術語「經取代」意指指定原子或基團上之一或多個氫原子經選自指示基團取代，條件係不超過現存情況下指定原子之正常化合價。取代基及/或變量之組合係可允許的。 術語「視情況經取代」意指取代基之數量可等於或不同於零。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可經多至可藉由用任何可用碳或氮或硫原子上之非氫取代基置換氫原子所容納之可選取代基取代。通常，可選取代基(若存在)之數量可為1、2、3、4或5，特定而言1、2或3。 如本文所用，例如本發明通式(I)之化合物之取代基之定義中的術語「一或多個」意指「一個或高達最大可能量之複數個」，例如若該術語係指C
7
-環烷基之碳原子，則其係關於「1、2、3、4、5、6或7」。特定而言，「一或多個」意指「1、2、3、4或5，特定而言1、2、3或4，更特定而言1、2或3，甚至更特定而言1或2」。 當本發明化合物中之基團經取代時，除非另外規定，否則該等基團可經取代基單取代或多取代。在本發明之範疇內，重複出現之所有基團之含義彼此獨立。本發明化合物中之基團可經一個、兩個或三個相同或不同之取代基取代，特定而言經一個取代基取代。 術語「包含」在說明書中使用時包括但不限於「由……組成」。 如本文所提及之術語較佳具有以下含義： 術語「鹵素原子」、「鹵素」、「鹵基-」或「Hal-」應理解為意指氟、氯、溴或碘原子，較佳為氟或氯原子。 術語「C
1
-C
5
-烷基」意指具有1、2、3、4或5個碳原子之直鏈或具支鏈飽和單價烴基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基或1,1-二甲基丙基或其異構物。 術語「C
1
-C
3
-烷基」意指具有1、2或3個碳原子之直鏈或具支鏈飽和單價烴基團(「C
1
-C
3
-烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。 術語「-OC
1
-C
5
-烷基」意指經由氧原子連接且其中術語「C
1
-C
5
-烷基」係如上文所定義之直鏈或具支鏈飽和、單價基團，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基或異戊基氧基或其異構物。基團開頭之連字符指示該OC
1
-C
5
-烷基與分子之其餘部分之連接點。 「C
3
-C
7
-環烷基」應理解為意指含有3、4、5、6或7個碳原子之飽和、單價、單環或二環烴環。該C
3
-C
7
-環烷基係(例如)單環烴環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基)或二環烴環(例如二環[2.2.1]庚基或二環[3.2.0]庚基)。特定而言，該環含有3、4或5個碳原子(「C
3
-C
5
-環烷基」)或5、6或7個碳原子(「C
5
-C
7
-環烷基」)。 術語「二環環烷基」藉由定義包括螺環烷基、橋接及稠合二環烷基。 術語「螺環烷基」意指飽和單價、二環烴基團，其中兩個環共用一個共同環碳原子，且其中該二環烴基團含有5、6或7個碳原子，該螺環烷基可經由除螺碳原子外之碳原子中之任一者連接至分子之其餘部分。該螺環烷基係(例如)螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基或螺[2.4]庚基。 術語「稠合二環烷基」意指具有總計6或7個環原子之二環飽和烴環，其中兩個環共用兩個毗鄰環原子。 該稠合環烷基係(例如)二環[3.1.0]己基或二環[3.2.0]庚基。 術語「橋接二環烷基」意指具有總計6或7個環原子之二環飽和烴環，其中兩個環共用兩個不毗鄰之共同環原子。 該橋接環烷基係(例如)二環[2.1.1]己基或二環[2.2.1]庚基。 術語「-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)」應理解為如上文所定義之C
3
-C
7
-環烷基，其經由該C
3
-C
7
-環烷基之任一碳原子連接至如上文所定義之C
1
-C
3
-烷基之任一原子。基團開頭之連字符指示該(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)基團與分子之其餘部分之連接點。該等(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)基團係(例如)環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、2-環丙基乙基、1-環丙基乙基、2-環丁基乙基、1-環丁基乙基、2-環戊基乙基、1-環戊基乙基、2-環丁基丙基或1-環丁基丙基。 術語「-OC
3
-C
7
-環烷基」意指飽和單價、單環基團，其含有3、4、5、6或7個碳原子，其中術語「C
3
-C
7
-環烷基」係如上文所定義，例如環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基或環庚基氧基。 術語「雜環烷基」應理解為意指具有如指定之環原子數之飽和單價、單環或二環烴環，其中烴環之一個或兩個環原子由一個或兩個獨立地選自NH、-NR
4
、N、O、S、SO及SO
2
之雜原子或含雜原子之基團置換，其中R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基。 4至7員雜環烷基在本發明之上下文中意指具有總計4、5、6或7個環原子之單環或二環飽和雜環，其含有一個或兩個來自系列NH、-NR
4
、N、O、S、SO及SO
2
之相同或不同之環雜原子或含雜原子之基團，其中R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基。該4至7員雜環烷基可經由環碳或氮原子結合至分子之其餘部分。 該雜環烷基可經由碳或氮原子(若該氮原子存在)連接至分子之其餘部分。 單環雜環烷基之實例係氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、四氫呋喃基、硫雜戊環基、1,1-二側氧基硫雜戊環基、1,2-噁唑啶基、1,3-噁唑啶基、1,3-噻唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,2-噁嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基硫嗎啉基、氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基及1,4-氧氮雜環庚烷基。 特定而言但不限於，該雜環烷基可為(例如) 4員環，例如氮雜環丁基、氧雜環丁基或硫雜環丁基；或5員環，例如四氫呋喃基、二氧雜環戊烯基、硫雜戊環基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、1,1-二側氧基硫雜戊環基、1,2-噁唑啶基、1,3-噁唑啶基或1,3-噻唑啶基；或6員環，例如四氫吡喃基、四氫噻喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基或1,2-噁嗪基；或7員環，例如氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基或1,4-氧氮雜環庚烷基。 術語「二環雜環烷基」藉由定義包括雜螺環烷基、稠合及橋接雜二環烷基。 術語「雜螺環烷基」意指具有總計6或7個環原子之二環飽和雜環，其中兩個環共用一個共同環碳原子，其中「雜螺環烷基」含有一個或兩個來自以下系列之相同或不同之環雜原子或含雜原子之基團：NH、-NR
4
、N、O、S、SO及SO
2
，其中R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基；該雜螺環烷基可經由除螺碳原子外之碳原子中之任一者或(若存在)氮原子連接至分子之其餘部分。 該雜螺環烷基係(例如)氮雜螺[2.3]己基、氮雜螺[2.4]庚基、氮雜螺[3.3]庚基、氧氮雜螺[3.3]庚基、硫氮雜螺[3.3]庚基、氧雜螺[3.3]庚基、二氮雜螺[3.3]庚基或硫氮雜螺[3.3]庚基或其他同源支架中之一者(例如螺[2.3]-、螺[2.4]-、螺[3.3]-)。 術語「稠合雜環烷基」意指具有總計6或7個環原子之二環飽和雜環，其中連個環共用兩個毗鄰環原子，該「稠合雜環烷基」含有一個或兩個來自以下系列之相同或不同之環雜原子或含雜原子之基團：NH、-NR
4
、N、O、S、SO及SO
2
，其中R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基；該稠合雜環烷基可經由碳原子中之任一者或(若存在)氮原子連接至分子之其餘部分。 該稠合雜環烷基係(例如) 3-氮雜二環[3.1.0]己基或3-氮雜二環[3.2.0]庚基。 術語「橋接雜環烷基」意指具有總計6或7個環原子之二環飽和雜環，其中兩個環共用兩個不毗鄰之共同環原子，該「橋接雜環烷基」含有一個或兩個來自以下系列之相同或不同之環雜原子或含雜原子之基團：NH、-NR
4
、N、O、S、SO及SO
2
，其中R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基；該橋接雜環烷基可經由除橋頭碳原子外之碳原子中之任一者或(若存在)氮原子連接至分子之其餘部分。 該橋接雜環烷基係(例如)氮雜二環[2.2.1]庚基、氧氮雜二環[2.2.1]庚基、硫氮雜二環[2.2.1]庚基或二氮雜二環[2.2.1]庚基。 術語「5至7員內醯胺」意指具有1-氮雜環烷-2-酮結構之胺基羧酸之環狀醯胺，或不飽和或雜原子置換具有5、6或7個環系統原子之環大小之環之一或多個碳原子的類似物。特定而言，該「5至7員內醯胺」意指γ-內醯胺(伽馬(gamma)-內醯胺)、δ-內醯胺(德爾塔(delta)-內醯胺)及ε-內醯胺(伊普西龍(epsilon)-內醯胺)。 術語「雜芳基」應理解為意指具有至少一個芳香族環之單價、單環或二環烴環系統，且其中單價、單環或二環烴環系統之至少一個環原子可由至少一個雜原子或含雜原子之基團(如NH、N、O、S、SO及SO
2
)置換。環系統原子之數量係如所指定，例如5或6員雜芳基。 「5或6員雜芳基」應理解為意指具有5或6個環原子之單價、單環雜芳基，且其中單價5員烴環系統之1個、2個或3個環原子由1個、2個或3個獨立地選自S、N、NH及O之雜原子或含雜原子之基團置換；且其中單價6員烴環系統之一個或兩個環原子由一個或兩個氮原子置換。 該5員雜芳基可經由碳或氮原子(若該氮原子存在)連接。 該5或6員雜芳基可為5員雜芳基，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基或噻二唑基；或6員雜芳基，例如吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。 一般而言且除非另外提及，否則術語「雜芳基」包括其所有可能之異構形式，例如關於與分子之其餘部分之鏈接點之互變異構物及位置異構物。因此，為了給出一些闡釋性非限制性實例，術語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；或術語嘧啶基包括嘧啶-2-基、嘧啶-4-基及嘧啶-5-基；或術語吡唑基包括
1H-
吡唑基；或術語咪唑基包括
1H-
咪唑基及
4H
-咪唑基；術語噻吩基包括2-噻吩基及3-噻吩基；或術語噻唑基包括1,3-噻唑-5-基、1,3-噻唑-4-基及1,3-噻唑-2-基。 「二環8至10員雜芳基」應理解為意指具有8、9或10個環原子與至少一個芳香族環之二環、單價、稠合雜芳基，且其中單價、8至10員二環烴環系統之1個、2個或3個環原子由1個、2個或3個獨立地選自NH、N、O、S、SO及SO
2
之雜原子或含雜原子之基團置換。 該二環8至10員雜芳基可經由碳或氮原子(若該氮原子存在)連接。 術語「二環8至10員雜芳基」藉由定義包括稠合及橋接雜二環烷基。 特定而言，二環雜芳基選自(例如)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻二唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等，或(例如)喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；吲嗪基、或㖕啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基等。 如貫穿本文使用之術語「C
1
-C
3
」應理解為意指具有1至3之有限數量之碳原子(亦即1、2或3個碳原子)之基團，例如在「C
1
-C
3
-烷基」之定義之上下文中，其應理解為意指具有1至3之有限數量之碳原子(亦即1、2或3個碳原子)之烷基。應進一步理解，該術語「C
1
-C
3
」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C
1
-C
2
或C
2
-C
3
。 如貫穿本文使用之術語「C
1
-C
5
」應理解為意指具有1至5之有限數量之碳原子(亦即1、2、3、4或5個碳原子)之基團，例如在「C
1
-C
5
-烷基」之定義之上下文中，其應理解為意指具有1至5之有限數量之碳原子(亦即1、2、3、4或5個碳原子)之烷基。應進一步理解，該術語「C
1
-C
5
」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C
1
-C
5
、C
2
-C
5
、C
3
-C
4
、C
2
-C
3
、C
2
-C
4
或C
1
-C
4
。 如在「-OC
1
-C
3
-烷基」之定義之上下文中使用之術語「C
1
-C
3
」應理解為意指具有1至3之有限數量之碳原子(亦即1、2或3個碳原子)之烷基。 類似地，上文所提及適於「C
1
-C
4
-烷基」、「C
1
-C
3
-烷基」、「C
1
-C
3
-烷氧基」、「C
1
-C
2
-烷基」或「C
1
-C
2
-烷氧基」。 此外，如本文所用，如貫穿本文使用之術語「C
3
-C
7
」應理解為意指具有3至7之有限數量之碳原子(亦即3、4、5、6或7個碳原子)之基團，例如在「C
3
-C
7
-烷基」之定義之上下文中，其應理解為意指具有3至7之有限數量之碳原子(亦即3、4、5、6或7個碳原子)之環烷基。應進一步理解，該術語「C
3
-C
7
」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C
3
-C
6
、C
4
-C
5
、C
3
-C
5
、C
3
-C
4
、C
4
-C
6
或C
5
-C
7
；特定而言C
3
-C
6
。 此外，如本文所用，如本文中中所用之術語「C
3
-C
5
」在(例如)「C
3
-C
5
-環烷基」之定義之上下文中意指具有3至5之有限數量之碳原子(亦即3、4或5個個碳原子)之環烷基。 在給出值之範圍時，該範圍涵蓋該範圍內之每一值及子範圍。 舉例而言： 「C
1
-C
6
」涵蓋C
1
、C
2
、C
3
、C
4
、C
5
、C
6
、C
1
-C
6
、C
1
-C
5
、C
1
-C
4
、C
1
-C
3
、C
1
-C
2
、C
2
-C
6
、C
2
-C
5
、C
2
-C
4
、C
2
-C
3
、C
3
-C
6
、C
3
-C
5
、C
3
-C
4
、C
4
-C
6
、C
4
-C
5
及C
5
-C
6
； 「C
2
-C
6
」涵蓋C
2
、C
3
、C
4
、C
5
、C
6
、C
2
-C
6
、C
2
-C
5
、C
2
-C
4
、C
2
-C
3
、C
3
-C
6
、C
3
-C
5
、C
3
-C
4
、C
4
-C
6
、C
4
-C
5
及C
5
-C
6
； 「C
3
-C
10
」涵蓋C
3
、C
4
、C
5
、C
6
、C
7
、C
8
、C
9
、C
10
、C
3
-C
10
、C
3
-C
9
、C
3
-C
8
、C
3
-C
7
、C
3
-C
6
、C
3
-C
5
、C
3
-C
4
、C
4
-C
10
、C
4
-C
9
、C
4
-C
8
、C
4
-C
7
、C
4
-C
6
、C
4
-C
5
、C
5
-C
10
、C
5
-C
9
、C
5
-C
8
、C
5
-C
7
、C
5
-C
6
、C
6
-C
10
、C
6
-C
9
、C
6
-C
8
、C
6
-C
7
、C
7
-C
10
、C
7
-C
9
、C
7
-C
8
、C
8
-C
10
、C
8
-C
9
及C
9
-C
10
； 「C
3
-C
8
」涵蓋C
3
、C
4
、C
5
、C
6
、C
7
、C
8
、C
3
-C
8
、C
3
-C
7
、C
3
-C
6
、C
3
-C
5
、C
3
-C
4
、C
4
-C
8
、C
4
-C
7
、C
4
-C
6
、C
4
-C
5
、C
5
-C
8
、C
5
-C
7
、C
5
-C
6
、C
6
-C
8
、C
6
-C
7
及C
7
-C
8
； 「C
3
-C
6
」涵蓋C
3
、C
4
、C
5
、C
6
、C
3
-C
6
、C
3
-C
5
、C
3
-C
4
、C
4
-C
6
、C
4
-C
5
及C
5
-C
6
； 「C
4
-C
8
」涵蓋C
4
、C
5
、C
6
、C
7
、C
8
、C
4
-C
8
、C
4
-C
7
、C
4
-C
6
、C
4
-C
5
、C
5
-C
8
、C
5
-C
7
、C
5
-C
6
、C
6
-C
8
、C
6
-C
7
及C
7
-C
8
； 「C
4
-C
7
」涵蓋C
4
、C
5
、C
6
、C
7
、C
4
-C
7
、C
4
-C
6
、C
4
-C
5
、C
5
-C
7
、C
5
-C
6
及C
6
-C
7
； 「C
4
-C
6
」涵蓋C
4
、C
5
、C
6
、C
4
-C
6
、C
4
-C
5
及C
5
-C
6
； 「C
5
-C
10
」涵蓋C
5
、C
6
、C
7
、C
8
、C
9
、C
10
、C
5
-C
10
、C
5
-C
9
、C
5
-C
8
、C
5
-C
7
、C
5
-C
6
、C
6
-C
10
、C
6
-C
9
、C
6
-C
8
、C
6
-C
7
、C
7
-C
10
、C
7
-C
9
、C
7
-C
8
、C
8
-C
10
、C
8
-C
9
及C
9
-C
10
； 「C
6
-C
10
」涵蓋C
6
、C
7
、C
8
、C
9
、C
10
、C
6
-C
10
、C
6
-C
9
、C
6
-C
8
、C
6
-C
7
、C
7
-C
10
、C
7
-C
9
、C
7
-C
8
、C
8
-C
10
、C
8
-C
9
及C
9
-C
10
。 如本文所用，術語「脫離基」意指在化學反應中置換為攜帶鍵結電子之穩定物質的原子或原子之群。特定而言，該脫離基選自包含以下之群：鹵化物(特定而言氟化物、氯化物、溴化物或碘化物)、(甲基磺醯基)氧基、[(三氟甲基)磺醯基]氧基、[(九氟丁基)磺醯基]氧基、(苯基磺醯基)氧基、[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基、[(4-溴苯基)磺醯基]氧基、[(4-硝基苯基)磺醯基]氧基、[(2-硝基苯基)磺醯基]氧基、[(4-異丙基苯基)磺醯基]氧基、[(2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基]氧基、[(4-第三丁基苯基)磺醯基]氧基及[(4-甲氧基苯基)磺醯基]氧基。 通式(I)化合物可以同位素變體形式存在。因此，本發明包括通式(I)化合物、特定而言通式(I)之含氘化合物之一或多種同位素變體。 術語化合物或試劑之「同位素變體」定義為展現構成該化合物之非天然比例之一或多種同位素的化合物。 術語「通式(I)化合物之同位素變體」定義為展現構成該化合物之非天然比例之一或多種同位素的通式(I)化合物。 表達「非天然比例」意指高於其天然豐度之該同位素之比例。欲應用於此上下文中之同位素之天然豐度闡述於「Isotopic Compositions of the Elements 1997」, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998中，其係以引用方式併入本文中。 該等同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之穩定之放射性同位素，例如分別
2
H (氘)、
3
H (氚)、
11
C、
13
C、
14
C、
15
N、
17
O、
18
O、
32
P、
33
P、
33
S、
34
S、
35
S、
36
S、
18
F、
36
Cl、
82
Br、
123
I、
124
I、
125
I、
129
I及
131
I。 關於本文指定之病症之治療及/或預防，通式(I)化合物之同位素變體較佳含有氘(「通式(I)之含氘化合物」)。通式(I)化合物之同位素變體(其中納入一或多種放射性同位素，例如
3
H或
14
C)可用於(例如)藥物及/或受質組織分佈研究。該等同位素因其易於納入及可檢測性而尤佳。可將正電子發射同位素(例如
18
F或
11
C)納入通式(I)化合物中。通式(I)化合物之該等同位素變體可用於活體內成像應用。通式(I)之含氘及含
13
C之化合物可在臨床前或臨床研究背景下用於質譜分析。 通式(I)化合物之同位素變體通常可藉由熟習此項技術者已知之方法(例如本文方案及/或實例中所述之彼等方法)藉由將試劑用該試劑之同位素變體、較佳含氘試劑替代來製得。根據期望氘化位點，在一些情形下，可將來自D
2
O之氘直接納入化合物中或納入可用於合成該等化合物之試劑中。氘氣亦係用於將氘納入分子中之有用試劑。烯烴鍵及炔鍵之催化氘化係用於納入氘之快速途徑。金屬觸媒(亦即Pd、Pt及Rh)在氘氣存在下可用於將氘直接交換為含烴官能基中之氫。多種氘化試劑及合成構建組元可自以下公司購得：例如C/D/N Isotopes, Quebec, Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA；及CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA。 術語「含氘之通式(I)化合物」定義為通式(I)化合物，其中一或多個氫原子由一或多個氘原子置換且其中通式(I)化合物之每一氘化位置之氘的豐度高於氘之天然豐度(其係約0.015%)。特定而言，在含氘之通式(I)化合物中，通式(I)化合物之每一氘化位置之氘的豐度在該(等)位置高於10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%，較佳高於90%、95%、96%或97%，甚至更佳高於98%或99%。應理解，每一氘化位置之氘之豐度獨立於另一(其他)氘化位置之氘之豐度。 向通式(I)化合物中選擇性納入一或多個氘原子可改變分子之物理化學性質(例如酸性[C. L. Perrin等人，J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490]、鹼性[C. L. Perrin等人，J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641]、親脂性[B. Testa等人，Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]及/或代謝特性)，且可引起母化合物對代謝物之比率或所形成代謝物之量的變化。該等變化可產生某些治療優點且因此在一些情況下可為較佳的。已報導代謝及代謝轉換之速率降低，其中改變代謝物之比率(A. E. Mutlib等人，Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。暴露於母藥物及代謝物之該等變化可關於含氘之通式(I)化合物之藥效學、耐受性及效能具有重要結果。在一些情形下，氘取代減少或消除不期望或毒性代謝物之形成且增強期望代謝物之形成(例如奈韋拉平(Nevirapine)：A. M. Sharma等人，Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410；依法韋倫(Efavirenz)：A. E. Mutlib等人，Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102；二者皆以引用方式併入本文中)。在其他情形下，氘化之主要效應係降低全身性清除之速率。因此，延長化合物之生物半衰期。潛在臨床益處將包括能夠以減少之峰值及增加之谷值維持類似全身性暴露。根據特定化合物之藥物動力學/藥效學關係，此可引起較少副作用及增強之效能。ML-337 (C. J. Wenthur等人，J. Med. Chem., 2013, 56, 5208；以引用方式併入本文中)及奧當卡替(Odanacatib) (K. Kassahun等人，WO2012/112363；以引用方式併入本文中)係此氘效應之實例。已報導其他情形，其中代謝速率降低引起藥物之暴露增加，而不改變全身性清除之速率(例如羅非昔布(Rofecoxib)：F. Schneider等人，Arzneim. Forsch./ Drug. Res., 2006, 56, 295；特拉匹韋(Telaprevir)：F. Maltais等人，J. Med. Chem., 2009, 52, 7993；以引用方式併入本文中)。顯示此效應之氘化藥物可具有降低之劑量需求(例如較低之投藥次數或較低之劑量以達成期望效應)及/或可產生較低代謝物負荷。 通式(I)化合物可具有攻擊代謝之多個潛在位點。為最佳化對物理化學性質及代謝特性之上述效應，可選擇具有一或多個氘-氫交換之某一型式之通式(I)之含氘化合物。特定而言，通式(I)之含氘化合物之氘原子連接至碳原子及/或位於通式(I)化合物之彼等位置，其係攻擊代謝酶(例如細胞色素P
450
)之位點。 光學異構物可藉由根據習用方法拆分外消旋混合物，例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非鏡像異構物鹽或形成共價非鏡像異構物來獲得。適當酸之實例係酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非鏡像異構物之混合物可基於其物理及/或化學差異藉由業內已知之方法(例如藉由層析或分級結晶)分離成其個別非鏡像異構物。然後自所分離之非鏡像異構物鹽釋放光學活性鹼或酸。分離光學異構物之不同方法涉及使用利用或不利用習用衍生化之手性層析(例如手性HPLC管柱)，其經最佳化選擇以使鏡像異構物之分離最大化。適宜手性HPLC管柱尤其係由Diacel (例如Chiracel OD及Chiracel OJ)製造，其皆可經常規選擇。亦可使用利用或不利用衍生化之酶分離。本發明之光學活性化合物同樣可利用光學活性起始材料藉由手性合成來獲得。 為限制彼此不同類型之異構物，參照IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)，藉此併入本文中。 另外，本發明化合物可以互變異構物形式存在。 本發明包括本發明化合物之所有可能的互變異構物，其呈單一互變異構物形式或呈該等互變異構物之任何比率之任何混合物形式。 本發明亦係關於本文所揭示化合物之有用形式，例如水合物、溶劑合物及鹽(特定而言醫藥上可接受之鹽)。 在本文中使用詞語化合物、鹽、多晶形物、水合物、溶劑合物及諸如此類之複數形式時，此亦意指單一化合物、鹽、多晶形物、異構物、水合物、溶劑合物或諸如此類。 「穩定化合物」或「穩定結構」意指足夠穩健以經受自反應混合物至有用純度之分離並調配成有效治療劑之化合物。 本發明化合物可以水合物或以溶劑合物形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑、特定而言例如水、甲醇或乙醇作為化合物之晶格的結構要素。極性溶劑、特定而言水之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情形下，分別為半- (hemi-、semi-)、單-、一個半-、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物係可能的。本發明包括所有此等水合物或溶劑合物。 此外，本發明化合物可以游離形式存在，例如作為游離鹼或作為游離酸或作為兩性離子，或可以鹽形式存在。該鹽可為藥劑學中常用之任何鹽，即有機或無機加成鹽，特定而言任何醫藥上可接受之有機或無機加成鹽。 術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒、無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S. M. Berge等人「Pharmaceutical Salts,」 J. Pharm. Sci.
