JP7217762B2 - タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤及びそれらの使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年6月21日出願の米国仮出願第62/688,226号の優先権を主張し、該出願はその全体が参照により本明細書に援用される。
チェックポイント遮断薬(例えば、PD-1/PD-L1及びCTLA-4遮断抗体)を始めとする、免疫回避機構を標的とするがん免疫療法レジメンは様々ながんの治療に有効であり、従来の治療法に耐性のある集団における転帰を劇的に改善することが明らかになっている。しかしながら、臨床応答が不完全であること及び内在性または後天性の耐性が発生することにより、チェックポイント遮断薬の恩恵を受けられる可能性のある患者集団は引き続き制限されることとなる。
本開示は、少なくとも部分的に、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、非受容体2型タンパク質チロシンホスファターゼ(PTPN2)及び/または非受容体1型タンパク質チロシンホスファターゼ((PTPN1)、タンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP1B)としても知られる)を阻害するための化合物、組成物、及び方法に関する。いくつかの実施形態において、本明細書では、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物を含む、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、PTPN2及び/またはPTP1Bの阻害剤が開示される。他の実施形態において、本明細書では、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、もしくは式(III)の化合物を投与することを含む、疾患または障害、例えば、がん、2型糖尿病、肥満、代謝性疾患、またはPTPN2もしくはPTP1B阻害剤による治療に有利に応答する任意の他の疾患、障害、または疾病の治療方法が開示される。
によって表される化合物であって、
式中、
R1は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキル、-N(Ra)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキル、-N(Ra)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRgから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRhによって置換されていてもよく、
R2は、水素、ヒドロキシル、-CHF2、-CH2OH、-CH2CN、-CH2-O-C1~6アルキル、-CH2-N(Ra)-C1~6アルキル、C2~6アルキル、C2~6アルケニル、-O-C1~6アルキル、-N(Ra)-C1~6アルキル、-S(O)w-C1~6アルキル、-C(O)-N(Ra)-C1~6アルキル、-N(Ra)-C(O)-C1~6アルキル、-O-C(O)-N(Ra)-C1~6アルキル、-N(Ra)-C(O)-O-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、-O-C3~6シクロアルキル、C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-C1~6アルケニレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、-O-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロアリール、-O-4~6員ヘテロシクリル、-N(Ra)-4~6員ヘテロシクリル、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、及び-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、-CH2-O-C1~6アルキル、-CH2-N(Ra)-C1~6アルキル、C2~6アルキル、C2~6アルケニル、-O-C1~6アルキル、-N(Ra)-C1~6アルキル、-S(O)w-C1~6アルキル、-C(O)-N(Ra)-C1~6アルキル、-N(Ra)-C(O)-C1~6アルキル、-O-C(O)-N(Ra)-C1~6アルキル、-N(Ra)-C(O)-O-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、-O-C3~6シクロアルキル、-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-C1~6アルケニレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、-O-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、-O-4~6員ヘテロシクリル、-N(Ra)-4~6員ヘテロシクリル、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、及び-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRgから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、-N(Ra)-4~6員ヘテロシクリル、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、もしくは-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRhによって置換されていてもよく、
または、R1及びR2が、それらが結合する原子と共に5~6員アリールもしくはヘテロアリールを形成し、但し、アリールもしくはヘテロアリールは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、及びC1~6アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、但し、C1~6アルキル及びC1~6アルコキシは、任意選択で、それぞれ独立にRpから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
R3は、水素、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-N(Ra)-C1~6アルキル、-S(O)w-C1~6アルキル、-C(O)-N(Ra)-C1~6アルキル、-N(Ra)-C(O)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-N(Ra)-C1~6アルキル、-S(O)w-C1~6アルキル、-C(O)-N(Ra)-C1~6アルキル、-N(Ra)-C(O)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRgから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRhによって置換されていてもよく、
R4は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRgから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRhによって置換されていてもよく、
但し、R1、R2、R3、及びR4のうちの少なくとも1個は水素ではなく、
R5は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRgから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRhによって置換されていてもよく、
R6は水素であり、
R7は水素であり、
Rgは、それぞれの存在に対して独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、-C(O)OH、RaRbN-、RaRbN-C(O)-、RaRbN-SOw-、RaRbN-C(O)-N(Ra)-、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-(CO)-(NRa)-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~6アルケニルオキシ、C3~6アルキニルオキシ、C3~6シクロアルコキシ、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6アルキル-O-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-O-、C1~6アルキル-S(O)w-、C1~6アルキル-N(Ra)-、C1~6アルキル-N(Ra)-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-N(Ra)、C1~6アルキル-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、C1~6アルキル-N(Ra)-SOw-、C3~6シクロアルキル-N(Ra)-SOw-、C1~6アルキル-SOw-N(Ra)-、C3~6シクロアルキル-SOw-N(Ra)-、4~6員ヘテロシクリル-SOw-N(Ra)-、C1~6アルコキシ-C(O)-N(Ra)-、C1~6アルキル-C(O)-N(Ra)-C1~6アルキル-、C1~6アルキル-N(Ra)-C(O)-C1~6アルキル-、-P(O)(C1~3アルキル)2、及びC1~6アルコキシ-C1~6アルキル-からなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-(CO)-(NRa)-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~6アルケニルオキシ、C3~6アルキニルオキシ、C3~6シクロアルコキシ、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6アルキル-O-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-O-、C1~6アルキル-S(O)w-、C1~6アルキル-N(Ra)-、C1~6アルキル-N(Ra)-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-N(Ra)、C1~6アルキル-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、C1~6アルキル-N(Ra)-SOw-、C3~6シクロアルキル-N(Ra)-SOw-、C1~6アルキル-SOw-N(Ra)-、C3~6シクロアルキル-SOw-N(Ra)-、4~6員ヘテロシクリル-SOw-N(Ra)-、C1~6アルコキシ-C(O)-N(Ra)-、C1~6アルキル-C(O)-N(Ra)-C1~6アルキル-、C1~6アルキル-N(Ra)-C(O)-C1~6アルキル-、-P(O)(C1~3アルキル)2、及びC1~6アルコキシ-C1~6アルキル-は、任意選択で、それぞれ独立にRpから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Rhは、それぞれの存在に対して独立に、C1~6アルキル、C3~6アルケニル、C3~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル-S(O)2-、C3~6シクロアルキル-S(O)2-、4~6員ヘテロシクリル-S(O)2-、4~6員ヘテロシクリル-C1~6アルキル-S(O)2-、5~6員ヘテロアリール-S(O)2-、フェニル-S(O)2-、フェニル-C1~6アルキル-S(O)2-、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6シクロアルキル-C(O)-、C1~6アルコキシ-C(O)-、RaRbN-C(O)-、RaRbN-SO2-、及び-P(O)(C1~3アルキル)2からなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6アルケニル、C3~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル-S(O)2-、C3~6シクロアルキル-S(O)2-、4~6員ヘテロシクリル-S(O)2-、4~6員ヘテロシクリル-C1~6アルキル-S(O)2-、5~6員ヘテロアリール-S(O)2-、フェニル-S(O)2-、フェニル-C1~6アルキル-S(O)2-、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6シクロアルキル-C(O)-、C1~6アルコキシ-C(O)-、RaRbN-C(O)-、RaRbN-SO2-、及び-P(O)(C1~3アルキル)2は、任意選択で、それぞれ独立にRpから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Rpは、それぞれの存在に対して独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクリル、RaRbN-、RaRbN-カルボニル-、RaRbN-SO2-、及びRaRbN-カルボニル-N(Ra)-からなる群より選択され、
Ra及びRbは、それぞれの存在に対して独立に、水素、C1~6アルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、及びC1~6アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のフッ素原子によって置換されていてもよい)からなる群より選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、
または、Ra及びRbが、それらが結合する窒素と共に4~6員ヘテロシクリルを形成し、但し、上記ヘテロシクリルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、
wは0、1、もしくは2である、
上記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、立体異性体、または同位体濃縮バリアントが開示される。
によって表される化合物であって、
式中、
Xは-O-及び-N(Ra)-からなる群より選択され、
Lは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1~6アルキレンであり、
R2-IIは、水素、シアノ、-NRaRb、C1~2アルコキシ、C3~6シクロアルキル-SO2-N(Ra)-、C1~6アルキル-SO2-N(Ra)-、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、及びC3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、及びC3~6シクロアルキルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、-NRaRb、C1~2アルキル(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)、及びC1~2アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、5~6員ヘテロアリールもしくは4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でC1~3アルキルによって置換されていてもよく、
R5は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
R6は水素及び重水素からなる群より選択され、
R7は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ra及びRbは、それぞれの存在に対してそれぞれ独立に、水素及びC1~3アルキルからなる群より選択される、
上記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、または立体異性体も開示される。
によって表される化合物であって、
式中、
XIIIは、結合、-CH2-、-NRa-、-O-、-O-CH2-、及び-OCH2-CH2-からなる群より選択され、
mは、1、2、もしくは3であり、
nは、1、2、もしくは3であり、
R1-IIIは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-NRaRb、C1~2アルキル(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)、及びC1~2アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より選択され、
R2-IIIは、水素、C1~4アルキル、-C(O)-C1~4アルキル、-C(O)-O-C1~4アルキル、-C(O)-N(Ra)-C1~4アルキル、-S(O)2-C1~4アルキル、及び-S(O)2-C3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、C1~4アルキル、-C(O)-C1~4アルキル、-C(O)-O-C1~4アルキル、-C(O)-N(Ra)-C1~4アルキル、-S(O)2-C1~4アルキル、及び-S(O)2-C3~6シクロアルキルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-NRaRb、C1~2アルキル(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)、及びC1~2アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、
R5は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
R6は水素及び重水素からなる群より選択され、
R7は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ra及びRbは、それぞれの存在に対してそれぞれ独立に、水素及びC1~3アルキルからなる群より選択される、
上記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、または立体異性体も開示される。
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピロリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イルプロパン-2-イルカルバマート、
5-(9-フルオロ-7-ヒドロキシナフト[2,1-b]フラン-8-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシ(4-2H)ナフタレン-2-イル](4,4-2H2)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(メチルアミノ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-7-[(3-フルオロピロリジン-3-イル)メトキシ]-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ペンタンニトリル、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(ピペリジン-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-3,3-ジメチルペンタンニトリル、
5-{7-[(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2H3)メチルオキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-メトキシエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-2,2-ジメチルブタンニトリル、
5-{7-[2-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)(4,4-2H2)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}エチル)シクロプロパンスルホンアミド、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)シクロプロパンスルホンアミド5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタンニトリル、
[1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]アセトニトリル、
5-{7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-メチルプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(シクロプロピルメチル)-8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-カルボキサミド、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-{[2-(トリフルオロメトキシ)エチル]アミノ}エトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[3-(メチルアミノ)プロピル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3-(エチルアミノ)プロピル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[5-(ジメチルホスホリル)チオフェン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(シクロプロピルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(メチルアミノ)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(エチルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(プロパン-2-イル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3-(ジエチルホスホリル)プロポキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3S)-3-ヒドロキシブトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3R)-3-ヒドロキシブトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロプロピル-2-ヒドロキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4R)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4R)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4S)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-オキソペンチル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-3-メチルブタンアミド、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
1-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(2,2-ジフルオロプロピル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3,3-ジメチル-4-(メチルアミノ)ブトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-フェニルエチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3-アミノ-3-メチルブトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(ジフルオロメチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(ジメチルホスホリル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メトキシ-3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロプロピルプロポキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-({2-[(プロパン-2-イル)オキシ]エチル}アミノ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}ブタンニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシエチル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(4-アミノ-3,3-ジメチルブトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-メトキシエチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロポキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(4-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピペリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(1-メチルシクロプロピル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(3-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(2-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,2-ジフルオロエチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-7-(2-フルオロエトキシ)-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-メチルプロピル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1,8-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
(2E)-3-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]プロパ-2-エンニトリル、
5-[7-(2-シクロプロピルエチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロプロピルエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(シクロプロピルメトキシ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(オキソラン-2-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(シクロブチルオキシ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(プロパン-2-イル)オキシ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3-エトキシプロポキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-tert-ブトキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[rac-(1R,2R)-2-エチルシクロプロピル]メトキシ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-メチルペンチル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-1-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(シクロプロピルオキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(2-シクロプロピルエチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(アゼチジン-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(5-メトキシチオフェン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アセトニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(メトキシメチル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{4-ブロモ-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{4-ブロモ-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3S)-ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3R)-ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(8-クロロ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-シクロプロピル-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(4-クロロ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1E)-4-メチルペンタ-1-エン-1-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(ペンタメチルフェニル)エテニル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(4-ブロモ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(2-シクロプロピルエチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1E)-3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-エトキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メトキシプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(1,1-ジオキソ-1λ6-チアン-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(オキサン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(シクロプロピルメトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル]メチル}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[メチル(2-メチルプロピル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキソラン-2-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(オキソラン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピロリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(ジフルオロメトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(ピロリジン-3-イル)メチル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(アゼチジン-3-イル)メチル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-シクロプロピルエチル)-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}アセトアミド、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-N-メチルブタンアミド、
N-エチル-N’-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)尿素、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキサン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)オキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキサン-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキセタン-3-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3,7-ジヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-プロポキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(プロパン-2-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}酢酸、
N-(2-シクロプロピルエチル)-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトアミド、
N,N-ジエチル-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトアミド、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(オキソラン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2-メトキシエタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{1-[(オキサン-2-イル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(ブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(1,4-ジオキサン-2-イル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{3-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-スルホニル}ペンタンニトリル、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(ペンタン-2-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(エタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(プロパン-2-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)オキセタン-3-スルホンアミド、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピペリジン-4-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-エトキシ-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[(3R)-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(プロパン-2-スルホニル)ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-アミノエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)エタンスルホンアミド、
5-{1-フルオロ-7-[1-(フラン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3-メチルブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(チオフェン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(ベンゼンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロブタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
(2S)-2-アミノ-4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタン酸メチル、
5-{7-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロヘキシルエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
2-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
からなる群より選択される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、または立体異性体がさらに開示される。
本明細書に開示されるアミノ酸配列を含む配列番号1~配列番号3を含む、「CLS-014WO_SEQ_ID_List_ST25」と題する配列表の全体が本明細書に援用される。上記配列表は、EFSを介して、ASCIIテキスト形式で本明細書に添付して提出されている。該配列表は2019年6月13日に最初に作成され、サイズは8KBである。
[本発明1001]
式(I)
によって表される化合物であって、
式中、
R 1 は、水素、ハロゲン、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、-O-C 1~6 アルキル、-N(R a )-C 1~6 アルキル、及び-C 1~6 アルキレン-5~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、-O-C 1~6 アルキル、-N(R a )-C 1~6 アルキル、及び-C 1~6 アルキレン-5~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にR g から選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C 1~6 アルキレン-5~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でR h によって置換されていてもよく、
R 2 は、水素、ヒドロキシル、-CHF 2 、-CH 2 OH、-CH 2 CN、-CH 2 -O-C 1~6 アルキル、-CH 2 -N(R a )-C 1~6 アルキル、C 2~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、-O-C 1~6 アルキル、-N(R a )-C 1~6 アルキル、-S(O) w -C 1~6 アルキル、-C(O)-N(R a )-C 1~6 アルキル、-N(R a )-C(O)-C 1~6 アルキル、-O-C(O)-N(R a )-C 1~6 アルキル、-N(R a )-C(O)-O-C 1~6 アルキル、-C 3~6 シクロアルキル、-O-C 3~6 シクロアルキル、C 1~6 アルキレン-C 3~6 シクロアルキル、-C 1~6 アルケニレン-C 3~6 シクロアルキル、-O-C 1~6 アルキレン-C 3~6 シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、-O-C 1~6 アルキレン-5~6員ヘテロアリール、-O-4~6員ヘテロシクリル、-N(R a )-4~6員ヘテロシクリル、-C 1~6 アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、及び-O-C 1~6 アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、-CH 2 -O-C 1~6 アルキル、-CH 2 -N(R a )-C 1~6 アルキル、C 2~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、-O-C 1~6 アルキル、-N(R a )-C 1~6 アルキル、-S(O) w -C 1~6 アルキル、-C(O)-N(R a )-C 1~6 アルキル、-N(R a )-C(O)-C 1~6 アルキル、-O-C(O)-N(R a )-C 1~6 アルキル、-N(R a )-C(O)-O-C 1~6 アルキル、-C 3~6 シクロアルキル、-O-C 3~6 シクロアルキル、-C 1~6 アルキレン-C 3~6 シクロアルキル、-C 1~6 アルケニレン-C 3~6 シクロアルキル、-O-C 1~6 アルキレン-C 3~6 シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、-O-C 1~6 アルキレン-5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、-O-4~6員ヘテロシクリル、-N(R a )-4~6員ヘテロシクリル、-C 1~6 アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、及び-O-C 1~6 アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にR g から選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、-N(R a )-4~6員ヘテロシクリル、-C 1~6 アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、もしくは-O-C 1~6 アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でR h によって置換されていてもよく、
または、R 1 及びR 2 が、それらが結合する原子と共に5~6員アリールもしくはヘテロアリールを形成し、但し、アリールもしくはヘテロアリールは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C 1~6 アルキル、及びC 1~6 アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、但し、C 1~6 アルキル及びC 1~6 アルコキシは、任意選択で、それぞれ独立にR p から選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
R 3 は、水素、-C 1~6 アルキル、-O-C 1~6 アルキル、-N(R a )-C 1~6 アルキル、-S(O) w -C 1~6 アルキル、-C(O)-N(R a )-C 1~6 アルキル、-N(R a )-C(O)-C 1~6 アルキル、及び-C 1~6 アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、-C 1~6 アルキル、-O-C 1~6 アルキル、-N(R a )-C 1~6 アルキル、-S(O) w -C 1~6 アルキル、-C(O)-N(R a )-C 1~6 アルキル、-N(R a )-C(O)-C 1~6 アルキル、及び-C 1~6 アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にR g から選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C 1~6 アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でR h によって置換されていてもよく、
R 4 は、水素、ハロゲン、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、及び-C 1~6 アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、及び-C 1~6 アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にR g から選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C 1~6 アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でR h によって置換されていてもよく、
但し、R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 のうちの少なくとも1個は水素ではなく、
R 5 は、水素、ハロゲン、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、及び-C 1~6 アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、及び-C 1~6 アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にR g から選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C 1~6 アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でR h によって置換されていてもよく、
R 6 は水素であり、
R 7 は水素であり、
R g は、それぞれの存在に対して独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、-C(O)OH、R a R b N-、R a R b N-C(O)-、R a R b N-SO w -、R a R b N-C(O)-N(R a )-、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~6 シクロアルキル、フェニル、C 1~6 アルキレン-C 3~6 シクロアルキル、-O-C 1~6 アルキレン-C 3~6 シクロアルキル、-(CO)-(NR a )-C 1~6 アルキレン-C 3~6 シクロアルキル、C 1~6 アルコキシ、C 3~6 アルケニルオキシ、C 3~6 アルキニルオキシ、C 3~6 シクロアルコキシ、C 1~6 アルキル-C(O)-、C 1~6 アルキル-O-C(O)-、C 1~6 アルキル-C(O)-O-、C 1~6 アルキル-S(O) w -、C 1~6 アルキル-N(R a )-、C 1~6 アルキル-N(R a )-C(O)-、C 1~6 アルキル-C(O)-N(R a )、C 1~6 アルキル-N(R a )-C(O)-N(R a )-、C 1~6 アルキル-N(R a )-SO w -、C 3~6 シクロアルキル-N(R a )-SO w -、C 1~6 アルキル-SO w -N(R a )-、C 3~6 シクロアルキル-SO w -N(R a )-、4~6員ヘテロシクリル-SO w -N(R a )-、C 1~6 アルコキシ-C(O)-N(R a )-、C 1~6 アルキル-C(O)-N(R a )-C 1~6 アルキル-、C 1~6 アルキル-N(R a )-C(O)-C 1~6 アルキル-、-P(O)(C 1~3 アルキル) 2 、及びC 1~6 アルコキシ-C 1~6 アルキル-からなる群より選択され、但し、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~6 シクロアルキル、フェニル、C 1~6 アルキレン-C 3~6 シクロアルキル、-O-C 1~6 アルキレン-C 3~6 シクロアルキル、-(CO)-(NR a )-C 1~6 アルキレン-C 3~6 シクロアルキル、C 1~6 アルコキシ、C 3~6 アルケニルオキシ、C 3~6 アルキニルオキシ、C 3~6 シクロアルコキシ、C 1~6 アルキル-C(O)-、C 1~6 アルキル-O-C(O)-、C 1~6 アルキル-C(O)-O-、C 1~6 アルキル-S(O) w -、C 1~6 アルキル-N(R a )-、C 1~6 アルキル-N(R a )-C(O)-、C 1~6 アルキル-C(O)-N(R a )、C 1~6 アルキル-N(R a )-C(O)-N(R a )-、C 1~6 アルキル-N(R a )-SO w -、C 3~6 シクロアルキル-N(R a )-SO w -、C 1~6 アルキル-SO w -N(R a )-、C 3~6 シクロアルキル-SO w -N(R a )-、4~6員ヘテロシクリル-SO w -N(R a )-、C 1~6 アルコキシ-C(O)-N(R a )-、C 1~6 アルキル-C(O)-N(R a )-C 1~6 アルキル-、C 1~6 アルキル-N(R a )-C(O)-C 1~6 アルキル-、-P(O)(C 1~3 アルキル) 2 、及びC 1~6 アルコキシ-C 1~6 アルキル-は、任意選択で、それぞれ独立にR p から選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
R h は、それぞれの存在に対して独立に、C 1~6 アルキル、C 3~6 アルケニル、C 3~6 アルキニル、C 3~6 シクロアルキル、-C 1~6 アルキル-C 3~6 シクロアルキル、C 1~6 アルキル-S(O) 2 -、C 3~6 シクロアルキル-S(O) 2 -、4~6員ヘテロシクリル-S(O) 2 -、4~6員ヘテロシクリル-C 1~6 アルキル-S(O) 2 -、5~6員ヘテロアリール-S(O) 2 -、フェニル-S(O) 2 -、フェニル-C 1~6 アルキル-S(O) 2 -、C 1~6 アルキル-C(O)-、C 1~6 シクロアルキル-C(O)-、C 1~6 アルコキシ-C(O)-、R a R b N-C(O)-、R a R b N-SO 2 -、及び-P(O)(C 1~3 アルキル) 2 からなる群より選択され、但し、C 1~6 アルキル、C 3~6 アルケニル、C 3~6 アルキニル、C 3~6 シクロアルキル、-C 1~6 アルキル-C 3~6 シクロアルキル、C 1~6 アルキル-S(O) 2 -、C 3~6 シクロアルキル-S(O) 2 -、4~6員ヘテロシクリル-S(O) 2 -、4~6員ヘテロシクリル-C 1~6 アルキル-S(O) 2 -、5~6員ヘテロアリール-S(O) 2 -、フェニル-S(O) 2 -、フェニル-C 1~6 アルキル-S(O) 2 -、C 1~6 アルキル-C(O)-、C 1~6 シクロアルキル-C(O)-、C 1~6 アルコキシ-C(O)-、R a R b N-C(O)-、R a R b N-SO 2 -、及び-P(O)(C 1~3 アルキル) 2 は、任意選択で、それぞれ独立にR p から選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
R p は、それぞれの存在に対して独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 3~6 シクロアルキル、4~6員ヘテロシクリル、R a R b N-、R a R b N-カルボニル-、R a R b N-SO 2 -、及びR a R b N-カルボニル-N(R a )-からなる群より選択され、
R a 及びR b は、それぞれの存在に対して独立に、水素、C 1~6 アルキル、及びC 3~6 シクロアルキルからなる群より選択され、但し、C 1~6 アルキルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、及びC 1~6 アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のフッ素原子によって置換されていてもよい)からなる群より選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、
または、R a 及びR b が、それらが結合する窒素と共に4~6員ヘテロシクリルを形成し、但し、前記ヘテロシクリルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、
wは0、1、もしくは2である、
前記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、立体異性体、または同位体濃縮バリアント。
[本発明1002]
前記化合物の1、2、3個、またはそれ以上の水素原子が任意選択で重水素原子であってもよく、前記化合物のすべての他の原子がそれらの天然に存在する同位体存在比で存在する、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
1、2、3個、もしくはそれ以上の水素原子が、任意選択で、それぞれ独立にR 1 、R 2 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、及びR g から選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の基における重水素原子であってもよい、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
R 1 が、水素、重水素、塩素、及びフッ素からなる群より選択される、本発明1001~1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
R 2 が4~6員ヘテロシクリルであり、但し、R 2 は、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にR g から選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、R h から選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
R 2 が4~6員ヘテロシクリルであり、但し、R 2 は、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立に水素及びC 1~6 アルキルからなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、R 2 が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、C 1~6 アルキル(任意選択で1、2、または3個のフッ素原子によって置換されていてもよい)、-C 1~6 アルキル-C 3~6 シクロアルキル、C 1~6 シクロアルキル-C(O)-、C 1~6 アルキル-S(O) 2 -(任意選択でシアノ、メトキシ、または1、2、もしくは3個のフッ素原子によって置換されていてもよい)、C 3~6 シクロアルキル-S(O) 2 -、4~6員ヘテロシクリル-S(O) 2 -、4~6員ヘテロシクリル-C 1~6 アルキル-S(O) 2 -、5~6員ヘテロアリール-S(O) 2 -、フェニル-S(O) 2 -、フェニル-C 1~6 アルキル-S(O) 2 -(任意選択でR a R b N-によって置換されていてもよい)、及び-P(O)(C 1~3 アルキル) 2 からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
R 2 が、
からなる群より選択される、本発明1001~1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
R 2 が5~6員ヘテロアリールであり、但し、R 2 は、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にR g から選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、R 2 が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、R h から選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1009]
R 2 が5~6員ヘテロアリールであり、但し、R 2 は、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立に水素、シアノ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、及び-P(O)(C 1~3 アルキル) 2 からなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、R 2 が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、-C 1~6 アルキル-C 3~6 シクロアルキル、及びC 3~6 シクロアルキル-S(O) 2 -からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
R 2 が、
からなる群より選択される、本発明1008または1009の化合物。
[本発明1011]
R 2 が-O-C 1~6 アルキレン-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、R 2 は、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にR g から選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、R 2 が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、R h から選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1012]
R 2 が-O-C 1~6 アルキレン-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、R 2 が、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立に水素、ハロゲン、及びC 1~6 アルキルからなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、R 2 が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、C 1~6 アルキル、及びC 1~6 アルキル-S(O) 2 -からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
R 2 が、
からなる群より選択される、本発明1011または1012の化合物。
[本発明1014]
