1Нпиразол-4ил)бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ [м.д.] 8.42 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 8.33 (dd, J = 8.7, 2.5 Гц, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.82 (d, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 4.12 (t, J = 6.9 Гц, 2Н), 3.84 (s, ЗН), 1.86 - 1.75 (m, 2Н), 0.84 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.20 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 290.0 (М+Н)+.
53A ^ΥΊ ---- 0^ CH3 Метил 2-[1-(циклобутилметил)1Н-пиразол-4ил]-5нитробензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 8.42 (d, J = 2.5 Гц, Ш), 8.33 (dd, J = 8.7, 2.5 Гц, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.82 (d, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 4.18 (d, J = 7.3 Гц, 2Н), 3.84 (s, ЗН), 2.83 - 2.70 (m, 1Н), 2.03 - 1.95 (m, 2Н), 1.91 - 1.73 (т, 4Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.26 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 316.0 (М+Н)+
54A (51 dsл>° 'zX ό Метил 2-(1циклопентил-1Нпиразол-4-ил)-5нитробензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.56 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 8.29 (dd, J= 8.6, 2.5 Гц, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.32 - 2.11 (m, 2H), 2.16 - 1.97 (m, 2H), 1.95 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt =1.38 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 316.0 (М+Н)+.
55A dz <O £ и> ό Метил 2-(1циклогексил-1Нпиразол-4-ил)-5нитробензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6) δ [м.д.] 8.42 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 8.33 (dd, J = 8.7, 2.6 Гц, 1Н), 8.14 (s, Ш), 7.83 (d, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.70 (s, 1Н), 4.25 - 4.12 (т, 1Н), 3.85 (s, ЗН), 2.12 - 1.98 (т, 2Н), 1.90 - 1.60 (т, 5Н), 1.50 1.34 (т, 2Н), 1.30 - 1.16 (т, Ш). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt=1.33 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z=330 (М+Н)+.
- 82 039447
313А О 1 Н3С' О Метил 2-[ 1-(2метоксиэтил)1Н-пиразол-4ил]-5нитробензоат И ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ [м.д.] 8.42 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 8.33 (dd, J = 8.7, 2.5 Гц, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.83 (d, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.75 (s, 1Н), 4.32 (t, J = 5.3 Гц, 2Н), 3.85 (s, ЗН), 3.71 (t, J = 5.3 Гц, 2Н), 3.25 (s, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.07 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 306 (М+Н)+.
314А нзС О Метил 2-[1-(1циклопропилэтил)-1Нпиразол-4-ил]-5нитробензоат в виде 1:1 смеси энантиомеров ’Н ЯМР (500 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.49 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 8.22 (dd, J= 8.6, 2.5 Гц, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.24-1.16 (m, 1H), 0.70 - 0.62 (m, 1H), 0.59 0.52 (m, 1H), 0.39 - 0.27 (m, 2H). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.20 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 316.00 (М+Н)+.
315А Н3С H,C-Si^ /—N 1 О Метил 5-нитро2-(1-{[2-(триметилсилил)этокси] метил }- 1Нпиразол-4ил)бензоат И ЯМР (500 МГц, Хлороформd) δ 8.61 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6, 2.5 Гц, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 0.99 0.90 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.34 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 378 (М+Н)+.
316А нзс о JL 1 Н3С' О Метил 2-(1метил-1Ниндазол-6-ил)-5нитробензоат И ЯМР (250 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.75 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 8.42 (dd, J = 8.5, 2.4 Гц, 1H), 8.11 - 7.98 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.3 Гц, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.72 (s, 3H). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.16 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 312.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 56А: метил 2-(5-метилпиридин-2-ил)-5-нитробензоат
Н3С
NO2 н3сО
Смесь метил 2-бром-5-нитробензоата (0.20 г, 0.77 ммоль), 2-(5-метилпиридин-2-ил)-5-фенил1,3,5,2-диоксазаборинана (489 мг, 1.92 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (67.5 мг, 0.10 ммоль), Cui (73.2 мг, 0.39 ммоль) и карбоната калия (266 мг, 1.92 ммоль) в тетрагидрофуране (3.8 мл) дегазировали газообразным азотом и трубку высокого давления Асе® герметизировали. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и фильтровали через набивку целита®. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Оставшееся вещество очищали с помощью колоночной флэшхроматографии Biotage Isolera™ (25 г силикагелевый картридж; элюирование с градиентом элюентов; 050% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, выход 75%) в виде оранжевого масла.
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 8.51 (m, 1Н), 8.48 - 8.38 (m, 2Н), 8.01 (d, J - 8.7 Гц, 1Н), 7.83 7.71 (ш, 2Н), 3.68 (s, ЗН), 2.38 (s, ЗН).
ЖХМС (аналитический метод A) Rt = 1.08 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 273.15 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 298А: метил 5-нитро-2-(трибутилстаннил)бензоат
-83039447
К раствору гексабутилдистаннана (10.0 мл, 19.8 ммоль) и метил 2-бром-5-нитробензоата (5.1 г, 19.8 ммоль) в дегазированном толуоле (100 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (457 мг, 0.40 ммоль). Полученную в ре-
зультате смесь нагревали при 120°С в течение 20 ч и затем давали ей охладиться до комнатной температуры. Затем к смеси добавляли водный раствор фторида калия (5.7 г в 75 мл) и после перемешивания в течение 30 мин полученные в результате твердые вещества удаляли с помощью фильтрования через целит. Водный слой фильтрата отделяли и органическую фазу промывали соляным раствором (50 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (элюирование с градиентом элюентов; 0-15% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (6.1 г, выход 46%) в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 8.87 (d, J = 2.3 Гц, 1H), 8.28 (dd, J = 8.0, 2.3 Гц, 1Н), 7.84 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 3.98 (s, 3Н), 1.52 - 1.43 (m, 6H), 1.32 -1.26 (m, 6Н), 1.13 - 1.08 (m, 6Н), 0.87 (t, J = 7.3 Гц, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.34 мин, продукт не ионизируется.
Промежуточное соединение 299А: метил 2-(2-циклобутил-1,3-тиазол-5-ил)-5-нитробензоат
Раствор 5-бром-2-циклобутил-1,3-тиазола (300 мг, 1.38 ммоль) и метил 5-нитро-2(трибутилстаннил)бензоата (1.02 г, 1.51 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (8 мл) дегазировали путем барботирования азота через смесь в течение 5 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (50 мг, 0.043 ммоль) и CuI (9 мг, 0.047 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч в запаянной трубке. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества удаляли с помощью фильтрования через целит и промывали EtOAc (50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (элюирование с градиентом элюентов; 050% EtOAc в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (390 мг, выход 87%) в виде желто го масла.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 8.63 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 8.33 (dd, J = 8.5, 2.5 Гц, 1Н), 7.68 (s, 1Н), 7.63 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.86 (s, 3Н), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.17 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.28 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 319 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 299А, получали следующие промежуточные соединения, используя метил 5-нитро-2-(трибутилстаннил)бензоат (промежуточное соединение 298А) и подходящий гетероароматический компонент в качестве исходных веществ.
- 84 039447
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
323А О Метил 2-(2циклопентил-1,3тиазол-5-ил)-5нитробензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 8.63 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 8.33 (dd, J = 8.5, 2.5 Гц, 1Н), 7.67 (s, 1Н), 7.63 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 3.86 (s, ЗН), 3.52 - 3.42 (m, 1Н), 2.29 2.15 (m, 2Н), 1.94 - 1.81 (ш, 4Н), 1.80 - 1.69 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.32 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 333 (М+Н)+.
324А Z Уч 1 /Р >=z ч. / ¢0 О т со Т Метил 2-(5метилпиразин-2ил)-5нитробензоат 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 8.74 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 8.67 (d, J = 1.2 Гц, 1Н), 8.53 - 8.51 (m, 1Н), 8.44 (dd, J = 8.5, 2.4 Гц, 1Н), 7.78 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 3.81 (s, ЗН), 2.66 (s, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.05 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 274.0 (М+Н)+.
325А N J 03. Н3СГ О Метил 2-(1циклобутил-1Нимидазол-4-ил)-5нитробензоат 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 8.44 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 8.28 (dd, J = 8.7, 2.4 Гц, 1Н), 7.97 (d, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.58 (d, J = 1.2 Гц, 1Н), 7.46 (d, J = 1.2 Гц, 1Н), 4.71 - 4.56 (т, 1Н), 3.92 (s, ЗН), 2.61 - 2.51 (т, 2Н), 2.46 2.34 (т, 2Н), 2.02 - 1.85 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод
A): Rt = 1.04 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 302 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 321 А: метил 2-(6-этилпиридин-3-ил)-5-нитробензоат
Раствор 5-бром-2-этилпиридина (300 мг, 1.612 ммоль) и метил 5-нитро-2(трибутилстаннил)бензоата (чистота 70%, 1.19 г, 1.77 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (8 мл) дегазировали путем барботирования азота через смесь в течение 5 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)иалладий(0) (50 мг, 0.043 ммоль) и Cui (9 мг, 0.047 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч в запаянной трубке. По прошествии этого времени добавляли дополнительное количество тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (50 мг, 0.043 ммоль) и Cui (307 мг, 1.61 ммоль, 1 экв.), реакционную смесь нагревали при 100°С в течение еще 2 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и твердые вещества удаляли с помощью фильтрования через целит и промывали EtOAc (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 50 г; элюирование с градиентом элюентов, 0-100% EtOAc в гептане), затем снова с использованием хроматографии Biotage Isolera™ (Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 25 г; элюирование с градиентом элюентов, 0-100% EtOAc в ДХМ) с получением целевого продукта (173 мг, выход 36%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 8.78 (d, J - 2.4 Гц, 1Н), 8.49 - 8.47 (m, 1Н), 8.40 (dd, J - 8.4, 2.4 Гц, 1Н), 7.59 (dd, J = 8.0, 2.4 Гц, 1Н), 7.55 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 7.26 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 3.78 (s, ЗН), 2.91 (q, J = 7.6 Гц, 2Н), 1.36 (t, J - 7.6 Гц, ЗН).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.00 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 287 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 57А: 2-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-нитробензойная кислота
-85039447
Смесь 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1.00 г, 4.27 ммоль), метил 2-бром-5-нитробензоата (1.01 г, 3.88 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(П) (51 мг, 0.07 ммоль) и карбоната калия (1.77 г, 12.82 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (13 мл) и воде (6.5 мл), затем дегазировали путем барботирования газообразного азота через раствор в течение 10 мин. Смесь затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc (50 мл) и промывали 2М водн. раствором гидроксида лития (20 мл), 2М водным раствором соляной кислоты (30 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0.9 г, выход 77%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 13.67 (s, 1Н), 8.38 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.6 Гц, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 7.80 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 7.72 (d, J = 0.6 Гц, 1Н), 3.89 - 3.72 (m, 1H), 1.13 - 0.96 (m, 4H).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.03 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 273.95 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 58А: метил 2-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-нитробензоат
К смеси 2-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-нитробензойной кислоты (пром. соед. 57А, 0.97 г, 3.55 ммоль) в метаноле (35 мл) добавляли концентрированную водную серную кислоту (0.02 мл, 0.36 ммоль) и полученный в результате раствор нагревали при 90°С в течение 3 дней. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении затем распределяли между EtOAc и 1М водным раствором гидроксида натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ [Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 50 г; используя градиент элюентов, 0-30% EtOAc в гептане] с получением указанного в заголовке соединения (0.85 г, 83%) в виде желтого масла, которое затвердевало при стоянии.
1Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 8.60 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 8.32 (dd, J = 8.6, 2.5 Гц, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 3.92 (s, 3Н), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 1.23 - 1.04 (m, 4H).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.18 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 287.95 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 326А: метил 5-нитро-2-(1Н-пиразол-4-ил)бензоат
К раствору 4М хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (6.95 мл, 27.8 ммоль) при комнатной температуре добавляли метил 5-нитро-2-( 1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-1 Н-пиразол-4-ил)бензоат (1.05 г, 2.78 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой (20 мл) и EtOAc (50 мл), перемешивали в течение 20 мин. По прошествии этого времени добавляли 2М водн. раствор K2CO3 (20 мл, 40 ммоль), органический слой отделяли, промывали соляным раствором (20 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ [Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 50 г; элюирование с градиентом элюентов, 0-100% EtOAc в ДХМ]. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (383 мг, выход 50%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 13.23 (s, 1Н), 8.43 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 8.33 (dd, J = 8.7, 2.6 Гц, 1Н), 8.16 - 7.69 (m, 3Н), 3.84 (s, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.01 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 248 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 327А: этил 3-фтор-5-нитро-2-(1Н-пиразол-4-ил)бензоат
- 86 039447
К раствору этил 3-фтор-5-нитро-2-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразол-4-ил)бензоата (520 мг, 1.27 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли 2М водн. HCl (1.0 мл, 2.0 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом (30 мл) и концентрированным водн. раствором NaHCO3 (10 мл). Органический слой отделяли, промывали соляным раствором (10 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ [Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 25 г; элюирование с градиентом элюентов, 0-100% EtOAc в гептане]. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0.27 г, выход 75%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 11.14 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 2.2, 1.1 Гц, 1Н), 8.11 (dd, J = 9.4, 2.3 Гц, 1Н), 7.88 - 7.81 (m, 2Н), 4.33 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.29(t, J = 7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.05 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 280 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 328А: метил 2-{1-[(1-метилциклопропил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-5нитробензоат
К раствору диизопропилазодикарбоксилата (0.572 мл, 2.73 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляли раствор трифенилфосфина (716 мг, 2.73 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин и при 0°С по каплям добавляли раствор метил 5-нитро-2-(1Н-пиразол-4-ил)бензоата (чистота 90%, 375 мг, 1.365 ммоль) и (1-метилциклопропил)метанола (0.20 мл, 2.05 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до КТ и перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ [Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 50 г; используя градиент элюентов, 0-50% EtOAc в гептане] с последующей препаративной ВЭЖХ (метод В) с получением указанного в заголовке соединения (275 мг, выход 61%) в виде бледно-желтого масла, которое затвердевало при стоянии.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 8.57 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.5 Гц, 1Н), 7.77 7.75 (m, 1Н), 7.66 (d, J = 0.6 Гц, 1Н), 7.61 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 4.01 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.71 0.61 (m, 2H), 0.55 - 0.44 (m, 2H).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.21 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 316 (М+Н)+.
По аналогии с промежуточным соединением 328А получали следующее промежуточное соединение, используя соответствующий пиразол и подходящий спиртовой компонент для сочетания.
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
329А F \ ϊ нзС-А о А Г сн3 о Этил З-фтор-2{1-[(1-метилциклопропил)метил]-1Нпиразол-4-ил}5-нитробензоат ’Н ЯМР (500 МГц, Хлороформcl) δ [м.д.] 8.31 (dd, J = 2.3, 1.0 Гц, 1Н), 8.07 (dd, J = 9.6, 2.3 Гц, 1Н), 7.77 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 7.65 - 7.60 (m, 1Н), 4.32 (q, J = 7.2 Гц, 2Н), 4.02 (s, 2Н), 1.28 (t, J = 7.1 Гц, ЗН), 1.06 (s, ЗН), 0.68 - 0.61 (m, 2Н), 0.52 - 0.44
(т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.28 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 348 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 59А: метил 2-(3-трет-бутил-1Н-пиразол-1-ил)-5-нитробензоат
- 87 039447
В трубку высокого давления добавляли 3-трет-бутил-1Н-пиразол (500 мг, 4.026 ммоль), метил 2фтор-5-нитробензоат (882 мг, 4.429 ммоль), ацетонитрил (20 мл) и K2CO3 (1.67 г, 12.08 ммоль) при КТ. Трубку герметизировали и смесь нагревали при 90°С в течение 29 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся вещество очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ с получением указанного в заголовке соединения (1.219 г, выход 86%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 8.52 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 8.37 (dd, J = 8.9, 2.6 Гц, 1H), 7.74 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 6.40 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
ЖХМС (аналитический метод D): Rt = 4.61 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 304.05 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 59А, получали следующие промежуточные соединения, используя метил 2-фтор-5-нитробензоат и подходящий гетероароматический компонент в качестве исходных веществ.
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
60А /с Z Р Метил 2-(4т/?еот-бутил-1 Нпиразол-1-ил)-5нитробензоат 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.55 (d, J = 2.6 Гц, 1Н), 8.38 (dd, J= 8.9, 2.6 Гц, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (d, J = 0.6 Гц, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). ЖХМС (Аналитический метод D): Rt = 4.55 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 304.05 (М+Н)+.
61А Z Р Метил 5-нитро-2[3-(2,2,2трифторэтил)1Н-пиразол-1ил]бензоат ’Н ЯМР (500 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.63 (d, J = 2.6 Гц, 1Н), 8.42 (dd, J= 8.8, 2.6 Гц, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (q, J= 10.6 Гц, 2H). ЖХМС (Аналитический метод D): Rt = 4.20 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 330 (М+Н)+.
62А А т LL. Метил 5-нитро-2[4(трифторметил)1Н-пиразол-1ил]бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.16 (s, 1Н), 8.59 - 8.55 (m, 2Н), 8.29 (s, 1Н), 8.09 - 8.05 (т, 1Н), 3.74 (s, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.20 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 316.0 (М+Н)+.
63А Н3С н3с о. JL % сн3 Метил 2-(4от/?еот-бутил-1Нимидазол-1-ил)5-нитробензоат 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 1.25 (s, 9Н), 3.75 (s, ЗН), 7.12 (d, 1Н), 8.83 - 8.85 (m, 2Н), 8.51 (dd, 1Н), 8.62 (d, 1Н). ЖХМС (метод 1): Rt = 0.70 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 304 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 64А: метил 2-(4-циклобутил-1Н-пиразол-1-ил)-5-нитробензоат
К 4-циклобутил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразолу (0.50 г, 1.98 ммоль) при комнатной температуре добавляли 4М хлористоводородную кислоту в 1,4-диоксане (4.95 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Летучие вещества затем удаляли при пониженном давлении и добавляли ацетонитрил (10 мл) и карбонат калия (1.37 г, 9.90 ммоль), смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры
- 88 039447 твердые вещества удаляли с помощью фильтрования и промывали ацетонитрилом (30 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ [SNAP Cartridge KP-Sil 25 г; элюирование с градиентом элюентов; 0-100% EtOAc в гептане] с получением указанного в заголовке соединения (401 мг, выход 62%) в виде оранжевого масла.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 8.52 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 8.36 (dd, J = 8.9, 2.6 Гц, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.83 (s, 3Н), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.12 - 1.86 (m, 4H).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.42 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 302.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 65А: метил 5-амино-2-(1-бензотиофен-2-ил)бензоат
К дегазированному раствору метил 2-(1-бензотиофен-2-ил)-5-нитробензоата (пром. соед. 36А, 450 мг, 1.44 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли Pd/C (10%, 76 мг, 0. 0.072 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 18 ч. Катализатор удаляли с помощью фильтрования через целит и промывали МеОН. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (287 мг, выход 71%).
1Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.90 (d, J = 7.1 Гц, 1Н), 7.84 - 7.75 (m, 1Н), 7.41 - 7.24 (m, 3Н), 7.16 (s, 1Н), 6.87 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.4 Гц, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.66 (s, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод D) Rt = 4.27 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 284 (М+Н)+.
Альтернативно, промежуточное соединение 29А синтезировали по методике, описанной ниже.
Промежуточное соединение 29А: метил 5-амино-2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)бензоат
Метил 2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-нитробензоат (1.32 г, 4.4 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) и добавляли 10% палладий на угле (45 мг). Полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали через целит®, промывали метанолом (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (на силикагеле; используя градиент элюентов; от 95:5 до 20:80 гептан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (920 мг, выход 77%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.73 (d, J = 0.7 Гц, 1Н), 7.37 (d, J = 0.6 Гц, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 6.80 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 6.70 (dd, J = 8.3, 2.5 Гц, 1Н), 5.31 (s, 2H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 3.69 (s, 3Н), 2.48 - 2.31 (m, 4H), 1.83 - 1.71 (m, 2H).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.00 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 272 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 65А, получали следующие промежуточные соединения, используя Pd/C-гидрирование и исходя из соответствующего нитробензола в качестве исходного вещества.
- 89 039447
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
66А F F ^^ nh2 СНз Метил 5-амино-2[6-(1,1-дифторэтил)пиридин-3ил]бензоат 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 8.58 8.47 (т, 1Н), 7.68 (dd, J = 8.1, 2.2 Гц, 1Н), 7.63 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.25 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 7.12 (d, J = 8.2 Гц, 1Н), 6.87 (dd, J = 8.2, 2.6 Гц, 1Н), 3.91 (s, 2Н), 3.67 (s, ЗН), 2.06 (t, J = 18.6 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.06 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 293 (М+Н)+.
67А F F Н ] у ^ nh2 ст СНз Метил 5-амино-2[6-(1,1-дифторпропил)пиридин3-ил]бензоат Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 8.48 (m, 1Н), 7.76 (dd, J = 8.1, 2.2 Гц, 1Н), 7.64 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.15 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 7.09 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 6.83 (dd, J = 8.3, 2.4 Гц, 1Н), 5.65 (s, 2Н), 3.61 (s, ЗН), 2.44 - 2.27 (т, 2Н), 0.95 (t, J = 7.5 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.11 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 307.5 (М+Н)+.
68А Н3С СН3 Н3С-У /^N Z * „oil H3C О Метил 5-амино-2(3 -от/?еот-бутил1Н-пиразол-1ил)бензоат 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 7.76 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 7.17 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 6.82 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 6.73 (dd, J = 8.5, 2.6 Гц, 1Н), 6.24 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 5.51 (s, 2Н), 3.54 (s, ЗН), 1.23 (s, 9Н). ЖХМС (Аналитический метод D): Rt = 3.85 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 274.1 (М+Н)+.
69А Н3С t^n н3с-4—4 ' н3с ГН о JL· JL Н3С ^^ νη2 о Метил 5-амино-2(А-тр еот-бутил1Н-пиразол-1ил)бензоат Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 7.65 (d, J = 0.8 Гц, 1Н), 7.46 (d, J = 0.7 Гц, 1Н), 7.18 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 6.84 (d, J = 2.6 Гц, 1Н), 6.74 (dd, J = 8.5, 2.6 Гц, Ш), 5.54 (s, 2Н), 3.53 (s, ЗН), 1.25 (s, 9Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 3.87 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 274.0 (М+Н)+.
- 90 039447
70A F\ /^N f ,°jd H3C nh2 о Метил 5-амино-2[4(трифторметил)1Н-пиразол-1ил]бензоат 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-бб) δ [м.д.] 8.61 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.24 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 7.01 (d, J = 2.6 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J = 8.5, 2.6 Гц, 1Н), 5.77 (s, 2Н), 3.57 (s, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.08 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 285.90 (М+Н)+.
71A FV N Y^i F F «г JL 1 CH3 Метил 5-амино-2[3-(2,2,2трифторэтил)-1Нпиразол-1ил]бензоат 'Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.62 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.26 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 7.16 (d, J = 2.7 Гц, 1Н), 6.84 (dd, J = 8.5, 2.7 Гц, 1Н), 6.45 (d, J = 2.0 Гц, 1Н), 4.03 (s, 2Н), 3.70 (s, ЗН), 3.58 (q, J = 10.8 Гц, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.05 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 300 (М+Н)+.
72A H3C N-_ H3C 0. As JL yNZNiHj Cl· CH3 Метил 5-амино-2(4-т/?еот-бутил1Н-имидазол-1ил)бензоат 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 1.22 (s, 9Н), 3.56 (s, ЗН), 5.66 (s, 2Н), 6.76 - 6.79 (m, 2Н), 7.00 (d, 1Н), 7.10 (d, 1Н), 7.47 (s, 1Н). ЖХМС (метод 1): Rt = 0.56 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 274 (М+Н)+.
73A Η 3(λ^ π 1 o^jCjL Ж1Н2 CL CH3 Метил 2-(6метилпиридин-3ил)-5нитробензоат 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 8.37 (d, J = 2.3 Гц, Ш), 7.45 (dd, J = 7.9, 2.4 Гц, 1Н), 7.17 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 7.12 (d, J = 7.9 Гц, 1Н), 7.08 (d, J = 8.2 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J = 8.2, 2.6 Гц, 1Н), 3.90 (s, 2Н), 3.64 (s, ЗН), 2.56 (s, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 0.72 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 243 (М+Н)+.
- 91 039447
74A у-Г f f c< JL IL CH3 Метил 5-амино-2[1-(2,2,2трифторэтил)-1Нпиразол-4ил]бензоат 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ [м.д.] 7.75 (s, 1Н), 7.54 (s, 1Н), 7.12 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 6.83 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 6.72 (dd, J = 8.3, 2.4 Гц, 1Н), 5.38 (s, 2Н), 5.10 (q, J = 9.2 Гц, 2Н), 3.68 (s, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt=0.93 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 300 (м+н)+.
75A /—NZ J, нзс o. JL IL ^^ nh2 CH3 Метил 5-амино-2(1-этил-1Нпиразол-4ил)бензоат Ή ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.50 7.47 (m, 1Н), 7.45 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.3 Гц, 1H), 7.00 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 6.76 (dd, J = 8.3, 2.6 Гц, 1H), 4.17 (q, J = 7.3 Гц, 2H), 3.91 - 3.60 (m, 5H), 1.50 (t, J = 7.3 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 0.82 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 246 (м+н)+.
76A H3C N-_ rnCl^ h3c о. JL IL CH3 Метил 5-амино-2(1 -изопропил- 1Нпиразол-4ил)бензоат Ή ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.51 7.45 (m, 2Н), 7.18 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 7.01 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 6.78 (dd, J = 8.3, 2.6 Гц, 1H), 4.50 (hept, J = 6.7 Гц, 1H), 3.85 - 3.63 (m, 5H), 1.53 (d, J = 6.7 Гц, 6H). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 0.89 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 260.05 (м+н)+.
77A H3C H3c4—N 31 н3с CH3 Метил 5-амино-2(1 -от/эеот-бутил1Н-пиразол-4ил)бензоат Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 7.73 (d, J = 0.7 Гц, 1Н), 7.36 (d, J = 0.6 Гц, 1Н), 7.14 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 6.78 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 6.70 (dd, J = 8.3, 2.5 Гц, 1Н), 5.31 (s, 2Н), 3.69 (s, ЗН), 1.52 (s, 9Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.07 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 274.05 (м+н)+.
- 92 039447
78A ,—n Ίχ H3c—( CH3 0. ^^ nh2 0. CH3 Метил 5-амино-2(1 -изобутил- 1Нпиразол-4ил)бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.50 7.46 (ш, 1Н), 7.42 - 7.37 (ш, 1Н), 7.17 (d, J= 8.3 Гц, 1Н), 7.00 (d, J = 2.6 Гц, 1Н), 6.77 (dd, J = 8.3, 2.6 Гц, 1Н), 3.90 (d, J = 7.3 Гц, 2Н), 3.83 - 3.67 (m, 5Н), 2.30 - 2.14 (m, 1Н), 0.92 (d, J = 6.7 Гц, 6Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.02 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 274.35 (М+Н)+.
79A ν' h3cX н3с сн3 о. Л. к ^/^nh2 CH3 Метил 5-амино-2[1-(2,2диметилпропил)1Н-пиразол-4ил]бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.47 (s, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 7.18 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 7.01 (d, J = 2.6 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J = 8.3, 2.6 Гц, 1Н), 3.90 (s, 2Н), 3.81 3.68 (m, 5Н), 0.98 (s, 9Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.16 мин; МС (ЭРИ) m/z = 288.05 (М+Н)+.
80A CM X z Ca f л—л о d>°' ύ О—’ Метил 5-амино-2{1-[(3R)тетрагидрофуран3-ил]-1Нпиразол-4ил}бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.57 7.52 (т, 1Н), 7.52 - 7.48 (т, 1Н), 7.17 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 7.03 (d, J = 2.6 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J = 8.3, 2.6 Гц, 1Н), 5.02 4.93 (т, 1Н), 4.19 - 4.04 (т, ЗН), 3.95 (т, 1Н), 3.77 (s, ЗН), 3.76 (т, 2Н), 2.53 - 2.41 (т, 1Н), 2.40 - 2.33 (т, 1Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 0.93 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 288.0 (М+Н)+.
- 93 039447
81A θΆ X L / Ν X. ^^ νη2 C) СНз Метил 5-амино-2{1-[(3S)тетрагидрофуран3-ил]-1Нпиразол-4ил}бензоат 1Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 7.70 (s, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 7.12 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 6.80 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 6.70 (dd, J = 8.3, 2.5 Гц, 1Н), 5.32 (s, 2Н), 5.06 - 4.92 (m, 1Н), 4.04 - 3.76 (m, 4Н), 3.69 (s, ЗН), 2.42 - 2.17 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 0.95 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 288.0 (М+Н)+.
82A ^ν' Ί, н3с^ Χχ X СТ СН3 Метил 5-амино-2(1-пропил-1Нпиразол-4ил)бензоат 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 7.63 (s, 1Н), 7.35 (s, 1Н), 7.10 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 6.78 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 6.70 (dd, J = 8.3, 2.5 Гц, 1Н), 5.31 (s, 2Н), 4.03 (t, J = 6.9 Гц, 2Н), 3.68 (s, ЗН), 1.90 - 1.65 (т, 2Н), 0.83 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 0.96 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 260.0 (М+Н)+.
83A Н3С—у ✓ Ν? ζχ н3с Οχ Χχ X ^^ ΝΗ2 О. сн3 Метил 5-амино-2{1-[(28)-бутан-2ил]-1Н-пиразол4-ил}бензоат 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 7.65 (s, 1Н), 7.36 (s, 1Н), 7.12 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 6.79 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 6.71 (dd, J= 8.3, 2.5 Гц, 1Н), 5.31 (s, 2Н), 4.23 (m, 1Н), 3.68 (s, ЗН), 1.85 - 1.66 (т, 2Н), 1.41 (d, J = 6.7 Гц, ЗН), 0.73 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.05 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 274.05 (М+Н)+.
- 94 039447
84A H3C—у А Н3С 0. JA JL ^^ nh2 0. сн3 Метил 5-амино-2{1-[(2Я)-бутан-2ил]-1Н-пиразол4-ил}бензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Метанолd4) δ [м.д.] 7.66 - 7.58 (m, 1Н), 7.45 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.01 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 6.86 (dd, J = 8.3, 2.5 Гц, 1H), 4.34 - 4.17 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.99 - 1.75 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 0.83 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 0.96 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 274.05 (М+Н)+.
85A ,—Ν 0 'cCjOl ^NH2 CH3 Метил 5-амино-2[ 1 -(циклобутилметил)-1Нпиразол-4ил]бензоат Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 7.60 (s, 1Н), 7.35 (s, 1Н), 7.10 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 6.78 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 6.69 (dd, J = 8.3, 2.5 Гц, 1Н), 5.30 (s, 2Н), 4.09 (d, J = 7.2 Гц, 2Н), 3.68 (s, ЗН), 2.83 - 2.63 (т, 1Н), 2.07 - 1.62 (т, 6Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.07 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 286.1 (М+Н)+.
86A /==N /\__/ 1 \Z O^ CH3 Метил 5-амино-2(4-циклобутил1Н-пиразол-1ил)бензоат Ή ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.49 (s, 1Н), 7.36 (s, 1Н), 7.17 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 7.01 (d, J = 2.7 Гц, 1Н), 6.74 (dd, J = 8.5, 2.7 Гц, 1Н), 3.89 (s, 2Н), 3.65 (s, ЗН), 3.49 - 3.37 (m, 1Н), 2.41 - 2.25 (т, 2Н), 2.14 - 1.80 (т, 4Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.12 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 272.0 (М+Н)+.
- 95 039447
87A см X Z * У—4 О Z ό Метил 5-амино-2(1 -циклопентил1Н-пиразол-4ил)бензоат 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 7.67 (s, 1Н), 7.34 (s, 1Н), 7.12 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 6.78 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 6.69 (dd, J = 8.3, 2.5 Гц, 1Н), 5.30 (s, 2Н), 4.66 (ш, 1Н), 3.69 (s, ЗН), 2.10 - 2.01 (m, 2Н), 1.96 - 1.86 (m, 2Н), 1.83 - 1.73 (т, 2Н), 1.69 - 1.58 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.03 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 286.0 (М+Н)+.
88A D>— 'θΟΟ·^ (Э сн3 Метил 5-амино-2(1-циклопропил1Н-пиразол-4ил)бензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 7.71 (s, 1Н), 7.32 (d, J = 0.7 Гц, 1Н), 7.11 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 6.81 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 6.70 (dd, J = 8.3, 2.5 Гц, 1Н), 5.32 (s, 2Н), 3.77 - 3.62 (m, 4Н), 1.11 - 0.87 (m, 4Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.00 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 257.95 (М+Н)+.
89A CM X ζ СУ = У—< ° Метил 5-амино-2(1 -циклогексил1Н-пиразол-4ил)бензоат 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 7.67 (d, J = 0.6 Гц, 1Н), 7.35 (d, J = 0.7 Гц, 1Н), 7.13 (d, J = 8.3 Гц, Ш), 6.79 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 6.71 (dd, J = 8.3, 2.5 Гц, 1Н), 5.31 (s, 2Н), 4.18 - 4.03 (т, 1Н), 3.70 (s, ЗН), 2.09 - 1.92 (т, 2Н), 1.88 - 1.76 (т, 2Н), 1.75 - 1.60 (т, ЗН), 1.51 - 1.31 (т, 2Н), 1.31 -1.16 (т, 1Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.20 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 300.05 (М+Н)+.
- 96 039447
300A о ω ? О =/ \=^ X ^^nh2 Метил 5-амино-2(2-циклобутил1,3-тиазол-5ил)бензоат 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.45 (s, 1Н), 7.20 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 7.07 (d, J = 2.6 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J = 8.3, 2.6 Гц, 1Н), 3.98 3.78 (т, ЗН), 3.74 (s, ЗН), 2.52 - 2.43 (m, 2Н), 2.43 - 2.34 (т, 2Н), 2.13 - 2.01 (т, 1Н), 2.01 - 1.92 (т, 1Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.14 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 289 (М+Н)+.
ЗЗОА Н3С у—Ы λ. О—/ О /X н3сх γ О X Метил 5-амино-2[1-(2метоксиэтил)-1Нпиразол-4ил]бензоат Ή ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.52 (m, 2Н), 7.18 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 7.01 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 6.77 (dd, J = 8.3, 2.6 Гц, 1Н), 4.29 (t, J = 5.3 Гц, 2Н), 3.86 3.73 (т, 7Н), 3.34 (s, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 0.78 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 276 (М+Н)+.
331А Nk НзС-> Сх н3с о X -^νη2 Метил 5-амино-2{1-[(1-метилциклопропил)метил]1Н-пиразол-4ил}бензоат 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.50 (s, 1Н), 7.49 (s, 1Н), 7.18 (d, J = 8.2 Гц, 1Н), 7.01 (s, 1Н), 6.78 (d, J = 8.2 Гц, 1Н), 3.96 (s, 2Н), 3.77 (s, 2Н), 3.75 (s, ЗН), 1.05 (s, ЗН), 0.68 - 0.56 (т, 2Н), 0.51 - 0.39 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.02 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 286 (М+Н)+.
- 97 039447
332A H3C ν' о JL· Н3СХ о ^^nh2 Метил 5-амино-2[1-(1-циклопропилэтил)-1Нпиразол-4ил]бензоат в виде 1:1 смеси энантиомеров 'Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.58 (s, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.22 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 7.03 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J = 8.3, 2.6 Гц, 1Н), 3.78 (s, ЗН), 3.71 3.57 (ш, 1Н), 1.63 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.36 - 1.20 (т, 1Н), 0.76 - 0.53 (m, 2Н), 0.48 0.30 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 0.99 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 286.05 (М+Н)+.
335A H3c'Y^i о JL· н3с о Ί -^^МНг Метил 5-амино-2(6-этилпиридин3-ил)бензоат 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 8.38 8.32 (m, 1Н), 7.43 (dd, J = 8.0, 2.4 Гц, 1Н), 7.12 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 7.08 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.05 (d, J = 8.2 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J = 8.2, 2.6 Гц, 1Н), 3.79 (s, 2Н), 3.59 (s, ЗН), 2.79 (q, 3 = 7.6Гц, 2Н), 1.27 (t, J = 7.6 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 0.78 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 257 (М+Н)+.
337A VlX N-^WVV Н3С о JL н3сх у о Метил 5-амино-2(1-метил-1Ниндазол-6ил)бензоат 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 8.03 - 7.99 (т, 1Н), 7.68 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.46 7.36 (т, 1Н), 7.20 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 6.95 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 6.92 (dd, J = 8.4, 1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J = 8.3, 2.4 Гц, 1Н), 5.49 (s, 2Н), 4.04 (s, ЗН), 3.53 (s, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.00 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 282.0 (М+Н)+.
- 98 039447
339А I Z /=° X <л о 4' Метил 5-амино-2(2-циклопентил1,3-тиазол-5ил)бензоат 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.43 (s, 1Н), 7.20 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 7.07 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J = 8.3, 2.6 Гц, 1Н), 3.73 (s, ЗН), 3.47 - 3.39 (m, 1Н), 2.25 - 2.15 (m, 2Н), 1.92 1.76 (m, 4Н), 1.76 - 1.65 (ш, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt=1.21 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z=303 (М+Н)+.
340А СМ Т Z ζ—/ )=о 07 О 1 со т Метил 2-(5метилпиразин-2ил)-5нитробензоат Ή ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 8.56 (d, J = 1.3 Гц, 1Н), 8.43 - 8.40 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.12 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 6.85 (dd, J = 8.3, 2.5 Гц, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 0.84 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 244.0 (М+Н)+.
341А /=N q—N XXX Н3С nh2 о Метил 5-амино-2(1-циклобутил1Н-имидазол-4ил)бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.50 7.46 (m, 2Н), 7.09 (d, J = 1.3 Гц, 1Н), 6.90 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 6.77 (dd, J = 8.3, 2.5 Гц, 1Н), 4.62 - 4.50 (т, 1Н), 3.80 (s, ЗН), 3.75 (s, 2Н), 2.54 2.45 (т, 2Н), 2.43 - 2.32 (т, 2Н), 1.95 - 1.79 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 0.98 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 272 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 90А: метил 5-амино-2-(5-метилпиридин-2-ил)бензоат
Метил 2-(5-метилпиридин-2-ил)-5-нитробензоат (пром. соед. 56А, 180 мг, 0.66 ммоль) растворяли в МеОН (3.5 мл). Добавляли железный порошок (185 мг, 3.31 ммоль) с последующим добавлением концентрированного водного раствора соляной кислоты (0.2 мл, 0.20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. По прошествии этого времени добавляли еще столько же эквивалентов железного порошка (185 мг, 3.31 ммоль) и нагревание продолжали в течение 16 ч. По прошествии этого времени реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, фильтровали через набивку целита® и концентрировали в вакууме. Оставшееся вещество очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (25 г силикагелевый картридж; элюирование с помощью ДХМ/МеОН/АсОН/Н2О [90:18:3:2 мл об./об.]/ДХМ, используя градиент элюентов) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, выход 8%) в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 8.36 -8.33 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1Н), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 6.97 - 6.95 (m, 1H), 6.75 - 6.69 (ш,1Н), 3.61 (s, 3Н), 2.27 (s, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A) Rt = 0.84 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 242.95 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 91А: метил 5-амино-2-[6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил]бензоат
- 99 039447
Метил 2-(6-ацетилпиридин-3-ил)-5-нитробензоат (пром. соед. 41А, 706 мг, 2.35 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и этилацетате (50 мл) и добавляли 10% палладий на угле (125 мг), полученный в результате раствор перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. На следующий день смесь фильтровали через набивку целита, промывали EtOAc (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Смесь растворяли в метаноле (5 мл) и этилацетате (50 мл) и добавляли 10% палладий на угле (125 мг) и полученный в результате раствор перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи в течение еще 2 дней. Смесь затем фильтровали через целит (промывание с помощью EtOAc) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (используя градиент элюентов; 10-100% EtOAc в гептане) с получением целевого продукта (268 мг, выход 42%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Продукт выделяли в виде смеси энантиомеров.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.10 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 8.40 (dd, J = 8.1, 2.3 Гц, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 2.5 Гц, 1Н), 6.36 (s, 2Н), 6.16 (d, J = 4.7 Гц, 1Н), 5.63 - 5.52 (m, 1Н), 4.43 (s, 3Н), 2.21 (d, J = 6.5 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt=0.77 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z=273 (M+H)+.
Промежуточное соединение 92А: 2-бром-3-фтор-5-нитробензойная кислота
F γ^^^Ν02 о
К охлажденному раствору 2-бром-3-фторбензойной кислоты (5.00 г, 22.83 ммоль) в серной кислоте (45.5 мл) при 0°С порциями добавляли нитрат калия (2.31 г, 22.83 ммоль) в течение 5 мин. Полученный в результате раствор принимал желтое окрашивание, и его перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали на лед и получающийся в результате не совсем белый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (1.50 г, выход 24%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.43 (dd, J = 8.2 & 2.1 Гц, 1Н), 8.38 -8.36 (m, 1H).
Промежуточное соединение 93А: этил 2-бром-3-фтор-5-нитробензоат
Раствор 2-бром-3-фтор-5-нитробензойной кислоты (пром. соед. 92А, 1.5 г, 5.68 ммоль) и серной кислоты (0.3 мл) в EtOH (12.4 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли с помощью EtOAc и 2М водного раствора гидроксида натрия. Органическую фазу отделяли и водный слой обратно экстрагировали дополнительным количеством EtOAc. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1.45 г, выход 80%) в виде оранжевого твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.49 (dd, J = 8.3, 2.6 Гц, 1Н), 8.40 (dd, J = 2.6, 1.4 Гц, 1Н), 4.41 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.36 (t, J = 7.1 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 94А: этил 5-амино-2-бром-3-фторбензоат
Смесь этил 2-бром-3-фтор-5-нитробензоата (пром. соед. 93А, 0.80 г, 2.74 ммоль) и 10% палладия на угле (146 мг) в смеси EtOAc/EtOH (27 мл; 8:2 об.:об.) перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит® и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (элюирование с градиентом элюентов; от 100% гептана до смеси 6:4 гептан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (330 мг, выход 43%) в виде оранжевого масла.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 6.79 (dd, J = 2.6, 1.0 Гц, 1Н), 6.62 (dd, J= 11.4, 2.6 Гц, 1H), 5.87 (s, 2Н), 4.30 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.31 (t, J = 7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A) Rt = 1.11 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 263.75 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 95А: этил 5-амино-3-фтор-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бензоат
- 100 039447
В трубку высокого давления добавляли [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновую кислоту (361 мг, 1.89 ммоль), этил 5-амино-2-бром-3-фторбензоат (пром. соед. 94А, 330 мг, 1.26 ммоль), ацетат палладия(П) (14 мг, 0.06 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (52 мг, 0.13 ммоль) и фосфат калия (802 мг, 3.78 ммоль) в тетрагидрофуране (6.3 мл). Трубку дегазировали азотом, герметизировали и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой удаляли и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся вещество очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (элюирование с градиентом элюентов; от 100% гептана до смеси 1:1 гептан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (475 мг, выход 77%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.57 (s, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 2H), 7.02 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 6.66 (dd, J = 12.4, 2.3 Гц, 1Н), 6.02 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 0.92 (t, J = 7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A) Rt = 1.19 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 328.95 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 96А: этил 2-[6-(дифторметил)пиридин-3-ил]-3-фтор-5-нитробензоат
Смесь этил 2-бром-3-фтор-5-нитробензоата (пром. соед. 93А, 0.58 г, 2.00 ммоль), 2-(дифторметил)5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (пром. соед. 5А, 0.765 г, 3.00 ммоль), карбоната калия (0.829 г, 6.00 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(П) (28 мг, 0.040 ммоль) в смеси диметоксиэтан/вода (10 мл; 2:1 об./об.) дегазировали путем барботирования азота через смесь в течение 5 мин. Смесь затем нагревали при 100°С в течение 16 ч и по прошествии этого времени реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и фильтровали через набивку целита, промывая с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Оставшееся вещество очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (элюирование с градиентом 0-20% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (0.18 г, выход 26%) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 8.71 (dd, J = 2.3, 1.3 Гц, 1Н), 8.58 (m, 1Н), 8.24 (dd, J = 8.4, 2.3 Гц, 1Н), 7.88 - 7.75 (m, 2Н), 6.74 (t, J = 55.3 Гц, 1Н), 4.21 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.13 (t, J = 7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A) Rt = 1.26 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 340.95 (М+Н)+.
По аналогии с промежуточным соединением 96А получали следующее промежуточное соединение, используя соответствующий арилгалогенид и подходящие бороновые кислоты или, соответственно, соответствующие пинаколовые эфиры бороновых кислот в качестве исходных веществ.
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
97А F F F О Этил 2-[6-(1,1дифторпропил)пиридин-3ил]-3-фтор-5нитробензоат 'Н ЯМР (250 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.69 (dd, J = 2.3, 1.3 Гц, 1Н), 8.58 (s, 1Н), 8.23 (dd, J = 8.4, 2.3 Гц, 1Н), 7.80 - 7.76 (m, 2Н), 4.20 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.57 - 2.26 (m, 2Н), 1.13 - 1.03 (m, 6Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.32 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 368.95 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 98А: 3-фтор-2-гидрокси-5-нитробензойная кислота
- 101 039447
3-Фтор-2-гидроксибензойную кислоту (24 г, 153 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (240 мл) и охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли концентрированную азотную кислоту (11.5 мл, 181 ммоль, 69% раствор) в течение 30 мин и внутреннюю температуру поддерживали ниже 10°С. После перемешивания при 0°С в течение еще 60 мин смесь выливали на ледяную воду и наблюдали осаждение целевого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Его отфильтровывали, промывали водой (500 мл) и сушили в вакуумной печи с получением целевого продукта (26.0 г, выход 84%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.39 (dd, J = 2.8, 1.3 Гц, 1Н), 8.23 (dd, J= 10.8, 2.9 Гц, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 0.93 мин, МС (ЭРИ отрицат.): m/z = 200 (М-Н)-.
Промежуточное соединение 99А: этил 3-фтор-2-гидрокси-5-нитробензоат
F нс> А о
3-Фтор-2-гидрокси-5-нитробензойную кислоту (пром. соед. 98А, 26.0 г, 129 ммоль) растворяли в этаноле (520 мл) и добавляли концентрированную серную кислоту (7.0 мл, 129 ммоль) и полученный в результате раствор нагревали с обратным холодильником в течение 4 дней. Смеси затем давали охладиться до комнатной температуры и наблюдали осаждение продукта в виде белого твердого вещества. Его отфильтровывали и промывали гептаном (150 мл) с получением целевого продукта (9.0 г, выход 30%) в виде белых игл. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в ТВМЕ (300 мл) и промывали водой (100 мл) и соляным раствором (2x100 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученные твердые вещества очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (используя градиент элюентов; от 95:5 до 7:3 гептан/ТВМЕ) с получением дополнительного количества продукта (12.0 г, выход 41%) в виде не совсем белого твердого вещества. Фракции объединяли с получением целевого продукта (21.0 г, выход 71%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.42 - 8.32 (m, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.36 (t, J = 7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.25 мин, МС (ЭРИ отрицат.): m/z = 228 (М-Н)-.
Промежуточное соединение 100А: этил 3-фтор-5-нитро-2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}бензоат
Этил 3-фтор-2-гидрокси-5-нитробензоат (пром. соед. 99А, 15.0 г, 65.4 ммоль) перемешивали в дихлорметане (300 мл) и охлаждали до 0°С, добавляли триэтиламин (11.0 мл, 78.5 ммоль) с получением ярко-желтого раствора. Затем по каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (12.2 мл, 72.0 ммоль) и внутреннюю температуру поддерживали ниже 10°С, после завершения добавления наблюдали образование бесцветного раствора. Добавляли дополнительное количество триэтиламина (2.7 мл, 19.6 ммоль) с последующим добавлением трифторметансульфонового ангидрида (2.2 мл, 13.0 ммоль) при 0°С, полученную в результате смесь перемешивали в течение 10 мин с обеспечением полного превращения в целевой продукт. Смеси давали нагреться до комнатной температуры, затем промывали 1М водн. HCl (2x150 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (используя градиент элюентов; от 98:2 до 8:2 гептан/ТВМЕ) с получением целевого продукта (21.6 г, выход 91%) в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.88 (dd, J = 9.6, 2.8 Гц, 1Н), 8.56 (dd, J = 2.7, 1.9 Гц, 1Н), 4.44 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.36 (t, J = 7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.33 мин, продукт не ионизируется.
Промежуточное соединение 101А: этил 2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-5-нитробензоат
- 102 039447
Смесь 1-циклобутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (7.56 г, 30.45 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (388 мг, 0.55 ммоль), K2CO3 (7.65 г, 55.37 ммоль) и этил 3-фтор-5-нитро-2{[(трифторметил)сульфонил]окси}бензоата (пром. соед. 100А, 10.00 г, 27.68 ммоль) разделяли поровну между 8 трубками высокого давления и растворяли в смеси DME/вода (10:1, 8x17.3 мл), и полученные в результате растворы дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционные сосуды герметизировали и нагревали до 100°С в течение 1 ч. Реакционные смеси затем охлаждали до комнатной температуры, объединяли и разбавляли этилацетатом и промывали 1М водным раствором гидроксида натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (элюирование с градиентом элюентов; от 100% гептана до смеси 85:15 гептан/EtOAc) с получением целевого продукта (8.65 г, выход 94%) в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 8.34 (dd, J = 2.3, 1.2 Гц, 1Н), 8.10 (dd, J = 9.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.77 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.68 (s, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.71 - 2.47 (m, 4Н), 2.04 - 1.84 (m, 2Н), 1.30 (t, J = 7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.30 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 334.0 (М+Н)+.
По аналогии с промежуточным соединением 101А получали следующие промежуточные соединения, используя соответствующий арилтрифлат и подходящие бороновые кислоты или, соответственно, соответствующие пинаколовые эфиры бороновых кислот в качестве исходных веществ.
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
102 А Н3С—Ν 1 сн3 о Этил 3-фтор-2-(1метил-1Нпиразол-4-ил)-5нитробензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформcl) δ [м.д.] 8.35 (dd, J = 2.3, 1.1 Гц, Ш), 8.10 (dd, J = 9.6, 2.3 Гц, 1Н), 7.71 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.68 - 7.58 (т, 1Н), 4.36 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 4.00 (s, ЗН), 1.32 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.21 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z= 294.0 (М+Н)+.
103 А F н3с о А ( li^NQ2 СН3О Этил 2-(1-этил1Н-пиразол-4ил)-3-фтор-5нитробензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.33 (dd, J = 2.2, 1.0 Гц, 1Н), 8.09 (dd, J = 9.6, 2.3 Гц, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 7.66 -7.62 (m, 1H), 4.42-4.18 (m, 4H), 1.56 (t, J = 7.3 Гц, ЗН), 1.30 (t, J = 7.2 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.26 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z= 308.0 (М+Н)+.
104А Н3С F Н3С ^Τι4] о < Э] N°2 сн3 о Этил 3-фтор-2-(1изопропил-1Нпиразол-4-ил)-5нитробензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.33 (dd, J = 2.3, 1.1 Гц, 1Н), 8.10 (dd, J = 9.6, 2.4 Гц, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 Гц, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.31 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 322.0 (М+Н)+.
105А сУ ζ ib Г Г z^^ Этил 2-[1-(циклопропилметил)1Н-пиразол-4ил]-3-фтор-5нитробензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.29 - 8.19 (m, 1Н), 8.01 (dd, J = 9.6, 2.3 Гц, 1H), 7.75 (d, J = 2.3 Гц, 1H), 7.58 (d, J = 0.8 Гц, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 3.99 (d, J = 7.1 Гц, 2H), 1.31 - 1.17 (m, 4H), 0.70 - 0.58 (m, 2H), 0.39 - 0.30 (m, 2H). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.36 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 334.0 (М+Н)+.
- 103 039447
106A z Ph о co T Этил 3-фтор-2-(6метилпиридин-3 ил)-5нитробензоат 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ [м.д.] 8.52 - 8.45 (m, 2Н), 8.38 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 7.71 (dd, J = 8.0, 2.2 Гц, 1Н), 7.39 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 4.11 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.55 (s, ЗН), 1.02 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.07 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 305 (М+Н)+.
