JP2023055771A - タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤及びそれらの使用方法 - Google Patents

タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤及びそれらの使用方法 Download PDF

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Abstract

【課題】タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、非受容体2型タンパク質チロシンホスファターゼ(PTPN2)及び/または非受容体1型タンパク質チロシンホスファターゼ(PTPN1)の阻害、ならびにPTPN1またはPTPN2阻害剤による治療に有利に応答する関連する疾患、障害、及び疾病、例えば、がんまたは代謝性疾患の治療に有用な化合物、組成物、及び方法を提供する。【解決手段】式(1)で表される化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、立体異性体、または同位体濃縮バリアントを提供する。TIFF2023055771000437.tif28128【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2018年6月21日出願の米国仮出願第62/688,226号の優先権を主張し、該出願はその全体が参照により本明細書に援用される。
背景
チェックポイント遮断薬(例えば、PD-1/PD-L1及びCTLA-4遮断抗体)を始めとする、免疫回避機構を標的とするがん免疫療法レジメンは様々ながんの治療に有効であり、従来の治療法に耐性のある集団における転帰を劇的に改善することが明らかになっている。しかしながら、臨床応答が不完全であること及び内在性または後天性の耐性が発生することにより、チェックポイント遮断薬の恩恵を受けられる可能性のある患者集団は引き続き制限されることとなる。
T細胞タンパク質チロシンホスファターゼ(TC-PTP)としても知られる非受容体2型タンパク質チロシンホスファターゼ(PTPN2)は、チロシン基質からリン酸基を除去することによって複数の細胞調節プロセスを制御するクラス1サブファミリーのリン酸化チロシン特異的ホスファターゼの細胞内メンバーである。PTPN2は遍在的に発現するが、発現は造血細胞及び胎盤細胞で最も高くなる(Mosinger, B. Jr. et al., Proc Natl Acad Sci USA 89:499-503;1992(非特許文献1))。ヒトにおいては、PTPN2の発現は、2種のスプライスバリアント、すなわち、スプライスジャンクションの上流のC末端に核局在化シグナルを含む45kDaの形態、及びC末端ER保持モチーフを有する48kDaの標準的な形態の存在によって転写後に制御される(Tillmann U. et al., Mol Cell Biol 14:3030-3040;1994(非特許文献2))。上記45kDaのイソ型は、特定の細胞ストレス条件下で細胞質ゾルに受動的に浸透することができる。両方のイソ型は、N末端のリン酸化チロシンホスファターゼ触媒ドメインを共有する。PTPN2は、非受容体型チロシンキナーゼ(例えばJAK1、JAK3)、受容体型チロシンキナーゼ(例えばINSR、EGFR、CSF1R、PDGFR)、転写因子(例えばSTAT1、STAT3、STAT5a/b)、及びSrcファミリーキナーゼ(例えばFyn、Lck)のシグナル伝達を負に調節する。JAK-STAT経路の重要な負の調節因子として、PTPN2はIFNγを始めとするサイトカイン受容体を介したシグナル伝達を直接調節するように機能する。上記PTPN2触媒ドメインはPTPN1(PTP1Bとも呼ばれる)と74%の配列相同性を共有し、類似の酵素動態学を共有する(Romsicki Y. et al., Arch Biochem Biophys 414:40-50;2003(非特許文献3))。
マウスB16F10移植可能腫瘍モデルにおけるCRISPR/Cas9ゲノム編集を用いた機能喪失インビボ遺伝子スクリーニングのデータは、腫瘍細胞においてPtpn2遺伝子が欠失すると、GM-CSF分泌ワクチン(GVAX)にPD-1チェックポイント遮断薬を加えた免疫療法レジメンに対する応答が改善したことを示している(Manguso R. T. et al., Nature 547:413-418;2017(非特許文献4))。Ptpn2の喪失によって、IFNγを介した抗原提示及び増殖抑制に対する効果を高めることによる免疫療法に対して腫瘍が増感した。上記と同一のスクリーニングにより、免疫療法の選択圧下では、PD-L1及びCD47を含む免疫回避に関与することが知られている遺伝子も枯渇する一方、IFNGR、JAK1、及びSTAT1を含むIFNγシグナル伝達経路に関与する遺伝子が富化することも明らかになった。これらの観測結果により、がん免疫療法レジメンの有効性を高める上での、IFNγの感知及びシグナル伝達を高める治療戦略に対する推定上の役割が示されている。
タンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP1B)としても知られる非受容体1型タンパク質チロシンホスファターゼ(PTPN1)は、インスリン及びレプチンのシグナル伝達において重要な役割を果たすことが明らかになっており、インスリン及びレプチンの両方の受容体シグナル伝達経路を下方制御するための主要な機序である(Kenner K. A. et al., J Biol Chem 271: 19810-19816, 1996(非特許文献))。PTP1Bが欠損した動物はグルコース調節と脂質プロファイルが改善し、高脂肪食を与えた場合の体重増加に対する耐性がある(Elchebly M. et al., Science 283: 1544-1548, 1999(非特許文献6))。したがって、PTP1B阻害剤は、2型糖尿病、肥満、及び代謝症候群の治療に有用であることが期待される。
Mosinger, B. Jr. et al., Proc Natl Acad Sci USA 89:499-503;1992 Tillmann U. et al., Mol Cell Biol 14:3030-3040;1994 Romsicki Y. et al., Arch Biochem Biophys 414:40-50;2003 Manguso R. T. et al., Nature 547:413-418;2017 Kenner K. A. et al., J Biol Chem 271: 19810-19816, 1996 Elchebly M. et al., Science 283: 1544-1548, 1999
概要
本開示は、少なくとも部分的に、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、非受容体2型タンパク質チロシンホスファターゼ(PTPN2)及び/または非受容体1型タンパク質チロシンホスファターゼ((PTPN1)、タンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP1B)としても知られる)を阻害するための化合物、組成物、及び方法に関する。いくつかの実施形態において、本明細書では、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物を含む、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、PTPN2及び/またはPTP1Bの阻害剤が開示される。他の実施形態において、本明細書では、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、もしくは式(III)の化合物を投与することを含む、疾患または障害、例えば、がん、2型糖尿病、肥満、代謝性疾患、またはPTPN2もしくはPTP1B阻害剤による治療に有利に応答する任意の他の疾患、障害、または疾病の治療方法が開示される。
例えば、本明細書では、式(I)
Figure 2023055771000001
によって表される化合物であって、
式中、
は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRによって置換されていてもよく、
は、水素、ヒドロキシル、-CHF、-CHOH、-CHCN、-CH-O-C1~6アルキル、-CH-N(R)-C1~6アルキル、C2~6アルキル、C2~6アルケニル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、-S(O)-C1~6アルキル、-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-C1~6アルキル、-O-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-O-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、-O-C3~6シクロアルキル、C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-C1~6アルケニレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、-O-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロアリール、-O-4~6員ヘテロシクリル、-N(R)-4~6員ヘテロシクリル、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、及び-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、-CH-O-C1~6アルキル、-CH-N(R)-C1~6アルキル、C2~6アルキル、C2~6アルケニル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、-S(O)-C1~6アルキル、-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-C1~6アルキル、-O-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-O-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、-O-C3~6シクロアルキル、-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-C1~6アルケニレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、-O-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、-O-4~6員ヘテロシクリル、-N(R)-4~6員ヘテロシクリル、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、及び-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、-N(R)-4~6員ヘテロシクリル、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、もしくは-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRによって置換されていてもよく、
または、R及びRが、それらが結合する原子と共に5~6員アリールもしくはヘテロアリールを形成し、但し、アリールもしくはヘテロアリールは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、及びC1~6アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、但し、C1~6アルキル及びC1~6アルコキシは、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
は、水素、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、-S(O)-C1~6アルキル、-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、-S(O)-C1~6アルキル、-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRによって置換されていてもよく、
は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRによって置換されていてもよく、
但し、R、R、R、及びRのうちの少なくとも1個は水素ではなく、
は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRによって置換されていてもよく、
は水素であり、
は水素であり、
は、それぞれの存在に対して独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、-C(O)OH、RN-、RN-C(O)-、RN-SO-、RN-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-(CO)-(NR)-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~6アルケニルオキシ、C3~6アルキニルオキシ、C3~6シクロアルコキシ、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6アルキル-O-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-O-、C1~6アルキル-S(O)-、C1~6アルキル-N(R)-、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-N(R)、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル-N(R)-SO-、C3~6シクロアルキル-N(R)-SO-、C1~6アルキル-SO-N(R)-、C3~6シクロアルキル-SO-N(R)-、4~6員ヘテロシクリル-SO-N(R)-、C1~6アルコキシ-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル-C(O)-N(R)-C1~6アルキル-、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-C1~6アルキル-、-P(O)(C1~3アルキル)、及びC1~6アルコキシ-C1~6アルキル-からなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-(CO)-(NR)-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~6アルケニルオキシ、C3~6アルキニルオキシ、C3~6シクロアルコキシ、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6アルキル-O-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-O-、C1~6アルキル-S(O)-、C1~6アルキル-N(R)-、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-N(R)、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル-N(R)-SO-、C3~6シクロアルキル-N(R)-SO-、C1~6アルキル-SO-N(R)-、C3~6シクロアルキル-SO-N(R)-、4~6員ヘテロシクリル-SO-N(R)-、C1~6アルコキシ-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル-C(O)-N(R)-C1~6アルキル-、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-C1~6アルキル-、-P(O)(C1~3アルキル)、及びC1~6アルコキシ-C1~6アルキル-は、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
は、それぞれの存在に対して独立に、C1~6アルキル、C3~6アルケニル、C3~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル-S(O)-、C3~6シクロアルキル-S(O)-、4~6員ヘテロシクリル-S(O)-、4~6員ヘテロシクリル-C1~6アルキル-S(O)-、5~6員ヘテロアリール-S(O)-、フェニル-S(O)-、フェニル-C1~6アルキル-S(O)-、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6シクロアルキル-C(O)-、C1~6アルコキシ-C(O)-、RN-C(O)-、RN-SO-、及び-P(O)(C1~3アルキル)からなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6アルケニル、C3~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル-S(O)-、C3~6シクロアルキル-S(O)-、4~6員ヘテロシクリル-S(O)-、4~6員ヘテロシクリル-C1~6アルキル-S(O)-、5~6員ヘテロアリール-S(O)-、フェニル-S(O)-、フェニル-C1~6アルキル-S(O)-、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6シクロアルキル-C(O)-、C1~6アルコキシ-C(O)-、RN-C(O)-、RN-SO-、及び-P(O)(C1~3アルキル)は、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
は、それぞれの存在に対して独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクリル、RN-、RN-カルボニル-、RN-SO-、及びRN-カルボニル-N(R)-からなる群より選択され、
及びRは、それぞれの存在に対して独立に、水素、C1~6アルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、及びC1~6アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のフッ素原子によって置換されていてもよい)からなる群より選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、
または、R及びRが、それらが結合する窒素と共に4~6員ヘテロシクリルを形成し、但し、上記ヘテロシクリルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、
wは0、1、もしくは2である、
上記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、立体異性体、または同位体濃縮バリアントが開示される。
本明細書では、式(II)
Figure 2023055771000002
によって表される化合物であって、
式中、
Xは-O-及び-N(R)-からなる群より選択され、
Lは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1~6アルキレンであり、
2-IIは、水素、シアノ、-NR、C1~2アルコキシ、C3~6シクロアルキル-SO-N(R)-、C1~6アルキル-SO-N(R)-、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、及びC3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、及びC3~6シクロアルキルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、-NR、C1~2アルキル(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)、及びC1~2アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、5~6員ヘテロアリールもしくは4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でC1~3アルキルによって置換されていてもよく、
は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
は水素及び重水素からなる群より選択され、
は水素及び重水素からなる群より選択され、
及びRは、それぞれの存在に対してそれぞれ独立に、水素及びC1~3アルキルからなる群より選択される、
上記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、または立体異性体も開示される。
本明細書では、式(III)
Figure 2023055771000003
によって表される化合物であって、
式中、
IIIは、結合、-CH-、-NR-、-O-、-O-CH-、及び-OCH-CH-からなる群より選択され、
mは、1、2、もしくは3であり、
nは、1、2、もしくは3であり、
1-IIIは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-NR、C1~2アルキル(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)、及びC1~2アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より選択され、
2-IIIは、水素、C1~4アルキル、-C(O)-C1~4アルキル、-C(O)-O-C1~4アルキル、-C(O)-N(R)-C1~4アルキル、-S(O)-C1~4アルキル、及び-S(O)-C3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、C1~4アルキル、-C(O)-C1~4アルキル、-C(O)-O-C1~4アルキル、-C(O)-N(R)-C1~4アルキル、-S(O)-C1~4アルキル、及び-S(O)-C3~6シクロアルキルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-NR、C1~2アルキル(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)、及びC1~2アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、
は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
は水素及び重水素からなる群より選択され、
は水素及び重水素からなる群より選択され、
及びRは、それぞれの存在に対してそれぞれ独立に、水素及びC1~3アルキルからなる群より選択される、
上記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、または立体異性体も開示される。
本明細書では、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピロリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イルプロパン-2-イルカルバマート、
5-(9-フルオロ-7-ヒドロキシナフト[2,1-b]フラン-8-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシ(4-H)ナフタレン-2-イル](4,4-)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(メチルアミノ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-7-[(3-フルオロピロリジン-3-イル)メトキシ]-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ペンタンニトリル、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(ピペリジン-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-3,3-ジメチルペンタンニトリル、
5-{7-[(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[()メチルオキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-メトキシエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-2,2-ジメチルブタンニトリル、
5-{7-[2-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)(4,4-)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}エチル)シクロプロパンスルホンアミド、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)シクロプロパンスルホンアミド5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタンニトリル、
[1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]アセトニトリル、
5-{7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-メチルプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(シクロプロピルメチル)-8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-カルボキサミド、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-{[2-(トリフルオロメトキシ)エチル]アミノ}エトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[3-(メチルアミノ)プロピル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3-(エチルアミノ)プロピル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[5-(ジメチルホスホリル)チオフェン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(シクロプロピルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(メチルアミノ)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(エチルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(プロパン-2-イル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3-(ジエチルホスホリル)プロポキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3S)-3-ヒドロキシブトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3R)-3-ヒドロキシブトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロプロピル-2-ヒドロキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4R)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4R)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4S)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-オキソペンチル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-3-メチルブタンアミド、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
1-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(2,2-ジフルオロプロピル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3,3-ジメチル-4-(メチルアミノ)ブトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-フェニルエチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3-アミノ-3-メチルブトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(ジフルオロメチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(ジメチルホスホリル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メトキシ-3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロプロピルプロポキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-({2-[(プロパン-2-イル)オキシ]エチル}アミノ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}ブタンニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシエチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(4-アミノ-3,3-ジメチルブトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-メトキシエチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロポキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(4-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピペリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(1-メチルシクロプロピル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(3-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(2-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,2-ジフルオロエチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-7-(2-フルオロエトキシ)-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-メチルプロピル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1,8-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
(2E)-3-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]プロパ-2-エンニトリル、
5-[7-(2-シクロプロピルエチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロプロピルエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(シクロプロピルメトキシ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(オキソラン-2-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(シクロブチルオキシ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(プロパン-2-イル)オキシ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3-エトキシプロポキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-tert-ブトキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[rac-(1R,2R)-2-エチルシクロプロピル]メトキシ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-メチルペンチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-1-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(シクロプロピルオキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(2-シクロプロピルエチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(アゼチジン-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(5-メトキシチオフェン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アセトニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(メトキシメチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{4-ブロモ-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{4-ブロモ-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3S)-ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3R)-ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(8-クロロ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-シクロプロピル-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(4-クロロ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1E)-4-メチルペンタ-1-エン-1-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(ペンタメチルフェニル)エテニル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(4-ブロモ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(2-シクロプロピルエチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1E)-3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-エトキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メトキシプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(1,1-ジオキソ-1λ-チアン-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(オキサン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(シクロプロピルメトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル]メチル}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[メチル(2-メチルプロピル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキソラン-2-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(オキソラン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピロリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(ジフルオロメトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(ピロリジン-3-イル)メチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(アゼチジン-3-イル)メチル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-シクロプロピルエチル)-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}アセトアミド、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-N-メチルブタンアミド、
N-エチル-N’-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)尿素、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキサン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)オキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキサン-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキセタン-3-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3,7-ジヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-プロポキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(プロパン-2-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}酢酸、
N-(2-シクロプロピルエチル)-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトアミド、
N,N-ジエチル-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトアミド、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(オキソラン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2-メトキシエタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{1-[(オキサン-2-イル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(ブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(1,4-ジオキサン-2-イル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{3-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-スルホニル}ペンタンニトリル、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(ペンタン-2-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(エタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(プロパン-2-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)オキセタン-3-スルホンアミド、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピペリジン-4-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-エトキシ-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[(3R)-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(プロパン-2-スルホニル)ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-アミノエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)エタンスルホンアミド、
5-{1-フルオロ-7-[1-(フラン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3-メチルブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(チオフェン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(ベンゼンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロブタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
(2S)-2-アミノ-4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタン酸メチル、
5-{7-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロヘキシルエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
2-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
からなる群より選択される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、または立体異性体がさらに開示される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物は、開示の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的に許容される組成物として製剤化されている。
本明細書では、がんの治療方法を必要とする患者のがんの治療方法であって、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物を、さらなる治療薬との併用で上記患者に投与することを含む上記方法も開示される。いくつかの実施形態において、上記さらなる治療薬は免疫療法剤である。例えば、いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤は、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、及び抗CTLA-4抗体からなる群より選択される。
例えば、本明細書では、がんの治療方法を必要とする患者のがんの治療方法であって、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物を上記患者に投与することを含む上記方法が開示される。
本明細書では、2型糖尿病の治療方法を必要とする患者の2型糖尿病の治療方法であって、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物を上記患者に投与することを含む上記方法がさらに提供される。
例えば、本明細書では、肥満の治療及び/または管理方法を必要とする患者の肥満の治療及び/または管理方法であって、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物を上記患者に投与することを含む上記方法が開示される。
例えば、本明細書では、さらなる体重増加の抑制方法を必要とする過体重または肥満の患者のさらなる体重増加の抑制方法であって、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物を上記患者に投与することを含む上記方法が開示される。
本明細書では、代謝性疾患の治療方法を必要とする患者の代謝性疾患の治療方法であって、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物を上記患者に投与することを含む上記方法がさらに開示される。
いくつかの実施形態において、上記方法はがんの治療を含む。いくつかの実施形態において、上記がんは、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、黒色腫、または分泌細胞の癌を含む。いくつかの実施形態において、上記方法は代謝性疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記代謝性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、肝線維症、肥満、2型糖尿病、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、代謝性症候群、またはカーンズ・セイヤー病を含む。
本明細書ではまた、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物を、さらなる治療薬との組み合わせで含む、がんの治療に用いるための組成物を必要とする患者のがんの治療に用いるための組成物も開示される。いくつかの実施形態において、上記さらなる治療薬は免疫療法剤である。例えば、いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤は、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、及び抗CTLA-4抗体からなる群より選択される。
例えば、本明細書では、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物を含む、がんの治療に用いるための組成物を必要とする患者のがんの治療に用いるための組成物が開示される。
本明細書では、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物を含む、2型糖尿病の治療に用いるための組成物を必要とする患者の2型糖尿病の治療に用いるための組成物がさらに提供される。
例えば、本明細書では、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物を含む、肥満の治療及び/または管理に用いるための組成物を必要とする患者の肥満の治療及び/または管理に用いるための組成物が開示される。
例えば、本明細書では、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物を含む、さらなる体重増加の抑制に用いるための組成物を必要とする過体重または肥満の患者のさらなる体重増加の抑制に用いるための組成物が開示される。
本明細書では、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物を含む、代謝性疾患の治療に用いるための組成物を必要とする患者の代謝性疾患の治療に用いるための組成物がさらに開示される。
いくつかの実施形態において、上記がんは、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、黒色腫、または分泌細胞の癌を含む。いくつかの実施形態において、上記代謝性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、肝線維症、肥満、2型糖尿病、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、代謝性症候群、またはカーンズ・セイヤー病を含む。
配列表の簡単な説明
本明細書に開示されるアミノ酸配列を含む配列番号1~配列番号3を含む、「CLS-014WO_SEQ_ID_List_ST25」と題する配列表の全体が本明細書に援用される。上記配列表は、EFSを介して、ASCIIテキスト形式で本明細書に添付して提出されている。該配列表は2019年6月13日に最初に作成され、サイズは8KBである。
[本発明1001]
式(I)
Figure 2023055771000004
によって表される化合物であって、
式中、
1は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRによって置換されていてもよく、
2は、水素、ヒドロキシル、-CHF2、-CH2OH、-CH2CN、-CH2-O-C1~6アルキル、-CH2-N(R)-C1~6アルキル、C2~6アルキル、C2~6アルケニル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、-S(O)-C1~6アルキル、-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-C1~6アルキル、-O-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-O-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、-O-C3~6シクロアルキル、C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-C1~6アルケニレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、-O-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロアリール、-O-4~6員ヘテロシクリル、-N(R)-4~6員ヘテロシクリル、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、及び-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、-CH2-O-C1~6アルキル、-CH2-N(R)-C1~6アルキル、C2~6アルキル、C2~6アルケニル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、-S(O)-C1~6アルキル、-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-C1~6アルキル、-O-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-O-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、-O-C3~6シクロアルキル、-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-C1~6アルケニレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、-O-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、-O-4~6員ヘテロシクリル、-N(R)-4~6員ヘテロシクリル、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、及び-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、-N(R)-4~6員ヘテロシクリル、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、もしくは-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRによって置換されていてもよく、
または、R1及びR2が、それらが結合する原子と共に5~6員アリールもしくはヘテロアリールを形成し、但し、アリールもしくはヘテロアリールは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、及びC1~6アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、但し、C1~6アルキル及びC1~6アルコキシは、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
3は、水素、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、-S(O)-C1~6アルキル、-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、-S(O)-C1~6アルキル、-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRによって置換されていてもよく、
4は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRによって置換されていてもよく、
但し、R1、R2、R3、及びR4のうちの少なくとも1個は水素ではなく、
5は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRによって置換されていてもよく、
6は水素であり、
7は水素であり、
は、それぞれの存在に対して独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、-C(O)OH、RN-、RN-C(O)-、RN-SO-、RN-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-(CO)-(NR)-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~6アルケニルオキシ、C3~6アルキニルオキシ、C3~6シクロアルコキシ、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6アルキル-O-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-O-、C1~6アルキル-S(O)-、C1~6アルキル-N(R)-、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-N(R)、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル-N(R)-SO-、C3~6シクロアルキル-N(R)-SO-、C1~6アルキル-SO-N(R)-、C3~6シクロアルキル-SO-N(R)-、4~6員ヘテロシクリル-SO-N(R)-、C1~6アルコキシ-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル-C(O)-N(R)-C1~6アルキル-、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-C1~6アルキル-、-P(O)(C1~3アルキル)2、及びC1~6アルコキシ-C1~6アルキル-からなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-(CO)-(NR)-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~6アルケニルオキシ、C3~6アルキニルオキシ、C3~6シクロアルコキシ、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6アルキル-O-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-O-、C1~6アルキル-S(O)-、C1~6アルキル-N(R)-、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-N(R)、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル-N(R)-SO-、C3~6シクロアルキル-N(R)-SO-、C1~6アルキル-SO-N(R)-、C3~6シクロアルキル-SO-N(R)-、4~6員ヘテロシクリル-SO-N(R)-、C1~6アルコキシ-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル-C(O)-N(R)-C1~6アルキル-、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-C1~6アルキル-、-P(O)(C1~3アルキル)2、及びC1~6アルコキシ-C1~6アルキル-は、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
は、それぞれの存在に対して独立に、C1~6アルキル、C3~6アルケニル、C3~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル-S(O)2-、C3~6シクロアルキル-S(O)2-、4~6員ヘテロシクリル-S(O)2-、4~6員ヘテロシクリル-C1~6アルキル-S(O)2-、5~6員ヘテロアリール-S(O)2-、フェニル-S(O)2-、フェニル-C1~6アルキル-S(O)2-、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6シクロアルキル-C(O)-、C1~6アルコキシ-C(O)-、RN-C(O)-、RN-SO2-、及び-P(O)(C1~3アルキル)2からなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6アルケニル、C3~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル-S(O)2-、C3~6シクロアルキル-S(O)2-、4~6員ヘテロシクリル-S(O)2-、4~6員ヘテロシクリル-C1~6アルキル-S(O)2-、5~6員ヘテロアリール-S(O)2-、フェニル-S(O)2-、フェニル-C1~6アルキル-S(O)2-、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6シクロアルキル-C(O)-、C1~6アルコキシ-C(O)-、RN-C(O)-、RN-SO2-、及び-P(O)(C1~3アルキル)2は、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
は、それぞれの存在に対して独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクリル、RN-、RN-カルボニル-、RN-SO2-、及びRN-カルボニル-N(R)-からなる群より選択され、
及びRは、それぞれの存在に対して独立に、水素、C1~6アルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、及びC1~6アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のフッ素原子によって置換されていてもよい)からなる群より選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、
または、R及びRが、それらが結合する窒素と共に4~6員ヘテロシクリルを形成し、但し、前記ヘテロシクリルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、
wは0、1、もしくは2である、
前記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、立体異性体、または同位体濃縮バリアント。
[本発明1002]
前記化合物の1、2、3個、またはそれ以上の水素原子が任意選択で重水素原子であってもよく、前記化合物のすべての他の原子がそれらの天然に存在する同位体存在比で存在する、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
1、2、3個、もしくはそれ以上の水素原子が、任意選択で、それぞれ独立にR1、R2、R4、R5、R6、R7、及びRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の基における重水素原子であってもよい、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
1が、水素、重水素、塩素、及びフッ素からなる群より選択される、本発明1001~1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
2が4~6員ヘテロシクリルであり、但し、R2は、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Rから選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
2が4~6員ヘテロシクリルであり、但し、R2は、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立に水素及びC1~6アルキルからなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、R2が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、C1~6アルキル(任意選択で1、2、または3個のフッ素原子によって置換されていてもよい)、-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、C1~6シクロアルキル-C(O)-、C1~6アルキル-S(O)2-(任意選択でシアノ、メトキシ、または1、2、もしくは3個のフッ素原子によって置換されていてもよい)、C3~6シクロアルキル-S(O)2-、4~6員ヘテロシクリル-S(O)2-、4~6員ヘテロシクリル-C1~6アルキル-S(O)2-、5~6員ヘテロアリール-S(O)2-、フェニル-S(O)2-、フェニル-C1~6アルキル-S(O)2-(任意選択でRN-によって置換されていてもよい)、及び-P(O)(C1~3アルキル)2からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
2が、
Figure 2023055771000005
Figure 2023055771000006
からなる群より選択される、本発明1001~1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
2が5~6員ヘテロアリールであり、但し、R2は、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、R2が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Rから選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1009]
2が5~6員ヘテロアリールであり、但し、R2は、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立に水素、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、及び-P(O)(C1~3アルキル)2からなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、R2が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、及びC3~6シクロアルキル-S(O)2-からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
2が、
Figure 2023055771000007
からなる群より選択される、本発明1008または1009の化合物。
[本発明1011]
2が-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、R2は、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、R2が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Rから選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1012]
2が-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、R2が、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立に水素、ハロゲン、及びC1~6アルキルからなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、R2が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、C1~6アルキル、及びC1~6アルキル-S(O)2-からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
2が、
Figure 2023055771000008
からなる群より選択される、本発明1011または1012の化合物。
[本発明1014]
2が-O-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロアリールである、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1015]
2が、
Figure 2023055771000009
からなる群より選択される、本発明1014の化合物。
[本発明1016]
2が、-C2~6アルキル、C2~6アルケニル、及びC3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、R2は、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1017]
2が、-C2~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルケニレン-C3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、R2は、任意選択で、それぞれ独立にシアノ、塩素、フッ素、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、フェニル、及びRN-からなる群より選択される1、2、3個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、本発明1016の化合物。
[本発明1018]
2が、
-CH2CHF2
Figure 2023055771000010
からなる群より選択される、本発明1016または1017の化合物。
[本発明1019]
2が-O-C1~6アルキルであり、但し、R2は、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1020]
2が-O-C1~6アルキルであり、但し、R2は、任意選択で、それぞれ独立にシアノ、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルコキシ、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-(CO)-(NR)-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル-O-C(O)-、RN-(但し、Rは、任意選択で-OCH3または-OCF3によって置換されていてもよい)、C1~6アルキル-N(R)-、RN-C(O)-、-P(O)(C1~3アルキル)2、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル-SO2-N(R)-、C3~6シクロアルキル-SO2-N(R)-、及び4~6員ヘテロシクリル-SO2-N(R)-からなる群より選択される1、2、3個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、本発明1019の化合物。
[本発明1021]
2が、
-OCH3、-OCD3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CH3
Figure 2023055771000011
Figure 2023055771000012
からなる群より選択される、本発明1019または1020の化合物。
[本発明1022]
2が-O-C3~6シクロアルキルまたは-O-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、R2が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Rから選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1023]
2が-O-C3~6シクロアルキルまたは-O-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、R2が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、C1~6アルキル-SO2-N(R)-及びC3~6シクロアルキル-SO2-N(R)-からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
2が、
Figure 2023055771000013
からなる群より選択される、本発明1022または1023の化合物。
[本発明1025]
2が-N(R)-C1~6アルキルであり、但し、R2は、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1026]
2が-N(R)-C1~6アルキルであり、但し、R2は、任意選択で、それぞれ独立にフルオロ、-C(O)OH、シアノ、オキソ、RN-、C1~6アルコキシ、フェニル、-C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-SO2-N(R)-、及び-(CO)-(NR)-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキルからなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよい、本発明1025の化合物。
[本発明1027]
2が、
-N(H)CH3
Figure 2023055771000014
からなる群より選択される、本発明1025または1026の化合物。
[本発明1028]
2が-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキルであり、但し、R2は、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1029]
2が-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキルであり、但し、R2は、任意選択で、それぞれ独立にフルオロ、ヒドロキシル、RN-、シアノ、及びC1~3アルキルからなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、但し、C1~3アルキルは、任意選択で、シアノ及びC1~3アルコキシからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1028の化合物。
[本発明1030]
2が、
Figure 2023055771000015
からなる群より選択される、本発明1028または1029の化合物。
[本発明1031]
2が-O-C(O)-N(R)-C1~6アルキルである、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1032]
2
Figure 2023055771000016
によって表される、本発明1031の化合物。
[本発明1033]
2が-N(R)-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、R2が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Rから選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1034]
2が-N(R)-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、R2が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、C1~6アルキル-SO2-N(R)-及びC3~6シクロアルキル-SO2-N(R)-からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1033の化合物。
[本発明1035]
2が、
Figure 2023055771000017
からなる群より選択される、本発明1033または1034の化合物。
[本発明1036]
2が-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、R2が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Rから選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1037]
2が-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、R2が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、C1~6アルキル、C1~6アルキル-SO2-N(R)-、及びC3~6シクロアルキル-SO2-N(R)-からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよく、但し、C1~6アルキルは、任意選択で、1、2、または3個のフッ素原子によって置換されていてもよい、本発明1036の化合物。
[本発明1038]
2が、
Figure 2023055771000018
からなる群より選択される、本発明1036または1037の化合物。
[本発明1039]
2が、
-CHF2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CN、-OH、
Figure 2023055771000019
からなる群より選択される、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1040]
1及びR2が、それらが結合する原子と共に5員ヘテロアリールを形成する、本発明1001の化合物。
[本発明1041]
1及びR2が、それらが結合する原子と共にフラニルを形成する、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
Figure 2023055771000020
によって表される、本発明1040または1041の化合物。
[本発明1043]
3が水素である、本発明1001~1042のいずれかの化合物。
[本発明1044]
4が水素である、本発明1001~1043のいずれかの化合物。
[本発明1045]
5が、水素、重水素、臭素、塩素、及びフッ素からなる群より選択される、本発明1001~1044のいずれかの化合物。
[本発明1046]
6が、水素及び重水素からなる群より選択される、本発明1001~1045のいずれかの化合物。
[本発明1047]
7が、水素及び重水素からなる群より選択される、本発明1001~1046のいずれかの化合物。
[本発明1048]
前記化合物のすべての原子が、それらの天然に存在する同位体存在比で存在する、本発明1001~1047のいずれかの化合物。
[本発明1049]
式(II)
Figure 2023055771000021
によって表される化合物であって、
式中、
Xは-O-及び-N(R)-からなる群より選択され、
Lは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1~6アルキレンであり、
2-IIは、水素、シアノ、-NR、C1~2アルコキシ、C3~6シクロアルキル-SO2-N(R)-、C1~6アルキル-SO2-N(R)-、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、及びC3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、及びC3~6シクロアルキルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、-NR、C1~2アルキル(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)、及びC1~2アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよく、5~6員ヘテロアリールもしくは4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でC1~3アルキルによって置換されていてもよく、
5は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
6は水素及び重水素からなる群より選択され、
7は水素及び重水素からなる群より選択され、
及びRは、それぞれの存在に対してそれぞれ独立に、水素及びC1~3アルキルからなる群より選択される、
前記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、または立体異性体。
[本発明1050]
Xが、-O-、-N(H)-、及び-N(CH3)-からなる群より選択される、本発明1049の化合物。
[本発明1051]
Lが、
Figure 2023055771000022
からなる群より選択され、但し、*及び#はそれぞれR2-II及びXに対する共有結合点を表す、本発明1049または1050の化合物。
[本発明1052]
2-IIが、水素、シアノ、-NH2、-N(CH32、-OCH3
Figure 2023055771000023
からなる群より選択される、本発明1049~1051のいずれかの化合物。
[本発明1053]
5が、水素、重水素、及びフッ素からなる群より選択される、本発明1049~1052のいずれかの化合物。
[本発明1054]
式(III)
Figure 2023055771000024
によって表される化合物であって、
式中、
IIIは、結合、-CH2-、-NR-、-O-、-O-CH2-、及び-OCH2-CH2-からなる群より選択され、
mは、1、2、もしくは3であり、
nは、1、2、もしくは3であり、
1-IIIは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-NR、C1~2アルキル(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)、及びC1~2アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より選択され、
2-IIIは、水素、C1~4アルキル、-C(O)-C1~4アルキル、-C(O)-O-C1~4アルキル、-C(O)-N(R)-C1~4アルキル、-S(O)2-C1~4アルキル、及び-S(O)2-C3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、C1~4アルキル、-C(O)-C1~4アルキル、-C(O)-O-C1~4アルキル、-C(O)-N(R)-C1~4アルキル、-S(O)2-C1~4アルキル、及び-S(O)2-C3~6シクロアルキルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-NR、C1~2アルキル(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)、及びC1~2アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよく、
5は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
6は水素及び重水素からなる群より選択され、
7は水素及び重水素からなる群より選択され、
及びRは、それぞれの存在に対してそれぞれ独立に、水素及びC1~3アルキルからなる群より選択される、
前記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、または立体異性体。
[本発明1055]
IIIが、結合、-CH2、-O-、-NH-、及び-O-CH2-からなる群より選択される、本発明1054の化合物。
[本発明1056]
2-IIIが、水素、イソプロピル、-CH2CF3、-S(O)2-CH3、及び-S(O)2-シクロプロピルからなる群より選択される、本発明1054または1055の化合物。
[本発明1057]
5が、水素、重水素、及びフッ素からなる群より選択される、本発明1054~1056のいずれかの化合物。
[本発明1058]
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピロリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イルプロパン-2-イルカルバマート、
5-(9-フルオロ-7-ヒドロキシナフト[2,1-b]フラン-8-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシ(4-2H)ナフタレン-2-イル](4,4-22)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(メチルアミノ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-7-[(3-フルオロピロリジン-3-イル)メトキシ]-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ペンタンニトリル、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(ピペリジン-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-3,3-ジメチルペンタンニトリル、
5-{7-[(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(23)メチルオキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-メトキシエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-2,2-ジメチルブタンニトリル、
5-{7-[2-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)(4,4-22)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}エチル)シクロプロパンスルホンアミド、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)シクロプロパンスルホンアミド5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタンニトリル、
[1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]アセトニトリル、
5-{7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-メチルプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(シクロプロピルメチル)-8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-カルボキサミド、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-{[2-(トリフルオロメトキシ)エチル]アミノ}エトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[3-(メチルアミノ)プロピル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3-(エチルアミノ)プロピル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[5-(ジメチルホスホリル)チオフェン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(シクロプロピルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(メチルアミノ)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(エチルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(プロパン-2-イル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3-(ジエチルホスホリル)プロポキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3S)-3-ヒドロキシブトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3R)-3-ヒドロキシブトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロプロピル-2-ヒドロキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4R)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4R)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4S)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-オキソペンチル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-3-メチルブタンアミド、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
1-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(2,2-ジフルオロプロピル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3,3-ジメチル-4-(メチルアミノ)ブトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-フェニルエチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3-アミノ-3-メチルブトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(ジフルオロメチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(ジメチルホスホリル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メトキシ-3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロプロピルプロポキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-({2-[(プロパン-2-イル)オキシ]エチル}アミノ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}ブタンニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシエチル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(4-アミノ-3,3-ジメチルブトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-メトキシエチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロポキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(4-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピペリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(1-メチルシクロプロピル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(3-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(2-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,2-ジフルオロエチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-7-(2-フルオロエトキシ)-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-メチルプロピル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1,8-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
(2E)-3-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]プロパ-2-エンニトリル、
5-[7-(2-シクロプロピルエチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロプロピルエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(シクロプロピルメトキシ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(オキソラン-2-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(シクロブチルオキシ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(プロパン-2-イル)オキシ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3-エトキシプロポキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-tert-ブトキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[rac-(1R,2R)-2-エチルシクロプロピル]メトキシ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-メチルペンチル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-1-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(シクロプロピルオキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(2-シクロプロピルエチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(アゼチジン-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(5-メトキシチオフェン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アセトニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(メトキシメチル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{4-ブロモ-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{4-ブロモ-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3S)-ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3R)-ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(8-クロロ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-シクロプロピル-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(4-クロロ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1E)-4-メチルペンタ-1-エン-1-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(ペンタメチルフェニル)エテニル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(4-ブロモ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(2-シクロプロピルエチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1E)-3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-エトキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メトキシプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(1,1-ジオキソ-1λ6-チアン-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(オキサン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(シクロプロピルメトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル]メチル}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[メチル(2-メチルプロピル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキソラン-2-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(オキソラン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピロリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(ジフルオロメトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(ピロリジン-3-イル)メチル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(アゼチジン-3-イル)メチル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-シクロプロピルエチル)-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}アセトアミド、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-N-メチルブタンアミド、
N-エチル-N’-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)尿素、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキサン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)オキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキサン-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキセタン-3-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3,7-ジヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-プロポキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(プロパン-2-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}酢酸、
N-(2-シクロプロピルエチル)-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトアミド、
N,N-ジエチル-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトアミド、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(オキソラン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2-メトキシエタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{1-[(オキサン-2-イル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(ブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(1,4-ジオキサン-2-イル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{3-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-スルホニル}ペンタンニトリル、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(ペンタン-2-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(エタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(プロパン-2-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)オキセタン-3-スルホンアミド、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピペリジン-4-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-エトキシ-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[(3R)-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(プロパン-2-スルホニル)ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-アミノエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)エタンスルホンアミド、
5-{1-フルオロ-7-[1-(フラン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3-メチルブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(チオフェン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(ベンゼンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロブタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
(2S)-2-アミノ-4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタン酸メチル、
5-{7-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロヘキシルエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
2-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
からなる群より選択される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、または立体異性体。
[本発明1059]
本発明1001~1058のいずれかの化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物。
[本発明1060]
経口投与用に製剤化されている、本発明1059の組成物。
[本発明1061]
がんの治療方法を必要とする患者のがんの治療方法であって、有効量の本発明1001~1058のいずれかの化合物を、さらなる治療薬との併用で前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1062]
がんの治療方法を必要とする患者のがんの治療方法であって、有効量の本発明1059または1060の薬学的に許容される組成物を、さらなる治療薬との併用で前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1063]
前記さらなる治療薬が免疫療法剤である、本発明1061または1062の方法。
[本発明1064]
前記免疫療法剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、及び抗CTLA-4抗体からなる群より選択される、本発明1063の方法。
[本発明1065]
がんの治療方法を必要とする患者のがんの治療方法であって、有効量の本発明1001~1058のいずれかの化合物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1066]
がんの治療方法を必要とする患者のがんの治療方法であって、有効量の本発明1059または1060の薬学的に許容される組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1067]
2型糖尿病の治療方法を必要とする患者の2型糖尿病の治療方法であって、有効量の本発明1001~1058のいずれかの化合物または本発明1059もしくは1060の組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1068]
肥満の治療及び/または管理方法を必要とする患者の肥満の治療及び/または管理方法であって、有効量の本発明1001~1058のいずれかの化合物または本発明1059もしくは1060の組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1069]
さらなる体重増加の抑制方法を必要とする過体重または肥満の患者のさらなる体重増加の抑制方法であって、有効量の本発明1001~1058のいずれかの化合物または本発明1059もしくは1060の組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1070]
代謝性疾患の治療方法を必要とする患者の代謝性疾患の治療方法であって、有効量の本発明1001~1058のいずれかの化合物または本発明1059もしくは1060の組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
詳細な説明
本開示は、少なくとも一部が、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、非受容体2型タンパク質チロシンホスファターゼ(PTPN2)及び/または非受容体1型タンパク質チロシンホスファターゼ((PTPN1)、タンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP1B)としても知られる)を阻害するための化合物、組成物、及び方法に関する。
用語の定義
化学用語の定義
特定の官能基及び化学用語の定義を以下により詳細に説明する。化学元素は元素の周期表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.、見返しに従って特定され、特定の官能基は概括的に上記便覧に記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分及び反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999;Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;及びCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載される。
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学の技術分野の範囲内におけるそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び化学式は、化学の技術分野で公知の化学的原子価の標準的な規則に従って構築される。
本明細書に記載の化合物は1個以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、様々な異性体、例えば、鏡像異性体及び/またはジアステレオマーで存在してもよい。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であってもよく、またはラセミ混合物及び1種以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)ならびにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に公知の方法によって混合物から単離することができ、または好ましい異性体を不斉合成によって調製することができる。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981);Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977);Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962);及びWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照されたい。本開示はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは、様々な異性体の混合物として、本明細書に記載の化合物を包含する。
本明細書では、純粋な鏡像異性体化合物は、当該化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない(すなわち、鏡像異性体過剰である)。換言すれば、当該化合物の「S」体は、該化合物の「R」体を実質的に含まず、したがって、「R」体の鏡像異性体過剰である。用語「鏡像異性的に純粋な」または「純粋な鏡像異性体」とは、当該化合物が75重量%超、80重量%超、85重量%超、90重量%超、91重量%超、92重量%超、93重量%超、94重量%超、95重量%超、96重量%超、97重量%超、98重量%超、99重量%超、99.5重量%超、または99.9重量%超の当該鏡像異性体を含むことを意味する。特定の実施形態において、上記重量は、当該化合物のすべての鏡像異性体または立体異性体の総重量を基準とする。
本明細書で提供される組成物において、鏡像異性的に純粋な化合物は、他の活性または不活性な成分と共に存在してもよい。例えば、鏡像異性的に純粋なR化合物を含む医薬組成物は、例えば、約90%の賦形剤及び約10%の鏡像異性的に純粋なR化合物を含んでいてもよい。特定の実施形態において、かかる組成物中の鏡像異性的に純粋なR化合物は、例えば、当該化合物の総重量を基準として、少なくとも約95重量%のR化合物及び最大で約5重量%のS化合物を含んでいてもよい。例えば、鏡像異性的に純粋なS化合物を含む医薬組成物は、例えば、約90%の賦形剤及び約10%の鏡像異性的に純粋なS化合物を含んでいてもよい。特定の実施形態において、かかる組成物中の鏡像異性的に純粋なS化合物は、例えば、当該化合物の総重量を基準として、少なくとも約95重量%のS化合物及び最大で約5重量%のR化合物を含んでいてもよい。特定の実施形態において、上記活性成分は、賦形剤または担体をほとんどまたは全く用いずに製剤化されてもよい。
本明細書では、「同位体濃縮バリアント」とは、1つ以上の同位体置換を有する開示の化合物をいい、1個以上の原子が、天然に通常存在する原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置換されている。本開示の化合物に導入することができる同位体の例としては、それぞれH、H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。例えば、水素(H)は、H、H(Dすなわち重水素)、及びH(Tすなわちトリチウム)を含む任意の同位体形態であってよく、炭素(C)は、12C、13C、及び14Cを含む任意の同位体形態であってよく、酸素(O)は、16O及び18Oを含む任意の同位体形態であってよい等々である。例えば、本明細書に開示される同位体濃縮バリアントでは、1個以上の水素原子が重水素で置き換えられていてもよい。
冠詞「a」及び「an」は、本明細書では、当該の冠詞の1つ以上(すなわち、少なくとも1つ)の文法上の目的語を指すために用いることができる。例として、「類似体(an analogue)」は、1種の類似体または複数種の類似体を意味する。
数値の範囲が記載されている場合、当該範囲は該範囲内の各数値及び下位範囲を包含することを意図する。例えば、「C~Cアルキル」は、C、C、C、C、C、C、C~C、C~C、C~C、C~C、C~C、C~C、C~C、C~C、C~C、C~C、C~C、C~C、C~C、C~C、及びC~Cアルキルを包含することを意図する。
以下の用語は、以下に該用語と共に示す意味を有することを意図し、本開示の説明及び意図する範囲を理解するのに役立つ。
「アルキル」とは、1~20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素基のラジカル(「C~C20アルキル」)をいう。いくつかの実施形態において、アルキル基は1~12個の炭素原子を有する(「C~C12アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は1~8個の炭素原子を有する(「C~Cアルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は1~6個の炭素原子を有する(「C~Cアルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は1~5個の炭素原子を有する(「C~Cアルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は1~4個の炭素原子を有する(「C~Cアルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は1~3個の炭素原子を有する(「C~Cアルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~2個の炭素原子を有する(「C~Cアルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は1個の炭素原子を有する(「Cアルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、2~6個の炭素原子を有する(「C~Cアルキル」)。C~Cアルキル基の例としては、メチル(C)、エチル(C)、n-プロピル(C)、イソプロピル(C)、n-ブチル(C)、tert-ブチル(C)、sec-ブチル(C)、イソブチル(C)、n-ペンチル(C)、3-ペンタニル(C)、アミル(C)、ネオペンチル(C)、3-メチル-2-ブタニル(C)、第三級アミル(C)、及びn-ヘキシル(C)が挙げられる。さらなるアルキル基の例としては、n-ヘプチル(C)、n-オクチル(C)などが挙げられる。アルキル基の各例は独立に、任意選択で1個以上の置換基、例えば、1~5個の置換基、1~3個の置換基、または1個の置換基で置換されていてもよい、すなわち、非置換であるか(「非置換アルキル」)または上記の置換基で置換されていてもよい(「置換アルキル」)。特定の実施形態において、上記アルキル基は非置換C10アルキル(例えば、-CH)である。特定の実施形態において、上記アルキル基は置換Cアルキルである。一般的なアルキルの略語としては、Me(-CH)、Et(-CHCH)、iPr(-CH(CH)、nPr(-CHCHCH)、n-Bu(-CHCHCHCH)、またはi-Bu(-CHCH(CH)が挙げられる。
用語「アルキレン」とは、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別段の明記がない限り、-CHCHCHCH-を例とする、但しこれに限定されない、アルキルから誘導される2価ラジカルを意味する。一般的には、アルキル(またはアルキレン)基は、1~24個の炭素原子を有し、本開示においては10個以下の炭素原子を有するアルキル(またはアルキレン)基が好ましい。用語「アルケニレン」とは、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別段の明記がない限り、アルケンから誘導される2価ラジカルを意味する。アルキレン基は、例えば、C~C員アルキレンとして記述されてもよく、但し用語「員」とは当該部分内の非水素原子をいう。
「アルケニル」とは、2~20個の炭素原子及び1個以上の炭素-炭素二重結合を有し、三重結合を有さない、直鎖状または分岐鎖状炭化水素基のラジカル(「C~C20アルケニル」)をいう。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2~10個の炭素原子を有する(「C~C10アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は2~8個の炭素原子を有する(「C~Cアルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は2~6個の炭素原子を有する(「C~Cアルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は2~5個の炭素原子を有する(「C~Cアルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は2~4個の炭素原子を有する(「C~Cアルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は2~3個の炭素原子を有する(「C~Cアルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は2個の炭素原子を有する(「Cアルケニル」)。上記1個以上の炭素-炭素二重結合は、内部(2-ブテニルなど)または末端(1-ブテニルなど)であってよい。C~Cアルケニル基の例としては、エテニル(C)、1-プロペニル(C)、2-プロペニル(C)、1-ブテニル(C)、2-ブテニル(C)、ブタジエニル(C)などが挙げられる。C~Cアルケニル基の例としては、前述のC2~4アルケニル基、ならびにペンテニル(C)、ペンタジエニル(C)、ヘキセニル(C)などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル(C)、オクテニル(C)、オクタトリエニル(C)などが挙げられる。アルケニル基の各例は独立に、任意選択で1個以上の置換基、例えば、1~5個の置換基、1~3個の置換基、または1個の置換基で置換されていてもよい、例えば、非置換であるか(「非置換アルケニル」)または上記の置換基で置換されていてもよい(「置換アルケニル」)。特定の実施形態において、上記アルケニル基は非置換C2~10アルケニルである。特定の実施形態において、上記アルケニル基は置換C2~6アルケニルである。
「アリール」とは、単環式または多環式(例えば、二環式または三環式)の4n+2芳香族環系(例えば、環状アレイ中で共有される6、10、もしくは14個のπ電子を有する)であって、上記芳香族環系に与えられた6~14個の環炭素原子を有し、ヘテロ原子をもたない上記芳香族環系のラジカル(「C~C14アリール」)をいう。いくつかの実施形態において、アリール基は6個の環炭素原子を有する(「Cアリール」;例えば、フェニル)。いくつかの実施形態において、アリール基は10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」;例えば、1-ナフチル及び2-ナフチルなどのナフチル)。いくつかの実施形態において、アリール基は14個の環炭素原子を有する(「C14アリール」;例えば、アントラシル)。アリール基は、例えば、C~C10員アリールとして記述されてもよく、但し、用語「員」とは当該部分内の非水素環原子をいう。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定はされない。アリール基の各例は独立に、任意選択で1個以上の置換基で置換されていてもよい、例えば、非置換であるか(「非置換アリール」)または上記の置換基で置換されていてもよい(「置換アリール」)。特定の実施形態において、上記アリール基は非置換C~C14アリールである。特定の実施形態において、上記アリール基は置換C~C14アリールである。
特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、C~Cアルキル、ハロ-C~Cアルキル、ハロオキシ-C~Cアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ-C~Cアルキル、及びアミノから選択される1個以上の基で置換されている。
代表的な置換アリールの例としては以下の
Figure 2023055771000025
が挙げられ、式中、R56及びR57の一方は水素であってよく、R56及びR57の少なくとも一方はそれぞれ独立に、C~Cアルキル、ハロ-C~Cアルキル、4~10員ヘテロシクリル、アルカノイル、アルコキシ-C~Cアルキル、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NR58COR59、NR58SOR59、NR58SO59、C(O)Oアルキル、C(O)Oアリール、CONR5859、CONR58OR59、NR5859、SONR5859、S-アルキル、S(O)-アルキル、S(O)-アルキル、S-アリール、S(O)-アリール、S(O)-アリールから選択されるか、または、R56及びR57が結合して、任意選択で、基N、O、S、S(O)、またはS(O)から選択される1個以上のヘテロ原子基を含む、5~8原子からなる環式環(飽和または不飽和)を形成してもよい。
縮合ヘテロシクリル基を有する他の代表的なアリール基としては以下の
Figure 2023055771000026
が挙げられ、式中、各W’は、C(R66、NR66、O、及びSから選択され、各Y’は、カルボニル、NR66、O、及びSから選択され、R66は独立に、水素、C~Cアルキル、C~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C~C10アリール、及び5~10員ヘテロアリールである。