R 2 が-O-C 1~6 アルキレン-5~6員ヘテロアリールである、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1015]
R 2 が、
からなる群より選択される、本発明1014の化合物。
[本発明1016]
R 2 が、-C 2~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、及びC 3~6 シクロアルキルからなる群より選択され、但し、R 2 は、任意選択で、それぞれ独立にR g から選択される1、2、3個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1017]
R 2 が、-C 2~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 3~6 シクロアルキル、-C 1~6 アルキレン-C 3~6 シクロアルキル、及び-C 1~6 アルケニレン-C 3~6 シクロアルキルからなる群より選択され、但し、R 2 は、任意選択で、それぞれ独立にシアノ、塩素、フッ素、ヒドロキシル、C 1~6 アルコキシ、フェニル、及びR a R b N-からなる群より選択される1、2、3個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、本発明1016の化合物。
[本発明1018]
R 2 が、
-CH 2 CHF 2 、
からなる群より選択される、本発明1016または1017の化合物。
[本発明1019]
R 2 が-O-C 1~6 アルキルであり、但し、R 2 は、任意選択で、それぞれ独立にR g から選択される1、2、3個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1020]
R 2 が-O-C 1~6 アルキルであり、但し、R 2 は、任意選択で、それぞれ独立にシアノ、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、C 1~6 アルコキシ、C 3~6 シクロアルコキシ、-O-C 1~6 アルキレン-C 3~6 シクロアルキル、-(CO)-(NR a )-C 1~6 アルキレン-C 3~6 シクロアルキル、C 1~6 アルキル-O-C(O)-、R a R b N-(但し、R b は、任意選択で-OCH 3 または-OCF 3 によって置換されていてもよい)、C 1~6 アルキル-N(R a )-、R a R b N-C(O)-、-P(O)(C 1~3 アルキル) 2 、C 1~6 アルキル-N(R a )-C(O)-、C 1~6 アルキル-N(R a )-C(O)-N(R a )-、C 1~6 アルキル-SO 2 -N(R a )-、C 3~6 シクロアルキル-SO 2 -N(R a )-、及び4~6員ヘテロシクリル-SO 2 -N(R a )-からなる群より選択される1、2、3個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、本発明1019の化合物。
[本発明1021]
R 2 が、
-OCH 3 、-OCD 3 、-OCF 3 、-OCHF 2 、-OCH 2 CH 3 、
からなる群より選択される、本発明1019または1020の化合物。
[本発明1022]
R 2 が-O-C 3~6 シクロアルキルまたは-O-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、R 2 が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、R h から選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1023]
R 2 が-O-C 3~6 シクロアルキルまたは-O-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、R 2 が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、C 1~6 アルキル-SO 2 -N(R a )-及びC 3~6 シクロアルキル-SO 2 -N(R a )-からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
R 2 が、
からなる群より選択される、本発明1022または1023の化合物。
[本発明1025]
R 2 が-N(R a )-C 1~6 アルキルであり、但し、R 2 は、任意選択で、それぞれ独立にR g から選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1026]
R 2 が-N(R a )-C 1~6 アルキルであり、但し、R 2 は、任意選択で、それぞれ独立にフルオロ、-C(O)OH、シアノ、オキソ、R a R b N-、C 1~6 アルコキシ、フェニル、-C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 シクロアルキル-SO 2 -N(R a )-、及び-(CO)-(NR a )-C 1~6 アルキレン-C 3~6 シクロアルキルからなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよい、本発明1025の化合物。
[本発明1027]
R 2 が、
-N(H)CH 3 、
からなる群より選択される、本発明1025または1026の化合物。
[本発明1028]
R 2 が-O-C 1~6 アルキレン-C 3~6 シクロアルキルであり、但し、R 2 は、任意選択で、それぞれ独立にR g から選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1029]
R 2 が-O-C 1~6 アルキレン-C 3~6 シクロアルキルであり、但し、R 2 は、任意選択で、それぞれ独立にフルオロ、ヒドロキシル、R a R b N-、シアノ、及びC 1~3 アルキルからなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、但し、C 1~3 アルキルは、任意選択で、シアノ及びC 1~3 アルコキシからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1028の化合物。
[本発明1030]
R 2 が、
からなる群より選択される、本発明1028または1029の化合物。
[本発明1031]
R 2 が-O-C(O)-N(R a )-C 1~6 アルキルである、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1032]
R 2 が
によって表される、本発明1031の化合物。
[本発明1033]
R 2 が-N(R a )-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、R 2 が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、R h から選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1034]
R 2 が-N(R a )-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、R 2 が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、C 1~6 アルキル-SO 2 -N(R a )-及びC 3~6 シクロアルキル-SO 2 -N(R a )-からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1033の化合物。
[本発明1035]
R 2 が、
からなる群より選択される、本発明1033または1034の化合物。
[本発明1036]
R 2 が-C 1~6 アルキレン-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、R 2 が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、R h から選択される置換基によって置換されていてもよい、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1037]
R 2 が-C 1~6 アルキレン-4~6員ヘテロシクリルであり、但し、R 2 が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルキル-SO 2 -N(R a )-、及びC 3~6 シクロアルキル-SO 2 -N(R a )-からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよく、但し、C 1~6 アルキルは、任意選択で、1、2、または3個のフッ素原子によって置換されていてもよい、本発明1036の化合物。
[本発明1038]
R 2 が、
からなる群より選択される、本発明1036または1037の化合物。
[本発明1039]
R 2 が、
-CHF 2 、-CH 2 OH、-CH 2 OCH 3 、-CH 2 CN、-OH、
からなる群より選択される、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1040]
R 1 及びR 2 が、それらが結合する原子と共に5員ヘテロアリールを形成する、本発明1001の化合物。
[本発明1041]
R 1 及びR 2 が、それらが結合する原子と共にフラニルを形成する、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
によって表される、本発明1040または1041の化合物。
[本発明1043]
R 3 が水素である、本発明1001~1042のいずれかの化合物。
[本発明1044]
R 4 が水素である、本発明1001~1043のいずれかの化合物。
[本発明1045]
R 5 が、水素、重水素、臭素、塩素、及びフッ素からなる群より選択される、本発明1001~1044のいずれかの化合物。
[本発明1046]
R 6 が、水素及び重水素からなる群より選択される、本発明1001~1045のいずれかの化合物。
[本発明1047]
R 7 が、水素及び重水素からなる群より選択される、本発明1001~1046のいずれかの化合物。
[本発明1048]
前記化合物のすべての原子が、それらの天然に存在する同位体存在比で存在する、本発明1001~1047のいずれかの化合物。
[本発明1049]
式(II)
によって表される化合物であって、
式中、
Xは-O-及び-N(R a )-からなる群より選択され、
Lは直鎖状もしくは分岐鎖状のC 1~6 アルキレンであり、
R 2-II は、水素、シアノ、-NR a R b 、C 1~2 アルコキシ、C 3~6 シクロアルキル-SO 2 -N(R a )-、C 1~6 アルキル-SO 2 -N(R a )-、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、及びC 3~6 シクロアルキルからなる群より選択され、但し、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、及びC 3~6 シクロアルキルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、-NR a R b 、C 1~2 アルキル(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)、及びC 1~2 アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよく、5~6員ヘテロアリールもしくは4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でC 1~3 アルキルによって置換されていてもよく、
R 5 は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
R 6 は水素及び重水素からなる群より選択され、
R 7 は水素及び重水素からなる群より選択され、
R a 及びR b は、それぞれの存在に対してそれぞれ独立に、水素及びC 1~3 アルキルからなる群より選択される、
前記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、または立体異性体。
[本発明1050]
Xが、-O-、-N(H)-、及び-N(CH 3 )-からなる群より選択される、本発明1049の化合物。
[本発明1051]
Lが、
からなる群より選択され、但し、*及び#はそれぞれR 2-II 及びXに対する共有結合点を表す、本発明1049または1050の化合物。
[本発明1052]
R 2-II が、水素、シアノ、-NH 2 、-N(CH 3 ) 2 、-OCH 3 、
からなる群より選択される、本発明1049~1051のいずれかの化合物。
[本発明1053]
R 5 が、水素、重水素、及びフッ素からなる群より選択される、本発明1049~1052のいずれかの化合物。
[本発明1054]
式(III)
によって表される化合物であって、
式中、
X III は、結合、-CH 2 -、-NR a -、-O-、-O-CH 2 -、及び-OCH 2 -CH 2 -からなる群より選択され、
mは、1、2、もしくは3であり、
nは、1、2、もしくは3であり、
R 1-III は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-NR a R b 、C 1~2 アルキル(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)、及びC 1~2 アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より選択され、
R 2-III は、水素、C 1~4 アルキル、-C(O)-C 1~4 アルキル、-C(O)-O-C 1~4 アルキル、-C(O)-N(R a )-C 1~4 アルキル、-S(O) 2 -C 1~4 アルキル、及び-S(O) 2 -C 3~6 シクロアルキルからなる群より選択され、但し、C 1~4 アルキル、-C(O)-C 1~4 アルキル、-C(O)-O-C 1~4 アルキル、-C(O)-N(R a )-C 1~4 アルキル、-S(O) 2 -C 1~4 アルキル、及び-S(O) 2 -C 3~6 シクロアルキルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-NR a R b 、C 1~2 アルキル(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)、及びC 1~2 アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよく、
R 5 は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
R 6 は水素及び重水素からなる群より選択され、
R 7 は水素及び重水素からなる群より選択され、
R a 及びR b は、それぞれの存在に対してそれぞれ独立に、水素及びC 1~3 アルキルからなる群より選択される、
前記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、または立体異性体。
[本発明1055]
X III が、結合、-CH 2 、-O-、-NH-、及び-O-CH 2 -からなる群より選択される、本発明1054の化合物。
[本発明1056]
R 2-III が、水素、イソプロピル、-CH 2 CF 3 、-S(O) 2 -CH 3 、及び-S(O) 2 -シクロプロピルからなる群より選択される、本発明1054または1055の化合物。
[本発明1057]
R 5 が、水素、重水素、及びフッ素からなる群より選択される、本発明1054~1056のいずれかの化合物。
[本発明1058]
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピロリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イルプロパン-2-イルカルバマート、
5-(9-フルオロ-7-ヒドロキシナフト[2,1-b]フラン-8-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシ(4- 2 H)ナフタレン-2-イル](4,4- 2 H 2 )-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(メチルアミノ)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-7-[(3-フルオロピロリジン-3-イル)メトキシ]-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ペンタンニトリル、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(ピペリジン-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-3,3-ジメチルペンタンニトリル、
5-{7-[(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[( 2 H 3 )メチルオキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-メトキシエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-2,2-ジメチルブタンニトリル、
5-{7-[2-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)(4,4- 2 H 2 )-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}エチル)シクロプロパンスルホンアミド、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)シクロプロパンスルホンアミド5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタンニトリル、
[1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]アセトニトリル、
5-{7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-メチルプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(シクロプロピルメチル)-8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-カルボキサミド、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-{[2-(トリフルオロメトキシ)エチル]アミノ}エトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[3-(メチルアミノ)プロピル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3-(エチルアミノ)プロピル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[5-(ジメチルホスホリル)チオフェン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(シクロプロピルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(メチルアミノ)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(エチルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(プロパン-2-イル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3-(ジエチルホスホリル)プロポキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3S)-3-ヒドロキシブトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3R)-3-ヒドロキシブトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロプロピル-2-ヒドロキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4R)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4R)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4S)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-オキソペンチル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-3-メチルブタンアミド、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
1-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(2,2-ジフルオロプロピル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3,3-ジメチル-4-(メチルアミノ)ブトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-フェニルエチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3-アミノ-3-メチルブトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(ジフルオロメチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(ジメチルホスホリル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メトキシ-3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロプロピルプロポキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-({2-[(プロパン-2-イル)オキシ]エチル}アミノ)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}ブタンニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシエチル)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(4-アミノ-3,3-ジメチルブトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-メトキシエチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロポキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(4-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピペリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(1-メチルシクロプロピル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(3-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(2-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,2-ジフルオロエチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-7-(2-フルオロエトキシ)-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-メチルプロピル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1,8-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
(2E)-3-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]プロパ-2-エンニトリル、
5-[7-(2-シクロプロピルエチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロプロピルエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(シクロプロピルメトキシ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(オキソラン-2-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(シクロブチルオキシ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(プロパン-2-イル)オキシ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3-エトキシプロポキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-tert-ブトキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[rac-(1R,2R)-2-エチルシクロプロピル]メトキシ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-メチルペンチル)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-1-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(シクロプロピルオキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(2-シクロプロピルエチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(アゼチジン-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(5-メトキシチオフェン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アセトニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(メトキシメチル)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{4-ブロモ-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{4-ブロモ-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3S)-ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3R)-ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(8-クロロ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-シクロプロピル-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(4-クロロ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1E)-4-メチルペンタ-1-エン-1-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(ペンタメチルフェニル)エテニル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(4-ブロモ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(2-シクロプロピルエチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1E)-3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-エトキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メトキシプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(1,1-ジオキソ-1λ 6 -チアン-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(オキサン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(シクロプロピルメトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル]メチル}ナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[メチル(2-メチルプロピル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキソラン-2-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(オキソラン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピロリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(ジフルオロメトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(ピロリジン-3-イル)メチル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(アゼチジン-3-イル)メチル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-シクロプロピルエチル)-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}アセトアミド、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-N-メチルブタンアミド、
N-エチル-N’-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)尿素、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキサン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)オキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキサン-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキセタン-3-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3,7-ジヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-プロポキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(プロパン-2-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}酢酸、
N-(2-シクロプロピルエチル)-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトアミド、
N,N-ジエチル-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトアミド、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(オキソラン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2-メトキシエタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{1-[(オキサン-2-イル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}ナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(ブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(1,4-ジオキサン-2-イル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{3-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-スルホニル}ペンタンニトリル、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(ペンタン-2-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(エタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(プロパン-2-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)オキセタン-3-スルホンアミド、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピペリジン-4-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-エトキシ-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[(3R)-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(プロパン-2-スルホニル)ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-アミノエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)エタンスルホンアミド、
5-{1-フルオロ-7-[1-(フラン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3-メチルブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(チオフェン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(ベンゼンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロブタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
(2S)-2-アミノ-4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタン酸メチル、
5-{7-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロヘキシルエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
2-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ 6 ,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
からなる群より選択される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、または立体異性体。
[本発明1059]
本発明1001~1058のいずれかの化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物。
[本発明1060]
経口投与用に製剤化されている、本発明1059の組成物。
[本発明1061]
がんの治療方法を必要とする患者のがんの治療方法であって、有効量の本発明1001~1058のいずれかの化合物を、さらなる治療薬との併用で前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1062]
がんの治療方法を必要とする患者のがんの治療方法であって、有効量の本発明1059または1060の薬学的に許容される組成物を、さらなる治療薬との併用で前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1063]
前記さらなる治療薬が免疫療法剤である、本発明1061または1062の方法。
[本発明1064]
前記免疫療法剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、及び抗CTLA-4抗体からなる群より選択される、本発明1063の方法。
[本発明1065]
がんの治療方法を必要とする患者のがんの治療方法であって、有効量の本発明1001~1058のいずれかの化合物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1066]
がんの治療方法を必要とする患者のがんの治療方法であって、有効量の本発明1059または1060の薬学的に許容される組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1067]
2型糖尿病の治療方法を必要とする患者の2型糖尿病の治療方法であって、有効量の本発明1001~1058のいずれかの化合物または本発明1059もしくは1060の組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1068]
肥満の治療及び/または管理方法を必要とする患者の肥満の治療及び/または管理方法であって、有効量の本発明1001~1058のいずれかの化合物または本発明1059もしくは1060の組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1069]
さらなる体重増加の抑制方法を必要とする過体重または肥満の患者のさらなる体重増加の抑制方法であって、有効量の本発明1001~1058のいずれかの化合物または本発明1059もしくは1060の組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1070]
代謝性疾患の治療方法を必要とする患者の代謝性疾患の治療方法であって、有効量の本発明1001~1058のいずれかの化合物または本発明1059もしくは1060の組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
本開示は、少なくとも一部が、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、非受容体2型タンパク質チロシンホスファターゼ(PTPN2)及び/または非受容体1型タンパク質チロシンホスファターゼ((PTPN1)、タンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP1B)としても知られる)を阻害するための化合物、組成物、及び方法に関する。
化学用語の定義
特定の官能基及び化学用語の定義を以下により詳細に説明する。化学元素は元素の周期表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.、見返しに従って特定され、特定の官能基は概括的に上記便覧に記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分及び反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999;Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;及びCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載される。
が挙げられ、式中、R56及びR57の一方は水素であってよく、R56及びR57の少なくとも一方はそれぞれ独立に、C1~C8アルキル、ハロ-C1~C8アルキル、4~10員ヘテロシクリル、アルカノイル、アルコキシ-C1~C8アルキル、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NR58COR59、NR58SOR59、NR58SO2R59、C(O)Oアルキル、C(O)Oアリール、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-アルキル、S(O)-アルキル、S(O)2-アルキル、S-アリール、S(O)-アリール、S(O2)-アリールから選択されるか、または、R56及びR57が結合して、任意選択で、基N、O、S、S(O)、またはS(O)2から選択される1個以上のヘテロ原子基を含む、5~8原子からなる環式環(飽和または不飽和)を形成してもよい。
が挙げられ、式中、各W’は、C(R66)2、NR66、O、及びSから選択され、各Y’は、カルボニル、NR66、O、及びSから選択され、R66は独立に、水素、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、及び5~10員ヘテロアリールである。
が挙げられ、式中、各Yは、カルボニル、N、NR65、O、及びSから選択され、R65は独立に、水素、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、及び5~10員ヘテロアリールである。
に示し、式中、各W”は、CR67、C(R67)2、NR67、O、及びSから選択され、各Yは、NR67、O、及びSから選択され、R67は独立に、水素、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、及び5~10員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、任意選択で、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル(例えば、アミド)、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、-S-アルキル、-S-アリール、-S(O)-アルキル、-S(O)-アリール、-S(O)2-アルキル、及び-S(O)2-アリールからなる群より選択される1個以上の基で置換されていてもよい。置換基としては、例えば、ラクタム及び尿素誘導体を与えるカルボニルまたはチオカルボニルが挙げられる。
本明細書では、例えば、式(I)
によって表される化合物であって、
式中、
R1は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキル、-N(Ra)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキル、-N(Ra)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRgから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRhによって置換されていてもよく、
R2は、水素、ヒドロキシル、-CHF2、-CH2OH、-CH2CN、-CH2-O-C1~6アルキル、-CH2-N(Ra)-C1~6アルキル、C2~6アルキル、C2~6アルケニル、-O-C1~6アルキル、-N(Ra)-C1~6アルキル、-S(O)w-C1~6アルキル、-C(O)-N(Ra)-C1~6アルキル、-N(Ra)-C(O)-C1~6アルキル、-O-C(O)-N(Ra)-C1~6アルキル、-N(Ra)-C(O)-O-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、-O-C3~6シクロアルキル、C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-C1~6アルケニレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、-O-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロアリール、-O-4~6員ヘテロシクリル、-N(Ra)-4~6員ヘテロシクリル、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、及び-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、-CH2-O-C1~6アルキル、-CH2-N(Ra)-C1~6アルキル、C2~6アルキル、C2~6アルケニル、-O-C1~6アルキル、-N(Ra)-C1~6アルキル、-S(O)w-C1~6アルキル、-C(O)-N(Ra)-C1~6アルキル、-N(Ra)-C(O)-C1~6アルキル、-O-C(O)-N(Ra)-C1~6アルキル、-N(Ra)-C(O)-O-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、-O-C3~6シクロアルキル、-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-C1~6アルケニレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、-O-C1~6アルキレン-5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、-O-4~6員ヘテロシクリル、-N(Ra)-4~6員ヘテロシクリル、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、及び-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRgから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、-N(Ra)-4~6員ヘテロシクリル、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、もしくは-O-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRhによって置換されていてもよく、
または、R1及びR2が、それらが結合する原子と共に5~6員アリールもしくはヘテロアリールを形成し、但し、アリールもしくはヘテロアリールは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、及びC1~6アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、但し、C1~6アルキル及びC1~6アルコキシは、任意選択で、それぞれ独立にRpから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
R3は、水素、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-N(Ra)-C1~6アルキル、-S(O)w-C1~6アルキル、-C(O)-N(Ra)-C1~6アルキル、-N(Ra)-C(O)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-N(Ra)-C1~6アルキル、-S(O)w-C1~6アルキル、-C(O)-N(Ra)-C1~6アルキル、-N(Ra)-C(O)-C1~6アルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRgから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRhによって置換されていてもよく、
R4は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRgから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRhによって置換されていてもよく、
但し、R1、R2、R3、及びR4のうちの少なくとも1個は水素ではなく、
R5は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にRgから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、-C1~6アルキレン-4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でRhによって置換されていてもよく、
R6は水素であり、
R7は水素であり、
Rgは、それぞれの存在に対して独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、-C(O)OH、RaRbN-、RaRbN-C(O)-、RaRbN-SOw-、RaRbN-C(O)-N(Ra)-、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-(CO)-(NRa)-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~6アルケニルオキシ、C3~6アルキニルオキシ、C3~6シクロアルコキシ、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6アルキル-O-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-O-、C1~6アルキル-S(O)w-、C1~6アルキル-N(Ra)-、C1~6アルキル-N(Ra)-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-N(Ra)、C1~6アルキル-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、C1~6アルキル-N(Ra)-SOw-、C3~6シクロアルキル-N(Ra)-SOw-、C1~6アルキル-SOw-N(Ra)-、C3~6シクロアルキル-SOw-N(Ra)-、4~6員ヘテロシクリル-SOw-N(Ra)-、C1~6アルコキシ-C(O)-N(Ra)-、C1~6アルキル-C(O)-N(Ra)-C1~6アルキル-、C1~6アルキル-N(Ra)-C(O)-C1~6アルキル-、-P(O)(C1~3アルキル)2、及びC1~6アルコキシ-C1~6アルキル-からなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、-(CO)-(NRa)-C1~6アルキレン-C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~6アルケニルオキシ、C3~6アルキニルオキシ、C3~6シクロアルコキシ、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6アルキル-O-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-O-、C1~6アルキル-S(O)w-、C1~6アルキル-N(Ra)-、C1~6アルキル-N(Ra)-C(O)-、C1~6アルキル-C(O)-N(Ra)、C1~6アルキル-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、C1~6アルキル-N(Ra)-SOw-、C3~6シクロアルキル-N(Ra)-SOw-、C1~6アルキル-SOw-N(Ra)-、C3~6シクロアルキル-SOw-N(Ra)-、4~6員ヘテロシクリル-SOw-N(Ra)-、C1~6アルコキシ-C(O)-N(Ra)-、C1~6アルキル-C(O)-N(Ra)-C1~6アルキル-、C1~6アルキル-N(Ra)-C(O)-C1~6アルキル-、-P(O)(C1~3アルキル)2、及びC1~6アルコキシ-C1~6アルキル-は、任意選択で、それぞれ独立にRpから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Rhは、それぞれの存在に対して独立に、C1~6アルキル、C3~6アルケニル、C3~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル-S(O)2-、C3~6シクロアルキル-S(O)2-、4~6員ヘテロシクリル-S(O)2-、4~6員ヘテロシクリル-C1~6アルキル-S(O)2-、5~6員ヘテロアリール-S(O)2-、フェニル-S(O)2-、フェニル-C1~6アルキル-S(O)2-、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6シクロアルキル-C(O)-、C1~6アルコキシ-C(O)-、RaRbN-C(O)-、RaRbN-SO2-、及び-P(O)(C1~3アルキル)2からなる群より選択され、但し、C1~6アルキル、C3~6アルケニル、C3~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル-S(O)2-、C3~6シクロアルキル-S(O)2-、4~6員ヘテロシクリル-S(O)2-、4~6員ヘテロシクリル-C1~6アルキル-S(O)2-、5~6員ヘテロアリール-S(O)2-、フェニル-S(O)2-、フェニル-C1~6アルキル-S(O)2-、C1~6アルキル-C(O)-、C1~6シクロアルキル-C(O)-、C1~6アルコキシ-C(O)-、RaRbN-C(O)-、RaRbN-SO2-、及び-P(O)(C1~3アルキル)2は、任意選択で、それぞれ独立にRpから選択される1、2、3個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Rpは、それぞれの存在に対して独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクリル、RaRbN-、RaRbN-カルボニル-、RaRbN-SO2-、及びRaRbN-カルボニル-N(Ra)-からなる群より選択され、
Ra及びRbは、それぞれの存在に対して独立に、水素、C1~6アルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、C1~6アルキルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、及びC1~6アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のフッ素原子によって置換されていてもよい)からなる群より選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、
または、Ra及びRbが、それらが結合する窒素と共に4~6員ヘテロシクリルを形成し、但し、上記ヘテロシクリルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、
wは0、1、もしくは2である、
上記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、立体異性体、または同位体濃縮バリアントが開示される。
からなる群より選択される。
からなる群より選択される。
からなる群より選択される。
-CH2CHF2、
からなる群より選択される。
-OCH3、-OCD3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CH3、
からなる群より選択される。
からなる群より選択される。
-N(H)CH3、
からなる群より選択される。
からなる群より選択される。
からなる群より選択される。
からなる群より選択される。
によって表される。
によって表される化合物であって、
式中、
Xは-O-及び-N(Ra)-からなる群より選択され、
Lは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1~6アルキレンであり、
R2-IIは、水素、シアノ、-NRaRb、C1~2アルコキシ、C3~6シクロアルキル-SO2-N(Ra)-、C1~6アルキル-SO2-N(Ra)-、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、及びC3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクリル、及びC3~6シクロアルキルは、任意選択で、1個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、-NRaRb、C1~2アルキル(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)、及びC1~2アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよく、5~6員ヘテロアリールもしくは4~6員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でC1~3アルキルによって置換されていてもよく、
R5は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
R6は水素及び重水素からなる群より選択され、
R7は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ra及びRbは、それぞれの存在に対してそれぞれ独立に、水素及びC1~3アルキルからなる群より選択される、
上記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、または立体異性体も開示される。
によって表される化合物であって、
式中、
XIIIは、結合、-CH2-、-NRa-、-O-、-O-CH2-、及び-OCH2-CH2-からなる群より選択され、
mは、1、2、もしくは3であり、
nは、1、2、もしくは3であり、
R1-IIIは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-NRaRb、C1~2アルキル(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)、及びC1~2アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より選択され、
R2-IIIは、水素、C1~4アルキル、-C(O)-C1~4アルキル、-C(O)-O-C1~4アルキル、-C(O)-N(Ra)-C1~4アルキル、-S(O)2-C1~4アルキル、及び-S(O)2-C3~6シクロアルキルからなる群より選択され、但し、C1~4アルキル、-C(O)-C1~4アルキル、-C(O)-O-C1~4アルキル、-C(O)-N(Ra)-C1~4アルキル、-S(O)2-C1~4アルキル、及び-S(O)2-C3~6シクロアルキルは、任意選択で、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-NRaRb、C1~2アルキル(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)、及びC1~2アルコキシ(任意選択で1、2、もしくは3個のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、
R5は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
R6は水素及び重水素からなる群より選択され、
R7は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ra及びRbは、それぞれの存在に対してそれぞれ独立に、水素及びC1~3アルキルからなる群より選択される、