1977
, 66, 1-19，以引用方式併入本文中。本發明化合物之適宜醫藥上可接受之鹽可為(例如)在鏈中或在環中具有(例如)氮原子且(例如)具有足夠鹼性之本發明化合物之酸加成鹽，例如與諸如以下等無機酸之酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、重硫酸(bisulfuric)、磷酸或硝酸；或(例如)與諸如以下等有機酸之酸加成鹽：甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、柳酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基2-萘甲酸、菸鹼酸、巴莫酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸酯、衣康酸、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天門冬胺酸、磺基柳酸、半硫酸或硫氰酸。 另外，具有足夠酸性之本發明化合物之另一適宜醫藥上可接受之鹽係鹼金屬鹽(例如鈉或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣或鎂鹽)、銨鹽或提供生理學上可接受之陽離子之與有機鹼的鹽，例如與以下之鹽：N-甲基-葡萄糖胺、二甲基-葡萄糖胺、乙基-葡萄糖胺、離胺酸、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡萄糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、蘇維克鹼(sovak-base)、1-胺基-2,3,4-丁三醇。另外，鹼性含氮基團可用諸如以下等試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁基酯；及硫酸二戊基酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基溴化物及苯乙基溴化物及其他。 熟習此項技術者將進一步認識到，所主張化合物之酸加成鹽可藉由使化合物與適當無機或有機酸經由多種已知方法中之任一者反應來製備。另一選擇為，本發明之酸性化合物之鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽係藉由使本發明化合物與適宜鹼經由多種已知方法反應來製備。 本發明包括本發明化合物之所有可能的鹽，其呈單一鹽形式或呈該等鹽之任何比率的任何混合物形式。 除非另外指示，否則本發明化合物亦稱作異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、其鹽或其混合物。 如本文中所使用，術語「活體內可水解酯」應理解為意指含有羧基或羥基之本發明化合物之活體內可水解酯，例如在人類或動物體內水解以產生母酸或母醇之醫藥上可接受之酯。適於羧基之醫藥上可接受之酯包括(例如)烷基、環烷基及視情況經取代之苯基烷基、特定而言苄基酯、C
1
-C
6
烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C
1
-C
6
烷醯氧基甲基酯(例如新戊醯氧基甲基酯)、酞基酯、C
3
-C
8
環烷氧基-羰基氧基-C
1
-C
6
烷基酯(例如1-環己基羰基氧基乙基酯)；1,3-二氧雜環戊烯2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基酯；及C
1
-C
6
-烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，且可在本發明化合物之任何羧基處形成。含有羥基之本發明化合物之活體內可水解酯包括無機酯，例如磷酸酯及[α]-醯氧基烷基醚及相關化合物，該等相關化合物因該酯之活體內水解而降解，從而產生母羥基。[α]-醯氧基烷基醚之實例包括乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。所選形成羥基之活體內可水解酯包括烷醯基酯、苯甲醯基酯、苯基己醯基酯及經取代之苯甲醯基酯及苯乙醯基酯、烷氧基羰基酯(以產生碳酸烷基酯)、二烷基胺基甲醯基酯及N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺基甲醯基酯(以產生胺基甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基酯及羧基乙醯基酯。本發明涵蓋所有該等酯。 此外，本發明包括本發明化合物之所有可能之結晶形式或多晶形物，其呈單一多晶形物形式或呈以任何比率之一種以上多晶形物之混合物形式。 根據第一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物： 其中 R
1
表示 • 苯基， • 5或6員雜芳基，其中該5員雜芳基含有1、2或3個獨立地選自由以下組成之群之雜原子或含雜原子之基團：S、N、NH及O，且其中該6員雜芳基含有1或2個氮原子，或 • 含有1、2或3個獨立地選自以下之雜原子或含雜原子之基團的二環9至10員雜芳基：NH、N、O、S、SO及SO
2
， 其中R
1
係如式(I)中所定義視情況經取代。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
1
表示 • 苯基， • 5或6員雜芳基，其中該5員雜芳基含有1、2或3個獨立地選自由以下組成之群之雜原子或含雜原子之基團：S、N、NH及O，且其中該6員雜芳基含有1或2個氮原子，或 • 含有1、2或3個獨立地選自以下之雜原子或含雜原子之基團的二環9至10員雜芳基：NH、N、O、S、SO及SO
2
， 其中該R
1
視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN，且 其中獨立地，若R
1
表示5員雜芳基或二環9或10員雜芳基，則該R
1
之每一環氮原子(若存在)視情況經取代基R
1b
取代，其中R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，且 若R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基或-OC
3
-C
7
-環烷基，及/或若R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基， 則該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基或-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F；且 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
1
表示 • 6員雜芳基，特定而言吡啶基、嘧啶基或吡嗪基， 其中該R
1
視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、OR
4
及F；且其中 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
1
表示吡啶基、特定而言吡啶-3-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN，且 其中該取代基或該等取代基R
1a
中之至少一者較佳位於將該吡啶基、特定而言吡啶-3-基連接至分子之其餘部分之碳原子的對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、OR
4
及F；且其中 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
1
表示吡啶基、特定而言吡啶-3-基，其在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示甲基、乙基、環丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基或2,2,2-三氟乙基，且 其中該取代基或該等取代基R
1a
中之至少一者較佳位於將該吡啶基、特定而言吡啶-3-基連接至分子之其餘部分之碳原子的對位。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
1
表示吡啶基、特定而言吡啶-2-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN，且 其中該取代基或該等取代基R
1a
中之至少一者較佳位於將該吡啶基、特定而言吡啶-2-基連接至分子之其餘部分之碳原子的對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、OR
4
及F；且其中 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
1
表示吡啶基、特定而言吡啶-2-基，其在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示甲基、乙基、環丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基或2,2,2-三氟乙基，且 其中該取代基或該等取代基R
1a
中之至少一者較佳位於將該吡啶基、特定而言吡啶-2-基連接至分子之其餘部分之碳原子的對位。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
1
表示 • 5員雜芳基，其中該5員雜芳基含有1、2或3個獨立地選自由以下組成之群之雜原子或含雜原子之基團：S、N、NH及O，特定而言吡唑基、噻唑基、咪唑基或噻吩基， 其中該R
1
視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN，且 其中該R
1
之每一環氮原子(若存在)獨立地視情況經取代基R
1b
取代，其中R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，且 若R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基或-OC
3
-C
7
-環烷基，及/或若R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，則該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、OH、OR
4
及F；且其中 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
1
表示吡唑基、特定而言吡唑-4-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN，且 其中該R
1
之每一環氮原子獨立地視情況經取代基R
1b
取代，其中R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，且 若R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基或-OC
3
-C
7
-環烷基，及/或若R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，則該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、OH、OR
4
及F；且其中 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
1
表示在位置1之氮原子經取代基R
1b
取代之吡唑-4-基，其中R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，其中該C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基及-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、OH、OR
4
及F；且其中 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 另外，通式(I)化合物較佳，其中 R
1
表示吡唑基、特定而言吡唑-4-基，其中該R
1
視情況經1或2個相同或不同之R
1b
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基及-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)，且 其中該等取代基R
1b
中之一者連接至位置1之該吡唑基氮原子、較佳連接至位置1之該吡唑-4-基氮原子，且其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基及-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、OH、OR
4
及F；且其中 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 另外，通式(I)化合物較佳，其中 R
1
表示在位置1之氮原子經C
3
-C
7
-環烷基取代之吡唑-4-基，其中該C
3
-C
7
-環烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、OH、OR
4
及F；且其中 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 另外，通式(I)化合物較佳，其中 R
1
表示在位置1之氮原子經C
3
-C
7
-環烷基取代之吡唑-4-基，其中該C
3
-C
7
-環烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F；且其中 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
1
表示在位置1之氮原子經選自由以下組成之群之取代基取代之吡唑-4-基：甲基、乙基、丙基、丙-2-基、2-甲基丙基、第三丁基、丁-2-基、環丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁-2-基、環戊基、環己基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-環丁基甲基、1-(1-甲基環丙基)甲基及2,2,2-三氟乙基，特定而言乙基、丙-2-基、2-甲基丙基、丁-2-基、環丁基、環戊基、2,2-二甲基丙基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-(1-甲基環丙基)甲基及1-環丁基甲基。 通式(I)化合物尤佳，其中： R
1
表示在位置1之氮原子經環丁基取代之吡唑-4-基。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
1
表示噻唑基、特定而言噻唑-5-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN， 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、OH、OR
4
及F；且其中 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
1
表示噻唑基、特定而言噻唑-5-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN， 其中該等取代基R
1a
中之一者較佳位於將該噻唑基、特定而言噻唑-5-基連接至分子之其餘部分之該碳原子之間位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、OH、OR
4
及F；且其中 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
1
表示視情況在碳原子經取代基R
1a
取代之噻唑-5-基，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基， 其中該C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基或-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、OH、OR
4
及F；且其中 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
1
表示視情況在碳原子經取代基R
1a
取代之噻唑-5-基，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基， 其中該取代基R
1a
較佳連接至在噻唑-5-基之位置2之碳原子，且 其中該C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基或-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、OH、OR
4
及F；且其中 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 另外，通式(I)化合物較佳，其中 R
1
表示在位置2之碳原子經C
3
-C
7
-環烷基取代之噻唑-5-基，其中該C
3
-C
7
-環烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、OH、OR
4
及F，且其中 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 另外，通式(I)化合物較佳，其中 R
1
表示在位置2之碳原子經C
3
-C
7
-環烷基取代之噻唑-5-基，其中該C
3
-C
7
-環烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F，且其中 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
1
表示在位置2之碳原子經選自由以下組成之群之取代基取代的噻唑-5-基：甲基、乙基、丙基、丙-2-基、2-甲基丙基、第三丁基、丁-2-基、環丙基、環丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁-2-基、環戊基、環己基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-環丁基甲基、1-(1-甲基環丙基)甲基及2,2,2-三氟乙基，特定而言乙基、丙-2-基、2-甲基丙基、丁-2-基、環丁基、環戊基、2,2-二甲基丙基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-(1-甲基環丙基)甲基及1-環丁基甲基。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
1
表示噻唑基、特定而言噻唑-2-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN， 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、OH、OR
4
及F；且 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
1
表示視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代的噻唑-2-基，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN， 其中該等取代基R
1a
中之一者較佳連接至噻唑-2-基之5位之碳原子，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、OH、OR
4
及F；且其中 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
1
表示視情況在碳原子經取代基R
1a
取代之噻唑-2-基，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基， 其中該C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基或-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、OH、OR
4
及F；且其中 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
1
表示視情況在碳原子經取代基R
1a
取代之噻唑-2-基，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基， 其中該取代基R
1a
較佳連接至噻唑-2-基之5位之碳原子，且 其中該C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基或-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、OH、OR
4
及F；且 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 另外，通式(I)化合物較佳，其中 R
1
表示在5位之碳原子經C
3
-C
7
-環烷基取代之噻唑-2-基，其中該C
3
-C
7
-環烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、OH、OR
4
及F；且其中 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 另外，通式(I)化合物較佳，其中 R
1
表示在5位之碳原子經C
3
-C
7
-環烷基取代之噻唑-2-基，其中該C
3
-C
7
-環烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F；且其中 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
1
表示在5位之碳原子經選自由以下組成之群之取代基取代的噻唑-2-基：甲基、乙基、丙基、丙-2-基、2-甲基丙基、第三丁基、丁-2-基、環丙基、環丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁-2-基、環戊基、環己基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-環丁基甲基、1-(1-甲基環丙基)甲基及2,2,2-三氟乙基，特定而言乙基、丙-2-基、2-甲基丙基、丁-2-基、環丁基、環戊基、2,2-二甲基丙基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-(1-甲基環丙基)甲基及1-環丁基甲基。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
1
表示 • 含有1, 2或3個獨立地選自NH、N、O、S、SO及SO
2
之雜原子或含雜原子之基團的二環9員雜芳基，特定而言苯并噻吩基， 其中該R
1
視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN，且 其中該R
1
之每一環氮原子獨立地視情況經1個取代基R
1b
取代，其中R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，且 若R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基或-OC
3
-C
7
-環烷基，及/或若R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，則該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、OH、OR
4
及F；且其中 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 另外，通式(I)化合物較佳，其中 R
1
表示苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噻吩基或苯并噻吩基，特定而言吡啶基、吡唑基、噻唑基或咪唑基， 其中該R
1
視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN，且其中獨立地，若R
1
表示吡唑基、噻唑基或咪唑基，則該R
1
之每一環氮原子視情況經取代基R
1b
取代，其中R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，且 若R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基或-OC
3
-C
7
-環烷基，及/或若R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，則該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、OH、OR
4
及F；且其中 R
4
具有與上文通式(I)中所定義相同之含義。 根據又一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中 R
4
表示C
1
-C
5
-烷基，特定而言甲基、乙基、丙基或丁基，其視情況經1至3個氟原子取代。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
4
表示甲基、二氟甲基或三氟甲基。 根據又一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中 R
3
表示H。 根據又一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中 R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F。 通式(I)化合物尤佳，其中： R
5
表示H。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
5
表示F。 通式(I)化合物尤佳，其中： R
3
表示H；且 R
5
表示H。 通式(I)化合物尤佳，其中： R
3
表示H；且 R
5
表示F。 根據又一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中 R
2
表示 • -(CH
2
)
p
-(C
5
-C
7
-環烷基)， • -(CH
2
)
p
-苯基， • 含有1或2個N之6員雜芳基，或 • 含有1、2或3個獨立地選自以下之雜原子或含雜原子之基團之二環9至10員雜芳基：NH、N、O、S、SO及SO
2
， 其中該R
2
視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素、OH或CN，且 其中該R
2
之每一氮原子(若存在)獨立地視情況經取代基R
2b
取代，其中R
2b
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基或-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)，且 若R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基或-OC
3
-C
7
-環烷基，及/或若R
2b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，則該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、OR
4
及F；且其中 p及R
4
具有與通式(I)中所定義相同之含義。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
2
表示 • -(CH
2
)
p
-(C
5
-C
7
-環烷基)， • -(CH
2
)
p
-苯基，或 • 含有1或2個N之6員雜芳基， 其中該R
2
視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、OC
1
-C
5
-烷基、鹵素或CN， 其中該等C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基及C
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經OH、OR
4
或1至5個氟原子取代，且其中 p及R
4
具有與通式(I)中所定義相同之含義。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
2
表示-(CH
2
)
p
-(C
5
-C
7
-環烷基)，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、OC
1
-C
5
-烷基、鹵素或CN， 其中該等C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基及C
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經OH、OR
4
或1至5個氟原子取代，且其中 p及R
4
具有與通式(I)中所定義相同之含義。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
2
表示C
5
-C
7
-環烷基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、OC
1
-C
5
-烷基、鹵素或CN， 其中該等C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基及C
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經OH、OR
4
或1至5個氟原子取代，且其中 R
4
具有與通式(I)中所定義相同之含義。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
2
表示-(CH
2
)
p
-苯基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、OC
1
-C
5
-烷基、鹵素或CN， 其中該等C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基及C
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經OH、OR
4
或1至5個氟原子取代，且 p及R
4
具有與通式(I)中所定義相同之含義。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
2
表示視情況經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、OC
1
-C
5
-烷基、鹵素或CN， 其中該等C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基及C
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經OH、OR
4
或1至5個氟原子取代，且 R
4
具有與通式(I)中所定義相同之含義。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
2
表示視情況經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl， 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經OH、OR
4
或1至5個氟原子取代，且 R
4
具有與通式(I)中所定義相同之含義。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl， 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl， 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
2
表示經2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl， 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位；且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
2
表示視情況經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、F或Cl， 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
2
表示 • 含有1或2個N之6員雜芳基，特定而言吡啶基， 其中該R
2
視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN， 其中該等C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基及C
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經OH、OR
4
或1至5個氟原子取代，且 R
4
具有與通式(I)中所定義相同之含義。 通式(I)化合物亦較佳，其中 R
2
表示吡啶基、特定而言吡啶-2-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl， 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經OH、OR
4
或1至5個氟原子取代，且 R
4
具有與通式(I)中所定義相同之含義。 根據又一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中 p 表示0。 根據又一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中 R
6
及R
7
表示H。 根據又一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示 • 苯基， • 5或6員雜芳基，其中該5員雜芳基含有1、2或3個獨立地選自由以下組成之群之雜原子或含雜原子之基團：S、N、NH及O，且其中該6員雜芳基含有1或2個氮原子，或 • 含有1、2或3個獨立地選自以下之雜原子或含雜原子之基團的二環9至10員雜芳基：NH、N、O、S、SO及SO
2
， 其中該R
1
視情況在一或多個碳原子經1至3個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、NHR
4
、N(R
4
)
2
、NH(C
3
-C
7
-環烷基)、鹵素、CN、NHSO
2
R
4
、SO
2
R
4
、5至7員內醯胺或含有1或2個選自以下之雜原子或含雜原子之基團之4至7員雜環烷基：NH、-NR
4
、N、O、S、SO及SO
2
，且 其中獨立地，若R
1
表示5員雜芳基或二環8至10員雜芳基，則該R
1
之每一環氮原子(若存在)視情況經取代基R
1b
取代，其中R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、C
3
-C
7
-環烷基、SO
2
R
4
或含有1或2個選自以下之雜原子或含雜原子之基團之4至7員雜環烷基：NH、-NR
4
、N、O、S、SO及SO
2
，且 若R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基或-OC
3
-C
7
-環烷基，及/或若R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基， 則該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基或-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、OH、OR
4
及F，且 若R
1a
及/或R
1b
表示4至7員雜環烷基，則該4至7員雜環烷基之每一碳原子視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、OR
4
及F， R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 根據又一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示 • 苯基， • 含有1或2個N原子之6員雜芳基， 其中該R
1
視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN， 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、OR
4
及F， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 根據另一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示 • 5員雜芳基，其中該5員雜芳基含有1、2或3個獨立地選自由以下組成之群之雜原子或含雜原子之基團：S、N、NH及O，特定而言吡唑基、噻唑基、咪唑基或噻吩基， 其中該R
1
視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN，且 其中該R
1
之每一環氮原子(若存在)視情況獨立地經相同或不同之取代基R
1b
取代，其中R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)及C
3
-C
7
-環烷基， 若R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基或-OC
3
-C
7
-環烷基，及/或若R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，則該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、OH、OR
4
及F， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 根據另一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡啶基、特定而言吡啶-3-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN，且 其中該等取代基較佳係經定位，其中該等取代基R
1a
中之一者較佳位於將該吡啶基、特定而言吡啶-3-基連接至分子之其餘部分之碳原子之對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、OH、OR
4
及F， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 根據另一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡啶基、特定而言吡啶-3-基，其在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丁基、三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基或2,2,2-三氟乙基，且 其中該取代基或該等取代基中之至少一者較佳位於將該吡啶基、特定而言吡啶-3-基連接至分子之其餘部分之碳原子的對位，且 R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 根據另一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡啶基、特定而言吡啶-2-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN，且 其中該等取代基R
1a
中之一者較佳位於將該吡啶基、特定而言吡啶-2-基連接至分子之其餘部分之該碳原子之對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、OH、OR
4
及F， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 根據另一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡啶基、特定而言吡啶-2-基，其在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丁基、三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基或2,2,2-三氟乙基，且 其中該取代基或該等取代基中之至少一者較佳位於將該吡啶基、特定而言吡啶-2-基連接至分子之其餘部分之碳原子的對位，且 R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 根據另一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡唑基、特定而言吡唑-4-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN，且 其中該R
1
之每一氮原子視情況獨立地經取代基R
1b
取代，其中R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)及C
3
-C
7
-環烷基，且 若R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基或-OC
3
-C
7
-環烷基，及/或若R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，則該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡唑基、特定而言吡唑-4-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN，且 其中該R
1
之每一氮原子視情況獨立地經相同或不同之取代基R
1b
取代，其中R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，且 若R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基或-OC
3
-C
7
-環烷基，及/或若R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，則該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡唑-4-基，其視情況在氮原子經1個選自由以下組成之群之取代基R
1b
取代：C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)及C
3
-C
7
-環烷基，其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基及-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示在氮原子經選自由以下組成之群之取代基R
1b
取代之吡唑-4-基：甲基、乙基、丙基、丙-2-基、2-甲基丙基、環丙基、第三丁基、丁-2-基、環丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁-2-基、環戊基、環己基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-環丁基甲基、1-(1-甲基環丙基)甲基及2,2,2-三氟乙基，特定而言乙基、丙-2-基、2-甲基丙基、丁-2-基、環丁基、環戊基、2,2-二甲基丙基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-(1-甲基環丙基)甲基及1-環丁基甲基， R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 根據另一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示噻唑基、特定而言噻唑-5-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN， 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示噻唑基、特定而言噻唑-5-基，其在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN， 其中該等取代基R
1a
中之一者較佳位於將該噻唑基、特定而言噻唑-5-基連接至分子之其餘部分之該碳原子之間位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示視情況在碳原子經取代基R
1a
取代之噻唑-5-基，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基， 其中該取代基R
1a
較佳連接至在噻唑-5-基之位置2之碳原子，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基及-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示在位置2之碳原子經C
3
-C
7
-環烷基取代之噻唑-5-基， 其中該C
3
-C
7
-環烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示在位置2之碳原子經選自由以下組成之群之取代基取代之噻唑-5-基：甲基、乙基、丙基、丙-2-基、2-甲基丙基、環丙基、第三丁基、丁-2-基、環丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁-2-基、環戊基、環己基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-環丁基甲基、1-(1-甲基環丙基)甲基及2,2,2-三氟乙基，特定而言乙基、丙-2-基、環丙基、2-甲基丙基、丁-2-基、環丁基、環戊基、2,2-二甲基丙基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-(1-甲基環丙基)甲基及1-環丁基甲基， R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 根據另一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示視情況在碳原子經取代基R
1a
取代之噻唑-2-基，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基， 其中該取代基R
1a
較佳連接至噻唑-2-基之5位之碳原子，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基及-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示在5位之碳原子經C
3
-C
7
-環烷基取代之噻唑-2-基，且 其中該C
3
-C
7
-環烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示在5位之碳原子經選自由以下組成之群之取代基取代的噻唑-2-基：甲基、乙基、丙基、丙-2-基、環丙基、2-甲基丙基、第三丁基、丁-2-基、環丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁-2-基、環戊基、環己基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-環丁基甲基、1-(1-甲基環丙基)甲基及2,2,2-三氟乙基，特定而言乙基、丙-2-基、環丙基、2-甲基丙基、丁-2-基、環丁基、環戊基、2,2-二甲基丙基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-(1-甲基環丙基)甲基及1-環丁基甲基， R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 根據又一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中 R
2
表示 • C
5
-C
7
-環烷基， • 苯基，或 • 含有1或2個N之6員雜芳基，特定而言吡啶-2-基， 其中該R
2
視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、OC
1
-C
5
-烷基、鹵素或CN， 其中該等C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基及C
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經OH、OR
4
或1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例係關於通式(I)化合物，其中 R
2
表示視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F及Cl，其中該等C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基或C
3
-C
7
-環烷基視情況經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例係關於通式(I)化合物，其中 R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例係關於通式(I)化合物，其中 R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例係關於通式(I)化合物，其中 R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例係關於通式(I)化合物，其中 R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 根據又一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡啶基、特定而言吡啶-3-基，其視情況如通式(I)中所定義經取代，且 R
2
表示苯基或吡啶-2-基，特定而言苯基， 其中R
2
視情況如通式(I)中所定義經取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡啶基、特定而言吡啶-3-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN， 其中該取代基或該等取代基中之至少一者較佳位於將該吡啶基、特定而言吡啶-3-基連接至分子之其餘部分之碳原子的對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、OR
4
及F， R
2
表示視情況經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡啶基、特定而言吡啶-3-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN， 其中該取代基或該等取代基中之至少一者較佳位於將該吡啶基、特定而言吡啶-3-基連接至分子之其餘部分之碳原子的對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、OR
4
及F， R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡啶基、特定而言吡啶-3-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN， 其中該取代基或該等取代基中之至少一者較佳位於將該吡啶基、特定而言吡啶-3-基連接至分子之其餘部分之碳原子的對位；且 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、OR
4
及F， R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl， 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡啶基、特定而言吡啶-3-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN， 其中該等取代基中之一者較佳位於將該吡啶基、特定而言吡啶-3-基連接至分子之其餘部分之該碳原子之對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、OR
4
及F， R
2
表示經2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F及Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡啶基、特定而言吡啶-3-基，其在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丁基、三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基或2,2,2-三氟乙基，且 其中該取代基或該等取代基中之至少一者較佳位於將該吡啶基、特定而言吡啶-3-基連接至分子之其餘部分之碳原子的對位，且 R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代之苯基，其中R
1a
表示甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 根據又一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡啶基、特定而言吡啶-2-基，其視情況如通式(I)中所定義經取代， R
2
表示苯基或吡啶-2-基、特定而言苯基，其視情況如通式(I)中所定義經取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡啶基、特定而言吡啶-2-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN， 其中該取代基或該等取代基中之至少一者較佳位於將該吡啶基、特定而言吡啶-2-基連接至分子之其餘部分之碳原子的對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、OR
4
及F， R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl， 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡啶基、特定而言吡啶-2-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN， 其中該等取代基中之一者較佳位於將該吡啶基、特定而言吡啶-2-基連接至分子之其餘部分之該碳原子之對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、OR
4
及F， R
2
表示經2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F及Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡啶基、特定而言吡啶-2-基，其在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丁基、三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基或2,2,2-三氟乙基，且 其中該取代基或該等取代基中之至少一者較佳位於將該吡啶基、特定而言吡啶-2-基連接至分子之其餘部分之碳原子的對位，且 R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代之苯基，其中R
1a
表示甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示含有1、2或3個獨立地選自由以下組成之群之雜原子或含雜原子之基團的5員雜芳基：S、N、NH及O，特定而言吡唑基、噻唑基、咪唑基或噻吩基， 其中R
1
視情況如通式(I)中所定義經取代，且 R
2