「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれアリール及びヘテロアリールから誘導される2価ラジカルを意味する。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられる。上記の例は、置換または非置換であってよく、上記の各ヘテロアリールの例の2価ラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。
「ハロ」または「ハロゲン」は、独立に、または別の置換基の一部として、別段の明記がない限り、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、またはヨウ素(I)原子を意味する。用語「ハロゲン化物」とは、それ自体でまたは別の置換基の一部として、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物原子をいう。特定の実施形態において、上記ハロ基はフッ素または塩素のいずれかである。
さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを包含することを意味する。例えば、用語「ハロ-C~Cアルキル」とは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定はされない。
用語「ヘテロアルキル」とは、それ自体でまたは別の用語との組み合わせで、別段の明記がない限り、少なくとも1個の炭素原子、ならびにO、N、P、Si、及びSからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子であって、上記窒素及び硫黄原子は任意選択で酸化されていてもよく、上記窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されていてもよい上記ヘテロ原子を含む、非環式の安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。上記ヘテロ原子(複数可)O、N、P、S、及びSiは、上記ヘテロアルキル基の任意の内部の位置、または当該アルキル基が当該分子の残部に結合する位置に配置されていてもよい。例示的なヘテロアルキル基としては、-CH-CH-O-CH、-CH-CH-NH-CH、-CH-CH-N(CH)-CH、-CH-S-CH-CH、-S(O)-CH、-S(O)-CH、-CH-CH-S(O)-CH、-CH=CH-O-CH、-Si(CH、-CH-CH=N-OCH、-CH=CH-N(CH)-CH、-O-CH、及び-O-CH-CHが挙げられるが、これらに限定はされない。例えば、-CH-NH-OCH及び-CH-O-Si(CHのように、最大2個または3個のヘテロ原子が連続していてもよい。「ヘテロアルキル」と記述され、その後に-CHO-CH、-NRなどの具体的なヘテロアルキル基が記述される場合、用語ヘテロアルキル及び-CHO-CHまたは-NRは重複ではないまたは相互に排他的ではないことが理解されよう。むしろ、具体的なヘテロアルキル基は明確にするために記載される。したがって、本明細書では、用語「ヘテロアルキル」は、-CHO-CH、-NRなどの具体的なヘテロアルキル基を除外するものとして解釈されるべきではない。
同様に、用語「ヘテロアルキレン」とは、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別段の明記がない限り、-CHO-及び-CHCHO-を例とする、但しこれらに限定されないヘテロアルキルから誘導される2価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基は、例えば、2~7員ヘテロアルキレンとして記述されてもよく、但し、用語「員」とは当該部分内の非水素原子をいう。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は連鎖末端のいずれかまたは両方を占めていてもよい(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。その上さらに、アルキレン及びヘテロアルキレンの連結基については、当該連結基の式が記載される方向によって該連結基の方向性が示されることはない。例えば、式-C(O)R’-は、-C(O)R’-及び-R’C(O)-の両方を表すことができる。
「ヘテロアリール」とは、5~10員単環式または二環式の4n+2芳香族環系(例えば、環状アレイ中で共有される6もしくは10個のπ電子を有する)であって、上記芳香族環系に与えられた環炭素原子及び1~4個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される上記芳香族環系のラジカル(「5~10員ヘテロアリール」)をいう。1個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許容する限り、炭素または窒素原子であってよい。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されたヘテロアリール環が1個以上のアリール基と縮合しており、且つ結合点が上記アリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかにある環系も包含し、かかる場合には、環員数は当該縮合(アリール/ヘテロアリール)環系の環員数を示す。1個の環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)においては、結合点はいずれの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環(例えば2-インドリル)上またはヘテロ原子を含まない環(例えば5-インドリル)上のいずれにあってもよい。ヘテロアリール基は、例えば、6~10員ヘテロアリールとして記述されてもよく、但し、用語「員」とは当該部分内の非水素環原子をいう。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、5~10員芳香族環系であって、上記芳香族環系に与えられた環炭素原子及び1~4個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される上記芳香族環系(「5~10員ヘテロアリール」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、5~8員芳香族環系であって、上記芳香族環系に与えられた環炭素原子及び1~4個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される上記芳香族環系(「5~8員ヘテロアリール」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、5~6員芳香族環系であって、上記芳香族環系に与えられた環炭素原子及び1~4個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される上記芳香族環系(「5~6員ヘテロアリール」)である。いくつかの実施形態において、上記5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の各例は独立に、任意選択で1個以上の置換基で置換されていてもよい、すなわち、非置換であるか(「非置換ヘテロアリール」)または上記の置換基で置換されていてもよい(「置換ヘテロアリール」)。特定の実施形態において、上記ヘテロアリール基は非置換5~14員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、上記ヘテロアリール基は置換5~14員ヘテロアリールである。
1個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられる。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。4個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、テトラゾリルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピリジニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられる。3個または4個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが挙げられる。例示的な5,6-二環式ヘテロアリール基としては、限定はされないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられる。例示的な6,6-二環式ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられる。
代表的なヘテロアリールの例としては以下の式
Figure 2023055771000027
が挙げられ、式中、各Yは、カルボニル、N、NR65、O、及びSから選択され、R65は独立に、水素、C~Cアルキル、C~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C~C10アリール、及び5~10員ヘテロアリールである。
「シクロアルキル」とは、非芳香族環状炭化水素基であって、3~10個の環炭素原子を有し(「C~C10シクロアルキル」)、且つ上記非芳香族環系中にヘテロ原子をもたない上記炭化水素基のラジカルをいう。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は3~8個の環炭素原子を有する(「C~Cシクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は3~6個の環炭素原子を有する(「C~Cシクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は3~6個の環炭素原子を有する(「C~Cシクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は5~10個の環炭素原子を有する(「C~C10シクロアルキル」)。シクロアルキル基は、例えば、C~C員シクロアルキルとして記述されてもよく、但し、用語「員」とは当該部分内の非水素環原子をいう。例示的なC~Cシクロアルキル基としては、限定はされないが、シクロプロピル(C)、シクロプロペニル(C)、シクロブチル(C)、シクロブテニル(C)、シクロペンチル(C)、シクロペンテニル(C)、シクロヘキシル(C)、シクロヘキセニル(C)、シクロヘキサジエニル(C)などが挙げられる。例示的なC~Cシクロアルキル基としては、限定はされないが、上述のC~Cシクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル(C)、シクロヘプテニル(C)、シクロヘプタジエニル(C)、シクロヘプタトリエニル(C)、シクロオクチル(C)、シクロオクテニル(C)、キュバニル(C)、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル(C)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C)、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル(C)、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル(C)などが挙げられる。例示的なC~C10シクロアルキル基としては、限定はされないが、上述のC~Cシクロアルキル基、ならびにシクロノニル(C)、シクロノネニル(C)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ-1H-インデニル(C)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などが挙げられる。上述の例が示すように、特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は、単環式(「単環式シクロアルキル」)であるか、または二環式系(「二環式シクロアルキル」)などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系を含むかのいずれかであり、飽和であってもよく、または部分的に不飽和であってもよい。「シクロアルキル」はまた、上記で定義されたシクロアルキル環が1個以上のアリール基と縮合しており、且つ結合点が上記シクロアルキル環上にある環系も包含し、かかる場合には、炭素数は引き続き当該シクロアルキル環系の炭素数を示す。シクロアルキル基の各例は独立に、任意選択で1個以上の置換基で置換されていてもよい、例えば、非置換であるか(「非置換シクロアルキル」)または上記の置換基で置換されていてもよい(「置換シクロアルキル」)。特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は非置換C~C10シクロアルキルである。特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は置換C~C10シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」は、3~10個の環炭素原子を有する単環式の飽和シクロアルキル基(「C~C10シクロアルキル」)である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は3~8個の環炭素原子を有する(「C~Cシクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は3~6個の環炭素原子を有する(「C~Cシクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は5~6個の環炭素原子を有する(「C~Cシクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は5~10個の環炭素原子を有する(「C~C10シクロアルキル」)。C~Cシクロアルキル基の例としては、シクロペンチル(C)及びシクロヘキシル(C)が挙げられる。C~Cシクロアルキル基の例としては、上述のC~Cシクロアルキル基ならびにシクロプロピル(C)及びシクロブチル(C)が挙げられる。C~Cシクロアルキル基の例としては、上述のC~Cシクロアルキル基ならびにシクロヘプチル(C)及びシクロオクチル(C)が挙げられる。別段の明示がない限り、シクロアルキル基の各例は独立に、非置換(「非置換シクロアルキル」)であるか、または1個以上の置換基で置換されている(「置換シクロアルキル」)。特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は非置換C~C10シクロアルキルである。特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は置換C~C10シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」とは、環炭素原子及び1~4個の環ヘテロ原子基を有する3~10員非芳香族環系であって、各ヘテロ原子基が独立に、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態(例えば、S、S(O)、及びS(O))、ホウ素、リン、ならびにケイ素から選択される上記非芳香族環系のラジカル(「3~10員ヘテロシクリル」)をいう。1個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許容する限り、炭素または窒素原子であってよい。ヘテロシクリル基は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)であるか、または二環式系(「二環式ヘテロシクリル」)などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系のいずれかであってよく、飽和であってもよく、または部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義されたヘテロシクリル環が1個以上のシクロアルキル基と縮合しており、且つ結合点が上記シクロアルキル環上もしくはヘテロシクリル環上のいずれかにある環系、または上記で定義されたヘテロシクリル環が1個以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、且つ結合点が上記ヘテロシクリル環上にある環系も包含し、かかる場合には、環員数は引き続き当該ヘテロシクリル環系の環員数を示す。ヘテロシクリル基は、例えば、3~7員ヘテロシクリルとして記述されてもよく、但し、用語「員」とは、当該部分内の非水素環原子、すなわち、炭素、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態(例えば、S、S(O)、及びS(O))、ホウ素、リン、及びケイ素をいう。ヘテロシクリルの各例は独立に、任意選択で1個以上の置換基で置換されていてもよい、例えば、非置換であるか(「非置換ヘテロシクリル」)または上記の置換基で置換されていてもよい(「置換ヘテロシクリル」)。特定の実施形態において、上記ヘテロシクリル基は非置換3~10員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、上記ヘテロシクリル基は置換3~10員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、上記ヘテロシクリル基は置換4~6員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1~4個の環ヘテロ原子基を有する5~10員非芳香族環系であって、各ヘテロ原子基が独立に、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態(例えば、S、S(O)、及びS(O))、ホウ素、リン、ならびにケイ素から選択される上記非芳香族環系(「5~10員ヘテロシクリル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1~4個の環ヘテロ原子を有する5~8員非芳香族環系であって、各ヘテロ原子基が独立に、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態(例えば、S、S(O)、及びS(O))から選択される上記非芳香族環系(「5~8員ヘテロシクリル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1~4個の環ヘテロ原子基を有する5~6員非芳香族環系であって、各ヘテロ原子基が独立に、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態(例えば、S、S(O)、及びS(O))から選択される上記非芳香族環系(「5~6員ヘテロシクリル」)である。いくつかの実施形態において、上記5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態(例えば、S、S(O)、及びS(O))から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態(例えば、S、S(O)、及びS(O))から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態(例えば、S、S(O)、及びS(O))から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
1個のヘテロ原子を含む例示的な3員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アジルジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む例示的な4員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル-2,5-ジオンが挙げられる。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン-2-オンが挙げられる。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、トリアジナニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む例示的な8員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられる。Cアリール環に縮合した例示的な5員ヘテロシクリル基(本明細書では5,6-二環式ヘテロ環式環とも呼ばれる)としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環に縮合した例示的な6員ヘテロシクリル基(本明細書では6,6-二環式ヘテロ環式環とも呼ばれる)としては、限定はされないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
ヘテロシクリル基の特定の例を以下の例示的な例
Figure 2023055771000028
に示し、式中、各W”は、CR67、C(R67、NR67、O、及びSから選択され、各Yは、NR67、O、及びSから選択され、R67は独立に、水素、C~Cアルキル、C~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C~C10アリール、及び5~10員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、任意選択で、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル(例えば、アミド)、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、-S-アルキル、-S-アリール、-S(O)-アルキル、-S(O)-アリール、-S(O)-アルキル、及び-S(O)-アリールからなる群より選択される1個以上の基で置換されていてもよい。置換基としては、例えば、ラクタム及び尿素誘導体を与えるカルボニルまたはチオカルボニルが挙げられる。
「含窒素ヘテロシクリル」基とは、少なくとも1個の窒素原子を含む4~7員非芳香族環状基、例えば、但し限定はされない、モルホリン、ピペリジン(例えば、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、及び4-ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、2-ピロリジニル及び3-ピロリジニル)、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、2-ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びN-メチルピペラジンなどのN-アルキルピペラジンを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドン、及びピペラゾンが挙げられる。
「アミノ」とは、ラジカル-NR7071であって、式中、R70及びR71はそれぞれ独立に、水素、C~Cアルキル、C~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C~C10アリール、及び5~10員ヘテロアリールである上記ラジカルをいう。いくつかの実施形態において、アミノはNHをいう。
「シアノ」はラジカル-CNをいう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」はラジカル-OHをいう。
いくつかの実施形態において、開示の化合物の1個以上の窒素原子は、存在する場合、対応するN-オキシドに酸化される。
本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は任意選択で置換されている(例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」シクロアルキル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基)。一般に、用語「置換された」とは、用語「任意選択で」がその前にあるか否かにかかわらず、基(例えば、炭素または窒素原子)上に存在する少なくとも1個の水素が、許容される置換基、例えば、置換に際して安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応によるなどして自発的に変化することのない化合物を生じる置換基で置換されることを意味する。別段の明示がない限り、「置換された」基は、当該の基の1ヶ所以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造の複数の位置が置換されている場合には、当該の置換基はそれぞれの位置間で同一であるかまたは異なるかのいずれかである。用語「置換された」は、安定な化合物の形成につながる本明細書に記載の任意の置換基などの、有機化合物のすべての許容される置換基による置換を包含することを企図する。本開示は、安定な化合物に到達するための任意且つすべてのかかる組み合わせを企図する。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、当該ヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分の形成につながる、本明細書に記載の水素置換基及び/または任意且つ適宜の置換基を有していてもよい。
2個以上の置換基が任意選択で結合し、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル基を形成していてもよい。かかる所謂環形成置換基は、必ずしもではないが、一般的には環状の基部構造に結合して存在している。一実施形態において、上記環形成置換基は基部構造の隣接する構成原子に結合している。例えば、環状の基部構造の隣接する構成原子に結合した2個の環形成置換基により縮合環構造が生じる。別の実施形態において、上記環形成置換基は基部構造の単一の構成原子に結合している。例えば、環状の基部構造の単一の構成原子に結合した2個の環形成置換基によりスピロ環構造が生じる。さらに別の実施形態において、上記環形成置換基は基部構造の隣接していない構成原子に結合している。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するためにカチオン性四級アミノ基に結合している負に荷電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン(例えば、F、Cl、Br、I)、NO 、ClO 、OH、HPO4、HSO4、スルホン酸イオン(例えば、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、p-トルエンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、10-カンファースルホン酸イオン、ナフタレン-2-スルホン酸イオン、ナフタレン-1-スルホン酸-5-スルホン酸イオン、エタン-1-スルホン酸-2-スルホン酸イオンなど)、及びカルボン酸イオン(例えば、酢酸イオン、エタン酸イオン、プロパン酸イオン、安息香酸イオン、グリセリン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、グリコール酸イオンなど)が挙げられる。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本明細書に記載の化合物上に存在する特定の置換基に応じて、比較的に非毒性の酸または塩基を用いて調製される、本活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的に酸性の官能基を含む場合、かかる化合物の中性形態を、ニートまたは適宜の不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的に塩基性の官能基を含む場合、かかる化合物の中性形態を、ニートまたは適宜の不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導される酸付加塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的に非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も挙げられる(例えば、Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)を参照のこと)。本開示の特定の化合物は、該化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも転化することを可能にする塩基性及び酸性の両方の官能基を含む。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体が本開示に好適である。塩は、対応する遊離塩基の形態である水性または他のプロトン性溶媒により溶解性が高い傾向がある。他の場合において、上記製剤は、第1の緩衝液中、例えば、1mM~50mMヒスチジン、0.1%~2%スクロース、2%~7%マンニトール、pH範囲4.5~5.5中の凍結乾燥粉末であってもよく、これは使用前に第2の緩衝液と混合される。
したがって、本開示の化合物は、薬学的に許容される酸との塩などの塩として存在していてもよい。本開示はかかる塩を含む。かかる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩(例えば、(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物)、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は当業者に公知の方法によって調製することができる。
本化合物の中性の形態は、好ましくは、当該の塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生される。本化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なる。
本開示は、塩形態に加えて、プロドラッグ形態である化合物も提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本開示の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において、化学的または生化学的方法によって本開示の化合物に転化することができる。例えば、プロドラッグは、適宜の酵素または化学反応剤と共に経皮パッチリザーバ中に配置された場合、本開示の化合物にゆっくりと転化することができる。
本開示の特定の化合物は、非溶媒和形態のみならず、水和形態を含む溶媒和形態で存在していてもよい。一般に、上記溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本開示の範囲内に包含される。本開示の特定の化合物は複数の結晶形態または非晶形態で存在してもよい。一般に、すべての物理的形態は、本開示によって企図される使用に対して等価であり、本開示の範囲内であることが意図される。
本明細書では、用語「塩」とは、本開示の方法で使用される化合物の酸塩または塩基塩をいう。許容される塩の例示的な例は、鉱酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸など)塩、有機酸(酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など)塩、第四級アンモニウム(ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど)塩である。
本開示の特定の化合物は不斉炭素原子(光学中心もしくはキラル中心)または二重結合を有し、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、(R)-もしくは(S)-として、またはアミノ酸については(D)-もしくは(L)-としての絶対立体化学の点から規定することができる立体異性体、及び個々の異性体は、本開示の範囲内に包含される。本開示の化合物は、過度に不安定で合成及び/または単離することができないことが当技術分野で知られている化合物は含まない。本開示は、ラセミ体及び光学的に純粋な形態の化合物を包含することを意図する。光学活性な(R)-及び(S)-、または(D)-及び(L)-異性体は、キラルな出発原料もしくはキラルな反応剤を使用して調製するか、または従来の技法を使用して分割することができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン結合または他の幾何学的非対称の中心を含む場合、別段の明記がない限り、上記化合物は、E及びZの両方の幾何異性体を包含することが意図される。
本明細書では、用語「異性体」とは、同一の数及び種類の原子、したがって同じ分子量を有するが、原子の構造的な配置または立体配置に関して異なる化合物をいう。
本明細書では、用語「互変異性体」とは、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体に容易に転化される2種以上の構造異性体のうちの1種をいう。
本開示の特定の化合物が互変異性体で存在し得ることは当業者には明らかとなり、上記化合物のかかる互変異性形態はすべて本開示の範囲内にある。
「治療(treating)」または「治療(treatment)」には、疾患の症状、合併症、もしくは生化学的兆候の発症の予防または遅延、上記症状の緩和または改善、あるいは疾患、疾病、もしくは障害のさらなる発症の阻止または抑制が含まれる。「治療(treating)」または「治療(treatment)」には、疾病、疾患、障害などの改善につながる任意の効果、例えば、減弱化、軽減、調節、または排除が含まれる。例えば、本明細書の特定の方法は、がんの発生、増殖、転移、もしくは進行を減少させるまたは軽減するまたは防止することによって、あるいはがんの症状を減少させることによってがんを治療する。用語「治療」及びその活用形は、傷害、病状、疾病、または疾患の予防(例えば、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病の1つ以上の症状の発症を予防)が含まれる。
「有効量」とは、記載された目的を達成する(例えば、それを投与する目的である効果を達成する、疾患を治療する、酵素活性を低下させる、酵素活性を増加させる、または疾患もしくは疾病の1つ以上の症状を軽減する)のに十分な量である。「有効量」の例は、疾患の1つ以上の症状の治療、予防、または軽減に寄与するのに十分な量であり、この量は「治療有効量」とも呼ばれる。薬物の「予防有効量」とは、対象に投与された場合に、例えば、傷害、疾患、病状、もしくは疾病の発症(または再発)の予防または遅延、あるいは傷害、疾患、病状、もしくは疾病、またはそれらの症状の発症(または再発)の可能性の低減などの意図する予防効果を示すことになる薬物の量である。完全な予防効果は必ずしも1回の投与で生じるわけではなく、一連の投与を行った後に初めて生じる場合がある。したがって、予防有効量は1回または複数回の投与で投与される場合がある。正確な量は当該の治療の目的に依存し、当業者が公知の技法を用いることによって確認可能である(例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992);Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999);Pickar, Dosage Calculations (1999);及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照のこと)。
1つ以上の症状の「軽減」(及びこの語句の文法上の等価物)とは、症状(複数可)の重症度もしくは頻度を減少させること、または当該症状(複数可)の排除を意味する。
「対照」または「対照実験」は、その明白な通常の意味に従って使用され、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬、または変数の割愛を除いて、並行実験におけるように扱われる実験をいう。場合によって、上記対照は、実験の効果を評価する際の比較の基準として用いられる。
「接触」は、その明白な通常の意味に従って使用され、少なくとも2種の異なる種(例えば、生体分子または細胞を含む化合物)を、反応する、相互作用する、または物理的に接触するのに十分に近接させるプロセスをいう。但し、得られる反応生成物は、添加された反応剤間の反応から直接、または反応混合物中で生成する場合がある、1種以上の添加された反応剤由来の中間体から生成される場合があることが理解される必要がある。上記用語「接触」とは、2種の種を反応させる、相互作用させる、または物理的に接触させることを包含してもよく、但し、上記2種の種は、本明細書に記載の化合物及びタンパク質または酵素、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、非受容体2型タンパク質チロシンホスファターゼ(PTPN2)もしくは非受容体1型タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP1B)であってよい。
本明細書で定義される場合、タンパク質-阻害剤(例えば、アンタゴニスト)相互作用に関連する「阻害(inhibition)」、「阻害する(inhibit)」、「阻害(inhibiting)」などの用語は、タンパク質の活性または機能に、阻害剤の非存在下での当該タンパク質の活性または機能と比較して負の影響を与える(例えば、減少させる)ことを意味する。いくつかの実施形態において、阻害とは、疾患または疾患の症状の軽減をいう。いくつかの実施形態において、阻害とは、シグナル伝達(signal transduction)経路またはシグナル伝達(signaling)経路の活性の低減をいう。したがって、阻害は、少なくとも部分的に、部分的に、もしくは完全に、刺激を遮断すること、活性化を減少させる、防止する、または遅延させること、あるいはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質の量を不活性化、脱感作、または下方制御することを含む。いくつかの実施形態において、阻害とは、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、非受容体2型タンパク質チロシンホスファターゼ(PTPN2)もしくは非受容体1型タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP1B)の活性を減少させることをいう。したがって、阻害は、少なくとも部分的に、部分的に、もしくは完全に、刺激を減少させる、活性化を減少させるまたは低減する、あるいはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、非受容体2型タンパク質チロシンホスファターゼ(PTPN2)もしくは非受容体1型タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP1B)の量を不活性化、脱感作、または下方制御することを含んでいてもよい。
それを必要とする「患者」または「対象」とは、本明細書で提供される化合物もしくは医薬組成物の投与によって治療することができる疾患または疾病に罹患しているあるいは罹患しやすい生物をいう。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ属動物、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、及び他の非哺乳動物が挙げられる。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。いくつかの実施形態において、患者は飼育動物である。いくつかの実施形態において、患者はイヌである。いくつかの実施形態において、患者はオウムである。いくつかの実施形態において、患者は家畜である。いくつかの実施形態において、患者は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者はネコである。いくつかの実施形態において、患者はウマである。いくつかの実施形態において、患者はウシ属動物である。いくつかの実施形態において、患者はイヌ科動物である。いくつかの実施形態において、患者はネコ科動物である。いくつかの実施形態において、患者は類人猿である。いくつかの実施形態において、患者はサルである。いくつかの実施形態において、患者はマウスである。いくつかの実施形態において、患者は実験動物である。いくつかの実施形態において、患者はラットである。いくつかの実施形態において、患者はハムスターである。いくつかの実施形態において、患者は試験動物である。いくつかの実施形態において、患者は新生の動物である。いくつかの実施形態において、患者はヒトの新生児である。いくつかの実施形態において、患者は新生の哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は高齢の動物である。いくつかの実施形態において、患者はヒトの高齢者である。いくつかの実施形態において、患者は高齢の哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は老人病の患者である。
「疾患」、「障害」または「疾病」とは、本明細書で提供される化合物、医薬組成物、もしくは方法で治療することができる患者または対象の体の状態あるいは健康状態をいう。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び方法は、例えば、本明細書に開示の化合物、薬学的に許容されるその塩、または本明細書に開示の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の投与による、上記疾患、障害、または疾病の1つ以上の症状の軽減あるいは排除を含む。
本明細書では、用語「シグナル伝達経路」とは、ある成分の変化を1種以上の他の成分に伝達する、細胞成分及び任意選択で細胞外成分(例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質)間の一連の相互作用をいい、これは次々に、変化をさらなる成分に伝達してもよく、これは、任意選択で、他のシグナル伝達経路の成分に伝播される。
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」とは、対象への活性薬剤の投与及び対象による吸収を助け、上記患者に対して重大な毒物学的有害作用を引き起こすことなく、本開示の組成物中に含有させることができる物質をいう。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、NaCl、通常の生理食塩水、乳酸リンガー溶液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味料、香味料、塩溶液(リンガー溶液など)、アルコール、油分、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色料などが挙げられる。かかる製剤は滅菌してもよく、必要に応じて、本開示の化合物と有害な反応を起こすことのない、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色料、及び/または芳香物質などの補助剤と混合してもよい。当業者であれば、他の医薬賦形剤も本開示において有用であることを認識しよう。
用語「製剤」とは、他の担体の有無にかかわらず、活性成分が担体によって囲まれ、したがって該担体が活性成分と一体化している、カプセル剤を提供する担体としてのカプセル化材を有する活性化合物の製剤を包含することを意図する。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸薬、カシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固形剤形として用いることができる。
本明細書では、用語「投与」とは、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、髄腔内投与、頭蓋内投与、鼻腔内投与、もしくは皮下投与、または対象への徐放デバイス、例えばミニ浸透圧ポンプの移植を意味する。投与は、非経口及び経粘膜(例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、または経皮)を含む任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内投与が挙げられる。他の送達様式としては、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチ等の使用が挙げられるが、これらに限定はされない。「同時投与する」とは、本明細書に記載の化合物または組成物が、1種以上のさらなる治療薬(例えば、抗がん剤、化学療法剤、または免疫療法剤)の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。本明細書に記載の化合物または組成物は、患者に単独で投与されてもよく、または同時投与されてもよい。同時投与は、本化合物もしくは組成物の個別でのまたは組み合わせ(複数の化合物もしくは薬剤)での同時あるいは逐次的な投与を包含することを意図する。したがって、上記製剤はまた、所望であれば、他の活性物質(例えば、代謝分解を低減するための)と組み合わせることもできる。
本明細書では、用語「PTPN2」とは、非受容体2型タンパク質チロシンホスファターゼをいう。用語「PTPN1」とは、タンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP1B)としても知られる非受容体1型タンパク質チロシンホスファターゼ(PTPN1)をいう。
化合物
本明細書では、例えば、式(I)
Figure 2023055771000029
によって表される化合物であって、
式中、
は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRによって置換されていてもよく、
は、水素、ヒドロキシル、-CHF、-CHOH、-CHCN、-CH-O-C1~6アルキル、-CH-N(R)-C1~6アルキル、C2~6アルキル、C2~6アルケニル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、-S(O)-C1~6アルキル、-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-C1~6アルキル、-O-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-O-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、-O-C3~6シクロアルキル、C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-C1~6アルケニレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、-O-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロアリール、-O-4~6員ヘテロシクリル、-N(R)-4~6員ヘテロシクリル、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、及び-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、-CH-O-C1~6アルキル、-CH-N(R)-C1~6アルキル、C2~6アルキル、C2~6アルケニル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、-S(O)-C1~6アルキル、-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-C1~6アルキル、-O-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-O-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、-O-C3~6シクロアルキル、-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-C1~6アルケニレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、-O-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、-O-4~6員ヘテロシクリル、-N(R)-4~6員ヘテロシクリル、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、及び-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、-N(R)-4~6員ヘテロシクリル、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、もしくは-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRによって置換されていてもよく、
または、R及びRが、それらが結合する原子と共に5~6員アリールもしくはヘテロアリールを形成し、但し、アリールもしくはヘテロアリールは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、及びC1~6アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、但し、C1~6アルキル及びC1~6アルコキシは、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
は、水素、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、-S(O)-C1~6アルキル、-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、-S(O)-C1~6アルキル、-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRによって置換されていてもよく、
は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRによって置換されていてもよく、
但し、R、R、R、及びRのうちの少なくとも1個は水素ではなく、
は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRによって置換されていてもよく、
は水素であり、
は水素であり、
は、それぞれの存在に対して独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、-C(O)OH、RN-、RN-C(O)-、RN-SO-、RN-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-(CO)-(NR)-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~6アルケニルオキシ、C3~6アルキニルオキシ、C3~6シクロアルコキシ、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6アルキル-O-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-O-、C1~6アルキル-S(O)-、C1~6アルキル-N(R)-、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-N(R)、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル-N(R)-SO-、C3~6シクロアルキル-N(R)-SO-、C1~6アルキル-SO-N(R)-、C3~6シクロアルキル-SO-N(R)-、4~6員ヘテロシクリル-SO-N(R)-、C1~6アルコキシ-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル-C(O)-N(R)-C1~6アルキル-、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-C1~6アルキル-、-P(O)(C1~3アルキル)、及びC1~6アルコキシ-C1~6アルキル-からなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-(CO)-(NR)-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~6アルケニルオキシ、C3~6アルキニルオキシ、C3~6シクロアルコキシ、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6アルキル-O-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-O-、C1~6アルキル-S(O)-、C1~6アルキル-N(R)-、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-N(R)、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル-N(R)-SO-、C3~6シクロアルキル-N(R)-SO-、C1~6アルキル-SO-N(R)-、C3~6シクロアルキル-SO-N(R)-、4~6員ヘテロシクリル-SO-N(R)-、C1~6アルコキシ-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル-C(O)-N(R)-C1~6アルキル-、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-C1~6アルキル-、-P(O)(C1~3アルキル)、及びC1~6アルコキシ-C1~6アルキル-は、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
は、それぞれの存在に対して独立に、C1~6アルキル、C3~6アルケニル、C3~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル-S(O)-、C3~6シクロアルキル-S(O)-、4~6員ヘテロシクリル-S(O)-、4~6員ヘテロシクリル-C1~6アルキル-S(O)-、5~6員ヘテロアリール-S(O)-、フェニル-S(O)-、フェニル-C1~6アルキル-S(O)-、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6シクロアルキル-C(O)-、C1~6アルコキシ-C(O)-、RN-C(O)-、RN-SO-、及び-P(O)(C1~3アルキル)からなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6アルケニル、C3~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル-S(O)-、C3~6シクロアルキル-S(O)-、4~6員ヘテロシクリル-S(O)-、4~6員ヘテロシクリル-C1~6アルキル-S(O)-、5~6員ヘテロアリール-S(O)-、フェニル-S(O)-、フェニル-C1~6アルキル-S(O)-、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6シクロアルキル-C(O)-、C1~6アルコキシ-C(O)-、RN-C(O)-、RN-SO-、及び-P(O)(C1~3アルキル)は、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
は、それぞれの存在に対して独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクリル、RN-、RN-カルボニル-、RN-SO-、及びRN-カルボニル-N(R)-からなる群より選択され、
及びRは、それぞれの存在に対して独立に、水素、C1~6アルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、及びC1~6アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のフッ素原子によって置換されていてもよい)からなる群より選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、
または、R及びRが、それらが結合する窒素と共に4~6員ヘテロシクリルを形成し、但し、上記ヘテロシクリルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、
wは0、1、もしくは2である、
上記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、立体異性体、または同位体濃縮バリアントが開示される。
いくつかの実施形態において、上記化合物の1、2、3個、またはそれ以上の水素原子は任意選択で重水素原子であってもよく、上記化合物のすべての他の原子はそれらの天然に存在する同位体存在比で存在する。例えば、いくつかの実施形態において、1、2、3個、またはそれ以上の水素原子は、任意選択で、それぞれ独立にR、R、R、R、R、R、及びRから選択される1、2、3個、またはそれ以上の基における重水素原子であってもよい。
いくつかの実施形態において、Rは、例えば、水素、重水素、塩素、及びフッ素からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Rは4~6員ヘテロシクリルであり、但し、Rは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Rから選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Rは4~6員ヘテロシクリルであり、但し、Rは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立に水素及びC1~6アルキルからなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、C1~6アルキル(任意選択で1、2、または3個のフッ素原子によって置換されていてもよい)、-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、C1~6シクロアルキル-C(O)-、C1~6アルキル-S(O)-(任意選択でシアノ、メトキシ、または1、2、もしくは3個のフッ素原子によって置換されていてもよい)、C3~6シクロアルキル-S(O)-、4~6員ヘテロシクリル-S(O)-、4~6員ヘテロシクリル-C1~6アルキル-S(O)-、5~6員ヘテロアリール-S(O)-、フェニル-S(O)-、フェニル-C1~6アルキル-S(O)-(任意選択でRN-によって置換されていてもよい)、及び-P(O)(C1~3アルキル)からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Rは、例えば、
Figure 2023055771000030
Figure 2023055771000031
からなる群より選択される。
他の実施形態において、Rは5~6員ヘテロアリールであり、但し、Rは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Rから選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Rは5~6員ヘテロアリールであり、但し、Rは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立に水素、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、及び-P(O)(C1~3アルキル)からなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、及びC3~6シクロアルキル-S(O)-からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Rは、例えば、
Figure 2023055771000032
からなる群より選択される。
さらなる実施形態において、Rは-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、Rは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Rから選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Rは-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、Rは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立に水素、ハロゲン、及びC1~6アルキルからなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、C1~6アルキル、及びC1~6アルキル-S(O)-からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Rは、例えば、
Figure 2023055771000033
からなる群より選択される。
他の実施形態において、Rは-O-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロアリールである。例えば、いくつかの実施形態において、Rは、例えば、
Figure 2023055771000034
からなる群より選択される。
さらなる実施形態において、Rは-C2~6アルキル、C2~6アルケニル、及びC3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、Rは、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Rは、-C2~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルケニレン-C3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、Rは、任意選択で、それぞれ独立にシアノ、塩素、フッ素、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、フェニル、及びRN-からなる群より選択される1、2、3個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Rは、例えば、
-CHCHF
Figure 2023055771000035
からなる群より選択される。
他の実施形態において、Rは-O-C1~6アルキルであり、但し、Rは、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Rは、-O-C1~6アルキルであり、但し、Rは、任意選択で、それぞれ独立にシアノ、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルコキシ、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-(CO)-(NR)-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル-O-C(O)-、RN-(但し、Rは任意選択で-OCHまたは-OCFによって置換されている)、C1~6アルキル-N(R)-、RN-C(O)-、-P(O)(C1~3アルキル)、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル-SO-N(R)-、C3~6シクロアルキル-SO-N(R)-、及び4~6員ヘテロシクリル-SO-N(R)-からなる群より選択される1、2、3個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Rは、例えば、
-OCH、-OCD、-OCF、-OCHF、-OCHCH
Figure 2023055771000036
からなる群より選択される。
他の実施形態において、Rは-O-C3~6シクロアルキルまたは-O-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Rから選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Rは-O-C3~6シクロアルキルまたは-O-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、C1~6アルキル-SO-N(R)-及びC3~6シクロアルキル-SO-N(R)-からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Rは、例えば、
Figure 2023055771000037
からなる群より選択される。
なおもさらなる実施形態において、Rは-N(R)-C1~6アルキルであり、但し、Rは、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Rは-N(R)-C1~6アルキルであり、但し、Rは、任意選択で、それぞれ独立にフルオロ、-C(O)OH、シアノ、オキソ、RN-、C1~6アルコキシ、フェニル、-C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-SO-N(R)-、及び-(CO)-(NR)-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキルからなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Rは、例えば、
-N(H)CH
Figure 2023055771000038
からなる群より選択される。
他の実施形態において、Rは-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキルであり、但し、Rは、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Rは-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキルであり、但し、Rは、任意選択で、それぞれ独立にフルオロ、ヒドロキシル、RN-、シアノ、及びC1~3アルキルからなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、但し、C1~3アルキルは、任意選択で、シアノ及びC1~3アルコキシからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Rは、例えば、
Figure 2023055771000039
Figure 2023055771000040
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Rは-O-C(O)-N(R)-C1~6アルキルである。例えば、いくつかの実施形態において、Rは、例えば、
Figure 2023055771000041
によって表される。
さらなる実施形態において、Rは-N(R)-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Rから選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Rは-N(R)-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、C1~6アルキル-SO-N(R)-及びC3~6シクロアルキル-SO-N(R)-からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Rは、例えば、
Figure 2023055771000042
からなる群より選択される。
他の実施形態において、Rは-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Rから選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Rは-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、C1~6アルキル、C1~6アルキル-SO-N(R)-、及びC3~6シクロアルキル-SO-N(R)-からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよく、但し、C1~6アルキルは、任意選択で、1、2、または3個のフッ素原子によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、Rは、例えば、
Figure 2023055771000043
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Rは、例えば、
-CHF、-CHOH、-CHOCH、-CHCN、-OH、
Figure 2023055771000044
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、R及びRは、それらが結合する原子と共に5員ヘテロアリールを形成する。例えば、いくつかの実施形態において、R及びRは、それらが結合する原子と共に、例えばフラニルを形成する。例えば、いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は
Figure 2023055771000045
によって表される。
いくつかの実施形態において、Rは水素である。他の実施形態において、Rは水素である。さらなる実施形態において、Rは、水素、重水素、臭素、塩素、及びフッ素からなる群より選択される。他の実施形態において、Rは、水素及び重水素からなる群より選択される。さらなる実施形態において、Rは、水素及び重水素からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物のすべての原子は、それらの天然に存在する同位体存在比で存在する。
本明細書では、式(II)
Figure 2023055771000046
によって表される化合物であって、
式中、
Xは-O-及び-N(R)-からなる群より選択され、
Lは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1~6アルキレンであり、
2-IIは、水素、シアノ、-NR、C1~2アルコキシ、C3~6シクロアルキル-SO-N(R)-、C1~6アルキル-SO-N(R)-、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、及びC3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、及びC3~6シクロアルキルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、-NR、C1~2アルキル(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)、及びC1~2アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよく、5~6員ヘテロアリールもしくは4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でC1~3アルキルによって置換されていてもよく、
は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
は水素及び重水素からなる群より選択され、
は水素及び重水素からなる群より選択され、
及びRは、それぞれの存在に対してそれぞれ独立に、水素及びC1~3アルキルからなる群より選択される、
上記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、または立体異性体も開示される。
いくつかの実施形態において、Xは、-O-、-N(H)-、及び-N(CH)-からなる群より選択される。
他の実施形態において、Lは、
Figure 2023055771000047
からなる群より選択され、但し、*及び#はそれぞれR2-II及びXに対する共有結合点を表す。
さらなる実施形態において、R2-IIは、水素、シアノ、-NH、-N(CH、-OCH
Figure 2023055771000048
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Rは、水素、重水素、及びフッ素からなる群より選択される。
本明細書では、式(III)
Figure 2023055771000049
によって表される化合物であって、
式中、
IIIは、結合、-CH-、-NR-、-O-、-O-CH-、及び-OCH-CH-からなる群より選択され、
mは、1、2、もしくは3であり、
nは、1、2、もしくは3であり、
1-IIIは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-NR、C1~2アルキル(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)、及びC1~2アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より選択され、
2-IIIは、水素、C1~4アルキル、-C(O)-C1~4アルキル、-C(O)-O-C1~4アルキル、-C(O)-N(R)-C1~4アルキル、-S(O)-C1~4アルキル、及び-S(O)-C3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、C1~4アルキル、-C(O)-C1~4アルキル、-C(O)-O-C1~4アルキル、-C(O)-N(R)-C1~4アルキル、-S(O)-C1~4アルキル、及び-S(O)-C3~6シクロアルキルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-NR、C1~2アルキル(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)、及びC1~2アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、
は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
は水素及び重水素からなる群より選択され、
は水素及び重水素からなる群より選択され、
及びRは、それぞれの存在に対してそれぞれ独立に、水素及びC1~3アルキルからなる群より選択される、
上記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、または立体異性体も開示される。
いくつかの実施形態において、XIIIは、結合、-CH、-O-、-NH-、及び-O-CH-からなる群より選択される。
他の実施形態において、R2-IIIは、水素、イソプロピル、-CHCF、-S(O)-CH、及び-S(O)-シクロプロピルからなる群より選択される。
さらなる実施形態において、Rは、水素、重水素、及びフッ素からなる群より選択される。
本明細書では、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピロリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イルプロパン-2-イルカルバマート、
5-(9-フルオロ-7-ヒドロキシナフト[2,1-b]フラン-8-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシ(4-H)ナフタレン-2-イル](4,4-)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(メチルアミノ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-7-[(3-フルオロピロリジン-3-イル)メトキシ]-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ペンタンニトリル、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(ピペリジン-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-3,3-ジメチルペンタンニトリル、
5-{7-[(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[()メチルオキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-メトキシエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-2,2-ジメチルブタンニトリル、
5-{7-[2-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)(4,4-)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}エチル)シクロプロパンスルホンアミド、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)シクロプロパンスルホンアミド5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタンニトリル、
[1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]アセトニトリル、
5-{7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-メチルプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(シクロプロピルメチル)-8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-カルボキサミド、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-{[2-(トリフルオロメトキシ)エチル]アミノ}エトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[3-(メチルアミノ)プロピル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3-(エチルアミノ)プロピル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[5-(ジメチルホスホリル)チオフェン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(シクロプロピルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(メチルアミノ)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(エチルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(プロパン-2-イル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3-(ジエチルホスホリル)プロポキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3S)-3-ヒドロキシブトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3R)-3-ヒドロキシブトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロプロピル-2-ヒドロキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4R)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4R)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4S)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-オキソペンチル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-3-メチルブタンアミド、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
1-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(2,2-ジフルオロプロピル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3,3-ジメチル-4-(メチルアミノ)ブトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-フェニルエチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3-アミノ-3-メチルブトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(ジフルオロメチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(ジメチルホスホリル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メトキシ-3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロプロピルプロポキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-({2-[(プロパン-2-イル)オキシ]エチル}アミノ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}ブタンニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシエチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(4-アミノ-3,3-ジメチルブトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-メトキシエチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロポキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(4-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピペリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(1-メチルシクロプロピル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(3-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(2-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,2-ジフルオロエチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-7-(2-フルオロエトキシ)-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-メチルプロピル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1,8-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
(2E)-3-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]プロパ-2-エンニトリル、
5-[7-(2-シクロプロピルエチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロプロピルエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(シクロプロピルメトキシ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(オキソラン-2-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(シクロブチルオキシ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(プロパン-2-イル)オキシ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3-エトキシプロポキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-tert-ブトキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[rac-(1R,2R)-2-エチルシクロプロピル]メトキシ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-メチルペンチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-1-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(シクロプロピルオキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(2-シクロプロピルエチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(アゼチジン-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(5-メトキシチオフェン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アセトニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(メトキシメチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{4-ブロモ-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{4-ブロモ-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3S)-ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3R)-ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(8-クロロ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-シクロプロピル-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(4-クロロ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1E)-4-メチルペンタ-1-エン-1-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(ペンタメチルフェニル)エテニル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(4-ブロモ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(2-シクロプロピルエチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1E)-3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-エトキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メトキシプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(1,1-ジオキソ-1λ-チアン-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(オキサン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(シクロプロピルメトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル]メチル}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[メチル(2-メチルプロピル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキソラン-2-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(オキソラン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピロリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(ジフルオロメトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(ピロリジン-3-イル)メチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(アゼチジン-3-イル)メチル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-シクロプロピルエチル)-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}アセトアミド、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-N-メチルブタンアミド、
N-エチル-N’-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)尿素、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキサン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)オキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキサン-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキセタン-3-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3,7-ジヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-プロポキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(プロパン-2-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}酢酸、
N-(2-シクロプロピルエチル)-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトアミド、
N,N-ジエチル-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトアミド、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(オキソラン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2-メトキシエタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{1-[(オキサン-2-イル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(ブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(1,4-ジオキサン-2-イル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{3-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-スルホニル}ペンタンニトリル、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(ペンタン-2-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(エタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(プロパン-2-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)オキセタン-3-スルホンアミド、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピペリジン-4-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-エトキシ-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[(3R)-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(プロパン-2-スルホニル)ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-アミノエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)エタンスルホンアミド、
5-{1-フルオロ-7-[1-(フラン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3-メチルブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(チオフェン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(ベンゼンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロブタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
(2S)-2-アミノ-4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタン酸メチル、
5-{7-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロヘキシルエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
2-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
からなる群より選択される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、または立体異性体がさらに開示される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)は、開示の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的に許容される組成物として製剤化される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)は、表1に記載される化合物から選択される。
(表1)例示的な本開示の化合物
Figure 2023055771000050
Figure 2023055771000051
Figure 2023055771000052
Figure 2023055771000053
Figure 2023055771000054
Figure 2023055771000055
Figure 2023055771000056
Figure 2023055771000057
Figure 2023055771000058
Figure 2023055771000059
Figure 2023055771000060
Figure 2023055771000061
Figure 2023055771000062
Figure 2023055771000063
Figure 2023055771000064
Figure 2023055771000065
Figure 2023055771000066
例示的な化合物の製造方法
本開示の化合物は、上記化合物を調製することができる手段を説明する以下の合成スキーム及び合成方法との関連で、より深く理解することができよう。本開示の化合物は、様々な合成手順によって調製することができる。代表的な合成手順をスキーム1~7に示すが、これらに限定はされない。変数R、R、R、R、R、R、及びRは、本明細書、すなわち「発明の概要」に詳述したように定義される。
スキーム1:本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
Figure 2023055771000067
Figure 2023055771000068
スキーム1に示すように、式(1-9)、式(1-10)、式(1-11)、及び式(1-12)の化合物は、式(1-1)の化合物から調製することができる。式(1-1)の化合物を、N,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、任意選択で置換された臭化ベンジル(例えば、臭化ベンジル、臭化4-メトキシベンジル、または臭化3,4-ジメトキシベンジル)でアルキル化することができる。これらの条件下ではカルボン酸基も反応してベンジルエステルを生成する。このベンジルエステルを、メタノールもしくはメタノールと水の混合液中、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基で加水分解して、式(1-2)の化合物を得ることができる。式(1-2)の化合物を、Curtius反応条件(加熱トルエン中のジフェニルリン酸アジド、tert-ブタノール、トリエチルアミン)下で反応させて式(1-3)の化合物を得ることができる。加熱ジエチレントリアミンで処理することにより式(1-3)の化合物からtert-ブトキシカルボニル部分を除去して、式(1-4)の化合物を得ることができる。式(1-4)の化合物を、N,N-ジメチルホルムアミドと水の混合物などの、但しこれに限定されない加温した溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で式(1-5)の2-ブロモ酢酸エステルと反応させて、式(1-6)の化合物を得ることができる。次いで式(1-6)の化合物を、テトラヒドロフランなどの溶媒中のN-フルオロベンゼンスルホンイミド(NFSI)または任意選択で加温したN,N-ジメチルホルムアミド中のSelectfluor(登録商標)などの反応剤でフッ素化して、式(1-7)の化合物を得ることができる。式(1-7)の化合物を、冷却したジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの第三級アミン塩基の存在下で、クロロスルホニルイソシアナート及びtert-ブタノールと反応させることができる。続いて、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸などの酸性条件下で処理してtert-ブトキシカルボニル基を除去すると、式(1-8)の化合物が得られる。式(1-8)の化合物を、アルコキシド塩基、例えば、任意選択で加温したメタノールもしくはメタノールと水の混合液中のナトリウムメトキシド、またはテトラヒドロフラン中のカリウムtert-ブトキシドと反応させ、次いで1M塩酸などの酸でクエンチして、式(1-9)または式(1-10)の化合物を得ることができる。式(1-9)の化合物を、プレ触媒であるRockPhos Pd G3、塩基である炭酸セシウム、及び加温した溶媒であるN,N-ジメチルホルムアミドの存在下での水などのクロスカップリング反応条件下で、水を用いて式(1-11)の化合物に転化することができる。式(1-10)の化合物の任意選択で置換されたベンジルエーテルは、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼンの存在下、-60~-80℃において三塩化ホウ素で処理することにより除去して、式(1-12)の化合物を得ることができる。式(1-12)の化合物は式(I)の化合物を代表する。
スキーム2:本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
Figure 2023055771000069
スキーム2に示すように、式(2-2)、式(2-4)、式(2-6)、及び式(2-8)の化合物は、式(1-9)の化合物から調製することができる。式(1-9)の化合物をC-クロスカップリング反応条件下で反応させることができる。例えば、Suzuki反応条件を用いて、式(1-9)の化合物を式(2-1)(式中、Aはアルケン部分、シクロプロピル、または芳香環もしくは部分的に不飽和な環を表す)の化合物とカップリングさせることができる。式(1-9)の化合物を式(2-1)の化合物とカップリングさせるための反応条件は、加熱したジオキサン、ジオキサンと水の混合物、またはテトラヒドロフランと水の混合物中の、触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体、または[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド)、及び塩基(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウム)を含んでいてもよい。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基を、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼンの存在下、-60~-80℃において三塩化ホウ素で処理することにより除去して、式(2-2)の化合物を得ることができる。また、非置換ベンジルエーテルは、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、水素及びパラジウム触媒で処理することによっても除去することができる。式(2-2)の化合物または保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
式(1-9)の化合物はN-クロスカップリング反応条件下で反応させることができる。例えば、Buchwald-Hartwig反応条件を用いて、式(1-9)の化合物を式(2-3)の化合物とカップリングさせることができる。例えば、式(1-9)の化合物と式(2-3)の化合物を、加熱したジオキサンまたはtert-アミルアルコールなどの溶媒中、プレ触媒(BrettPhos Pd G3もしくはRuPhos Pd G3)または触媒(酢酸パラジウム(II))、配位子(BrettPhos、RuPhos、またはXantphos)、及び塩基(ナトリウムtert-ブトキシドまたは炭酸セシウム)の存在下でカップリングさせることができる。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基を上述のように除去して式(2-4)(式中、NR2-12-2はRの環状または非環状部分を表す)の化合物を得ることができる。式(2-4)の化合物または保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
式(1-9)の化合物はO-クロスカップリング反応条件下で反応させることができる。例えば、クロスカップリング反応条件を用いて、式(1-9)の化合物を式(2-5)の化合物とカップリングさせることができる。例えば、式(1-9)の化合物と式(2-5)の化合物を、加熱したN,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、プレ触媒であるRockPhos Pd G3及び塩基である炭酸セシウムの存在下で、カップリングさせることができる。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基を上述のように除去して式(2-6)(式中、OR2-3はRのエーテル部分を表す)の化合物を得ることができる。式(2-6)の化合物または保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
式(1-9)の化合物はC-クロスカップリング反応条件下で反応させることができる。例えば、式(1-9)の化合物を式(2-7)(式中、R2-4は、アリル部分の範囲を超えるRの残余の部分を表す)のアリル化合物とカップリングさせることができる。式(1-9)の化合物を式(2-7)の化合物とカップリングさせるための反応条件は、加熱したN,N-ジメチルホルムアミドまたはジオキサンなどの溶媒中の、酢酸パラジウム(II)などの触媒、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、または4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンなどのホスフィン配位子、及び第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、または炭酸セシウムなどの塩基を含んでいてもよい。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基を上述のように除去して式(2-8)の化合物を得ることができる。式(2-8)の化合物または保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
式(2-2)、式(2-4)、式(2-6)、または式(2-8)の化合物は式(I)の化合物を代表するか、または式(I)の化合物の前駆体である。
スキーム3:本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
Figure 2023055771000070
スキーム3に示すように、式(3-1)及び式(3-2)の化合物は式(1-11)の化合物から調製することができる。式(1-11)の化合物を式R3-1-LG(式中、LGは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはスルホナートなどの脱離基であり、R3-1は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、または任意選択で置換されたシクロアルキルである)の化合物でアルキル化することができる。アルキル化条件は、任意選択で加熱したN,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中での、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの、但しこれらに限定されない塩基による処理を含んでいてもよい。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基は、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼンの存在下、-60~-80℃において三塩化ホウ素で処理することにより除去して、式(3-1)の化合物を得ることができる。式(3-1)の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。基OR3-1はRのエーテル部分を表す。
式(3-1)の化合物の上記に代わる調製は、式(1-11)の化合物を、Mitsunobu反応条件下で、式R3-1-OH(式中、R3-1は任意選択で置換されたアルキルまたは任意選択で置換されたシクロアルキルである)の化合物と反応させることを含む。したがって、式(1-11)の化合物及び式R3-1-OHの化合物を、加温テトラヒドロフランなどの溶媒中で、(E)-ジアゼン-1,2-ジイルビス(ピペリジン-1-イルメタノン)及びトリ-n-ブチルホスフィンによって処理してもよい。続いて、上述のようにベンジル保護基を除去すると式(3-1)の化合物が得られる。式(3-1)の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
式(1-11)の化合物はまた、式(3-2)の化合物にも変換することができる。式(1-11)の化合物を、N,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、4-ジメチルアミノピリジンの存在下で、R3-2-NCOの式(式中、R3-2は任意選択で置換されたC1~6アルキルである)の化合物と反応させて、対応するカルバミン酸エステルを得ることができる。続いて、上述のようにベンジル保護基を除去すると、式(3-2)の化合物が得られる。基-OC(O)NHR3-2はRのカルバミン酸エステル部分を表す。式(3-2)の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
式(3-1)及び式(3-2)の化合物は式(I)の化合物を代表するか、または式(I)の化合物の前駆体である。
スキーム4:本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
Figure 2023055771000071
スキーム4に示すように、式(4-4)の化合物は式(1-9)の化合物から調製することができる。式(1-9)の化合物を、クロスカップリング反応条件下、1つのRが別のRに結合している、ビス(ピナコラート)ジボロンなどの式(4-1)のホウ素反応剤と反応させて、式(4-2)の化合物を得ることができる。式(1-9)の化合物を式(4-1)の化合物とカップリングさせるための反応条件は、加熱ジオキサン中の、触媒([1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体)、及び塩基(酢酸カリウムまたは炭酸カリウム)を含んでいてもよい。続いて、式(4-2)の化合物を式(4-3)(式中、R2-Cは、芳香環または部分的に不飽和の環、アルキル基、またはアルキレン基を表し、LGは、ヨウ素、臭素、または塩素などの脱離基である)の化合物とカップリングさせることができる。式(4-4)の化合物を式(4-3)の化合物とカップリングさせるための反応条件は、加熱したトルエンとエタノール、もしくはジオキサンと水の混合物、またはN-メチル-2-ピロリジノン中の、触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、XPhos Pd G2、またはmeCgpPh Pd G3)、及び塩基(炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、または炭酸カリウム)を含んでいてもよい。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基は、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼンの存在下、-60~-80℃において三塩化ホウ素で処理することにより除去して、式(4-4)の化合物を得ることができる。式(4-4)の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
式(4-4)の化合物は式(I)の化合物を代表するか、または式(I)の化合物の前駆体である。
スキーム5:本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
Figure 2023055771000072
スキーム5示すように、式(5-3)の化合物は式(1-9)の化合物から調製することができる。式(1-9)の化合物を、光酸化還元条件下で式(5-1)(式中、RPRはトリフルオロホウ酸カリウムまたはカルボン酸部分であり、Bは任意選択で置換されたヘテロシクリルまたは任意選択で置換されたアルキルを表す)の化合物とカップリングさせることができる。式(1-9)の化合物と式(5-1)の化合物をカップリングさせるための条件は、450nm LED光反応器における、任意選択のN,N-ジメチルアセトアミドを含むジオキサンなどの溶媒中での、NiCl-ジメトキシエタン付加物、配位子(4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル)、塩基(炭酸セシウム)、及びビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+);2-(2-ピリジル)ピリジン;ヘキサフルオロリン酸塩による処理である。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基は、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、テトラヒドロフラン中、炭素担持パラジウム触媒の存在下での水素化によって除去して、式(5-3)の化合物を得ることができる。
あるいは、上述の反応条件によって、式(5-1)の化合物は式(5-2)(式中、PGは(2-メトキシエトキシ)メチルである)の化合物ともカップリングする。塩酸のジオキサン溶液で処理することにより一方または両方の保護基を脱保護して、式(5-3)の化合物を得ることができる。
式(5-3)の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
式(5-3)の化合物は式(I)の化合物を代表するか、または式(I)の化合物の前駆体である。
スキーム6:本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
Figure 2023055771000073
スキーム6に示すように、式(6-3)の化合物は式(6-1)の化合物から調製することができる。式(6-1)の化合物(式中、PGは(2-メトキシエトキシ)メチルなどの保護基であり、PGは任意選択で置換されたベンジル基または(2-メトキシエトキシ)メチルである)を式(6-2)(式中、R6-1は任意選択で置換されたアルキル基、任意選択で置換されたシクロアルキル基、または任意選択で置換されたヘテロシクリル基である)の化合物とカップリングさせることができる。式(6-1)の化合物を式(6-2)の化合物とカップリングさせるための条件は、加熱N,N-ジメチルアセトアミド中での触媒(Pd SPhos G4)による処理である。任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基は、存在する場合、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテル(PG)を、炭素担持パラジウム触媒の存在下で水素化することにより、またはジクロロメタン中において三塩化ホウ素で処理することで除去して、式(6-3)の化合物を得ることができる。PGまたはPGのいずれかが(2-メトキシエトキシ)メチル基である場合、塩酸のジオキサン溶液などの酸で処理することにより、いずれかまたは両方を除去して、式(6-3)の化合物を得ることができる。式(6-3)の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
式(6-3)の化合物は式(I)の化合物を代表するか、または式(I)の化合物の前駆体である。
スキーム7:本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
Figure 2023055771000074
スキーム7に示すように、式(2-2)の化合物は、スキーム2に記載されるものとは逆の合成順で式(1-9)の化合物から調製することができる。第1のステップにおいて、任意選択で置換されたベンジル部分は、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼンの存在下、-60~-80℃において三塩化ホウ素で処理することにより除去して、式(7-1)の化合物を得ることができる。式(7-1)の化合物はC-クロスカップリング反応条件下で反応させることができる。例えば、Suzuki反応条件を用いて、式(7-1)の化合物を式(2-1)(式中、Aはアルケン部分、シクロプロピル、または芳香環もしくは部分的に不飽和な環を表す)の化合物とカップリングさせることができる。式(2-1)の化合物の対応するボロン酸も上記クロスカップリング反応に適する。式(7-1)の化合物を式(2-1)の化合物とカップリングさせるための反応条件は、加熱したジオキサンまたはジオキサンと水の混合物中の、触媒((1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド)、及び塩基(炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を含んでいてもよい。式(2-2)の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
式(2-2)の化合物は式(I)の化合物を代表するか、または式(I)の化合物の前駆体である。
医薬組成物
本開示は、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)または式(III)の化合物は、本医薬組成物中に有効量で提供される。いくつかの実施形態において、上記有効量は治療有効量である。特定の実施形態において、上記有効量は予防有効量である。
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野において公知の任意の方法によって調製することができる。一般に、かかる調製方法は、開示の化合物(「活性成分」)を担体及び/または1種以上の他の副成分と共存させるステップ、次いで、必要かつ/または望ましい場合には、成形するステップ及び/または製品を所望の単回投与単位もしくは複数回投与単位に包装するステップを含む。医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、及び/または複数の単回単位用量として、製剤化、包装、及び/または販売されてもよい。本明細書では、「単位用量」とは、所定量の活性成分を含む医薬組成物の離散的な量である。上記活性成分の量は一般に、対象に投与されることとなる活性成分の投薬量、及び/またはかかる投薬量の扱いやすい分数、例えば、かかる投薬量の半分または3分の1に等しい。
本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物、薬学的に許容される賦形剤、及び/または本開示の医薬組成物中の任意のさらなる成分の相対的な量は、治療を受ける対象のアイデンティー、体の大きさ、及び/または状態に応じて、さらに本組成物が投与される経路に応じて変化することとなる。例として、本組成物は、0.1%~100%(w/w)の本明細書に開示の化合物を含んでいてもよい。
用語「薬学的に許容される賦形剤」とは、製剤化される化合物の薬理学的活性を損なわない非毒性の担体、アジュバント、希釈剤、またはビヒクルをいう。本開示の医薬組成物の製造に有用な医薬的に許容される賦形剤は、医薬製剤の分野で周知の任意の医薬的に許容される賦形剤であり、不活性な希釈剤、分散剤及び/または造粒剤、界面活性剤及び/または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、及び/または油分を含む。本開示の医薬組成物の製造に有用な薬学的に許容される賦形剤としては、イオン交換体;アルミナ;ステアリン酸アルミニウム;レシチン;ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質;リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質;飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物;水;硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質;コロイド状シリカ;三ケイ酸マグネシウム;ポリビニルピロリドン;セルロース系物質;ポリエチレングリコール;カルボキシメチルセルロースナトリウム;ポリアクリル酸エステル;ワックス;ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー;ポリエチレングリコール;及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定はされない。
本開示の組成物は、経口投与、非経口投与、(皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、及び皮内投与を含む)、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、鼻腔投与、頬側投与、膣投与により、または移植リザーバを介して投与することができる。いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、静脈内投与及び/または経口投与が可能である。