上記化合物、あるいは、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、または立体異性体も開示される。
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピロリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イルプロパン-2-イルカルバマート、
5-(9-フルオロ-7-ヒドロキシナフト[2,1-b]フラン-8-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシ(4-2H)ナフタレン-2-イル](4,4-2H2)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(メチルアミノ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-7-[(3-フルオロピロリジン-3-イル)メトキシ]-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ペンタンニトリル、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(ピペリジン-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-3,3-ジメチルペンタンニトリル、
5-{7-[(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2H3)メチルオキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-メトキシエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-2,2-ジメチルブタンニトリル、
5-{7-[2-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)(4,4-2H2)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}エチル)シクロプロパンスルホンアミド、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)シクロプロパンスルホンアミド5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタンニトリル、
[1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]アセトニトリル、
5-{7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-メチルプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(シクロプロピルメチル)-8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-カルボキサミド、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-{[2-(トリフルオロメトキシ)エチル]アミノ}エトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[3-(メチルアミノ)プロピル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3-(エチルアミノ)プロピル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[5-(ジメチルホスホリル)チオフェン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(シクロプロピルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(メチルアミノ)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(エチルアミノ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(プロパン-2-イル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3-(ジエチルホスホリル)プロポキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3S)-3-ヒドロキシブトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3R)-3-ヒドロキシブトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロプロピル-2-ヒドロキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4R)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4R)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4S)-4-ヒドロキシペンチル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-オキソペンチル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-3-メチルブタンアミド、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
1-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(2,2-ジフルオロプロピル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3,3-ジメチル-4-(メチルアミノ)ブトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-フェニルエチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3-アミノ-3-メチルブトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(ジフルオロメチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(ジメチルホスホリル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メトキシ-3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロプロピルプロポキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-({2-[(プロパン-2-イル)オキシ]エチル}アミノ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}ブタンニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシエチル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(4-アミノ-3,3-ジメチルブトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-メトキシエチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロポキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(4-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピペリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(1-メチルシクロプロピル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(3-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(2-アミノフェニル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,2-ジフルオロエチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-7-(2-フルオロエトキシ)-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
1-({[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(2-メチルプロピル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1,8-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
(2E)-3-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]プロパ-2-エンニトリル、
5-[7-(2-シクロプロピルエチル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロプロピルエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(シクロプロピルメトキシ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-(オキソラン-2-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[2-(シクロブチルオキシ)エトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[(プロパン-2-イル)オキシ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3-エトキシプロポキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-tert-ブトキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[rac-(1R,2R)-2-エチルシクロプロピル]メトキシ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-メチルペンチル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[3-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-1-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(シクロプロピルオキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(2-シクロプロピルエチル)アミノ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(アゼチジン-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(5-メトキシチオフェン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アセトニトリル、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(メトキシメチル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{4-ブロモ-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{4-ブロモ-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3S)-ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(3R)-ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(8-クロロ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-シクロプロピル-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンカルボニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(4-クロロ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1E)-4-メチルペンタ-1-エン-1-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(ペンタメチルフェニル)エテニル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(4-ブロモ-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(2-シクロプロピルエチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(1E)-3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-エトキシエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(3-メトキシプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(1,1-ジオキソ-1λ6-チアン-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(オキサン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(シクロプロピルメトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル]メチル}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{2-[メチル(2-メチルプロピル)アミノ]エトキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキソラン-2-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(オキソラン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピロリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(ジフルオロメトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メチル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(ピロリジン-3-イル)メチル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピリジン-3-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(アゼチジン-3-イル)メチル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-シクロプロピルエチル)-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}アセトアミド、
4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-N-メチルブタンアミド、
N-エチル-N’-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)尿素、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキサン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[(1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)オキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキサン-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(オキセタン-3-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3,7-ジヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-プロポキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[(プロパン-2-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}酢酸、
N-(2-シクロプロピルエチル)-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトアミド、
N,N-ジエチル-2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アセトアミド、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(オキソラン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2-メトキシエタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{1-[(オキサン-2-イル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(ブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{1-[(1,4-ジオキサン-2-イル)メタンスルホニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{3-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-スルホニル}ペンタンニトリル、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(ペンタン-2-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(エタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(プロパン-2-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)オキセタン-3-スルホンアミド、
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(ピペリジン-4-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-エトキシ-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[(3R)-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-(1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(プロパン-2-スルホニル)ピロリジン-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-アミノエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
N-(2-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)エタンスルホンアミド、
5-{1-フルオロ-7-[1-(フラン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(3-メチルブタン-1-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-[1-(チオフェン-3-スルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(ベンゼンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-{7-[1-(シクロブタンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
(2S)-2-アミノ-4-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタン酸メチル、
5-{7-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
5-[7-(2-シクロヘキシルエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン、
2-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
からなる群より選択される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、または立体異性体がさらに開示される。
本開示の化合物は、上記化合物を調製することができる手段を説明する以下の合成スキーム及び合成方法との関連で、より深く理解することができよう。本開示の化合物は、様々な合成手順によって調製することができる。代表的な合成手順をスキーム1~7に示すが、これらに限定はされない。変数R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、本明細書、すなわち「発明の概要」に詳述したように定義される。
スキーム1に示すように、式(1-9)、式(1-10)、式(1-11)、及び式(1-12)の化合物は、式(1-1)の化合物から調製することができる。式(1-1)の化合物を、N,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、任意選択で置換された臭化ベンジル(例えば、臭化ベンジル、臭化4-メトキシベンジル、または臭化3,4-ジメトキシベンジル)でアルキル化することができる。これらの条件下ではカルボン酸基も反応してベンジルエステルを生成する。このベンジルエステルを、メタノールもしくはメタノールと水の混合液中、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基で加水分解して、式(1-2)の化合物を得ることができる。式(1-2)の化合物を、Curtius反応条件(加熱トルエン中のジフェニルリン酸アジド、tert-ブタノール、トリエチルアミン)下で反応させて式(1-3)の化合物を得ることができる。加熱ジエチレントリアミンで処理することにより式(1-3)の化合物からtert-ブトキシカルボニル部分を除去して、式(1-4)の化合物を得ることができる。式(1-4)の化合物を、N,N-ジメチルホルムアミドと水の混合物などの、但しこれに限定されない加温した溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で式(1-5)の2-ブロモ酢酸エステルと反応させて、式(1-6)の化合物を得ることができる。次いで式(1-6)の化合物を、テトラヒドロフランなどの溶媒中のN-フルオロベンゼンスルホンイミド(NFSI)または任意選択で加温したN,N-ジメチルホルムアミド中のSelectfluor(登録商標)などの反応剤でフッ素化して、式(1-7)の化合物を得ることができる。式(1-7)の化合物を、冷却したジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの第三級アミン塩基の存在下で、クロロスルホニルイソシアナート及びtert-ブタノールと反応させることができる。続いて、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸などの酸性条件下で処理してtert-ブトキシカルボニル基を除去すると、式(1-8)の化合物が得られる。式(1-8)の化合物を、アルコキシド塩基、例えば、任意選択で加温したメタノールもしくはメタノールと水の混合液中のナトリウムメトキシド、またはテトラヒドロフラン中のカリウムtert-ブトキシドと反応させ、次いで1M塩酸などの酸でクエンチして、式(1-9)または式(1-10)の化合物を得ることができる。式(1-9)の化合物を、プレ触媒であるRockPhos Pd G3、塩基である炭酸セシウム、及び加温した溶媒であるN,N-ジメチルホルムアミドの存在下での水などのクロスカップリング反応条件下で、水を用いて式(1-11)の化合物に転化することができる。式(1-10)の化合物の任意選択で置換されたベンジルエーテルは、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼンの存在下、-60~-80℃において三塩化ホウ素で処理することにより除去して、式(1-12)の化合物を得ることができる。式(1-12)の化合物は式(I)の化合物を代表する。
スキーム2に示すように、式(2-2)、式(2-4)、式(2-6)、及び式(2-8)の化合物は、式(1-9)の化合物から調製することができる。式(1-9)の化合物をC-クロスカップリング反応条件下で反応させることができる。例えば、Suzuki反応条件を用いて、式(1-9)の化合物を式(2-1)(式中、Aはアルケン部分、シクロプロピル、または芳香環もしくは部分的に不飽和な環を表す)の化合物とカップリングさせることができる。式(1-9)の化合物を式(2-1)の化合物とカップリングさせるための反応条件は、加熱したジオキサン、ジオキサンと水の混合物、またはテトラヒドロフランと水の混合物中の、触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体、または[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド)、及び塩基(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウム)を含んでいてもよい。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基を、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼンの存在下、-60~-80℃において三塩化ホウ素で処理することにより除去して、式(2-2)の化合物を得ることができる。また、非置換ベンジルエーテルは、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、水素及びパラジウム触媒で処理することによっても除去することができる。式(2-2)の化合物または保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
スキーム3に示すように、式(3-1)及び式(3-2)の化合物は式(1-11)の化合物から調製することができる。式(1-11)の化合物を式R3-1-LG1(式中、LG1は、クロロ、ブロモ、ヨード、またはスルホナートなどの脱離基であり、R3-1は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、または任意選択で置換されたシクロアルキルである)の化合物でアルキル化することができる。アルキル化条件は、任意選択で加熱したN,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中での、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの、但しこれらに限定されない塩基による処理を含んでいてもよい。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基は、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼンの存在下、-60~-80℃において三塩化ホウ素で処理することにより除去して、式(3-1)の化合物を得ることができる。式(3-1)の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。基OR3-1はR2のエーテル部分を表す。
スキーム4に示すように、式(4-4)の化合物は式(1-9)の化合物から調製することができる。式(1-9)の化合物を、クロスカップリング反応条件下、1つのRBが別のRBに結合している、ビス(ピナコラート)ジボロンなどの式(4-1)のホウ素反応剤と反応させて、式(4-2)の化合物を得ることができる。式(1-9)の化合物を式(4-1)の化合物とカップリングさせるための反応条件は、加熱ジオキサン中の、触媒([1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体)、及び塩基(酢酸カリウムまたは炭酸カリウム)を含んでいてもよい。続いて、式(4-2)の化合物を式(4-3)(式中、R2-Cは、芳香環または部分的に不飽和の環、アルキル基、またはアルキレン基を表し、LG2は、ヨウ素、臭素、または塩素などの脱離基である)の化合物とカップリングさせることができる。式(4-4)の化合物を式(4-3)の化合物とカップリングさせるための反応条件は、加熱したトルエンとエタノール、もしくはジオキサンと水の混合物、またはN-メチル-2-ピロリジノン中の、触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、XPhos Pd G2、またはmeCgpPh Pd G3)、及び塩基(炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、または炭酸カリウム)を含んでいてもよい。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基は、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼンの存在下、-60~-80℃において三塩化ホウ素で処理することにより除去して、式(4-4)の化合物を得ることができる。式(4-4)の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
スキーム5示すように、式(5-3)の化合物は式(1-9)の化合物から調製することができる。式(1-9)の化合物を、光酸化還元条件下で式(5-1)(式中、RPRはトリフルオロホウ酸カリウムまたはカルボン酸部分であり、Bは任意選択で置換されたヘテロシクリルまたは任意選択で置換されたアルキルを表す)の化合物とカップリングさせることができる。式(1-9)の化合物と式(5-1)の化合物をカップリングさせるための条件は、450nm LED光反応器における、任意選択のN,N-ジメチルアセトアミドを含むジオキサンなどの溶媒中での、NiCl2-ジメトキシエタン付加物、配位子(4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル)、塩基(炭酸セシウム)、及びビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+);2-(2-ピリジル)ピリジン;ヘキサフルオロリン酸塩による処理である。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基は、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、テトラヒドロフラン中、炭素担持パラジウム触媒の存在下での水素化によって除去して、式(5-3)の化合物を得ることができる。
スキーム6に示すように、式(6-3)の化合物は式(6-1)の化合物から調製することができる。式(6-1)の化合物(式中、PG1は(2-メトキシエトキシ)メチルなどの保護基であり、PG2は任意選択で置換されたベンジル基または(2-メトキシエトキシ)メチルである)を式(6-2)(式中、R6-1は任意選択で置換されたアルキル基、任意選択で置換されたシクロアルキル基、または任意選択で置換されたヘテロシクリル基である)の化合物とカップリングさせることができる。式(6-1)の化合物を式(6-2)の化合物とカップリングさせるための条件は、加熱N,N-ジメチルアセトアミド中での触媒(Pd SPhos G4)による処理である。任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基は、存在する場合、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテル(PG2)を、炭素担持パラジウム触媒の存在下で水素化することにより、またはジクロロメタン中において三塩化ホウ素で処理することで除去して、式(6-3)の化合物を得ることができる。PG1またはPG2のいずれかが(2-メトキシエトキシ)メチル基である場合、塩酸のジオキサン溶液などの酸で処理することにより、いずれかまたは両方を除去して、式(6-3)の化合物を得ることができる。式(6-3)の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
スキーム7に示すように、式(2-2)の化合物は、スキーム2に記載されるものとは逆の合成順で式(1-9)の化合物から調製することができる。第1のステップにおいて、任意選択で置換されたベンジル部分は、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼンの存在下、-60~-80℃において三塩化ホウ素で処理することにより除去して、式(7-1)の化合物を得ることができる。式(7-1)の化合物はC-クロスカップリング反応条件下で反応させることができる。例えば、Suzuki反応条件を用いて、式(7-1)の化合物を式(2-1)(式中、Aはアルケン部分、シクロプロピル、または芳香環もしくは部分的に不飽和な環を表す)の化合物とカップリングさせることができる。式(2-1)の化合物の対応するボロン酸も上記クロスカップリング反応に適する。式(7-1)の化合物を式(2-1)の化合物とカップリングさせるための反応条件は、加熱したジオキサンまたはジオキサンと水の混合物中の、触媒((1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド)、及び塩基(炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を含んでいてもよい。式(2-2)の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知であり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
本開示は、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)または式(III)の化合物は、本医薬組成物中に有効量で提供される。いくつかの実施形態において、上記有効量は治療有効量である。特定の実施形態において、上記有効量は予防有効量である。
本開示は、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物を含む化合物、組成物、及び方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、組成物、及び方法は、疾患、障害、もしくは疾病の予防または治療に使用される。例示的な疾患、障害、または疾病としては、がん、2型糖尿病、代謝症候群、肥満、または代謝性疾患が挙げられるが、これらに限定はされない。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物は、がんを治療するために使用される。本明細書では、「がん」とは、ヒトのがん及び癌腫、肉腫、腺癌(例えば乳頭状腺癌)、リンパ腫、白血病、黒色腫などをいい、固形癌及びリンパ球癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、頭頸部癌、皮膚癌、子宮癌、精巣癌、神経膠腫、食道癌、肝細胞癌を含む肝臓癌、B急性リンパ芽球性リンパ腫を含むリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(例えば、バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫、及び大細胞リンパ腫)、ホジキンリンパ腫、白血病(AML、ALL、及びCMLを含む)、及び/または多発性骨髄腫を含む。いくつかのさらなる例において、「がん」とは、肺癌、乳癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、肉腫、膀胱癌、骨癌、胆管癌、副腎癌、唾液腺癌、気管支癌、口腔癌、口腔または咽頭の癌、喉頭癌、腎癌、婦人科癌、脳癌、中枢神経系癌、末梢神経系癌、血液組織癌、小腸癌または虫垂癌、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移性癌、または癌腫をいう。
新生抗原は、腫瘍特異的な変異遺伝子によってコードされた抗原である。技術革新によって腫瘍特異的な変異の結果として生じる患者特異的な新生抗原に対する免疫応答を精査することが可能になり、得られるデータは、かかる新生抗原の認識が臨床上の免疫療法剤の活性における主要な要因であることを示唆している。これらの観測結果は、新生抗原負荷ががん免疫療法におけるバイオマーカーを形成する可能性があることを示している。この種の抗原に対するT細胞の反応性を選択的に高める多くの新規な治療手法が開発されている。新生抗原を標的とする1つの手法はがんワクチンによるものである。これらのワクチンは、ペプチドまたはRNA、例えば、合成ペプチドまたは合成RNAを使用して開発することができる。
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害に罹患しているヒトの対象を治療することを含み、該方法は、がん免疫療法剤(a cancer immunotherapy)(例えば免疫療法剤(an immunotherapeutic agent))を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤は免疫チェックポイント経路を阻害する化合物(例えば、阻害剤または抗体)である。免疫チェックポイントタンパク質は、通常の生理学的条件下で、自己免疫寛容を維持し(例えば自己免疫を防止し)、免疫系が例えば病原体による感染症に反応している際に、組織を損傷しないように保護する。免疫チェックポイントタンパク質は、重要な免疫抵抗機序として、腫瘍によって調節不全になる場合がある(Pardoll, Nature Rev. Cancer, 2012, 12, 252-264)。共刺激受容体のアゴニストまたは阻害シグナルのアンタゴニスト(例えば免疫チェックポイントタンパク質)は抗原特異的なT細胞応答を増幅させる。免疫チェックポイントを遮断する抗体は腫瘍細胞を直接標的にするのではなく、一般的には、リンパ球受容体またはそれらのリガンドを標的として、内因性の抗腫瘍活性を高める。
IDO経路は、T細胞の機能を抑制し、局所的な腫瘍の免疫逃避を可能にすることにより免疫応答を調節する。抗原提示細胞(APC)によるIDOの発現によってトリプトファンが枯渇し、その結果、抗原特異的T細胞がアネルギーとなり、且つ制御性T細胞がリクルートされる可能性がある。一部の腫瘍は、自身を免疫系から保護するためにIDOを発現させることすら行う。IDOまたはIDO経路を阻害する化合物は免疫系を活性化してがん(例えば対象の腫瘍)を攻撃する。例示的なIDO経路阻害剤としては、インドキシモド、エパカドスタット、及びEOS200271が挙げられる。
インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)は、細胞質ゾル核酸リガンドに応答するI型インターフェロンの活性化に重要な役割を果たすアダプタータンパク質である。抗腫瘍免疫応答の誘導においてSTING経路が関与していることを示す証拠がある。例えば、がん細胞においてSTING依存性経路を活性化することにより、免疫細胞が腫瘍に侵入し、抗がん免疫応答が調節される可能性がある。STINGアゴニストは、一群のがん治療薬として開発されている。例示的なSTINGアゴニストとしてはMK-1454及びADU-S100が挙げられる。
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害に罹患しているヒトの対象を治療することを含み、該方法は、がん免疫療法剤(a cancer immunotherapy)(例えば免疫療法剤(an immunotherapeutic agent))を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤は共刺激阻害剤または抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、抗4-1BB、抗OX40、抗GITR、抗CD27、及び抗CD40、ならびにそれらの変異体を枯渇させるまたは活性化することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物は、代謝性疾患を治療するために使用される。本明細書では、用語「代謝性疾患」とは、対象の代謝プロセスに影響を与える疾患または疾病をいう。本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物によって治療することができる例示的な代謝性疾患としては、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病(例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、または妊娠性糖尿病)、代謝性症候群、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物は、感染症を治療するために使用される。本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物によって治療することができる例示的な感染症としては、細菌性感染症、ウイルス性感染症(例えば、ヘルペス、帯状疱疹、インフルエンザ、一般的な感冒、脳炎)、及び寄生虫感染症が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物は、寄生虫感染症を治療するために使用される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物は、免疫抑制疾患を治療するために使用される。
本開示は、本明細書に開示の化合物、例えば、式(I)、式(II)、または式(III)の化合物、ならびに第2の薬剤(例えば第2の治療薬)を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、治療有効量の第2の薬剤(例えば第2の治療薬)を治療有効量で含む。いくつかの実施形態において、第2の薬剤は、がん、代謝性疾患(例えば2型糖尿病もしくは肥満)、あるいはPTPN2もしくはPTP1B阻害剤による治療に有利に応答する疾患または障害を治療するための薬剤である。
「抗がん剤」は、その明白な通常の意味に従って使用され、抗腫瘍特性または細胞の成長または増殖を阻害する能力を有する組成物(例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレータ)をいう。いくつかの実施形態において、抗がん剤は化学療法剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、がんの治療方法における有用性を有する、本明細書で規定される薬剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、がんの治療に対して、FDAまたは米国以外の国の同様の規制当局によって認可された薬剤である。抗がん剤の例としては、MEK(例えば、MEK1、MEK2、またはMEK1及びMEK2)阻害剤(例えば、XL518、CI-1040、PD035901、セルメチニブ/AZD6244、GSK1120212/トラメチニブ、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY869766)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン)、エチレンイミン及びメチルメラミン(例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、スルホン酸アルキル(例えばブスルファン)、ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン)、トリアゼン(ダカルバジン))、代謝拮抗剤(例えば、5-アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体(例えばメトトレキサート)、またはピリミジン類似体(例えば、フルオロウラシル、フロキソウリジン、シタラビン)、プリン類似体(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)など)、植物アルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド(VP16)、リン酸エトポシド、テニポシドなど)、抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど)、白金系化合物(例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン)、アントラセンジオン(例えばミトキサントロン)、置換尿素(例えばヒドロキシ尿素)、メチルヒドラジン誘導体(例えばプロカルバジン)、副腎皮質抑制剤(例えば、ミトタン、アミノグルテチミド)、エピポドフィロトキシン(例えばエトポシド)、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン)、酵素(例えばL-アスパラギナーゼ)、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤(例えば、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、ワートマニン、またはLY294002)、Syk阻害剤、mTOR阻害剤、抗体(例えばリツキサン)、ゴシポール、ジェナセンス、ポリフェノールE、クロロフシン、全トランス-レチノイン酸(ATRA)、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、5-アザ-2’-デオキシシチジン、全トランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ(グリベック(登録商標))、ゲルダナマイシン、17-N-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン(17-AAG)、フラボピリドール、LY294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY11-7082、PKC412、PD184352、20-エピ-1,25-ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;全TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドクス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラフォライド;血管新生阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリクス;抗背側形成タンパク質1;前立腺癌治療用抗アンドロゲン剤;抗エストロゲン剤;アンチネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィジコリン・グリシン塩;アポトーシス遺伝子モジュレータ;アポトーシス調節因子;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;βラクタム誘導体;β-アレチン;ベタクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフラート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カナリアポックスIL-2;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロリン;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シス-ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クランベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;キュラシンA;シクロペンタントラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスファート;細胞溶解因子;シトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド(dexifosfamide);デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;9-ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフル;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;エトポシドリン酸塩;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;フルオロダウノルビシン塩酸塩;フォルフェニメックス;フォルメスタン;フォストリエシン;フォテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモフォシン;イロマスタット;イミダゾアクリドン;イミキモド;免疫賦活ペプチド;インスリン様成長因子1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;ヨーベングアン;ヨードドキソルビシン;4-イポメアノール;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;ラメラリン-N三酢酸;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトルスタチン;レトロゾール;白血病抑制因子;白血球αインターフェロン;リュープロリド+エストロゲン+プロゲステロン;リュープロレリン;レバミゾール;リアロゾール;線状ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リソクリナミド7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ルートテカン;ルテチウムテキサフィリン;リゾフィリン;溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリライシン阻害剤;マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテフォシン;ミリモスチム;ミスマッチ二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド;ミトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;ヒト絨毛性ゴナドトロピンに対するモノクローナル抗体;モノホスホリルリピドA+マイコバクテリウム細胞壁骨格;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;多種腫瘍抑制遺伝子1(multiple tumor suppressor 1)に基づく治療薬;マスタード抗がん剤;ミカペルオキシドB;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素モジュレータ;ニトロキシド抗酸化剤;ニトルリン(nitrullyn);06-ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導剤;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペグアスパラガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;パーフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;フェニル酢酸塩;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニール;ピロカルピン塩酸塩;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲン活性化因子阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金-トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビスアクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインA系免疫モジュレータ;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤、微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビン-ポリオキシエチルエチレンコンジュゲート;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン(retelliptine);エチドロ酸レニウム(Re186);リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメクス;ルビジノンB1;ルボキシル;サフィンゴル;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi1模倣体;セムスチン;老化由来阻害因子1(senescence derived inhibitor 1);センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達モジュレータ;一本鎖抗原結合タンパク