表示視情況經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示含有1、2或3個獨立地選自由以下組成之群之雜原子或含雜原子之基團的5員雜芳基：S、N、NH及O，特定而言吡唑基、噻唑基、咪唑基或噻吩基， 其中R
1
視情況如通式(I)中所定義經取代，且 R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示含有1、2或3個獨立地選自由以下組成之群之雜原子或含雜原子之基團的5員雜芳基：S、N、NH及O，特定而言吡唑基、噻唑基、咪唑基或噻吩基， 其中R
1
視情況如通式(I)中所定義經取代，且 R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl， 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示含有1、2或3個獨立地選自由以下組成之群之雜原子或含雜原子之基團的5員雜芳基：S、N、NH及O，特定而言吡唑基、噻唑基、咪唑基或噻吩基， 其中R
1
視情況如通式(I)中所定義經取代，且 R
2
表示經2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示含有1、2或3個獨立地選自由以下組成之群之雜原子或含雜原子之基團的5員雜芳基：S、N、NH及O，特定而言吡唑基、噻唑基、咪唑基或噻吩基， 其中R
1
視情況如通式(I)中所定義經取代，且 R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡唑基、特定而言吡唑-4-基，其在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN，且 其中該R
1
之每一氮原子視情況獨立地經相同或不同之取代基R
1b
取代，其中R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，且 若R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基或-OC
3
-C
7
-環烷基，及/或若R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，則該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F，且 R
2
表示視情況經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡唑基、特定而言吡唑-4-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN，且 其中該R
1
之每一氮原子視情況獨立地經相同或不同之取代基R
1b
取代，其中R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，且 若R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基或-OC
3
-C
7
-環烷基，及/或若R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，則該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F，且 R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡唑基、特定而言吡唑-4-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN，且 其中該R
1
之每一氮原子視情況獨立地經相同或不同之取代基R
1b
取代，其中R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基， 若R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基或-OC
3
-C
7
-環烷基，及/或若R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，則該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F，且 R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl， 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡唑基、特定而言吡唑-4-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN，且 其中該R
1
之每一氮原子視情況獨立地經相同或不同之取代基R
1b
取代，其中R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基， 若R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基或-OC
3
-C
7
-環烷基，及/或若R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，則該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F，且 R
2
表示經2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示吡唑基、特定而言吡唑-4-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN，且 其中該R
1
之每一氮原子視情況獨立地經相同或不同之取代基R
1b
取代，其中R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基， 若R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基或-OC
3
-C
7
-環烷基，及/或若R
1b
表示C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)或C
3
-C
7
-環烷基，則該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F，且 R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、F或Cl，且 其中若該取代基或若該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示視情況在氮原子經選自由以下組成之群之取代基R
1b
取代之吡唑-4-基：C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)及C
3
-C
7
-環烷基， 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基及-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F， R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示在氮原子經選自由以下組成之群之取代基R
1b
取代之吡唑-4-基：甲基、乙基、丙基、丙-2-基、環丙基、2-甲基丙基、第三丁基、丁-2-基、環丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁-2-基、環戊基、環己基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-環丁基甲基、1-(1-甲基環丙基)甲基及2,2,2-三氟乙基，特定而言乙基、丙-2-基、2-甲基丙基、丁-2-基、環丁基、環戊基、2,2-二甲基丙基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-(1-甲基環丙基)甲基或1-環丁基甲基， R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示在位置1之氮原子經選自由以下組成之群之取代基R
1b
取代的吡唑-4-基：甲基、乙基、丙基、丙-2-基、環丙基、2-甲基丙基、第三丁基、丁-2-基、環丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁-2-基、環戊基、環己基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-環丁基甲基、1-(1-甲基環丙基)甲基及2,2,2-三氟乙基，特定而言乙基、丙-2-基、2-甲基丙基、丁-2-基、環丁基、環戊基、2,2-二甲基丙基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-(1-甲基環丙基)甲基或1-環丁基甲基， R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 R
3
表示H， R
5
表示H，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示在位置1之氮原子經選自由以下組成之群之取代基R
1b
取代的吡唑-4-基：甲基、乙基、丙基、丙-2-基、環丙基、2-甲基丙基、第三丁基、丁-2-基、環丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁-2-基、環戊基、環己基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-環丁基甲基、1-(1-甲基環丙基)甲基及2,2,2-三氟乙基，特定而言乙基、丙-2-基、2-甲基丙基、丁-2-基、環丁基、環戊基、2,2-二甲基丙基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-(1-甲基環丙基)甲基或1-環丁基甲基， R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 R
3
表示H， R
5
表示F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示在氮原子經選自由以下組成之群之取代基R
1b
取代之吡唑-4-基：C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)及C
3
-C
7
-環烷基， 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基及-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、OR
4
及F， R
2
表示視情況經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之C
5
-C
7
-環烷基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 根據另一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示噻唑基、特定而言噻唑-5-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN， 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F， R
2
表示視情況經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示噻唑基、特定而言噻唑-5-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN， 其中該取代基或該等取代基中之至少一者較佳位於將該噻唑基、特定而言噻唑-5-基連接至分子之其餘部分之碳原子的間位；且 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F，且 R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示噻唑-5-基，其中該R
1
在碳原子經選自由以下組成之群之取代基R
1a
取代：C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)及C
3
-C
7
-環烷基， 其中該取代基R
1a
較佳連接至在噻唑-5-基之位置2之碳原子；且 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基及-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F， R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl， 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示在位置2之碳原子經C
3
-C
7
-環烷基取代之噻唑-5-基，其中該C
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F， R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示視情況在位置2之碳原子經選自由以下組成之群之取代基R
1a
取代之噻唑-5-基：甲基、乙基、丙基、丙-2-基、環丙基、2-甲基丙基、第三丁基、丁-2-基、環丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁-2-基、環戊基、環己基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-環丁基甲基、1-(1-甲基環丙基)甲基及2,2,2-三氟乙基，特定而言乙基、丙-2-基、環丙基、2-甲基丙基、丁-2-基、環丁基、2,2-二甲基丙基、環戊基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-(1-甲基環丙基)甲基及1-環丁基甲基， R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位， R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示視情況在位置2之碳原子經選自由以下組成之群之取代基R
1a
取代之噻唑-5-基：甲基、乙基、丙基、丙-2-基、環丙基、2-甲基丙基、第三丁基、丁-2-基、環丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁-2-基、環戊基、環己基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-環丁基甲基、1-(1-甲基環丙基)甲基及2,2,2-三氟乙基，特定而言乙基、丙-2-基、環丙基、2-甲基丙基、丁-2-基、環丁基、2,2-二甲基丙基、環戊基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-(1-甲基環丙基)甲基及1-環丁基甲基， R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位， R
3
表示H， R
5
表示H，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示視情況在位置2之碳原子經選自由以下組成之群之取代基R
1a
取代之噻唑-5-基：甲基、乙基、丙基、丙-2-基、環丙基、2-甲基丙基、第三丁基、丁-2-基、環丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁-2-基、環戊基、環己基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-環丁基甲基、1-(1-甲基環丙基)甲基及2,2,2-三氟乙基，特定而言乙基、丙-2-基、環丙基、2-甲基丙基、丁-2-基、環丁基、2,2-二甲基丙基、環戊基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-(1-甲基環丙基)甲基及1-環丁基甲基， R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位， R
3
表示H， R
5
表示F，且 R
6
及R
7
表示H。 根據另一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示噻唑基、特定而言噻唑-2-基，其視情況在一或多個碳原子處經1或2個相同或不同之取代基R
1a
取代，其中R
1a
表示C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基、-OC
3
-C
7
-環烷基、鹵素或CN， 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)、-OC
1
-C
5
-烷基及-OC
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F， R
2
表示視情況經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示在碳原子經選自由以下組成之群之取代基R
1a
取代之噻唑-2-基：C
1
-C
5
-烷基、-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)及C
3
-C
7
-環烷基， 其中該取代基R
1a
較佳連接至噻唑-2-基之5位之碳原子；且 其中該等C
1
-C
5
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基及-(C
1
-C
3
-烷基)-(C
3
-C
7
-環烷基)視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F， R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示C
1
-C
5
-烷基、OC
1
-C
5
-烷基、F或Cl， 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係C
1
-C
5
-烷基、-OC
1
-C
5
-烷基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 其中該等C
1
-C
5
-烷基及-OC
1
-C
5
-烷基視情況獨立地經1至5個氟原子取代， R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示在5位之碳原子經C
3
-C
7
-環烷基取代之噻唑-2-基，其中該C
3
-C
7
-環烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OH、OR
4
及F， R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位，且 R
3
表示H或F，特定而言H， R
4
表示視情況經1至5個氟原子取代之C
1
-C
5
-烷基， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示視情況在5位之碳原子經選自由以下組成之群之取代基R
1a
取代的噻唑-2-基：甲基、乙基、丙基、丙-2-基、環丙基、2-甲基丙基、第三丁基、丁-2-基、環丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁-2-基、環戊基、環己基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-環丁基甲基、1-(1-甲基環丙基)甲基及2,2,2-三氟乙基，特定而言乙基、丙-2-基、環丙基、2-甲基丙基、丁-2-基、環丁基、環戊基、2,2-二甲基丙基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-(1-甲基環丙基)甲基及1-環丁基甲基， R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位， R
3
表示H或F，特定而言H， R
5
表示H、F、Cl或甲基，特定而言H或F，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示視情況在5位之碳原子經選自由以下組成之群之取代基R
1a
取代的噻唑-2-基：甲基、乙基、丙基、丙-2-基、環丙基、2-甲基丙基、第三丁基、丁-2-基、環丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁-2-基、環戊基、環己基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-環丁基甲基、1-(1-甲基環丙基)甲基及2,2,2-三氟乙基，特定而言乙基、丙-2-基、環丙基、2-甲基丙基、丁-2-基、環丁基、環戊基、2,2-二甲基丙基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-(1-甲基環丙基)甲基及1-環丁基甲基， R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位， R
3
表示H， R
5
表示H，且 R
6
及R
7
表示H。 本發明之較佳實施例涵蓋通式(I)化合物，其中 R
1
表示視情況在5位之碳原子經選自由以下組成之群之取代基R
1a
取代的噻唑-2-基：甲基、乙基、丙基、丙-2-基、環丙基、2-甲基丙基、第三丁基、丁-2-基、環丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁-2-基、環戊基、環己基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-環丁基甲基、1-(1-甲基環丙基)甲基及2,2,2-三氟乙基，特定而言乙基、丙-2-基、環丙基、2-甲基丙基、丁-2-基、環丁基、環戊基、2,2-二甲基丙基、1-環丙基甲基、1-環丙基乙基、1-(1-甲基環丙基)甲基及1-環丁基甲基， R
2
表示經1或2個相同或不同之取代基R
2a
取代之苯基，其中R
2a
表示甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、F或Cl，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係F，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之鄰位，且 其中若該取代基或該等取代基中之至少一者係甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或Cl，則其較佳位於連接該苯基與其餘分子之碳原子之對位， R
3
表示H， R
5
表示F，且 R
6
及R
7
表示H。 較佳化合物係，即 2-(1-苯并噻吩-2-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-[6-(1,1-二氟丙基)吡啶-3-基]-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-5-({[1-(2-氟-4-甲基苯基)環丙基]羰基}胺基)苯甲酸 2-[6-(1,1-二氟丙基)吡啶-3-基]-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲酸 5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酸 5-({[1-(4-氯苯基)環丙基]羰基}胺基)-2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氟苯甲酸 2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-5-[({1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-5-[({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-5-({[1-(3,4-二氟苯基)環丙基]羰基}胺基)-3-氟苯甲酸 2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-5-[({1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-5-({[1-(2,4-二氟苯基)環丙基]羰基}胺基)-3-氟苯甲酸 5-({[1-(4-氯-2-氟苯基)環丙基]羰基}胺基)-2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氟苯甲酸 2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-5-({[1-(5-氟吡啶-2-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲酸 2-(1-環丁基-3-氟-1H-吡唑-4-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 5-({[1-(4-氯-3-氟苯基)環丙基]羰基}胺基)-2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸 2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 5-({[1-(4-氯-2-氟苯基)環丙基]羰基}胺基)-2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸 5-({[1-(5-氯-2-氟苯基)環丙基]羰基}胺基)-2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸 2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酸 5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酸 2-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]-2-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酸 5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]-2-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酸 2-[1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-[1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 3-氟-5-({[1-(2-氟-4-甲基苯基)環丙基]羰基}胺基)-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酸 3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酸 3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酸 2-(4-第三丁基-1H-咪唑-1-基)-3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(4-第三丁基-1H-咪唑-1-基)-3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]-2-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酸 2-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-[6-(1,1-二氟丙基)吡啶-3-基]-3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-[6-(1,1-二氟丙基)吡啶-3-基]-3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 3-氯-2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 3-氯-2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 3-氯-2-[6-(1,1-二氟丙基)吡啶-3-基]-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 3-氯-2-[6-(1,1-二氟丙基)吡啶-3-基]-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]-3-甲基苯甲酸 2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]-3-甲基苯甲酸 2-[1-(環丁基甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-[1-(環丁基甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(1-環戊基-1H-吡唑-4-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(1-環己基-1H-吡唑-4-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(1-環己基-1H-吡唑-4-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酸 2-{1-[(2S)-丁-2-基]-1H-吡唑-4-基}-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-{1-[(2R)-丁-2-基]-1H-吡唑-4-基}-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-{1-[(2S)-丁-2-基]-1H-吡唑-4-基}-3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-{1-[(2R)-丁-2-基]-1H-吡唑-4-基}-3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 5-({[1-(4-氯-2-氟苯基)環丙基]羰基}胺基)-3-氟-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酸 5-({[1-(4-氯-2-氟苯基)環丙基]羰基}胺基)-2-(2-環丁基-1,3-噻唑-5-基)苯甲酸 2-(2-環丁基-1,3-噻唑-5-基)-5-({[1-(2-氟-4-甲基苯基)環丙基]羰基}胺基)苯甲酸 2-(2-環丁基-1,3-噻唑-5-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(2-環丁基-1,3-噻唑-5-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]-2-{1-[(1-甲基環丙基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苯甲酸 5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]-2-{1-[(1-甲基環丙基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苯甲酸 2-{1-[(1S)-1-環丙基乙基]-1H-吡唑-4-基}-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(6-乙基吡啶-3-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(6-乙基吡啶-3-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(6-乙基吡啶-3-基)-3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]環丙基}羰基)胺基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯甲酸 2-(2-環戊基-1,3-噻唑-5-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 2-(2-環丁基-1,3-噻唑-5-基)-3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸 3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酸 或該等化合物之異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。 應理解，本發明亦係關於上述較佳實施例之任何組合。 如上文所提及，本發明化合物有效地抑制緩激肽B1受體且因此可用於治療或預防與疼痛及發炎相關之疾病。 另外，本發明化合物減少發炎相關之細胞介素(如IL-6及IL-8)之釋放。
本發明化合物之醫藥組合物
本發明化合物可具有全身性及/或局部活性。出於此目的，其可以適宜方式(例如經由經口、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、經頰、直腸、經陰道、經表皮、經皮、經結膜、經耳途徑)或以植入體或支架形式投與。 對於該等投與途徑而言，可以適宜投藥形式投與本發明化合物。 對於經口投與而言，可將本發明化合物調配為快速及/或以改良方式遞送本發明化合物之業內已知劑型，例如錠劑(無包衣或經包衣錠劑，例如具有延遲溶解或不可溶之腸溶或控制釋放包衣)、經口崩解錠劑、膜/薄片、膜/凍乾物、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖包衣錠劑、顆粒、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。可向該等劑型中納入呈結晶及/或非晶形及/或溶解形式之本發明化合物。 非經腸投與可在避免吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心臟內、脊椎內或腰內)或包括吸收(例如肌內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)之情形下實現。適用於非經腸投與之投藥形式尤其係呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾物或無菌粉劑形式之注射及輸注用製劑。 適於其他投與途徑之實例係用於吸入之醫藥形式[尤其粉末吸入器、霧化器]、滴鼻劑、鼻溶液及鼻噴霧；用於經舌、舌下或經頰投與之錠劑/膜/薄片/膠囊；栓劑；滴眼劑、眼用軟膏劑、洗眼藥、眼用膜劑、滴耳劑、噴耳劑、耳用粉劑、洗耳劑、耳用塞子；陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、振盪混合物)、親脂性懸浮液、乳液、軟膏劑、乳霜、經皮治療系統(例如貼劑)、牛乳、膏糊、發泡體、可撒施粉末、植入體或支架。 本發明化合物可納入所述投藥形式中。此點可依本身已知之方式，藉由與醫藥上適宜之賦形劑混合來實現。醫藥上適宜之賦形劑尤其包括 • 填充劑及載劑(例如纖維素、微晶纖維素(例如Avicel
®
)、乳糖、甘露醇、澱粉、磷酸鈣(例如Di-Cafos
®
))， • 軟膏基質(例如石油膠、石蠟、三酸甘油酯、蠟、羊毛蠟、羊毛蠟醇、羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇)， • 栓劑用基質(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂)， • 溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中等鏈長三酸甘油酯脂肪油、液體聚乙二醇、石蠟)， • 表面活性劑、乳化劑、分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如Lanette
®
)、去水山梨醇脂肪酸酯(例如Span
®
)、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯(例如Tween
®
)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如Cremophor
®
)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamer，例如Pluronic
®
)， • 緩衝劑、酸及鹼(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、胺基丁三醇、三乙醇胺)， • 等滲劑(例如葡萄糖、氯化鈉)， • 吸附劑(例如高度分散之二氧化矽)， • 黏度增加劑、凝膠形成劑、增稠劑及/或黏合劑(例如聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、卡波姆(carbomer)、聚丙烯酸(例如Carbopol
®
)、海藻酸鹽、明膠)， • 崩解劑(例如經改質澱粉、羧甲基纖維素鈉、乙醇酸鈉澱粉(例如Explotab
®
)、交聯聚乙烯基吡咯啶酮、交聯羧甲纖維素鈉(例如AcDiSol
®
))， • 流動調節劑、潤滑劑、助流劑及脫模劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、高度分散之二氧化矽(例如Aerosil
®
))， • 用於快速或以改良方式溶解之膜或擴散膜之包衣材料(例如糖、蟲膠)及膜形成劑(例如聚乙烯基吡咯啶酮(例如Kollidon
®
)、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯，例如Eudragit
®
)， • 膠囊材料(例如明膠、羥丙基甲基纖維素)， • 合成聚合物(例如聚乳酸、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit
®
)、聚乙烯基吡咯啶酮(例如Kollidon
®
)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚氧化乙烯、聚乙二醇及其共聚物及嵌段共聚物)， • 塑化劑(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙醯酯、鄰苯二甲酸二丁酯)， • 滲透增強劑， • 穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙基酯)， • 防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯、山梨酸、鄰乙汞硫基苯酸鈉、氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、乙酸氯己定、苯甲酸鈉)， • 著色劑(例如無機顏料，例如氧化鐵、二氧化鈦)， • 調味劑、甜味劑、矯味劑及/或氣味掩蔽劑。 此外，本發明係關於包含至少一種本發明化合物、通常以及一或多種醫藥上適宜之賦形劑的醫藥組合物，及其根據本發明之用途。
組合療法
本發明中之術語「組合」係如熟習此項技術者已知來使用且可以固定組合、非固定組合或部分套組形式存在。 本發明中之「固定組合」係如熟習此項技術者已知來使用且定義為其中該第一活性成分與該第二活性成分一起以一個單位劑量或單一實體存在之組合。「固定組合」之一個實例係其中該第一活性成分與該第二活性成分以用於同時投與之混合物(例如調配物)形式存在之醫藥組合物。「固定組合」之另一實例係其中該第一活性成分與該第二活性成分以一個單位而非混合物形式存在之醫藥組合。 本發明中之非固定組合或「部分套組」係如熟習此項技術者已知來使用且定義為其中該第一活性成分與該第二活性成分以一個以上單位存在之組合。非固定組合或部分套組之一個實例係其中該第一活性成分與該第二活性成分單獨存在之組合。非固定組合或部分套組之組分可單獨、依序、同時、同步或按時間順序交錯投與。 本發明化合物可作為唯一醫藥藥劑或與一或多種其他醫藥藥劑組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不利效應。本發明亦係關於該等組合。 舉例而言，本發明化合物可與已知激素治療劑組合。 特定而言，本發明化合物可與激素避孕藥組合或作為激素避孕藥之共藥劑投與。激素避孕藥係(例如)組合口服避孕藥(COC)或僅助孕素丸劑(POP)或含激素器件。 COC包括(但不限於)包括雌激素(雌二醇)及助孕物質(助孕素)之組合之節育丸劑或節育方法。在大部分COC中，雌激素部分係乙烯雌二醇。一些COC含有雌二醇或戊酸雌二醇。 該等COC含有助孕素羥炔諾酮(norethynodrel)、炔諾酮(norethindrone)、炔諾酮乙酸酯、炔諾醇乙酸酯、甲基炔諾酮(norgestrel)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、諾孕酯(norgestimate)、去氧孕烯(desogestrel)、孕二烯酮(gestodene)、屈螺酮(drospirenone)、地諾孕素(dienogest)或乙酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)。 節育丸劑包括例如(但不限於)優思明(Yasmin)、悅姿(Yaz)，二者皆含有乙烯雌二醇及屈螺酮；含有左炔諾孕酮及乙烯雌二醇之麥克洛吉諾(Microgynon)或米拉諾瓦(Miranova)；含有乙烯雌二醇及去氧孕烯之媽富隆(Marvelon)；含有乙烯雌二醇及地諾孕素之瓦勒特(Valette)；含有乙烯雌二醇及乙酸氯地孕酮(chlormadinonacetate)之貝拉若(Belara)及安瑞克(Enriqa)；含有戊酸雌二醇及地諾孕素作為活性成分之佳雅(Qlaira)；及含有雌二醇及諾美孕酮之佐宜(Zoely)。 POP係僅含合成助孕物質(助孕素)且不含含雌激素之避孕丸劑。其俗稱為微型丸劑。 POP包括(但不限於)含有去氧孕烯之賽瑞澤特(Cerazette)；及含有炔諾酮之麥克尼爾(Micronor)。 其他僅含助孕素之形式係宮內節育器(IUD)，例如含有左炔諾孕酮之蜜蕊娜(Mirena)；或可注射物，例如含有乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)之狄波-普維拉(Depo-Provera)；或植入物，例如含有依託孕烯(etonogestrel)之易貝儂(Implanon)。 適於與本發明化合物組合之具有避孕作用之其他含激素器件係陰道環(如含有乙烯雌二醇及依託孕烯之舞悠(Nuvaring))或經皮系統(如避孕貼片，例如含有乙烯雌二醇及甲基孕酮(norelgestromin)之奧瑟-愛娃若(Ortho-Evra)或含有乙烯雌二醇及孕二烯酮之艾潑力克(Apleek) (Lisvy))。 本發明之較佳實施例係投與通式(I)化合物與如上文所提及之COC或POP或其他僅含助孕素之形式以及陰道環或避孕貼片的組合。 另外，本發明化合物可與已經批准或仍在研發中用於治療及/或預防與緩激肽B1受體相關或由其介導之疾病的治療劑或活性成分組合。 為治療及/或預防尿路疾病，本發明化合物可與可在以下適應症中施用為治療劑之任何物質組合或作為其共藥劑來投與： 與膀胱出口阻塞相關之尿路疾病狀態；尿失禁病況，例如膀胱容積減少、排尿頻率增加、急迫性尿失禁、應力性尿失禁或膀胱高反應性；良性前列腺肥大；前列腺增生；前列腺炎；逼尿肌反射亢進；膀胱過度活動症及與膀胱過度活動症相關之症狀，其中該等症狀特定而言係泌尿頻率增加、夜尿症、尿急症或急迫性尿失禁；骨盆過敏症；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛；膀胱炎，特定而言間質性膀胱炎；膀胱痛症候群；特發性膀胱過敏症。 為治療及/或預防膀胱過度活動症及與膀胱過度活動症相關之症狀，除如飲食、生活方式或膀胱訓練等行為療法外，本發明化合物可與以下各項組合或作為其共藥劑來投與：抗副交感神經藥，如奧昔布寧(oxybutynin)、托特羅定(tolterodine)、丙哌維林(propiverine)、索利那新(solifenacin)、達非那新(darifenacin)、曲司銨(trospium)、菲索泰羅啶(fesoterodine)；β-3激動劑，如米拉貝隆(mirabegron)；神經毒素，如A型肉毒桿菌素(onabutolinumtoxin A)；或抗抑鬱藥，如伊米帕明(imipramine)、度洛西汀(duloxetine)。 為治療及/或預防間質性膀胱炎及/或膀胱疼痛症候群，除如飲食、生活方式或膀胱訓練等行為療法外，本發明化合物可與以下各項組合或作為其共藥劑來投與：聚戊醣，如愛泌羅(elmiron)；抗抑鬱藥，如阿米替林(amitriptyline)、伊米帕明(imipramine)；或抗組織胺，如氯雷他定(loratadine)。 為治療及/或預防婦科疾病，本發明化合物可與可在以下適應症中施用為治療劑之任何物質組合或作為其共藥劑來投與： 痛經，包括原發性及繼發性；性交困難；子宮內膜異位症；子宮內膜異位症相關之疼痛；子宮內膜異位症相關之症狀，例如且特定而言係痛經、性交困難、排尿困難或排便困難。 為治療及/或預防痛經，包括原發性及繼發性；性交困難；子宮內膜異位症及子宮內膜異位症相關之疼痛，本發明化合物可與以下各項組合投與：排卵抑制治療，特定而言如上文所提及之COC，或避孕貼片(如奧瑟-愛娃若或艾潑力克(Lisvy))；或助孕物質，如地諾孕素(Visanne)；或GnRH類似物，特定而言GnRH激動劑及拮抗劑，例如亮丙瑞林(leuprorelin)、那法瑞林(nafarelin)、戈舍瑞林(goserelin)、西曲瑞克(cetrorelix)、阿巴瑞克(abarelix)、加尼瑞克(ganirelix)、地加瑞克(degarelix)；或雄激素：達那唑(danazol)。 為治療及/或預防與疼痛或疼痛症候群相關之疾病，本發明化合物可與可在以下適應症中施用為治療劑之任何物質組合或作為其共藥劑來投與： 疼痛相關之疾病或病症，如痛覺過敏、觸摸痛、功能性腸病症(例如腸躁激症候群)及關節炎(例如骨關節炎、類風濕性關節炎及僵直性脊椎炎)、口腔灼痛症候群、燒傷、偏頭痛或叢集性頭痛、神經損傷、創傷性神經損傷、創傷後損傷(包括骨折及運動損傷)、神經炎、神經痛、中毒、缺血性損傷、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、病毒性三叉神經痛、小纖維神經病變、糖尿病性神經病變、慢性關節炎及相關神經痛、HIV及HIV治療誘發之神經病變。 本發明化合物可與意欲治療發炎性疾病、發炎性疼痛或全身疼痛病況之其他藥理學藥劑及化合物組合。 除已經批准且市售之熟知藥劑外，本發明化合物可與P2X嘌呤受體家族(P2X3、P2X4)之抑制劑、IRAK4之抑制劑及類前列腺素EP4受體之拮抗劑組合投與。 特定而言，本發明化合物可與意欲治療發炎性疾病、發炎性疼痛或全身疼痛病況及/或干擾子宮內膜異位增生及子宮內膜異位症相關症狀之子宮內膜異位症藥理學藥劑(即醛-酮還原酶1C3 (AKR1C3)之抑制劑)及泌乳素受體之功能阻斷抗體組合投與。 本發明化合物可與意欲治療、預防或管控癌症之其他藥理學藥劑及化合物組合。 特定而言，本發明化合物可與以下各項組合投與：131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿多-曲妥珠單抗艾坦辛(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、阿倫單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(Alendronic acid)、阿曲諾英(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基酮戊酸己基酯、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮、血管收縮肽II、抗凝血酶III、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化砷、天冬醯胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝林司他(belinostat)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、伯舒替尼(bosutinib)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡鉑(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來昔布(celecoxib)、西莫介白素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、氯地孕酮、甲川氯(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、庫盤尼西(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達拉菲尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克、地尼介白素(denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、環氧乳醇(dianhydrogalactitol)、雙氯芬酸(diclofenac)、多西他賽(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星 + 雌酮、四氫大麻酚(dronabinol)、依庫株單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、艾曲波帕(eltrombopag)、內皮抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、泛艾黴素(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、β依泊汀、ζ依泊汀、依他鉑(eptaplatin)、埃雷布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇、雌氮芥、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法曲唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、醛葉酸、福美坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、加多利道(gadoteridol)、釓特酸葡胺(gadoteric acid meglumine)、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic acid)、硝酸鎵、加尼瑞克、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、麩卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型麩胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司瓊(granisetron)、顆粒球群落刺激因子、組織胺二鹽酸鹽、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲、I-125種子、蘭索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼(ibrutinib)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(iobenguane) (123I)、碘美普爾(iomeprol)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、阿索氯林(Iasocholine)、雷利竇邁(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多醣(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林、左旋咪唑(levamisole)、左炔諾孕酮、左旋甲狀腺素鈉、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、美沙酮(methadone)、胺甲喋呤(methotrexate)、甲氯沙林(methoxsalen)、胺基酮戊酸甲酯、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、甲基睪固酮、甲酪胺酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫加珠單抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、鹽酸嗎啡(morphine hydrochloride)、硫酸嗎啡、大麻隆(nabilone)、那比西莫(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、那若松(naloxone) + 戊唑辛(pentazocine)、那曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、耐立膦酸(neridronic acid)、尼沃魯單抗噴曲肽(nivolumabpentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼莫拉唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、二胺硝吖啶(nitracrine)、尼沃魯單抗、奧妥珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽(octreotide)、奧法木單抗(ofatumumab)、美琥他辛(omacetaxine mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、奧古蛋白(orgotein)、奧瑞洛替莫德(orilotimod)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、羥考酮(oxycodone)、羥甲烯龍(oxymetholone)、奧加米星(ozogamicine)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103種子、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-依泊汀β (甲氧基PEG-依泊汀β)、派姆單抗(pembrolizumab)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、戊唑辛、噴司他汀(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、全氟丁烷、培磷醯胺(perfosfamide)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、必醫你舒(picibanil)、毛果芸香鹼(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹杉瓊(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯啶酮 + 玻尿酸鈉、多醣-K、泊馬度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、普賴松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、拉妥木單抗(racotumomab)、氯化鐳-223、拉多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法替尼(refametinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、羥乙磷酸錸-186、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、羅尼西布(roniciclib)、來西決南釤(153Sm) (samarium (153Sm) lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、沙妥莫單抗(satumomab)、胰泌素(secretin)、西普魯塞(sipuleucel)-T、西左非蘭(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉菲尼(sorafenib)、司坦唑醇(stanozolol)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索納明(tasonermin)、替西介白素(teceleukin)、鍀(99mTc)巰諾莫單抗(nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽、替加氟(tegafur)、替加氟 + 吉瑪瑞西(gimeracil) + 歐特拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙利竇邁(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺素α、硫鳥嘌呤、托珠單抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、特拉嗎竇(tramadol)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗艾坦辛、曲奧舒凡(treosulfan)、維A酸、曲氟尿苷(trifluridine) + 替吡嘧啶(tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、促血小板生成素、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、瓦他拉尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、威羅菲尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、氟氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)或佐柔比星(zorubicin)。 