本明細書では、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、腹腔内、病変内、及び頭蓋内注射または注入技法を含む。本組成物は、経口投与、皮下投与、腹腔内投与、または静脈内投与されることが好ましい。本開示の組成物の無菌注射液形態は、水性または油性懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、適宜の分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化することができる。上記無菌注射液製剤はまた、非経口投与に許容される非毒性の希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール溶液としての注射液であってもよい。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が、従来から溶媒または懸濁媒体として使用されている。
本開示の薬学的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤、または溶液剤を含む、但しこれらに限定されない任意の経口投与に許容される剤形で経口投与されてもよい。経口使用用の錠剤の場合、一般的に用いられる担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。一般的にはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も添加される。カプセル剤形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液剤を要する場合は、本活性成分は乳化剤及び懸濁剤と混合される。所望であれば、特定の甘味料、香料、または着色料も添加してよい。いくつかの実施形態において、提供される経口製剤は、即時放出または持続/遅延放出用に製剤化される。いくつかの実施形態において、本組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、及びトローチ剤を含む頬側投与または舌下投与に適している。本明細書に開示の化合物はまた、マイクロカプセル化形態になっていてもよい。
本開示の組成物は、アプリケータスティック、溶液剤、懸濁液剤、乳液剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏、ペースト剤、ゼリー剤、塗布剤、粉末剤、及びエアロゾル剤として製剤化されて、局所経路により経皮投与で送達されてもよい。経口製剤としては、患者による摂取に好適な錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤等が挙げられる。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。液体形態の製剤としては、溶液剤、懸濁液剤、及び乳液剤、例えば、水または水/プロピレングリコール溶液剤が挙げられる。本開示の組成物は、徐放及び/または快適性を提供するための成分をさらに含んでいてもよい。かかる成分としては、高分子量の陰イオン性粘膜模倣ポリマー、ゲル化性多糖類、及び微細化された薬物担体基質が挙げられる。これらの成分は、米国特許第4,911,920号、第5,403,841号、第5,212、162号、及び第4,861,760号においてより詳細に論じられている。これらの特許の全体の内容が、参照によりすべての目的のために本明細書に援用される。本開示の組成物はまた、体内での徐放のためのミクロスフェアとして送達されてもよい。例えば、ミクロスフェアは、薬物含有ミクロスフェアであって、皮下で該薬物を徐放する上記ミクロスフェアの皮内注射を介して(例えば、Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995を参照のこと);生分解性及び注射可能なゲル製剤として(例えば、Gao Pharm. Res.12:857-863, 1995を参照のこと);または、経口投与用のミクロスフェアとして(例えば、Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997を参照のこと)投与されてもよい。別の実施形態において、本開示の組成物の上記製剤は、リポソームであって、例えば、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合し、その結果エンドサイトーシスにつなげる、該リポソームに結合した受容体リガンドを用いることにより、細胞膜と融合するか、またはエンドサイトーシスされる上記リポソームを使用することによって送達されてもよい。リポソーム、特に該リポソームの表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを有するか、または他の形態で優先的に特定の器官を指向するリポソームを使用することにより、インビボで本開示の組成物の送達を標的細胞に集中させることができる(例えば、Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996;Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995;Ostro, J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989を参照のこと)。本開示の組成物はまた、ナノ粒子として送達されてもよい。
あるいは、本開示の薬学的に許容される組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。本開示の薬学的に許容される組成物はまた、特に治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合には、局所的に投与されてもよい。これらの領域または器官のそれぞれに対して好適な局所製剤が容易に調製される。
いくつかの実施形態において、薬物の効果を長続きさせるために、皮下注射または筋肉内注射からの当該薬物の吸収を遅らせることが多くの場合望ましい。このことは、水溶性の低い結晶性または非晶性物質の懸濁液を使用することで実現することができる。その場合、当該薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、今度は溶解速度が結晶の大きさ及び結晶形態に依存する場合がある。あるいは、非経口投与された薬物形態の吸収の遅延は、当該薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することによって実現される。
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、主としてヒトへの投与に適した医薬組成物を対象とするが、当業者であれば、かかる組成物は一般に、すべての種の動物への投与に適することを理解しよう。ヒトへの投与に適した医薬組成物の、様々な動物への投与に適した組成物とするための改変は十分に理解されており、通常の熟練した獣医薬理学者であれば、通常の実験でかかる改変を設計及び/または実施することができる。
本明細書で提供される化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物は、一般的には、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、単位剤形、例えば、単回単位剤形に製剤化される。但し、本開示の組成物の毎日の総使用量は、主治医によって、健全な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されよう。任意の特定の対象または生物のための特定の治療上有効な用量レベルは、治療を受ける疾患及び障害の重症度;使用する特定の活性成分の活性;使用する特定の組成物;対象の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、及び食事;投与の時間、投与経路、及び使用する特定の活性成分の排泄率;治療期間;使用する特定の活性成分と併用するまたは偶然に同時に使用する薬物;ならびに医療分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存することとなる。
有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、及び全般的な状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物(複数可)のアイデンティティー、投与様式などに応じて、対象毎に異なることとなる。望ましい投薬量は、1日3回、1日2回、1日1回、1日おき、3日に1回、週に1回、2週間に1回、3週間に1回、または4週間に1回送達されてもよい。特定の実施形態において、望ましい投薬量は、複数回の投与(例えば、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回、14回、またはそれ以上の投与)を用いて送達されてもよい。
本明細書に記載の用量範囲は、提供される医薬組成物を成人に投与するための指針を提供することが理解されよう。例えば、子供または青年に投与される量は、医師または当業者が決定することができ、成人に投与される量よりも少ないかまたは同一であってよい。
本明細書に開示の化合物または組成物は、1種以上のさらなる薬剤との併用で投与されてもよいことも理解されよう。本化合物または組成物は、それらの生物学的利用能を改善し、それらの代謝を低減及び/または改変し、それらの排泄を抑制し、及び/またはそれらの体内分布を改変するさらなる薬剤との併用で投与されてもよい。用いる治療法が同一の障害に対して所望の効果を達成することができる、及び/または用いる治療法が異なる効果を達成する場合があることもまた理解されよう。
本化合物または組成物は、1種以上のさらなる薬剤と同時に、それらの前に、またはそれらの後に投与されてもよく、該薬剤は、例えば、併用療法剤として有用なものであってよい。薬剤としては治療上活性な薬剤が挙げられる。薬剤としては予防上活性な薬剤も挙げられる。それぞれのさらなる薬剤は、当該の医薬に対して決定された用量及び/またはタイムスケジュールで投与されてよい。上記さらなる薬剤はまた、互いに一緒に、及び/または本明細書に記載の化合物もしくは組成物と一緒に単回投与で投与されるか、あるいは異なる投与で別々に投与されてもよい。レジメンにおいて使用される特定の組み合わせは、本発明の化合物とさらなる薬剤との適合性、及び/または達成されるべき所望の治療効果及び/または予防効果を考慮に入れることとなる。一般に、併用で利用されるさらなる薬剤は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが求められる。いくつかの実施形態において、併用で利用されるレベルは、個別に利用されるレベルよりも低いものとなろう。
例示的なさらなる薬剤としては、抗増殖剤、抗がん剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、及び疼痛緩和剤が挙げられるが、これらに限定はされない。薬剤は、薬物化合物(例えば、連邦規則集(CFR)のコードに掲載される米国食品医薬品局によって認可された化合物)などの有機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、粘液タンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞を含む。
本開示によって提供される医薬組成物は、活性成分(例えば、実施形態または実施例を含む本明細書に記載の化合物)が治療有効量、すなわちその意図される目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療を受ける疾病に依存する。かかる組成物は、疾患の治療方法において投与される場合、所望の結果、例えば、標的分子(例えば、PTPN2及び/またはPTPN1)の活性の阻害、及び/または疾患の症状の軽減、排除、もしくはその進行の遅延を達成するのに有効な量の活性成分を含む。本明細書に開示の化合物の治療有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。
哺乳動物に投与される投薬量及び頻度(単回または複数回投与)は、様々な要因、例えば、当該の哺乳動物が別の疾患に罹患しているか、及びその投与経路;被投与者の体の大きさ、年齢、性別、健康状態、体重、肥満度指数、及び食事;治療を受ける疾患の症状の性質及び程度、併用療法の種類、治療を受ける疾患による合併症、またはその他の健康関連の問題に応じて変化する場合がある。他の治療レジメンまたは薬剤が、本明細書に開示の方法、化合物、及び組成物と併用されてもよい。確立された投薬量(例えば、頻度及び持続時間)の調整及び操作は、十分に当業者の能力の範囲内である。
本明細書に記載の任意の化合物について、治療有効量は、当初は細胞培養アッセイから決定することができる。目標濃度は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の方法を用いて測定される、本明細書に記載の方法を達成することができる活性化合物(複数可)の濃度となる。
当技術分野で周知のように、ヒトに使用するための治療有効量はまた、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトに対する用量を、動物において有効であることが判明している濃度を達成するように製剤化してもよい。ヒトにおける投薬量は、上述のように、化合物の有効性を監視し、投薬量を上方または下方に調整することによって調整してもよい。上述の方法及び他の方法に基づいてヒトにおいて最大の効力を達成するように用量を調整することは、十分に通常の当業者の能力の範囲内である。
投薬量は、患者の要件及び使用する化合物に応じて変えることができる。本開示の文脈において、患者に投与される用量は、経時的に患者の有益な治療応答に影響を与えるのに十分である必要がある。用量の大きさはまた、いずれかの有害な副作用の有無、性質、及び程度によっても決定されることとなる。特定の状況に適した投薬量の決定は医師の技量の範囲内である。一般に、治療は、当該化合物の最適用量よりも低い、より小さい用量で開始される。その後、状況下における最適な効果に到達するまで、投薬量を小さな増分で増加させる。投薬量及び間隔を、治療を受ける特定の臨床適応症に有効な投与化合物のレベルとなるように個別に調整してもよい。これにより、個体の病状の重症度に見合った治療レジメンが提供されることとなる。
本明細書で提供される教示を利用して、実質的な毒性を生じさせず、その上特定の患者が示す臨床症状を治療するのに有効な、効果的な予防上または治療上の治療レジメンを計画することができる。この計画では、化合物の効力、相対的生物学的利用能、患者の体重、有害な副作用の有無及びその重症度、好ましい投与様式、ならびに選択した薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することにより、活性化合物を慎重に選択する必要がある。
本開示にはキット(例えば医薬品パック)も含まれる。本明細書で提供されるキットは、疾患(例えば、がん、2型糖尿病、肥満、代謝性疾患、または本明細書に記載の他の疾患もしくは疾病)の予防及び/または治療に有用である場合がある。
提供されるキットは、本発明の医薬組成物または化合物及び容器(例えば、バイアル、アンプル、瓶、注射器、及び/またはディスペンサーパッケージ、または他の適宜の容器)を備えていてもよい。いくつかの実施形態において、提供されるキットは、任意選択で、本発明の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬賦形剤を収納する第2の容器をさらに備えていてもよい。いくつかの実施形態において、上記容器及び第2の容器中で提供される本発明の医薬組成物または化合物は、混合されて1つの単位剤形を形成する。
したがって、一態様において、本明細書に開示の化合物を収納する第1の容器を備えるキットが提供される。特定の実施形態において、上記キットは、対象における増殖性疾患を予防及び/または治療するのに有用である。特定の実施形態において、上記キットは、本明細書に記載の疾患を予防及び/または治療するために、開示の化合物を対象に投与するための説明書をさらに備える。
治療方法
本開示は、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物を含む化合物、組成物、及び方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、組成物、及び方法は、疾患、障害、もしくは疾病の予防または治療に使用される。例示的な疾患、障害、または疾病としては、がん、2型糖尿病、代謝症候群、肥満、または代謝性疾患が挙げられるが、これらに限定はされない。
がん
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物は、がんを治療するために使用される。本明細書では、「がん」とは、ヒトのがん及び癌腫、肉腫、腺癌(例えば乳頭状腺癌)、リンパ腫、白血病、黒色腫などをいい、固形癌及びリンパ球癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、頭頸部癌、皮膚癌、子宮癌、精巣癌、神経膠腫、食道癌、肝細胞癌を含む肝臓癌、B急性リンパ芽球性リンパ腫を含むリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(例えば、バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫、及び大細胞リンパ腫)、ホジキンリンパ腫、白血病(AML、ALL、及びCMLを含む)、及び/または多発性骨髄腫を含む。いくつかのさらなる例において、「がん」とは、肺癌、乳癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、肉腫、膀胱癌、骨癌、胆管癌、副腎癌、唾液腺癌、気管支癌、口腔癌、口腔または咽頭の癌、喉頭癌、腎癌、婦人科癌、脳癌、中枢神経系癌、末梢神経系癌、血液組織癌、小腸癌または虫垂癌、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移性癌、または癌腫をいう。
本明細書では、用語「がん」とは、白血病、リンパ腫、癌腫、及び肉腫を含む、哺乳動物に見られるすべての種類のがん、新生物、または悪性腫瘍をいう。本明細書で提供される化合物、医薬組成物、または方法で治療することができる例示的ながんとしては、リンパ腫、B細胞リンパ腫、重鎖病、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、良性単一クローン性高ガンマグロブリン血症、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、白血病、前立腺癌、乳癌(例えば、ER陽性、ER陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン耐性、HER2陽性、ドキソルビシン耐性、タモキシフェン耐性、乳管癌、小葉癌、原発性、転移性)、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌(例えば肝細胞癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、カルシノイド、肉腫)、多形性神経膠芽細胞腫、聴神経腫、網膜芽細胞腫、星状細胞腫、頭蓋咽頭腫、血管芽腫、松果体腫瘍、上衣腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経膠腫、または黒色腫が挙げられる。さらなる例としては、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、頸部、結腸、頭頸部、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮の癌、または髄芽細胞腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性神経膠芽細胞腫、免疫細胞性アミロイドーシス、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板減少症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルシノイド、膀胱癌、前癌性皮膚障害、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、泌尿生殖器癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌または外分泌膵臓の新生物、甲状腺髄様癌、甲状腺髄様癌、黒色腫、大腸癌、乳頭様甲状腺癌、肝細胞癌、乳頭のパジェット病、フィロである腫瘍、小葉癌、乳管癌、膵臓星状細胞の癌、肝星細胞の癌、または前立腺癌が挙げられる。
用語「白血病」とは、造血器官の進行性、悪性の疾患を広くいい、一般に、血液及び骨髄における白血球及びそれらの前駆体の歪められた増殖及び発生を特徴とする。白血病は一般に、(1)疾患の期間及び特性、すなわち急性か慢性か;(2)関与する細胞の種類、すなわち骨髄性(myeloid)(骨髄性(myelogenous))か、リンパ性(lymphoid)(リンパ性(lymphogenous))か、または単球性か;ならびに(3)血液中の異常細胞の数が増加するかまたは増加しないか、すなわち白血病性かまたは無白血病性(亜白血性)かに基づいて臨床的に分類される。本明細書で提供される化合物、医薬組成物、または方法で治療することができる例示的な白血病としては、例えば、慢性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、B細胞慢性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人T細胞白血病、無白血病性白血病、a leukocythemic leukemia、好塩基球性白血病、芽球性白血病、ウシ白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、皮膚白血病、胎生細胞性白血病、好酸球性白血病、赤白血病、グロス白血病、有毛細胞白血病、血芽球性白血病(hemoblastic leukemia)、血球芽細胞性白血病(hemocytoblastic leukemia)、組織球白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病(lymphatic leukemia)、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ性白血病(lymphogenous leukemia)、リンパ性白血病(lymphoid leukemia)、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄球性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、真性赤血球増加症、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、または未分化細胞性白血病が挙げられる。
用語「肉腫」とは、一般に、胚性結合組織のような物質で構成され、線維性のまたは均質な物質中に包埋された、密に充填された細胞で構成される腫瘍をいう。本明細書で提供される化合物、医薬組成物、または方法で治療することができる肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、リンパ肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アベメシー(Abemethy’s)肉腫、脂肪肉腫、脂肪性肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ボトリオイド肉腫、緑色腫、絨毛癌(chorio carcinoma)、胚性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、内皮肉腫、間質性肉腫(stromal sarcoma)、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、B細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、T細胞の免疫芽球性肉腫、ジェンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー星細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、骨肉腫、傍骨性骨肉腫、網状赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、または末梢血管拡張性肉腫が挙げられる。
用語「黒色腫」とは、皮膚及び他の器官のメラニン形成細胞系から生じる腫瘍を意味すると解釈される。本明細書で提供される化合物、医薬組成物、または方法で治療することができる黒色腫としては、例えば、末端黒子型黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、S91黒色腫、ハーディング-パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪甲下黒色腫、または表在拡大型黒色腫が挙げられる。
用語「癌腫」とは、周囲の組織に浸潤し、転移を引き起こす傾向がある、上皮細胞からなる悪性新生物をいう。本明細書で提供される化合物、医薬組成物、または方法で治療することができる例示的な癌腫としては、例えば、髄様甲状腺癌、家族性髄様甲状腺癌、腺房癌、小葉癌、腺嚢癌腫、腺様嚢胞癌、腺腫性癌(carcinoma adenomatosum)、副腎皮質の癌腫、肺胞癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、基底細胞癌(carcinoma basocellulare)、類基底細胞癌、基底有棘細胞癌、胆管癌、膀胱癌、乳癌、ブレナー癌、気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、大脳様癌(cerebriform carcinoma)、子宮頸癌、胆管細胞癌、脊索腫、絨毛癌(chorionic carcinoma)、明細胞癌、粘液癌、結腸癌、面皰癌、子宮体癌(corpus carcinoma)、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円筒癌(cylindrical carcinoma)、円筒細胞癌(cylindrical cell carcinoma)、嚢胞腺癌、腺管癌(duct carcinoma)、腺管癌(ductal carcinoma)、硬性癌(carcinoma durum)、胎性期癌、髄様癌、類内膜癌、類表皮癌、上皮癌、上皮性腺様癌(carcinoma epitheliale adenoides)、外向発育癌、潰瘍癌、線維性癌、膠様癌(gelatiniforni carcinoma)、膠様癌(gelatinous carcinoma)、巨細胞癌(giant cell carcinoma)、巨細胞癌(carcinoma giantocellulare)、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血液様癌(hematoid carcinoma)、肝細胞癌(hepatoma)、肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)、ヒュルトレ細胞癌、硝子様癌(hyaline carcinoma)、副腎様癌(hypemephroid carcinoma)、小児型胎生期癌(infantile embryonal carcinoma)、上皮内癌(carcinoma in situ)、表皮内癌、上皮内癌(intraepithelial carcinoma)、Krompecher癌、Kulchitsky細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌(lenticular carcinoma)、レンズ状癌(carcinoma lenticulare)、脂肪腫性癌(lipomatous carcinoma)、小葉癌、肺癌、リンパ上皮癌、髄様癌(carcinoma medullare)、髄様癌(medullary carcinoma)、黒色腫癌(melanotic carcinoma)、軟性癌(carcinoma molle)、粘液性癌(mucinous carcinoma)、粘液腺癌(carcinoma muciparum)、粘液細胞癌(carcinoma mucocellulare)、粘表皮癌(mucoepidermoid carcinoma)、粘液癌(carcinoma mucosum)、粘液性癌(mucous carcinoma)、粘液腫様癌(carcinoma myxomatodes)、上咽頭癌、非乳頭状腎細胞癌、燕麦細胞癌、骨化性癌(carcinoma ossificans)、類骨癌(osteoid carcinoma)、卵巣癌、膵管癌、乳頭癌、門脈周囲性癌(periportal carcinoma)、前浸潤癌、有棘細胞癌、髄質様癌(pultaceous carcinoma)、腎臓の腎細胞癌(renal cell carcinoma of kidney)、予備細胞癌、肉腫様癌(carcinoma sarcomatodes)、シュナイダー癌、硬性癌(scirrhous carcinoma)、陰嚢癌、脂腺癌、精上皮腫、漿液性癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、馬鈴薯様癌(solanoid carcinoma)、回転楕円面細胞癌、紡錘体細胞癌、海綿様癌(carcinoma spongiosum)、扁平上皮癌(squamous carcinoma)、扁平上皮癌(squamous cell carcinoma)、string carcinoma、汗腺癌、毛細血管拡張性癌(carcinoma telangiectaticum)、毛細血管拡張様癌(carcinoma telangiectodes)、移行上皮癌、結節癌(carcinoma tuberosum)、管状癌、結節癌(tuberous carcinoma)、未分化癌、いぼ状癌、または絨毛癌(carcinoma villosum)が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物は、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌を治療するために使用される。例えば、本明細書の特定の方法は、がんの発生、増殖、転移、または進行を減少させるまたは低減するまたは防止することによってがんを治療する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法を用いて、がんの症状を減少させるまたは排除することによってがんを治療することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)または式(III)の化合物を、組成物中で単剤として、または組成物中で別の薬剤との組み合わせで使用して、本明細書に記載のがん(例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌)を治療することができる。
いくつかの実施形態において、本化合物(本明細書に記載の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物)及び組成物(例えば、本明細書に記載の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)を含む組成物)は、例えば、本明細書に記載の疾患または障害(例えば、異常な細胞増殖、例えばがん(例えば本明細書に記載のがん))に罹患している対象(例えばヒトの対象)を治療するために、がん免疫療法剤(例えばチェックポイント遮断抗体)と共に使用される。本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物及び免疫療法剤を、がんなどの異常な細胞増殖を有する対象に投与することを含む。例示的な免疫療法剤としては以下が挙げられるが、これらに限定はされない。
いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤は免疫チェックポイント経路を阻害する化合物(例えば、リガンド、抗体)である。いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤はインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路を阻害する化合物である。いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤はSTING経路を刺激する化合物である。がん免疫療法とはがんを治療するための免疫系の使用をいう。がんを治療するために使用される免疫療法の3つの群としては、細胞に基づく療法、抗体に基づく療法、及びサイトカイン療法が挙げられる。すべての群は、がん細胞の、免疫系によって検出することができる該がん細胞の表面上の微妙に異なる構造(例えば、分子構造;抗原、タンパク質、分子、炭水化物)の表示を利用している。がん免疫療法剤(例えば、抗腫瘍免疫療法剤(anti-tumor immunotherapy)または抗腫瘍免疫療法剤(anti-tumor immunotherapeutics)としては、免疫チェックポイント抗体(例えば、PD-1抗体、PD-L1抗体、PD-L2抗体、CTLA-4抗体、TIM3抗体、LAG3抗体、TIGIT抗体);及びがんワクチン(例えば、抗腫瘍ワクチンまたはペプチドなどの新生抗原に基づくワクチンまたはRNAワクチン)が挙げられるが、これらに限定はされない。
細胞に基づく療法(例えばがんワクチン)は、通常、がんに罹患した対象から、血液または腫瘍のいずれかから免疫細胞を取り出すことを伴う。当該の腫瘍に特異的な免疫細胞を活性化し、増殖させ、がんに罹患した対象に戻し、そこで上記免疫細胞が当該のがんに対して免疫応答することとなる。このように使用することができる細胞の種類としては、例えば、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞毒性T細胞、樹状細胞、CAR-T療法剤(例えば、特定の抗原を標的とするように操作されたT細胞であるキメラ抗原受容体T細胞)、TIL療法(例えば腫瘍浸潤リンパ球の投与)、TCR遺伝子療法、タンパク質ワクチン、及び核酸ワクチンがある。例示的な細胞に基づく療法剤はプロベンジ(Provenge)である。いくつかの実施形態において、上記細胞に基づく療法はCAR-T療法である。
インターロイキン2及びインターフェロンαは、免疫系の挙動を調節及び調整するタンパク質であるサイトカインの例である。
新生抗原を用いたがんワクチン
新生抗原は、腫瘍特異的な変異遺伝子によってコードされた抗原である。技術革新によって腫瘍特異的な変異の結果として生じる患者特異的な新生抗原に対する免疫応答を精査することが可能になり、得られるデータは、かかる新生抗原の認識が臨床上の免疫療法剤の活性における主要な要因であることを示唆している。これらの観測結果は、新生抗原負荷ががん免疫療法におけるバイオマーカーを形成する可能性があることを示している。この種の抗原に対するT細胞の反応性を選択的に高める多くの新規な治療手法が開発されている。新生抗原を標的とする1つの手法はがんワクチンによるものである。これらのワクチンは、ペプチドまたはRNA、例えば、合成ペプチドまたは合成RNAを使用して開発することができる。
抗体療法剤は、免疫系によって産生され、細胞表面上の標的抗原に結合する抗体タンパク質である。抗体は一般的には、免疫グロブリン遺伝子もしくは複数の遺伝子、またはそれらのフラグメントによってコードされる。通常の生理学においては、抗体は免疫系によって、病原体と戦うために使用される。各抗体は1種または数種のタンパク質に対して特異的であり、がん抗原に結合する抗体が、例えば、がんの治療に用いられる。抗体は抗原またはエピトープに特異的に結合することができる(Fundamental Immunology, 3rd Edition, Paul, W.E, ed., Raven Press, N.Y. (1993)。タンパク質及び他の生物製剤の不均一な集団が存在する場合であっても、対応する抗原またはエピトープへの特異的な結合が生じる。抗体の特異的結合は、当該の抗体が、無関係な抗原への結合よりも実質的に大きな親和性でその標的抗原またはエピトープに結合することを示す。上記の親和性の相対的な違いは、多くの場合、少なくとも25%大きく、より多くの場合、少なくとも50%大きく、ほとんどの場合、少なくとも100%大きい。上記の相対的な差は、例えば、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも25倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、または少なくとも1000倍である場合がある。
例示的な抗体の種別としては、限定はされないが、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、一本鎖、抗体結合フラグメント、及びダイアボディが挙げられる。抗体は、がん抗原に結合すると、抗体依存的な細胞媒介性細胞毒性を誘発するか、補体系を活性化するか、受容体がそのリガンドと相互作用するのを防ぐか、またはペイロードの化学療法剤もしくは放射線を送達するかし、これらのすべてが細胞死を招く可能性がある。がんの治療用の例示的な抗体としては、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びピジリズマブが挙げられるが、これらに限定はされない。
チェックポイント遮断抗体
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害に罹患しているヒトの対象を治療することを含み、該方法は、がん免疫療法剤(a cancer immunotherapy)(例えば免疫療法剤(an immunotherapeutic agent))を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤は免疫チェックポイント経路を阻害する化合物(例えば、阻害剤または抗体)である。免疫チェックポイントタンパク質は、通常の生理学的条件下で、自己免疫寛容を維持し(例えば自己免疫を防止し)、免疫系が例えば病原体による感染症に反応している際に、組織を損傷しないように保護する。免疫チェックポイントタンパク質は、重要な免疫抵抗機序として、腫瘍によって調節不全になる場合がある(Pardoll, Nature Rev. Cancer, 2012, 12, 252-264)。共刺激受容体のアゴニストまたは阻害シグナルのアンタゴニスト(例えば免疫チェックポイントタンパク質)は抗原特異的なT細胞応答を増幅させる。免疫チェックポイントを遮断する抗体は腫瘍細胞を直接標的にするのではなく、一般的には、リンパ球受容体またはそれらのリガンドを標的として、内因性の抗腫瘍活性を高める。
例示的なチェックポイント遮断抗体としては、抗CTLA-4、抗PD-1、抗LAG3抗体(例えば、リンパ球活性化遺伝子3に対する抗体)、及び抗TIM3抗体(例えば、T細胞膜タンパク質3に対する抗体)が挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な抗CTLA-4抗体としてはイピリムマブ及びトレメリムマブが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な抗PD-1リガンドとしてはPD-L1(例えばB7-H1及びCD274)ならびにPD-L2(例えばB7-DC及びCD273)が挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な抗PD-1抗体としては、ニボルマブ(例えば、MDX-1106、BMS-936558、またはONO-4538))、CT-011、AMP-224、ペンブロリズマブ(商品名Keytruda)、及びMK-3475が挙げられるが、これらに限定はされない。例示的なPD-L1特異的抗体としては、BMS936559(例えば、MDX-1105)、MEDI4736、及びMPDL-3280Aが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的なチェックポイント遮断抗体としては、IMP321及びMGA271も挙げられるが、これらに限定はされない。
制御性T細胞(例えば、CD4+、CD25+、またはT-reg)は、自己抗原と非自己(例えば外来)抗原との区別の監視にも関与しており、多くのがんにおける免疫応答の抑制における重要な機序となる可能性がある。T-reg細胞は、胸腺から生じる(例えば「内在性T-reg」)か、または末梢性免疫寛容誘導の環境下で成熟したT細胞の分化によって生じる(例えば「誘導性T-reg」)かのいずれかの場合がある。したがって、T-reg細胞の作用を最小限に抑える戦略によって、腫瘍に対する免疫応答が促進されることが期待されよう。
IDO経路阻害剤
IDO経路は、T細胞の機能を抑制し、局所的な腫瘍の免疫逃避を可能にすることにより免疫応答を調節する。抗原提示細胞(APC)によるIDOの発現によってトリプトファンが枯渇し、その結果、抗原特異的T細胞がアネルギーとなり、且つ制御性T細胞がリクルートされる可能性がある。一部の腫瘍は、自身を免疫系から保護するためにIDOを発現させることすら行う。IDOまたはIDO経路を阻害する化合物は免疫系を活性化してがん(例えば対象の腫瘍)を攻撃する。例示的なIDO経路阻害剤としては、インドキシモド、エパカドスタット、及びEOS200271が挙げられる。
STING経路アゴニスト
インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)は、細胞質ゾル核酸リガンドに応答するI型インターフェロンの活性化に重要な役割を果たすアダプタータンパク質である。抗腫瘍免疫応答の誘導においてSTING経路が関与していることを示す証拠がある。例えば、がん細胞においてSTING依存性経路を活性化することにより、免疫細胞が腫瘍に侵入し、抗がん免疫応答が調節される可能性がある。STINGアゴニストは、一群のがん治療薬として開発されている。例示的なSTINGアゴニストとしてはMK-1454及びADU-S100が挙げられる。
共刺激抗体
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害に罹患しているヒトの対象を治療することを含み、該方法は、がん免疫療法剤(a cancer immunotherapy)(例えば免疫療法剤(an immunotherapeutic agent))を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤は共刺激阻害剤または抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、抗4-1BB、抗OX40、抗GITR、抗CD27、及び抗CD40、ならびにそれらの変異体を枯渇させるまたは活性化することを含む。
本開示の方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物の単回投与及び複数回投与を企図する。化合物、例えば、本明細書に記載の化合物は、対象の疾病の性質、重症度、及び程度に応じて、定期の間隔で投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は単回投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は複数回投与される。
代謝性疾患
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物は、代謝性疾患を治療するために使用される。本明細書では、用語「代謝性疾患」とは、対象の代謝プロセスに影響を与える疾患または疾病をいう。本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物によって治療することができる例示的な代謝性疾患としては、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病(例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、または妊娠性糖尿病)、代謝性症候群、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物は、代謝性疾患(例えば、本明細書に記載の代謝性疾患)を、該疾患の症状を減少させるまたは排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、本治療方法は、高血圧、高血糖値、体重増加、倦怠感、かすみ目、腹痛、鼓腸、便秘、下痢、黄疸などを含む症状を減少させるまたは排除することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)または式(III)の化合物を、組成物中で単剤として、または組成物中で別の薬剤との組み合わせで使用して、代謝性疾患を治療することができる。
感染症
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物は、感染症を治療するために使用される。本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物によって治療することができる例示的な感染症としては、細菌性感染症、ウイルス性感染症(例えば、ヘルペス、帯状疱疹、インフルエンザ、一般的な感冒、脳炎)、及び寄生虫感染症が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物は、感染症(例えば、本明細書に記載の感染症)を、該疾患の症状を減少させるまたは排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物を、組成物中で単剤として、または組成物中で別の薬剤との組み合わせで使用して、感染症を治療することができる。
寄生虫感染症
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物は、寄生虫感染症を治療するために使用される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物は、寄生虫感染症を、該疾患の症状を減少させるまたは排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物を、組成物中で単剤として、または組成物中で別の薬剤との組み合わせで使用して、寄生虫感染症を治療することができる。
免疫抑制疾患
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物は、免疫抑制疾患を治療するために使用される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物は、免疫抑制疾患を、該疾患の症状を減少させるまたは排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物を、組成物中で単剤として、または組成物中で別の薬剤との組み合わせで使用して、免疫抑制疾患を治療することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の開示される化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物として提供される。本方法の実施形態において、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の開示される化合物は、第2の薬剤(例えば治療薬)と同時投与される。本方法の他の実施形態において、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の開示される化合物は、第2の薬剤(例えば治療薬)と同時投与され、第2の薬剤は治療有効量で投与される。
併用療法
本開示は、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物、ならびに第2の薬剤(例えば第2の治療薬)を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、治療有効量の第2の薬剤(例えば第2の治療薬)を治療有効量で含む。いくつかの実施形態において、第2の薬剤は、がん、代謝性疾患(例えば2型糖尿病もしくは肥満)、あるいはPTPN2もしくはPTP1B阻害剤による治療に有利に応答する疾患または障害を治療するための薬剤である。
本明細書に記載の化合物を、がん、代謝性疾患(例えば2型糖尿病もしくは肥満)、またはPTPN2もしくはPTP1B阻害剤による治療に有利に応答する疾患もしくは障害の治療に有用であることが知られている、別の1種の活性薬剤と、他の複数種の上記活性薬剤と、あるいは、単独では有効であることはできないが、上記活性薬剤の効力に寄与することができる補助剤と併用してもよい。
いくつかの実施形態において、同時投与は、一方の活性薬剤を、第2の活性薬剤の0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20、または24時間以内に投与することを含む。同時投与は、2種の活性薬剤を同時に、略同時に(例えば、互いの約1、5、10、15、20、もしくは30分以内に)、または任意の順序で逐次的に投与することを含む。いくつかの実施形態において、同時投与は、共製剤化、すなわち、両方の活性薬剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって実施してもよい。他の実施形態において、上記活性薬剤は別個に製剤化してもよい。別の実施形態において、上記活性薬剤及び/または補助剤を互いに結合またはコンジュゲートさせてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、がん、代謝性疾患(例えば2型糖尿病もしくは肥満)、またはPTPN2もしくはPTP1B阻害剤による治療に有利に応答する疾患もしくは障害の治療薬と併用してもよい。実施形態において、第2の薬剤は抗がん剤である。実施形態において、第2の薬剤は化学療法剤である。実施形態において、第2の薬剤は代謝性疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は抗糖尿病剤である。いくつかの実施形態において、第2の薬剤は抗肥満剤である。
抗がん剤
「抗がん剤」は、その明白な通常の意味に従って使用され、抗腫瘍特性または細胞の成長または増殖を阻害する能力を有する組成物(例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレータ)をいう。いくつかの実施形態において、抗がん剤は化学療法剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、がんの治療方法における有用性を有する、本明細書で規定される薬剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、がんの治療に対して、FDAまたは米国以外の国の同様の規制当局によって認可された薬剤である。抗がん剤の例としては、MEK(例えば、MEK1、MEK2、またはMEK1及びMEK2)阻害剤(例えば、XL518、CI-1040、PD035901、セルメチニブ/AZD6244、GSK1120212/トラメチニブ、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY869766)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン)、エチレンイミン及びメチルメラミン(例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、スルホン酸アルキル(例えばブスルファン)、ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン)、トリアゼン(ダカルバジン))、代謝拮抗剤(例えば、5-アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体(例えばメトトレキサート)、またはピリミジン類似体(例えば、フルオロウラシル、フロキソウリジン、シタラビン)、プリン類似体(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)など)、植物アルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド(VP16)、リン酸エトポシド、テニポシドなど)、抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど)、白金系化合物(例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン)、アントラセンジオン(例えばミトキサントロン)、置換尿素(例えばヒドロキシ尿素)、メチルヒドラジン誘導体(例えばプロカルバジン)、副腎皮質抑制剤(例えば、ミトタン、アミノグルテチミド)、エピポドフィロトキシン(例えばエトポシド)、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン)、酵素(例えばL-アスパラギナーゼ)、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤(例えば、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、ワートマニン、またはLY294002)、Syk阻害剤、mTOR阻害剤、抗体(例えばリツキサン)、ゴシポール、ジェナセンス、ポリフェノールE、クロロフシン、全トランス-レチノイン酸(ATRA)、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、5-アザ-2’-デオキシシチジン、全トランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ(グリベック(登録商標))、ゲルダナマイシン、17-N-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン(17-AAG)、フラボピリドール、LY294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY11-7082、PKC412、PD184352、20-エピ-1,25-ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;全TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドクス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラフォライド;血管新生阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリクス;抗背側形成タンパク質1;前立腺癌治療用抗アンドロゲン剤;抗エストロゲン剤;アンチネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィジコリン・グリシン塩;アポトーシス遺伝子モジュレータ;アポトーシス調節因子;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;βラクタム誘導体;β-アレチン;ベタクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフラート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カナリアポックスIL-2;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロリン;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シス-ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クランベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;キュラシンA;シクロペンタントラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスファート;細胞溶解因子;シトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド(dexifosfamide);デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;9-ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフル;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;エトポシドリン酸塩;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;フルオロダウノルビシン塩酸塩;フォルフェニメックス;フォルメスタン;フォストリエシン;フォテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモフォシン;イロマスタット;イミダゾアクリドン;イミキモド;免疫賦活ペプチド;インスリン様成長因子1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;ヨーベングアン;ヨードドキソルビシン;4-イポメアノール;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;ラメラリン-N三酢酸;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトルスタチン;レトロゾール;白血病抑制因子;白血球αインターフェロン;リュープロリド+エストロゲン+プロゲステロン;リュープロレリン;レバミゾール;リアロゾール;線状ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リソクリナミド7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ルートテカン;ルテチウムテキサフィリン;リゾフィリン;溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリライシン阻害剤;マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテフォシン;ミリモスチム;ミスマッチ二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド;ミトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;ヒト絨毛性ゴナドトロピンに対するモノクローナル抗体;モノホスホリルリピドA+マイコバクテリウム細胞壁骨格;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;多種腫瘍抑制遺伝子1(multiple tumor suppressor 1)に基づく治療薬;マスタード抗がん剤;ミカペルオキシドB;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素モジュレータ;ニトロキシド抗酸化剤;ニトルリン(nitrullyn);06-ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導剤;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペグアスパラガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;パーフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;フェニル酢酸塩;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニール;ピロカルピン塩酸塩;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲン活性化因子阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金-トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビスアクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインA系免疫モジュレータ;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤、微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビン-ポリオキシエチルエチレンコンジュゲート;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン(retelliptine);エチドロ酸レニウム(Re186);リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメクス;ルビジノンB1;ルボキシル;サフィンゴル;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi1模倣体;セムスチン;老化由来阻害因子1(senescence derived inhibitor 1);センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達モジュレータ;一本鎖抗原結合タンパク
質;シゾフラン;ソブゾキサン;ボロカプテイトナトリウム;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホシン酸(sparfosic acid);スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンジスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤;スティピアミド;ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト;スラディスタ;スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオダイド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣体;チマルファシン;サイモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;泌尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子治療薬;ベラレソル;ベラミン;verdins;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン(vinxaltine);ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン;アクラルビシン;アコダゾール塩酸塩;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;アメタントロン酢酸塩;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;ビサントレン塩酸塩;ビスナフィド二メシル酸塩;ビゼレシン;ブレオマイシン硫酸塩;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;カルビシン塩酸塩;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;クラドリビン;クリスナトールメシル酸塩;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;デザグアニンメシル酸塩;ジアジクオン;ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェン;ドロロキシフェンクエン酸塩;ドロモスタノロンプロピオン酸エステル;デユアゾマイシン;エダトレキサート;エフロルニチン塩酸塩;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロマート;エピプロピジン;エピルビシン塩酸塩;エルブロゾール;エソルビシン塩酸塩;エストラムスチン;エストラムスチンリン酸エステルナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;エトポシドリン酸塩;エトプリン;ファドロゾール塩酸塩;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;フルダラビンリン酸エステル;フルオロウラシル;フルオロシタビン;フォスキドン;フォストリエシンナトリウム塩;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ヒドロキシ尿素;イダルビシン塩酸塩;イホスファミド;イモフォシン;インターロイキンII(組換えインターロイキンII、すなわちrILを含む)、インターフェロンα-2a;インターフェロンα-2b;インターフェロンα-n1;インターフェロンα-n3;インターフェロンβ-1a;インターフェロンγ-1b;イプロプラチン;イリノテカン塩酸塩;ランレオチド酢酸塩;レトロゾール;ロイプロリド酢酸塩;リアゾール塩酸塩;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;ロソキサントロン塩酸塩;マソプロコール;メイタンシン;メクロレタミン塩酸塩;メゲストロール酢酸エステル;メレンゲストロール酢酸エステル;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスパー;ミトタン;ミトキサントロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;ペグアスパラガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;ペプロマイシン硫酸塩;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロキサントロン塩酸塩;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;プロカルバジン塩酸塩;ピューロマイシン;ピューロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴル;サフィンゴル塩酸塩;セムスチン;シムトラゼン;スパルフォサートナトリウム;スパルソマイシン;スピロゲルマニウム塩酸塩;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;テロキサントロン塩酸塩;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;トレミフェンクエン酸塩;トレストン酢酸エステル;トリシリビンリン酸エステル;トリメトレキサート;トリメトレキサートグルクロン酸塩;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸塩;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン硫酸塩;ビンクリスチン硫酸塩;ビンデシン;ビンデシン硫酸塩;ビネピジン硫酸塩;ビングリシナート硫酸塩;ビンロイロシン硫酸塩;ビノレルビン酒石酸塩;ビンロシジン硫酸塩;ビンゾリジン硫酸塩;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;ゾルビシン塩酸塩、G2ーM期において細胞を停止させ、及び/または微小管の形成もしくは安定性を調節する薬剤(例えばタキソール、すなわちパクリタキセル)、タキソテール、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール(すなわちR-55104)、ドラスタチン10(すなわちDLS-10及びNSC-376128)、ミボブリンイセチオン酸塩(すなわちCI-980として)、ビンクリスチン、NSC-639829、ディスコデルモリド(すなわちNVP-XX-A-296として)、ABT-751(すなわちE-7010、Abbott)、アルトリルチン(例えばアルトリルチンA及びアルトリルチンC)、スポンジスタチン(例えば、スポンジスタチン1、スポンジスタチン2、スポンジスタチン3、スポンジスタチン4、スポンジスタチン5、スポンジスタチン6、スポンジスタチン7、スポンジスタチン8、及びススポンジスタチン9)、セマドチン塩酸塩(すなわちLU-103793及びSC-D-669356)、エポチロン(例えば、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC(すなわちデスオキシエポチロンAすなわちdEpoA)、エポチロンD(すなわち、KOS-862、dEpoBすなわちデスオキシエポチロンB)、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N-オキシド、エポチロンA N-オキシド、16-アザ-エポチロンB、21-アミノエポチロンB(すなわちBMS-310705)、21-ヒドロキシエポチロンD(すなわちデスオキシエポチロンFすなわちdEpoF)、26-フルオロエポチロン、オーリスタチンPE(すなわちNSC-654663)、ソブリドチン(すなわちTZT-1027)、LS-4559-P(すなわちLS-4577、Pharmacia)、LS-4578(すなわちLS-477-P、Pharmacia)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-1 12378(Aventis)、ビンクリスチン硫酸塩、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(すなわちWS-9885B、Fujisawa)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(すなわちILX-651及びLU-223651、BASF)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、クリプトフィシン52(すなわちLY-355703)、AC-7739(すなわちAVE-8063A及びCS-39・HCl、Ajinomoto)、AC-7700(すなわちAVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser・HCl、及びRPR-258062A、Ajinomoto)、ビチレブアミド、ツブリシンA、カナデンソール、セントレイジン(すなわちNSC-106969)、T-138067(すなわちT-67、TL-138067、及びTI-138067、Tularik)、COBRA-1(すなわちDDE-261及びWHI-261、Parker Hughes Institute)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、オンコシジンA1(すなわちBTO-956及びDIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、フィジアノリドB、ラウリマリド、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(すなわちSPIKET-P、Parker Hughes Institute)、3-IAABU(すなわちMF-569、Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine)、ナルコシン(NSC-5366としても知られる)、ナスカピン、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、ヘミアステルリン、3-BAABU(すなわちMF-191、Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine)、TMPN(Arizona State University)、バナドセンアセチルアセトナート、T-138026(Tularik)、モンサトロール、イナノシン(すなわちNSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(すなわちT-900607、Tularik)、RPR-115781(Aventis)、エロイテロビン(デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンA、Z-エロイテロビンなど)、カリバエオシド(Caribaeoside)、カリバエオリン(Caribaeolin)、ハリコンドリンB、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、ジアゾナミドA、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、タッカロノリドA、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、ジオゾスタチン、(-)-フェニルアヒスチン(すなわちNSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、ミオセベリンB、D-43411(すなわちD-81862、Zentaris)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(すなわちSPA-110、トリフルオロ酢酸塩)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、リン酸レスベラスタチンナトリウム
(Resverastatin phosphate sodium)、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)、及びSSR-25041 1(Sanofi)、ステロイド(例えばデキサメタゾン)、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴセレリンまたはロイプロリドなどのゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト(GnRH)、アドレノコルチコステロイド(例えばプレドニソン)、プロゲスチン(例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、メゲストロール酢酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン(例えばタモキシフェン)、アンドロゲン(例えば、テストステロンプロピオン酸エステル、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン(例えばフルタミド)、免疫刺激剤(例えば、Bacillus Calmette-Guerin(BCG)、レバミゾール、インターロイキン2、α-インターフェロンなど)、モノクローナル抗体(例えば、抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR、及び抗VEGFモノクローナル抗体)、免疫毒素(例えば、抗CD33モノクローナル抗体-カリケアマイシンコンジュゲート、抗CD22モノクローナル抗体-シュードモナスエキソトキシンコンジュゲートなど)、放射性免疫療法剤(例えば、In、90Y、または131Iなどにコンジュゲートした抗CD20モノクローナル抗体)、トリプトリド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、5-ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、EGFR阻害剤、表皮成長因子受容体(EGFR)を標的とする治療薬(therapy)または治療薬(therapeutic)(例えば、ゲフィチニブ(Iressa(商標))、エルロチニブ(Tarceva(商標))、セツキシマブ(Erbitux(商標))、ラパチニブ(Tykerb(商標))、パニツムマブ(Vectibix(商標))、バンデタニブ(Caprelsa(商標))、アファチニブ/BIBW2992、CI-1033/カネルチニブ、ネラチニブ/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、ダコミチニブ/PF299804、OSI-420/デスメチルエルロチニブ、AZD8931、AEE788、ペリチニブ/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
「化学療法剤(chemotherapeutic)」または「化学療法剤(chemotherapeutic agent)」は、その明白な通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の増殖(growth)もしくは増殖(proliferation)を阻害する能力を有する化学組成物または化合物をいう。
また、本明細書に記載の化合物は、免疫刺激剤(例えば、Bacillus Calmette-Guerin(BCG)、レバミゾール、インターロイキン2、α-インターフェロンなど)、モノクローナル抗体(例えば、抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR、及び抗VEGFモノクローナル抗体)、免疫毒素(例えば、抗CD33モノクローナル抗体-カリケアマイシンコンジュゲート、抗CD22モノクローナル抗体-シュードモナスエキソトキシンコンジュゲートなど)、ならびに放射性免疫療法剤(例えば、In、90Y、または131Iなどにコンジュゲートした抗CD20モノクローナル抗体)を含む、但しこれらに限定されない、従来の免疫療法剤と同時投与されてもよい。
さらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物は、任意選択で腫瘍抗原に対する抗体と複合体化された、47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、86Y、87Y、90Y、105Rh、Ag、In、117mSn、149Pm、153Sm、166Ho、177Lu、186Re、188Re、211At、及び212Biなどの核種を含む、但しこれらに限定されない、従来の放射線療法剤と同時投与されてもよい。
本明細書に記載の発明をより完全に理解することができるように、以下の実施例を示す。本出願に記載される合成の及び生物学的な実施例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物、及び方法を説明するために提供され、それらの範囲を限定するものとして何ら解釈されるべきものではない。
合成プロトコル
本明細書で提供される化合物は、当業者に周知であろう以下に記載される特定の合成プロトコルに対する改変を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。一般的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、別段の明記がない限り、他のプロセス条件も使用できることが理解されよう。最適な反応条件は、用いる特定の反応剤または溶媒によって異なる場合があるが、かかる条件は、当業者が慣用的な最適化手順によって決定することができる。本発明の例示的な化合物の製造方法に関する概括的なスキームは、標題「例示的な化合物の製造方法」の節にさらに記載されている。
さらに、当業者には明らかであろうが、特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを防止するために、従来の保護基が必要なとなる場合がある。特定の官能基に好適な保護基の選択、ならびに保護及び脱保護に好適な条件は当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去が、Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991、及び上記文献に引用されている参考文献に記載されている。
略語
APCI:大気圧化学イオン化、DCI:脱離化学イオン化、DMSO:ジメチルスルホキシド、ESI:エレクトロスプレーイオン化、HPLC:高速液体クロマトグラフィー、LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析、LED:発光ダイオード、MS:質量分析、NMR:核磁気共鳴、psi:ポンド/平方インチ、TLC:薄層クロマトグラフィー。
実施例1:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物100)
実施例1A:3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモナフタレン-2-カルボン酸ベンジル
N,N-ジメチルホルムアミド(749mL)中の7-ブロモ-3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸(100g、374mmol)及び炭酸セシウム(366g、1123mmol)の混合物を、23℃で5分間高速で撹拌した。その後臭化ベンジル(89.0mL、749mmol)を添加し、内部温度を49℃に上昇させた。90分後に淡黄色の混合物をHO(1.5L)中に注ぎ込み、生成した白色沈殿をろ取した。このろ取した沈殿をHO(3×1L)及びtert-ブチルメチルエーテル/ヘプタン(1:2、2×300mL)で逐次洗浄し、次いで45℃、真空中(15mbar)で恒量になるまで乾燥し、灰白色固体として標記化合物を得た(160.3g、358mmol、収率96%)。MS (APCI) m/z 449 [M+H]
実施例1B:3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモナフタレン-2-カルボン酸
実施例1Aの生成物(150.1g、336mmol)、水(746mL)、及びメタノール(1.49L)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(28.2g、671mmol)を添加した。この濃厚なスラリーを、上から撹拌翼を挿入する形態の機械式撹拌により撹拌し、70℃の内部温度に加熱した。3時間後にこの混合物を氷浴中で室温に冷却し、6M HCl(168mL)を5分かけて添加したところ、灰白色固体が沈殿した。この固体をろ取し、HO(2×1L)で洗浄し、tert-ブチルメチルエーテル(2×300mL)で粉体化し、65℃、真空中で恒量になるまで乾燥し、白色固体として標記化合物を得た(101.5g、284mmol、収率85%)。MS (APCI+) m/z 358 [M+H]
実施例1C:3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモナフタレン-2-アミン
トルエン(794mL)及びtert-ブタノール(794mL)中の実施例1Bの生成物(101g、283mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(41.8mL、300mmol)を添加した。この濁った淡黄色の溶液を窒素下で80℃の内部温度に加熱し、反応系全体を防爆壁の後ろに置いて、ジフェニルリン酸アジド(64.4mL、300mmol)を90分かけて滴加した。5時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、HO(1.5L)で希釈し、酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(2×150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、白色固体を得た。この固体をさらに精製することなく、加水分解に供した。
上記粗中間体にジエチレントリアミン(253mL、2.34mol)を添加した。この不均一な懸濁液を窒素下で130℃の内部温度に加熱すると、その時点で均一な暗橙色溶液が形成された。13時間後にこの混合物を氷浴中で室温に冷却し、HO(800mL)を3分かけてゆっくりと添加したところ、黄色固体が沈殿し、同時に発熱が起こり、内部温度が53℃になった。この不均一な懸濁液が室温まで冷却されたところで、この粗製の固体をCHCl(1.5L)に溶解し、層を分離した。水層をCHCl(3×150mL)で逆抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(3×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で揮発分を除去して、橙色固体を得た。この固体をイソプロパノール(250mL)と混合してスラリーを形成させ、次いでこのスラリーをろ過した。得られた固体を再度イソプロパノール(2×100mL)と混合し、ろ過により固体を単離した。この固体を35℃、真空中(13mbar)で乾燥し、白色固体として標記化合物を得た(68.48g、209mmol、2ステップでの収率74%)。MS (APCI+) m/z 329 [M+H]
実施例1D:{[3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモナフタレン-2-イル]アミノ}酢酸メチル
N,N-ジメチルホルムアミド(354mL)及びHO(1.861mL、103mmol)中の実施例1Cの生成物(67.8g、207mmol)及び炭酸カリウム(57.1g、413mmol)の混合物に、2-ブロモ酢酸メチル(29.3mL、310mmol)を添加した。この懸濁液を室温で5分間激しく撹拌し、次いで60℃の内部温度に加熱した。4時間後にこの懸濁液を室温に冷却し、HO(400mL)と酢酸エチル(400mL)との間で分配させた。水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(3×60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、淡ベージュ色固体を得た。この固体をヘプタン(100mL)で粉体化し、生成したベージュ色固体をろ過により単離し、さらなるヘプタン(2×30mL)で洗浄し、35℃、真空中(15mbar)で恒量になるまで乾燥し、灰白色固体として標記化合物を得た(68.52g、171mmol、収率83%)。MS (APCI) m/z 401[M+H]
実施例1E:{[3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1-フルオロナフタレン-2-イル]アミノ}酢酸メチル
2℃の、実施例1Dの生成物(15g、37.5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(300mL)溶液に、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(15.93g、45.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)溶液を5分かけて添加した。得られた溶液を15分間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウムの0.33M溶液(300mL)でクエンチした(発熱)。この混合物を酢酸エチル(150mL)及び飽和塩化アンモニウム水溶液(75mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(4×75mL)及び飽和食塩水(75mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、橙色固体を得た。この粗製の固体に酢酸エチル(30mL)を添加し、この混合物を30秒間超音波処理した。次に、ヘプタン(150mL)を滴下ロートから15分かけてゆっくりと添加した。生成した黄色固体をろ取し、33% v/v酢酸エチルのヘプタン溶液(3×60mL)で洗浄した。この固体を廃棄し、ろ液を真空中で濃縮して黄色/橙色固体を得て、これを55℃の内部温度に加熱した無水エタノール(45mL)で粉体化し、30分間撹拌し、次いでゆっくりと室温に冷却した。生成した黄色固体をろ取し、次いで無水エタノール(30mL)で洗浄し、50℃、真空中(15mbar)で恒量になるまで乾燥し、淡黄色固体として標記化合物を得た(10.1g、24.25mmol、収率64.7%)。
Figure 2023055771000075
実施例1F:{[3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1-フルオロナフタレン-2-イル](スルファモイル)アミノ}酢酸メチル
0℃の、クロロスルホニルイソシアナート(2.26mL、26.0mmol)のジクロロメタン(43.5mL)溶液に、内部温度が10℃より低く維持されるように、tert-ブタノール(2.5mL、26.0mmol)をゆっくりと添加した。0℃で30分間撹拌した後に、予め調製した、実施例1Eの生成物(7.25g、17.34mmol)及びトリエチルアミン(4.83mL、34.7mmol)のジクロロメタン(29.0mL)溶液を、内部温度が10℃より低く維持されるように、滴下ロートによりゆっくりと添加した。添加が完了したところで滴下ロートをジクロロメタン(12.5mL)ですすいだ。得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで加温した。1時間後にこの反応混合物をHO(73mL)でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×36mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を1M硫酸水素ナトリウム溶液(2×73mL)で洗浄した。この水性洗浄液をジクロロメタン(DCM)(36mL)で逆抽出し、1つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮し、橙色発泡物を得て、これを精製することなく使用した。MS (APCI) m/z 541, 543 [M-tert-ブチル+H]
上記粗中間体のジクロロメタン(41mL)溶液にトリフルオロ酢酸(20mL、260mmol)を添加し、得られた暗色の溶液を室温で撹拌した。30分後にこの反応混合物を、滴下ロートを介して飽和重炭酸ナトリウム水溶液(230mL)をゆっくりと添加することによりクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を濃縮して橙色発泡物を得て、これをジクロロメタン(20mL)に懸濁し、5分間撹拌してスラリーを得て、滴下ロートを介してヘプタン(40mL)を滴加することによりこれを希釈した。生成した黄色固体をろ取し、25% v/vジクロロメタン/ヘプタン(2×20mL)で洗浄し、50℃、真空中(15mbar)で恒量になるまで乾燥し、標記化合物を得た(7.5g、15.05mmol、収率87%)。
Figure 2023055771000076
実施例1G:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
室温の、実施例1Fの生成物(24.14g、48.5mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(241mL)溶液に、ナトリウムメトキシドの溶液(25重量%メタノール溶液、16.65mL、72.8mmol)を注射器で添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。20分後にこの反応混合物を1M塩酸(240mL)でクエンチし、酢酸エチル(120mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×120mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(120mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、総容量40mLに濃縮して暗赤色の溶液を得て、これをジクロロメタン(75mL)で希釈し、次に総容量40mLに濃縮した。得られた黄色懸濁液をジクロロメタン(72mL)で希釈し、次いでヘプタン(72mL)でゆっくりと希釈した。この懸濁液を30秒間超音波処理し、室温で5分間撹拌した。生成した白色固体をろ取し、次いで25% v/vジクロロメタン/ヘプタン(72mL)で洗浄し、50℃、真空中(15mbar)で恒量になるまで乾燥して、標記化合物を得た(16.4g、35.2mmol、収率72.5%)。
Figure 2023055771000077
実施例1H:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンアンモニウム塩
500mLの丸底フラスコ中で、実施例1Gの生成物(9g、19.34mmol)、RockPhos Pd G3プレ触媒(0.324g、0.387mmol)、及び炭酸セシウム(18.9g、58.0mmol)を混合した。これらの固体を真空下に置き、5分間撹拌し、次いでこのフラスコに窒素を充填し、予め調製したN,N-ジメチルホルムアミド(90mL)とHO(1.045mL、58.0mmol)の混合液を添加した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、次いで内部温度80℃に加熱した。3時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、1M塩酸(100mL)をゆっくりと添加することによりクエンチし、酢酸エチル(100mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(4×50mL)で洗浄した。1つにまとめた水性洗浄液を酢酸エチル(3×50mL)で逆抽出した。1つにまとめた有機抽出液を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(50mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、粘稠で暗色の油状物を得た。この粗製の油状物をアセトニトリル(9mL)に溶解し、次いで激しく撹拌しながら、tert-ブチルメチルエーテル(180mL)を、滴下ロートを介し5分かけて添加した。生成した黒色固体をろ去し、50% v/v tert-ブチルメチルエーテルの酢酸エチル溶液(2×45mL)で洗浄した。この固体を廃棄し、ろ液を真空中で濃縮した。得られた暗色の油状物をメタノール(9mL)で希釈し、次いでアンモニアのメタノール溶液(7M、2.76mL、19.34mmol)を添加した。得られた溶液を、滴下ロートを介して50% v/v酢酸エチル/ヘプタン(135mL)をゆっくりと添加することにより希釈した。生成した固体をろ取し、次に冷却したろ液、続いて50% v/v酢酸エチル/ヘプタン(45mL)で洗浄し、50℃、真空中(15mbar)で恒量になるまで乾燥して、アンモニウム塩として標記化合物を得た(6.33g、15.10mmol、収率78%)。
Figure 2023055771000078
実施例1I:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
2-モルホリノエタノール(1.69g、12.9mmol)、トリエチルアミン(2.70mL、19.35mmol)、及び無水ジクロロメタン(71.7mL)の混合物を0℃に冷却した。その後、メタンスルホニルクロリド(1.206mL、15.48mmol)を5分かけて滴加し、10分後にこの反応混合物を室温に加温し、さらに30分間撹拌した。ジクロロメタンの大部分を真空中で除去し、得られた残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、揮発分を29℃、真空中で除去して、非晶性の黄色残渣としてメタンスルホン酸2-モルホリノエチルを得て(1.71g、8.17mmol、収率63.3%)、これを直ちに次の反応に使用した。
実施例1Hの生成物(120mg、0.286mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(954μL)溶液に炭酸セシウム(186mg、0.572mmol)を添加した。この懸濁液を室温で5分間撹拌し、続いてメタンスルホン酸2-モルホリノエチル(114mg、0.544mmol)を添加した。この反応混合物を40℃に加熱した。80分後にこの混合物を室温に冷却した。残留した炭酸セシウムをろ取し、この炭酸セシウムをジメチルスルホキシド(1×500μL)で洗浄して、粗生成物を含む暗黄色のろ液を得て、これをHPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18(2) 100Å、AXIA(商標)(00G-4253-U0-AX)カラム、250×300mm、流速50mL/分、5~95%勾配のアセトニトリル/緩衝液(0.025M酢酸アンモニウム水溶液))によって精製して、標記化合物を得た(75.5mg、0.146mmol、収率51%)。MS (APCI) m/z 516 [M+H]
実施例1J:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン塩酸塩
ジクロロメタン(661μL)中の実施例1Iの生成物(68.2mg、0.132mmol)及びペンタメチルベンゼン(58.8mg、0.397mmol)の混合物を、乾燥窒素雰囲気下で-76℃の内部温度に冷却した。続いて、三塩化ホウ素の1M CHCl溶液(1.59mL、1.59mmol)を、内部温度が-72℃を超えないように、15分かけて滴加した。この反応混合物を0℃に加温し、20分間撹拌した。その後この混合物を-76℃に再度冷却し、無水メタノール(2.67mL、66.1mmol)で急速にクエンチした。得られた無色の均一な溶液を、窒素下で20分かけて室温まで加温した。揮発分を真空中で除去して灰白色固体を得て、これをHPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18(2) 100Å、AXIA(商標)(00G-4253-U0-AX)カラム、250×300mm、流速50mL/分、5~95%勾配のアセトニトリル/緩衝液(0.025M酢酸アンモニウム水溶液))によって精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た。これをメタノール/酢酸エチル(1:1、2mL)に懸濁し、直前に調製した無水塩化水素の1M酢酸エチル溶液(66μL、0.066mmol)で処理した。室温で5分間撹拌した後に揮発分を真空中(15mbar)で除去し、得られた白色固体を35℃で乾燥して、標記化合物を得た(22.6mg、0.053mmol、収率40%)。
Figure 2023055771000079
実施例2:5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物101)
実施例2A:3-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例14Aの生成物(340mg、0.614mmol)及びテトラヒドロフラン(THF)(1mL)を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の湿潤5% Pt/C(100mg、0.211mmol)に添加し、25℃、50psiの水素下で0.55時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、揮発分を減圧下で除去し、粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、珪藻土を用いた乾式充填、5%メタノール/ジクロロメタン)に供し、白色固体として標記化合物を得た(164mg、0.295mmol、収率48%)を得た。
Figure 2023055771000080
実施例2B:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(ピロリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例2Aの生成物(164mg、0.295mmol)及びトリフルオロ酢酸(1mL、12.98mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を室温で1時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去した。ジクロロメタン(5mL)を添加し、再度揮発分を減圧下で除去した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]によって精製し、白色固体として標記化合物を得た(77mg、0.169mmol、収率57%)。
Figure 2023055771000081
実施例2C:5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例2Bの生成物(77mg、0.169mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド(0.041mL、0.338mmol)を室温で添加し、続いてN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.089mL、0.507mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加のN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.089mL、0.507mmol)を添加したところ、透明な溶液が得られた。室温で3時間撹拌した後に揮発分を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO、珪藻土を用いた乾式充填、8% CHOH/CHCl)に供して、標記化合物を得た(80mg、0.143mmol、収率85%)。MS (APCI-) m/z 558 [M-H]
実施例2D:5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
50mLの丸底フラスコ中の実施例2Cの生成物(80mg、0.143mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(63.6mg、0.429mmol)を窒素で5分間フラッシュした。次いで、ジクロロメタン(5mL)を添加し、この不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.429mL、0.429mmol)を5分かけて滴加した。20分後にこの反応混合物を、-78℃においてジクロロメタン:エタノール=9:1(1mL)でクエンチし、次いでゆっくりと室温まで加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(36mg、0.077mmol、収率54%)。
Figure 2023055771000082
実施例3:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピロリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物102)
実施例3A:3-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例14Aの生成物(300mg、0.560mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(5mL)溶液を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の湿潤5% Pd/C(500mg、2.189mmol)に添加し、50psiの水素下、25℃で6時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (APCI-) m/z 446 [M-H]
実施例3B:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピロリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例3Aの生成物(20mg、0.043mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL、12.98mmol)を添加し、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]によって精製し、白色固体として標記化合物を得た(7mg、0.019mmol、収率27%)。
Figure 2023055771000083
実施例4:8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イルプロパン-2-イルカルバマート(化合物103)
実施例4A:6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イルプロパン-2-イルカルバマート
実施例1Hの生成物(80mg、0.199mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(4.86mg、0.040mmol)及びイソプロピルイソシアナート(22.00mg、0.258mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で14時間撹拌した。次いでこの反応混合物をろ過し、50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:10%のA、1~20分:直線勾配10~100%のA)で溶離するPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18カラム(30mm×250mm)上での分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(48mg、0.098mmol、収率49.5%)。
Figure 2023055771000084
実施例4B:8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イルプロパン-2-イルカルバマート
-78℃に冷却した、ジクロロメタン(2mL)中の実施例4Aの生成物(42mg、0.086mmol)及びペンタメチルベンゼン(63.9mg、0.431mmol)の混合物に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、0.517mL、0.517mmol)を5分かけて滴加した。30分後にこの反応混合物を2N HCl(0.5mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水NaSO上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:10%のA、1~20分:直線勾配10~70%)で溶離するPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18カラム(30mm×250mm)を用いた分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(28mg、0.070mmol、収率82%)。
Figure 2023055771000085
実施例5:5-(9-フルオロ-7-ヒドロキシナフト[2,1-b]フラン-8-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物104)
実施例5A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1Hの生成物(500mg、1.243mmol)及び炭酸セシウム(891mg、2.73mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(420mg、2.485mmol)を添加した。この反応混合物を75℃で5時間撹拌した。室温まで冷却した後に揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、珪藻土を用いた乾式充填、15% CHOH/CHCl)に供し、ベージュ色固体として標記化合物を得た(475mg、0.968mmol、収率78%)。
Figure 2023055771000086
実施例5B:5-[7-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例5Aの生成物(475mg、0.968mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)溶液を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の湿潤5% Pd/C(475mg、2.080mmol)に添加し、50psiの水素下、25℃で15分間撹拌した。この混合物をろ過し、この粗製の物質をカラムクロマトグラフィー(SiO、珪藻土を用いた乾式充填、15% CHOH/CHCl)に供し、標記化合物を得た(182mg、0.455mmol、収率47%)。
Figure 2023055771000087
実施例5C:5-(9-フルオロ-7-ヒドロキシナフト[2,1-b]フラン-8-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例5Bの生成物(30mg、0.075mmol)及びトリフルオロ酢酸(1mL、12.98mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を室温で1時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]によって精製し、ベージュ色固体として標記化合物を得た(12mg、0.036mmol、収率48%)。
Figure 2023055771000088
実施例6:5-{7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物105)
実施例6A:5-{7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]-3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
ジメチルホルムアミド(0.8mL)中の、実施例1Hの生成物(121mg、0.3mmol)、1-(2-クロロエチル)アゼチジン、塩酸(94mg、0.600mmol)、炭酸セシウム(391mg、1.20mmol)、及びトリエチルアミン(100mg、0.990mmol)の混合物を、70℃で1.5時間撹拌した。この溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール(7:1)で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として標記化合物を得た(35mg、0.072mmol、収率24%)。
Figure 2023055771000089
実施例6B:5-{7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
-78℃の、実施例6Aの生成物(0.034g、0.07mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(0.031g、0.210mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、三塩化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液、0.700mL、0.700mmol)を添加した。この混合物を-78℃で40分間撹拌した。メタノール(3mL)を-78℃で添加した。この混合物を室温で5分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体をヘプタン(5mL×4)で洗浄し、次いでメタノール(0.5mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解した。この物質を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 20μmカラム、25×150mm、流速80mL/分、5~100%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(20mg、0.051mmol、収率72%)。
Figure 2023055771000090
実施例7:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシ(4-H)ナフタレン-2-イル](4,4-)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物106)
撹拌下の、重水素化メタノール(メタノール-d、99.5%-D)(3.06mL)中の実施例25Gの生成物(0.10g、0.306mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.061g、1.532mmol)を添加した。すべての固体が溶解したところで、この混合物を60℃に加熱した。72時間後に、H NMRで判定して重水素の濃縮が完結した。揮発分を除去し、この溶液をDClのDO溶液(1N溶液、1.839mL、1.839mmol)及び酢酸エチル(3mL)で処理した。バイアル中で振とうして層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた有機残渣をジメチルスルホキシド:メタノール層(1:1、2mL)とヘプタン層(1mL)との間で分配させて、残留した鉱油を除去した後に精製を行った。上記層を分離し、逆相HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(150mm×30mm);50mL/分の流速で17分にわたる、3~100%勾配のアセトニトリル(A)及び10mM酢酸アンモニウム水溶液(B)]によってジメチルスルホキシド:メタノール層を精製することにより白色固体を得て、これをDO:CHCN(1:1、2mL)に溶解した。この溶液をドライアイスで凍結させ、凍結乾燥して、綿毛状の白色粉末として標記化合物を得た(19.9mg、0.060mmol、収率19.7%)。
Figure 2023055771000091
実施例8:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(メチルアミノ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物107)
セプタム付きネジ蓋をした4mLバイアル中で、実施例1Gの生成物(0.1g、0.215mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.062g、0.645mmol)、BrettPhos Pd G3プレ触媒(5.84mg、6.45μmol)、及びBrettPhos(3.46mg、6.45μmol)を混合した。これらの固体を撹拌しながら5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて1,4-ジオキサン(2mL)及びメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M、0.215mL、0.430mmol)を注入した。得られた懸濁液を真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、室温で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで1M塩酸(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、粘稠な橙色油状物である5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(メチルアミノ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 414 [M-H]
-78℃の、ジクロロメタン(2mL)中の上記粗中間体、5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(メチルアミノ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、1.29mL、1.29mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を10℃の内部温度まで自然に加温し、その後-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(1mL)、続いて無水エタノール(0.5mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を室温に加温し、次いで減圧下で濃縮した。粗製の残渣をジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を、50mL/分の流速での、アセトニトリル(A)及び10mM酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~1.0分:5%のA、1.0~8.5分:直線勾配5~100%のA、8.5~11.5分:100%のA、11.5~12.0分:直線勾配95~5%のA)を用いたPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)上での分取HPLCにより直接精製して、標記化合物を得た(0.0136g、0.040mmol、収率18.6%)。
Figure 2023055771000092
実施例9:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物108)
実施例1Hの生成物(0.1g、0.249mmol)及び4-(2-ブロモエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.145g、0.497mmol)のジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、炭酸セシウム(0.243g、0.0.746mmol)を固体として添加し、得られた懸濁液を60℃に加熱した。1時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、2M塩酸(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(3×1mL)で洗浄した。1つにまとめた水性洗浄液を酢酸エチル(1mL)で逆抽出し、1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、暗色のゲルである4-(2-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 612 [M-H]
-78℃の、ジクロロメタン(2mL)中の上記粗中間体、4-(2-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、2.49mL、2.49mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、バイアルの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を10℃の内部温度まで自然に加温し、その後-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(1mL)、続いて無水エタノール(0.5mL)を添加することによりクエンチし、室温に加温し、次いで減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この粗製の固体をジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18(2) 250×30mmカラム;流速100mL/分、5~95%勾配のアセトニトリル/緩衝液(0.010M酢酸アンモニウム水溶液)]により直接精製した。上記HPLC精製した生成物を、ジクロロメタンとアセトニトリルの50% v/v混合液(3mL)で粉体化することによりさらに精製して、標記化合物を得た(0.066g、0.155mmol、収率64.9%)。
Figure 2023055771000093
実施例10:5-(1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物109)
実施例10A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
0℃の、実施例1Hの生成物(100mg、0.249mmol)及び(3-フルオロ-1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メタノール(120mg、0.746mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(5mL)溶液に、(E)-ジアゼン-1,2-ジイルビス(ピペリジン-1-イルメタノン)(219mg、0.870mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で5分間Nでフラッシュし、続いてトリ-n-ブチルホスフィン(0.215mL、0.870mmol)を添加した。この反応混合物を45℃で14時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、珪藻土を用いた乾式充填、10%メタノール/ジクロロメタン)に供し、ベージュ色固体として標記化合物を得た(24mg、0.044mmol、収率18%)。
Figure 2023055771000094
実施例10B:5-(1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