質;シゾフラン;ソブゾキサン;ボロカプテイトナトリウム;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホシン酸(sparfosic acid);スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンジスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤;スティピアミド;ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト;スラディスタ;スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオダイド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣体;チマルファシン;サイモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;泌尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子治療薬;ベラレソル;ベラミン;verdins;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン(vinxaltine);ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン;アクラルビシン;アコダゾール塩酸塩;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;アメタントロン酢酸塩;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;ビサントレン塩酸塩;ビスナフィド二メシル酸塩;ビゼレシン;ブレオマイシン硫酸塩;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;カルビシン塩酸塩;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;クラドリビン;クリスナトールメシル酸塩;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;デザグアニンメシル酸塩;ジアジクオン;ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェン;ドロロキシフェンクエン酸塩;ドロモスタノロンプロピオン酸エステル;デユアゾマイシン;エダトレキサート;エフロルニチン塩酸塩;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロマート;エピプロピジン;エピルビシン塩酸塩;エルブロゾール;エソルビシン塩酸塩;エストラムスチン;エストラムスチンリン酸エステルナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;エトポシドリン酸塩;エトプリン;ファドロゾール塩酸塩;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;フルダラビンリン酸エステル;フルオロウラシル;フルオロシタビン;フォスキドン;フォストリエシンナトリウム塩;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ヒドロキシ尿素;イダルビシン塩酸塩;イホスファミド;イモフォシン;インターロイキンII(組換えインターロイキンII、すなわちrIL2を含む)、インターフェロンα-2a;インターフェロンα-2b;インターフェロンα-n1;インターフェロンα-n3;インターフェロンβ-1a;インターフェロンγ-1b;イプロプラチン;イリノテカン塩酸塩;ランレオチド酢酸塩;レトロゾール;ロイプロリド酢酸塩;リアゾール塩酸塩;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;ロソキサントロン塩酸塩;マソプロコール;メイタンシン;メクロレタミン塩酸塩;メゲストロール酢酸エステル;メレンゲストロール酢酸エステル;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスパー;ミトタン;ミトキサントロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;ペグアスパラガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;ペプロマイシン硫酸塩;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロキサントロン塩酸塩;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;プロカルバジン塩酸塩;ピューロマイシン;ピューロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴル;サフィンゴル塩酸塩;セムスチン;シムトラゼン;スパルフォサートナトリウム;スパルソマイシン;スピロゲルマニウム塩酸塩;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;テロキサントロン塩酸塩;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;トレミフェンクエン酸塩;トレストン酢酸エステル;トリシリビンリン酸エステル;トリメトレキサート;トリメトレキサートグルクロン酸塩;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸塩;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン硫酸塩;ビンクリスチン硫酸塩;ビンデシン;ビンデシン硫酸塩;ビネピジン硫酸塩;ビングリシナート硫酸塩;ビンロイロシン硫酸塩;ビノレルビン酒石酸塩;ビンロシジン硫酸塩;ビンゾリジン硫酸塩;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;ゾルビシン塩酸塩、G2ーM期において細胞を停止させ、及び/または微小管の形成もしくは安定性を調節する薬剤(例えばタキソール、すなわちパクリタキセル)、タキソテール、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール(すなわちR-55104)、ドラスタチン10(すなわちDLS-10及びNSC-376128)、ミボブリンイセチオン酸塩(すなわちCI-980として)、ビンクリスチン、NSC-639829、ディスコデルモリド(すなわちNVP-XX-A-296として)、ABT-751(すなわちE-7010、Abbott)、アルトリルチン(例えばアルトリルチンA及びアルトリルチンC)、スポンジスタチン(例えば、スポンジスタチン1、スポンジスタチン2、スポンジスタチン3、スポンジスタチン4、スポンジスタチン5、スポンジスタチン6、スポンジスタチン7、スポンジスタチン8、及びススポンジスタチン9)、セマドチン塩酸塩(すなわちLU-103793及びSC-D-669356)、エポチロン(例えば、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC(すなわちデスオキシエポチロンAすなわちdEpoA)、エポチロンD(すなわち、KOS-862、dEpoBすなわちデスオキシエポチロンB)、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N-オキシド、エポチロンA N-オキシド、16-アザ-エポチロンB、21-アミノエポチロンB(すなわちBMS-310705)、21-ヒドロキシエポチロンD(すなわちデスオキシエポチロンFすなわちdEpoF)、26-フルオロエポチロン、オーリスタチンPE(すなわちNSC-654663)、ソブリドチン(すなわちTZT-1027)、LS-4559-P(すなわちLS-4577、Pharmacia)、LS-4578(すなわちLS-477-P、Pharmacia)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-1 12378(Aventis)、ビンクリスチン硫酸塩、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(すなわちWS-9885B、Fujisawa)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(すなわちILX-651及びLU-223651、BASF)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、クリプトフィシン52(すなわちLY-355703)、AC-7739(すなわちAVE-8063A及びCS-39・HCl、Ajinomoto)、AC-7700(すなわちAVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser・HCl、及びRPR-258062A、Ajinomoto)、ビチレブアミド、ツブリシンA、カナデンソール、セントレイジン(すなわちNSC-106969)、T-138067(すなわちT-67、TL-138067、及びTI-138067、Tularik)、COBRA-1(すなわちDDE-261及びWHI-261、Parker Hughes Institute)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、オンコシジンA1(すなわちBTO-956及びDIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、フィジアノリドB、ラウリマリド、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(すなわちSPIKET-P、Parker Hughes Institute)、3-IAABU(すなわちMF-569、Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine)、ナルコシン(NSC-5366としても知られる)、ナスカピン、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、ヘミアステルリン、3-BAABU(すなわちMF-191、Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine)、TMPN(Arizona State University)、バナドセンアセチルアセトナート、T-138026(Tularik)、モンサトロール、イナノシン(すなわちNSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(すなわちT-900607、Tularik)、RPR-115781(Aventis)、エロイテロビン(デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンA、Z-エロイテロビンなど)、カリバエオシド(Caribaeoside)、カリバエオリン(Caribaeolin)、ハリコンドリンB、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、ジアゾナミドA、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、タッカロノリドA、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、ジオゾスタチン、(-)-フェニルアヒスチン(すなわちNSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、ミオセベリンB、D-43411(すなわちD-81862、Zentaris)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(すなわちSPA-110、トリフルオロ酢酸塩)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、リン酸レスベラスタチンナトリウム
(Resverastatin phosphate sodium)、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)、及びSSR-25041 1(Sanofi)、ステロイド(例えばデキサメタゾン)、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴセレリンまたはロイプロリドなどのゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト(GnRH)、アドレノコルチコステロイド(例えばプレドニソン)、プロゲスチン(例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、メゲストロール酢酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン(例えばタモキシフェン)、アンドロゲン(例えば、テストステロンプロピオン酸エステル、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン(例えばフルタミド)、免疫刺激剤(例えば、Bacillus Calmette-Guerin(BCG)、レバミゾール、インターロイキン2、α-インターフェロンなど)、モノクローナル抗体(例えば、抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR、及び抗VEGFモノクローナル抗体)、免疫毒素(例えば、抗CD33モノクローナル抗体-カリケアマイシンコンジュゲート、抗CD22モノクローナル抗体-シュードモナスエキソトキシンコンジュゲートなど)、放射性免疫療法剤(例えば、mIn、90Y、または131Iなどにコンジュゲートした抗CD20モノクローナル抗体)、トリプトリド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、5-ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、EGFR阻害剤、表皮成長因子受容体(EGFR)を標的とする治療薬(therapy)または治療薬(therapeutic)(例えば、ゲフィチニブ(Iressa(商標))、エルロチニブ(Tarceva(商標))、セツキシマブ(Erbitux(商標))、ラパチニブ(Tykerb(商標))、パニツムマブ(Vectibix(商標))、バンデタニブ(Caprelsa(商標))、アファチニブ/BIBW2992、CI-1033/カネルチニブ、ネラチニブ/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、ダコミチニブ/PF299804、OSI-420/デスメチルエルロチニブ、AZD8931、AEE788、ペリチニブ/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
本明細書で提供される化合物は、当業者に周知であろう以下に記載される特定の合成プロトコルに対する改変を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。一般的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、別段の明記がない限り、他のプロセス条件も使用できることが理解されよう。最適な反応条件は、用いる特定の反応剤または溶媒によって異なる場合があるが、かかる条件は、当業者が慣用的な最適化手順によって決定することができる。本発明の例示的な化合物の製造方法に関する概括的なスキームは、標題「例示的な化合物の製造方法」の節にさらに記載されている。
APCI:大気圧化学イオン化、DCI:脱離化学イオン化、DMSO:ジメチルスルホキシド、ESI:エレクトロスプレーイオン化、HPLC:高速液体クロマトグラフィー、LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析、LED:発光ダイオード、MS:質量分析、NMR:核磁気共鳴、psi:ポンド/平方インチ、TLC:薄層クロマトグラフィー。
実施例1A:3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモナフタレン-2-カルボン酸ベンジル
N,N-ジメチルホルムアミド(749mL)中の7-ブロモ-3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸(100g、374mmol)及び炭酸セシウム(366g、1123mmol)の混合物を、23℃で5分間高速で撹拌した。その後臭化ベンジル(89.0mL、749mmol)を添加し、内部温度を49℃に上昇させた。90分後に淡黄色の混合物をH2O(1.5L)中に注ぎ込み、生成した白色沈殿をろ取した。このろ取した沈殿をH2O(3×1L)及びtert-ブチルメチルエーテル/ヘプタン(1:2、2×300mL)で逐次洗浄し、次いで45℃、真空中(15mbar)で恒量になるまで乾燥し、灰白色固体として標記化合物を得た(160.3g、358mmol、収率96%)。MS (APCI+) m/z 449 [M+H]+。
実施例1Aの生成物(150.1g、336mmol)、水(746mL)、及びメタノール(1.49L)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(28.2g、671mmol)を添加した。この濃厚なスラリーを、上から撹拌翼を挿入する形態の機械式撹拌により撹拌し、70℃の内部温度に加熱した。3時間後にこの混合物を氷浴中で室温に冷却し、6M HCl(168mL)を5分かけて添加したところ、灰白色固体が沈殿した。この固体をろ取し、H2O(2×1L)で洗浄し、tert-ブチルメチルエーテル(2×300mL)で粉体化し、65℃、真空中で恒量になるまで乾燥し、白色固体として標記化合物を得た(101.5g、284mmol、収率85%)。MS (APCI+) m/z 358 [M+H]+。
トルエン(794mL)及びtert-ブタノール(794mL)中の実施例1Bの生成物(101g、283mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(41.8mL、300mmol)を添加した。この濁った淡黄色の溶液を窒素下で80℃の内部温度に加熱し、反応系全体を防爆壁の後ろに置いて、ジフェニルリン酸アジド(64.4mL、300mmol)を90分かけて滴加した。5時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、H2O(1.5L)で希釈し、酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(2×150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、白色固体を得た。この固体をさらに精製することなく、加水分解に供した。
N,N-ジメチルホルムアミド(354mL)及びH2O(1.861mL、103mmol)中の実施例1Cの生成物(67.8g、207mmol)及び炭酸カリウム(57.1g、413mmol)の混合物に、2-ブロモ酢酸メチル(29.3mL、310mmol)を添加した。この懸濁液を室温で5分間激しく撹拌し、次いで60℃の内部温度に加熱した。4時間後にこの懸濁液を室温に冷却し、H2O(400mL)と酢酸エチル(400mL)との間で分配させた。水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(3×60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、淡ベージュ色固体を得た。この固体をヘプタン(100mL)で粉体化し、生成したベージュ色固体をろ過により単離し、さらなるヘプタン(2×30mL)で洗浄し、35℃、真空中(15mbar)で恒量になるまで乾燥し、灰白色固体として標記化合物を得た(68.52g、171mmol、収率83%)。MS (APCI+) m/z 401[M+H]+。
2℃の、実施例1Dの生成物(15g、37.5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(300mL)溶液に、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(15.93g、45.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)溶液を5分かけて添加した。得られた溶液を15分間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウムの0.33M溶液(300mL)でクエンチした(発熱)。この混合物を酢酸エチル(150mL)及び飽和塩化アンモニウム水溶液(75mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(4×75mL)及び飽和食塩水(75mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、橙色固体を得た。この粗製の固体に酢酸エチル(30mL)を添加し、この混合物を30秒間超音波処理した。次に、ヘプタン(150mL)を滴下ロートから15分かけてゆっくりと添加した。生成した黄色固体をろ取し、33% v/v酢酸エチルのヘプタン溶液(3×60mL)で洗浄した。この固体を廃棄し、ろ液を真空中で濃縮して黄色/橙色固体を得て、これを55℃の内部温度に加熱した無水エタノール(45mL)で粉体化し、30分間撹拌し、次いでゆっくりと室温に冷却した。生成した黄色固体をろ取し、次いで無水エタノール(30mL)で洗浄し、50℃、真空中(15mbar)で恒量になるまで乾燥し、淡黄色固体として標記化合物を得た(10.1g、24.25mmol、収率64.7%)。
0℃の、クロロスルホニルイソシアナート(2.26mL、26.0mmol)のジクロロメタン(43.5mL)溶液に、内部温度が10℃より低く維持されるように、tert-ブタノール(2.5mL、26.0mmol)をゆっくりと添加した。0℃で30分間撹拌した後に、予め調製した、実施例1Eの生成物(7.25g、17.34mmol)及びトリエチルアミン(4.83mL、34.7mmol)のジクロロメタン(29.0mL)溶液を、内部温度が10℃より低く維持されるように、滴下ロートによりゆっくりと添加した。添加が完了したところで滴下ロートをジクロロメタン(12.5mL)ですすいだ。得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで加温した。1時間後にこの反応混合物をH2O(73mL)でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×36mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を1M硫酸水素ナトリウム溶液(2×73mL)で洗浄した。この水性洗浄液をジクロロメタン(DCM)(36mL)で逆抽出し、1つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮し、橙色発泡物を得て、これを精製することなく使用した。MS (APCI+) m/z 541, 543 [M-tert-ブチル+H]+。
室温の、実施例1Fの生成物(24.14g、48.5mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(241mL)溶液に、ナトリウムメトキシドの溶液(25重量%メタノール溶液、16.65mL、72.8mmol)を注射器で添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。20分後にこの反応混合物を1M塩酸(240mL)でクエンチし、酢酸エチル(120mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×120mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(120mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、総容量40mLに濃縮して暗赤色の溶液を得て、これをジクロロメタン(75mL)で希釈し、次に総容量40mLに濃縮した。得られた黄色懸濁液をジクロロメタン(72mL)で希釈し、次いでヘプタン(72mL)でゆっくりと希釈した。この懸濁液を30秒間超音波処理し、室温で5分間撹拌した。生成した白色固体をろ取し、次いで25% v/vジクロロメタン/ヘプタン(72mL)で洗浄し、50℃、真空中(15mbar)で恒量になるまで乾燥して、標記化合物を得た(16.4g、35.2mmol、収率72.5%)。
500mLの丸底フラスコ中で、実施例1Gの生成物(9g、19.34mmol)、RockPhos Pd G3プレ触媒(0.324g、0.387mmol)、及び炭酸セシウム(18.9g、58.0mmol)を混合した。これらの固体を真空下に置き、5分間撹拌し、次いでこのフラスコに窒素を充填し、予め調製したN,N-ジメチルホルムアミド(90mL)とH2O(1.045mL、58.0mmol)の混合液を添加した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、次いで内部温度80℃に加熱した。3時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、1M塩酸(100mL)をゆっくりと添加することによりクエンチし、酢酸エチル(100mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(4×50mL)で洗浄した。1つにまとめた水性洗浄液を酢酸エチル(3×50mL)で逆抽出した。1つにまとめた有機抽出液を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(50mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、粘稠で暗色の油状物を得た。この粗製の油状物をアセトニトリル(9mL)に溶解し、次いで激しく撹拌しながら、tert-ブチルメチルエーテル(180mL)を、滴下ロートを介し5分かけて添加した。生成した黒色固体をろ去し、50% v/v tert-ブチルメチルエーテルの酢酸エチル溶液(2×45mL)で洗浄した。この固体を廃棄し、ろ液を真空中で濃縮した。得られた暗色の油状物をメタノール(9mL)で希釈し、次いでアンモニアのメタノール溶液(7M、2.76mL、19.34mmol)を添加した。得られた溶液を、滴下ロートを介して50% v/v酢酸エチル/ヘプタン(135mL)をゆっくりと添加することにより希釈した。生成した固体をろ取し、次に冷却したろ液、続いて50% v/v酢酸エチル/ヘプタン(45mL)で洗浄し、50℃、真空中(15mbar)で恒量になるまで乾燥して、アンモニウム塩として標記化合物を得た(6.33g、15.10mmol、収率78%)。
2-モルホリノエタノール(1.69g、12.9mmol)、トリエチルアミン(2.70mL、19.35mmol)、及び無水ジクロロメタン(71.7mL)の混合物を0℃に冷却した。その後、メタンスルホニルクロリド(1.206mL、15.48mmol)を5分かけて滴加し、10分後にこの反応混合物を室温に加温し、さらに30分間撹拌した。ジクロロメタンの大部分を真空中で除去し、得られた残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、揮発分を29℃、真空中で除去して、非晶性の黄色残渣としてメタンスルホン酸2-モルホリノエチルを得て(1.71g、8.17mmol、収率63.3%)、これを直ちに次の反応に使用した。
ジクロロメタン(661μL)中の実施例1Iの生成物(68.2mg、0.132mmol)及びペンタメチルベンゼン(58.8mg、0.397mmol)の混合物を、乾燥窒素雰囲気下で-76℃の内部温度に冷却した。続いて、三塩化ホウ素の1M CH2Cl2溶液(1.59mL、1.59mmol)を、内部温度が-72℃を超えないように、15分かけて滴加した。この反応混合物を0℃に加温し、20分間撹拌した。その後この混合物を-76℃に再度冷却し、無水メタノール(2.67mL、66.1mmol)で急速にクエンチした。得られた無色の均一な溶液を、窒素下で20分かけて室温まで加温した。揮発分を真空中で除去して灰白色固体を得て、これをHPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18(2) 100Å、AXIA(商標)(00G-4253-U0-AX)カラム、250×300mm、流速50mL/分、5~95%勾配のアセトニトリル/緩衝液(0.025M酢酸アンモニウム水溶液))によって精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た。これをメタノール/酢酸エチル(1:1、2mL)に懸濁し、直前に調製した無水塩化水素の1M酢酸エチル溶液(66μL、0.066mmol)で処理した。室温で5分間撹拌した後に揮発分を真空中(15mbar)で除去し、得られた白色固体を35℃で乾燥して、標記化合物を得た(22.6mg、0.053mmol、収率40%)。
実施例2A:3-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例14Aの生成物(340mg、0.614mmol)及びテトラヒドロフラン(THF)(1mL)を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の湿潤5% Pt/C(100mg、0.211mmol)に添加し、25℃、50psiの水素下で0.55時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、揮発分を減圧下で除去し、粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、珪藻土を用いた乾式充填、5%メタノール/ジクロロメタン)に供し、白色固体として標記化合物を得た(164mg、0.295mmol、収率48%)を得た。
実施例2Aの生成物(164mg、0.295mmol)及びトリフルオロ酢酸(1mL、12.98mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を室温で1時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去した。ジクロロメタン(5mL)を添加し、再度揮発分を減圧下で除去した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]によって精製し、白色固体として標記化合物を得た(77mg、0.169mmol、収率57%)。
実施例2Bの生成物(77mg、0.169mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド(0.041mL、0.338mmol)を室温で添加し、続いてN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.089mL、0.507mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加のN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.089mL、0.507mmol)を添加したところ、透明な溶液が得られた。室温で3時間撹拌した後に揮発分を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、珪藻土を用いた乾式充填、8% CH3OH/CH2Cl2)に供して、標記化合物を得た(80mg、0.143mmol、収率85%)。MS (APCI-) m/z 558 [M-H]-。
50mLの丸底フラスコ中の実施例2Cの生成物(80mg、0.143mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(63.6mg、0.429mmol)を窒素で5分間フラッシュした。次いで、ジクロロメタン(5mL)を添加し、この不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.429mL、0.429mmol)を5分かけて滴加した。20分後にこの反応混合物を、-78℃においてジクロロメタン:エタノール=9:1(1mL)でクエンチし、次いでゆっくりと室温まで加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(36mg、0.077mmol、収率54%)。
実施例3A:3-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例14Aの生成物(300mg、0.560mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(5mL)溶液を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の湿潤5% Pd/C(500mg、2.189mmol)に添加し、50psiの水素下、25℃で6時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (APCI-) m/z 446 [M-H]-。
実施例3Aの生成物(20mg、0.043mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL、12.98mmol)を添加し、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]によって精製し、白色固体として標記化合物を得た(7mg、0.019mmol、収率27%)。
実施例4A:6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イルプロパン-2-イルカルバマート
実施例1Hの生成物(80mg、0.199mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(4.86mg、0.040mmol)及びイソプロピルイソシアナート(22.00mg、0.258mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で14時間撹拌した。次いでこの反応混合物をろ過し、50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:10%のA、1~20分:直線勾配10~100%のA)で溶離するPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18カラム(30mm×250mm)上での分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(48mg、0.098mmol、収率49.5%)。
-78℃に冷却した、ジクロロメタン(2mL)中の実施例4Aの生成物(42mg、0.086mmol)及びペンタメチルベンゼン(63.9mg、0.431mmol)の混合物に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、0.517mL、0.517mmol)を5分かけて滴加した。30分後にこの反応混合物を2N HCl(0.5mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:10%のA、1~20分:直線勾配10~70%)で溶離するPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18カラム(30mm×250mm)を用いた分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(28mg、0.070mmol、収率82%)。
実施例5A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1Hの生成物(500mg、1.243mmol)及び炭酸セシウム(891mg、2.73mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(420mg、2.485mmol)を添加した。この反応混合物を75℃で5時間撹拌した。室温まで冷却した後に揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、珪藻土を用いた乾式充填、15% CH3OH/CH2Cl2)に供し、ベージュ色固体として標記化合物を得た(475mg、0.968mmol、収率78%)。
実施例5Aの生成物(475mg、0.968mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)溶液を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の湿潤5% Pd/C(475mg、2.080mmol)に添加し、50psiの水素下、25℃で15分間撹拌した。この混合物をろ過し、この粗製の物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、珪藻土を用いた乾式充填、15% CH3OH/CH2Cl2)に供し、標記化合物を得た(182mg、0.455mmol、収率47%)。
実施例5Bの生成物(30mg、0.075mmol)及びトリフルオロ酢酸(1mL、12.98mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を室温で1時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]によって精製し、ベージュ色固体として標記化合物を得た(12mg、0.036mmol、収率48%)。
実施例6A:5-{7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]-3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
ジメチルホルムアミド(0.8mL)中の、実施例1Hの生成物(121mg、0.3mmol)、1-(2-クロロエチル)アゼチジン、塩酸(94mg、0.600mmol)、炭酸セシウム(391mg、1.20mmol)、及びトリエチルアミン(100mg、0.990mmol)の混合物を、70℃で1.5時間撹拌した。この溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール(7:1)で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として標記化合物を得た(35mg、0.072mmol、収率24%)。
-78℃の、実施例6Aの生成物(0.034g、0.07mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(0.031g、0.210mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、三塩化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液、0.700mL、0.700mmol)を添加した。この混合物を-78℃で40分間撹拌した。メタノール(3mL)を-78℃で添加した。この混合物を室温で5分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体をヘプタン(5mL×4)で洗浄し、次いでメタノール(0.5mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解した。この物質を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 20μmカラム、25×150mm、流速80mL/分、5~100%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(20mg、0.051mmol、収率72%)。
撹拌下の、重水素化メタノール(メタノール-d4、99.5%-D)(3.06mL)中の実施例25Gの生成物(0.10g、0.306mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.061g、1.532mmol)を添加した。すべての固体が溶解したところで、この混合物を60℃に加熱した。72時間後に、1H NMRで判定して重水素の濃縮が完結した。揮発分を除去し、この溶液をDClのD2O溶液(1N溶液、1.839mL、1.839mmol)及び酢酸エチル(3mL)で処理した。バイアル中で振とうして層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた有機残渣をジメチルスルホキシド:メタノール層(1:1、2mL)とヘプタン層(1mL)との間で分配させて、残留した鉱油を除去した後に精製を行った。上記層を分離し、逆相HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(150mm×30mm);50mL/分の流速で17分にわたる、3~100%勾配のアセトニトリル(A)及び10mM酢酸アンモニウム水溶液(B)]によってジメチルスルホキシド:メタノール層を精製することにより白色固体を得て、これをD2O:CH3CN(1:1、2mL)に溶解した。この溶液をドライアイスで凍結させ、凍結乾燥して、綿毛状の白色粉末として標記化合物を得た(19.9mg、0.060mmol、収率19.7%)。
セプタム付きネジ蓋をした4mLバイアル中で、実施例1Gの生成物(0.1g、0.215mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.062g、0.645mmol)、BrettPhos Pd G3プレ触媒(5.84mg、6.45μmol)、及びBrettPhos(3.46mg、6.45μmol)を混合した。これらの固体を撹拌しながら5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて1,4-ジオキサン(2mL)及びメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M、0.215mL、0.430mmol)を注入した。得られた懸濁液を真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、室温で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで1M塩酸(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、粘稠な橙色油状物である5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(メチルアミノ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI-) m/z 414 [M-H]-。
実施例1Hの生成物(0.1g、0.249mmol)及び4-(2-ブロモエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.145g、0.497mmol)のジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、炭酸セシウム(0.243g、0.0.746mmol)を固体として添加し、得られた懸濁液を60℃に加熱した。1時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、2M塩酸(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(3×1mL)で洗浄した。1つにまとめた水性洗浄液を酢酸エチル(1mL)で逆抽出し、1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、暗色のゲルである4-(2-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI-) m/z 612 [M-H]-。
実施例10A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
0℃の、実施例1Hの生成物(100mg、0.249mmol)及び(3-フルオロ-1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メタノール(120mg、0.746mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(5mL)溶液に、(E)-ジアゼン-1,2-ジイルビス(ピペリジン-1-イルメタノン)(219mg、0.870mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で5分間N2でフラッシュし、続いてトリ-n-ブチルホスフィン(0.215mL、0.870mmol)を添加した。この反応混合物を45℃で14時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、珪藻土を用いた乾式充填、10%メタノール/ジクロロメタン)に供し、ベージュ色固体として標記化合物を得た(24mg、0.044mmol、収率18%)。
50mLの丸底フラスコ中の実施例10Aの生成物(22mg、0.040mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(17.93mg、0.121mmol)を5分間窒素でフラッシュした。次いで、ジクロロメタン(5mL)を添加し、この不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.121mL、0.121mmol)を5分かけて滴加した。30分後にこの反応混合物を、-77℃でジクロロメタン:エタノール=9:1(0.5mL)でクエンチし、次いでこの混合物をゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(7mg、0.015mmol、収率38%)。
実施例11A:3-({[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
0℃の、実施例1Hの生成物(100mg、0.249mmol)及び3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(163mg、0.746mmol)のテトラヒドロフラン(THE)(5mL)の溶液に、(E)-ジアゼン-1,2-ジイルビス(ピペリジン-1-イルメタノン)(219mg、0.870mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で5分間N2でフラッシュし、続いてトリ-n-ブチルホスフィン(0.215mL、0.870mmol)を添加した。この反応混合物を45℃で14時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、珪藻土を用いた乾式充填、10%メタノール/ジクロロメタン)に供し、標記化合物を得た(48mg、0.080mmol、収率32%)。MS (APCI-) m/z 602 [M-H]-。
50mLの丸底フラスコ中の実施例11Aの生成物(45mg、0.075mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(33.2mg、0.224mmol)を5分間窒素でフラッシュした。次いで、ジクロロメタン(5mL)を添加し、この不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.224mL、0.224mmol)を5分かけて滴加した。30分後にこの反応混合物を、-77℃においてジクロロメタン:エタノール=9:1(0.5mL)でクエンチし、次いでゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(9mg、0.022mmol、収率29%)。
実施例12A:5-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ペンタンニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の実施例1Hの生成物(100mg、0.249mmol)、炭酸セシウム(162mg、0.497mmol)の混合物を室温で14時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、分取HPLC[50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:10%のA、1~20分:直線勾配10~100%のA)で溶離するPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18カラム(30mm×250mm)]によって精製して、標記化合物を得た(80mg、0.165mmol、収率67%)。
-78℃に冷却した、ジクロロメタン(2mL)中の実施例12Aの生成物(75mg、0.155mmol)及びペンタメチルベンゼン(115mg、0.776mmol)の混合物に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、0.931mL、0.931mmol)を5分かけて滴加した。30分後にこの反応混合物を2N HCl(0.5mL)でクエンチした。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:10%のA、1~20分:直線勾配10~100%のA)で溶離するPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18カラム(30mm×250mm)上での分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(40mg、0.102mmol、収率65.6%)。
実施例13A:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例1Hの生成物(84mg、0.2mmol)、1-(2-クロロエチル)ピペリジン(94mg、0.640mmol)、及び炭酸セシウム(235mg、0.720mmol)の混合物を75℃で2時間撹拌した。この溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として標記化合物を得た(65mg、0.127mmol、収率63%)。MS (ESI+) m/z 514 [M+H]+。
-78℃の、実施例13Aの生成物(60mg、0.117mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(55.4mg、0.374mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、三塩化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液、1168μL、1.168mmol)を添加した。この混合物を-78℃で40分間撹拌した。メタノール(3mL)を-78℃で添加した。この混合物を室温で5分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。固体をヘプタン(4×5mL)で洗浄し、次いでメタノール(0.5mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解した。この粗製の物質を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 20μmカラム、25×150mm、流速80mL/分、5~100%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(30mg、0.071mmol、収率61%)。
実施例14A:3-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例1Gの生成物のジオキサン(5mL)溶液に、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(381mg、1.290mmol)及び炭酸ナトリウム(1.290mL、2.58mmol)を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(99mg、0.086mmol)を添加し、この反応混合物にN2を5分間吹き込んだ。この混合物を100℃で終夜加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(珪藻土を用いた乾式充填、5% CH3OH/CH2Cl2)に供し、黄色固体として標記化合物を得た(346mg、0.625mmol、収率73%)。
実施例14Aの生成物(100mg、0.181mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1mL、3.61mmol)を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(60mg、0.132mmol、収率73%)。
実施例14Bの生成物(88mg、0.194mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド(0.071mL、0.582mmol)を室温で添加し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.102mL、0.582mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、珪藻土を用いた乾式充填、5% CH3OH/CH2Cl2)に供し、ベージュ色固体として標記化合物を得た(77mg、0.138mmol、収率71%)。MS (APCI-) m/z 555 [M-H]-。
実施例14Cの生成物(66mg、0.118mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(52.6mg、0.355mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を窒素ガスで5分間フラッシュした。この溶液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.355mL、0.355mmol)を5分かけて滴加した。30分後にこの反応混合物を、-77℃においてジクロロメタン:メタノール=2:1(0.5mL)でクエンチし、次いでゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、ベージュ色固体として標記化合物を得た(25mg、0.053mmol、収率45%)。
実施例1Hの生成物(0.1g、0.238mmol)及び4-(2-ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.133g、0.477mmol)のジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、炭酸セシウム(0.311g、0.954mmol)を固体として添加し、得られた懸濁液を60℃に加熱した。3.5時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、2M塩酸(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(3×1mL)で洗浄した。1つにまとめた水性洗浄液を酢酸エチル(1mL)で逆抽出し、1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して。4-({[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI-) m/z 598 [M-H]-。
実施例16A:5-ブロモ-3,3-ジメチルペンタンニトリル
5-ブロモ-3,3-ジメチルペンタン酸(0.5g、2.391mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にクロロスルホニルイソシアナート(0.208mL、2.391mmol)を滴加した。得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次いで40℃の内部温度に加熱した。2時間後にガスの発生が止まり、この反応混合物を0℃に冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミンを、内部温度が7℃より低く維持されるように注射器でゆっくりと添加した。次いで、得られた溶液を室温に加温し、1時間撹拌した。この反応混合物を1M重硫酸ナトリウム溶液(5mL)でクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタン(2×5mL)で抽出し、1つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、橙色油状物を得た。この粗製油状物をヘプタンと酢酸エチルの50% v/v混合液(5mL)に溶解し、得られた溶液を1M炭酸ナトリウム溶液(2×5mL)、続いて飽和食塩水(2mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、シリカ(2g)を通してろ過した。この固体をヘプタン(5mL)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得た(0.33g、1.73mmol、収率72.5%)。
実施例1Hの生成物(0.050g、0.125mmol)及び実施例16Aの生成物(0.047g、0.249mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液に、炭酸セシウム(0.243g、0.746mmol)を固体として添加し、得られた懸濁液を60℃に加熱した。3時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、2N塩酸(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(3×1mL)で洗浄した。1つにまとめた水性洗浄液を酢酸エチル(1mL)で逆抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-3,3-ジメチルペンタンニトリルを得て、これを精製することなく次のステップに使用した。MS (APCI-) m/z 510 [M-H]-。
セプタム付きネジ蓋をした4mLバイアル中で、実施例1Gの生成物(0.1g、0.215mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.062g、0.645mmol)、BrettPhos Pd G3プレ触媒(5.84mg、6.45μmol)、及びBrettPhos(3.46mg、6.45μmol)を混合した。これらの固体を撹拌しながら5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて1,4-ジオキサン(2mL)及び3,3-ジメチルブタン-1-アミン(0.044g、0.430mmol)を注入した。得られた懸濁液を真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、室温で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで1M塩酸(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI-) m/z 484 [M-H]-。
実施例18A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1,4-ジフルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
ジメチルホルムアミド(6.73mL)中の実施例1Fの生成物(300mg、0.603mmol)の混合物に、Selectfluor(登録商標)(256mg、0.724mmol)を添加し、この均一な淡黄色溶液を65℃に加熱した。90分後にこの混合物を室温に冷却し、チオ硫酸ナトリウム五水和物(404mg、1.63mmol)の水(3.3mL)溶液で過剰の酸化剤をクエンチした。15分間撹拌した後に水(10mL)を添加し、この混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。1つにまとめた有機画分を飽和塩化アンモニウム水溶液(2×10mL)及び飽和食塩水(1×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粘稠な橙色油状物として{[3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1,4-ジフルオロナフタレン-2-イル](スルファモイル)アミノ}酢酸メチルを得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (APCI+) m/z 516 [M+H]+。
実施例18Aの生成物(301mg、0.623mmol)、RockPhos Pd G3(16.1mg、0.019mmol)、及び炭酸セシウム(609mg、1.87mmol)の混合物を真空下に置き、5分間撹拌し、次いでこのフラスコに窒素を充填し、予め調製したN,N-ジメチルホルムアミド(3.11mL)と無水メタノール(126μL、3.11mmol)の混合液を添加した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、次いで内部温度80℃に加熱した。15分後にこの反応混合物を室温に冷却し、1M塩酸(5mL)をゆっくりと添加することによりクエンチし、酢酸エチル(5mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(4×5mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、粘稠な暗色油状物を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gのSiO2、CH2Cl2~10%メタノール/CH2Cl2)によって精製して、少量の分離不能の不純物が同伴する標記化合物を得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップに進めた。MS (APCI+) m/z 435 [M+H]+。
ジクロロメタン(445μL)中の実施例18Bの生成物(38.7mg、0.089mmol)及びペンタメチルベンゼン(39.6mg、0.267mmol)の混合物を、乾燥窒素雰囲気下で-76℃の内部温度に冷却した。続いて、三塩化ホウ素の1M CH2Cl2溶液(178μL、0.178mmol)を、内部温度が-72℃を超えて上昇しないように、15分かけて滴加した。15分後にこの反応混合物を、-75℃で、窒素下でのカニューレによる移送を経たCH2Cl2/メタノール(10:1、230μL)を用いてクエンチした。次いで、この混合物を窒素下でゆっくりと室温まで加温した。揮発分を真空中で除去して褐色固体を得て、これをHPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18(2) 100Å、AXIA(商標)(00G-4253-U0-AX)カラム、250×300mm、流速50mL/分、5~95%勾配のアセトニトリル/緩衝液(0.025M酢酸アンモニウム水溶液)によって精製し、白色固体として標記化合物を得た(10.3mg、0.030mmol、収率34%)。
実施例19A:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(2H3)メチルオキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の、実施例1Hの生成物(200mg、0.497mmol)、ヨードメタン-d3(68.4mg、0.472mmol)、及び炭酸セシウム(324mg、0.994mmol)の混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を、50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:10%のA、1~20分:直線勾配10~75%)で溶離するPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18カラム(30mm×250mm)上での分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(60mg、0.143mmol、収率28.8%)。
-78℃に冷却した、ジクロロメタン(2mL)中の実施例19Aの生成物(56mg、0.134mmol)及びペンタメチルベンゼン(99mg、0.668mmol)の混合物に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(0.801mL、0.801mmol)を5分かけて滴加した。30分後にこの反応混合物を2N HCl(0.5mL)でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機画分を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:10%のA、1~20分:直線勾配10~100%のA)で溶離するPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18カラム(30mm×250mm)上での分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(30mg、0.091mmol、収率68.2%)。