107A CH3 H3C-( F JL F° k^^n°2 CH3 0 Этил 3-фтор-2-(1изобутил-1Нпиразол-4-ил)-5нитробензоат 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 0.85 (d, 6Н), 1.19 (t, ЗН), 2.08- 2.18 (т, 1Н), 4.00 (d, 2Н), 4.26 (q, 2Н), 7.61 (d, 1Н), 8.05 (d, 1Н), 8.30 (dd, 1Н), 8.36 (dd, 1Н). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.29 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 336 (М+Н)+
108A H3C F H3C-)-N 1 1 H3C Г Y^^n°2 CH3 0 Этил 2-(\-третбутил-1Нпиразол-4-ил)-3фтор-5нитробензоат 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 1.17 (t, ЗН), 1.56(s, 9Н), 4.25 (q, 2Н), 7.63 (d, 1Н), 8.08 (d, Ш), 8.31 (dd, Ш), 8.37 (dd, 1Н). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.29 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 336 (М+Н)+
109A H3C^ /¼ F h3c ДО Г y^^no2 сн3 о Этил 2-{l-[(2S)бутан-2-ил]-1Нпиразол-4-ил}-3фтор-5нитробензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.33 (dd, J = 2.3, 1.1 Гц, 1Н), 8.10 (dd, J = 9.6, 2.4 Гц, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 3H), 2.11 - 1.80 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.30 (m, 3H), 0.88 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.45 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 336 (М+Н)+.
110A H3C^ F • N X н3с о JL ( Y^N°2 CH3 0 Этил 2-{l-[(2R)бутан-2-ил]-1Нпиразол-4-ил}-3фтор-5нитробензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.33 (dd, J = 2.3, 1.1 Гц, 1Н), 8.10 (dd, J = 9.6, 2.3 Гц, 1H), 7.73 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 3H), 2.08 - 1.78 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.30 (m, 3H), 0.88 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.43 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 336 (М+Н)+.
- 104 039447
317A X F нзс о X X Г V^^N°2 сн3 о Этил 2-(1-этил1Н-пиразол-4ил)-3-фтор-5нитробензоат 1Н ЯМР (250 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.33 (dd, J = 2.2, 1.0 Гц, 1Н), 8.09 (dd, J = 9.6, 2.3 Гц, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 4.42 - 4.18 (m, 4H), 1.56 (t, J = 7.3 Гц, ЗН), 1.30 (t, J = 7.2 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.26 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 308.0 (М+Н)+.
318A H3C F H3C—Si—/-N 1 i H3C o JL JL Этил З-фтор-5нитро-2-(1-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразол4-ил)бензоат 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.35 (dd, J = 2.3, 1.1 Гц, 1Н), 8.09 (dd, J = 9.4, 2.3 Гц, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Гц, ЗН), 0.97 - 0.89 (m, 2H), -0.01 (s, 9H). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.39 мин; m/z (ЭРИ положит.) = 410.1 (M+H)+.
319A Η30·χ<Χ F ° CCx Г Υ^^Ν02 СН3 О Этил 2-(6этилпиридин-3ил)-3-фтор-5нитробензоат ’Н ЯМР (500 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.60 - 8.58 (m, 1Н), 8.42 (d, J = 2.3 Гц, 1H), 8.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 2.91 (q, J = 7.6 Гц, 2H), 1.36 (t, J = 7.6 Гц, ЗН), 1.08 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.13 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 319 (М+Н)+.
320A NXy ί H3C Ο XI Γ Υ^^Ν°2 CH3 0 Этил 3-фтор-2-(1метил-1Ниндазол-6-ил)-5нитробензоат 'Н ЯМР (250 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.55 (dd, J = 2.2, 1.2 Гц, 1Н), 8.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Гц, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.09 (q, J = 7.2 Гц, 2H), 0.94 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.27 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z= 344.0 (М+Н)+.
363A “Π Η У ζ £ Этил З-фтор-5нитро-2-[ 1-(2,2,2трифторэтил)-1Нпиразол-4ил]бензоат 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 1.16 (t, ЗН), 4.24 (q, 2Н), 5.26 (q, 2Н), 7.77 (d, 1Н), 8.19 (d, 1Н), 8.34 (dd, 1Н), 8.40 (dd, 1Н). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.17 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 362 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 322А: этил 2-(2-циклобутил-1,3-тиазол-5-ил)-3-фтор-5-нитробензоат
Раствор 2-циклобутил-5-(трибутилстаннил)-1,3-тиазола (540 мг, чистота 80%, 1.01 ммоль) и этил 3фтор-5-нитро-2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}бензоата (364 мг, 1.01 ммоль) в безводном 1,4диоксане (10 мл) дегазировали путем барботирования азота через смесь в течение 5 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (23 мг, 0.02 ммоль) и CuI (19 мг, 0.10 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 8 ч в запаянной трубке. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества удаляли с помощью фильтрования через целит и промывали
EtOAc (50 мл). Органику затем промывали соляным раствором (2x20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ [Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 50 г; используя градиент элюентов, 0-50% EtOAc в ДХМ] с получением целевого соединения (220 мг, выход 56%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 8.46 (dd, J = 2.3, 1.2 Гц, 1H), 8.13 (dd, J = 8.7, 2.3 Гц, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 2H), 2.17 - 1.96
- 105 039447 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.32 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 351 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 111А: этил 2-(4-трет-бутил-1Н-имидазол-1-ил)-3-фтор-5-нитробензоат
К раствору этил 2,3-дифтор-5-нитробензоата (1.14 г, 2.81 ммоль, чистота 57%) и 4-трет-бутил-1Нимидазола (0.553 г, 4.453 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (1.166 г, 8.433 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, твердые вещества удаляли с помощью фильтрования и промывали ацетонитрилом (30 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (используя градиент элюентов; 0-50% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (1.01 г, выход 91%) в виде желтого твердого вещества. Анализ показал, что присутствовало 15 мол.% нежелательного побочного продукта (этил 3-(4-трет-бутил-1Нимидазол-1-ил)-2-фтор-6-нитробензоат).
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 8.58 (dd, J = 2.4, 1.6 Гц, 1Н), 8.28 (dd, J = 8.7, 2.5 Гц, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Гц, 2Н), 1.36 (s, 9Н), 1.17 (t, J = 7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.06 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 336.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 112А: этил 5-амино-2-(4-трет-бутил-1Н-имидазол-1-ил)-3-фторбензоат
К дегазированному раствору этил 2-(4-трет-бутил-1Н-имидазол-1-ил)-3-фтор-5-нитробензоата (пром. соед. 111А, 1.01 г, 2.56 ммоль, чистота 85%) в EtOH (25 мл) добавляли 10% палладий на угле (100 мг, 0.094 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 18 ч. Катализатор затем удаляли с помощью фильтрования (целит) и промывали EtOH (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (используя градиент элюентов; 0-100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке продукта (0.85 г) в виде желтого масла. Вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод В) с получением указанного в заголовке соединения (647 мг, выход 81%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.48 - 7.39 (m, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1Н), 6.76 (d, J = 1.1 Гц, 1Н), 6.65 (dd, J = 12.3, 2.5 Гц, 1Н), 6.00 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.22 (s, 9Н), 0.97 (t, J = 7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.0 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 306.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 113А: этил 5-амино-2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фторбензоат F —N I н3с< JL о
Смесь 1-циклобутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (440 мг, 1.77 ммоль), этил 5-амино-2-бром-3-фторбензоата (310 мг, 1.18 ммоль), ацетата палладия(П) (13 мг, 0.06 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (48 мг, 0.12 ммоль) и фосфата калия (752 мг, 3.55 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (7:1 об./об./; 5.9 мл) в трубке высокого давления дегазировали азотом в течение 5 мин. По прошествии этого времени трубку герметизировали и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 16 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой удаляли и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (элюирование с градиентом элюентов; от 100% гептана до смеси 6:4 гептан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (470 мг, выход 86%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.70 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 6.53 (dd, J= 12.6, 2.3 Гц, 1Н), 5.67 (s, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.45 - 2.28 (m, 4H), 1.87 - 1.69 (m, 2H),
- 106 039447
1.07 (t, J = 7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A) Rt = 1.11 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 304.05 (М+Н)+.
Альтернативно, промежуточное соединение 113А синтезировали по методике, описанной ниже.
Промежуточное соединение 113А: этил 5-амино-2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фторбензоат
Смесь этил 2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-5-нитробензоата (пром. соед. 101А, 8.65 г, 25.95 ммоль) и 10% палладия на угле (1.38 г) в смеси EtOAc/EtOH (230 мл; 8:2 об.:об.) перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через целит® (промывая этилацетатом) и концентрировали при пониженном давлении. Оставшемуся бледно-желтому маслу давали кристаллизоваться, и твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и отделяли с помощью фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (5.85 г, выход 73%) в виде не совсем белого твердого вещества. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (элюирование с градиентом элюентов; от 100% гептана до смеси 6:4 гептан/EtOAc), полученное бледно-желтое кристаллическое твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром для удаления окраски с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (1.35 г, выход 17%) в виде не совсем белого твердого вещества.
По аналогии с промежуточным соединением 112А, следующие промежуточные соединения получали путем восстановления нитрогруппы с получением соответствующего анилина:
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
114А 1 Z I ю Этил 5-амино-Зфтор-2-(1-метил1Н-пиразол-4ил)бензоат 'Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.53 7.39 (m, 2Н), 6.80 (d, J = 1.8 Гц, Ш), 6.56 (dd, J = 11.4, 2.4 Гц, 1Н), 4.23 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 3.94 (s, ЗН), 3.90 (s, 2Н), 1.22 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.06 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z= 264.0 (М+Н)+.
115А '% 1 -----N 1 1 ^nh2 Этил 5-амино-2-(1этил-1Н-пиразол-4ил)-3-фторбензоат 'Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.49 (d, J= 1.2 Гц, 2Н), 6.79 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 6.56 (dd, J = 11.4, 2.4 Гц, 1Н), 4.29-4.15 (m, 4Н), 3.89 (s, 2Н), 1.53 (t, J = 7.3 Гц, ЗН), 1.20 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.10 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z= 278.0 (М+Н)+.
116А Н3С F н3с γΑ о JL сн3 о Этил 5-амино-Зфтор-2-(1изопропил-1Нпиразол-4ил)бензоат 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 7.65 (s, 1Н), 7.30 (s, Ш), 6.64 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 6.52 (dd, J = 12.6, 2.3 Гц, 1Н), 5.66 (s, 2Н), 4.59-4.41 (ш, 1Н), 4.10 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.42 (d, J = 6.7 Гц, 6Н), 1.08 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.17 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 291.95 (М+Н)+.
117А CN т z U.дД Y > U-—< О \ co LL. T Этил 5-амино-2-[6(дифторметил)пиридин-3-ил]-3фторбензоат 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 8.47 (s, 1Н), 7.83 (d, J = 7.9 Гц, 1Н), 7.70 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.24 - 6.75 (m, 2Н), 6.64 (т, 1Н), 5.97 (s, 2Н), 4.00 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 0.92 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.23 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 310.95 (М+Н)+.
- 107 039447
118A F F F h3c о JL // о Этил 5-амино-2-[6(1,1дифторпропил)пиридин-3-ил]-3фторбензоат 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСОДб) δ [м.д.] 8.46 (s, 1Н), 7.79 (dd, J = 8.0, 1.6 Гц, 1Н), 7.69 (dd, J = 8.1, 0.6 Гц, 1Н), 6.98 (d, J = 2.0 Гц, 1Н), 6.64 (dd, J= 12.4, 2.2 Гц, 1Н), 5.96 (s, 2Н), 3.99 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.45 -2.24 (m, 2Н), 1.01 - 0.86 (m, 6Н). ЖХМС (Аналитический метод A)Rt = 1.21 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 339.05 (М+Н)+.
119A CN Ζ > / CO Хз о Ρ Этил 5-амино-2-[1(циклопропилметил)-1Н-пиразол-4ил]-3-фторбензоат 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСОДб) δ [м.д.] 7.67 (s, 1Н), 7.35 7.25 (m, 1Н), 6.68 - 6.61 (т, 1Н), 6.53 (dd, J = 12.6, 2.3 Гц, 1Н), 5.66 (s, 2Н), 4.12 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 3.97 (d, J = 7.0 Гц, 2Н), 1.32 - 1.17 (т, 1Н), 1.10 (t, J = 7.1 Гц, ЗН), 0.58 - 0.48 (т, 2Н), 0.40 - 0.34 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.24 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 304.0 (М+Н)+.
120A CN Τ ζ , ( ¢0 040 ο ° ° ο <Ό Τ Этил 5-амино-Зфтор-2-(6метилпиридин-3 ил)бензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСОДб) δ [м.д.] 8.24 - 8.10 (m, 1Н), 7.52 - 7.38 (т, 1Н), 7.24 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 6.88 (d, J = 2.0 Гц, 1Н), 6.59 (dd, J = 12.4, 2.2 Гц, 1Н), 5.84 (s, 2Н), 3.99 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 3.32 (s, ЗН), 0.94 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 0.89 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 275 (М+Н)+.
121A ,Ν=ι F /—ν \ 1 нзсЧ οη^ΟύΧΑΝΗ2 сн3 ο Этил 5-амино-Зфтор-2-(1изобутил-1Нпиразол-4ил)бензоат 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 0.83 (d, 6Н), 1.10 (t, ЗН), 2.03 -2.14 (m, 1Н), 3.90 (d, 2Н), 4.10 (q, 2Н), 5.68 (s, br, 2Н), 6.52 (dd, 1Н), 6.63 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.61 (s, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.02 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 306 (М+Н)+.
- 108 039447
122A Н3С р H3c4-N Э 1 н3с о А ( Y^^nh2 сн3 о этил 5-амино-2-(1трет-бутил-1 Hпиразол-4-ил)-3фторбензоат ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 1.06 (t, ЗН), 1.51(s, 9Н), 4.08 (q, 2Н), 5.66 (s, br, 2Н), 6.52 (dd, 1Н), 7.63 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.67 (s, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.01 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 306 (М+Н)+.
123A H3C^ F )—n \ 1 H3C о JL Г сн3 о Этил 5-амино-2-{ 1[(28)-бутан-2-ил]1Н-пиразол-4-ил}3-фторбензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.52 7.46 (m, 2Н), 6.77 (dd, J = 2.4, 0.8 Гц, 1Н), 6.56 (dd, J= 11.5, 2.4 Гц, 1Н), 4.33 - 4.15 (т, ЗН), 3.86 (s, 2Н), 2.03 - 1.74 (т, 2Н), 1.54 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.19 (t, J = 7.1 Гц, ЗН), 0.86 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A)Rt= 1.31 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 306.05 (М+Н)+
124A Η3θ~\ ,Ν=η F N A X H3c о JT X Г t*^nh2 сн3 о Этил 5-амино-2-{ 1[(2Я)-бутан-2-ил]1Н-пиразол-4-ил}3-фторбензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.46 7.35 (m, 2Н), 6.72 - 6.62 (т, 1Н), 6.46 (dd, J = 11.5, 2.4 Гц, 1Н), 4.11 (т, ЗН), 3.79 (s, 2Н), 1.93 - 1.64 (т, 2Н), 1.44 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.10 (t, J = 7.1 Гц, ЗН), 0.77 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.30 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 306.05 (М+Н)+
ЗЗЗА CM T z 1---A -// 4 О Я CO T Этил 5-амино-2-(1этил-1Н-пиразол-4ил)-3 -фторбензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.49 (т, 2Н), 6.79 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 6.56 (dd, J = 11.4, 2.4 Гц, 1Н), 4.29-4.15 (т, 4Н), 3.89 (s, 2Н), 1.53 (t, J = 7.3 Гц, ЗН), 1.20 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A)Rt= 1.10 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 278.0 (М+Н)+.
- 109 039447
334А I ω О о “ /° ° \ / — Z I Этил 5-амино-Зфтор-2-{ 1-[(1-метилциклопропил)метил]-1Нпиразол-4ил}бензоат 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.55 7.49 (т, 1Н), 7.45 (s, 1Н), 6.74 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 6.51 (dd, J = 11.5, 2.4 Гц, 1Н), 4.18 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 3.96 (s, 2Н), 3.92 (s, 2Н), 1.17 (t, J = 7.1 Гц, ЗН), 1.03 (s, ЗН), 0.64 - 0.57 (ш, 2Н), 0.46 - 0.39 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 2.96 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 318.2 (М+Н)+.
336А НзС-'^у^ F н3с JL 11 о Этил 5-амино-2-(6этилпиридин-3ил)-3 -фторбензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 8.36 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.53 - 7.49 (т, 1Н), 7.18 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.00 (dd, J = 2.4, 0.8 Гц, 1Н), 6.58 (dd, J = 11.0, 2.4 Гц, 1Н), 4.06 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 3.98 (s, 2Н), 2.86 (q, J = 7.6 Гц, 2Н), 1.33 (t, J = 7.6 Гц, ЗН), 0.97 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 0.85 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 289 (М+Н)+.
338А род нз° о JL 1 Iх νη2 сн3 о Этил 5-амино-Зфтор-2-(1-метил1Н-индазол-6ил)бензоат 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 8.03 (d, J = 0.9 Гц, 1Н), 7.70 (dd, J = 8.3, 0.7 Гц, 1Н), 7.42 - 7.38 (m, 1Н), 6.93 6.89 (т, 1Н), 6.83 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 6.59 (dd, J = 12.3, 2.3 Гц, 1Н), 5.79 (s, 2Н), 4.01 (s, ЗН), 3.91 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 0.76 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A)Rt = 1.12 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 314.2 (М+Н)+.
364А FA f f о. JL X GH3 Этил 5-амино-Зфтор-2-[1-(2,2,2трифторэтил)-1Нпиразол-4ил]бензоат ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό) δ [м.д.] 1.07 (t, ЗН), 4.09 (q, 2Н), 5.14 (q, 2Н), 6.54 (dd, Ш), 6.68 (d, Ш), 7.45 (s, Ш), 7.77 (s, 1Н). ЖХМС (метод 1): Rt = 0.92 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 332 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 125А: этил 3-амино-6-хлор-2-фторбензоат
NH2
О F
К раствору 4-хлор-2-фторанилина (1.00 г, 6.87 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С добавляли n-BuLi (2.94 мл 2.5М раствора в гексанах, 7.35 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивали при этой температуре в течение 20 мин. По прошествии этого времени через канюлю по каплям добавляли раствор 1,2-бис(хлордиметилсилил)этана (1.55 г, 7.21 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). По истечении 1 ч выдерживания при -78°С, добавляли дополнительное количество n-BuLi (3.02 мл 2.5М раствора в гексанах, 7.56 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 20 мин и затем давали ей нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1 ч. Смесь затем охлаждали до -78°С и добавляли дополнительное количество n-BuLi (3.02 мл 2.5М раствора в гексанах, 7.56 ммоль), полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. Затем добавляли этилхлорформиат (0.90 мл, 8.28 ммоль) и реакционной смеси затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли EtOAc и 2М водным раствором соляной кислоты. Органический слой удаляли, водный слой подщелачивали путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, экстрагировали с помощью EtOAc и органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Объединенную
- 110 039447 органику очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (элюирование с градиентом элюентов; от
100% гептана до смеси 8:2 гептан/EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (1.30 г, выход
68%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.06 (dd, J = 8.7, 1.1 Гц, 1Н), 6.92 -6.79 (m, 1H), 5.58 (s, 2Н), 4.37 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.32 (t, J = 7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A) Rt = 1.15 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 217.85 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 126А: этил 3-амино-6-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-2-фторбензоат
Смесь 1-циклобутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (934 мг, 3.76 ммоль), этил 3-амино-6-хлор-2-фторбензоата (пром. соед. 125А, 700 мг, 2.51 ммоль), ацетата палладия(П) (28 мг, 0.13 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (103 мг, 0.25 ммоль) и фосфата калия (1.60 г, 3.55 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (7:1 об./об.; 12.5 мл) в трубке высокого давления дегазировали азотом в течение 5 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой удаляли и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (элюирование с градиентом элюентов; от 100% гептана до смеси 6:4 гептан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (733 мг, выход 94%) в виде темно-желтого масла.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.65 (d, J = 0.6 Гц, 1Н), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.3, 0.7 Гц, 1H), 6.73 (dd, J = 9.3, 8.4 Гц, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.71 (m, 1Н), 4.15 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.36 - 2.19 (m, 4H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A) Rt = 1.11 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 304.55 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 127А: 2-бром-3-хлор-5-нитробензойная кислота
К охлажденному раствору 2-бром-3-хлорбензойной кислоты (4.00 г, 17.0 ммоль) в концентрированной серной кислоте (34 мл) при 0°С порциями добавляли нитрат калия (1.72 г, 17.0 ммоль) в течение 5 мин, причем полученный в результате раствор принимал желтое окрашивание, и смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды, во время чего образовывался не совсем белый осадок. Реакционную смесь затем выливали на лед и получающийся в результате не совсем белый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумной печи в течение 5 ч с получением указанного в заголовке соединения в форме смеси 1:1 с 2-бром-3-хлор-6-нитробензойной кислотой (4.71 г) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.55 (d, J = 2.6 Гц, 1Н), 8.37 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 8.26 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 128А: этил 2-бром-3-хлор-5-нитробензоат
Смесь 1:1 2-бром-3-хлор-5-нитробензойной кислоты и 2-бром-3-хлор-6-нитробензойной кислоты (пром. соед. 127А, 4.7 г) и серной кислоты (0.46 мл) в EtOH (19 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли с помощью EtOAc и подщелачивали путем добавления 1М водного раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (используя градиент элюентов, 0-20% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (2.32 г, выход 43%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.60 (d, J = 2.6 Гц, 1Н), 8.43 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.40 (q, J = 7.1
- 111 039447
Гц, 2Н), 1.36 (t, J = 7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A) Rt = 1.27 мин, продукт не ионизируется.
Промежуточное соединение 129А: этил 3-хлор-2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-нитробензоат
В запаянной трубке 1-циклобутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (500 мг, 2.02 ммоль) и этил 2-бром-3-хлор-5-нитробензоат (пром. соед. 128А, 478 мг, 1.55 ммоль) в DME (8 мл) и воде (1.5 мл) дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (22 мг, 0.03 ммоль) и карбонат калия (643 мг, 4.65 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 2.5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и EtOAc. Слои разделяли и водный слой два раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (элюирование с градиентом элюентов, 0-25% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (385 мг, выход 52%) в виде вязкого бледно-желтого масла.
1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 8.44 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 8.40 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 7.65 (m, 1Н), 7.60 (m, 1H), 4.84 (m, 1Н), 4.24 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.69 - 2.48 (m, 4H), 2.06 - 1.81 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A) Rt = 1.29 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 350.0 (М+Н)+.
По аналогии с промежуточным соединением 129А, следующие промежуточные соединения получали, используя соответствующий арилгалогенид и подходящие бороновые кислоты или, соответственно, соответствующие пинаколовые эфиры бороновых кислот в качестве исходных веществ:
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
130А F F тА ? сн3 о Этил З-хлор-2[6-(дифторметил)пиридин-3ил]-5нитробензоат Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 8.71 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 8.63 (d, J = 2.3 Гц, 1H), 8.60 (d, J = 1.8 Гц, 1H), 7.98 (dd, J = 8.0, 2.1 Гц, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.06 (t, J = 54.8 Гц, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.35 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 356.9/ 358.7 (М+Н)+.
131А 'Ад ϊ ХА сн3 о Этил З-хлор-5нитро-2-[6-(трифторметил)пиридин-3ил]бензоат 'Н ЯМР (250 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.79 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 8.60 - 8.58 (m, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Гц, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.79 (dd, J = 8.2, 1.8 Гц, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 1.10 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.30 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 375.0 (М+Н)+.
132А F F H3C У χώ ( сн3 о Этил З-хлор-2[6-(1,1-дифторпропил)пиридин-3-ил]-5нитробензоат Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 8.70 (d, J = 2 3 Гц, Ш), 8.62 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 8.58 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.95 (dd, J = 8.1, 2.2 Гц, 1Н), 7.85 - 7.79 (т, 1Н), 4.09 - 4.00 (т, 2Н), 2.44 - 2.31 (т, 2Н), 0.97 (t, J = 7.5 Гц, ЗН), 0.92 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.43 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 385.0/ 386.7 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 133А: этил 5-амино-3-хлор-2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)бензоат
- 112 039447
Этил 3-хлор-2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-нитробензоат (пром. соед. 129А, 380 мг, 1.09 ммоль) при комнатной температуре растворяли в этаноле (10 мл). Добавляли 10 мол.% Pd/C (23 мг) и реакционную смесь затем перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через набивку целита (промывание с помощью EtOAc) и фильтрат затем концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле (10 мл). Добавляли 10 мол.% Pd/C (23 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение еще 6 ч, затем фильтровали через набивку целита (промывание с помощью EtOAc) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества, которое очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (элюирование с градиентом элюентов, 0-35% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, выход 74%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.66 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 6.73 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 5.65 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.00 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.46 - 2.26 (m, 4Н), 1.88 - 1.66 (m, 2Н), 0.96 (t, J = 7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A) Rt = 1.15 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 320.0 (М+Н)+.
По аналогии с промежуточным соединением 133А следующие промежуточные соединения получали при восстановлении нитрогруппы с получением соответствующего анилина:
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
134А см X Z и-—< О \ со LL I Этил 5-амино-Зхлор-2-[6-(дифторметил)пиридин-3ил]бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 8.41 (d, J= 1.8 Гц, 1Н), 7.77 (dd, J = 8.0, 2.1 Гц, 1Н), 7.70 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.08 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 6.99 (t, J = 55.0 Гц, 1Н), 6.93 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 5.91 (s, 2Н), 3.93 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 0.86 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.24 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 327.0/329.0 (М+Н)+.
135А т О У— -п < °χΡ С/Ω Ζ X ΙΌ Этил 5-амино-Зхлор-2-[6-(трифторметил)пиридин-3ил]бензоат 'Н ЯМР (250 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.55 (s, 1Н), 7.80 7.67 (m, 2H), 7.22 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 6.98 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.21 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 344.9 (М+Н)+.
136А F F Cl χά CH3 О Этил 5-амино-Зхлор-2-[6-(1,1дифторпропил)пиридин-3ил]бензоат 'Н ЯМР (500 МГц, ДМССМб) δ [м.д.] 8.40 (d, J= 1.6 Гц, 1Н), 7.74 (dd, J = 8.0, 2.1 Гц, 1Н), 7.70 - 7.63 (m, 1Н), 7.07 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 6.93 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 5.90 (s, 2Н), 3.92 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.35 (т, 2Н), 0.95 (t, J = 7.5 Гц, ЗН), 0.84 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A)Rt= 1.33 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 355.0/356.8 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 137А: 2-бром-3-метил-5-нитробензойная кислота
К охлажденному раствору 2-бром-3-метилбензойной кислоты (5.00 г, 23.25 ммоль) в серной кислоте (46.3 мл) при 0°С порциями добавляли нитрат калия (2.35 г, 23.25 ммоль) в течение 5 мин, причем полу
- 113 039447 ченный в результате раствор принимал желтое окрашивание, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь выливали на лед и получающийся в результате не совсем белый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (5.95 г, выход 89%) в виде не совсем белого твердого вещества. 2-Бром-3-метил-5-нитробензойная кислота содержала 10 мол.% 2-бром-3-метил-6нитробензойной кислоты в качестве побочного продукта.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 8.36 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 8.24 (d, J = 2.8 Гц, 1H), 2.54 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 138А: этил 2-бром-3-метил-5-нитробензоат
Раствор 2-бром-3-метил-5-нитробензойной кислоты (пром. соед. 137А, 5.95 г, 20.59 ммоль, содержащее 10 мол.% 2-бром-3-метил-6-нитробензойной кислоты) и серной кислоты (1.1 мл) в EtOH (45 мл) нагревали при 100°С в течение 8 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между EtOAc и 2М водным раствором гидроксида натрия. Органическую фазу отделяли и водный слой обратно экстрагировали дополнительным количеством EtOAc. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (4.75 г, выход 80%) в виде бледно-оранжевого масла, которое кристаллизовалось при стоянии.
1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 8.35 - 8.26 (m, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.58 (s, 3Н), 1.43 (t, J = 7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.25 мин, МС (ЭРИ положит.): ион с целевой массой не наблюдали.
Промежуточное соединение 139А: этил 2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-5-нитробензоат
Смесь этил 2-бром-3-метил-5-нитробензоата (пром. соед. 138А, 0.576 г, 2.00 ммоль), 1-циклобутил4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0.744 г, 3.00 ммоль), карбоната калия (0.829 г, 6.00 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(П) (28 мг, 0.04 ммоль) в смеси диметоксиэтан/вода (10 мл; 2:1 об./об.) дегазировали путем барботирования азота через смесь в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. Смеси затем давали охладиться до комнатной температуры и фильтровали через целит (промывание с помощью EtOAc). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (элюирование с градиентом элюентов; от 100% гептана до смеси 8:2 гептан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (0.56 г, выход 84%) в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 8.35 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.22 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.49 (m, 1Н), 7.46 (m, 1H), 4.83 (m, 1Н), 4.18 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.66 - 2.50 (m, 4Н), 2.39 (s, 3Н), 2.02 - 1.86 (m, 2Н), 1.14 (t, J = 7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.35 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 330.05 (М+Н)+.
По аналогии с промежуточным соединением 139А получали следующие промежуточные соединения, используя соответствующий арилгалогенид и подходящие бороновые кислоты или, соответственно, соответствующие пинаколовые эфиры бороновых кислот в качестве исходных веществ:
- 114 039447
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
140А F F ιΠ4! ?Нз X γ сн3 о Этил 2-[6(дифторметил)пиридин-3ил]-3-метил-5нитробензоат 'Н ЯМР (250 МГц, Хлороформcl) δ [м.д.] 8.70 (d, 1 = 2.0Гц, 1Н), 8.51 - 8.45 (т, 1Н), 8.34 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.78 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.69 (dd, J = 8.0, 2.1 Гц, 1Н), 6.74 (t, J = 55.4 Гц, 1Н), 4.13 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.23 (s, ЗН), 1.09 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.28 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 337.0 (М+Н)+.
141А Ахг сн3 о Этил З-метил-5нитро-2-[6-(трифторметил)пиридин-3ил]бензоат 'Н ЯМР (250 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.73 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 8.55 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.28 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 354.95 (М+Н)+.
142 А F F H-C->Y сн, υά ( Υ^^ сн3 о Этил 2-[6-(1,1дифторпропил)пиридин-3ил]-3-метил-5нитробензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.68 (d, J = 2.0 Гц, 1Н), 8.47 (d, J= 1.3 Гц, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 0.8 Гц, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 2.2 Гц, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 2.56 - 2.31 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.14-1.02 (m, 6H). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.34 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 365.35 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 143А: этил 5-амино-2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метилбензоат
Смесь этил 2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-5-нитробензоата (пром. соед. 139А, 0.56 г, 1.68 ммоль) и 10% палладия на угле (90 мг) в смеси EtOAc/EtOH (10.7 мл; 8:2 об./об.) перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (используя градиент элюентов; от 100% гептана до смеси 1:1 гептан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (470 мг, выход 92%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 7.60 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.65 - 6.55 (m, 2Н), 5.23 (s, 2Н), 4.81 (m, 1Н), 3.96 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.48 - 2.31 (m, 4H), 2.04 (s, 3Н), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 1.16 мин; МС (ЭРИ) m/z = 300.05 (М+Н)+.
По аналогии с промежуточным соединением 143А следующие промежуточные соединения получали при восстановлении нитрогруппы с получением соответствующего анилина:
- 115 039447
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
144А СМ Т Z со . / Ή > u-—< О \ со LL I Этил 5-амино-2[6-(дифторметил)пиридин-3ил]-3метилбензоат 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-бб) δ [м.д.] 8.37 (s, 1Н), 7.76 - 7.65 (m, 2Н), 7.25 - 6.75 (m, 2Н), 6.71 (d, J = 2 3 Гц, Ш), 5.48 (s, 2Н), 3.91 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.92 (s, ЗН), 0.86 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.20 мин; МС (ЭРИ) m/z = 306.95 (М+Н)+.
145А I Ч Д О У—-П Ch Ζ I ΙΌ Этил 5-амино-Зметил-2-[6-(трифторметил)пиридин-3ил]бензоат 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-Й6) δ [м.д.] 8.48 (s, 1Н), 7.89 (d, J = 7.4 Гц, 1Н), 7.85 - 7.77 (т, 1Н), 6.99 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 6.72 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 5.52 (s, 2Н), 3.92 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.93 (s, ЗН), 0.86 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.16 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 324.65 (М+Н)+.
146А F F CH, χώ Γ Y^^NH2 сн3 о Этил 5-амино-2[6-(1,1-дифторпропил)пиридин- 3-ил]-3метилбензоат 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 8.36 (s, 1Н), 7.75 - 7.60 (m, 2Н), 6.94 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 6.71 (d, J = 2.0 Гц, 1Н), 5.47 (s, 2Н), 3.89 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.46 - 2.25 (т, 2Н), 1.92 (s, ЗН), 0.96 (t, J = 7.5 Гц, ЗН), 0.84 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.19 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 335.10 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 147А: 1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропанкарбонитрил
Гидроксид калия (22.1 г, 0.39 моль) растворяли в воде (32 мл) и медленно добавляли к смеси бромида тетра-н-бутиламмония (317 мг, 0.98 ммоль), [2-фтор-4-(трифторметил)фенил]ацетонитрила (10.0 г, 49.2 ммоль) и 1-бром-2-хлорэтана (21.2 г, 148 ммоль) в течение 30 мин. При добавлении наблюдался экзотермический эффект, и внутреннюю температуру поддерживали ниже 80°С, используя ледяную баню. После завершения добавления реагента наблюдали образование темно-красного раствора и белого осадка, смеси давали охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем смесь разбавляли водой (100 мл) и EtOAc (300 мл), органический слой декантировали, затем промывали соляным раствором (2x75 мл), затем сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (используя градиент элюентов; от 98:2 до 85:15 гептан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (11.1 г, количественный выход) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЛ) δ [м.д.] 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1Н), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 2H).
ЖХМС (аналитический метод A): Rt = 0.62 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 210 (М+Н)+.
По аналогии с промежуточным соединением 147А получали следующее промежуточное соединение, используя 1-бром-2-хлорэтан и соответствующий замещенный фенилацетонитрил в качестве исходного вещества:
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
148А % £ J ff F 1-[2-Фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропанкарбонитрил 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 7.70 - 7.56 (m, Ш), 7.51 (dd, J = 10.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.33 7.21 (т, 1Н), 1.79 - 1.66 (т, 2Н), 1.55 - 1.40 (т, 2Н).
- 116 039447
Промежуточное соединение 149А: 1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропанкарбоновая кислота
1-[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропанкарбонитрил (пром. соед. 147А, 11.1 г, 48 ммоль) растворяли в концентрированной HCl (50 мл) и нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (150 мл). Органику затем отделяли и промывали со ляным раствором (2x50 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из гептана с получением указанного в заголовке продукта (8.4 г, выход 70%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 12.61 (s, 1H), 7.72 - 7.40 (m, 3H), 1.64 - 1.46 (m, 2H), 1.31 - 1.15 (m, 2H).
ЖХМС (аналитический метод A); Rt = 1.13 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 289 (М + MeCN)+.
Альтернативно, промежуточное соединение 149А получали с помощью одного из следующих ме тодов.
а) 1-[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропанкарбонитрил (пром. соед. 147А, 28.6 г, 125 ммоль) суспендировали в воде (450 мл) и добавляли 29.9 г (1.25 моль) гидроксида лития. Смесь энергично перемешивали при 120°С в течение ночи. После охлаждения смесь подкисляли 6М соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением чистого указанного в заголовке продукта (30.1 г, выход 97%).
b) 1-[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропанкарбонитрил (пром. соед. 147А, 1.17 г, 5.0 ммоль) растворяли в этаноле (22 мл) и добавляли гидрат гидроксида лития (3.15 г, 75.0 ммоль) и раствор пероксида водорода (21.9 мл, 35% раствор в воде). Смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч. При охлаждении смесь подкисляли 6М соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водн. раствором гидросульфата натрия, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта.
По аналогии с промежуточным соединением 149А получали следующее промежуточное соединение, используя соответствующий замещенный фенилциклопропан-1-карбонитрил в качестве исходного вещества:
Промежуточное соединение 151А: 1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропанкарбонилхлорид
1-[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропанкарбоновую кислоту (пром. соед. 149А, 8.4 г, 33.8 ммоль) перемешивали в тионилхлориде (20 мл) и добавляли ДМФА (4 капли). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревали до 90°С в течение 1 ч. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток два раза разбавляли гептаном (5 мл), каждый раз концентрируя смесь для удаления избытка тионилхлорида, с получением в итоге целевого продукта (8.40 г, выход 93%) в виде оранжевого масла.
Последнее использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 7.51 -7.30 (m, 3Н), 2.11-1.99 (m, 2Н), 1.53 - 1.43 (m, 2H).
По аналогии с промежуточным соединением 151А получали следующие промежуточные соединения, используя в качестве исходных веществ тионилхлорид и соответствующую карбоновую кислоту:
- 117 039447
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
152 А о о 1 -[4-(Трифторметокси)фенил]циклопропанкарбонилхлорид 'Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.46 7.37 (m, 2Н), 7.25 - 7.18 (ш, 2Н), 2.06 - 1.95 (m, 2Н), 1.55 - 1.46 (m, 2Н).
153 А о \=о о I ω 1 -(2-Фтор-4-метилфенил)циклопропанкарбонилхлорид 'Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 1.31 1.43 (m, 2Н), 1.89 (т, 2Н), 2.27 (s, ЗН), 6.83 (т, 2Н), 6.97 - 7.22 (т, 1Н).
154А О \=о о 1-[2-Фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропанкарбонилхлорид ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.41 7.19 (т, 1Н), 7.07 - 6.89 (т, 2Н), 2.09 - 1.96 (т, 2Н), 1.54 - 1.39 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 155А: метил 5-({[1-(3-хлорфенил)циклопропил]карбонил}амино)-2-(1циклобутил-1 H-пиразол-4-ил)бензоат
Метил 5-амино-2-(1-циклобутил-1H-пиразол-4-ил)бензоат (промежуточное соединение 29А, 300 мг, 1.11 ммоль) и 1-(3-хлорфенил)циклопропан-1-карбоновую кислоту (260 мг, 1.33 ммоль) растворяли в ДМФА (9 мл) и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0.39 мл, 2.21 ммоль) и HATU (505 мг, 1.33 ммоль), получая светло-коричневый раствор. Его перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали 2М водн. HCl (10 мл) и соляным раствором (10 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ с получением указанного в заголовке соединения (372 мг, выход 75%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ [м.д.] 1.15 - 1.18 (m, 2Н), 1.46 - 1.49 (m, 2Н), 1.75 - 1.81 (m, 2H), 2.34 - 2.42 (m, 2H), 2.43 - 2 48 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.83 (quint, 1H), 7.34 - 7.43 (m, 5H), 7.49 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 9.39 (s, 1H).
ЖХМС (метод 1): Rt = 1.37 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 450 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 156А: метил 2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензоат
Метил 5-амино-2-(1-циклобутил-1H-пиразол-4-ил)бензоат (промежуточное соединение 29А, 300 мг, 1.11 ммоль) и 1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропанкарбоновую кислоту (пром. соед. 149А, 330 мг, 1.33 ммоль) растворяли в ДМФА (8.5 мл) и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0.39 мл, 2.21 ммоль) и HATU (505 мг, 1.33 ммоль), получая светло-коричневый раствор. Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь распределяли между EtOAc (15 мл) и водой (10 мл) и отделенный водный слой повторно экстрагировали с помощью EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали 2М водн. HCl (10 мл), соляным раствором (10 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ с получением указанного в заголовке соединения (365 мг, выход 66%) в виде твер дого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 1.21 - 1.24 (m, 2H), 1.61 - 1.64 (m, 2Н), 1.73 - 1.81 (m, 2H), 2.32 - 2.50 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.83 (quint, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 9.14 (s, 1H).
ЖХМС (метод 1): Rt = 1.39 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 502 (М+Н)+.
Альтернативно, промежуточное соединение 156А получали по аналогии с промежуточным соединением 193А по реакции промежуточного соединения 29А с хлорангидридом карбоновой кислоты 151А.
По аналогии с промежуточным соединением 156А следующие промежуточные соединения получали с помощью HATU-сочетания, используя соответствующие амин и карбоновую кислоту в качестве
- 118 039447 исходных веществ:
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
157А F Xxiaju f %н3 Н F Метил 2-[6-(дифторметил)пиридин-3 ил]-5-[({ 1-[2-фтор-4(трифторметил)фени л]циклопропил}карбонил)амино]бензоат Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 1.25 - 1.28 (m, 2Н), 1.65 - 1.67 (m, 2Н), 3.64 (s, ЗН), 7.01 (t, J = 55 Гц, 1Н), 7.41 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 3H), 7.87 - 7.92 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.34 (s, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.39 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 509 (М+Н)+.
158А F 'СН3 Метил 2-[6-(дифторметил)пиридин-3 ил]-5-[({ 1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензоат ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 1.21 - 1.24 (m, 2Н), 1.62 - 1.64 (m, 2Н), 3.64 (s, ЗН), 7.01 (t, J = 55 Гц, 1Н), 7.26 (d, br, 1H), 7.39 7.42 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.87 - 7.92 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.31 (s, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.41 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 525 (М+Н)+.
159А ш ll °=\ ZZ Уд ζ” АХ ? zvV ° и. LL Метил 5-[({ 1-[2фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-[6(трифторметил)пиридин-3-ил]бензоат ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 1.25 - 1.28 (m, 2Н), 1.65 - 1.68 (m, 2Н), 3.65 (s, ЗН), 7.43 (d, 1Н), 7.62 (dd, 1H), 7.69 - 7.74 (m, 2H), 7.91 - 7.99 (m, 3H), 8.16 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.36 (s, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.47 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 527 (М+Н)+.
160А ί Метил 5-[({ 1-[2фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-[6(трифторметил)пи- ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 1.21 - 1.24 (m, 2Н), 1.62 - 1.65 (m, 2Н), 3.65 (s, ЗН), 7.24 - 7.27 (m, 1Н), 7.40 (dd, br, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.91 - 7.95 (m,
- 119 039447
ридин-3-ил]бензоат 2Н), 7.98 (dd, 1Н), 8.17 (d, 1Н), 8.66 (d, 1Н), 9.33 (s, 1Н). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.48 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 543 (М+Н)+.
161A Ώ&ηΎ Метил 5-({[1-(2,4дифторфенил)циклопропил]карбонил}амино)-2-[6(1,1-дифторпропил)пиридин-3ил]бензоат 'Н ЯМР (250 МГц, Метанолd4) δ [м.д.] 8.50 (s, 1Н), 8.09 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 2.2 Гц, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 2.3 Гц, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Гц, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.45 - 2.27 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.26 - 1.20 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.5 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.37 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 487.05 (М+Н)+.
162 A W Н3с- Метил 5-({[1-(4хлор-2-фторфенил)циклопропил]карбонил}амино)-2-[6-(1,1-дифторпропил)пиридин-3-ил]бензоат 'Н ЯМР (250 МГц, Метанолd4) δ [м.д.] 8.50 (d, J = 1.5 Гц, 1Н), 8.09 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 7.86 (dd, J= 8.1, 2.2 Гц, 1H), 7.79 (dd, J= 8.4, 2.3 Гц, 1H), 7.72 (dd, J= 8.1, 0.7 Гц, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.46-2.26 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.27 - 1.20 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.5 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.42 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 503.0 (М+Н)+.
163 A 0 Μ δ д>° ) ζ Метил 5-({[1-(3хлорфенил)циклопропил]карбонил}амино)-2-(6этоксипиридин-3ил)бензоат 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 1.17 - 1.20 (m, 2Н), 1.33 (t, ЗН), 1.47 - 1.50 (m, 2Н), 3.63 (s, ЗН), 4.32 (q, 2Н), 6.80 (d, 1Н), 7.33 - 7.40 (m, 4H), 7.43 - 7.44 (m, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 9.53 (s, 1H). ЖХМС (метод 4): Rt = 1.42
- 120039447
мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 451 (М+Н)+.
164A I “о у Хо π -Π Метил 2-(6этоксипиридин-3ил)-5-[({ 1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензоат 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОаб) δ [м.д.] 1.23 - 1.26 (т, 2Н), 1.33 (t, ЗН), 1.63 - 1.66 (т, 2Н), 3.63 (s, ЗН), 4.32 (q, 2Н), 6.80 (аа, 1н), 7.34 (а, 1Н), 7.57 (аа, 1Н), 7.60 - 7.62 (т, 1Н), 7.67 - 7.73 (т, 2Н), 7.83 (aa, 1н), 7.99 (а, ш), 8.01 (aa, 1н), 9.26 (s, ш). ЖХМС (метод 4): Rt = 1.44 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 503 (М+Н)+.
165A H3C___O N XJXx ο <V°v:F ХОХЛдД XF О Н Д J 'сн3 Метил 2-(6этоксипиридин-3ил)-5-[({ 1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензоат 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОаб) δ [м.д.] 1.19 - 1.22 (т, 2Н), 1.33 (t, ЗН), 1.60 - 1.63 (т, 2Н), 3.63 (s, ЗН), 4.32 (q, 2Н), 6.80 (aa, 1Н), 7.23 - 7.27 (т, 1Н), 7.33 (а, 1Н), 7.40 (aa, br, 1н), 7.57 (аа, ш), 7.60 (t, 1н), 7.83 (аа, ш), 8.00 (а, 1н), 8.02 (аа, ш), 9.22 (s, 1Н). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.49 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 519 (М+Н)+.
166A χχ: 'СН3 метил 2-(5-хлор-2тиенил)-5-[({ 1-[2фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензоат ЖХМС (метод 3): Rt = 1.59 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 498 (М+Н)+
167A χ,χ СН3 Метил 5-[({ 1-[2фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-[5(трифторметил)-2тиенил]бензоат ЖХМС (метод 3): Rt = 1.40 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 495 (М+Н)+
168A ХлУ X н △ J сн3 Метил 2-(1- циклобутил-3 -фтор1Я-пиразол-4-ил)-5- [({1-[2-фтор-4- (трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензоат Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОаб) δ [м.д.] 1.22 - 1.24 (т, 2Н), 1.63 - 1.65 (т, 2Н), 1.74 - 1.79 (т, 2Н), 2.32-2.40 (т, 2Н), 2.41 -2.47 (т, 2Н), 3.72 (s, ЗН), 4.71 (quint, 1Н), 7.34 (4, 1Н), 7.59 - 7.61 (т, 1Н), 7.66 - 7.71 (т, 2Н), 7.79
- 121 039447
(dd, 1Н), 7.93 - 7.94 (m, 2Н), 9.20 (s, 1Н). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.46 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 520 (М+Н)+.
169A ί ACI I H CH3 Метил 5-({[1-(4хлор-3-фторфенил)циклопропил]карбонил } амино)-2-(1-циклобутил1Н-пиразол-4ил)бензоат ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ [м.д.] 1.16 - 1.19 (m, 2Н), 1.48 - 1.50 (m, 2Н), 1.73 - 1.81 (m, 2Н), 2.32 - 2.49 (m, 4Н), 3.74 (s, ЗН), 4.83 (quint, 1Н), 7.27 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.25 (s, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.37 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 468 (М+Н)+.
170A < zz Уч -л О j: Метил 2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4ил)-5-({[1-(3-фтор-4метилфенил)циклопропил]карбонил}амино)бензоат ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 1.10 - 1.13 (m, 2Н), 1.43 - 1.46 (m, 2Н), 1.72 - 1.82 (m, 2Н), 2.22 (s, ЗН), 2.33 - 2.50 (m, 4Н), 3.74 (s, ЗН), 4.83 (quint, 1Н), 7.12 7.17 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.25 (s, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 1. 36 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 448 (М+Н)+.
171A 'CH3 Метил 2-(1 -циклобутил- 1Н-пиразол-4ил)-5-[({ 1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензоат ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 1.19 - 1.22 (m, 2Н), 1.52 - 1.55 (m, 2Н), 1.73 - 1.82 (m, 2Н), 2.32 - 2.49 (m, 4Н), 3.74 (s, ЗН), 4.83 (quint, 1Н), 7.41 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.90 7.74 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.48 (s, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.38 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 484 (М+Н)+.
172 A о—/Ч-uт \ζ] о=( ZI Я о С 'ζ Метил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-5-({[1(2-фтор-5-метоксифенил)циклопропил] 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 1.14 - 1.16 (m, 2Н), 1.52 - 1.55 (m, 2Н), 1.73 - 1.81 (m, 2Н), 2.35 - 2.49 (m, 4Н), 3.73 (s, ЗН), 3.77 (s,
- 122 039447
карбонил}амино)бензоат ЗН), 4.83 (quint, 1Н), 6.89 6.93 (m, 1Н), 6.98 (dd, 1Н), 7.12 (t, 1Н), 7.39 (d, 1Н), 7.49 (s, 1Н), 7.71 (dd, 1Н), 7.80 (d, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 9.01 (s, 1Н). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.27 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 464 (М+Н)+.
173 A N_ FXF Метил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-5-[({ 1[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензоат 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 1.24 - 1.26 (m, 2Н), 1.60 - 1.63 (m, 2Н), 1.73 - 1.81 (m, 2Н), 2.32-2.47 (m, 4Н), 3.73 (s, ЗН), 4.83 (quint, 1Н), 7.40 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 9.16 (s, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.37 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 502 (М+Н)+.
174A 'CH3 Метил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-5-[({ 1[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил) амино]бензоат 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ [м.д.] 1.17 - 1.20 (m, 2Н), 1.58 - 1.61 (m, 2Н), 1.73 - 1.81 (m, 2Н), 2.33 - 2.48 (m, 4Н), 3.73 (s, ЗН), 4.83 (quint, 1Н), 7.23 - 7.26 (m, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 9.11 (s, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.40 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 518 (М+Н)+.
175A CH3 Метил 5-({[1-(3хлор-2-фторфенил)циклопропил]карбонил } амино)-2-(1-циклобутил1Н-пиразол-4ил)бензоат ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ [м.д.] 1.17 - 1.20 (m, 2Н), 1.59 - 1.62 (m, 2Н), 1.73 - 1.81 (m, 2Н), 2.33 - 2.49 (m, 4Н), 3.74 (s, ЗН), 4.83 (quint, 1Н), 7.23 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.44 (dt, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.56 (dt, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 9.10 (s, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.32 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 468 (М+Н)+.
- 123 039447
176A ^Άτι ο Метил 5-({[l-(4хлор-2-фторфенил)циклопропил]карбонил } амино)-2-(1-циклобутил1Н-пиразол-4ил)бензоат 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 1.13 - 1.16 (m, 2Н), 1.56 - 1.59 (m, 2Н), 1.72 - 1.81 (m, 2Н), 2.33 - 2.49 (m, 4Н), 3.73 (s, ЗН), 4.83 (quint, 1Н), 7.30 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.06 (s, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.35 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 468 (М+Н)+.
177A A—N A F A? Метил 5-({[1-(2хлор-4-фторфенил)циклопропил]карбонил } амино)-2-(1-циклобутил1Н-пиразол-4ил)бензоат 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ [м.д.] 1.12 - 1.15 (m, 2Н), 1.61 - 1.64 (m, 2Н), 1.72 - 1.83 (m, 2Н), 2.33 -2.48 (m, 4Н), 3.73 (s, ЗН), 4.83 (quint, 1Н), 7.25 (dt, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.86 (s, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.34 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 468 (М+Н)+.
178A Aw Метил 5-({[1-(2хлор-6-фторфенил)циклопропил]карбонил } амино)-2-(1-циклобутил1Н-пиразол-4ил)бензоат 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 1.15 - 1.21 (m, 2Н), 1.72 - 1.83 (m, 4Н), 2.32 -2.47 (m, 4Н), 3.73 (s, ЗН), 4.83 (quint, 1Н), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 7.36 - 7.47 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 9.03 (s, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.32 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 468 (М+Н)+.
179A Aw 'CH3 Метил 5-({[1-(5хлор-2-фторфенил)циклопропил]карбонил } амино)-2-(1-циклобутил1Н-пиразол-4ил)бензоат 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 1.18 - 1.21 (m, 2Н), 1.55 - 1.57 (m, 2Н), 1.73 - 1.81 (m, 2Н), 2.33 - 2.47 (m, 4Н), 3.73 (s, ЗН), 4.83 (quint, 1Н), 7.26 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.14 (s, 1H).