50mLの丸底フラスコ中の実施例10Aの生成物(22mg、0.040mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(17.93mg、0.121mmol)を5分間窒素でフラッシュした。次いで、ジクロロメタン(5mL)を添加し、この不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.121mL、0.121mmol)を5分かけて滴加した。30分後にこの反応混合物を、-77℃でジクロロメタン:エタノール=9:1(0.5mL)でクエンチし、次いでこの混合物をゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(7mg、0.015mmol、収率38%)。
Figure 2023055771000095
実施例11:5-{1-フルオロ-7-[(3-フルオロピロリジン-3-イル)メトキシ]-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物110)
実施例11A:3-({[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
0℃の、実施例1Hの生成物(100mg、0.249mmol)及び3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(163mg、0.746mmol)のテトラヒドロフラン(THE)(5mL)の溶液に、(E)-ジアゼン-1,2-ジイルビス(ピペリジン-1-イルメタノン)(219mg、0.870mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で5分間Nでフラッシュし、続いてトリ-n-ブチルホスフィン(0.215mL、0.870mmol)を添加した。この反応混合物を45℃で14時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、珪藻土を用いた乾式充填、10%メタノール/ジクロロメタン)に供し、標記化合物を得た(48mg、0.080mmol、収率32%)。MS (APCI-) m/z 602 [M-H]
実施例11B:5-{1-フルオロ-7-[(3-フルオロピロリジン-3-イル)メトキシ]-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
50mLの丸底フラスコ中の実施例11Aの生成物(45mg、0.075mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(33.2mg、0.224mmol)を5分間窒素でフラッシュした。次いで、ジクロロメタン(5mL)を添加し、この不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.224mL、0.224mmol)を5分かけて滴加した。30分後にこの反応混合物を、-77℃においてジクロロメタン:エタノール=9:1(0.5mL)でクエンチし、次いでゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(9mg、0.022mmol、収率29%)。
Figure 2023055771000096
実施例12:5-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ペンタンニトリル(化合物111)
実施例12A:5-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ペンタンニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の実施例1Hの生成物(100mg、0.249mmol)、炭酸セシウム(162mg、0.497mmol)の混合物を室温で14時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、分取HPLC[50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:10%のA、1~20分:直線勾配10~100%のA)で溶離するPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18カラム(30mm×250mm)]によって精製して、標記化合物を得た(80mg、0.165mmol、収率67%)。
Figure 2023055771000097
実施例12B:5-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ペンタンニトリル
-78℃に冷却した、ジクロロメタン(2mL)中の実施例12Aの生成物(75mg、0.155mmol)及びペンタメチルベンゼン(115mg、0.776mmol)の混合物に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、0.931mL、0.931mmol)を5分かけて滴加した。30分後にこの反応混合物を2N HCl(0.5mL)でクエンチした。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:10%のA、1~20分:直線勾配10~100%のA)で溶離するPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18カラム(30mm×250mm)上での分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(40mg、0.102mmol、収率65.6%)。
Figure 2023055771000098
実施例13:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物112)
実施例13A:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例1Hの生成物(84mg、0.2mmol)、1-(2-クロロエチル)ピペリジン(94mg、0.640mmol)、及び炭酸セシウム(235mg、0.720mmol)の混合物を75℃で2時間撹拌した。この溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として標記化合物を得た(65mg、0.127mmol、収率63%)。MS (ESI) m/z 514 [M+H]
実施例13B:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
-78℃の、実施例13Aの生成物(60mg、0.117mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(55.4mg、0.374mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、三塩化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液、1168μL、1.168mmol)を添加した。この混合物を-78℃で40分間撹拌した。メタノール(3mL)を-78℃で添加した。この混合物を室温で5分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。固体をヘプタン(4×5mL)で洗浄し、次いでメタノール(0.5mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解した。この粗製の物質を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 20μmカラム、25×150mm、流速80mL/分、5~100%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(30mg、0.071mmol、収率61%)。
Figure 2023055771000099
実施例14:5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物113)
実施例14A:3-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例1Gの生成物のジオキサン(5mL)溶液に、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(381mg、1.290mmol)及び炭酸ナトリウム(1.290mL、2.58mmol)を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(99mg、0.086mmol)を添加し、この反応混合物にNを5分間吹き込んだ。この混合物を100℃で終夜加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(珪藻土を用いた乾式充填、5% CHOH/CHCl)に供し、黄色固体として標記化合物を得た(346mg、0.625mmol、収率73%)。
Figure 2023055771000100
実施例14B:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例14Aの生成物(100mg、0.181mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1mL、3.61mmol)を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(60mg、0.132mmol、収率73%)。
Figure 2023055771000101
実施例14C:5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例14Bの生成物(88mg、0.194mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド(0.071mL、0.582mmol)を室温で添加し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.102mL、0.582mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、珪藻土を用いた乾式充填、5% CHOH/CHCl)に供し、ベージュ色固体として標記化合物を得た(77mg、0.138mmol、収率71%)。MS (APCI-) m/z 555 [M-H]
実施例14D:5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例14Cの生成物(66mg、0.118mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(52.6mg、0.355mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を窒素ガスで5分間フラッシュした。この溶液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.355mL、0.355mmol)を5分かけて滴加した。30分後にこの反応混合物を、-77℃においてジクロロメタン:メタノール=2:1(0.5mL)でクエンチし、次いでゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、ベージュ色固体として標記化合物を得た(25mg、0.053mmol、収率45%)。
Figure 2023055771000102
実施例15:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(ピペリジン-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物114)
実施例1Hの生成物(0.1g、0.238mmol)及び4-(2-ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.133g、0.477mmol)のジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、炭酸セシウム(0.311g、0.954mmol)を固体として添加し、得られた懸濁液を60℃に加熱した。3.5時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、2M塩酸(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(3×1mL)で洗浄した。1つにまとめた水性洗浄液を酢酸エチル(1mL)で逆抽出し、1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して。4-({[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 598 [M-H]
-78℃の、ジクロロメタン(2mL)中の4-({[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、2.38mL、2.38mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を10℃の内部温度に自然に加温した後、-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(1mL)、続いて無水エタノール(0.5mL)を添加することによりクエンチし、室温に加温し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この粗製の固体を酢酸エチル(5mL)に懸濁し、30秒間超音波処理して懸濁液を得た。この固体をろ取し、酢酸エチル(2mL)で洗浄した。この固体をジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、3~30%メタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)の勾配]によって直接精製して、標記化合物を得た(0.066g、0.155mmol、収率65%)。
Figure 2023055771000103
実施例16:5-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-3,3-ジメチルペンタンニトリル(化合物115)
実施例16A:5-ブロモ-3,3-ジメチルペンタンニトリル
5-ブロモ-3,3-ジメチルペンタン酸(0.5g、2.391mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にクロロスルホニルイソシアナート(0.208mL、2.391mmol)を滴加した。得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次いで40℃の内部温度に加熱した。2時間後にガスの発生が止まり、この反応混合物を0℃に冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミンを、内部温度が7℃より低く維持されるように注射器でゆっくりと添加した。次いで、得られた溶液を室温に加温し、1時間撹拌した。この反応混合物を1M重硫酸ナトリウム溶液(5mL)でクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタン(2×5mL)で抽出し、1つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、橙色油状物を得た。この粗製油状物をヘプタンと酢酸エチルの50% v/v混合液(5mL)に溶解し、得られた溶液を1M炭酸ナトリウム溶液(2×5mL)、続いて飽和食塩水(2mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、シリカ(2g)を通してろ過した。この固体をヘプタン(5mL)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得た(0.33g、1.73mmol、収率72.5%)。
Figure 2023055771000104
実施例16B:5-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-3,3-ジメチルペンタンニトリル
実施例1Hの生成物(0.050g、0.125mmol)及び実施例16Aの生成物(0.047g、0.249mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液に、炭酸セシウム(0.243g、0.746mmol)を固体として添加し、得られた懸濁液を60℃に加熱した。3時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、2N塩酸(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(3×1mL)で洗浄した。1つにまとめた水性洗浄液を酢酸エチル(1mL)で逆抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-3,3-ジメチルペンタンニトリルを得て、これを精製することなく次のステップに使用した。MS (APCI) m/z 510 [M-H]
-78℃の、ジクロロメタン(2mL)中の5-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-3,3-ジメチルペンタンニトリルの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、0.75mL、0.75mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、バイアルの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を10℃の内部温度まで自然に加温し、その後-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(1mL)、続いて無水エタノール(0.5mL)を添加することによりクエンチし、室温に加温し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この残渣をジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を、50mL/分の流速での、アセトニトリル(A)及び10mM酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~1.0分:5%のA、1.0~8.5分:直線勾配5~100%のA、8.5~11.5分:100%のA、11.5~12.0分:直線勾配95~5%のA)を用いたPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(30mm×75mm)上での分取HPLCにより直接精製して、標記化合物を得た(0.0100g、0.023mmol、収率18.2%)。
Figure 2023055771000105
実施例17:5-{7-[(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物116)
セプタム付きネジ蓋をした4mLバイアル中で、実施例1Gの生成物(0.1g、0.215mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.062g、0.645mmol)、BrettPhos Pd G3プレ触媒(5.84mg、6.45μmol)、及びBrettPhos(3.46mg、6.45μmol)を混合した。これらの固体を撹拌しながら5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて1,4-ジオキサン(2mL)及び3,3-ジメチルブタン-1-アミン(0.044g、0.430mmol)を注入した。得られた懸濁液を真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、室温で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで1M塩酸(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 484 [M-H]
-78℃の、ジクロロメタン(2mL)中の上記粗5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、1.29mL、1.29mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を10℃の内部温度まで自然に加温し、その後-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(1mL)、続いて無水エタノール(0.5mL)を添加することによりクエンチし、室温に加温し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。この粗生成物をジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を、50mL/分の流速での、アセトニトリル(A)及び10mM酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~1.0分:5%のA、1.0~8.5分:直線勾配5~100%のA、8.5~11.5分:100%のA、11.5~12.0分:直線勾配95~5%のA)を用いたPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(30mm×75mm)上での分取HPLCにより直接精製して、標記化合物を得た(0.0165g、0.040mmol、収率18.6%)。
Figure 2023055771000106
実施例18:5-(1,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物117)
実施例18A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1,4-ジフルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
ジメチルホルムアミド(6.73mL)中の実施例1Fの生成物(300mg、0.603mmol)の混合物に、Selectfluor(登録商標)(256mg、0.724mmol)を添加し、この均一な淡黄色溶液を65℃に加熱した。90分後にこの混合物を室温に冷却し、チオ硫酸ナトリウム五水和物(404mg、1.63mmol)の水(3.3mL)溶液で過剰の酸化剤をクエンチした。15分間撹拌した後に水(10mL)を添加し、この混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。1つにまとめた有機画分を飽和塩化アンモニウム水溶液(2×10mL)及び飽和食塩水(1×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粘稠な橙色油状物として{[3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1,4-ジフルオロナフタレン-2-イル](スルファモイル)アミノ}酢酸メチルを得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (APCI) m/z 516 [M+H]
室温の、この前の反応に由来する{[3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1,4-ジフルオロナフタレン-2-イル](スルファモイル)アミノ}酢酸メチルのテトラヒドロフラン(2.69mL)溶液に、ナトリウムメトキシドの溶液(25w%メタノール溶液)(207μL、0.905mmol)を注射器で添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。5分後にこの反応混合物を1M塩酸(3mL)でクエンチし、酢酸エチル(3mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×1mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を水(2×1mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(2×1mL)、及び飽和食塩水(1×1mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(24gのSiO、CHCl~10%メタノール/CHCl)によって精製して、少量の分離不能の不純物が同伴する標記化合物を得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップに進めた。MS (APCI) m/z 484 [M+H]
実施例18B:5-[3-(ベンジルオキシ)-1,4-ジフルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例18Aの生成物(301mg、0.623mmol)、RockPhos Pd G3(16.1mg、0.019mmol)、及び炭酸セシウム(609mg、1.87mmol)の混合物を真空下に置き、5分間撹拌し、次いでこのフラスコに窒素を充填し、予め調製したN,N-ジメチルホルムアミド(3.11mL)と無水メタノール(126μL、3.11mmol)の混合液を添加した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、次いで内部温度80℃に加熱した。15分後にこの反応混合物を室温に冷却し、1M塩酸(5mL)をゆっくりと添加することによりクエンチし、酢酸エチル(5mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(4×5mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、粘稠な暗色油状物を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gのSiO、CHCl~10%メタノール/CHCl)によって精製して、少量の分離不能の不純物が同伴する標記化合物を得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップに進めた。MS (APCI) m/z 435 [M+H]
実施例18C:5-(1,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
ジクロロメタン(445μL)中の実施例18Bの生成物(38.7mg、0.089mmol)及びペンタメチルベンゼン(39.6mg、0.267mmol)の混合物を、乾燥窒素雰囲気下で-76℃の内部温度に冷却した。続いて、三塩化ホウ素の1M CHCl溶液(178μL、0.178mmol)を、内部温度が-72℃を超えて上昇しないように、15分かけて滴加した。15分後にこの反応混合物を、-75℃で、窒素下でのカニューレによる移送を経たCHCl/メタノール(10:1、230μL)を用いてクエンチした。次いで、この混合物を窒素下でゆっくりと室温まで加温した。揮発分を真空中で除去して褐色固体を得て、これをHPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18(2) 100Å、AXIA(商標)(00G-4253-U0-AX)カラム、250×300mm、流速50mL/分、5~95%勾配のアセトニトリル/緩衝液(0.025M酢酸アンモニウム水溶液)によって精製し、白色固体として標記化合物を得た(10.3mg、0.030mmol、収率34%)。
Figure 2023055771000107
実施例19:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[()メチルオキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物118)
実施例19A:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[()メチルオキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の、実施例1Hの生成物(200mg、0.497mmol)、ヨードメタン-d(68.4mg、0.472mmol)、及び炭酸セシウム(324mg、0.994mmol)の混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を、50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:10%のA、1~20分:直線勾配10~75%)で溶離するPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18カラム(30mm×250mm)上での分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(60mg、0.143mmol、収率28.8%)。
Figure 2023055771000108
実施例19B:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[()メチルオキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
-78℃に冷却した、ジクロロメタン(2mL)中の実施例19Aの生成物(56mg、0.134mmol)及びペンタメチルベンゼン(99mg、0.668mmol)の混合物に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(0.801mL、0.801mmol)を5分かけて滴加した。30分後にこの反応混合物を2N HCl(0.5mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機画分を飽和食塩水で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:10%のA、1~20分:直線勾配10~100%のA)で溶離するPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18カラム(30mm×250mm)上での分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(30mg、0.091mmol、収率68.2%)。
Figure 2023055771000109
実施例20:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-メトキシエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物119)
実施例20A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(0.8mL)中の実施例1Hの生成物(97mg、0.24mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(66.7mg、0.480mmol)、及び炭酸セシウム(180mg、0.552mmol)の混合物を75℃で40分間撹拌した。この溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン:メタノール(10:1)で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として標記化合物を得た(100mg、0.217mmol、収率90%)。
Figure 2023055771000110
実施例20B:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-メトキシエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
-78℃の、実施例20Aの生成物(100mg、0.217mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(97mg、0.652mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、三塩化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液、869μl、0.869mmol)を添加した。この混合物を-78℃で40分間撹拌した。メタノール(5mL)を-78℃で添加した。この混合物を室温で5分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体をヘプタン(5mL×4)で洗浄し、次いでメタノール(0.5mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解した。この混合物を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 20μmカラム、25×150mm、流速80mL/分、5~100%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(35mg、0.095mmol、収率44%)。
Figure 2023055771000111
実施例21:4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-2,2-ジメチルブタンニトリル(化合物120)
実施例21A:4-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-2,2-ジメチルブタンニトリル
実施例1Hの生成物(100mg、0.249mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、室温で水素化ナトリウム(21.87mg、0.547mmol)を3回に分けて添加した。この混合物を、ガスの発生が観察されなくなるまで30分間撹拌した。この反応混合物に、4-ブロモ-2,2-ジメチルブタンニトリル(96mg、0.547mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液をゆっくりと添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。メタノール(2mL)を添加し、揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、10% CHOH/CHCl)に供して、標記化合物を得た(65mg、0.131mmol、収率53%)。
Figure 2023055771000112
実施例21B:4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-2,2-ジメチルブタンニトリル
50mLの丸底フラスコ中の、実施例21Aの生成物(56mg、0.113mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(50.1mg、0.338mmol)を窒素で5分間フラッシュした。次いでジクロロメタン(5mL)を添加し、この不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.338mL、0.338mmol)を5分かけて滴加した。30分後にこの反応混合物を-77℃でジクロロメタン:メタノール=2:1(1mL)によってクエンチし、次いでこの混合物をゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、白色固体として標記化合物を得た(28mg、0.069mmol、収率61%)。
Figure 2023055771000113
実施例22:5-{7-[2-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物121)
実施例22A:メタンスルホン酸2-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}エチル
0℃の、ジクロロメタン(4mL)中の(3-(2-ヒドロキシエチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.341g、1.5mmol)及びトリエチルアミン(0.304g、3.00mmol)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(0.180g、1.575mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を添加した。この混合物を室温で40分間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(60mL)で希釈し、水(20mL×2)で洗浄した。有機相を無水NaSO上で脱水し、減圧下で濃縮して、固体として標記化合物を得た(460mg、1.50mmol、収率100%)。
Figure 2023055771000114
実施例22B:[3-(2-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]カルバミン酸tert-ブチル
ジメチルホルムアミド(1mL)中の、実施例1Hの生成物(62.8mg、0.15mmol)、実施例22Aの生成物(110mg、0.360mmol)、及び炭酸セシウム(161mg、0.495mmol)の混合物を75℃で1.5時間撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール(20:1)で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として標記化合物を得た(70mg、0.11mmol、収率74%)。
Figure 2023055771000115
実施例22C:5-{7-[2-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)エトキシ]-3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
ジクロロメタン(1.5mL)中の、実施例22B(88mg、0.144mmol)及びトリフルオロ酢酸(1148mg、10.07mmolの混合物を室温で20分間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール(7:1)で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た(90mg、0.144mmol、収率100%)。MS (ESI) m/z 512 [M + H]
実施例22D:5-{7-[2-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
-78℃の、実施例22Cの生成物(80mg、0.128mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(76mg、0.512mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、三塩化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液、1535μL、1.535mmol)を添加した。この混合物を-78℃で10分間、次いで0℃で20分間撹拌した。0℃でメタノール(6mL)を添加した。氷浴を取り外し、この混合物を室温で5分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体をヘプタン(5mL×4)及びジクロロメタン(2mL×4)で洗浄し、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール(5:1)で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(32mg、0.076mmol、収率59%)。
Figure 2023055771000116
実施例23:5-(7-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物122)
セプタム付きネジ蓋をした4mLバイアル中で、実施例1Gの生成物(0.1g、0.215mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.062g、0.645mmol)、BrettPhos Pd G3プレ触媒(5.84mg、6.45μmol)、及びBrettPhos(3.46mg、6.45μmol)を混合した。これらの固体を撹拌しながら5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて1,4-ジオキサン(2mL)及びN,N-ジメチルエチレンジアミン(0.047mL、0.430mmol)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、室温で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで1M塩酸(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5[3-(ベンジルオキシ)-7-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 471 [M-H]
-78℃の、ジクロロメタン(2mL)中の5[3-(ベンジルオキシ)-7-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、2.15mL、2.15mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、10℃の内部温度に自然に加温した後、-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(1mL)、続いて無水エタノール(0.5mL)を添加することによりクエンチし、室温に加温し、懸濁液を得た。生成した固体をろ取し、次いで酢酸エチル(2×1mL)、続いてアセトニトリルと酢酸エチルの50% v/v混合液(1mL)で洗浄し、50℃、真空中(15mbar)で恒量になるまで乾燥して、標記化合物を得た(0.0524g、0.125mmol、収率58.7%)。
Figure 2023055771000117
実施例24:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)(4,4-)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物123)
実施例24A:{[3-(ベンジルオキシ)-7-メトキシナフタレン-2-イル]アミノ}()酢酸メチル
撹拌下の、N,N-ジメチルホルムアミド(8mL)中の実施例25Cの生成物(889.2mg、3.18mmol)及び炭酸カリウム(880mg、6.37mmol)の懸濁液に、ブロモ酢酸メチル-2,2-d(0.452mL、4.77mmol)を0.5当量のDO(0.032mL、1.592mmol)と共に添加した。この混合物を60℃で2時間撹拌し、次いで周囲温度まで放冷した。この反応混合物を10%酢酸-dのDO(3mL)溶液でクエンチし、次いで酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を飽和NHCl水溶液(3×50mL)及び飽和食塩水(1×50mL)で洗浄し、NaCOで脱水した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て、これを直接次のステップに使用した。MS (APCI) m/z 354 [M+H]
実施例24B:{[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル]アミノ}()酢酸メチル
撹拌下の、実施例24Aの生成物(0.180g、0.509mmol)のテトラヒドロフラン(5.1mL)溶液に、N-フルオロ-N-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(0.169g、0.535mmol)を添加した。2時間後にNaSO(200mg)を添加し、この懸濁液を30分間撹拌した。N気流下でテトラヒドロフランを除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、0~50%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標記化合物を得た(0.160g、0.431mmol、85%)。MS (APCI) m/z 372 [M+H]
実施例24C:{[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル][(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}()酢酸メチル
撹拌子を備えた、加熱乾燥した20mLシンチレーションバイアルに、窒素下でCHCl(5mL)、続いてクロロスルホニルイソシアナート(0.075mL、0.859mmol)を仕込んだ。その後2-メチルプロパン-2-(H)オール(0.083mL、0.859mmol)を10分かけて滴加し、続いてこの反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。その後、直前に調製した、実施例24Bの生成物(160mg、0.430mmol)及びトリエチルアミン(0.180mL、1.289mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を2分かけて滴加した。この反応混合物を室温で撹拌した。次いで、N気流下でほとんどの溶媒を除去し、2mLのトルエンを添加した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、0~50%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標記化合物を得た(0.180g、0.327mmol、76%)。MS (APCI) m/z 451 [M-COC(CH+H], 495 [M-C(CH+H], 569 [M+HO+H]
実施例24D:{[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル](スルファモイル)アミノ}()酢酸メチル
撹拌下の、実施例24Cの生成物(0.18g、0.327mmol)のCHCl(3mL)溶液にトリフルオロ酢酸-d(0.381mL、4.90mmol)を滴加した。この溶液を周囲温度で撹拌した。1時間後にすべての揮発分を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、0~100%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標記化合物を得た(0.132g、0.293mmol、90%)。MS (APCI) m/z 451 [M+H]
実施例24E:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル](4,4-)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
反応の前に、265uLのDClの35%溶液(重量、DO溶液)をDOに溶解して全容量を3mLとすることにより、DClの約1N溶液を得た。実施例24Dの生成物(0.02g、0.044mmol)を重水素化メタノール(1mL)中にすくい入れ、懸濁液を得た。水素化ナトリウム(8.79mg、0.220mmol)を室温でゆっくりと添加したところ、溶液は均一になり、色がわずかに黄色になった。この溶液を60℃に加熱し、30分間撹拌した。この混合物を1mLの上記DClのDO溶液(約1M)で慎重にクエンチし、酢酸エチル(1mL)を添加した。有機層を無水NaSO上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た(0.013g、0.031mmol、70.7%)。MS (APCI) m/z 419 [M+H]
実施例24F:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)(4,4-)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例24Eの生成物(0.121g、0.289mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(0.129g、0.868mmol)を添加した。この混合物を-78℃に冷却し、5分間撹拌した後に三塩化ホウ素(0.636mL、0.636mmol)を滴加した。この混合物を30分間撹拌し、メタノール-d(0.125g、3.47mmol)のジクロロメタン(0.75mL)溶液を、バイアルの側面上を流下させてゆっくりと添加した。この混合物を10分間撹拌し、ドライアイス浴を取り外した。この混合物を周囲温度まで自然に加温し(溶液から白色固体が沈殿)、30分間撹拌した。N気流下で溶媒を除去し、残渣を逆相HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(150mm×30mm);50mL/分の流速で17分にわたる、3~100%勾配のアセトニトリル(A)及び10mM酢酸アンモニウム水溶液(B)]によって精製して生成物を得て、これをCHCN:DO(1:1、4mL)に溶解し、凍結乾燥し、白色粉末として標記化合物を得た(44.7mg、0.136mmol、47%)。
Figure 2023055771000118
実施例25:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物124)
実施例25A:3-(ベンジルオキシ)-7-メトキシナフタレン-2-カルボン酸ベンジル
N,N-ジメチルホルムアミド(687mL)中の3-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-ナフトエ酸(75g、344mmol)及び炭酸セシウム(336g、1031mmol)の混合物を、23℃で5分間高速で撹拌した。その後臭化ベンジル(84mL、705mmol)を添加した。90分後にこの混合物をHO(1L)中に注ぎ込み、酢酸エチル(4×300mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(3×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して褐色固体を得た。この粗製の固体をろ取し、tert-ブチルメチルエーテル/ヘプタン(1:2、3×100mL)でスラリー化し、次いで40℃、真空中(12mbar)で乾燥し、ベージュ色固体として標記化合物を得た(122.5g、307mmol、収率89%)。MS (APCI) m/z 399 [M+H]
実施例25B:3-(ベンジルオキシ)-7-メトキシナフタレン-2-カルボン酸
メタノール(780mL)中の実施例25Aの生成物(122.5g、307mmol)の懸濁液に6M水酸化ナトリウム水溶液(154mL、922mmol)を添加した。この不均一な褐色のスラリーを、上から撹拌翼を挿入する形態の機械式撹拌機により撹拌し、68℃の内部温度に加熱した。15分後にこの混合物を氷浴中で室温に冷却し、6M HCl(250mL)を5分かけて添加した。灰白色固体をろ取し、HO(3×500mL)で洗浄し、65℃、真空中で恒量になるまで乾燥し、白色固体として標記化合物を得た(84.1g、273mmol、収率89%)。MS (APCI) m/z 309 [M+H]
実施例25C:3-(ベンジルオキシ)-7-メトキシナフタレン-2-アミン
トルエン(766mL)及びtert-ブタノール(766mL)中の実施例25Bの生成物(84.1g、273mmol)の懸濁液にトリエチルアミン(40.3mL、289mmol)を添加した。この均一な黒色溶液を窒素下で80℃の内部温度に加熱し、反応系全体を防爆壁の後ろに置いて、ジフェニルリン酸アジド(62.2mL、289mmol)を90分かけて滴加した。5時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、HO(1.5L)で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、180.1gの暗褐色固体を得た。この固体をさらに精製することなく、加水分解に供した。
上記粗中間体にジエチレントリアミン(475mL、4.40mol)を添加した。この不均一な懸濁液を窒素下で130℃の内部温度に加熱すると、均一な暗橙色の溶液が生成した。16時間後にこの混合物を氷浴中で室温まで冷却し、HO(1.5L)を3分かけてゆっくりと添加した結果黄色固体が沈殿し、それに伴う発熱で内部温度が62℃になった。この不均一な懸濁液が室温まで冷却されたところで、粗製の固体をCHCl(1.5L)に溶解し、層を分離した。水層をCHCl(3×150mL)で逆抽出し、1つにまとめた有機層を飽和食塩水(3×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、78.8gの橙色固体を得た。この固体をイソプロパノール(50mL)でスラリー化し、ろ取し、イソプロパノール(1×50mL)で再度スラリー化し、35℃、真空中(15mbar)で乾燥し、黄色固体として標記化合物を得た(60.12g、215mmol、2ステップでの収率79%)。MS (APCI) m/z 280 [M+H]
実施例25D:{[3-(ベンジルオキシ)-7-メトキシナフタレン-2-イル]アミノ}酢酸メチル
ジメチルホルムアミド(363mL)及びHO(1.91mL、106mmol)中の実施例25Cの生成物(59.2g、212mmol)及び炭酸カリウム(58.6g、424mmol)の混合物に、2-ブロモ酢酸メチル(30.1mL、318mmol)を添加した。この懸濁液を室温で5分間激しく撹拌し、次いで60℃の内部温度に加熱した。70分後にこの懸濁液を室温に冷却し、HO(600mL)及び酢酸エチル(500mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×300mL)で抽出し、1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(3×60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、104.3gの淡ベージュ色固体を得た。この固体をヘプタン(200mL)で粉体化した。得られたベージュ色固体をろ取し、さらなるヘプタン(2×30mL)で洗浄し、35℃、真空中(15mbar)で乾燥し、灰白色固体として標記化合物を得た(72.27g、206mmol、収率97%)。MS (APCI+) m/z 352 [M+H]
実施例25E:{[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル]アミノ}酢酸メチル
実施例25Dの生成物(30.0g、85mmol)及びN-フルオロベンゼンスルホンイミド(26.9g、85mmol)の混合物にテトラヒドロフラン(THF)(854mL)を添加し、得られた均一な黄色溶液を室温で撹拌した。90分後に、チオ硫酸ナトリウム五水和物(10.59g、42.7mmol)の水(150mL)溶液を添加することによって残留した酸化剤をクエンチし、この混合物を室温で30分間撹拌した。その後酢酸エチル(600mL)を添加し、水層を分離し、有機層を炭酸ナトリウム(18.10g、171mmol)の水(30mL)溶液、続いて水:飽和食塩水(1:1、1×20mL)で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、明黄色/橙色固体を得た。この固体をtert-ブチルメチルエーテル(300mL)で粉体化し、ろ取し、フィルターケーキ(N-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド)をtert-ブチルメチルエーテル(2×100mL)で洗浄した。ろ液を濃縮して34.6gの暗赤色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(750gのSiO、ヘプタン~20%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製し、黄色固体として標記化合物を得た(16.07g、43.5mmol、収率51%)。MS (APCI) m/z 370 [M+H]
実施例25F:{[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル](スルファモイル)アミノ}酢酸メチル
0℃の、クロロスルホニルイソシアナート(5.13mL、59.1mmol)のジクロロメタン(83mL)溶液に、tert-ブタノール(5.65mL、59.1mmol)を、内部温度が10℃より低く維持されるようにゆっくりと添加した。0℃で30分間撹拌した後に、予め調製した、実施例25Eの生成物(14.55g、39.4mmol)及びトリエチルアミン(10.98mL、79mmol)のジクロロメタン(68.9mL)溶液を、内部温度が10℃より低く維持されるように、滴下ロートを介してゆっくりと添加した。添加が完了したところで、滴下ロートをジクロロメタン(23mL)ですすいだ。得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、次いでこの反応混合物をHO(20mL)でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(1×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して橙色油状物を得た。この残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水:飽和食塩水(1:1、2×50mL)で洗浄して、残留したトリエチルアミン塩酸塩を除去した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、{[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル][(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}酢酸メチルを得て、これをさらに精製することなく使用した。
{[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル][(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}酢酸メチルのジクロロメタン(98mL)溶液にトリフルオロ酢酸(45.5mL、591mmol)を添加し、得られた暗色溶液を室温で撹拌した。20分後にこの反応混合物を、滴下ロートを介して飽和重炭酸ナトリウム水溶液(691mL)をゆっくりと添加することによってクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を濃縮して、暗赤色油状物を得て、tert-ブチルメチルエーテル(60mL)を添加すると黄色固体が沈殿し、これをろ取し、tert-ブチルメチルエーテル(2×30mL)で洗浄し、35℃、真空中(15mbar)で乾燥し、淡黄色固体として標記化合物を得た(13.23g、29.5mmol、2ステップでの収率75%)。MS (ESI) m/z 449 [M+H]
実施例25G:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
室温の、実施例25Fの生成物(13.23g、29.5mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(355mL)溶液に、固体のカリウムtert-ブトキシド(3.31g、29.5mmol)を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。10分後にこの反応混合物を1M塩酸(90mL)でクエンチし、酢酸エチル(400mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×120mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(3×50mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンをさらに精製することなく次の反応に使用した。
ジクロロメタン(147mL)中の、粗中間体5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(12.28g、29.5mmol)及びペンタメチルベンゼン(13.11g、88mmol)の混合物を、乾燥窒素雰囲気下で-76℃の内部温度に冷却した。続いて三塩化ホウ素の1M CHCl溶液(59.0mL、59.0mmol)を、内部温度が-72℃を超えて上昇しないように15分かけて滴加した。この添加の過程で、反応混合物が暗褐色に変化し、且つ均一化した。転化が不完全であることが観測され、さらに三塩化ホウ素(2×5.90mL、2×5.90mmol)を添加した結果、完全に転化した。この反応混合物を、-75℃で、窒素下での15分にわたるカニューレによる移送を経たCHCl/メタノール(10:1、140mL)を用いてクエンチし、次いで窒素下で20分かけてゆっくりと室温まで加温した。揮発分を真空中で除去して褐色/黄褐色固体を得て、これをろ取し、ヘプタン(5×40mL)及びCHCl(3×40mL)でスラリー化した。この粗製の固体をイソプロパノール(75mL)に懸濁し、この物質が溶解するまで加温し、次いで1時間かけて室温までゆっくりと放冷した。この固体をろ取し、ヘプタン(2×30mL)で洗浄し、60℃、真空中(15mbar)で乾燥して、5.11gの白色固体を得た。母液を濃縮し、このプロセスを繰り返して、さらに1.96gの白色固体を得た。2つのバッチをまとめて標記化合物を得た(7.07g、21.67mmol、2ステップでの収率73.5%)。
Figure 2023055771000119
実施例26:N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}エチル)シクロプロパンスルホンアミド(化合物125)
セプタム付きネジ蓋をした4mLバイアル中で、実施例1Gの生成物(0.15g、0.322mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.093g、0.967mmol)、BrettPhos Pd G3プレ触媒(8.77mg、9.67μmol)、及びBrettPhos(5.19mg、9.67μmol)を混合した。これらの固体を撹拌しながら5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて1,4-ジオキサン(3mL)、続いて(2-アミノエチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.102mL、0.645mmol)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、室温で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで1M塩酸(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、(2-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}エチル)カルバミン酸tert-ブチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 543 [M-H]
粗(2-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}エチル)カルバミン酸tert-ブチルのジオキサン(0.875mL)溶液にHClのジオキサン溶液(4M、0.35mL、1.4mmol)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をtert-ブチルメチルエーテル(1.75mL)で希釈して懸濁液を得た。得られた固体をろ取し、tert-ブチルメチルエーテル(2×0.875mL)で洗浄し、乾燥して吸湿性の白色固体を得て、これは空気中に放置するとすぐに褐色のタール状物となった。この5-{7-[(2-アミノエチル)アミノ]-3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン塩酸塩を、さらに精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 445 [M+H]
ジクロロメタン(1.6mL)中の粗5-{7-[(2-アミノエチル)アミノ]-3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン塩酸塩の懸濁液に、1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン(0.235mL、1.288mol)を添加した。得られた溶液を室温で5分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。この冷却した溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド(0.059mL、0.644mmol)を注射器で滴加した。得られた溶液を30分間撹拌し、次いで水(2mL)でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン(3×1mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を1M重硫酸ナトリウム溶液(1mL)で洗浄し、第2の水層をジクロロメタン(2mL)で逆抽出した。1つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、N-(2-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}エチル)シクロプロパンスルホンアミドを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 547 [M-H]
-78℃の、ジクロロメタン(3.5mL)中の粗N-(2-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ、2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}エチル)シクロプロパンスルホンアミドの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、3.22mL、3.22mmol)を、内部温度が-70℃よりも低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を10℃の内部温度まで自然に加温して、その後-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(1mL)、続いて無水エタノール(0.5mL)を添加することによってクエンチし、次いで室温まで加温し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この粗製の固体をヘプタン(5mL)に懸濁し、30秒間超音波処理して懸濁液を得た。この固体をろ取し、ヘプタン(2mL)で洗浄した。次いで、この固体をジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18(2) 250×30mmカラム;流速100mL/分、5~60%勾配のメタノール/緩衝液(0.010M酢酸アンモニウム水溶液)]によって直接精製して、標記化合物を得た(0.0475g、0.100mmol、収率47%)。
Figure 2023055771000120
実施例27:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物126)
セプタム付きネジ蓋をした4mLバイアル中で、3-アミノ-1-メタンスルホニルピロリジン(0.71g、0.430mmol)、実施例1Gの生成物(0.1g、0.215mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.062g、0.645mmol)、BrettPhos Pd G3プレ触媒(5.84mg、6.45μmol)、及びBrettPhos(3.46mg、6.45μmol)を混合した。これらの固体を撹拌しながら5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて1,4-ジオキサン(2mL)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、室温で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで1M塩酸(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 549 [M+H]
-78℃の、ジクロロメタン(2.3mL)中の粗5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、2.15mL、2.15mmol)を、内部温度が-70℃よりも低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を10℃の内部温度まで自然に加温して、その後-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(1mL)、続いて無水エタノール(0.5mL)を添加することによってクエンチし、次いで室温まで加温し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この粗製の固体をヘプタン(5mL)に懸濁し、30秒間超音波処理して懸濁液を得た。この固体をろ取し、ヘプタン(2mL)で洗浄した。次いで、この固体をジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18(2) 250×30mmカラム;流速100mL/分、5~60%勾配のメタノール/緩衝液(0.010M酢酸アンモニウム水溶液)]によって直接精製して、標記化合物を得た(0.0475g、0.100mmol、収率47%)。
Figure 2023055771000121
実施例28:N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)シクロプロパンスルホンアミド(化合物127)
実施例28A:N-(2-ブロモエチル)シクロプロパンスルホンアミド
ジクロロメタン(10mL)中の、2-ブロモエタンアミン臭化水素酸塩(266mg、1.3mmol)、シクロプロパンスルホニルクロリド(192mg、1.365mmol)、及びトリエチルアミン(395mg、3.90mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(60mL)で希釈し、水(20mL)及び飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水NaSO上で脱水し、減圧下で濃縮して、油状物として標記化合物を得た(200mg、0.88mmol、収率67%)。
Figure 2023055771000122
実施例28B:N-(2-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)シクロプロパンスルホンアミド
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の、実施例1Hの生成物(89mg、0.22mmol)、実施例28Aの生成物(151mg、0.660mmol)、及び炭酸セシウム(215mg、0.660mmol)の混合物を75℃で2時間撹拌した。この溶液をろ過した。ろ液を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として標記化合物を得た(60mg、0.11mmol、収率50%)。MS (ESI) m/z 550 [M + 1]
実施例28C:N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)シクロプロパンスルホンアミド
-78℃の、実施例28B(44mg、0.080mmol)の生成物及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(35.6mg、0.240mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、三塩化ホウ素(1201μL、1.201mmol)を添加した。この混合物を-78℃で10分間、次いで0℃で40分間撹拌した。エタノール(1mL)を0℃で添加した。この混合物を室温で20分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体をヘプタン(5mL×4)で洗浄し、次いでN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)に溶解し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 20μmカラム、25×150mm、流速80mL/分、5~100%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(10mg、0.022mmol、収率27%)。
Figure 2023055771000123
実施例29:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物128)
セプタム付きネジ蓋をした4mLバイアル中で、3-アミノ-1-(メタンスルホニル)アゼチジン(0.065g、0.430mmol)、実施例1Gの生成物(0.1g、0.215mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.062g、0.645mmol)、BrettPhos Pd G3プレ触媒(5.84mg、6.45μmol)、及びBrettPhos(3.46mg、6.45μmol)を混合した。これらの固体を撹拌しながら5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて1,4-ジオキサン(2mL)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、室温で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで1M塩酸(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 533 [M-H]
-78℃の、ジクロロメタン(2.3mL)中の粗中間体、5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、2.15mL、2.15mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を10℃の内部温度に自然に加温した後、-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(1mL)、続いて無水エタノール(0.5mL)を添加することによりクエンチし、次いで室温に加温し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この粗製の固体をヘプタン(5mL)中に懸濁し、30秒間超音波処理して懸濁液を得た。この固体をろ取し、ヘプタン(2mL)で洗浄した。この固体をジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、3~30%メタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)の勾配]によって直接精製して、標記化合物を得た(0.0357g、0.077mmol、収率36%)。
Figure 2023055771000124
実施例30:4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタンニトリル(化合物129)
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の、実施例1Hの生成物(86mg、0.214mmol)、炭酸セシウム(139mg、0.427mmol)、及び4-ブロモブチロニトリル(47.4mg、0.321mmol)の混合物を周囲温度で2時間撹拌した。別のバイアル中で、ジオキサン:N,N-ジメチルホルムアミド(2:1、1.5mL)中の、実施例1Hの生成物(86mg、0.214mmol)、炭酸セシウム(139mg、0.427mmol)、及び4-ブロモブチロニトリル(47.4mg、0.321mmol)の混合物を周囲温度で2時間撹拌した。これらの反応混合物を1つにまとめ、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水NaSO上で脱水し、減圧下で濃縮して、4-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタンニトリルを得て、これを精製することなく次のステップに使用した。MS (APCI) m/z 468 (M-H)
-78℃の、ジクロロメタン(3mL)中の、上記中間体4-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタンニトリル(200mg、0.426mmol)及びペンタメチルベンゼン(316mg、2.130mmol)の混合物に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(2.56mL、2.56mmol)を5分かけて滴加した。30分後にこの反応混合物を2N HCl(0.5mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機画分を飽和食塩水で洗浄し、無水NaSO上で脱水し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をジクロロメタンで粉体化して、標記化合物を得た(90mg、0.237mmol、56%)。
Figure 2023055771000125
実施例31:[1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]アセトニトリル(化合物130)
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の、実施例1Hの生成物(150mg、0.373mmol)、炭酸セシウム(243mg、0.746mmol)、及び2-(1-(ブロモメチル)シクロプロピル)アセトニトリル(97mg、0.559mmol)の混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、酢酸エチル(60mL)と1.5mLの2N HClを含む水(15mL)との間で分配させた。酢酸エチル画分を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水NaSO上で脱水し、減圧下で濃縮して、[1-({[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]アセトニトリルを得て、これを精製することなく次のステップに使用した。MS (APCI) m/z 494 [M-H]
-78℃の、ジクロロメタン(3mL)中の上記中間体[1-({[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]アセトニトリル(185mg、0.373mmol)及びペンタメチルベンゼン(277mg、1.867mmol)の混合物に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(2.24mL、2.240mmol)を5分間かけて滴加した。30分後にこの反応混合物を2mLの0.5N HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機画分を飽和食塩水で洗浄し、無水NaSO上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで粉体化して、標記化合物を得た(85mg、0.210mmol、収率56%)。
Figure 2023055771000126
実施例32:5-{7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物131)
実施例32A:メタンスルホン酸2-(ジメチルアミノ)エチル
0℃の、2-(ジメチルアミノ)エタノール(500mg、5.61mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.523mL、6.73mmol)及びトリエチルアミン(1.01mL、7.85mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で10分間及び室温で1時間撹拌した。次いで水(5mL)を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を収取し、飽和食塩水(2mL)で洗浄し、無水NaSO上で脱水した。揮発分を減圧下で慎重に除去し(浴温を約25℃に維持)、粗製の標記化合物を得て、これを精製することなく次の反応に供した。
実施例32B:5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1Hの生成物(150mg、0.373mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%、鉱油に分散、32.8mg、0.820mmol)を室温で3回に分けて添加した。この反応混合物を、ガスの発生が観察されなくなるまで30分間撹拌した。この反応混合物に、直前に調製した実施例32Aの生成物(137mg、0.820mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。メタノール(1mL)を添加し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]によって精製し、白色固体として標記化合物を得た(91mg、0.192mmol、収率52%)。
Figure 2023055771000127
実施例32C:5-{7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
50mLの丸底フラスコ中の、実施例32Bの生成物(88mg、0.186mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(83mg、0.558mmol)を窒素で5分間フラッシュした。次いでジクロロメタン(5mL)を添加し、この不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.56mL、0.558mmol)を5分かけて滴加した。20分後にこの反応混合物を-78℃でジクロロメタン:メタノール=9:1(1mL)によってクエンチし、次いでゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]によって精製し、白色固体として標記化合物を得た(30mg、0.078mmol、収率42%)
Figure 2023055771000128
実施例33:5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物132)
実施例33A:5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1Gの生成物(100mg、0.215mmol)のジオキサン(5mL)溶液に、1-(シクロプロピルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(80mg、0.322mmol)及び炭酸ナトリウム(0.322mL、0.645mmol)を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24.8mg、0.021mmol)を添加し、この反応混合物にNを5分間吹き込んだ。この混合物を100℃で終夜加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、乾式充填、5%メタノール/ジクロロメタン)によって精製し、黄色固体として標記化合物を得た(68mg、0.134mmol、収率63%)。MS (APCI-) m/z 505 [M-H]
実施例33B:5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
50mLの丸底フラスコ中の、実施例33Aの生成物(50mg、0.099mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(43.9mg、0.296mmol)を窒素で5分間フラッシュした。次いでジクロロメタン(5mL)を添加し、この不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.296mL、0.296mmol)を5分かけて滴加した。20分後にこの反応混合物を、-78℃でジクロロメタン:メタノール=9:1(1mL)によってクエンチし、次いでゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]によって精製し、白色固体として標記化合物を得た(18mg、0.043mmol、収率44%)。
Figure 2023055771000129
実施例34:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物133)
実施例34A:4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
メタンスルホニルクロリド(202mg、1.760mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を、撹拌下の冷却した(0℃)4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(317mg、1.6mmol)及びトリエチルアミン(324mg、3.20mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液に滴加した。この反応混合物を周囲温度まで自然に加温し、周囲温度に30分間保持した。この反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、0.2N HCl水溶液(10mL)でクエンチした。有機層を分離し、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物を得た(415mg、1.502mmol、収率94%)。
Figure 2023055771000130
実施例34B:4-({[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例1H(150mg、0.373mmol)、実施例34A(206mg、0.746mmol)、及び炭酸セシウム(202mg、0.621mmol)の混合物を70℃で40分間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機相を0.2N HCl水溶液(10mL)及び飽和食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物を得た(215mg、0.369mmol、収率99%)。MS (ESI) m/z 581 (M-H)
実施例34C:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
-78℃の、ジクロロメタン(3mL)中の1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(115mg、0.772mmol)及び実施例34B(150mg、0.257mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、2.832mL、2.83mmol)を添加した。この混合物を-78℃で10分間、次いで-20℃で30分間撹拌した。この混合物をエタノール(6mL)でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン(4×4mL)及びジクロロメタン(6×3mL)で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~55%勾配のアセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(34mg、0.087mmol、収率33.7%)。
Figure 2023055771000131
実施例35:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-メチルプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物134)
実施例35A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(2-メチルプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
23℃の、N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の炭酸セシウム(362mg、1.11mmol、2.2当量)及び実施例1Hの生成物(201mg、0.5mmol、1当量)の懸濁液に、1-ヨード-2-メチルプロパン(0.09mL、0.77mmol、1.6当量)を添加した。反応容器(4mLバイアル)を密閉し、この密閉した容器を60℃に予熱した加熱ブロック中に載置した。この反応混合物を60℃で2時間撹拌した。この反応混合物を5分かけて23℃に冷却した。追加の1-ヨード-2-メチルプロパン(0.09mL、0.77mmol、1.6当量)を23℃で添加した。反応容器を密閉し、この密閉した容器を100℃に予熱した加熱ブロック中に載置した。この反応混合物を100℃で3時間撹拌した。この反応混合物を5分かけて23℃に冷却した。追加の1-ヨード-2-メチルプロパン(0.09mL、0.77mmol、1.6当量)を23℃で添加した。反応容器を密閉し、この密閉した容器を100℃に予熱した加熱ブロック中に載置した。この反応混合物を100℃で1時間撹拌した。生成物の混合物を15分かけて23℃に冷却した。この冷却した混合物を水(0.5mL)及びジメチルスルホキシド(5.0mL)で希釈した。この希釈した混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(流速=60mL/分の、カラムの10倍容量にわたる、10~100%[v/v]メタノール/0.025M重炭酸アンモニウム水溶液[固体の二酸化炭素で酸性化]の勾配、次いでカラムの3倍容量にわたる、100%メタノールによる一定組成での溶離液によって溶離する100gのRediSep(登録商標)Gold C18カラム)によって精製し、黄色固体として標記化合物を得た(59.0mg、25%)。
Figure 2023055771000132
実施例35B:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-メチルプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
-78℃の、ジクロロメタン(1.5mL)中の実施例35Aの生成物(59.0mg、0.13mmol、1当量)の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1.0M、0.80mL、0.80mmol、6.2当量)を添加した。この反応混合物を-78℃(ドライアイス/アセトン浴)で10分間撹拌した。次いで、この反応容器を氷浴に移した。この反応混合物を0℃で10分間撹拌した。次いで、この反応容器をドライアイス/アセトン浴に戻した。この反応混合物を-78℃で5分間撹拌した。次いで、生成物の混合物を-78℃においてエタノール(2.0mL)でゆっくりと希釈した。この希釈した混合物を23℃に加温し、この加温した混合物を濃縮した。得られた残渣をヘプタン(5mL)で粉体化した。得られた残渣を10%アセトン-ジクロロメタン(2.0mL)に溶解し、この溶液をヘプタン(10.0mL)で希釈した。沈殿が生成し、母液をデカントした。得られた残渣をヘプタン(1.0mL)で粉体化して、標記化合物を得た(10.2mg、22%)。
Figure 2023055771000133
実施例36:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物135)
実施例36A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(2-ヒドロキシプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1H(120mg、0.298mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、炭酸セシウム(214mg、0.656mmol)及び1-ブロモ-2-プロパノール(41.4mg、0.298mmol)を添加した。この混合物を80℃で終夜加熱した。この混合物を、冷却後に珪藻土に通してろ過し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(30mg、0.065mmol、収率22%)。MS (APCI) m/z 459 [M-H]
実施例36B:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例36Aの生成物(30mg、0.065mmol)及びテトラヒドロフラン(3mL)を、ガラスライナーを備えた20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の10% Pd(OH)/C(湿潤、60mg、0.214mmol)に添加し、この混合物を113psiの水素下、25℃で21.1時間撹拌した。この混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(6mg、0.016mmol、収率25%)。
Figure 2023055771000134
実施例37:N-(シクロプロピルメチル)-8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-カルボキサミド(化合物136)
実施例37A:6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-カルボン酸メチル
50mLのステンレス鋼製圧力反応器中の実施例1G(2.5g、5.37mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.079g、0.107mmol)の混合物に、メタノール(25mL)及びトリエチルアミン(1.498mL、10.75mmol)を添加した。この反応器を窒素ガスで数回脱気し、続いて一酸化炭素ガスを60psiまで再充填した。この混合物を80℃に加熱し、60psiの一酸化炭素下で10時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、5%メタノール/ジクロロメタン)に供して、標記化合物を得た(1.5g、3.38mmol、収率63%)。
Figure 2023055771000135
実施例37B:6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-カルボン酸
実施例37A(200mg、0.450mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(1mL)、及び水(1mL)の溶液に、LiOH(32.3mg、1.350mmol)を周囲温度で添加し、この混合物を周囲温度で終夜撹拌した。HCl(2N)を添加することにより、この反応混合物のpHを中性に調整した。この混合物を酢酸エチル(3×3mL)で抽出し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(150mg、0.349mmol、収率77%)。MS (APCI) m/z 429 [M-H]
実施例37C:N-(シクロプロピルメチル)-8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-カルボキサミド
実施例37B(150mg、0.349mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、シクロプロピルメタンアミン(49.6mg、0.697mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ))メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(139mg、0.366mmol)、及びトリエチルアミン(106mg、1.046mmol)を添加し、この混合物を60℃で終夜撹拌した。冷却後に水(10mL)を添加し、この混合物を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、6-(ベンジルオキシ)-N-(シクロプロピルメチル)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-カルボキサミドを得て、これを精製することなく次のステップに供した。MS (APCI) m/z 482 [M-H]
上記6-(ベンジルオキシ)-N-(シクロプロピルメチル)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-カルボキサミド及びテトラヒドロフラン(2mL)を、ガラスライナーを備えた20mLのBarnstead反応器中の5% Pd/C(120mg、0.525mmol)に添加した。この混合物を50psiの水素下、25℃で18時間撹拌した。この混合物をろ過し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た(46mg、0.117mmol、2ステップでの収率47%)。
Figure 2023055771000136
実施例38:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-{[2-(トリフルオロメトキシ)エチル]アミノ}エトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物137)
実施例46に記載の方法を用い、但しプロパン-2-アミンを2-(トリフルオロメトキシ)エタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000137
実施例39:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物138)
実施例46に記載の方法を用い、但しプロパン-2-アミンを2-メトキシエタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000138
実施例40:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[3-(メチルアミノ)プロピル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物139)
実施例41に記載の方法を用い、但しエタンアミンをメタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000139
実施例41:5-{7-[3-(エチルアミノ)プロピル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物140)
実施例41A:3-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]プロパナール
N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中の、実施例1G(0.60g、1.290mmol)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.058g、0.193mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.043g、0.193mmol)、プロパ-2-エン-1-オール(0.225g、3.87mmol)、及びトリエチルアミン(0.261g、2.58mmol)の混合物を窒素下に置き、120℃で1.5時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(60mL)で希釈した。有機相を0.5N HCl水溶液(10mL)及び飽和食塩水(10mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物を得た(520mg、1.175mmol、収率92%)。MS (ESI) m/z 441 (M-H)
実施例41B:5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[3-(エチルアミノ)プロピル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
アセトニトリル/メタノール(4:1、3mL)中の、実施例41A(100mg、0.226mmol)、トリエチルアミン(114mg、1.130mmol)、エタンアミン(0.339mL、0.678mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(192mg、0.904mmol)の混合物を、周囲温度で18時間撹拌した。次いでメタノール/水(1:2、2mL)を添加した。この溶液をろ過し、ろ液を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~70%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(35mg、0.074mmol、収率32.8%)。MS (ESI) m/z 470 (M-H)
実施例41C:5-{7-[3-(エチルアミノ)プロピル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
-78℃の、ジクロロメタン(3mL)中の1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(38.5mg、0.260mmol)及び実施例41B(35mg、0.074mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、0.816mL、0.816mmol)を添加した。この混合物を-78℃で10分間、次いで-20℃で20分間撹拌した。この混合物をエタノール(3mL)でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン(4×4mL)及びジクロロメタン(6×3mL)で洗浄し、濃縮して、標記化合物を得た(27mg、0.071mmol、収率95%)。
Figure 2023055771000140
実施例42:5-{7-[5-(ジメチルホスホリル)チオフェン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物141)
実施例42A:(5-ブロモチオフェン-2-イル)(ジメチル)オキソ-λ-ホスファン
2-ブロモ-5-ヨードチオフェン(407mg、1.409mmol)、ジメチルホスフィンオキシド(100mg、1.281mmol)、及びトリエチルアミン(0.214mL、1.537mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に、窒素下、20℃でトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd(dba)、11.73mg、0.013mmol)及び(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(Xantphos、14.83mg、0.026mmol)を添加した。次いでこの混合物を20℃で12時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Agela-SNAP 20~35μm、100Å C18フラッシュカラム、120g、流速20mL/分、監視波長220及び254nm、0~35%勾配のアセトニトリル/水]によって精製して、標記化合物を得た(220mg、0.874mmol、収率68.2%)。
Figure 2023055771000141
実施例42B:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン及び[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]ボロン酸
窒素下、20℃で、実施例1G(400mg、0.860mmol)、酢酸カリウム(253mg、2.58mmol)、及びビス(ピナコラート)ジボロン(437mg、1.719mmol)の1,4-ジオキサン(7mL)溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(PdCl(dppf)-CHCl付加物、140mg、0.172mmol)を添加した。次いでこの混合物を80℃で4時間撹拌した。次にこの混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Agela-SNAP C18 20~35μm、100Å フラッシュカラム、120g、流速120mL/分、0~45%勾配のアセトニトリル/水、監視波長:220及び254nm]によって精製し、この溶液を減圧下で濃縮して、標記化合物の混合物を得た(300mg、0.577mmol、収率67.1%)。
Figure 2023055771000142
実施例42C:5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[5-(ジメチルホスホリル)チオフェン-2-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
窒素下、20℃の、トルエン(2mL)、エタノール(1mL、)及び水(0.5mL)中の、実施例42Bの化合物(86mg、0.181mmol)、炭酸ナトリウム(NaCO、31.9mg、0.301mmol)、及び実施例42Aの化合物(40mg、0.151mmol)の混合物に、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0)(Pd(PhP)、17.40mg、0.015mmol)を添加した。この混合物を窒素下、100℃で2時間撹拌した。次いでこの混合物を25℃に冷却した。10mg規模の1つの追加のバイアル及び40mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定した。これらの3つの反応混合物を1つにまとめ、水(50mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。水溶液を1M塩酸水溶液でpH=3に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Welch Xtimate(商標)C18 150×25mm、5μmカラム、流速25mL/分、15分にわたる30~50%勾配のアセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液(10mM)、波長:220及び254nm]によって精製した。得られた溶液を1M塩酸水溶液でpH=3に酸性化し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た(40mg、0.070mmol、収率20.60%)。
Figure 2023055771000143
実施例42D:5-{7-[5-(ジメチルホスホリル)チオフェン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンアンモニウム塩
無水ジクロロメタン(10mL)中の実施例42Cの化合物(35mg、0.061mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(0.366mL、0.366mmol)を0℃で滴加した。次いでこの混合物を20℃で2時間撹拌した。5mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定した。これらの2つの反応混合物を1つにまとめ、5mLのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、分取HPLC[Gilson 281半分取HPLCシステム、Welch Xtimate(商標)C18カラム、150×25mm、5μm、流速25mL/分、30~50%勾配のアセトニトリル/緩衝液(10mM重炭酸アンモニウム水溶液)、波長:220及び254nm]及び凍結乾燥によって精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た(15mg、0.030mmol、収率43.2%)。
Figure 2023055771000144
実施例43:5-{7-[2-(シクロプロピルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物142)
実施例46に記載の方法を用い、但しプロパン-2-アミンをシクロプロパンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000145
実施例44:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(メチルアミノ)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物143)
実施例46に記載の方法を用い、但しプロパン-2-アミンをメタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000146
実施例45:5-{7-[2-(エチルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物144)
実施例46に記載の方法を用い、但しプロパン-2-アミンをエタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000147
実施例46:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(プロパン-2-イル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物145)
実施例46A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の、実施例1H(520mg、1.292mmol)、炭酸セシウム(1011mg、3.10mmol)、及び2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(437mg、2.58mmol)の混合物を70℃で4時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、0.2N HCl水溶液(20mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。1つにまとめた有機相を飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル、次いで酢酸エチル/メタノール(10:1)で溶離するシリカゲル(120g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(485mg、0.989mmol、収率77%)。
Figure 2023055771000148
実施例46B:{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトアルデヒド
4N塩化水素ジオキサン溶液(0.125mL、0.50mmol)及び水(0.05mL)中の実施例46A(123mg、0.251mmol)の混合物を周囲温度で15分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(70mL)で希釈した。有機相を水(15mL×3)及び飽和食塩水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た(112mg、0.252mmol、収率100%)。MS (ESI) m/z 443 (M-H)
実施例46C:5-([3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{2-[(プロパン-2-イル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
アセトニトリル/メタノール(4:1、3mL)中の、実施例46B(111mg、0.250mmol)、トリエチルアミン(126mg、1.249mmol)、プロパン-2-アミン(44.3mg、0.749mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212mg、0.999mmol)の混合物を周囲温度で18時間撹拌した。次いでメタノール/水(1:2、2mL)を添加した。この溶液をろ過し、ろ液を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~55%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(68mg、0.139mmol、収率55.8%)。MS (ESI) m/z 486 (M-H)
実施例46D:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(プロパン-2-イル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
-78℃の、ジクロロメタン(3mL)中の1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(64.8mg、0.437mmol)及び実施例46C(63mg、0.125mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、1.498mL、1.498mmol)を添加した。この混合物を-78℃で10分間、次いで-20℃で30分間撹拌した。この混合物をエタノール(3mL)でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン(4×4mL)及びジクロロメタン(4×3mL)で洗浄し、濃縮して、標記化合物を得た(48mg、0.121mmol、収率97%)。
Figure 2023055771000149
実施例47:5-{7-[3-(ジエチルホスホリル)プロポキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物146)
実施例47A:3-(ジエチルホスホリル)プロパン-1-オール
プロパ-2-エン-1-オール(2.487mL、36.6mmol)及び2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(AIBN、0.150g、0.914mmol)の混合物に、窒素下、100℃で撹拌しながら、ジエチル-λ-ホスファノン(2g、18.28mmol)を40分かけて滴加した。この混合物を100℃で3時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(I、酢酸エチル:メタノール=5:1、R=0.3)によって出発物質が消費されたことが示された。次いで、この混合物を、石油エーテル/酢酸エチル(0~100%)及びメタノール/酢酸エチル(0~10%)で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(1.9g、収率53.8%)。
Figure 2023055771000150
実施例47B:メタンスルホン酸3-(ジエチルホスホリル)プロピル
実施例47Aの化合物(2.9g、15.01mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液にトリエチルアミン(4.19mL、30.0mmol)を添加し、次いで窒素下、0℃でメタンスルホニルクロリド(1.404mL、18.02mmol)を滴加した。次いでこの混合物を0℃で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(I、酢酸エチル:メタノール=3:1、R=0.25)によって出発物質が消費されたことが示された。次いでこの混合物を水(250mL)でクエンチし、得られた混合物をジクロロメタン(3×150mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て(1.8g、収率42.1%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Figure 2023055771000151
実施例47C:5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[3-(ジエチルホスホリル)プロポキシ]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1H(515mg、2.125mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)溶液に、20℃で炭酸セシウム(CsCO、462mg、1.417mmol)及び実施例47Bの化合物(515mg、2.125mmol)を逐次添加した。次いでこの混合物を80℃で4時間撹拌した。この混合物を水(50mL)でクエンチし、1M塩酸水溶液を滴加することによりこの混合物をpH=3に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を飽和食塩水(3×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て(350mg、収率77%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI) m/z 547 (M-H)
実施例47D:5-{7-[3-(ジエチルホスホリル)プロポキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンアンモニウム塩
アルゴン下、20℃で、実施例47C(350mg、0.542mmol)の化合物のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)及びテトラヒドロフラン(30mL)の溶液に、10% Pd/C(500mg、2.349mmol)を添加した。次いでこの混合物を水素バルーン(15psi)下、20℃で2時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、ほとんどのテトラヒドロフランを除去した。得られた溶液を分取HPLC[Shimadzu LC-8A、Waters Xbridge(商標)BEH C18 100×25mm、5μmカラム、流速30mL/分、2~30%勾配のアセトニトリル/緩衝液(10mM重炭酸アンモニウム水溶液)、波長:220及び254nm)]及び凍結乾燥によって精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た(53mg、収率20.00%)。
Figure 2023055771000152
実施例48:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3S)-3-ヒドロキシブトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物147)
実施例50に記載の方法を用い、但し(R)-ブタン-1,3-ジオールを(S)-ブタン-1,3-ジオールに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000153
実施例49:5-{1,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物148)
実施例1Gの生成物(1.000g、2.149mmol)のジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(1.523g、4.30mmol)を添加し、続いて得られた溶液を60℃に加熱した。3時間後に加熱を続けながら追加の1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(0.381g、1.075mmol)を添加した。2.5時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチし、濃塩酸でpH<4に酸性化した。粗製の水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液(2×50mL)、次いで飽和食塩水と2M塩酸の6:1混合液(30mL)で逐次洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-[3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1,4-ジフルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 483 [M-H]