另外，本發明化合物可與熟知用於治療癌症相關之疼痛及慢性疼痛之活性成分組合。該等組合包括(但不限於) II階段阿片類藥物，如磷酸可待因(codeine phosphate)、右旋丙氧芬(dextropropoxyphene)、二氫可待因、特拉嗎竇)；III階段阿片類藥，如嗎啡、芬太尼、丁基原啡因(buprenorphine)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、羥考酮及氫嗎啡酮(hydromorphone)；及用於治療癌症疼痛之其他藥劑，如類固醇，如地塞米松(Dexamethasone)及甲基普賴蘇濃；雙磷酸鹽，如依替膦酸鹽(Etidronate)、氯膦酸(Clodronate)、阿屈膦酸鹽(Alendronate)、利塞膦酸鹽(Risedronate)及唑來膦酸鹽(Zoledronate)；三環狀抗抑鬱藥，如阿米替林、氯米帕明(Clomipramine)、地昔帕明(Desipramine)、伊米帕明及多慮平(Doxepin)；I類抗心律不齊藥，如墨西律定(mexiletine)及利多卡因(lidocaine)；抗痙攣劑，如卡巴馬平(carbamazepine)、加巴噴丁(Gabapentin)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、托吡酯(topiramate)、阿普唑侖(alprazolam)、二氮平(diazepam)、氟西泮(flurazepam)、戊巴比妥(pentobarbital)及苯巴比妥(phenobarbital)。 除上文提及之彼等外，本發明緩激肽B1抑制劑亦可與以下活性成分中之任一者組合： 用於阿茲海默氏療法之活性成分，例如乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈派齊(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、塔克寧(tacrine))、NMDA (N-甲基-D-天冬胺酸鹽)受體拮抗劑(例如美金剛(memantine))；用於治療帕金森氏病之L-DOPA/卡比多巴(carbidopa) (L-3,4-二羥基苯丙胺酸)、COMT (兒茶酚-O-甲基轉移酶)抑制劑(例如恩他卡朋(entacapone))、多巴胺激動劑(例如羅吡尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隱亭(bromocriptine))、MAO-B (單胺基氧化酶-B)抑制劑(例如司來吉蘭(selegiline))、抗副交感神經藥(例如三己芬迪(trihexyphenidyl))及NMDA拮抗劑(例如金剛烷胺(amantadine))；用於治療多發性硬化之β-干擾素(IFN-β) (例如IFN β-1b、IFN β-1a Avonex®及Βetaferon®)、乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)、免疫球蛋白、那他珠單抗(natalizumab)、芬戈莫德(fingolimod)及免疫抑制劑(例如米托蒽醌(mitoxantrone)、硫唑嘌呤(azathioprine)及環磷醯胺)；用於治療肺病症之物質，例如β-2-擬交感神經藥(例如沙丁胺醇(salbutamol))、抗副交感神經藥(例如吡咯醣(glycopyrronium))、甲基黃嘌呤(例如茶鹼)、白三烯受體拮抗劑(例如孟魯司特(montelukast))、PDE-4 (4型磷酸二酯酶)抑制劑(例如羅氟司特(roflumilast))、胺甲喋呤、IgE抗體、硫唑嘌呤及環磷醯胺、含皮質醇之製劑；用於治療骨關節炎之物質，例如非類固醇抗發炎物質(NSAID)。除所提及之兩種療法外，胺甲喋呤及用於B細胞及T細胞療法之生物劑(例如利妥昔單抗、阿巴西普(abatacept))應提及用於類風濕性病症(例如類風濕性關節炎)及青少年型特發性關節炎。神經營養物質，例如乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈派齊(donepezil))、MAO (單胺基氧化酶)抑制劑(例如司來吉蘭)、干擾素及抗驚厥藥(例如加巴噴丁)；用於治療心血管病症之活性成分，例如β-阻斷劑(例如美托洛爾(metoprolol))、ACE抑制劑(例如貝那普利(benazepril))、利尿劑 (例如氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide))、鈣通道阻斷劑(例如硝苯地平(nifedipine))、他汀類(statins) (例如斯伐他汀(simvastatin))；抗糖尿病藥物，例如二甲雙胍及格列本脲(glibenclamide)、磺脲類(例如甲苯磺丁脲(tolbutamide))及用於治療糖尿病及代謝症候群之胰島素療法。活性成分，例如美沙拉嗪(mesalazine)、磺胺塞拉金(sulfasalazine)、硫唑嘌呤、6-巰嘌呤或胺甲喋呤、細菌益生菌(木他福樂(Mutaflor)、VSL#3®、乳桿菌屬(Lactobacillus) GG、胚芽乳桿菌、嗜酸乳桿菌(L. acidophilus)、乾酪乳桿菌(L. casei)、嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis) 35624、屎腸球菌(Enterococcus fecium) SF68、長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)、大腸桿菌Nissle 1917)、抗生素(例如環丙沙星及甲硝唑)、抗腹瀉藥物(例如洛哌丁胺)或用於治療慢性發炎性腸病症之輕瀉藥(比沙可啶(bisacodyl))。免疫抑制劑，例如糖皮質激素及非類固醇抗發炎物質(NSAID)、可體松(cortisone)、氯喹(chloroquine)、環孢素(cyclosporine)、硫唑嘌呤、貝利木單抗(belimumab)、利妥昔單抗、環磷醯胺，其用於治療紅斑狼瘡。舉例而言但不排他地，鈣調神經磷酸酶抑制劑(例如他克莫司(tacrolimus)及環孢素(ciclosporin))、細胞分裂抑制劑(例如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、黴酚酸、依維莫司或西羅莫司)、雷帕黴素(rapamycin)、巴利昔單抗、達克珠單抗(daclizumab)、抗CD3抗體、用於器官移植之抗T-淋巴球球蛋白/抗淋巴球球蛋白、維生素D3類似物(例如卡泊三醇(calcipotriol)、他卡西醇(tacalcitol)或骨化三醇(calcitriol))、柳酸、脲、環孢素、胺甲喋呤或用於皮膚病學病症之依法利珠單抗(efalizumab)。
治療方法
本發明係關於使用本發明化合物及其組合物抑制緩激肽B1受體之方法。 本發明係關於使用本發明化合物及其組合物治療哺乳動物病症及疾病之方法，該等病症及疾病包括(但不限於)： 特定而言選自由以下組成之群之與疼痛及發炎相關之疾病： • 與例如胰臟炎、間質性膀胱炎、膀胱疼痛症候群、腎絞痛或前列腺炎相關之內臟疼痛、慢性骨盆疼痛或與浸潤型子宮內膜異位症相關之疼痛； • 神經病性疼痛，例如疱疹後神經痛、急性帶狀疱疹疼痛、與神經損傷相關之疼痛、包括陰唇痛症在內之痛、幻肢痛、與根性撕除相關之疼痛、與神經根病變相關之疼痛、疼痛性創傷性單神經病變、疼痛性陷套性神經病變、與腕隧道症候群相關之疼痛、尺骨神經病變、與跗管症候群相關之疼痛、疼痛性糖尿病神經病變、疼痛性多神經病變、三叉神經痛或與家族性類澱粉多神經病變相關之疼痛； • 潛在地由神經系統之任何程度之實質上任何病灶引起之中樞性疼痛症候群，包括(但不限於)與中風、多發性硬化及脊髓損傷相關之疼痛； • 手術後疼痛症候群(包括乳房切除術後疼痛症候群、開胸術後疼痛症候群、殘肢痛)、骨及關節疼痛(骨關節炎)、脊柱疼痛(包括急性及慢性下背疼痛、頸疼痛、與椎骨狹窄相關之疼痛)、肩疼痛、重複運動疼痛、牙痛、與咽喉痛相關之疼痛、癌症疼痛、燒傷疼痛(包括曬傷)、肌筋膜疼痛(與肌肉損傷相關之疼痛、纖維肌痛)、手術後及手術期間之疼痛(包括(但不限於)一般手術、矯形及婦科手術)；及 • 急性及慢性疼痛、慢性骨盆疼痛、子宮內膜異位症相關之疼痛、痛經相關之疼痛(原發性及繼發性)、與子宮纖維瘤相關之疼痛、陰唇痛症相關之疼痛、以及與咽峽炎相關之疼痛或各種起源之發炎性疼痛(包括(但不限於)與骨關節炎、類風濕性關節炎、風濕性疾病、腱鞘炎、痛風、關節黏連性脊椎炎及滑囊炎相關之疼痛)； 及諸如或與選自由以下組成之群相關之疾病相關之疾病： • 婦科病症及/或疾病或負面地影響女性健康之效應及/或症狀，包括子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、子癇前症、激素缺乏、子宮痙攣或經血過多； • 呼吸或排泄系統，包括以下中之任一者：發炎反應過度性氣管、與氣管疾病相關之發炎性事件，例如慢性阻塞性肺病；氣喘，包括過敏性氣喘(異位性或非異位性)以及運動誘發之支氣管收縮、職業性氣喘、氣喘之病毒或細菌性加重、其他非過敏性氣喘及嬰幼兒喘鳴症候群；慢性阻塞性肺病，包括肺氣腫、成人呼吸窘迫症候群、支氣管炎、肺炎、咳嗽、肺損傷、肺纖維化；過敏性鼻炎(季節性及常年性)、血管舒縮性鼻炎、血管性水腫(包括遺傳性血管性水腫及藥物誘發之血管性水腫，包括由血管收縮肽轉化酶(ACE)或ACE/中性肽鏈內切酶抑制劑(如奧馬曲拉引起者)；塵肺症，包括礬土肺、煤肺病、石棉沉著病、石末入肺病、睫毛脫落、鐵質沈著病、矽肺病、煙草末沉著病及棉屑沉著病；腸病，包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎；腸躁症候群、胰臟炎、腎炎、膀胱炎(間質性膀胱炎)、膀胱疼痛症候群、腎纖維化、腎衰竭、膀胱過度反應症及膀胱過度活動症； • 皮膚病，包括搔癢症、發癢、發炎性皮膚病症，包括牛皮癬、濕疹及異位性皮膚炎； • 影響關節或骨，包括類風濕性關節炎、痛風、骨質疏鬆症、骨關節炎及關節黏連性脊椎炎； • 影響中樞及周圍神經系統，包括神經退化疾病，包括帕金森氏病及阿茲海默氏病；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、癲癇、失智症；頭痛，包括叢集性頭痛；偏頭痛，包括預防性及急性使用；中風、閉合性頭部創傷及多發性硬化； • 感染，包括HIV感染及結核症； • 與水腫(包括大腦水腫)、燒傷、曬傷及扭傷或骨折相關之創傷； • 中毒，包括礬土肺、煤肺病、石棉沉著病、石末入肺病、睫毛脫落、鐵質沈著病、矽肺病、煙草末沉著病及棉屑沉著病葡萄膜炎； • 糖尿病集群或代謝，如1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性血管病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、毛細血管後阻抗或與胰島炎相關之糖尿病症狀(例如高血糖症、多尿、蛋白尿及尿增加排泄亞硝酸鹽及激肽釋放素)、糖尿病性黃斑水腫、代謝症候群、胰島素抗性、肥胖症或脂肪或肌肉代謝；• 與以下中之任一者相關或由其誘發之惡病質：癌症、AIDS、乳糜瀉、慢性阻塞性肺病、多發性硬化、類風濕性關節炎、鬱血性心臟衰竭、結核症、家族性類澱粉多神經病變、汞中毒(肢端痛)及激素缺乏； • 心血管系統，包括鬱血性心臟衰竭、動脈粥樣硬化、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞及心臟纖維化；及 • 其他病況，包括原發性腹膜炎、繼發性腹膜炎、敗血性休克、敗血症、肌肉萎縮、胃腸道痙攣、良性前列腺增生；及肝病，例如非酒精性及酒精性脂肪肝病、非酒精性及酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化或肝硬化。 本發明之較佳實施例係關於使用本發明化合物及其組合物治療以下疾病之方法：婦科疾病，較佳痛經、性交困難或子宮內膜異位症、子宮內膜異位症相關之疼痛或其他子宮內膜異位症相關之症狀，其中該等症狀包括痛經、性交困難、排尿困難或排便困難。另外，本發明係關於使用本發明化合物及其組合物治療以下疾病之方法：骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風、神經病性疼痛、氣喘、咳嗽、肺損傷、肺纖維化、肺炎、腎纖維化、腎衰竭、搔癢症、應激性腸病、膀胱過度活動症、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫、代謝症候群、肥胖症、心臟纖維化、惡病質、肌肉萎縮、阿茲海默氏病、膀胱疼痛症候群及間質性膀胱炎。 該等病症已在人類中經充分表徵，而且亦以類似病因存在於其他哺乳動物中，且其可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。 如本文件通篇所述之術語「治療(treating或treatment)」係照慣例使用，例如，出於防治、緩解、減弱、減輕、改良疾病或病症(例如，婦科疾病)之病況等目的來管控或護理個體。
劑量及投與
基於已知用於評價可用於治療由緩激肽B1受體介導病症及/或疾病之化合物之標準實驗室技術，藉由標準毒性測試且藉由用於確定哺乳動物中上文所鑒定病況之治療之標準藥理學分析且藉由將該等結果與使用用於治療該等病況之已知藥劑之結果進行比較，可容易地確定本發明化合物用於治療每一期望適應症之有效劑量。欲在該等病況中之一者之治療中投與之活性成分的量可根據諸如以下等考慮因素而在寬範圍內變化：所採用之特定化合物及劑量單位、投與模式、治療時段、所治療患者之年齡及性別以及所治療病況之性質及嚴重程度。 欲投與之活性成分之總量通常將在約0.001 mg/kg至約200 mg/kg體重/天、較佳約0.01 mg/kg至約20 mg/kg體重/天之範圍內。本發明化合物之較佳投與包括(但不限於) 0.1 mg/kg至約10 mg/kg體重/天。臨床上有用之投藥時間表將介於每天投藥一至三次至每四週投藥一次之範圍內。另外，患者在某一時間段內不服用藥物之「休藥期」可能有益於藥理學效應與耐受性之間之總體平衡。單位劑量可含有約0.5 mg至約1500 mg活性成分，且可每天投與一或多次或少於每天一次。本發明化合物投與之較佳口服單位劑量包括(但不限於) 0.1 mg/kg至約10 mg/kg體重且每天一至三次至每週一次。對於藉由注射(包括靜脈內、肌內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與而言，平均日劑量將較佳為0.01 mg/kg至200 mg/kg總體重。平均直腸日劑量方案將較佳為0.01 mg/kg至200 mg/kg總體重。平均陰道日劑量方案將較佳為0.01 mg/kg至200 mg/kg總體重。平均局部日劑量方案將較佳為0.1 mg至200 mg且每日投與一至四次。經皮濃度較佳將為維持0.01 mg/kg至200 mg/kg總體重之日劑量所需之濃度。平均吸入日劑量方案將較佳為0.01 mg/kg至100 mg/kg總體重。 當然，對於每一患者而言，特定起始及持續劑量方案將隨如主治診斷醫師所確定之病況之性質及嚴重程度、所採用特定化合物之活性、患者之年齡及總體狀況、投與時間、投與途徑、藥物排泄速率、藥物組合及諸如此類而變化。本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯或組合物之期望治療模式及投藥次數可由熟習此項技術者使用習用治療測試來確定。 較佳地，用該方法治療之疾病係婦科病症、更佳痛經、性交困難或子宮內膜異位症、子宮內膜異位症相關之疼痛或其他子宮內膜異位症相關之症狀，其中該等症狀包括痛經、性交困難、排尿困難或排便困難。可用該方法治療之其他疾病係骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風、神經病性疼痛、氣喘、咳嗽、肺損傷、肺纖維化、肺炎、腎纖維化、腎衰竭、搔癢症、應激性腸病、膀胱過度活動症、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫、代謝症候群、肥胖症、心臟纖維化、惡病質、肌肉萎縮、阿茲海默氏病、膀胱疼痛症候群及間質性膀胱炎。 較佳地，治療上文所提及疾病之方法並不限於該疾病之治療，且亦包括與該等疾病相關或相關之疼痛之治療。 本發明化合物可用於特定而言療法及預防(prevention) (即預防(prophylaxis))泌尿道、胃腸、呼吸或疼痛相關之疾病、病況或病症。 測試特定藥理學或醫藥性質之方法為熟習此項技術者所熟知。 測試本文所述實驗之實例用於闡釋本發明且本發明並不限於所給出之實例。
本發明之通式 (I) 化合物之合成
通式(I)化合物(其中R
1
、R
2
、R
3
、R
5
、R
6
及R
7
之含義係如通式(I)中所定義)可根據各種一般程序來合成。 方案1繪示自式(II)之合成組元開始之合成，其中Hal代表Cl、Br或I，Br較佳；且其中ALK代表C
1
-C
5
-烷基，甲基、乙基及丙基較佳)。可藉由熟習此項技術者已知之Pd介導之反應(鈴木偶合(Suzuki coupling))使通式(II)之芳基鹵化物與通式(III)之
酸或另一選擇為與其各別頻哪醇酯交叉偶合，以產生通式(IV)化合物。使用適宜溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷及視情況水)，且於介於20℃與120℃之間之溫度下、較佳於100℃下利用鹼(例如三乙胺、碳酸鉀、碳酸銫)及觸媒-配體混合物(例如乙酸鈀(II) / 三苯基膦、四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II))。 通式(IV)芳香族胺可藉由熟習此項技術者已知之方法與通式(V)之羧酸反應，以產生通式(VI)之醯胺化合物。該反應係藉由用諸如二環己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)、N-羥基苯并三唑(HOBT)、六氟磷酸N-[(二甲基胺基)-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨(HATU)或丙基膦酸酐(T3P)試劑等試劑活化通式(V)之羧酸來介導。舉例而言，與HATU之反應係在惰性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷或二甲亞碸)中在適當通式(IV)之苯胺及三級胺(例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下於介於-30℃與+60℃之間之溫度下進行。 亦可於介於-30℃與+60℃之間之溫度下，在吡啶或溶劑(例如二氯甲烷或N,N-二甲基甲醯胺)中，在適當式(IV)胺及三級胺(例如三乙胺)存在下，利用無機醯氯(例如五氯化磷、三氯化磷或亞硫醯氯)，將通式(V)之羧酸轉化成相應羧酸氯化物，且隨後轉化成通式(VI)之醯胺化合物。隨後於0℃與+80℃之間之溫度下，在溶劑(例如四氫呋喃、甲醇或N,N-二甲基甲醯胺)中，使用適當鹼(例如氫氧化鋰水溶液或氫氧化鈉水溶液)進行酯基團之皂化，將通式(VI)化合物之酯部分轉化成通式(I)之最終目標化合物。或者，可於0℃與+80℃之間，通常於約+60℃之溫度下，使用適當無機酸(例如鹽酸或硫酸)進行酯基團之皂化，將通式(VI)之酯化合物轉化成通式(I)之最終目標化合物。 通式(II)之芳基鹵化物可自市售商品取得或可由熟習此項技術者自相應羧酸化合物合成。舉例而言，於0℃與100℃之間之溫度下，使羧酸與醇(例如甲醇、乙醇或丙醇)，在無機酸(例如鹽酸或硫酸)中反應。 通式(II)之起始材料可自市售商品取得或可經由熟習此項技術者已知之方法自適當前體合成。舉例而言，可在鈀觸媒存在下，在諸如乙醇、乙酸乙酯或其混合物等溶劑中，用氫還原相應硝基，獲得胺基。或者，可使用鐵粉，在諸如甲醇或乙醇等溶劑中，在酸(例如鹽酸或乙酸)存在下還原硝基。可藉由典型方法(如於0℃與25℃之間之溫度下，用硝酸/硫酸或硝酸鉀/硫酸(具有適當濃度及體積比)處理)引入硝基。若適當，可改變反應步驟(硝基還原、鈴木反應、醯胺形成、腈水解)之順序。 通式(V)之羧酸可自市售商品取得或可經由熟習此項技術者已知之方法自適當前體合成。舉例而言，可由相應之芳基乙腈，在苄基三乙基氯化銨(0.02 eq.)存在下，在鹼水溶液(例如氫氧化鈉溶液)中，與1-溴-2-氯乙烷(1.5 eq)進行環丙烷化，隨後於20℃與100℃之間之溫度下，使用例如氫氧化鋰，於水中或濃鹽酸中，使腈進行酸或鹼水解，來製備芳基環丙烷羧酸。
方案 1 方案2繪示自式(VII)之合成組元開始之合成，其中Hal代表Cl、Br或I，Br較佳。可藉由熟習此項技術者已知之Pd介導之反應(鈴木偶合)使通式(VII)之芳基鹵化物與通式(III)之
酸或另一選擇為與其各別頻哪醇酯交叉偶合，以產生通式(VIII)化合物。使用適宜溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷及視情況水)，且於介於20℃與120℃之間之溫度下、較佳於100℃下利用鹼(例如碳酸鉀或碳酸銫)及觸媒-配體混合物(例如乙酸鈀(II)/ 三苯基膦、四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)-二氯化鈀(II)、雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II))。隨後藉由在氫氣氛下在鈀觸媒(例如5-10%碳載鈀)存在下在適當溶劑(例如乙醇或乙酸乙酯)中於介於0℃與100℃之間之溫度下反應將通式(VIII)化合物之硝基還原成通式(IX)之相應苯胺。類似於針對方案1所述之程序，醯胺偶合產生通式(X)化合物。藉由於介於10℃與100℃之間之溫度下視情況在惰性溶劑(例如四氫呋喃、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲醯胺)中與無機鹼(例如氫氧化鋰水溶液或氫氧化鈉水溶液)或無機酸(例如鹽酸或硫酸)反應將式(X)之腈部分水解成通式(I)之羧酸。
方案 2 方案3顯示替代方法，其中改變反應步驟之順序且在兩個步驟中將通式(IX)之腈部分轉變成酯基團(其中ALK代表甲基、乙基或丙基)且稍後揭示為羧酸基團。自通式(IX)之合成組元開始，首先將腈轉化成通式(XI)之羧酸且隨後於介於0℃與100℃之間之溫度下使其與適宜醇(例如甲醇、乙醇或丙醇)在無機酸(例如鹽酸或硫酸)中反應以形成通式(IV)之酯化合物。類似於針對方案1所述之程序，醯胺偶合產生通式(VI)化合物，之後酯基團皂化，以產生通式(I)之靶標化合物。
方案 3 方案4顯示通式(I)化合物之合成之替代方法，其中R
1
係N-連接視情況經取代之5員雜芳基，例如吡唑基或咪唑基，或另一選擇為，R
1
係N-連接視情況經取代之二環8至10員雜芳基，例如吲哚。自通式(VII)之合成組元(其中Hal代表F、Cl或Br)開始，可首先由通式(XIV)之親核劑取代芳基鹵化物以產生通式(VIII)化合物。取代係在偶極非質子溶劑(例如乙腈、二甲亞碸或N,N-二甲基甲醯胺)中且在適當鹼(例如碳酸鉀或氫化鈉)存在下於介於20℃與100℃之間之溫度下、較佳於60℃下進行。類似於針對方案2所述之程序，硝基還原、之後醯胺形成，產生通式(X)化合物，隨後藉由腈基團水解將其轉化成通式(I)之最終目標。
方案 4 在方案4中，通式(XIV)表示R
1
-H，其中R
1
係經由環氮原子連接至氫原子之視情況經取代之5員雜芳基，或R
1
係經由環氮原子連接至氫原子之視情況經取代之二環8至10員雜芳基。 方案5顯示通式(I)化合物之合成之替代方法，其中R
1
係N-連接視情況經取代之5員雜芳基，例如吡唑基或咪唑基，或另一選擇為，R
1
係N-連接視情況經取代之二環8至10員雜芳基，例如吲哚。自通式(XII)之合成組元(其中Hal代表F、Cl或Br；且其中ALK代表甲基、乙基或丙基)開始，可首先由通式(XIV)之親核劑取代芳基鹵化物以產生通式(XIII)化合物。取代係在偶極非質子溶劑(例如乙腈、二甲亞碸或N,N-二甲基甲醯胺)中且在適當鹼(例如碳酸鉀或氫化鈉)存在下於介於20℃與100℃之間之溫度下、較佳於60℃下進行。類似於針對方案2所述之程序，硝基還原產生通式(IV)化合物，之後醯胺偶合，產生通式(VI)化合物，之後酯基團皂化，以產生通式(I)之靶標化合物。
方案 5 在方案5中，通式(XIV)表示R
1
-H，其中R
1
係經由環氮原子連接至氫原子之視情況經取代之5員雜芳基，或R
1
係經由環氮原子連接至氫原子之視情況經取代之二環8至10員雜芳基。 方案6繪示自式(XV)之合成組元開始之合成，其中Hal代表Br或I，Br較佳。可藉由熟習此項技術者已知之Pd介導之反應(鈴木偶合)使通式(XV)之芳基鹵化物與通式(III)之
酸或另一選擇為與其各別頻哪醇酯交叉偶合，以產生通式(XVI)化合物。使用適宜溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷及視情況水)，且於介於20℃與120℃之間之溫度下、較佳於100℃下利用鹼(例如三乙胺、碳酸鉀、碳酸銫)及觸媒-配體混合物(例如乙酸鈀(II)/ 三苯基膦、四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)-二氯化鈀(II)、雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II))。藉由熟習此項技術者已知之Pd介導之與亞鐵氰化鉀的氰化反應將通式(XVI)化合物之氯基團轉化成腈基團，以產生通式(IX)化合物。使用適宜溶劑混合物(例如1,4-二噁烷或四氫呋喃及視情況水)，且於介於20℃與120℃之間、通常100℃之溫度下利用鹼(例如乙酸鉀)及觸媒-配體混合物(例如參[二亞苄基丙酮]二鈀/ 二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]磷烷)。類似於針對方案3所述之程序，將通式(IX)之腈部分轉化成通式(XI)之羧酸且隨後於介於0℃與100℃之間之溫度下使其與適宜醇(例如甲醇、乙醇或丙醇；其中ALK代表甲基、乙基或丙基)在無機酸(例如鹽酸或硫酸)中反應，以形成通式(IV)化合物。類似於針對方案1所述之程序，醯胺偶合產生通式(VI)化合物，之後酯基團皂化，以產生通式(I)之靶標化合物。若適當，可改變反應步驟(腈水解、醯胺形成)之順序。類似於方案2，可經由實施為最終轉變之腈基團水解直接獲得通式(I)之最終化合物。
方案 6 方案7顯示通式(I)化合物(其中R
1
、R
2
、X及R
3
之含義係如通式(I)中所定義)之合成之替代方法。通式(XVII)之芳基可藉由於介於-20℃與+20℃之間、較佳低於+10℃之溫度下與硝酸及硫酸之混合物反應來硝化。於介於0℃與100℃之間之溫度下使通式(XVIII)化合物之羧酸基團與適宜醇(例如甲醇、乙醇或丙醇；其中ALK代表甲基、乙基或丙基)在無機酸(例如鹽酸或硫酸)中反應，以形成通式(XIX)之酯化合物。藉由於介於-20℃與+ 40℃之間之溫度下、通常於0℃下在鹼(例如三乙胺)及惰性溶劑(例如二氯甲烷)中與三氟甲烷磺酸酐反應將通式(XIX)化合物之羥基轉化成三氟甲磺酸酯基團，以產生通式(XX)化合物。可藉由熟習此項技術者已知之Pd介導之反應(鈴木偶合)使通式(XX)之三氟甲磺酸芳基酯與通式(III)之
酸或另一選擇為與其各別頻哪醇酯交叉偶合，以產生通式(XIII)化合物。使用適宜溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷及視情況水)，且於介於20℃與120℃之間之溫度下、較佳於100℃下利用鹼(例如三乙胺、碳酸鉀、碳酸銫)及觸媒-配體混合物(例如乙酸鈀(II) / 三苯基膦、四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II))。類似於針對方案2所述之程序，硝基還原、之後醯胺形成，產生通式(VI)化合物，隨後藉由如方案1中詳述之酯基團水解將其轉化成通式(I)之最終目標。
方案 7 方案8顯示通式(I)化合物之合成之替代方法。自通式(XXI)之合成組元開始，可首先使用2當量之強鹼(例如nBuLi)及1,2-雙(氯二甲基矽基)乙烷之組合保護苯胺。隨後可使用nBuLi將所得中間體原位鋰化且隨後用氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸乙基酯)淬滅。隨後用無機水性酸(例如鹽酸)處理，產生通式(XXII)化合物，其中ALK代表甲基、乙基或丙基。類似於針對方案1所述之程序，鈴木偶合、之後醯胺偶合，產生通式(VI)化合物。隨後酯基團皂化，從而產生通式(I)之靶標化合物。
方案 8 方案9顯示通式(I)化合物之合成之替代方法，其中與方案1相比，改變反應步驟之順序，其中Hal代表Cl、Br或I，Br較佳；且其中ALK代表甲基、乙基或丙基。自通式(II)之合成組元開始，芳香族胺可藉由熟習此項技術者已知之方法與通式(V)之羧酸反應，以產生通式(XXIII)之醯胺化合物。該反應係藉由用諸如二環己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)、N-羥基苯并三唑(HOBT)、六氟磷酸N-[(二甲基胺基)-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨(HATU)或丙基膦酸酐(T3P)試劑等試劑活化通式(V)之羧酸來介導。舉例而言，與T3P之反應係在惰性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷)中在適當通式(II)之苯胺及三級胺(例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下於介於-30℃與+60℃之間之溫度下進行。 可藉由熟習此項技術者已知之Pd介導之反應(鈴木偶合)使通式(XXIII)之芳基鹵化物與通式(III)之
酸或另一選擇為與其各別頻哪醇酯交叉偶合，以產生通式(VI)化合物。使用適宜溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷及視情況水)，且於介於20℃與120℃之間之溫度下、較佳於100℃下利用鹼(例如碳酸鉀或碳酸銫)及觸媒-配體混合物(例如乙酸鈀(II)/ 三苯基膦、四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II))。類似於針對方案1所述之程序，通式(VI)之中間體化合物之酯基團皂化產生通式(I)之靶標化合物。
方案 9 方案10顯示通式(I)化合物之合成之替代方法。可於介於20℃與60℃之間之溫度下在鹼(例如碳酸鉀或碳酸鈉)存在下在非極性溶劑(例如乙腈或四氫呋喃)中利用通式(XXV)之烷基化劑(其中X代表Cl、Br或I，Br較佳)達成通式(XXIV)之2-乙醯基丁內酯之烷基化。隨後經由於介於100℃與200℃之間之溫度下在極性溶劑(例如二甲基甲醯胺或1-甲基-2-吡咯啶酮)中與碘化鋰反應使通式(XXVI)化合物重排以產生通式(XXVII)之環丙烷。隨後可經由於介於0℃至20℃之間之溫度下在氫氧化鈉存在下在溶劑(例如四氫呋喃或1,4-二噁烷)中使通式(XXVII)化合物與溴或碘反應反應來形成通式(V)之羧酸。類似於針對方案1所述之程序，醯胺偶合產生通式(VI)化合物。隨後酯基團皂化，從而產生通式(I)之靶標化合物。
方案 10 方案11顯示通式(I)化合物之合成之替代方法。自通式(XII)之合成組元(其中Hal代表Cl、Br或I；且其中ALK代表甲基、乙基或丙基)開始，可經由於介於20℃與120℃之間之溫度下、較佳於100℃下在鈀觸媒(例如四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)-二氯化鈀(II))存在下在適宜溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷)中與六丁基二錫烷反應首先將芳基鹵化物轉化成通式(XXVIII)之錫烷。隨後可藉由熟習此項技術者已知之Pd介導之反應(施蒂樂偶合(Stille coupling))使通式(XXVIII)之芳基錫烷與通式(XXIX)之芳基鹵化物(其中R
1
之含義係如通式(I)中所定義)交叉偶合。使用適宜溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷)，且於介於20℃與120℃之間之溫度下、較佳於100℃下利用觸媒-配體混合物(例如乙酸鈀(II)/ 三苯基膦、四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)-二氯化鈀(II)、雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II))。類似於針對方案1所述之程序，硝基還原產生通式(IV)化合物，之後醯胺偶合產生通式(VI)化合物，之後酯基團皂化，以產生通式(I)之靶標化合物。
方案 11 實驗部分
測試本文所述實驗之實例用於闡釋本發明且本發明並不限於所給出之實例。 下表列示本段落及實例部分中所使用之縮寫。
分析方法 分析型 LCMS 方法 方法 1
：儀器：Waters Acquity Platform ZQ4000；管柱：Waters BEHC 18，50 mm x 2.1 mm，1.7µ；溶析液A：水/0.05%甲酸，溶析液B：乙腈/0.05%甲酸；梯度：0.0 min 98% A à 0.2 min: 98% A à 1.7 min: 10% A à 1.9 min: 10% A à 2 min: 98% A à 2.5 min: 98% A；流速：1.3 ml/min；管柱溫度：60℃；UV檢測：200-400 nm。
方法 2
：儀器：Waters Acquity LCT；管柱：Phenomenex Kinetex C18，50 mm x 2.1 mm，2.6µ；溶析液A：水/0.05%甲酸，溶析液B：乙腈/0.05%甲酸；梯度：0.0 min 98% A à 0.2 min: 98% A à 1.7 min: 10% A à 1.9 min: 10% A à 2 min: 98% A à 2.5 min: 98% A；流速：1.3 ml/min；管柱溫度：60℃；UV檢測：200-400 nm。
方法 3
：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50x2.1mm；溶析液A：水 + 0.1 vol % 甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。
方法 4
：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50x2.1mm；溶析液A：水 + 0.2 vol %氨水(32%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。
LC-MS 、分析方法 A ：常規高通量分析
管柱：Kinetex Core-Shell C18，2.1 x 50 mm，5µm；溶析液A：水 + 0.1%甲酸，溶析液B：乙腈 + 0.1%甲酸；梯度0.00 min 95% A à 1.20 min 100% B à 1.30 min 100% B à 1.31 min 95% A；管柱溫度：40℃；流速1.2 ml/min；注射體積：3 µl；UV檢測範圍：210-420 nm。
LC-MS 、分析方法 B ：常規高通量分析
管柱：Waters Atlantis dC18，2.1 x 50 mm，3µm；溶析液A：水 + 0.1%甲酸，溶析液B：乙腈 + 0.1%甲酸；梯度0.00 min 95% A à 2.5 min 100% B à 2.7 min 100% B à 2.71 min 5% A à 3.5 min 5% A；管柱溫度：40℃；流速1.0 ml/min；注射體積：3 µl；UV檢測範圍：210-420 nm。
LC-MS 、分析方法 C ：高 pH 下之常規高通量分析
管柱：Phenomenex Gemini-NX C18，2.0 x 50 mm，3 µm；溶析液A：2 mM碳酸氫銨，緩衝至pH10，溶析液B：乙腈；梯度0.00 min 99% A à 1.80 min 100% B à 2.10 min 100% B à 2.30 min 99% A à 3.50 min 99% A；管柱溫度：40℃；流速1.0 ml/min；注射體積：3 µl；UV檢測範圍：210-420 nm。
LC-MS 、分析方法 D ：
管柱：Waters Atlantis dC18，2.1 × 100 mm，3 µm；溶析液A：水 + 0.1%甲酸，溶析液B：乙腈 + 0.1%甲酸；梯度0.00 min 95% A à 5.00 min 100% B à 5.40 min 100% B à 5.42 min 95% A à 7.00 min 95% A；管柱溫度：40℃；流速0.6 ml/min；注射體積：3 µl；UV檢測範圍：210-420 nm。
LC-MS 、分析方法 E ：高 pH
管柱：Phenomenex Gemini -NX C18，2.0 x100 mm，3 μm；溶析液A：2 mM碳酸氫銨，緩衝至pH10，溶析液B：乙腈；梯度0.00 min 95% A à 5.50 min 100% B à 5.90 min 100% B à 5.92 min 95% A à 7.00 min 95% A；管柱溫度：40℃；流速0.5 ml/min；注射體積：3 µl；UV檢測範圍：210-420 nm。
LC-MS 、分析方法 F ：
管柱：Phenomenex Kinetix-XB C18，2.1 × 100 mm, 1.7 µm；溶析液A：水 + 0.1%甲酸，溶析液B：乙腈 + 0.1%甲酸；梯度0.00 min 95% A à 5.30 min 100% B à 5.80 min 100% B à 5.82 min 95% A à 7.00 min 95% A；管柱溫度：40℃；流速0.6 ml/min；注射體積：1 µl；UV檢測範圍：200-400 nm。
純化方法：
使用預填裝之二氧化矽及預填裝之經修飾二氧化矽柱之Biotage Isolera
TM
層析系統。
製備型 HPLC 、方法 A ：高 pH
管柱：Waters Xbridge C18，30 × 100 mm，10 μm；溶劑A：水 + 0.2%氫氧化銨，溶劑B：乙腈 + 0.2%氫氧化銨；梯度0.00 min 90% A à 0.55 min 90% A à 14.44 min 95% B à 16.55 min 95% B à 16.75 90% A；管柱溫度：室溫；流速40 ml/min；注射體積：1500 µl；檢測：UV 215 nm。
製備型 HPLC 、方法 B ：低 pH
管柱：Waters Sunfire C18，30 × 100mm，10 μm；溶劑A：水 + 0.1%甲酸，溶劑B：乙腈 + 0.1%甲酸；梯度0.00 min 90% A à 0.55 min 90% A à 14.44 min 95% B à 16.55 min 95% B à 16.75 90% A；管柱溫度：室溫；流速40 ml/min；注射體積：1500 µl；檢測：UV 215 nm。
製備型 HPLC 方法 製備型 HPLC 、方法 1 ：
系統：Waters自動純化系統：幫浦2545，樣品管理器2767，CFO，DAD 2996，ELSD 2424，SQD；管柱：XBrigde C18 5µm 100x30 mm；溶劑：A = H2O + 0.1% Vol.甲酸(99%)，B = 乙腈；梯度：0-8 min 10-100% B，8-10 min 100% B；流速：50 mL/min；溫度：室溫；溶液：最大250 mg / 最大2.5 mL DMSO o. DMF；注射：1 x 2.5 mL；檢測：DAD掃描範圍210-400 nm；MS ESI+、ESI-掃描範圍160-1000 m/z。
製備型 HPLC 、方法 2 ：
系統：Waters自動純化系統：幫浦2545，樣品管理器2767，CFO，DAD 2996，ELSD 2424，SQD；管柱：XBrigde C18 5µm 100x30 mm；溶劑：A = H2O + 0.1% Vol.氨(99%)，B = 乙腈；梯度：0-8 min 10-100% B，8-10 min 100% B；流速：50 mL/min；溫度：室溫；溶液：最大250 mg / 最大2.5 mL DMSO o. DMF；注射：1 x 2.5 mL；檢測：DAD掃描範圍210-400 nm；MS ESI+、ESI-掃描範圍160-1000 m/z。
實例
使用ACD/LABS之ACD軟體或ChemAxon之Marvin軟體實施實例(亦稱為化合物實例)及中間體之化學命名。在實驗部分之方案中明確指定反應時間，或運行反應直至完成。監測化學反應，且使用熟習此項技術者所熟知之方法(例如塗覆有矽膠之板上之例如薄層層析)或藉由LCMS方法來判斷其完成。
中間體 1A
：5-胺基-2-溴苯甲酸甲基酯
於0℃下向5-胺基-2-溴苯甲酸(9.85 g, 45.6 mmol)於甲醇(100 mL)中之0℃溶液中逐滴添加亞硫醯氯(1.1 eq., 3.7 mL, 50 mmol)。將所得混合物於70℃下攪拌16 h。將混合物蒸發至乾燥。所得灰色固體不經進一步純化即使用。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.83 (s, 3H), 6.92 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.49 (d, 1H)。 LCMS (方法3): Rt = 0.87 min, MS (ESIpos) m/z = 230/232 (M+H)
+
, Br同位素模式。
中間體 2A
： 1-(5-溴吡啶-2-基)丙-1-酮
將5-溴吡啶-2-甲腈之溶液(5.0 g, 27.3 mmol)溶解於無水四氫呋喃(100 mL)中並冷卻至-20℃。於此溫度下逐滴添加乙基溴化鎂(11.4 mL於二乙醚中之3M溶液，34.1 mmol)，且經2小時使反應混合物升溫至RT。將反應混合物冷卻至-20℃並緩慢添加1M HCl水溶液並使混合物重新升溫至室溫。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，收集有機層並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾並於減壓下濃縮。金色油結晶，以產生標題化合物(5.25 g, 85%產率)。
1
H NMR (250 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 8.74 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.89 (m, 2H), 3.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
中間體 3A
： 5-溴-2-(1,1-二氟丙基)吡啶
在氮下向1-(5-溴吡啶-2-基)丙-1-酮(Int
2A
, 5.25 g, 24.5 mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(61.5 mL)中之溶液中逐滴添加二乙基胺基三氟化硫(12.96 mL, 98.1 mmol)，從而產生橙色溶液。將反應升溫至60℃並攪拌16小時。將冷卻之反應混合物逐滴用NaOH水溶液(2M)稀釋(注意：劇烈反應)。移除有機層，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾並於減壓下濃縮並藉由Biotage Isolera™層析(矽膠，用TBME / 庚烷溶析；0 - 20%)純化，以產生淺黃色油狀標題化合物(3.25 g, 50%產率)。
1
H NMR (250 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.34 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
中間體 4A
： 2-(1,1-二氟丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶
將5-溴-2-(1,1-二氟丙基)吡啶(Int
3A
, 3.25 g, 12.39 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(3.46 g, 13.63 mmol)、乙酸鉀(3.65 g, 37.17 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II) (453 mg, 0.62 mmol)於1,4-二噁烷(70 mL)中之溶液經由氮氣氣球脫氣5分鐘。將反應混合物於100℃下加熱16小時，冷卻至RT並用EtOAc稀釋，經由矽藻土塞過濾並在真空中濃縮。收集濾液並於減壓下濃縮並藉由Biotage Isolera™層析(二氧化矽柱，用溶析液之梯度溶析；0 - 30%庚烷中之EtOAc)純化，以產生金色油狀標題化合物(3.25 g, 83%產率)，其在靜置時結晶。
1
H NMR (250 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 9.00 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.38 (s, 12H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 0.89 min；MS (ESIpos) m/z = 201.95 (
酸 + H之質量)
+
。
中間體 5A
： 2-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶
於RT下向5-溴-2-(二氟甲基)吡啶(1.0 g, 4.8 mmol)及雙(頻哪醇)二硼(1.34 g, 5.3 mmol)於二噁烷(5 mL中之溶液中)添加乙酸鉀(1.4 g, 14.4 mmol)。使氮氣鼓泡通過混合物5 min並添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II) (264 mg, 0.36 mmol)並將混合物於100℃下加熱1小時。隨後將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，經矽藻土過濾並用EtOAc (50 mL)洗滌。於減壓下濃縮濾液並藉由Biotage Isolera™層析(Biotage SNAP柱KP-Sil 50 g；用0-100%庚烷中之EtOAc溶析)純化殘餘物，以產生淺黃色結晶固體狀標題化合物(1.15 g, 89%產率)。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 8.97 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 12H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 0.78 min，MS (ESIPos) m/z = 173.9 (
酸 + H之質量)
+
。
中間體 6A
：2-(1,1-二氟乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶
向5-溴-2-(1,1-二氟乙基)吡啶(1.69 g, 6.70 mmol)於二噁烷(30 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇)二硼(1.87 g, 7.37 mmol)、乙酸鉀(1.97 g, 20.09 mmol)。在添加與二氯甲烷之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)複合物(328 mg, 0.40 mmol)之前，將所得混合物用氮脫氣5分鐘。將混合物加熱至100℃並於該溫度下攪拌2.5小時。此時間後，根據LCMS分析未剩下起始材料。移除熱並使反應冷卻至室溫，此時，將其經矽藻土墊過濾，用MeOH (3 × 10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液並藉由Biotage Isolera™層析(用0-100%庚烷中之EtOAc溶析)純化。獲得灰白色粉末固體狀標題化合物(1.39 g, 66%產率)。
1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.32 (s, 12H), 1.99 (t, J = 19.1 Hz, 3H), 7.71 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.79 - 8.87 (m, 1H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 0.87 min；未觀察到質量離子。
中間體 7A
： 1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酮
在氮氣氛下向1-(5-溴吡啶-2-基)乙酮(2.0 g, 9.98 mmol)於二噁烷(50 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇)二硼(2.8 g, 11.0 mmol)、乙酸鉀(2.94 g, 30.0 mmol)及與二氯甲烷之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)複合物(244 mg, 0.30 mmol)。將混合物於回流下加熱4小時。隨後將混合物冷卻至室溫，隨後經矽藻土(用EtOAc洗滌)過濾並於減壓下濃縮。經由Biotage Isolera™層析(用溶析液之梯度溶析；0 - 50 % 庚烷中之EtOAc)直接純化殘餘物，從而產生淺黃色固體狀期望產物(2.22 g, 90%產率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.89 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.33 (s, 12H)。 LCMS (分析方法A): Rt=0.74 min，未觀察到質量離子。
中間體 8A
： 5,5,5-三氟-1-(三甲基矽基)戊-1-炔-3-酮
於0℃下向乙炔-1,2-二基雙(三甲基矽烷) (1.0 g, 5.868 mmol)及3,3,3-三氟丙醯氯(0.946 g, 6.455 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之攪拌溶液中添加三氯化鋁 (0.939 g, 7.042 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌1小時且隨後倒入2M HCl (20 mL)及碎冰(約20 g)之混合物中。添加二氯甲烷(20 mL)且將混合物靜置大約2小時。分離有機層並用二氯甲烷(20 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾並於減壓下濃縮，以產生淺黃色油狀標題化合物(1.18 g, 75%產率)。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 3.38 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 0.26 (s, 9H)。
中間體 9A
： 3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑
於室溫下向5,5,5-三氟-1-(三甲基矽基)戊-1-炔-3-酮(Int
8A
, 1.18 g, 4.82 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加水合肼(0.469 mL, 9.63 mmol) (觀察到放熱反應)。將混合物攪拌1小時且隨後於減壓(約50毫巴)下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(50 mL)中，用2M K
2
CO
3
(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並於減壓下濃縮，以產生黃色油狀標題化合物(630 mg, 73%產率)。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.51 (q, J = 10.7 Hz, 2H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 0.81 min；MS (ESIPos) m/z = 150.9 (M+H)
+
。
中間體 10A
：1-環丁基-3-氟-1
H
-吡唑
於RT下將3-氟-1H-吡唑(150 mg, 2.91 mmol)溶解於DMF (10 mL)中。添加氫化鈉(152 mg, 3.49 mmol, 1.2 eq)並將混合物攪拌10 min。隨後添加環丁基溴化物(0.82 mL, 8.71 mmol, 3 eq.)並於50℃下將混合物攪拌2 h。冷卻至RT後，將混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取4次。將合併之有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並在真空中移除溶劑。未進一步純化得到粗產物：400 mg (理論值之98%)淺黃色油。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.68 - 1.79 (m, 2H), 2.28 - 2.43 (m, 4H), 4.88 (quint, 1H), 5.91 (dd, 1H), 7.71(t, 1H)。 LCMS (方法1): Rt = 0.84 min；MS (ESIPos) m/z = 141 (M+H)
+
。
中間體 11A
： 4-溴-1-環丁基-3-氟-1
H
-吡唑
將1-環丁基-3-氟-1H-吡唑(Int
10A
, 400 mg, 2.85 mmol)溶解於17 mL氯仿中並冷卻至0℃並保持10 min。隨後於0℃下逐滴添加溶解於5 mL氯仿中之溴(480 mg, 3.00 mmol, 1.05 eq)。將混合物攪拌1 h，隨後用二氯甲烷稀釋。將混合物用飽和硫代硫酸鈉溶液、隨後用鹽水洗滌，隨後用硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑。粗產物(400 mg，理論值之63%，無色油)不經進一步純化即使用。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.68 - 1.79 (m, 2H), 2.27 - 2.42 (m, 4H), 4.69 (quint, 1H), 8.07(d, 1H)。 LCMS (方法1): Rt = 1.13 min；MS (ESIPos) m/z = 219/212 (M+H)
+
, Br同位素模式。
中間體 12A
： 1-環丁基-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑
將4-溴-1-環丁基-3-氟-1H-吡唑(Int
11A