- 124 039447
ЖХМС (метод 1): Rt = 1.34 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 468 (М+Н)+.
180A AM CH3 Метил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-5-({[1(2,5-дифторфенил)циклопропил]карбонил}амино)бензоат 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 1.17 - 1.20 (m, 2Н), 1.55 - 1.57 (m, 2Н), 1.72 - 1.81 (m, 2Н), 2.33 -2.47 (m, 4Н), 3.73 (s, ЗН), 4.83 (quint, 1Н), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.10 (s, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.26 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 452 (М+Н)+.
181A <%— N Э F Метил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-5-({[1(2,6-дифторфенил)циклопропил]карбонил}амино)бензоат 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 1.16 - 1.19 (m, 2Н), 1.69 - 1.72 (m, 2Н), 1.75 - 1.81 (m, 2Н), 2.33 -2.47 (m, 4Н), 3.73 (s, ЗН), 4.83 (quint, 1Н), 7.09 - 7.15 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 9.11 (s, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.27 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 452 (М+Н)+.
182 A η %н H ^СНз снз СН3 Метил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-5-({[1(2-фторфенил)-2,2диметилциклопропил] карбонил } амино)бензоат 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 0.96 (s, ЗН), 1.00 (d, 1Н), 1.25 (s, ЗН), 1.66 (d, 1H), 1.73 - 1.81 (m, 2H), 2.32 -2.49 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.82 (quint, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 9.51 (s, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.38 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 462 (М+Н)+.
183 A ΟΟιίΧΧ О Η △ 'СН3 Метил 5-({[1-(3хлор-4-фторфенил)циклопропил]карбонил}амино)-2-(1-циклобутил- 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 1.14 - 1.17 (m, 2Н), 1.47 - 1.49 (m, 2Н), 1.73 - 1.81 (m, 2Н), 2.33 -2.49 (m, 4Н), 3.74 (s, ЗН), 4.83
- 125 039447
1Н-пиразол-4ил)бензоат (quint, 1Н), 7.37 - 7.45 (т, ЗН), 7.49 (d, 1Н), 7.62 (dd, 1Н), 7.72 (dd, 1Н), 7.82 (d, 1Н), 7.92 (d, 1Н), 9.19 (s, 1Н). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.36 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 468 (М+Н)+
184A VvA XH3 Метил 5-({[1-(3хлор-5-фторфенил)циклопропил]карбонил } амино)-2-(1-циклобутил1Н-пиразол-4ил)бензоат 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ [м.д.] 1.20 - 1.22 (m, 2Н), 1.48 - 1.50 (m, 2Н), 1.73 - 1.81 (m, 2Н), 2.34-2.42 (m, 2Н), 2.43 - 2.49 (m, 2Н), 3.74 (s, ЗН), 4.83 (quint, 1Н), 7.26 (ddd, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.37 (dt, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 9.35 (s, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.37 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 468 (М+Н)+.
185A %Н3 Метил 5-({[1-(5хлорпиридин-2ил)циклопропил] карбонил } амино)-2-(1-циклобутил1Н-пиразол-4ил)бензоат 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ [м.д.] 1.35 - 1.38 (m, 2Н), 1.51-1.53 (m, 2Н), 1.73 - 1.82 (m, 2Н), 2.34-2.49 (m, 4Н), 3.75 (s, ЗН), 4.84 (quint, 1Н), 7.40 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.11 (s, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.24 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 451 (М+Н)+.
186A о Vi T н Δ сн3 Метил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-5-[({ 1[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Метанолd4) δ [м.д.] 7.90 - 7.79 (m, 2Н), 7.78 - 7.61 (m, 2Н), 7.56 - 7.53 (m, 1Н), 7.50 - 7.35 (m, ЗН), 3.79 (s, ЗН), 2.68 2.43 (m, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 2H). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.50 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 502.1 (М+Н)+.
- 126 039447
187A < ΙΖ Π Метил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-5-({[1(5-фторпиридин-2ил)циклопропил] карбонил } амино)бензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 10.57 (s, 1Н), 8.52 (d, J = 2.9 Гц, 1Н), 7.82 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.77 - 7.69 (m, 1Н), 7.60 7.51 (m, 2Н), 7.51 - 7.39 (т, 1Н), 7.39 - 7.30 (m, 1Н), 7.25 - 7.16 (т, 1Н), 4.93 - 4.65 (т, 1Н), 3.80 (s, ЗН), 2.69 2.36 (т, 4Н), 2.01 - 1.69 (т, 4Н), 1.35-1.16 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.24 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 435 (М+Н)+.
188A Н3С Метил 2-(Ъ-третбутил-1Н-пиразол-1ил)-5-[({ 1-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензоат 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 1.19 - 1.21 (m, 2Н), 1.24 (s, 9Н), 1.60 - 1.63 (m, 2Н), 3.61 (s, ЗН), 6.36 (d, 1Н), 7.24 - 7.26 (m, 1H), 7.38 - 7.41 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.79 - 7.82 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 9.20 (s, 1H). ЖХМС (метод 2) Rt = 1.51 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 519 (М+Н)+.
189A сн3 Метил 5-[({ 1-[2фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-[4(трифторметил)-1Нпиразол-1ил]бензоат Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 1.21 - 1.24 (т, 2Н), 1.62 - 1.65 (т, 2Н), 3.62 (s, ЗН), 7.25 - 7.27 (т, 1Н), 7.39 - 7.42 (т, 1Н), 7.58 7.63 (т, 2Н), 7.93 (dd, 1Н), 8.02 (d, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 9.34 (s, 1Н). ЖХМС (метод 1) Rt = 1.45 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 532 (М+Н)+.
190A H3C F AW 'CH, г Метил 2-(А-третбутил-1Н-имидазол1-ил)-5-[({ 1-[2-фтор4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензоат 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 1.28 - 1.31 (ш, 2Н), 1.33 (s, 9Н), 1.66 - 1.69 (m, 2Н), 3.69 (s, ЗН), 7.51 7.74 (т, 6Н), 8.06 (dd, 1Н), 8.30 (d, 1Н), 9.51 (s, 1Н). ЖХМС (метод 1) Rt = 1.05 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 504 (М+Н)+.
- 127 039447
191A
192 A
Метил 5-({[1-(2,4дифторфенил)циклопропил]карбонил]амино)-2-(1изобутил-1Нпиразол-4ил)бензоат
Метил 5-({[1-(4хлор-2фторфенил)циклопропил]карбонил}амино)-2-(1изобутил-1Нпиразол-4ил)бензоат
Ή ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.62 (dd, J = 8.5, 2.4 Гц, 1Н), 7.57 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 7.51 (s, 1Н), 7.47 - 7.42 (m, 2Н), 7.30 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.06 (s, 1Н), 7.01 - 6.90 (m, 2Н), 3.91 (d, J = 7.3 Гц, 2Н), 3.75 (s, ЗН), 2.22 (т, 1Н), 1.78 (т, 2Н), 1.15 (m, 2Н), 0.92 (d, J = 6.7 Гц, 6Н).
ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.37 мин; МС (ЭРИ) m/z = 454.1 (М+Н)+.
ТН ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.63 (dd, J = 8.5, 2.4 Гц, 1Н), 7.57 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 7.51 (s, 1Н), 7.46 (s, 1Н), 7.43 - 7.38 (т, 1Н), 7.31 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.26 - 7.20 (т, 2Н), 7.03 (s, 1Н), 3.91 (d, J = 7.3 Гц, 2Н), 3.75 (s, ЗН), 2.28 - 2.16 (т, 1Н), 1.83 - 1.74 (т, 2Н), 1.20 - 1.09 (т, 2Н), 0.92 (d, J = 6.7 Гц, 6Н)
ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.41 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 470.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 193А: метил 2-(1-бензотиофен-2-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил] циклопропил}карбонил)амино]бензоат
К метил 5-амино-2-(1-бензотиофен-2-ил)бензоату (пром. соед. 65А, 152 мг, 0.536 ммоль) в пиридине (2 мл) при комнатной температуре добавляли 1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропан-1карбонилхлорид (172 мг, 0.644 ммоль) в ДХМ (1.0 мл), полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Продукт очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (289 мг, количественный выход).
1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 7.85 - 7.69 (m, 3Н), 7.67 - 7.58 (m, 2Н), 7.50 (m, 3Н), 7.40 7.27 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.21 (m, 2H).
ЖХМС (аналитический метод D): Rt = 5.38 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 536 (M+Na)+.
По аналогии с промежуточным соединением 193А получали следующие промежуточные соединения, используя в качестве исходных веществ соответствующие амин и хлорангидриды карбоновых ки слот:
- 128 039447
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
194А я -П -П Метил 5-[({1-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]2-[4(трифторметил)1Н-пиразол-1ил]бензоат 'Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.94 7.83 (m, 2Н), 7.73 - 7.36 (т, 5Н), 7.08 (s, 1Н), 3.72 (s, ЗН), 1.86 (m, 2Н), 1.24 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.40 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 516.0 (М+Н)+.
195А Ж// Метил 2-(3-третбутил-1Н-пиразол1-ил)-5-{ 1-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропана мидо}бензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.80 (dd, J = 8.7, 2.5 Гц, 1Н), 7.62 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 7.56 (т, ЗН), 7.50 (d, J = 5.2 Гц, 1Н), 7.43 (d, J = 9.5 Гц, 2Н), 7.13 (s, 1Н), 3.68 (s, ЗН), 1.85 (т, 2Н), 1.31 (s, 9Н), 1.24 - 1.19 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.43 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 504.3 (М+Н)+.
196А Метил 2-(4-третбутил-1Н-пиразол1-ил)-5-[({1-[2фтор-4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] бензоат 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.21 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.85 - 7.80 (m, 2Н), 7.64 7.57 (т, 2Н), 7.54 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 7.43 - 7.37 (т, 1Н), 7.29 7.22 (т, 1Н), 3.61 (s, ЗН), 1.65 - 1.60 (т, 2Н), 1.26 (s, 9Н), 1.23 - 1.20 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.44 мин, МС (ЭРИ
- 129 039447
положит.): m/z = 520.5 (М+Н)+.
197A Метил 2-{A-mpemбутил-1Н-пиразол1-ил)-5-({[1-(3,4дифторфенил)цикл опропил] карбонил }амино)бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ [м.д.] 9.26 (s, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.87 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 7.83 (dd, J = 8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.58 (s, 1Н), 7.56 - 7.48 (т, 2Н), 7.46 - 7.38 (т, 1Н), 7.32 7.25 (т, 1Н), 3.61 (s, ЗН), 1.53 - 1.48 (т, 2Н), 1.26 (s, 9Н), 1.21 - 1.16 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.38 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 454.5 (М+Н)+.
198A X о h-ш ZZ о ϋ ° ° 1 6 1 Метил 2-{А-третбутил-1Н-пиразол1-ил)-5-({[1-(2фтор-4метилфенил)цикло пропил] карбонил} амино)бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.10 (s, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.87 - 7.80 (m, 2Н), 7.57 (s, 1Н), 7.52 (d, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.37 - 7.30 (т, 1Н), 7.07 - 7.01 (т, 2Н), 3.60 (s, ЗН), 2.34 (s, ЗН), 1.61 - 1.53 (т, 2Н), 1.26 (s, 9Н), 1.14-1.06 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.40 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 450.5 (М+Н)+.
199A Н3С сн3 H3C-V Метил 2-(3-третбутил-1Н-пиразол1-ил)-5-{ 1-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропана мидо}бензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.78 (dd, J = 8.7, 2.5 Гц, 1Н), 7.60 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 7.54 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 7.53 - 7.48 (m, 2Н), 7.39 7.32 (т, 1Н), 7.04 (s, 1Н), 6.26 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 3.68 (s, ЗН), 1.83 (т, 2Н), 1.31 (s, 9Н), 1.20 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.43 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 504.3 (М+Н)+.
200A IZ Метил 5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]2-[3-(2,2,2трифторэтил)-1Нпиразол-1ил]бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.86 (dd, J = 8.7, 2.5 Гц, 1Н), 7.66 - 7.59 (m, 2Н), 7.58 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 7.56 - 7.51 (т, 1Н), 7.49 7.45 (т, Ш), 7.37 (d, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.06 (s, 1Н), 6.41 (d, J = 2.3 Гц, Ш), 3.65 (s, ЗН), 3.50 (q, J = 10.8 Гц, 2Н), 1.84 (т, 2Н), 1.24 - 1.19 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D): Rt = 1.34 мин; МС (ЭРИ)
- 130 039447
m/z = 530.0 (М+Н)+.
201A 'сн3 Метил 5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил] карбонил)амино]2-(5метилпиридин-2ил)бензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ 8.46 (s, 1Н), 7.82 (dd, J = 8.4, 2.2 Гц, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.60 7.46 (m, 4H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.23 (m, 2H). ЖХМС (Аналитический метод A)Rt = 1.19 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 473.2 (М+Н)+.
202A ° \ ΖΙ У ° ч, т Метил 5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил] карбонил)амино]2-(6метилпиридин-3 ил)бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-J) δ [м.д.] 8.35 (d, J = 2.0 Гц, 1Н), 7.77 - 7.70 (т, 2Н), 7.65 - 7.58 (т, 1Н), 7.52 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.49 - 7.43 (т, 2Н), 7.24 (d, J = 8.2 Гц, 1Н), 7.15 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.11 (s, 1Н), 3.65 (s, ЗН), 2.57 (s, ЗН), 1.84 (т, 2Н), 1.24 1.17 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.18 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 473.45 (М+Н)+.
ЮЗА $ θ т Метил 2-[6-(1,1дифторэтил)пирид ин-3-ил]-5-({[1(3,4дифторфенил)цикл опропил]карбонил }амино)бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 8.53 8.45 (m, 1Н), 7.81 - 7.72 (т, 2Н), 7.72 - 7.63 (т, 2Н), 7.41 7.30 (т, 1Н), 7.30 - 7.19 (т, ЗН), 7.14 - 7.05 (т, 1Н), 3.68 (s, ЗН), 2.05 (t, J = 18.6 Гц, ЗН), 1.81 - 1.70 (т, 2Н), 1.24 - 1.15 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.32 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 473 (М+Н)+.
204А F F Η3Ο>ΧΥ% анз Халдх 1 н /\ 1 О *—* F Н3С Метил 2-[6-(1,1дифторэтил)пирид ин-3-ил]-5-({[1-(2фтор-4метилфенил)цикло пропил] карбонил] амино)бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 8.50 (s, 1Н), 7.84 - 7.74 (m, 2Н), 7.70 7.60 (т, 2Н), 7.33 (т, 1Н), 7.28 - 7.17 (т, 2Н), 7.08 - 6.93 (т, 2Н), 3.66 (s, ЗН), 2.42 (s, ЗН), 2.11 - 1.98 (т, ЗН), 1.82 - 1.73 (т, 2Н), 1.21-1.13 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.34 мин; МС (ЭРИ
- 131 039447
положит.) m/z = 469 (М+Н)+.
205A Г.Р ίϊ Γπ F J й Δ T H3C Метил 2-[6-(l,lдифторэтил)пирид ин-3-ил]-5-[({ l-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]бе из о ат ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ [м.д.] 9.32 (s, 1Н), 8.58 - 8.50 (m, 1Н), 8.11 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.91 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.86 (dd, J = 8.1, 2.3 Гц, 1Н), 7.73 - 7.67 (т, ЗН), 7.64 7.58 (т, 1Н), 7.40 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 3.64 (s, ЗН), 2.08 - 1.97 (т, ЗН), 1.69 - 1.63 (т, 2Н), 1.29 - 1.23 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.38 мин; МС (ЭРИ) m/z = 523.4 (М+Н)+.
206A F F H 3c jf4] WX H3C Метил 2-[6-(1,1дифторэтил)пирид ин-3-ил]-5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] бензоат 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.29 (s, 1Н), 8.54 (d, J = 1.7 Гц, 1Н), 8.12 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.90 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.86 (dd, J = 8.1, 2.3 Гц, 1Н), 7.74 - 7.68 (т, 1Н), 7.64 7.58 (т, 1Н), 7.42 - 7.36 (т, 2Н), 7.28 - 7.23 (т, 1Н), 3.64 (s, ЗН), 2.04 (t, J = 19.1 Гц, ЗН), 1.68 - 1.60 (т, 2Н), 1.25 - 1.21 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.39 мин; МС (ЭРИ) m/z = 539.4 (М+Н)+.
207A I °o ΐ -Π -Π Метил 5-({[1-(3,4дифторфенил)цикл опропил] карбонил }амино)-2-[6-(1,1дифторпропил)пир идин-3-ил]бензоат 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.38 (s, 1Н), 8.55 (d, J = 1.7 Гц, 1Н), 8.16 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.93 (dd, J = 8.4, 2.3 Гц, 1Н), 7.86 (dd, J = 8.1, 2.2 Гц, 1Н), 7.70 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.51 (т, 1Н), 7.46 - 7.38 (т, 2Н), 7.32 - 7.24 (т, 1Н), 3.64 (s, ЗН), 2.45 - 2.30 (т, 2Н), 1.54 - 1.50 (т, 2Н), 1.22 - 1.17 (т, 2Н), 0.95 (t, J = 7.5 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.45 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 487.5 (М+Н)+.
208A F F нз<\>О^ F нзс' Метил 2-[6-(1,1дифторпропил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1[4(трифторметил)фе нил]циклопропил} 'Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 8.53 (s, 1Н), 7.82 - 7.74 (m, 4Н), 7.74 7.61 (т, 4Н), 7.31 - 7.25 (т, 1Н), 7.06 (s, 1Н), 3.67 (s, ЗН), 2.39 (td, J = 16.7, 7.5 Гц, 2Н),
- 132 039447
карбонил)амино]бе нзоат 1.87 - 1.80 (m, 2Н), 1.27 - 1.22 (m, 2Н), 1.05 (t, J = 7.5 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.37 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 519.50 (М+Н)+
209A F F H3C- Метил 2-[6-(1,1дифторпропил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1[4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] бензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Метанолd4) δ [м.д.] 8.49 (s, 1Н), 8.11 (d, J = 2.3 Гц, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 2.2 Гц, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 2.3 Гц, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.46 - 2.24 (m, 2H), 1.70 1.61 (m, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.5 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.49 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 535.05 (М+Н)+
210A ΝΆη s гтСНз 0 Η Δ J H3C' Метил 2-[6-(1,1дифторпропил)пир идин-3-ил]-5-({[1(2-фтор-4метилфенил)цикло пропил] карбонил} амино)бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.17 (s, 1Н), 8.54 (d, J = 1.7 Гц, 1Н), 8.13 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.92 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.85 (dd, J = 8.1, 2.2 Гц, 1Н), 7.72 - 7.66 (m, 1Н), 7.40 (d, 3 = 8.4Гц, 1Н), 7.35 (dd, J = 7.9 Гц, 1Н), 7.08 - 7.00 (т, 2Н), 3.63 (s, ЗН), 2.41 -2.30 (т, 5Н), 1.61 - 1.55 (т, 2Н), 1.15 1.09 (т, 2Н), 0.95 (t, J = 7.5 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.47 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 483.5 (М+Н)+.
211A F F Ύ/ H3C' Метил 2-[6-(1,1дифторпропил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1[2-фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзоат ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.32 (s, 1Н), 8.54 (d, J = 1.7 Гц, 1Н), 8.11 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.91 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.85 (dd, J = 8.1, 2.3 Гц, 1Н), 7.74 - 7.65 (т, ЗН), 7.64 7.58 (т, 1Н), 7.41 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 3.62 (s, ЗН), 2.43 -2.28 (т, 2Н), 1.75 - 1.59 (т, 2Н), 1.33 - 1.20 (т, 2Н), 0.94 (t, J = 7.5 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 4.42 мин; МС (ЭРИ
- 133 039447
положит.) m/z = 537.1 (М+Н)+.
212A F F °n 1 nN О h A J XH3 Метил 2-(6-(1,1дифторпропил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1[2-фтор-4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] бензоат Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-с/б) δ [м.д.] 9.29 (s, 1Н), 8.55 (d, J = 1.6 Гц, 1Н), 8.13 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.97 - 7.81 (m, 2Н), 7.76 7.55 (т, 2Н), 7.46 - 7.35 (т, 2Н), 7.32 - 7.20 (т, 1Н), 3.63 (s, ЗН), 2.43 - 2.26 (т, 2Н), 1.68 - 1.57 (т, 2Н), 1.28 - 1.19 (т, 2Н), 0.95 (t, J = 7.5 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.48 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 553.5 (М+Н)+.
213A z ъ )—о z А 1 “q p О ° \ τ' О A -Π T1 Метил 5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]2-(6-(1гидроксиэтил)пири дин-3-ил]бензоат 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.27 (s, 1Н), 8.33 (d, J = 1.7 Гц, 1Н), 8.02 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.90 - 7.81 (т, 1Н), 7.77 7.56 (т, 4Н), 7.51 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.37 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 5.38 (d, J = 4.7 Гц, 1Н), 4.87 4.65 (т, 1Н), 3.63 (s, ЗН), 1.72 - 1.60 (т, 2Н), 1.39 (d, J = 6.5 Гц, ЗН), 1.33 - 1.21 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt=1.13 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 503 (М+Н)+.
214A H3cx Метил 5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]2-(1-(2,2,2трифторэтил)-1Нпиразол-4ил]бензоат 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 9.16 (s, 1Н), 7.95 - 7.87 (m, 1Н), 7.84 - 7.79 (т, 1Н), 7.77 - 7.56 (т, 5Н), 7.41 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 5.14 (q, J = 9.1 Гц, 2Н), 3.72 (s, ЗН), 1.68 - 1.59 (т, 2Н), 1.31-1.20 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt=1.31 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 530 (М+Н)+.
215A A# 'CH3 Метил 5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]2-(тиено(2,3Ь]пиридин-2ил)бензоат 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 1.23 - 1.28 (m, 2Н), 1.65 - 1.68 (т, 2Н), 3.69 (s, ЗН), 7.35 (s, 1Н), 7.46 (dd, 1Н), 7.58 (d, Ш), 7.61 - 7.73 (т, ЗН), 7.88 (dd, 1Н), 8.25 (dd, 1Н), 8.55 (dd, 1Н), 9.34 (s, 1Н). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.41 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 515 (М+Н)+.
- 134 039447
216A H3C Na- F ХУ H3C' Метил 2-(1-этил1Н-пиразол-4-ил)5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]бе из о ат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.64 7.56 (т, ЗН), 7.53 - 7.47 (ш, ЗН), 7.47 - 7.41 (m, 1Н), 7.32 7.28 (m, 1Н), 7.01 (s, 1Н), 4.16 (q, J = 7.3 Гц, 2Н), 3.75 (s, ЗН), 1.87 - 1.76 (m, 2Н), 1.49 (t, J = 7.3 Гц, ЗН), 1.20 - 1.13 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.27 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 476.45 (М+Н)+.
217A нзС N '—N I HF X? * H3C' Метил 2-(1-этил1Н-пиразол-4-ил)5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.62 7.55 (m, 2Н), 7.53 - 7.45 (т, ЗН), 7.29 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 7.13 - 7.03 (т, ЗН), 4.16 (q, J = 7.3 Гц, 2Н), 3.75 (s, ЗН), 1.85 1.72 (т, 2Н), 1.49 (t, J = 7.3 Гц, ЗН), 1.21 - 1.09 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.30 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 492.4 (М+Н)+.
218A H3C F H3C Метил 5-[({1-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]2-(1-изопропил1Н-пиразол-4ил)бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.65 7.58 (m, 2Н), 7.56 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 7.54 - 7.49 (т, ЗН), 7.48 7.42 (т, 1Н), 7.31 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 6.98 (s, 1Н), 4.49 (hept, J = 6.7 Гц, 1Н), 3.75 (s, ЗН), 1.90 1.75 (т, 2Н), 1.52 (d, J = 6.7 Гц, 6Н), 1.21 - 1.14 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.31 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 490.4 (М+Н)+.
219A HVl Нзс 0 н Δ T Н3С' Метил 5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] -2-(1-изопропил1Н-пиразол-4ил)бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.61 (dd, J = 8.5, 2.4 Гц, 1Н), 7.57 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 7.54 - 7.53 (m, 1Н), 7.53 - 7.48 (т, 2Н), 7.32 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.14 - 7.10 (т, 1Н), 7.10 - 7.06 (т, 1Н), 7.02 (s, 1Н), 4.50 (hept, J = 6.7 Гц, Ш), 3.76 (s, ЗН), 1.81 (т, 2Н), 1.53 (d, J = 6.7 Гц, 6Н), 1.16 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.32 мин; m/z (ЭРИ
- 135 039447
положит.) = 506.4 (М+Н)+.
220A H3C ,N^ F Ρ НзС F о н Δ I Н3С' Метил 2-(/-третбутил-1Н-пиразол4-ил)-5-[({1-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]бе изо ат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.66 7.58 (т, ЗН), 7.55 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 7.54 - 7.51 (m, 2Н), 7.48 7.44 (т, 1Н), 7.32 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 6.95 (s, 1Н), 3.75 (s, ЗН), 1.85 - 1.81 (m, 2Н), 1.61 (s, 9Н), 1.21 - 1.16 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.33 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 504.5 (М+Н)+.
221A нзС ,% НзС OQnAxO^f о н Л J Н3с- Метил 2-(/-третбутил-1Н-пиразол4-ил)-5-[({1-[2фтор-4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.64 7.61 (m, 2Н), 7.56 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 7.54 (s, 1Н), 7.53 - 7.48 (т, 1Н), 7.32 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 7.14 - 7.11 (т, 1Н), 7.10 7.06 (т, 1Н), 7.02 (s, 1Н), 3.76 (s, ЗН), 1.83 - 1.78 (т, 2Н), 1.61 (s, 9Н), 1.20 - 1.12 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.39 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 520.4 (М+Н)+.
222A ______j<f нзсА 9 ΓνF о н А ΊΓ Н3С' Метил 5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]2-(1 -изобутил- 1Нпиразол-4ил)бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.64 7.58 (m, 2Н), 7.57 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.53 - 7.49 (т, 2Н), 7.47 7.42 (т, 2Н), 7.30 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.00 (s, 1Н), 3.90 (d, J = 7.3 Гц, 2Н), 3.73 (s, ЗН), 2.29 2.12 (т, 1Н), 1.87 - 1.77 (т, 2Н), 1.23 - 1.12 (т, 2Н), 0.91 (d, J = 6.7 Гц, 6Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.37 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 504.5 (М+Н)+.
223A о ArY CH3°Y%AnAWY f о н Л J Н3С' Метил 5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] -2-(1 -изобутил- 1Нпиразол-4ил)бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.61 7.57 (m, 2Н), 7.52 - 7.47 (т, 2Н), 7.46 - 7.44 (т, 1Н), 7.32 7.27 (т, 1Н), 7.13 - 7.08 (т, 1Н), 7.08 - 7.03 (т, 2Н), 3.89 (d, J = 7.3 Гц, 2Н), 3.73 (s, ЗН), 2.33 -2.12 (т, 1Н), 1.85 - 1.73 (т, 2Н), 1.21 - 1.09 (т, 2Н), 0.91 (d, J = 6.7 Гц, 6Н).
- 136 039447
ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.37 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 520.45 (М+Н)+
224A о н Δ J н3сх Метил 2-[1-(2,2диметилпропил)1Н-пиразол-4-ил]5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]бе изо ат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.66 7.58 (m, 2Н), 7.57 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 7.55 - 7.51 (т, 1Н), 7.50 (s, 1Н), 7.48 - 7.44 (т, 2Н), 7.32 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 6.95 (s, 1Н), 3.90 (s, 2Н), 3.75 (s, ЗН), 1.90 - 1.78 (т, 2Н), 1.27 - 1.09 (т, 2Н), 0.99 (s, 9Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.49 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 518.1 (М+Н)+.
225A ннХГн3Х^ХХ Tf H3C'0 F Метил 2-[1-(2,2диметилпропил)1Н-пиразол-4-ил]5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.61 (dd, J = 8.4, 2.4 Гц, 1Н), 7.58 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.53 - 7.48 (m, 2Н), 7.44 (s, 1Н), 7.31 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.14 - 7.05 (т, 2Н), 7.03 (s, 1Н), 3.90 (s, 2Н), 3.74 (s, ЗН), 1.85 - 1.75 (т, 2Н), 1.22 1.11 (т, 2Н), 0.98 (s, 9Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.56 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 534.15 (М+Н)+.
226A Н3С' Метил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-5[({1-[4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.61 7.48 (m, 6Н), 7.33 - 7.28 (т, ЗН), 7.00 (s, 1Н), 4.81 -4.68 (т, 1Н), 3.77 (s, ЗН), 2.64 2.46 (т, 4Н), 1.94 - 1.78 (т, 2Н), 1.78 - 1.73 (т, 2Н), 1.20 1.12 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.40 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 500 (М+Н)+.
227A Н3С' Метил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-5({[1-(2-фтор-4метилфенил)цикло пропил] карбонил} амино)бензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.69 7.59 (т, 1Н), 7.59 - 7.48 (т, ЗН), 7.37 - 7.27 (т, 2Н), 7.20 7.09 (т, 1Н), 7.08 - 6.95 (т, 2Н), 4.85 - 4.68 (т, 1Н), 3.76 (s, ЗН), 2.64 - 2.44 (т, 4Н), 2.41 (s, ЗН), 2.02 - 1.81 (т,
- 137039447
2Н), 1.80 - 1.72 (m, 2Н), 1.18 1.11 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.34 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 448 (М+Н)+.
228A 9 иЯ s УЛ Ή “П Метил 5-[({l-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил] карбонил)амино]2-{l-[(3R)тетрагидрофуран3-ил]-1Н-пиразол4-ил}бензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМССМб) δ [м.д.] 9.13 (s, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 7.78 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.74 - 7.56 (m, 4Н), 7.52 (s, 1Н), 7.41 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 5.10-4.95 (т, 1Н), 4.12-3.77 (т, 4Н), 3.73 (s, ЗН), 2.40 2.19 (т, 2Н), 1.68 - 1.58 (т, 2Н), 1.26 - 1.20 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A)Rt = 1.31 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 518.1 (М+Н)+.
229A Α-Ύ >f ΛχΐΧ/ι J H △ F 'CH3 Метил 5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил] карбонил)амино]2-{l-[(3S)тетрагидрофуран3-ил]-1Н-пиразол4-ил}бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 9.13 (s, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 7.78 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.74 _ 7.64 (т, ЗН), 7.62 - 7.56 (т, 1Н), 7.52 (s, 1Н), 7.41 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 5.08 - 4.95 (т, 1Н), 4.00 - 3.94 (т, 2Н), 3.89 (dd, J = 9.4, 3.7 Гц, 1Н), 3.86 3.79 (т, 1Н), 3.73 (s, ЗН), 2.42 -2.34 (т, 1Н), 2.31 -2.24 (т, 1Н), 1.65 - 1.61 (т, 2Н), 1.25 1.20 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.28 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 518.2 (М+Н)+.
230A η3ΑΎ> ? гА ογ4ΑΝΑζΜ T н Δ Т 'CH3 r Метил 5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил] карбонил)амино]2-(1-пропил-1Нпиразол-4ил)бензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Метанолd4) δ [м.д.] 7.68 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.62 (s, 2H), 7.52 - 7.37 (m, 4H), 7.26 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 4.01 (t, J = 6.9 Гц, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.19 - 1.13 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A)Rt = 1.41 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 490.1 (М+Н)+.
231A H3c^N'Xx о %A^>AN AJL^ f °'CH3 F Метил 5-[({1-[2фтор-4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] ‘Н ЯМР (250 МГц, Метанолd4) δ [м.д.] 7.79 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.73 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.24 -
- 138 039447
-2-(1 -пропил- 1Ηпиразол-4ил)бензоат 7.15 (m, 2Н), 4.13 (t, J = 6.9 Гц, 2Н), 3.78 (s, ЗН), 1.90 (m, 2Н), 1.75 - 1.68 (m, 2Н), 1.27 - 1.21 (m, 2Н), 0.93 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A)Rt = 1.41 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 506.1 (М+Н)+.
232A о р<снз с нз О0ХДД/ Τ н Δ Υ 'СН3 Метил 5-({[1-(2фтор-4метилфенил)цикло пропил] карбонил} амино)-2-(1изобутил-1Нпиразол-4ил)бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.64 (dd, J = 8.5, 2.4 Гц, 1Н), 7.54 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 7.51 - 7.49 (m, 1Н), 7.45 (s, 1Н), 7.34 - 7.27 (т, 2Н), 7.15 (s, 1Н), 7.05 - 7.01 (т, 1Н), 7.00 - 6.96 (т, 1Н), 3.91 (d, J = 7.3 Гц, 2Н), 3.74 (s, ЗН), 2.41 (s, ЗН), 2.27 - 2.16 (т, 1Н), 1.79 - 1.72 (т, 2Н), 1.19 - 1.09 (т, 2Н), 0.92 (d, J = 6.7 Гц, 6Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.39 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 450.1 (М+Н)+.
233A Τ н Δ Τ ΌΗ3 Γ Метил 2-[1(циклобутилметил) -1Н-пиразол-4-ил]5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]бе из о ат ’Н ЯМР (250 МГц, Метанолd4) δ [м.д.] 7.79 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.64 7.49 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.17 (d, J = 7.3 Гц, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.97 1.80 (m, 4H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 2H). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.46 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 516.1 (М+Н)+.
234A cCXYajCtY λ η Δ Τ сн3 Метил 2-[1(циклобутилметил) -1Н-пиразол-4-ил]5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] бензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Метанолd4) δ [м.д.] 7.79 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.71 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 4.17 (d, J = 7.3 Гц, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.97 1.80 (m, 4H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.27-1.21 (m, 2H). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.47 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 532.15 (М+Н)+.
- 139 039447
235A /\/Т Т ТА сн3 Метил 2-(4циклобутил-1Нпиразол-1-ил)-5[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил] карбонил)амино]бе изо ат 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.81 (dd, J = 8.7, 2.5 Гц, 1Н), 7.65 - 7.59 (m, 1Н), 7.55 - 7.52 (т, ЗН), 7.49 - 7.45 (т, 1Н), 7.43 (s, 1Н), 7.38 (d, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.02 (s, 1Н), 3.70 (s, ЗН), 3.51 3.35 (т, 1Н), 2.42 - 2.26 (т, 2Н), 2.11-1.88 (т, 4Н), 1.87 1.82 (т, 2Н), 1.24 - 1.18 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.42 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 502.1 (М+Н)+.
236A сн3 Метил 2-(4циклобутил-1Нпиразол-1-ил)-5[({1-[2-фтор-4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] бензоат 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.81 (dd, J = 8.7, 2.5 Гц, 1Н), 7.54 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 7.52 (s, 1Н), 7.50 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 7.43 (s, 1Н), 7.38 (d, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.16 7.06 (т, ЗН), 3.70 (s, ЗН), 3.49 - 3.39 (т, 1Н), 2.42 - 2.29 (т, 2Н), 2.12 - 1.86 (т, 4Н), 1.84 1.78 (т, 2Н), 1.23 - 1.14 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.44 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 518.1 (М+Н)+.
237A 'Ту# Метил 2-(1циклопентил-1Нпиразол-4-ил)-5[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил] карбонил)амино]бе из о ат ’И ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.11 (s, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.76 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.72 - 7.65 (т, ЗН), 7.61 - 7.56 (т, 1Н), 7.47 (s, 1Н), 7.40 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 4.69 (т, 1Н), 3.73 (s, ЗН), 2.14-2.01 (т, 2Н), 1.96 - 1.86 (т, 2Н), 1.82 1.72 (т, 2Н), 1.66 - 1.56 (т, 4Н), 1.26 - 1.20 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.39 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 516.1 (М+Н)+.
238A “W О Н △ F сн3 Метил 2-(1циклопропил-1Нпиразол-4-ил)-5[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]бе ‘И ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.71 7.55 (m, 5Н), 7.54 - 7.45 (т, 2Н), 7.32 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 6.97 (s, 1Н), 3.79 (s, ЗН), 3.68 3.58 (т, 1Н), 1.90 - 1.83 (т, 2Н), 1.25-1.13 (т, 4Н), 1.09 -
- 140 039447
нзоат 1.01 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.28 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 488.10 (М+Н)+
239A X н Δ Τ сн3 Метил 2-(1циклопропил-1Нпиразол-4-ил)-5[({1-[2-фтор-4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] бензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.71 7.55 (m, 5Н), 7.54 - 7.45 (т, 2Н), 7.32 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 6.97 (s, 1Н), 3.79 (s, ЗН), 3.68 3.58 (т, 1Н), 1.90 - 1.83 (т, 2Н), 1.25 - 1.13 (т, 4Н), 1.09 1.01 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.29 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 504.1 (М+Н)+.
240A Метил 2-(1циклогексил-1Нпиразол-4-ил)-5[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил] карбонил)амино]бе нзоат Ή ЯМР (250 МГц, Метанолd4) δ [м.д.] 7.82 - 7.75 (m, 2Н), 7.75 - 7.66 (m, 1Н), 7.64 - 7.48 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 4H), 1.61 - 1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.21 (m, 4H). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.38 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 530.15 (М+Н)+.
241A /—< Ν»». ϊ θνΑΑΑΧΑ F Τ η Δ Τ сн3 Метил 2-(1циклогексил-1Нпиразол-4-ил)-5[({1-[2-фтор-4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Метанолd4) δ [м.д.] 7.78 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.77 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 3H), 1.73 - 1.69 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 1.25 - 1.23 (m, 2H). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.40 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 546.15 (М+Н)+.
242A H3Q Ν=, F н^дахсХ о н Δ Τ сн3 Метил 2-{l-[(2S)бутан-2-ил]-1Нпиразол-4-ил}-5[({1-[2-фтор-4- 1Н ЯМР (500 МГц, Метанолd4) δ [м.д.] 7.79 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.74 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.4 Гц, 1H),
- 141 039447
(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]бе изо ат 7.56 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.55 7.50 (m, 2Н), 7.38 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 4.32 - 4.24 (т, 1Н), 3.77 (s, ЗН), 1.97 - 1.78 (m, 2Н), 1.76 - 1.71 (m, 2Н), 1.51 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.29 - 1.26 (m, 2Н), 0.83 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.34 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 504.15 (М+Н)+.
243A H3C N=. Метил 2-{l-[(2S)бутан-2-ил]-1Нпиразол-4-ил}-5[({1-[2-фтор-4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] бензоат 1Н ЯМР (500 МГц, Метанолd4) δ [м.д.] 7.79 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.75 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.70 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.26 - 1.22 (m, 2H), 0.83 (t, 3H). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.34 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 520.15 (М+Н)+.
244A H3W1 Ρ сн3 Метил 2-{l-[(2R)бутан-2-ил]-1Нпиразол-4-ил}-5[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Метанолd4) δ [м.д.] 7.79 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.63 7.49 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.00 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.32 - 1.25 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.33 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 504.10 (М+Н)+.
245A НзС А Н △ F СНз Метил 2-{l-[(2R)бутан-2-ил]-1Нпиразол-4-ил}-5[({1-[2-фтор-4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] бензоат 'Н ЯМР (250 МГц, Метанолd4) δ [м.д.] 7.79 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.75 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 4.36-4.21 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.00 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.27 - 1.21 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Гц, ЗН).
- 142 039447
ЖХМС (Аналитический метод A)Rt = 1.35 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 520.10 (М+Н)+.
342A η Хл ^.СН3 'V Метил 2-(1циклопропил-1Нпиразол-4-ил)-5({[1-(2-фтор-4метилфенил)цикло пропил] карбонил} амино)бензоат 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.65 (dd, J = 8.5, 2.4 Гц, 1Н), 7.60 - 7.57 (m, 2Н), 7.49 (s, 1Н), 7.34 (dd, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 7.17 (s, 1Н), 7.05 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.01 (d, J = 10.8 Гц, 1Н), 3.78 (s, ЗН), 3.66 - 3.59 (т, 1Н), 2.43 (s, ЗН), 1.81 - 1.76 (т, 2Н), 1.20 - 1.14 (т, 4Н), 1.07 - 1.01 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.25 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 434.15 (М+Н)+.
343A % Метил 5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]2-{1-[(1метилциклопропил )метил]-1Нпиразол-4ил}бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.65 7.60 (m, 2Н), 7.58 - 7.55 (т, 2Н), 7.54 - 7.51 (т, 2Н), 7.49 7.43 (т, 1Н), 7.33 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 6.96 (s, 1Н), 3.97 (s, 2Н), 3.75 (s, ЗН), 1.89 - 1.78 (т, 2Н), 1.25 - 1.16 (т, 2Н), 1.05 (s, ЗН), 0.65 - 0.58 (т, 2Н), 0.50 - 0.41 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.38 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 516 (М+Н) .
344A Н3С—Ζ ° ^yv Метил 5-[({1-[2фтор-4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] -2-{1-[(1метилциклопропил )метил]-1Нпиразол-4ил}бензоат 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.63 (dd, J = 8.5, 2.4 Гц, 1Н), 7.58 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.57 - 7.55 (m, 1Н), 7.54 _ 7.49 (щ5 2Н), 7.33 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.15 - 7.11 (т, 1Н), 7.10 - 7.07 (т, 1Н), 7.02 (s, 1Н), 3.97 (s, 2Н), 3.76 (s, ЗН), 1.87 - 1.76 (т, 2Н), 1.22 - 1.12 (т, 2Н), 1.05 (s, ЗН), 0.68 0.57 (т, 2Н), 0.52 - 0.40 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.39 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 532 (М+Н)+.
- 143 039447
345A $ ιζ Vo m “O Π -η Метил 2-[l-(lциклопропилэтил)1Н-пиразол-4-ил]5-[({ 1-[2-фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзоат в виде 1:1 смеси энантиомеров ‘Н ЯМР (250 МГц, Метанолd4) δ [м.д.] 7.72 - 7.69 (m, 1Н), 7.67 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 7.63 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.20 - 1.13 (m, ЗН), 0.64 - 0.52 (m, 1H), 0.48 - 0.38 (m, 1H), 0.30 - 0.22 (m, 2H). ЖХМС (Аналитический метод A)Rt = 1.33 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 516.15 (М+Н)+.
346A Η3θ Метил 2-[1-(1циклопропилэтил)1Н-пиразол-4-ил]5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] бензоат в виде 1:1 смеси энантиомеров ‘Н ЯМР (250 МГц, Метанолd4) δ 7.82 (s, 1Н), 7.79 (d, J = 2.3 Гц, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 1.75 - 1.69 (m, 2H), 1.61 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.36 - 1.31 (m, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 2H), 0.76 - 0.62 (m, 1H), 0.60 - 0.47 (m, 1H), 0.39 (m, 2H) ЖХМС (Аналитический метод A)Rt = 1.35 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 532.15 (М+Н)+.
347A “•cA+T Метил 5-[({1-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]- 2-[1-(2- метоксиэтил)-1Нпиразол-4ил]бензоат И ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.64 7.58 (m, 2Н), 7.58 - 7.54 (т, 2Н), 7.54 - 7.48 (т, 2Н), 7.45 (d, J = 9.5 Гц, 1Н), 7.31 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 6.99 (s, 1Н), 4.28 (t, 1 = 5.3Гц, 2Н), 3.78 - 3.72 (т, 5Н), 3.33 (s, ЗН), 1.86 1.77 (т, 2Н), 1.21 - 1.15 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.24 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 506 (М+Н)+.
352A pF vQl X jQ] F S h △ [ Метил 2-(6этилпиридин-3ил)-5-[({ 1-[2-фтор4(трифторметил)фе ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 8.41 8.39 (т, 1Н), 7.77 - 7.73 (т, 2Н), 7.65 - 7.61 (т, 1Н), 7.56 7.52 (т, 1Н), 7.51 (dd, J = 8.0,
- 144039447
нил]циклопропил] карбонил)амино]бе изо ат 2.4 Гц, 1Н), 7.47 (d, J = 9.5 Гц, 1Н), 7.26 (d, J = 8.9 Гц, 1Н), 7.17 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.03 (s, 1Н), 3.66 (s, ЗН), 2.86 (q, J = 7.6 Гц, 2Н), 1.92 - 1.80 (m, 2Н), 1.33 (t, J = 7.6 Гц, ЗН), 1.25 1.17 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.26 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 487 (М+Н)+.
353A Метил 2-(6этилпиридин-3ил)-5-[({ 1-[2-фтор4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] бензоат А ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 8.42 8.38 (т, 1Н), 7.77 - 7.73 (т, 2Н), 7.54 - 7.49 (т, 2Н), 7.29 7.24 (т, 1Н), 7.17 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.15 - 7.12 (т, 1Н), 7.11 7.07 (т, 2Н), 3.66 (s, ЗН), 2.86 (q, J = 7.6 Гц, 2Н), 1.90 - 1.77 (т, 2Н), 1.33 (t, J = 7.6 Гц, ЗН), 1.26 - 1.10 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.27 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 503.1 (М+Н)+.
355A J kXl aJj F н*с 0 * F Метил 5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]2-(1-метил-1Ниндазол-6ил)бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.24 (s, 1Н), 8.08 - 8.02 (т, 1Н), 7.94 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.83 (dd, J = 8.5, 2.2 Гц, 1Н), 7.75 - 7.66 (т, ЗН), 7.64 7.58 (т, 1Н), 7.55 - 7.51 (т, 1Н), 7.45 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 6.95 (dd, J = 8.3, 1.2 Гц, 1Н), 4.05 (s, ЗН), 3.55 (s, ЗН), 1.69 1.61 (т, 2Н), 1.28 - 1.21 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.34 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 512.1 (М+Н)+.
356A Метил 5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] -2-(1-метил-1Ниндазол-6ил)бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 9.22 (s, 1Н), 8.05 (d, J = 0.8 Гц, 1Н), 7.96 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.84 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.72 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 7.65 - 7.58 (т, 1Н), 7.56 - 7.53 (т, 1Н), 7.45 (d, J = 8.4 Гц, Ш), 7.40 (dd, J = 10.3, 1.9 Гц, 1Н), 7.28 - 7.23 (т, 1Н), 6.95 (dd, J = 8.3, 1.3 Гц, 1Н), 4.05 (s, ЗН), 3.55 (s, ЗН), 1.69 - 1.59
- 145 039447
(т, 2Н), 1.23 - 1.18 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.38 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 528.1 (М+Н)+.
359A 1%олА Метил 2-(2циклопентил-1,3тиазол-5-ил)-5[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]бе из о ат 'Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.75 7.58 (т, ЗН), 7.58 - 7.42 (т, ЗН), 7.42 - 7.27 (т, 1Н), 7.09 (s, 1Н), 3.75 (s, ЗН), 3.55 - 3.33 (т, 1Н), 2.33 -2.10 (т, 2Н), 1.96 - 1.62 (т, 8Н), 1.26 - 1.17 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.48 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 533 (М+Н)+.
361A Sav/ Метил 5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]2-(5метилпиразин-2ил)бензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.29 (s, 1Н), 8.71 (d, J = 1.4 Гц, 1Н), 8.55 - 8.47 (т, 1Н), 7.93 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 7.86 (dd, J = 8.5, 2.2 Гц, 1Н), 7.76 7.54 (т, 4Н), 3.60 (s, ЗН), 2.50 (s, ЗН), 1.72 - 1.58 (т, 2Н), 1.29 - 1.21 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.29 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 474.1 (М+Н)+.
362A Апла* Метил 2-(1циклобутил-1Нимидазол-4-ил)-5[({1-[2-фтор-4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] бензоат ’Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.65 7.59 (m, 2Н), 7.53 - 7.47 (т, ЗН), 7.20 (d, J = 1.3 Гц, 1Н), 7.14 - 7.10 (т, 1Н), 7.09 - 7.06 (т, 1Н), 7.02 (s, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 3.80 (s, ЗН), 2.58 - 2.46 (т, 2Н), 2.44 - 2.32 (т, 2Н), 1.96 - 1.83 (т, 2Н), 1.83 - 1.77 (т, 2Н), 1.21 - 1.12 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.14 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 518.1 (М+Н)+.
301A Метил 5-({[1-(4хлор-2фторфенил)циклоп ропил]карбонил}а мино)-2-(2циклобутил-1,3тиазол-5ил)бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.70 (dd, J = 8.4, 2.4 Гц, 1Н), 7.64 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.49 (s, 1Н), 7.44 7.38 (т, 1Н), 7.34 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.26 - 7.20 (т, 2Н), 7.09 (s, 1Н), 3.89 - 3.80 (т, 1Н), 3.74 (s, ЗН), 2.52 - 2.43 (т, 2Н), 2.43 - 2.33 (т, 2Н), 2.13 -
- 146 039447
2.02 (m, 1Н), 2.01 - 1.92 (т, 1Н), 1.85 - 1.75 (m, 2Н), 1.23 1.11 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.45 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 485 (М+Н)+.
302A * X A IZ о c? Метил 2-(2циклобутил-1,3тиазол-5-ил)-5({[1-(2-фтор-4метилфенил)цикло пропил] карбонил} амино)бензоат 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-J) δ [м.д.] 7.71 (dd, J = 8.5, 2.4 Гц, 1Н), 7.62 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.48 (s, 1Н), 7.36 7.29 (m, 2Н), 7.04 (d, J= 7.8 Гц, 1Н), 6.99 (d, J = 10.7 Гц, 1Н), 3.89 - 3.81 (т, 1Н), 3.73 (s, ЗН), 2.53 - 2.43 (т, 2Н), 2.42 (s, ЗН), 2.41 - 2.33 (т, 2Н), 2.13 -2.01 (т, 1Н), 2.01 - 1.91 (т, 1Н), 1.80 - 1.71 (т, 2Н), 1.20 - 1.12 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.43 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 465 (М+Н)+.
304A Метил 2-(2циклобутил-1,3тиазол-5-ил)-5[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]бе из о ат ’Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.69 (dd, J = 8.4, 2.4 Гц, 1Н), 7.65 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.63 - 7.58 (m, 1Н), 7.56 - 7.50 (т, 1Н), 7.50 - 7.42 (т, 2Н), 7.35 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 7.01 (s, 1Н), 3.93 - 3.78 (т, 1Н), 3.74 (s, ЗН), 2.57 2.26 (т, 4Н), 2.19 - 1.91 (т, 2Н), 1.90 - 1.80 (т, 2Н), 1.25 1.16 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.47 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 519.1 (М+Н)+.
305A Метил 2-(2циклобутил-1,3тиазол-5-ил)-5[({1-[2-фтор-4(трифторметокси) фенил]циклопропи л}карбонил)амино] бензоат Ή ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ [м.д.] 7.72 7.63 (m, 2Н), 7.56 - 7.46 (т, 2Н), 7.35 (d, J = 8.2 Гц, 1Н), 7.18 - 7.03 (т, ЗН), 3.94 - 3.79 (т, 1Н), 3.74 (s, ЗН), 2.60 2.26 (т, 4Н), 2.19 - 1.88 (т, 2Н), 1.86 - 1.76 (т, 2Н), 1.24 1.12 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.49 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 535.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 246А: этил 5-({[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}амино)-2-(1циклобутил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -фторбензоат
К раствору этил 5-амино-2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фторбензоата (пром. соед. 113А, 54 мг, 0.18 ммоль) и 1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (42 мг, 0.21 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0.09 мл, 0.53 ммоль) и HATU (81 мг, 0.21 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем нагревали при 50°С в течение 30 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и промывали 2М водн. HCl (10 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (используя градиент элюентов; 0-40% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, выход 79%) в виде бледно-желтого вязкого масла.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 9.46 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 12.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.66 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 4H), 4.86 (m, 1Н), 4.15 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 1.85 -1.68 (m, 2H), 1.52- 1.47 (m, 2H), 1.17- 1.13 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Гц, 3Н).
- 147 039447
ЖХМС (аналитический метод A) Rt = 1.44 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 482.1/483.8 (М+Н)+.
По аналогии с промежуточным соединением 246А получали следующие промежуточные соединения, используя соответствующие анилин и карбоновую кислоту в качестве исходных веществ.