20mLプレッシャーリリースバイアル中で、上記粗5-[3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1,4-ジフルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(0.5012g、1.037mmol)、炭酸セシウム(1.014g、3.11mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(BrettPhos Pd G3プレ触媒、0.028g、0.031mmol)、及び2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(BrettPhos、0.017g、0.031mmol)を混合した。これらの固体を周囲温度で5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてtert-アミルアルコール(10mL)及びイソアミルアミン(0.241mL、2.074mmol)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。33時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで1M塩酸(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(5mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(2.5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-{3-(ベンジルオキシ)-1,4-ジフルオロ-7-[(3-メチルブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 490 [M+H]
-78℃の、ジクロロメタン(10mL)中の上記粗5-{3-(ベンジルオキシ)-1,4-ジフルオロ-7-[(3-メチルブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(0.508g、1.038mmol)及びペンタメチルベンゼン(0.308g、2.075mmol)の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、7.8mL、7.8mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を0℃の内部温度に自然に加温した後、-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(5mL)、続いて無水エタノール(5mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン(3×5mL)、次いでアセトニトリル(3×5mL)及びメタノール(3×5mL)で粉体化して、標記化合物を得た(0.0056g、0.014mmol、収率1.4%)。
Figure 2023055771000154
実施例50:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3R)-3-ヒドロキシブトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物149)
実施例50A:メタンスルホン酸(R)-3-ヒドロキシブチル
0℃の、ジクロロメタン(3mL)中の(R)-ブタン-1,3-ジオール(160mg、1.78mmol)及びトリエチルアミン(270mg、2.67mmol)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(214mg、1.869mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を添加した。この混合物を0℃で1時間、次いで周囲温度で1時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(40mL)で希釈し、0.1N HCl水溶液(10mL)及び水(10mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物を得た(275mg、1.635mmol、収率92%)。
Figure 2023055771000155
実施例50B:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(3R)-3-ヒドロキシブトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例1H(130mg、0.323mmol)、実施例50A(272mg、1.615mmol)及び炭酸セシウム(421mg、1.292mmol)の混合物を65℃で0.5時間撹拌した。この混合物を0.2N HCl水溶液(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(80mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~60%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(80mg、0.169mmol、収率52.2%)。MS (ESI) m/z 473 (M-H)
実施例50C:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3R)-3-ヒドロキシブトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
-78℃の、ジクロロメタン(4mL)中の1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(58.8mg、0.397mmol)及び実施例50B(65mg、0.132mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、1.322mL、1.322mmol)を添加した。この混合物を-78℃で20分間、次いで-20℃で20分間撹拌した。この混合物をエタノール(3mL)でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン(4×4mL)で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。この粗製の物質を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~50%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(36mg、0.09mmol、収率67.8%)。
Figure 2023055771000156
実施例51:5-[7-(2-シクロプロピル-2-ヒドロキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物150)
実施例51A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-シクロプロピルエトキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
2-ブロモ-1-シクロプロピルエタノール(250mg、1.515mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を、撹拌下の、tert-ブチルジメチルクロロシラン(240mg、1.591mmol)及びイミダゾール(113mg、1.666mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に添加した。この混合物を周囲温度で3時間撹拌した。水(5mL)を添加し、この混合物をジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。この(2-ブロモ-1-シクロプロピルエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランを精製することなく次のステップに供した。
実施例1H(120mg、0.298mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、炭酸セシウム(214mg、0.656mmol)及び粗(2-ブロモ-1-シクロプロピルエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(167mg、0.596mmol)を添加した。この混合物を終夜80℃に加熱した。冷却後に揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た(64mg、0.107mmol、収率36%)。MS (APCI) m/z 599 [M-H]
実施例51B:5-[7-(2-シクロプロピル-2-ヒドロキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてPd/C(4.34mg、0.041mmol)及びテトラヒドロフラン(8mL)を添加した。次いで、実施例51A(100mg、0.166mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去し、この粗5-[7-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-シクロプロピルエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを精製することなく次のステップに供した。MS (APCI) m/z 509 [M-H]
粗5-[7-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-シクロプロピルエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(100mg、0.196mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液に、4M HClジオキサン溶液(4mL)を添加し、この反応混合物を周囲温度で6時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た。
Figure 2023055771000157
実施例52:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4R)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物151)
実施例55に記載の方法を用い、但し2-メチルペンタ-4-エン-2-オールを(R)-ペンタ-4-エン-2-オールに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000158
実施例53:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4R)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物152)
実施例53A:3-(ジメチルホスホリル)プロパン-1-オール
窒素下、100℃、撹拌下で、ジメチル-λ-ホスファノン(4g、51.2mmol)に、プロパ-2-エン-1-オール(6.97mL、102mmol)及び2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(AIBN、0.421g、2.56mmol)の混合物を30分かけて滴加した。この混合物を100℃で5時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(I、酢酸エチル:メタノール=5:1、R=0.25)によって出発物質が消費されたことが示された。次いで、この混合物を、まず石油エーテル/酢酸エチル(0~100%)で、次いでメタノール/酢酸エチル(0~10%)で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(4g、収率48.7%)。
Figure 2023055771000159
実施例53B:メタンスルホン酸3-(ジメチルホスホリル)プロピル
実施例53Aの化合物(1.5g、11.02mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液にトリエチルアミン(3.07mL、22.04mmol)を添加し、次いで窒素下、0℃でメタンスルホニルクロリド(1.030mL、13.22mmol)を滴加した。次にこの混合物を0℃で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(I、酢酸エチル:メタノール=5:1、R=0.3)によって出発物質が消費されたことが示された。この混合物を水(50mL)でクエンチし、次いでジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮し、標記化合物を得て(500mg、収率16.95%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Figure 2023055771000160
実施例53C:5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[3-(ジメチルホスホリル)プロポキシ]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
ステップ3:実施例1H(300mg、0.671mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、20℃で、炭酸セシウム(CsCO、437mg、1.342mmol)及び実施例53Bの化合物(500mg、1.867mmol)を逐次添加した。次いで、この混合物を80℃で4時間撹拌した。この混合物を水(50mL)でクエンチし、塩酸水溶液(1M)でpH=3に調整した。この混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(4×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮し、標記化合物を得て(250mg、収率42.9%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI) m/z 519 (M-H)
実施例53D:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4R)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンアンモニウム塩
20℃、アルゴン下で、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)及びテトラヒドロフラン(30mL)中の実施例53Cの化合物(100mg、0.115mmol)の混合物に、10% Pd/C(30mg、0.141mmol)を添加した。次いでこの混合物を水素バルーン(約15psi)下、20℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物をろ過した。得られたろ液を、減圧下(<18℃)で濃縮してほとんどのテトラヒドロフランを除去し、残留N,N-ジメチルホルムアミドを含む粗生成物を得た。30mg規模の1つの追加のバイアル及び50mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定した。これらの3つの反応混合物を1つにまとめ、分取HPLC[Shimadzu LC-8A、Waters Xbridge(商標)BEH C18 100×25mm、5μmカラム、流速30mL/分、2~30%勾配のアセトニトリル/緩衝液(10mM重炭酸アンモニウム水溶液)、波長:220及び254nm)]によって精製し、凍結乾燥して、アンモニウム塩として標記化合物を得た(52mg、収率54.1%)。
Figure 2023055771000161
実施例54:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4S)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物153)
実施例55に記載の方法を用い、但し2-メチルペンタ-4-エン-2-オールを(S)-ペンタ-4-エン-2-オールに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000162
実施例55:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物154)
実施例55A:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(1E)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-1-エン-1-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(0.8mL)中の、実施例1G(0.120g、0.258mmol)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.018g、0.059mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.013g、0.059mmol)、2-メチルペンタ-4-エン-2-オール(0.077g、0.774mmol)、及びトリエチルアミン(0.057g、0.567mmol)の混合物を窒素雰囲気に置き、次いで120℃で1時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、メタノール(5mL)に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~70%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(110mg、0.227mol、収率88%)。MS (ESI) m/z 483 (M-H)
実施例55B:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中で、実施例55A(100mg、0.206mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に炭素担持5重量%パラジウム(100mg、0.438mmol)を添加した。この混合物を50psiの水素下、25℃で0.35時間撹拌した。テトラヒドロフラン(15mL)を添加し、この混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~70%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(73mg、0.177mmol、収率86%率)。
Figure 2023055771000163
実施例56:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-オキソペンチル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物155)
実施例56A:4-メチルベンゼン-1-スルホン酸2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル
窒素雰囲気下、0℃の1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパノール(130mg、1.273mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.355mL、2.55mmol)、続いてp-トルエンスルホニルクロリド(340mg、1.782mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で5時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1M HCl(10mL)、飽和NaHCO水溶液(10mL)、及び飽和食塩水(15mL)で洗浄した。1つにまとめた有機画分を脱水し(NaSO)、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー[12gのSiO、15分間にわたる5%~50%勾配の酢酸エチル/ヘプタン]によって精製して、標記化合物を得た(150mg、0.585mmol、収率46.0%)。
Figure 2023055771000164
実施例56B:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-オキソペンチル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の、実施例1Hの化合物(180mg、0.447mmol)、4-メチルベンゼン-1-スルホン酸2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル(138mg、0.537mmol)、及びCsCO(518mg、1.590mmol)の混合物を50℃で16時間撹拌した。この反応混合物を1mLの2M NaCO溶液で処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を廃棄し、水層を2N HClでpH=1~2に酸性化した。この酸性水性画分を酢酸エチルで抽出した。有機画分を水及び飽和食塩水で洗浄し、NaSO上で脱水し、濃縮した。残渣を、1~10%のメタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た(290mg、0.596mmol、収率75.0%)。MS (APCI) m/z 487.7 (M+H)
5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(200mg、0.411mmol)のテトラヒドロフラン(2.0mL)溶液を、ガラスライナーを備えた20mLのRS10反応器中の5% Pd/C(湿潤)(60.3mg、0.206mmol)に添加した。この混合物を50psiのH下、25℃で20時間撹拌した。次いで、この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、50mL/分の流速での、アセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.5分:直線勾配5~100%のA、8.7~10.7分:100%のA、10.7~11分:直線勾配100~5%のA)で溶離するPhenomenex(登録商標)C8(2) Luna(登録商標)5μm AXIA(商標)150mm×30mmカラム上での分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(26mg、0.066mmol、収率15.96%)。
Figure 2023055771000165
実施例57:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物156)
実施例57A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(3-ヒドロキシブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例104Aに記載の方法を用い、但し2-ブロモアセトニトリルを4-ブロモブタン-2-オールに替えて、標記化合物を調製した。MS (ESI) m/z 473 (M-H)
実施例57B:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
-78℃の、ジクロロメタン(4mL)中の1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(98mg、0.664mmol)及び実施例57A(105mg、0.221mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、1.77mL、1.770mmol)を添加した。この混合物を-78℃で1.5時間撹拌した。この混合物をエタノール(3mL)でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン(4×4mL)で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~50%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(45mg、0.112mmol、収率50.7%)。
Figure 2023055771000166
実施例58:N-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-3-メチルブタンアミド(化合物157)
実施例58A:N-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-3-メチルブタンアミド
ジオキサン(3mL)中の、実施例1G(0.2g、0.430mmol)、3-メチルブタンアミド(0.078g、0.774mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.037g、0.064mmol、キサントホス)、炭酸セシウム(0.280g、0.860mmol)、及び酢酸パラジウム(II)(9.65mg、0.043mmol)の混合物を脱気して窒素を充填することを5回繰り返し、次いで100℃で18時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、0.2N HCl水溶液(10mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。1つにまとめた有機画分を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(0~15%)で溶離するシリカゲル(40g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(130mg、0.268mmol、収率62.3%)。MS (ESI) m/z 484 (M-H)
実施例58B:N-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-3-メチルブタンアミド
-78℃の、ジクロロメタン(4mL)中の1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(78mg、0.525mmol)及び実施例58A(85mg、0.175mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、1.05mL、1.050mmol)を添加した。この混合物を-78℃で5分間撹拌し、次いで0℃で15分間加温した。この混合物をエタノール(3mL)でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン(4×4mL)で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をメタノール(4mL)に溶解し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~65%勾配のメタノール/水(0.1%トリフルオロ酢酸)]によって精製して、標記化合物を得た(40mg、0.101mmol、収率57.8%)。
Figure 2023055771000167
実施例59:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物158)
実施例59A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例104Aに記載の方法を用い、但し2-ブロモアセトニトリルを1,1,1-トリフルオロ-4-ヨードブタンに替えて、標記化合物を調製した。MS (ESI) m/z 511 (M-H)
実施例59B:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例137Bに記載の方法を用い、但し実施例137Aを実施例59Aに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000168
実施例60:1-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(化合物159)
実施例56に関して記載した手順を用いて、実施例1H及び1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパンカルボニトリルから38%の収率で標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000169
実施例61:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物160)
実施例56に関する手順を用いて、実施例1H及び2-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)エタノールから、24%の収率で標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000170
実施例62:5-(7-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物161)
実施例62A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-エテニル-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
窒素下、20℃で、ジオキサン(200mL)及び水(20mL)中の、実施例1G(2g、4.17mmol)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(3.21g、20.85mmol)、及び炭酸カリウム(1.152g、8.34mmol)の混合物に、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(0.681g、0.834mmol)を添加した。次いで、窒素下、80℃でこの混合物を18時間撹拌した。この反応混合物を2M HCl水溶液でpH=5に酸性化し、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(2×60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(SiO、酢酸エチル:メタノール=10:1)によって精製して、標記化合物を得た(1.63g、3.7mmol、収率89%)。MS (ESI) m/z 411 [M-H]
実施例62B:6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-カルバルデヒド
実施例62A(240mg、0.435mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)及び水(5.00mL)の溶液に、0℃で過ヨウ素酸ナトリウム(186mg、0.869mmol)を添加し、次いでこの混合物に四酸化オスミウムの溶液(0.079mol/Lのtert-ブチルアルコール溶液、0.275mL、0.022mmol)を添加した。次いでこの混合物を0℃で3時間撹拌した。この反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を2M塩酸水溶液でpH=3に酸性化し、次いで酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。水層を酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。1つにまとめた有機層を逆相カラム[Agela 100Å SNAP C18フラッシュカラム、330g、20×35μm、流速100mL/分、0~100%勾配のアセトニトリル/水]によって精製して、所望のアルデヒドを得た(380mg、0.889mmol、収率28%)。
Figure 2023055771000171
実施例62C:5-(7-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
20mLのマイクロ波バイアルに、実施例62B(100mg、0.241mmol)、シクロプロピルメタンアミン(51.5mg、0.724mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)、及び酢酸(0.069mL、1.207mmol)を仕込んだ。この混合物を周囲温度で15分間撹拌し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(91mg、1.448mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌したところ、沈殿が生じた。この混合物をろ過し、収取した固体を水洗して、5-[3-(ベンジルオキシ)-7-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次のステップに使用した。MS (APCI) m/z 468 [M-H]
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてPd/C(80mg、0.752mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。次いで粗5-[3-(ベンジルオキシ)-7-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(80mg、0.170mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液から揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た(20mg、0.053mmol、収率31%)。
Figure 2023055771000172
実施例63:5-(7-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物162)
実施例78に記載の方法を用い、但し2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミンを2,2-ジフルオロプロパン-1-アミンに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000173
実施例64:5-{7-[3,3-ジメチル-4-(メチルアミノ)ブトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物163)
実施例64A:(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
酢酸エチル(1mL)中の3,3-ジメチル-4-(メチルアミノ)ブタン-1-オール塩酸塩(100mg、0.596mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(137mg、0.626mmol)の混合物を周囲温度で14時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、NaSO上で脱水し、濃縮した。この標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
Figure 2023055771000174
実施例64B:メタンスルホン酸4-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3,3-ジメチルブチル
0℃の(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(134mg、0.579mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(133mg、1.159mmol)及びピリジン(0.094mL、1.159mmol)を添加した。この混合物を0℃で15分間及び周囲温度で2時間撹拌した。次いで水(5mL)を添加し、この混合物を塩化メチレン(3×5mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、硫酸銅(II)の飽和溶液(5mL)で洗浄し、NaSO上で脱水した。揮発分を減圧下で除去して標記化合物を得て、これを精製することなく次のステップに供した。
実施例64C:(4-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-2,2-ジメチルブチル)メチルカルバミン酸tert-ブチル
実施例1Hの生成物(150mg、0.373mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、炭酸セシウム(267mg、0.820mmol)及び直前に調製した粗メタンスルホン酸4-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3,3-ジメチルブチル(実施例64B、115mg、0.373mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で終夜及び80℃で3時間撹拌した。周囲温度に冷却した後にメタノール(1mL)を添加し、揮発分を減圧下で除去した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]によって精製し、標記化合物を得た(55mg、0.089mmol、3ステップでの収率24%)。MS (APCI) m/z 614 [M-H]
実施例64D:5-{7-[3,3-ジメチル-4-(メチルアミノ)ブトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてPd/C(35mg、0.329mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。次いで、実施例64C(35mg、0.057mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去し、この粗製の物質を精製することなく次のステップに供した。MS (APCI) m/z 524 [M-H]
50mLの丸底フラスコに、粗(4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-2,2-ジメチルブチル)メチルカルバミン酸tert-ブチル(30mg、0.057mmol)、塩化メチレン(2mL)、及びトリフルオロ酢酸(2mL)を周囲温度で添加した。この反応混合物を30分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た(15mg、0.035mmol、2ステップでの収率62%)。
Figure 2023055771000175
実施例65:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-フェニルエチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物164)
実施例80に記載の方法を用い、但し2-メトキシエタンアミンを2-フェニルエタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000176
実施例66:5-[7-(3-アミノ-3-メチルブトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物165)
実施例66A:メタンスルホン酸3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブチル
0℃の(4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(200mg、0.984mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(135mg、1.181mmol)及びピリジン(0.159mL、1.968mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で15分間及び周囲温度で2時間撹拌した。次いで水(5mL)を添加し、この混合物をジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、CuSOの飽和溶液(2mL)で洗浄し、NaSO上で脱水した。揮発分を減圧下で除去して、粗メタンスルホン酸3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブチルを得て、これを精製することなく次のステップに供した。
実施例66B:(4-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-2-メチルブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例1Hの生成物(150mg、0.373mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に、炭酸セシウム(267mg、0.820mmol)及び直前に調製したメタンスルホン酸3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブチル(210mg、0.746mmol、実施例66A)を添加した。この反応混合物を60℃で終夜及び80℃で3時間撹拌した。周囲温度に冷却した後にメタノール(1mL)を添加し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]によって精製し、標記化合物を得た(14mg、0.024mmol、2ステップでの収率7%)。MS (APCI) m/z 586 [M-H]
実施例66C:5-[7-(3-アミノ-3-メチルブトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてPd/C(14mg、0.132mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。次いで、実施例66Bの生成物(35mg、0.057mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液から揮発分を減圧下で除去し、残渣を精製することなく次のステップに供した。MS (APCI) m/z 496 [M-H]
50mLの丸底フラスコに、粗(4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-2-メチルブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(11.8mg、0.024mmol)の塩化メチレン(2mL)溶液を添加した。この混合物を周囲温度においてトリフルオロ酢酸(2mL)で処理し、室温で30分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た(6mg、0.015mmol、2ステップでの収率64%)。
Figure 2023055771000177
実施例67:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物166)
実施例78に記載の方法を用い、但し2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミンを4,4,4-トリフルオロブタン-1-アミンに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000178
実施例68:5-[7-(ジフルオロメチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物167)
実施例68A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(ジフルオロメチル)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-カルバルデヒド(70mg、0.167mmol、実施例62B)のジクロロメタン(12mL)溶液に、-70℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.662mL、5.01mmol)を添加し、次いでこの混合物を0℃で1時間、20℃で19時間撹拌した。この反応混合物を、飽和重炭酸アンモニウム溶液(20mL)を添加することによりクエンチした。次いで、この混合物を塩酸水溶液(1N)でpH=2に酸性化した。0.01g規模の追加の反応及び0.07g規模の1つの追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。1つにまとめた反応混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、水(2×30mL)及び飽和食塩水(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の標記化合物を得て(140mg、0.128mmol、収率26.6%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI) m/z 435 (M-H)
実施例68B:5-[7-(ジフルオロメチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例68Aの化合物(130mg、0.119mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、-70℃で三塩化ホウ素(1.192mL、1.192mmol)を添加し、この混合物を-70℃で15分間撹拌した。この反応混合物を、メタノール(5mL)を添加することによりクエンチした。0.01g規模の追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。これらの混合物を1つにまとめ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を分取HPLC[Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA 5μm、100×250μm、流速25mL/分、10~100%勾配のアセトニトリル/水(10mM重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(3.2mg、8.62μmol、収率5.53%)。
Figure 2023055771000179
実施例69:5-{7-[1-(ジメチルホスホリル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物168)
実施例69A:5-[7-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例14A(200mg、0.343mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、-70℃で三塩化ホウ素(3.43mL、3.43mmol)を滴加した。この混合物を窒素下、-70℃で2時間撹拌した。この反応混合物を-70℃においてメタノール(4mL)でクエンチし、得られた混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て(130mg、0.304mmol、収率89%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI) m/z 362 (M-H)
実施例69B:5-{7-[1-(ジメチルホスホリル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例69A(100mg、0.234mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.409mL、2.339mmol)及びジメチルホスフィン酸クロリド(105mg、0.936mmol)を逐次添加した。この反応混合物を25℃で12時間撹拌した。この反応溶液を逆相クロマトグラフィー[Agela Claricep(商標)Flash AQ C18カラム、20~35μm、100Å、40g、流速50mL/分、5~100%勾配のアセトニトリル/水]及び凍結乾燥によって精製して、粗製の標記化合物を得た。この粗製の標記化合物をシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:メチルアルコール=2:1)によって精製して、標記化合物を得た(12mg、0.027mmol、収率8.98%)。
Figure 2023055771000180
実施例70:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物169)
実施例78に記載の方法を用い、但し2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミンを3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミンに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000181
実施例71:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メトキシ-3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物170)
実施例71A:メタンスルホン酸3-メトキシ-3-メチルブチル
0℃の、3-メトキシ-3-メチルブタン-1-オール(200mg、1.692mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(388mg、3.38mmol)及びトリエチルアミン(0.354mL、2.54mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で30分間及び周囲温度で2時間撹拌した。次いで水(5mL)を添加し、この混合物を塩化メチレン(3×5mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和食塩水(2mL)で洗浄し、NaSO上で脱水した。揮発分を減圧下で除去して標記化合物を得て、これを精製することなく次のステップに供した。
実施例71B:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(3-メトキシ-3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1H(150mg、0.373mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、直前に調製したメタンスルホン酸3-メトキシ-3-メチルブチル(161mg、0.820mmol、実施例71A)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を50℃で終夜及び80℃で3時間撹拌した。周囲温度に冷却した後にメタノール(1mL)を添加し、揮発分を減圧下で除去した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]によって精製して、標記化合物を得た(49mg、0.098mmol、収率26.2%)。MS (APCI) m/z 501 [M-H]
実施例71C:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メトキシ-3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてPd/C(40mg、0.376mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。次いで実施例71B(40mg、0.080mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液から揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た(14mg、0.034mmol、収率9.03%)。
Figure 2023055771000182
実施例72:5-[7-(2-シクロプロピルプロポキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物171)
実施例72A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(2-シクロプロピルプロポキシ)-1-フリオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の実施例1H(120mg、0.298mmol)の懸濁液に、炭酸セシウム(214mg、0.656mmol)及び(1-ブロモプロパン-2-イル)シクロプロパン(107mg、0.656mmol)を添加した。この混合物を90℃で2時間加熱した。冷却後にこの混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た(59mg、0.122mmol、収率41%)。
Figure 2023055771000183
実施例72B:5-[7-(2-シクロプロピルプロポキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてPd/C(45mg、0.423mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。次いで、実施例72A(45mg、0.093mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た(13mg、0.033mmol、収率7.79%)。
Figure 2023055771000184
実施例73:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-({2-[(プロパン-2-イル)オキシ]エチル}アミノ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物172)
実施例80に記載の方法を用い、但し2-メトキシエタンアミンを2-イソプロポキシエタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000185
実施例74:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物173)
標記化合物を、実施例56Bに関して記載したように、実施例1H及び3-(ブロモメチル)-1-メチルスルホニルピロリジンから39.7%の収率で調製した。
Figure 2023055771000186
実施例75:4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}ブタンニトリル(化合物174)
実施例78に記載の方法を用い、但し2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミンを4-アミノブタンニトリルに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000187
実施例76:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシエチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物175)
実施例76A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(プロパ-2-エン-1-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
窒素下、25℃で、実施例1Gの1,4-ジオキサン(5mL)溶液に、アリルボロン酸ピナコールエステル(280mg、1.668mmol)、炭酸カリウム(173mg、1.251mmol)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(Pd(dppf)Cl・CHCl、34.0mg、0.042mmol)を添加し、この反応混合物を窒素下、80℃で16時間撹拌した。30mg規模の追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。得られた混合物を1つにまとめ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(0~20%のメタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、標記化合物を得た(120mg、0.27mmol、収率64.8%)。
Figure 2023055771000188
実施例76B:[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アセトアルデヒド
実施例76A(1g、2.345mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)及び水(5mL)の溶液に、20℃で過ヨウ素酸ナトリウム(1.003g、4.69mmol)を添加し、次いで0℃で四酸化オスミウム(1M tert-ブタノール溶液、0.117mL、0.117mmol)を添加した。この混合物を0℃で3時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(150mL)でクエンチした。この混合物を塩酸水溶液(1M)でpH=5に酸性化し、次いで酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。水層をろ過し、逆相クロマトグラフィー[Agela Claricep(商標)Flash AQ C18カラム、20~35μm、100Å、120gのフラッシュカラム、流速50mL/分、0~100%勾配のアセトニトリル/水]によって精製して、標記化合物を得た(500mg、1.167mmol、収率24.8%)。MS (ESI) m/z 427 (M-H)
実施例76C:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(2-ヒドロキシエチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例76B(200mg、0.327mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(37.1mg、0.980mmol)を添加し、この混合物を0℃で2時間撹拌した。この反応混合物を、25℃で水(15mL)を添加することによりクエンチし、次いで5分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Kromasil 150×25mm、10μm、C18カラム、流速25mL/分、10~100%勾配のアセトニトリル/水(0.04%水酸化アンモニウム及び重炭酸アンモニウム10mM)]によって精製して、標記化合物を得た(30mg、0.063mmol、収率19.41%)。
Figure 2023055771000189
実施例76D:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシエチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンアンモニウム塩
アルゴン下、20℃で、実施例76C(28mg、0.059mmol)のメタノール(15mL)溶液に、10% Pd/C(6.30mg)を添加した。この懸濁液に真空下での脱気及び水素によるパージを数回繰り返した後、この反応混合物を20℃で2時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Waters Xbridge(商標)150×25μm、5μmカラム、流速50mL/分、25~100%勾配のアセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液(10mM)]によって精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た(2.3mg、6.29μmol、収率9.39%)。
Figure 2023055771000190
実施例77:5-[7-(4-アミノ-3,3-ジメチルブトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物176)
実施例77A:4-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-2,2-ジメチルブタンニトリル
実施例1H(100mg、0.249mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、周囲温度で水素化ナトリウム(21.87mg、0.547mmol)を3回に分けて添加した。この反応混合物を、気泡の発生が観察されなくなるまで30分間撹拌した。この反応混合物に、4-ブロモ-2,2-ジメチルブタンニトリル(96mg、0.547mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。メタノール(2mL)を添加し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、10%メタノール/ジクロロメタン)に供して、標記化合物を得た(65mg、0.131mmol、収率53%)。
Figure 2023055771000191
実施例77B:5-[7-(4-アミノ-3,3-ジメチルブトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例77A(26mg、0.052mmol)及び酢酸(1mL)を、20mLのBarnsteadハステロイC製反応器中の乾燥10% Pd/C(48mg、0.451mmol)に添加した。この反応混合物を、117psiの水素ガス下、周囲温度で45時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た(9mg、0.022mmol、収率4%)。
Figure 2023055771000192
実施例78:5-(7-{[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物177)
実施例78A:5-[7-{[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]アミノ}-3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
2-メチルブタン-2-オール(2mL)中の、実施例1G(93mg、0.2mmol)、BrettPhos Pd G3(10.88mg、0.012mmol)、BrettPhos(6.44mg、0.012mmol)、炭酸セシウム(195mg、0.600mmol)、及び2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミン(40.1mg、0.400mmol)の混合物を、脱気して窒素を充填することを5回繰り返し、次いで105℃で3時間加熱した。この混合物に、ジクロロメタン/メタノール(10:1、50mL)続いて4M HClジオキサン溶液(0.2mL)を添加した。この混合物を10分間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン/メタノール(0~65%)で溶離するシリカゲル(12g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(85mg、0.175mmol、収率88%)。MS (ESI) m/z 483 (M-H)
実施例78B:5-(7-{[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
-78℃の、ジクロロメタン(2.5mL)中の1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(41.3mg、0.279mmol)及び実施例78A(45mg、0.093mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、1.672mL、1.672mmol)を添加した。この混合物を-78℃で20分間撹拌し、0℃で30分間加温し、次いでエタノール(4mL)でクエンチした。この混合物を周囲温度で5分間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(4×4mL)で洗浄し、乾燥して、標記化合物を得た(40mg、0.093mmol、収率100%)。
Figure 2023055771000193
実施例79:5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物178)
実施例79A:3-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例1H(150mg、0.373mmol)、CsCO(243mg、0.746mmol)、及び3-ヨードアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(106mg、0.373mmol)の混合物を周囲温度で4時間撹拌した。この混合物を60℃で14時間加熱した。冷却後に2N NaCO溶液(0.5mL)を添加し、この混合物を20mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を廃棄し、水層を酢酸(0.25mL)で酸性化し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。1つにまとめた酢酸エチル画分を飽和食塩水で洗浄し、NaSO上で脱水し、濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Figure 2023055771000194
実施例79B:5-{7-[(アゼチジン-3-イル)オキシ]-3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
CHCl(3mL)中の実施例79A(190mg、0.341mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.5mL)の混合物を、周囲温度で4時間、次いで60℃で14時間撹拌した。この混合物を濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (APCI) m/z 469.8 (M+H)
実施例79C:5-[3-(ベンジル)-7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
1:1のCHCl-N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例79B(60mg、0.131mmol)及びトリエチルアミン(39.8mg、0.393mmol)の混合物に、シクロプロパンスルホニルクロリド(23.97mg、0.171mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で14時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、0.1N HCl及び飽和食塩水で洗浄し、NaSO上で脱水し、濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Figure 2023055771000195
実施例79D:5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
テトラヒドロフラン(2mL)中の実施例79C(35mg、0.062mmol)及び湿潤20% Pd(OH)(70mg、0.254mmol)を、50psiのH下で50時間撹拌した。この混合物をろ過し、濃縮し、50mL/分の流速での、5~100%勾配のアセトニトリル(A)/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)を用いたPhenomenex C8(2) Luna 5μm AXIA(商標)150×30mmカラム上での分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(8mg、0.017mmol、収率27.2%)。
Figure 2023055771000196
実施例80:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-メトキシエチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物179)
2-メチルブタン-2-オール(2mL)中の、実施例1G(93mg、0.2mmol)、BrettPhos Pd G3(10.88mg、0.012mmol)、BrettPhos(6.44mg、0.012mmol)、炭酸セシウム(195mg、0.600mmol)、及び2-メトキシエタンアミン(30.0mg、0.400mmol)の混合物を、脱気して窒素を充填することを5回繰り返し、次いで105℃で3時間加熱した。この混合物にジクロロメタン/メタノール(10:1、50mL)、続いて4M HClジオキサン溶液(0.2mL)を添加した。この混合物を10分間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン/メタノール(0~35%)で溶離するシリカゲル(40g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(20mg、0.054mmol、収率27.1%)。
Figure 2023055771000197
実施例81:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物180)
実施例81A:5-(3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ナフタレン-2-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン1,1-ジオキシド
実施例104Aに記載の方法を用い、但し2-ブロモアセトニトリルをメタンスルホン酸3,3,3-トリフルオロプロピルに替えて、標記化合物を調製した。MS (ESI) m/z 497 (M-H)
実施例81B:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例137Bに記載の方法を用い、但し実施例137Aを実施例81Aに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000198
実施例82:1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(化合物181)
20mLプレッシャーリリースバイアル中で、実施例1Gの生成物(0.605g、1.3mmol)、炭酸セシウム(1.271g、3.90mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(BrettPhos Pd G3プレ触媒、0.035g、0.039mmol)、及び2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(BrettPhos、0.021g、0.039mmol)を混合した。これらの固体を周囲温度で5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてtert-アミルアルコール(12mL)及び1-(アミノメチル)シクロプロパンカルボニトリル(0.25g、2.60mmol)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで90℃に加熱した。73時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで1M塩酸(6mL)でクエンチし、酢酸エチル(6mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×6mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(3mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、2-[3-(ベンジルオキシ)-7-{[(1-シアノシクロプロピル)メチル]アミノ}-1-フルオロナフタレン-2-イル]-4-オキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1-ビス(オラート)を得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 479 [M-H]
-78℃の、ジクロロメタン(12mL)中の上記粗2-[3-(ベンジルオキシ)-7-{[(1-シアノシクロプロピル)メチル]アミノ}-1-フルオロナフタレン-2-イル]-4-オキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1-ビス(オラート)(0.625g、1.301mmol)及びペンタメチルベンゼン(0.386g、2.60mmol)の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、7.8mL、7.8mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を0℃の内部温度に自然に加温した後、-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(5mL)、続いて無水エタノール(5mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この固体をヘプタン(3×5mL)、次いでジクロロメタン(2×3mL)で粉体化した。この粉体化した生成物をジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、50×100mm、流速100mL/分、5~40%勾配のメタノール/緩衝液(0.1容量%トリフルオロ酢酸水溶液)によって直接精製して、標記化合物を得た(0.2446g、0.627mmol、収率48.2%)。
Figure 2023055771000199
実施例83:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物182)
実施例83A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例1H(100mg、0.249mmol)、4-ブロモ-2-メチルブタン-2-オール(49.8mg、0.298mmol)、及びCsCO(162mg、0.497mmol)の混合物を、周囲温度で14時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル及び0.2N HCl(15mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、NaSO上で脱水し、濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (APCI) m/z 487.5 (M-H)
実施例83B:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
テトラヒドロフラン(6mL)中の実施例83A(120mg、0.246mmol)を、湿潤5% Pd/C(145mg、0.681mmol)を仕込んだ20mLのBarnstead ハステロイC製反応器に添加した。この混合物を150psiの圧力の水素下、25℃で25時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をジクロロメタンで粉体化して標記化合物を得た(65mg、0.163mmol、収率66.4%)。
Figure 2023055771000200
実施例84:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロポキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物183)
実施例84A:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロポキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の実施例1Hの生成物(125mg、0.31mmol)、1-(3-クロロプロピル)-1H-ピラゾール(89.8mg、0.62mmol)、及び炭酸セシウム(304mg、0.93mmol)の混合物を、50℃で14時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、40mL/分の流速での、5~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)で溶離するPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(50mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た。MS (APCI) m/z 511.1 (M+H)
実施例84B:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロポキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例84A(101.4mg、0.199mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に5% Pd/C(湿潤JM#9)(200mg、0.876mmol)を添加した。この混合物を150psiの圧力の水素が入った4mLの圧力瓶中で28時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を、40mL/分の流速での、5~100%のメタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配で溶離するWaters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た。
Figure 2023055771000201
実施例85:5-(7-{1-[(4-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物184)
実施例85A:3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール塩酸塩
3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(5g、16.09mmol)の酢酸エチル(5mL)溶液に、0℃で塩化水素の酢酸エチル溶液(4M、20mL、80mmol)を滴加し、この混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て(4g、16.09mmol、収率97%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Figure 2023055771000202
実施例85B:1-[(4-ニトロフェニル)メタンスルホニル]-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール
実施例85A(0.983g、4.24mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、0℃でカリウムtert-ブトキシド(1Mテトラヒドロフラン溶液、9.34mL、9.34mmol)を滴加した。0℃で5分間撹拌した後、この混合物に0℃で(4-ニトロフェニル)メタンスルホニルクロリド(1g、4.24mmol)を少しずつ添加し、次いで得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、粗製の標記化合物(2g、純度は約40%)をさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI) m/z 311 (M-83)
実施例85C:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{1-[(4-ニトロフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
窒素下で、実施例1G(0.472g、1.015mmol)及び実施例85B(2g、2.029mmol、粗製)のジオキサン(25mL)溶液に、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0.234g、0.203mmol)及び炭酸ナトリウム(NaCO、0.538g、5.07mmol)を添加し、得られた混合物を窒素下、80℃で12時間撹拌した。この混合物を水(75mL)で希釈し、HCl(1M)でpH=3に調整した。次いで、この混合物を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(150mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー[Agela Claricep(商標)Flash AQ C18カラム、20~35μm、100Å、330gフラッシュカラム、流速100mL/分、0~100%勾配のアセトニトリル/水]によって精製して、標記化合物を得た(420mg、0.525mmol、収率25.9%)。MS (ESI) m/z 651 (M-H)
実施例85D:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{1-[(4-ニトロフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例85C(420mg、0.579mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、-70℃で三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、5.79mL、5.79mmol)を滴加し、この混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物をメタノール(10mL)でクエンチし、この混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て(350mg、0.498mmol、収率86%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI) m/z 561 (M-H)
実施例85E:5-(7-{1-[(4-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例85D(350mg、0.498mmol)のエタノール(15mL)、メタノール(15mL)、及び水(3mL)の溶液に、20℃で鉄粉(278mg、4.98mmol)及び塩化アンモニウム(266mg、4.98mmol)を添加した。次いで、この混合物を90℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Waters Xbridge(商標)Prep OBD C18 150×40mm、10μmカラム、流速50mL/分、10~35%勾配のアセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液(10mM)]によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た(42mg、0.071mmol、収率14.34%)。
Figure 2023055771000203
実施例86:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物185)
実施例86A:5-[3-(ベジルオキシ)-1-フルオロ-7-(ヒドロキシメチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例62B(250mg、0.595mmol)のメタノール(10mL)溶液に、20℃で水素化ホウ素ナトリウム(NaBH、25mg、0.654mmol)を添加し、この混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を、塩酸水溶液(1N)をpH=5まで添加することによりクエンチし、この混合物を20mLの飽和食塩水に添加し、得られた混合物を酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和食塩水(2×40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して標記化合物を得て(210mg、0.438mmol、収率73.7%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Figure 2023055771000204
実施例86B:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例86A(0.05g、0.104mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、-70℃で三塩化ホウ素(1.044mL、1.044mmol)を添加し、この混合物を-70℃で15分間撹拌した。次いで、この反応混合物を、20mLのメタノールを添加することによりクエンチした。0.01g規模の追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。この混合物を減圧下で濃縮した。次いで、残渣を分取HPLC[Xtimate(商標)C18 5μmカラム、25×150mm、流速25mL/分、10~100%勾配のアセトニトリル/水(10mM重炭酸アンモニウム)]によって精製し、標記化合物を得た(0.011g、0.033mmol、収率26.6%)。
Figure 2023055771000205
実施例87:5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物186)
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(1.0mL)中で、NiCl-ジメトキシエタン付加物(3.97mg、0.018mmol、0.12当量)及び4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル(4.85mg、0.018mmol、0.12当量)を混合した。実施例1G(70mg、0.15mmol、1.0当量)、カリウム(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)トリフルオロボラート(88mg、0.301mmol、2.0当量)、炭酸セシウム(98mg、0.30mmol、2.0当量)、及びビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+);2-(2-ピリジル)ピリジン;ヘキサフルオロホスファート(5.0mg、0.005mmol、0.03当量)、続いてジオキサン(1.0mL)を添加した。450nm LED光反応器を用いてこの反応混合物を終夜照射した。
この反応混合物をろ過し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:15%のA、0.5~8.0分:直線勾配15~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~15%のA、9.1~10.0分:15%のA)を用いて、3-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチを得た(23.9mg、収率28%)。この残渣を4M HClジオキサン溶液(1mL)で処理した。揮発分を窒素気流下で除去した。
4mLバイアル中で、5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(ピペリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(0.020g、0.042mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)で処理した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.022mL、0.126mmol)、続いてシクロプロパンスルホニルクロリド(6.42μL、0.063mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物をろ過し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、スルホニル化物質、5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-3-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン及び遊離アミンの混合物を得た。
5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-3-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(13.1mg、0.023mmol)及びテトラヒドロフラン(1mL)を、4mLの圧力瓶中の5% Pd/C(湿潤JM#9)(45mg、0.197mmol)に添加し、外部加熱なし、75psiの水素圧で38時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を窒素気流下で濃縮した。この反応混合物をジメチルスルホキシド/メタノール中で再構成し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、4.27~4.66分で溶離した標記化合物を得た(10mg、収率91%)。
Figure 2023055771000206
実施例88:5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物187)
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(1.0mL)中で、NiCl-ジメトキシエタン付加物(3.97mg、0.018mmol、0.12当量)及び4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル(4.85mg、0.018mmol、0.12当量)を混合した。実施例1G(70mg、0.15mmol、1.0当量)、カリウム(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)トリフルオロボラート(83mg、0.301mmol、2.0当量)、炭酸セシウム(98mg、0.30mmol、2.0当量)、及びビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+);2-(2-ピリジル)ピリジン;ヘキサフルオロホスファート(5.0mg、0.005mmol、0.03当量)、続いてジオキサン(1.0mL)を添加した。450nm LED光反応器を用いてこの反応混合物を終夜照射した。
この反応混合物をろ過し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:15%のA、0.5~8.0分:直線勾配15~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~15%のA、9.1~10.0分:15%のA)を用いて、2-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た(69.2mg、収率83%)。この残渣を1mLの4M HClジオキサン溶液で処理した。揮発分を窒素気流下で除去した。
上記残渣(28.5mg、0.06mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(33μL、0.19mmol、3.0当量)、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド(7.4μL、0.08mmol、1.3当量)を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物をろ過し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た(22.5mg、収率69%)。
4mLの圧力瓶中で、5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(22.5mg、0.043mmol)及びテトラヒドロフラン(1mL)に5% Pd/C(湿潤JM#9)(38mg、0.166mmol)を添加した。この反応混合物を外部加熱なし、75psiの水素圧で18時間撹拌した。メタノール(2mL)を添加し、この反応混合物を約32時間水素化した。この反応混合物をろ過し、窒素気流下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド/メタノール中で再構成し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、標記化合物を得た(11.3mg、収率39%)。
Figure 2023055771000207
実施例89:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物188)
実施例84に関して記載したものと同様の方法で、実施例1H及び1-(2-ブロモエチル)-1H-ピラゾールから標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000208
実施例90:5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物189)
5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(ピロリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを、実施例88に記載の光酸化還元法を用いて調製した。残渣(28.5mg、0.06mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(33μL、0.19mmol、3.0当量)、続いてシクロプロパンスルホニルクロリド(8.3μL、0.08mmol、1.3当量)を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物をろ過し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た(16.0mg、収率46%)。
5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(16mg、0.029mmol)及びテトラヒドロフラン(1mL)を4mL圧力瓶中の5% Pd/C(湿潤JM#9)(18mg、0.079mmol)に添加し、外部加熱なし、75psiの水素圧で20時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、窒素気流下で濃縮した。この反応混合物をジメチルスルホキシド/メタノール中で再構成し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、標記化合物を得た(3.9mg、収率13%)。
Figure 2023055771000209
実施例91:5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物190)
5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(オキソラン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを、実施例1G(1当量)、テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(1.5当量)、ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+);2-(2-ピリジル)ピリジン;ヘキサフルオロホスファート(0.02当量)、NiCl-ジメトキシエタン付加物(0.05当量)、4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル(0.05当量)、CsCO(1.5当量)のN,N-ジメチルアセトアミド溶液(0.025M)を使用し、実施例88に記載の光酸化還元法を用いて調製した。450nm青色LEDを用いてこの反応混合物を72時間照射した。この反応混合物を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(オキソラン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た(4.0mg)。
5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(オキソラン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(4mg、8.76μmol)及びテトラヒドロフラン(1mL)を、4mL圧力瓶中の5% Pd/C(湿潤JM#9)(10mg、0.044mmol)に添加し、75psiの水素圧及び25℃で20時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、溶媒を窒素気流下で除去した。残渣をメタノールに溶解し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、標記化合物を得た(1.1mg、収率34%)。
Figure 2023055771000210
実施例92:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピペリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物191)
実施例87の調製中に、スルホニル化が不完全である標記化合物が単離され(1.5mg)、該化合物は3.80~4.15分で溶離した。
Figure 2023055771000211
実施例93:5-{7-[2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物192)
実施例93A:5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンアンモニウム塩、実施例1Hの生成物(200mg、0.497mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液に、炭酸セシウム(356mg、1.093mmol)及び2-(2-ブロモエチル)-1,1-ジフルオロシクロプロパン(202mg、1.093mmol)を添加した。この混合物を80℃で2時間加熱した。冷却後にこの反応混合物をろ過し、揮発分を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、珪藻土を用いた乾式充填、5%メタノールのジクロロメタン溶液)に供して、標記化合物を得た(115mg、0.227mmol、収率46%)。
Figure 2023055771000212
実施例93B:5-{7-[2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてPd/C(8.40mg、0.079mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。次いで、実施例93A(40mg、0.079mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た(12mg、0.029mmol、収率37%)。
Figure 2023055771000213
実施例94:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(1-メチルシクロプロピル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物193)
実施例94A:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[2-(1-メチルシクロプロピル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1H(130mg、0.323mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、炭酸セシウム(232mg、0.711mmol)及び1-(2-ブロモエチル)-1-メチルシクロプロパン(105mg、0.646mmol)を添加した。この混合物を80℃で2時間加熱した。冷却後にこの反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、珪藻土を用いた乾式充填、10%メタノールのジクロロメタン溶液)に供して、標記化合物を得た(107mg、0.221mmol、収率68%)。
Figure 2023055771000214
実施例94B:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(1-メチルシクロプロピル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて5% Pd/C(8.79mg、0.083mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。次いで、実施例94A(40mg、0.083mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た(11mg、0.028mmol、収率34%)。
Figure 2023055771000215
実施例95:5-(7-{1-[(3-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物194)
実施例95A:1-[(3-ニトロフェニル)メタンスルホニル]-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール
3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール塩酸塩(1g、4.10mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、0℃でカリウムtert-ブトキシド(1Mテトラヒドロフラン溶液、9.03mL)を添加し、5分間撹拌した後、0℃でこの混合物に、(3-ニトロフェニル)メタンスルホニルクロリド(0.967g、4.10mmol)を滴加した。得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、標記化合物を得て(2g、2.029mmol、収率49.5%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI) m/z 311 (M-83)
実施例95B:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{1-[(3-ニトロフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
窒素下で、実施例1G(0.472g、1.015mmol)及び実施例95A(2g、2.029mmol)のジオキサン(25mL)溶液に、炭酸ナトリウム(NaCO、0.538g、5.07mmol)及びテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0.234g、0.203mmol)を逐次添加し、得られた混合物を窒素下、80℃で12時間加熱した。400mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。これらの混合物を1つにまとめ、水(100mL)で希釈した。この混合物を塩酸水溶液(1M)でpH=3に調整し、この混合物を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を飽和食塩水(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー[Agela Claricep(商標)Flash AQ C18 20~35μm、100Å、330gフラッシュカラム、流速100mL/分、10~100%勾配のアセトニトリル/水]によって精製して、標記化合物(280mg、0.331mmol、純度80%)及び標記化合物(120mg、0.16mmol、純度90%)を得た。MS (ESI) m/z 651 (M-H)
実施例95C:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{1-[(3-ニトロフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例95B(50mg、0.054mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、-70℃で三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、0.536mL、0.536mmol)を滴加し、この混合物を25℃で2時間撹拌した。280mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。次いで各混合物を減圧下で濃縮した。残渣を1つにまとめ、分取HPLC[Waters Xbridge(商標)Prep OBD C18 150×40mm、10μmカラム、流速50mL/分、20~40%勾配のアセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液(10mM)]によって精製して、標記化合物を得た(180mg、0.176mmol、収率72.5%)。MS (ESI) m/z 561 (M-H)
実施例95D:5-(7-{1-[(3-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例95C(180mg、0.304mmol)のエタノール(20mL)、メタノール(20mL)、及び水(5mL)の溶液に、20℃で鉄粉(170mg、3.04mmol)及び塩化アンモニウム(163mg、3.04mmol)を逐次添加した。次いで、この混合物を90℃で2時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Waters Xbridge(商標)Prep OBD C18 150×25mm、5μmカラム、流速25mL/分、10~40%勾配のアセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液(10mM)]によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た(55mg、0.095mmol、収率31.4%、アンモニウム塩)。
Figure 2023055771000216
実施例96:5-(7-{1-[(2-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物195)
実施例96A:1-[(2-ニトロフェニル)メタンスルホニル]-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール
実施例85A(1g、4.10mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、0℃でカリウムtert-ブトキシド(1Mテトラヒドロフラン溶液、9.03mL、9.03mmol)を添加し、5分間撹拌した後に、この混合物に0℃で(2-ニトロフェニル)メタンスルホニルクロリド(0.967g、4.10mmol)を滴加した。得られた混合物を25℃で12時間撹拌し、次いでこの混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て(2g、2.029mmol、収率49.5%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI) m/z 311 (M-83)
実施例96B:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{1-[(2-ニトロフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
窒素下で、実施例1G(0.472g、1.015mmol)及び実施例96A(2g、2.029mmol)のジオキサン(25mL)溶液に、炭酸ナトリウム(NaCO、0.538g、5.07mmol)及びテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0.234g、0.203mmol)を逐次添加し、この混合物を窒素下、80℃で12時間撹拌した。400mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定した。これらの混合物を1つにまとめ、水(100mL)で希釈した。この混合物を塩酸水溶液(1M)でpH=3に調整し、この混合物を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を飽和食塩水(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー[Agela Claricep(商標)Flash AQ C18 20~35μm、100Å、330gフラッシュカラム、流速100mL/分、0~100%勾配のアセトニトリル/水]によって精製して、標記化合物(320mg、純度85%)及び標記化合物(90mg、純度95%)を得た。MS (ESI) m/z 651 (M-H)
実施例96C:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{1-[(2-ニトロフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例96B(50mg、0.054mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、-70℃で三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、0.536mL、0.536mmol)を滴加し、この混合物を25℃で2時間撹拌した。320mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。次いで、これらの混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これらを1つにまとめ、分取HPLC[Waters Xbridge(商標)Prep OBD C18、150×40mm、10μmカラム、流速50mL/分、10~40%勾配のアセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液(10mM)]によって精製して、標記化合物を得た(180mg、0.176mmol、収率37.4%)。MS (ESI) m/z 561(M-H)
実施例96D:5-(7-{1-[(2-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンアンモニウム塩
実施例96C(180mg、0.304mmol)のエタノール(20mL)、メタノール(20mL)、及び水(4.00mL)の溶液に、20℃で鉄粉(170mg、3.04mmol)、塩化アンモニウム(163mg、3.04mmol)を逐次添加した。次いでこの混合物を90℃で2時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Waters Xbridge(商標)Prep OBD C18、150×25mm、5μmカラム、流速25mL/分、10~40%勾配のアセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液(10mM)]によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た(42mg、0.074mmol、収率24.41%、アンモニウム塩)。
Figure 2023055771000217
実施例97:5-[7-(2,2-ジフルオロエチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物196)
実施例97A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1G(500mg、1.042mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、窒素下で、ビス(ピナコラート)ジボロン(662mg、2.61mmol)、酢酸カリウム(307mg、3.13mmol)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(76mg、0.104mmol)を逐次添加した。この反応混合物を窒素下、80℃で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール/ジクロロメタン(0~20%)の勾配溶離での、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(460mg、0.718mmol、収率68.9%)。MS (ESI) m/z 511 (M-H)
実施例97B:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(2,2-ジフルオロエチル)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
窒素下、25℃で、実施例97A(20mg、0.031mmol)のN-メチル-2-ピロリジノン(0.5mL)溶液に、1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタン(25mg、0.120mmol)、リン酸カリウム(21.8mg、0.100mmol)の水(0.12mL)溶液、及びクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピル-1,1-ビフェニル)[2-(2-アミノ-1,1-ビフェニル)]パラジウム(II)(XPhos Pd G2、3mg、3.5μmol)を添加し、この反応混合物を80℃に加熱し、窒素下、80℃で18時間撹拌した。0.5g規模の14の追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。1つにまとめたこれらの反応混合物を水(150mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Waters Xbridge(商標)Prep OBD C18、150×25mm、5μmカラム、流速25mL/分、25~100%勾配のアセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液(10mM)]によって精製して、標記化合物を得た(7mg、0.015mmol、収率3.25%)。
Figure 2023055771000218
実施例97C:5-[7-(2,2-ジフルオロエチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例97B(5mg、10.88μmol)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に、-70℃で三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、0.033mL、0.03mmol)を添加した。この反応混合物を-70℃で2時間撹拌した。この反応混合物を、-78℃でメタノール(1.5mL)を添加することによってクエンチした。2mg規模の追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。得られた上記2つの反応の混合物を1つにまとめ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Kromasil 150×25mm、10μm、C18カラム、流速25mL/分、25~100%勾配のアセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液(10mM)]によって精製して、標記化合物を得た(1.8mg、4.68μmol、収率30.1%)。
Figure 2023055771000219
実施例98:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物197)
実施例98A:5-[3-(ヘンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例104Aに記載の方法を用い、但し2-ブロモアセトニトリルをメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチルに替えて、標記化合物を調製した。MS (ESI) m/z 483 (M-H)
実施例98B:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例137Bに記載の方法を用い、但し実施例137Aを実施例98Aに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000220
実施例99:5-[1-フルオロ-7-(2-フルオロエトキシ)-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物198)
実施例99A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(2-フルオロエトリオキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例104Aに記載の方法を用い、但し2-ブロモアセトニトリルを4-メチルベンゼンスルホン酸2-フルオロエチルに替えて、標記化合物を調製した。MS (ESI) m/z 447 (M-H)
実施例99B:5-[1-フルオロ-7-(2-フルオロエトキシ)-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例137Bに記載の方法を用い、但し実施例137Aを実施例99Aに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000221
実施例100:1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(化合物199)
実施例100A:1-({[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
実施例104Aに記載の方法を用い、但し2-ブロモアセトニトリルを1-(ブロモメチル)シクロプロパンカルボニトリルに替えて、標記化合物を調製した。MS (ESI) m/z 480 (M-H)
実施例100B:1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
実施例137Bに記載の方法を用い、但し実施例137Aを実施例100Aに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000222
実施例101:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物200)
20mLプレッシャーリリースバイアル中で、実施例1Gの生成物(0.5g、1.075mmol)、炭酸セシウム(1.05g、3.22mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(BrettPhos Pd G3プレ触媒、0.029g、0.032mmol)、及び2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(BrettPhos、0.017g、0.032mmol)を混合した。これらの固体を周囲温度で5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてtert-アミルアルコール(10mL)及びイソアミルアミン(0.25mL、2.15mmol)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。31時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで1M塩酸(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(5mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(3mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(3-メチルブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 470 [M-H]