, 400 mg, 1.83 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧雜硼烷(510 mg, 2.01 mmol, 1.1 eq)溶解於1,4-二噁烷中並在氬流中脫氣。隨後添加(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (100 mg, 0.14 mmol, 0.075 eq)及乙酸鉀(538 mg, 5.48 mmol, 3 eq)並將混合物於100℃下攪拌1 h並於RT下額外攪拌2小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，經由矽藻土過濾並在真空中濃縮濾液。經由矽膠(hex/EE 0-40%)過濾殘餘物，以產生淺黃色油狀標題化合物(420 mg)，其在靜置時結晶。 LCMS (方法3): Rt = 0.98 min；MS (ESIPos) m/z = 367 (M+H)
+
。
中間體 13A
： 1-第三丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑
於室溫下向4-溴-1-第三丁基-1H-吡唑(2.40 g, 9.836 mmol)及雙(頻哪醇)二硼(1.64 g, 7.995 mmol)於二噁烷(30 mL中之溶液中)添加乙酸鉀(2.54 g, 29.5 mmol)。使氮氣鼓泡通過混合物達5 min且隨後添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II) (125 mg, 0.153 mmol)。將混合物於100℃下加熱8小時。將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，經矽藻土過濾並用EtOAc (50 mL)洗滌。於減壓下濃縮濾液並藉由Biotage Isolera™層析[SNAP柱KP-Sil 100 g；用溶析液之梯度溶析；0-100%庚烷中之EtOAc]純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題產物(0.65 g, 29%產率)。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 7.78 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.26 (s, 12H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.18 min；MS (ESIPos) m/z = 251.05 (M+H)
+
。
中間體 14A
： 1-(2,2-二甲基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑
將4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.0 g, 10.2 mmol)、1-碘-2,2-二甲基丙烷(3.03 g, 15.3 mmol)及碳酸鉀(4.23 g, 30.6 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之混合物於100℃下加熱20小時。隨後將反應混合物用TBME (100 mL)及水(50 mL)稀釋。分離有機層，用水(2 x 50 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)並在減壓下濃縮。向殘餘物中添加庚烷(50 mL)並將混合物於回流下短暫加熱。冷卻至室溫後，經由過濾移除固體起始材料。在減壓下濃縮濾液並藉由Biotage Isolera™層析[Biotage SNAP柱KP-Sil 25 g；用溶析液之梯度溶析；0-30%庚烷中之EtOAc]純化。合併含有產物之部分並在真空中濃縮以得到白色固體狀標題產物(0.27 g, 9%產率)。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.31 (s, 12H), 0.94 (s, 9H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.32 min；MS (ESIPos) m/z = 264.8 (M+H)
+
。
中間體 15A
： 1-(環丁基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑
將4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.58 g, 2.96 mmol)、(溴甲基)環丁烷(0.50 mL, 4.44 mmol)及碳酸鉀(1.23 g, 8.88 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中之混合物於100℃下加熱20小時。將反應混合物冷卻至RT，用EtOAc (50 mL)及水(50 mL)稀釋。分離有機層，用水(50 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(MgSO
4
)，在減壓下濃縮並藉由Biotage Isolera™層析(25 g二氧化矽管柱，使用溶析液之梯度；0-30%庚烷中之EtOAc)純化，以得到無色油狀標題化合物(330 mg, 41%產率)。
1
H NMR (250 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.13 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.95 - 2.70 (m, 1H), 2.20 - 1.64 (m, 6H), 1.31 (s, 12H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.13 min, MS (ESIpos): m/z = 262.9 (M+H)
+
。
中間體 306A
：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑
於室溫下向甲基4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.238 g, 6.316 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.62 g, 18.95 mmol)及[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(1.68 mL, 9.48 mmol)。將混合物攪拌3小時且隨後分配在TBME (100 mL)與水(50 mL)之間。分離有機層，用水(2 x 30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)並於減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析[Biotage SNAP柱KP-Sil 50 g；使用溶析液之梯度，0-50%庚烷中之EtOAc]純化殘餘物。合併含有產物之部分，在真空中濃縮，以產生無色油狀標題化合物(1.20 g, 56%產率)。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 7.88 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 1.35 (s, 12H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.34 min；MS (ESIPos) m/z = 324.95 (M+H)
+
。
中間體 307A
：1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑
於室溫下向4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.00 g, 5.1 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(245 mg於礦物油中之60%分散液，6.1 mmol)。隨後將混合物在室溫下攪拌60分鐘。將混合物冷卻至0℃並經由注射器逐滴添加2-溴乙基甲醚(0.72 mL, 7.7 mmol)。完全添加後，使混合物升溫至室溫並攪拌1小時，之後添加乙酸乙酯(70 mL)及水(30 mL)。分離有機層，用水(2 x 30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並於減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析[Biotage SNAP柱KP-Sil 50 g；使用溶析液之梯度，0-50%庚烷中之EtOAc]純化殘餘物，以產生無色油狀標題化合物(333 mg, 26%產率)。
1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.88 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.25 (s, 12H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.01 min，MS (ESIPos): m/z = 253 (M+H)
+
。
中間體 308A
：呈鏡像異構物之1:1混合物形式之1-(1-環丙基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑
向4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(600 mg, 3.09 mmol)、外消旋1-環丙基乙醇(346 mg, 4.02 mmol)及三苯基膦(1054 mg, 4.02 mmol)於無水THF (40 mL)中之冰冷卻之溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙基酯(0.79 mL, 4.02 mmol)並使反應升溫至室溫並攪拌過夜。次日，進一步添加1-環丙基乙醇(133 mg, 1.55 mmol)、三苯基膦(406 mg, 1.55 mmol)及偶氮二甲酸二異丙基酯(0.30 mL, 1.55 mmol)並將反應繼續攪拌又一6小時。隨後在減壓下濃縮反應混合物並添加二乙醚。將所得混合物冷卻至0℃，從而產生白色沈澱。過濾沈澱並移除並於減壓下濃縮所得濾液且隨後藉由Biotage Isolera™層析(50 g SiO
2
管柱；用溶析液之梯度溶析，0-35%庚烷中之EtOAc)純化，以得到淺黃色油狀標題化合物(260 mg, 32%產率)。
1
H NMR (250 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 7.83 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.32 (s, 12H), 1.28 - 1.15 (m, 1H), 0.73 - 0.62 (m, 1H), 0.61 - 0.48 (m, 1H), 0.43 - 0.24 (m, 2H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.36 min, MS (ESIpos): m/z = 263.1 (M+H)
+
。
中間體 309A
：2-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶
於室溫下向5-溴-2-乙基吡啶(0.55 g, 2.956 mmol)及雙(頻哪醇)二硼(0.826 g, 9.8 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(0.87 g, 8.87 mmol)。使氮氣鼓泡通過混合物達5 min且隨後添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II) (65 mg, 0.089 mmol)。將混合物於100℃下在密封管中加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫並用EtOAc (20 mL)稀釋，經矽藻土過濾並用EtOAc (30 mL)洗滌。於減壓下濃縮濾液並藉由Biotage Isolera™層析[Biotage SNAP柱KP-Sil 25 g；用溶析液之梯度溶析，0-100%庚烷中之EtOAc]純化殘餘物，以產生橙色油狀標題化合物(213 mg, 29%產率)。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 8.89 - 8.82 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
中間體 16A
： 噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基
酸
將噻吩并[2,3-b]吡啶(950 mg, 7.09 mmol)溶解於THF中並將溶液冷卻至-45℃。逐滴添加正丁基鋰(1.1 eq., 7.73 mmol, 4.83 mL, 1.6 M於己烷中)並將混合物於-45℃下再攪拌1 h。逐滴添加硼酸三異丙基酯(1.2 eq., 1.59 g, 8.43 mmol, 1.95 mL)並混合物於RT下再攪拌2小時。逐滴添加正磷酸(85%, 0.57 mL, 140 mmol)並將混合物再攪拌15 min。將所得黃色懸浮液用二乙醚(40 mL)及水(40 mL)稀釋。藉由過收集沈澱濾，用二乙醚洗滌並在真空下乾燥，以產生黃色固體狀標題化合物(810 mg, 64%產率)。於RT下靜置濾液後，形成第二沈澱，以相同方式對其進行分離，以產生額外標題化合物(410 mg, 33%產率)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.41 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.62 (s, br, 2H)。 LCMS (方法2): Rt = 0.50 min；MS (ESIPos) m/z = 180 (M+H)
+
。
中間體 17A
：4-碘-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1
H
-吡唑
於0℃下向4-碘-1H-吡唑(2.0 g, 10.31 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(619 mg, 15.47 mmol)。將所得白色懸浮液於0℃下攪拌2小時。於0℃下逐滴添加2-(氯甲氧基乙基)三甲基矽烷(SEM-Cl, 90%純度, 2.101 g, 2.230 mL, 11.34 mmol)。隨後使懸浮液升溫至室溫並攪拌16小時。將反應用水(0.5 mL)淬滅，並於減壓下濃縮至約5 mL。隨後將混合物分配在EtOAc (50 mL)與飽和NaHCO
3
溶液(30 mL)之間。分離有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)，並在減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析[SNAP柱KP-Sil 50 g；用溶析液之梯度溶析；0-20%庚烷中之EtOAc]純化殘餘物，以產生無色油狀標題化合物(3.27 g, 91%產率)。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 0.94 - 0.85 (m, 2H), -0.02 (s, 9H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.36 min；MS (ESIPos) m/z = 324.9 (M+H)
+
。
中間體 18A
：4-環丁基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1
H
-吡唑
向4-碘-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑(Int
17A
, 1.50 g, 4.626 mmol)於THF (20 mL)中之脫氣混合物中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) (50 mg, 0.068 mmol)。將混合物於室溫下攪拌5分鐘，隨後添加溴(環丁基)鋅於THF (11.5 mL, 5.75 mmol)中之0.5M溶液。將混合物於65℃下加熱2小時，隨後冷卻至室溫並藉由添加水(1 mL)淬滅反應。將混合物分配在EtOAc (100 mL)與水(30 mL)之間，分離有機層，用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)並在減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析[SNAP柱KP-Sil 50 g；用溶析液之梯度溶析；0-20%庚烷中之EtOAc]純化殘餘物，以產生無色油狀標題化合物(540 mg, 46%產率)。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.08 - 1.84 (m, 4H), 0.94 - 0.85 (m, 2H), -0.03 (s, 9H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.52 min；MS (ESI) m/z = 253.05 (M+H)
+
。
中間體 19A
：(3S)-甲烷磺酸四氫呋喃-3-基酯
於0℃下向(3S)-四氫呋喃-3-醇(1.00 g, 11.4 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.4 mL, 13.6 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(1.05 mL, 13.6 mmol)並使反應混合物升溫至室溫並攪拌2 h。將反應混合物用二氯甲烷(20 mL)稀釋並用飽和碳酸氫鈉(30 mL)洗滌，將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以產生橙色油狀標題化合物(1.58 g)。此化合物未經純化即用於下一步驟。
1
H NMR (250 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 5.40 - 5.24 (m, 1H), 4.09 - 3.82 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.30 - 2.17 (m, 2H)。 類似於針對中間體
19A
所述之程序，使用甲磺醯氯及適當醇製備以下中間體。
中間體 21A
：(2R)-甲烷磺酸丁-2-基酯
於0℃下向(2R)-丁-2-醇(0.90 g, 12.2 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.88 mL, 15.6 mmol)於二氯甲烷(21 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(1.67 mL, 14.6 mmol)。使反應混合物升溫至RT並攪拌16小時。將反應混合物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾並於減壓下濃縮，以產生淺黃色油狀標題化合物(1.60 g)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟。
1
H NMR (250 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 4.77 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 類似於針對中間體
21A
所述之程序，使用甲磺醯氯及適當醇製備以下中間體。
中間體 23A
： 1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑
向4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(674 mg, 3.47 mmol)於無水DMF (14 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，180 mg, 4.51 mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌15 min。隨後添加(3S)-甲烷磺酸四氫呋喃-3-基酯(750 mg, 4.51 mmol)並將反應加熱至100℃並保持2小時。將反應冷卻至室溫，在減壓下濃縮並分配在EtOAc與水之間。將水層用EtOAc萃取一次並將合併之有機萃取物經MgSO
4
乾燥，過濾，在減壓下濃縮並藉由Biotage Isolera™層析(50 g二氧化矽柱，用溶析液之梯度溶析；0-60%庚烷中之EtOAc)純化，以得到無色油狀標題化合物(380 mg, 40%產率)，其在靜置時固體。
1
H NMR (250 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 7.78 (s, 2H), 5.05 - 4.91 (m, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 3H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 2.55 - 2.21 (m, 2H), 1.31 (s, 12H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.10 min, MS (ESIpos): m/z = 264.8 (M+H)
+
。 類似於針對中間體
23A
所述之程序，使用4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑及適當甲磺酸鹽製備以下中間體。
中間體 297A
： 5-溴-2-環丁基-1,3-噻唑
在氮氣氛下將溴(環丁基)鋅(9.1 mL於THF中之0.5 M溶液，4.5 mmol)添加至2,5-二溴-1,3-噻唑(1.0 g, 4.1 mmol)及無水THF (10 mL)中。向此中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) (60 mg, 82 μmol)並將所得混合物於70℃下在密封管中加熱2小時。然後將混合物冷卻至室溫。藉由添加水(20 mL)淬滅反應且隨後將混合物用乙酸乙酯(50 mL)萃取。隨後將有機物用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析(用溶析液之梯度溶析；0-40%庚烷中之乙酸乙酯)純化殘餘物，從而產生淺黃色油狀標題化合物(800 mg, 89%產率)。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-
d
) δ [ppm] 7.54 (s, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.24 min，MS (ESIPos): m/z = 218 & 220 (M+H)
+
。
中間體 310A
：5-溴-2-環戊基-1,3-噻唑
在氮氣氛下將環戊基溴化鋅(9.1 mL於THF中之0.5 M溶液，4.5 mmol)添加至2,5-二溴-1,3-噻唑(1.0 g, 4.1 mmol)及無水THF (10 mL)中。向此中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) (60 mg, 82 μmol)並將所得混合物於70℃下在密封管中加熱2小時。然後將混合物冷卻至室溫。藉由添加水(20 mL)淬滅反應且隨後將混合物用乙酸乙酯(50 mL)萃取。隨後將有機物用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析(用溶析液之梯度溶析，0-40%庚烷中之乙酸乙酯)純化殘餘物，從而產生淺黃色油狀標題化合物(780 mg, 78%產率)。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 7.52 (s, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.87 - 1.63 (m, 6H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.30 min，MS (ESIPos): m/z = 233 (M+H)
+
。
中間體 311A
：1-環丁基-4-碘-1H-咪唑
於室溫下向4-碘-1H-咪唑(4.0 g, 20.62 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，907 mg, 22.68 mmol)。將混合物攪拌15分鐘直至停止氣體產生。添加溴環丁烷(3.88 mL, 41.24 mmol)並將混合物於80℃下攪拌16小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用TBME (50 mL)稀釋並藉由過濾移除固體。於減壓下濃縮濾液且藉由Biotage Isolera™層析[Biotage SNAP柱KP-Sil 50 g；使用溶析液之梯度，0-100%庚烷中之EtOAc]純化所得殘餘物並將所得殘餘物自TBME/庚烷重結晶，以得到無色結晶固體狀標題化合物(2.06 g, 40%產率)。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 7.40 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.66 - 4.49 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 0.67 min；MS (ESIPos) m/z = 248.85 (M+H)
+
。
中間體 312A
：2-環丁基-5-(三丁基錫烷基)-1,3-噻唑
將5-溴-2-環丁基-1,3-噻唑(410 mg, 1.88 mmol)溶解於THF (5 mL)中並冷卻至-78℃。經5分鐘逐滴添加正丁基鋰(1.41 mL於己烷中之1.6M溶液，2.26 mmol)，從而產生褐色溶液。於-78℃下15分鐘後，經5分鐘逐滴添加三正丁基氯化錫(0.61 mL, 2.26 mmol)且隨後使混合物升溫至室溫。將反應物用水(20 mL)稀釋且隨後用乙酸乙酯(50 mL)萃取。隨後將有機物用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析(Biotage SNAP柱KP-Sil 50 g；用溶析液之梯度溶析，0-30%庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而產生無色油狀標題化合物(540 mg, 54%產率)。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 7.59 (s, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 1H), 2.54 - 2.31 (m, 4H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 6H), 1.37 - 1.26 (m, 6H), 1.15 - 1.04 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 9H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.22 min，產物未離子化。
中間體 28A
： 5-胺基-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酸甲基酯
在氮氣氛下，將5-胺基-2-溴苯甲酸甲基酯(Int
1A
, 1.0 g, 4.35 mmol)、(6-乙氧基吡啶-3-基)
酸(1.09 mg, 6.52 mmol)及碳酸鉀(1.98 g, 14.3 mmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(15.8 mL)及水(7.8 mL)中。添加Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
(36.7 mg, 0.052 mmol)並反應混合物於90℃下加熱直至完成。將反應混合物冷卻至RT，用水(30 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL)萃取。將有機層用水(15 mL)、鹽水(15 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並於減壓下濃縮，以產生黃色固體狀標題化合物(1.37 g，115%產率，大約87%純度)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS (方法4): Rt = 1.03 min, MS (ESIpos) m/z = 273 (M+H)
+
。
中間體 29A
： 5-胺基-2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲基酯
在氮氣氛下將5-胺基-2-溴苯甲酸甲基酯(Int
1A
, 4.21 g, 18.3 mmol)、1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(5.00 g, 20.2 mmol)及碳酸鉀(8.36 g, 60.5 mmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(67 mL)及水(33 mL)中。添加Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
(155 mg, 0.22 mmol)並將反應混合物於90℃下加熱直至完成。將反應物冷卻至RT，用水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯(75 mL)萃取。將有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析純化粗產物，以產生黃色油狀標題化合物(4.34 g, 87%產率)。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.73 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.48 - 2.31 (m, 4H), 1.83 - 1.71 (m, 2H)。 LCMS (方法4): R
t
= 0.94 min, MS (ESIpos) m/z = 272 (M+H)
+
。 1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(CAS 1002309-48-9)可自市售商品取得。或者，其係如下合成： 將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1
H
-吡唑(CAS 269410-08-4, 1.20 g, 6.18 mmol)溶解於DMF (23 mL)中並於室溫(rt)下添加氫化鈉(0.81 g, 18.6 mmol)。10 min後，添加環丁基溴化物(2.51 g, 18.6 mmol)並將混合物於50℃下攪拌2 g並於rt下攪拌16 h。將混合物分配在水與乙酸乙酯之間，用乙酸乙酯萃取，並將合併之有機層用水洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)並濃縮。粗產物(1.14 g, 87%純度, 64%產率)不經進一步純化即使用。 作為替代，使用碳酸銫代替氫化鈉作為鹼。於65℃下將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1
H
-吡唑與1.5當量環丁基溴化物及1.5當量碳酸銫在DMF中一起攪拌直至轉化完成。若需要，添加額外0.5當量環丁基溴化物及0.5當量碳酸銫。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.24 (s, 12H), 1.71 - 1.80 (m, 2H), 2.31 - 2.48 (m, 4H), 4.83 (quint, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.00 (s, 1H)。 類似於針對中間體
29A
所述之程序，使用5-胺基-2-溴苯甲酸甲基酯(Int
1A
)及適當
酸或分別相應頻哪醇硼酸酯作為起始材料製備以下中間體。
中間體 36A
： 2-(1-苯并噻吩-2-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯
向2-溴-5-硝基苯甲酸酯(591 mg, 2.273 mmol), (1-苯并噻吩-2-基)
酸(425 mg, 2.387 mmol)及Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
(16 mg, 0.023 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10 mL)中之溶液中添加2M水性碳酸鉀(3.8 mL, 7.6 mmol)並將混合物用氮氣流脫氣5 min。將反應混合物於100℃下加熱16小時。將反應冷卻至RT，用飽和Na
2
CO
3
(20 mL)稀釋，並用EE (2 x 20 mL)萃取水層。將合併之有機物乾燥(MgSO
4
)，過濾，於減壓下濃縮並藉由Biotage Isolera™層析(矽膠)純化，以產生黃色固體狀標題化合物(497 mg, 70%產率)。
1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 3.79 (s, 3H)。 LCMS (分析方法D) Rt = 4.83；MS (ESIpos) m/z = 282 (M-OMe)
+
。
中間體 37A
： 2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯
將1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.5 g, 6.0 mmol)及2-溴-5-硝基苯甲酸甲基酯(1.66 g, 6.0 mmol)於DME (30 mL)及水(15 mL)用氮脫氣5分鐘。添加雙(三苯基膦)-二氯化鈀(II) (127 mg, 0.18 mmol)及碳酸鉀(2.5 g, 18.1 mmol)並於100℃下在攪拌下將反應加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(30 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL)萃取。將有機層用鹽水(2 x 30 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析(矽膠；使用溶析液之梯度；0-50%庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，以產生黃色油狀標題化合物(1.72 g, 72%產率)。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.97 - 4.81 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H)。 LCMS (分析方法A): Rt= 1.19 min，MS (ESIPos): m/z = 302 (M+H)
+
。 類似於針對中間體
37A
所述之程序，使用2-溴-5-硝基苯甲酸甲基酯及適當
酸或分別相應頻哪醇硼酸酯作為起始材料製備以下中間體。
中間體 56A
： 2-(5-甲基吡啶-2-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯
將2-溴-5-硝基苯甲酸甲基酯(0.20 g, 0.77 mmol)、2-(5-甲基吡啶-2-基)-5-苯基-1,3,5,2-二氧雜氮雜硼雜環己烷(489 mg, 1.92 mmol)、Pd(PPh3)
2
Cl
2
(67.5 mg, 0.10 mmol)、CuI (73.2 mg, 0.39 mmol)及碳酸鉀(266 mg, 1.92 mmol)於四氫呋喃(3.8 mL)中之混合物用氮氣脫氣並密封Ace®壓力管。將反應混合物於80℃下加熱16 h，隨後冷卻至室溫，用EtOAc及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並經由Celite
®
墊過濾。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾並在真空中濃縮。藉由Biotage Isolera™急速管柱層析(25 g二氧化矽柱；用溶析液之梯度溶析；0-50%庚烷中之EtOAc)純化殘餘物質，以產生橙色油狀標題化合物(180 mg, 75%產率)。
1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.51 (m, 1H), 8.48 - 8.38 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。 LCMS (分析方法A) Rt = 1.08 min, MS (ESIpos) m/z = 273.15 (M+H)
+
。
中間體 298A
： 5-硝基-2-(三丁基錫烷基)苯甲酸甲基酯
向六丁基二錫烷(10.0 mL, 19.8 mmol)及2-溴-5-硝基苯甲酸甲基酯(5.1 g, 19.8 mmol)於脫氣甲苯(100 mL)中之溶液中添加Pd(PPh
3
)
4
(457 mg, 0.40 mmol)。將所得混合物於120℃下加熱20小時且隨後使其冷卻至室溫。隨後向混合物中添加水性氟化鉀(5.7 g，75 mL)且攪拌30分鐘後，經由矽藻土過濾移除固體。分離濾液之水層並將有機相用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾並在減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析(用溶析液之梯度溶析；0-15%庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，以得到淺黃色油狀標題化合物(6.1 g, 46%產率)。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 6H), 1.32 - 1.26 (m, 6H), 1.13 - 1.08 (m, 6H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 9H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.34 min，產物未離子化。
中間體 299A
： 2-(2-環丁基-1,3-噻唑-5-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯
藉由使氮鼓泡通過混合物達5分鐘來使將5-溴-2-環丁基-1,3-噻唑(300 mg, 1.38 mmol)及5-硝基-2-(三丁基錫烷基)苯甲酸甲基酯(1.02 g, 1.51 mmol)於無水1,4-二噁烷(8 mL)中之溶液脫氣。隨後添加Pd(PPh
3
)
4
(50 mg, 0.043 mmol)及CuI (9 mg, 0.047 mmol)並將反應於100℃下在密封管中加熱2小時。然後使反應冷卻至室溫。藉由經矽藻土過濾移除固體並用EtOAc (50 mL)洗滌。於減壓下濃縮濾液並藉由Biotage Isolera™層析(用溶析液之梯度溶析；0-50%於DCM中之EtOAc)純化殘餘物，從而產生黃色油狀標題化合物(390 mg, 87%產率)。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.28 min；MS (ESIPos): m/z = 319 (M+H)
+
。 類似於針對中間體
299A
所述之程序，使用5-硝基-2-(三丁基錫烷基)苯甲酸甲基酯(中間體
298A
)及適當雜芳香族輸入物作為起始材料製備以下中間體。
中間體 321A -
2-(6-乙基吡啶-3-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯
藉由使氮鼓泡通過混合物達5分鐘使5-溴-2-乙基吡啶(300 mg, 1.612 mmol)及5-硝基-2-(三丁基錫烷基)苯甲酸甲基酯(70%純度, 1.19 g, 1.77 mmol)於無水1,4-二噁烷(8 mL)中之溶液脫氣。隨後添加四(三苯基膦)鈀(0) (50 mg, 0.043 mmol)及CuI (9 mg, 0.047 mmol)並將反應於100℃下在密封管中加熱18小時。此時間後，進一步添加四(三苯基膦)鈀(0) (50 mg, 0.043 mmol)及CuI (307 mg, 1.61 mmol, 1eq.)並將反應於100℃下再加熱2小時。隨後將混合物冷卻至室溫並藉由經矽藻土過濾移除固體並用EtOAc (50 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液並藉由Biotage Isolera
TM
層析(Biotage SNAP柱KP-Sil 50 g；用溶析液之梯度溶析，0-100%庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，隨後再次使用Biotage Isolera
TM
層析(Biotage SNAP柱KP-Sil 25 g ；用溶析液之梯度溶析，0-100%於DCM中之EtOAc)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀期望產物(173 mg, 36%產率)。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.49 - 8.47 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.00 min；MS (ESIPos): m/z = 287 (M+H)
+
。
中間體 57A
： 2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯甲酸
將1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.00 g, 4.27 mmol)、2-溴-5-硝基苯甲酸甲基酯(1.01 g, 3.88 mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II) (51 mg, 0.07 mmol)及碳酸鉀(1.77 g, 12.82 mmol)混合物溶解於二甲氧基乙烷(13 mL)及水(6.5 mL)中，隨後經由使氮氣鼓泡通過溶液10分鐘來脫氣。隨後將混合物於100℃下加熱16小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc (50 mL)稀釋並用2M氫氧化鋰水溶液(20 mL)、2M氯化氫水溶液(30 mL)、飽和氯化鈉水溶液(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾並於減壓下濃縮，從而產生黃色固體狀標題化合物(0.9 g, 77%產率)。
1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.67 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.72 (m, 1H), 1.13 - 0.96 (m, 4H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.03 min；MS (ESIPos) m/z = 273.95 (M+H)
+
。
中間體 58A
： 2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯
向2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯甲酸(Int
57A
, 0.97 g, 3.55 mmol)於甲醇(35 mL)中之混合物中添加濃硫酸水溶液(0.02 mL, 0.36 mmol)並將所得溶液於90℃下加熱3天。冷卻至室溫後，將反應混合物於減壓下濃縮，隨後分配在EtOAc與1M氫氧化鈉水溶液之間。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO
4
)並於減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera
TM
層析[Biotage SNAP柱KP-Sil 50 g；使用溶析液之梯度，0-30%庚烷中之EtOAc]純化殘餘物，從而產生黃色油狀標題化合物(0.85 g, 83%)，其在靜置時固化。 1H NMR (250 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 1.23 - 1.04 (m, 4H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.18 min；MS (ESIPos) m/z = 287.95 (M+H)
+
。
中間體 326A
： 5-硝基-2-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲基酯
於室溫下向4M鹽酸於1,4-二噁烷(6.95 mL, 27.8 mmol)中之溶液中添加5-硝基-2-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲基酯(1.05 g, 2.78 mmol)並將所得混合物攪拌18小時。隨後將反應混合物用水(20 mL)及EtOAc (50 mL)稀釋並攪拌20分鐘。此時間後，添加2M K
2
CO
3
水溶液(20 mL, 40 mmol)並分離有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)並於減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera
TM
層析[Biotage SNAP柱KP-Sil 50 g；用溶析液之梯度溶析，0-100%於DCM中之EtOAc]純化殘餘物。合併含有產物之部分並在真空中濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物(383 mg, 50%產率)。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.23 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.16 - 7.69 (m, 3H), 3.84 (s, 3H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.01 min；MS (ESIPos): m/z = 248 (M+H)
+
。
中間體 327A
： 3-氟-5-硝基-2-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸乙基酯
向3-氟-5-硝基-2-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)苯甲酸乙基酯(520 mg, 1.27 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加2M HCl水溶液(1.0 mL, 2.0 mmol)。將混合物於回流下加熱16小時，隨後冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物分配在乙酸乙酯(30 mL)與濃縮之 NaHCO
3
水溶液(10 mL)之間。分離有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)，並在減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera
TM
層析[Biotage SNAP柱KP-Sil 25 g；用溶析液之梯度溶析，0-100%庚烷中之EtOAc]純化殘餘物。合併含有產物之部分並在真空中濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物(0.27 g, 75%產率)。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 11.14 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.05 min；MS(ESIPos): m/z = 280 (M+H)
+
。
中間體 328A
： 2-{1-[(1-甲基環丙基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-5-硝基苯甲酸甲基酯
於0℃下向偶氮二甲酸二異丙基酯(0.572 ml, 2.73 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中添加三苯基膦(716 mg, 2.73 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌20分鐘且於0℃下逐滴添加5-硝基-2-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲基酯(90%純度, 375 mg, 1.365 mmol)及(1-甲基環丙基)甲醇(0.20 mL, 2.05 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至RT並於此溫度下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並藉由Biotage Isolera
TM
層析[Biotage SNAP柱KP-Sil 50 g；使用溶析液之梯度，0-50%庚烷中之EtOAc]、之後製備型HPLC (方法B)純化殘餘物，從而產生淺黃色油狀標題化合物(275 mg, 61%產率)，其在靜置時固化。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 8.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.75 (m, 1H), 7.66 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.71 - 0.61 (m, 2H), 0.55 - 0.44 (m, 2H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.21 min；MS (ESIPos): m/z = 316 (M+H)
+
。 類似於中間體
328A
，使用相應吡唑及適當醇偶合配偶體製備以下中間體。
中間體 59A
： 2-(3-第三丁基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯
於RT下向壓力管中添加3-第三丁基-1H-吡唑(500 mg, 4.026 mmol)、2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(882 mg, 4.429 mmol)、乙腈(20 mL)及K
2
CO
3
(1.67 g, 12.08 mmol)。密封管並將混合物於90℃下加熱29 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由Biotage Isolera™層析純化殘餘物質，以產生黃色油狀標題化合物(1.219 g, 86%產率)。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 8.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)。 LCMS (分析方法D): Rt = 4.61 min, MS (ESIpos) m/z = 304.05 (M+H)
+
。 類似於針對中間體
59A
所述之程序，使用2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯及適當雜芳香族輸入物作為起始材料製備以下中間體。
中間體 64A
： 2-(4-環丁基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯
於室溫下向4-環丁基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑(0.50 g, 1.98 mmol)中添加1,4-二噁烷中之4M鹽酸(4.95 mL)。將混合物於室溫下攪拌18小時。隨後於減壓下移除揮發物並添加乙腈(10 mL)及碳酸鉀(1.37 g, 9.90 mmol)並將混合物於回流下攪拌6小時。冷卻至室溫後，藉由過濾移除固體並用乙腈(30 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液並藉由Biotage Isolera™層析[SNAP柱KP-Sil 25 g；用溶析液之梯度溶析；0-100%庚烷中之EtOAc]純化殘餘物，以產生橙色油狀標題化合物(401 mg, 62%產率)。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 8.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.12 - 1.86 (m, 4H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.42 min；MS (ESIPos) m/z = 302.0 (M+H)
+
。
中間體 65A
： 5-胺基-2-(1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸甲基酯
向2-(1-苯并噻吩-2-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(Int
36A
, 450 mg, 1.44 mmol)於甲醇(10 mL)中之脫氣溶液中添加Pd/C (10%, 76 mg, 0. 0.072 mmol)。將混合物於室溫下在氫氣氛下攪拌18小時。藉由經矽藻土過濾移除觸媒並用MeOH洗滌。於減壓下濃縮濾液，以產生標題化合物(287 mg, 71%產率)。
1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.66 (s, 3H)。 LCMS (分析方法D) Rt = 4.27 min；MS (ESIpos) m/z = 284 (M+H)
+
。 或者，藉由下述程序合成
中間體 29A
。
中間體 29A
： 5-胺基-2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲基酯
將2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(1.32 g, 4.4 mmol)溶解於甲醇(30 mL)中並添加10%碳載鈀(45 mg)。將所得混合物於室溫下在氫氣氛下攪拌過夜，經由Celite®過濾，用甲醇(50 mL)洗滌並於減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析(矽膠；使用溶析液之梯度；95:5至20:80庚烷/EtOAc)純化殘餘物，以產生黃色油狀標題化合物(920 mg, 77%產率)。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.73 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.48 - 2.31 (m, 4H), 1.83 - 1.71 (m, 2H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.00 min；MS (ESIPos) m/z = 272 (M+H)