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
247А XX СНз Этил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-3фтор-5-[({ 1-[3-фтор4(трифторметил)фени л]циклопропил}карб онил)амино] бензоат 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСОаб) δ [м.д.] 9.59 (s, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.81 - 7.73 (m, 2Н), 7.65 (a, J = 1.7 Гц, 1Н), 7.52 (a, J= 12.1 Гц, 1Н), 7.45 7.40 (m, 2Н), 4.87 (m, 1Н), 4.15 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.48 2.43 (m, 2Н), 2.41 -2.32 (ш, 2Н), 1.84 - 1.70 (m, 2Н), 1.58 - 1.54 (m, 2Н), 1.32 - 1.27 (m, 2Н), 1.09 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.49 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 534.5 (М+Н)+.
248А Χχ сн3 Этил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-5-({[1(2,4дифторфенил)циклоп ропил]карбонил}ами но)-3-фторбензоат 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСОаб) δ [м.д.] 9.17 (s, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.77 (аа, J = 12.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.64 (a, J = 1.6 Гц, 1Н), 7.55 - 7.47 (т, 1Н), 7.43 (s, 1Н), 7.28 - 7.21 (т, 1Н), 7.13 - 7.05 (т, 1Н), 4.86 (т, 1Н), 4.14 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.48 - 2.41 (т, 2Н), 2.41 2.32 (т, 2Н), 1.84 - 1.69 (т, 2Н), 1.62 - 1.56 (т, 2Н), 1.18 - 1.14 (т, 2Н), 1.09 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.38 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 484.1 (М+Н)+.
249А Χχ сн3 Этил 5-({[1-(4-хлор2фторфенил)циклопро пил] карбонил (амино )-2-( 1-циклобутил1Н-пиразол-4-ил)-3фторбензоат Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОаб) δ [м.д.] 9.22 (s, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.76 (аа, J = 12.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.64 (a, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.49 (аа, J= 8.3 Гц, 1Н), 7.45 - 7.40 (m, 2Н), 7.31 (аа, J = 8.3, 2.0 Гц, 1Н), 4.86 (т, 1Н), 4.14 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.48 - 2.42 (т, 2Н), 2.41 2.33 (т, 2Н), 1.83 - 1.72 (т, 2Н), 1.62 - 1.57 (т, 2Н), 1.19 -1.16 (т, 2Н), 1.09 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.44 мин, МС
- 148 039447
(ЭРИ положит.) m/z = 500.0/501.7 (М+Н)+.
250А сн3 Этил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-3фтор-5-({[1-(5фторпиридин-2ил)циклопропил]кар бонил}амино)бензоа т ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 10.21 (s, 1Н), 8.53 (d, J = 2.9 Гц, 1H), 7.92-7.77 (m, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 2.47 - 2.29 (m, 4H), 1.89 1.67 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.31 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 467.1 (М+Н)+.
251А ОССк о ^СНз г сн3 Этил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-3фтор-5-({[1-( 4метилциклогексил)ц иклопропил]карбони л}амино)бензоат в виде смеси 2:1 диастереоизомеров ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ 7.84 (m, 1Н), 7.60 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.70 - 2.45 (m, 4H), 2.05 - 1.73 (m, 4H), 1.58 - 1.34 (m, 7H), 1.26 - 1.18 (m, 4H), 1.04 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 0.91 (m, 1H), 0.84 - 0.76 (m, 2H). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.49 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 468.15 (М+Н)+.
252А о ' О Z ΙΖ /° ’ “О Т| -П Этил 2-(\-третбутил-1Н-пиразол-4ил)-3-фтор-5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметил)фени л]циклопропил}карб онил)амино]бензоат 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 1.08 (t, ЗН), 1.23 - 1.27 (m, 2Н), 1.53 (s, 9Н), 1.64 - 1.66 (m, 2Н), 4.13 (q, 2Н), 7.42 (s, 1Н), 7.60 - 7.62 (m, 2H), 7.68 - 7.72 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 9.29 (s, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.51 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 536 (М+Н)+.
253А СН3 H3C<N% 1 4^ιΓί ? if#'' сн3о н △ J Этил 3-фтор-5-[({ 1[2-фтор-4(трифторметил)фени л]циклопропил}карб онил)амино]-2-(1изобутил-1Н- 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ [м.д.] 0.84 (d, 6Н), 1.11 (t, ЗН), 1.24 - 1.27 (m, 2Н), 1.64 - 1.66 (m, 2Н), 2.05 2.15 (m, 1Н), 3.93 (d, 2H), 4.14 (q, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.60
пиразол-4-ил)бензоат - 7.62 (m, 2H), 7.68 - 7.72 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 9.30 (s, 1H). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.51 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 536 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 254А: этил 3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бензоат F
К раствору этил 5-амино-3-фтор-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бензоата (пром. соед. 95А, 100 мг, 0.31 ммоль) в пиридине (1.8 мл) добавляли раствор 1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропанкарбонилхлорида (пром. соед. 151А, 106 мг, 0.40 ммоль) в дихлорметане (1.2 мл), полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и 1М водным раствором соляной кислоты, затем органический слой собирали и промывали дополнительным 1М водным раствором соляной кислоты. Объединенные водные слои обратно экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором
- 149 039447 хлорида натрия, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся вещество очищали с помощью хроматографии Biotage Isolera™ (элюирование с градиентом элюентов; от 100% гептана до 100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (178 мг, выход
99%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ [м.д.] 8.57 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 11.2, 2.2 Гц, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.70 - 7.42 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.91 - 1.87 (m, 2Н), 1.31-1.25 (m, 2Н), 0.98 (t, J = 7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод A) Rt = 1.44 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 559.05 (М+Н)+.
По аналогии с промежуточным соединением 254А получали следующие промежуточные соединения, используя соответствующие амин и хлорангидриды карбоновых кислот в качестве исходных веществ:
Пром, соед. Структура Название Аналитические данные
255А xXXaXX о н A J Ί Этил З-фтор-5[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2(1-метил-1Нпиразол-4ил)бензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 9.30 (s, 1Н), 7.86 - 7.51 (m, 6Н), 7.39 (s, 1Н), 4.17 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 3.87 (s, ЗН), 1.66 (m, 2Н), 1.26 (m, 2Н), 1.13 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.43 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 494.1 (М+Н)+.
256А YAW Ί Этил З-фтор-5[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]2-(1-метил-1Нпиразол-4ил)бензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 9.27 (s, 1Н), 7.81 - 7.71 (m, 2Н), 7.64 - 7.55 (т, 2Н), 7.45 - 7.33 (т, 2Н), 7.33 - 7.16 (т, 1Н), 4.17 (т, 2Н), 3.87 (s, ЗН), 1.63 (т, 2Н), 1.26 - 1.20 (т, 2Н), 1.16-1.09 (т, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.44 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 510.1 (М+Н)+.
257А γγ Этил 2-(1-этил-1Нпиразол-4-ил)-3фтор-5-[({1-[2фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз о ат ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 9.35 (s, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.85 - 7.62 (m, 5Н), 7.46 (s, 1Н), 4.22 (т, 4Н), 1.78 - 1.63 (т, 2Н), 1.44 (t, J = 7.3 Гц, ЗН), 1.37 - 1.28 (т, 2Н), 1.17 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.47 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 508.1 (М+Н)+.
258А AW 'сНз Этил 2-(1-этил-1Нпиразол-4-ил)-3фтор-5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]б ензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 9.27 (s, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.76 (аа, J = 12.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.67 - 7.52 (m, 2Н), 7.46 - 7.34 (т, 2Н), 7.31-7.18 (т, 1Н), 4.16 (q, J = 7.2 Гц, 4Н), 1.68 1.58 (т, 2Н), 1.38 (t, J = 7.3 Гц, ЗН), 1.28-1.19 (т, 2Н), 1.11 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.48 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 524.1 (М+Н)+.
- 150 039447
259A О zx 'z Этил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-3фтор-5-[({1-[4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз оат 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ [м.д.] 9.66 (s, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.80 (dd, J = 12.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.72 (d, J = 8.2 Гц, 2Н), 7.67 (d, J = 1.7 Гц, 1Н), 7.60 (d, J = 8.1 Гц, 2Н), 7.44 (s, 1Н), 4.87 (т, 1Н), 4.16 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.45 (m, 2Н), 2.42 - 2.35 (т, 2Н), 1.85 - 1.74 (m, 2Н), 1.58 1.54 (m, 2Н), 1.27 - 1.23 (т, 2Н), 1.10 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.41 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 516.5 (М+Н)+.
260A oAIAju i H △ ( CH3 Этил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-3фтор-5-[({1-[4(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]б ензоат 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 9.56 (s, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.79 (dd, J = 12.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.66 (d, J = 1.7 Гц, 1Н), 7.53 7.48 (m, 2Н), 7.43 (s, 1Н), 7.34 (d, J = 8.1 Гц, 2Н), 4.86 (т, Ш), 4.15 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.48 2.42 (т, 2Н), 2.41 -2.33 (т, 2Н), 1.85 - 1.70 (т, 2Н), 1.53 1.48 (т, 2Н), 1.20-1.16 (т, 2Н), 1.09 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.49 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 532.5 (М+Н)+.
261A AA I iY oJAVA о H ( CH3 Этил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-5({[1-(3,4дифторфенил)цикл опропил]карбонил} амино)-3фторбензоат ’Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 9.32 (s, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.78 (dd, J = 12.7, 2.2 Гц, 1Н), 7.66 - 7.63 (т, 1Н), 7.54 - 7.34 (т, ЗН), 7.30 - 7.20 (т, 1Н), 4.86 (т, 1Н), 4.15 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.47 - 2.27 (т, 4Н), 1.89 1.68 (т, 2Н), 1.55 - 1.46 (т, 2Н), 1.21-1.14 (т, 2Н), 1.09 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.43 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 484.5 (М+Н)+.
262A Yw О H △ J r CH3 Этил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-3фтор-5-({[1-(2фтор-4метилфенил)цикло пропил]карбонил}а Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 9.16 (s, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.77 (dd, J = 12.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.65 (d, J = 1.7 Гц, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.37 - 7.28 (т, 1Н), 7.08 6.99 (т, 2Н), 4.86 (т, 1Н), 4.14 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.48 - 2.42
- 151 039447
мино)бензоат (m, 2Н), 2.41 -2.35 (m, 2Н), 2.33 (s, ЗН), 1.84 - 1.72 (m, 2Н), 1.59 - 1.53 (m, 2Н), 1.14 - 1.11 (m, 2Н), 1.09 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.37 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 480.5 (М+Н)+.
263A нс А н △ τ H3C\z° F Этил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-3фтор-5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз о ат Ή ЯМР (250 МГц, Хлороформcl) δ [м.д.] 7.65 (т, 1Н), 7.59 7.30 (т, 4Н), 7.06 (т, 1Н), 6.91 (т, 1Н), 4.70 (т, 1Н), 4.12 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.60 - 2.33 (т, 4Н), 1.89 - 1.66 (т, 4Н), 1.21 1.16 (т, 2Н), 1.09 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.44 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 534.45 (М+Н)+.
264A yh IZ^ /° Этил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-3фтор-5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]б ензоат Ή ЯМР (250 МГц, Хлороформcl) δ [м.д.] 7.74 (dd, J = 11.8, 2.2 Гц, 1Н), 7.58 (d, J = 1.7 Гц, 1Н), 7.57 - 7.48 (m, 2Н), 7.19 - 7.04 (т, 4Н), 4.79 (т, 1Н), 4.21 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.68 - 2.44 (т, 4Н), 1.97 - 1.86 (т, 2Н), 1.86 1.80 (т, 2Н), 1.24 - 1.15 (т, 5Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.50 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 550.45 (М+Н)+
265A H3C F F Этил 3-фтор-2-(1изопропил-1Нпиразол-4-ил)-5- [({1-[4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз о ат Ή ЯМР (500 МГц, Meτaнoл-d4) δ [м.д.] 7.74 (s, 1Н), 7.73 - 7.64 (m, 5Н), 7.58 (dd, J = 2.1, 0.9 Гц, 1Н), 7.48 (s, 1Н), 4.57 (т, 1Н), 4.20 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.68 - 1.65 (т, 2Н), 1.53 (d, J = 6.7 Гц, 6Н), 1.30 - 1.27 (т, 2Н), 1.18 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.47 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 504.1 (М+Н)+.
266A Этил 3-фтор-2-(1изопропил-1Нпиразол-4-ил)-5[({1-[4(трифторметокси)ф Ή ЯМР (500 МГц, Meτaнoл-d4) δ [м.д.] 7.75 (s, 1Н), 7.70 - 7.66 (т, 1Н), 7.60 - 7.57 (т, 2Н), 7.56 (dd, J = 2.2, 0.9 Гц, Ш), 7.48 (s, 1Н), 7.35 - 7.31 (т, 2Н),
- 152 039447
енил]циклопропил }карбонил)амино]б ензоат 4.57 (hept, J = 6.7 Гц, 1Н), 4.20 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.65 - 1.62 (m, 2Н), 1.53 (d, J = 6.7 Гц, 6Н), 1.26 - 1.23 (m, 2Н), 1.19 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.48 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 520.1 (М+Н)+.
267A Н3С ,Ν=η F Ύν?' CH3 Этил З-фтор-5({[1-(2-фтор-4метилфенил)цикло пропил]карбонил}а мино)-2-(1изопропил-1Нпиразол-4ил)бензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Метанол-Й4) δ [м.д.] 7.74 (s, 1Н), 7.64 (dd, J = 12.1, 2.2 Гц, 1Н), 7.52 (dd, J = 2.2, 1.1 Гц, 1Н), 7.47 (s, 1Н), 7.36 (m, 1Н), 7.07 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.02 (d, J= 11.4 Гц, 1Н), 4.57 (hept, J = 6.8 Гц, 1Н), 4.20 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.40 (s, ЗН), 1.69 - 1.63 (т, 2Н), 1.53 (d, J = 6.7 Гц, 6Н), 1.22-1.14 (т, 5Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.49 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 468.15 (М+Н)+.
268A Этил З-фтор-5[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2(1 -изопропил- 1Нпиразол-4ил)бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Метанол-Й4) δ [м.д.] 7.75 (s, 1Н), 7.70 (т, 1Н), 7.66 (dd, J= 12.1, 2.2 Гц, 1Н), 7.59 - 7.56 (т, 2Н), 7.53 (d, J = 10.0 Гц, 1Н), 7.48 (s, 1Н), 4.57 (hept, J = 6.7 Гц, 1Н), 4.20 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.77- 1.74 (т, 2Н), 1.53 (d, J = 6.7 Гц, 6Н), 1.30 - 1.28 (т, 2Н), 1.19 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.46 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 522.1 (М+Н)+.
269A Этил З-фтор-5[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]2-(1-изопропил1Н-пиразол-4ил)бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, Метанол-Й4) 5 [м.д.] 7.75 (s, 1Н), 7.65 (dd, J = 12.1, 2.2 Гц, 1Н), 7.62 - 7.58 (m, 1Н), 7.58 - 7.56 (т, 1Н), 7.48 (s, 1Н), 7.21 - 7.16 (т, 2Н), 4.57 (hept, J = 6.7 Гц, 1Н), 4.20 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.74- 1.70 (т, 2Н), 1.53 (d, J = 6.7 Гц, 6Н), 1.27 - 1.24 (т, 2Н), 1.19 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.48 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 538.1 (М+Н)+.
- 153 039447
270A F (°. H F Этил 2-[6(дифторметил)пир идин-3-ил]-3-фтор5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил]ка рбонил)амино]бенз о ат 'Н ЯМР (250 МГц, Метанол-Й4) δ [м.д.] 8.50 (s, 1Н), 7.94 - 7.82 (т, ЗН), 7.77 (d, J = 8.2 Гц, 1Н), 7.70 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.62 7.49 (m, 2Н), 6.79 (t, J = 55.2 Гц, 1Н), 4.09 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.82 - 1.73 (m, 2Н), 1.35 - 1.27 (m, 2Н), 1.03 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.47 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 541.05 (М+Н)+.
271A ΊΊ \=o ^“O “Π τι Этил 2-[6(дифторметил)пир идин-3-ил]-3-фтор5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]б ензоат 'Н ЯМР (250 МГц, Метанол-Й4) δ [м.д.] 8.50 (s, 1Н), 7.93 - 7.81 (т, ЗН), 7.77 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 7.25 - 7.15 (т, 2Н), 6.79 (t, J = 55.2 Гц, 1Н), 4.09 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.79 1.71 (т, 2Н), 1.32 - 1.25 (т, 2Н), 1.03 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.47 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 557.05 (М+Н)+
272A УУ/ Этил 2-[6-(1,1дифторпропил)пир идин-3-ил]-3-фтор5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз о ат Ή ЯМР (250 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.50 (s, 1Н), 7.97 (dd, J = 11.3, 2.2 Гц, 1H), 7.75 - 7.47 (m, 5H), 7.39 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Гц, 2H), 2.40 (td, J = 16.7, 7.6 Гц, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Гц, ЗН), 0.94 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.49 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 569.2 (М+Н)+.
273A F F Η3θχΛγ^ F -w Этил 2-[6-(1,1дифторпропил)пир идин-3-ил]-3-фтор5-[({ 1-[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]б ензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.50 (s, 1Н), 7.96 (dd, J = 11.3, 2.2 Гц, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 4.06 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 2.40 (td, J = 16.7, 7.6 Гц, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.26 - 1.20 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Гц, ЗН), 0.95 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.49 мин, МС (ЭРИ
- 154039447
положит.): m/z = 585.25 (М+Н)+.
274A Этил 2-(4-третбутил-1Нимидазол-1 -ил)-3 фтор-5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз оат 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.03 (m, 1Н), 7.64 7.58 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.07 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.27-1.19 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.33 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 536.1 (М+Н)+.
275A A °\ ° 1 “ o4o 1 Этил 2-(4-третбутил-1Нимидазол-1 -ил)-3 фтор-5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]б ензоат 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.03 (m, 1Н), 7.54 7.46 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 7.23 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.16 7.12 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.07 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.24-1.19 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.27 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 552.05 (М+Н)+.
276A <v ОДА ’-О “Π -η Этил 6-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-2фтор-3-[({1-[2фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз оат 'Н ЯМР (250 МГц, Meτaнoл-d4) δ [м.д.] 7.74 - 7.71 (т, 1Н), 7.69 - 7.59 (т, 1Н), 7.58 - 7.42 (т, 4Н), 7.16 (dd, J= 8.4, 1.2 Гц, 1Н), 4.74 - 4.68 (т, 1Н), 4.21 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.55 -2.31 (т, 4Н), 1.88 - 1.75 (т, 2Н), 1.68 1.62 (т, 2Н), 1.21-1.19 (т, 2Н), 1.14 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.40 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 534.1 (М+Н)+.
277A Этил 6-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-2фтор-3-[({1-[2фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]б ензоат ’Н ЯМР (250 МГц, Meτaнoл-d4) δ [м.д.] 7.83 (s, 1Н), 7.73 - 7.60 (m, 2Н), 7.59 (s, 1Н), 7.30 - 7.19 (т, ЗН), 4.84 - 4.78 (т, 1Н), 4.31 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.61 2.46 (т, 4Н), 1.92 (т, 2Н), 1.75 - 1.69 (т, 2Н), 1.32 - 1.30 (т, 2Н), 1.24 (t, J = 7.2 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.42 мин, МС (ЭРИ
- 155 039447
положит.): m/z = 550.1 (М+Н)+.
278A сн3 Этил 3-хлор-2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-5[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз о ат ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 9.26 (s, 1Н), 7.96 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.77 (d, 1 = 2.2Гц, 1Н), 7.72-7.66 (m, 2Н), 7.63 - 7.57 (т, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 4.85 (т, 1Н), 4.04 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.48 - 2.42 (т, 2Н), 2.41 - 2.30 (т, 2Н), 1.84 - 1.72 (т, 2Н), 1.68 - 1.61 (т, 2Н), 1.28 - 1.23 (т, 2Н), 0.98 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.44 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 550.4/551.7 (М+Н)+.
279A сн3 Этил 3-хлор-2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-5[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]б ензоат 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.23 (s, Ш), 7.97 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.81 (т, 1Н), 7.78 (d, 1 = 2.2Гц, 1Н), 7.62-7.56 (т, 1Н), 7.42 - 7.36 (т, 2Н), 7.27 - 7.22 (т, 1Н), 4.85 (т, 1Н), 4.04 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.48 - 2.42 (т, 2Н), 2.40 - 2.32 (т, 2Н), 1.84 - 1.72 (т, 2Н), 1.65 - 1.59 (т, 2Н), 1.24 - 1.19 (т, 2Н), 0.98 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.43 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 566.1/ 567.8 (М+Н)+.
280A ΊΊ IZ π τι Этил 3-хлор-2-[6(дифторметил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз о ат ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.45 (s, 1Н), 8.48 (d, J = 1.7 Гц, 1Н), 8.16-8.11 (m, 2Н), 7.85 (dd, J = 8.0, 2.1 Гц, 1Н), 7.78 - 7.67 (т, ЗН), 7.64 - 7.60 (т, 1Н), 7.02 (t, J = 55.0 Гц, 1Н), 4.02 - 3.88 (т, 2Н), 1.73 1.64 (т, 2Н), 1.31-1.27 (т, 2Н), 0.86 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.49 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 557.0/ 578.7 (М+Н)+.
- 156 039447
281A F ХДлсх r° ' CH3 Этил 3-хлор-2-[6(дифторметил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]б ензоат 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 9.42 (s, 1Н), 8.48 (a, J = 1.7 Гц, 1Н), 8.16-8.11 (m, 2Н), 7.85 (аа, J = 8.0, 2.1 Гц, 1Н), 7.76 (a, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.61 (аа, J= 8.6, 8.6 Гц, 1Н), 7.43 7.37 (m, 1Н), 7.26 (a, J = 8.6 Гц, 1Н), 7.02 (t, J = 55.0 Гц, 1Н), 4.02 - 3.91 (m, 2Н), 1.68 - 1.61 (m, 2Н), 1.28-1.21 (m, 2Н), 0.86 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.49 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 573.0/ 574.6 (М+Н)+.
282A CH3 Этил 3-хлор-5-[({ 1[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2[6(трифторметил)пир идин-3-ил]бензоат Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 9.55 (s, 1Н), 8.68 - 8.62 (m, 1Н), 8.24 (a, J = 2.1 Гц, 1Н), 8.22 (a, J = 2.1 Гц, 1Н), 8.07 8.00 (т, 2Н), 7.81 - 7.75 (т, 2Н), 7.72 - 7.66 (т, 1Н), 4.07 3.99 (т, 2Н), 1.79 - 1.72 (т, 2Н), 1.41 - 1.31 (т, 2Н), 0.92 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.49 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 575.0/ 577.9 (М+Н)+.
283A Q| F CH3 Этил 3-хлор-2-[6(ΐ,ιдифторпропил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз о ат ’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 9.45 (s, 1Н), 8.47 (a, J = 1.7 Гц, 1Н), 8.13 (a, J = 2.2 Гц, 1Н), 8.12 (a, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.82 (аа, J = 8.1, 2.1 Гц, 1Н), 7.76 - 7.67 (т, ЗН), 7.65 - 7.60 (т, 1Н), 4.01 - 3.88 (т, 2Н), 2.44 - 2.28 (т, 2Н), 1.71 - 1.64 (т, 2Н), 1.36 - 1.24 (т, 2Н), 0.95 (t, J = 7.5 Гц, ЗН), 0.84 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.56 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 585.0/ 586.9 (М+Н)+.
284A F F H3cX^ α χΧ о н A i Г сн3 Этил 3-хлор-2-[6(1,1дифторпропил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1[2-фтор-4- Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 9.41 (s, 1Н), 8.47 (a, J = 1.6 Гц, 1Н), 8.13 (a, J = 2.1 Гц, 1Н), 8.12 (a, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.82 (аа, J = 8.1, 2.1 Гц, 1Н),
- 157039447
(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]б ензоат 7.74 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.61 (dd, J= 8.5, 8.5 Гц, 1Н), 7.43 7.35 (т, 1Н), 7.29 - 7.23 (т, 1Н), 3.99 - 3.91 (m, 2Н), 2.43 2.27 (m, 2Н), 1.68 - 1.60 (т, 2Н), 1.29 - 1.21 (m, 2Н), 0.95 (t, J = 7.5 Гц, ЗН), 0.84 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.58 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 601.0/602.7 (М+Н)+.
285A сн3 Этил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-5[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-3метилбензоат 'Н ЯМР (250 МГц, Meτaнoл-d4) δ [м.д.] 7.71 (т, 1Н), 7.63 - 7.47 (т, 5Н), 7.37 (т, 1Н), 4.91 4.87 (т, 1Н), 4.08 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.63 - 2.45 (т, 4Н), 2.19 (s, ЗН), 1.98 - 1.84 (т, 2Н), 1.77 1.70 (т, 2Н), 1.31-1.25 (т, 2Н), 1.07 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.44 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 530.55 (М+Н)+.
286A <НХГ 0 F CH3 Этил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-5[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]3 -метилбензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Meτaнoл-d4) δ [м.д.] 7.66 - 7.56 (т, ЗН), 7.49 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.24 - 7.15 (т, 2Н), 4.94 - 4.88 (т, 1Н), 4.08 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.67 - 2.43 (т, 4Н), 2.19 (s, ЗН), 1.98 - 1.86 (т, 2Н), 1.75 - 1.68 (т, 2Н), 1.27-1.21 (т, 2Н), 1.07 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.43 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 546.45 (М+Н)+.
287A 7 LL Этил 2-[6(дифторметил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-3метилбензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Meτaнoл-d4) δ [м.д.] 8.39 (s, 1Н), 7.94 (d, J = 2.0 Гц, 1Н), 7.82 - 7.73 (m, 2Н), 7.71 (d, J = 7.4 Гц, 1Н), 7.67 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.62 - 7.50 (т, 2Н), 6.79 (t, J = 55.3 Гц, 1Н), 4.01 (q, J = 7.0 Гц, 2Н), 2.06 (s, ЗН), 1.80 - 1.72 (т, 2Н), 1.34 1.25 (т, 2Н), 0.98 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод
- 158 039447
A) Rt = 1.45 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 537.05 (М+Н)+.
288A F F ll^4] ?Нз ( сн3 Этил 2-[6(дифторметил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]3-метилбензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Метанол-04) δ [м.д.] 8.39 (s, 1Н), 7.93 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.83 - 7.72 (m, 2Н), 7.68 - 7.58 (т, 2Н), 7.24 - 7.16 (т, 2Н), 6.80 (t, J = 55.3 Гц, 1Н), 4.01 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.06 (s, ЗН), 1.77 - 1.69 (т, 2Н), 1.29 - 1.23 (т, 2Н), 0.99 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.46 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 553.05 (М+Н)+.
289A о Р Η > и.' к X Этил 5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-3метил-2-[6(трифторметил)пир идин-3-ил]бензоат ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.50 (s, 1Н), 7.80 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.74 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.50 (d, J = 9.7 Гц, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 4.01 (q, J = 7.2, 6.7 Гц, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.44 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 555.05 (М+Н)+.
290A НзС'Угххз Р РррР Этил 2-[6-(1,1дифторпропил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-3метилбензоат Щ ЯМР (250 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.42 (s, 1Н), 7.79 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.64 7.54 (m, 3H), 7.50 (d, J = 9.6 Гц, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.99 (q, J = 7.0 Гц, 2H), 2.41 (td, J = 16.7, 7.5 Гц, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Гц, ЗН), 0.92 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.49 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 565.55 (М+Н)+.
291A F F СН3 Т 1 и Г II Ге НзС^О^Д^ДХЭ F о н Δ т Этил 2-[6-(1,1дифторпропил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1[2-фтор-4- ‘Н ЯМР (250 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.41 (s, 1Н), 7.80 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 7.68 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 3H),
- 159039447
(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]3 -метилбензоат 7.20 - 7.05 (т, ЗН), 3.99 (q, J = 7.0 Гц, 2Н), 2.41 (td, J = 16.7, 7.6 Гц, 2Н), 2.07 (s, ЗН), 1.88 1.80 (m, 2Н), 1.25 - 1.18 (т, 2Н), 1.07 (t, J = 7.5 Гц, ЗН), 0.93 (t, J = 7.1 Гц, 4Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.50 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 581.05 (М+Н)+.
292A 'сНз Этил 2-[1(циклопропилмети л)-1Н-пиразол-4ил]-3-фтор-5-[({ 1[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз о ат Ή ЯМР (250 МГц, Метанол-Й4) δ [м.д.] 7.78 (s, 1Н), 7.74 - 7.61 (m, 2Н), 7.60 - 7.47 (т, 4Н), 4.21 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 4.05 (d, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.79 - 1.72 (т, 2Н), 1.31 - 1.28 (т, 2Н), 1.19 (t, J = 7.1 Гц, ЗН), 0.93 - 0.87 (т, Ш), 0.69 - 0.59 (т, 2Н), 0.47 0.38 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.52 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 534.10 (М+Н)+.
293A IZ v° 7<O -Π -Π Этил 2-[1(циклопропилмети л)-1Н-пиразол-4ил]-3-фтор-5-[({ 1[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]б ензоат Ή ЯМР (250 МГц, Метанол-Й4) δ [м.д.] 7.78 (s, 1Н), 7.70 - 7.55 (т, ЗН), 7.48 (s, Ш), 7.22 - 7.19 (т, 1Н), 7.17 (s, 1Н), 4.21 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 4.05 (d, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.76 - 1.68 (т, 2Н), 1.31 1.27 (т, 2Н), 1.19 (t, J = 7.1 Гц, ЗН), 0.92 - 0.89 (т, 1Н), 0.69 0.59 (т, 2Н), 0.47 - 0.39 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.50 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 550.15 (М+Н)+.
294A H,W F F F NoW)W Ο Η Δ X X Этил З-фтор-5[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2(6-метилпиридин3-ил)бензоат ’Н ЯМР (500 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.35 - 8.29 (m, 1Н), 7.86 (dd, J = 11.1, 2.2 Гц, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.26 1.17 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.1 Гц, ЗН).
- 160 039447
ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.31 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 505 (М+Н)+.
295A 'сНз Этил 2-{l-[(2S)бутан-2-ил]-1Нпиразол-4-ил}-3фтор-5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз о ат Ή ЯМР (250 МГц, Meτaнoл-d4) δ [м.д.] 7.76 - 7.62 (т, ЗН), 7.61 - 7.47 (т, 4Н), 4.40 - 4.25 (т, 1Н), 4.20 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.00 - 1.79 (т, 2Н), 1.79 - 1.72 (т, 2Н), 1.52 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.33 - 1.25 (т, 2Н), 1.20 (t, J = 7.1 Гц, ЗН), 0.83 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.58 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 536.15 (М+Н)+.
296A H3C^n£ £ h3c 9 ιί^τ F 'снз Этил 2-{l-[(2R)бутан-2-ил]-1Нпиразол-4-ил}-3фтор-5-[({1-[2фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз о ат ‘Н ЯМР (250 МГц, Meτaнoл-d4) δ [м.д.] 7.76 - 7.62 (т, ЗН), 7.61 - 7.47 (т, 4Н), 4.40 - 4.25 (т, 1Н), 4.20 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.00 - 1.79 (т, 2Н), 1.79 - 1.72 (т, 2Н), 1.52 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.33 - 1.25 (т, 2Н), 1.20 (t, J = 7.1 Гц, ЗН), 0.83 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.58 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 536.2 (М+Н)+.
348A £ ΙΖ / Ο Ή Vj λο Этил 2-(1-этил-1Нпиразол-4-ил)-3фтор-5-({[1-(2фтор-4метилфенил)цикло пропил]карбонил}а мино)бензоат ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.15 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.76 (dd, J = 12.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.63 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 7.34 - 7.27 (т, 1Н), 7.05 7.00 (т, 2Н), 4.18-4.09 (т, 4Н), 2.33 (s, ЗН), 1.59 - 1.51 (т, 2Н), 1.37 (t, J = 7.3 Гц, ЗН), 1.14 - 1.08 (т, 5Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.31 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 454.2 (М+Н)+.
349A X Ο ~~^/—-η χζ \=ο Ή ν} Q Этил 5-({[1-(4хлор-2фторфенил)циклоп ропил]карбонил}а мино)-2-(1-этил1Н-пиразол-4-ил)3-фторбензоат Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.21 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.75 (dd, J = 12.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.62 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.50 7.46 (m, 1Н), 7.43 (dd, J= 10.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 7.30 (dd, J= 8.3, 2.0 Гц, 1Н), 4.21 4.08 (т, 4Н), 1.62 - 1.56 (т,
- 161 039447
2Н), 1.37 (t, J = 7.3 Гц, ЗН), 1.20 - 1.14 (m, 2Н), 1.10 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.32 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 474.1/476.2 (М+Н)+.
350A л ί о < ° \ О- IZ “О -η Л Этил З-фтор-5[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2{4(1метилциклопропил )метил]-1Нпиразол-4ил}бензоат ’Н ЯМР (500 МГц, Хлороформcl) δ [м.д.] 7.72 (dd, J = 11.7, 2.2 Гц, 1Н), 7.64 - 7.57 (m, 2Н), 7.56 - 7.51 (т, 1Н), 7.50 - 7.43 (т, 2Н), 7.14-7.11 (т, 1Н), 7.00 (s, 1Н), 4.18 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 3.98 (s, 2Н), 1.90 - 1.76 (т, 2Н), 1.23-1.19 (т, 2Н), 1.17 (t, J = 7.1 Гц, ЗН), 1.04 (s, ЗН), 0.67 - 0.57 (т, 2Н), 0.49 - 0.39 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.42 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 548.15 (М+Н)+.
351A Этил З-фтор-5[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]2-{1-[(1метилциклопропил )метил]-1Нпиразол-4ил]бензоат 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформd) δ 7.72 (dd, J = 11.8, 2.3 Гц, 1H), 7.59 (d, J= 1.3 Гц, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.16 - 7.02 (m, 4H), 4.19 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 3.98 (s, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.22 - 1.14 (m, 5H), 1.05 (s, 3H), 0.66 - 0.58 (m, 2H), 0.51 - 0.42 (m, 2H). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.44 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 564.1 (М+Н)+.
354A Этил 2-(6этилпиридин-3ил)-3-фтор-5-[({ 1[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз оат 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 8.35 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.88 (dd, J = 11.2, 2.2 Гц, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.57 7.52 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.7 Гц, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 2.86 (q, J = 7.6 Гц, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Гц, ЗН), 1.26 1.17 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод
- 162 039447
A): Rt = 1.28 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 519 (М+Н)+.
357А Этил З-фтор-5[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2(1-метил-1Ниндазол-6ил)бензоат И ЯМР (250 МГц, ДМССМб) δ [м.д.] 9.41 (s, 1Н), 8.07 (d, J = 0.9 Гц, 1Н), 7.91 - 7.80 (m, 2Н), 7.79 - 7.58 (т, 4Н), 7.53 - 7.47 (т, 1Н), 7.01 - 6.89 (т, 1Н), 4.03 (s, ЗН), 3.93 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.75 - 1.62 (т, 2Н), 1.33 1.24 (т, 2Н), 0.76 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.47 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 544.2 (М+Н)+.
358А СН3 О F Этил З-фтор-5[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]2-(1-метил-1Ниндазол-6ил)бензоат И ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.38 (s, 1Н), 8.07 (d, J = 0.9 Гц, 1Н), 7.90 - 7.81 (m, 2Н), 7.76 (dd, J = 8.3, 0.7 Гц, 1Н), 7.62 (dd, J = 8.5 Гц, 1Н), 7.53 7.49 (т, 1Н), 7.40 (dd, J= 10.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.32 - 7.20 (т, 1Н), 6.99 - 6.92 (т, 1Н), 4.03 (s, ЗН), 3.93 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.73 1.57 (т, 2Н), 1.27 - 1.21 (т, 2Н), 0.76 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 1.48 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 560.2 (М+Н)+.
360А LL LL ZZ £ Этил 2-(2циклобутил-1,3тиазол-5-ил)-3фтор-5-[({1-[2фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз о ат ’Н ЯМР (500 МГц, Хлороформd) δ [м.д.] 7.63 (dd, J = 11.2, 2.2 Гц, 1Н), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.92 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод A): Rt = 1.53 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 551 (М+Н)+.
365А ЧСН3 Метил 2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-5({[1-(2-фтор-4метоксифенил)цик ЖХМС (метод 4): Rt = 1.32 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 464 (М+Н)+.
лопропил]карбони л}амино)бензоат
366А ΎαΑ Этил З-фтор-5[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2[1-(2,2,2трифторэтил)-1Нпиразол-4ил]бензоат 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 1.08 (t, ЗН), 1.25 - 1.28 (m, 2Н), 1.64 - 1.67 (т, 2Н), 4.13 (q, 2Н), 5.18 (q, 2Н), 7.57 (s, 1Н), 7.60 - 7.62 (т, 1Н), 7.67 - 7.72 (т, ЗН), 7.79 (dd, 1Н), 7.93 (s, 1Н), 9.34 (s, 1Н). ЖХМС (метод 1): Rt = 1. 43 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 562 (М+Н)+.
Пример 1: 2-(1-бензотиофен-2-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил) амино]бензойная кислота
К перемешиваемому раствору метил 2-(1-бензотиофен-2-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензоата (151.8 мг, 0.536 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли LiOH (1 мл
-163039447
2М водного раствора, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 дней, затем нагревали до 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью преп. ВЭЖХ (метод А). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в вакууме для удаления избытка MeCN, добавляли концентрированную HCl и наблюдали осаждение продукта в виде белого твердого вещества. Твердое вещество собирали с помощью фильтрования, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (48 мг, выход 49%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 9.25 (s, 1Н), 7.95 (d, J = 7.7 Гц, 1Н), 7.89 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.49 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 7.42 - 7.31 (m, 3Н), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 2H).
ЖХМС (аналитический метод D) Rt = 4.83 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 500.0 (М+Н)+.
Пример 2: 2-[6-(1,1-дифторпропил)пиридин-3-ил]-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил} карбонил)амино] бензойная кислота
F F
К перемешиваемому раствору метил 2-[6-(1,1-дифторпропил)пиридин-3-ил]-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензоата (пром. соед. 211А, 60 мг, 0.112 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида лития (0.224 мл). Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали 2М HCl (20 мл) и соляным раствором (20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (метод А) и содержащие продукт фракции концентрировали для удаления избытка MeCN и подкисляли концентрированной HCl. Полученный в результате осадок собирали с помощью фильтрования, промывали водой (~5 мл) и сушили в вакуумной печи при 40°С в течение 4 ч с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, выход 86%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 12.95 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 8.07 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 3H), 7.64 -7.58 (m, 1Н), 7.36 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.5 Гц, 3Н);
ЖХМС (аналитический метод F) Rt = 3.97 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 523.1 (М+Н)+.
Пример 3: 2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил} карбонил)амино] бензойная кислота
К перемешиваемому раствору метил 2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензоата (пром. соед. 156А, 112 мг, 0.22 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли гидроксид лития (16 мг, 0.67 ммоль), растворенный в воде (0.26 мл). Смесь быстро перемешивали при 80°С в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли 1М HCl (10 мл) (в результате получали значение рН прибл. 2) и перемешивали в течение еще 10 мин. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x15 мл), объединенные органические слои промывали водой (10 мл), соляным раствором (10 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью преп. ВЭЖХ приводила к получению указанного в заголовке соединения (57 мг, выход 52%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 1.19 - 1.23 (m, 2H), 1.60 - 1.63 (m, 2Н), 1.72 - 1.80 (m, 2H), 2.32 2.41 (m, 2H), 2.42 - 2.50 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 7.32 - 7.34 (m, 1H), 7.58 - 7.61 (m, 4H), 7.66 - 7.71 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 9.03 (s, 1Н).
ЖХМС (метод 1): Rt = 1.25 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 488 (М+Н)+.
По аналогии с примером 2 получали следующие примеры, используя соответствующие сложные эфиры в качестве исходных веществ при нагревании реакционных смесей в диапазоне между 40 и 80°С и используя либо ТГФ в воде, либо МеОН в воде в качестве смеси растворителей.
- 164 039447
Прим. Структура Название Аналитические данные
4 ΐ Hr LL 2-[6- (Дифторметил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1[2-фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 1.22 - 1.25 (m, 2Н), 1.63 - 1.66 (m, 2Н), 6.98 (t, J = 55 Гц, 1Н), 7.30 (d, 1Н), 7.61 (dd, 1Н), 7.67 - 7.73 (т, ЗН), 7.80 (dd, 1Н), 7.89 - 7.93 (т, 2Н), 8.58 (d, 1Н), 9.21 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.26 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 495 (М+Н)+.
5 F 2-[6- (Дифторметил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота ‘Н ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6) δ [м.д.] 1.19 - 1.22 (m, 2Н), 1.61 - 1.64 (т, 2Н), 6.99 (t, J = 55 Гц, 1Н), 7.24 - 7.27 (т, 1Н), 7.33 (d, 1Н), 7.40 (dd, 1Н), 7.61 (t, 1Н), 7.69 (d, 1Н), 7.85 (dd, 1Н), 7.90 (dd, 1Н), 8.01 (s, br, 1Н), 8.57 (d, 1Н),
9.22 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.29 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 511 (М+Н)+.
6 XL ° \ zi о x о ° U. LL 5-[({1-[2-Фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2[6- (трифторметил)пир идин-3- ил]бензойная кислота ‘Н ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6) δ [м.д.] 1.24 - 1.27 (m, 2Н), 1.65 - 1.67 (т, 2Н), 7.38 (d, 1Н), 7.62 (dd, 1Н), 7.68 - 7.73 (т, 2Н), 7.89 - 7.93 (т, 2Н), 7.99 (dd, 1Н), 8.13 (d, 1Н), 8.66 (d, Ш), 9.31 (s, Ш), 13.0 (s, br, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.33 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 513 (М+Н)+.
7 A /\ T о ° ° LL LL 5-[({1-[2-Фтор-4- (трифторметокси)ф енил] циклопропил} карбонил)амино]-2[6- (трифторметил)пир идин-3- ил]бензойная кислота ’Н ЯМР (400 МГц, ДМССМб) δ [м.д.] 1.20 - 1.23 (m, 2Н), 1.61 - 1.64 (т, 2Н), 7.25 7.27 (т, 1Н), 7.38 (d, 1Н), 7.40 (dd, br, 1Н), 7.61 (t, 1H), 7.88 - 7.92 (m, 2H), 7.99 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.27 (s, 1H) 13.0 (s, br, 1H). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.34 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 529 (М+Н)+.
8 2-[6- (Трифторметил)пир идин-3-ил]-5-({[ 1(2,4,5- трифторфенил)цик лопропил]карбонил } амино)бензойная кислота ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМССМб) δ [м.д.] 1.18 - 1.21 (m, 2Н), 1.56 - 1.59 (т, 2Н), 7.30 (d, 1Н), 7.53 - 7.67 (т, 2Н), 7.80 (dd, 1Н), 7.86 (d, 1Н), 7.91 (d, 1Н), 7.98 (dd, 1Н), 8.66 (d, 1Н), 9.13 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.24 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 481 (М+Н)+.
9 lXl. ~ yaxQ- OH 5-({[1-(3- Хлорфенил)циклоп ропил]карбонил}ам ино)-2-(6этоксипиридин-3ил)бензойная кислота 'Н ЯМР (400 МГц, ДМССМб) δ [м.д.] 1.16 - 1.19 (m, 2Н), 1.33 (t, ЗН), 1.47 - 1.49 (т, 2Н), 4.31 (q, 2Н), 6.77 (dd, 1Н), 7.25 (d, 1Н), 7.34 - 7.39 (т, ЗН), 7.42 - 7.44 (т, 1Н), 7.62 (dd, 1Н), 7.76 (dd, 1Н), 7.89 (s, br, 1Н), 8.05 (dd, 1Н), 9.43 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.26 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 437 (М+Н)+.
- 165 039447
10 ОН F 2-(6- Этоксипиридин-3ил)-5-[({ 1-[2-фтор- 4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота 'Н ЯМР (400 МГц, дмсо-аб) δ [м.д.] 1.21 - 1.24 (m, 2Н), 1.32 (t, ЗН), 1.62 - 1.65 (т, 2Н), 4.31 (q, 2Н), 6.77 (а, 1Н), 7.24 (а, 1Н), 7.59 - 7.63 (т, 2Н), 7.67 - 7.74 (т, ЗН), 7.83 (s, br, 1Н), 8.05 (а, 1Н), 9.15 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 4): Rt = 0.79 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 489 (М+Н)+.
11 Г°ХХ сн3 УХкХк л uOWQ?f 1 н Λ 1 OH F 2-(6- Этоксипиридин-3ил)-5-[({ 1-[2-фтор4(трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 1.15 - 1.18 (m, 2Н), 1.32 (t, ЗН), 1.58 - 1.60 (т, 2Н), 4.30 (q, 2Н), 6.73 (аа, 1Н), 7.17 (а, 1Н), 7.22 - 7.25 (т, 1Н), 7.38 (аа, 1Н), 7.58 7.66 (т, 4Н), 8.08 (аа, 1Н), 9.04 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.33 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 505 (М+Н)+.
12 x# 2-(3-отреот-Бутил1Н-пиразол-1-ил)5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 9.18 (s, 1Н), 7.87 (a, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.77 (a, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.70 (m, 2Н), 7.60 (a, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.45 (a, J = 8.7 Гц, 1Н), 6.31 (a, J = 2.4 Гц, 1Н), 1.65 (т, 2Н), 1.25 (т, ИН). ЖХМС (Аналитический метод D): Rt = 4.62 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 490.4 (М+Н)+.
13 H3C^N 2-(4-от/?еот-Бутил1Н-пиразол-1-ил)5-[({1-[2-фтор-4- (трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 12.83 (s, 1Н), 9.17 (s, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.83 - 7.81 (m, 1Н), 7.79 (аа, J = 8.8, 2.2 Гц, 1Н), 7.65 - 7.59 (т, 1Н), 7.56 (s, 1Н), 7.46 (a, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.42 - 7.37 (т, 1Н), 7.27 - 7.22 (т, 1Н), 1.65 1.60 (т, 2Н), 1.26 (s, 9Н), 1.23 -1.19 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 3.98 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 506.1 (М+Н)+.
- 166039447
14 Mapp 2-(4-трет-Бухил1Н-пиразол-1-ил)5-({[1-(2-фтор-4метилфенил)цикло пропил] карбонил } а мино)бензойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.84 (s, Ш), 9.02 (s, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.83 - 7.80 (ш, 1Н), 7.79 - 7.74 (т, 1Н), 7.56 (s, 1Н), 7.43 (d, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.38 - 7.29 (т, 1Н), 7.07 - 7.00 (m, 2Н), 2.34 (s, ЗН), 1.59 - 1.52 (т, 2Н), 1.26 (s, 9Н), 1.14-1.09 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D): Rt = 3.75 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 436.1 (М+Н)+.
15 5-[({1-[2-Фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2[3-(2,2,2трифторэтил)-1Нпиразол-1ил]бензойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.96 (s, Ш), 9.26 (s, 1Н), 7.98 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 7.93 (d, J = 2.5 Гц, 1Н), 7.84 (dd, J = 8.7, 2.5 Гц, 1Н), 7.74 7.65 (m, 2Н), 7.61 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.45 (d, J = 8.7 Гц, Ш), 6.41 (d, J = 2.3 Гц, Ш), 3.66 (q, J = 11.4 Гц, 2Н), 1.73 - 1.59 (т, 2Н), 1.30 - 1.20 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 3.68 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 516.0 (М+Н)+.
16 5-[({1-[2-Фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2[4-(трифторметил)1Н-пиразол-1ил]бензойная кислота ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.98 (br s, 1Н), 9.33 (s, 1Н), 8.75 (s, 1Н), 8.05 (d, J = 14.9 Гц, 2Н), 7.91 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 7.79 - 7.58 (т, ЗН), 7.52 (d, J = 8.7 Гц, 1Н), 1.67 (т, 2Н), 1.27 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.48 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 502.0 (М+Н)+.
17 Морд 2-(4-т/?ет-Бутил1Н-пиразол-1-ил)5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.19 (s, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.79 - 7.75 (т, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.60 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.56 (s, 1Н), 7.45 (d, J = 8.7 Гц, 1Н), 1.70 1.61 (т, 2Н), 1.25 (т, ИН). ЖХМС (Аналитический метод D): Rt = 4.58 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 490.05
- 167 039447
(М+Н)+.
18 I “о оЧ°0 I )=/ о ξζ Yo 5-[({1-[2-Фтор-4- (трифторметил)фен ил] циклопропил}ка рбонил)амино]-2(5-метилпиридин-2ил)бензойная кислота T1 ЯМР (500 МГц, дмсо-аб) δ [м.д.] 9.12 (br s, 1Н), 8.38 (s, 1Н), 7.78 (s, 1Н), 7.75 - 7.65 (т, ЗН), 7.63 - 7.56 (m, 2Н), 7.48 -7.46 (т, 2Н), 2.32 (s, ЗН), 1.65 (т, 2Н), 1.24 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 3.74 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 459.0 (М+Н)+.
19 Η3θχ^ F XX. n XX lXLu 0h η Δ 1 5-[({1-[2-Фтор-4- (трифторметил)фен ил] циклопропил}ка рбонил)амино]-2(6-метилпиридин-Зил)бензойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с/б) δ [м.д.] 12.86 (s, 1Н), 9.21 (s, 1Н), 8.32 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.99 (d, J = 2.3 Гц, Ш), 7.82 (dd, J = 8.4, 2.3 Гц, 1Н), 7.74 7.65 (m, 2Н), 7.60 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.58 (dd, J = 8.0, 2.4 Гц, 1Н), 7.30 (d, J = 8.4 Гц, Ш), 7.25 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 2.49 (s, ЗН), 1.71 - 1.57 (т, 2Н), 1.32 - 1.17 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 2.50 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 459.1 (М+Н)+.
20 F F Αχγ OH H Δ 5-({[1-(3,4Дифторфенил)цикл опропил]карбонил} амино)-2-[6-(1,1дифторпропил)пир идин-3ил]бензойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 13.00 (s, 1Н), 9.34 (s, 1Н), 8.56 (d, J = 1.7 Гц, 1Н), 8.11 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 7.94 7.85 (m, 2Н), 7.70 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.51 (т, 1Н), 7.46 7.39 (т, 1Н), 7.37 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.31 - 7.26 (т, 1Н), 2.44 - 2.26 (т, 2Н), 1.54 1.48 (т, 2Н), 1.22 - 1.14 (т, 2Н), 0.95 (t, J = 7.5 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.74 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 473.1 (М+Н)+.
21 F F н3сХ>х F АэддА Th h △ 2-[6-(1,1- Дифторпропил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1- [4- (трифторметил)фен ил] циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 9.64 (s, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.14 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 7.96 - 7.83 (m, 2Н), 7.77 7.67 (т, ЗН), 7.65 - 7.57 (т, 2Н), 7.38 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 2.43 - 2.27 (т, 2Н), 1.62 -
-168039447
ойная кислота 1.52 (m, 2Н), 1.31 - 1.20 (т, 2Н), 0.95 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.67 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 505.65 (М+Н)+.
22 F F ИзСхХ^ он н △ 2-[6-(1,1- Дифторпропил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1- [4- (трифторметокси)ф енил] циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.93 (s, 1Н), 9.55 (s, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.96 - 7.82 (m, 2Н), 7.70 (d, J = 7.9 Гц, 1Н), 7.58 - 7.50 (т, 2Н), 7.43 - 7.29 (т, ЗН), 2.43 -2.27 (т, 2Н), 1.58 - 1.45 (т, 2Н), 1.25 - 1.14 (т, 2Н), 0.95 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 5.02 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 521.4 (М+Н)+.
23 F F W 5-({[1-(2,4Дифторфенил)цикл опропил]карбонил} амино)-2-[6-(1,1дифторпропил)пир идин-3ил]бензойная кислота 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.95 (s, 1Н), 9.16 (s, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.09 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 7.90 (dd, J = 3.6, 2.3 Гц, 1Н), 7.88 - 7.84 (т, 1Н), 7.69 (d, J = 8.2 Гц, 1Н), 7.61 - 7.46 (т, 1Н), 7.36 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.32 - 7.19 (т, 1Н), 7.17 - 7.05 (т, 1Н), 2.46 -2.26 (т, 2Н), 1.66 - 1.57 (т, 2Н), 1.21 - 1.13 (т, 2Н), 0.95 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.61 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 473.05 (М+Н)+.