-78℃の、ジクロロメタン(10mL)中の上記粗5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(3-メチルブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(0.507g、1.075mmol)及びペンタメチルベンゼン(0.319g、2.150mmol)の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、6.45mL、6.45mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を0℃の内部温度に自然に加温し、その後-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(5mL)、続いて無水エタノール(5mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン(3×5mL)、次いでジクロロメタン(2×3mL)で粉体化した。この粉体化した生成物をジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を2回に分けて、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、50×100mm、流速100mL/分、5~40%勾配のメタノール/緩衝液(0.1容量%トリフルオロ酢酸水溶液)]によって直接精製して、標記化合物を得た(0.1243g、0.326mmol、収率30.3%)。
Figure 2023055771000223
実施例102:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-メチルプロピル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物201)
20mLプレッシャーリリースバイアル中で、実施例1Gの生成物(0.5g、1.075mmol)、炭酸セシウム(1.05g、3.22mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(BrettPhos Pd G3プレ触媒、0.029g、0.032mmol)、及び2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(BrettPhos、0.017g、0.032mmol)を混合した。これらの固体を周囲温度で5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてtert-アミルアルコール(10mL)及びイソブチルアミン(0.214mL、2.15mmol)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。31時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで1M塩酸(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(5mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(3mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(2-メチルプロピル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 456 [M-H]
-78℃の、ジクロロメタン(10mL)中の上記粗5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(2-メチルプロピル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(0.492g、1.075mmol)及びペンタメチルベンゼン(0.319g、2.150mmol)の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、6.45mL、6.45mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を0℃の内部温度に自然に加温し、その後-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(5mL)、続いて無水エタノール(5mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン(3×5mL)、次いでジクロロメタン(2×3mL)で粉体化した。この粉体化した生成物をジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を3回に分けて、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、50×100mm、流速100mL/分、5~40%勾配のアセトニトリル/緩衝液(0.1容量%トリフルオロ酢酸水溶液]によって直接精製して、標記化合物を得た(0.0648g、0.176mmol、収率16.4%)。
Figure 2023055771000224
実施例103:5-{7-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物202)
20mLプレッシャーリリースバイアル中で、実施例1Gの生成物(0.5g、1.075mmol)、炭酸セシウム(1.05g、3.22mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(BrettPhos Pd G3プレ触媒、0.029g、0.032mmol)、及び2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(BrettPhos、0.017g、0.032mmol)を混合した。これらの固体を周囲温度で5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてtert-アミルアルコール(10mL)及びシクロプロピルメチルアミン(0.186mL、2.15mmol)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。31時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで1M塩酸(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(5mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(3mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 454 [M-H]
-78℃の、ジクロロメタン(10mL)中の上記粗5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(0.490g、1.075mmol)及びペンタメチルベンゼン(0.319g、2.150mmol)の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、6.45mL、6.45mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を0℃の内部温度に自然に加温し、その後-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(5mL)、続いて無水エタノール(5mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン(3×5mL)、次いでジクロロメタン(2×3mL)で粉体化した。この粉体化した生成物をジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を3回に分けて、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、50×100mm、流速100mL/分、5~40%勾配のメタノール/緩衝液(0.1容量%トリフルオロ酢酸水溶液]によって直接精製して、標記化合物を得た(0.1252g、0.343mmol、収率31.9%)。
Figure 2023055771000225
実施例104:{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトニトリル(化合物203)
実施例104A:2-((6-(ベンジルオキシ)-7-(1,1-ジオキソ-4-オキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-8-フルオロナフタレン-2-イル)オキシ)アセトニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド(0.8mL)中の実施例1H(80mg、0.2mmol)、2-ブロモアセトニトリル(52.8mg、0.440mmol)、及び炭酸セシウム(143mg、0.440mmol)の混合物を、75℃で30分間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、ろ過した。得られたろ液を、酢酸エチル、次いで酢酸エチル/メタノール(10:1)で溶離するシリカゲル(80g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(50mg、0.113mmol、収率56.6%)。MS (ESI) m/z 440 (M-H)
実施例104B:{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトニトリル
実施例137Bに記載の方法を用い、但し実施例137Aを実施例104Aに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000226
実施例105:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物204)
標記化合物を、実施例83に記載の手順を用いて、実施例1H及び1-ブロモ-3-メチルブタンから調製した。
Figure 2023055771000227
実施例106:5-(1,8-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物205)
実施例106A:3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-カルボン酸ベンジル
3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-カルボン酸(5g、22.91mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、25℃で重炭酸ナトリウム(3.85g、45.8mmol)及び臭化ベンジル(4.09mL、34.4mmol)を逐次添加した。この混合物を60℃に加熱し、60℃で12時間撹拌した。この反応混合物を水(100mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(3×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た(7g、20.43mmol、収率89%)。
Figure 2023055771000228
実施例106B:3-(アセチルオキシ)-7-メトキシナフタレン-2-カルボン酸ベンジル
実施例106A(7g、20.43mmol)のジクロロメタン(70mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(8.54mL、61.3mmol)及び塩化アセチル(4.36mL、61.3mmol)を逐次添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応混合物を水(80mL)でクエンチした。この混合物をジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た(8g、20.09mmol、収率98%)。
Figure 2023055771000229
実施例106C:3-(アセチルオキシ)-8-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-カルボン酸ベンジル
実施例106B(2g、5.02mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、0℃でSelectfluor(登録商標)(2.135g、6.03mmol)を添加した。この混合物を25℃で12時間撹拌した。この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(1M、100mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、標記化合物を得た(1g、2.308mmol、収率45.9%)。
Figure 2023055771000230
実施例106D:8-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-カルボン酸
実施例106C(2g、4.89mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)、メタノール(10mL)、及び水(5mL)の溶液に、25℃で水酸化ナトリウム(0.586g、14.66mmol)を添加した。この混合物を70℃に加熱し、70℃で3時間撹拌した。この混合物を70℃でさらに3時間撹拌した。770mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。これらの反応混合物を1つにまとめ、減圧下で濃縮して、ほとんどのテトラヒドロフラン及びメタノールを除去した。次いで残渣を水で希釈し、得られた混合物を塩酸水溶液(1M)でpH=3に酸性化した。固体が沈殿し、これをろ取した。この固体を高真空下で乾燥して、標記化合物を得た(1.4g、5.33mmol、収率81.2%)。MS (ESI) m/z 235 (M-H)
実施例106E:3-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-カルボン酸ベンジル
実施例106D(1.4g、5.33mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、25℃で炭酸セシウム(CsCO、5.21g、16.00mmol)を添加し、この混合物を25℃で5分間撹拌した。この混合物に25℃で臭化ベンジル(1.396mL、11.74mmol)を添加した。この反応混合物を70℃に加熱し、70℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物を氷水(100mL)中に注ぎ込み、30分間撹拌した。固体が沈殿した。この固体をろ取し、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た(2.3g、4.69mmol、収率88%)。
Figure 2023055771000231
実施例106F:3-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-カルボン酸
実施例106E(2.3g、4.69mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)、メタノール(10mL)、及び水(5mL)の溶液に、25℃で水酸化ナトリウム(0.376g、9.39mmol)に添加した。この混合物を60℃に加熱し、60℃で3時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、ほとんどのテトラヒドロフラン及びメタノールを除去した。残渣を水(30mL)で希釈し、得られた混合物を塩酸水溶液(1M)でpH=3に酸性化した。固体が沈殿した。この混合物をろ過し、固体を収取し、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た(1.8g、4.69mmol、収率100%)。
Figure 2023055771000232
実施例106G:[3-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル
実施例106F(1.8g、4.69mmol)のトルエン(10mL)及びt-ブタノール(10mL)溶液に、25℃でジフェニルホスホリルアジド(1.935g、7.03mmol)及びトリエチルアミン(1.307mL、9.38mmol)を添加し、この混合物を110℃に加熱し、窒素下、110℃で3時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、標記化合物を得た(1.4g、3.17mmol、収率67.6%)。
Figure 2023055771000233
実施例106H:3-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-アミン
実施例106G(1.4g、3.17mmol)のジクロロメタン(12mL)溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(3mL)を滴加した。この混合物を25℃で30分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(5mL)で希釈した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH=8に調整し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て(1g、3.03mmol、収率95%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Figure 2023055771000234
実施例106I:{[3-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル]アミノ}酢酸メチル
実施例106H(1g、3.03mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、25℃でブロモ酢酸メチル(0.418mL、4.54mmol)及び炭酸カリウム(KCO、0.837g、6.05mmol)を逐次添加した。この混合物を65℃に加熱し、65℃で4時間撹拌した。65℃でさらにブロモ酢酸メチル(0.279mL、3.03mmol)及び炭酸カリウム(KCO、0.418g、3.03mmol)を添加し、この混合物を65℃でさらに4時間撹拌した。次いで、この混合物を氷水(50mL)に注ぎ込み、30分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、標記化合物を得た(900mg、2.071mmol、収率68.4%)。
Figure 2023055771000235
実施例106J:{[3-(ベンジルオキシ)-1,8-ジフルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル]アミノ}酢酸メチル
実施例106I(900mg、2.071mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、0℃で1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ジテトラフルオロボラート(Selectfluor(登録商標)、807mg、2.278mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を滴加した。この混合物を0℃で5分間撹拌した。この反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液(1M、50mL)でクエンチし、25℃で10分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、標記化合物を得た(320mg、0.743mmol、収率35.9%)。
Figure 2023055771000236
実施例106K:{[3-(ベンジルオキシ)-1,8-ジフルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル][(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}酢酸メチル
クロロスルホニルイソシアナート(141mg、0.999mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、25℃でtert-ブタノール(0.096mL、0.999mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を滴加し、25℃で30分間撹拌した。次いで、上記の混合物を、25℃で実施例106J(215mg、0.500mmol)及びトリエチルアミン(0.209mL、1.499mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に滴加し、得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。この反応混合物を水(20mL)でクエンチした。この混合物を二塩化メチレン(3×100mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て(300mg)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI) m/z 467, 511, 589 (M-99, M-55, M+Na)
実施例106L:{[3-(ベンジルオキシ)-1,8-ジフルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル](スルファモイル)アミノ}酢酸メチル
実施例106K(300mg、0.477mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。この混合物を25℃で30分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、この反応残渣を酢酸エチル(1mL)で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH=8に塩基性化した。この混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た(220mg、0.401mmol、収率84%)。
Figure 2023055771000237
実施例106M:5-[3-(ベンジルオキシ)-1,8-ジフルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例106L(50mg、0.086mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、25℃でナトリウムメトキシド(49.2mg、0.273mmol)を添加し、この混合物を25℃で2時間撹拌した。20mg規模の1つの追加のバイアル及び150mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。すべての混合物を塩酸水溶液(1M)でpH=3に酸性化し、1つにまとめた。得られた混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て(280mg、0.516mmol、収率90%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI) m/z 433 (M-H)
実施例106N:5-(1,8-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例106M(250mg、0.460mmol)の塩化メチレン(3mL)溶液に、-70℃で三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、2.302mL、2.302mmol)を添加し、次いで、この混合物を-70℃で4時間撹拌した。この反応混合物をメチルアルコール(5mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[HuaPu C8 Extreme BDS 150×30mm、5μmカラム、流速25mL/分、20~40%勾配のアセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液(10mM)]によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た(85mg、0.237mmol、収率51.5%)。
Figure 2023055771000238
実施例107:5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物206)
実施例1G(100mg、0.215mmol、1.0当量)及びSPhos Pd G4(8.54mg、10.75μmol、0.05当量)をN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中で混合した。(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)亜鉛(II)イオダイド(0.18Mテトラヒドロフラン溶液、74.9mg、0.215mmol、1.0当量)を添加し、この反応混合物をNでパージし、蓋をして65℃で終夜加熱した。
この反応混合物を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:15%のA、0.5~8.0分:直線勾配15~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~15%のA、9.1~10.0分:15%のA)を用いて、3-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た(80mg、収率69%)。
Figure 2023055771000239
この残渣を1ジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(100μL)を添加し、tert-ブトキシカルボニル基が完全に除去されるまで撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去して、5-[7-(アゼチジン-3-イル)-3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオントリフルオロ酢酸塩を得て、これを次のステップに直接使用した。
5-[7-(アゼチジン-3-イル)-3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオントリフルオロ酢酸塩(50mg、0.11mmol、1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(59μL、0.34mmol、3.0当量)、続いてシクロプロパンスルホニルクロリド(14μL、0.14mmol、1.3当量)を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物をろ過し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た(31.7mg、収率51%)。
5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(31.7mg、0.058mmol)及びテトラヒドロフラン(2mL)を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の5% Pd/C(湿潤JM#9)(13.27mg、0.058mmol)に添加し、60psiの水素圧及び25℃で60.1時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、溶媒を窒素気流下で除去した。この混合物を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、標記化合物を得た(16.5mg、収率62%)。
Figure 2023055771000240
実施例108:5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物207)
実施例108を、実施例107に記載の手順を用いて、但しシクロプロパンスルホニルクロリドをシクロプロピルカルボニルクロリドに替えて調製し、5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た(35.6mg、収率62%)。
5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(35.6mg、0.070mmol)及びテトラヒドロフラン(2mL)を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の5% Pd/C(湿潤JM#9)(15.96mg、0.070mmol)に添加し、50psiの水素圧及び25℃で33時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、溶媒を窒素気流下で除去した。残渣を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、標記化合物を得た(15.9mg、収率54%)。
Figure 2023055771000241
実施例109:(2E)-3-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]プロパ-2-エンニトリル(化合物208)
実施例109A:3-(6-(ベンジルオキシ)-7-(1,1-ジオキシド-4-オキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-8-フルオロナフタレン-2-イル)アクリロニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド(0.6mL)中の、実施例1G(233mg、0.5mmol)、アクリロニトリル(133mg、2.500mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(45.2mg、0.110mmol)、炭酸カリウム(207mg、1.500mmol)、及び酢酸パラジウム(II)(12.35mg、0.055mmol)の混合物にNを充填し、130℃で40分間加熱した。この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、0.5N HCl水溶液(10mL×2)及び飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/メタノール(0~10%)で溶離するシリカゲル(80g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(140mg、0.32mmol、収率64%)。MS (ESI) m/z 436 (M-H)
実施例109B:(2E)-3-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]プロパ-2-エンニトリル
実施例137Bに記載の方法を用い、但し実施例137Aを実施例109Aに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000242
実施例110:5-[7-(2-シクロプロピルエチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物209)
実施例140の生成物(0.048g、0.132mmol)及びトリフルオロエタノール(2mL)を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の乾燥10% Pd/C(0.014g、0.132mmol)に添加した。この混合物を水素(158psi)下、25℃で86時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して粗製の標記化合物を得て、これを逆相HPLC(Phenomenex(登録商標)C8(2)Luna(登録商標)5μm AXIA(商標)150×30mmカラム、50mL/分の流速で17分にわたる、3~100%勾配のアセトニトリル(A)及び10mM酢酸アンモニウム水溶液(B))によって精製して、標記化合物を得た(0.013g、収率27%)。
Figure 2023055771000243
実施例111:5-{7-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物210)
標記化合物を、実施例83に関して記載の手順を用いて、実施例1H及び2-(ブロモメチル)-1,1-ジフルオロプロパンから調製した。
Figure 2023055771000244
実施例112:5-[7-(2-シクロプロピルエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物211)
実施例112A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(2-シクロプロピルエトキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の、実施例1Hの生成物(95mg、0.24mmol)、2-ブロモエチルシクロプロパン(70mg、0.47mmol)、及び炭酸セシウム(64mg、0.35mmol)の混合物を、周囲温度で14時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、40mL/分の流速での、アセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いた、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(50mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た。MS (APCI) m/z 488.1 (M+NH
実施例112B:5-[7-(2-シクロプロピルエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例112A(93mg、0.20mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に5% Pd/C(湿潤JM#9)(29.4mg、0.129mmol)を添加した。この混合物を、150psiの圧力の水素が入った2mLの圧力バイアル中で18時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:15%のA、0.5~8.0分:直線勾配15~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~15%のA、9.1~10.0分:15%のA)を用いた、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た。
Figure 2023055771000245
実施例113:5-{7-[2-(シクロプロピルメトキシ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物212)
標記化合物を、実施例112に関して記載の方法を用い、実施例1H及び((2-ブロモエトキシ)メチル)シクロプロパンから調製した。
Figure 2023055771000246
実施例114:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(オキソラン-2-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物213)
標記化合物を、実施例112に関して記載の方法を用い、実施例1H及び2-(2-ブロモエチル)オキソランから調製した。
Figure 2023055771000247
実施例115:5-{7-[2-(シクロブチルオキシ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物214)
標記化合物を、実施例112に関して記載の方法を用い、実施例1H及び(2-ブロモエトキシ)シクロブタンから調製した。
Figure 2023055771000248
実施例116:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(プロパン-2-イル)オキシ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物215)
標記化合物を、実施例112に関して記載の方法を用い、実施例1H及び2-(2-ブロモエトキシ)プロパンから調製した。
Figure 2023055771000249
実施例117:5-[7-(3-エトキシプロポキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物216)
標記化合物を、実施例112に関して記載の方法を用い、実施例1H及び1-ブロモ-3-エトキシプロパンから調製した。
Figure 2023055771000250
実施例118:5-[7-(2-tert-ブトキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物217)
標記化合物を、実施例112に関して記載の方法を用い、実施例1H及び2-(2-ブロモエトキシ)-2-メチルプロパンから調製した。
Figure 2023055771000251
実施例119:5-(7-{[rac-(1R,2R)-2-エチルシクロプロピル]メトキシ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物218)
標記化合物を、実実施例112に関して記載の方法を用い、実施例1H及びrac-(1R,2R)-1-(ブロモメチル)-2-エチルシクロプロパンから調製した。
Figure 2023055771000252
実施例120:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-メチルペンチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物219)
実施例141の生成物(0.0506g、0.134mmol)及びトリフルオロエタノール(2mL)を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の乾燥10% Pd/C(0.0145g、0.134mmol)に添加した。この混合物を水素(158psi)下、25℃で86時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して粗製の標記化合物を得て、これを逆相HPLC(Phenomenex(登録商標)C8(2)Luna(登録商標)5μm AXIA(商標)150×30mmカラム、50mL/分の流速で17分にわたる、3~100%勾配のアセトニトリル(A)及び10mM酢酸アンモニウム水溶液(B))によって精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た(0.0154g、30%)。
Figure 2023055771000253
実施例121:5-{7-[3-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-1-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物220)
4mLバイアル中で、実施例1Gの生成物(0.100g、0.215mmol)、炭酸セシウム(0.210g、0.645mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート(RuPhos Pd G3プレ触媒、0.0054g、0.0065mmol)、及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos、0.003g、0.0065mmol)を混合した。これらの固体を周囲温度で5分間真空下に置き、次いでバイアルに窒素を充填し、続いてtert-アミルアルコール(2mL)及び3-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン(0.74mL、0.43mmol)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。16時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで1M塩酸(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[3-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-1-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 524 [M-H]
-78℃の、ジクロロメタン(2mL)中の上記粗5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[3-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-1-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(0.113g、0.215mmol)及びペンタメチルベンゼン(0.064g、0.430mmol)の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、1.29mL、1.29mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を0℃の内部温度に自然に加温した後、-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(1mL)、続いて無水エタノール(1mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン(3×3mL)で粉体化し、次いでジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を、50mL/分の流速での、アセトニトリル(A)及び10mM酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~1.0分:5%のA、1.0~8.5分:直線勾配5~100%のA、8.5~11.5分:100%のA、11.5~12.0分:直線勾配95~5%のA)を用いたPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(30mm×75mm)上での分取HPLCにより直接精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た(0.0434g、0.096mmol、収率44.6%)。
Figure 2023055771000254
実施例122:5-[7-(1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物221)
実施例122A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(3.5mL)中の、実施例1G(326mg、0.7mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(28.6mg、0.035mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(284mg、1.120mmol)、及び酢酸カリウム(206mg、2.100mmol)の混合物に窒素を5分間吹き込み、次いでこれを100℃で3時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、ジクロロメタン(50mL)で希釈した。有機相を0.1N HCl水溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン/メタノール(0~10%)で溶離するシリカゲル(40g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(250mg、0.488mmol、収率69.7%)。
Figure 2023055771000255
実施例122B:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(オキセタン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
イソプロパノール(1mL)中の、実施例122A(208mg、0.405mmol)、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(89mg、0.486mmol)、trans-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(6.14mg、0.041mmol)、及びヨウ化ニッケル(II)(12.66mg、0.041mmol)の混合物に窒素を25分間吹き込み、次いで3-ヨードオキセタン(49.7mg、0.27mmol)のイソプロパノール(0.5mL)溶液を添加した。この混合物を120℃で1.5時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、0.1N HCl水溶液(15mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル/メタノール(0~10%)で溶離するシリカゲル(80g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(30mg、0.068mmol、収率25.1%)。
Figure 2023055771000256
実施例122C:5-[7-(1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
-78℃の、ジクロロメタン(2mL)中の実施例122B(20mg、0.045mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(20.10mg、0.136mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、0.678mL、0.678mmol)を添加した。この混合物を-78℃で1時間、次いで0℃で30分間撹拌した。この混合物をエタノール(3mL)でクエンチし、0℃で5分間撹拌し、濃縮した。固体をヘプタン(4×2mL)及びジクロロメタン(4×2mL)で洗浄し、濃縮して、標記化合物を得た(17mg、0.044mmol、収率97%)。
Figure 2023055771000257
実施例123:5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物222)
実施例123A:3-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル
マイクロ波管に、実施例1G(4g、8.60mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(3.05g、10.32mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(497mg、0.43mmol)、及び炭酸ナトリウム(1M、12.90mL、25.8mmol)を仕込んだ。続いて1,4-ジオキサン(4mL)を添加し、この反応混合物を窒素で5分間フラッシュし、次いで90℃で終夜加熱した。冷却後にこの混合物を水(5mL)と酢酸エチル(5mL)との間で分配させ、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機画分を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、珪藻土を用いた乾式充填、10%メタノール/ジクロロメタン)に供して、標記化合物を得た(3.75g、6.77mmol、収率79%)。
Figure 2023055771000258
実施例123B:3-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例123A(2.76g、4.99mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の5% Pd/C(湿潤)(2.8g、12.26mmol)に添加し、61psiの水素ガス下、25℃で68分間撹拌した。珪藻土上でろ過した後にろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(1.7g、3.65mmol、収率73%)。
Figure 2023055771000259
実施例123C:5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
50mLの丸底フラスコに、周囲温度で実施例123B由来の生成物(100mg、0.21mmol)、塩化メチレン(2mL)、及びトリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。この反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を精製することなく次のステップに供した。MS (APCI) m/z 366 [M+H]
20mLのマイクロ波バイアルに、粗5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピロリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンのトリフルオロ酢酸塩及び炭酸ナトリウム(58.0mg、0.547mmol)を仕込んだ。次いでN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)を添加し、この混合物を周囲温度で5分間撹拌した。続いて、シクロプロパンカルバルデヒド(57.5mg、0.821mmol)及び酢酸(0.078mL、1.368mmol)を添加し、この混合物を室温で5分間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(103mg、1.642mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を水(5mL)と酢酸エチル(5mL)との間で分配させた。水層をさらに酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(15mg、0.036mmol、2ステップでの収率17%)。
Figure 2023055771000260
実施例124:5-[7-(シクロプロピルオキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物223)
実施例124A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(シクロプロピルオキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1Hの生成物(300mg、0.746mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、炭酸セシウム(534mg、1.640mmol)及びブロモシクロプロパン(1.2mL、14.91mmol)を添加した。この混合物を130℃で終夜加熱した。冷却後にこの反応混合物をろ過し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(40mg、0.090mmol、収率12%)。MS (APCI) m/z 441 [M-H]
実施例124B:5-[7-(シクロプロピルオキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて5% Pd/C(35mg、0.329mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。次いで、実施例124A(40mg、0.083mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を、窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(12mg、0.034mmol、収率10.36%)。
Figure 2023055771000261
実施例125:5-{7-[(2-シクロプロピルエチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物224)
4mLバイアル中で、実施例1Gの生成物(0.150g、0.322mmol)、炭酸セシウム(0.315g、0.967mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(BrettPhos Pd G3プレ触媒、8.8mg、9.7μmol)、及び2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(BrettPhos、5.2mg、9.7μmol)を混合した。これらの固体を周囲温度で5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてtert-アミルアルコール(3mL)及び2-シクロプロピルエチルアミン(0.061mL、0.65mmol)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。16時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで1M塩酸(3mL)でクエンチし、酢酸エチル(3mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(3mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[(2-シクロプロピルエチル)アミノ]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 468 [M-H]
-78℃の、ジクロロメタン(2mL)中の上記粗5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[(2-シクロプロピルエチル)アミノ]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(0.151g、0.322mmol)及びペンタメチルベンゼン(0.064g、0.430mmol)の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、1.29mL、1.29mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を0℃の内部温度に自然に加温した後、-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(1mL)、続いて無水エタノール(1mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン(3×3mL)で粉体化し、次いでジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を、50mL/分の流速での、アセトニトリル(A)及び10mM酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~1.0分:5%のA、1.0~8.5分:直線勾配5~100%のA、8.5~11.5分:100%のA、11.5~12.0分:直線勾配95~5%のA)を用いたPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(30mm×75mm)上での分取HPLCにより直接精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た(0.0178g、0.045mmol、収率13.9%)。
Figure 2023055771000262
実施例126:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物225)
実施例126A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
100mLのフラスコに、実施例1Gの生成物(2.50g、5.37mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.219g、0.269mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.18g、8.60mmol)、及び酢酸カリウム(1.58g、16.1mmol)を添加した。このフラスコに蓋をし、排気し、窒素を再充填した。この排気/再充填サイクルをさらに3回繰り返した。次に、上記と同様の排気/再充填プロセスを用いて脱気した1,4-ジオキサン(27mL)を添加した。次いでこのフラスコを80℃で18時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルを用いて珪藻土上でろ過した。フィルターケーキを酢酸エチル(2×100mL)で洗浄した。ろ液を0.1M塩酸(200mL)で洗浄した。水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を飽和食塩水(3×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣の固体をジクロロメタンで粉体化し、ろ取した。このろ取した物質をジクロロメタン、次いでtert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、最後に真空下で乾燥して、標記化合物を得た(1.93g、3.77mmol、収率70%)。
Figure 2023055771000263
実施例126B:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン塩酸塩
マイクロ波バイアルに、実施例126Aの生成物(0.025g、0.049mmol)、2-ブロモ-4-メチル-1H-イミダゾール(0.016g、0.098mmol)、炭酸カリウム(0.020g、0.15mmol)、及び[(1,3,5,7-テトラメチル-6-フェニル-2,4,6-トリオキサ-6-ホスファアダマンタン)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート(meCgPPh Pd G3、3.23mg、4.88μmol)を添加した。このバイアルを密封し、排気し、窒素を再充填した。この排気/再充填サイクルをさらに3回繰り返した。次に、上記と同様の排気/再充填プロセスを用いて脱気した1,4-ジオキサン(0.20mL)と水(0.049mL)の混合液を添加した。次いで、このバイアルを125℃で5時間加熱した。このバイアルを周囲温度に冷却した。次に、アセトニトリル(2mL)、続いて1M塩酸(6mL)を添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、次いで沈殿をろ取した。この固体をアセトニトリル(2mL)及び酢酸エチル(2mL)で洗浄し、次いで乾燥して、標記化合物を得た(0.017g、0.034mmol、収率69%)。
Figure 2023055771000264
実施例126C:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
ジクロロメタン(1.7mL)中の、実施例126Bの生成物(0.084g、0.17mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(0.074g、0.50mmol)の懸濁液が入ったフラスコを、窒素雰囲気下で撹拌しながら-78℃に冷却した。次に、三塩化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液)(1.34mL、1.34mmol)を、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた混合物を-78℃で10分間撹拌し、次いでドライアイス/アセトン浴を氷/水浴と交換した。10分後にこの混合物を-78℃に再度冷却し、酢酸エチル(2mL)、続いてエタノール(2mL)でクエンチした。次いで、この混合物を周囲温度まで自然に加温し、15分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで残渣をエタノール(2×5mL)で処理し、再度減圧下で濃縮した。次にヘプタン(6mL)を添加し、このフラスコを超音波処理し、固体をろ取した。次いで、この固体をヘプタン(2×6mL)、ヘプタン/酢酸エチル(1:1 v/v)(2×6mL)、ジクロロメタン(2×6mL)、及びアセトニトリル(2×6mL)で洗浄し、固体として、少量の不純物を含む5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン塩酸塩を得た。この固体をメタノールに溶解し、珪藻土上にロードし、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー(30gのBiotage(登録商標)Sfar C18 Duo 100Å 30μmカラム、10~100%メタノール/水[0.025M重炭酸アンモニウム水溶液で緩衝、ドライアイスでpH7に調整])を用いて精製して、標記化合物を得た(0.012g、0.032mmol、収率19%)。
Figure 2023055771000265
実施例127:5-[7-(アゼチジン-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物226)
実施例127A:5-{7-ブロモ-1-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
窒素雰囲気下、ジクロロメタン(14mL)中の5 5-(7-ブロモ-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(実施例128A、1.41g、3.76mmol)の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)(1.97mL、11.3mmol)を添加したところ、均一な溶液が生成した。その後、2-メトキシエトキシメチルクロリド(0.804mL、7.89mmol)を2分かけてゆっくりと添加し、この反応混合物を室温で撹拌した。30分後にこの混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(10mL)でクエンチし、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製の固体を酢酸エチル(50mL)に溶解し、水(3×30mL)及び飽和食塩水(1×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た(1.76g、3.19mmol、収率85%)。MS (APCI) m/z 553 [M+H]
実施例127B:3-{8-フルオロ-6-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル}アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中で、5-{7-ブロモ-1-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(実施例127A、120mg、0.218mmol、1.0当量)及びPd SPhos G4(8.64mg、10.88μmol、0.05当量)を混合した。(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)亜鉛(II)イオダイド(0.11Mテトラヒドロフラン溶液、4.35mL、0.435mmol、2.0当量)を添加した。このバイアルをNでパージし、蓋をして65℃で終夜加熱した。この反応混合物を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:25%のA、0.5~8.0分:直線勾配25~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~25%のA、9.1~10.0分:25%のA)を用いて、標記化合物を得た(65mg、収率55%)。
Figure 2023055771000266
実施例127C:5-[7-(アゼチジン-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
3-{8-フルオロ-6-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル}アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを4M HClジオキサン溶液(1mL)に溶解し、出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。この反応混合物を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、標記化合物を得た(7.8mg、収率18%)。
Figure 2023055771000267
実施例128:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(5-メトキシチオフェン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物227)
実施例128A:5-(7-ブロモ-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
乾燥した250mLの丸底フラスコに、5-[3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(2.5g、5.37mmol、実施例1G)及びペンタメチルベンゼン(1.593g、10.75mmol)を仕込んだ。この容器を乾燥窒素で5分間パージし、次いでジクロロメタン(50mL)を注入した。この混合物を-78℃に冷却した。続いて、BClの1Mジクロロメタン溶液(16.12mL、16.12mmol)を15分かけて滴加した。さらに30分後にこの反応混合物を、-78℃で、酢酸エチル(20mL)、続いて迅速に添加したメタノール(5.22mL、129mmol)でクエンチし、次いで窒素下で、20分かけてゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去して固体を得た。この固体を酢酸エチル/ヘプタン(1:1、20mL)でスラリー化し、5分間撹拌し、次いでフリットフィルター付きロート上でろ過することにより分離した。この生成物を追加の酢酸エチル/ヘプタン(1:1、2×5mL)、次いでヘプタン(2×5mL)で洗浄/スラリー化し、乾燥して、標記化合物を得た(1.55g、4.13mmol、収率77%)。
Figure 2023055771000268
実施例128B:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(5-メトキシチオフェン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
マイクロ波管に、実施例128A(60mg、0.160mmol)、(4-メトキシ-チオフェン-2-イル)ボロン酸(30.3mg、0.192mmol)、及びKCO(66.3mg、0.480mmol)を仕込んだ。ジオキサン(1mL)の水(0.333mL)溶液を添加した。この混合物をNで5分間バブリングした後に1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(10.42mg、0.016mmol)を添加した。次いで、この混合物を60℃で30分間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、ろ過し、50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:10%のA、1~20分:直線勾配10~100%のA)で溶離する、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18カラム(30mm×250mm)上での分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(28mg、0.069mmol、収率42.9%)。
Figure 2023055771000269
実施例129:[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アセトニトリル(化合物228)
実施例129A:[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アセトニトリル
テトラヒドロフラン(2.5mL)及び水(0.25mL)中の、実施例1G(168mg、0.36mmol)、1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(23.46mg、0.036mmol)、イソオキサゾール-4-イルボロン酸(85mg、0.756mmol)、及び炭酸セシウム(328mg、1.008mmol)の混合物を脱気し、窒素を充填することを5回繰り返した。この混合物を115℃で4時間加熱し、周囲温度に冷却し、ジクロロメタン(50mL)で希釈した。有機相を0.1N HCl水溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン/メタノール(0~10%)で溶離するシリカゲル(12g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(85mg、0.20mmol、収率55.5%)。
Figure 2023055771000270
実施例129B:[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アセトニトリル
実施例137Bに記載の方法を用い、但し実施例137Aを実施例129Aに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000271
実施例130:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(メトキシメチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物229)
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(1.0mL)中で、NiCl-ジメトキシエタン付加物(3.4mg、0.015mmol、0.12当量)及び4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル(4.15mg、0.015mmol、0.12当量)を混合した。実施例1G(60mg、0.13mmol、1.0当量)、トリフルオロ(メトキシメチル)ホウ酸カリウム(58mg、0.39mmol、3.0当量)、炭酸セシウム(105mg、0.32mmol、2.5当量)、及びビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+);2-(2-ピリジル)ピリジン;ヘキサフルオロホスファート(4.3mg、0.004mmol、0.03当量)、続いてジオキサン(1.0mL)を添加した。450nm LED光反応器を用いてこの反応混合物を終夜照射した。
上記反応混合物をろ過し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:15%のA、0.5~8.0分:直線勾配15~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~15%のA、9.1~10.0分:15%のA)を用いて、5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(メトキシメチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た(52.4mg、収率94%)。
20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の5% Pd/C(湿潤JM#9)(27mg、0.118mmol)に、5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(メトキシメチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(52.4mg、0.122mmol)及びテトラヒドロフラン(2mL)を添加し、70psiの水素圧及び25℃で41.6時間撹拌した。メタノール及び5% Pd/C(湿潤JM#9)(27.8mg、0.122mmol)を添加し、この反応混合物を3.5時間水素化した。この反応混合物をろ過し、窒素気流下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:15%のA、0.5~8.0分:直線勾配15~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~15%のA、9.1~10.0分:15%のA)を用いて、標記化合物を得た(9mg、収率22%)。
Figure 2023055771000272
実施例131:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物230)
実施例131A:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1Hの生成物(140mg、0.348mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル(196mg、0.765mmol)及び炭酸セシウム(249mg、0.765mmol)を添加した。この反応混合物を40℃で終夜加熱した。次いで、この混合物を周囲温度に冷却し、ろ過した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(120mg、0.247mmol、収率71%)。
Figure 2023055771000273
実施例131B:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて5% Pd/C(100mg、0.940mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。次いで、生成物131A(40mg、0.083mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を、窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(12mg、0.030mmol、収率15%)。
Figure 2023055771000274
実施例132A及び実施例132B:5-{4-ブロモ-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(生成物A、化合物231A)及び5-{4-ブロモ-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(生成物B、化合物231B)
実施例14(20mg、0.043mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(7.61mg、0.043mmol)を添加し、この混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を、10mgの実施例14及び3.8mgのN-ブロモスクシンイミドを用いた別の同様の反応混合物と1つにまとめ、50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:10%のA、1~20分:直線勾配10~100%のA)で溶離する、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm、C18カラム(30mm×250mm)上での分取HPLCによって精製して、標記化合物5-{4-ブロモ-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(17mg、0.031mmol、収率48.5%)(生成物A)及び5-{4-ブロモ-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(5mg、9.18μmol、収率14%)(生成物B)を得た。
Figure 2023055771000275
実施例133:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3S)-ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物232)
実施例133A:(3S)-3-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例14A(3g、4.61mmol)のメタノール(50mL)及びテトラヒドロフラン(50mL)の溶液に、20℃でトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(0.426g、0.461mmol)を添加し、この混合物をH(50psi)下、25℃で24時間撹拌した。3g規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。すべての混合物を1つにまとめ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相MPLC(Agela 20~35um 100Å 330gフラッシュカラム、流速100mL/分、10~100%勾配のアセトニトリル/水)によって精製して、粗製の標記化合物を得た(4g)。この粗製の標記化合物を、キラルSFC(Waters prep-SFC 80Q;カラム:CHIRALPAK(登録商標)IC-H、250×30mm内径、5μm;移動相:AはCO、Bはエタノール:アセトニトリル=4:1(0.1%水酸化アンモニウムを含む);勾配:Bの割合=50%;流速:70g/分;カラム温度:40℃;システム背圧:100bar)によって分離して、標記化合物、(3S)-3-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(680mg、収率12.62%、ピーク1、最初に溶離した化合物、立体化学は恣意的に帰属、生成物A)及び(3R)-3-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(480mg、収率8.91%、ピーク2、2番目に溶離した化合物、立体化学は恣意的に帰属、生成物B)を得た。
Figure 2023055771000276
実施例133B:(3S)-3-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
メタノール(10mL)中の10% Pd/C(50mg、0.470mmol)の混合物に、25℃で実施例133A、生成物A(50mg、0.090mmol)を添加し、この混合物をH(15psi)下、25℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、流速25mL/分で20分間、20~100%アセトニトリル/10mM NHHCOを含むHOで溶離するXtimate(商標)C18 150×25mm、5μmカラム上での分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(25mg、収率56.7%)。MS (ESI) m/z 464 (M-H)
実施例133C:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3S)-ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例133B(25mg、0.051mmol)の酢酸エチル(1mL)溶液に、25℃でHCl/酢酸エチル(5mL、165mmol)を添加し、この混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(流速25mL/分での、アセトニトリル/10mM NHHCOを含むHO[0.0~10分:10~40%のB;10~10.1分:40%のB;10.1~10.2分:40~100%のB;10.2~16.2分:100%のB;16.2~16.3分:100~10%のB;16.3~17.5分:10%のB]で溶離するXtimate(商標)C18 150×25mm、5μmカラム、220及び254nmで監視)によって精製して、標記化合物を得た(10mg、収率53.3%)。
Figure 2023055771000277
実施例134:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3R)-ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物233)
標記化合物を、実施例133B及び実施例133Cに関して記載の方法を用い、実施例133A、生成物Bから調製した。
Figure 2023055771000278
実施例135:5-(8-クロロ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物234)
実施例135A:3-(ベンジルオキシ)-8-クロロ-7-メトキシナフタレン-2-カルボン酸ベンジル
実施例25A(3.3g、7.87mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、20℃で塩化ジルコニウム(IV)(0.275g、1.180mmol)及び1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(1.051g、7.87mmol)を逐次添加した。この混合物を40℃で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製して、標記化合物を得た(2.53g、5.73mmol、収率72.8%)。
Figure 2023055771000279
実施例135B:3-(ベンジルオキシ)-8-クロロ-7-メトキシナフタレン-2-カルボン酸
実施例135A(2.53g、5.73mmol)のメタノール(20mL)、テトラヒドロフラン(20mL)、及び水(10mL)の溶液に、20℃で水酸化ナトリウム(0.229g、5.73mmol)の水(2mL)溶液を添加した。この混合物を60℃で3時間還流した。この混合物を酢酸エチル(30mL)で抽出した。水相を塩酸水溶液(1M)でpH=3に調整した。固体が沈殿した。次いでこの固体をろ取し、該固体を高真空下で乾燥して、標記化合物を得た(1.67g、4.77mmol、収率83%)。
Figure 2023055771000280
実施例135C:[3-(ベンジルオキシ)-8-クロロ-7-メトキシナフタレン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル
実施例135B(1.45g、4.15mmol)のトルエン(15mL)溶液に、20℃でトリエチルアミン(1.733mL、12.44mmol)、t-ブタノール(15mL)、及びジフェニルホスホリルアジド(2.282g、8.29mmol)を逐次添加した。この混合物を窒素下、110℃で3時間撹拌した。100mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。これらの混合物を1つにまとめ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、標記化合物を得た(2.2g、4.643mmol、収率97.2%)。
Figure 2023055771000281
実施例135D:3-(ベンジルオキシ)-8-クロロ-7-メトキシナフタレン-2-アミン
実施例135C(996mg、2.222mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(5mL、64.9mmol)を滴加した。この混合物を20℃で1時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水(20mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してpHを9に調整した。この混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た(996mg、2.22mmol、収率92%)。
Figure 2023055771000282
実施例135E:{[3-(ベンジルオキシ)-8-クロロ-7-メトキシナフタレン-2-イル]アミノ}酢酸メチル
実施例135D(1.1g、3.51mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、20℃で炭酸カリウム(0.969g、7.01mmol)を添加し、この混合物を5分間撹拌した。次いで、ブロモ酢酸メチル(0.485mL、5.26mmol)を添加した。この混合物を70℃で3時間撹拌した。この溶液を水(50mL)で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(3×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18 100×30mm、5μmカラム、流速25mL/分、50~80%勾配のアセトニトリル/水(10mMトリフルオロ酢酸溶液)]によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た(610mg、1.265mmol、収率36.1%)。MS (ESI) m/z 386 (M+H)
実施例135F:{[3-(ベンジルオキシ)-8-クロロ-1-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル]アミノ}酢酸メチル
実施例135E(500mg、1.037mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)溶液に、0℃で1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(Selectfluor(登録商標)、441mg、1.244mmol)を添加し、この混合物を5分間撹拌した。次いで、この混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(70mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)によって精製して、標記化合物を得た(300mg、0.706mmol、収率68.1%)。
Figure 2023055771000283
実施例135G:{[3-(ベンジルオキシ)-8-クロロ-1-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル][(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}酢酸メチル
サルファイソシアナチディククロリド(sulfurisocyanatidic chloride)(200mg、1.411mmol)ジクロロメタン(6mL)溶液に、20℃でtert-ブタノール(0.135mL、1.411mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液を滴加し、この混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、この混合物を、20℃で実施例135F(300mg、0.706mmol)及びトリエチルアミン(0.393mL、2.82mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液に滴加し、得られた混合物を20℃で60分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て(880mg、粗製)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI) m/z 605(M+Na)
実施例135H:{[3-(ベンジルオキシ)-8-クロロ-1-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル](スルファモイル)アミノ}酢酸メチル
実施例135G(880mg、粗製)のジクロロメタン(9mL)溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(3mL、38.9mmol)を滴加し、この混合物を20℃で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この混合物を水(20mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpHをpH=9に調整した。この混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た(390mg、0.646mmol、収率89%)。MS (ESI) m/z 505(M+Na)
実施例135I:5-[3-(ベンジルオキシ)-8-クロロ-1-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例135H(390mg、0.646mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、窒素下、20℃でナトリウムメトキシド(175mg、0.969mmol、30%メタノール溶液)を添加し、この混合物を20℃で2時間撹拌した。この混合物のpHを塩酸水溶液(1M)でpH=4に調整した。この混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得て(200mg、0.399mmol、収率61.8%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI) m/z 449(M-H)
実施例135J:5-(8-クロロ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例135I(120mg、0.240mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、-65℃で三塩化ホウ素(1.198mL、1.198mmol)を添加し、この混合物を-65℃で1時間撹拌した。10mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。この反応混合物を、メタノール(3mL)を添加することによりクエンチした。これらの反応混合物を1つにまとめ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Xtimate(商標)C18、150×25mm、5μmカラム、流速25mL/分、15~40%勾配のアセトニトリル/水(10mM重炭酸アンモニウム溶液)]によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た(17mg、0.043mmol、収率16.5%)。
Figure 2023055771000284
実施例136:5-{7-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物235)
20mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中で、実施例1H(511mg、1.270mmol、1.0当量)、3-(ブロモメチル)-1,1-ジフルオロシクロブタン(470mg、2.54mmol、2.0当量)、及び炭酸セシウム(1241mg、3.81mmol、3.0当量)を混合した。この反応混合物を50℃で終夜加熱した。この物質を1M HCl水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機画分をNHCl(2×)及び飽和食塩水で洗浄した。有機層をNaSO上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~10%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製して、5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た(409mg、収率64%)。
Figure 2023055771000285
5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(406mg、0.802mmol)のテトラヒドロフラン(4.0mL)溶液を、20mLのRS10ハステロイC製反応器中の5% Pd/C(湿潤JM#9)(108mg、0.451mmol)に添加した。この反応器をアルゴンでパージした。この混合物を、65psiの水素下、25℃において1200RPMで撹拌した。16.3時間後に反応器を排気した。この混合物をテトラヒドロフラン(4.0mL)溶液として、珪藻土を充填したポリエチレンフリットを備えるフィルター付きロートを通してろ過した。触媒をメタノール(2×)で逐次洗浄し、さらにテトラヒドロフランで再度洗浄した。1つにまとめたろ液及び洗浄液をロータリーエバポレータによって濃縮して、薄膜状物を得た。この薄膜状物を施設共有設備での真空下に10分間置いて発泡物を得た。この物質をジクロロメタン/ヘプタンで粉体化して、固体として標記化合物を得た(267mg、収率80%)。
Figure 2023055771000286
実施例137:5-(7-シクロプロピル-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物236)
実施例137A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-シクロプロピル-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
テトラヒドロフラン(2.5mL)及び水(0.23mL)中の、実施例1G(140mg、0.3mmol)、1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(29.3mg、0.045mmol)、2-シクロプロピル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(136mg、0.810mmol)、及び炭酸セシウム(293mg、0.900mmol)の混合物を脱気し、窒素を充填することを5回繰り返し、次いでこの混合物を115℃で3時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、ジクロロメタン(50mL)で希釈した。有機相を0.1N HCl水溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン/メタノール(0~10%)で溶離するシリカゲル(40g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(85mg、0.199mmol、収率66.4%)。
Figure 2023055771000287
実施例137B:5-(7-シクロプロピル-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
-78℃の、ジクロロメタン(3mL)中の1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(73.0mg、0.492mmol)及び実施例137A(70mg、0.164mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、0.985mL、0.985mmol)を添加した。この混合物を-78℃で20分間撹拌し、次いでエタノール(3mL)でクエンチした。この混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をヘプタン(4×2mL)及びジクロロメタン(4×2mL)で洗浄し、濃縮して標記化合物を得た(46mg、0.137mmol、収率83%)。
Figure 2023055771000288
実施例138:5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物237)
実施例138A:3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール
3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(250mg、0.847mmol)の塩化メチレン(2mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。この反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いで、揮発分を減圧下で除去し、残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した。
実施例138B:シクロプロピル(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)メタノン
粗3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール(250mg、1.282mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(147mg、1.410mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.876mL、6.41mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で14時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機画分を水及び飽和食塩水で洗浄した。この有機画分を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (APCI) m/z 264 [M+H]
実施例138C:5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
マイクロ波管に、実施例128Aの生成物(250mg、0.666mmol)、粗シクロプロピル(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)メタノン(実施例138B、263mg、1mmol)、炭酸カリウム(276mg、1.999mmol)、及び1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(8.69mg、0.013mmol)を仕込んだ。その後1,4-ジオキサン(2mL)及び水(1mL)を添加した。この反応混合物をNで5分間フラッシュし、次いで70℃に加熱した。1.5時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(30mg、0.070mmol、3ステップでの収率11%)。
Figure 2023055771000289
実施例139:5-(4-クロロ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物238)
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(30mg、0.092mmol、実施例25)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液にN-クロロスクシンイミド(12.28mg、0.092mmol)を添加し、この混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を、50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:10%のA、1~20分:直線勾配10~100%のA)で溶離する、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm、C18カラム(30mm×250mm)上での分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(12mg)。
Figure 2023055771000290
実施例140:5-{7-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物239)
実施例128Aの生成物(0.134g、0.36mmol)の溶液に、ジオキサン:水(3:1、4mL)、続いて(E)-2-(2-シクロプロピルビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.139g、0.714mmol)及び炭酸カリウム(0.166g、1.199mmol)を添加した。この懸濁液にNを10分間吹き込み、次いで1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.00261g、0.004mmol)を添加した。吹き込みを5分間続け、その後2相の懸濁液を80℃で12時間加熱した。この混合物を周囲温度まで放冷し、揮発分を減圧下で除去した。得られた残渣をSiO上で精製して(0~25%メタノール/酢酸エチル)、標記化合物を得た(0.048g、0.132mmol、収率37%)。
Figure 2023055771000291
実施例141:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1E)-4-メチルペンタ-1-エン-1-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物240)
実施例128Aの生成物の溶液(0.15g、0.4mmol)に、ジオキサン:水(3:1、4mL、0.1M)、続いて(E)-(4-メチルペンタ-1-エン-1-イル)ボロン酸(0.102g、0.8mmol)及び炭酸カリウム(0.166g、1.199mmol)を添加した。この懸濁液にNを10分間吹き込み、次いで1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.00261g、0.004mmol)を添加した。吹き込みを5分間続け、その後2相の懸濁液を80℃で12時間加熱した。この混合物を周囲温度まで放冷し、揮発分を減圧下で除去して、粗製の標記化合物を得て、これを逆相HPLC(Phenomenex(登録商標)C8(2) Luna(登録商標)5μm AXIA(商標)150×30mmカラム、50mL/分の流速で17分にわたる、3~100%勾配のアセトニトリル(A)及び10mM酢酸アンモニウム水溶液(B))によって精製して、標記化合物を得た(0.0783g、0.207mmol、収率52%)。
Figure 2023055771000292
実施例142:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(ペンタメチルフェニル)エテニル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物241)
実施例142A:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(トリメチルシリル)エチニル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
トリエチルアミン(0.7g)及びテトラヒドロフラン(3.5mL)中の、実施例1G(186mg、0.4mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(25.3mg、0.036mmol)、ヨウ化銅(I)(11.43mg、0.060mmol)、及びエチニルトリメチルシラン(130mg、1.320mmol)の混合物を、125℃で60分間加熱した。この混合物を酢酸エチル(70mL)で希釈した。有機相を飽和食塩水(3×15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た(190mg、0.414mmol、収率98%)。MS (ESI) m/z 481 (M-H)
実施例142B:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-エチニル-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例142A(190mg、0.4mmol)のメタノール(2.5mL)溶液に炭酸カリウム(193mg、1.400mmol)を添加した。この混合物を25℃で1時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(5mL)で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル/メタノール(0~10%)で溶離するシリカゲル(40g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(110mg、0.268mmol、収率67%)。MS (ESI) m/z 409 (M-H)
実施例142C:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(ペンタメチルフェニル)エテニル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
-78℃の、ジクロロメタン(5mL)中の1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(108mg、0.731mmol)及び実施例142B(100mg、0.244mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、0.975mL、0.975mmol)を添加した。この混合物を-78℃で30分間、次いで0℃で30分間撹拌した。この混合物をエタノール(2mL)でクエンチし、0℃で5分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣を0~100%酢酸エチル/ヘプタンで溶離するシリカゲル(40g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(67mg、0.143mmol、収率58.7%)。
Figure 2023055771000293
実施例143:5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物242)
実施例143A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例123Aの生成物(800mg、1.44mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。この混合物を周囲温度で30分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(474mg、1.05mmol、収率73%)。
Figure 2023055771000294
実施例143B:5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
20mLのマイクロ波バイアルに、実施例143Aの生成物(200mg、0.441mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミドを仕込んだ。続いて、シクロプロパンカルバルデヒド(93mg、1.323mmol)及び酢酸(0.126mL、2.205mmol)を添加し、この混合物を周囲温度で5分間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(166mg、2.65mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物を水(5mL)と酢酸エチル(5mL)との間で分配させた。水層をさらに酢酸エチル(2×3mL)で抽出し、1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た(70mg、0.138mmol、収率31%)。MS (APCI) m/z 506 [M-H]
50mLの丸底フラスコに、5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(68mg、0.134mmol)、1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(59.6mg、0.402mmol)、及び塩化メチレン(3mL)を仕込んだ。この混合物を窒素で5分間フラッシュした。不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.670mL、0.670mmol)を5分かけて滴加した。この反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。酢酸エチル(1mL)及びメタノール(0.2mL)を添加し、この反応混合物を周囲温度に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(22mg、0.053mmol、収率39%)。
Figure 2023055771000295
実施例144:5-(4-ブロモ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物243)
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(20mg、0.061mmol、実施例25)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(10.91mg、0.061mmol)を添加し、この混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この混合物を、50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:10%のA、1~20分:直線勾配10~100%のA)で溶離する、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm、C18カラム(30mm×250mm)上での分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(22mg、収率89%)。
Figure 2023055771000296
実施例145:5-{7-[1-(2-シクロプロピルエチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物244)
実施例145A:5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(2-シクロプロピルエチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
20mLのマイクロ波バイアルに、実施例143Aの生成物(200mg、0.441mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)を仕込んだ。続いて、2-シクロプロピルアセトアルデヒド及び酢酸(0.126mL、2.205mmol)を添加し、この反応混合物を周囲温度で5分間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(166mg、2.65mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を水(5mL)と酢酸エチル(5mL)との間で分配させた。水層を酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(23mg、0.044mmol、収率10%)。MS (APCI) m/z 520 [M-H]
実施例145B:5-{7-[1-(2-シクロプロピルエチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
50mLの丸底フラスコに、実施例145Aの生成物(20mg、0.038mmol)、1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(17.05mg、0.115mmol)、及び塩化メチレン(3mL)を仕込んだ。この反応混合物を窒素で5分間フラッシュした。不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.192mL、0.192mmol)を5分かけて滴加した。この反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。酢酸エチル(1mL)及びメタノール(0.2mL)を添加し、この反応混合物を周囲温度に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(2mg、0.046mmol、収率12%)。
Figure 2023055771000297
実施例146:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1E)-3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物245)
実施例128Aの生成物(0.170g、0.453mmol)の溶液に、ジオキサン:水(3:1、4.5mL、0.1M)、続いて(E)-2-(3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.179g、0.906mmol)及び炭酸カリウム(0.188g、1.359mmol)を添加した。この懸濁液にNを10分間吹き込み、次いで1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.00295g、0.00453mmol)を添加した。吹き込みを5分間続け、その後2相の懸濁液を80℃で12時間加熱した。この混合物を周囲温度まで放冷し、揮発分を減圧下で除去して、粗製の標記化合物を得て、これを逆相HPLC(Phenomenex(登録商標)C8(2) Luna(登録商標)5μm AXIA(商標)150×30mmカラム、50mL/分の流速で17分にわたる、3~100%勾配のアセトニトリル(A)及び10mM酢酸アンモニウム水溶液(B))によって精製して、標記化合物を得た(0.137g、0.374mmol、83%)。
Figure 2023055771000298
実施例147:5-[7-(2-エトキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物246)
標記化合物を、実施例83に関して記載の方法を用い、実施例1H及び1-ブロモ-2-エトキシエタンから調製した。
Figure 2023055771000299
実施例148:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メトキシプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物247)
標記化合物を、実施例83に関して記載の方法を用い、実施例1H及び1-ブロモ-3-メトキシプロパンから調製した。
Figure 2023055771000300
実施例149:5-[7-(1,1-ジオキソ-1λ-チアン-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物248)
実施例149A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ-チオピラン-4-イル)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
20mLのマイクロ波バイアル中の実施例1Gの生成物(180mg、0.698mmol)に、ジオキサン(2mL)、炭酸ナトリウムの2M水溶液(0.806mL、1.612mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(62.1mg、0.054mmol)を添加した。この混合物をNで5分間バブリングし、100℃で終夜加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(156mg、0.302mmol、収率56%)。
Figure 2023055771000301
実施例149B:5-[7-(1,1-ジオキソ-1λ-チアン-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例149Aの生成物(55mg、0.106mmol)及び1,4-ジオキサン(2mL)を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の5% Pd/C(湿潤、57mg、0.250mmol)に添加し、この混合物を74psiの水素ガス下、25℃で37時間撹拌した。この混合物を窒素下でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(14mg、0.033mmol、収率31%)。
Figure 2023055771000302
実施例150:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(オキサン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物249)
実施例150A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1Gの生成物(250mg、0.537mmol)に、1,4-ジオキサン(2mL)、2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(147mg、0.698mmol)、及び炭酸ナトリウムの2M水溶液(0.806mL、1.612mmol)を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(62.1mg、0.054mmol)を添加し、この反応混合物をNで5分間バブリングした。この混合物を90℃に加熱し、終夜撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(146mg、0.312mmol、収率58%)。MS (APCI) m/z 467 [M-H]
実施例150B:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(オキサン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例150Aの生成物(55mg、0.117mmol)及びテトラヒドロフラン(2mL)を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の5% Pd/C(湿潤、54mg、0.236mmol)に添加し、この混合物を58psiの水素ガス下、25℃で37時間撹拌した。この混合物をN下でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た(12mg、0.032mmol、収率23%)。
Figure 2023055771000303
実施例151:5-[7-(シクロプロピルメトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物250)
標記化合物を、実施例83に関して記載の方法を用い、実施例1H及び(ブロモメチル)シクロプロパンから調製した。
Figure 2023055771000304
実施例152:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル]メチル}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物251)
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中で、5-{7-ブロモ-1-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(実施例127A、100mg、0.181mmol、1.0当量)及びPd SPhos G4(7.20mg、9.07μmol、0.05当量)を混合した。((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)亜鉛(II)イオダイド(0.11Mテトラヒドロフラン溶液、3.30mL、0.363mmol、2.0当量)を添加した。このバイアルをNでパージし、蓋をして65℃で終夜加熱した。