+
。類似於針對中間體
65A
所述之程序，使用Pd/C氫化自相應硝基苯作為起始材料製備以下中間體。
中間體 90A ：
5-胺基-2-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸甲基酯
將2-(5-甲基吡啶-2-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(Int
56A
, 180 mg, 0.66 mmol)溶解於MeOH (3.5 mL)中。添加鐵粉(185 mg, 3.31 mmol)，之後添加濃縮之氯化氫水溶液(0.2 mL, 0.20 mmol)並將反應混合物於80℃下攪拌3 h。此時間後，添加其他當量之鐵粉(185 mg, 3.31 mmol)並繼續加熱16小時。此時間後，使反應混合物冷卻至室溫，經由Celite
®
墊過濾並在真空中濃縮。藉由Biotage Isolera™層析(25 g 二氧化矽柱；用DCM/MeOH/AcOH/H2O [90:18:3:2 mL v/v] / DCM溶析，使用溶析液之梯度)純化殘餘物質，以產生淺黃色油狀標題化合物(25 mg, 8%產率)。
1
H NMR (250 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 8.36 - 8.33 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 6.97 - 6.95 (m, 1H), 6.75 - 6.69 (m,1H), 3.61 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。 LCMS (分析方法A) Rt = 0.84 min, MS (ESIpos) m/z = 242.95 (M+H)
+
。
中間體 91A
：5-胺基-2-[6-(1-羥基乙基)吡啶-3-基]苯甲酸甲基酯
將2-(6-乙醯基吡啶-3-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(Int
41A
, 706 mg, 2.35 mmol)溶解於甲醇(5 mL)及乙酸乙酯(50 ml)中並添加10%碳載鈀(125 mg)並將所得溶液在氫氣氛下攪拌過夜。次日，將混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOAc (50 ml)洗滌並於減壓下濃縮。將混合物溶解於甲醇(5 mL)及乙酸乙酯(50 ml)中並添加10%碳載鈀(125 mg)並將所得溶液在氫氣氛下攪拌過夜並進一步保持2天。隨後將混合物經矽藻土(用EtOAc洗滌)過濾並於減壓下濃縮。經由Biotage Isolera™層析(使用溶析液之梯度；10-100%庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而產生淺黃色固體狀期望產物(268 mg, 42%產率)。產物分離為鏡像異構物之混合物。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 6.16 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.63 - 5.52 (m, 1H), 4.43 (s, 3H), 2.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A): Rt=0.77 min，MS (ESIPos): m/z=273 (M+H)
+
。
中間體 92A
：2-溴-3-氟-5-硝基苯甲酸
於0℃下經5分鐘向2-溴-3-氟-苯甲酸(5.00 g, 22.83 mmol)於硫酸(45.5 mL)中之冷卻溶液中逐份添加硝酸鉀(2.31 g, 22.83 mmol)。所得溶液變為黃色且於環境溫度下攪拌3小時。將反應混合物倒入冰中並將所得灰白色沈澱過濾，用水洗滌並在真空中乾燥過夜，以得到灰白色固體狀標題化合物(1.50 g, 24%產率)。
1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.43 (dd, J = 8.2 & 2.1 Hz, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 1H)。
中間體 93A
：2-溴-3-氟-5-硝基苯甲酸乙基酯
將2-溴-3-氟-5-硝基苯甲酸(Int
92A
, 1.5 g, 5.68 mmol)及硫酸(0.3 mL)於EtOH (12.4 mL)中之溶液於100℃下加熱16 h。此時間後，將反應混合物冷卻至室溫且隨後用EtOAc及2M氫氧化鈉水溶液稀釋。分離有機相並進一步用EtOAc反萃取水層。合併有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾並在真空中濃縮，以得到橙色固體狀標題化合物(1.45 g, 80%產率)。
1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.49 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
中間體 94A
： 5-胺基-2-溴-3-氟苯甲酸乙基酯
將2-溴-3-氟-5-硝基苯甲酸乙基酯(Int
93A
, 0.80 g, 2.74 mmol)及10%碳載鈀(146 mg)於EtOAc/EtOH (27 mL；8:2 v:v)中之混合物在氫氣氛下攪拌16小時。經由Celite
®
過濾反應混合物並在減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析(用溶析液之梯度溶析；100%庚烷至6:4庚烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生橙色油狀標題化合物(330 mg, 43%產率)。
1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 6.79 (dd, J = 2.6, 1.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A) Rt = 1.11 min, MS (ESIpos) m/z = 263.75 (M+H)
+
。
中間體 95A
： 5-胺基-3-氟-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲酸乙基酯
向壓力管中添加四氫呋喃(6.3 mL)中之[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]
酸(361 mg, 1.89 mmol)、5-胺基-2-溴-3-氟苯甲酸乙基酯(Int
94A
, 330 mg, 1.26 mmol)、乙酸鈀(II) (14 mg, 0.06 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(52 mg, 0.13 mmol)及磷酸鉀(802 mg, 3.78 mmol)。將管用氮脫氣，密封並將反應混合物於60℃下加熱16 h。將反應混合物冷卻至室溫且隨後分配在EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。移除水層並將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾並於減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析(用溶析液之梯度溶析；100%庚烷至1:1庚烷/EtOAc)純化殘餘物質，從而產生淺黃色固體狀標題化合物(475 mg, 77%產率)。
1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.57 (s, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 2H), 7.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 12.4, 2.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A) Rt = 1.19 min, MS (ESIpos) m/z = 328.95 (M+H)
+
。
中間體 96A
： 2-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-3-氟-5-硝基苯甲酸乙基酯
藉由使氮鼓泡通過混合物達5分鐘使2-溴-3-氟-5-硝基苯甲酸乙基酯(Int
93A
, 0.58 g, 2.00 mmol)、2-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(Int
5A
, 0.765 g, 3.00 mmol)、碳酸鉀(0.829 g, 6.00 mmol)及二氯雙(三苯基膦)-鈀(II) (28 mg, 0.040 mmol)於二甲氧基乙烷/水(10 mL；2:1 v/v)中之混合物脫氣。隨後將混合物於100℃下加熱16 h，且此時間後，使反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土塞過濾，用EtOAc洗滌。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾並在真空中濃縮。藉由Biotage Isolera™層析(用0-20%庚烷中之EtOAc之梯度溶析)純化殘餘物質，從而產生無色結晶固體狀標題化合物(0.18 g, 26%產率)。
1
H NMR (250 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 8.71 (dd, J = 2.3, 1.3 Hz, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 6.74 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A) Rt = 1.26 min, MS (ESIpos): m/z = 340.95 (M+H)
+
。 類似於中間體
96A
，使用相應芳基鹵化物及適當
酸或分別相應頻哪醇硼酸酯作為起始材料製備以下中間體。
中間體 98A
： 3-氟-2-羥基-5-硝基苯甲酸
將3-氟-2-羥基苯甲酸(24 g, 153 mmol)溶解於濃硫酸(240 mL)中並冷卻至0℃。隨後經30分鐘逐滴添加濃硝酸(11.5 mL, 181 mmol, 69%溶液)並將內部溫度維持低於10℃。於0℃下再攪拌60分鐘後，將混合物倒入冰水中且期望產物沈澱為灰白色固體。將此物質過濾，用水(500 mL)洗滌並在真空烘箱中乾燥，從而產生褐色固體狀期望產物(26.0 g, 84%產率)。
1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.39 (dd, J = 2.8, 1.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 10.8, 2.9 Hz, 1H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 0.93 min，MS (ESINeg): m/z = 200 (M-H)
-
。
中間體 99A
： 3-氟-2-羥基-5-硝基苯甲酸乙基酯
將3-氟-2-羥基-5-硝基苯甲酸(Int
98A
, 26.0 g, 129 mmol)溶解於乙醇(520 mL)中並添加濃硫酸(7.0 mL, 129 mmol)並將所得溶液於回流下加熱4天。隨後使混合物冷卻至室溫且產物沈澱為白色固體。過濾此物質並用庚烷(150 mL)洗滌，從而產生白色針狀期望產物(9.0 g, 30%產率)。於減壓下濃縮濾液並將所得殘餘物溶解於TBME (300 mL)中並用水(100 mL)及鹽水(2 × 100 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並於減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析(使用溶析液之梯度；95:5至7:3庚烷/TBME)純化所得固體，從而進一步產生灰白色固體狀產物(12.0 g, 41%產率)。合併各部分以產生灰白色固體狀期望產物(21.0 g, 71%產率)。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.42 - 8.32 (m, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.25 min，MS (ESINeg): m/z = 228 (M-H)
- . 中間體 100A
：3-氟-5-硝基-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯甲酸乙基酯
將3-氟-2-羥基-5-硝基苯甲酸乙基酯(Int
99A
, 15.0 g, 65.4 mmol)在二氯甲烷(300 mL)中攪拌並冷卻至0℃並添加三乙胺(11.0 mL, 78.5 mmol)，從而產生鮮黃色溶液。隨後逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(12.2 mL, 72.0 mmol)並將內部溫度維持低於10℃且在添加完成後，觀察到無色溶液。於0℃下添加其他三乙胺(2.7 mL, 19.6 mmol)，之後添加三氟甲烷磺酸酐(2.2 mL, 13.0 mmol)，並將所得混合物攪拌10分鐘，從而完全轉化成期望產物。使混合物升溫至室溫，隨後用1M HCl水溶液(2 x 150 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並於減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析(使用溶析液之梯度；98:2至8:2庚烷/TBME)純化殘餘物，從而產生淺黃色油狀期望產物(21.6 g, 91%產率)。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.88 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 2.7, 1.9 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.33 min，產物未離子化。
中間體 101A
：2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-5-硝基苯甲酸乙基酯
將1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(7.56 g, 30.45 mmol)、Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
(388 mg, 0.55 mmol)、K
2
CO
3
(7.65 g, 55.37 mmol)及3-氟-5-硝基-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯甲酸乙基酯(Int
100A
, 10.00 g, 27.68 mmol)之混合物相等地分配在8個壓力管之間並溶解於DME/水(10:1, 8 x 17.3 mL)中，並將所得溶液用氮脫氣5分鐘。將反應容器密封並加熱至100℃並保持1小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，合併並用乙酸乙酯稀釋並用1M氫氧化鈉水溶液、隨後飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾並於減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析(用溶析液之梯度溶析；100%庚烷至85:15庚烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生淺黃色油狀期望產物(8.65 g, 94%產率)。
1
H NMR (250 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 8.34 (dd, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 - 2.47 (m, 4H), 2.04 - 1.84 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.30 min；MS (ESIPos): m/z = 334.0 (M+H)
+
。類似於中間體
101A
，使用相應三氟甲磺酸芳基酯及適當
酸或分別相應頻哪醇硼酸酯作為起始材料製備以下中間體。
中間體 322A -
2-(2-環丁基-1,3-噻唑-5-基)-3-氟-5-硝基苯甲酸乙基酯
藉由使氮鼓泡通過混合物達5分鐘使2-環丁基-5-(三丁基錫烷基)-1,3-噻唑(540 mg, 80%純度, 1.01 mmol)及3-氟-5-硝基-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯甲酸乙基酯(364 mg, 1.01 mmol)於無水1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液脫氣。隨後添加四(三苯基膦)鈀(0) (23 mg, 0.02 mmol)及CuI (19 mg, 0.10 mmol)並將反應於110℃下在密封管中加熱8小時。隨後使反應冷卻至室溫。藉由經矽藻土過濾移除固體並用EtOAc (50 mL)洗滌。隨後將有機物用鹽水(2 x 20 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera
TM
層析[Biotage SNAP柱KP-Sil 50 g；使用溶析液之梯度，0-50%於DCM中之EtOAc]純化殘餘物，從而產生黃色油狀期望化合物(220 mg, 56%產率)。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 8.46 (dd, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 2H), 2.17 - 1.96 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.32 min，MS (ESIPos): m/z = 351 (M+H)
+
。
中間體 111A
：2-(4-第三丁基-1H-咪唑-1-基)-3-氟-5-硝基苯甲酸乙基酯
於室溫下向2,3-二氟-5-硝基苯甲酸乙基酯(1.14 g, 2.81 mmol, 57%純度)及4-第三丁基-1H-咪唑(0.553 g, 4.453 mmol)於乙腈(15 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.166 g, 8.433 mmol)。將混合物於回流下攪拌3小時。冷卻至室溫後，藉由過濾移除固體並用乙腈(30 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液並藉由Biotage Isolera™層析(使用溶析液之梯度；0-50%庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀標題化合物(1.01 g, 91%產率)。分析顯示存在15 mol%之不期望副產物(3-(4-第三丁基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-6-硝基苯甲酸乙基酯)。
1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 8.58 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.06 min；MS (ESIPos) m/z = 336.1 (M+H)
+
。
中間體 112A
： 5-胺基-2-(4-第三丁基-1H-咪唑-1-基)-3-氟苯甲酸乙基酯
向2-(4-第三丁基-1H-咪唑-1-基)-3-氟-5-硝基苯甲酸乙基酯(Int
111A
, 1.01 g, 2.56 mmol, 85%純度)於EtOH (25 mL)中之脫氣溶液中添加10%碳載鈀(100 mg, 0.094 mmol)。將混合物於室溫下在氫氣氛下攪拌18小時。隨後藉由過濾(矽藻土)移除觸媒並用EtOH (50 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液並藉由二氧化矽急速管柱層析(使用溶析液之梯度；0-100%庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而產生黃色油狀標題產物(0.85 g)。經由製備型HPLC (方法B)進一步純化該物質，從而產生白色固體狀標題化合物(647 mg, 81%產率)。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.48 - 7.39 (m, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.76 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 12.3, 2.5 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.22 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.0 min；MS (ESIPos) m/z = 306.0 (M+H)
+
。
中間體 113A
： 5-胺基-2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氟苯甲酸乙基酯
將1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(440 mg, 1.77 mmol)、5-胺基-2-溴-3-氟苯甲酸乙基酯(310 mg, 1.18 mmol)、乙酸鈀(II) (13 mg, 0.06 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(48 mg, 0.12 mmol)及磷酸鉀(752 mg, 3.55 mmol)於四氫呋喃/水(7:1 v/v/；5.9 mL)中之混合物在壓力管中用氮脫氣5分鐘。此時間後，密封管並將反應混合物升溫至60℃並保持16 h。將反應混合物冷卻至室溫並分配在EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。移除水層並將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾並於減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析(用溶析液之梯度溶析；100%庚烷至6:4庚烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生淺黃色固體狀標題化合物(470 mg, 86%產率)。
1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.70 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 12.6, 2.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 - 2.28 (m, 4H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A) Rt = 1.11 min, MS (ESIPos): m/z = 304.05 (M+H)
+
。 或者，
中間體 113A
係藉由下述程序合成。
中間體 113A
： 5-胺基-2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氟苯甲酸乙基酯
將2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-5-硝基苯甲酸乙基酯(Int
101A
, 8.65 g, 25.95 mmol)及10%碳載鈀(1.38 g)於EtOAc/EtOH (230 mL；8:2 v:v)中之混合物在氫氣氛下攪拌16小時。隨後經由Celite
®
(用乙酸乙酯洗滌)過濾反應混合物並於減壓下濃縮。使殘餘淺黃色油結晶並將固體物質與二乙醚一起研磨並藉由過濾分離，從而得到灰白色固體狀標題化合物(5.85 g, 73%產率)。將獲得之濾液於減壓下濃縮並藉由Biotage Isolera™層析(用溶析液之梯度溶析；100%庚烷至6:4庚烷/EtOAc)純化殘餘物，且將獲得之淺黃色結晶固體與二乙醚一起研磨以移除著色，從而得到灰白色固體狀更多標題化合物(1.35 g, 17%產率)。 類似於中間體
112A
，藉由硝基之還原以產生相應苯胺來製備以下中間體：
中間體 125A
： 3-胺基-6-氯-2-氟苯甲酸乙基酯
於-78℃下向4-氯-2-氟苯胺(1.00 g, 6.87 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.94 mL於己烷中之2.5M溶液，7.35 mmol)並將所得溶液於此溫度下攪拌20分鐘。此時間後，經由套管逐滴添加1,2-雙(氯二甲基矽基)乙烷(1.55 g, 7.21 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液。於 -78℃下1小時後，進一步添加n-BuLi (3.02 mL於己烷中之2.5M溶液，7.56 mmol)並將所得混合物攪拌20分鐘且隨後升溫至室溫並再攪拌1小時。隨後將混合物冷卻至-78℃並進一步添加n-BuLi (3.02 mL於己烷中之2.5M溶液，7.56 mmol)並將所得混合物於此溫度下攪拌1小時。隨後添加氯甲酸乙基酯(0.90 mL, 8.28 mmol)且隨後將反應升溫至室溫並攪拌16小時。此時間後，將反應混合物用EtOAc及2M氯化氫水溶液稀釋。移除有機層，藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化水層，用EtOAc萃取並分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾並於減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析(用溶析液之梯度溶析；100庚烷至8:2庚烷/EtOAc)純化合併之有機物，從而產生褐色油狀標題產物(1.30 g, 68%產率)。
1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.06 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A) Rt = 1.15min, MS (ESIpos): m/z = 217.85 (M+H)
+
。
中間體 126A
： 3-胺基-6-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯甲酸乙基酯
將1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(934 mg, 3.76 mmol)、3-胺基-6-氯-2-氟苯甲酸乙基酯(Int
125A
, 700 mg, 2.51 mmol)、乙酸鈀(II) (28 mg, 0.13 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(103 mg, 0.25 mmol)及磷酸鉀(1.60 g, 3.55 mmol)於四氫呋喃/水(7:1 v/v；12.5 mL)中之混合物在壓力管中用氮脫氣5分鐘。此時間後，將反應混合物於80℃下加熱16 h。將反應混合物冷卻至室溫且隨後分配在EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。移除水層並將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾並於減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析(用溶析液之梯度溶析；100%庚烷至6:4庚烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生深黃色油狀標題化合物(733 mg, 94%產率)。
1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.65 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 9.3, 8.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.36 - 2.19 (m, 4H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A) Rt = 1.11 min, MS (ESIpos): m/z = 304.55 (M+H)
+
。
中間體 127A
： 2-溴-3-氯-5-硝基苯甲酸
於0℃下經5分鐘向酸2-溴-3-氯苯甲酸(4.00 g, 17.0 mmol)於濃硫酸(34 mL)中之冷卻溶液中逐份添加硝酸鉀(1.72 g, 17.0 mmol)且所得溶液變為黃色，且於環境溫度下攪拌4小時，在此時間內形成灰白色沈澱。隨後將反應混合物傾倒至冰上並過濾所得灰白色沈澱，用水洗滌並在真空烘箱中乾燥5小時，從而得到呈具有2-溴-3-氯-6-硝基苯甲酸(4.71 g)之1:1混合物形式之灰白色固體狀標題化合物。
1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H)。
中間體 128A
： 2-溴-3-氯-5-硝基苯甲酸乙基酯
將2-溴-3-氯-5-硝基苯甲酸及2-溴-3-氯-6-硝基苯甲酸(Int
127A
, 4.7 g)及硫酸(0.46 mL)於EtOH (19 mL)中之1:1混合物於100℃下加熱16 h。此時間後，將反應混合物冷卻至0℃，用EtOAc稀釋並添加1M氫氧化鈉水溶液以鹼化。分離有機層並用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾，在減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析(使用溶析液之梯度，0-20%庚烷中之EtOAc)純化獲得之殘餘物，從而得到灰白色固體狀標題化合物(2.32 g, 43%產率)。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A) Rt = 1.27 min，產物未離子化。
中間體 129A
： 3-氯-2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯甲酸乙基酯
在密封管中，將DME (8 mL)及水(1.5 mL)中之1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(500 mg, 2.02 mmol)及2-溴-3-氯-5-硝基苯甲酸乙基酯(Int
128A
, 478 mg, 1.55 mmol)用氮脫氣5分鐘。隨後添加Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
(22 mg, 0.03 mmol)及碳酸鉀(643 mg, 4.65 mmol)並將反應加熱至100℃並保持2.5小時。隨後將反應冷卻至室溫並用水及EtOAc稀釋。分離各層且將水層用EtOAc萃取兩次。將合併之有機萃取物經MgSO
4
乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由Biotage Isolera™層析(用溶析液之梯度溶析，0-25%庚烷中之EtOAc)純化獲得之殘餘物，從而得到黏性淺黃色油狀標題化合物(385 mg, 52%產率)。
1
H NMR (250 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.69 - 2.48 (m, 4H), 2.06 - 1.81 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A) Rt = 1.29 min, MS (ESIpos): m/z = 350.0 (M+H)
+
。 類似於中間體
129A
，使用相應芳基鹵化物及適當
酸或分別相應頻哪醇硼酸酯作為起始材料製備以下中間體：
中間體 133A
： 5-胺基-3-氯-2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸乙基酯
於室溫下將3-氯-2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯甲酸乙基酯(Int
129A
, 380 mg, 1.09 mmol)溶解於乙醇(10 mL)中。添加10 mol% Pd/C (23 mg)且隨後將反應混合物於室溫下在氫氣氛下攪拌8小時。隨後經由矽藻土墊(用EtOAc洗滌)過濾反應混合物且隨後在減壓下濃縮濾液並將此溶解於乙醇(10 mL)中。添加10 mol% Pd/C (23 mg)並將混合物在氫氣氛下再攪拌6小時，隨後經由矽藻土墊(用EtOAc洗滌)過濾並在減壓下濃縮，以產生粗物質，藉由Biotage Isolera™層析(用溶析液之梯度溶析，0-35%庚烷中之EtOAc)對其進行純化，從而得到淺黃色固體狀標題化合物(260 mg, 74%產率)。
1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.66 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.46 - 2.26 (m, 4H), 1.88 - 1.66 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A) Rt = 1.15 min, MS (ESIpos): m/z = 320.0 (M+H)
+
。類似於中間體
133A
，自硝基之還原以產生相應苯胺來製備以下中間體：
中間體 137A
：2-溴-3-甲基-5-硝基苯甲酸
於0℃下經5分鐘向2-溴-3-甲基-苯甲酸(5.00 g, 23.25 mmol)於硫酸(46.3 mL)中之冷卻溶液中逐份添加硝酸鉀(2.35 g, 23.25 mmol)且所得溶液變為黃色，且於環境溫度下攪拌3 h。此時間後，將反應混合物傾倒至冰上並過濾所得灰白色沈澱，用水洗滌並在真空中乾燥，從而得到灰白色固體狀標題化合物(5.95 g, 89%產率)。2-溴-3-甲基-5-硝基苯甲酸含有10 mol% 2-溴-3-甲基-6-硝基苯甲酸副產物。
1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H)。
中間體 138A
： 2-溴-3-甲基-5-硝基苯甲酸乙基酯
將2-溴-3-甲基-5-硝基苯甲酸(Int
137A
, 5.95 g, 20.59 mmol, 含有10 mol% 2-溴-3-甲基-6-硝基苯甲酸)及硫酸(1.1 mL)於EtOH (45 mL)中之溶液於100℃下加熱8 h。此時間後，將反應混合物在真空中濃縮並分配在EtOAc與2M氫氧化鈉水溶液之間。分離有機相並進一步用EtOAc反萃取水層。合併有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾並在真空中濃縮，從而得到淺橙色油狀標題產物(4.75 g, 80%產率)，其在靜置時結晶。
1
H NMR (250 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 8.35 - 8.26 (m, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.25 min, MS (ESIpos)：未觀察到期望質量離子。
中間體 139A
： 2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-5-硝基苯甲酸乙基酯
藉由使氮鼓泡通過2-溴-3-甲基-5-硝基苯甲酸乙基酯(Int
138A
, 0.576 g, 2.00 mmol)、1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.744 g, 3.00 mmol)、碳酸鉀(0.829 g, 6.00 mmol)及二氯雙(三苯基膦)鈀(II) (28 mg, 0.04 mmol)於二甲氧基乙烷/水(10 mL；2:1 v/v)中之混合物達5分鐘使該混合物脫氣且隨後於100℃下加熱16小時。隨後使混合物冷卻至室溫並經由矽藻土(用EtOAc洗滌)過濾。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾並於減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera
TM
層析(用溶析液之梯度溶析；100%庚烷至8:2庚烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生淺黃色油狀標題化合物(0.56 g, 84%產率)。
1
H NMR (250 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66 - 2.50 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.35 min, MS (ESIPos): m/z = 330.05 (M+H)
+
。 類似於中間體
139A
，使用相應芳基鹵化物及適當
酸或分別相應頻哪醇硼酸酯作為起始材料來製備以下中間體：
中間體 143A
： 5-胺基-2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲酸乙基酯
將2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-5-硝基苯甲酸乙基酯(Int
139A
, 0.56 g, 1.68 mmol)及10%碳載鈀(90 mg)於EtOAc/EtOH (10.7 mL；8:2 v/v)中之混合物在氫氣氛下攪拌16小時。此時間後，經由矽藻土過濾反應混合物並於減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析(使用溶析液之梯度；100%庚烷至1:1庚烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生灰白色固體狀標題化合物(470 mg, 92%產率)。
1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.60 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.65 - 6.55 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.81 (m, 1H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.48 - 2.31 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 1.16 min；MS (ESI) m/z = 300.05 (M+H)
+
。 類似於中間體
143A
，自硝基之還原以產生相應苯胺來製備以下中間體：
中間體 147A
： 1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙腈
將氫氧化鉀(22.1 g, 0.39 mol)溶解於水(32 mL)中並經30 min緩慢添加至四正丁基溴化銨(317 mg, 0.98 mmol)、[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙腈(10.0 g, 49.2 mmol)及1-溴-2-氯乙烷(21.2 g, 148 mmol)之混合物中。在添加時觀察到放熱且使用冰浴維持內部溫度低於80℃。在完成添加時形成深紅色溶液及白色沈澱，並將混合物冷卻至室溫。將反應攪拌2小時，隨後將混合物用水(100 mL)及EtOAc (300 mL)稀釋並傾析出有機層，隨後用鹽水(2 x 75 mL)洗滌，隨後乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並於減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析(使用溶析液之梯度；98:2至85:15庚烷/EtOAc)純化殘餘物，從而產生黃色油狀標題化合物(11.1 g, 定量產率)。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 2H)。 LCMS (分析方法A): Rt = 0.62 min，MS (ESIPos) m/z = 210 (M+H)
+
。 類似於中間體
147A
，使用1-溴-2-氯乙烷及相應經取代之苯基乙腈作為起始材料製備以下中間體
: 中間體 149A
： 1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙烷甲酸
將1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙腈(Int
147A
, 11.1 g, 48 mmol)溶解於濃HCl (50 mL)中並於90℃下加熱過夜。將混合物用水(150 mL)稀釋且用EtOAc (150 mL)萃取。隨後分離有機物並用鹽水(2 x 50 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物在庚烷中結晶，從而產生白色固體狀標題產物(8.4 g, 70%產率)。
1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.61 (s, 1H), 7.72 - 7.40 (m, 3H), 1.64 - 1.46 (m, 2H), 1.31 - 1.15 (m, 2H)。 LCMS (分析方法A)；Rt = 1.13 min，MS (ESIPos) m/z = 289 (M + MeCN)
+
。 或者，中間體149A係經由以下方法中之一者獲得： a) 將1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙腈(Int
147A
, 28.6 g, 125 mmol)懸浮於水(450 mL)中並添加29.9 g (1.25 mol)氫氧化鋰。將混合物於120℃下劇烈攪拌過夜。冷卻後，將混合物用6M鹽酸並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)並濃縮，以產生純標題產物(30.1 g, 97%產率)。 b) 將1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙腈(Int
147A
, 1.17 g, 5.0 mmol)溶解於乙醇(22 mL)中並添加氫氧化鋰水合物(3.15 g, 75.0 mmol)及過氧化氫溶液(21.9 ml，35%於水中)。將混合物於100℃下攪拌6 h。在冷卻下，將混合物用6M鹽酸酸化並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)並濃縮，以產生標題產物。 類似於中間體
149A
，使用相應經取代之苯基環丙烷-1-甲腈作為起始材料製備以下中間體：
中間體 151A
： 1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙烷羰醯氯
將1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙烷甲酸(Int
149A
, 8.4 g, 33.8 mmol)在亞硫醯氯(20 mL)中攪拌並添加DMF (4滴)。將混合物於室溫下攪拌1小時，隨後加熱至90℃並保持1小時。隨後在減壓下濃縮混合物。將殘餘物用庚烷(5 mL)稀釋並濃縮兩次以移除過量亞硫醯氯，從而產生橙色油狀期望產物(8.40 g, 93%產率)。 此物質未經進一步純化即用於下一步驟。
1
H NMR (250 MHz, 氯仿-
d
) δ [ppm] 7.51 - 7.30 (m, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 2H)。 類似於中間體
151A
，使用亞硫醯氯及相應羧酸作為起始材料製備以下中間體：
中間體 155A
： 5-({[1-(3-氯苯基)環丙基]羰基}胺基)-2-(1-環丁基-1
H
-吡唑-4-基)苯甲酸甲基酯
將5-胺基-2-(1-環丁基-1
H
-吡唑-4-基)苯甲酸甲基酯(中間體
29A
, 300 mg, 1.11 mmol)及1-(3-氯苯基)環丙烷-1-甲酸(260 mg, 1.33 mmol)溶解於DMF (9 mL)中，並添加N,N-二異丙基乙胺(0.39 mL, 2.21 mmol)及HATU (505 mg, 1.33 mmol)，從而產生淺褐色溶液。將此物質於80℃下攪拌3 h。將混合物分配在EtOAc與水之間。用EtOAc (3x 15 mL)萃取水層。將合併之有機層用2M aq.HCl (10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並濃縮。藉由Biotage Isolera™層析純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(372 mg, 75%產率)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.15 - 1.18 (m, 2H), 1.46 - 1.49 (m, 2H), 1.75 - 1.81 (m, 2H), 2.34 - 2.42 (m, 2H), 2.43 - 2 48 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.83 (quint, 1H), 7.34 - 7.43 (m, 5H), 7.49 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 9.39 (s, 1H)。 LCMS (方法1): Rt = 1.37 min；MS (ESIPos) m/z = 450 (M+H)
+
。
中間體 156A
： 2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸甲基酯
將5-胺基-2-(1-環丁基-1
H
-吡唑-4-基)苯甲酸甲基酯(中間體
29A
, 300 mg, 1.11 mmol)及1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙烷甲酸(Int
149A
, 330 mg, 1.33 mmol)溶解於DMF (8.5 mL)中，並添加N,N-二異丙基乙胺(0.39 mL, 2.21 mmol)及HATU (505 mg, 1.33 mmol)，從而產生淺褐色溶液。將混合物於80℃下攪拌3 h。將冷卻之反應混合物分配在EtOAc (15 mL)與水(10 mL)之間，並將分離之水層用EtOAc (3x 15 mL)再萃取。將合併之有機層用2M aq.HCl (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並於減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析純化殘餘物，以產生固體狀標題化合物(365 mg, 66%產率)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.21 - 1.24 (m, 2H), 1.61 - 1.64 (m, 2H), 1.73 - 1.81 (m, 2H), 2.32 - 2.50 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.83 (quint, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 9.14 (s, 1H)。 LCMS (方法1): Rt = 1.39 min；MS (ESIPos) m/z = 502 (M+H)
+
。 或者，中間體156A係類似於中間體193A藉由使中間體29A與羧酸氯化物151A反應獲得。類似於中間體
156A
，使用相應胺及羧酸作為起始材料經由HATU偶合製備以下中間體：
中間體 193A
： 2-(1-苯并噻吩-2-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸甲基酯
於室溫下向吡啶(2 mL)中之5-胺基-2-(1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸甲基酯(Int
65A
, 152 mg, 0.536 mmol)中添加DCM (1.0 mL)中之1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙烷-1-羰醯氯(172 mg, 0.644 mmol)並將所得混合物攪拌1小時。隨後在真空中濃縮反應混合物以產生粗產物。藉由Biotage Isolera™層析純化產物，以產生黃色固體狀標題化合物(289 mg, 定量產率)。
1
H NMR (250 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 7.85 - 7.69 (m, 3H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.40 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.21 (m, 2H)。 LCMS (分析方法D): Rt = 5.38 min；MS (ESIPos) m/z = 536 (M+Na)
+
。 類似於中間體
193A
，使用相應胺及羧酸氯化物作為起始材料製備以下中間體：
中間體 246A
： 5-({[1-(4-氯苯基)環丙基]羰基}胺基)-2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氟苯甲酸乙基酯
向5-胺基-2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氟苯甲酸乙基酯(Int
113A
, 54 mg, 0.18 mmol)及1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸(42 mg, 0.21 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.09 mL, 0.53 mmol)及HATU (81 mg, 0.21 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌過夜且隨後於50℃下加熱30小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc (20 mL)稀釋並用2M aq. HCl (10 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析(使用溶析液之梯度；0-40%庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而產生淺黃色黏性油狀標題化合物(69 mg, 79%產率)。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.46 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 12.6, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 4H), 4.86 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.17 - 1.13 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A) Rt = 1.44 min, MS (ESIpos): m/z = 482.1/483.8 (M+H)
+
。 類似於中間體
246A
，使用相應苯胺及羧酸作為起始材料製備以下中間體。
中間體 254A -
3-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基} 羰基)胺基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲酸乙基酯
向5-胺基-3-氟-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲酸乙基酯(Int
95A
, 100 mg, 0.31 mmol)於吡啶(1.8 mL)中之溶液中添加1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙烷羰醯氯(Int
151A
, 106 mg, 0.40 mmol)於二氯甲烷(1.2 mL)中之溶液中並將所得混合物於室溫下攪拌1 h。將反應混合物分配在EtOAc與1M氯化氫水溶液之間並收集有機層，進一步用1M氯化氫水溶液洗滌。將合併之水層用EtOAc反萃取。將合併之有機部分用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾並在真空下濃縮。藉由Biotage Isolera™層析(用溶析液之梯度溶析；100%庚烷至100% EtOAc)純化殘餘物質，從而產生灰白色固體狀標題化合物(178 mg, 99%產率)。
1
H NMR (250 MHz, 氯仿-d) δ [ppm] 8.57 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 11.2, 2.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.70 - 7.42 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91 - 1.87 (m, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 LCMS (分析方法A) Rt = 1.44 min, MS (ESIpos) m/z = 559.05 (M+H)
+
。 類似於中間體
254A
，使用相應胺及羧酸氯化物作為起始材料製備以下中間體：
實例 1
： 2-(1-苯并噻吩-2-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸
向2-(1-苯并噻吩-2-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸甲基酯(151.8 mg, 0.536 mmol)於THF (1 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH (1 mL 2M水溶液，2 mmol)。將反應於RT下攪拌2天，隨後加熱至60℃並保持24小時。將反應混合物在真空中濃縮並藉由prep-HPLC (方法A)純化。合併含有產物之部分並在真空中濃縮以移除過量MeCN並添加濃HCl且產物沈澱為白色固體。藉由過濾收集固體，用水洗滌並乾燥，從而獲得白色固體狀標題化合物(48 mg, 49%產率)。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.25 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 2H)。 LCMS (分析方法D) Rt = 4.83 min, MS (ESIPos): m/z = 500.0 (M+H)
+
。
實例 2
： 2-[6-(1,1-二氟丙基)吡啶-3-基]-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸
向2-[6-(1,1-二氟丙基)吡啶-3-基]-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸甲基酯(Int.