24 X “о f о 5-({[1-(4-Хлор-2фторфенил)циклоп ропил] карбонил }ам ино)-2-[б-(1,1дифторпропил)пир идин-3ил]бензойная кислота 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.95 (s, 1Н), 9.20 (s, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.95 - 7.80 (m, 2Н), 7.70 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.58 - 7.41 (т, 2Н), 7.40 - 7.27 (т, 2Н), 2.46 -2.26 (т, 2Н), 1.68 - 1.56 (т, 2Н), 1.22 - 1.14 (т, 2Н), 0.95 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.79 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 489.05 (М+Н)+.
- 169 039447
25 ο <vCH3 Ал? 2-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)3-фтор-5-({[ 1-(2фтор-4метилфенил)цикло пропил] карбонил } а мино)бензойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 13.09 (s, 1Н), 9.10 (s, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 7.74 (dd, J = 12.8, 2.0 Гц, 1Н), 7.64 - 7.60 (m, 1Н), 7.47 (m, 1Н), 7.35 7.28 (m, 1Н), 7.04 (й, J = 3.4 Гц, 1Н), 7.02 (s, 1Н), 4.85 (т, 1Н), 2.48 -2.42 (m, 2Н), 2.41 -2.34 (m, 2Н), 2.33 (s, ЗН), 1.85 - 1.70 (m, 2Н), 1.59 1.49 (m, 2Н), 1.13 - 1.08 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.59 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 452.1 (М+Н)+.
26 F F 2-[6-(1,1- Дифторпропил)пир идин-3-ил]-5-({[1(2-фтор-4метилфенил)цикло пропил] карбонил } а мино)бензойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.97 (s, 1Н), 9.12 (s, 1Н), 8.56 (d, J = 1.6 Гц, 1Н), 8.08 (й, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.92 7.82 (m, 2Н), 7.69 (й, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.39 - 7.28 (т, 2Н), 7.09 - 6.98 (т, 2Н), 2.42 2.28 (т, 5Н), 1.63 - 1.51 (т, 2Н), 1.17 - 1.09 (т, 2Н), 0.95 (t, J = 7.5 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 3.81 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 469.1 (М+Н)+.
27 НзСЭЧ. WX 2-[6-(1,1- Дифторпропил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 13.01 (s, 1Н), 9.25 (s, 1Н), 8.61 - 8.49 (m, 1Н), 8.13 - 8.02 (т, 1Н), 7.92 - 7.82 (т, 2Н), 7.69 (й, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.62 (йй, J = 8.5 Гц, 1Н), 7.44 - 7.38 (т, 1Н), 7.36 (й, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.29 - 7.22 (т, 1Н), 2.42 - 2.28 (т, 2Н), 1.73 1.53 (т, 2Н), 1.26 - 1.17 (т, 2Н), 0.95 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 4.04 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 539.1 (М+Н)+.
28 о 0 ZI о x zO ° 'z 0 5-({[1-(3- Хлорфенил)циклоп ропил]карбонил}ам ино)-2-(1- ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 1.14 - 1.17 (m, 2Н), 1.45 - 1.48 (т, 2Н), 1.72 1.82 (т, 2Н), 2.32 - 2.41 (т,
- 170039447
циклобутил-1Нпиразол-4ил)бензойная кислота 2Н), 2.42 - 2.50 (m, 2Н), 4.80 (quint, 1Н), 7.33 - 7.39 (ш, 4Н), 7.42 - 7.43 (m, 1Н), 7.57 (s, 1Н), 7.64 (dd, 1Н), 7.69 (s, br, 1Н), 7.96 (d, 1H), 9.31 (s, 1H). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.20 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 436 (М+Н)+.
29 3-Фтор-5-[({1-[2фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2[6(трифторметил)пир идин-3ил]бензойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 13.22 (br s, 1Н), 9.47 (s, 1Н), 8.66 (s, 1Н), 8.03 8.01 (m, 2Н), 7.99 - 7.92 (т, 2Н), 7.76 - 7.67 (т, 2Н), 7.63 (d, J = 7.9 Гц, 1Н), 1.70 - 1.68 (т, 2Н), 1.31-1.28 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.76 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 530.95 (М+Н)+.
30 F F НзС'^у^ W' 2-[6-(1,1- Дифторэтил)пирид ин-3-ил]-5-({[1-(2фтор-4метилфенил)цикло пропил] карбонил } а мино)бензойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.93 (s, 1Н), 9.11 (s, 1Н), 8.54 (s, 1Н), 8.16 - 8.02 (т, 1Н), 7.97 - 7.81 (т, 2Н), 7.76 - 7.65 (т, 1Н), 7.42 7.23 (т, 2Н), 7.09 - 6.95 (т, 2Н), 2.34 (s, ЗН), 2.03 (t, J = 19.1 Гц, ЗН), 1.65 - 1.49 (т, 2Н), 1.19 - 1.04 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 3.63 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 455 (М+Н)+.
31 Н3С^^ F N. AL У XClaxA 1 н Λ Τ OH * F 2-[6-(1,1- Дифторэтил)пирид ин-3-ил]-5-[({ 1-[2фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.27 (s, 1Н), 8.58 8.49 (т, 1Н), 8.08 (d, J = 2.0 Гц, 1Н), 7.90 - 7.83 (т, 2Н), 7.75 - 7.56 (т, 4Н), 7.35 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 2.03 (t, J= 19.1 Гц, ЗН), 1.71 - 1.59 (т, 2Н), 1.30 - 1.18 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 3.80 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 509 (М+Н)+.
32 F F Нз^^Л χαχσχ OH Η Δ F 2-[6-(1,1- Дифторэтил)пирид ин-3-ил]-5-[({ 1-[2фтор-4- 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.24 (s, 1Н), 8.59 8.50 (т, 1Н), 8.12 - 8.03 (т, Ш), 7.93 - 7.80 (т, 2Н), 7.71
- 171 039447
(трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.65 - 7.56 (m, 1Н), 7.44 - 7.30 (m, 2Н), 7.25 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 2.03 (t, J = 19.1 Гц, ЗН), 1.68 - 1.55 (m, 2Н), 1.33-1.13 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 3.87 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 525 (М+Н)+.
33 он “W 5-[({1-[2-Фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2[6-(1гидроксиэтил)пири дин-3-ил] бензойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.21 (s, 1Н), 8.36 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.81 (dd, J = 8.4, 2.1 Гц, 1Н), 7.73 - 7.64 (т, ЗН), 7.61 (d, J = 8.1 Гц, Ш), 7.50 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.31 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 5.37 (d, J = 4.6 Гц, 1Н), 4.80 - 4.69 (т, 1Н), 1.69 1.59 (т, 2Н), 1.39 (d, J = 6.6 Гц, ЗН), 1.29 - 1.20 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 1.89 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 489 (М+Н)+
34 Τα# 5-[({1-[2-Фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2[1-(2,2,2трифторэтил)-1Нпиразол-4ил]бензойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.12 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.80 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.77 - 7.62 (m, 4Н), 7.60 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.37 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 5.14 (q, J = 9.1 Гц, 2Н), 1.70 - 1.55 (т, 2Н), 1.29 -1.16 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 3.54 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 516 (М+Н)+.
35 OOlajQ OH H △ 5-({[1-(4- Хлорфенил)циклоп ропил]карбонил]ам ино)-2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-3фторбензойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 13.13 (s, 1Н), 9.40 (s, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 7.75 (dd, J = 12.8, 2.0 Гц, 1Н), 7.63 (d, J = 1.6 Гц, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.44 - 7.36 (т, 4Н), 4.86 (т, 1Н), 2.48 - 2.42 (т, 2Н), 2.41 2.33 (т, 2Н), 1.84 - 1.69 (т, 2Н), 1.52 - 1.45 (т, 2Н), 1.17 -1.12 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.68 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z =
- 172 039447
454.2/456.1 (М+Н)+.
36 ό 2-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)3-фтор-5-[({1-[4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 13.13 (s, 1Н), 9.59 (s, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 7.75 (44, J = 12.7, 2.0 Гц, 1Н), 7.71 (4, J = 8.3 Гц, 2Н), 7.63 (a, J = 1.6 Гц, 1Н), 7.59 (a, J = 8.1 Гц, 2Н), 7.48 (s, 1Н), 4.86 (m, 1Н), 2.48 -2.42 (m, 2Н), 2.41 2.34 (m, 2Н), 1.84 - 1.71 (т, 2Н), 1.58 - 1.52 (m, 2Н), 1.25 -1.19 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.76 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 488.1 (М+Н)+.
37 X и △ 2-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)3-фтор-5-[({1-[4(трифторметокси)ф енил] циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 13.17 (s, 1Н), 9.50 (s, Ш), 7.88 (s, 1Н), 7.74 (44, J = 12.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.63 - 7.59 (т, 1Н), 7.54 - 7.45 (т, ЗН), 7.36 - 7.29 (т, 2Н), 4.85 (т, 1Н), 2.48 -2.42 (т, 2Н), 2.41 -2.32 (т, 2Н), 1.86 - 1.66 (т, 2Н), 1.55 - 1.44 (т, 2Н), 1.21 -1.13 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.84 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 504.1 (М+Н)+.
38 u_ u_ o=\ ZI zO О z ό 2-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)5-({[1-(3,4дифторфенил)цикл опропил]карбонил} амино)-3фторбензойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ [м.д.] 13.17 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 7.76 (44, J = 12.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.62 (4, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.53 - 7.46 (т, 2Н), 7.45 - 7.37 (т, 1Н), 7.29 - 7.22 (т, 1Н), 4.86 (т, 1Н), 2.48 -2.42 (т, 2Н), 2.41 2.33 (т, 2Н), 1.83 - 1.72 (т, 2Н), 1.51-1.47 (т, 2Н), 1.20 -1.14 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.53 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 456.2 (М+Н)+.
39 О—n' X Σ >f χάχα/ Jh h △ 2-(1-Циклобутил- 1Н-пиразол-4-ил)- 3-фтор-5-[({1-[3- фтор-4- ’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ [м.д.] 13.20 (s, 1Н), 9.53 (s, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 7.79 - 7.69 (m, 2Н), 7.60 (4, J = 1.4 Гц,
-173039447
(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота 1Н), 7.54 - 7.48 (m, 2Н), 7.42 (d, J = 8.2 Гц, 1Н), 4.86 (т, 1Н), 2.48 - 2.43 (m, 2Н), 2.41 -2.32 (m, 2Н), 1.85 - 1.69 (т, 2Н), 1.58 - 1.53 (m, 2Н), 1.30 - 1.25 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.81 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 506.1 (М+Н)+.
40 V А С? I \—/ ~н IZ ’“О 2-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)5-({[1-(2,4дифторфенил)цикл опропил]карбонил} амино)-3фторбензойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 13.12 (s, 1Н), 9.12 (s, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 7.74 (dd, J = 12.8, 2.0 Гц, 1Н), 7.63 - 7.59 (m, Ш), 7.54 - 7.45 (т, 2Н), 7.29 - 7.21 (т, 1Н), 7.12 7.06 (т, 1Н), 4.85 (т, 1Н), 2.48 - 2.43 (т, 2Н), 2.42 2.32 (т, 2Н), 1.84 - 1.71 (т, 2Н), 1.60 - 1.56 (т, 2Н), 1.18 -1.13 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.45 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 456.2 (М+Н)+.
41 OCU1 о №с| 5-({[1-(4-Хлор-2фторфенил)циклоп ропил] карбонил }ам ино)-2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-3фторбензойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 13.13 (s, 1Н), 9.16 (s, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 7.73 (dd, J = 12.8, 2.0 Гц, 1Н), 7.61 (d, J = 1.6 Гц, 1Н), 7.52 - 7.40 (т, ЗН), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.9 Гц, 1Н), 4.85 (т, 1Н), 2.48 - 2.41 (т, 2Н), 2.41 -2.29 (т, 2Н), 1.84 - 1.71 (т, 2Н), 1.62 1.56 (т, 2Н), 1.19 - 1.14 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.67 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 472.1/474.1 (М+Н)+.
42 νΡ 1О— ΙΖ ν° Π Π 2-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)3-фтор-5-[({1-[2фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.93 (s, 1Н), 9.25 (s, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 7.82 - 7.58 (m, 5Н), 7.49 (s, 1Н), 4.86 (т, 1Н), 2.48 - 2.27 (т, 4Н), 1.88 - 1.71 (т, 2Н), 1.71 - 1.61 (т, 2Н), 1.33 - 1.20 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.77 мин, МС
- 174 039447
(ЭРИ положит.): m/z = 506.1 (М+Н)+.
43 XuA он И 2-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)3-фтор-5-[({ 1-[2фтор-4- (трифторметокси)ф енил]циклопропил] карбонил)амино]бе нзойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМССМб) δ [м.д.] 13.14 (s, 1Н), 9.22 (s, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 7.74 (dd, J = 12.8, 2.0 Гц, 1Н), 7.65 - 7.57 (m, 2Н), 7.49 (s, 1Н), 7.39 (d, J = 10.3 Гц, 1Н), 7.25 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 4.86 (т, 1Н), 2.48 2.44 (т, 2Н), 2.41 - 2.34 (т, 2Н), 1.83 - 1.73 (т, 2Н), 1.67 - 1.60 (т, 2Н), 1.26 - 1.20 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 5.04 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 522.05 (М+Н)+.
44 Х41 а он н △ 2-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)3-фтор-5-({[1-(5фторпиридин-2ил)циклопропил]ка рбонил } амино)бенз ойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 13.18 (s, 1Н), 10.18 (s, 1Н), 8.53 (d, J = 3.0 Гц, 1Н), 7.90 (s, Ш), 7.79 (dd, J= 12.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.70 (т, 1Н), 7.66 (d, J = 1.7 Гц, 1Н), 7.49 (s, 1Н), 7.44 (dd, J = 8.8, 4.3 Гц, 1Н), 4.86 (т, 1Н), 2.48 - 2.43 (т, 2Н), 2.41 -2.33 (т, 2Н), 1.85 - 1.71 (т, 2Н), 1.54 1.48 (т, 2Н), 1.38 - 1.29 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.04 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 439.2 (М+Н)+.
45 А/ 2-(1 -Циклобутил-3 фтор- Ш-пиразол-4ил)-5-[({1-[2-фтор4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 1.19 - 1.26 (m, 2Н), 1.60 - 1.64 (т, 2Н), 1.70 1.80 (т, 2Н), 2.30 - 2.46 (т, 4Н), 4.70 (т, 1Н), 7.29 (d, 1Н), 7.59 - 7.77 (т, 4Н), 7.89 - 7.91 (т, 2Н), 9.16 (s, 1Н), 12.8 (s, br, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.32 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 506 (М+Н)+.
46 Аа 5-[({1-[2-Фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2(тиено[2,3- ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 1.24 - 1.27 (m, 2Н), 1.65 - 1.67 (т, 2Н), 7.36 (s, 1Н), 7.43 (dd, 1Н), 7.51 (d, 1Н), 7.61 (dd, 1Н), 7.69 - 7.73
- 175 039447
Ь]пиридин-2ил)бензойная кислота (m, 2Н), 7.84 (dd, 1Н), 7.93 (s, 1Н), 8.23 (dd, 1Н), 8.53 (dd, 1Н), 9.29 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 2): Rt = 1.26 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 501 (М+Н)+.
47 7 д о 2-(5-Хлор-2тиенил)-5-[({ 1-[2фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМССМб) δ [м.д.] 1.22 - 1.25 (m, 2Н), 1.62 - 1.65 (т, 2Н), 6.94 (d, Ш), 7.09 (d, Ш), 7.37 (d, Ш), 7.59 - 7.61 (т, 1Н), 7.67 7.76 (т, ЗН), 7.82 (s, 1Н), 9.22 (s, Ш). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.39 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 484 (М+Н)+.
48 9W 5-[({1-[2-Фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2[5-(трифторметил)2-тиенил]бензойная кислота 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 1.23 - 1.26 (m, 2Н), 1.63 - 1.66 (т, 2Н), 7.17 (d, 1Н), 7.43 (d, 1Н), 7.59 - 7.72 (т, 4Н), 7.77 (dd, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 9.25 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.43 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 518 (М+Н)+.
49 АаД 5-({[1-(4-Хлор-3фторфенил)циклоп ропил]карбонил}ам ино)-2-(1циклобутил-1Нпиразол-4ил)бензойная кислота 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 1.15 - 1.18 (m, 2Н), 1.47 - 1.50 (т, 2Н), 1.70 1.80 (т, 2Н), 2.31 - 2.38 (т, 2Н), 2.40 - 2.48 (т, 2Н), 4.80 (т, Ш), 7.26 (dd, Ш), 7.35 (d, 1Н), 7.44 (dd, 1Н), 7.55 (т, 1Н), 7.58 (s, 1Н), 7.64 (dd, 1Н), 7.69 (d, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 9.19 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.21 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 454 (М+Н)+.
50 %ххдхА он н △ 2-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)5-[({1-[4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 1.18 - 1.21 (m, 2Н), 1.51 - 1.54 (т, 2Н), 1.71 1.80 (т, 2Н), 2.32 - 2.37 (т, 2Н), 2.37 - 2.48 (т, 2Н), 4.79 (т, 1Н), 7.35 (d, 1Н), 7.58 7.60 (т, ЗН), 7.63 (dd, 1Н), 7.68 - 7.72 (т, ЗН), 7.97 (s, 1Н), 9.39 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.23 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z
- 176 039447
= 470 (М+Н)+.
51 X 2-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)5-[({1-[2-фтор-4- (трифторметокси)ф енил] циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 1.16 - 1.19 (m, 2Н), 1.58 - 1.61 (m, 2Н), 1.72 1.80 (m, 2Н), 2.32 - 2.39 (т, 2Н), 2.40 - 2.49 (m, 2Н), 4.80 (m, 1Н), 7.23 - 7.25 (m, 1Н), 7.35 (4, 1Н), 7.37 - 7.40 (т, 1Н), 7.57 (s, 1Н), 7.57 - 7.66 (т, ЗН), 7.96 (s, 1Н), 9.02 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.26 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 504 (М+Н)+.
52 Ο- 5-({[1-(3-Хлор-2фторфенил)циклоп ропил]карбонил}ам ино)-2-(1циклобутил-1Нпиразол-4ил)бензойная кислота 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 1.16 - 1.19 (m, 2Н), 1.59 - 1.62 (т, 2Н), 1.72 1.81 (т, 2Н), 2.34 - 2.39 (т, 2Н), 2.39 - 2.50 (т, 2Н), 4.81 (т, 1Н), 7.21 - 7.25 (т, 1Н), 7.35 (а, 1Н), 7.42 - 7.46 (т, 1Н), 7.54 - 7.58 (т, 2Н), 7.61 - 7.66 (т, 2Н), 7.96 (s, 1Н), 9.01 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.17 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 454 (М+Н)+.
53 о //с| VX 5-({[1-(4-Хлор-2фторфенил)циклоп ропил]карбонил}ам ино)-2-(1циклобутил-1Нпиразол-4ил)бензойная кислота 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 1.12 - 1.14 (m, 2Н), 1.55 - 1.58 (т, 2Н), 1.71 1.80 (т, 2Н), 2.31 - 2.39 (т, 2Н), 2.39 - 2.49 (т, 2Н), 4.79 (т, 1Н), 7.29 (аа, 1Н), 7.33 (а, 1Н), 7.43 (аа, 1Н), 7.48 (t, 1Н), 7.58 - 7.61 (т, ЗН), 7.97 (s, 1Н), 8.96 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.20 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 454 (М+Н)+.
54 /X α 5-({[1-(5-Хлор-2фторфенил)циклоп ропил]карбонил}ам ино)-2-(1циклобутил-1Нпиразол-4ил)бензойная кислота ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 1.17 - 1.20 (m, 2Н), 1.54 - 1.57 (т, 2Н), 1.70 1.79 (т, 2Н), 2.30 - 2.38 (т, 2Н), 2.40 - 2.49 (т, 2Н), 4.79 (quint, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.34 (4, 1Н), 7.42 - 7.46 (т, 1Н), 7.52 (аа, 1Н), 7.59 - 7.61 (т, ЗН), 7.98 (s, 1Н), 9.04 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.18
- 177 039447
мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 454 (М+Н)+.
55 L h △ j 2-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)5-({[1-(2,5дифторфенил)цикл опропил]карбонил} амино)бензойная кислота ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 1.15 - 1.18 (m, 2Н), 1.54 - 1.56 (т, 2Н), 1.71 1.80 (т, 2Н), 2.31 - 2.37 (т, 2Н), 2.37 - 2.49 (т, 2Н), 4.79 (т, 1Н), 7.18 - 7.28 (т, 2Н), 7.31 - 7.35 (т, 2Н), 7.56 7.60 (т, ЗН), 7.98 (s, 1Н), 8.97 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.11 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 438 (М+Н)+.
56 u. о О о=/ ZI Су ζ ό 5-({[1-(3-Хлор-4фторфенил)циклоп ропил]карбонил}ам ино)-2-(1циклобутил-1Нпиразол-4ил)бензойная кислота ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 1.14 - 1.17 (m, 2Н), 1.46 - 1.49 (т, 2Н), 1.73 1.81 (т, 2Н), 2.34 - 2.41 (т, 2Н), 2.41 - 2.50 (т, 2Н), 4.82 (т, 1Н), 7.35 - 7.45 (т, ЗН), 7.53 (s, 1Н), 7.62 (йй, 1Н), 6.69 (йй, 1Н), 7.78 (й, 1Н), 7.93 (s, 1Н), 9.16 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.21 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 454 (М+Н)+.
57 ο °=/ ZI РР ζ ό 5-({[1-(3-Хлор-5фторфенил)циклоп ропил]карбонил}ам ино)-2-(1циклобутил-1Нпиразол-4ил)бензойная кислота ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 1.19 - 1.22 (m, 2Н), 1.47 - 1.50 (т, 2Н), 1.73 1.81 (т, 2Н), 2.35 - 2.49 (т, 4Н), 4.82 (т, 1Н), 7.23 - 7.27 (т, 1Н), 7.31 (т, 1Н), 7.35 7.38 (т, 2Н), 7.54 (s, 1Н), 7.70 (йй, 1Н), 7.80 (й, 1Н), 7.93 (s, 1Н), 9.32 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.22 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 454 (М+Н)+.
58 ο 3 ο ζζΓ0° ό 5-({[1-(5Хлорпиридин-2ил)циклопропил]ка рбонил}амино)-2(1 -циклобутил-1Нпиразол-4ил)бензойная кислота ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 1.35 - 1.38 (m, 2Н), 1.51 - 1.53 (т, 2Н), 1.73 1.82 (т, 2Н), 2.33 - 2.49 (т, 4Н), 4.83 (т, 1Н), 7.40 (йй, 2Н), 7.55 (s, 1Н), 7.74 (йй, 1Н), 7.86 -7.89 (т, 2Н), 7.94 (s, 1Н), 8.58 (й, 1Н), 10.1 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.07 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z
-178039447
= 437 (М+Н)+.
59 2-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)5-({[l-(2,6дифторфенил)цикл опропил]карбонил} амино)бензойная кислота ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 1.15 - 1.18 (m, 2Н), 1.69 - 1.72 (m, 2Н), 1.73 1.81 (т, 2Н), 2.33 - 2.49 (т, 4Н), 4.82 (т, 1Н), 7.08 - 7.14 (т, 2Н), 7.36 (d, 1Н), 7.41 7.49 (т, 1Н), 7.54 (s, 1Н), 7.68 (dd, 1Н), 7.75 (d, 1Н), 7.94 (s, 1Н), 9.06 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.11 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 438 (М+Н)+.
60 ZI w nJ5 'zz A 2-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)5-[({1-[2-фтор-5(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота ‘Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ [м.д.] 1.23 - 1.26 (m, 2Н), 1.60 - 1.63 (m, 2Н), 1.72 1.80 (m, 2Н), 2.33 - 2.49 (m, 4Н), 4.82 (m, 1Н), 7.36 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.78 - 7.82 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 9.12 (s, 1H). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.23 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 488 (М+Н)+.
61 0 OH H △ Cl 5-({[1-(2-Хлор-4фторфенил)циклоп ропил]карбонил}ам ино)-2-(1циклобутил-1Нпиразол-4ил)бензойная кислота ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.16 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 454 (М+Н)+.
62 n A 5-({[1-(2-Хлор-6фторфенил)циклоп ропил]карбонил}ам ино)-2-(1циклобутил-1Нпиразол-4ил)бензойная кислота ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМССМб) δ [м.д.] 1.11 - 1.14 (т, 2Н), 1.61 - 1.64 (т, 2Н), 1.73 1.81 (т, 2Н), 2.34 - 2.42 (т, 2Н), 2.42 - 2.49 (т, 2Н), 4.82 (т, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.35 (d, 1Н), 7.49 (dd, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.58 (dd, 1Н), 7.66 (dd, 1Н), 7.72 (d, 1Н), 7.93 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.18 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 454 (М+Н)+.
- 179 039447
63 2-(1 -Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)5-({[1-(2-фтор-5метоксифенил)цикл опропил]карбонил] амино)бензойная кислота 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 1.13 - 1.16 (m, 2Н), 1.52 - 1.55 (m, 2Н), 1.73 1.81 (m, 2Н), 2.33 - 2.42 (т, 2Н), 2.42 - 2.49 (m, 2Н), 4.82 (т, 1Н), 6.89 - 6.93 (т, 1Н), 6.98 (dd, 1Н), 7.12 (т, 1Н), 7.35 (d, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.67 (dd, 1Н), 7.76 (d, 1Н), 7.93 (s, 1Н), 8.96 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.12 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 450 (М+Н)+
64 <%—N р фхо ОН Н Хснз сн3 2-(1 -Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)5-({[1-(2фторфенил)-2,2диметилциклопроп ил]карбонил} амино )бензойная кислота 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 0.96 (s, ЗН), 0.99 (d, 1Н), 1.25 (s, ЗН), 1.66 (d, 1H), 1.72 - 1.81 (m, 2H), 2.32 2.49 (m, 4H), 4.81 (quint, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.31 7.36 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.64 - 7.71 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 9.45 (s, 1H). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.22 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 448 (М+Н)+.
65 Ff 5-[({1-[2-Фтор-4- (трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]-2[4-(трифторметил)1Н-пиразол-1ил]бензойная кислота 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 1.18 - 1.23 (m, 2Н), 1.62 - 1.64 (т, 2Н), 7.26 (dd, 1Н), 7.40 (dd, 1Н), 7.51 (d, 1Н), 7.61 (т, 1Н), 7.90 (dd, 1Н), 8.01 (d, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 8.75 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 2): Rt = 1.31 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 518 (М+Н)+.
66 2-(3 -7и/>е/и-Бутил1Н-пиразол-1-ил)5-[({1-[2-фтор-4- (трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 1.17 - 1.21 (m, 2Н), 1.25 (s, 9Н), 1.60 - 1.63 (т, 2Н), 6.31 (d, 1Н), 7.25 (d, 1Н), 7.40 (dd, 1Н), 7.45 (d, 1Н), 7.60 (t, 1Н), 7.78 (dd, 1Н), 7.82 (d, 1Н), 7.88 (d, 1Н), 9.17 (s, Ш). ЖХМС (Метод 2): Rt = 1.37 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 506 (М+Н)+.
- 180039447
67 н3с сн3 н3сА 2-(4-от/?еот-Бутил1Н-имидазол-1-ил)5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота ЖХМС (метод 2): Rt = 1.04 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 490 (М+Н)+.
68 ,—Ν LF ' W 2-(1-Этил-1Н- пиразол-4-ил)-5[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.91 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.73 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.72 - 7.64 (т, ЗН), 7.62 - 7.56 (т, 1Н), 7.53 - 7.50 (т, 1Н), 7.35 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 4.12 (q, J = 7.3 Гц, 2Н), 1.69 - 1.57 (т, 2Н), 1.38 (t, J = 7.3 Гц, ЗН), 1.28 - 1.15 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.34 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 462.1 (М+Н)+.
69 Ν—. 21 OF - 2-(1-Этил-1Н- пиразол-4-ил)-5[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил] циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.91 (s, 1Н), 9.04 (s, 1Н), 7.88 - 7.83 (m, 1Н), 7.74 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.63 - 7.56 (т, 1Н), 7.51 (d, J = 0.7 Гц, 1Н), 7.41 - 7.32 (т, 2Н), 7.27 - 7.21 (т, 1Н), 4.12 (q, J = 7.3 Гц, 2Н), 1.66 - 1.54 (т, 2Н), 1.38 (t, J = 7.3 Гц, ЗН), 1.23 1.12 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.42 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 478.1 (М+Н)+.
70 H3C ,1% F YW 5-[({1-[2-Фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2[1-(пропан-2-ил)1Н-пиразол-4ил]бензойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.93 (s, 1Н), 9.07 (s, 1Н), 7.92 - 7.84 (m, 1Н), 7.73 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.72 - 7.63 (т, ЗН), 7.62 - 7.57 (т, 1Н), 7.51 (d, J = 0.6 Гц, 1Н), 7.37 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 4.48 (hept, J = 6.6 Гц, 1Н), 1.68 - 1.58 (т, 2Н), 1.42 (d, J = 6.7 Гц, 6Н), 1.27 - 1.16 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.48 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 476.1
- 181 039447
(М+Н)+.
71 5-[({1-[2-Φτορ-4- (трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]-2[1-(пропан-2-ил)1Н-пиразол-4ил]бензойная кислота Υ ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.92 (s, 1Н), 9.04 (s, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 7.73 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.66 (dd, J= 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.63 - 7.56 (ш, 1Н), 7.51 (s, 1Н), 7.41 - 7.34 (m, 2Н), 7.27 - 7.20 (т, 1Н), 4.48 (hept, J = 6.7 Гц, 1Н), 1.65 - 1.55 (m, 2Н), 1.42 (d, J = 6.7 Гц, 6Н), 1.23-1.13 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.56 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 492.1 (М+Н)+.
72 H3C A ί F нзс Υη 9 ιΓίΓ он Η Δ Υ 2-(1-от/?еот-Бутил1Н-пиразол-4-ил)5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-άό) δ [м.д.] 12.98 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 7.96 (d, J = 0.6 Гц, 1Н), 7.73 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.72 7.63 (т, ЗН), 7.62 - 7.57 (т, 1Н), 7.54 (s, 1Н), 7.40 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 1.68 - 1.58 (т, 2Н), 1.53 (s, 9Н), 1.28 - 1.16 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.65 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 490.1 (М+Н)+.
73 Aw* ОН Η δα F 2-(1-/и/?е/и-Бутил1Н-пиразол-4-ил)5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил] карбонил)амино]бе нзойная кислота Υ ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.99 (s, 1Н), 9.04 (s, 1Н), 7.96 (d, J = 0.6 Гц, 1Н), 7.72 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.63 7.57 (т, 1Н), 7.54 (s, 1Н), 7.43 - 7.36 (т, 2Н), 7.28 - 7.21 (т, 1Н), 1.62 - 1.57 (т, 2Н), 1.52 (s, 9Н), 1.25 - 1.09 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.72 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 506.2 (М+Н)+.
74 сн3 Η3°Υ^ν,νυ |> Ν liA ίι Γί F он Η Δ Υ 5-[({1-[2-Фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2[1-(2метилпропил)-1Нпиразол-4- Υ ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.90 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.74 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.72 - 7.64 (т, ЗН), 7.62 - 7.57 (т, 1Н), 7.52 (d, J = 0.6 Гц, 1Н), 7.35 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 3.90 (d, J = 7.2
- 182 039447
ил]бензойная кислота Гц, 2Н), 2.16-2.01 (m, 1Н), 1.69 - 1.57 (m, 2Н), 1.29 1.13 (m, 2Н), 0.85 (d, J = 6.7 Гц, 6Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.76 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 490.1 (М+Н)+.
75 5-[({1-[2-Фтор-4- (трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]-2[1-(2метилпропил)-1Нпиразол-4ил]бензойная кислота Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 12.88 (s, 1Н), 9.04 (s, 1Н), 7.82 - 7.78 (т, 1Н), 7.74 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.63 - 7.56 (т, 1Н), 7.52 (d, J = 0.6 Гц, Ш), 7.37 (dd, J= 10.5, 1.9 Гц, 1Н), 7.35 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 7.26 - 7.21 (т, 1Н), 3.90 (d, J = 7.2 Гц, 2Н), 2.18-2.00 (т, Ш), 1.68 - 1.53 (т, 2Н), 1.25 - 1.10 (т, 2Н), 0.85 (d, J = 6.7 Гц, 6Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.73 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 506.1 (М+Н)+.
76 н3с—д ''ΐ^Ί н ifXr F Jh η △ Г 2-[1-(2,2- Диметилпропил)1Н-пиразол-4-ил]5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 12.92 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 7.76 (s, 1Н), 7.74 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.72 - 7.64 (т, ЗН), 7.62 - 7.57 (т, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.36 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 3.89 (s, 2Н), 1.69 - 1.57 (т, 2Н), 1.27-1.16 (т, 2Н), 0.91 (s, 9Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 5.24 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 504.1 (М+Н)+.
77 2-[1-(2,2- Диметилпропил)1Н-пиразол-4-ил]5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 12.91 (s, 1Н), 9.04 (s, 1Н), 7.78 - 7.72 (m, 2Н), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.63 7.56 (т, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.40 - 7.33 (т, 2Н), 7.24 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 3.89 (s, 2Н), 1.67 1.53 (т, 2Н), 1.24 - 1.13 (т, 2Н), 0.91 (s, 9Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.67 мин, МС
- 183 039447
(ЭРИ положит.): m/z = 520.1 (М+Н)+.
78 2-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)5-[({1-[4(трифторметокси)ф енил] циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.92 (s, 1Н), 9.33 (s, 1Н), 7.92 (d, J = 0.6 Гц, 1Н), 7.81 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.55 7.53 (т, 1Н), 7.53 - 7.49 (т, 2Н), 7.37 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 7.35 - 7.31 (т, 2Н), 4.87 4.77 (т, 1Н), 2.48 - 2.33 (т, 4Н), 1.84 - 1.71 (т, 2Н), 1.54 - 1.43 (т, 2Н), 1.21 - 1.09 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.68 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 486.1 (М+Н)+.
79 к / \=° ΛΑ ΊΊ ΤΙ 2-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)5-[({1-[3-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.93 (s, 1Н), 9.38 (s, Ш), 7.93 (s, Ш), 7.80 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.78 - 7.72 (т, 1Н), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.54 (s, 1Н), 7.53 - 7.48 (т, 1Н), 7.45 - 7.40 (т, 1Н), 7.38 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 4.88 4.76 (т, 1Н), 2.49 - 2.31 (т, 4Н), 1.86 - 1.70 (т, 2Н), 1.59 - 1.49 (т, 2Н), 1.32 - 1.19 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 5.12 мин, МС (ЭРИ положит ): m/z = 488.1 (М+Н)+.
80 1 ο zp \=ο ν} ο с? 2-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)5-({[1-(2-фтор-4метилфенил)цикло пропил] карбонил } а мино)бензойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.90 (s, 1Н), 8.90 (s, 1Н), 7.97 - 7.89 (т, 1Н), 7.76 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.37 - 7.30 (т, 2Н), 7.05 7.02 (т, 1Н), 7.02 (s, 1Н), 4.87 -4.77 (т, 1Н), 2.48 - 2.34 (т, 4Н), 2.33 (s, ЗН), 1.86 - 1.70 (т, 2Н), 1.59 - 1.48 (т, 2Н), 1.15 - 1.03 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.42 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 434.2 (М+Н)+.
- 184 039447
81 6 ДМ 2-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)5-({[1-(3-фтор-4метилфенил)цикло пропил] карбонил } а мино)бензойная кислота Й ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 1.10 - 1.12 (т, 2Н), 1.43 - 1.45 (m, 2Н), 1.71 1.80 (m, 2Н), 2.22 (s, ЗН), 2.31 -2.50 (m, 4Н), 4.80 (т, 1Н), 7.12 - 7.17 (m, 2Н), 7.25 (ш, 1Н), 7.34 (d, 1Н), 7.58 (s, 1Н), 7.64 (dd, 1Н), 7.69 (d, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 9.16 (s, 1Н). ЖХМС (метод 1): Rt = 1. 20 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 434 (М+Н)+.
82 /\-N Э ρ 2-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)5-({[1-(5фторпиридин-2ил)циклопропил]ка рбонил } амино)бенз ойная кислота Й ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 9.98 (s, 1Н), 8.53 (d, J = 3.0 Гц, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 7.82 (d, J = 2.0 Гц, 1Н), 7.69 (td, J = 8.8, 3.0 Гц, 2Н), 7.58 (s, 1Н), 7.44 (dd, J = 8.8, 4.3 Гц, Ш), 7.38 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 4.87 - 4.75 (т, 1Н), 2.48 -2.33 (т, 4Н), 1.86 - 1.70 (т, 2Н), 1.56 - 1.45 (т, 2Н), 1.40 - 1.28 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод Е): Rt = 2.83 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 421.2 (М+Н)+
83 ГУ”А Lf w 5-[({1-[2-Фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2{4(3R)- тетрагидрофуран-3 ил]-1Н-пиразол-4ил}бензойная кислота Й ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.94 (s, Ш), 9.08 (s, 1Н), 7.91 (s, 1Н), 7.75 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.72 - 7.64 (т, ЗН), 7.61 - 7.58 (т, 1Н), 7.56 (s, 1Н), 7.37 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 5.06 - 4.94 (т, 1Н), 4.01 - 3.93 (т, 2Н), 3.89 (dd, J = 9.3, 3.7 Гц, 1Н), 3.86 - 3.78 (т, 1Н), 2.42 - 2.32 (т, 1Н), 2.30 - 2.22 (т, 1Н), 1.671.56 (т, 2Н), 1.29 - 1.13 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.27 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 504.2 (М+Н)+
84 5-[({1-[2-Фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2{1-[(3S)- Й ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9.02 (s, 1Н), 7.95 (s, 1H), 7.75 - 7.52 (m, 6H), 7.43 7.28 (m, 1H), 5.03 -4.91 (m, 1H), 4.01 -3.92 (m, 2H), 3.92
- 185 039447
тетрагидрофуран-3 ил]-1Н-пиразол-4ил}бензойная кислота - 3.85 (т, 1Н), 3.85 - 3.78 (т, 1Н), 2.41 -2.31 (т, 1Н), 2.31 -2.20 (т, 1Н), 1.65 - 1.57 (т, 2Н), 1.23 - 1.18 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D): Rt=l .91 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z=504 (М+Н)+.
85 НзС%М'Х ΐ Lf щс F 3-Фтор-2-[1- (пропан-2-ил)-1Нпиразол-4-ил]-5[({1-[4- (трифторметил)фен ил] циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 13.16 (s, 1Н), 9.59 (s, 1Н), 7.87 - 7.82 (т, 1Н), 7.81 - 7.67 (т, ЗН), 7.66 - 7.56 (т, ЗН), 7.47 (s, 1Н), 4.53 (hept, J = 6.6 Гц, 1Н), 1.59 - 1.53 (т, 2Н), 1.43 (d, J = 6.7 Гц, 6Н), 1.26 - 1.20 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 5.08 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 476.05 (М+Н)+.
86 H3C N^, F anXLi ___f н,° он H △ 3-Фтор-2-[1- (пропан-2-ил)-1Нпиразол-4-ил]-5- [({Г[4- (трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 13.13 (s, 1Н), 9.50 (s, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.76 (d, J = 13.2 Гц, 1Н), 7.63 (s, Ш), 7.60 - 7.43 (т, ЗН), 7.35 (d, J = 8.1 Гц, 2Н), 4.62 -4.42 (т, 1Н), 1.58 - 1.49 (т, 2Н), 1.43 (d, J = 6.6 Гц, 6Н), 1.24-1.13 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 5.08 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 492 (М+Н)+.
87 НзС F ' w 3-Фтор-5-({[1-(2фтор-4метилфенил)цикло пропил] карбонил } а мино)-2-[1(пропан-2-ил)-1Нпиразол-4ил]бензойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 13.11 (s, 1Н), 9.09 (s, Ш), 7.88 - 7.79 (m, Ш), 7.74 (dd, J = 12.9, 2.1 Гц, 1Н), 7.61 (d, 4=1.6Гц, 1Н), 7.45 (s, 1Н), 7.37 - 7.26 (т, 1Н), 7.06 - 7.00 (т, 2Н), 4.52 (hept, J = 6.6 Гц, 1Н), 2.33 (s, ЗН), 1.61 - 1.50 (т, 2Н), 1.42 (d, J = 6.7 Гц, 6Н), 1.17-1.06 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 3.47 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 440.2 (М+Н)+.
- 186 039447
88 нзС f F Ά' 3-Фтор-5-[({1-[2фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2[1-(пропан-2-ил)1Н-пиразол-4ил]бензойная кислота ‘Н ЯМР (250 МГц, дмсо-аб) δ [м.д.] 13.14 (s, 1Н), 9.24 (s, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.80 - 7.65 (т, ЗН), 7.65 - 7.57 (m, 2Н), 7.47 (s, 1Н), 4.53 (hept, J = 6.6 Гц, 1Н), 1.70 - 1.60 (m, 2Н), 1.43 (d, J = 6.6 Гц, 6Н), 1.29 1.22 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 5.08 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 494.05 (М+Н)+.
89 H3C F PQ1 /. 0 J= h3c αί fl ιίΎ °vUNW F Jh η Δ T 3-Фтор-5-[({1-[2фтор-4- (трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]-2[1-(пропан-2-ил)1Н-пиразол-4ил]бензойная кислота ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-Й6) δ [м.д.] 13.14 (s, 1Н), 9.21 (s, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.73 (dd, J = 12.9, 2.1 Гц, 1Н), 7.65 - 7.56 (m, 2Н), 7.46 (s, 1Н), 7.39 (d, J = 10.7 Гц, 1Н), 7.25 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 4.61 -4.43 (т, 1Н), 1.67 - 1.59 (т, 2Н), 1.43 (d, J = 6.7 Гц, 6Н), 1.25 - 1.18 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 5.05 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 510 (М+Н)+.
90 H3C F F LA 2-(4-т/?ет-Бутил1Н-имидазол-1-ил)3-фтор-5-[({1-[2фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.57 (s, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 8.05 (dd, J = 12.2, 2.3 Гц, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.76 - 7.66 (m, 2Н), 7.65 - 7.58 (т, 1Н), 7.33 (s, 1Н), 1.75 - 1.64 (т, 2Н), 1.33 - 1.29 (т, 2Н), 1.28 (s, 9Н) ЖХМС (Аналитический метод D): Rt = 4.14 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 508.05 (М+Н)+.
91 НзД χΝ^ F 2-(4-т/?ет-Бутил1Н-имидазол-1-ил)3-фтор-5-[({1-[2фтор-4- (трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.63 (s, 1Н), 9.23 (s, 1Н), 8.17 - 8.08 (m, 2Н), 7.70 - 7.56 (т, 2Н), 7.40 (dd, J = 10.4, 1.8 Гц, 1Н), 7.27 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 1.73 - 1.62 (т, 2Н), 1.33 (s, 9Н), 1.30 - 1.22 (т, 2Н) ЖХМС (Аналитический метод D): Rt = 4.27 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 524.15
- 187 039447
(М+Н)+.
92 СНз 3-Фтор-5-[({1-[2фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2(1-изобутил-1Нпиразол-4ил)бензойная кислота 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 0.84 (й, 6Н), 1.23 1.26 (m, 2Н), 1.63 - 1.66 (т, 2Н), 2.05 -2.14 (m, 1Н), 3.92 (й, 2Н), 7.44 (s, 1Н), 7.60 7.62 (m, 2Н), 7.68 - 7.78 (т, 4Н), 9.26 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.32 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 508 (М+Н)+.
93 НзС ,N^ F F H3C-)—N \ 1 L-F H3c ° ifV^ S н △ T 2-(1-77фет-Бутил1Н-пиразол-4-ил)3-фтор-5-[({ 1-[2фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 1.23 - 1.26 (m, 2Н), 1.53 (s, 9Н), 1.63 - 1.66 (т, 2Н), 7.48 (s, 1Н), 7.60 - 7.75 (т, 5Н), 7.87 (s, 1Н), 9.24 (s, 1Н). ЖХМС (Метод 1): Rt = 1.32 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 508 (М+Н)+.
94 F OH Η Δ T 2-[6- (Дифторметил)пир идин-3-ил]-3-фтор5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 13.11 (s, 1Н), 9.45 (s, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 8.02 - 7.86 (т, ЗН), 7.80 - 7.57 (т, 4Н), 7.01 (t, J = 55.0 Гц, 1Н), 1.75 1.64 (т, 2Н), 1.36 - 1.19 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.79 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 513.0 (М+Н)+.
95 F 0Awv 2-[6- (Дифторметил)пир идин-3-ил]-3-фтор5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д ] 13.05 (s, 1Н), 9.42 (s, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 8.02 - 7.87 (т, ЗН), 7.75 (й, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.62 (t, J = 8.6 Гц, 1Н), 7.40 (й, J = 10.3 Гц, 1Н), 7.27 (й, J = 8.6 Гц, 1Н), 7.01 (t, J = 55.0 Гц, 1Н), 1.70 - 1.61 (т, 2Н), 1.30 - 1.20 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.88 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 529.0 (М+Н)+.
96 F F F F XXmX Jh 2 J 2-[6-(1,1- Дифторпропил)пир идин-3-ил]-3-фтор5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фен 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.44 (s, 1Н), 8.53 (s, 1Н), 7.95 - 7.87 (т, ЗН), 7.73 - 7.60 (т, 4Н), 2.40 - 2.34 (т, 2Н), 1.70 - 1.67 (т, 2Н), 1.31
- 188 039447
ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота - 1.26 (m, 2Н), 0.94 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.80 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 541.20 (М+Н)+.
97 НзС^х I он н △ Т 2-[6-(1,1- Дифторпропил)пир идин-3-ил]-3-фтор5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил] циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 9.37 (s, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 7.92 - 7.83 (т, ЗН), 7.68 (4, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.57 (t, J = 8.5 Гц, 1Н), 7.36 (a, J = 9.9 Гц, 1Н), 7.23 (a, J = 8.4 Гц, 1Н), 2.40 -2.20 (т, 2Н), 1.63 - 1.55 (т, 2Н), 1.24 - 1.17 (т, 2Н), 0.90 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.85 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 557.15 (М+Н)+.
98 6-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)2-фтор-3-[({ 1-[2фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 13.75 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.79 - 7.53 (m, 4Н), 7.44 - 7.24 (т, 2Н), 4.86 (т, 1Н), 2.44 - 2.35 (т, 4Н), 1.88 - 1.73 (т, 2Н), 1.65 - 1.55 (т, 2Н), 1.29 - 1.18 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.63 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 506.0 (М+Н)+.
99 X/* 6-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)2-фтор-3-[({ 1-[2фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 13.74 (s, 1Н), 8.76 (s, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.69 - 7.56 (m, 2Н), 7.47 - 7.34 (т, 2Н), 7.33 - 7.21 (т, 2Н), 4.93 4.77 (т, 1Н), 2.45 - 2.33 (т, 4Н), 1.89 - 1.73 (т, 2Н), 1.62 - 1.52 (т, 2Н), 1.26 - 1.13 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.68 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 522.4 (М+Н)+.
100 л ,Ν=η Cl F <Xn \ 1 >F w 3-Хлор-2-(1- циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-5- [({1-[2-фтор-4- (трифторметил)фен ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 9.21 (s, 1Н), 7.91 (4, J = 2.1 Гц, 1Н), 7.83 (s, 1Н), 7.74 - 7.56 (m, 4Н), 7.42 (s, 1Н), 4.84 (т, 1Н), 2.47-2.29
- 189 039447
ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота (m, 4Н), 1.92 - 1.70 (m, 2Н), 1.69 - 1.60 (m, 2Н), 1.33 1.17 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.88 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 522.0/ 524.0 (М+Н)+.
101 J IZ >=° о 'Λ 3-Хлор-2-(1- циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-5[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 9.18 (s, 1Н), 7.92 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.83 (т, 1Н), 7.73 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.64 7.54 (т, 1Н), 7.46 - 7.33 (т, 2Н), 7.29 - 7.19 (т, 1Н), 4.84 (т, 1Н), 2.48 - 2.30 (т, 4Н), 1.86 - 1.69 (т, 2Н), 1.66 1.57 (т, 2Н), 1.26 - 1.15 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.94 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 538.0/540.0 (М+Н)+.
102 w OH H △ F 3-Хлор-2-[6(дифторметил)пири дин-3-ил]-5-[({1-[2фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 13.11 (s, 1Н), 9.40 (s, Ш), 8.47 (d, J = 1.8 Гц, Ш), 8.12 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 8.11 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.84 (dd, J = 8.0, 2.1 Гц, 1Н), 7.76 - 7.66 (т, ЗН), 7.64 - 7.60 (т, 1Н), 7.01 (t, J = 55.0 Гц, 1Н), 1.69 1.64 (т, 2Н), 1.31 - 1.23 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.94 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 529.1/531.1 (М+Н)+.
103 F 3-Хлор-2-[6(дифторметил)пири дин-3-ил]-5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 13.09 (s, 1Н), 9.37 (s, 1Н), 8.47 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 8.13 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 8.11 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.84 (dd, J = 8.0, 2.1 Гц, 1Н), 7.74 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.61 (dd, J= 8.6, 8.6 Гц, 1Н), 7.40 (dd, J= 10.3, 1.8 Гц, 1Н), 7.29 - 7.22 (т, 1Н), 7.01 (t, J = 55.0 Гц, 1Н), 1.67 - 1.60 (т, 2Н), 1.26 1.19 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 4.01 мин, МС
- 190 039447
(ЭРИ положит.): m/z = 545.1/547.1 (М+Н)+.
104 Π Π °C 0 о ΙΖ ./=° И τι 3-Хлор-5-[({1-[2фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2[6- (трифторметил)пир идин-3ил]бензойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.43 (s, 1Н), 8.60 8.57 (т, 1Н), 8.17 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 8.14 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 7.99 - 7.92 (т, 2Н), 7.75 - 7.66 (т, 2Н), 7.65 - 7.60 (т, 1Н), 1.81 - 1.62 (т, 2Н), 1.40 -1.17 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 4.16 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 547.0/ 548.9 (М+Н)+.
105 НзСХуч. Cl F F он Η Δ T 3-Хлор-2-[6-(1,1дифторпропил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 13.09 (s, 1Н), 9.39 (s, 1Н), 8.46 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 8.14 - 8.07 (m, 2Н), 7.81 (dd, J = 8.1, 2.1 Гц, 1Н), 7.74 - 7.66 (т, ЗН), 7.65 - 7.57 (т, 1Н), 2.35 (tq, J = 15.2, 7.4 Гц, 2Н), 1.71 - 1.64 (т, 2Н), 1.32 1.23 (т, 2Н), 0.93 (t, J = 7.5 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 4.25 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 557.1/559.1 (М+Н)+.
106 F F C| он Η Δ T 3-Хлор-2-[6-(1,1дифторпропил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 13.09 (s, 1Н), 9.36 (s, 1Н), 8.45 (d, J = 1.7 Гц, 1Н), 8.13 - 8.09 (m, 2Н), 7.81 (dd, J = 8.1, 2.2 Гц, 1Н), 7.71 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.61 (dd, J = 8.6, 8.6 Гц, 1Н), 7.40 (dd, J = 10.4, 1.7 Гц, 1Н), 7.26 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 2.35 (tq, J = 15.2, 7.4 Гц, 2Н), 1.67 - 1.61 (т, 2Н), 1.29 - 1.19 (т, 2Н), 0.93 (t, J = 7.5 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 4.31 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 573.1/575.1 (М+Н)+.
107 Λ ,Ν=η CH, F Δ—N T 1 PF w 2-(1-Циклобутил- 1Н-пиразол-4-ил)- 5-[({1-[2-фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 12.59 (s, 1Н), 9.02 (s, 1Н), 7.77 - 7.64 (т, ЗН), 7.64 - 7.52 (т, ЗН), 7.34 (т, 1Н), 4.83 (т, 1Н), 2.47 - 2.34 (т,
- 191 039447
рбонил)амино]-3метилбензойная кислота 4Н), 2.13 (s, ЗН), 1.87 - 1.72 (m, 2Н), 1.67 - 1.59 (m, 2Н), 1.26 - 1.17 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.71 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 502.45 (М+Н)+.