実施例20A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(0.8mL)中の実施例1Hの生成物(97mg、0.24mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(66.7mg、0.480mmol)、及び炭酸セシウム(180mg、0.552mmol)の混合物を75℃で40分間撹拌した。この溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン:メタノール(10:1)で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として標記化合物を得た(100mg、0.217mmol、収率90%)。
-78℃の、実施例20Aの生成物(100mg、0.217mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(97mg、0.652mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、三塩化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液、869μl、0.869mmol)を添加した。この混合物を-78℃で40分間撹拌した。メタノール(5mL)を-78℃で添加した。この混合物を室温で5分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体をヘプタン(5mL×4)で洗浄し、次いでメタノール(0.5mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解した。この混合物を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 20μmカラム、25×150mm、流速80mL/分、5~100%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(35mg、0.095mmol、収率44%)。
実施例21A:4-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-2,2-ジメチルブタンニトリル
実施例1Hの生成物(100mg、0.249mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、室温で水素化ナトリウム(21.87mg、0.547mmol)を3回に分けて添加した。この混合物を、ガスの発生が観察されなくなるまで30分間撹拌した。この反応混合物に、4-ブロモ-2,2-ジメチルブタンニトリル(96mg、0.547mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液をゆっくりと添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。メタノール(2mL)を添加し、揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10% CH3OH/CH2Cl2)に供して、標記化合物を得た(65mg、0.131mmol、収率53%)。
50mLの丸底フラスコ中の、実施例21Aの生成物(56mg、0.113mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(50.1mg、0.338mmol)を窒素で5分間フラッシュした。次いでジクロロメタン(5mL)を添加し、この不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.338mL、0.338mmol)を5分かけて滴加した。30分後にこの反応混合物を-77℃でジクロロメタン:メタノール=2:1(1mL)によってクエンチし、次いでこの混合物をゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、白色固体として標記化合物を得た(28mg、0.069mmol、収率61%)。
実施例22A:メタンスルホン酸2-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}エチル
0℃の、ジクロロメタン(4mL)中の(3-(2-ヒドロキシエチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.341g、1.5mmol)及びトリエチルアミン(0.304g、3.00mmol)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(0.180g、1.575mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を添加した。この混合物を室温で40分間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(60mL)で希釈し、水(20mL×2)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で脱水し、減圧下で濃縮して、固体として標記化合物を得た(460mg、1.50mmol、収率100%)。
ジメチルホルムアミド(1mL)中の、実施例1Hの生成物(62.8mg、0.15mmol)、実施例22Aの生成物(110mg、0.360mmol)、及び炭酸セシウム(161mg、0.495mmol)の混合物を75℃で1.5時間撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール(20:1)で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として標記化合物を得た(70mg、0.11mmol、収率74%)。
ジクロロメタン(1.5mL)中の、実施例22B(88mg、0.144mmol)及びトリフルオロ酢酸(1148mg、10.07mmolの混合物を室温で20分間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール(7:1)で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た(90mg、0.144mmol、収率100%)。MS (ESI+) m/z 512 [M + H]+。
-78℃の、実施例22Cの生成物(80mg、0.128mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(76mg、0.512mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、三塩化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液、1535μL、1.535mmol)を添加した。この混合物を-78℃で10分間、次いで0℃で20分間撹拌した。0℃でメタノール(6mL)を添加した。氷浴を取り外し、この混合物を室温で5分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体をヘプタン(5mL×4)及びジクロロメタン(2mL×4)で洗浄し、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール(5:1)で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(32mg、0.076mmol、収率59%)。
セプタム付きネジ蓋をした4mLバイアル中で、実施例1Gの生成物(0.1g、0.215mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.062g、0.645mmol)、BrettPhos Pd G3プレ触媒(5.84mg、6.45μmol)、及びBrettPhos(3.46mg、6.45μmol)を混合した。これらの固体を撹拌しながら5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて1,4-ジオキサン(2mL)及びN,N-ジメチルエチレンジアミン(0.047mL、0.430mmol)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、室温で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで1M塩酸(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5[3-(ベンジルオキシ)-7-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI-) m/z 471 [M-H]-。
実施例24A:{[3-(ベンジルオキシ)-7-メトキシナフタレン-2-イル]アミノ}(2H2)酢酸メチル
撹拌下の、N,N-ジメチルホルムアミド(8mL)中の実施例25Cの生成物(889.2mg、3.18mmol)及び炭酸カリウム(880mg、6.37mmol)の懸濁液に、ブロモ酢酸メチル-2,2-d2(0.452mL、4.77mmol)を0.5当量のD2O(0.032mL、1.592mmol)と共に添加した。この混合物を60℃で2時間撹拌し、次いで周囲温度まで放冷した。この反応混合物を10%酢酸-d4のD2O(3mL)溶液でクエンチし、次いで酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液(3×50mL)及び飽和食塩水(1×50mL)で洗浄し、Na2CO3で脱水した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て、これを直接次のステップに使用した。MS (APCI+) m/z 354 [M+H]+。
撹拌下の、実施例24Aの生成物(0.180g、0.509mmol)のテトラヒドロフラン(5.1mL)溶液に、N-フルオロ-N-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(0.169g、0.535mmol)を添加した。2時間後にNa2SO3(200mg)を添加し、この懸濁液を30分間撹拌した。N2気流下でテトラヒドロフランを除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0~50%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標記化合物を得た(0.160g、0.431mmol、85%)。MS (APCI+) m/z 372 [M+H]+。
撹拌子を備えた、加熱乾燥した20mLシンチレーションバイアルに、窒素下でCH2Cl2(5mL)、続いてクロロスルホニルイソシアナート(0.075mL、0.859mmol)を仕込んだ。その後2-メチルプロパン-2-(2H)オール(0.083mL、0.859mmol)を10分かけて滴加し、続いてこの反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。その後、直前に調製した、実施例24Bの生成物(160mg、0.430mmol)及びトリエチルアミン(0.180mL、1.289mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を2分かけて滴加した。この反応混合物を室温で撹拌した。次いで、N2気流下でほとんどの溶媒を除去し、2mLのトルエンを添加した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0~50%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標記化合物を得た(0.180g、0.327mmol、76%)。MS (APCI+) m/z 451 [M-CO2C(CH3)3+H]+, 495 [M-C(CH3)3+H]+, 569 [M+H2O+H]+。
撹拌下の、実施例24Cの生成物(0.18g、0.327mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液にトリフルオロ酢酸-d(0.381mL、4.90mmol)を滴加した。この溶液を周囲温度で撹拌した。1時間後にすべての揮発分を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0~100%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標記化合物を得た(0.132g、0.293mmol、90%)。MS (APCI+) m/z 451 [M+H]+。
反応の前に、265uLのDClの35%溶液(重量、D2O溶液)をD2Oに溶解して全容量を3mLとすることにより、DClの約1N溶液を得た。実施例24Dの生成物(0.02g、0.044mmol)を重水素化メタノール(1mL)中にすくい入れ、懸濁液を得た。水素化ナトリウム(8.79mg、0.220mmol)を室温でゆっくりと添加したところ、溶液は均一になり、色がわずかに黄色になった。この溶液を60℃に加熱し、30分間撹拌した。この混合物を1mLの上記DClのD2O溶液(約1M)で慎重にクエンチし、酢酸エチル(1mL)を添加した。有機層を無水Na2SO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た(0.013g、0.031mmol、70.7%)。MS (APCI+) m/z 419 [M+H]+。
実施例24Eの生成物(0.121g、0.289mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(0.129g、0.868mmol)を添加した。この混合物を-78℃に冷却し、5分間撹拌した後に三塩化ホウ素(0.636mL、0.636mmol)を滴加した。この混合物を30分間撹拌し、メタノール-d4(0.125g、3.47mmol)のジクロロメタン(0.75mL)溶液を、バイアルの側面上を流下させてゆっくりと添加した。この混合物を10分間撹拌し、ドライアイス浴を取り外した。この混合物を周囲温度まで自然に加温し(溶液から白色固体が沈殿)、30分間撹拌した。N2気流下で溶媒を除去し、残渣を逆相HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(150mm×30mm);50mL/分の流速で17分にわたる、3~100%勾配のアセトニトリル(A)及び10mM酢酸アンモニウム水溶液(B)]によって精製して生成物を得て、これをCH3CN:D2O(1:1、4mL)に溶解し、凍結乾燥し、白色粉末として標記化合物を得た(44.7mg、0.136mmol、47%)。
実施例25A:3-(ベンジルオキシ)-7-メトキシナフタレン-2-カルボン酸ベンジル
N,N-ジメチルホルムアミド(687mL)中の3-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-ナフトエ酸(75g、344mmol)及び炭酸セシウム(336g、1031mmol)の混合物を、23℃で5分間高速で撹拌した。その後臭化ベンジル(84mL、705mmol)を添加した。90分後にこの混合物をH2O(1L)中に注ぎ込み、酢酸エチル(4×300mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(3×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して褐色固体を得た。この粗製の固体をろ取し、tert-ブチルメチルエーテル/ヘプタン(1:2、3×100mL)でスラリー化し、次いで40℃、真空中(12mbar)で乾燥し、ベージュ色固体として標記化合物を得た(122.5g、307mmol、収率89%)。MS (APCI+) m/z 399 [M+H]+。
メタノール(780mL)中の実施例25Aの生成物(122.5g、307mmol)の懸濁液に6M水酸化ナトリウム水溶液(154mL、922mmol)を添加した。この不均一な褐色のスラリーを、上から撹拌翼を挿入する形態の機械式撹拌機により撹拌し、68℃の内部温度に加熱した。15分後にこの混合物を氷浴中で室温に冷却し、6M HCl(250mL)を5分かけて添加した。灰白色固体をろ取し、H2O(3×500mL)で洗浄し、65℃、真空中で恒量になるまで乾燥し、白色固体として標記化合物を得た(84.1g、273mmol、収率89%)。MS (APCI+) m/z 309 [M+H]+。
トルエン(766mL)及びtert-ブタノール(766mL)中の実施例25Bの生成物(84.1g、273mmol)の懸濁液にトリエチルアミン(40.3mL、289mmol)を添加した。この均一な黒色溶液を窒素下で80℃の内部温度に加熱し、反応系全体を防爆壁の後ろに置いて、ジフェニルリン酸アジド(62.2mL、289mmol)を90分かけて滴加した。5時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、H2O(1.5L)で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、180.1gの暗褐色固体を得た。この固体をさらに精製することなく、加水分解に供した。
ジメチルホルムアミド(363mL)及びH2O(1.91mL、106mmol)中の実施例25Cの生成物(59.2g、212mmol)及び炭酸カリウム(58.6g、424mmol)の混合物に、2-ブロモ酢酸メチル(30.1mL、318mmol)を添加した。この懸濁液を室温で5分間激しく撹拌し、次いで60℃の内部温度に加熱した。70分後にこの懸濁液を室温に冷却し、H2O(600mL)及び酢酸エチル(500mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×300mL)で抽出し、1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(3×60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、104.3gの淡ベージュ色固体を得た。この固体をヘプタン(200mL)で粉体化した。得られたベージュ色固体をろ取し、さらなるヘプタン(2×30mL)で洗浄し、35℃、真空中(15mbar)で乾燥し、灰白色固体として標記化合物を得た(72.27g、206mmol、収率97%)。MS (APCI+) m/z 352 [M+H]+。
実施例25Dの生成物(30.0g、85mmol)及びN-フルオロベンゼンスルホンイミド(26.9g、85mmol)の混合物にテトラヒドロフラン(THF)(854mL)を添加し、得られた均一な黄色溶液を室温で撹拌した。90分後に、チオ硫酸ナトリウム五水和物(10.59g、42.7mmol)の水(150mL)溶液を添加することによって残留した酸化剤をクエンチし、この混合物を室温で30分間撹拌した。その後酢酸エチル(600mL)を添加し、水層を分離し、有機層を炭酸ナトリウム(18.10g、171mmol)の水(30mL)溶液、続いて水:飽和食塩水(1:1、1×20mL)で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、明黄色/橙色固体を得た。この固体をtert-ブチルメチルエーテル(300mL)で粉体化し、ろ取し、フィルターケーキ(N-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド)をtert-ブチルメチルエーテル(2×100mL)で洗浄した。ろ液を濃縮して34.6gの暗赤色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(750gのSiO2、ヘプタン~20%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製し、黄色固体として標記化合物を得た(16.07g、43.5mmol、収率51%)。MS (APCI+) m/z 370 [M+H]+。
0℃の、クロロスルホニルイソシアナート(5.13mL、59.1mmol)のジクロロメタン(83mL)溶液に、tert-ブタノール(5.65mL、59.1mmol)を、内部温度が10℃より低く維持されるようにゆっくりと添加した。0℃で30分間撹拌した後に、予め調製した、実施例25Eの生成物(14.55g、39.4mmol)及びトリエチルアミン(10.98mL、79mmol)のジクロロメタン(68.9mL)溶液を、内部温度が10℃より低く維持されるように、滴下ロートを介してゆっくりと添加した。添加が完了したところで、滴下ロートをジクロロメタン(23mL)ですすいだ。得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、次いでこの反応混合物をH2O(20mL)でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(1×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して橙色油状物を得た。この残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水:飽和食塩水(1:1、2×50mL)で洗浄して、残留したトリエチルアミン塩酸塩を除去した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、{[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル][(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}酢酸メチルを得て、これをさらに精製することなく使用した。
室温の、実施例25Fの生成物(13.23g、29.5mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(355mL)溶液に、固体のカリウムtert-ブトキシド(3.31g、29.5mmol)を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。10分後にこの反応混合物を1M塩酸(90mL)でクエンチし、酢酸エチル(400mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×120mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(3×50mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンをさらに精製することなく次の反応に使用した。
セプタム付きネジ蓋をした4mLバイアル中で、実施例1Gの生成物(0.15g、0.322mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.093g、0.967mmol)、BrettPhos Pd G3プレ触媒(8.77mg、9.67μmol)、及びBrettPhos(5.19mg、9.67μmol)を混合した。これらの固体を撹拌しながら5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて1,4-ジオキサン(3mL)、続いて(2-アミノエチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.102mL、0.645mmol)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、室温で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで1M塩酸(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、(2-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}エチル)カルバミン酸tert-ブチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI-) m/z 543 [M-H]-。
セプタム付きネジ蓋をした4mLバイアル中で、3-アミノ-1-メタンスルホニルピロリジン(0.71g、0.430mmol)、実施例1Gの生成物(0.1g、0.215mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.062g、0.645mmol)、BrettPhos Pd G3プレ触媒(5.84mg、6.45μmol)、及びBrettPhos(3.46mg、6.45μmol)を混合した。これらの固体を撹拌しながら5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて1,4-ジオキサン(2mL)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、室温で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで1M塩酸(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI+) m/z 549 [M+H]+。
実施例28A:N-(2-ブロモエチル)シクロプロパンスルホンアミド
ジクロロメタン(10mL)中の、2-ブロモエタンアミン臭化水素酸塩(266mg、1.3mmol)、シクロプロパンスルホニルクロリド(192mg、1.365mmol)、及びトリエチルアミン(395mg、3.90mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(60mL)で希釈し、水(20mL)及び飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、減圧下で濃縮して、油状物として標記化合物を得た(200mg、0.88mmol、収率67%)。
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の、実施例1Hの生成物(89mg、0.22mmol)、実施例28Aの生成物(151mg、0.660mmol)、及び炭酸セシウム(215mg、0.660mmol)の混合物を75℃で2時間撹拌した。この溶液をろ過した。ろ液を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として標記化合物を得た(60mg、0.11mmol、収率50%)。MS (ESI+) m/z 550 [M + 1]+。
-78℃の、実施例28B(44mg、0.080mmol)の生成物及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(35.6mg、0.240mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、三塩化ホウ素(1201μL、1.201mmol)を添加した。この混合物を-78℃で10分間、次いで0℃で40分間撹拌した。エタノール(1mL)を0℃で添加した。この混合物を室温で20分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体をヘプタン(5mL×4)で洗浄し、次いでN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)に溶解し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 20μmカラム、25×150mm、流速80mL/分、5~100%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(10mg、0.022mmol、収率27%)。
セプタム付きネジ蓋をした4mLバイアル中で、3-アミノ-1-(メタンスルホニル)アゼチジン(0.065g、0.430mmol)、実施例1Gの生成物(0.1g、0.215mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.062g、0.645mmol)、BrettPhos Pd G3プレ触媒(5.84mg、6.45μmol)、及びBrettPhos(3.46mg、6.45μmol)を混合した。これらの固体を撹拌しながら5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて1,4-ジオキサン(2mL)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、室温で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで1M塩酸(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{[1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI-) m/z 533 [M-H]-。
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の、実施例1Hの生成物(86mg、0.214mmol)、炭酸セシウム(139mg、0.427mmol)、及び4-ブロモブチロニトリル(47.4mg、0.321mmol)の混合物を周囲温度で2時間撹拌した。別のバイアル中で、ジオキサン:N,N-ジメチルホルムアミド(2:1、1.5mL)中の、実施例1Hの生成物(86mg、0.214mmol)、炭酸セシウム(139mg、0.427mmol)、及び4-ブロモブチロニトリル(47.4mg、0.321mmol)の混合物を周囲温度で2時間撹拌した。これらの反応混合物を1つにまとめ、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、減圧下で濃縮して、4-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタンニトリルを得て、これを精製することなく次のステップに使用した。MS (APCI-) m/z 468 (M-H)-。
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の、実施例1Hの生成物(150mg、0.373mmol)、炭酸セシウム(243mg、0.746mmol)、及び2-(1-(ブロモメチル)シクロプロピル)アセトニトリル(97mg、0.559mmol)の混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、酢酸エチル(60mL)と1.5mLの2N HClを含む水(15mL)との間で分配させた。酢酸エチル画分を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、減圧下で濃縮して、[1-({[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]アセトニトリルを得て、これを精製することなく次のステップに使用した。MS (APCI-) m/z 494 [M-H]-。
実施例32A:メタンスルホン酸2-(ジメチルアミノ)エチル
0℃の、2-(ジメチルアミノ)エタノール(500mg、5.61mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.523mL、6.73mmol)及びトリエチルアミン(1.01mL、7.85mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で10分間及び室温で1時間撹拌した。次いで水(5mL)を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を収取し、飽和食塩水(2mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水した。揮発分を減圧下で慎重に除去し(浴温を約25℃に維持)、粗製の標記化合物を得て、これを精製することなく次の反応に供した。
実施例1Hの生成物(150mg、0.373mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%、鉱油に分散、32.8mg、0.820mmol)を室温で3回に分けて添加した。この反応混合物を、ガスの発生が観察されなくなるまで30分間撹拌した。この反応混合物に、直前に調製した実施例32Aの生成物(137mg、0.820mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。メタノール(1mL)を添加し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]によって精製し、白色固体として標記化合物を得た(91mg、0.192mmol、収率52%)。
50mLの丸底フラスコ中の、実施例32Bの生成物(88mg、0.186mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(83mg、0.558mmol)を窒素で5分間フラッシュした。次いでジクロロメタン(5mL)を添加し、この不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.56mL、0.558mmol)を5分かけて滴加した。20分後にこの反応混合物を-78℃でジクロロメタン:メタノール=9:1(1mL)によってクエンチし、次いでゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]によって精製し、白色固体として標記化合物を得た(30mg、0.078mmol、収率42%)
実施例33A:5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1Gの生成物(100mg、0.215mmol)のジオキサン(5mL)溶液に、1-(シクロプロピルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(80mg、0.322mmol)及び炭酸ナトリウム(0.322mL、0.645mmol)を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24.8mg、0.021mmol)を添加し、この反応混合物にN2を5分間吹き込んだ。この混合物を100℃で終夜加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、乾式充填、5%メタノール/ジクロロメタン)によって精製し、黄色固体として標記化合物を得た(68mg、0.134mmol、収率63%)。MS (APCI-) m/z 505 [M-H]-。
50mLの丸底フラスコ中の、実施例33Aの生成物(50mg、0.099mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(43.9mg、0.296mmol)を窒素で5分間フラッシュした。次いでジクロロメタン(5mL)を添加し、この不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.296mL、0.296mmol)を5分かけて滴加した。20分後にこの反応混合物を、-78℃でジクロロメタン:メタノール=9:1(1mL)によってクエンチし、次いでゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]によって精製し、白色固体として標記化合物を得た(18mg、0.043mmol、収率44%)。
実施例34A:4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
メタンスルホニルクロリド(202mg、1.760mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を、撹拌下の冷却した(0℃)4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(317mg、1.6mmol)及びトリエチルアミン(324mg、3.20mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液に滴加した。この反応混合物を周囲温度まで自然に加温し、周囲温度に30分間保持した。この反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、0.2N HCl水溶液(10mL)でクエンチした。有機層を分離し、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物を得た(415mg、1.502mmol、収率94%)。
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例1H(150mg、0.373mmol)、実施例34A(206mg、0.746mmol)、及び炭酸セシウム(202mg、0.621mmol)の混合物を70℃で40分間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機相を0.2N HCl水溶液(10mL)及び飽和食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物を得た(215mg、0.369mmol、収率99%)。MS (ESI-) m/z 581 (M-H)-。
-78℃の、ジクロロメタン(3mL)中の1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(115mg、0.772mmol)及び実施例34B(150mg、0.257mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、2.832mL、2.83mmol)を添加した。この混合物を-78℃で10分間、次いで-20℃で30分間撹拌した。この混合物をエタノール(6mL)でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン(4×4mL)及びジクロロメタン(6×3mL)で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~55%勾配のアセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(34mg、0.087mmol、収率33.7%)。
実施例35A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(2-メチルプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
23℃の、N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の炭酸セシウム(362mg、1.11mmol、2.2当量)及び実施例1Hの生成物(201mg、0.5mmol、1当量)の懸濁液に、1-ヨード-2-メチルプロパン(0.09mL、0.77mmol、1.6当量)を添加した。反応容器(4mLバイアル)を密閉し、この密閉した容器を60℃に予熱した加熱ブロック中に載置した。この反応混合物を60℃で2時間撹拌した。この反応混合物を5分かけて23℃に冷却した。追加の1-ヨード-2-メチルプロパン(0.09mL、0.77mmol、1.6当量)を23℃で添加した。反応容器を密閉し、この密閉した容器を100℃に予熱した加熱ブロック中に載置した。この反応混合物を100℃で3時間撹拌した。この反応混合物を5分かけて23℃に冷却した。追加の1-ヨード-2-メチルプロパン(0.09mL、0.77mmol、1.6当量)を23℃で添加した。反応容器を密閉し、この密閉した容器を100℃に予熱した加熱ブロック中に載置した。この反応混合物を100℃で1時間撹拌した。生成物の混合物を15分かけて23℃に冷却した。この冷却した混合物を水(0.5mL)及びジメチルスルホキシド(5.0mL)で希釈した。この希釈した混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(流速=60mL/分の、カラムの10倍容量にわたる、10~100%[v/v]メタノール/0.025M重炭酸アンモニウム水溶液[固体の二酸化炭素で酸性化]の勾配、次いでカラムの3倍容量にわたる、100%メタノールによる一定組成での溶離液によって溶離する100gのRediSep(登録商標)Gold C18カラム)によって精製し、黄色固体として標記化合物を得た(59.0mg、25%)。
-78℃の、ジクロロメタン(1.5mL)中の実施例35Aの生成物(59.0mg、0.13mmol、1当量)の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1.0M、0.80mL、0.80mmol、6.2当量)を添加した。この反応混合物を-78℃(ドライアイス/アセトン浴)で10分間撹拌した。次いで、この反応容器を氷浴に移した。この反応混合物を0℃で10分間撹拌した。次いで、この反応容器をドライアイス/アセトン浴に戻した。この反応混合物を-78℃で5分間撹拌した。次いで、生成物の混合物を-78℃においてエタノール(2.0mL)でゆっくりと希釈した。この希釈した混合物を23℃に加温し、この加温した混合物を濃縮した。得られた残渣をヘプタン(5mL)で粉体化した。得られた残渣を10%アセトン-ジクロロメタン(2.0mL)に溶解し、この溶液をヘプタン(10.0mL)で希釈した。沈殿が生成し、母液をデカントした。得られた残渣をヘプタン(1.0mL)で粉体化して、標記化合物を得た(10.2mg、22%)。
実施例36A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(2-ヒドロキシプロポキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1H(120mg、0.298mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、炭酸セシウム(214mg、0.656mmol)及び1-ブロモ-2-プロパノール(41.4mg、0.298mmol)を添加した。この混合物を80℃で終夜加熱した。この混合物を、冷却後に珪藻土に通してろ過し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(30mg、0.065mmol、収率22%)。MS (APCI-) m/z 459 [M-H]-。
実施例36Aの生成物(30mg、0.065mmol)及びテトラヒドロフラン(3mL)を、ガラスライナーを備えた20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の10% Pd(OH)2/C(湿潤、60mg、0.214mmol)に添加し、この混合物を113psiの水素下、25℃で21.1時間撹拌した。この混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(6mg、0.016mmol、収率25%)。
実施例37A:6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-カルボン酸メチル
50mLのステンレス鋼製圧力反応器中の実施例1G(2.5g、5.37mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.079g、0.107mmol)の混合物に、メタノール(25mL)及びトリエチルアミン(1.498mL、10.75mmol)を添加した。この反応器を窒素ガスで数回脱気し、続いて一酸化炭素ガスを60psiまで再充填した。この混合物を80℃に加熱し、60psiの一酸化炭素下で10時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%メタノール/ジクロロメタン)に供して、標記化合物を得た(1.5g、3.38mmol、収率63%)。
実施例37A(200mg、0.450mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(1mL)、及び水(1mL)の溶液に、LiOH(32.3mg、1.350mmol)を周囲温度で添加し、この混合物を周囲温度で終夜撹拌した。HCl(2N)を添加することにより、この反応混合物のpHを中性に調整した。この混合物を酢酸エチル(3×3mL)で抽出し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(150mg、0.349mmol、収率77%)。MS (APCI-) m/z 429 [M-H]-。
実施例37B(150mg、0.349mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、シクロプロピルメタンアミン(49.6mg、0.697mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ))メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(139mg、0.366mmol)、及びトリエチルアミン(106mg、1.046mmol)を添加し、この混合物を60℃で終夜撹拌した。冷却後に水(10mL)を添加し、この混合物を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、6-(ベンジルオキシ)-N-(シクロプロピルメチル)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-カルボキサミドを得て、これを精製することなく次のステップに供した。MS (APCI-) m/z 482 [M-H]-。
実施例46に記載の方法を用い、但しプロパン-2-アミンを2-(トリフルオロメトキシ)エタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
実施例46に記載の方法を用い、但しプロパン-2-アミンを2-メトキシエタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
実施例41に記載の方法を用い、但しエタンアミンをメタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
実施例41A:3-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]プロパナール
N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中の、実施例1G(0.60g、1.290mmol)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.058g、0.193mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.043g、0.193mmol)、プロパ-2-エン-1-オール(0.225g、3.87mmol)、及びトリエチルアミン(0.261g、2.58mmol)の混合物を窒素下に置き、120℃で1.5時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(60mL)で希釈した。有機相を0.5N HCl水溶液(10mL)及び飽和食塩水(10mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物を得た(520mg、1.175mmol、収率92%)。MS (ESI-) m/z 441 (M-H)-。
アセトニトリル/メタノール(4:1、3mL)中の、実施例41A(100mg、0.226mmol)、トリエチルアミン(114mg、1.130mmol)、エタンアミン(0.339mL、0.678mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(192mg、0.904mmol)の混合物を、周囲温度で18時間撹拌した。次いでメタノール/水(1:2、2mL)を添加した。この溶液をろ過し、ろ液を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~70%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(35mg、0.074mmol、収率32.8%)。MS (ESI-) m/z 470 (M-H)-。
-78℃の、ジクロロメタン(3mL)中の1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(38.5mg、0.260mmol)及び実施例41B(35mg、0.074mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、0.816mL、0.816mmol)を添加した。この混合物を-78℃で10分間、次いで-20℃で20分間撹拌した。この混合物をエタノール(3mL)でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン(4×4mL)及びジクロロメタン(6×3mL)で洗浄し、濃縮して、標記化合物を得た(27mg、0.071mmol、収率95%)。
実施例42A:(5-ブロモチオフェン-2-イル)(ジメチル)オキソ-λ5-ホスファン
2-ブロモ-5-ヨードチオフェン(407mg、1.409mmol)、ジメチルホスフィンオキシド(100mg、1.281mmol)、及びトリエチルアミン(0.214mL、1.537mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に、窒素下、20℃でトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3、11.73mg、0.013mmol)及び(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(Xantphos、14.83mg、0.026mmol)を添加した。次いでこの混合物を20℃で12時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Agela-SNAP 20~35μm、100Å C18フラッシュカラム、120g、流速20mL/分、監視波長220及び254nm、0~35%勾配のアセトニトリル/水]によって精製して、標記化合物を得た(220mg、0.874mmol、収率68.2%)。
窒素下、20℃で、実施例1G(400mg、0.860mmol)、酢酸カリウム(253mg、2.58mmol)、及びビス(ピナコラート)ジボロン(437mg、1.719mmol)の1,4-ジオキサン(7mL)溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物、140mg、0.172mmol)を添加した。次いでこの混合物を80℃で4時間撹拌した。次にこの混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Agela-SNAP C18 20~35μm、100Å フラッシュカラム、120g、流速120mL/分、0~45%勾配のアセトニトリル/水、監視波長:220及び254nm]によって精製し、この溶液を減圧下で濃縮して、標記化合物の混合物を得た(300mg、0.577mmol、収率67.1%)。
窒素下、20℃の、トルエン(2mL)、エタノール(1mL、)及び水(0.5mL)中の、実施例42Bの化合物(86mg、0.181mmol)、炭酸ナトリウム(Na2CO3、31.9mg、0.301mmol)、及び実施例42Aの化合物(40mg、0.151mmol)の混合物に、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0)(Pd(Ph3P)4、17.40mg、0.015mmol)を添加した。この混合物を窒素下、100℃で2時間撹拌した。次いでこの混合物を25℃に冷却した。10mg規模の1つの追加のバイアル及び40mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定した。これらの3つの反応混合物を1つにまとめ、水(50mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。水溶液を1M塩酸水溶液でpH=3に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Welch Xtimate(商標)C18 150×25mm、5μmカラム、流速25mL/分、15分にわたる30~50%勾配のアセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液(10mM)、波長:220及び254nm]によって精製した。得られた溶液を1M塩酸水溶液でpH=3に酸性化し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た(40mg、0.070mmol、収率20.60%)。
無水ジクロロメタン(10mL)中の実施例42Cの化合物(35mg、0.061mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(0.366mL、0.366mmol)を0℃で滴加した。次いでこの混合物を20℃で2時間撹拌した。5mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定した。これらの2つの反応混合物を1つにまとめ、5mLのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、分取HPLC[Gilson 281半分取HPLCシステム、Welch Xtimate(商標)C18カラム、150×25mm、5μm、流速25mL/分、30~50%勾配のアセトニトリル/緩衝液(10mM重炭酸アンモニウム水溶液)、波長:220及び254nm]及び凍結乾燥によって精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た(15mg、0.030mmol、収率43.2%)。
実施例46に記載の方法を用い、但しプロパン-2-アミンをシクロプロパンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
実施例46に記載の方法を用い、但しプロパン-2-アミンをメタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
実施例46に記載の方法を用い、但しプロパン-2-アミンをエタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
実施例46A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の、実施例1H(520mg、1.292mmol)、炭酸セシウム(1011mg、3.10mmol)、及び2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(437mg、2.58mmol)の混合物を70℃で4時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、0.2N HCl水溶液(20mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。1つにまとめた有機相を飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル、次いで酢酸エチル/メタノール(10:1)で溶離するシリカゲル(120g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(485mg、0.989mmol、収率77%)。
4N塩化水素ジオキサン溶液(0.125mL、0.50mmol)及び水(0.05mL)中の実施例46A(123mg、0.251mmol)の混合物を周囲温度で15分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(70mL)で希釈した。有機相を水(15mL×3)及び飽和食塩水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た(112mg、0.252mmol、収率100%)。MS (ESI-) m/z 443 (M-H)-。
アセトニトリル/メタノール(4:1、3mL)中の、実施例46B(111mg、0.250mmol)、トリエチルアミン(126mg、1.249mmol)、プロパン-2-アミン(44.3mg、0.749mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212mg、0.999mmol)の混合物を周囲温度で18時間撹拌した。次いでメタノール/水(1:2、2mL)を添加した。この溶液をろ過し、ろ液を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~55%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(68mg、0.139mmol、収率55.8%)。MS (ESI-) m/z 486 (M-H)-。
-78℃の、ジクロロメタン(3mL)中の1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(64.8mg、0.437mmol)及び実施例46C(63mg、0.125mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、1.498mL、1.498mmol)を添加した。この混合物を-78℃で10分間、次いで-20℃で30分間撹拌した。この混合物をエタノール(3mL)でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン(4×4mL)及びジクロロメタン(4×3mL)で洗浄し、濃縮して、標記化合物を得た(48mg、0.121mmol、収率97%)。
実施例47A:3-(ジエチルホスホリル)プロパン-1-オール
プロパ-2-エン-1-オール(2.487mL、36.6mmol)及び2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(AIBN、0.150g、0.914mmol)の混合物に、窒素下、100℃で撹拌しながら、ジエチル-λ5-ホスファノン(2g、18.28mmol)を40分かけて滴加した。この混合物を100℃で3時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(I2、酢酸エチル:メタノール=5:1、Rf=0.3)によって出発物質が消費されたことが示された。次いで、この混合物を、石油エーテル/酢酸エチル(0~100%)及びメタノール/酢酸エチル(0~10%)で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(1.9g、収率53.8%)。
実施例47Aの化合物(2.9g、15.01mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液にトリエチルアミン(4.19mL、30.0mmol)を添加し、次いで窒素下、0℃でメタンスルホニルクロリド(1.404mL、18.02mmol)を滴加した。次いでこの混合物を0℃で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(I2、酢酸エチル:メタノール=3:1、Rf=0.25)によって出発物質が消費されたことが示された。次いでこの混合物を水(250mL)でクエンチし、得られた混合物をジクロロメタン(3×150mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て(1.8g、収率42.1%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