211A
, 60 mg, 0.112 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中添加1M氫氧化鋰水溶液(0.224 mL)。將混合物於室溫下強烈地攪拌16小時。將反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用2M HCl (20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在減壓下濃縮。藉由prep-HPLC (方法A)純化殘餘物且濃縮含有產物之部分以移除過量MeCN並用濃HCl酸化。藉由過濾收集所得沈澱，用水(約5 mL)洗滌並於40℃下在真空烘箱中乾燥4小時，以產生白色固體狀標題化合物(51 mg, 86%產率)。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.95 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 3H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H)； LCMS (分析方法F) Rt = 3.97 min；MS (ESIPos) m/z = 523.1 (M+H)
+
。
實例 3
： 2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸
向2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丙基}羰基)胺基]苯甲酸甲基酯(Int.
156A
, 112 mg, 0.22 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中添加溶解於水(0.26 mL)中之氫氧化鋰(16 mg, 0.67 mmol)。將混合物於80℃下快速攪拌大約16小時。將反應混合物冷卻至RT並添加1M HCl (10 mL) (產生pH約 2)並再攪拌10 min。將混合物用EtOAc (3 x 15 mL萃取)，將合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在減壓下濃縮。藉由prep-HPLC純化，從而產生白色固體狀標題化合物(57 mg, 52%產率)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.19 - 1.23 (m, 2H), 1.60 - 1.63 (m, 2H), 1.72 - 1.80 (m, 2H), 2.32 - 2.41 (m, 2H), 2.42 - 2.50 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 7.32 - 7.34 (m, 1H), 7.58 - 7.61 (m, 4H), 7.66 - 7.71 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 9.03 (s, 1H)。 LCMS (方法1): Rt = 1.25 min；MS (ESIPos) m/z = 488 (M+H)
+
。 類似於實例
2
，以下實例係使用相應酯作為起始材料於40℃與80℃之間下加熱反應混合物且使用水中之THF或水中之MeOH作為溶劑混合物來製備。
實例 144 ：
呈非鏡像異構物之8:2混合物形式之2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-5-({[1-(4-甲基環己基)環丙基]羰基}胺基)苯甲酸
向2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-5-({[1-(4-甲基環己基)環丙基]羰基}胺基)苯甲酸乙基酯(呈主要:次要非鏡像異構物之2:1混合物形式；
Int 251A
, 178 mg, 0.38 mmol)中添加2:1 THF/水(3.9 mL)中之LiOH (80 mg, 1.90 mmol)，且將所得溶液加熱至60℃並保持16 h。隨後將反應冷卻至室溫，在減壓下濃縮並分配在EtOAc與2M氫氧化鋰水溶液之間。將有機層用2M氫氧化鋰水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾並在減壓下濃縮。經由製備型HPLC (方法A)純化獲得之殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(呈主要/次要非鏡像異構物之4:1混合物形式；66 mg, 33%產率)。主要及次要非鏡像異構物之立體化學未知。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.15 (m, 1H), 9.72 - 9.60 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 4.91 - 4.84 (m, 1H), 2.47 - 2.45 (m, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.37 (m, 5H), 1.34 - 1.22 (m, 2H), 0.90 (d, J = 7.1 Hz, 5H), 0.75 - 0.69 (m, 2H)。 LCMS (分析方法D): Rt = 5.03 min；MS (ESIpos) m/z = 440.15 (M+H)
+
。
實例 145 ：
呈單一未知非鏡像異構物形式之2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-5-({[1-(4-甲基環己基)環丙基]羰基}胺基)苯甲酸
向2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-5-({[1-(4-甲基環己基)環丙基]羰基}胺基)苯甲酸乙基酯(呈主要:次要非鏡像異構物之2:1混合物形式；
Int 251A
, 178 mg, 0.38 mmol)中添加2:1 THF/水(3.9 mL)中之LiOH (80 mg, 1.90 mmol)，且將所得溶液加熱至60℃並保持16 h。隨後將反應冷卻至室溫，在減壓下濃縮並分配在EtOAc與2M氫氧化鋰水溶液之間。將有機層用2M氫氧化鋰水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾，並在減壓下濃縮。經由製備型HPLC (方法A)純化獲得之殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(呈反應混合物之次要非鏡像異構物形式；4.7 mg, 3%產率)。標題化合物之立體化學未知。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.15 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 12.8, 1.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.93 - 4.81 (m, 1H), 2.49 - 2.46 (m, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 5H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 1.11 - 1.01 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 4H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.72 - 0.68 (m, 2H)。 LCMS (分析方法D): Rt = 5.05 min，MS (ESIpos) m/z = 440.15 (M+H)
+
。 類似於實例
2
，以下實例係使用相應酯作為起始材料於40℃與80℃之間下加熱反應混合物且使用水中之THF或水中之MeOH作為溶劑混合物來製備。
生物分析
在所選生物分析中測試化合物實例一或多次。當測試一次以上時，以平均值或以中值報告數據，其中 • 平均值，亦稱為算術平均值，表示所獲得值之和除以所測試次數，且 • 中值表示一群數值以升序或降序排列時之中間數。若數據組中各值之數目係奇數，則中值係中間值。若數據組中各值之數目係偶數，則中值係兩個中間值之算術平均值。 化合物實例係合成一或多次。在合成一次以上時，來自生物分析之數據表示利用自測試一或多個合成批料獲得之數據組計算之平均值或中值。 在基於細胞之螢光鈣流動分析法中測定本發明之化合物實例抑制緩激肽B1受體的功效。該分析法量測化合物實例抑制表現緩激肽B1受體的細胞系中緩激肽B1受體激動劑誘導細胞內游離Ca
2+
增加的能力。具體而言，由承載鈣指示劑之細胞在不存在或存在不同濃度之化合物實例下預培育，之後用選擇性緩激肽B1受體激動劑肽刺激。用螢光讀板儀FLIPR
TETRA ®
(Molecular Devices)監測細胞內Ca
2+
濃度的變化。
1. 鈣通量分析 利用表現人類緩激肽 B1 受體 (hB1) 之細胞之鈣通量分析 (FLIPR)
在分析緩衝液中，在0.1%牛血清白蛋白(BSA)存在下(hB1 IC
50
)或不存在下(無hB1之IC
50
)，使用緩激肽B1受體拮抗劑之重組細胞進行鈣通量分析(FLIPR)。 表現人類緩激肽B1受體之CHO-K1細胞系係購自Euroscreen(Gosselies，Belgium，參考名稱為hB1-D1)。使細胞在含有10%胎牛血清(Sigma)及400 µg/mL G418 (Sigma)、5 µg/mL嘌呤黴素(Sigma)之營養混合物Ham’s F12 (Sigma)中生長。 值得注意的是，在分析緩衝液中在0.1% BSA存在下(hB1 IC50)或不存在下(不含hB1之IC50)在FLIPR分析中測試化合物實例，以評估由於化合物實例之血清蛋白結合引起之功效轉變。BSA對內皮素受體拮抗劑之功效已闡述於先前技術(Wu-Wong, J.R.等人(1997), JPET 281: 791 - 798)中。該教示可應用類似於FLIPR分析中測試緩激肽B1受體拮抗劑之功效。 對於鈣通量測定，用Versene (Gibco)自培養容器剝離80%匯合之細胞，且以15,000個細胞/孔之密度接種至384孔板(細胞結合表面；Corning，NY；編號3683)中。將細胞接種於50 µL體積之無抗生素之培養基中並於37℃下在具有5% CO
2
之加濕氣氛中培育過夜。次日，用分析緩衝液(2.5 mM丙磺舒(probenicid)、1 mg/mL普流尼克酸(pluronic acid)、135 mM NaCl、5 mM KCl、1.8 mM CaCl、1 mM MgCl2、10 mM HEPES、5.6 mM葡萄糖及0.05%明膠，pH 7.4)中之20 µL 5 µM Fluo-4AM染料(Molecular Probes)更換培養基，該分析緩衝液分別含有或不含0.1% BSA用於將化合物功效單位測定為hB1 IC50或無hB1之IC50。將鈣指示劑負載之細胞在37℃下培育2 hr。隨後移除細胞外染料，且每孔填充45 μL分析緩衝液。使用之前將細胞板保持在黑暗中。以8種濃度一式三份地分析化合物實例。以比最終濃度高100倍之濃度製備於100% DMSO中之連續10倍稀釋物，且隨後1:10稀釋於分析緩衝液中。向每一板之孔中添加5 µL每一稀釋之化合物(產生具有1% DMSO之最終濃度)，且於28℃下培育30 min，之後在FLIPR儀器上添加緩激肽B1受體激動劑。 激動劑板含有於具有1% DMSO之分析緩衝液中的3.5 x EC90之激動劑Lys-(Des-Arg)-緩激肽(Bachem, Brackley)。在FLIPR儀器上向分析板中每孔添加20 μl激動劑，同時連續監測538 nm之Ca2+依賴性螢光。使用20 μM之肽拮抗劑Lys-(Des-Arg-Leu)-緩激肽(Bachem, Brackley)以測定完全抑制作為對照。 峰螢光用於藉由以下方程測定在化合物實例之每一濃度下獲得之對激動劑的反應： 反應% =100*(RFU(化合物) - RFU(對照))/(RFU(DMSO) − RFU(對照)) RFU意指相對螢光單位。 對照意指由20 μM之肽拮抗劑Lys-(Des-Arg-Leu)-緩激肽完全抑制。 將反應值針對化合物濃度之對數繪圖。每個板一式三份地測試化合物實例且將平均值繪示於Excel XLfit中以測定IC50值、最大抑制之百分比及希爾(Hill)斜率。 根據上述方案在分析緩衝液中不存在0.1% BSA下測定如表1中所示之鈣通量分析(FLIPR)中化合物實例之IC
50
值。
利用表現緩激肽 B1 受體 (hB1 IMR-90) 之人類纖維母細胞的鈣通量分析 (FLIPR)
利用IMR-90人類胎兒肺纖維母細胞(美國模式培養物保藏所(American Type Culture Collection)，Rockville, MD；及Coriell Institute, Camden, New Jersey) (其在經人類IL-1β誘導後表現天然人類緩激肽B1受體)實施鈣通量分析。 在包括含有10%胎牛血清、4 mM L-麩醯胺酸及1%非必需胺基酸之杜貝克氏改良鷹氏培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium，DMEM；Sigma)的完全生長培養基中培養纖維母細胞。將細胞維持於37℃下具有含5% CO
2
之加濕氣氛中，且每隔1天以1:3之比率繼代培養。 對於分析，使用TrypLE Express (GIBCO/Invitrogen)收穫IMR-90纖維母細胞並以15000個細胞/孔之密度接種至384孔板(Corning Cellbinding Surface, 目錄號3683)中。次日，將細胞用0.35 ng/mL於10% FBS/MEM中之人類IL-1β處理3h以上調緩激肽B1受體。藉由於37℃、5% CO
2
下在2.5 mM於1% FBS/MEM中之丙磺舒存在下與2.5 µM Fluo-4/AM (Invitrogen)一起培育2 h向經誘發之細胞裝載螢光鈣指示劑。藉由用分析緩衝液(2.5 mM丙磺舒及20 mM HEPES/HBSS中之0.1% BSA而無碳酸氫鹽或酚紅，pH 7.5)洗滌移除細胞外染料。以8個濃度一式三份地分析化合物實例。將化合物實例添加至細胞板中並於28℃下培育30 min後，在FLIPR儀器上添加最終濃度為EC90之緩激肽B1激動劑Lys-(Des-Arg)-緩激肽(Bachem, Brackley)，同時連續監測538 nm之Ca2+依賴性螢光。使用20 μM之肽拮抗劑Lys-(Des-Arg-Leu)-緩激肽(Bachem, Brackley)將完全抑制測定為對照。藉由針對利用重組細胞之FLIPR分析所述之相同方式測定IC50值。 表1： 鈣通量分析(FLIPR)中化合物實例之IC
50
值(空白區指示，尚未測定到適當IC
50
值)
2. 對人類 IMR-90 細胞中緩激肽 B1 激動劑誘發之 IL-6 及 IL-8 分泌的抑制活性
已在人類胎兒肺纖維母細胞IMR-90細胞系中研究化合物實例對細胞介素IL-6及IL-8分泌之效應。此處，細胞介素分泌之誘導係由緩激肽B1激動劑Lys-[Des-Arg9]緩激肽(CAS 71800-36-7, Tocris Bioscience)及Sar-[D-Phe8]-des-Arg9-緩激肽(CAS 126959-88-4, Tocris Bioscience)誘導，其導致緩激肽B1驅動之信號傳導路徑之活化。測試化合物實例對緩激肽B1激動劑誘發之IL-6及IL-8分泌的抑制活性指示化合物在激肽驅動之炎症中之突出抗炎作用模式。 在含有2 mM L-麩醯胺酸、1 g/L葡萄糖、1.5 g/L NaHCO3、1 mM丙酮酸鈉及非必需胺基酸(ATCC, 30-2003™)且補充有10% FBS (Biochrom, S0615)及50 U/mL青黴素、50 µg/mL鏈黴素(PAA, P11-010)之鷹氏最低必需培養基(EMEM)中培養IMR-90細胞。分析係在EMEM中實施，且細胞密度為5×10-4個IMR-90細胞/96孔。將化合物實例連續稀釋於100% DMSO中並以介於3 nM及10 μM範圍內之8個不同濃度評估，且最終DMSO濃度為0.4%。IMR-90細胞已與各別濃度之化合物一起培育30 min。藉由於37℃及5% CO2下將該等細胞用0.1 µM Lys-[Des-Arg9]緩激肽(Tocris，目錄號3225)及0.1 µM Sar-[D-Phe8]-des-Arg9-緩激肽(Tocris，目錄號3230)刺激5小時來誘導IL-6及IL-8之增強之分泌。此外，此外，用Lys-[Des-Arg9]緩激肽及Sar-[D-Phe8]-des-Arg9-緩激肽作為中性對照並用0.1% DMSO作為抑制劑對照處理細胞。使用Human ProInflammatory Panel II (4-Plex) (MSD, K15025B)根據製造商之說明測定上清液中IL-6及IL-8之量。簡言之，將上清液添加至分析板上並在室溫下在以600 rpm劇烈振盪下培育1-2 h。隨後將檢測抗體添加至上清液上，並於室溫下在以600 rpm劇烈振盪下再培育1-2 h。將板用含有0.05% Tween-20 (Bio-Rad, 161-0781)之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS；137 mM NaCl、2.7 mM KC1、6.5 mM Na2HPO4、1.7 mM KH2PO4)洗滌三次，且使用MSD Sector Imager 6000讀板儀檢測電致化學發光。使用CellTiter-Glo發光分析(Promega，G7571)遵照製造商方案量測細胞存活率。簡言之，將CellTiter-Glo試劑用PBS (1:1)稀釋並直接添加至細胞中。在培育及振盪10分鐘後，量測與ATP之存在量成正比之發光信號。 化合物對所分泌細胞介素量之效應計算為100/ (中性對照之量測之細胞介素濃度-抑制劑對照之量測之細胞介素濃度)*(化合物劑量之量測之細胞介素濃度-抑制劑對照之量測之細胞介素濃度)。使用4參數擬合測定IC
50
值。 使用CellTiter-Glo發光分析(Promega，G7571)遵照製造商之方案量測細胞存活率。均相分析程序涉及將單一試劑(CellTiter-Glo試劑)直接添加至補充血清之培養基中培養之細胞中。無需細胞洗滌、移除培養基及多個移液步驟。添加試劑及混合後，系統能夠在10分鐘內在384孔格式中檢測少至15個細胞/孔。均相添加-混合-量測格式導致細胞溶解並產生與ATP存在量成正比之發光信號。ATP之量與培養物中存在之細胞數成正比。CellTiter-Glo分析產生輝光型發光信號，端視所使用之細胞類型及培養基而定，其半衰期通常大於5小時。延長之半衰期不需要使用試劑注射器並為多個板之連續或分批模式處理提供撓性。獨特之均相格式避免了可能由需要多個步驟之其他ATP量測方法引入之錯誤。 每個板一式三份地測試化合物實例且抑制活性測定為中性對照與抑制劑對照之間之關係(以百分比表示)。使用4參數對數模型計算IC
50
值。 表2中列示之化合物實例顯示對刺激之IMR-90細胞之細胞存活率無效應。對Il-6及IL-8分泌之效應示於表2中：
表 2
： 對Il-6及IL-8分泌之效應. (空白區指示，適當IC
50
值＞10 µM或無分泌)
3. 大鼠 CFA 活體內 模型
使用雄性Sprague Dawley大鼠。藉由將25 μL完全弗氏佐劑(Complete Freund’s Adjuvant，CFA)注入一隻後爪之蹠面來誘導機械痛覺過敏。使用壓力施加量測裝置(Ugo Basile, Gemonio, Italy)量測機械痛覺過敏。簡言之，將線性增加之壓力施加至後爪足底側之約50 mm
2
之區域，直至觀察到行為反應(縮爪)或直至壓力達到1000 gf。發生行為反應之壓力記錄為「縮爪臨限值」(PWT)。在每一治療組中及在研究之每一時間點測定每隻大鼠之CFA注射及對側PWT。在二甲亞碸(DMSO)、聚乙二醇(PEG)及2-羥基丙基-β-環糊精(HPCD) (v/v/v = 3:20:77)之媒劑中經口投與化合物實例。在CFA注射前1小時，大鼠接受5 mL/kg體重之化合物實例/kg體重的第一劑量，且在CFA注射後24小時接受第二劑量。在CFA注射前大約2小時、隨後在化合物實例之第二劑量後2小時及4小時(亦即CFA處理後26小時及28小時)實施機械痛覺過敏測試。數據表示為PWT之平均值± S.D.曲線下面積(AUC)(在表3中定義為關於媒劑組之「媒劑後縮爪臨限值之AUC (AUC 0-4小時)」或關於化合物實例之「藥物後縮爪臨限值之AUC (AUC 0-4小時)」)。藉由實施單因子ANOVA、之後杜納氏事後測試(Dunnett’s
post hoc
test)分析數據。對於小於0.05之p值，認為結果係統計上顯著的。 表3： 用化合物實例3治療後之縮爪臨限值
****p＜ 0.001，杜納氏事後測試，不同於媒劑組 表4： 用化合物實例43治療後之縮爪臨限值
****p＜ 0.001，杜納氏事後測試，不同於媒劑組 表5： 用化合物實例71治療後之縮爪臨限值
****p＜ 0.001，杜納氏事後測試，不同於媒劑組
4. 用於急性期子宮內膜異位症之大鼠模型
將雌性Brown Norway大鼠(Charles-River)用化合物實例3 (劑量：1mg/kg、5 mg/kg、15 mg/kg、60 mg/kg)或單獨媒劑(10 % DMSO + 90%磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)) p.o.治療。2h後，所有動物在深度麻醉下在腹膜腔內移植6個子宮片。自經3 µg s.c.雌二醇(E2)預治療2天以保證子宮組織之標準化條件之供體動物獲得組織。將動物用化合物實例3 (劑量：1mg/kg、5 mg/kg、15 mg/kg、60 mg/kg)或單獨媒劑(10 % DMSO + 90%磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)每日一次p.o.治療。4天後，處死動物，且對作為代用品子宮內膜異位症病灶組織之移植物的病灶活性標記(發炎細胞介素及增殖標記)進行分析。該方法模擬接近月經之子宮內膜異位症之早期發炎期。
分析
對於RNA表現分析，切除病灶。在硫氰酸胍中均質化組織後使用RNeasy微型套組(Qiagen)與DNase消化分離RNA。使用SuperScript III First-Strand合成系統(Invitrogen)用隨機六聚體可逆轉錄1微克RNA。使用7900HT即時PCR-系統(Applied Biosystems)實施即時Taqman PCR分析。使用用於使大鼠中之細胞核抗原(PCNA)增殖之預驗證之探針及引子(Rn01514538_g1)。TATA結合蛋白(TBP)用作參考管家基因。使用比較CT方法使用RQ-Manager軟體(Applied Biosystems)來計算相對mRNA含量。 對於離體細胞介素分析，處死動物並將組織(子宮內膜異位症病灶)於-80℃下冷凍。對於細胞介素萃取，使用Precellys 24均質化器以5200rpm在含有蛋白酶抑制劑混合物之300 µl PBS中將組織均質化2x20sec。以13.000U/min (Eppendorf)離心後，使用Bio-Plex Pro™ Rat Cytokine 24-plex (Bio Rad Assay編號171K1001M)或Bio-Plex Pro™ Mouse Cytokine 23-Plex (Bio Rad Assay編號M600009RDPD)根據製造商之方案分析上清液之細胞介素含量。
結果
4天子宮內膜異位症模型中用化合物實例3每日治療大鼠減少了增殖標記之表現及發炎細胞介素之表現(圖1-圖4)。模型反映了對急性發炎之效應及新病灶確立期間之情況。病灶已黏附至腹膜組織。觀察到組織之強烈血管化。
5. 用於晚期子宮內膜異位症之大鼠模型
將雌性Brown Norway大鼠(Charles-River)用化合物實例3 (劑量：5 mg/kg、30 mg/kg、60 mg/kg)或單獨媒劑(10 % DMSO + 90%磷酸鹽緩衝鹽水(PBS))治療。2h後，所有動物在深度麻醉下在腹膜腔內移植6個子宮碎片。自經3 µg s.c.雌二醇預治療2天以保證子宮組織之標準化條件之供體動物獲得組織。將動物用化合物實例3 (劑量：5 mg/kg、30 mg/kg、60 mg/kg)或各別媒劑(10 % DMSO + 90%磷酸鹽緩衝鹽水(PBS))每日一次p.o.治療。15天後，處死動物，且對作為代用品子宮內膜異位症病灶組織之移植物的病灶活性標記(發炎細胞介素)進行分析。此方法模擬對子宮內膜異位症中確立之發炎之長期效應。
分析
對於離體細胞介素分析，處死動物並將組織(子宮內膜異位症病灶)於-80℃下冷凍。對於細胞介素萃取，使用Precellys 24均質化器以5200rpm在含有蛋白酶抑制劑混合物之300 µl PBS中將組織均質化2x20sec。以13.000U/min (Eppendorf)離心後，使用Bio-Plex Pro™ Rat Cytokine 24-plex (Bio Rad Assay編號171K1001M)或Bio-Plex Pro™ Mouse Cytokine 23-Plex (Bio Rad Assay編號M600009RDPD)根據製造商之方案分析上清液之細胞介素含量。
結果
15天子宮內膜異位症模型中用化合物實例3每日治療大鼠減少了病灶中發炎細胞介素之表現(圖5 - 圖6)。此顯示用化合物實例3治療降低了模擬已確立子宮內膜異位症病灶之階段的子宮內膜異位症模型中之發炎病灶活性。因此，應大大減弱介白素對子宮內膜異位症病灶周圍之高度神經支配之腹膜組織的刺激，其觸發疼痛感覺。
6. 用於腹膜炎之小鼠模型
表現人類B1受體、無鼠類B1受體之黑色6 (B6)小鼠係特定產生(B6-hBDKRB1 ＜tm1Arte＞/N)且用於硫代乙醇酸鹽誘發之腹膜炎模型，以測試緩激肽B1受體拮抗作用對腹膜發炎及反映潛在子宮內膜異位症之作用方式的相關白血球輸送的效應。
方法
在i.p.施用1 ml 4%硫代乙醇酸鹽介質(於無水PBS中，成熟＞ 4週)之前1h將動物用化合物實例3 (劑量：30 mg/kg、100 mg/kg)或單獨各別媒劑(10 % DMSO + 90%磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)) p.o.治療。誘導腹膜炎後3小時及24小時，重複用媒劑或化合物實例3治療。腹膜炎誘導後24小時，處死動物並實施腹膜液灌洗。藉由如下過氧化酶活性分析來分析所得灌洗液之過氧化酶活性，其反映腹膜腔中活化嗜中性球之數量： 四甲基聯苯胺(TMB)二鹽酸鹽用作過氧化酶之敏感性色素原受質。 為了將TMB轉化為TMB二鹽酸鹽，向5 mg TMB中添加34 µl 3.7%鹽酸(等莫耳)。 隨後添加1 ml DMSO。以1:100之比率將此原液緩慢添加至乙酸鈉-檸檬酸緩衝液(0.1 mol/l，pH 6)中。向微量滴定板中添加200 µl此TMB溶液、40 µl均質化樣品(含有0.5% HTAB及10 mM MOPS之勻漿緩衝液)及25 µl 1 mM H
2
O
2
以開始反應。 30 min後用45 µl 1 N H
2
SO
4
停止反應並徹底攪拌。 於25℃下針對未添加樣品勻漿之所有溶液之混合物在ELISA讀板儀中於450 nm下監測光學密度(OD)之變化。絕對消光數用於表示過氧化酶活性。
結果
化合物實例3顯著減少對腹膜炎模型中進入發炎組織中之嗜中性球流入量具有特異性的信號(圖7)。此結果顯示於表現人類B1受體、無鼠類B1受體之特異性產生之小鼠中。
7. 用於糖尿病性神經病變 ( 糖尿病神經病性疼痛、糖尿病誘發之神經退化 ) 之大鼠 STZ 模型
鏈佐黴素(streptozotocin，STZ)糖尿病大鼠係最廣泛研究之糖尿病性神經病變動物模型。動物快速發生觸摸痛及痛覺過敏。皮膚生檢中降低之神經傳導速度以及表皮內神經纖維(IENF)之損失亦已在STZ大鼠中得到證實。 使用雄性Sprague-Dawley大鼠(約200 g)。藉由靜脈內注射鏈佐黴素(55 mg/kg；第0天)使其得糖尿病。4天後(第4天)，藉由自尾靜脈獲得血樣並藉由使用葡萄糖監測器量測葡萄糖濃度，在STZ注射之大鼠中確認糖尿病。僅STZ治療之血漿葡萄糖 ＞ 260 mg/dl的大鼠被認為「糖尿病」。自第4天至第40天以每日基記錄大鼠之體重。 將72隻動物隨機分配至不同組(每組12隻大鼠)。
藥物治療