108 Ν=η СН3 2-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]-3метилбензойная кислота ’Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-б/б) δ [м.д.] 12.53 (s, 1Н), 8.98 (s, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.67 - 7.52 (т, ЗН), 7.45 - 7.31 (т, 2Н), 7.25 (d, J= 8.7 Гц, 1Н), 4.91 4.75 (т, 1Н), 2.46 - 2.34 (т, 4Н), 2.13 (s, ЗН), 1.87 - 1.71 (т, 2Н), 1.64 - 1.54 (т, 2Н), 1.23 - 1.12 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.69 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 518.05 (М+Н)+.
109 F Χή о рЛ Ση η Δ Т 2-[6- (Дифторметил)пир идин-3-ил]-5-[({ Г [2-фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-3метилбензойная кислота ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-Й6) δ [м.д.] 12.79 (s, 1Н), 9.18 (s, 1Н), 8.42 (s, 1Н), 7.94 (s, 1Н), 7.82 - 7.57 (m, 6Н), 7.00 (t, J = 55.1 Гц, 1Н), 1.98 (s, ЗН), 1.72 - 1.58 (т, 2Н), 1.31 - 1.20 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.75 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 509.0 (М+Н)+.
110 .¾ 5“0 χ СЛ ° LL 2-[6- (Дифторметил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1[2-фтор-4- (трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]-3метилбензойная кислота 'Н ЯМР (250 МГц, ДMCO-d6) δ [м.д.] 12.69 (s, 1Н), 9.15 (s, 1Н), 8.42 (s, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.87 - 7.55 (m, 4Н), 7.45 6.75 (т, ЗН), 1.98 (s, ЗН), 1.72 - 1.50 (т, 2Н), 1.31 - 1.12 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.77 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 525.0 (М+Н)+.
111 Π Π ΟΥ W 1 Η-ο \—/ ζζ )=ο ^~ο π τι 5-[({1-[2-Фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-3метил-2-[6(трифторметил)пир идин-3- ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 9.20 (s, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.96 - 7.83 (m, 2Н), 7.79 - 7.65 (т, ЗН), 7.62 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 1.98 (s, ЗН), 1.70 - 1.62 (т, 2Н), 1.30 - 1.21 (т, 2Н).
- 192039447
ил]бензойная кислота ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.68 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 527.2 (М+Н)+.
112 F F ИзОку-у CH3 F F Jh η Δ T 2-[6-(1,1- Дифторпропил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1[2-φτορ-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-3метилбензойная кислота ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.16 (s, 1Н), 8.40 (s, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.77 - 7.57 (m, 6Н), 2.42 - 2.28 (т, 2Н), 1.98 (s, ЗН), 1.70 - 1.61 (т, 2Н), 1.29 - 1.19 (т, 2Н), 0.94 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.75 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 537.25 (М+Н)+
113 ?Нз он н Δ Т 2-[6-(1,1- Дифторпропил)пир идин-3-ил]-5-[({ 1[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил] карбонил)амино]-3метилбензойная кислота 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.14 (s, 1Н), 8.40 (s, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.79 - 7.55 (m, 4Н), 7.39 (d, J = 10.1 Гц, 1Н), 7.26 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 2.41 -2.26 (т, 2Н), 1.98 (s, ЗН), 1.66 - 1.56 (т, 2Н), 1.28 -1.16 (т, 2Н), 0.94 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.80 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 553.25 (М+Н)+
114 «Tv# 5-[({1-[2-Фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2(1-пропил-1Нпиразол-4ил)бензойная кислота ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.89 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 7.84 (s, Ш), 7.77 - 7.55 (m, 5Н), 7.53 (s, 1Н), 7.36 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 4.05 (t, J = 6.8 Гц, 2Н), 1.88 - 1.69 (т, 2Н), 1.69 - 1.58 (т, 2Н), 1.31 1.11 (т, 2Н), 0.84 (t, J = 7.3 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.51 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 476.05 (М+Н)+
115 ζ Χ \/ ζζ у° ν° 5-[({1-[2-Фтор-4- (трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]-2(1-пропил-1Нпиразол-4ил)бензойная кислота ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.91 (s, 1Н), 9.05 (s, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.74 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.65 - 7.56 (т, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.43 - 7.32 (т, 2Н), 7.25 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 4.06 (t, J = 6.9 Гц, 2Н),
- 193 039447
1.79 (h, J = 7.1 Гц, 2Н), 1.64 1.57 (m, 2Н), 1.22 - 1.13 (т, 2Н), 0.85 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.49 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 492.1 (М+Н)+
116 нзсЧ wA ? ΓΥ C H3°JY/JU Хн Η Δ J 5-({[1-(2,4Дифторфенил)цикл опропил]карбонил} амино)-2-(1изобутил-1Нпиразол-4ил)бензойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 12.90 (s, 1Н), 8.95 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.75 (a, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.67 (44, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.55 - 7.47 (т, 2Н), 7.34 (a, J = 8.5 Гц, Ш), 7.28 - 7.20 (т, 1Н), 7.13 7.05 (т, 1Н), 3.90 (a, J = 7.2 Гц, 2Н), 2.15 - 2.04 (т, 1Н), 1.62 - 1.51 (т, 2Н), 1.19 1.07 (т, 2Н), 0.85 (4, J = 6.7 Гц, 6Н) ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 3.31 мин; МС (ЭРИ) m/z = 440.3 (М+Н)+.
117 I о Ί ХР 1 \7 ΙΖ Vo m -О о 5-({[1-(4-Хлор-2фторфенил)циклоп ропил]карбонил}ам ино)-2-(1-изобутил1Н-пиразол-4ил)бензойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ [м.д.] 12.89 (s, 1Н), 9.00 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.74 (4, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.67 (44, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.52 (s, 1Н), 7.51 - 7.46 (т, 1Н), 7.43 (44, J = 10.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.34 (4, J = 8.5 Гц, 1Н), 7.30 (44, J = 8.3, 2.0 Гц, 1Н), 3.90 (4, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.18 - 2.01 (т, 1Н), 1.66 - 1.48 (т, 2Н), 1.21 1.06 (т, 2Н), 0.85 (4, J = 6.7 Гц, 6Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 3.54 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 456.3 (М+Н)+.
118 н 0 АЧ-СНз сн3ХХ1 SO Хн Η Δ У 5-({[1-(2-Фтор-4метилфенил)цикло пропил] карбонил } а мино)-2-(1изобутил-1Нпиразол-4ил)бензойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ [м.д.] 12.89 (s, 1Н), 8.89 (s, 1Н), 7.79 (s, 1Н), 7.75 (4, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.67 (44, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.51 (s, 1Н), 7.37 - 7.29 (m, 2Н), 7.06 - 6.99 (т, 2Н), 3.90 (4, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.33 (s, ЗН), 2.15 - 2.03 (т, 1Н), 1.60 - 1.48 (т, 2Н), 1.17 - 1.02 (т, 2Н), 0.84 (4, J = 6.7
- 194 039447
Гц, 6Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 3.47 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 436.3 (М+Н)+.
119 Αχ А / О pYr \х °ααγνααα он Η Δ J 2-[1- (Циклобутилметил) -1Н-пиразол-4-ил]5-[({1-[2-φτορ-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота Υ ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.94 (s, 1Н), 9.09 (s, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.78 - 7.56 (m, 5Н), 7.52 (s, 1Н), 7.36 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 4.12 (d, J = 7.2 Гц, 2Н), 2.86 - 2.65 (т, 1Н), 2.09 - 1.91 (т, 2Н), 1.91 1.69 (т, 4Н), 1.69 - 1.56 (т, 2Н), 1.31 - 1.14 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 4.64 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 502.1 (М+Н)+.
120 Α 0 X \__( ГХ ΖΖ /° Ή “О А° “П И 2-[1- (Циклобутилметил) -1Н-пиразол-4-ил]5-[({ 1-[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.86 (s, 1Н), 9.05 (s, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.78 - 7.56 (т, ЗН), 7.52 (s, 1Н), 7.37 (т, 2Н), 7.24 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 4.12 (d, J = 7.2 Гц, 2Н), 2.82 2.68 (т, Ш), 2.05 - 1.93 (т, 2Н), 1.90 - 1.74 (т, 4Н), 1.64 - 1.57 (т, 2Н), 1.24 - 1.13 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.67 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 518.05 (М+Н)+.
121 ΓΝ_νΎ pF CdXV F OH Η △ Υ 2-( 1 -Циклопентил1Н-пиразол-4-ил)5-[({1-[2-фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота Υ ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9.04 (s, 1Н), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 3H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 2.14 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 4H), 1.26 - 1.16 (m, 2H). ЖХМС (Аналитический метод D): Rt=2.13 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z=502 (М+Н)+.
- 195 039447
122 %ххл он ' хАр 2-(1-Циклогексил1Н-пиразол-4-ил)5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота Й ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 12.93 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 7.73 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.72 - 7.64 (т, ЗН), 7.63 - 7.58 (т, 1Н), 7.52 (s, 1Н), 7.38 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 4.12 (т, 1Н), 2.06 - 1.99 (m, 2Н), 1.86 - 1.77 (m, 2Н), 1.76 - 1.61 (m, 5Н), 1.46 1.34 (m, 2Н), 1.29 - 1.16 (т, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.59 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 516.15 (М+Н)+.
123 ο=ς ζι Ο ζ ο 'ζ ό 2-(1-Циклогексил1Н-пиразол-4-ил)5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота Й ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 12.93 (s, 1Н), 9.04 (s, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 7.74 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.67 (dd, J= 8.5, 2.2 Гц, 1Н), 7.63 - 7.57 (т, 1Н), 7.52 (s, 1Н), 7.41 - 7.35 (т, 2Н), 7.28 - 7.22 (т, 1Н), 4.12 (т, 1Н), 2.07 - 1.99 (т, 2Н), 1.87 - 1.77 (т, 2Н), 1.76 - 1.63 (т, ЗН), 1.63 - 1.58 (т, 2Н), 1.47 - 1.34 (т, 2Н), 1.27 -1.14 (т, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.65 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 532.10 (М+Н)+.
124 j он н △ f.F γ 2-(1-Циклопропил1Н-пиразол-4-ил)5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 12.94 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.78 - 7.57 (m, 5Н), 7.50 (s, 1Н), 7.36 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 3.73 (т, 1Н), 1.66 - 1.61 (т, 2Н), 1.26 1.19 (т, 2Н), 1.08 - 1.02 (т, 2Н), 0.99 - 0.94 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод A) Rt = 4.24 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 474.05 (М+Н)+.
125 >-Λ АдХЛэ Ан н △ φ Tf 2-(1-Циклопропил1Н-пиразол-4-ил)- 5-[({1-[2-фтор-4- (трифторметокси)ф енил]циклопропил} ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 12.94 (s, 1Н), 9.05 (s, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.75 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.60 (т, 1Н), 7.50
- 196 039447
карбонил)амино]бе нзойная кислота (s, 1Н), 7.41 - 7.34 (m, 2Н), 7.24 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 3.73 (т, 1Н), 1.64 - 1.57 (m, 2Н), 1.22 - 1.16 (m, 2Н), 1.08 1.02 (m, 2Н), 0.99 - 0.94 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.30 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 490.05 (М+Н)+.
126 I У <6 CCUUCi F OH Η Δ J 2-[l- (Циклопропилмети л)-1Н-пиразол-4ил]-3-фтор-5-[({ 1[2-фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 13.16 (s, 1Н), 9.24 (s, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.82 - 7.55 (m, 5Н), 7.47 (s, 1Н), 4.00 (d, J = 6.6 Гц, 2Н), 1.72 - 1.58 (т, 2Н), 1.38 - 1.14 (т, ЗН), 0.62 - 0.45 (т, 2Н), 0.42 - 0.28 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 5.04 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 506.1 (М+Н)+.
127 *Ц F /—N Jl 1 _____ Q p <г Τη η Δ J 2-[1- (Циклопропилмети л)-1Н-пиразол-4ил]-3-фтор-5-[({ 1[2-фтор-4- (трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 13.11 (s, 1Н), 9.21 (s, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.74 (d, J = 13.2 Гц, 1Н), 7.67 - 7.54 (т, 2Н), 7.47 (s, 1Н), 7.39 (d, J = 10.3 Гц, 1Н), 7.25 (d, J = 7.4 Гц, 1Н), 4.00 (d, J = 6.7 Гц, 2Н), 1.71 - 1.56 (т, 2Н), 1.30 -1.14 (т, ЗН), 0.60 - 0.47 (т, 2Н), 0.42 - 0.28 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 5.05 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 522.1 (М+Н)+
128 I “o o p 0 iz Цо 3-Фтор-5-[({1-[2фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2(6-метилпиридин-Зил)бензойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.34 (s, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 7.79 (d, J = 13.8 Гц, 2Н), 7.74 _ 7.64 (m, 2Н), 7.61 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.9 Гц, 1Н), 7.26 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 2.50 (s, ЗН), 1.69 - 1.61 (т, 2Н), 1.30 - 1.21 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D): Rt = 2.07 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 477 (М+Н)+.
- 197 039447
129 F OH Η Δ J 2-(4-Циклобутил1Н-пиразол-1-ил)5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, дмсо-аб) δ [м.д.] 12.83 (s, 1Н), 9.20 (s, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.83 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 7.79 (dd, J= 8.7, 2.4 Гц, 1Н), 7.74 - 7.65 (т, 2Н), 7.63 - 7.57 (т, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.44 (d, J = 8.7 Гц, 1Н), 3.40 (т, 1Н), 2.32 - 2.23 (m, 2Н), 2.09 - 1.99 (m, 2Н), 1.98 - 1.78 (m, 2Н), 1.71 1.59 (m, 2Н), 1.30 - 1.18 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 3.87 мин; m/z (ЭРИ положит.) = 488.3 (М+Н)+.
130 2-(4-Циклобутил1Н-пиразол-1-ил)5-[({ 1-[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ 12.83 (s, 1Н), 9.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 2.5 Гц, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 3.47 3.37 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.30 - 1.11 (m, 2H). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 3.94 мин; m/z (ЭРИ положит.) = 504.3 (M+H)+.
131 2-{1-[(28)-Бутан-2ил]-1Н-пиразол-4ил}-5-[({ 1-[2-фтор4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота ’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.93 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.74 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.73 - 7.65 (т, ЗН), 7.63 - 7.57 (т, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.37 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 4.29-4.19 (т, 1Н), 1.87 - 1.69 (т, 2Н), 1.68 - 1.60 (т, 2Н), 1.42 (d, J = 6.7 Гц, ЗН), 1.27 - 1.18 (т, 2Н), 0.74 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.43 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 490.1 (М+Н)+.
- 198 039447
132 у zz IX/0 у 2-{1-[(28)-Бутан-2ил]-1Н-пиразол-4ил}-5-[({ 1-[2-фтор- 4- (трифторметокси)ф енил] циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 12.92 (s, 1Н), 9.04 (s, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.74 (a, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.67 (аа, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.64 - 7.57 (т, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.42 - 7.34 (m, 2Н), 7.28 - 7.21 (m, 1Н), 4.32-4.18 (m, 1Н), 1.86 1.67 (m, 2Н), 1.66 - 1.56 (т, 2Н), 1.42 (a, J = 6.7 Гц, ЗН), 1.24-1.14 (m, 2Н), 0.74 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.49 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 506.10 (М+Н)+.
133 НХУ X НзС' %Χ1ΝχΜ F 2-{ 1-[(2К)-Бутан-2ил]-1Н-пиразол-4ил}-5-[({ 1-[2-фтор- 4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 9.03 (s, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.72 (4, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.66 (аа, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.62 - 7.56 (m, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.40 - 7.34 (т, 2Н), 7.26 -7.21 (т, 1Н), 4.30-4.16 (т, 1Н), 1.85 - 1.64 (т, 2Н), 1.64 - 1.54 (т, 2Н), 1.41 (4, J = 6.7 Гц, ЗН), 1.22-1.14 (т, 2Н), 0.73 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.62 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 490.2 (М+Н)+.
134 ZA-u. о=\ ZI О V' ч, z т 2-{ 1-[(2К)-Бутан-2ил]-1Н-пиразол-4ил}-5-[({ 1-[2-фтор- 4- (трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ [м.д.] 9.07 (s, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.74 - 7.62 (m, 4Н), 7.62 - 7.57 (т, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.36 (a, J = 8.5 Гц, 1Н), 4.27 4.18 (т, 1Н), 1.85 - 1.66 (т, 2Н), 1.66 - 1.59 (т, 2Н), 1.41 (4, J = 6.7 Гц, ЗН), 1.24 - 1.18 (т, 2Н), 0.73 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.69 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 506.2 (М+Н)+.
135 XX 2-{1-[(28)-Бутан-2ил]-1Н-пиразол-4ил}-3-фтор-5-[({ 1[2-фтор-4- 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-аб) δ 9.25 (s, 1Н), 7.82 (s, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 3H), 7.64 7.59 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 4.36
- 199 039447
(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота -4.20 (т, 1Н), 1.85 - 1.71 (т, 2Н), 1.69 - 1.63 (m, 2Н), 1.42 (d, J = 6.7 Гц, ЗН), 1.29 - 1.22 (m, 2Н), 0.72 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.76 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 508.1 (М+Н)+
136 AW 2-{ 1-[(2К)-Бутан-2ил]-1Н-пиразол-4ил}-3-фтор-5-[({ 1[2-фтор-4(трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-йб) δ 9.25 (s, 1Н), 7.82 (s, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 3H), 7.647.59 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 4.36 -4.20 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.7 Гц, ЗН), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.76 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 508.1 (М+Н)+.
137 F Η3Ο~Ν J! О F Ала·· 3-Фтор-5-[({1-[2- фтор-4- (трифторметокси)ф енил]циклопропил} карбонил)амино]-2(1-метил-1Нпиразол-4ил)бензойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 13.14 (s, 1Н), 9.22 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.73 (d, J = 12.7 Гц, 1Н), 7.63 - 7.58 (т, 2Н), 7.44 (s, 1Н), 7.39 (d, J = 10.4 Гц, 1Н), 7.25 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 3.86 (s, ЗН), 1.65 1.60 (т, 2Н), 1.25 - 1.18 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D): Rt = 5.25 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 482.1 (М+Н)+.
138 ΛΙ XF НзС LxLaJCi F OH Η △ p 2-(1-Этил-1Н- пиразол-4-ил)-3фтор-5-[({ 1-[2фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]бенз ойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б/6) δ [м.д.] 13.15 (s, 1Н), 9.24 (s, Ш), 7.84 (s, Ш), 7.76 - 7.66 (т, ЗН), 7.63 - 7.59 (т, 2Н), 7.46 (s, 1Н), 4.16 (q, J = 7.3 Гц, 2Н), 1.68 - 1.63 (т, 2Н), 1.39 (t, J = 7.3 Гц, ЗН), 1.28 1.23 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D): Rt = 5.24 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 480.1 (М+Н)+.
-200039447
139 F нзс Αη fl гу YF iH η Δ τ 2-(1-Этил-1Нпиразол-4-ил)-3фтор-5-[({1-[2фтор-4- (трифторметокси)ф енил] циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота А ЯМР (500 МГц, ДМСО-с/б) δ [м.д.] 13.13 (s, 1Н), 9.21 (s, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.73 (d, J = 12.8 Гц, 1Н), 7.63 - 7.58 (т, 2Н), 7.46 (s, 1Н), 7.39 (d, J = 10.3 Гц, 1Н), 7.25 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 4.15 (q, J = 7.3 Гц, 2Н), 1.65 - 1.60 (m, 2Н), 1.38 (t, J = 7.3 Гц, ЗН), 1.23 - 1.19 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D): Rt = 5.30 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 496.1 (М+Н)+.
140 H3C W F 5-({[1-(4-Хлор-2фторфенил)циклоп ропил]карбонил}ам ино)-3-фтор-2-(1изопропил-1Нпиразол-4ил)бензойная кислота 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-Й6) δ [м.д.] 9.16 (s, 1Н), 7.85 (d, J = 1.4 Гц, 1Н), 7.73 (dd, J = 12.9, 2.1 Гц, 1Н), 7.60 (d, 1Н), 7.54 - 7.38 (т, ЗН), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.8 Гц, 1Н), 4.53 (hept, J = 13.3, 6.8 Гц, 1Н), 1.62 - 1.58 (т, 2Н), 1.43 (d, J = 6.7 Гц, 6Н), 1.20 - 1.16 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D): Rt = 5.37 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 460.05 (М+Н)+.
141 Aw Ϊη h △ 2-(1-Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)3-фтор-5-{[(1фенилциклопропил )карбонил]амино}б ензойная кислота А ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ 9.46 (s, IH), 7.88 (s, IH), 7.76 (dd, J = 12.7, 1.9 Гц, IH), 7.67 - 7.60 (m, IH), 7.49 (s, IH), 7.42 - 7.34 (m, 4H), 7.32 -7.26 (m, IH), 4.95 - 4.70 (m, IH), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 2.42 -2.33 (m, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.17 -1.01 (m, 2H). ЖХМС (Аналитический метод D): Rt = 3.38 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z= 420.3 (М+Н)+.
142 7 IZ / ° о 5-({[1-(4- Хлорбензил)циклоп ропил]карбонил}ам ино)-2-(1циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-3фторбензойная кислота 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОd6) δ 9.61 (s, IH), 7.88 (s, IH), 7.72 (dd, J = 12.7, 2.0 Гц, IH), 7.64 (d, J = 1.7 Гц, IH), 7.49 (s, IH), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 4.99-4.71 (m, IH), 3.09 (s, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.42 -2.33 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m,
2H), 1.28 - 1.15 (m, 2H), 0.92 - 0.78 (m, 2H). ЖХМС (Аналитический метод D): Rt = 3.61 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z= 468.2 (М+Н)+.
143 hWx1 0 А/ аа OH H △ F 3-Фтор-5-[({1-[2фтор-4- (трифторметил)фен ил]циклопропил}ка рбонил)амино]-2(1-метил-1Нпиразол-4ил)бензойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 13.16 (s, 1Н), 9.25 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.76 - 7.66 (т, ЗН), 7.63 - 7.59 (т, 2Н), 7.44 (s, 1Н), 3.86 (s, ЗН), 1.69 - 1.62 (т, 2Н), 1.28 - 1.22 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D): Rt = 5.20 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 466.1 (М+Н)+.
Пример 144: 2-( 1 -циклобутил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-5-( {[ 1 -(4-метилциклогексил)циклопропил] карбонил}амино)бензойная кислота в виде 8:2 смеси диастереоизомеров
- 201 039447
LiOH (80 мг, 1.90 ммоль) в смеси 2:1 ТГФ/вода (3.9 мл) добавляли к этил 2-(1-циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-3-фтор-5-({[1-(4-метилциклогексил)циклопропил]карбонил}амино)бензоату (в виде 2:1 смеси основной:минорный диастереоизомеров; пром. соед. 251А, 178 мг, 0.38 ммоль) и полученный в результате раствор нагревали до 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и распределяли между EtOAc и 2М водным раствором гидроксида лития. Органический слой промывали 2М водным раствором гидроксида лития, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением указанного в заголовке соединения (в виде 4:1 смеси основной/минорный диастереоизомеров; 66 мг, выход 33%) в виде белого твердого вещества. Стереохимия основного и минорного диастереоизо меров неизвестна.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 13.15 (m, 1H), 9.72 - 9.60 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 4.91 - 4.84 (m, 1H), 2.47 -2.45 (m, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.71 -1.60 (m, 2Н), 1.55 - 1.37 (m, 5Н), 1.34 - 1.22 (m, 2Н), 0.90 (d, J = 7.1 Гц, 5Н), 0.75 0.69 (m, 2H).
ЖХМС (аналитический метод D): Rt = 5.03 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 440.15 (М+Н)+.
Пример 145: 2-(1 -циклобутил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-5-( {[ 1 -(4-метилциклогексил)циклопропил] карбонил}амино)бензойная кислота в виде отдельного неизвестного диастереоизомера
LiOH (80 мг, 1.90 ммоль) в смеси 2:1 ТГФ/вода (3.9 мл) добавляли к этил 2-(1-циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-3-фтор-5-({[1-(4-метилциклогексил)циклопропил]карбонил}амино)бензоату (в виде 2:1 смеси основной:минорный диастереоизомеров; пром. соед. 251А, 178 мг, 0.38 ммоль) и полученный в результате раствор нагревали до 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и распределяли между EtOAc и 2М водным раствором гидроксида лития. Органический слой промывали 2М водным раствором гидроксида лития, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением указанного в заголовке соединения (в виде минорного диастереоизомера из реакционной смеси; 4.7 мг, выход 3%) в виде белого твердого вещества. Стереохимия указанного в заголовке соединения неизвестна.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 13.15 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 12.8, 1.9 Гц, 1Н), 7.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.93 - 4.81 (m, 1H), 2.49 -2.46 (m, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 5H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 1.11 - 1.01 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 4H), 0.85 (d, J = 6.5 Гц, 3Н), 0.72 0.68 (m, 2H).
ЖХМС (аналитический метод D): Rt = 5.05 мин, МС (ЭРИ положит.) m/z = 440.15 (M+H)+.
По аналогии с примером 2 получали следующие примеры, используя соответствующие сложные эфиры в качестве исходных веществ при нагревании реакционных смесей в диапазоне между 40 и 80°С и используя либо ТГФ в воде, либо МеОН в воде в качестве смеси растворителей.
- 202 039447
Прим. Структура Название Аналитические данные
146 О U. о=\ ZI О =/ /=° Г от о Г 5-({[1-(4-Хлор-2фторфенил)циклоп решил] карбонил} а мино)-2-(2циклобутил-1,3тиазол-5ил)бензойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 13.09 (s, 1Н), 9.16 (s, 1Н), 7.90 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.79 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.58 (s, 1Н), 7.52 - 7.46 (т, 1Н), 7.43 (dd, J = 10.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.39 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 7.30 (dd, J = 8.3, 2.0 Гц, 1Н), 3.85 (т, 1Н), 2.39 (m, 2Н), 2.27 (ш, 2Н), 2.08 - 1.95 (т, 1Н), 1.94 - 1.83 (т, 1Н), 1.67 - 1.50 (m, 2Н), 1.25 - 1.10 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 3.79 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 471.2 (М+Н)+
147 □? о ZI Уч z< 'и О Г 2-(2-Циклобутил1,3-тиазол-5-ил)-5({[1-(2-фтор-4метилфенил)цикло пропил]карбонил} амино)бензойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 13.09 (s, 1Н), 9.07 (s, 1Н), 7.91 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.58 (s, 1Н), 7.38 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 7.36 - 7.30 (т, 1Н), 7.05 - 7.03 (т, 1Н), 7.02 (s, 1Н), 3.89 - 3.80 (т, 1Н), 2.45 - 2.35 (т, 2Н), 2.33 (s, ЗН), 2.31 - 2.22 (т, 2Н), 2.08 1.96 (т, 1Н), 1.94 - 1.84 (т, 1Н), 1.61 - 1.49 (т, 2Н), 1.17 - 1.05 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 3.73 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 451.2 (М+Н)+.
- 203 039447
148 2-(2-Циклобутил1,3-тиазол-5-ил)-5[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ [м.д.] 13.10 (s, 1Н), 9.23 (s, 1Н), 7.90 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.73 - 7.65 (m, 2Н), 7.64 7.59 (m, 1Н), 7.58 (s, 1Н), 7.40 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 3.89 - 3.80 (m, 1Н), 2.45 - 2.34 (m, 2Н), 2.32 - 2.21 (m, 2Н), 2.08 1.95 (m, 1Н), 1.94 - 1.83 (т, 1Н), 1.71 - 1.57 (m, 2Н), 1.30 - 1.18 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 3.89 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 505.3 (М+Н)+.
149 Xpup>F 2-(2-Циклобутил1,3-тиазол-5-ил)-5[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]б ензойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-άό) δ [м.д.] 13.10 (s, 1Н), 9.20 (s, 1Н), 7.90 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.63 - 7.57 (m, 2Н), 7.43 7.36 (т, 2Н), 7.27 - 7.22 (т, 1Н), 3.90 - 3.80 (т, 1Н), 2.44 - 2.34 (т, 2Н), 2.33 - 2.21 (т, 2Н), 2.02 (т, 1Н), 1.95 - 1.83 (т, 1Н), 1.69 - 1.55 (т, 2Н), 1.27 - 1.14 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 3.96 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 521.2 (М+Н)+.
150 Y \7 \=o Ή Vj* О c? 2-(1-Циклопропил1Н-пиразол-4-ил)5-({[1-(2-фтор-4метилфенил)цикло пропил]карбонил} амино)бензойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 8.89 (s, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 7.75 (s, 1Н), 7.71 - 7.63 (m, 1Н), 7.49 (s, 1Н), 7.39 7.29 (т, 2Н), 7.08 - 6.98 (т, 2Н), 3.75 - 3.69 (т, 1Н), 2.34 (s, ЗН), 1.57 - 1.51 (т, 2Н), 1.13 - 1.07 (т, 2Н), 1.07 1.02 (т, 2Н), 0.99 - 0.94 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.14 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 420.15 (М+Н)+.
151 1 Χτζ o p H ( -П -П 5-[({1-[2-Фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]- 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.95 (s, 1Н), 9.10 (s, 1Н), 7.87 - 7.84 (m, 1Н), 7.75 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.73 - 7.66
- 204 039447
2-{l-[(l- метилциклопропил )метил]-1Нпиразол-4ил}бензойная кислота (т, ЗН), 7.63 - 7.58 (т, 1Н), 7.55 - 7.51 (т, 1Н), 7.38 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 3.96 (s, 2Н), 1.73 - 1.53 (m, 2Н), 1.31 1.16 (m, 2Н), 0.99 (s, ЗН), 0.70 - 0.56 (m, 2Н), 0.44 - 0.28 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D): Rt = 4.46 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 502.1 (М+Н)+
152 5-[({1-[2-Фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]2-{1-[(1метилциклопропил )метил]-1Нпиразол-4ил}бензойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.99 (s, 1Н), 9.04 (s, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.73 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 7.66 (dd, J= 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.63 - 7.56 (т, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.41 - 7.34 (т, 2Н), 7.26 - 7.21 (т, 1Н), 3.94 (s, 2Н), 1.67 - 1.54 (т, 2Н), 1.28 - 1.12 (т, 2Н), 0.98 (s, ЗН), 0.67 - 0.53 (т, 2Н), 0.44 - 0.28 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D): Rt = 4.51 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 518.1 (М+Н)+
153 Η3θ F c r-Yw 2-[1-(1- Циклопропилэтил) -1Н-пиразол-4-ил]5-[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота в виде 1:1 смеси энантиомеров ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 12.96 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 7.93 (s, 1Н), 7.75 - 7.64 (m, 4Н), 7.60 (d, J = 7.7 Гц, 1Н), 7.54 (s, 1Н), 7.38 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 3.69 - 3.61 (т, 1Н), 1.66 - 1.62 (т, 2Н), 1.51 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.25 - 1.20 (т, ЗН), 0.62 - 0.55 (т, 1Н), 0.48 - 0.42 (т, 1Н), 0.37 0.30 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 4.56 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 502.15 (М+Н)+
154 H3C 2-[1-(1- Циклопропилэтил) -1Н-пиразол-4-ил]5-[({1-[2-фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]б ензойная кислота в ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 12.94 (s, 1Н), 9.04 (s, 1Н), 7.93 (s, 1Н), 7.74 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.60 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 7.54 (s, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 7.37 (s, 1Н), 7.25 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 3.69 - 3.61 (т, 1Н),
-205 039447
виде 1:1 смеси энантиомеров 1.63 - 1.58 (m, 2Н), 1.51 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.27 - 1.20 (т, 1Н), 1.20 - 1.17 (m, 2Н), 0.61 - 0.56 (т, 1Н), 0.49 - 0.41 (т, 1Н), 0.36 - 0.30 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D) Rt = 4.53 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 518.15 (М+Н)+.
155 Ν~ί F H3C /—N \ 5-[({1-[2-Фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]2-[1-(2метоксиэтил)-1Нпиразол-4ил]бензойная кислота ’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.08 (s, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.74 - 7.62 (m, 4Н), 7.59 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.54 (s, Ш), 7.36 (d, J = 8.5 Гц, Ш), 4.24 (t, J = 5.3 Гц, 2Н), 3.69 (t, J= 5.4 Гц, 2Н), 3.23 (s, ЗН), 1.67 - 1.57 (т, 2Н), 1.27 1.15 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 3.24 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 492 (М+Н)+.
156 Άλ? 2-(1-Этил-1Н- пиразол-4-ил)-3фтор-5-({[1-(2фтор-4метилфенил)цикло пропил]карбонил] амино)бензойная кислота 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.09 (s, 1Н), 7.84 7.79 (т, 1Н), 7.71 (dd, J = 12.8, 2.0 Гц, 1Н), 7.60 (d, J = 1.6 Гц, 1Н), 7.47 - 7.41 (т, 1Н), 7.35 - 7.25 (т, 1Н), 7.05 - 7.02 (т, 1Н), 7.02 - 7.00 (т, 1Н), 4.14 (q, J = 7.3 Гц, 2Н), 2.33 (s, ЗН), 1.60 - 1.48 (т, 2Н), 1.37 (t, J = 7.3 Гц, ЗН), 1.16 - 0.97 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.30 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 426.3 (М+Н)+.
157 AW 5-({[1-(4-Хлор-2фторфенил)циклоп ропил]карбонил}а мино)-2-(1-этил1Н-пиразол-4-ил)3-фторбензойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.16 (s, 1Н), 7.85 7.81 (т, 1Н), 7.70 (dd, J = 12.8, 2.0 Гц, 1Н), 7.59 - 7.57 (т, 1Н), 7.50 - 7.45 (т, 1Н), 7.45 _ 7.44 (щ5 щ), 7.42 (dd, J = 10.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.30 (dd, J = 8.3, 2.0 Гц, 1Н), 4.14 (q, J = 7.3 Гц, 2Н), 1.63 - 1.52 (т, 2Н), 1.37 (t, J = 7.3 Гц, ЗН), 1.18 - 1.15 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический
- 206 039447
метод F) Rt = 3.37 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 446.2/448.2 (М+Н)+.
158 X о Y АР к 3-Фтор-5-[({ 1-[2фтор-4- (трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]2-{1-[(1- метилциклопропил )метил]-1Нпиразол-4ил}бензойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 13.13 (s, 1Н), 9.24 (s, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.76 - 7.66 (т, ЗН), 7.61 (й, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.45 (s, 1Н), 3.97 (s, 2Н), 1.74 - 1.57 (т, 2Н), 1.32 1.19 (т, 2Н), 0.97 (s, ЗН), 0.67 - 0.55 (т, 2Н), 0.40 - 0.28 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 3.82 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 520.2 (М+Н)+.
159 Ж// 3-Фтор-5-[({1-[2фтор-4- (трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]2-{1-[(1- метилциклопропил )метил]-1Нпиразол-4ил}бензойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 13.14 (s, 1Н), 9.21 (s, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.73 (йй, J = 12.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.64 - 7.55 (m, 2Н), 7.45 (s, 1Н), 7.41 7.36 (т, 1Н), 7.27 - 7.22 (т, 1Н), 3.97 (s, 2Н), 1.73 - 1.53 (т, 2Н), 1.31 - 1.16 (т, 2Н), 0.97 (s, ЗН), 0.69 - 0.53 (т, 2Н), 0.42 - 0.28 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 3.90 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 536.3 (М+Н)+.
160 У X П П 2-(6-Этилпиридин3-ил)-5-[({ 1-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.88 (s, 1Н), 9.21 (s, 1Н), 8.36 (й, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.97 (й, J = 2.1 Гц, 1Н), 7.81 (йй, J = 8.4, 2.2 Гц, 1Н), 7.74 7.65 (m, 2Н), 7.60 (т, 2Н), 7.30 (й, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.26 (й, J = 8.0 Гц, 1Н), 2.77 (q, J = 7.6 Гц, 2Н), 1.71 - 1.59 (т, 2Н), 1.32 - 1.19 (т, 5Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 2.57 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 473.3 (М+Н)+.
161 2-(6-Этилпиридин3-ил)-5-[({ 1-[2фтор-4- (трифторметокси)ф енил]циклопропил ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.90 (s, 1Н), 9.18 (s, 1Н), 8.41 - 8.30 (m, 1Н), 7.97 (й, J = 2.0 Гц, 1Н), 7.81 (йй, J = 8.4, 2.1 Гц, 1Н), 7.63 - 7.57
- 207 039447
}карбонил)амино]б ензойная кислота (m, 2Н), 7.39 (dd, J = 10.3, 1.8 Гц, 1Н), 7.30 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.28 - 7.21 (m, 2Н), 2.77 (q, J = 7.6 Гц, 2Н), 1.68 - 1.52 (m, 2Н), 1.25 (t, J = 7.6 Гц, ЗН), 1.22 - 1.17 (m, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 2.64 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 489.2 (М+Н)+
162 2-(6-Этилпиридин3-ил)-3-фтор-5[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 13.07 (s, 1Н), 9.39 (s, 1Н), 8.31 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 7.90 - 7.82 (m, 2Н), 7.75 7.67 (т, 2Н), 7.65 - 7.56 (т, 2Н), 7.30 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 2.79 (q, J = 7.6 Гц, 2Н), 1.73 1.62 (т, 2Н), 1.32 - 1.21 (т, 5Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 2.82 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 491.2 (М+Н)+.
163 N-COl iF XhJy F 5-[({1-[2-Фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]2-(1-метил-1Ниндазол-6ил)бензойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.20 (s, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 7.92 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.79 (dd, J = 8.4, 2.3 Гц, 1Н), 7.69 (т, ЗН), 7.63 - 7.58 (т, 1Н), 7.54 - 7.51 (т, 1Н), 7.38 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.01 (dd, J = 8.3, 1.2 Гц, 1Н), 4.04 (s, ЗН), 1.68 - 1.59 (т, 2Н), 1.31 1.06 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.61 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 498.3 (М+Н)+
164 0 F нзс F F 5-[({1-[2-Фтор-4(трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]2-(1-метил-1Ниндазол-6ил)бензойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.76 (s, 1Н), 9.17 (s, 1Н), 8.06 - 8.01 (т, 1Н), 7.94 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.80 (dd, J = 8.4, 2.2 Гц, 1Н), 7.70 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 7.62 (dd, J= 8.5, 8.5 Гц, 1Н), 7.57 - 7.51 (т, 1Н), 7.43 - 7.35 (т, 2Н), 7.29 - 7.22 (т, 1Н), 7.02 (dd, J = 8.3, 1.2 Гц, 1Н), 4.04 (s, ЗН), 1.68 - 1.54 (т, 2Н), 1.29 1.11 (т, 2Н).
- 208 039447
ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.67 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 514.2 (М+Н)+.
165 3-Фтор-5-[({1-[2фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]2-(1-метил-1Ниндазол-6ил)бензойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМССМб) δ [м.д.] 12.90 (s, 1Н), 9.36 (s, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.86 - 7.80 (m, 2Н), 7.76 - 7.67 (т, ЗН), 7.64 - 7.60 (т, 1Н), 7.54 7.50 (т, 1Н), 6.97 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 4.03 (s, ЗН), 1.73 1.62 (т, 2Н), 1.31-1.24 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.72 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 516.2 (М+Н)+.
166 3-Фтор-5-[({1-[2фтор-4- (трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]2-(1-метил-1Ниндазол-6ил)бензойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 12.90 (s, Ш), 9.33 (s, 1Н), 8.06 (d, J = 0.9 Гц, 1Н), 7.87 - 7.81 (m, 2Н), 7.75 7.72 (т, 1Н), 7.61 (dd, J = 8.6 Гц, 1Н), 7.55 - 7.50 (т, 1Н), 7.41 (dd, J = 10.3, 1.9 Гц, 1Н), 7.28 - 7.24 (т, 1Н), 7.00 6.92 (т, 1Н), 4.03 (s, ЗН), 1.68 - 1.60 (т, 2Н), 1.27 - 1.19 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.79 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 532.2 (М+Н)+.
167 2-(2-Циклопентил1,3-тиазол-5-ил)-5[({1-[2-фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 9.22 (s, 1Н), 7.88 (d, J = 2.3 Гц, 1Н), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.73 - 7.65 (т, 2Н), 7.60 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.55 (s, 1Н), 7.39 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 3.42 (т, 1Н), 2.17 2.03 (т, 2Н), 1.81 - 1.55 (т, 8Н), 1.30 - 1.19 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 4.05 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 519 (М+Н)+.
168 2-(2-Циклобутил- 1,3-тиазол-5-ил)-3фтор-5-[({ 1-[2- фтор-4- Ή ЯМР (500 МГц, ДМССМб) δ [м.д.] 9.40 (s, 1Н), 7.83 (dd, J = 12.3, 2.1 Гц, 1Н), 7.77 (d, J = 1.7 Гц, 1Н), 7.72 - 7.65 (т,
- 209 039447
(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]бе нзойная кислота 2Н), 7.63 - 7.58 (m, 1Н), 7.55 (s, 1Н), 3.93 - 3.83 (m, 1Н), 2.45 - 2.35 (m, 2Н), 2.33 2.20 (m, 2Н), 2.09 - 1.95 (т, 1Н), 1.95 - 1.81 (m, 1Н), 1.70 - 1.59 (m, 2Н), 1.31 - 1.19 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод D): Rt = 2.35 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 523 (М+Н)+.
169 Η3Υχ XX’ 5-[({1-[2-Фтор-4(трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]2-(5метилпиразин-2ил)бензойная кислота 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-бб) δ [м.д.] 12.87 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.63 (d, J = 1.4 Гц, 1Н), 8.55 - 8.43 (m, 1Н), 7.98 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 7.86 (dd, J = 8.5, 2.2 Гц, 1Н), 7.78 - 7.59 (т, ЗН), 7.54 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 2.53 (s, ЗН), 1.75 - 1.57 (т, 2Н), 1.32 - 1.17 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F) Rt = 3.25 мин, МС (ЭРИ положит.): m/z = 460.3 (М+Н)+.
170 у 1 О у 2-( 1 -Циклобутил1Н-имидазол-4ил)-5-[({1-[2-фтор- 4- (трифторметокси)ф енил]циклопропил }карбонил)амино]б ензойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ [м.д.] 9.08 (s, 1Н), 7.94 7.91 (m, 1Н), 7.82 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 7.73 - 7.69 (т, 2Н), 7.66 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 7.62 7.57 (т, 1Н), 7.41 - 7.35 (т, 1Н), 7.27 - 7.21 (т, 1Н), 4.80 - 4.68 (т, 1Н), 2.44 - 2.34 (т, 4Н), 1.88 - 1.70 (т, 2Н), 1.66 - 1.54 (т, 2Н), 1.24 - 1.11 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический метод F): Rt = 2.68 мин; МС (ЭРИ положит.): m/z = 504.2 (М+Н)+.
171 Хн н △ Т 2-( 1 -Циклобутил1Н-пиразол-4-ил)5-({[1-(2-фтор-4метоксифенил)цик лопропил]карбони л}амино)бензойная кислота 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 1.05 - 1.08 (m, 2Н), 1.50 - 1.53 (т, 2Н), 1.71 1.81 (т, 2Н), 2.32 - 2.46 (т, 4Н), 3.78 (s, ЗН), 4.81 (quint, 1Н), 6.79 (dd, 1Н), 6.84 (dd, 1Н), 7.32 - 7.38 (т, 2Н), 7.54 (s, 1Н), 7.62 - 7.75 (т, 2Н), 7.93 (s, 1Н), 8.87 (s, 1Н). ЖХМС (метод 1): Rt = 1.12
мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 450 (М+Н)+.
172 ХУ 1 р ζχιχν F ОН Η △ F 3-Фтор-5-[({1-[2фтор-4- (трифторметил)фе нил]циклопропил} карбонил)амино]2-[1-(2,2,2трифторэтил)-1Нпиразол-4ил]бензойная кислота 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ [м.д.] 1.23 - 1.27 (m, 2Н), 1.64 - 1.66 (т, 2Н), 5.17 (q, 2Н), 7.57 - 7.72 (т, 5Н), 7.77 (dd, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 13.2 (s, br, 1Н). ЖХМС (метод 1): Rt = 1. 26 мин; МС (ЭРИ положит.) m/z = 534 (М+Н)+.
Биологические анализы
Соединения примеров тестировали в выбранных биологических анализах один или несколько раз. Когда тестирование осуществляли более одного раза, данные сообщались либо в виде средних значений, либо в виде медианных значений, где среднее значение, также называемое средним арифметическим значением, представляет собой сумму полученных значений, деленную на число полученных значений, и медианное значение представляет собой срединное число группы значений при ранжировке в порядке возрастания или убывания. Если число значений в массиве данных нечетное, медиана является срединным значением. Если число значений в массиве данных четное, медиана является средним арифметическим двух срединных значений.
- 210 039447
Соединения примеров синтезировали один или несколько раз. Когда синтез проводили более чем один раз, данные из биологических анализов представляли собой средние значения или медианные значения, рассчитанные с использованием массивов данных, полученных при тестированиях одной или нескольких партий синтеза.
Действенность в отношении ингибирования рецептора брадикинина В1 определяли для соединений примеров данного изобретения в клеточном флуоресцентном анализе мобилизации кальция. Анализ позволяет измерить способность соединений примеров ингибировать индуцированное агонистом рецептора брадикинина В1 увеличение внутриклеточного свободного Са2+ в клеточной линии, экспрессирующей рецептор брадикинина В1. В особенности клетки, нагруженные индикатором кальция, предварительно инкубировали в отсутствие или в присутствии различных концентраций соединений примеров с последующей стимуляцией селективным пептидом-агонистом рецептора брадикинина В1. Изменение внутриклеточной концентрации Са2+ отслеживали с помощью флуоресцентного планшет-ридера FLIPRtetra® (Molecular Devices).
1. Анализ потока кальция.
Анализ потока кальция (FLIPR) с клетками, экспрессирующими рецептор брадикинина В1 человека (hB1).
Анализ потока кальция (FLIPR) с рекомбинантными клетками для антагониста рецептора брадикинина В1 либо в присутствии (IC50 с hB1), либо в отсутствие (IC50 без hB1) 0.1% бычьего сывороточного альбумина (BSA) в аналитическом буфере.
Клеточную линию Сно-Κι, экспрессирующую рецептор брадикинина В1 человека, приобретали в Euroscreen (Госли, Бельгия, с ссылочным названием hB1-D1). Клетки выращивали в питательной смеси Хэма F12 (Sigma), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (Sigma) и 400 мкг/мл G418 (Sigma), и 5 мкг/мл пуромицина (Sigma).
В особенности соединения примеров тестировали в анализах FLIPR либо в присутствии (IC50 с hB1), либо в отсутствие (IC50 без hB1) 0.1% BSA в аналитическом буфере с целью оценить изменение действенности вследствие связывания сывороточными белками соединений примеров. Влияние BSA на действенность антагонистов рецептора эндотелина было описано в предшествующем уровне техники (Wu-Wong, J.R. и др. (1997), JPET 281: 791-798). Описанный подход можно применять по аналогии для тестирования действенности антагониста рецептора брадикинина В1 в анализах FLIPR.
Для анализа потока кальция клетки при достижении 80% конфлюэнтности отделяли от сосудов для культивирования с помощью версена (Gibco), и высевали в 384-луночные планшеты (поверхность, связывающая клетки; Corning, Нью-Йорк; #3683) при плотности 15,000 клеток на лунку. Клетки высевали в среду без антибиотиков объемом 50 мкл и инкубировали в течение ночи в увлажненной атмосфере с 5% СО2 при 37°С. На следующий день среду заменяли на 20 мкл 5 мкМ красителя Fluo-4AM (Molecular Probes) в аналитическом буфере (2.5 мМ пробеницид, 1 мг/мл плюрониловой кислоты, 135 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 1.8 мМ CaCl, 1 мМ MgCl2, 10 мМ HEPES, 5.6 мМ глюкоза и 0.05% желатина, рН 7.4), который содержал или не содержал 0.1% BSA для определения единиц действенности соединений в виде IC50 с hB1 или IC50 без hB1 соответственно. Нагруженные индикатором кальция клетки инкубировали при 37°С в течение 2 ч. Внеклеточный краситель затем удаляли и каждую лунку заполняли 45 мкл аналитического буфера. Планшеты для клеток выдерживали в темноте до использования. Соединения примеров анализировали в 8 концентрациях в трех повторах. Серийные 10-кратные разведения в 100% ДМСО приготовляли с концентрацией в 100 раз более высокой, чем конечная концентрация, и затем разбавляли 1:10 аналитическим буфером. 5 мкл каждого разведения соединения добавляли в лунку планшетов для клеток (получая конечную концентрацию с 1% ДМСО) и инкубировали в течение 30 мин при 28 °С перед добавлением агониста рецептора брадикинина В1 в приборе FLIPR.
Планшеты с агонистом содержали агонист Lys-(Des-Arg)-брадикинин (Bachem, Брэкли) в 3.5 х ЕС90 аналитическом буфере с 1% ДМСО. Добавление агониста а объеме 20 мкл на лунку в аналитический планшет осуществляли в приборе FLIPR при постоянном отслеживании Са2+-зависимой флуоресценции на 538 нм. Антагонист-пептид Lys-(Des-Arg-Leu)-брадикинин (Bachem, Брэкли) при концентрации 20 мкМ использовали для определения полного ингибирования в качестве контроля.
Пик флуоресценции использовали для определения ответа на агонист, полученного при каждой концентрации соединений примеров согласно следующему уравнению:
% Ответ =100*(КРи(соединение) - КГи(контроль))/(КГи(ДМСО) КГи(контроль))
RFU означает относительные единицы флуоресценции.
Контроль означает полное ингибирование с помощью антагониста - пептида Lys-(Des-Arg-Leu)брадикинин при концентрации 20 мкМ.
На график наносили значения ответа в зависимости от логарифма концентраций соединений. Соединения примеров тестировали в трех повторах на планшет и средние значения наносили в Excel XLfit для определения значений IC50, процентного значения максимального ингибирования и угловых коэффициентов Хилла.
- 211 039447
Значения IC50 соединений примеров в анализе потока кальция (FLIPR), как показано в табл. 1, определяли в соответствии с протоколом, описанным выше, в отсутствие 0.1% BSA в аналитическом буфере.
Анализ потока кальция (FLIPR) с фибробластами человека, экспрессирующими рецептор брадикинина B1 (hB1 IMR-90).
Анализ потока кальция осуществляли с использованием фетальных фибробластов легких человека IMR-90 (Американская коллекция типовых культур, Роквилл, Мэриленд и Кориэлл Институт, Камден, Нью-Джерси), которые экспрессируют нативный рецептор брадикинина В1 человека после индукции с помощью IL-1P человека.
Фибробласты культивировали в полной среде для выращивания клеток, состоящей из среды Игла в модификации Дульбекко (DMEM; Sigma), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 4 мМ Lглутамин и 1% заменимых аминокислот. Клетки выдерживали в увлажненной атмосфере с 5% СО2 при 37°С и субкультивировали при соотношении 1:3, раз в двое суток.
Для анализа IMR-90 фибробласты собирали, используя TrypLE Express (GIBCO/Invitrogen) и высевали в 384-луночные планшеты (поверхность, связывающая клетки; Corning, кат. 3683) при плотности 15000 клеток/лунку. На следующий день клетки обрабатывали 0.35 нг/мл IL-1p человека в 10% FBS/MEM в течение 3 ч для повышающей регуляции рецептора брадикинина В1. Индуцированные клетки нагружали флуоресцентным индикатором кальция путем инкубирования с 2.5 мкМ Fluo-4/AM (Invitrogen) при 37°С, 5% СО2 в течение 2 ч в присутствии 2.5 мкМ пробенецида в 1% FBS/MEM. Внеклеточный краситель удаляли путем промывания аналитическим буфером (2.5 мМ пробенецид и 0.1% BSA в 20 мМ HEPES/HBSS без бикарбоната или фенолового красного, рН 7.5). Соединения примеров анализировали в 8 концентрациях в трех повторах. После добавления соединений примеров к планшету для клеток и инкубации в течение 30 мин при 28°С осуществляли добавление агониста брадикинина B1 - Lys-(DesArg)-брадикинина (Bachem, Брэкли) при конечной концентрации ЕС90 в приборе FLIPR при постоянном отслеживании Са2+-зависимой флуоресценции на 538 нм. Антагонист-пептид Lys-(Des-Arg-Leu)брадикинин (Bachem, Брэкли) при концентрации 20 мкМ использовали для определения полного ингибирования в качестве контроля. Значения IC50 определяли тем же путем, что и описан для FLIPR анализа с рекомбинантными клетками.