残渣を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:25%のA、0.5~8.0分:直線勾配25~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~25%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、3-[(8-フルオロ-6-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]-7-{5-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル}ナフタレン-2-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た(42.1mg、収率41%)。
上記3-[(8-フルオロ-6-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]-7-{5-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル}ナフタレン-2-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを4M HClジオキサン溶液(1mL)に懸濁し、10分間撹拌し、窒素気流下で乾燥して、5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(ピロリジン-3-イル)メチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た。
Figure 2023055771000305
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(ピロリジン-3-イル)メチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(25mg、0.07mmol、1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(34μL、0.20mmol、3.0当量)、続いてトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロエチル(11μL、0.08mmol、1.2当量)を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物を、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(50mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、アセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、標記化合物を得た(1.1mg、収率4%)。
Figure 2023055771000306
実施例153:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物252)
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中で、実施例1G(91mg、0.196mmol、1.0当量)及びSPhos Pd G4(7.7mg、9.78μmol、0.05当量)を混合した。((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)亜鉛(II)イオダイド(0.16Mテトラヒドロフラン溶液)(2.445mL、0.391mmol、2.0当量)を添加した。このバイアルをNでパージし、蓋をして65℃で終夜加熱した。
この反応混合物を濃縮し、残渣を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:35%のA、0.5~8.0分:直線勾配35~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~35%のA、9.1~10.0分:35%のA)を用いて、4-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た(95.7mg、収率84%)。MS (APCI) m/z 601.4 [M+HO]
4-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルをジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(100μL)を添加した。この反応混合物を、HPLC/MS(カラム:Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)5μm、C8(2) 100Å、50×2.00mm。2mL/分の流速での、アセトニトリル(A)/0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~2.5分:直線勾配0~100%のA、2.5~2.9分:直線勾配100~0%のA、2.9~3.0分:0%のA)を用いた。保持時間1.376分。)により反応が完結するまで、周囲温度で撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去し、固体物質を真空乾燥して、5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(ピペリジン-4-イル)メチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た。
5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(ピペリジン-4-イル)メチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(50mg、0.10mmol、1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(54μL、0.31mmol、3.0当量)、続いてトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(18μL、0.12mmol、1.2当量)を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物を、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(50mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、アセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~0.5分:15%のA、0.5~8.0分:直線勾配15~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~15%のA、9.1~10.0分:15%のA)を用いて、5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{[1-(2,2,2-トリフルオエチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た(11.4mg、収率20%)。MS (APCI) m/z 566.1 [M+H]
5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{[1-(2,2,2-トリフルオエチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(11.4mg、0.020mmol)及びテトラヒドロフラン(2mL)を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の5% Pd/C(湿潤JM#9)(6mg、0.026mmol)に添加し、この混合物を50psiの水素圧で1.2時間、且つ25℃で60時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、窒素気流下で溶媒を除去した。残渣を、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(50mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、アセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、標記化合物を得た。
Figure 2023055771000307
実施例154:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[メチル(2-メチルプロピル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物253)
実施例154A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)中の実施例1H(2g、4.47mmol)の混合物に、20℃で炭酸セシウム(CsCO、4.367g、13.42mmol)及び2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(2.268g、13.42mmol)を逐次添加した。次いでこの混合物を窒素下、50℃で12時間撹拌した。この反応混合物を水(20mL)でクエンチし、HCl(1N、水溶液)でpH=4に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(700mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をメチルtert-ブチルエーテル(100mL)で粉体化し、ろ過した。ケーキを収取し、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た(2.3g、4.22mmol、収率90%)。
Figure 2023055771000308
実施例154B:5-[7-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
メタノール(100mL)中の10% Pd-C(0.859g、8.07mmol)の混合物に、25℃で実施例154A(2.2g、4.04mmol)を添加し、次いでこの混合物を水素バルーン(15psi)下、25℃で1時間撹拌した。この混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て(1.5g、3.18mmol、収率79%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI) m/z 399 (M-H)
実施例154C:{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ--1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトアルデヒド
実施例154B(1.5g、3.18mmol)のアセトン(10mL)溶液に、20℃で塩酸(6N、水溶液)(10mL、60.0mmol)を滴加した。次いでこの反応混合物を60℃で30分間加熱した。次にこの反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC:Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18 10μmカラム、50×250mm、流速80mL/分、30~100%勾配のアセトニトリル/水(0.048M HCl水溶液)]によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た(182mg、0.478mmol、収率15%)。
Figure 2023055771000309
実施例154D:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[メチル(2-メチルプロピル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例154C(10mg、0.028mmol)をメタノール(0.2mL)に溶解し、次いでN,2-ジメチルプロパン-1-アミン(4.92mg、0.056mmol)及び酢酸(8.47mg、0.141mmol)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、NaBHCN(3.55mg、0.056mmol)を添加した。この混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を、50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:0%のA、1~20分:直線勾配20~100%のA)で溶離するPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18カラム(30mm×250mm)上での分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(6mg、収率34%)。
Figure 2023055771000310
実施例155:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキソラン-2-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物254)
実施例155A:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(オキソラン-2-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1Hの生成物(100mg、0.249mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(90mg、0.547mmol)及び炭酸セシウム(178mg、0.547mmol)を添加した。この反応混合物を65℃で終夜加熱した。次いでこの反応混合物を周囲温度に冷却し、水(5mL)と酢酸エチル(5mL)との間で分配させた。水層をさらに酢酸エチル(2×3mL)で抽出し、1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、10%メタノール/ジクロロメタン)に供して、標記化合物を得た(35mg、0.072mmol、収率29%)。MS (APCI) m/z 485 [M-H]
実施例155B:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキソラン-2-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例155Aの生成物(55mg、0.117mmol)及びテトラヒドロフラン(2mL)を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の5% Pd/C(湿潤、54mg、0.236mmol)に添加し、この混合物を58psiの水素ガス下、25℃で37時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(12mg、0.032mmol、収率23%)。
Figure 2023055771000311
実施例156:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(オキソラン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物255)
実施例156A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1Gの生成物(120mg、0.258mmol)に、2-(2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(65.7mg、0.335mmol)及び炭酸ナトリウムの2M水溶液(0.387ml、0.774mmol)を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29.8mg、0.026mmol)を添加し、この反応混合物をNで5分間バブリングした。この混合物を100℃に加熱し、終夜撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、珪藻土への乾式充填、5%メタノール/ジクロロメタン)に供して、標記化合物を得た(35mg、0.077mmol、収率30%)。MS (APCI) m/z 455 [M+H]
実施例156B:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(オキソラン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
50mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて5% Pd/C(23.18mg、0.218mmol)及びテトラヒドロフラン(5mL)を添加した。次いで生成物156A(40mg、0.083mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、フラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPL[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(8mg、0.022mmol、収率30%)。
Figure 2023055771000312
実施例157:5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物256)
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中で、実施例1G(78mg、0.16mmol、1.0当量)及びSPhos Pd G4(6.6mg、8.38μmol、0.05当量)を混合した。((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メチル)亜鉛(II)イオダイド(0.18Mテトラヒドロフラン溶液)(1.86mL、0.33mmol、2.0当量)を添加した。このバイアルをNでパージし、蓋をして65℃で終夜加熱した。
この反応混合物を濃縮し、残渣を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:15%のA、0.5~8.0分:直線勾配15~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~15%のA、9.1~10.0分:15%のA)を用いて、3-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]メチル}アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た(61.1mg、収率66%)。
上記残渣をジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(100μL)を添加した。この反応混合物を、HPLC/MS(カラム:Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)5μm、C8(2) 100Å、50×2.00mm。2mL/分の流速での、アセトニトリル(A)/0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~2.5分:直線勾配0~100%のA、2.5~2.9分:直線勾配100~0%のA、2.9~3.0分:0%のA)を用いた。保持時間1.304分。)により反応が完結するまで、周囲温度で撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去し、5-{7-[(アゼチジン-3-イル)メチル]-3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを真空乾燥した。
5-{7-[(アゼチジン-3-イル)メチル]-3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(31.9mg、0.07mmol、1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(34μL、0.20mmol、3.0当量)、続いてシクロプロピルスルホニルクロリド(8μL、0.08mmol、1.2当量)を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物を、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(50mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、アセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~0.5分:15%のA、0.5~8.0分:直線勾配15~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~15%のA、9.1~10.0分:15%のA)を用いて、5-[3-(ベンジルオキシ)-7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]メチル}-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た(19.7mg、収率50%)。
Figure 2023055771000313
5-[3-(ベンジルオキシ)-7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]メチル}-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(20mg、0.036mmol)ならびにテトラヒドロフラン(2mL)、メタノール(1mL)、及びジクロロメタン(0.2mL)の溶媒混合物を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の湿潤5% Pd/C(20mg、0.094mmol)に添加し、この混合物を50psiの水素圧及び25℃で17時間撹拌した。HPLC分析(カラム:Supelco Ascentis(登録商標)Express C18、2.7μmフューズドコアシリカ、4.6×150mm。1.5mL/分の流速での、アセトニトリル(A)/0.1% HClO水溶液(B)の勾配(0~8分:直線勾配10~90%のA、8~13分:90%のA)を用いた。保持時間4.1分。)により転化が不完全であることが示され、水素化をさらに14時間継続した。HPLC分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この反応混合物をろ過し、窒素気流下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:15%のA、0.5~8.0分:直線勾配15~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~15%のA、9.1~10.0分:15%のA)を用いて、標記化合物を得た(10.4mg、収率61%)。
Figure 2023055771000314
実施例158:5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物257)
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中で、実施例1G(91mg、0.196mmol、1.0当量)及びSPhos Pd G4(7.7mg、9.78μmol、0.05当量)を混合した。((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)亜鉛(II)イオダイド(0.16Mテトラヒドロフラン溶液)(2.445mL、0.391mmol、2.0当量)を添加した。このバイアルをNでパージし、蓋をして65℃で終夜加熱した。
この反応混合物を濃縮し、残渣を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:35%のA、0.5~8.0分:直線勾配35~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~35%のA、9.1~10.0分:35%のA)を用いて、4-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た(95.7mg、収率84%)。MS (APCI) m/z 601.4 [M+HO]
4-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルをジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(100μL)を添加した。この反応混合物を、HPLC/MS(カラム:Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)5μm、C8(2) 100Å、50×2.00mm。2mL/分の流速での、アセトニトリル(A)/0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~2.5分:直線勾配0~100%のA、2.5~2.9分:直線勾配100~0%のA、2.9~3.0分:0%のA)を用いた。保持時間1.376分。)により反応が完結するまで、周囲温度で撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去し、5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(ピペリジン-4-イル)メチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを真空乾燥した。
5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(ピペリジン-4-イル)メチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(31.9mg、0.07mmol、1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(34μL、0.20mmol、3.0当量)、続いてシクロプロピルスルホニルクロリド(8μL、0.08mmol、1.2当量)を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物を、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(50mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、アセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~0.5分:15%のA、0.5~8.0分:直線勾配15~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~15%のA、9.1~10.0分:15%のA)を用いて、5-[3-(ベンジルオキシ)-7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た(19.2mg、収率50%)。
5-[3-(ベンジルオキシ)-7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンが入った反応バイアルに、ペンタメチルベンゼン(10.1mg、0.07mmol、2.0当量)をニートで添加した。ジクロロメタン(1mL)を添加し、上記バイアルに蓋をして-78℃に冷却した。BCl(1Mジクロロメタン溶液、100μL、0.1mmol、3.0当量)を滴加した。この反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。100μLの1:1メタノール/ジクロロメタン混合液を添加した。この混合物を窒素気流下で乾燥し、ジメチルスルホキシド/メタノール中で再構成し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:15%のA、0.5~8.0分:直線勾配15~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~15%のA、9.1~10.0分:15%のA)を用いて、標記化合物を得た(8.8mg、収率52%)。
Figure 2023055771000315
実施例159:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピロリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物258)
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(0.5mL)中で、NiCl-ジメトキシエタン付加物(1.44mg、0.006mmol、0.12当量)及び4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル(1.75mg、0.006mmol、0.12当量)を混合した。5-{7-ブロモ-1-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(実施例127A、30mg、0.05mmol、1.0当量)、カリウム(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)トリフルオロボラート(22.6mg、0.08mmol、2.0当量)、及びビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+);2-(2-ピリジル)ピリジン;ヘキサフルオロホスファート(5.0mg、0.005mmol、0.03当量)、続いてジオキサン(0.5mL)を添加した。2,6-ジメチルピリジン(10μL、0.087mmol、1.6当量)を添加し、450nm LED光反応器を用いてこの反応混合物を終夜照射した。
上記反応混合物をろ過し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:35%のA、0.5~8.0分:直線勾配35~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~35%のA、9.1~10.0分:35%のA)を用いて、2-{8-フルオロ-6-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。2-{8-フルオロ-6-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを4M HClジオキサン溶液(1mL)で処理し、HPLC/MS(カラム:Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)5μm、C8(2) 100Å、50×2.00mm。2mL/分の流速での、アセトニトリル(A)/0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~2.5分:直線勾配0~100%のA、2.5~2.9分:直線勾配100~0%のA、2.9~3.0分:0%のA)を用いた。保持時間0.93分。)により完結するまで撹拌した。この反応混合物を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、標記化合物を得た(4mg、収率20%)。
Figure 2023055771000316
実施例160:5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物259)
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(1mL)中で、実施例1G(98mg、0.21mmol、1.0当量)及びSPhos Pd G4(7.2mg、10.5μmol、0.05当量)を混合した。((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)メチル)亜鉛(II)イオダイド(0.15Mテトラヒドロフラン溶液)(2.81mL、0.42mmol、2.0当量)を添加した。このバイアルをNでパージし、蓋をして65℃で終夜加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:35%のA、0.5~8.0分:直線勾配35~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~35%のA、9.1~10.0分:35%のA)を用いて、3-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た(62.1mg、収率51%)。
上記3-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルをジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(100μL)を添加した。この反応混合物を、HPLC/MS(カラム:Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)5μm、C8(2) 100Å、50×2.00mm。2mL/分の流速での、アセトニトリル(A)/0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~2.5分:直線勾配0~100%のA、2.5~2.9分:直線勾配100~0%のA、2.9~3.0分:0%のA)を用いた。保持時間1.391分。)により反応が完結するまで、周囲温度で撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去し、5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(ピペリジン-3-イル)メチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを真空乾燥した。
5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(ピペリジン-3-イル)メチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(31.9mg、0.07mmol、1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(34μL、0.20mmol、3.0当量)、続いてシクロプロピルスルホニルクロリド(8μL、0.08mmol、1.2当量)を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物を、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(50mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、アセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~0.5分:15%のA、0.5~8.0分:直線勾配15~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~15%のA、9.1~10.0分:15%のA)を用いて、5-[3-(ベンジルオキシ)-7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-3-イル]メチル}-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た(18.2mg、収率47%)。
Figure 2023055771000317
5-[3-(ベンジルオキシ)-7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-3-イル]メチル}-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンが入った反応バイアルに、ペンタメチルベンゼン(10.1mg、0.07mmol、2.0当量)をニートで添加した。ジクロロメタン(1mL)を添加し、上記バイアルに蓋をして-78℃に冷却した。BCl(1Mジクロロメタン溶液、100μL、0.1mmol、3.0当量)を滴加した。この反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。100μLの1:1メタノール/ジクロロメタン混合液を添加した。この混合物を窒素気流下で乾燥し、ジメチルスルホキシド/メタノール中で再構成し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:15%のA、0.5~8.0分:直線勾配15~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~15%のA、9.1~10.0分:15%のA)を用いて、標記化合物を得た(8.8mg、収率52%)。
Figure 2023055771000318
実施例161:5-[7-(ジフルオロメトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物260)
アセトニトリル(1.2mL)中の実施例1H(200mg、0.497mmol)のスラリーに水酸化カリウム(558mg、9.94mmol)の水(1.2mL)溶液を添加した。その後この混合物を-78℃に冷却し、この凍結した溶液に(ブロモジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチル(177μl、0.994mmol)を一度に添加した。周囲温度に加温した後にこの反応混合物を15分間撹拌し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、1M HCl(20mL)でクエンチした。得られた層を分離した。有機層を飽和食塩水(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中(14mbar、36℃)で濃縮して、191mgの5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(ジフルオロメトキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(188mg、1.27mmol)のジクロロメタン(2.1mL)溶液で懸濁させ、-78℃に冷却した。三塩化ホウ素の溶液(1.0Mジクロロメタン溶液、844μL、0.844mmol)を5分かけて滴加した。15分後にこの反応混合物を無水メタノール(205μL、5.07mmol)でクエンチし、この混合物を窒素下で周囲温度に加温した。揮発分を除去して残渣を得て、これをジメチルスルホキシド:メタノール(1:1、3mL)に溶解し、逆相HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18(2) 100Å、AX(00G-4253-U0-AX)カラム、250×30mm、50mL/分、1回の注入、15分にわたって5%→95%アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)、205nmで監視/収取]によって精製して、標記化合物を得た(51.8mg、0.143mmol、収率34%)。
Figure 2023055771000319
実施例162:5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物261)
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中で5-{7-ブロモ-1-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(実施例127A、100mg、0.181mmol、1.0当量)及びPd SPhos G4(7.20mg、9.07μmol、0.05当量)を混合した。((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)亜鉛(II)イオダイド(0.11Mテトラヒドロフラン溶液、3.30mL、0.363mmol、2.0当量)を添加した。このバイアルをNでパージし、蓋をして65℃で終夜加熱した。残渣を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:25%のA、0.5~8.0分:直線勾配25~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~25%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、3-({8-フルオロ-6-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル}メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た(42.1mg、収率41%)。
3-({8-フルオロ-6-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル}メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを4M HClジオキサン溶液(1mL)に懸濁し、10分間撹拌し、窒素気流下で乾燥して、5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(ピロリジン-3-イル)メチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た。
Figure 2023055771000320
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(ピロリジン-3-イル)メチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(32mg、0.08mmol、1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(44μL、0.25mmol、3.0当量)、続いてシクロプロピルスルホニルクロリド(10μL、0.10mmol、1.2当量)を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物を、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(50mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、アセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、標記化合物を得た(4.6mg、収率11%)。
Figure 2023055771000321
実施例163:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(ピロリジン-3-イル)メチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物262)
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中で、5-{7-ブロモ-1-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(実施例127A、100mg、0.181mmol、1.0当量)及びPd SPhos G4(7.20mg、9.07μmol、0.05当量)を混合した。((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)亜鉛(II)イオダイド(0.11Mテトラヒドロフラン溶液、3.30mL、0.363mmol、2.0当量)を添加した。このバイアルをNでパージし、蓋をして65℃で終夜加熱した。残渣を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:25%のA、0.5~8.0分:直線勾配25~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~25%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、3-[(8-フルオロ-6-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]-7-{5-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル}ナフタレン-2-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
上記3-[(8-フルオロ-6-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]-7-{5-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル}ナフタレン-2-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの試料を4M HClジオキサン溶液(1mL)に懸濁し、10分間撹拌し、窒素気流下で乾燥した。残渣を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、標記化合物を得た(2.1mg)。
Figure 2023055771000322
実施例164:5-[7-(2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物263)
マイクロ波管に、実施例128Aの生成物(80mg、0.213mmol)、2-(2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(54.3mg、0.277mmol)、1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(2.085mg、3.20μmol)、及び炭酸カリウム(88mg、0.640mmol)を仕込んだ。続いて、1,4-ジオキサン(2mL)及び水(1mL)を添加した。この反応混合物をNで5分間フラッシュし、60℃で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を周囲温度に冷却し、水(5mL)と酢酸エチル(5mL)の間で分配させた。水層を酢酸エチル(2×3mL)で抽出し、1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を、分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(40mg、0.110mmol、収率52%)。
Figure 2023055771000323
実施例165:5-[7-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物264)
マイクロ波管に、実施例128Aの生成物(80mg、0.213mmol)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(58.2mg、0.277mmol)、炭酸カリウム(88mg、0.640mmol)、及び1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(2.085mg、3.20μmol)を仕込んだ。続いて、1,4-ジオキサン(2mL)及び水(1mL)を添加し、この反応混合物をNで5分間フラッシュし、60℃で終夜撹拌した。次いでこの混合物を周囲温度に冷却し、水(5mL)と酢酸エチル(5mL)の間で分配させた。水層を酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を、分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(37mg、0.098mmol、収率46%)。
Figure 2023055771000324
実施例166:5-[7-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物265)
50mLの丸底フラスコ中の実施例123Aの生成物(75mg、0.135mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(60.3mg、0.406mmol)を窒素で5分間フラッシュした。次いで、ジクロロメタン(2mL)を添加し、不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.406mL、0.406mmol)を5分かけて滴加した。その結果、この反応混合物を-78℃で、エタノール(0.1mL)及びジクロロメタン(0.9mL)によりクエンチし、次いでゆっくりと周囲温度まで加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(8mg、0.022mmol、収率16%)。
Figure 2023055771000325
実施例167:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物266)
マイクロ波管に、実施例128Aの生成物(80mg、0.213mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(56.8mg、0.277mmol)、炭酸カリウム(88mg、0.640mmol)、及び1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(2.085mg、3.20μmol)を仕込んだ。続いて1,4-ジオキサン(2mL)及び水(1mL)を添加した。この反応混合物をNで5分間フラッシュし、60℃で終夜撹拌した。次いで、この反応混合物を周囲温度に冷却し、水(5mL)と酢酸エチル(5mL)の間で分配させた。水層を酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た(26mg、0.07mmol、33%)。
Figure 2023055771000326
実施例168:5-{7-[(アゼチジン-3-イル)メチル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物267)
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(1mL)中で、5-(7-ブロモ-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(50mg、0.133mmol、1.0当量、実施例128A)及びPd SPhos G4(5.29mg、6.66μmol、0.05当量)を混合した。((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メチル)亜鉛(II)イオダイド(0.18Mテトラヒドロフラン溶液)(1.481mL、0.267mmol、2.0当量)を添加した。この反応混合物をNでパージし、蓋をして65℃で終夜加熱した。残渣を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、3-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]メチル}アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
この残渣を1mLのジクロロメタンに溶解し、100μLのトリフルオロ酢酸を添加した。この反応混合物を周囲温度で10分間撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去した。残渣をジメチルスルホキシド/メタノール中で再構成し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、標記化合物を得た(7mg、収率14%)。
Figure 2023055771000327
実施例169:N-(2-シクロプロピルエチル)-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}アセトアミド(化合物268)
実施例181の生成物(0.033g、0.089mmol)及び2-シクロプロピルエタンアミン塩酸塩(0.013g、0.107mmol)のジメチルホルムアミド(0.6mL)溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(0.048g、0.125mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.062mL、0.357mmol)を添加した。5分後にこの反応混合物をメタノール(0.5mL)でクエンチし、次いでガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、3~30%メタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)の勾配]によって直接精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た(0.028g、0.062mmol、収率69.1%)。
Figure 2023055771000328
実施例170:4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-N-メチルブタンアミド(化合物269)
ジメチルホルムアミド(2mL)中の実施例1Hの生成物(0.200g、0.497mmol)及び炭酸セシウム(0.486g、1.491mmol)の懸濁液に、4-ブロモブタン酸tert-ブチル(0.176mL、0.994mmol)を添加し、得られた混合物を60℃に加熱した。2時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、1M塩酸(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液(4×1mL)、続いて飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、4-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタン酸tert-ブチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 543 [M-H]
-78℃の、上記粗4-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタン酸tert-ブチル(0.271g、0.497mmol)及びペンタメチルベンゼン(0.147g、0.994mmol)のジクロロメタン(5.4mL)溶液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、2.98mL、2.98mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を0℃の内部温度に自然に加温した後に、-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(2mL)、続いて水(2mL)を添加することによりクエンチし、周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン(3×3mL)で粉体化した。この固体を酢酸エチル(3×3mL)ですすぎ、ろ液を減圧下で濃縮して固体を得た。後で得た方の固体をアセトニトリル(2×2mL)で粉体化し、ろ液を減圧下で濃縮し、固体として4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタン酸を得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 397 [M-H]
上記粗4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタン酸の生成物(1mL、0.249mmol)のジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M、0.746mL、1.49mmol)、続いて1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(0.132g、0.348mmol)を添加した。5分後にこの反応混合物をメタノール(0.5mL)でクエンチし、次いで得られた溶液を、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、5~35%アセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)の勾配]によって直接精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た(0.0146g、0.034mmol、収率13.8%)。
Figure 2023055771000329
実施例171:N-エチル-N’-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)尿素(化合物270)
実施例210(30mg、0.084mmol)のジメチルスルホキシド(1mL)溶液に、イソシアナトエタン(10.80mg、0.152mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.2mL)溶液及び炭酸ナトリウム(26.8mg、0.253mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で30分間撹拌し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~100%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(10mg、0.023mmol、収率27.8%)。
Figure 2023055771000330
実施例172:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキサン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物271)
実施例172A:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(オキサン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1Hの生成物(120mg、0.298mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、3-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(117mg、0.656mmol)及び炭酸セシウム(214mg、0.656mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で3時間加熱した。次いで、この反応混合物を周囲温度に冷却し、水(5mL)と酢酸エチル(5mL)の間で分配させた。水層をさらに酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、10%メタノール/ジクロロメタン)に供して、標記化合物を得た(89mg、0.178mmol、収率60%)。
Figure 2023055771000331
実施例172B:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキサン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
250mLの丸底フラスコ中の実施例172Aの生成物(87mg、0.174mmol)及びペンタメチルベンゼン(51.5mg、0.348mmol)を窒素で5分間フラッシュした。次いでジクロロメタン(50mL)を添加し、不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.695mL、0.695mmol)を5分かけて滴加した。30分間撹拌した後に、この反応混合物を、-78℃で酢酸エチル(20mL)、続いてメタノール(4mL)でクエンチし、次いで窒素下で20分かけてゆっくりと周囲温度に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(34mg、0.083mmol、収率47.7%)。
Figure 2023055771000332
実施例173:5-{7-[(1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)オキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物272)
ジメチルホルムアミド(1mL)中の、実施例1Hの生成物(0.100g、0.249mmol)及び炭酸セシウム(0.324g、0.994mmol)の懸濁液に、4-メチルベンゼンスルホン酸オキセタン-3-イル(0.170g、0.746mmol)を添加し、得られた混合物を60℃に加熱した。2時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、1M塩酸(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液(4×1mL)、続いて飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(オキセタン-3-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (ESI) m/z 457 [M-H]
-78℃の、ジクロロメタン(2.3mL)中の上記粗5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(オキセタン-3-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(0.114g、0.249mmol)及びペンタメチルベンゼン(0.074g、0.498mmol)の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、1.29mL、1.29mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を0℃の内部温度に自然に加温した後に、-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(2mL)、続いて無水エタノール(2mL)を添加することによりクエンチし、周囲温度に加温し、減圧下で濃縮した。次いで、この粗生成物をジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、5~40%メタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)の勾配]によって直接精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た(0.0231g、0.055mmol、収率22%)。
Figure 2023055771000333
実施例174:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキサン-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物273)
実施例174A:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(オキサン-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1Hの生成物(120mg、0.298mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(117mg、0.656mmol)及び炭酸セシウム(214mg、0.656mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で3時間加熱した。次いで、この反応混合物を周囲温度に冷却し、水(5mL)と酢酸エチル(5mL)の間で分配させた。水層をさらに酢酸エチル(2×3mL)で抽出し、1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、10%メタノール/ジクロロメタン)に供して、標記化合物を得た(60mg、0.120mmol、収率40%)。
Figure 2023055771000334
実施例174B:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキサン-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
250mLの丸底フラスコ中の実施例174A(57mg、0.114mmol)及びペンタメチルベンゼン(33.8mg、0.228mmol)を窒素で5分間フラッシュした。次いで、ジクロロメタン(5mL)を添加し、不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.456mL、0.456mmol)を5分かけて滴加した。30分間撹拌した後にこの反応混合物を、-78℃で酢酸エチル(20mL)、続いてメタノール(4mL)でクエンチし、次いで窒素下で20分かけてゆっくりと周囲温度に加温した。揮発分を減圧下で除去して、固体を得た。ヘプタン(5mL)を添加し、フリットフィルター付きロートを用いてスラリーをろ過し、収取した固体をさらにヘプタン(5mL)で洗浄して、標記化合物を得た(25mg、0.061mmol、収率54%)。
Figure 2023055771000335
実施例175:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキセタン-3-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物274)
ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例1Hの生成物(0.100g、0.249mmol)及び炭酸セシウム(0.324g、746mmol)の懸濁液に、4-メチルベンゼンスルホン酸オキセタン-3-イル(0.113g、0.497mmol)を添加し、得られた混合物を60℃に加熱した。2時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、1M塩酸(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液(4×1mL)、続いて飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(オキセタン-3-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (ESI) m/z 457 [M-H]
20mLのBarnsteadのSTEM RS10圧力反応器中の、上記粗5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(オキセタン-3-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(0.114g、0.249mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、湿潤炭素担持5%パラジウム(0.2g、0.044mmol)を添加した。この反応器を窒素でパージし、次いで水素ガス(50psi)を充填し、25℃で1.4時間撹拌した。この反応器を排気し、窒素でパージし、粗製の反応混合物をろ過し、固体をメタノール(3×5mL)で洗浄した。ろ液を濃縮して固体を得て、次いでこれをジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、5~45%メタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)の勾配]によって直接精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た(0.0281g、0.073mmol、収率29.3%)。
Figure 2023055771000336
実施例176:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物275)
実施例176A:4-(6-(ベンジルオキシ)-7-(1,1-ジオキシド-4-オキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-8-フルオロナフタレン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル
実施例1Gの生成物(400mg、0.860mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(399mg、1.290mmol)及び炭酸ナトリウム(1.290mL、2.58mmol)を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(99mg、0.086mmol)を添加し、この反応混合物をNで5分間バブリングした。この混合物を90℃で終夜加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、乾式充填、5%メタノール/ジクロロメタン)に供して、標記化合物を得た(304mg、0.536mmol、収率62%)。
Figure 2023055771000337
実施例176B:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例176Aの生成物(200mg、0.352mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、塩化メチレン(5mL)を添加し、揮発分を減圧下で除去した(2回)。残渣を精製することなく次の反応に供した。MS (APCI) m/z 468 [M+H]
粗5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンのジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(49.6mg、0.214mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(27.6mg、0.214mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、塩化メチレン(5mL)を添加し、揮発分を減圧下で除去した(2回)。残渣を精製することなく次の反応に供した。MS (APCI) m/z 548 [M-H]
50mLの丸底フラスコ中の粗5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(81mg、0.546mmol)を窒素で5分間フラッシュした。次いで、ジクロロメタン(2mL)を添加し、不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(64.0mg、0.546mmol)を5分かけて滴加した。その結果、この反応混合物を、-78℃で酢酸エチル(0.9mL)及びエタノール(0.1mL)でクエンチし、次いでゆっくりと周囲温度に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(4mg、8.71μmol、3ステップでの収率4.78%)。
Figure 2023055771000338
実施例177:5-(1-フルオロ-3,7-ジヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物276)
-78℃に冷却した、ジクロロメタン(3mL)中の、5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(シクロプロピルメトキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(60mg、0.131mmol)(実施例151の調製における第1のステップ由来の中間体)及びペンタメチルベンゼン(97mg、0.657mmol)の混合物に、BClのジクロロメタン溶液(0.789mL、0.789mmol)を5分かけて滴加した。30分後にこの反応混合物を0.5N HCl(2mL)でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、NaSO上で脱水し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで粉体化して、標記化合物を得た(30mg、0.096mmol、収率73.1%)。
Figure 2023055771000339
実施例178:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物277)
実施例178A:5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例1H(121mg、0.3mmol)、((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(161mg、0.750mmol)、及び炭酸セシウム(293mg、0.900mmol)の混合物を70℃で1時間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却した。この溶液をろ過した。ろ液を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール(7:1)で溶離するシリカゲル(10g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(100mg、0.186mmol、収率62.1%)。MS (ESI) m/z 535 (M-H)
実施例178B:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
-78℃の、実施例178A(91mg、0.17mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(76mg、0.510mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、1.36mL、1.36mmol)を添加した。この混合物を-78℃で5分間、次いで0℃で15分間撹拌した後に、エタノール(3mL)でクエンチした。この混合物を周囲温度で5分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をヘプタン(3×5mL)、ジクロロメタン(4×5mL)、2%メタノール/ジクロロメタン(2×5mL)で洗浄し、濃縮して、標記化合物を得た(45mg、0.126mmol、収率74.3%)。
Figure 2023055771000340
実施例179:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-プロポキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物278)
標記化合物を、実施例30に関して記載の方法を用い、実施例1H及び1-ブロモプロパンから35.8%の全収率で調製した。
Figure 2023055771000341
実施例180:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(プロパン-2-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物279)
標記化合物を、実施例30に関して記載の方法を用い、実施例1H及び2-ヨードプロパンから調製した。
Figure 2023055771000342
実施例181:{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}酢酸(化合物280)
20mLプレッシャーリリースバイアル中で、グリシンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.144g、0.860mmol)、実施例1Gの生成物(0.2g、0.430mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.207g、2.15mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(BrettPhos Pd G3プレ触媒、12mg、13μmol)、及び2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(BrettPhos、7mg、13μmol)を混合した。これらの固体を撹拌しながら5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて1,4-ジオキサン(4mL)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後に、この反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで1M塩酸(4mL)でクエンチし、酢酸エチル(4mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}酢酸tert-ブチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 514 [M-H]
-78℃の、ジクロロメタン(4.4mL)中の上記粗{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}酢酸tert-ブチル(0.222g、0.43mmol)及びペンタメチルベンゼン(0.127g、0.860mmol)の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、2.58mL、2.58mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を0℃の内部温度に自然に加温した後に、-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(2mL)、続いて水(2mL)を添加することによりクエンチし、周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン(3×4mL)、酢酸エチル(2×2mL)、次いで水(2×2mL)で粉体化して、標記化合物を得た(0.0388g、0.105mmol、収率24.4%)。
Figure 2023055771000343
実施例182:N-(2-シクロプロピルエチル)-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトアミド(化合物281)
ジメチルホルムアミド(2mL)中の実施例1Hの生成物(0.200g、0.477mmol)及び炭酸セシウム(0.466g、1.431mmol)の懸濁液に、ブロモ酢酸tert-ブチル(0.155mL、1.05mmol)を添加し、得られた混合物を60℃に加熱した。2時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、1M塩酸(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液(4×1mL)、続いて飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}酢酸tert-ブチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (ESI) m/z 515 [M-H]
-78℃の、上記粗{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}酢酸tert-ブチル(0.246g、0.476mmol)及びペンタメチルベンゼン(0.141g、0.952mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、2.86mL、2.86mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を0℃の内部温度に自然に加温した後に、-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(2mL)、続いて無水エタノール(2mL)を添加することによりクエンチし、周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン(3×3mL)で粉体化して、{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}酢酸エチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (ESI) m/z 397 [M-H]
この粗{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}酢酸エチル(0.190g、0.476mmol)のテトラヒドロフラン(1.9mL)とメタノール(1.9mL)の混合液の溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(1.9mL、1.9mmol)を添加した。5分後にこの反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをジメチルホルムアミドに溶解し、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(4M、0.476mL、1.0mmol)で酸性化した。この溶液を減圧下で途中まで濃縮して、ジメチルホルムアミド中の2-[7-(カルボキシメトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-4-オキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1-ビス(オラート)の原液を得て、これを、理論上の100%の収率に基づいて0.053Mと推定した。MS (APCI) m/z 369 [M-H]
2-[7-(カルボキシメトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-4-オキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1-ビス(オラート)のジメチルホルムアミド溶液(3mL、0.053M、0.159mmol)に、(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート)(0.085g、0.223mmol)及びジエチルアミン(0.020mL、0.191mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.111mL、0.636mmol)を添加した。5分後にこの反応混合物を1M塩酸(3mL)でクエンチし、酢酸エチル(3mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮した。次いでこの粗生成物をジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、5~45%アセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)の勾配]によって直接精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た(0.0224g、0.049mmol、収率31%)。
Figure 2023055771000344
実施例183:N,N-ジエチル-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトアミド(化合物282)
実施例182由来の{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}酢酸のジメチルホルムアミド溶液(0.053M、3mL、0.159mmol)に、(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート)(0.085g、0.223mmol)及びジエチルアミン(0.020mL、0.191mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.111mL、0.636mmol)を添加した。5分後にこの反応混合物を1M塩酸(3mL)でクエンチし、酢酸エチル(3mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、濃縮した。次いでこの粗生成物をジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、5~45%アセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)の勾配]によって直接精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た(0.0123g、0.028mmol、収率17.5%)。
Figure 2023055771000345
実施例184:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物283)
実施例182由来の{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}酢酸のジメチルホルムアミド溶液(0.053M、3mL、0.159mmol)に、(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート)(0.085g、0.223mmol)及びピロリジン(0.020mL、0.242mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.111mL、0.636mmol)を添加した。5分後にこの反応混合物を1M塩酸(3mL)でクエンチし、酢酸エチル(3mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、濃縮した。次いでこの粗生成物をジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、5~45%アセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)の勾配]によって直接精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た(0.0105g、0.024mmol、収率15.0%)。
Figure 2023055771000346
実施例185:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物284)
0℃の、実施例1Hの生成物(0.100g、0.249mmol)及び1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オール(0.128g、0.715mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、トリ-n-ブチルホスフィン(0.194mL、0.787mmol)、続いて1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.186g、0.739mmol)を添加した。得られた懸濁液を30分間撹拌し、次いで60℃に加熱した。24時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、追加分の1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オール(0.043g、0.238mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(0.088mL、0.358mmol)、及び1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.90g、0.358mmol)を添加し、続いて加熱を再開した。3日後に、この反応混合物を周囲温度に冷却し、次いでアセトニトリルとメタノールの1:1混合液(5mL)で希釈し、次いでシリカ(2g)を添加し、この混合物を減圧下で濃縮した。この粗生成物をTeledyne Isco 12g Goldカラムに乾式充填し、0~12%メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た(0.0472g、0.084mmol、収率33.7%)。MS (ESI) m/z 562 [M-H]
-78℃の、ジクロロメタン(2.3mL)中の5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(0.0472g、0.084mmol)及びペンタメチルベンゼン(0.025g、0.167mmol)の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、0.840mL、0.840mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を0℃の内部温度に自然に加温した後に、-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(1mL)、続いて無水エタノール(1mL)を添加することによりクエンチし、周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン(3×3mL)で粉体化し、次いでジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、5~20%メタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)の勾配]によって直接精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た(0.0111g、0.0226mmol、収率27.1%)。
Figure 2023055771000347
実施例186:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(オキソラン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物285)
実施例166の生成物(44mg、0.12mmol、1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、ニートのジイソプロピルエチルアミン(63uL、0.36mmol、3.0当量)を添加した。テトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリド(0.4Mテトラヒドロフラン溶液、363μL、0.15mmol、1.2当量)を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:15%のA、0.5~8.0分:直線勾配15~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~15%のA、9.1~10.0分:15%のA)を用いて、標記化合物を得た(4.2mg、0.008mmol、収率7%)。
Figure 2023055771000348
実施例187:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2-メトキシエタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物286)
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドを2-メトキシエタン-1-スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000349
実施例188:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物287)
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドを3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000350
実施例189:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物288)
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドをプロパン-1-スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000351
実施例190:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{1-[(オキサン-2-イル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物289)
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドを(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタンスルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000352
実施例191:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物290)
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドを4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000353
実施例192:5-{7-[1-(ブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物291)
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドをブタン-1-スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000354
実施例193:5-(7-{1-[(1,4-ジオキサン-2-イル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物292)
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドを(1,4-ジオキサン-2-イル)メタンスルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000355
実施例194:5-{3-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-スルホニル}ペンタンニトリル(化合物293)
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドを4-シアノブタン-1-スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000356
実施例195:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(ペンタン-2-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物294)
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドをペンタン-2-スルホニルクロリドに替えて標記化合物を調製し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いた。
Figure 2023055771000357
実施例196:5-{7-[1-(エタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物295)
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドをエタンスルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000358
実施例197:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(プロパン-2-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物296)
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドをプロパン-2-スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000359
実施例198:5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物297)
実施例176Aの生成物(200mg、0.352mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。得られた反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、塩化メチレン(5mL)を添加し、揮発分を減圧下で除去した(2回)。残渣を精製することなく次の反応に供した。MS (APCI) m/z 468 [M+H]
粗5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンのジクロロメタン(2mL)溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド(45.1mg、0.321mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.187mL、1.069mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、塩化メチレン(5mL)を添加し、揮発分を減圧下で除去した(2回)。残渣を精製することなく次の反応に供した。MS (APCI) m/z 570 [M-H]
50mLの丸底フラスコ中の粗5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(100mg、0.175mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(78mg、0.525mmol)を窒素で5分間フラッシュした。次いでジクロロメタン(2mL)を添加し、不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(61.5mg、0.525mmol)を5分かけて滴加した。結果として、この反応混合物を、-78℃で酢酸エチル(0.9mL)及びエタノール(0.1mL)でクエンチし、次いでゆっくりと周囲温度に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(7mg、0.015mmol、3ステップでの収率8%)。
Figure 2023055771000360
実施例199:N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)オキセタン-3-スルホンアミド(化合物298)
実施例210(40mg、0.113mmol)及びトリエチルアミン(46mg、0.45mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、オキセタン-3-スルホニルクロリド(19.4mg、0.124mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.3mL)溶液を添加した。この混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いでN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)で希釈した。この混合物をガラス微細繊維フリットを通してろ過し、ろ液を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~100%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(15mg、0.032mmol、収率28%)。
Figure 2023055771000361
実施例200:5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピペリジン-4-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物299)
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて5% Pd/C(50mg、0.470mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。次いで実施例176Aの生成物(40mg、0.080mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気し水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を精製することなく次のステップに供した。MS (APCI) m/z 478 [M-H]
粗4-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルのジクロロメタン(2mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。得られた混合物を周囲温度で30分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、塩化メチレン(5mL)を添加し、揮発分を減圧下で除去した(2回)。次いで、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(24mg、0.063mmol、2ステップでの収率30%)。
Figure 2023055771000362
実施例201:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物300)
5-[7-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(44mg、0.12mmol、1.0当量、実施例166)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、ニートのジイソプロピルエチルアミン(63μL、0.36mmol、3.0当量)を添加した。イソブチルスルホニルクロリド(0.4Mテトラヒドロフラン溶液、363μL、0.15mmol、1.2当量)を添加し、この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物を、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(50mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、アセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いた。精製後に多種の不純物が存在し、残渣をジメチルスルホキシド/メタノールに再溶解し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCに供した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、標記化合物を得た(4.0mg、収率7%)。
Figure 2023055771000363
実施例202:5-(7-エトキシ-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物301)
標記化合物を、実施例12に関して記載の方法を用い、実施例1H及びブロモエタンから79%の収率(2ステップ合せた収率)で調製した。
Figure 2023055771000364
実施例203:5-[7-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物302)
標記化合物を、実施例12に関して記載の方法を用い、実施例1H及び2-ブロモ-1,1-ジフルオロエタンから84%の収率(2ステップ合せた収率)で調製した。
Figure 2023055771000365
実施例204:5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物303)
実施例204A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(1H-ピラゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1Gの生成物(120mg、0.258mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(114mg、0.387mmol)及び炭酸ナトリウム(0.387mL、0.774mmol)を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29.8mg、0.026mmol)を添加し、この反応混合物をNで5分間バブリングした。この混合物を90℃で14時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、珪藻土を用いた乾式充填、5%メタノール/ジクロロメタン)に供して、標記化合物を得た(63mg、0.139mmol、収率54%)。MS (APCI) m/z 451 [M-H]
実施例204B:5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例204Aの生成物(48mg、0.106mmol)のジオキサン(5mL)溶液に、周囲温度でシクロプロパンスルホニルクロリド(0.022mL、0.212mmol)、続いてN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.148mL、0.849mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。水(5mL)を添加し、この反応混合物を酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を精製することなく次のステップに供した。MS (APCI-) m/z 555 [M-H]
50mLの丸底フラスコ中の、この粗5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1-ピラゾール-4-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(38mg、0.084mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(37.4mg、0.252mmol)を窒素で5分間フラッシュした。次いで、塩化メチレン(5mL)を添加し、不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.252mL、0.252mmol)を5分かけて滴加した。結果として、この反応混合物を、-78℃で酢酸エチル(0.9mL)及びエタノール(0.1mL)でクエンチし、次いでゆっくりと周囲温度に加温した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(18mg、0.039mmol、2ステップでの収率37%)。
Figure 2023055771000366
実施例205:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[(3R)-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物304)
4mLバイアル中で、(3R)-1-メタンスルホニルピロリジン-3-アミン塩酸塩(0.086g、0.430mmol)、実施例1Gの生成物(0.1g、0.215mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.124g、1.29mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(BrettPhos Pd G3プレ触媒、5.8mg、6.5μmol)、及び2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトシキ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(BrettPhos、3.5mg、6.5μmol)を混合した。これらの固体を撹拌しながら5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて1,4-ジオキサン(2mL)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで1M塩酸(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{[(3R)-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 547 [M-H]
-78℃の、ジクロロメタン(2.4mL)中の上記粗5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{[(3R)-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(0.118g、0.215mmol)及びペンタメチルベンゼン(0.064g、0.430mmol)の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、2.15mL、2.15mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を0℃の内部温度に自然に加温した後に、-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(1mL)、続いて無水エタノール(1mL)を添加することによりクエンチし、周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン(3×3mL)で粉体化して粘着性の固体を得て、これをジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、4~20%メタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)の勾配]によって直接精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た(0.0208g、0.044mmol、収率20.4%)。
Figure 2023055771000367
実施例206:5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物305)
4mLバイアル中で、1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-アミン(0.077g、0.430mmol)、実施例1Gの生成物(0.1g、0.215mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.062g、0.645mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(BrettPhos Pd G3プレ触媒、5.8mg、6.5μmol)、及び2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトシキ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(BrettPhos、3.5mg、6.5μmol)を混合した。これらの固体を撹拌しながら5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて1,4-ジオキサン(2mL)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで追加分の1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-アミン(0.077g、0.430mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.062g、0.645mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトシキ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(BrettPhos Pd G3プレ触媒、5.8mg、6.5μmol)、及び2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトシキ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(BrettPhos、3.5mg、6.5μmol)を添加し、この反応混合物を、真空/窒素再充填を3回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで1M塩酸(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て(0.121g、0.215mmol)、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 561 [M-H]
-78℃の、ジクロロメタン(2.4mL)中の上記粗5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(0.121g、0.215mmol)及びペンタメチルベンゼン(0.064g、0.430mmol)の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、2.15mL、2.15mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を0℃の内部温度に自然に加温した後に、-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(1mL)、続いて無水エタノール(1mL)を添加することによりクエンチし、周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン(3×3mL)で粉体化して粘着性の固体を得て、これをジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、5~20%メタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)の勾配]によって直接精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た(0.0161g、0.033mmol、収率15.3%)。
Figure 2023055771000368
実施例207:5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物306)
4mLバイアル中で、1-(シクロプロピルスルホニル)ピロリジン-3-アミン(0.082g、0.430mmol)、実施例1Gの生成物(0.1g、0.215mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.062g、0.645mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(BrettPhos Pd G3プレ触媒、5.8mg、6.5μmol)、及び2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトシキ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(BrettPhos、3.5mg、6.5μmol)を混合した。これらの固体を撹拌しながら5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて1,4-ジオキサン(2mL)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで1M塩酸(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-[3-(ベンジルオキシ)-7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 573 [M-H]
-78℃の、ジクロロメタン(2.5mL)中の上記粗5-[3-(ベンジルオキシ)-7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(0.124g、0.215mmol)及びペンタメチルベンゼン(0.064g、0.430mmol)の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、2.15mL、2.15mmol)を、内部温度が-70℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を0℃の内部温度に自然に加温した後に、-78℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル(1mL)、続いて無水エタノール(1mL)を添加することによりクエンチし、周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン(3×3mL)で粉体化して粘着性の固体を得て、これをジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、5~25%メタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)の勾配]によって直接精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た(0.0142g、0.028mmol、収率13.2%)。
Figure 2023055771000369
実施例208:5-(1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物307)
実施例208A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
0℃の、実施例1Hの生成物(150mg、0.373mmol)及び(3-フルオロ-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)メタノール(22mg、0.037mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、(E)-ジアゼン-1,2-ジイルビス(ピペリジン-1-イルメタノン)(329mg、1.305mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で5分間、Nでフラッシュし、続いてトリ-n-ブチルホスフィン(0.322mL、1.305mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で14時間撹拌した。周囲温度に冷却した後に、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(34mg、0.058mmol、収率16%)。MS (APCI) m/z 580 [M-H]
実施例208B:5-(1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
50mLの丸底フラスコ中の実施例208Aの生成物(32mg、0.055mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(24.47mg、0.165mmol)を窒素で5分間フラッシュした。次いで塩化メチレン(5mL)を添加し、不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.165mL、0.165mmol)を5分かけて滴加した。結果として、この反応混合物を、-78℃において酢酸エチル(0.9mL)及びエタノール(0.1mL)でクエンチし、次いでゆっくりと周囲温度に加温した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(12mg、0.026mmol、48%)を得た。
Figure 2023055771000370
実施例209:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(プロパン-2-スルホニル)ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物308)