在PBS中之10 % DMSO (v/v)中製備化合物實例3。以3 mg/ml、15 mg/ml及60 mg/ml之濃度製備化合物，將其以5 ml/kg之劑量體積經口(p.o.)施加。自第4天直至第40天以每日基(每天兩次：早上及下午)實施治療。在實施行為量測之當天，在評價之前60 min給予化合物或媒劑。在實施電生理量測之當天，在評價後實施治療。 對於關於止痛之陽性對照，將嗎啡溶解於0.9%NaCl中，並在測試前45 min以3 mg/kg之劑量皮下(s.c.)投與。
實驗計劃 ：
- 第0天：所有組皆藉由注射STZ誘導糖尿病，但注射STZ媒劑之對照組除外 - 第4天：對所有組進行糖血症監測及對所有組開始治療，但嗎啡組除外。在第4天，大鼠僅接受晚上治療。 - 第10天：對所有組進行冷及溫觸摸痛測試。評估前60 min給予治療。在當天，縮短早上與晚上治療之間之時間。 - 第21天：對所有組進行機械痛覺過敏測試。在評價前60 min給予化合物或媒劑。在當天，縮短早上與晚上治療之間之時間。 - 第22天：終止嗎啡組中之大鼠。 - 第25-26天：量測感覺神經傳導速度(SNCV)。在當天，大鼠僅接受晚上治療。 - 第39-40天：量測感覺神經傳導速度(SNCV)。在當天，大鼠僅接受晚上治療。 - 第41天：所有大鼠之皮膚生檢(每組7隻大鼠之皮膚生檢的組織學處理及免疫染色耗時約4週)。
第 10 天之冷板測試
將動物放置於冷平臺(0℃至1℃)之玻璃圓筒中。記錄第一反應(爪敏捷移動，小跳躍)之前之潛伏期，最大時間為30 s。結果可見於表6中。
第 10 天之溫板測試
將動物放置於調整至42℃之熱板上之玻璃圓筒中。記錄第一反應之潛伏期(爪子抬起或舔，跳躍或突跳以逃避熱)。結果可見於圖8及表6中。 化合物實例、特定而言化合物實例3在神經病性疼痛之所有終點(溫/冷/機械)中顯示顯著效應。
爪壓力測試
使用爪壓力測試以評價動物因應有害機械刺激之痛覺過敏。使用Randall-Selitto爪壓力裝置(Bioseb, France)對傷害感受性屈曲反射進行量化，該裝置對大鼠後爪之背部施加線性增加之機械力。機械傷害感受性臨界值定義為大鼠縮回其爪子之力(以克表示)。截止壓力設定為250 g。結果可見於表6中。
電生理量測 (SNCV)
使用關鍵點肌電圖(EMG) (Medtronic, France)實施SNCV之電生理記錄。藉由腹膜內注射60 mg/kg氯胺酮氯水合物及4 mg/kg甲苯噻嗪麻醉大鼠。在尾部記錄SNCV。如下放置電極：將記錄針電極插入尾基部附近，並將刺激針電極放置在朝向尾部之末端距記錄電極約50 mm。將接地針電極插入記錄電極與刺激電極之間。用一系列20個脈衝(持續0.2 ms)以12.8 mA之強度刺激尾側神經。速度表示為m/s。
表 6
：在用化合物實例3治療後第10天及第21天之STZ模型中之結果概述
8. 大鼠中坐骨神經之慢性收縮損傷 (CCI) ( 用於神經病性疼痛之模型 )
本研究之目的係評估在由大鼠中坐骨神經之慢性收縮損傷(CCI)誘發之神經病性疼痛模型中化合物實例的治療效應。 研究之原理係基於用於研究大鼠之疼痛之慢性收縮損傷模型(Dias QM等人An improved experimental model for peripheral neuropathy in rats, Braz J Med Bioi Res 2013；46:253-256；Bennett GJ及Xie YK, A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988；33:87-107；Farghaly HS等人，The effects of dexmedetomidine alone and in combination with tramadol or amitriptyline in a neuropathic pain model, Pain Physician, 2014；17(2):187-195；及Deseure K及Hans GH, Chronic Constriction Injury of the Rat's Infraorbital Nerve (IoN-CCI) to Study Trigeminal Neuropathic Pain, J Vis Exp. 2015；(103). doi: 10.3791/53167)。 藉由在共同坐骨神經周圍鬆弛地放置緊縮之結紮物而在成年大鼠中產生外周單神經病變。該等大鼠之手術後行為指示產生疼痛過敏、觸摸痛及可能之自發性疼痛(或感覺遲鈍)。手術後第二天可見對有害輻射之疼痛過敏反應且持續2個月以上。亦存在對化學成因疼痛之痛覺過敏反應。觸摸痛之存在係從由靜置在無害之冷金屬地板上或由無害機械刺激引起之侵害防禦(nocifensive)反應、以及由大鼠將後爪保持在守衛位置之持久性所推斷出來。利用此動物模型之實驗可提高對人類之神經病性疼痛病症之神經機制的理解(Bennett GJ及Xie YK, A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988; 33:87-107)。
藥物治療
將各別化合物實例稱重至小瓶中，向小瓶中添加少量媒劑(DMSO/水(5/95) (v/v))直至覆蓋物質。緩慢攪拌懸浮液，直至看不到更大之粉末聚集物，隨後在連續攪拌下逐步添加其餘媒劑，直至在5 ml/kg體重之劑量體積中達到各別最終劑量值。在連續攪拌下形成均相懸浮液。每週新鮮製備懸浮液。根據下表將欲測試之化合物實例、作為陰性對照之媒劑及作為陽性對照之普瑞巴林、度洛西汀及/或加巴噴丁之劑量施加至未受損傷的雄性大鼠- Sprague Dawley。
表 7
： 投藥方案
表 8
：治療方案
神經病性疼痛誘導
藉由氯胺酮鈉35 mg/kg腹膜內(i.p.或IP)及甲苯噻嗪HCI 8 mg/kg IP之組合麻醉動物。在麻醉下，將大鼠置於俯臥位，且將左坐骨神經暴露於股關節以上之位置。在坐骨神經上施加3個具有腸線4-0縫合材料之鬆散結。隨後藉由夾子閉合皮膚。
納入 / 排除準則
在將動物放置於其實驗組之前，在手術後第13天實施動物之選擇。在馮弗萊測試之後手術腿之疼痛臨限值 ≤ 15 g且因應冷刺激之縮回時間＜ 基線的動物包括在研究中。
臨床觀察
在投與後60分鐘期間連續觀察動物之毒性/不良症狀，並在治療後2小時期間特別關注。此後，每日一次觀察動物直至研究終止。
體重
在研究第-1天量測體重以獲得基線值且隨後在研究第7天、第14天及第21天再次量測。
疼痛反應評估
機械觸摸痛評估(馮弗萊測試)： 使用馮弗萊裝置(Touch Test®)評價對觸覺刺激之觸摸痛反應。將大鼠放置於外殼中並位於金屬網表面上，但容許自由移動。將大鼠之小屋用紅色賽璐珞(cellophane)覆蓋以減少環境干擾。在探索行為停止後開始測試。馮弗萊單絲之組提供了實際力之近似對數尺度及感知強度之線性尺度。 操作原理：當給定長度及直徑之纖維之尖端以直角按壓在皮膚上時，只要研究人員繼續推進探針，施加之力即增加，直至纖維彎曲。在纖維彎曲後，探針繼續推進，使纖維彎曲得更多，但未施加額外之力。
表 9
：大小與施加力之組合
齧齒類動物當爪被意外地觸碰時，展現縮爪反射。在大鼠足之蹠面上使用Touch Test™感覺評估器。動物將藉由拉回其爪來指示感覺。將抬起縮回反射所需之最小力視為/指定為參考值。為了實現縮爪，所施加之壓力有時高於60 g，通常需要研究人員向馮弗萊施加足夠壓力來實際上使首次用於實驗之動物之爪抬起。誘導縮回所需之力減少指示觸摸痛，此乃因在正常情況下所施加之力係非疼痛刺激。在研究第-1天、第13天、在研究第14天、第18天及第23天(TI/媒劑AM投用後2小時或嗎啡投用後45 min)實施馮弗萊測試。
冷板評估
將動物置於冷板裝置(2±1℃)上，並記錄觀察到第一反應之時間。在研究第-1天量測冷板以獲得基線值，且隨後在研究第14天、第18天及第23天(TI/媒劑AM投用後2小時或嗎啡投用後45 min)再次量測冷板。
使用熱刺激之痛覺過敏之量測 (Hargreaves 方法 )
使用足底測試37370裝置(UGO BASILE)測試熱痛覺過敏。將每一大鼠放置於玻璃地板上之塑膠盒(W100 × L200 × H145 mm)內。地板下之光束瞄準右側(手術)後爪之蹠面。一旦觸發光束，此將啟動計時器。表面上溫度升高導致動物移動其足。此會停止計時器。以秒為單位記錄移動足之潛伏期。調節光之強度，正常爪之潛伏期為大約12秒且截止潛伏期為30秒。每一動物之縮回潛伏期定義為熱疼痛臨限值。在研究第-1天量測熱痛覺過敏以獲得基線值，且隨後在研究第15天、第19天及第24天(TI/媒劑AM投用後2小時或嗎啡投用後45 min)再次量測熱痛覺過敏。
數據編譯
評估主要係基於機械觸摸痛、冷板量測及使用熱刺激之痛覺過敏量測之平均值± SEM。使用適當統計測試比較每一治療組與相同媒劑組。
統計分析
數值結果係以平均值及平均值之標準偏差或標準誤差給出。結果經受t測試或ANOVA分析，之後只要適當，使用GraphPad Prism 5軟體或其更新的版本在各組之間進行比對分析。
9. 在採用機械及熱刺激之神經病性疼痛之 SNL 模型中的止痛效應。
神經病性疼痛係可作為糖尿病、疱疹或神經損傷之併發症發生之嚴重的慢性疼痛病況。神經病性疼痛之症狀包括自發發生之疼痛及因應觸碰發生之疼痛。事實上，對於一些患者而言，即使輕微之觸碰亦可為疼痛的事件。此種疼痛(輕微觸碰或刷牙後之異常疼痛)被稱為機械觸摸痛。 本項目之目標係在神經病性疼痛之脊神經結紮(SNL)模型中測試化合物實例用於治療慢性神經病性疼痛，例如下背疼痛。選擇SNL模型係由於其被廣泛接受為神經病性疼痛之可靠及可複現之模型(Kim SH及Chung JM (1992) An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 50:355-63)。手術後，動物在一隻後爪中形成類似於人類病況之疼痛狀態。測試了實驗治療對此種疼痛狀態之效應。 藉由L5及L6脊神經之緊密結紮來誘導神經病性疼痛。使用VF單絲評價機械性觸摸痛且使用冷板評價熱傷害感受。在第0天(SNL手術後17 ± 3天)，在投用檢品之前評價機械性觸摸痛及熱傷害感受。在第0天、第4天及第9天，在投用後大約2小時評價機械性觸摸痛及熱傷害感受。
藥物治療
將化合物稱重至小瓶中，添加少量媒劑(DMSO/水(5/95) (v/v)) (直至覆蓋物質)。緩慢攪拌懸浮液，直至看不到更大之粉末聚集物，隨後在連續攪拌下逐步添加其餘媒劑，直至達到5 ml/kg體重之最終劑量體積。在連續攪拌下形成均相懸浮液。每週新鮮製備懸浮液。根據下表將欲測試之化合物實例、作為陰性對照之媒劑及作為陽性對照之普瑞巴林、度洛西汀及/或加巴噴丁之劑量施加至未受損傷的雄性大鼠- Sprague Dawley。 表10：
機械性觸摸痛 — 大鼠 ( 馮弗萊測試； VF
) 損傷前、在第0天投用前、在第0天及第4天及第9天投用後 根據上-下方法使用8根具有變化勁度(0.4 g、0.6 g、1.0 g、2.0 g、4.0 g、6.0 g、8.0 g及15 g)之Semmes-Weinstein細絲(Stoelting©；Wood Dale, IL, USA)量測機械觸摸痛(Chaplan, S. R.、F. W. Bach、J. W. Pogre、J. M. Chung及T. L. Yaksh. 「Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw.」 J. Neurosci. Meth. 53.1 (1994): 56-63)。將動物置於金屬網表面上之個別丙烯酸樹脂室中，並在測試前使其適應其環境最少15分鐘。每根細絲以足以使得抵靠爪稍微屈曲之力垂直於蹠面提供並保持大約6秒，或直至注意到陽性反應(爪急劇縮回)。用2.0 g細絲起始測試。在無縮爪反應下，提供下一更強之刺激。倘若縮爪，則使用下一較弱之刺激。重複此過程，直至獲得4個反應之初始變化後的反應(對陽性反應無反應或對無反應具有陽性反應)。若動物在到達最強細絲後無反應或若動物在到達最弱細絲後有反應，則在該時間點停止測試。使用下式計算50%反應臨限值： 50%反應臨限值(g) = (10(Xf+kδ))/10,000 Xf = 所用最終馮弗萊細絲之值(以log為單位) k = 陽性/陰性反應之型式之表值(Chaplan等人1994，附錄1，第62頁) δ = 刺激之間之平均差異(以log為單位) 在每一時間點測試每一治療組之每一爪之平均值及平均值之標準誤差(SEM)。
熱傷害感受 ( 冷板； CP)
損傷前、在第0天投用前及在第0天、第4天及第9天投用後 使用冷板裝置(CP, IITC Life Science；Woodland Hills, CA)量測冷板潛伏期。在測試前使動物適應測試室最少15分鐘。將冷板之表面冷卻至4˚C ± 1˚C之溫度。將動物個別地放置在透明丙烯酸樹脂外殼中之冷板上並啟動計時器。在首先觀察到之侵害防禦行為(舔後爪、後爪輕彈、發聲或跳躍)時記錄冷板潛伏期值。在每一時間點每個動物獲取一個讀數，並使用30秒之最大截止潛伏期來防止對動物造成損傷。在每一時間點測試每一治療組之平均值及平均值之標準誤差(SEM)。
10. 活體內佐劑誘發之關節炎 (AIA) 模型
AIA模型之特徵在於快速發作及進展為多關節發炎。注射CFA後，關節炎之體徵通常在第10天與第14天之間發生。通常，該疾病係嚴重的並導致永久性關節畸形，包括關節僵直。關節腫脹、淋巴球浸潤及軟骨降解係與人類自體免疫關節炎之共用特徵。 為測定化合物實例之抗發炎活性，在關節炎模型中檢查其活體內效能。出於此目的，在第0天向雄性Lewis大鼠(約100 g至125 g，Charles River Laboratories, Germany)之尾基部經皮下各自投與100 µl溶解於不完全弗氏佐劑[Difco Lab，目錄號263910])中之完全弗氏佐劑(CFA)溶液(結核分枝桿菌H37Ra [Difo Lab，目錄號231141]。每一組中存在n= 8隻大鼠。健康對照組及僅經媒劑治療之疾病對照組二者皆包括於研究中。給予每一對照組僅經化合物實例之媒劑(5% DMSO/95% PBS)經口(p.o.或PO)治療。藉由每日經口投與以預防性方式執行經不同劑量之溶解於媒劑中之化合物實例之治療，亦即自第0天開始且繼續至第20天(即研究結束)。在第0天，根據疾病活動性評分(基於積分系統之關節炎嚴重程度之等級)確定動物之起始條件。在此處，根據關節發炎之程度針對紅斑之存在(包括關節腫脹)授予兩個後爪0至4之積分(0 = 無；1 = 輕度；2 = 中度；3 = 顯著；4 = 重度)且總計為單一值。在實驗期間，自第8天開始，當動物首次展現關節炎之體徵時直至研究結束(第20天)，每日測定疾病活動性評分並藉此測定化合物實例之治療效應。另外，藉由使用自動化測徑器(Bayer AG, Germany)量測後爪徑向×橫向之踝[以mm
2
表示]來檢測關節腫脹之程度。在此之後，使用自動化握力測試儀(IITC Life Science Inc., USA)評估作為疼痛過敏之量度之握力。 利用單因子Anova (ANOVA；方差分析)及經由多參考分析(杜納氏測試)與對照組之比較進行所有參數之獲得結果之統計分析。
結果
測試化合物實例3在佐劑誘發之關節炎(AIA)模型中顯示明確之劑量依賴性。藉由用每日一次60 mg/kg化合物實例3可顯著抑制大鼠AIA之嚴重程度。在圖14中藉由疾病活動性評分(14A)及關節腫脹程度(14B)之降低顯示化合物實例3之此抗發炎效應。在此之後，藉由化合物實例3觀察對痛覺過敏之抑制性效應，如圖15中握力增加所示。
11. 等體積膀胱收縮模型 ( 大鼠 )
本研究之目的係測試化合物實例對膀胱功能、特定而言對收縮頻率/收縮間隔及收縮幅度/收縮幅值的效能。 用於實施等體積膀胱量測之實驗設定適用於先前闡述之方案(Yoshiyama M, de Groat WC. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 280: R1414-R1419, 2001)。 已藉由與首次用於實驗之未經處理之大鼠膀胱相比，實施等體積膀胱收縮模型後自大鼠移出之膀胱中之基因表現分析驗證與BDKRB2相比BDKRB1之強存在及靶誘導。免疫組織化學確認收縮後大鼠膀胱內亦存在BDKRB1。 簡言之，在實驗室大鼠之正常條件下以12:12-h光:暗週期圈養雌性Sprague Daley大鼠(約200 g)。對胺基甲酸酯麻醉(1.2 g/kg i.p.)之大鼠實施實驗。對於化合物實例之i.v.投與，將PE-50導管插入靜脈中。將經尿道膀胱導管(PE-50)連接至三通龍頭，其之一側連接至壓力轉換器且另一側連接至輸注泵(B. Braun)。壓力轉換器經由放大器(二者皆來自ADIstruments)連接至數據采集軟體程式(LabChart, ADInstruments)及電腦，以記錄與結紮尿道出口之等體積之膀胱壓力。經由膀胱導管及輸注泵藉由增量體積之生理鹽水(3 ml/h)填充膀胱直至發生自發膀胱收縮。對於等體積記錄，將輸尿管系在遠端並切開，並結紮尿道出口。在經由導管在靜脈中以不同劑量投與化合物實例或單獨媒劑(PEG400/水(50/50(v/v)))之前，記錄等體積膀胱收縮之至少5個週期。化合物投與後約2分鐘，記錄接下來之9個收縮週期。藉由使用GraphPad Prism 7程式比較化合物投與之前及之後之平均值，計算記錄之膀胱壓力及膀胱收縮之收縮幅值及收縮間間隔的變化。
結果
在等體積膀胱收縮(IBC)模型中，與媒劑相比，所測試化合物實例3 (1mg/kg及15mg/kg)之單一治療胃管灌食顯示對延長收縮間間隔(ICI)之顯著效能(圖5)，而膀胱收縮之最大壓力保持不變(圖6)。數據顯示為每組8至11隻大鼠之平均值+/- SEM。單側Mann-Whitney U測試，與媒劑組相比，* p ＜0.05。
12. 環磷醯胺誘發之膀胱過度活動症及膀胱炎 ( 大鼠 )
本研究之目的係測試化合物實例對環磷醯胺治療之大鼠之膀胱過度活動症以及間質性膀胱炎及膀胱疼痛症候群的效能。 使實驗設定適用於先前闡述之方案(Lecci A等人，
Br J Pharmacol
130: 331-38, 2000)。 已藉由與首次用於實驗之未經處理之大鼠膀胱相比，環磷醯胺(100mg/kg及150mg/kg i.p.)誘導後自大鼠移出之膀胱中之基因表現分析驗證與BDKRB2相比BDKRB1之強存在及靶誘導。免疫組織化學確認模型誘導後大鼠膀胱內亦存在BDKRB1。BDKRB1激動劑(des-Arg9-緩激肽)在自先前環磷醯胺(150mg/kg i.p.)治療之大鼠製備之分離膀胱條帶中誘導強的劑量依賴性收縮，且確認BDKRB1在此模型中之功能。 簡言之，在實驗室大鼠之正常條件下以12:12-h光:暗週期圈養雌性Sprague Daley大鼠(約200 g)。大鼠已稱重，將所測試化合物實例溶解於相關媒劑(例如DMSO/水) (5/95) (v/v)中，且在藉由i.p.注射施加環磷醯胺(150mg/kg)之前1小時，藉由經口胃管灌食以不同濃度投與。環磷醯胺投與後再1.5小時，將每一大鼠轉移至代謝籠並在接下來之15小時內記錄排泄頻率。經由連接至代謝籠之塑膠管收集尿之總量(ml)。將尿收集管連接至重量敏感感測器及經由放大器(ADIstruments)連接至數據采集軟體程式(LabChart, ADInstruments)及電腦之壓力轉換器。記錄每小時之排尿，且利用GraphPad Prism 7程式計算每一動物在排尿平臺期(轉移至代謝籠後4至10小時)期間之曲線下面積(AUC)。在實驗結束時，將大鼠稱重並在異氟醚麻醉下殺死，且移出膀胱並稱重。將膀胱之濕重量正規化至每一大鼠之100g體重且使用GraphPad Prism 7程式實施分析。
結果
與媒劑(DMSO/PBS)相比，所測試化合物實例3 (15mg/kg及60mg/kg)之預防性單一胃管灌食顯示減少每小時之排尿次數之效能(圖9)，且兩個測試劑量皆顯著減少排尿之平臺期(轉移至代謝籠後4-10小時)期間之計算之AUC (圖10)。與媒劑治療相比，化合物實例3 (60mg/kg)顯著降低了正規化至100g大鼠體重之膀胱重量(圖11)。數據顯示為每組14至15隻大鼠之平均值+/- SEM。單側t測試，與媒劑組相比，* p ＜0.05。
13. 器官浴槽系統中之分離之膀胱條帶 ( 大鼠 )
本研究之目的係測試化合物對預防及治療性減弱BDKRB1激動劑誘發之膀胱條帶收縮的效能。 藉由向4984.65ml水中添加NaCl (34.5g)、NaHCO
3
(10.5g)、葡萄糖(9.9g)、MgSO
4
(1.5g)及KH
2
PO
4
(0.8g)、攪拌及添加8.5ml於水中之10% KCL (m/v)及6.85ml於水中之20% CaCl
2
(m/v)來新鮮製備5 l Krebs-Ringer-溶液。在實驗開始前，將溶液在器官浴槽系統(DMT, DMT750TOBS)中預加熱至37°C。 在移除用於比較之首次用於實驗之大鼠(Sprague Dawley，雌性，Charles River Sulzfeld)及環磷醯胺(150mg/kg，i.p.，sigma aldrich)預治療之大鼠(Sprague Dawley，雌性，Charles River Sulzfeld)的膀胱後，自膀胱切割膀胱條帶(大約2 × 8mm)並在1-5g靜息張力下安裝於玻璃器官浴槽中，同時向浴槽連續鼓泡卡波金(carbogen)氣體(95% O
2
及5% CO
2
)並於37℃下恒溫。使用等長張力轉換器(DMT)量測膀胱條帶之收縮反應並使用數據采集系統(PowerLab及LabChart 8軟體，ADInstruments)進行記錄。 平衡2小時後，用50mM KCl處理組織以檢查存活率。 在實驗之前或實驗結束時，將1 μM卡巴膽鹼(carbachol)添加至器官浴槽中以引發最大收縮反應，且在培育5分鐘後將其洗掉。 a) 預防性實驗設定：在例如30 min之靜息時段後，將單一濃度(例如0.5 μM)之des-Arg
9
-緩激肽(一種BDKRB1激動劑，Sigma Aldrich)添加至器官浴槽中，培育例如20分鐘，且量測收縮性並設定為100%。在洗掉BDKRB1激動劑及另外例如60分鐘之靜息時段後，將不同濃度之欲測試之化合物實例(在新鮮膀胱條帶上測試每一濃度之化合物實例，每個膀胱條帶不重複量測)添加至器官浴槽中並培育例如15分鐘。添加Des-Arg9-緩激肽(例如0.5 µM)，培育例如20分鐘並洗掉。量測化合物對由des-Arg
9
-緩激肽誘發之膀胱條帶之收縮反應之抑制的效應且表示為「des-Arg9-緩激肽誘發之收縮平臺期之抑制%」。計算化合物之IC
50
值。藉由GraphPad Prism 7程式實施數據分析及劑量-反應曲線之生成。 b) 治療性實驗設定：在例如30 min之靜息時段後，將單一濃度(例如0.5 μM)之des-Arg
9
-緩激肽(一種BDKRB1激動劑，Sigma Aldrich)添加至器官浴槽中，培育例如20分鐘，且量測收縮性並設定為100%。在洗掉BDKRB1激動劑及例如60 min之額外靜息時段後，向器官浴槽中添加BDKRB1激動劑(例如0.5 µM)，培育例如20 min，並向器官浴槽中以治療方式條件低濃度之各別化合物實例並培育例如15分鐘。測試不同的增加劑量之化合物實例(例如每20分鐘添加更高之劑量，培育例如15分鐘；以低劑量開始)對由des-Arg9-緩激肽誘發之膀胱條帶之收縮反應的抑制之效應，其經量測並表示為「des-Arg
9
-緩激肽誘發之收縮平臺期之抑制%」。使用相同之膀胱條帶、但增加濃度之各別化合物實例重複該程序。計算IC
50
值。藉由GraphPad Prism 7程式實施數據分析及劑量-反應曲線之生成。
14. 飲食誘發之肥胖大鼠模型 (2 型糖尿病模型 )
飲食誘發之肥胖大鼠模型係用以評估靶向胰島素敏感性之化合物的相關模型。另外，可評估葡萄糖-、脂肪-、肌肉-及肝依賴性代謝變化。將8週齡之雄性Sprague-Dawley大鼠以小組圈養在通風且富集之圈養籠中。馴化期後，將大鼠隨機分成組(各自n = 10-12)。在整個實驗期間，一個組接受正常對照食物(例如Research Diets, Inc., Research Diet參考編號D12489B)。其他組在馴化時段期間接受正常對照食物飲食，且隨後接受高脂肪/高蔗糖飲食(例如Research Diets, Inc., Research Diet參考編號D12266B)直至實驗結束。 進食高脂肪/高蔗糖飲食8週後，將大鼠禁食6小時並放血。量測空腹血糖(mg/dL)及血漿胰島素(µU/mL)以計算胰島素抗性(IR)之穩態模型評價(HOMA) HOMA-IR指數([mM × µU/mL]/22.5)。 量測體重並根據大鼠之體重及HOMA-IR指數將其隨機化至治療組。在高脂肪/高蔗糖組中開始溶解於適宜媒劑(例如DMSO/ 水) (5/95) (v/v))中之5ml/kg體重之化合物實例的每日一次p.o.治療。選擇吡格列酮作為陽性對照。如下繼續組中之治療達例如30天： 組1：正常食物，無治療 組2：高脂肪/高蔗糖飲食，化合物實例媒劑 組3：高脂肪/高蔗糖飲食，化合物實例，例如15mg/kg 組4：高脂肪/高蔗糖飲食，較高劑量之化合物實例，例如60mg/kg 組5：高脂肪/高蔗糖飲食，0.5%甲基纖維素媒劑 組6：高脂肪/高蔗糖飲食，吡格列酮10mg/kg 在治療之第14天及第26天，對大鼠稱重並禁食6小時並放血以量測空腹血糖及血漿胰島素、血漿三酸甘油酯、游離脂肪酸及總膽固醇。自血糖及血漿胰島素值計算HOMA-IR指數。另外，在治療第26天，量測糖化血紅素(HbA1C)及瘦素，且使大鼠經歷利用經腹膜內注射之胰島素(例如0.5U/kg、0.5mL/kg體重)的胰島素耐量測試。在胰島素注射後0分鐘至120分鐘之不同時間點量測血糖。 恢復後，在治療之第28天，對大鼠稱重並禁食6小時並放血以量測空腹血糖及血漿胰島素。大鼠經歷利用經口投與之葡萄糖(2.5g/kg)的口服葡萄糖耐量測試。在葡萄糖負荷後0分鐘至150分鐘之不同時間點量測血糖。亦量測血漿胰島素含量。 在治療之第30天，處死大鼠；抽出血漿用於化合物實例之藥物動力學評估。對脂肪、肌肉、胰臟及肝進行解剖及處理以容許基因表現分析及組織學評估。對肝樣本進行組織學處理，例如蘇木素-伊紅染色、天狼猩紅染色以評估脂肪及脂質沈積、發炎細胞浸潤、纖維變性變化程度、肝細胞氣球樣變、細胞凋亡及壞死。
15. 高葡萄糖進食 ( 大鼠 ) (2 型糖尿病模型 )
本研究之目的係測試化合物實例對減弱大鼠中2型糖尿病及胰島素抗性模型中之胰島素抗性及相關併發症的效能。 高葡萄糖進食大鼠模型係用以評估靶向胰島素抗性及2型糖尿病及相關併發症之化合物的相關模型。另外，可評估葡萄糖-、體重-、脂肪及脂質-、肌肉-及肝依賴性代謝變化。使用年輕之雄性Sprague-Dawley或Wistar大鼠。在溫度及濕度控制之條件下在12小時之光-暗週期中將大鼠以小組圈養在通風之圈養籠中。馴化期(隨意進食正常食物及自來水)後，將大鼠隨機化成各組(例如各自n=10-15)並容許隨意自由獲得正常食物飲食及自來水(對照大鼠)或正常食物飲食及10%於飲用水中之D-葡萄糖(葡萄糖大鼠)達高達10-15週之時段。在模型誘導期結束時(進食正常食物 + 自來水或正常食物 + 10%於飲用水中之D-葡萄糖8-14週後)，將所有大鼠禁食例如6小時並放血。量測空腹血糖及血漿胰島素以計算胰島素抗性(IR)之穩態模型評價(HOMA) HOMA-IR指數([mM × µU/mL]/22.5)。量測體重並根據大鼠之體重及HOMA-IR指數將其隨機化至治療組。 在模型誘導期結束時開始例如溶解於適宜媒劑(例如DMSO/ 水) (5/95) (v/v))中之5ml/kg體重之化合物實例或單獨媒劑的每日一次p.o.治療，且繼續直至實驗結束，(例如繼續組中之治療達例如6-1週，同時繼續進食方案)，如下： 組1：自來水 + 正常食物、媒劑 組2：自來水 + 正常食物、化合物實例，第劑量(例如15mg/kg) 組3：自來水 + 正常食物、化合物實例，高劑量(例如60mg/kg) 組4：10%於水中之D-葡萄糖+ 正常食物、媒劑 組5：10%於水中之D-葡萄糖+ 正常食物、化合物實例，低劑量(例如15mg/kg) 組6：10%於水中之D-葡萄糖+ 正常食物、化合物實例，高劑量(例如60mg/kg) 以每日基量測體重。 在治療期期間及在實驗結束時至少一次稱重大鼠且禁食6小時並放血以量測空腹血糖及血漿胰島素。自血糖及血漿胰島素值計算HOMA-IR指數。另外，量測瘦素、血漿三酸甘油酯、游離脂肪酸及總膽固醇，且在實驗結束之前幾天，使大鼠經歷利用經腹膜內注射之胰島素(例如0.5U/kg、0.5mL/kg體重)的胰島素耐量測試。在胰島素注射後0分鐘至120分鐘之不同時間點量測血糖。 恢復後，例如在實驗結束時，對大鼠稱重並禁食6小時並放血以量測空腹血糖及血漿胰島素。大鼠經歷利用經口投與之葡萄糖(例如2.5g/kg)的口服葡萄糖耐量測試。在葡萄糖負荷後0分鐘至150分鐘之不同時間點量測血糖。量測血漿胰島素含量。 在實驗之最後一天，處死大鼠；抽出血漿用於化合物實例之藥物動力學評估。收集諸如脂肪、肌肉、胰臟及肝等組織，稱重並儲存於-80℃下。處理組織樣品以容許基因表現分析及組織學評估。評估各別參數之所有數據並利用例如GraphPad Prism 7程式進行計算。