Таблица 1
Значения IC50 соединений примеров, полученные в анализе потока кальция (FLIPR) (пробелы указывают на то, что подходящее значение IC50 определено не было)
Пример 1С50 [нМ] без hBl 1С50 [нМ] с hBl IMR90
1 6.5 72
2 24 44
3 18 12
4 110 3400
5 86 2700
6 210 550
7 200 1100
8 690
9 140 320
10 18 33
11 19 25
12 1200 2900
13 110 310
14 1000 1100
15 3600
16 2800
17 230 100
18 270 830
19 67 130
20 2500 1700
21 710
22 290
23 2400
24 290
25 14 5.9
26 140 130
27 33 73
28 300 460
29 13 21
30 410
31 130
32 190
33 460
34 31
35 26
36 6.0 14
37 20 5.6
38 22
- 212 039447
39 18 6.1
40 16 И
41 8.8 3.7
42 6.3 4.1
43 7.0 2.8
44 45 58
45 55
46 58
47 230
48 220
49 47
50 62
51 17 19
52 740
53 32 15
54 26 22
55 280
56 85
57 840
58 360
59 1100
60 62
61 200
62 89
63 3000
64 1300
65 2600
66 2100
67 61 41
68 36
69 28
70 34 49
71 47 28
72 28
73 21 44
74 17 15
75 И 18
76 И
77 17 13
78 300
79 60
80 120
81 680
82 2500
83 560
- 213 039447
84 570
85 71
86 69
87 38
88 32 10
89 32 14
90 24
91 20 7.6
92 29
93 61
94 20
95 13 21
96 8.1 25
97 10 25
98 2700
99 2000
100 8.9 13
101 3.5 5.5
102 110
103 62
104 130
105 17 74
106 8.4 35
107 22 36
108 14 13
109 770
110 580
111 2400
112 240
113 120
114 85
115 120
116 210
117 56
118 130
119 25
120 17
121 18
122 13
123 22
124 200
125 170
126 14
127 И
128 37
- 214 039447
129 620
130 590
131 50
132 56
133 59
134 44
135 33
136 28
137 70
138 18
139 13
140 21
141 2800
142 3100
143 78
144 320
145 160
146 3.7
147 13
148 3.4
149 3.2
150 500
151 22
152 8.1
153 8.7
155 270
160 21
161 15
162 14
164 120
165 63
166 24
167 3.4
168 3.3
169 2100
170 2100
171 390
172 30
2. Ингибирующая активность на индуцированную агонистом брадикинина В1 секрецию IL-6 и IL-8 в клетках человека IMR-90.
Действие соединений примеров на секрецию цитокинов IL-6 и IL-8 было исследовано на клеточной линии фетальных фибробластов легких человека IMR-90. В данном случае секрецию цитокинов индуцировали агонистами брадикинина В1 - Lys-[Des-Arg9]брадикинином (CAS 71800-36-7, Tocris Bioscience) и Sar-[D-Phe8]-des-Arg9-брадикинином (CAS 126959-88-4, Tocris Bioscience), что приводило к активации контролируемого брадикинином В1 сигнального пути. Ингибирующая активность тестированных соединений примеров в отношении индуцированной агонистом брадикинина В1 секреции IL-6 и IL-8 является индикативной для выраженного противовоспалительного механизма действия соединений при воспалении, контролируемом кининами.
Клетки IMR-90 культивировали в минимальной эссенциальной среде Игла (ЕМЕМ), содержащей 2 мМ L-глутамин, 1 г/л глюкозы, 1.5 г/л NaHCO3, 1 мМ пируват натрия и заменимые аминокислоты (АТСС, 30-2003™), дополненной 10% FBS (Biochrom, S0615) и 50 Ед./мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина (РАА, Р11-010). Анализ выполняли в ЕМЕМ и при плотности клеток 5х104 IMR-90 клеток в 96-луночном планшете. Соединения примеров серийно разводили в 100% ДМСО и оценивали в 8 различных концентрациях в диапазоне от 3 нМ до 10 мкМ и при конечной концентрации ДМСО, равной 0.4%. Клетки IMR-90 инкубировали с соответствующими концентрациями соединений в течение 30 мин. Повышенную секрецию IL-6 и IL-8 индуцировали путем стимуляции этих клеток 0.1 мкМ Lys-[DesArg9]брадикинином (Tocris, каталожный номер 3225) и 0.1 мкМ Sar-[D-Phe8]-des-Arg9-брадикинином (Tocris, каталожный номер 3230) в течение 5 ч при 37°С и 5% СО2. Кроме того, клетки обрабатывали Lys-[Des-Arg9]брадикинином и Sar-[D-Phe8]-des-Arg9-брадикинином в качестве нейтрального контроля и 0.1% ДМСО в качестве ингибиторного контроля. Количество IL-6 и IL-8 в супернатанте определяли с использованием панели Human Prolnflammatory Panel II (4-Plex) (MSD, K15025B) в соответствии с инструкцией производителя. Вкратце, супернатанты вносили на аналитические планшеты и инкубировали при комнатной температуре в течение 1-2 ч при энергичном встряхивании при 600 встряхиваний/мин. Затем на супернатанты добавляли детекторные антитела и инкубировали при комнатной температуре в течение дополнительного(ых) 1-2 ч при энергичном встряхивании при 600 встряхиваний/мин. Планшеты промывали три раза фосфатно-солевым буферным раствором (PBS; 137 мМ NaCl, 2.7 мМ KCl, 6.5 мМ Na2HPO4, 1.7 мМ KH2PO4), содержащим 0.05% Tween-20 (Bio-Rad, 161-0781) и электрохемолюминесценцию детектировали с использованием планшет-ридера MSD Sector Imager 6000.
Жизнеспособность клеток определяли с использованием люминесцентного анализа CellTiter-Glo (Promega, G7571), следуя протоколу производителя. Вкратце, реагент CellTiter-Glo разбавляли PBS (1:1) и непосредственно добавляли к клеткам. После инкубации и встряхивания в течение 10 мин измеряли
- 215 039447 люминесцентный сигнал, который пропорционален количеству присутствующего АТФ.
Действие соединений на количество секретируемого цитокина было рассчитано как 100/(измеренная концентрация цитокина в нейтральном контроле - измеренная концентрация цитокина в ингибиторном контроле) х (измеренная концентрация цитокина в дозировке соединения - измеренная концентрация цитокина в ингибиторном контроле). Значения IC50 определяли с использованием 4параметрической подгонки.
Жизнеспособность клеток определяли с использованием люминесцентного анализа CellTiter-Glo (Promega, G7571), следуя протоколу производителя. Методика гомогенного анализа включает добавление одного реагента (реагент CellTiter-Glo) непосредственно к культивируемым клеткам в сывороточной среде. Промывание клеток, удаление среды и серия стадий пипетирования не требуются. Система способна обнаруживать всего лишь 15 клеток/лунку в 384-луночном формате через 10 мин после добавления реагента и смешивания. Формат гомогенного добавления - смешивания - измерения приводит к лизису клеток и генерированию люминесцентного сигнала, пропорционального количеству присутствующего АТФ. Количество АТФ прямо пропорционально числу клеток, присутствующих в культуре. Анализ CellTiter-Glo генерирует люминесцентный сигнал по типу свечения, полупериод существования которого обычно превышает 5 ч, в зависимости от типа используемых клеток и среды. Указанный увеличенный полупериод существования устраняет необходимость в использовании инжекторов для реагентов и обеспечивает гибкость для непрерывного или периодического режима обработки множества планшетов. Уникальный однородный формат позволяет избежать ошибок, которые могут возникнуть при проведении других методов измерения АТФ, которые требуют нескольких стадий.
Соединения примеров тестировали в трех повторах на планшет, и ингибирующую активность определяли как отношение между нейтральным контролем и ингибиторным контролем, выраженное в процентах. Значения IC50 рассчитывали с использованием 4-параметрической логистической модели.
Соединения примеров, перечисленные в табл. 2, не показали влияния на жизнеспособность стимулированных клеток IMR-90. Действие на секрецию Il-6 и IL-8 показано в табл. 2.
Таблица 2
Действие на секрецию IL-6 и IL-8 (пробелы указывают на то, что подходящие значения IC50 составляли >10 мкМ или секреции не наблюдалось)
Пример IL-6 секреция 1С50 (нМ) IL-8 секреция 1С50 (нМ)
1 149 245
2 ИЗ 303
3 47 53
5 290 483
6 443 205
29 600 489
42 70 85
3. Модель CFA in vivo на крысе.
Использовали самцов крыс линии Спраг Доули. Механическую гипералгезию индуцировали путем инъекции 25 мкл полного адъюванта Фрейнда (CFA) в подошвенную поверхность одной задней лапы. Механическую гипералгезию измеряли с использованием прибора Pressure Application Measurement (Ugo Basile, Джемоньо, Италия). Вкратце, к площади приблизительно ~50 мм2 подошвенной стороны задней лапы прилагали линейно возрастающее давление до момента, пока не наблюдали поведенческой реакции (отдергивание лапы) или до достижения давления 1000 г-сила. Давление, при котором происходила ответная поведенческая реакция, регистрировали как порог отдергивания лапы (PWT). Оба, CFAинъецированный и контралатеральный, значения PWT определяли для каждой крысы, в каждой группе, получавшей лечение, и для каждого момента времени исследований. Соединения примеров вводили перорально в несущей среде - смеси диметилсульфоксида (ДМСО), полиэтиленгликоля (ПЭГ) и 2гидроксипропил-в-циклодекстрина (HPCD) (об./об./об. = 3:20:77). Крысы получили первую дозу 5 мл/кг массы тела соединения примера за 1 ч перед инъекцией CFA, и вторую дозу через 24 ч после инъекции CFA. Тестирование механической гипералгезии осуществляли приблизительно за 2 ч перед инъекцией CFA, затем через 2 и 4 ч после второй дозы соединения примера (т.е. через 26 и 28 ч после инъекции CFA). Данные выражали в виде средних значений ± S.D. площади под кривой (AUC) для PWT (определены в табл. 3 как AUC порога отдергивания лапы (AUC 0-4 ч) после введения несущей среды в отношении группы, получавшей несущую среду, или AUC порога отдергивания лапы (AUC 0-4 ч) после введения лекарственного препарата в отношении группы, получавшей соединение примера). Данные анализировали путем выполнения однофакторного дисперсионного анализа с последующим использованием апостериорного теста Даннетта. Для значений р меньше чем 0.05, результаты были признаны статистически значимыми.
- 216 039447
Таблица 3
Порог отдергивания лапы после лечения соединением примера 3
Пример Порог отдергивания лапы через 2 часа после введения несущей среды Доза, п/о Порог отдергивания лапы через 2 часа после введения соединения
3 589 ± 37 грамм-сила 0.75 мг/кг 659 ± 20 грамм-сила (н.р.)
3 589 ± 37 грамм-сила 3 мг/кг 782 ± 50 грамм-сила (****)
3 589 ± 37 грамм-сила 15 мг/кг 812 ± 44 грамм-сила (****)
3 589 ± 37 грамм-сила 60 мг/кг 885 ± 30 грамм-сила (****)
****р< 0.001, апостериорный тест Даннетта, отличный от группы, получавшей несущую среду.
Таблица 4
Порог отдергивания лапы после лечения соединением примера 43
Пример Порог отдергивания лапы через 4 часа после введения несущей среды Доза, п/о Порог отдергивания лапы через 4 часа после введения соединения
43 562 ± 29 грамм-сила 0.75 мг/кг 599 ± 28 грамм-сила (н.р.)
43 562 ± 29 грамм-сила 3 мг/кг 610 ± 21 грамм-сила (н.р.)
43 562 ± 29 грамм-сила 15 мг/кг 709 ± 18 грамм-сила (****)
****р< 0.001, апостериорный тест Даннетта, отличный от группы, получавшей несущую среду.
Таблица 5
Порог отдергивания лапы после лечения соединением примера 71
Пример Порог отдергивания лапы через 2 часа после введения несущей среды Доза, п/о Порог отдергивания лапы через 2 часа после введения соединения
71 562 ± 26 грамм-сила 0.75 мг/кг 591 ± 20 грамм-сила (н.р.)
71 562 ± 26 грамм-сила 3 мг/кг 628 ± 17 грамм-сила (н.р.)
71 562 ± 26 грамм-сила 10 мг/кг 742 ± 49 грамм-сила (****)
****р< 0.001, апостериорный тест Даннетта, отличный от группы, получавшей несущую среду.
4. Модель эндометриоза на крысе, острая фаза.
Самок серой крысы (Charles-River) лечили п/о соединением примера 3 (дозы: 1 мг/кг, 5 мг/кг, 15 мг/кг, 60 мг/кг) или только одной несущей средой (10% ДМСО + 90% фосфатно-солевого буферного раствора (PBS)). Спустя 2 ч всем животным под глубокой анестезией было трансплантировано 6 кусочков матки в брюшную полость. Ткань получали от животных-доноров, которых предварительно лечили 3 мкг п/к эстрадиолом (Е2) в течение 2 дней, чтобы гарантировать стандартизированные состояния ткани матки. Животных лечили п/о один раз в сутки соединением примера 3 (дозы: 1 мг/кг, 5 мг/кг, 15 мг/кг, 60 мг/кг) или только одной несущей средой (10% ДМСО + 90% фосфатно-солевого буферного раствора (PBS). Через 4 дня животных умерщвляли и трансплантаты в качестве суррогатной ткани, пораженной эндометриозом, анализировали на маркеры активности поражения (воспалительные цитокины и маркер пролиферации). Этот подход имитирует раннюю воспалительную фазу эндометриоза, близкую к менструации.
- 217 039447
Анализ.
Для анализа экспрессии РНК очаги поражения были хирургически удалены. РНК выделяли после гомогенизации тканей в тиоцианате гуанидиния, используя набор RNeasy mini Kit (Qiagen) с помощью расщепления ДНКазой. Один микрограмм РНК был обратно транскрибирован со случайными гексамерами, используя систему Superscript III First-Strand Synthesis System (Invitrogen). Taqman ПЦР-анализ в реальном времени осуществляли с использованием системы 7900НТ Real Time PCR-System (Applied Biosystems). Использовали проверенные зонды и праймеры (Rn01514538_g1) для ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) у крысы. ТАТА-связывающий белок (ТВР) использовали в качестве эталонного конститутивного гена. Относительные уровни мРНК рассчитывали с использованием сравнительного СТ-метода, используя программное обеспечение RQ-Manager (Applied Biosystems).
Для ex vivo анализа цитокинов животных умерщвляли и ткани (эндометриозные поражения) замораживали при -80°С. Для экстрагирования цитокинов, ткани гомогенизировали в 300 мкл смеси ингибиторов протеазы, содержащей PBS, используя гомогенизатор Precellys 24 при 5200 об/мин в течение 2x20 с. После центрифугирования при 13.000 об/мин (Eppendorf) супернатанты анализировали на уровни цитокинов, используя набор Bio-Plex Pro™ Rat Cytokine 24-plex (Bio Rad Assay #171K1001M) или Bio-Plex Pro™ Mouse Cytokine 23-Plex (Bio Rad Assay #M600009RDPD) в соответствии с протоколами производителя.
Результат.
Ежедневное лечение крыс в 4-дневной модели эндометриоза соединением примера 3 уменьшало экспрессию маркера пролиферации и экспрессию воспалительных цитокинов (фиг. 1-4). Модель отражает влияние на острое воспаление и ситуацию во время формирования новых поражений. Очаги поражения уже были прикреплены к брюшной ткани. Наблюдалась сильная васкурализация тканей.
5. Модель эндометриоза на крысе, поздняя фаза.
Самок серой крысы (Charles-River) лечили соединением примера 3 (дозы: 5 мг/кг, 30 мг/кг, 60 мг/кг) или только одной несущей средой (10% ДМСО + 90% фосфатно-солевого буферного раствора (PBS). Спустя 2 ч всем животным под глубокой анестезией было трансплантировано 6 кусочков матки в брюшную полость. Ткань получали от животных-доноров, которых предварительно лечили 3 мкг п/к эстрадиола в течение 2 дней, чтобы гарантировать стандартизированные состояния ткани матки. Животных лечили п/о один раз в сутки соединением примера 3 (дозы: 5 мг/кг, 30 мг/кг, 60 мг/кг) или соответствующей несущей средой (10% ДМСО + 90% фосфатно-солевого буферного раствора (PBS). Через 15 дней животных умерщвляли и трансплантаты в качестве суррогатной ткани, пораженной эндометриозом, анализировали на маркеры активности поражения (воспалительные цитокины). Этот подход имитирует продолжительное действие на сформированное воспаление при эндометриозе.
Анализ.
Для ex vivo анализа цитокинов животных умерщвляли и ткани (эндометриозные поражения) замораживали при -80°С. Для экстрагирования цитокинов ткани гомогенизировали в 300 мкл смеси ингибиторов протеазы, содержащей PBS, используя гомогенизатор Precellys 24 при 5200 об/мин в течение 2x20 с. После центрифугирования при 13.000 об/мин (Eppendorf) супернатанты анализировали на уровни цитокинов, используя набор Bio-Plex Pro™ Rat Cytokine 24-plex (Bio Rad Assay #171K1001M) или Bio-Plex Pro™ Mouse Cytokine 23-Plex (Bio Rad Assay #M600009RDPD) в соответствии с протоколами производителя.
Результат.
Ежедневное лечение крыс в 15-дневной модели эндометриоза соединением примера 3 уменьшало экспрессию воспалительных цитокинов в очагах поражения (фиг. 5-6). Это показывает, что лечение соединением примера 3 снижает воспалительную поражающую активность в модели эндометриоза, имитирующей стадию сформированных эндометриозных поражений. Следовательно, раздражение сильно иннервированной ткани брюшины, окружающей эндометриозное поражение, интерлейкинами, которые вызывают болевые ощущения, должно быть сильно ослаблено.
6. Модель перитонита на мыши.
Использовали мышей линии Black 6 (В6), экспрессирующих рецептор В1 человека и не имеющих мышиных рецепторов В1, которые были специально созданы (B6-hBDKRB1 <tm1Arte>/N) и использованы для модели перитонита, индуцированного тиогликолем, с целью тестирования влияния антагонизма рецептора брадикинина В1 на воспаление брюшины и связанную с ней миграцию лейкоцитов, что отражает способ действия, лежащий в основе эндометриоза.
Метод.
Животных лечили п/о соединением примера 3 (дозы: 30 мг/кг, 100 мг/кг) или только одной соответствующей несущей средой (10% ДМСО + 90% фосфатно-солевого буферного раствора (PBS) за 1 ч до в/б применения 1 мл 4% тиогликолевой среды (в стерильном PBS, выдерживали в течение >4 недель). Лечение несущей средой или соединением примера 3 повторяли через 3 и 24 ч после индукции перитонита. Через 24 ч после индукции перитонита животных умерщвляли и выполняли лаваж брюшной полости. Полученный в результате лаваж анализировали на активность фермента пероксидазы, которая отражает
- 218 039447 количество активированных нейтрофилов в брюшной полости, с помощью анализа активности пероксидазы, выполняемого следующим образом.
Дигидрохлорид тетраметилбензидина (ТМВ) использовали в качестве чувствительного хромогенного субстрата для пероксидазы.
Для превращения ТМВ в дигидрохлорид ТМВ, 34 мкл 3.7% хлористоводородной кислоты (эквимолярное количество) добавляли к 5 мг ТМВ.
Затем добавляли 1 мл ДМСО. Данный основной раствор медленно добавляли к буферу ацетат натрия - лимонная кислота (0.1 моль/л, рН 6) в соотношении 1:100. Для начала реакции к титрационному микропланшету добавляли 200 мкл данного ТМВ-раствора, 40 мкл гомогенизированного образца (гомогенатный буфер содержал 0.5% НТАВ и 10 мМ MOPS) и 25 мкл 1 мМ Н2О2.
Реакцию останавливали спустя 30 мин с помощью 45 мкл 1н. H2SO4 и смесь тщательно перемешивали.
Изменения оптических плотностей (OD) отслеживали в планшет-ридере ELISA на 450 нм при 25°С в сравнении со смесью всех растворов без добавленного гомогената образца. Абсолютные коэффициенты экстинкции использовали для выражения активности пероксидазы.
Результат.
Соединение примера 3 значительно снижало сигнал, специфичный для инфлюкса нейтрофилов в воспаленную ткань в модели перитонита (фиг. 7). Этот результат был показан на мышах, экспрессирующих рецептор В1 человека и не имеющих мышиных рецепторов В1, которые были созданы специально.
7. STZ-модель диабетической нейропатии на крысах (диабетическая нейропатическая боль, индуцированная диабетом дегенерация нервов).
Крыса со стрептозоциновым диабетом (STZ) является наиболее широко изученной животной моделью диабетической нейропатии. У животных быстро развиваются аллодиния и гипералгезия. Снижение скорости нервной проводимости вместе с потерей интраэпидермальных нервных волокон (IENF) в биоптате кожи также было продемонстрировано на STZ крысах.
Использовали самцов крысы линии Спрег-Доули (~200 г). У них был вызван диабет путем внутривенной инъекции стрептозоцина (55 мг/кг; день 0). Через четыре дня (день 4) диабет был подтвержден у крыс, получивших инъекцию STZ, путем взятия образца крови из хвостовой вены и измерения концентрации глюкозы с использованием глюкометра. Только крыс, получавших STZ с глюкозой в плазме >260 мг/дл, считали диабетическими. Массу тела крыс регистрировали ежедневно с 4 по 40 день.
животных рандомизировано распределяли по различным группам (12 крыс на группу).
Лечение лекарственными средствами.
Приготовляли препарат соединения примера 3 в 10% ДМСО в PBS (об./об.). Концентрации соединения в препаратах составляли 3, 15 и 60 мг/мл, которые применяли перорально (п/о) при объеме дозировки 5 мл/кг. Лечение проводили ежедневно (два раза в сутки: утром и днем) с 4 дня до 40 дня. В день, когда выполняли оценку поведенческих показателей, соединение или несущую среду давали за 60 мин до оценки. В день, когда выполняли электрофизиологические измерения, лечение выполняли после оценки.
Для положительного контроля относительно аналгезии морфин растворяли в 0.9% NaCl и вводили подкожно (п/к) в дозе 3 мг/кг за 45 мин до выполнения тестов.
Экспериментальный план.
День 0: индукция диабета путем инъекции STZ для всех групп за исключением контрольной группы, которой вводили несущую среду для STZ.
День 4: отслеживание гликемии для всех групп и начало лечения для всех групп, за исключением группы, получавшей морфин. На день 4 крысы получали лечение только вечером.
День 10: тест на холодовую и тепловую аллодинию для всех групп. Лечение проводили за 60 мин до оценки. В этот день время между утренним и вечерним лечением сокращали.
День 21: тест на механическую гипералгезию для всех групп. Соединение или несущую среду давали за 60 мин до оценки. В этот день время между утренним и вечерним лечением сокращали.
День 22: умерщвление крыс в группе, получавшей морфин.
День 25-26: измерение скорости проводимости по чувствительному нерву (SNCV). В этот день крысы получали только вечернее лечение.
День 39-40: измерение скорости проводимости по чувствительному нерву (SNCV). В этот день крысы получали только вечернее лечение.
День 41: биопсия кожи у всех крыс (гистологическая обработка и иммуноокрашивание биоптата кожи от 7 крыс на группу занимали около 4 недель).
Тест с охлаждающей плитой на день 10.
Животных помещали в стеклянный цилиндр на холодной платформе (0-1 °С). Задержку перед первой реакцией (быстрое движение лапы, небольшие прыжки) регистрировали с максимальным временем 30 с. Результаты можно увидеть в табл. 6.
- 219 039447
Тест с нагревательной плитой на день 10.
Животных помещали в стеклянный цилиндр на нагревательную плиту, доведенную до температуры
42°С. Регистрировали задержку первой реакции (подъем лап или облизывание, прыжки или прыжки с целью избежать горячей поверхности). Результаты можно увидеть на фиг. 8 и в табл. 6.
Соединения примеров, в частности соединение примера 3, демонстрировали значительное действие во всех граничных случаях (тепловая/холодовая/механическая) нейропатической боли.
Тест на давление лапы.
Тест на давление лапы использовали для оценки гипералгезии у животных в ответ на болевые механические раздражители. Ноцицептивный рефлекс сгибания определяли количественно с использованием устройства для измерения давления лапы Randall-Selitto (Bioseb, Франция), которое прикладывает линейно возрастающую механическую силу к тыльной поверхности задней лапы крысы. Механический ноцицептивный порог определяли как силу в граммах, при которой крыса отдергивает свою лапу. Граничное давление было установлено на 250 г. Результаты можно увидеть в табл. 6.
Электрофизиологические измерения (SNCV).
Процедуры регистрации электрофизиологических данных SNCV выполняли, используя прибор Keypoint Electromyograph (EMG) (Medtronic, Франция). Крыс анестезировали путем внутрибрюшинной инъекции 60 мг/кг хлоргидрата кетамина и 4 мг/кг ксилазина. SNCV регистрировали в хвосте. Электроды были размещены следующим образом. Регистрирующий игольчатый электрод вводили вблизи основания хвоста и стимулирующий игольчатый электрод располагали на расстоянии около 50 мм от регистрирующего электрода в направлении конца хвоста. Заземляющий игольчатый электрод вводили между регистрирующим и стимулирующим электродами. Каудальный нерв стимулировали серией из 20 импульсов (по 0.2 мс) с интенсивностью 12.8 мА. Скорость выражали в виде м/с.
Таблица 6
Обзор результатов, полученных в STZ модели на 10 день и 21 день после лечения соединением примера 3
Группы День 10 День 21
Масса (г) Задержка в случае нагревательной плиты (с) Задержка в случае охлаждающей плиты (с) Масса (г) Давление лапы (г)
Несущая среда/несущая среда 295 21,29 30,00 389 195
Несущая среда/несущая среда 313 27,53 27,69 426 190
Несущая среда/несущая среда 309 23,12 22,44 410 180
Несущая среда/несущая среда 302 30,00 22,38 396 175
Несущая среда/несущая среда 280 21,74 21,19 356 250
Несущая среда/несущая среда 303 24,72 27,50 390 170
Несущая среда/несущая среда 266 25,57 20,42 340 145
Несущая среда/несущая среда 302 24,89 24,02 398 180
Несущая среда/несущая среда 309 24,89 23,38 406 215
Несущая среда/несущая среда 286 28,71 24,28 365 135
Несущая среда/несущая среда 288 22,42 22,10 380 165
- 220 039447
Несущая 274 19,25 19,21 353 245
среда/несущая среда
STZ/несущая среда 308 15,31 17,78 395 75
STZ/несущая среда 256 16,09 16,53 305 85
STZ/несущая среда 255 18,03 18,50 290 80
STZ/несущая среда 261 21,59 9,81 323 135
STZ/несущая среда 256 11,58 15,22 310 85
STZ/несущая среда 236 17,06 12,84 280 100
STZ/несущая среда 237 12,01 16,91 285 70
STZ/несущая среда 268 17,69 18,62 315 85
STZ/несущая среда 263 15,84 21,62 318 105
STZ/несущая среда 220 18,21 20,65 225 ПО
STZ/несущая среда 246 18,97 18,65 284 115
STZ/несущая среда 246 22,13 26,00 293 105
STZ/Пример 3 3 мг/кг 265 19,71 14,39 321 125
STZ/Пример 3 3 мг/кг 250 21,41 14,46 314 150
STZ/Пример 3 3 мг/кг 246 22,31 22,78 282 105
STZ/Пример 3 3 мг/кг 271 20,16 15,84 354 150
STZ/Пример 3 3 мг/кг 257 14,49 16,87 305 125
STZ/Пример 3 3 мг/кг 252 17,12 16,18 300 105
STZ/Пример 3 3 мг/кг 271 22,29 21,38 285 105
STZ/Пример 3 3 мг/кг 223 17,89 20,52 264 115
STZ/Пример 3 3 мг/кг 248 23,35 17,93 294 140
STZ/Пример 3 3 мг/кг 265 17,89 15,23 293 125
STZ/Пример 3 3 мг/кг 249 24,72 26,66 278 100
STZ/Пример 3 3 мг/кг 257 21,04 23,47 293 105
STZ/Пример 3 15 мг/кг 251 21,21 22,94 307 100
STZ/Пример 3 15 мг/кг 253 17,56 18,19 308 125
STZ/Пример 3 15 мг/кг 237 30,00 23,62 288 135
STZ/Пример 3 15 233 23,09 18,66 282 120
- 221 039447
мг/кг
STZ/Пример 3 15 мг/кг 247 23,47 20,23 306 ПО
STZ/Пример 3 15 мг/кг 234 19,44 19,51 273 125
STZ/Пример 3 15 мг/кг 258 28,47 23,02 300 135
STZ/Пример 3 15 мг/кг 235 15,88 17,08 278 ПО
STZ/Пример 3 15 мг/кг 226 24,82 24,66 235 85
STZ/Пример 3 15 мг/кг 246 20,31 24,25 274 105
STZ/Пример 3 15 мг/кг 275 27,35 20,00 333 ПО
STZ/Пример 3 60 мг/кг 240 24,69 15,60 323 165
STZ/Пример 3 60 мг/кг 218 21,32 17,29 241 95
STZ/Пример 3 60 мг/кг 227 18,69 19,84 295 115
STZ/Пример 3 60 мг/кг 243 21,23 14,52 303 140
STZ/Пример 3 60 мг/кг 230 28,84 13,66 300 115
STZ/Пример 3 60 мг/кг 233 18,84 22,28 270 120
STZ/Пример 3 60 мг/кг 267 30,00 24,12 312 ПО
STZ/Пример 3 60 мг/кг 249 23,02 21,12 289 ПО
STZ/Пример 3 60 мг/кг 221 20,56 17,48 285 115
STZ/Пример 3 60 мг/кг 260 26,94 22,45 324 190
STZ/Пример 3 60 мг/кг 229 20,31 16,59 266 ПО
STZ/Пример 3 60 мг/кг 239 17,88 20,21 286 105
8. Хроническая компрессия (CCI) седалищного нерва у крыс (модель нейропатической боли).
Цель настоящего исследования заключалась в оценке терапевтического действия соединений примеров в модели нейропатической боли, индуцированной хронической компрессией (CCI) седалищного нерва у крыс.
Принцип исследования был основан на модели хронической компрессии для изучения боли у крыс (Dias Q.M. и др. An improved experimental model for peripheral neuropathy in rats, Braz. J. Med. Biol. Res. 2013; 46:253-256; Bennett G.J. и Xie Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988; 33:87-107; Farghaly H.S. и др., The effects of dexmedetomidine alone and in combination with tramadol or amitriptyline in a neuropathic pain model, Pain Physician, 2014; 17(2): 187-195; и Deseure K. и Hans G.H., Chronic Constriction Injury of the Rat's Infraorbital Nerve (IoNCCI) to Study Trigeminal Neuropathic Pain, J. Vis. Exp. 2015; (103). doi: 10.3791/53167).
Периферическая мононейропатия вызывалась у взрослых крыс путем размещения стягивающих лигатур свободно вокруг общего седалищного нерва. Послеоперационное поведение этих крыс указывало на то, что возникает гипералгезия, аллодиния и, возможно, спонтанная боль (или дизестезия). Гипералгезические ответные реакции на болевое тепловое излучение проявлялись на второй день после операции и длились более 2 месяцев. Гипералгезические ответные реакции на хемогенную боль также присутствовали. О наличии аллодинии можно было сделать вывод из защитных ответных реакций, вызываемых размещением животных на безопасном, охлажденном металлическом настиле или безопасной механической стимуляцией, и из настойчивости крыс в удержании задней лапы в защищенном положении. Эксперименты с этой животной моделью могут способствовать нашему пониманию нейронных механизмов нейропатических болевых расстройств у людей (Bennett G.J. и Xie Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988; 33:87-107).
Лечение лекарственными средствами.
Соответствующее соединение примера отвешивали в пробирку, и небольшое количество несущей среды (ДМСО/вода (5/95) (об./об.)) добавляли к пробирке до тех пор, пока вещество не будет покрыто. Суспензию медленно перемешивали до тех пор, пока не будут видны крупные агрегаты порошка, и затем поэтапно при постоянном помешивании добавляли остаток несущей среды до тех пор, пока соответст- 222 039447 вующая конечная величина дозы не достигнет объема дозы 5 мл/кг массы тела. При постоянном перемешивании образовывалась гомогенная суспензия. Суспензию приготовляли заново каждую неделю. Дозы соединения примера, подлежащего тестированию, несущей среды в качестве отрицательного контроля и прегабалина, дулоксетина и/или габапентина в качестве положительных контролей вводили интактным самцам крысы Спрег-Доули в соответствии со следующей таблицей.
Таблица 7
Схема дозирования
Код группы Размер группы* Лечение Путь Величина дозы (мг/кг) Режим дозирования Режим тестирования
1 N=13 Несущая среда (отрицательный контроль) п/о НА QD; начиная с 14 дня исследовани я по 25 день Тест фон Фрея и тест с охлаждающей плитой*** в дни исследования 1 (исходный уровень), 13 (включение только ФФ), 14, 18 и 23, 2 часа после АМ дозирования тест Харгрейвса в дни исследования -1 (исходный уровень), 15, 19 и 24, 2 часа после АМ дозирования.
2 N=13 Соединение Примера (маскированное) 3
3 N=13 Соединение Примера (маскированное) 15
4 N=13 Соединение Примера (маскированное) 60
5 N=13 Прегабалин (положительный контроль/ стандарт лечения) 15
6 N=13 Дулоксетин (положительный контроль) 30
7 N=13 Морфин (положительный технический контроль) в/б+п/о 5 В дни тестирования Тест фон Фрея и тест с охлаждающей плитой*** в дни исследования 1 (исходный уровень), 13 (включение только ФФ), 14, 18 и 23, 45 минут после дозирования. тест Харгрейвса в дни исследования -1 (исходный уровень), 15, 19 и 24, 45 минут после дозирования.
- 223 039447
Таблица 8
Схема лечения
День исследования Выполненные работы и тесты
дни -3 и -2 1. Адаптация к прибору фон Фрея.
-1 1. Измерения массы тела (исходный уровень). 2. Измерения ответной реакции в тесте фон Фрея (исходный уровень). 3. Измерения холодовой аллодинии (исходный уровень). 4. Измерения в тесте Харгрейвса (исходный уровень).
0 1. CCI операция.
7 1. Измерения массы тела (все группы).
13 1. Измерения ответной реакции в тесте фон Фрея (включение). 2. Выбор группы.
14 1. Измерения массы тела (все группы). 2. Введение морфина за 45 мин до тестирования фон Фрея и холодовой аллодинии. 3. Введение несущей среды и исследуемого вещества (утреннее (АМ) дозирование). 4. Тестирование фон Фрея и холодовой аллодинии через 45 мин после дозирования морфина или через 2 часа после АМ дозирования Соединения примера/несущей среды. 5. Введение несущей среды и исследуемых веществ (вечернее (РМ) дозирование).
15 1. Введение морфина за 45 мин до тестирования Харгрейвса. 2. Введение несущей среды и исследуемых веществ (АМ дозирование). 3. Тестирование Харгрейвса через 45 мин после дозирования морфина или через два часа после АМ дозирования ИВ/несущей среды. 4. Введение несущей среды и исследуемых веществ (РМ дозирование).
16-17 1. Введение несущей среды и исследуемых веществ два раза в день (два раза в сутки (BID) или один раз в сутки (QD).
18 1. Введение морфина за 45 мин до тестирования фон Фрея и холодовой аллодинии 2. Введение несущей среды и исследуемых веществ (АМ дозирование). 3. Тестирование фон Фрея и холодовой аллодинии через 45 мин после дозирования морфина или через 2 часа после АМ дозирования ИВ/несущей среды. 4. Введение несущей среды и исследуемых веществ (РМ дозирование).
19 1. Введение морфина за 45 мин до тестирования Харгрейвса 2. Введение несущей среды и исследуемых веществ (АМ дозирование). 3. Тестирование Харгрейвса через 45 мин после дозирования морфина или через два часа после АМ дозирования ИВ/несущей среды.
- 224 039447
4. Введение несущей среды и исследуемых веществ (РМ дозирование).
20 1. Введение несущей среды и исследуемых веществ BID или QD.
21 1. Измерения массы тела (все группы). 2. Введение несущей среды и исследуемых веществ BID или QD.
22 1. Введение несущей среды и исследуемых веществ BID или QD.
23 1. Введение морфина за 45 мин до тестирования фон Фрея, холодовой аллодинии и Харгрейвса. 2. Введение несущей среды и исследуемых веществ (АМ дозирование). 3. Тестирование фон Фрея, холодовой аллодинии и Харгрейвса через 45 мин после дозирования морфина или через 2 часа после АМ дозирования ИВ/несущей среды. 4. Введение несущей среды и исследуемых веществ (РМ дозирование).
24 1. Введение морфина за 45 мин до тестирования Харгрейвса 2. Введение несущей среды и исследуемых веществ (АМ дозирование). 3. Тестирование Харгрейвса через 45 мин после дозирования морфина или через два часа после АМ дозирования ИВ/несущей среды. 4. Введение несущей среды и исследуемых веществ (РМ дозирование).
25 1. Введение несущей среды и исследуемых веществ. 2. Завершение тестирования: - Обескровливание для получения плазмы через два часа после введения ИВ. - Сбор органов.
Индукция нейропатической боли.
Животных анестезировали комбинацией натрий кетамина, 35 мг/кг внутрибрюшинно (в/б или ВБ), и ксилазина HCl, 8 мг/кг ВБ. Во время действия анестезии крысу размещали в положении лежа и левый седалищный нерв обнажали в месте над бедренным суставом. На седалищный нерв накладывали три свободных узла с помощью шовного материала кетгута 4-0. Кожу затем закрывали зажимом.
Критерии включения/исключения.
Отбор животных выполняли на 13 день после операции, до того, как животных переводили в экспериментальные группы. В исследование включали животных с болевым порогом <15 г для оперированной лапы по итогам тестирования фон Фрея и с временем отдергивания < исходного уровня в ответ на стимуляцию холодом.
Клинические наблюдения.
У животных наблюдали токсические/неблагоприятные симптомы: непрерывно в течение 60 мин после введения и с особым вниманием в течение 2 ч после лечения. После этого животных наблюдали один раз в сутки до окончания исследования.
Масса тела.
Массу тела измеряли в 1 день исследования для определения исходного значения и затем снова в дни исследования 7, 14 и 21.
Оценка болевого ответа.
Оценка механической аллодинии (тестирование фон Фрея).
Аллодинический ответ на тактильную стимуляцию оценивали с использованием прибора фон Фрея (Touch Test®). Крысу помещали в огороженное место и располагали на металлической сетчатой поверхности, но позволяли свободно перемещаться. Камеры для крыс покрывали красным целлофаном, чтобы уменьшить воздействие окружающей среды. Тест начинали после прекращения исследовательского поведения. Набор монофиламентов фон Фрея обеспечивал приблизительную логарифмическую шкалу фактически применяемой силы и линейную шкалу воспринимаемой интенсивности.
Принцип действия: когда кончик филамента заданной длины и диаметра придавливают к коже под прямыми углами, сила приложения увеличивается, пока исследователь продолжает продвигать зонд, до сгибания филамента. После сгибания филамента, зонд продолжают продвигать, вызывая большее сгибание филамента, но без приложения дополнительной силы.
- 225 039447
Комбинация размеров и приложенных сил Таблица 9
Размер Log10 (10*сила (мг)) Сила (г) Размер Log10 (10*сила (мг)) Сила (г) Размер Log10 (10*сила (мг)) Сила (г)
1,65 0.008 3.22 0.16 4.17 1.40
2,36 0.02 3.61 0.40 4.31 2.00
2.44 0.04 3.84 060 4.56 4.00
2.83 0.07 4.08 1.00 4.74 6.00
4.93 8.00
5.07 10.0
5.18 15.0
5.46 26.0
5.88 60.0
6.10 100
6.45 180
6.65 300
Грызуны проявляли рефлекс отдергивания лапы при неожиданном прикасании к лапе. Сенсорный анализатор Touch Test™ использовали на подошвенной поверхности стопы крысы. Признаком того, что животное воспринимает какое-либо ощущение, являлось оттягивание назад лапы. Минимальную силу, необходимую для повышения рефлекса отдергивания, рассматривали/обозначали как значение эталона. Чтобы добиться отдергивания лапы, приложенное давление иногда превышало 60 г, что часто требовало от исследователя прикладывать достаточное давление к филаменту фон Фрея, фактически поднимая лапу не получавшего лечения животного. Уменьшение силы, необходимой для индуцирования отдергивания, свидетельствовало о аллодинии, так как применяемая сила является безболезненным стимулом в нормальных условиях. Тест фон Фрея выполняли в дни исследования -1, 13 и в дни исследования 14, 18 и 23 (через 2 ч после AM дозирования ИВ/несущей среды или через 45 мин после дозирования морфина).
Оценка с использованием охлаждающей плиты.
Животных помещали на устройство с охлаждающей плитой (2±1°С и регистрировали время до первой ответной реакции. Измерения с охлаждающей плитой проводили в день исследования -1 для определения исходного значения и затем снова в дни исследования 14, 18 и 23 (через 2 ч после AM дозирования ИВ/несущей среды или через 45 мин после дозирования морфина).
Измерение степени гипералгезии с использованием стимуляции теплом (метод Харгрейвса).
Термическую гипералгезию тестировали, используя плантарный прибор для испытаний 37370 (UGO BASILE). Каждую крысу помещали в пластиковую коробку (Ш100 х Д200 х В145 мм) на стеклянное дно. Луч света под дном направляли на подошвенную поверхность правой (задействованной) задней лапы. Как только световой луч включали, запускался таймер. Повышение температуры на поверхности заставляло животное двигать своей ногой. Это останавливало таймер. Время задержки в движении стопы регистрировали в секундах. Интенсивность света согласовывали с временем задержки для нормальной лапы, составляющем приблизительно 12 с, и с временем задержки выключения, составляющем 30 с. Время задержки отдергивания для каждого животного определяли как тепловой болевой порог. Термическую гипералгезию измеряли в день исследования -1 для определения исходного значения и затем снова в дни исследования 15, 19 и 24 (через 2 ч после AM дозирования ИВ/несущей среды или через 45 мин после дозирования морфина).
Сбор статистических данных.
Оценка была основана главным образом на средних значениях ± SEM механической аллодинии, измерений на охлаждающей плите и измерений гипералгезии с использованием стимуляции теплом. Каждую группу, получавшую лечение, сравнивали с соответствующей группой, получавшей несущую среду, используя подходящие статистические тесты.
Статистический анализ.
Численные результаты приведены в виде средних значений и стандартного отклонения или стандартной ошибки среднего. Результаты подвергали t-тесту или дисперсионному анализу с последующим, по возможности, контрастным анализом между группами с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 5 или его более новых версий.
- 226 039447
9. Анальгезирующее действие в SNL модели нейропатической боли с использованием механической стимуляции и стимуляции теплом.
Нейропатическая боль является тяжелым хроническим болевым состоянием, которое может возникнуть как осложнение диабета, герпеса или повреждения нервов. Симптомы нейропатической боли включают боль, которая возникает спонтанно, и боль, которая возникает в ответ на прикосновение. Более того, даже легкое прикосновение может быть болезненным явлением для некоторых пациентов. Этот вид боли (атипичная боль после легкого прикосновения или причесывания) называется механической аллодинией.
Целью данного проекта являлось тестирование соединений примеров на возможность лечения хронической нейропатической боли, такой как боль в нижней части спины, в модели нейропатической боли с лигатурой спинального нерва (SNL). SNL модель выбрана из-за ее широкого применения в качестве надежной и воспроизводимой модели нейропатической боли (Kim S.H. и Chung J.M. (1992) An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 50:355-63). После операции у животного развивалось болевое состояние в одной задней лапе, которое подобно аналогичному состоянию у человека. Тестировали влияние экспериментального лечения на это болевое состояние.
Нейропатическую боль индуцировали тугим лигированием L5 и L6 спинальных нервов. Механическую аллодинию оценивали с использованием монофиламентов ФФ, а термальную ноцицепцию оценивали с использованием охлаждающей плиты. На 0 день (17±3 дня после SNL операции), механическую аллодинию и термальную ноцицепцию оценивали до дозирования тестируемого вещества. На 0, 4 и 9 день механическую аллодинию и термальную ноцицепцию оценивали приблизительно через 2 ч после дозирования.
Лечение лекарственными средствами.
Соединение отвешивали в пробирку, добавляли небольшое количество несущей среды (ДМСО/вода (5/95) (об./об.)) (до тех пор, пока вещество не будет покрыто). Суспензию медленно перемешивали до тех пор, пока не будут видны крупные агрегаты порошка, и затем поэтапно при постоянном помешивании добавляли остаток несущей среды до тех пор, пока конечный объем дозы не достигнет значения 5 мл/кг массы тела. При постоянном перемешивании образовывалась гомогенная суспензия. Суспензию приготовляли заново каждую неделю. Дозы соединения примера, подлежащего тестированию, несущей среды в качестве отрицательного контроля и прегабалина, дулоксетина и/или габапентина в качестве положительных контролей вводили интактным самцам крысы Спрег-Доули в соответствии со следующей таблицей.
Таблица 10
Группа № Лечение Число животных Доза (мг/кг) Несущая среда День введения/ частота
1 Несущая среда 10 НА ДМСО/ вода (5:95) (об./об.) QD, 10 дней
2 Соединение Примера 10 3 ДМСО/ вода (5:95) (об./об.) QD, 10 дней
3 Соединение Примера 10: 15 ДМСО/ вода (5:95) (об./об.) QD, 10 дней
4 Соединение Примера 10 60 ДМСО/ вода (5:95) (об./об.) QD, 10 дней
5 Прегабалин (положительный контроль/ стандарт лечения) 10 15 ДМСО/ вода (5:95) (об./об.) SID, 10 дней
6 Дулоксетин (положительный контроль) 10 30 ДМСО/ вода (5:95) (об./об.) SID, 10 дней
7 Габапентин (положительный технический контроль) 10 100 вода SID, 10 дней
Механическая аллодиния - крыса (тест фон Фрея; ФФ).
Предварительное повреждение, предварительное дозирование, последующее дозирование выполняли в день 0, день 4 и день 9.
Механическую аллодинию оценивали с использованием 8 филаментов Semmes-Weinstein (Stoelting©; Вуд Дейл, Иллинойс, США) с различным натяжением (0.4, 0.6, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 и 15 г) в соответствии с методом вверх и вниз (Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.W. Pogre, J.M. Chung, и T.L. Yaksh. Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw. J. Neurosci. Meth. 53.1 (1994): 56-63). Животных помещали в отдельные акриловые камеры на металлическую сетчатую поверхность и давали возможность им адаптироваться к окружающей среде в течение минимум 15 мин перед тестированием. Ка
- 227 039447 ждая филамента была направлена перпендикулярно подошвенной поверхности с достаточным усилием, чтобы вызвать небольшое изгибание относительно лапы, и удерживалась в течение приблизительно 6 с или до тех пор, пока не будет отмечена положительная ответная реакция (лапа резко отдернута). Тестирование начинали с филамента 2.0 г. В отсутствие ответной реакции в виде отдергивания лапы осуществляли следующий более сильный стимул. В случае отдергивание лапы использовали следующий более слабый стимул. Этот процесс повторяли до тех пор, пока не будет получено 4 ответа после первоначального изменения ответной реакции (отсутствия ответной реакции на положительную ответную реакцию или положительной ответной реакции на отсутствия ответной реакции). Если животное не отвечает после достижения самого слабого филамента или если животное отвечает после достижения самого слабого филамента, тестирование останавливали на этот момент времени. 50%-ный порог отклика рассчитывали по формуле
50%-ный порог отклика (г) = (10(Xf+k5))/10,000 где Xf = значение (в единицах log) использованного последним филамента фон Фрея, k = табличное значение для картины положительных/отрицательных ответных реакций (Chaplan и др. 1994, приложение 1, стр. 62), δ = различие средних значений (в единицах log) между стимулами.
Среднее значение и стандартную ошибку среднего (SEM) определяли для каждой лапы для каждой группы, получавшей лечение, в каждый момент времени.
Термальная ноцицепция (охлаждающая плита; ОП).
Предварительное повреждение, предварительное дозирование, последующее дозирование в день 0, день 4 и день 9.
Значения времени задержки на охлаждающей плите измеряли, используя устройство с охлаждающей плитой (ОП, ПТС Life Science; Вудленд Хиллз, Калифорния). Животным давали возможность адаптироваться в помещении для тестирования в течение минимум 15 мин перед тестированием. Поверхность охлаждающей плиты охлаждали до температуры 4±1°С. Животных помещали индивидуально на охлаждающую плиту в прозрачное акриловое ограждение и таймер активировали. Значения времени задержки на охлаждающей плите регистрировали при первом наблюдаемом защитном поведении (лизание задней лапы, удар задней лапой, издавание звуков или прыжок). Было взято по одному показанию на животного в каждый момент времени, и максимальное граничное время задержки в 30 с использовали с целью предотвращения травмирования животного. Среднее значение и стандартную ошибку среднего (SEM) определяли для каждой группы, получавшей лечение, в каждый момент времени.
10. Модель in vivo индуцированного адъювантом артрита (AIA).
Модель AIA характеризуется быстрым началом и прогрессированием до полиартикулярного воспаления. После инъекции CFA признаки артрита обычно развиваются между 10 и 14 днями. Типично, заболевание является тяжелым и приводит к необратимым деформациям суставов, включая анкилоз. Отек суставов, лимфоцитарная инфильтрация и деградация хряща представляют собой признаки, общие с аутоиммунным артритом у человека.
Для определения противовоспалительной активности соединений примеров, их исследовали в отношении in vivo эффективности в модели артрита.
С этой целью в 0 день исследования самцам крысы линии Льюис (приблизительно от 100 до 125 г, Charles River Laboratories, Германия) в корень хвоста подкожно вводили по 100 мкл раствора полного адъюванта Фрейнда (CFA) (M. tuberculosis H37Ra [Difo Lab, кат. № 231141], растворенного в неполном адъюванте Фрейнда [Difco Lab, кат. № 263910]). В каждой группе число крыс n = 8. В исследование были включены как здоровая контрольная группа, так и контрольная группа с заболеванием, получавшие только несущую среду. Каждая контрольная группа получала пероральное (п/о или ПО) лечение только несущей средой (5% ДМСО/95% PBS) для соединений примеров. Лечение различными дозами соединений примеров, растворенных в несущей среде, проводили профилактическим способом, т.е. начиная со дня 0 и продолжая до 20 дня, конца исследования, путем ежедневного перорального введения. В день 0 начальное состояние животных определяли по показателям индексов активности заболевания (оценка тяжести артрита на основе балльной системы). В данном случае баллы начисляли в соответствии со степенью воспаления суставов от 0 до 4, за наличие эритемы, включая отек суставов (0 = отсутствие; 1 = слабое; 2 = умеренное; 3 = выраженное; 4 = тяжелое) для обеих задних лап и были суммированы до одного значения. Во время эксперимента индекс активности заболевания и, таким образом, эффект лечения соединениями примеров определяли ежедневно, начиная с 8-го дня, когда у животные впервые проявлялись признаки артрита, и до конца исследования (20-й день). Кроме того, степень отека суставов определяли путем измерения размеров голеностопных суставов задних лап, сагитальный х трансверсальный [в мм2], используя автоматический штангенциркуль (Bayer A.G., Германия). Кроме того, для определения степени гипералгезии оценивали силу захвата, используя автоматический прибор для измерения силы захвата (ПТС Life Science Inc., США).
Статистический анализ полученных результатов для всех параметров проводили с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA; вариационный анализ) и со сравнением с контрольной
- 228 039447 группой с помощью множественного сравнительного анализа (тест Даннетта).
Результаты.
Тестируемое соединение примера 3 показало четкую зависимость от дозы в модели индуцированного адъювантом артрита (AIA). Тяжесть AIA у крыс значительно уменьшалась при пероральном введении 60 мг/кг соединения примера 3 один раз в сутки. Это противовоспалительное действие соединения примера 3 показано на фиг. 14 посредством снижения индекса активности заболевания (14А) и степени отека суставов (14В). Кроме того, ингибирующее действие на гипералгезию наблюдали при применении соединения примера 3, как показано на фиг. 15, путем увеличения силы захвата.
11. Модель изоволюметрического сокращения мочевого пузыря (крыса).