実施例143A(50mg、0.110mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、周囲温度でプロパン-2-スルホニルクロリド(0.025mL、0.221mmol)、続いてN-エチル-N-イソピオピルプロパン-2-アミン(0.193mL、1.103mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で5時間撹拌した。水(5mL)を添加し、この混合物を酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、NaSO上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を精製することなく次の反応に供した。MS (APCI) m/z 558 [M-H]
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて5% Pd/C(25mg、0.235mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。次いで粗5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[1-(プロパン-2-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンのテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(5mg、0.01mmol、9.6%)。
Figure 2023055771000371
実施例210:5-[7-(2-アミノエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物309)
実施例210A:メタンスルホン酸2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル
ジクロロメタン(12mL)中の(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert-ブチル(572mg、3.55mmol)及びトリエチルアミン(1078mg、10.65mmol)の混合物に、0℃でメタンスルホニルクロリド(427mg、3.73mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を添加した。この混合物を周囲温度で40分間撹拌し、次いでジクロロメタン(50mL)で希釈した。有機相を水(20mL)及び飽和食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、0℃で濃縮して、標記化合物を得て(756mg、3.16mmol、収率89%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Figure 2023055771000372
実施例210B:(2-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)カルバミン酸tert-ブチル
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の実施例1H、実施例210A(605mg、2.53mmol)、及び炭酸セシウム(1124mg、3.45mmol)の混合物を65℃で1時間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機相を水(20mL)及び飽和食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶離するシリカゲル(40g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(380mg、0.697mmol、収率60.6%)。
Figure 2023055771000373
実施例210C:5-[7-(2-アミノエトキシ)-3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオントリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン(2mL)中の実施例210B(370mg、0.678mmol)及びトリフルオロ酢酸(1.933g、16.95mmol)の混合物を、室温で20分間撹拌した。この混合物を濃縮して標記化合物を得た(611mg、0.678mmol、収率100%)。MS (ESI) m/z 446 (M+H)
実施例210D:5-[7-(2-アミノエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
-78℃の、実施例210C(610mg、0.677mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(301mg、2.030mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、8.12mL、8.12mmol)を添加した。この混合物を-78℃で10分間、次いで0℃で40分間撹拌した。この混合物をエタノール(10mL)でクエンチし、周囲温度で40分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をヘプタン(5×10mL)、ヘプタン/ジクロロメタン(1:1、5×8mL)で洗浄し、濃縮して、標記化合物を得た(220mg、0.619mmol、収率92%)。
Figure 2023055771000374
実施例211:5-{7-[1-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物310)
実施例166の生成物(44mg、0.12mmol、1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、ニートのジイソプロピルエチルアミン(63μL、0.36mmol、3.0当量)を添加した。1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリド(0.4Mテトラヒドロフラン溶液、363μL、0.15mmol、1.2当量)を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(50mm×30mm)での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、アセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、標記化合物を得た(6mg、0.0115mmol、収率10%)
Figure 2023055771000375
実施例212:N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)エタンスルホンアミド(化合物311)
実施例199に記載の方法を用い、但しオキセタン-3-スルホニルクロリドをエタンスルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000376
実施例213:5-{1-フルオロ-7-[1-(フラン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物312)
実施例211に記載の手順を用い、但し1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリドをフラン-3-スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000377
実施例214:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3-メチルブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物313)
実施例211に記載の手順を用い、但し1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリドを3-メチルブタン-1-スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000378
実施例215:5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(チオフェン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物314)
実施例211に記載の手順を用い、但し1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリドをチオフェン-3-スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000379
実施例216:5-{7-[1-(ベンゼンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物315)
実施例211に記載の手順を用い、但し1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリドをベンゼンスルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000380
実施例217:5-{7-[1-(シクロブタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物316)
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中に5-[7-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(38mg、0.105mmol、実施例166)を混合した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.055mL、0.314mmol)をニートで、続いてシクロブタンスルホニルクロリド(0.288mL、0.115mmol、0.4Mテトラヒドロフラン溶液)を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物をPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(50mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、アセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、標記化合物を得た(32.5mg、収率64%)。
Figure 2023055771000381
実施例218:(2S)-2-アミノ-4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタン酸メチル(化合物317)
実施例218A:(2S)-4-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸メチル
実施例1H(120mg、0.298mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、炭酸セシウム(214mg、0.656mmol)及び(2S)-4-ブロモ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸メチル(177mg、0.596mmol)を添加した。この混合物を80℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却した後、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(120mg、0.194mmol、収率65%)。MS (APCI) m/z 616 [M-H]
実施例218B:(2S)-2-アミノ-4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタン酸メチル
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて5% Pd/C(18mg、0.166mmol)及びテトラヒドロフラン(8mL)を添加した。次いで実施例218A(100mg、0.166mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去し、粗製の物質を精製することなく次のステップに供した。MS (APCI) m/z 526 [M-H]
粗(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ]ブタン酸メチル(50mg、0.95mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。得られた反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(31mg、0.057mmol、収率60%)。
Figure 2023055771000382
実施例219:5-{7-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物318)
実施例34に記載の方法を用い、但し4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルを4-(ヒドロキシメチル)3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルに替えて、標記化合物を調製した。
Figure 2023055771000383
実施例220:5-[7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物319)
実施例220A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
マイクロ波バイアルに、実施例1Gの生成物(0.200g、0.430mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(0.053g、0.064mmol)、3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(0.277g、0.860mmol)、及び炭酸カリウム(0.178g、1.29mmol)を添加した。このバイアルを密封し、排気し、窒素を再充填した。この排気/再充填サイクルをさらに3回繰り返した。次にジメチルアセトアミド(1.9mL)と水(0.24mL)の混合物(上記と同様の排気/再充填プロセスを用いて脱気したもの)を添加した。次いでこのバイアルを85℃で14時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(15mL)と0.1M塩酸(25mL)の間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機相を1つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を珪藻土上にロードし、シリカゲルクロマトグラフィー(24gのカラム、0~30%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製して、標記化合物を得た(0.077g、0.16mmol、収率37%)。
Figure 2023055771000384
実施例220B:5-[7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンアンモニウム塩
実施例220Aの生成物(0.067g、0.14mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に懸濁し、これを炭素担持10%水酸化パラジウム(0.067g、0.24mmol)が入った20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器に添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下(65psi)、周囲温度で24時間撹拌した。次いで、ろ過により触媒を除去し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を珪藻土上にロードし、逆相クロマトグラフィー(30gのBiotage(登録商標)Sfar C18 Duo 100Å 30μmカラム、10~100%メタノール/水[ドライアイスでpH7に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液で緩衝])を用いて精製して、標記化合物を得た(0.022g、0.054mmol、収率39%)。
Figure 2023055771000385
実施例221:5-[7-(2-シクロヘキシルエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(化合物320)
実施例221A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(2-シクロヘキシルエトキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
バイアルに、実施例1Hの生成物(0.150g、0.373mmol)、(2-ブロモエチル)シクロヘキサン(0.142g、0.746mmol)、炭酸セシウム(0.364g、1.12mmol)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)を添加した。得られた混合物を周囲温度で撹拌した。13時間後にこの反応混合物を1M塩酸(25mL)と酢酸エチル(15mL)の間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液(3×15mL)で洗浄した。この塩化アンモニウム洗浄液を1つにまとめ、酢酸エチル(15mL)で逆抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和食塩水/1M塩酸(4:1 v/v)(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI) m/z 513.4 [M+H]
実施例221B:5-[7-(2-シクロヘキシルエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンアンモニウム塩
ジクロロメタン(3.7mL)中の実施例221Aの生成物及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(0.111g、0.746mmol)の懸濁液が入ったバイアルを、窒素雰囲気で撹拌しながら-78℃に冷却した。次に三塩化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液)(2.24mL、2.24mmol)を、バイアルの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた混合物を-78℃で10分間撹拌し、次いでドライアイス/アセトン浴を氷/水浴に交換した。10分後にこの混合物を-78℃に再度冷却し、酢酸エチル(2mL)、続いてエタノール(2mL)でクエンチした。次いでこの混合物を周囲温度まで自然に加温し、15分間撹拌した。次いでこの混合物を減圧下で濃縮し、その後残渣をエタノール(2×5mL)で処理し、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、珪藻土上にロードし、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー(30gのBiotage(登録商標)Sfar C18 Duo 100Å 30μmカラム、10~100%メタノール/水[0.025M重炭酸アンモニウム水溶液で緩衝、ドライアイスでpH7に調整])を用いて精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た(0.055g、0.13mmol、2ステップでの収率34%)。
Figure 2023055771000386
実施例222:2-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル(化合物321)
実施例222A:2-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
マイクロ波バイアルに、実施例126Aの生成物(0.150g、0.293mmol)、2-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル(0.177g、0.586mmol)、炭酸カリウム(0.121g、0.878mmol)、及び[(1,3,5,7-テトラメチル-6-フェニル-2,4,6-トリオキサ-6-ホスファアダマンタン)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート(0.019g、0.029mmol)を添加した。このバイアルを密封し、排気し、窒素を再充填した。この排気/再充填サイクルをさらに3回繰り返した。次に上記と同様の排気/再充填プロセスを用いて脱気した1,4-ジオキサン(1.2mL)と水(0.29mL)の混合液を添加した。次いでこのバイアルを125℃で2時間加熱した。このバイアルを周囲温度に冷却した。次にアセトニトリル(4mL)、続いて1M塩酸(12mL)を添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、次いで沈殿をろ取した。この固体をアセトニトリル(4mL)及び酢酸エチル(4mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥して、標記化合物を得た(0.155g、0.255mmol、収率87%)。
Figure 2023055771000387
実施例222B:2-(7-(1,1-ジオキシド-4-オキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-8-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリルアンモニウム塩
ジクロロメタン(2.4mL)中の、実施例222Aの生成物(0.144g、0.237mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(0.105g、0.711mmol)の懸濁液が入ったフラスコを、窒素雰囲気下で撹拌しながら-78℃に冷却した。次に三塩化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液)(2.13mL、2.13mmol)を、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた混合物を-78℃で10分間撹拌し、次いでドライアイス/アセトン浴を氷/水浴に交換した。10分後に、この混合物を-78℃に再度冷却し、酢酸エチル(3mL)、続いてエタノール(3mL)でクエンチした。次いでこの混合物を周囲温度まで自然に加温し、15分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで残渣をエタノール(2×5mL)で処理し、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、珪藻土上にロードし、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー(100g Isco RediSep Rf Gold C18カラム、5~75%メタノール/水[二酸化炭素でpH7に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液で緩衝])を用いて精製して、標記化合物を得た(0.053g、0.13mmol、収率55%)。
Figure 2023055771000388
生物学的アッセイ
略語
BSA:ウシ血清アルブミン、DMEM:ダルベッコ変法イーグル培地、DMSO:ジメチルスルホキシド、DTT:ジチオスレイトール、D5W:5%デキストロース水溶液、EDTA:エチレンジアミン四酢酸、EGTA:エチレングリコール-ビス(2-アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸、FBS:ウシ胎児血清、HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸、IFNγ;インターフェロンガンマ、PBS:リン酸緩衝生理的食塩水、PEG-400:ポリエチレングリコール400、RPMI 1640:ロズウェルパーク記念研究所1640培地、S-MEM:イーグル最小必須培地スピナー改変型、TNFα:腫瘍壊死因子アルファ、Tween(登録商標)20:ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート。
実施例223:移動度シフトアッセイを用いたPTPN2阻害剤の効力の判定
化合物の活性を、インビトロ酵素反応において内製HisタグPTPN2(TC45)タンパク質(配列番号1)を用いて測定した。活性を測定するために用いた酵素アッセイは、Caliper Life SciencesのLabChip EZ Readerを使用した移動度シフトアッセイであった。酵素反応をアッセイ緩衝液(50mM HEPES pH7.5、1mM EGTA、10mM EDTA、0.01% Tween(登録商標)20、及び2mM DTT)中で実施した。本化合物を種々の濃度(12点、1:3希釈)で、Labcyte Echoを用いて白色384ウェルProxiPlate(商標)(PerkinElmer、商品番号6008289)プレートに分注した。酵素(0.5nM)を化合物と共に室温で10分間インキュベートした。次いで基質(リン酸化インスリン受容体プローブ配列:
Figure 2023055771000389
を2μMの濃度で上記プレートに添加し、室温でさらに10分間インキュベートした。最後にクエンチ溶液(水及び4-ブロモ-3-(2-オキソ-2-プロポキシエトキシ)-5-(3-{[1-(フェニルメタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}フェニル)チオフェン-2-カルボン酸)を上記プレートに添加し、次いでこれをEZリーダー(励起488nm、発光530nm)にかけて、転化率(PTPN2によって脱リン酸化されたリン酸化基質の量)を測定した。各プレートには100%の対照(阻害剤:4-ブロモ-3-(2-オキソ-2-プロポキシエトキシ)-5-(3-{[1-(フェニルメタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}フェニル)チオフェン-2-カルボン酸)及び0%の対照(DMSO)を入れており、これらを用いて阻害率を算出した。次いで、この阻害率を用いてIC50値を算出した。
実施例224:移動度シフトアッセイ(MSA)を用いたPTP1B阻害剤の効力の判定
化合物の活性を、インビトロ酵素反応において内製Hisタグ完全長PTP1Bタンパク質(配列番号3)を用いて測定した。活性を測定するために用いた酵素アッセイは、Caliper Life SciencesのLabChip EZ Readerを使用した移動度シフトアッセイである。酵素反応をアッセイ緩衝液(50mM HEPES pH7.5、1mM EGTA、10mM EDTA、0.01% Tween(登録商標)20、及び2mM DTT)中で実施した。本化合物を種々の濃度(12点、1:3希釈)で、Labcyte Echo(登録商標)液体ハンドラを用いて、白色384ウェルProxiPlate(商標)(PerkinElmer商品番号6008289)プレートに分注した。酵素(0.5nM)を化合物と共に室温で10分間インキュベートした。次いで基質(リン酸化インスリン受容体プローブ配列:
Figure 2023055771000390
を2μMの濃度で上記プレートに添加し、室温でさらに10分間インキュベートした。最後にクエンチ溶液(水及び4-ブロモ-3-(2-オキソ-2-プロポキシエトキシ)-5-(3-{[1-(フェニルメタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}フェニル)チオフェン-2-カルボン酸)を上記プレートに添加し、次いでこれをEZリーダー(励起488nm、発光530nm)にかけて、転化率(PTP1Bによって脱リン酸化されたリン酸化基質の量)を測定した。各プレートには100%の対照(阻害剤:4-ブロモ-3-(2-オキソ-2-プロポキシエトキシ)-5-(3-{[1-(フェニルメタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}フェニル)チオフェン-2-カルボン酸)及び0%の対照(DMSO)を入れており、これらを用いて阻害率を算出した。次いで、この阻害率を用いてIC50値を算出した。
以下の表2は、本開示の例示的な化合物についてPTPN2 MSAアッセイ及びPTP1B MSAアッセイを用いて得られたIC50データをまとめたものである。この表において、「A」はIC50が1nM未満であることを表し、「B」はIC50が1nM~10nMであることを表し、「C」はIC50が10nMを超え100nMまでであることを表し、「D」はIC50が100nMを超えることを表す。
(表2)PTPN2及びPTP1B移動度シフトアッセイ(MSA)における本開示の例示的な化合物のIC50
Figure 2023055771000391
Figure 2023055771000392
Figure 2023055771000393
Figure 2023055771000394
Figure 2023055771000395
Figure 2023055771000396
実施例225:B16F10のIFNγ誘導細胞増殖阻害アッセイ
384ウェル透明底プレート(Corning商品番号3765、Corning, NY)において、25μLの総容量のDMEM+10% FBS(Sigma商品番号D6429及びSigma商品番号F4135、St. Louis, MO)中に、B16F10マウスメラノーマ細胞(ATCC商品番号CRL-6475、Manassas, VA)をウェル当り500細胞の密度で播種した。細胞を37℃+5%COで終夜接着させた。翌日に上記プレートの半分(列13~24)に、最終的なIFNγのアッセイ濃度が0.5ng/mLとなるように、12.5μLの2ng/mLの濃度のマウスIFNγ(RD Systems商品番号485-MI/CF、Minneapolis, MN)を添加した。培地のみ(12.5μLのDMEM+10% FBS)を上記プレートの残余部分(列1~12)に添加した。次に、100mMでDMSO(Sigma商品番号D2650)に再懸濁させた化合物を、100mM~0.001mMの範囲で、片対数希釈にてDMSOで希釈し、DMSOのみの対照も含めた。本化合物/DMSO希釈液をDMEM+10% FBSでさらに1:250に希釈し、12.5μLのこれらの希釈液を両処理アーム(IFNγあり及びなし)の細胞に、同一実験を3回繰り返しで添加した。最終的な化合物濃度は100μM~0.001μMの範囲であり、最終的なDMSO濃度は0.1%であった。化合物は、エッジ効果を最小限に抑えるために、プレートの外側の2ウェル分の周辺部を避けて、内側の240ウェルにのみ添加した。最後に、このプレートを、37℃+5% COのインキュベータ中に維持されたIncuCyte(登録商標)S3生細胞解析システム(Essen Bioscience-Sartorius, Ann Arbor, MI)中に載置し、2時間平衡化させ、6時間毎に5日間撮像した。IFNγの存在下及び非存在下での化合物希釈液の経時的なコンフルエンスを測定した。「DMSO/IFNγなし」の対照が>95%のコンフルエンスに到達した時点での増殖阻害値を得た。これらの時点で、表示した濃度における各化合物の増殖阻害率を、「DMSO/IFNγあり」対照を基準として算出した。
腫瘍増殖を阻害するための新規な戦略の発見は腫瘍学の創薬における活発な研究分野である。特定の種類のがんの増殖が、T細胞またはNK細胞などの免疫系の細胞によって産生されるサイトカインであるIFNγによって抑制される場合がある。IFNγシグナル伝達が消失すると腫瘍増殖が促進される。対照的に、IFNγシグナル伝達を高めることによって腫瘍増殖の阻害が増幅される。したがって、PTPN2はIFNγシグナル伝達の負の調節因子であることから、強力なPTPN2阻害剤はIFNγの存在下で腫瘍増殖の阻止を促進するはずである。
本開示の化合物は、IFNγの存在下でB16F10メラノーマの増殖阻害を増幅する。表3の腫瘍増殖の阻害は、DMSO対照を基準とした化合物の阻害率として表される。重要なことに、IFNγの非存在下では腫瘍増殖の阻害は観測されず、このことは本化合物の標的機序(on-target mechanism)を示している。
以下の表3は、本開示の例示的な化合物について、IFNγが存在する場合としない場合でのB16F10増殖阻害アッセイを用いて得られた増殖阻害率のデータをまとめたものである。この表において、「A」は増殖阻害率が>90%であることを表し、「B」は増殖阻害率が60~90%であることを表し、「C」は増殖阻害率が25~59%であることを表し、「D」は増殖阻害率が<25%であることを表す。
(表3)B16F10増殖阻害アッセイにおける本開示の例示的な化合物の増殖阻害率の値
Figure 2023055771000397
Figure 2023055771000398
Figure 2023055771000399
Figure 2023055771000400
Figure 2023055771000401
Figure 2023055771000402
Figure 2023055771000403
Figure 2023055771000404
(表4)PTPN2移動度シフトアッセイ(MSA)における化合物124及び化合物X
Figure 2023055771000405
のIC50値の比較ならびにB16F10増殖阻害アッセイにおける本開示の例示的な化合物の増殖阻害率の値
Figure 2023055771000406
化合物X(Na塩)のPTP1B活性は5~300nMと既報(国際特許公開WO2008148744A1)
PTPN2 MSAアッセイを用いて得られたIC50データについては、「A」はIC50が1nM未満であることを表し、「B」はIC50が1nM~10nMであることを表し、「C」はIC50が10nMを超え100nMまでであることを表し、「D」はIC50が100nMを超えることを表す。本開示の例示的な化合物について、IFNγが存在する場合としない場合でのB16F10増殖阻害アッセイを用いて得られた増殖阻害率のデータについては、この表において、「A」は増殖阻害率が>90%であることを表し、「B」は増殖阻害率が60~90%であることを表し、「C」は増殖阻害率が25~59%であることを表し、「D」は増殖阻害率が<25%であることを表す。
表4は既報の化合物Xと化合物124の比較を示す。化合物Xは、PTP1Bに対して5~300nMの生化学的IC50を示すことが報告されている。化合物XのPTPN2に対するIC50は69nMであることが判った一方、化合物124はPTPN2に対して4.4nMのIC50を示した。上記のB16F10のIFNγ誘導細胞増殖阻害アッセイにおいて、33μMで、IFNγの存在下でDMSO対照と比較して、化合物124は60~90%の増殖阻害を示した一方、化合物Xは<25%の増殖阻害を示した。これらのデータは、フルオロナフチル化合物124の生化学的活性及び細胞活性の両方が、対応する脱フルオロナフチル化合物Xとの対比で、有意に増加することを示している。化合物124の活性は、IFNγの非存在下では増殖阻害が観測されないことによって実証されるように、INFγ依存性である。
実施例226:T細胞活性化及びT細胞機能アッセイ
汎T細胞を、MACS汎T細胞単離キットII(Miltenyi Biotec, Auburn, CA)を製造元の指示に従って使用して、C57BL6脾細胞から単離した。単離したT細胞(96ウェル平底プレート、200,000細胞/ウェル)を、10% FBS、50nM 2-メルカプトエタノール、100U/mLペニシリン、及び100μg/mLストレプトマイシンを添加したRPMI 1640中で培養し、表示した濃度の化合物またはDMSOと共に、同一実験を2回繰り返しでインキュベートした。1時間後にマウスT細胞活性化因子であるCD3/CD28 Dynabeads(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)を1:5のビーズ対細胞の比で添加して、以下に概説するように2日間または3日間上記T細胞を刺激した。化合物を含むまたは含まないT細胞を、対照としてのT細胞活性化ビーズの非存在下(培地のみ)でインキュベートした。
2日間刺激した後にT細胞の活性化状態をフローサイトメトリーによって評価した。まずT細胞をZombie Violet(商標)固定化可能生死判定色素(BioLegend, San Diego, CA)に接触させて死細胞を除去し、洗浄し、次いでBUV805標識抗CD8抗体、APC-R700標識抗CD25抗体(共にBD Biosciences, San Jose, CA)、及びPE標識抗CD69抗体(BioLegend, San Diego, CA)抗体で染色した。染色後に細胞を2%パラホルムアルデヒドで固定化し、BD LSRFortessa(商標)X-20フローサイトメーター(BD Biosciences, San Jose, CA)上でBD FACSDiva(商標)ソフトウェアを使用してデータを取得した。データをFlowJo V10(Flow Jo LLC, Ashland, OR)を使用して解析した。死細胞を除外し、活性化CD8 T細胞の出現頻度を、CD8+集団内のCD25+またはCD69+細胞の出現頻度として報告した。CD25及びCD69の発現レベルは細胞毎の細胞の活性化状態を示しており、これをCD25及びCD69の平均蛍光強度(MFI)によって評価した。
3日間刺激した後に上清を収取し、MSD V-plexアッセイ(Meso Scale Discovery, Rockville, MD)を用いて、上清中のIFNγ及びTNFαを評価した。
T細胞活性化の増進及び最も重要なものとしてT細胞機能の増進は、腫瘍免疫を促進する新規な免疫腫瘍学的手法にとって主たる戦略である。一般的には初代T細胞を用いたインビトロアッセイを使用して、T細胞活性化及びT細胞機能に対する化合物の影響を評価する。
TCR(T細胞受容体)刺激時のT細胞上でのCD25(IL2受容体アルファ鎖)及びCD69(非常に初期の抗原)の発現はT細胞活性化の指標であり、例えばフローサイトメトリーによって分析することができる。免疫刺激化合物はCD25及びCD69を発現するT細胞の出現頻度を増加させ、MFIとして表される細胞毎のCD25及びCD69の発現レベルを潜在的に上昇させることが期待される。
腫瘍免疫にとって重要なT細胞機能の読み取り値は、IFNγ及びTNFαなどの炎症誘発性、抗腫瘍性サイトカインの産生量である。これは、インビトロで刺激されたT細胞の上清中のサイトカインの検出を通じて評価することができる。免疫刺激化合物はIFNγ及びTNFαの産生を増加させることが期待される。
代表的な本化合物である化合物124、化合物113、化合物182、及び化合物260は、T細胞活性化及びT細胞機能の両方を増進させた(表5)。重要なことに、TCR刺激がない場合には本化合物のいずれもがT細胞を活性化することはなく、このことは、これらの化合物は活性化T細胞(腫瘍特異性T細胞など)の活性及び機能を促進することはできるが、T細胞(すなわちナイーブT細胞)の非特異的活性化を促進することはないことを示している。
(表5-A、5-B、5-C、及び5-D)T細胞活性化及びT細胞機能アッセイのフローサイトメトリーデータ(すべての値は同一実験2回繰り返しの平均値)
Figure 2023055771000407
Figure 2023055771000408
Figure 2023055771000409
Figure 2023055771000410
(表5-E、5-F、5-G、及び5-H)T細胞活性化及びT細胞機能アッセイのサイトカインデータ
Figure 2023055771000411
Figure 2023055771000412
Figure 2023055771000413
Figure 2023055771000414
実施例227:MC38腫瘍モデルにおけるPTPN2阻害剤のインビボ効力及び薬力学マーカーへの影響
マウス
すべての実験は、動物実験の評価及び認定協会によって認定された施設において、AbbVieの施設内動物実験委員会及び米国国立衛生研究所の動物実験に関する指針に準拠して実施した。C57Bl/6雌マウスをCharles River(Wilmington, MA)から入手した。上記マウスをケージ当り10頭で群飼した。飼料及び水は自由に摂取させた。マウスを、実験開始前に少なくとも1週間、動物施設に順応させた。マウスを、12時間明:12時間暗のスケジュール(点灯0600時間)の明期に試験した。
腫瘍細胞の接種及び治療
細胞をインビトロで継代3まで増殖させた。合計1×10のMC-38生細胞を、0日目に雌のC57Bl/6マウス(7~12週齢)の右側腹部に皮下接種した。注入量は0.1mLであり、S-MEM及びMatrigel(登録商標)(Corning, NY, USA)の1:1混合物で構成されていた。14日目に腫瘍のサイズ適合化を行い、マウスの平均体重は約21gであった。サイズ適合化の時点での平均腫瘍容積(TV)は約116±8mmであった。サイズ適合化に続いて、治療を同日に開始した。マウスへの投与は、経口投与で、午前7時と午後5時の1日2回(BID)、21日間実施した。マウスに、化合物124、化合物182、またはビヒクル対照のいずれかを投与した(300mg/kg/投与)(n=10~15マウス/群)。化合物124は、5% DMSO、5% Tween 80(Polysorbate 80)、20% PEG-400、及び70% D5W(5%デキストロース水溶液)中で製剤化し、10mL/kgで投与した。化合物182は、10%エタノール、30% PEG-400、及び60% Phosal 50PG中で製剤化し、10mL/kgで投与した。腫瘍容積を週に3回算出した。腫瘍の長さ(L)及び幅(W)の測定値を電子ノギスにより得て、容積を次の式:V=L×W/2に従って、Study Directorバージョン3.1.399.22(Studylog Systems, Inc., CA, USA)を使用して算出した。腫瘍容積が≦3000mmの場合、または皮膚潰瘍が発生した場合はマウスを安楽死させた。腫瘍増殖阻害(TGI)を、腫瘍容積を測定した各時点について、TGI=l-(平均TV時点(治療)/平均TV時点(ビヒクル))として算出した。報告したTGIMaxは、その治療群について腫瘍容積を収取した任意の時点についての最大のTGI値である。
マウス全血のpSTAT5フローサイトメトリーアッセイ
表示したPTPN2/1B阻害剤の投与の8日目(16回目の投与の2時間後)に、マウスから全血を心臓穿刺によってEDTAを粉体で被覆した管中に抜き出した。100μLの全血を、37℃、5% COで20分間、100ng/mLマウスIL-2(R&D Systems, Minneapolis, MN、商品番号402-ML)によって刺激した。刺激後に1.8mLの予め加温したBD Phosflow溶解/固定化緩衝液(BD Biosciences, San Jose, CA)を37℃で20分間添加した。細胞をFACS緩衝液(0.2% BSAを含むダルベッコPBS)で2回洗浄し、冷Perm緩衝液III(BD Biosciences, San Jose, CA)中、氷上で30分間インキュベートした。細胞をFACS緩衝液で洗浄し、抗体を含む50μLのFACS緩衝液に再懸濁し、穏やかに振とうしながら室温で3時間染色した。添加した抗体は以下の組み合わせ、すなわち、抗CD3-AF647、クローン145-2C11(Biolegend、商品番号564279);抗CD4-FITC、クローンGK1.5(Biolegend, San Diego, CA、商品番号100406);抗pSTAT5(pY694)-PE、クローン47(BD Biosciences, San Jose, CA、商品番号562077);抗CD45-BUV395、クローン30-F11(BD Biosciences, San Jose, CA、商品番号564279)であった。染色後に細胞をFACS緩衝液で2回洗浄し、この試料のデータをBD LSRFortessa(商標)X20フローサイトメーター(BD Biosciences, San Jose, CA)上で取得し、FLowJo V10ソフトウェア(FlowJo, Ashland, OR)を用いて解析した。CD3+T細胞集団中のリン酸化STAT5の量の尺度としてのpSTAT5の平均蛍光強度(MFI)を、ビヒクルで治療したマウス群対比での化合物で治療したマウス群の変化倍率として報告した。
グランザイムB染色したマウス脾臓中のCD8細胞のフローサイトメトリー
表示したPTPN2/1B阻害剤の投与の8日目(16回目の投与の2時間後)にマウスを屠殺し、脾臓を切除した。脾臓をgentleMACS分散破砕装置(Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany)を用いて分散破砕し、赤血球を溶解させ、単一細胞懸濁液を調製した。脾細胞を、ダルベッコPBSで希釈したZombie UV(商標)固定化可能生死判定キット(Biolegend, San Diego, CA)を用い、室温で10分間染色して死細胞を除外し、続いて、autoMACS泳動用緩衝液(Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany)で希釈した以下のフローサイトメトリー抗体、すなわち、Brilliant Violet 5l0標識抗CD45抗体、Brilliant Ultraviolet 395標識抗CD3抗体、Brilliant Violet 786標識抗CD4抗体、APC/Cy7標識抗CD8抗体を用い、氷上で45分間、表面マーカーを染色した。細胞をautoMACS泳動用緩衝液で2回洗浄し、固定化/透過処理緩衝液(FoxP3/転写因子染色緩衝液セット;eBioscience)で透過処理し、透過処理緩衝液(FoxP3/転写因子染色緩衝液セット;eBioscience, San Diego, CA)で希釈したPE標識抗グランザイムB抗体を用い、氷上で1時間細胞内染色した。染色後に細胞をautoMACS泳動用緩衝液で2回洗浄し、この試料のデータをBD LSRFortessa(商標)X20フローサイトメーター(BD Biosciences, San Jose, CA)上で取得し、FLowJo V10ソフトウェア(FlowJo, Ashland, OR)を用いて解析した。ビヒクル対照群対比での化合物で治療した群のCD8+T細胞集団中のグランザイムB+細胞の出現頻度の変化倍率を報告した。
マウス血漿中のサイトカイン測定
表示したPTPN2/1B阻害剤の投与の8日目(16回目の投与の2時間後)に、マウスから全血を心臓穿刺によってヘパリンナトリウム中に抜き出し、遠心分離により血漿を調製した。血漿中のサイトカインを、Th1/Th2 Cytokine & Chemokine 20-Plex Mouse ProcartaPlex(商標)Panel 1(Invitrogen, Carlsbad, CA)を用いて測定した。IP10レベルを、ビヒクル対照マウス群対比での変化倍率として表した。
結果
ホスファターゼPTPN2及びその高度に相同な対応物であるPTP1Bの腫瘍細胞内における発現は、腫瘍に対する免疫応答の負の調節因子であることが最近報告された。腫瘍細胞内の外因性因子のシグナル伝達カスケードを阻害するPTPN2の機能活性、特にIFNγ受容体の下流のSTAT分子の脱リン酸化は、腫瘍細胞の抗腫瘍免疫応答を回避または抑制する能力に対して顕著に寄与することが明らかになっていた。これらの主張を確認するために、PTPN2/1Bの特異的阻害剤を創り出し、インビボ同系マウス腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する及び抗腫瘍炎症を誘発する能力について試験を行った。マウスの後側腹部にマウス結腸腺癌MC-38を接種した。腫瘍細胞を2週間増殖させたのに続いて、マウスに、ビヒクルまたは製剤化した化合物124もしくは化合物182のいずれかを用いた、BIDでの経口投与による21日間の治療を開始した。化合物124及び化合物182は共に、明確な健康への有害事象がなく、十分な忍容性があった。しかしながら、7~10日の治療の範囲内で、化合物124または化合物182のいずれかを投与したマウスにおいて、明らかな腫瘍の拡大停止及び収縮が観測された。最終的には、化合物124または化合物182のいずれかで治療したマウスの50%が完全な治癒を達成し、全体でのTGIMaxはそれぞれ75%及び94%であった(表6)。化合物124及び化合物182で観測された有意な腫瘍に対する効力に続いて、上記化合物のインビボでの直接的なターゲットエンゲージメント、ならびに上記化合物の抗腫瘍免疫応答に対する効果をさらに調べた。
T細胞におけるIL2シグナル伝達はT細胞の恒常性及び増殖を促進する。STAT5は、IL2経路におけるシグナル伝達分子であり、且つIL2シグナル伝達の負の調節因子として機能するPTPN2及びPTPN1の直接の標的である。PTPN2/1B阻害剤は、IL2による刺激を受けるとSTAT5のリン酸化を増加させると予想される。インビボでのターゲットエンゲージメントを実証するために、本発明者らは、PTPN2/1B阻害剤を投与したマウスの、IL2による全血のインビトロでの刺激後の全血に由来するT細胞中のpSTAT5レベルを測定した。化合物124または化合物182で治療したマウスでは、全血T細胞中のpSTAT5が、ビヒクル対照で治療したマウスとの対比で、それぞれ2.3倍及び2.1倍増加した(表6)。
免疫療法の望ましい効果の1つは、腫瘍免疫を向上させることができる機能的な細胞傷害性T細胞の誘導である。化合物124または化合物182で治療したマウスでは、脾臓中の細胞傷害性CD8+T集団中の機能的なグランザイムB(GzB)産生細胞の出現頻度は、ビヒクル対照で治療したマウス対比でそれぞれ2.9倍及び1.8倍増加した(表6)。
PTPN2/1B阻害剤は、JAKシグナル伝達分子及びSTATシグナル伝達分子のリン酸化を増加させることによってIFNγシグナル伝達を促進し、且つIP10はIFNγ誘導タンパク質であることから、PTPN2/1B阻害剤はIP10の産生を増加させることが予想される。化合物124または化合物182で治療したマウスの血漿中のIP10レベルは、ビヒクル対照で治療したマウス対比でそれぞれ2.5倍及び1.5倍増加した(表6)。
(表6)MC-38同系腫瘍モデルにおける腫瘍増殖及びPDマーカーの動静に対する表示した化合物のBIDでの経口投与の影響。TGIMaxは実験全体で測定した。PDマーカーを投与の8日目(16回目の投与の2時間後)に評価した。データは、ビヒクル対照マウス対比での化合物で治療したマウスの変化倍率として表す。
Figure 2023055771000415
等価物及び発明の範囲
特許請求の範囲において、「a」、「an」、及び「the」などの冠詞は、そうではないことが示されない限り、または文脈からそうではないことが明らかでない限り、1つ以上を意味する場合がある。群の1つ以上の構成因子の間に「または」を含む請求項または説明は、そうではないことが示されない限り、または文脈からそうではないことが明らかでない限り、当該の群の構成因子の1つ、複数、またはすべてが、所与の製品もしくはプロセス中に存在する、その中で使用される、または他の形態で関連する場合に満たされると見なされる。本開示は、上記群の正に1つの構成因子が、所与の製品またはプロセス中に存在する、その中で使用される、または他の形態で関連する実施形態を含む。本開示は、上記群の構成因子の複数またはすべてが、所与の製品もしくはプロセス中に存在する、その中で使用される、または他の形態で関連する実施形態を含む。
さらに、本開示は、列挙された請求項の1つ以上に由来する1つ以上の限定、構成要素、節、及び説明のための用語が別の請求項に導入されるすべての変形、組み合わせ、及び置換を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同一の被従属請求項に従属する任意の他の請求項中に存在する1つ以上の限定を含むように変更することができる。構成要素が、例えばマーカッシュ群形式での列挙として表示される場合、上記構成要素の各下位群も開示され、任意の構成要素(複数可)を上記群より削除することができる。一般に、本開示または本開示の態様が特定の構成要素及び/または特徴を含むとされている場合、本開示の特定の実施形態または本開示の態様は、かかる要素及び/もしくは特徴からなるか、またはそれらから本質的になることを理解されたい。単純化することを目的に、それらの実施形態は本明細書に具体的に、そのままの言葉で(in haec verba)記載されてはいない。用語「含む(comprising)」及び「含む(containing)」は非限定型であることを意図しており、追加の構成要素またはステップを含むことを許容することにも留意されたい。範囲が指定されている場合には端点が含まれる。さらに、範囲として表される値は、別段の指示がない限り、または文脈及び当業者の理解からそうではないことが明らかでない限り、本開示の異なる実施形態において記載された範囲内の任意の特定の値または下位範囲を、文脈から明らかに別段の指示がなされていない限り、当該範囲の下限の単位の10分の1の幅を含めて、想定することができる。
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、雑誌に投稿された論文、及び他の刊行物を参照しており、これらはすべて本明細書に参照により援用される。援用される引用文献のいずれかと本明細書の間に矛盾がある場合、本明細書が優先するものとする。さらに、先行技術に該当する本開示の任意の特定の実施形態は、本請求項のいずれか1つ以上から明示的に除外することができる。かかる実施形態は当業者に公知であると見なされることから、本明細書に当該の除外が明示的に記載されていないとしても、上記実施形態は除外することができる。本開示の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するかどうかにかかわらず、理由を問わず、任意の請求項から除外することができる。
当業者であれば、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの等価物を認知することとなるか、または日常的な範囲の実験を用いて確認することができよう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上記明細書に限定されることを意図するものではなく、添付の特許請求の範囲に記載の通りである。当業者であれば、添付の特許請求の範囲に規定される本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に対する様々な変更及び改変を行うことができることを理解しよう。
配列情報
SEQUENCE LISTING
<110> CALICO LIFE SCIENCES LLC
ABBVIE INC.
<120> PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
THEREOF
<150> US 62/688,226
<151> 2018-06-21
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5

<210> 1
<211> 404
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 1
Met Ala Met Pro Thr Thr Ile Glu Arg Glu Phe Glu Glu Leu Asp Thr
1 5 10 15
Gln Arg Arg Trp Gln Pro Leu Tyr Leu Glu Ile Arg Asn Glu Ser His
20 25 30
Asp Tyr Pro His Arg Val Ala Lys Phe Pro Glu Asn Arg Asn Arg Asn
35 40 45
Arg Tyr Arg Asp Val Ser Pro Tyr Asp His Ser Arg Val Lys Leu Gln
50 55 60
Asn Ala Glu Asn Asp Tyr Ile Asn Ala Ser Leu Val Asp Ile Glu Glu
65 70 75 80
Ala Gln Arg Ser Tyr Ile Leu Thr Gln Gly Pro Leu Pro Asn Thr Cys
85 90 95
Cys His Phe Trp Leu Met Val Trp Gln Gln Lys Thr Lys Ala Val Val
100 105 110
Met Leu Asn Arg Ile Val Glu Lys Glu Ser Val Lys Cys Ala Gln Tyr
115 120 125
Trp Pro Thr Asp Asp Gln Glu Met Leu Phe Lys Glu Thr Gly Phe Ser
130 135 140
Val Lys Leu Leu Ser Glu Asp Val Lys Ser Tyr Tyr Thr Val His Leu
145 150 155 160
Leu Gln Leu Glu Asn Ile Asn Ser Gly Glu Thr Arg Thr Ile Ser His
165 170 175
Phe His Tyr Thr Thr Trp Pro Asp Phe Gly Val Pro Glu Ser Pro Ala
180 185 190
Ser Phe Leu Asn Phe Leu Phe Lys Val Arg Glu Ser Gly Ser Leu Asn
195 200 205
Pro Asp His Gly Pro Ala Val Ile His Cys Ser Ala Gly Ile Gly Arg
210 215 220
Ser Gly Thr Phe Ser Leu Val Asp Thr Cys Leu Val Leu Met Glu Lys
225 230 235 240
Gly Asp Asp Ile Asn Ile Lys Gln Val Leu Leu Asn Met Arg Lys Tyr
245 250 255
Arg Met Gly Leu Ile Gln Thr Pro Asp Gln Leu Arg Phe Ser Tyr Met
260 265 270
Ala Ile Ile Glu Gly Ala Lys Cys Ile Lys Gly Asp Ser Ser Ile Gln
275 280 285
Lys Arg Trp Lys Glu Leu Ser Lys Glu Asp Leu Ser Pro Ala Phe Asp
290 295 300
His Ser Pro Asn Lys Ile Met Thr Glu Lys Tyr Asn Gly Asn Arg Ile
305 310 315 320
Gly Leu Glu Glu Glu Lys Leu Thr Gly Asp Arg Cys Thr Gly Leu Ser
325 330 335
Ser Lys Met Gln Asp Thr Met Glu Glu Asn Ser Glu Ser Ala Leu Arg
340 345 350
Lys Arg Ile Arg Glu Asp Arg Lys Ala Thr Thr Ala Gln Lys Val Gln
355 360 365
Gln Met Lys Gln Arg Leu Asn Glu Asn Glu Arg Lys Arg Lys Arg Pro
370 375 380
Arg Leu Thr Asp Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Ser His His His His
385 390 395 400
His His His His

<210> 2
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> X
<222> (1)..(1)
<223> (Oregon Green)-(NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CO)-L-threonine
<220>
<221> X
<222> (5)..(5)
<223> O-phospho-L-tyrosine
<220>
<221> X
<222> (13)..(13)
<223> L-lysine-NH2
<400> 2
Xaa Arg Asp Ile Xaa Glu Thr Asp Tyr Tyr Arg Lys Xaa
1 5 10

<210> 3
<211> 339
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 3
Met Ala His His His His His His Ser Ser Gly Leu Val Pro Arg Gly
1 5 10 15
Ser His Met Glu Met Glu Lys Glu Phe Glu Gln Ile Asp Lys Ser Gly
20 25 30
Ser Trp Ala Ala Ile Tyr Gln Asp Ile Arg His Glu Ala Ser Asp Phe
35 40 45
Pro Cys Arg Val Ala Lys Leu Pro Lys Asn Lys Asn Arg Asn Arg Tyr
50 55 60
Arg Asp Val Ser Pro Phe Asp His Ser Arg Ile Lys Leu His Gln Glu
65 70 75 80
Asp Asn Asp Tyr Ile Asn Ala Ser Leu Ile Lys Met Glu Glu Ala Gln
85 90 95
Arg Ser Tyr Ile Leu Thr Gln Gly Pro Leu Pro Asn Thr Cys Gly His
100 105 110
Phe Trp Glu Met Val Trp Glu Gln Lys Ser Arg Gly Val Val Met Leu
115 120 125
Asn Arg Val Met Glu Lys Gly Ser Leu Lys Cys Ala Gln Tyr Trp Pro
130 135 140
Gln Lys Glu Glu Lys Glu Met Ile Phe Glu Asp Thr Asn Leu Lys Leu
145 150 155 160
Thr Leu Ile Ser Glu Asp Ile Lys Ser Tyr Tyr Thr Val Arg Gln Leu
165 170 175
Glu Leu Glu Asn Leu Thr Thr Gln Glu Thr Arg Glu Ile Leu His Phe
180 185 190
His Tyr Thr Thr Trp Pro Asp Phe Gly Val Pro Glu Ser Pro Ala Ser
195 200 205
Phe Leu Asn Phe Leu Phe Lys Val Arg Glu Ser Gly Ser Leu Ser Pro
210 215 220
Glu His Gly Pro Val Val Val His Cys Ser Ala Gly Ile Gly Arg Ser
225 230 235 240
Gly Thr Phe Cys Leu Ala Asp Thr Cys Leu Leu Leu Met Asp Lys Arg
245 250 255
Lys Asp Pro Ser Ser Val Asp Ile Lys Lys Val Leu Leu Glu Met Arg
260 265 270
Lys Phe Arg Met Gly Leu Ile Gln Thr Ala Asp Gln Leu Arg Phe Ser
275 280 285
Tyr Leu Ala Val Ile Glu Gly Ala Lys Phe Ile Met Gly Asp Ser Ser
290 295 300
Val Gln Asp Gln Trp Lys Glu Leu Ser His Glu Asp Leu Glu Pro Pro
305 310 315 320
Pro Glu His Ile Pro Pro Pro Pro Arg Pro Pro Lys Arg Ile Leu Glu
325 330 335
Pro His Asn

Claims (70)

  1. 式(I)
    Figure 2023055771000416
    によって表される化合物であって、
    式中、
    は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRによって置換されていてもよく、
    は、水素、ヒドロキシル、-CHF、-CHOH、-CHCN、-CH-O-C1~6アルキル、-CH-N(R)-C1~6アルキル、C2~6アルキル、C2~6アルケニル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、-S(O)-C1~6アルキル、-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-C1~6アルキル、-O-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-O-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、-O-C3~6シクロアルキル、C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-C1~6アルケニレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、-O-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロアリール、-O-4~6員ヘテロシクリル、-N(R)-4~6員ヘテロシクリル、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、及び-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、-CH-O-C1~6アルキル、-CH-N(R)-C1~6アルキル、C2~6アルキル、C2~6アルケニル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、-S(O)-C1~6アルキル、-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-C1~6アルキル、-O-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-O-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、-O-C3~6シクロアルキル、-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-C1~6アルケニレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、-O-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、-O-4~6員ヘテロシクリル、-N(R)-4~6員ヘテロシクリル、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、及び-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、-N(R)-4~6員ヘテロシクリル、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、もしくは-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRによって置換されていてもよく、
    または、R及びRが、それらが結合する原子と共に5~6員アリールもしくはヘテロアリールを形成し、但し、アリールもしくはヘテロアリールは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、及びC1~6アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、但し、C1~6アルキル及びC1~6アルコキシは、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
    は、水素、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、-S(O)-C1~6アルキル、-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-N(R)-C1~6アルキル、-S(O)-C1~6アルキル、-C(O)-N(R)-C1~6アルキル、-N(R)-C(O)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRによって置換されていてもよく、
    は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRによって置換されていてもよく、
    但し、R、R、R、及びRのうちの少なくとも1個は水素ではなく、
    は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRによって置換されていてもよく、
    は水素であり、
    は水素であり、
    は、それぞれの存在に対して独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、-C(O)OH、RN-、RN-C(O)-、RN-SO-、RN-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-(CO)-(NR)-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~6アルケニルオキシ、C3~6アルキニルオキシ、C3~6シクロアルコキシ、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6アルキル-O-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-O-、C1~6アルキル-S(O)-、C1~6アルキル-N(R)-、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-N(R)、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル-N(R)-SO-、C3~6シクロアルキル-N(R)-SO-、C1~6アルキル-SO-N(R)-、C3~6シクロアルキル-SO-N(R)-、4~6員ヘテロシクリル-SO-N(R)-、C1~6アルコキシ-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル-C(O)-N(R)-C1~6アルキル-、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-C1~6アルキル-、-P(O)(C1~3アルキル)、及びC1~6アルコキシ-C1~6アルキル-からなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-(CO)-(NR)-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~6アルケニルオキシ、C3~6アルキニルオキシ、C3~6シクロアルコキシ、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6アルキル-O-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-O-、C1~6アルキル-S(O)-、C1~6アルキル-N(R)-、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-N(R)、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル-N(R)-SO-、C3~6シクロアルキル-N(R)-SO-、C1~6アルキル-SO-N(R)-、C3~6シクロアルキル-SO-N(R)-、4~6員ヘテロシクリル-SO-N(R)-、C1~6アルコキシ-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル-C(O)-N(R)-C1~6アルキル-、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-C1~6アルキル-、-P(O)(C1~3アルキル)、及びC1~6アルコキシ-C1~6アルキル-は、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
    は、それぞれの存在に対して独立に、C1~6アルキル、C3~6アルケニル、C3~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル-S(O)-、C3~6シクロアルキル-S(O)-、4~6員ヘテロシクリル-S(O)-、4~6員ヘテロシクリル-C1~6アルキル-S(O)-、5~6員ヘテロアリール-S(O)-、フェニル-S(O)-、フェニル-C1~6アルキル-S(O)-、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6シクロアルキル-C(O)-、C1~6アルコキシ-C(O)-、RN-C(O)-、RN-SO-、及び-P(O)(C1~3アルキル)からなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6アルケニル、C3~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル-S(O)-、C3~6シクロアルキル-S(O)-、4~6員ヘテロシクリル-S(O)-、4~6員ヘテロシクリル-C1~6アルキル-S(O)-、5~6員ヘテロアリール-S(O)-、フェニル-S(O)-、フェニル-C1~6アルキル-S(O)-、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6シクロアルキル-C(O)-、C1~6アルコキシ-C(O)-、RN-C(O)-、RN-SO-、及び-P(O)(C1~3アルキル)は、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
    は、それぞれの存在に対して独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクリル、RN-、RN-カルボニル-、RN-SO-、及びRN-カルボニル-N(R)-からなる群より選択され、
    及びRは、それぞれの存在に対して独立に、水素、C1~6アルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、及びC1~6アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のフッ素原子によって置換されていてもよい)からなる群より選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、
    または、R及びRが、それらが結合する窒素と共に4~6員ヘテロシクリルを形成し、但し、前記ヘテロシクリルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、
    wは0、1、もしくは2である、
    前記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、立体異性体、または同位体濃縮バリアント。
  2. 前記化合物の1、2、3個、またはそれ以上の水素原子が任意選択で重水素原子であってもよく、前記化合物のすべての他の原子がそれらの天然に存在する同位体存在比で存在する、請求項1に記載の化合物。
  3. 1、2、3個、もしくはそれ以上の水素原子が、任意選択で、それぞれ独立にR、R、R、R、R、R、及びRから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の基における重水素原子であってもよい、請求項1または2に記載の化合物。
  4. が、水素、重水素、塩素、及びフッ素からなる群より選択される、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。
  5. が4~6員ヘテロシクリルであり、但し、Rは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Rから選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
  6. が4~6員ヘテロシクリルであり、但し、Rは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立に水素及びC1~6アルキルからなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、C1~6アルキル(任意選択で1、2、または3個のフッ素原子によって置換されていてもよい)、-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、C1~6シクロアルキル-C(O)-、C1~6アルキル-S(O)-(任意選択でシアノ、メトキシ、または1、2、もしくは3個のフッ素原子によって置換されていてもよい)、C3~6シクロアルキル-S(O)-、4~6員ヘテロシクリル-S(O)-、4~6員ヘテロシクリル-C1~6アルキル-S(O)-、5~6員ヘテロアリール-S(O)-、フェニル-S(O)-、フェニル-C1~6アルキル-S(O)-(任意選択でRN-によって置換されていてもよい)、及び-P(O)(C1~3アルキル)からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。
  7. が、
    Figure 2023055771000417
    Figure 2023055771000418
    からなる群より選択される、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
  8. が5~6員ヘテロアリールであり、但し、Rは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Rから選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
  9. が5~6員ヘテロアリールであり、但し、Rは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立に水素、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、及び-P(O)(C1~3アルキル)からなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、及びC3~6シクロアルキル-S(O)-からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項8に記載の化合物。
  10. が、
    Figure 2023055771000419
    からなる群より選択される、請求項8または9に記載の化合物。
  11. が-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、Rは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRから選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Rから選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
  12. が-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、Rが、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立に水素、ハロゲン、及びC1~6アルキルからなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、C1~6アルキル、及びC1~6アルキル-S(O)-からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項11に記載の化合物。
  13. が、
    Figure 2023055771000420
    からなる群より選択される、請求項11または12に記載の化合物。
  14. が-O-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロアリールである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
  15. が、
    Figure 2023055771000421
    からなる群より選択される、請求項14に記載の化合物。
  16. が、-C2~6アルキル、C2~6アルケニル、及びC3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、Rは、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
  17. が、-C2~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルケニレン-C3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、Rは、任意選択で、それぞれ独立にシアノ、塩素、フッ素、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、フェニル、及びRN-からなる群より選択される1、2、3個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項16に記載の化合物。
  18. が、
    -CHCHF
    Figure 2023055771000422
    からなる群より選択される、請求項16または17に記載の化合物。
  19. が-O-C1~6アルキルであり、但し、Rは、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、3個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
  20. が-O-C1~6アルキルであり、但し、Rは、任意選択で、それぞれ独立にシアノ、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルコキシ、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-(CO)-(NR)-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル-O-C(O)-、RN-(但し、Rは、任意選択で-OCHまたは-OCFによって置換されていてもよい)、C1~6アルキル-N(R)-、RN-C(O)-、-P(O)(C1~3アルキル)、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-、C1~6アルキル-N(R)-C(O)-N(R)-、C1~6アルキル-SO-N(R)-、C3~6シクロアルキル-SO-N(R)-、及び4~6員ヘテロシクリル-SO-N(R)-からなる群より選択される1、2、3個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項19記載の化合物。
  21. が、
    -OCH、-OCD、-OCF、-OCHF、-OCHCH
    Figure 2023055771000423
    Figure 2023055771000424
    からなる群より選択される、請求項19または20に記載の化合物。
  22. が-O-C3~6シクロアルキルまたは-O-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Rから選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
  23. が-O-C3~6シクロアルキルまたは-O-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、C1~6アルキル-SO-N(R)-及びC3~6シクロアルキル-SO-N(R)-からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項22に記載の化合物。
  24. が、
    Figure 2023055771000425
    からなる群より選択される、請求項22または23に記載の化合物。
  25. が-N(R)-C1~6アルキルであり、但し、Rは、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよい、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
  26. が-N(R)-C1~6アルキルであり、但し、Rは、任意選択で、それぞれ独立にフルオロ、-C(O)OH、シアノ、オキソ、RN-、C1~6アルコキシ、フェニル、-C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-SO-N(R)-、及び-(CO)-(NR)-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキルからなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよい、請求項25に記載の化合物。
  27. が、
    -N(H)CH
    Figure 2023055771000426
    からなる群より選択される、請求項25または26に記載の化合物。
  28. が-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキルであり、但し、Rは、任意選択で、それぞれ独立にRから選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよい、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
  29. が-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキルであり、但し、Rは、任意選択で、それぞれ独立にフルオロ、ヒドロキシル、RN-、シアノ、及びC1~3アルキルからなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、但し、C1~3アルキルは、任意選択で、シアノ及びC1~3アルコキシからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項28に記載の化合物。
  30. が、
    Figure 2023055771000427
    からなる群より選択される、請求項28または29に記載の化合物。
  31. が-O-C(O)-N(R)-C1~6アルキルである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。

  32. Figure 2023055771000428
    によって表される、請求項31に記載の化合物。
  33. が-N(R)-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Rから選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
  34. が-N(R)-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、C1~6アルキル-SO-N(R)-及びC3~6シクロアルキル-SO-N(R)-からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項33に記載の化合物。
  35. が、
    Figure 2023055771000429
    からなる群より選択される、請求項33または34に記載の化合物。
  36. が-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Rから選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
  37. が-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、Rが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、C1~6アルキル、C1~6アルキル-SO-N(R)-、及びC3~6シクロアルキル-SO-N(R)-からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよく、但し、C1~6アルキルは、任意選択で、1、2、または3個のフッ素原子によって置換されていてもよい、請求項36に記載の化合物。
  38. が、
    Figure 2023055771000430
    からなる群より選択される、請求項36または37に記載の化合物。
  39. が、
    -CHF、-CHOH、-CHOCH、-CHCN、-OH、
    Figure 2023055771000431
    からなる群より選択される、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
  40. 及びRが、それらが結合する原子と共に5員ヘテロアリールを形成する、請求項1に記載の化合物。
  41. 及びRが、それらが結合する原子と共にフラニルを形成する、請求項40に記載の化合物。
  42. Figure 2023055771000432
    によって表される、請求項40または41に記載の化合物。
  43. が水素である、請求項1~42のいずれか1項に記載の化合物。
  44. が水素である、請求項1~43のいずれか1項に記載の化合物。
  45. が、水素、重水素、臭素、塩素、及びフッ素からなる群より選択される、請求項1~44のいずれか1項に記載の化合物。
  46. が、水素及び重水素からなる群より選択される、請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物。
  47. が、水素及び重水素からなる群より選択される、請求項1~46のいずれか1項に記載の化合物。
  48. 前記化合物のすべての原子が、それらの天然に存在する同位体存在比で存在する、請求項1~47のいずれか1項に記載の化合物。
  49. 式(II)
    Figure 2023055771000433
    によって表される化合物であって、
    式中、
    Xは-O-及び-N(R)-からなる群より選択され、
    Lは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1~6アルキレンであり、
    2-IIは、水素、シアノ、-NR、C1~2アルコキシ、C3~6シクロアルキル-SO-N(R)-、C1~6アルキル-SO-N(R)-、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、及びC3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、及びC3~6シクロアルキルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、-NR、C1~2アルキル(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)、及びC1~2アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよく、5~6員ヘテロアリールもしくは4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でC1~3アルキルによって置換されていてもよく、
    は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
    は水素及び重水素からなる群より選択され、
    は水素及び重水素からなる群より選択され、
    及びRは、それぞれの存在に対してそれぞれ独立に、水素及びC1~3アルキルからなる群より選択される、
    前記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、または立体異性体。
  50. Xが、-O-、-N(H)-、及び-N(CH)-からなる群より選択される、請求項49に記載の化合物。
  51. Lが、
    Figure 2023055771000434
    からなる群より選択され、但し、*及び#はそれぞれR2-II及びXに対する共有結合点を表す、請求項49または50に記載の化合物。
  52. 2-IIが、水素、シアノ、-NH、-N(CH、-OCH
    Figure 2023055771000435
    からなる群より選択される、請求項49~51のいずれか1項に記載の化合物。
  53. が、水素、重水素、及びフッ素からなる群より選択される、請求項49~52のいずれか1項に記載の化合物。
  54. 式(III)
    Figure 2023055771000436
    によって表される化合物であって、
    式中、
    IIIは、結合、-CH-、-NR-、-O-、-O-CH-、及び-OCH-CH-からなる群より選択され、
    mは、1、2、もしくは3であり、
    nは、1、2、もしくは3であり、
    1-IIIは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-NR、C1~2アルキル(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)、及びC1~2アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より選択され、
    2-IIIは、水素、C1~4アルキル、-C(O)-C1~4アルキル、-C(O)-O-C1~4アルキル、-C(O)-N(R)-C1~4アルキル、-S(O)-C1~4アルキル、及び-S(O)-C3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、C1~4アルキル、-C(O)-C1~4アルキル、-C(O)-O-C1~4アルキル、-C(O)-N(R)-C1~4アルキル、-S(O)-C1~4アルキル、及び-S(O)-C3~6シクロアルキルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-NR、C1~2アルキル(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)、及びC1~2アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよく、
    は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
    は水素及び重水素からなる群より選択され、
    は水素及び重水素からなる群より選択され、
    及びRは、それぞれの存在に対してそれぞれ独立に、水素及びC1~3アルキルからなる群より選択される、
    前記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、または立体異性体。
  55. IIIが、結合、-CH、-O-、-NH-、及び-O-CH-からなる群より選択される、請求項54に記載の化合物。
  56. 2-IIIが、水素、イソプロピル、-CHCF、-S(O)-CH、及び-S(O)-シクロプロピルからなる群より選択される、請求項54または55に記載の化合物。
  57. が、水素、重水素、及びフッ素からなる群より選択される、請求項54~56のいずれか1項に記載の化合物。
  58. 5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピロリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イルプロパン-2-イルカルバマート、
    5-(9-フルオロ-7-ヒドロキシナフト[2,1-b]フラン-8-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシ(4-H)ナフタレン-2-イル](4,4-)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(メチルアミノ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-7-[(3-フルオロピロリジン-3-イル)メトキシ]-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ペンタンニトリル、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(ピペリジン-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-3,3-ジメチルペンタンニトリル、
    5-{7-[(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(1,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[()メチルオキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-メトキシエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-2,2-ジメチルブタンニトリル、
    5-{7-[2-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(7-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)(4,4-)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}エチル)シクロプロパンスルホンアミド、
    5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)シクロプロパンスルホンアミド5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタンニトリル、
    [1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]アセトニトリル、
    5-{7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-メチルプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    N-(シクロプロピルメチル)-8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-カルボキサミド、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-{[2-(トリフルオロメトキシ)エチル]アミノ}エトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[3-(メチルアミノ)プロピル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[3-(エチルアミノ)プロピル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[5-(ジメチルホスホリル)チオフェン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[2-(シクロプロピルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(メチルアミノ)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[2-(エチルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(プロパン-2-イル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[3-(ジエチルホスホリル)プロポキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3S)-3-ヒドロキシブトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3R)-3-ヒドロキシブトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(2-シクロプロピル-2-ヒドロキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4R)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4R)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4S)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-オキソペンチル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    N-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-3-メチルブタンアミド、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    1-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
    5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(7-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[(2,2-ジフルオロプロピル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[3,3-ジメチル-4-(メチルアミノ)ブトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-フェニルエチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(3-アミノ-3-メチルブトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(ジフルオロメチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[1-(ジメチルホスホリル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メトキシ-3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(2-シクロプロピルプロポキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-({2-[(プロパン-2-イル)オキシ]エチル}アミノ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}ブタンニトリル、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシエチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(4-アミノ-3,3-ジメチルブトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(7-{[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-メトキシエチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロポキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(7-{1-[(4-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピペリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(1-メチルシクロプロピル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(7-{1-[(3-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(7-{1-[(2-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(2,2-ジフルオロエチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-7-(2-フルオロエトキシ)-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-メチルプロピル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    {[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトニトリル、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(1,8-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    (2E)-3-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]プロパ-2-エンニトリル、
    5-[7-(2-シクロプロピルエチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(2-シクロプロピルエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[2-(シクロプロピルメトキシ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(オキソラン-2-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[2-(シクロブチルオキシ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(プロパン-2-イル)オキシ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(3-エトキシプロポキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(2-tert-ブトキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(7-{[rac-(1R,2R)-2-エチルシクロプロピル]メトキシ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-メチルペンチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[3-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-1-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(シクロプロピルオキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[(2-シクロプロピルエチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(アゼチジン-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(5-メトキシチオフェン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    [8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アセトニトリル、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(メトキシメチル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{4-ブロモ-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{4-ブロモ-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3S)-ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3R)-ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(8-クロロ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(7-シクロプロピル-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(4-クロロ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1E)-4-メチルペンタ-1-エン-1-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(ペンタメチルフェニル)エテニル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(4-ブロモ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[1-(2-シクロプロピルエチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1E)-3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(2-エトキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メトキシプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(1,1-ジオキソ-1λ-チアン-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(オキサン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(シクロプロピルメトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル]メチル}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[メチル(2-メチルプロピル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキソラン-2-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(オキソラン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピロリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(ジフルオロメトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(ピロリジン-3-イル)メチル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[(アゼチジン-3-イル)メチル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    N-(2-シクロプロピルエチル)-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}アセトアミド、
    4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-N-メチルブタンアミド、
    N-エチル-N’-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)尿素、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキサン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[(1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)オキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキサン-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキセタン-3-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(1-フルオロ-3,7-ジヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-プロポキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(プロパン-2-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    {[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}酢酸、
    N-(2-シクロプロピルエチル)-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトアミド、
    N,N-ジエチル-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトアミド、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(オキソラン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2-メトキシエタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{1-[(オキサン-2-イル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[1-(ブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(7-{1-[(1,4-ジオキサン-2-イル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{3-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-スルホニル}ペンタンニトリル、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(ペンタン-2-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[1-(エタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(プロパン-2-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)オキセタン-3-スルホンアミド、
    5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピペリジン-4-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(7-エトキシ-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[(3R)-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-(1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(プロパン-2-スルホニル)ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(2-アミノエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[1-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)エタンスルホンアミド、
    5-{1-フルオロ-7-[1-(フラン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3-メチルブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(チオフェン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[1-(ベンゼンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-{7-[1-(シクロブタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    (2S)-2-アミノ-4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタン酸メチル、
    5-{7-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    5-[7-(2-シクロヘキシルエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
    2-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
    からなる群より選択される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、または立体異性体。
  59. 請求項1~58のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物。
  60. 経口投与用に製剤化されている、請求項59に記載の組成物。
  61. がんの治療方法を必要とする患者のがんの治療方法であって、有効量の請求項1~58のいずれか1項に記載の化合物を、さらなる治療薬との併用で前記患者に投与することを含む、前記方法。
  62. がんの治療方法を必要とする患者のがんの治療方法であって、有効量の請求項59または60に記載の薬学的に許容される組成物を、さらなる治療薬との併用で前記患者に投与することを含む、前記方法。
  63. 前記さらなる治療薬が免疫療法剤である、請求項61または62に記載の方法。
  64. 前記免疫療法剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、及び抗CTLA-4抗体からなる群より選択される、請求項63に記載の方法。
  65. がんの治療方法を必要とする患者のがんの治療方法であって、有効量の請求項1~58のいずれか1項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  66. がんの治療方法を必要とする患者のがんの治療方法であって、有効量の請求項59または60に記載の薬学的に許容される組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  67. 2型糖尿病の治療方法を必要とする患者の2型糖尿病の治療方法であって、有効量の請求項1~58のいずれか1項に記載の化合物または請求項59もしくは60に記載の組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  68. 肥満の治療及び/または管理方法を必要とする患者の肥満の治療及び/または管理方法であって、有効量の請求項1~58のいずれか1項に記載の化合物または請求項59もしくは60に記載の組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  69. さらなる体重増加の抑制方法を必要とする過体重または肥満の患者のさらなる体重増加の抑制方法であって、有効量の請求項1~58のいずれか1項に記載の化合物または請求項59もしくは60に記載の組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  70. 代謝性疾患の治療方法を必要とする患者の代謝性疾患の治療方法であって、有効量の請求項1~58のいずれか1項に記載の化合物または請求項59もしくは60に記載の組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
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