実施例1H(515mg、2.125mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)溶液に、20℃で炭酸セシウム(Cs2CO3、462mg、1.417mmol)及び実施例47Bの化合物(515mg、2.125mmol)を逐次添加した。次いでこの混合物を80℃で4時間撹拌した。この混合物を水(50mL)でクエンチし、1M塩酸水溶液を滴加することによりこの混合物をpH=3に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を飽和食塩水(3×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て(350mg、収率77%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI-) m/z 547 (M-H)-。
アルゴン下、20℃で、実施例47C(350mg、0.542mmol)の化合物のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)及びテトラヒドロフラン(30mL)の溶液に、10% Pd/C(500mg、2.349mmol)を添加した。次いでこの混合物を水素バルーン(15psi)下、20℃で2時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、ほとんどのテトラヒドロフランを除去した。得られた溶液を分取HPLC[Shimadzu LC-8A、Waters Xbridge(商標)BEH C18 100×25mm、5μmカラム、流速30mL/分、2~30%勾配のアセトニトリル/緩衝液(10mM重炭酸アンモニウム水溶液)、波長:220及び254nm)]及び凍結乾燥によって精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た(53mg、収率20.00%)。
実施例50に記載の方法を用い、但し(R)-ブタン-1,3-ジオールを(S)-ブタン-1,3-ジオールに替えて、標記化合物を調製した。
実施例1Gの生成物(1.000g、2.149mmol)のジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(1.523g、4.30mmol)を添加し、続いて得られた溶液を60℃に加熱した。3時間後に加熱を続けながら追加の1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(0.381g、1.075mmol)を添加した。2.5時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチし、濃塩酸でpH<4に酸性化した。粗製の水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液(2×50mL)、次いで飽和食塩水と2M塩酸の6:1混合液(30mL)で逐次洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-[3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1,4-ジフルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI-) m/z 483 [M-H]-。
実施例50A:メタンスルホン酸(R)-3-ヒドロキシブチル
0℃の、ジクロロメタン(3mL)中の(R)-ブタン-1,3-ジオール(160mg、1.78mmol)及びトリエチルアミン(270mg、2.67mmol)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(214mg、1.869mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を添加した。この混合物を0℃で1時間、次いで周囲温度で1時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(40mL)で希釈し、0.1N HCl水溶液(10mL)及び水(10mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物を得た(275mg、1.635mmol、収率92%)。
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例1H(130mg、0.323mmol)、実施例50A(272mg、1.615mmol)及び炭酸セシウム(421mg、1.292mmol)の混合物を65℃で0.5時間撹拌した。この混合物を0.2N HCl水溶液(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(80mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~60%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(80mg、0.169mmol、収率52.2%)。MS (ESI-) m/z 473 (M-H)-。
-78℃の、ジクロロメタン(4mL)中の1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(58.8mg、0.397mmol)及び実施例50B(65mg、0.132mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、1.322mL、1.322mmol)を添加した。この混合物を-78℃で20分間、次いで-20℃で20分間撹拌した。この混合物をエタノール(3mL)でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン(4×4mL)で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。この粗製の物質を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~50%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(36mg、0.09mmol、収率67.8%)。
実施例51A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-シクロプロピルエトキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
2-ブロモ-1-シクロプロピルエタノール(250mg、1.515mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を、撹拌下の、tert-ブチルジメチルクロロシラン(240mg、1.591mmol)及びイミダゾール(113mg、1.666mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に添加した。この混合物を周囲温度で3時間撹拌した。水(5mL)を添加し、この混合物をジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。この(2-ブロモ-1-シクロプロピルエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランを精製することなく次のステップに供した。
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてPd/C(4.34mg、0.041mmol)及びテトラヒドロフラン(8mL)を添加した。次いで、実施例51A(100mg、0.166mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去し、この粗5-[7-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-シクロプロピルエトキシ)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを精製することなく次のステップに供した。MS (APCI-) m/z 509 [M-H]-。
実施例55に記載の方法を用い、但し2-メチルペンタ-4-エン-2-オールを(R)-ペンタ-4-エン-2-オールに替えて、標記化合物を調製した。
実施例53A:3-(ジメチルホスホリル)プロパン-1-オール
窒素下、100℃、撹拌下で、ジメチル-λ5-ホスファノン(4g、51.2mmol)に、プロパ-2-エン-1-オール(6.97mL、102mmol)及び2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(AIBN、0.421g、2.56mmol)の混合物を30分かけて滴加した。この混合物を100℃で5時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(I2、酢酸エチル:メタノール=5:1、Rf=0.25)によって出発物質が消費されたことが示された。次いで、この混合物を、まず石油エーテル/酢酸エチル(0~100%)で、次いでメタノール/酢酸エチル(0~10%)で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(4g、収率48.7%)。
実施例53Aの化合物(1.5g、11.02mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液にトリエチルアミン(3.07mL、22.04mmol)を添加し、次いで窒素下、0℃でメタンスルホニルクロリド(1.030mL、13.22mmol)を滴加した。次にこの混合物を0℃で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(I2、酢酸エチル:メタノール=5:1、Rf=0.3)によって出発物質が消費されたことが示された。この混合物を水(50mL)でクエンチし、次いでジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮し、標記化合物を得て(500mg、収率16.95%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ3:実施例1H(300mg、0.671mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、20℃で、炭酸セシウム(Cs2CO3、437mg、1.342mmol)及び実施例53Bの化合物(500mg、1.867mmol)を逐次添加した。次いで、この混合物を80℃で4時間撹拌した。この混合物を水(50mL)でクエンチし、塩酸水溶液(1M)でpH=3に調整した。この混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(4×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮し、標記化合物を得て(250mg、収率42.9%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI-) m/z 519 (M-H)-。
20℃、アルゴン下で、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)及びテトラヒドロフラン(30mL)中の実施例53Cの化合物(100mg、0.115mmol)の混合物に、10% Pd/C(30mg、0.141mmol)を添加した。次いでこの混合物を水素バルーン(約15psi)下、20℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物をろ過した。得られたろ液を、減圧下(<18℃)で濃縮してほとんどのテトラヒドロフランを除去し、残留N,N-ジメチルホルムアミドを含む粗生成物を得た。30mg規模の1つの追加のバイアル及び50mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定した。これらの3つの反応混合物を1つにまとめ、分取HPLC[Shimadzu LC-8A、Waters Xbridge(商標)BEH C18 100×25mm、5μmカラム、流速30mL/分、2~30%勾配のアセトニトリル/緩衝液(10mM重炭酸アンモニウム水溶液)、波長:220及び254nm)]によって精製し、凍結乾燥して、アンモニウム塩として標記化合物を得た(52mg、収率54.1%)。
実施例55に記載の方法を用い、但し2-メチルペンタ-4-エン-2-オールを(S)-ペンタ-4-エン-2-オールに替えて、標記化合物を調製した。
実施例55A:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(1E)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-1-エン-1-イル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(0.8mL)中の、実施例1G(0.120g、0.258mmol)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.018g、0.059mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.013g、0.059mmol)、2-メチルペンタ-4-エン-2-オール(0.077g、0.774mmol)、及びトリエチルアミン(0.057g、0.567mmol)の混合物を窒素雰囲気に置き、次いで120℃で1時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、メタノール(5mL)に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~70%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(110mg、0.227mol、収率88%)。MS (ESI-) m/z 483 (M-H)-。
20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中で、実施例55A(100mg、0.206mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に炭素担持5重量%パラジウム(100mg、0.438mmol)を添加した。この混合物を50psiの水素下、25℃で0.35時間撹拌した。テトラヒドロフラン(15mL)を添加し、この混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~70%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(73mg、0.177mmol、収率86%率)。
実施例56A:4-メチルベンゼン-1-スルホン酸2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル
窒素雰囲気下、0℃の1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパノール(130mg、1.273mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.355mL、2.55mmol)、続いてp-トルエンスルホニルクロリド(340mg、1.782mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で5時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1M HCl(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)、及び飽和食塩水(15mL)で洗浄した。1つにまとめた有機画分を脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー[12gのSiO2、15分間にわたる5%~50%勾配の酢酸エチル/ヘプタン]によって精製して、標記化合物を得た(150mg、0.585mmol、収率46.0%)。
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の、実施例1Hの化合物(180mg、0.447mmol)、4-メチルベンゼン-1-スルホン酸2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル(138mg、0.537mmol)、及びCs2CO3(518mg、1.590mmol)の混合物を50℃で16時間撹拌した。この反応混合物を1mLの2M Na2CO3溶液で処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を廃棄し、水層を2N HClでpH=1~2に酸性化した。この酸性水性画分を酢酸エチルで抽出した。有機画分を水及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮した。残渣を、1~10%のメタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た(290mg、0.596mmol、収率75.0%)。MS (APCI+) m/z 487.7 (M+H)+。
実施例57A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(3-ヒドロキシブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例104Aに記載の方法を用い、但し2-ブロモアセトニトリルを4-ブロモブタン-2-オールに替えて、標記化合物を調製した。MS (ESI-) m/z 473 (M-H)-。
-78℃の、ジクロロメタン(4mL)中の1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(98mg、0.664mmol)及び実施例57A(105mg、0.221mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、1.77mL、1.770mmol)を添加した。この混合物を-78℃で1.5時間撹拌した。この混合物をエタノール(3mL)でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン(4×4mL)で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~50%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(45mg、0.112mmol、収率50.7%)。
実施例58A:N-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-3-メチルブタンアミド
ジオキサン(3mL)中の、実施例1G(0.2g、0.430mmol)、3-メチルブタンアミド(0.078g、0.774mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.037g、0.064mmol、キサントホス)、炭酸セシウム(0.280g、0.860mmol)、及び酢酸パラジウム(II)(9.65mg、0.043mmol)の混合物を脱気して窒素を充填することを5回繰り返し、次いで100℃で18時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、0.2N HCl水溶液(10mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。1つにまとめた有機画分を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(0~15%)で溶離するシリカゲル(40g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(130mg、0.268mmol、収率62.3%)。MS (ESI-) m/z 484 (M-H)-。
-78℃の、ジクロロメタン(4mL)中の1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(78mg、0.525mmol)及び実施例58A(85mg、0.175mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、1.05mL、1.050mmol)を添加した。この混合物を-78℃で5分間撹拌し、次いで0℃で15分間加温した。この混合物をエタノール(3mL)でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン(4×4mL)で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をメタノール(4mL)に溶解し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~65%勾配のメタノール/水(0.1%トリフルオロ酢酸)]によって精製して、標記化合物を得た(40mg、0.101mmol、収率57.8%)。
実施例59A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例104Aに記載の方法を用い、但し2-ブロモアセトニトリルを1,1,1-トリフルオロ-4-ヨードブタンに替えて、標記化合物を調製した。MS (ESI-) m/z 511 (M-H)-。
実施例137Bに記載の方法を用い、但し実施例137Aを実施例59Aに替えて、標記化合物を調製した。
実施例56に関して記載した手順を用いて、実施例1H及び1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパンカルボニトリルから38%の収率で標記化合物を調製した。
実施例56に関する手順を用いて、実施例1H及び2-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)エタノールから、24%の収率で標記化合物を調製した。
実施例62A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-エテニル-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
窒素下、20℃で、ジオキサン(200mL)及び水(20mL)中の、実施例1G(2g、4.17mmol)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(3.21g、20.85mmol)、及び炭酸カリウム(1.152g、8.34mmol)の混合物に、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(0.681g、0.834mmol)を添加した。次いで、窒素下、80℃でこの混合物を18時間撹拌した。この反応混合物を2M HCl水溶液でpH=5に酸性化し、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(2×60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(SiO2、酢酸エチル:メタノール=10:1)によって精製して、標記化合物を得た(1.63g、3.7mmol、収率89%)。MS (ESI-) m/z 411 [M-H]-。
実施例62A(240mg、0.435mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)及び水(5.00mL)の溶液に、0℃で過ヨウ素酸ナトリウム(186mg、0.869mmol)を添加し、次いでこの混合物に四酸化オスミウムの溶液(0.079mol/Lのtert-ブチルアルコール溶液、0.275mL、0.022mmol)を添加した。次いでこの混合物を0℃で3時間撹拌した。この反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を2M塩酸水溶液でpH=3に酸性化し、次いで酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。水層を酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。1つにまとめた有機層を逆相カラム[Agela 100Å SNAP C18フラッシュカラム、330g、20×35μm、流速100mL/分、0~100%勾配のアセトニトリル/水]によって精製して、所望のアルデヒドを得た(380mg、0.889mmol、収率28%)。
20mLのマイクロ波バイアルに、実施例62B(100mg、0.241mmol)、シクロプロピルメタンアミン(51.5mg、0.724mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)、及び酢酸(0.069mL、1.207mmol)を仕込んだ。この混合物を周囲温度で15分間撹拌し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(91mg、1.448mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌したところ、沈殿が生じた。この混合物をろ過し、収取した固体を水洗して、5-[3-(ベンジルオキシ)-7-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次のステップに使用した。MS (APCI-) m/z 468 [M-H]-。
実施例78に記載の方法を用い、但し2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミンを2,2-ジフルオロプロパン-1-アミンに替えて、標記化合物を調製した。
実施例64A:(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
酢酸エチル(1mL)中の3,3-ジメチル-4-(メチルアミノ)ブタン-1-オール塩酸塩(100mg、0.596mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(137mg、0.626mmol)の混合物を周囲温度で14時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮した。この標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
0℃の(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(134mg、0.579mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(133mg、1.159mmol)及びピリジン(0.094mL、1.159mmol)を添加した。この混合物を0℃で15分間及び周囲温度で2時間撹拌した。次いで水(5mL)を添加し、この混合物を塩化メチレン(3×5mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、硫酸銅(II)の飽和溶液(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水した。揮発分を減圧下で除去して標記化合物を得て、これを精製することなく次のステップに供した。
実施例1Hの生成物(150mg、0.373mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、炭酸セシウム(267mg、0.820mmol)及び直前に調製した粗メタンスルホン酸4-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3,3-ジメチルブチル(実施例64B、115mg、0.373mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で終夜及び80℃で3時間撹拌した。周囲温度に冷却した後にメタノール(1mL)を添加し、揮発分を減圧下で除去した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]によって精製し、標記化合物を得た(55mg、0.089mmol、3ステップでの収率24%)。MS (APCI-) m/z 614 [M-H]-。
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてPd/C(35mg、0.329mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。次いで、実施例64C(35mg、0.057mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去し、この粗製の物質を精製することなく次のステップに供した。MS (APCI-) m/z 524 [M-H]-。
実施例80に記載の方法を用い、但し2-メトキシエタンアミンを2-フェニルエタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
実施例66A:メタンスルホン酸3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブチル
0℃の(4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(200mg、0.984mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(135mg、1.181mmol)及びピリジン(0.159mL、1.968mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で15分間及び周囲温度で2時間撹拌した。次いで水(5mL)を添加し、この混合物をジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、CuSO4の飽和溶液(2mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水した。揮発分を減圧下で除去して、粗メタンスルホン酸3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブチルを得て、これを精製することなく次のステップに供した。
実施例1Hの生成物(150mg、0.373mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に、炭酸セシウム(267mg、0.820mmol)及び直前に調製したメタンスルホン酸3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブチル(210mg、0.746mmol、実施例66A)を添加した。この反応混合物を60℃で終夜及び80℃で3時間撹拌した。周囲温度に冷却した後にメタノール(1mL)を添加し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]によって精製し、標記化合物を得た(14mg、0.024mmol、2ステップでの収率7%)。MS (APCI-) m/z 586 [M-H]-。
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてPd/C(14mg、0.132mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。次いで、実施例66Bの生成物(35mg、0.057mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液から揮発分を減圧下で除去し、残渣を精製することなく次のステップに供した。MS (APCI-) m/z 496 [M-H]-。
実施例78に記載の方法を用い、但し2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミンを4,4,4-トリフルオロブタン-1-アミンに替えて、標記化合物を調製した。
実施例68A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(ジフルオロメチル)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-カルバルデヒド(70mg、0.167mmol、実施例62B)のジクロロメタン(12mL)溶液に、-70℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.662mL、5.01mmol)を添加し、次いでこの混合物を0℃で1時間、20℃で19時間撹拌した。この反応混合物を、飽和重炭酸アンモニウム溶液(20mL)を添加することによりクエンチした。次いで、この混合物を塩酸水溶液(1N)でpH=2に酸性化した。0.01g規模の追加の反応及び0.07g規模の1つの追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。1つにまとめた反応混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、水(2×30mL)及び飽和食塩水(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の標記化合物を得て(140mg、0.128mmol、収率26.6%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI-) m/z 435 (M-H)-。
実施例68Aの化合物(130mg、0.119mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、-70℃で三塩化ホウ素(1.192mL、1.192mmol)を添加し、この混合物を-70℃で15分間撹拌した。この反応混合物を、メタノール(5mL)を添加することによりクエンチした。0.01g規模の追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。これらの混合物を1つにまとめ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を分取HPLC[Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA 5μm、100×250μm、流速25mL/分、10~100%勾配のアセトニトリル/水(10mM重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(3.2mg、8.62μmol、収率5.53%)。
実施例69A:5-[7-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例14A(200mg、0.343mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、-70℃で三塩化ホウ素(3.43mL、3.43mmol)を滴加した。この混合物を窒素下、-70℃で2時間撹拌した。この反応混合物を-70℃においてメタノール(4mL)でクエンチし、得られた混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て(130mg、0.304mmol、収率89%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI-) m/z 362 (M-H)-。
実施例69A(100mg、0.234mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.409mL、2.339mmol)及びジメチルホスフィン酸クロリド(105mg、0.936mmol)を逐次添加した。この反応混合物を25℃で12時間撹拌した。この反応溶液を逆相クロマトグラフィー[Agela Claricep(商標)Flash AQ C18カラム、20~35μm、100Å、40g、流速50mL/分、5~100%勾配のアセトニトリル/水]及び凍結乾燥によって精製して、粗製の標記化合物を得た。この粗製の標記化合物をシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:メチルアルコール=2:1)によって精製して、標記化合物を得た(12mg、0.027mmol、収率8.98%)。
実施例78に記載の方法を用い、但し2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミンを3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミンに替えて、標記化合物を調製した。
実施例71A:メタンスルホン酸3-メトキシ-3-メチルブチル
0℃の、3-メトキシ-3-メチルブタン-1-オール(200mg、1.692mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(388mg、3.38mmol)及びトリエチルアミン(0.354mL、2.54mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で30分間及び周囲温度で2時間撹拌した。次いで水(5mL)を添加し、この混合物を塩化メチレン(3×5mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和食塩水(2mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水した。揮発分を減圧下で除去して標記化合物を得て、これを精製することなく次のステップに供した。
実施例1H(150mg、0.373mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、直前に調製したメタンスルホン酸3-メトキシ-3-メチルブチル(161mg、0.820mmol、実施例71A)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を50℃で終夜及び80℃で3時間撹拌した。周囲温度に冷却した後にメタノール(1mL)を添加し、揮発分を減圧下で除去した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]によって精製して、標記化合物を得た(49mg、0.098mmol、収率26.2%)。MS (APCI-) m/z 501 [M-H]-。
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてPd/C(40mg、0.376mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。次いで実施例71B(40mg、0.080mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液から揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た(14mg、0.034mmol、収率9.03%)。
実施例72A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(2-シクロプロピルプロポキシ)-1-フリオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の実施例1H(120mg、0.298mmol)の懸濁液に、炭酸セシウム(214mg、0.656mmol)及び(1-ブロモプロパン-2-イル)シクロプロパン(107mg、0.656mmol)を添加した。この混合物を90℃で2時間加熱した。冷却後にこの混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た(59mg、0.122mmol、収率41%)。
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてPd/C(45mg、0.423mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。次いで、実施例72A(45mg、0.093mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た(13mg、0.033mmol、収率7.79%)。
実施例80に記載の方法を用い、但し2-メトキシエタンアミンを2-イソプロポキシエタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。
標記化合物を、実施例56Bに関して記載したように、実施例1H及び3-(ブロモメチル)-1-メチルスルホニルピロリジンから39.7%の収率で調製した。
実施例78に記載の方法を用い、但し2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミンを4-アミノブタンニトリルに替えて、標記化合物を調製した。
実施例76A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(プロパ-2-エン-1-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
窒素下、25℃で、実施例1Gの1,4-ジオキサン(5mL)溶液に、アリルボロン酸ピナコールエステル(280mg、1.668mmol)、炭酸カリウム(173mg、1.251mmol)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2、34.0mg、0.042mmol)を添加し、この反応混合物を窒素下、80℃で16時間撹拌した。30mg規模の追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。得られた混合物を1つにまとめ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(0~20%のメタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、標記化合物を得た(120mg、0.27mmol、収率64.8%)。
実施例76A(1g、2.345mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)及び水(5mL)の溶液に、20℃で過ヨウ素酸ナトリウム(1.003g、4.69mmol)を添加し、次いで0℃で四酸化オスミウム(1M tert-ブタノール溶液、0.117mL、0.117mmol)を添加した。この混合物を0℃で3時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(150mL)でクエンチした。この混合物を塩酸水溶液(1M)でpH=5に酸性化し、次いで酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。水層をろ過し、逆相クロマトグラフィー[Agela Claricep(商標)Flash AQ C18カラム、20~35μm、100Å、120gのフラッシュカラム、流速50mL/分、0~100%勾配のアセトニトリル/水]によって精製して、標記化合物を得た(500mg、1.167mmol、収率24.8%)。MS (ESI-) m/z 427 (M-H)-。
実施例76B(200mg、0.327mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(37.1mg、0.980mmol)を添加し、この混合物を0℃で2時間撹拌した。この反応混合物を、25℃で水(15mL)を添加することによりクエンチし、次いで5分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Kromasil 150×25mm、10μm、C18カラム、流速25mL/分、10~100%勾配のアセトニトリル/水(0.04%水酸化アンモニウム及び重炭酸アンモニウム10mM)]によって精製して、標記化合物を得た(30mg、0.063mmol、収率19.41%)。
アルゴン下、20℃で、実施例76C(28mg、0.059mmol)のメタノール(15mL)溶液に、10% Pd/C(6.30mg)を添加した。この懸濁液に真空下での脱気及び水素によるパージを数回繰り返した後、この反応混合物を20℃で2時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Waters Xbridge(商標)150×25μm、5μmカラム、流速50mL/分、25~100%勾配のアセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液(10mM)]によって精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た(2.3mg、6.29μmol、収率9.39%)。
実施例77A:4-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-2,2-ジメチルブタンニトリル
実施例1H(100mg、0.249mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、周囲温度で水素化ナトリウム(21.87mg、0.547mmol)を3回に分けて添加した。この反応混合物を、気泡の発生が観察されなくなるまで30分間撹拌した。この反応混合物に、4-ブロモ-2,2-ジメチルブタンニトリル(96mg、0.547mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。メタノール(2mL)を添加し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10%メタノール/ジクロロメタン)に供して、標記化合物を得た(65mg、0.131mmol、収率53%)。
実施例77A(26mg、0.052mmol)及び酢酸(1mL)を、20mLのBarnsteadハステロイC製反応器中の乾燥10% Pd/C(48mg、0.451mmol)に添加した。この反応混合物を、117psiの水素ガス下、周囲温度で45時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た(9mg、0.022mmol、収率4%)。
実施例78A:5-[7-{[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]アミノ}-3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
2-メチルブタン-2-オール(2mL)中の、実施例1G(93mg、0.2mmol)、BrettPhos Pd G3(10.88mg、0.012mmol)、BrettPhos(6.44mg、0.012mmol)、炭酸セシウム(195mg、0.600mmol)、及び2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミン(40.1mg、0.400mmol)の混合物を、脱気して窒素を充填することを5回繰り返し、次いで105℃で3時間加熱した。この混合物に、ジクロロメタン/メタノール(10:1、50mL)続いて4M HClジオキサン溶液(0.2mL)を添加した。この混合物を10分間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン/メタノール(0~65%)で溶離するシリカゲル(12g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(85mg、0.175mmol、収率88%)。MS (ESI-) m/z 483 (M-H)-。
-78℃の、ジクロロメタン(2.5mL)中の1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(41.3mg、0.279mmol)及び実施例78A(45mg、0.093mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、1.672mL、1.672mmol)を添加した。この混合物を-78℃で20分間撹拌し、0℃で30分間加温し、次いでエタノール(4mL)でクエンチした。この混合物を周囲温度で5分間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(4×4mL)で洗浄し、乾燥して、標記化合物を得た(40mg、0.093mmol、収率100%)。
実施例79A:3-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例1H(150mg、0.373mmol)、Cs2CO3(243mg、0.746mmol)、及び3-ヨードアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(106mg、0.373mmol)の混合物を周囲温度で4時間撹拌した。この混合物を60℃で14時間加熱した。冷却後に2N Na2CO3溶液(0.5mL)を添加し、この混合物を20mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を廃棄し、水層を酢酸(0.25mL)で酸性化し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。1つにまとめた酢酸エチル画分を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
CH2Cl2(3mL)中の実施例79A(190mg、0.341mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.5mL)の混合物を、周囲温度で4時間、次いで60℃で14時間撹拌した。この混合物を濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (APCI+) m/z 469.8 (M+H)+。
1:1のCH2Cl2-N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例79B(60mg、0.131mmol)及びトリエチルアミン(39.8mg、0.393mmol)の混合物に、シクロプロパンスルホニルクロリド(23.97mg、0.171mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で14時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、0.1N HCl及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
テトラヒドロフラン(2mL)中の実施例79C(35mg、0.062mmol)及び湿潤20% Pd(OH)2(70mg、0.254mmol)を、50psiのH2下で50時間撹拌した。この混合物をろ過し、濃縮し、50mL/分の流速での、5~100%勾配のアセトニトリル(A)/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)を用いたPhenomenex C8(2) Luna 5μm AXIA(商標)150×30mmカラム上での分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(8mg、0.017mmol、収率27.2%)。
2-メチルブタン-2-オール(2mL)中の、実施例1G(93mg、0.2mmol)、BrettPhos Pd G3(10.88mg、0.012mmol)、BrettPhos(6.44mg、0.012mmol)、炭酸セシウム(195mg、0.600mmol)、及び2-メトキシエタンアミン(30.0mg、0.400mmol)の混合物を、脱気して窒素を充填することを5回繰り返し、次いで105℃で3時間加熱した。この混合物にジクロロメタン/メタノール(10:1、50mL)、続いて4M HClジオキサン溶液(0.2mL)を添加した。この混合物を10分間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン/メタノール(0~35%)で溶離するシリカゲル(40g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(20mg、0.054mmol、収率27.1%)。
実施例81A:5-(3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ナフタレン-2-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン1,1-ジオキシド
実施例104Aに記載の方法を用い、但し2-ブロモアセトニトリルをメタンスルホン酸3,3,3-トリフルオロプロピルに替えて、標記化合物を調製した。MS (ESI-) m/z 497 (M-H)-。
実施例137Bに記載の方法を用い、但し実施例137Aを実施例81Aに替えて、標記化合物を調製した。
20mLプレッシャーリリースバイアル中で、実施例1Gの生成物(0.605g、1.3mmol)、炭酸セシウム(1.271g、3.90mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(BrettPhos Pd G3プレ触媒、0.035g、0.039mmol)、及び2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(BrettPhos、0.021g、0.039mmol)を混合した。これらの固体を周囲温度で5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてtert-アミルアルコール(12mL)及び1-(アミノメチル)シクロプロパンカルボニトリル(0.25g、2.60mmol)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで90℃に加熱した。73時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで1M塩酸(6mL)でクエンチし、酢酸エチル(6mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×6mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(3mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、2-[3-(ベンジルオキシ)-7-{[(1-シアノシクロプロピル)メチル]アミノ}-1-フルオロナフタレン-2-イル]-4-オキソ-1λ4,2,5-チアジアゾリジン-1,1-ビス(オラート)を得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI-) m/z 479 [M-H]-。
実施例83A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例1H(100mg、0.249mmol)、4-ブロモ-2-メチルブタン-2-オール(49.8mg、0.298mmol)、及びCs2CO3(162mg、0.497mmol)の混合物を、周囲温度で14時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル及び0.2N HCl(15mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (APCI-) m/z 487.5 (M-H)-。
テトラヒドロフラン(6mL)中の実施例83A(120mg、0.246mmol)を、湿潤5% Pd/C(145mg、0.681mmol)を仕込んだ20mLのBarnstead ハステロイC製反応器に添加した。この混合物を150psiの圧力の水素下、25℃で25時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をジクロロメタンで粉体化して標記化合物を得た(65mg、0.163mmol、収率66.4%)。
実施例84A:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロポキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の実施例1Hの生成物(125mg、0.31mmol)、1-(3-クロロプロピル)-1H-ピラゾール(89.8mg、0.62mmol)、及び炭酸セシウム(304mg、0.93mmol)の混合物を、50℃で14時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、40mL/分の流速での、5~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)で溶離するPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(50mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た。MS (APCI+) m/z 511.1 (M+H)+。
実施例84A(101.4mg、0.199mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に5% Pd/C(湿潤JM#9)(200mg、0.876mmol)を添加した。この混合物を150psiの圧力の水素が入った4mLの圧力瓶中で28時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を、40mL/分の流速での、5~100%のメタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配で溶離するWaters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た。
実施例85A:3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール塩酸塩
3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(5g、16.09mmol)の酢酸エチル(5mL)溶液に、0℃で塩化水素の酢酸エチル溶液(4M、20mL、80mmol)を滴加し、この混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て(4g、16.09mmol、収率97%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
実施例85A(0.983g、4.24mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、0℃でカリウムtert-ブトキシド(1Mテトラヒドロフラン溶液、9.34mL、9.34mmol)を滴加した。0℃で5分間撹拌した後、この混合物に0℃で(4-ニトロフェニル)メタンスルホニルクロリド(1g、4.24mmol)を少しずつ添加し、次いで得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、粗製の標記化合物(2g、純度は約40%)をさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI-) m/z 311 (M-83)-。
窒素下で、実施例1G(0.472g、1.015mmol)及び実施例85B(2g、2.029mmol、粗製)のジオキサン(25mL)溶液に、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0.234g、0.203mmol)及び炭酸ナトリウム(Na2CO3、0.538g、5.07mmol)を添加し、得られた混合物を窒素下、80℃で12時間撹拌した。この混合物を水(75mL)で希釈し、HCl(1M)でpH=3に調整した。次いで、この混合物を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー[Agela Claricep(商標)Flash AQ C18カラム、20~35μm、100Å、330gフラッシュカラム、流速100mL/分、0~100%勾配のアセトニトリル/水]によって精製して、標記化合物を得た(420mg、0.525mmol、収率25.9%)。MS (ESI-) m/z 651 (M-H)-。