Целью данного исследования являлось тестирование эффективности соединений примеров в отношении функции мочевого пузыря, в частности в отношении частоты сокращения/интервала между сокращениями и магнитуды сокращения/амплитуды сокращения.
Экспериментальная установка для выполнения изоволюметрических измерений мочевого пузыря была адаптирована к ранее описанному протоколу (Yoshiyama M., de Groat W.C. Am J. Physiol. Regul. Integr Comp. Physiol. 280: R1414-R1419, 2001).
Ощутимое присутствие и целевая индукция BDKRB1 по сравнению с BDKRB2 были подтверждены с помощью анализа экспрессии генов в мочевых пузырях, извлеченных из крыс после выполнения модели изоволюметрического сокращения мочевого пузыря, в отличие от мочевых пузырей крыс, не получавших лечения. Иммуногистохимическое исследование также подтвердило присутствие BDKRB1 в мочевых пузырях крыс после сокращения.
Вкратце, самок крысы линии Спрег-Доули (~200 г) размещали в нормальных условиях для лабораторных крыс с циклом чередования света и темноты 12:12 ч. Эксперименты выполняли на анестезированных уретаном крысах (1.2 г/кг, в/б). Для в/в введения соединений примеров в яремную вену был введен катетер РЕ-50. Трансуретральный катетер для мочевого пузыря (РЕ-50) был присоединен к 3ходовому крану, который был присоединен к датчику давления с одной стороны и инфузионной помпе (В. Braun) с другой. Датчик давления присоединяли через усилитель (оба от ADIstruments) к компьютеру с программным обеспечением для сбора данных (LabChart, ADInstruments) для регистрации давления мочевого пузыря изоволюметрически с лигатурой на выходе мочеточника. Мочевой пузырь наполняли через катетер для мочевого пузыря и инфузионную помпу возрастающими объемами физиологического раствора (3 мл/ч) до тех пор, пока не возникли спонтанные сокращения мочевого пузыря. Для изоволюметрической регистрации мочеточники дистально перевязывали и разрезали и выход мочеточника лигировали. По меньшей мере пять циклов изоволюметрических сокращений мочевого пузыря регистрировали до того, как вводили соединения примеров или только одну несущую среду (ПЭГ400/вода (50/50(об./об.))) через катетер в яремной вене в различных дозировках. Приблизительно через 2 мин после введения соединений регистрировали следующие девять циклов сокращений. Изменение амплитуды сокращений и интервала между сокращениями, зарегистрированного давления в мочевом пузыре и сокращений мочевого пузыря рассчитывали путем сравнения средних значений до и после введения соединений с использованием программы GraphPad Prism 7.
Результаты.
Однократное терапевтическое введение через желудочный зонд тестированного соединения примера 3 (1 мг/кг и 15 мг/кг) показало выраженную эффективность в продлении интервала между сокращениями (ICI) (фиг. 5) по сравнению с несущей средой в модели изоволюметрического сокращения мочевого пузыря (IBC), тогда как максимальное давление сокращений мочевого пузыря осталось без изменений (фиг. 6). Данные представлены в виде среднего значения ± SEM для 8-11 крыс на группу. Использовали односторонний U-тест Манна-Уитни, * р <0.05 по сравнению с группой, получавшей несущую среду.
12. Индуцированный циклофосфамидом сверхактивный мочевой пузырь и цистит (крысы).
Целью данного исследования являлось тестирование эффективности соединений примеров в отношении сверхактивного мочевого пузыря, а также в отношении интерстициального цистита и синдрома болезненного мочевого пузыря у получавших циклофосфамид крыс.
Экспериментальная установка была адаптирована к ранее описанному протоколу (Lecci А. и др., Br. J. Pharmacol. 130: 331-38, 2000).
Ощутимое присутствие и целевая индукция BDKRB1 по сравнению с BDKRB2 были подтверждены с помощью анализа экспрессии генов в мочевых пузырях, извлеченных из крыс после индукции циклофосфамидом (100 мг/кг и 150 мг/кг, в/б), в отличие от мочевых пузырей крыс, не получавших лечения.
Иммуногистохимическое исследование также подтвердило присутствие BDKRB1 в мочевых пузырях крыс после индукции моделей. Агонист BDKRB1 (des-Arg9-брадикинин) индуцировал сильные и дозозависимые сокращения в изолированных полосках мочевого пузыря, полученных из предварительно получавших циклофосфамид (150 мг/кг в/б) крыс, и подтвердил функциональность BDKRB1 в этой модели.
Вкратце, самок крысы линии Спрег-Доули (~200 г) размещали в нормальных условиях для лабораторных крыс с циклом чередования света и темноты 12:12 ч. Крыс взвешивали, тестируемые соединения
- 229 039447 примеров растворяли в подходящей несущей среде (например, ДМСО/вода) (5/95) (об./об.) и вводили через желудочный зонд в различных концентрациях за 1 ч до применения циклофосфамида (150 мг/кг) с помощью в/б инъекции. Еще через 1.5 ч после введения циклофосфамида каждую крысу переводили в метаболическую клетку и в течение следующих 15 ч регистрировали частоту мочеиспусканий. Общее количество мочи (мл) собирали через пластиковую трубку, присоединенную к метаболическим клеткам. Трубку для сбора мочи присоединяли к чувствительному к весу датчику и датчику давления, присоединенным через усилитель (ADIstruments) к компьютеру с программным обеспечением для сбора данных (LabChart, ADInstruments). Регистрировали количество мочеиспусканий в час, и площадь под кривой (AUC) во время фазы плато мочеиспусканий (4-10 ч после перевода в метаболические клетки) рассчитывали для каждого животного с помощью программы GraphPad Prism 7. В конце эксперимента крыс взвешивали и умерщвляли под анестезией изофлураноми, мочевые пузыри удаляли и взвешивали. Полную массу пузырей нормализовали к 100 г массы тела каждой крысы и выполняли анализ, используя программу GraphPad Prism 7.
Результаты.
Профилактическое однократное введение через желудочный зонд тестируемого соединения примера 3 (15 мг и 60 мг/кг) показало эффективность в отношении уменьшения количества мочеиспусканий в час (фиг. 9) по сравнению с несущей средой (ДМСО/PBS), и обе тестируемые дозы значительно снижали рассчитанную AUC во время фазы плато мочеиспусканий (4-10 ч после перевода в метаболические клетки) (фиг. 10). Соединение примера 3 (60 мг/кг) значительно снижало массу мочевого пузыря, нормализованную к 100 г массы тела крыс, по сравнению с лечением несущей средой (фиг. 11). Данные представлены в виде среднего значения ± SEM для 14-15 крыс на группу. Использовали односторонний t-тест, *р <0.05 по сравнению с группой, получавшей несущую среду.
13. Изолированные полоски мочевого пузыря в системе для исследования органа (крыса).
Целью данного исследования являлось тестирование эффективности соединения в отношении предотвращения и терапевтического ослабления сокращений мочевого пузыря, вызванных агонистом BDKRB1.
Приготовляли 5 л свежего раствора Кребса-Рингера путем добавления NaCl (34.5 г), NaHCO3 (10.5 г), глюкозы (9.9 г), MgSO4 (1.5 г) и KH2PO4 (0.8 г) к 4984.65 мл воды, перемешивания и добавления 8.5 мл 10% раствора KCl в воде (мас./об.) и 6.85 мл 20% раствора CaCl2 в воде (мас./об.). Перед началом эксперимента раствор предварительно нагревали до 37°С в системе для исследования органа (DMT, DMT750TOBS).
После удаления мочевого пузыря у не получавших лечения крыс (Спрег-Доули, самки, Charles River Sulzfeld) для сравнения и у предварительно получающих циклофосфамид (150 мг/кг, в/б, sigma aldrich) крыс (Спрег-Доули, самки, Charles River Sulzfeld) от мочевого пузыря отрезали полоски (приблизительно 2x8 мм) и устанавливались с натяжением покоя 1-5 г в стеклянных инкубаторах органов, в то время как в каждый инкубатор постоянно барботировали газообразный карбоген (95% О2 и 5% СО2) и термостатировали при 37°С. Сократительные реакции полосок мочевого пузыря измеряли, используя изометрический датчик натяжения (DMT), и записывали с использованием системы сбора данных (программное обеспечение PowerLab и LabChart 8, ADInstruments).
После 2 ч уравновешивания ткани обрабатывали 50 мМ KCl для проверки жизнеспособности.
мкМ карбахола добавляли к инкубатору органов либо до, либо в конце экспериментов, чтобы выявить максимальную сократительную реакцию, и после 5 мин инкубации его вымывали.
а) Профилактические условия проведения эксперимента: спустя, например, 30 мин периода покоя отдельную концентрацию (например, 0.5 мкМ) des-Arg9-брадикинина, агониста BDKRB1 (sigma aldrich), добавляли к инкубаторам органов, инкубировали в течение, например, 20 мин и сократительную способность измеряли и принимали за 100%. После вымывания агониста BDKRB1 и дополнительного, например, 60-минутного периода покоя различные концентрации соединения примера, подлежащего тестированию (каждую концентрацию соединения примера тестировали на свежей полоске мочевого пузыря, повторного измерения на полоске мочевого пузыря не выполняли), добавляли к инкубаторам органов и инкубировали в течение, например, 15 мин. Добавляли Des-Arg9-брадикинин (например, 0.5 мкМ), смесь инкубировали в течение, например, 20 мин и вымывали. Действие соединения на ингибирование сократительной реакции полосок мочевого пузыря, индуцированной des-Arg9-брадикинином, измеряли и выражали в виде % ингибирования des-Arg9-брадикинин-индуцированного сокращения в фазе плато. Рассчитывали значение IC50 соединения. Анализ данных и генерирование кривой зависимости дозаэффект выполняли с помощью программы GraphPad Prism 7.
b) Терапевтические условия проведения эксперимента: спустя, например, 30 мин периода покоя, отдельную концентрацию (например, 0.5 мкМ) des-Arg9-брадикинина, агониста BDKRB1 (sigma aldrich), добавляли к инкубаторам органов, инкубировали в течение, например, 20 мин и сократительную способность измеряли и принимали за 100%. После вымывания агониста BDKRB1 и дополнительного, например, 60-минутного, периода покоя агонист BDKRB1 добавляли к инкубаторам органов (например, 0.5 мкМ), инкубировали в течение, например, 20 мин и низкую концентрацию соответствующего соедине
- 230 039447 ния примера терапевтически добавляли к инкубаторам органов и инкубировали в течение, например, 15 мин. Действие различных возрастающих дозировок соединений примеров тестировали (добавление более высокой дозы каждые, например, 20 мин, инкубация в течение, например, 15 мин; начиная с низкой дозы) на ингибирование сократительной реакции полосок мочевого пузыря, индуцированной des-Arg9брадикинином, которую измеряли и выражали в виде % ингибирования des-Arg9-брадикинининдуцированного сокращения в фазе плато. Методику повторяли с использованием тех же полосок мочевого пузыря, но повышенных концентраций соответствующего соединения примера. Рассчитывали значения IC50. Анализ данных и генерирование кривой зависимости доза-эффект выполняли с помощью программы GraphPad Prism 7.
14. Модель алиментарного ожирения на крысе (модель диабета 2 типа).
Модель алиментарного ожирения на крысе является подходящей моделью для оценки соединений, нацеленных на чувствительность к инсулину. Кроме того, можно оценить метаболические изменения, зависящие от глюкозы, жиров, мышц и печени. Самцов крысы линии Спрег-Доули в возрасте 8 недель размещали небольшими группами в вентилируемых и улучшенных клетках для животных. После фазы адаптации крыс рандомизовали в группы (n=10-12, каждая). Одна группа получала нормальный контрольный корм (например, Research Diets, Inc., Research Diet ref# D12489B) во время всего эксперимента. Другие группы получали нормальный контрольный корм во время периода адаптации и затем питание с высоким содержанием жира/сахарозы (например, Research Diets, Inc., Research Diet ref#D12266B) до конца эксперимента.
После кормления питанием с высоким содержанием жира/сахарозы в течение восьми недель крыс не кормили в течение 6 ч и брали на анализ кровь. Уровни глюкозы в крови (мг/дл) и инсулина в плазме (мкЕд/мл) измеряли натощак для расчета гомеостатической модели оценки (НОМА) резистентности к инсулину (IR), HOMA-IR индекса ([мМ х мкЕд/мл]/22.5).
Измеряли массу тела, и крыс рандомизовали в группы, получавшие лечение, в соответствии с их массой тела и индексом HOMA-IR. В группах, получавших питание с высоким содержанием жира/сахарозы, начинали лечение с помощью 5 мл/кг массы тела соединений примеров, растворенных в подходящей несущей среде (например, ДМСО/вода) (5/95) (об./об.)), путем п/о введения один раз в сутки. Пиоглитазон выбирали в качестве положительного контроля. Лечение в группах продолжали, например, 30 дней следующим образом.
Группа 1: нормальный корм, лечение не проводилось.
Группа 2: питание с высоким содержанием жира/сахарозы, несущая среда для соединений примеров.
Группа 3: питание с высоким содержанием жира/сахарозы, соединения примеров, например, 15 мг/кг.
Группа 4: питание с высоким содержанием жира/сахарозы, соединения примеров, более высокая доза, например, 60 мг/кг.
Группа 5: питание с высоким содержанием жира/сахарозы, 0.5% метилцеллюлозы в качестве несущей среды.
Группа 6: питание с высоким содержанием жира/сахарозы, пиоглитазон, 10 мг/кг.
На 14 день и 26 день лечения крыс взвешивали, 6 ч не давали корма и брали на анализ кровь для измерения натощак уровней глюкозы в крови и инсулина в плазме, триглицеридов в плазме, свободных жирных кислот и общего холестерина. Индекс HOMA-IR рассчитывали исходя из значений глюкозы в крови и инсулина в плазме. Кроме того, на 26 день лечения измеряли гликозилированный гемоглобин (HbA1C) и лептин, и крысам проводили тест на толерантность к инсулину с инсулином (например, 0.5 Ед./кг, 0.5 мл/кг массы тела), который вводили внутрибрюшинно. Уровень глюкозы в крови измеряли в разные моменты времени в диапазоне от 0 до 120 мин после введения инсулина.
После восстановления животных на 28 день лечения крыс взвешивали, 6 ч не давали корм и брали на анализ кровь для измерения уровней глюкозы в крови и инсулина в плазме натощак. Крысам проводили пероральный тест на толерантность к глюкозе с глюкозой (2.5 г/кг), которую вводили перорально. Уровень глюкозы в крови измеряли в разные моменты времени в диапазоне от 0 до 150 мин после нагрузки глюкозой. Также измеряли уровни инсулина в плазме.
На 30 день лечения крыс умерщвляли; плазму отбирали для фармакокинетической оценки соединений примеров. Жир, мышцы, поджелудочную железу и печень рассекали и подвергали обработке для анализа экспрессии генов и гистологической оценки. Образцы печени обрабатывали гистологически, например осуществляли окрашивание гематоксилином-эозином, окрашивание Сириусом красным для оценки отложений жира и липидов, инфильтрации воспалительных клеток, степени фиброзных изменений, раздувания гепатоцитов, апоптоза и некроза.
15. Питание с высоким содержанием глюкозы (крыса) (модель диабета 2 типа).
Целью данного исследования являлось тестирование эффективности соединений примеров в отношении ослабления резистентности к инсулину и сопутствующих осложнений в модели диабета 2 типа и резистентности к инсулину у крыс.
Модель питания с высоким содержанием глюкозы на крысе является подходящей моделью для
- 231 039447 оценки соединений, нацеленных на резистентность к инсулину и диабет 2 типа и сопутствующие осложнения. Кроме того, можно оценить метаболические изменения, зависящие от глюкозы, массы тела, жира и липидов, мышц и печени. Использовали молодых самцов крысы линии Спрег-Доули или Вистар. Крыс размещали небольшими группами в вентилируемых клетках для животных с контролируемыми условиями температуры и влажности при 12-часовом цикле чередования света и темноты. После фазы адаптации (питание нормальным кормом и водопроводная вода по желанию), крыс рандомизовали в группы (например, n=10-15, каждая) и предоставляли свободный доступ к нормальному корму и водопроводной воде (контрольные крысы) или нормальному корму и 10% раствору D-глюкозы в питьевой воде (крысы, получавшие глюкозу) на период до 10-15 недель, по желанию. В конце фазы индукции данной модели (спустя 8-14 недель питания нормальным кормом + водопроводная вода или нормальным кормом + 10% раствор D-глюкозы в питьевой воде) всем крысам не давали корма в течение, например, 6 ч, и брали на анализ кровь. Уровни глюкозы в крови и инсулина натощак в плазме измеряли для расчета гомеостатической модели оценки (НОМА) резистентности к инсулину (IR), HOMA-IR индекса ([мМ х мкЕд/мл]/22.5). Измеряли массу тела и крыс рандомизовали в группы, получавшие лечение в соответствии с их массой тела и индексом HOMA-IR.
В конце фазы индукции данной модели начинали и продолжали до конца эксперимента лечение с помощью, например, 5 мл/кг массы тела соединений примеров, растворенных в подходящей несущей среде (например, ДМСО/вода) (5/95) (об./об.)), или только одной несущей средой, путем п/о введения один раз в сутки (например, лечение в группах продолжали в течение 6-1 недель, в то время как режим питания сохраняли прежним) следующим образом.
Группа 1: водопроводная вода + нормальный корм, несущая среда.
Группа 2: водопроводная вода + нормальный корм, соединения примеров, низкая доза (например, 15 мг/кг).
Группа 3: водопроводная вода + нормальный корм, соединения примеров, высокая доза (например, 60 мг/кг).
Группа 4: 10% D-глюкоза в воде + нормальный корм, несущая среда.
Группа 5: 10% D-глюкоза в воде + нормальный корм, соединения примеров, низкая доза (например, 15 мг/кг).
Группа 6: 10% D-глюкоза в воде + нормальный корм, соединения примеров, высокая доза (например, 60 мг/кг).
Ежедневно измеряли массу тела.
По крайней мере один раз во время фазы лечения и в конце эксперимента крыс взвешивали, 6 ч не давали корм и брали на анализ кровь для измерения уровней глюкозы в крови и инсулина в плазме натощак. HOMA-IR индекс рассчитывали, исходя из значений глюкозы в крови и инсулина в плазме. Кроме того, измеряли уровни лептина, триглицеридов в плазме, свободных жирных кислот и общего холестерина и за несколько дней до окончания эксперимента крысам проводили тест на толерантность к инсулину с инсулином (например, 0.5 Ед./кг, 0.5 мл/кг массы тела), который вводили внутрибрюшинно. Уровень глюкозы в крови измеряли в разные моменты времени, например, в диапазоне от 0 до 120 мин после введения инсулина.
После восстановления животных, например, в конце эксперимента крыс взвешивали, 6 ч не давали корм и брали на анализ кровь для измерения уровней глюкозы в крови и инсулина в плазме натощак. Крысам проводили пероральный тест на толерантность к глюкозе с глюкозой (например, 2.5 г/кг), которую вводили перорально. Уровень глюкозы в крови измеряли в разные моменты времени, например, в диапазоне от 0 до 150 мин после нагрузки глюкозой. Измеряли уровни инсулина в плазме.
В последний день эксперимента крыс умерщвляли; плазму отбирали для фармакокинетической оценки соединений примеров. Ткани, например жир, мышцы, поджелудочную железу и печень, собирали, взвешивали и хранили при -80°С. Образцы тканей подвергали обработке для анализа экспрессии генов и гистологической оценки. Все данные соответствующих параметров оценивали и вычисляли, например, с помощью программы GraphPad Prism 7.

Claims (23)

1. Соединение общей формулы (I) в которой
- 232 039447
R1 представляет собой фенил,
5- или 6-членный гетероарил, где указанный 5-членный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома или содержащих гетероатом групп, независимо выбранных из группы, состоящей из S, N, NH и О, и где указанный 6-членный гетероарил содержит 1 или 2 атома азота, или бициклический 8-10-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома или содержащих гетероатом групп, независимо выбранных из NH, N, О, S, SO и SO2, где указанный R1 необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода 1-3 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, NHR4, N(R4)2, NH(С3-С7-циклоалкил), галоген, CN, NHSO2R4, SO2R4, 5-7-членный лактам или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома или содержащих гетероатом групп, выбранных из NH, -NR4, N, О, S, SO и SO2, и где, независимо, если R1 представляет собой 5-членный гетероарил или бициклический 8-10членный гетероарил, каждый кольцевой атом азота, если присутствует, указанного R1 необязательно замещен заместителем R1b, где R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), С3С7-циклоалкил, SO2R4 или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома или содержащих гетероатом групп, выбранных из NH, -NR4, N, О, S, SO и SO2, и если R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил и/или если R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F, и если R1a и/или R1b представляют собой 4-7-членный гетероциклоалкил, каждый атом углерода указанного 4-7-членного гетероциклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, OR4 и F;
R2 представляет собой
С5-С7-циклоалкил,
-(СН2)р-фенил,
6-членный гетероарил, где указанный 6-членный гетероарил содержит 1 или 2 атома азота, где указанный R2 необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода 1-3 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген, ОН или CN, и если R2a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил, указанные С1-С5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, OR4 и F;
р представляет собой 0 или 1;
R3 представляет собой Н или F;
R4 представляет собой C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора;
R5 представляет собой Н, галоген, CN, C1-C5-алкил или -OC1-C5-алкил, где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил необязательно замещены 1-5 атомами фтора; и
R6 и R7 независимо представляют собой Н или C1-С3-алкил, где указанный C1-С3-алкил необязательно замещен 1-5 атомами фтора;
или его энантиомер, диастереомер, рацемат, соль или смесь таковых.
2. Соединение по п.1, где его соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
3. Соединение по п.1 или 2, где
R1 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома или содержащих гетероатом групп, независимо выбранных из группы, состоящей из S, N, NH и О, в частности пиразолил, тиазолил, имидазолил или тиофенил, где указанный R1 необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, и где, независимо, каждый кольцевой атом азота, если присутствует, указанного R1 необязательно замещен заместителем R1b, где R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, и если R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил и/или если R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3- 233 039447
С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и
F.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R1 представляет собой пиразол-4-ил, незамещенный или замещенный по атому азота в положении 1 заместителем R1b, где R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, где указанный R1b необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОН, OR4 и F.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-С5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает C1-C5алкил, -OC1-C5-алкил или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где R6 и R7 представляют собой Н.
7. Соединение по любому из пп.1-3, 5 и 6, где
R1 представляет собой пиразолил, в частности пиразол-4-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, и где, независимо, каждый атом азота указанного R1 необязательно замещен заместителем R1b, где R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, и если R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил и/или если R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F;
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F; и
R6 и R7 представляют собой Н.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-С5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает C1-C5алкил, -OC1-C5-алкил или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора;
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F; и
R6 и R7 представляют собой Н.
9. Соединение по любому из пп.1-3 и 5-8, где
R1 представляет собой пиразолил, в частности пиразол-4-ил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода 1 или 2 заместителями R1a, которые являются одинаковыми или различными, где R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил, -ОС3-С7-циклоалкил, галоген или CN, где, независимо, каждый атом азота указанного R1 необязательно замещен заместителем R1b, где R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, и если R1a представляет собой C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил или -ОС3-С7-циклоалкил и/или если R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(С1-С3-алкил)(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, указанные C1-C5-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(С1-С3-алкил)-(С3С7-циклоалкил), -OC1-C5-алкил и -ОС3-С7-циклоалкил независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F;
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой C1-С5-алкил, OC1-C5-алкил, F или Cl, причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает C1-C5алкил, -OC1-C5-алкил или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и где указанные C1-C5-алкил и -OC1-C5-алкил независимо необязательно замещены 1-5 атомами фтора;
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F; и
R6 и R7 представляют собой Н.
- 234 039447
10. Соединение по любому из пп.1-9, где
R1 представляет собой пиразол-4-ил, замещенный по атому азота в положении 1 заместителем R1b, где R1b представляет собой C1-C5-алкил, -(C1-С3-алкил)-(С3-С7-циклоалкил) или С3-С7-циклоалкил, где указанный R1b необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, OR4 и F,
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой метил, трифторметил, трифторметокси, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает метил, трифторметил, трифторметокси или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы;
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
11. Соединение по любому из пп.1-10, где
R3 представляет собой Н; и
R5 представляет собой Н.
12. Соединение по любому из пп.1-10, где
R3 представляет собой Н; и
R5 представляет собой F.
13. Соединение по любому из пп.1-10, где
R1 представляет собой пиразол-4-ил, замещенный по атому азота в положении 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, пропан-2-ила, 2-метилпропила, трет-бутила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутан-2-ила, циклопентила, циклогексила, 1циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-циклобутилметила, 1-(1-метилциклопропил)метила и 2,2,2трифторэтила, в частности этила, пропан-2-ила, 2-метилпропила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2диметилпропила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-(1-метилциклопропил)метила и 1циклобутилметила;
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой метил, трифторметил, трифторметокси, F или Cl, причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает метил, трифторметил, трифторметокси или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы,
R3 представляет собой Н,
R5 представляет собой Н или F, предпочтительно Н, и
R6 и R7 представляют собой Н.
14. Соединение по любому из пп.1-3, где
R1 представляет собой тиазол-5-ил, необязательно замещенный по атому углерода в положении 2 заместителем R1a, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, пропан-2-ила, циклопропила, 2-метилпропила, трет-бутила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутан-2-ила, циклопентила, циклогексила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-циклобутилметила, 1-(1метилциклопропил)метила и 2,2,2-трифторэтила, в частности этила, пропан-2-ила, 2-метилпропила, бутан-2-ила, циклобутила, 2,2-диметилпропила, циклопентила, 1-циклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 1-(1-метилциклопропил)метила и 1-циклобутилметила;
R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями R2a, которые являются одинаковыми или различными, где R2a представляет собой метил, трифторметил, трифторметокси, F или Cl, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает F, он предпочтительно расположен в орто-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы, и причем, если заместитель или по меньшей мере один из указанных заместителей означает метил, трифторметил, трифторметокси или Cl, он предпочтительно расположен в пара-положении к атому углерода, через который фенил присоединен к остальной части молекулы,
R5 представляет собой Н, F, Cl или метил, в частности Н или F, и
R6 и R7 представляют собой Н.
15. Соединение по любому из пп.1-14, которое выбрано из группы, состоящей из
2-(1-бензотиофен-2-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-[6-(1,1-дифторпропил)пиридин-3-ил]-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбо- 235 039447 нил)амино]бензойной кислоты;
2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил) амино]бензойной кислоты;
2-(6-этоксипиридин-3-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино] бензойной кислоты;
2-(6-этоксипиридин-3-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино] бензойной кислоты;
2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-5-({[1-(2-фтор-4-метилфенил)циклопропил]карбонил} амино)бензойной кислоты;
2-[6-(1,1-дифторпропил)пиридин-3-ил]-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-[6-(трифторметил) пиридин-3-ил]бензойной кислоты;
5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-[1-(2,2,2-трифторэтил)-
1 Н-пиразол-4 -ил] бензойной кислоты;
5-({[1 -(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил} амино)-2-( 1 -циклобутил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-фторбензойной кислоты;
2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-5-[({1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил) амино]бензойной кислоты;
2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-5-[({1-[4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-(1 -циклобутил- 1Н-пиразол-4-ил)-5 -({[1-(3,4-дифторфенил)циклопропил]карбонил} амино)-3 фторбензойной кислоты;
2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-5-[({1-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-(1 -циклобутил- 1Н-пиразол-4-ил)-5 -({[1 -(2,4-дифторфенил)циклопропил]карбонил} амино)-3 фторбензойной кислоты;
5-({[1 -(4-хлор-2-фторфенил)циклопропил]карбонил} амино)-2-( 1 -циклобутил-1 Н-пиразол-4-ил)-3фторбензойной кислоты;
2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-(1 -циклобутил- 1Н-пиразол-4-ил)-3 -фтор-5-( {[ 1 -(5-фторпиридин-2-ил)циклопропил]карбонил} амино)бензойной кислоты;
2-(1-циклобутил-3-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
5-({[1 -(4-хлор-3 -фторфенил)циклопропил]карбонил} амино)-2-( 1 -циклобутил-1 Н-пиразол-4ил)бензойной кислоты;
2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойной кислоты;
5-({[1 -(4-хлор-2-фторфенил)циклопропил]карбонил} амино)-2-( 1 -циклобутил-1 Н-пиразол-4ил)бензойной кислоты;
5-({[1 -(5-хлор-2-фторфенил)циклопропил]карбонил} амино)-2-( 1 -циклобутил-1 Н-пиразол-4ил)бензойной кислоты;
2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино] бензойной кислоты;
2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойной кислоты;
5-[({ 1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил} карбонил)амино]-2-[1 -(пропан-2-ил)-1Нпиразол-4-ил]бензойной кислоты;
5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-[1-(пропан-2-ил)-1Нпиразол-4-ил]бензойной кислоты;
2-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил) амино]бензойной кислоты;
2-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойной кислоты;
5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-[1-(2-метилпропил)-1Нпиразол-4-ил]бензойной кислоты;
5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-[1-(2-метилпропил)-1Нпиразол-4-ил]бензойной кислоты;
2-[1-(2,2-диметилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}
- 236 039447 карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-[1-(2,2-диметилпропил)-Ш-пиразол-4-ил]-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
3 -фтор-5-( {[ 1 -(2-фтор-4-метилфенил)циклопропил]карбонил} амино)-2-[1 -(пропан-2-ил)-1Нпиразол-4-ил]бензойной кислоты;
3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-[1-(пропан-2-ил)-
1 Н-пиразол-4 -ил] бензойной кислоты;
3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-[1-(пропан-2ил)-1 Н-пиразол-4 -ил] бензойной кислоты;
2-(4-трет-бутил-1Н-имидазол-1-ил)-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-(4-трет-бутил-Ш-имидазол-1-ил)-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-[1-(2-метилпропил)-1 Н-пиразол-4-ил] бензойной кислоты;
2-[6-(дифторметил)пиридин-3-ил]-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-[6-(дифторметил)пиридин-3-ил]-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-[6-(1,1-дифторпропил)пиридин-3-ил]-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-[6-(1,1-дифторпропил)пиридин-3-ил]-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
3-хлор-2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
3-хлор-2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
3-хлор-2-[6-(1,1-дифторпропил)пиридин-3-ил]-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
3-хлор-2-[6-(1,1-дифторпропил)пиридин-3-ил]-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил) амино]-3-метилбензойной кислоты;
2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-3-метилбензойной кислоты;
2-[1-(циклобутилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-[1-(циклобутилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-(1-циклопентил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-(1-циклогексил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил) амино]бензойной кислоты;
2-(1-циклогексил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-[1-(циклопропилметил)-Ш-пиразол-4-ил]-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-[1-(циклопропилметил)-Ш-пиразол-4-ил]-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойной кислоты;
3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-(6-метилпиридин3-ил)бензойной кислоты;
2-{1-[(2S)-бутан-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-{1-[(2R)-бутан-2-ил]-Ш-пиразол-4-ил}-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-{1-[(2S)-бутан-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-{1-[(2R)-бутан-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил) амино]бензойной кислоты;
2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбо- 237 039447 нил)амино]бензойной кислоты;
5-({[1 -(4-хлор-2-фторфенил)циклопропил]карбонил} амино)-3-фтор-2-[1 -(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол4-ил]бензойной кислоты;
5-({[1 -(4-хлор-2-фторфенил)циклопропил]карбонил} амино)-2-(2-циклобутил-1,3-тиазол-5ил)бензойной кислоты;
2-(2-циклобутил-1,3-тиазол-5-ил)-5-({[1-(2-фтор-4-метилфенил)циклопропил]карбонил}амино)бензойной кислоты;
2-(2-циклобутил-1,3-тиазол-5-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил) амино]бензойной кислоты;
2-(2-циклобутил-1,3-тиазол-5-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил) амино]бензойной кислоты;
5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-{1-[(1-метилциклопропил) метил] -1 Н-пиразол-4-ил} бензойной кислоты;
5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-{1-[(1-метилциклопропил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}бензойной кислоты;
2-{1-[(1S)-1-циклопропилэтил]-1Н-пиразол-4-ил}-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-(6-этилпиридин-3-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойной кислоты;
2-(6-этилпиридин-3-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино] бензойной кислоты;
2-(6-этилпиридин-3-ил)-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил) амино]бензойной кислоты;
3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-(1-метил-1Ниндазол-6-ил)бензойной кислоты;
2-(2-циклопентил-1,3-тиазол-5-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил) амино]бензойной кислоты;
2-(2-циклобутил-1,3-тиазол-5-ил)-3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил} карбонил)амино]бензойной кислоты и
3-фтор-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]-2-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-4-ил] бензойной кислоты;
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по любому из пп.1-15, где соединение представляет собой 2-(1-циклобутил-1Нпиразол-4-ил)-5-[({1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)амино]бензойную кислоту или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-16 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
18. Применение соединения по любому из пп.1-16 или фармацевтической композиции по п.17 для приготовления лекарственного средства.
19. Применение соединения по любому из пп.1-16 или фармацевтической композиции по п.17 для лечения или профилактики заболевания или синдромов, состояний или симптомов заболевания, где указанное заболевание или указанные синдромы, состояния или симптомы заболевания ассоциированы с болью и/или воспалением.
20. Применение по п.18 или 19, где указанное заболевание или указанные синдромы, состояния или симптомы заболевания, ассоциированное(ые) с болью, выбирают из группы, состоящей из висцеральной боли, например, связанной с панкреатитом, интерстициальным циститом, синдромом болезненного мочевого пузыря, почечной коликой или простатитом, хронической тазовой боли или боли, связанной с инфильтрирующим эндометриозом;
нейропатической боли, такой как постгерпетическая невралгия, острая опоясывающая боль, боль, связанная с повреждением нерва, -динии, включая вульводинию, фантомные боли в ампутированных конечностях, боль, связанная с авульсией корешков, боль, связанная с радикулопатией, болезненная травматическая мононейропатия, болезненная компрессионная нейропатия, боль, связанная с туннельным синдром запястья, локтевая нейропатия, боль, связанная с синдромом предплюсневого канала, болезненная диабетическая нейропатия, болезненная полинейропатия, невралгия тройничного нерва или боль, связанная с семейной амилоидной полинейропатией;
центральных болевых синдромов, потенциально вызванных практически любым повреждением на любом уровне нервной системы, включая боль, связанную с инсультом, рассеянным склерозом и повреждением спинного мозга;
послеоперационных болевых синдромов, включая постмастэктомический болевой синдром, постторакотомический болевой синдром и боль культи, боли в костях и суставах, такой как остеоартрит, боли в позвоночнике, включая острую и хроническую боль в нижней части спины, боль в шее и боль, связанную со спинальным стенозом, боли в плече, боли от повторяющихся движений, зубной боли, боли, связанной
- 238 039447 с воспалением горла, боли, связанной с онкологическим заболеванием, боли при ожогах, включая боль при солнечных ожогах, миофасциальной боли, такой как боль, связанная с повреждением мышц и фибромиалгией, послеоперационной и периоперационной боли, включая общую хирургию, ортопедическую и гинекологическую хирургию; и острой и хронической боли, хронической тазовой боли, боли, ассоциированной с эндометриозом, боли, ассоциированной с первичной или вторичной дисменореей, боли, ассоциированной с маточными фиброидами, боли, ассоциированной с вульводинией, а также боли, ассоциированной со стенокардией, или воспалительной боли различного происхождения, включая боль, ассоциированную с остеоартритом, ревматоидным артритом, ревматическими заболеваниями, тендосиновитом, подагрой, анкилозирующим спондилитом и бурситом.
21. Применение по любому из пп.18-20, где указанное заболевание или указанные синдромы, состояния или симптомы заболевания выбраны из или связаны с любым из группы, состоящей из гинекологических нарушений и/или заболеваний или проявлений и/или симптомов, которые негативно влияют на здоровье женщин, включая эндометриоз, маточные фиброиды, преэклампсию, гормональную недостаточность, спазмы матки или тяжелое менструальное кровотечение;
проблем системы дыхания или экскреции, включая любые случаи воспалительной гиперреактивности дыхательных путей, воспалительные события, ассоциированные с заболеванием дыхательных путей, такие как хроническое обструктивное заболевание легких, астму, включая атопичесую или неатопическую аллергическую астму, а также бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой, профессиональную бронхиальную астму, обострение астмы вирусной или бактериальной этиологии, другие неаллергические типы астмы и синдром астматического бронхита новорожденных, хроническое обструктивное заболевание легких, включая эмфизему, респираторный дистресс-синдром взрослых, бронхит, пневмонию, кашель, повреждение легких, фиброз легких, сезонный или круглогодичный аллергический ринит, вазомоторный ринит, ангионевротический отек, включая наследственный ангионевротический отек и лекарственный ангионевротический отек, включая в том числе вызванный ангиотензинконвертирующим ферментом (АСЕ) или АСЕ/ингибиторами нейтральной эндопептидазы, такими как омепатрилат, пневмокониоз, включая алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз, заболевание кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, панкреатит, нефрит, цистит, такой как интерстициальный цистит, синдром болезненного мочевого пузыря, фиброз почек, почечную недостаточность, гиперактивный мочевой пузырь и сверхактивный мочевой пузырь;
дерматологических проблем, включая прурит, зуд, воспалительные расстройства кожи, включая псориаз, экзему и атопический дерматит;
поражения суставов или костей, включая ревматоидный артрит, подагру, остеопороз, остеоартрит и анкилозирующий спондилит;
поражения центральной и периферической нервной системы, включая нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Паркинсона и Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS), эпилепсию, деменцию, головную боль, включая кластерную головную боль, мигрень, включая профилактическое применение и применение в остром периоде, инсульт, закрытую травму головы и рассеянный склероз;
инфицирования, включая ВИЧ-инфицирование и туберкулез;
травмы, ассоциированной с отеком, включая отек головного мозга, ожоги, солнечные ожоги и растяжения или переломы;
отравления;
группы диабета или проблем с метаболизмом, включая диабет типа 1, диабет типа 2, диабетическую васкулопатию, диабетическую нейропатию, диабетическую ретинопатию, посткапиллярную резистентность или симптомы диабета, ассоциированные с инсулитом, включая гипергликемию, диурез, протеинурию и повышенную экскрецию нитритов и калликреина с мочой, диабетический макулярный отек, метаболический синдром, резистентность к инсулину, ожирение или метаболизм жиров, или мышечный метаболизм;
кахексии, ассоциированной с или индуцированной любым из следующих заболеваний: злокачественное новообразование, СПИД, глютеновая болезнь, хроническое обструктивное заболевание легких, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, застойная сердечная недостаточность, туберкулез, семейная амилоидная полинейропатия, отравление ртутью (акродиния) и гормональная недостаточность;
проблем сердечно-сосудистой системы, включая застойную сердечную недостаточность, атеросклероз, инфаркт миокарда и фиброз сердца; и других состояний, включая первичный перитонит, вторичный перитонит, септический шок, сепсис, атрофию мышц, спазмы желудочно-кишечного тракта, доброкачественную гиперплазию предстательной железы и заболевания печени, такие как неалкогольная и алкогольная жировая дистрофия печени, неалкогольный и алкогольный стеатогепатит, фиброз печени или цирроз печени.
22. Применение по п.21, где указанное заболевание или указанные синдромы, состояния или симптомы заболевания связаны с эндометриозом или ассоциированной с эндометриозом болью, в частности
- 239 039447 с дисменореей, диспареунией, дизурией или дисхезией.
23. Применение по п.21, где указанное заболевание или указанные синдромы, состояния или симптомы заболевания выбраны из или связаны со сверхактивным мочевым пузырем, фиброзом легких, почек, сердца и/или печени, диабетом типа 1 и/или типа 2, метаболическим синдромом, подагрой, ревматоидным артритом и остеоартритом, включая родственные симптомы.
Пример 3, п/о
Несущая среда *р<0.05, дисперсионный анализ для Примера 3 с последующим тестом Даннетта по сравнению с несущей средой, 1 выпадающее значение исключено (тест Граббса) # ТВР: ТАТА-связывающий белок (эталонный сигнал)
Фиг. 1
*р<0.05, **р<0.01, дисперсионный анализ для Примера 3 & несущей среды с последующим тестом Даннетта по сравнению с несущей средой, 1 выпадающее значение исключено (тест Граббса)
Фиг. 2
- 240 039447
+p<0.05, t-тест для 60 мг/кг примера 3 & несущей среды
4 выпадающих значения исключены (тест Граббса) —> группы 0/1/5/60 мг/кг
Фиг. 3 и «в ь. я
Q
СП
К £ 3 св □ □ несущая среда
Ш 1 мг/кг, пример 3
М 5 мг/кг, пример 3
15 мг/кг, пример 3
60 мг/кг, пример 3 £
Я £ ©
К Св £ к©
*р<0.05, **р<0.01, дисперсионный анализ с последующим апостериорным тестом Даннетта,
5 выпадающих значений исключены в соответствии с тестом Граббса
Фиг. 4
Несущая среда Пример 3, п/о ++р<0.01, дисперсионный анализ для 60 мг/кг примера 3 по сравнению с несущей средой в t-тесте, 3 выпадающих значения исключены (тест Граббса), дисперсионный анализ: н.р.
Фиг. 5
- 241 039447
R S X
Пример 3, п/о
Несущая среда *р<0.05, **р<0.01, ***р<0.005, дисперсионный анализ для примера 3 по сравнению с несущей средой с последующим тестом Даннетта по сравнению с несущей средой, 3 выпадающих значения исключены (тест Граббса)
Фиг. 6
****р<0.001, ***р<0.005, дисперсионный анализ с последующим тестом Даннетта по сравнению с тиогл.+несущ. средой, 3 выпадающих значения исключены (тест Граббса)
Фиг. 7
- 242 039447
STZ ***p<0.005, ****p<0.001, дисперсионный анализ с последующим тестом
Даннетта по сравнению с STZ+несущей средой
Фиг. 8
Фиг. 9
- 243 039447
Мочеиспускания
4-10 ч
η=14 η=15
Ί'тест, 1-сторонний, среднее +/- SEM р= 0.0335: несущ, среда по сравнению с Соединением примера 3, 15 мг/кг р= 0.0302: несущ, среда по сравнению с Соединением примера 3, 60 мг/кг
Фиг. 10
Масса мочевого пузыря, нормированная к 100 г массы тела
ДМСО/PBS Соединение Соединение (5/95) п=14 примера 3, примера 3,
15 мг/кг 60 мг/кг п=15 п=15
Т-тест, 1-сторонний, среднее +/- SEM
Фиг. 11
- 244 039447
Интервал между сокращениями (ICI)
Контроль (перед введением соединения)
Толтсродин 1 мг/кг (п=9)
Несущая среда Соединение
5 мл/кг (п=8) примера 3,
1 мг/кг (n=l 1)
Соединение примера 3, 15 мг/кг (п=8)
U-тест Манна-Уитни, 1-сторонний, среднее +/- SEM р= 0.0377: несущ, среда по сравнению с Соединением примера 3, 1 мг/кг р= 0.0415: несущ, среда по сравнению с Соединением примера 3, 15 мг/кг
Фиг. 12
Максимальное давление (МР)
120 η
Контроль Толтсродин Соединение (перед введением 1 мг/кг (п=9) примера 3, соединения) ’
Несущая среда Соединение 15 мг/кг °’ Х)
5 мл/кг (п=8) примера 3,
1 мг/кг
U-тест Манна-Уитни, 1-сторонний, среднее +/- SEM
Фиг. 13
- 245 039447
День после индукции артрита [д]
Фиг. 14
Фиг. 15
- 246 039447
Дни исследования
Дозирование ИВ и несущей среды /У Адаптация к прибору фон Фрея
Масса тела
X Ответная реакция в тесте фон Фрея
Измерения холодовой аллодинии
Измерения в тесте Харгрейвса
Έ Включение и выбор группы © Дозирование морфина
CCI операция
Завершение тестирования (обескровливание и сбор органов)
EA201991490A 2016-12-23 2017-12-18 Ароматические амиды карбоновых кислот в качестве антагонистов рецепторов брадикинина в1 EA039447B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16206750 2016-12-23
PCT/EP2017/083290 WO2018114786A1 (en) 2016-12-23 2017-12-18 Carboxylic acid aromatic amides as antagonists of bradykinin b1 receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201991490A1 EA201991490A1 (ru) 2019-12-30
EA039447B1 true EA039447B1 (ru) 2022-01-27

Family

ID=57609782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201991490A EA039447B1 (ru) 2016-12-23 2017-12-18 Ароматические амиды карбоновых кислот в качестве антагонистов рецепторов брадикинина в1

Country Status (38)

Country Link
US (1) US11905270B2 (ru)
EP (1) EP3558960B1 (ru)
JP (1) JP7161474B2 (ru)
KR (1) KR102542790B1 (ru)
CN (4) CN115137726B (ru)
AR (1) AR110432A1 (ru)
AU (1) AU2017381629B2 (ru)
BR (1) BR112019012920A2 (ru)
CA (1) CA3047815A1 (ru)
CL (1) CL2019001746A1 (ru)
CO (1) CO2019006652A2 (ru)
CR (1) CR20190298A (ru)
CU (1) CU24528B1 (ru)
CY (1) CY1125085T1 (ru)
DK (1) DK3558960T3 (ru)
EA (1) EA039447B1 (ru)
EC (1) ECSP19044591A (ru)
ES (1) ES2908638T3 (ru)
GE (1) GEP20227378B (ru)
HR (1) HRP20220132T1 (ru)
HU (1) HUE057973T2 (ru)
IL (1) IL267440B (ru)
JO (1) JOP20190156B1 (ru)
LT (1) LT3558960T (ru)
MA (1) MA47082B1 (ru)
MX (1) MX2019007647A (ru)
NI (1) NI201900063A (ru)
PE (1) PE20191249A1 (ru)
PH (1) PH12019501424A1 (ru)
PL (1) PL3558960T3 (ru)
PT (1) PT3558960T (ru)
RS (1) RS62999B1 (ru)
SG (1) SG10202012217QA (ru)
SI (1) SI3558960T1 (ru)
TW (1) TWI762542B (ru)
UA (1) UA124244C2 (ru)
UY (1) UY37538A (ru)
WO (1) WO2018114786A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202317519A (zh) 2021-07-05 2023-05-01 德商拜耳廠股份有限公司 2-(1-環丁基-1h-吡唑-4-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸之膽鹼鹽
WO2023016518A1 (zh) 2021-08-11 2023-02-16 四川海思科制药有限公司 一种杂环衍生物及其组合物和药学上的应用
WO2023054626A1 (ja) * 2021-09-30 2023-04-06 住友ファーマ株式会社 シクロプロパンアミド誘導体
CN114591338B (zh) * 2022-03-31 2023-05-09 苏州欧康维视生物科技有限公司 一种Syk和VEGFR2双靶点抑制剂的制备方法及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012059776A1 (en) * 2010-11-05 2012-05-10 Richter Gedeon Nyrt. Indole derivatives
WO2012103583A1 (en) * 2011-02-02 2012-08-09 Bionomics Limited Positive allosteric modulators of the alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor and uses thereof.

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19624155A1 (de) * 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
GB0102687D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP1476419B1 (en) 2002-02-08 2006-02-01 Merck & Co., Inc. N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
US20070124389A1 (en) 2005-11-28 2007-05-31 Lucent Technologies Inc. Anti-spam application storage system
EP2016065B1 (en) 2005-12-28 2012-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
AR068509A1 (es) 2007-09-19 2009-11-18 Jerini Ag Antagosnistas del receptor de bradiquinina b1
TW201217312A (en) 2010-09-22 2012-05-01 Gruenenthal Gmbh Substituted benzamide compounds
US8791162B2 (en) 2011-02-14 2014-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2012112567A1 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Georgetown University Small molecule inhibitors of agbl2
PL2862860T3 (pl) * 2012-06-15 2017-06-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Związki 1,3-oksazolidyny, lub 1,3-oksazynanu jako antagoniści receptora oreksyny
TWI753892B (zh) 2016-03-28 2022-02-01 美商英塞特公司 作為ｔａｍ抑制劑之吡咯并三嗪化合物
KR102455175B1 (ko) 2016-12-23 2022-10-17 하이델베르크 파마 리서치 게엠베하 아마니틴 접합체

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012059776A1 (en) * 2010-11-05 2012-05-10 Richter Gedeon Nyrt. Indole derivatives
WO2012103583A1 (en) * 2011-02-02 2012-08-09 Bionomics Limited Positive allosteric modulators of the alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor and uses thereof.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017381629B2 (en) 2022-01-20
CU20190062A7 (es) 2020-02-04
MA47082A (fr) 2019-10-30
CN110325523A (zh) 2019-10-11
US11905270B2 (en) 2024-02-20
MA47082B1 (fr) 2022-11-30
KR20190100944A (ko) 2019-08-29
CA3047815A1 (en) 2018-06-28
RS62999B1 (sr) 2022-03-31
PT3558960T (pt) 2022-03-15
IL267440A (en) 2019-08-29
LT3558960T (lt) 2022-02-25
GEP20227378B (en) 2022-05-10
JOP20190156B1 (ar) 2023-09-17
TW201831449A (zh) 2018-09-01
CO2019006652A2 (es) 2019-06-28
CN115137726B (zh) 2024-08-13
CN110325523B (zh) 2022-07-26
EP3558960A1 (en) 2019-10-30
BR112019012920A2 (pt) 2019-12-31
MX2019007647A (es) 2019-09-16
CR20190298A (es) 2019-08-21
CN115137726A (zh) 2022-10-04
CY1125085T1 (el) 2023-06-09
NI201900063A (es) 2019-10-29
HRP20220132T1 (hr) 2022-04-15
AR110432A1 (es) 2019-03-27
CN115068468A (zh) 2022-09-20
HUE057973T2 (hu) 2022-06-28
JOP20190156A1 (ar) 2019-06-23
ES2908638T3 (es) 2022-05-03
PH12019501424A1 (en) 2020-02-10
CN115073421A (zh) 2022-09-20
US20230086179A1 (en) 2023-03-23
EA201991490A1 (ru) 2019-12-30
SG10202012217QA (en) 2021-01-28
ECSP19044591A (es) 2019-06-30
CU24528B1 (es) 2021-06-08
CN115073421B (zh) 2023-12-19
UA124244C2 (uk) 2021-08-11
JP2020502213A (ja) 2020-01-23
SI3558960T1 (sl) 2022-04-29
AU2017381629A1 (en) 2019-06-20
TWI762542B (zh) 2022-05-01
PE20191249A1 (es) 2019-09-18
UY37538A (es) 2018-07-31
WO2018114786A1 (en) 2018-06-28
CL2019001746A1 (es) 2019-11-22
PL3558960T3 (pl) 2022-05-02
JP7161474B2 (ja) 2022-10-26
KR102542790B1 (ko) 2023-06-15
EP3558960B1 (en) 2022-01-05
IL267440B (en) 2021-12-01
DK3558960T3 (da) 2022-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017260125B2 (en) Aromatic sulfonamide derivatives
AU2015359626A1 (en) 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides
US20210317092A1 (en) Tetrazole containing compounds
CA3137472A1 (en) Acyl sulfonamides for treating cancer
EP3558960B1 (en) Carboxylic acid aromatic amides as antagonists of bradykinin b1 receptor
WO2018104305A1 (en) Field of application of the invention
WO2018104307A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives and their use as anatagon i sts or negative allosteric modulators of p2x4
AU2020303269A1 (en) Analogues of 3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-N-{(1R)-1-[2-(trifluoro-methyl)pyrimidin-5-yl]ethyl}benzamide
WO2018210729A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives as antagonists or negative allosteric modulators of p2x4 receptor
WO2017025493A1 (en) Quinoline ezh2 inhibitors
US20190177284A1 (en) Tetrazolyl-containing cyclopropanecarboxamides
US12023319B2 (en) Carboxylic acid aromatic amides
US20190194148A1 (en) Tetrazole-containing 1,2-cyclopropane-carboxamides
US11161825B2 (en) 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-7-carboxamides
US20190177279A1 (en) Carboxylic acid aromatic 1,2-cyclopropylamides
WO2024056782A1 (en) Sulfone-substituted pyrido[3,4-d]pyrimidine derivatives for the treatment of cancer
EA040608B1 (ru) Ароматические сульфонамидные производные