実施例85C(420mg、0.579mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、-70℃で三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、5.79mL、5.79mmol)を滴加し、この混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物をメタノール(10mL)でクエンチし、この混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て(350mg、0.498mmol、収率86%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI-) m/z 561 (M-H)-。
実施例85D(350mg、0.498mmol)のエタノール(15mL)、メタノール(15mL)、及び水(3mL)の溶液に、20℃で鉄粉(278mg、4.98mmol)及び塩化アンモニウム(266mg、4.98mmol)を添加した。次いで、この混合物を90℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Waters Xbridge(商標)Prep OBD C18 150×40mm、10μmカラム、流速50mL/分、10~35%勾配のアセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液(10mM)]によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た(42mg、0.071mmol、収率14.34%)。
実施例86A:5-[3-(ベジルオキシ)-1-フルオロ-7-(ヒドロキシメチル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例62B(250mg、0.595mmol)のメタノール(10mL)溶液に、20℃で水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4、25mg、0.654mmol)を添加し、この混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を、塩酸水溶液(1N)をpH=5まで添加することによりクエンチし、この混合物を20mLの飽和食塩水に添加し、得られた混合物を酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和食塩水(2×40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して標記化合物を得て(210mg、0.438mmol、収率73.7%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
実施例86A(0.05g、0.104mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、-70℃で三塩化ホウ素(1.044mL、1.044mmol)を添加し、この混合物を-70℃で15分間撹拌した。次いで、この反応混合物を、20mLのメタノールを添加することによりクエンチした。0.01g規模の追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。この混合物を減圧下で濃縮した。次いで、残渣を分取HPLC[Xtimate(商標)C18 5μmカラム、25×150mm、流速25mL/分、10~100%勾配のアセトニトリル/水(10mM重炭酸アンモニウム)]によって精製し、標記化合物を得た(0.011g、0.033mmol、収率26.6%)。
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(1.0mL)中で、NiCl2-ジメトキシエタン付加物(3.97mg、0.018mmol、0.12当量)及び4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル(4.85mg、0.018mmol、0.12当量)を混合した。実施例1G(70mg、0.15mmol、1.0当量)、カリウム(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)トリフルオロボラート(88mg、0.301mmol、2.0当量)、炭酸セシウム(98mg、0.30mmol、2.0当量)、及びビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+);2-(2-ピリジル)ピリジン;ヘキサフルオロホスファート(5.0mg、0.005mmol、0.03当量)、続いてジオキサン(1.0mL)を添加した。450nm LED光反応器を用いてこの反応混合物を終夜照射した。
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(1.0mL)中で、NiCl2-ジメトキシエタン付加物(3.97mg、0.018mmol、0.12当量)及び4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル(4.85mg、0.018mmol、0.12当量)を混合した。実施例1G(70mg、0.15mmol、1.0当量)、カリウム(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)トリフルオロボラート(83mg、0.301mmol、2.0当量)、炭酸セシウム(98mg、0.30mmol、2.0当量)、及びビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+);2-(2-ピリジル)ピリジン;ヘキサフルオロホスファート(5.0mg、0.005mmol、0.03当量)、続いてジオキサン(1.0mL)を添加した。450nm LED光反応器を用いてこの反応混合物を終夜照射した。
実施例84に関して記載したものと同様の方法で、実施例1H及び1-(2-ブロモエチル)-1H-ピラゾールから標記化合物を調製した。
5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(ピロリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを、実施例88に記載の光酸化還元法を用いて調製した。残渣(28.5mg、0.06mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(33μL、0.19mmol、3.0当量)、続いてシクロプロパンスルホニルクロリド(8.3μL、0.08mmol、1.3当量)を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物をろ過し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-2-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た(16.0mg、収率46%)。
5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(オキソラン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを、実施例1G(1当量)、テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(1.5当量)、ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+);2-(2-ピリジル)ピリジン;ヘキサフルオロホスファート(0.02当量)、NiCl2-ジメトキシエタン付加物(0.05当量)、4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル(0.05当量)、Cs2CO3(1.5当量)のN,N-ジメチルアセトアミド溶液(0.025M)を使用し、実施例88に記載の光酸化還元法を用いて調製した。450nm青色LEDを用いてこの反応混合物を72時間照射した。この反応混合物を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(オキソラン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た(4.0mg)。
実施例87の調製中に、スルホニル化が不完全である標記化合物が単離され(1.5mg)、該化合物は3.80~4.15分で溶離した。
実施例93A:5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンアンモニウム塩、実施例1Hの生成物(200mg、0.497mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液に、炭酸セシウム(356mg、1.093mmol)及び2-(2-ブロモエチル)-1,1-ジフルオロシクロプロパン(202mg、1.093mmol)を添加した。この混合物を80℃で2時間加熱した。冷却後にこの反応混合物をろ過し、揮発分を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、珪藻土を用いた乾式充填、5%メタノールのジクロロメタン溶液)に供して、標記化合物を得た(115mg、0.227mmol、収率46%)。
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてPd/C(8.40mg、0.079mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。次いで、実施例93A(40mg、0.079mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た(12mg、0.029mmol、収率37%)。
実施例94A:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[2-(1-メチルシクロプロピル)エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1H(130mg、0.323mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、炭酸セシウム(232mg、0.711mmol)及び1-(2-ブロモエチル)-1-メチルシクロプロパン(105mg、0.646mmol)を添加した。この混合物を80℃で2時間加熱した。冷却後にこの反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、珪藻土を用いた乾式充填、10%メタノールのジクロロメタン溶液)に供して、標記化合物を得た(107mg、0.221mmol、収率68%)。
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて5% Pd/C(8.79mg、0.083mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。次いで、実施例94A(40mg、0.083mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た(11mg、0.028mmol、収率34%)。
実施例95A:1-[(3-ニトロフェニル)メタンスルホニル]-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール
3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール塩酸塩(1g、4.10mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、0℃でカリウムtert-ブトキシド(1Mテトラヒドロフラン溶液、9.03mL)を添加し、5分間撹拌した後、0℃でこの混合物に、(3-ニトロフェニル)メタンスルホニルクロリド(0.967g、4.10mmol)を滴加した。得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、標記化合物を得て(2g、2.029mmol、収率49.5%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI-) m/z 311 (M-83)-。
窒素下で、実施例1G(0.472g、1.015mmol)及び実施例95A(2g、2.029mmol)のジオキサン(25mL)溶液に、炭酸ナトリウム(Na2CO3、0.538g、5.07mmol)及びテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0.234g、0.203mmol)を逐次添加し、得られた混合物を窒素下、80℃で12時間加熱した。400mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。これらの混合物を1つにまとめ、水(100mL)で希釈した。この混合物を塩酸水溶液(1M)でpH=3に調整し、この混合物を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を飽和食塩水(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー[Agela Claricep(商標)Flash AQ C18 20~35μm、100Å、330gフラッシュカラム、流速100mL/分、10~100%勾配のアセトニトリル/水]によって精製して、標記化合物(280mg、0.331mmol、純度80%)及び標記化合物(120mg、0.16mmol、純度90%)を得た。MS (ESI-) m/z 651 (M-H)-。
実施例95B(50mg、0.054mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、-70℃で三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、0.536mL、0.536mmol)を滴加し、この混合物を25℃で2時間撹拌した。280mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。次いで各混合物を減圧下で濃縮した。残渣を1つにまとめ、分取HPLC[Waters Xbridge(商標)Prep OBD C18 150×40mm、10μmカラム、流速50mL/分、20~40%勾配のアセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液(10mM)]によって精製して、標記化合物を得た(180mg、0.176mmol、収率72.5%)。MS (ESI-) m/z 561 (M-H)-。
実施例95C(180mg、0.304mmol)のエタノール(20mL)、メタノール(20mL)、及び水(5mL)の溶液に、20℃で鉄粉(170mg、3.04mmol)及び塩化アンモニウム(163mg、3.04mmol)を逐次添加した。次いで、この混合物を90℃で2時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Waters Xbridge(商標)Prep OBD C18 150×25mm、5μmカラム、流速25mL/分、10~40%勾配のアセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液(10mM)]によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た(55mg、0.095mmol、収率31.4%、アンモニウム塩)。
実施例96A:1-[(2-ニトロフェニル)メタンスルホニル]-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール
実施例85A(1g、4.10mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、0℃でカリウムtert-ブトキシド(1Mテトラヒドロフラン溶液、9.03mL、9.03mmol)を添加し、5分間撹拌した後に、この混合物に0℃で(2-ニトロフェニル)メタンスルホニルクロリド(0.967g、4.10mmol)を滴加した。得られた混合物を25℃で12時間撹拌し、次いでこの混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て(2g、2.029mmol、収率49.5%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI-) m/z 311 (M-83)-。
窒素下で、実施例1G(0.472g、1.015mmol)及び実施例96A(2g、2.029mmol)のジオキサン(25mL)溶液に、炭酸ナトリウム(Na2CO3、0.538g、5.07mmol)及びテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0.234g、0.203mmol)を逐次添加し、この混合物を窒素下、80℃で12時間撹拌した。400mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定した。これらの混合物を1つにまとめ、水(100mL)で希釈した。この混合物を塩酸水溶液(1M)でpH=3に調整し、この混合物を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を飽和食塩水(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー[Agela Claricep(商標)Flash AQ C18 20~35μm、100Å、330gフラッシュカラム、流速100mL/分、0~100%勾配のアセトニトリル/水]によって精製して、標記化合物(320mg、純度85%)及び標記化合物(90mg、純度95%)を得た。MS (ESI-) m/z 651 (M-H)-。
実施例96B(50mg、0.054mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、-70℃で三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、0.536mL、0.536mmol)を滴加し、この混合物を25℃で2時間撹拌した。320mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。次いで、これらの混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これらを1つにまとめ、分取HPLC[Waters Xbridge(商標)Prep OBD C18、150×40mm、10μmカラム、流速50mL/分、10~40%勾配のアセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液(10mM)]によって精製して、標記化合物を得た(180mg、0.176mmol、収率37.4%)。MS (ESI-) m/z 561(M-H)-。
実施例96C(180mg、0.304mmol)のエタノール(20mL)、メタノール(20mL)、及び水(4.00mL)の溶液に、20℃で鉄粉(170mg、3.04mmol)、塩化アンモニウム(163mg、3.04mmol)を逐次添加した。次いでこの混合物を90℃で2時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Waters Xbridge(商標)Prep OBD C18、150×25mm、5μmカラム、流速25mL/分、10~40%勾配のアセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液(10mM)]によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た(42mg、0.074mmol、収率24.41%、アンモニウム塩)。
実施例97A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1G(500mg、1.042mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、窒素下で、ビス(ピナコラート)ジボロン(662mg、2.61mmol)、酢酸カリウム(307mg、3.13mmol)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(76mg、0.104mmol)を逐次添加した。この反応混合物を窒素下、80℃で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール/ジクロロメタン(0~20%)の勾配溶離での、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(460mg、0.718mmol、収率68.9%)。MS (ESI-) m/z 511 (M-H)-。
窒素下、25℃で、実施例97A(20mg、0.031mmol)のN-メチル-2-ピロリジノン(0.5mL)溶液に、1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタン(25mg、0.120mmol)、リン酸カリウム(21.8mg、0.100mmol)の水(0.12mL)溶液、及びクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピル-1,1-ビフェニル)[2-(2-アミノ-1,1-ビフェニル)]パラジウム(II)(XPhos Pd G2、3mg、3.5μmol)を添加し、この反応混合物を80℃に加熱し、窒素下、80℃で18時間撹拌した。0.5g規模の14の追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。1つにまとめたこれらの反応混合物を水(150mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Waters Xbridge(商標)Prep OBD C18、150×25mm、5μmカラム、流速25mL/分、25~100%勾配のアセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液(10mM)]によって精製して、標記化合物を得た(7mg、0.015mmol、収率3.25%)。
実施例97B(5mg、10.88μmol)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に、-70℃で三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、0.033mL、0.03mmol)を添加した。この反応混合物を-70℃で2時間撹拌した。この反応混合物を、-78℃でメタノール(1.5mL)を添加することによってクエンチした。2mg規模の追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。得られた上記2つの反応の混合物を1つにまとめ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Kromasil 150×25mm、10μm、C18カラム、流速25mL/分、25~100%勾配のアセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液(10mM)]によって精製して、標記化合物を得た(1.8mg、4.68μmol、収率30.1%)。
実施例98A:5-[3-(ヘンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例104Aに記載の方法を用い、但し2-ブロモアセトニトリルをメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチルに替えて、標記化合物を調製した。MS (ESI-) m/z 483 (M-H)-。
実施例137Bに記載の方法を用い、但し実施例137Aを実施例98Aに替えて、標記化合物を調製した。
実施例99A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(2-フルオロエトリオキシ)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例104Aに記載の方法を用い、但し2-ブロモアセトニトリルを4-メチルベンゼンスルホン酸2-フルオロエチルに替えて、標記化合物を調製した。MS (ESI-) m/z 447 (M-H)-。
実施例137Bに記載の方法を用い、但し実施例137Aを実施例99Aに替えて、標記化合物を調製した。
実施例100A:1-({[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
実施例104Aに記載の方法を用い、但し2-ブロモアセトニトリルを1-(ブロモメチル)シクロプロパンカルボニトリルに替えて、標記化合物を調製した。MS (ESI-) m/z 480 (M-H)-。
実施例137Bに記載の方法を用い、但し実施例137Aを実施例100Aに替えて、標記化合物を調製した。
20mLプレッシャーリリースバイアル中で、実施例1Gの生成物(0.5g、1.075mmol)、炭酸セシウム(1.05g、3.22mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(BrettPhos Pd G3プレ触媒、0.029g、0.032mmol)、及び2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(BrettPhos、0.017g、0.032mmol)を混合した。これらの固体を周囲温度で5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてtert-アミルアルコール(10mL)及びイソアミルアミン(0.25mL、2.15mmol)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。31時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで1M塩酸(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(5mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(3mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(3-メチルブチル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI-) m/z 470 [M-H]-。
20mLプレッシャーリリースバイアル中で、実施例1Gの生成物(0.5g、1.075mmol)、炭酸セシウム(1.05g、3.22mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(BrettPhos Pd G3プレ触媒、0.029g、0.032mmol)、及び2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(BrettPhos、0.017g、0.032mmol)を混合した。これらの固体を周囲温度で5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてtert-アミルアルコール(10mL)及びイソブチルアミン(0.214mL、2.15mmol)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。31時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで1M塩酸(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(5mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(3mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(2-メチルプロピル)アミノ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI-) m/z 456 [M-H]-。
20mLプレッシャーリリースバイアル中で、実施例1Gの生成物(0.5g、1.075mmol)、炭酸セシウム(1.05g、3.22mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(BrettPhos Pd G3プレ触媒、0.029g、0.032mmol)、及び2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(BrettPhos、0.017g、0.032mmol)を混合した。これらの固体を周囲温度で5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてtert-アミルアルコール(10mL)及びシクロプロピルメチルアミン(0.186mL、2.15mmol)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。31時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで1M塩酸(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(5mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(3mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI-) m/z 454 [M-H]-。
実施例104A:2-((6-(ベンジルオキシ)-7-(1,1-ジオキソ-4-オキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-8-フルオロナフタレン-2-イル)オキシ)アセトニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド(0.8mL)中の実施例1H(80mg、0.2mmol)、2-ブロモアセトニトリル(52.8mg、0.440mmol)、及び炭酸セシウム(143mg、0.440mmol)の混合物を、75℃で30分間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、ろ過した。得られたろ液を、酢酸エチル、次いで酢酸エチル/メタノール(10:1)で溶離するシリカゲル(80g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(50mg、0.113mmol、収率56.6%)。MS (ESI-) m/z 440 (M-H)-。
実施例137Bに記載の方法を用い、但し実施例137Aを実施例104Aに替えて、標記化合物を調製した。
標記化合物を、実施例83に記載の手順を用いて、実施例1H及び1-ブロモ-3-メチルブタンから調製した。
実施例106A:3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-カルボン酸ベンジル
3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-カルボン酸(5g、22.91mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、25℃で重炭酸ナトリウム(3.85g、45.8mmol)及び臭化ベンジル(4.09mL、34.4mmol)を逐次添加した。この混合物を60℃に加熱し、60℃で12時間撹拌した。この反応混合物を水(100mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(3×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た(7g、20.43mmol、収率89%)。
実施例106A(7g、20.43mmol)のジクロロメタン(70mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(8.54mL、61.3mmol)及び塩化アセチル(4.36mL、61.3mmol)を逐次添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応混合物を水(80mL)でクエンチした。この混合物をジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た(8g、20.09mmol、収率98%)。
実施例106B(2g、5.02mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、0℃でSelectfluor(登録商標)(2.135g、6.03mmol)を添加した。この混合物を25℃で12時間撹拌した。この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(1M、100mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、標記化合物を得た(1g、2.308mmol、収率45.9%)。
実施例106C(2g、4.89mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)、メタノール(10mL)、及び水(5mL)の溶液に、25℃で水酸化ナトリウム(0.586g、14.66mmol)を添加した。この混合物を70℃に加熱し、70℃で3時間撹拌した。この混合物を70℃でさらに3時間撹拌した。770mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。これらの反応混合物を1つにまとめ、減圧下で濃縮して、ほとんどのテトラヒドロフラン及びメタノールを除去した。次いで残渣を水で希釈し、得られた混合物を塩酸水溶液(1M)でpH=3に酸性化した。固体が沈殿し、これをろ取した。この固体を高真空下で乾燥して、標記化合物を得た(1.4g、5.33mmol、収率81.2%)。MS (ESI-) m/z 235 (M-H)-。
実施例106D(1.4g、5.33mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、25℃で炭酸セシウム(Cs2CO3、5.21g、16.00mmol)を添加し、この混合物を25℃で5分間撹拌した。この混合物に25℃で臭化ベンジル(1.396mL、11.74mmol)を添加した。この反応混合物を70℃に加熱し、70℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物を氷水(100mL)中に注ぎ込み、30分間撹拌した。固体が沈殿した。この固体をろ取し、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た(2.3g、4.69mmol、収率88%)。
実施例106E(2.3g、4.69mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)、メタノール(10mL)、及び水(5mL)の溶液に、25℃で水酸化ナトリウム(0.376g、9.39mmol)に添加した。この混合物を60℃に加熱し、60℃で3時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、ほとんどのテトラヒドロフラン及びメタノールを除去した。残渣を水(30mL)で希釈し、得られた混合物を塩酸水溶液(1M)でpH=3に酸性化した。固体が沈殿した。この混合物をろ過し、固体を収取し、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た(1.8g、4.69mmol、収率100%)。
実施例106F(1.8g、4.69mmol)のトルエン(10mL)及びt-ブタノール(10mL)溶液に、25℃でジフェニルホスホリルアジド(1.935g、7.03mmol)及びトリエチルアミン(1.307mL、9.38mmol)を添加し、この混合物を110℃に加熱し、窒素下、110℃で3時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、標記化合物を得た(1.4g、3.17mmol、収率67.6%)。
実施例106G(1.4g、3.17mmol)のジクロロメタン(12mL)溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(3mL)を滴加した。この混合物を25℃で30分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(5mL)で希釈した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH=8に調整し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て(1g、3.03mmol、収率95%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
実施例106H(1g、3.03mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、25℃でブロモ酢酸メチル(0.418mL、4.54mmol)及び炭酸カリウム(K2CO3、0.837g、6.05mmol)を逐次添加した。この混合物を65℃に加熱し、65℃で4時間撹拌した。65℃でさらにブロモ酢酸メチル(0.279mL、3.03mmol)及び炭酸カリウム(K2CO3、0.418g、3.03mmol)を添加し、この混合物を65℃でさらに4時間撹拌した。次いで、この混合物を氷水(50mL)に注ぎ込み、30分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、標記化合物を得た(900mg、2.071mmol、収率68.4%)。
実施例106I(900mg、2.071mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、0℃で1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ジテトラフルオロボラート(Selectfluor(登録商標)、807mg、2.278mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を滴加した。この混合物を0℃で5分間撹拌した。この反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液(1M、50mL)でクエンチし、25℃で10分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、標記化合物を得た(320mg、0.743mmol、収率35.9%)。
クロロスルホニルイソシアナート(141mg、0.999mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、25℃でtert-ブタノール(0.096mL、0.999mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を滴加し、25℃で30分間撹拌した。次いで、上記の混合物を、25℃で実施例106J(215mg、0.500mmol)及びトリエチルアミン(0.209mL、1.499mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に滴加し、得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。この反応混合物を水(20mL)でクエンチした。この混合物を二塩化メチレン(3×100mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て(300mg)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI+) m/z 467, 511, 589 (M-99, M-55, M+Na)+。
実施例106K(300mg、0.477mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。この混合物を25℃で30分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、この反応残渣を酢酸エチル(1mL)で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH=8に塩基性化した。この混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た(220mg、0.401mmol、収率84%)。
実施例106L(50mg、0.086mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、25℃でナトリウムメトキシド(49.2mg、0.273mmol)を添加し、この混合物を25℃で2時間撹拌した。20mg規模の1つの追加のバイアル及び150mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。すべての混合物を塩酸水溶液(1M)でpH=3に酸性化し、1つにまとめた。得られた混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て(280mg、0.516mmol、収率90%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI-) m/z 433 (M-H)-。
実施例106M(250mg、0.460mmol)の塩化メチレン(3mL)溶液に、-70℃で三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、2.302mL、2.302mmol)を添加し、次いで、この混合物を-70℃で4時間撹拌した。この反応混合物をメチルアルコール(5mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[HuaPu C8 Extreme BDS 150×30mm、5μmカラム、流速25mL/分、20~40%勾配のアセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液(10mM)]によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た(85mg、0.237mmol、収率51.5%)。
実施例1G(100mg、0.215mmol、1.0当量)及びSPhos Pd G4(8.54mg、10.75μmol、0.05当量)をN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中で混合した。(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)亜鉛(II)イオダイド(0.18Mテトラヒドロフラン溶液、74.9mg、0.215mmol、1.0当量)を添加し、この反応混合物をN2でパージし、蓋をして65℃で終夜加熱した。
実施例108を、実施例107に記載の手順を用いて、但しシクロプロパンスルホニルクロリドをシクロプロピルカルボニルクロリドに替えて調製し、5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た(35.6mg、収率62%)。
実施例109A:3-(6-(ベンジルオキシ)-7-(1,1-ジオキシド-4-オキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-8-フルオロナフタレン-2-イル)アクリロニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド(0.6mL)中の、実施例1G(233mg、0.5mmol)、アクリロニトリル(133mg、2.500mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(45.2mg、0.110mmol)、炭酸カリウム(207mg、1.500mmol)、及び酢酸パラジウム(II)(12.35mg、0.055mmol)の混合物にN2を充填し、130℃で40分間加熱した。この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、0.5N HCl水溶液(10mL×2)及び飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/メタノール(0~10%)で溶離するシリカゲル(80g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(140mg、0.32mmol、収率64%)。MS (ESI-) m/z 436 (M-H)-。
実施例137Bに記載の方法を用い、但し実施例137Aを実施例109Aに替えて、標記化合物を調製した。
実施例140の生成物(0.048g、0.132mmol)及びトリフルオロエタノール(2mL)を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の乾燥10% Pd/C(0.014g、0.132mmol)に添加した。この混合物を水素(158psi)下、25℃で86時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して粗製の標記化合物を得て、これを逆相HPLC(Phenomenex(登録商標)C8(2)Luna(登録商標)5μm AXIA(商標)150×30mmカラム、50mL/分の流速で17分にわたる、3~100%勾配のアセトニトリル(A)及び10mM酢酸アンモニウム水溶液(B))によって精製して、標記化合物を得た(0.013g、収率27%)。
標記化合物を、実施例83に関して記載の手順を用いて、実施例1H及び2-(ブロモメチル)-1,1-ジフルオロプロパンから調製した。
実施例112A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(2-シクロプロピルエトキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の、実施例1Hの生成物(95mg、0.24mmol)、2-ブロモエチルシクロプロパン(70mg、0.47mmol)、及び炭酸セシウム(64mg、0.35mmol)の混合物を、周囲温度で14時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、40mL/分の流速での、アセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いた、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(50mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た。MS (APCI+) m/z 488.1 (M+NH4)+。
実施例112A(93mg、0.20mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に5% Pd/C(湿潤JM#9)(29.4mg、0.129mmol)を添加した。この混合物を、150psiの圧力の水素が入った2mLの圧力バイアル中で18時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:15%のA、0.5~8.0分:直線勾配15~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~15%のA、9.1~10.0分:15%のA)を用いた、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た。
標記化合物を、実施例112に関して記載の方法を用い、実施例1H及び((2-ブロモエトキシ)メチル)シクロプロパンから調製した。
標記化合物を、実施例112に関して記載の方法を用い、実施例1H及び2-(2-ブロモエチル)オキソランから調製した。
標記化合物を、実施例112に関して記載の方法を用い、実施例1H及び(2-ブロモエトキシ)シクロブタンから調製した。
標記化合物を、実施例112に関して記載の方法を用い、実施例1H及び2-(2-ブロモエトキシ)プロパンから調製した。
標記化合物を、実施例112に関して記載の方法を用い、実施例1H及び1-ブロモ-3-エトキシプロパンから調製した。
標記化合物を、実施例112に関して記載の方法を用い、実施例1H及び2-(2-ブロモエトキシ)-2-メチルプロパンから調製した。
標記化合物を、実実施例112に関して記載の方法を用い、実施例1H及びrac-(1R,2R)-1-(ブロモメチル)-2-エチルシクロプロパンから調製した。
実施例141の生成物(0.0506g、0.134mmol)及びトリフルオロエタノール(2mL)を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の乾燥10% Pd/C(0.0145g、0.134mmol)に添加した。この混合物を水素(158psi)下、25℃で86時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して粗製の標記化合物を得て、これを逆相HPLC(Phenomenex(登録商標)C8(2)Luna(登録商標)5μm AXIA(商標)150×30mmカラム、50mL/分の流速で17分にわたる、3~100%勾配のアセトニトリル(A)及び10mM酢酸アンモニウム水溶液(B))によって精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た(0.0154g、30%)。
4mLバイアル中で、実施例1Gの生成物(0.100g、0.215mmol)、炭酸セシウム(0.210g、0.645mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート(RuPhos Pd G3プレ触媒、0.0054g、0.0065mmol)、及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos、0.003g、0.0065mmol)を混合した。これらの固体を周囲温度で5分間真空下に置き、次いでバイアルに窒素を充填し、続いてtert-アミルアルコール(2mL)及び3-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン(0.74mL、0.43mmol)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。16時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで1M塩酸(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[3-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-1-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI-) m/z 524 [M-H]-。
実施例122A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(3.5mL)中の、実施例1G(326mg、0.7mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(28.6mg、0.035mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(284mg、1.120mmol)、及び酢酸カリウム(206mg、2.100mmol)の混合物に窒素を5分間吹き込み、次いでこれを100℃で3時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、ジクロロメタン(50mL)で希釈した。有機相を0.1N HCl水溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン/メタノール(0~10%)で溶離するシリカゲル(40g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(250mg、0.488mmol、収率69.7%)。
イソプロパノール(1mL)中の、実施例122A(208mg、0.405mmol)、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(89mg、0.486mmol)、trans-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(6.14mg、0.041mmol)、及びヨウ化ニッケル(II)(12.66mg、0.041mmol)の混合物に窒素を25分間吹き込み、次いで3-ヨードオキセタン(49.7mg、0.27mmol)のイソプロパノール(0.5mL)溶液を添加した。この混合物を120℃で1.5時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、0.1N HCl水溶液(15mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル/メタノール(0~10%)で溶離するシリカゲル(80g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(30mg、0.068mmol、収率25.1%)。
-78℃の、ジクロロメタン(2mL)中の実施例122B(20mg、0.045mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(20.10mg、0.136mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、0.678mL、0.678mmol)を添加した。この混合物を-78℃で1時間、次いで0℃で30分間撹拌した。この混合物をエタノール(3mL)でクエンチし、0℃で5分間撹拌し、濃縮した。固体をヘプタン(4×2mL)及びジクロロメタン(4×2mL)で洗浄し、濃縮して、標記化合物を得た(17mg、0.044mmol、収率97%)。
実施例123A:3-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル
マイクロ波管に、実施例1G(4g、8.60mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(3.05g、10.32mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(497mg、0.43mmol)、及び炭酸ナトリウム(1M、12.90mL、25.8mmol)を仕込んだ。続いて1,4-ジオキサン(4mL)を添加し、この反応混合物を窒素で5分間フラッシュし、次いで90℃で終夜加熱した。冷却後にこの混合物を水(5mL)と酢酸エチル(5mL)との間で分配させ、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機画分を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、珪藻土を用いた乾式充填、10%メタノール/ジクロロメタン)に供して、標記化合物を得た(3.75g、6.77mmol、収率79%)。
実施例123A(2.76g、4.99mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の5% Pd/C(湿潤)(2.8g、12.26mmol)に添加し、61psiの水素ガス下、25℃で68分間撹拌した。珪藻土上でろ過した後にろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(1.7g、3.65mmol、収率73%)。
50mLの丸底フラスコに、周囲温度で実施例123B由来の生成物(100mg、0.21mmol)、塩化メチレン(2mL)、及びトリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。この反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を精製することなく次のステップに供した。MS (APCI+) m/z 366 [M+H]+。
実施例124A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(シクロプロピルオキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1Hの生成物(300mg、0.746mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、炭酸セシウム(534mg、1.640mmol)及びブロモシクロプロパン(1.2mL、14.91mmol)を添加した。この混合物を130℃で終夜加熱した。冷却後にこの反応混合物をろ過し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(40mg、0.090mmol、収率12%)。MS (APCI-) m/z 441 [M-H]-。
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて5% Pd/C(35mg、0.329mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。次いで、実施例124A(40mg、0.083mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を、窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(12mg、0.034mmol、収率10.36%)。
4mLバイアル中で、実施例1Gの生成物(0.150g、0.322mmol)、炭酸セシウム(0.315g、0.967mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(BrettPhos Pd G3プレ触媒、8.8mg、9.7μmol)、及び2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(BrettPhos、5.2mg、9.7μmol)を混合した。これらの固体を周囲温度で5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてtert-アミルアルコール(3mL)及び2-シクロプロピルエチルアミン(0.061mL、0.65mmol)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。16時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで1M塩酸(3mL)でクエンチし、酢酸エチル(3mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(3mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[(2-シクロプロピルエチル)アミノ]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI-) m/z 468 [M-H]-。
実施例126A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
100mLのフラスコに、実施例1Gの生成物(2.50g、5.37mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.219g、0.269mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.18g、8.60mmol)、及び酢酸カリウム(1.58g、16.1mmol)を添加した。このフラスコに蓋をし、排気し、窒素を再充填した。この排気/再充填サイクルをさらに3回繰り返した。次に、上記と同様の排気/再充填プロセスを用いて脱気した1,4-ジオキサン(27mL)を添加した。次いでこのフラスコを80℃で18時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルを用いて珪藻土上でろ過した。フィルターケーキを酢酸エチル(2×100mL)で洗浄した。ろ液を0.1M塩酸(200mL)で洗浄した。水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を飽和食塩水(3×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣の固体をジクロロメタンで粉体化し、ろ取した。このろ取した物質をジクロロメタン、次いでtert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、最後に真空下で乾燥して、標記化合物を得た(1.93g、3.77mmol、収率70%)。
マイクロ波バイアルに、実施例126Aの生成物(0.025g、0.049mmol)、2-ブロモ-4-メチル-1H-イミダゾール(0.016g、0.098mmol)、炭酸カリウム(0.020g、0.15mmol)、及び[(1,3,5,7-テトラメチル-6-フェニル-2,4,6-トリオキサ-6-ホスファアダマンタン)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート(meCgPPh Pd G3、3.23mg、4.88μmol)を添加した。このバイアルを密封し、排気し、窒素を再充填した。この排気/再充填サイクルをさらに3回繰り返した。次に、上記と同様の排気/再充填プロセスを用いて脱気した1,4-ジオキサン(0.20mL)と水(0.049mL)の混合液を添加した。次いで、このバイアルを125℃で5時間加熱した。このバイアルを周囲温度に冷却した。次に、アセトニトリル(2mL)、続いて1M塩酸(6mL)を添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、次いで沈殿をろ取した。この固体をアセトニトリル(2mL)及び酢酸エチル(2mL)で洗浄し、次いで乾燥して、標記化合物を得た(0.017g、0.034mmol、収率69%)。
ジクロロメタン(1.7mL)中の、実施例126Bの生成物(0.084g、0.17mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(0.074g、0.50mmol)の懸濁液が入ったフラスコを、窒素雰囲気下で撹拌しながら-78℃に冷却した。次に、三塩化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液)(1.34mL、1.34mmol)を、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた混合物を-78℃で10分間撹拌し、次いでドライアイス/アセトン浴を氷/水浴と交換した。10分後にこの混合物を-78℃に再度冷却し、酢酸エチル(2mL)、続いてエタノール(2mL)でクエンチした。次いで、この混合物を周囲温度まで自然に加温し、15分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで残渣をエタノール(2×5mL)で処理し、再度減圧下で濃縮した。次にヘプタン(6mL)を添加し、このフラスコを超音波処理し、固体をろ取した。次いで、この固体をヘプタン(2×6mL)、ヘプタン/酢酸エチル(1:1 v/v)(2×6mL)、ジクロロメタン(2×6mL)、及びアセトニトリル(2×6mL)で洗浄し、固体として、少量の不純物を含む5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン塩酸塩を得た。この固体をメタノールに溶解し、珪藻土上にロードし、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー(30gのBiotage(登録商標)Sfar C18 Duo 100Å 30μmカラム、10~100%メタノール/水[0.025M重炭酸アンモニウム水溶液で緩衝、ドライアイスでpH7に調整])を用いて精製して、標記化合物を得た(0.012g、0.032mmol、収率19%)。
実施例127A:5-{7-ブロモ-1-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
窒素雰囲気下、ジクロロメタン(14mL)中の5 5-(7-ブロモ-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(実施例128A、1.41g、3.76mmol)の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)(1.97mL、11.3mmol)を添加したところ、均一な溶液が生成した。その後、2-メトキシエトキシメチルクロリド(0.804mL、7.89mmol)を2分かけてゆっくりと添加し、この反応混合物を室温で撹拌した。30分後にこの混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチし、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製の固体を酢酸エチル(50mL)に溶解し、水(3×30mL)及び飽和食塩水(1×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た(1.76g、3.19mmol、収率85%)。MS (APCI+) m/z 553 [M+H]+。
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中で、5-{7-ブロモ-1-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(実施例127A、120mg、0.218mmol、1.0当量)及びPd SPhos G4(8.64mg、10.88μmol、0.05当量)を混合した。(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)亜鉛(II)イオダイド(0.11Mテトラヒドロフラン溶液、4.35mL、0.435mmol、2.0当量)を添加した。このバイアルをN2でパージし、蓋をして65℃で終夜加熱した。この反応混合物を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:25%のA、0.5~8.0分:直線勾配25~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~25%のA、9.1~10.0分:25%のA)を用いて、標記化合物を得た(65mg、収率55%)。
3-{8-フルオロ-6-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル}アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを4M HClジオキサン溶液(1mL)に溶解し、出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。この反応混合物を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、標記化合物を得た(7.8mg、収率18%)。
実施例128A:5-(7-ブロモ-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
乾燥した250mLの丸底フラスコに、5-[3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(2.5g、5.37mmol、実施例1G)及びペンタメチルベンゼン(1.593g、10.75mmol)を仕込んだ。この容器を乾燥窒素で5分間パージし、次いでジクロロメタン(50mL)を注入した。この混合物を-78℃に冷却した。続いて、BCl3の1Mジクロロメタン溶液(16.12mL、16.12mmol)を15分かけて滴加した。さらに30分後にこの反応混合物を、-78℃で、酢酸エチル(20mL)、続いて迅速に添加したメタノール(5.22mL、129mmol)でクエンチし、次いで窒素下で、20分かけてゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去して固体を得た。この固体を酢酸エチル/ヘプタン(1:1、20mL)でスラリー化し、5分間撹拌し、次いでフリットフィルター付きロート上でろ過することにより分離した。この生成物を追加の酢酸エチル/ヘプタン(1:1、2×5mL)、次いでヘプタン(2×5mL)で洗浄/スラリー化し、乾燥して、標記化合物を得た(1.55g、4.13mmol、収率77%)。
マイクロ波管に、実施例128A(60mg、0.160mmol)、(4-メトキシ-チオフェン-2-イル)ボロン酸(30.3mg、0.192mmol)、及びK2CO3(66.3mg、0.480mmol)を仕込んだ。ジオキサン(1mL)の水(0.333mL)溶液を添加した。この混合物をN2で5分間バブリングした後に1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(10.42mg、0.016mmol)を添加した。次いで、この混合物を60℃で30分間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、ろ過し、50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:10%のA、1~20分:直線勾配10~100%のA)で溶離する、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18カラム(30mm×250mm)上での分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(28mg、0.069mmol、収率42.9%)。
実施例129A:[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アセトニトリル
テトラヒドロフラン(2.5mL)及び水(0.25mL)中の、実施例1G(168mg、0.36mmol)、1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(23.46mg、0.036mmol)、イソオキサゾール-4-イルボロン酸(85mg、0.756mmol)、及び炭酸セシウム(328mg、1.008mmol)の混合物を脱気し、窒素を充填することを5回繰り返した。この混合物を115℃で4時間加熱し、周囲温度に冷却し、ジクロロメタン(50mL)で希釈した。有機相を0.1N HCl水溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン/メタノール(0~10%)で溶離するシリカゲル(12g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(85mg、0.20mmol、収率55.5%)。
実施例137Bに記載の方法を用い、但し実施例137Aを実施例129Aに替えて、標記化合物を調製した。
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(1.0mL)中で、NiCl2-ジメトキシエタン付加物(3.4mg、0.015mmol、0.12当量)及び4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル(4.15mg、0.015mmol、0.12当量)を混合した。実施例1G(60mg、0.13mmol、1.0当量)、トリフルオロ(メトキシメチル)ホウ酸カリウム(58mg、0.39mmol、3.0当量)、炭酸セシウム(105mg、0.32mmol、2.5当量)、及びビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+);2-(2-ピリジル)ピリジン;ヘキサフルオロホスファート(4.3mg、0.004mmol、0.03当量)、続いてジオキサン(1.0mL)を添加した。450nm LED光反応器を用いてこの反応混合物を終夜照射した。
実施例131A:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1Hの生成物(140mg、0.348mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル(196mg、0.765mmol)及び炭酸セシウム(249mg、0.765mmol)を添加した。この反応混合物を40℃で終夜加熱した。次いで、この混合物を周囲温度に冷却し、ろ過した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(120mg、0.247mmol、収率71%)。
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて5% Pd/C(100mg、0.940mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。次いで、生成物131A(40mg、0.083mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を、窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(12mg、0.030mmol、収率15%)。
実施例14(20mg、0.043mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(7.61mg、0.043mmol)を添加し、この混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を、10mgの実施例14及び3.8mgのN-ブロモスクシンイミドを用いた別の同様の反応混合物と1つにまとめ、50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:10%のA、1~20分:直線勾配10~100%のA)で溶離する、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm、C18カラム(30mm×250mm)上での分取HPLCによって精製して、標記化合物5-{4-ブロモ-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(17mg、0.031mmol、収率48.5%)(生成物A)及び5-{4-ブロモ-7-[1-(シクロプロパンスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(5mg、9.18μmol、収率14%)(生成物B)を得た。
実施例133A:(3S)-3-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例14A(3g、4.61mmol)のメタノール(50mL)及びテトラヒドロフラン(50mL)の溶液に、20℃でトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(0.426g、0.461mmol)を添加し、この混合物をH2(50psi)下、25℃で24時間撹拌した。3g規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。すべての混合物を1つにまとめ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相MPLC(Agela 20~35um 100Å 330gフラッシュカラム、流速100mL/分、10~100%勾配のアセトニトリル/水)によって精製して、粗製の標記化合物を得た(4g)。この粗製の標記化合物を、キラルSFC(Waters prep-SFC 80Q;カラム:CHIRALPAK(登録商標)IC-H、250×30mm内径、5μm;移動相:AはCO2、Bはエタノール:アセトニトリル=4:1(0.1%水酸化アンモニウムを含む);勾配:Bの割合=50%;流速:70g/分;カラム温度:40℃;システム背圧:100bar)によって分離して、標記化合物、(3S)-3-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(680mg、収率12.62%、ピーク1、最初に溶離した化合物、立体化学は恣意的に帰属、生成物A)及び(3R)-3-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(480mg、収率8.91%、ピーク2、2番目に溶離した化合物、立体化学は恣意的に帰属、生成物B)を得た。
メタノール(10mL)中の10% Pd/C(50mg、0.470mmol)の混合物に、25℃で実施例133A、生成物A(50mg、0.090mmol)を添加し、この混合物をH2(15psi)下、25℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、流速25mL/分で20分間、20~100%アセトニトリル/10mM NH4HCO3を含むH2Oで溶離するXtimate(商標)C18 150×25mm、5μmカラム上での分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(25mg、収率56.7%)。MS (ESI-) m/z 464 (M-H)-。
実施例133B(25mg、0.051mmol)の酢酸エチル(1mL)溶液に、25℃でHCl/酢酸エチル(5mL、165mmol)を添加し、この混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(流速25mL/分での、アセトニトリル/10mM NH4HCO3を含むH2O[0.0~10分:10~40%のB;10~10.1分:40%のB;10.1~10.2分:40~100%のB;10.2~16.2分:100%のB;16.2~16.3分:100~10%のB;16.3~17.5分:10%のB]で溶離するXtimate(商標)C18 150×25mm、5μmカラム、220及び254nmで監視)によって精製して、標記化合物を得た(10mg、収率53.3%)。
標記化合物を、実施例133B及び実施例133Cに関して記載の方法を用い、実施例133A、生成物Bから調製した。
実施例135A:3-(ベンジルオキシ)-8-クロロ-7-メトキシナフタレン-2-カルボン酸ベンジル
実施例25A(3.3g、7.87mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、20℃で塩化ジルコニウム(IV)(0.275g、1.180mmol)及び1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(1.051g、7.87mmol)を逐次添加した。この混合物を40℃で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製して、標記化合物を得た(2.53g、5.73mmol、収率72.8%)。
実施例135A(2.53g、5.73mmol)のメタノール(20mL)、テトラヒドロフラン(20mL)、及び水(10mL)の溶液に、20℃で水酸化ナトリウム(0.229g、5.73mmol)の水(2mL)溶液を添加した。この混合物を60℃で3時間還流した。この混合物を酢酸エチル(30mL)で抽出した。水相を塩酸水溶液(1M)でpH=3に調整した。固体が沈殿した。次いでこの固体をろ取し、該固体を高真空下で乾燥して、標記化合物を得た(1.67g、4.77mmol、収率83%)。
実施例135B(1.45g、4.15mmol)のトルエン(15mL)溶液に、20℃でトリエチルアミン(1.733mL、12.44mmol)、t-ブタノール(15mL)、及びジフェニルホスホリルアジド(2.282g、8.29mmol)を逐次添加した。この混合物を窒素下、110℃で3時間撹拌した。100mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。これらの混合物を1つにまとめ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、標記化合物を得た(2.2g、4.643mmol、収率97.2%)。
実施例135C(996mg、2.222mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(5mL、64.9mmol)を滴加した。この混合物を20℃で1時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水(20mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してpHを9に調整した。この混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た(996mg、2.22mmol、収率92%)。
実施例135D(1.1g、3.51mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、20℃で炭酸カリウム(0.969g、7.01mmol)を添加し、この混合物を5分間撹拌した。次いで、ブロモ酢酸メチル(0.485mL、5.26mmol)を添加した。この混合物を70℃で3時間撹拌した。この溶液を水(50mL)で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(3×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18 100×30mm、5μmカラム、流速25mL/分、50~80%勾配のアセトニトリル/水(10mMトリフルオロ酢酸溶液)]によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た(610mg、1.265mmol、収率36.1%)。MS (ESI+) m/z 386 (M+H)+。
実施例135E(500mg、1.037mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)溶液に、0℃で1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(Selectfluor(登録商標)、441mg、1.244mmol)を添加し、この混合物を5分間撹拌した。次いで、この混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(70mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)によって精製して、標記化合物を得た(300mg、0.706mmol、収率68.1%)。
サルファイソシアナチディククロリド(sulfurisocyanatidic chloride)(200mg、1.411mmol)ジクロロメタン(6mL)溶液に、20℃でtert-ブタノール(0.135mL、1.411mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液を滴加し、この混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、この混合物を、20℃で実施例135F(300mg、0.706mmol)及びトリエチルアミン(0.393mL、2.82mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液に滴加し、得られた混合物を20℃で60分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て(880mg、粗製)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI+) m/z 605(M+Na)+。
実施例135G(880mg、粗製)のジクロロメタン(9mL)溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(3mL、38.9mmol)を滴加し、この混合物を20℃で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この混合物を水(20mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpHをpH=9に調整した。この混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た(390mg、0.646mmol、収率89%)。MS (ESI+) m/z 505(M+Na)+。
実施例135H(390mg、0.646mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、窒素下、20℃でナトリウムメトキシド(175mg、0.969mmol、30%メタノール溶液)を添加し、この混合物を20℃で2時間撹拌した。この混合物のpHを塩酸水溶液(1M)でpH=4に調整した。この混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得て(200mg、0.399mmol、収率61.8%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI-) m/z 449(M-H)-。
実施例135I(120mg、0.240mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、-65℃で三塩化ホウ素(1.198mL、1.198mmol)を添加し、この混合物を-65℃で1時間撹拌した。10mg規模の1つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。この反応混合物を、メタノール(3mL)を添加することによりクエンチした。これらの反応混合物を1つにまとめ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Xtimate(商標)C18、150×25mm、5μmカラム、流速25mL/分、15~40%勾配のアセトニトリル/水(10mM重炭酸アンモニウム溶液)]によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た(17mg、0.043mmol、収率16.5%)。
20mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中で、実施例1H(511mg、1.270mmol、1.0当量)、3-(ブロモメチル)-1,1-ジフルオロシクロブタン(470mg、2.54mmol、2.0当量)、及び炭酸セシウム(1241mg、3.81mmol、3.0当量)を混合した。この反応混合物を50℃で終夜加熱した。この物質を1M HCl水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機画分をNH4Cl(2×)及び飽和食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~10%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製して、5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た(409mg、収率64%)。
実施例137A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-シクロプロピル-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
テトラヒドロフラン(2.5mL)及び水(0.23mL)中の、実施例1G(140mg、0.3mmol)、1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(29.3mg、0.045mmol)、2-シクロプロピル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(136mg、0.810mmol)、及び炭酸セシウム(293mg、0.900mmol)の混合物を脱気し、窒素を充填することを5回繰り返し、次いでこの混合物を115℃で3時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、ジクロロメタン(50mL)で希釈した。有機相を0.1N HCl水溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン/メタノール(0~10%)で溶離するシリカゲル(40g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(85mg、0.199mmol、収率66.4%)。
-78℃の、ジクロロメタン(3mL)中の1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(73.0mg、0.492mmol)及び実施例137A(70mg、0.164mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、0.985mL、0.985mmol)を添加した。この混合物を-78℃で20分間撹拌し、次いでエタノール(3mL)でクエンチした。この混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をヘプタン(4×2mL)及びジクロロメタン(4×2mL)で洗浄し、濃縮して標記化合物を得た(46mg、0.137mmol、収率83%)。
実施例138A:3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール
3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(250mg、0.847mmol)の塩化メチレン(2mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。この反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いで、揮発分を減圧下で除去し、残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した。
粗3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール(250mg、1.282mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(147mg、1.410mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.876mL、6.41mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で14時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機画分を水及び飽和食塩水で洗浄した。この有機画分を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (APCI+) m/z 264 [M+H]+。
マイクロ波管に、実施例128Aの生成物(250mg、0.666mmol)、粗シクロプロピル(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)メタノン(実施例138B、263mg、1mmol)、炭酸カリウム(276mg、1.999mmol)、及び1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(8.69mg、0.013mmol)を仕込んだ。その後1,4-ジオキサン(2mL)及び水(1mL)を添加した。この反応混合物をN2で5分間フラッシュし、次いで70℃に加熱した。1.5時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(30mg、0.070mmol、3ステップでの収率11%)。
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(30mg、0.092mmol、実施例25)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液にN-クロロスクシンイミド(12.28mg、0.092mmol)を添加し、この混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を、50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:10%のA、1~20分:直線勾配10~100%のA)で溶離する、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm、C18カラム(30mm×250mm)上での分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(12mg)。
実施例128Aの生成物(0.134g、0.36mmol)の溶液に、ジオキサン:水(3:1、4mL)、続いて(E)-2-(2-シクロプロピルビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.139g、0.714mmol)及び炭酸カリウム(0.166g、1.199mmol)を添加した。この懸濁液にN2を10分間吹き込み、次いで1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.00261g、0.004mmol)を添加した。吹き込みを5分間続け、その後2相の懸濁液を80℃で12時間加熱した。この混合物を周囲温度まで放冷し、揮発分を減圧下で除去した。得られた残渣をSiO2上で精製して(0~25%メタノール/酢酸エチル)、標記化合物を得た(0.048g、0.132mmol、収率37%)。
実施例128Aの生成物の溶液(0.15g、0.4mmol)に、ジオキサン:水(3:1、4mL、0.1M)、続いて(E)-(4-メチルペンタ-1-エン-1-イル)ボロン酸(0.102g、0.8mmol)及び炭酸カリウム(0.166g、1.199mmol)を添加した。この懸濁液にN2を10分間吹き込み、次いで1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.00261g、0.004mmol)を添加した。吹き込みを5分間続け、その後2相の懸濁液を80℃で12時間加熱した。この混合物を周囲温度まで放冷し、揮発分を減圧下で除去して、粗製の標記化合物を得て、これを逆相HPLC(Phenomenex(登録商標)C8(2) Luna(登録商標)5μm AXIA(商標)150×30mmカラム、50mL/分の流速で17分にわたる、3~100%勾配のアセトニトリル(A)及び10mM酢酸アンモニウム水溶液(B))によって精製して、標記化合物を得た(0.0783g、0.207mmol、収率52%)。
実施例142A:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(トリメチルシリル)エチニル]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
トリエチルアミン(0.7g)及びテトラヒドロフラン(3.5mL)中の、実施例1G(186mg、0.4mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(25.3mg、0.036mmol)、ヨウ化銅(I)(11.43mg、0.060mmol)、及びエチニルトリメチルシラン(130mg、1.320mmol)の混合物を、125℃で60分間加熱した。この混合物を酢酸エチル(70mL)で希釈した。有機相を飽和食塩水(3×15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た(190mg、0.414mmol、収率98%)。MS (ESI-) m/z 481 (M-H)-。
実施例142A(190mg、0.4mmol)のメタノール(2.5mL)溶液に炭酸カリウム(193mg、1.400mmol)を添加した。この混合物を25℃で1時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(5mL)で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル/メタノール(0~10%)で溶離するシリカゲル(40g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(110mg、0.268mmol、収率67%)。MS (ESI-) m/z 409 (M-H)-。
-78℃の、ジクロロメタン(5mL)中の1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(108mg、0.731mmol)及び実施例142B(100mg、0.244mmol)の混合物に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、0.975mL、0.975mmol)を添加した。この混合物を-78℃で30分間、次いで0℃で30分間撹拌した。この混合物をエタノール(2mL)でクエンチし、0℃で5分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣を0~100%酢酸エチル/ヘプタンで溶離するシリカゲル(40g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(67mg、0.143mmol、収率58.7%)。
実施例143A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例123Aの生成物(800mg、1.44mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。この混合物を周囲温度で30分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(474mg、1.05mmol、収率73%)。
20mLのマイクロ波バイアルに、実施例143Aの生成物(200mg、0.441mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミドを仕込んだ。続いて、シクロプロパンカルバルデヒド(93mg、1.323mmol)及び酢酸(0.126mL、2.205mmol)を添加し、この混合物を周囲温度で5分間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(166mg、2.65mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物を水(5mL)と酢酸エチル(5mL)との間で分配させた。水層をさらに酢酸エチル(2×3mL)で抽出し、1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た(70mg、0.138mmol、収率31%)。MS (APCI-) m/z 506 [M-H]-。
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(20mg、0.061mmol、実施例25)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(10.91mg、0.061mmol)を添加し、この混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この混合物を、50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:10%のA、1~20分:直線勾配10~100%のA)で溶離する、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm、C18カラム(30mm×250mm)上での分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(22mg、収率89%)。
実施例145A:5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[1-(2-シクロプロピルエチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
20mLのマイクロ波バイアルに、実施例143Aの生成物(200mg、0.441mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)を仕込んだ。続いて、2-シクロプロピルアセトアルデヒド及び酢酸(0.126mL、2.205mmol)を添加し、この反応混合物を周囲温度で5分間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(166mg、2.65mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を水(5mL)と酢酸エチル(5mL)との間で分配させた。水層を酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(23mg、0.044mmol、収率10%)。MS (APCI-) m/z 520 [M-H]-。
50mLの丸底フラスコに、実施例145Aの生成物(20mg、0.038mmol)、1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(17.05mg、0.115mmol)、及び塩化メチレン(3mL)を仕込んだ。この反応混合物を窒素で5分間フラッシュした。不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.192mL、0.192mmol)を5分かけて滴加した。この反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。酢酸エチル(1mL)及びメタノール(0.2mL)を添加し、この反応混合物を周囲温度に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(2mg、0.046mmol、収率12%)。
実施例128Aの生成物(0.170g、0.453mmol)の溶液に、ジオキサン:水(3:1、4.5mL、0.1M)、続いて(E)-2-(3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.179g、0.906mmol)及び炭酸カリウム(0.188g、1.359mmol)を添加した。この懸濁液にN2を10分間吹き込み、次いで1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.00295g、0.00453mmol)を添加した。吹き込みを5分間続け、その後2相の懸濁液を80℃で12時間加熱した。この混合物を周囲温度まで放冷し、揮発分を減圧下で除去して、粗製の標記化合物を得て、これを逆相HPLC(Phenomenex(登録商標)C8(2) Luna(登録商標)5μm AXIA(商標)150×30mmカラム、50mL/分の流速で17分にわたる、3~100%勾配のアセトニトリル(A)及び10mM酢酸アンモニウム水溶液(B))によって精製して、標記化合物を得た(0.137g、0.374mmol、83%)。
標記化合物を、実施例83に関して記載の方法を用い、実施例1H及び1-ブロモ-2-エトキシエタンから調製した。
標記化合物を、実施例83に関して記載の方法を用い、実施例1H及び1-ブロモ-3-メトキシプロパンから調製した。
実施例149A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
20mLのマイクロ波バイアル中の実施例1Gの生成物(180mg、0.698mmol)に、ジオキサン(2mL)、炭酸ナトリウムの2M水溶液(0.806mL、1.612mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(62.1mg、0.054mmol)を添加した。この混合物をN2で5分間バブリングし、100℃で終夜加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(156mg、0.302mmol、収率56%)。
実施例149Aの生成物(55mg、0.106mmol)及び1,4-ジオキサン(2mL)を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の5% Pd/C(湿潤、57mg、0.250mmol)に添加し、この混合物を74psiの水素ガス下、25℃で37時間撹拌した。この混合物を窒素下でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(14mg、0.033mmol、収率31%)。
実施例150A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1Gの生成物(250mg、0.537mmol)に、1,4-ジオキサン(2mL)、2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(147mg、0.698mmol)、及び炭酸ナトリウムの2M水溶液(0.806mL、1.612mmol)を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(62.1mg、0.054mmol)を添加し、この反応混合物をN2で5分間バブリングした。この混合物を90℃に加熱し、終夜撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(146mg、0.312mmol、収率58%)。MS (APCI-) m/z 467 [M-H]-。
実施例150Aの生成物(55mg、0.117mmol)及びテトラヒドロフラン(2mL)を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の5% Pd/C(湿潤、54mg、0.236mmol)に添加し、この混合物を58psiの水素ガス下、25℃で37時間撹拌した。この混合物をN2下でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た(12mg、0.032mmol、収率23%)。
標記化合物を、実施例83に関して記載の方法を用い、実施例1H及び(ブロモメチル)シクロプロパンから調製した。
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中で、5-{7-ブロモ-1-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(実施例127A、100mg、0.181mmol、1.0当量)及びPd SPhos G4(7.20mg、9.07μmol、0.05当量)を混合した。((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)亜鉛(II)イオダイド(0.11Mテトラヒドロフラン溶液、3.30mL、0.363mmol、2.0当量)を添加した。このバイアルをN2でパージし、蓋をして65℃で終夜加熱した。
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中で、実施例1G(91mg、0.196mmol、1.0当量)及びSPhos Pd G4(7.7mg、9.78μmol、0.05当量)を混合した。((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)亜鉛(II)イオダイド(0.16Mテトラヒドロフラン溶液)(2.445mL、0.391mmol、2.0当量)を添加した。このバイアルをN2でパージし、蓋をして65℃で終夜加熱した。
実施例154A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)中の実施例1H(2g、4.47mmol)の混合物に、20℃で炭酸セシウム(Cs2CO3、4.367g、13.42mmol)及び2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(2.268g、13.42mmol)を逐次添加した。次いでこの混合物を窒素下、50℃で12時間撹拌した。この反応混合物を水(20mL)でクエンチし、HCl(1N、水溶液)でpH=4に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(700mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をメチルtert-ブチルエーテル(100mL)で粉体化し、ろ過した。ケーキを収取し、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た(2.3g、4.22mmol、収率90%)。
メタノール(100mL)中の10% Pd-C(0.859g、8.07mmol)の混合物に、25℃で実施例154A(2.2g、4.04mmol)を添加し、次いでこの混合物を水素バルーン(15psi)下、25℃で1時間撹拌した。この混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て(1.5g、3.18mmol、収率79%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI-) m/z 399 (M-H)-。
実施例154B(1.5g、3.18mmol)のアセトン(10mL)溶液に、20℃で塩酸(6N、水溶液)(10mL、60.0mmol)を滴加した。次いでこの反応混合物を60℃で30分間加熱した。次にこの反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC:Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18 10μmカラム、50×250mm、流速80mL/分、30~100%勾配のアセトニトリル/水(0.048M HCl水溶液)]によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た(182mg、0.478mmol、収率15%)。
実施例154C(10mg、0.028mmol)をメタノール(0.2mL)に溶解し、次いでN,2-ジメチルプロパン-1-アミン(4.92mg、0.056mmol)及び酢酸(8.47mg、0.141mmol)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、NaBH3CN(3.55mg、0.056mmol)を添加した。この混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を、50mL/分の流速での、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む水(B)の勾配(0~1分:0%のA、1~20分:直線勾配20~100%のA)で溶離するPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18カラム(30mm×250mm)上での分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た(6mg、収率34%)。
実施例155A:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(オキソラン-2-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1Hの生成物(100mg、0.249mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(90mg、0.547mmol)及び炭酸セシウム(178mg、0.547mmol)を添加した。この反応混合物を65℃で終夜加熱した。次いでこの反応混合物を周囲温度に冷却し、水(5mL)と酢酸エチル(5mL)との間で分配させた。水層をさらに酢酸エチル(2×3mL)で抽出し、1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10%メタノール/ジクロロメタン)に供して、標記化合物を得た(35mg、0.072mmol、収率29%)。MS (APCI-) m/z 485 [M-H]-。
実施例155Aの生成物(55mg、0.117mmol)及びテトラヒドロフラン(2mL)を、20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器中の5% Pd/C(湿潤、54mg、0.236mmol)に添加し、この混合物を58psiの水素ガス下、25℃で37時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(12mg、0.032mmol、収率23%)。
実施例156A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1Gの生成物(120mg、0.258mmol)に、2-(2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(65.7mg、0.335mmol)及び炭酸ナトリウムの2M水溶液(0.387ml、0.774mmol)を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29.8mg、0.026mmol)を添加し、この反応混合物をN2で5分間バブリングした。この混合物を100℃に加熱し、終夜撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、珪藻土への乾式充填、5%メタノール/ジクロロメタン)に供して、標記化合物を得た(35mg、0.077mmol、収率30%)。MS (APCI+) m/z 455 [M+H]+。
50mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて5% Pd/C(23.18mg、0.218mmol)及びテトラヒドロフラン(5mL)を添加した。次いで生成物156A(40mg、0.083mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、フラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPL[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(8mg、0.022mmol、収率30%)。
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中で、実施例1G(78mg、0.16mmol、1.0当量)及びSPhos Pd G4(6.6mg、8.38μmol、0.05当量)を混合した。((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メチル)亜鉛(II)イオダイド(0.18Mテトラヒドロフラン溶液)(1.86mL、0.33mmol、2.0当量)を添加した。このバイアルをN2でパージし、蓋をして65℃で終夜加熱した。
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中で、実施例1G(91mg、0.196mmol、1.0当量)及びSPhos Pd G4(7.7mg、9.78μmol、0.05当量)を混合した。((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)亜鉛(II)イオダイド(0.16Mテトラヒドロフラン溶液)(2.445mL、0.391mmol、2.0当量)を添加した。このバイアルをN2でパージし、蓋をして65℃で終夜加熱した。
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(0.5mL)中で、NiCl2-ジメトキシエタン付加物(1.44mg、0.006mmol、0.12当量)及び4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル(1.75mg、0.006mmol、0.12当量)を混合した。5-{7-ブロモ-1-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(実施例127A、30mg、0.05mmol、1.0当量)、カリウム(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)トリフルオロボラート(22.6mg、0.08mmol、2.0当量)、及びビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+);2-(2-ピリジル)ピリジン;ヘキサフルオロホスファート(5.0mg、0.005mmol、0.03当量)、続いてジオキサン(0.5mL)を添加した。2,6-ジメチルピリジン(10μL、0.087mmol、1.6当量)を添加し、450nm LED光反応器を用いてこの反応混合物を終夜照射した。
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(1mL)中で、実施例1G(98mg、0.21mmol、1.0当量)及びSPhos Pd G4(7.2mg、10.5μmol、0.05当量)を混合した。((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)メチル)亜鉛(II)イオダイド(0.15Mテトラヒドロフラン溶液)(2.81mL、0.42mmol、2.0当量)を添加した。このバイアルをN2でパージし、蓋をして65℃で終夜加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:35%のA、0.5~8.0分:直線勾配35~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~35%のA、9.1~10.0分:35%のA)を用いて、3-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た(62.1mg、収率51%)。
アセトニトリル(1.2mL)中の実施例1H(200mg、0.497mmol)のスラリーに水酸化カリウム(558mg、9.94mmol)の水(1.2mL)溶液を添加した。その後この混合物を-78℃に冷却し、この凍結した溶液に(ブロモジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチル(177μl、0.994mmol)を一度に添加した。周囲温度に加温した後にこの反応混合物を15分間撹拌し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、1M HCl(20mL)でクエンチした。得られた層を分離した。有機層を飽和食塩水(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中(14mbar、36℃)で濃縮して、191mgの5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(ジフルオロメトキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(188mg、1.27mmol)のジクロロメタン(2.1mL)溶液で懸濁させ、-78℃に冷却した。三塩化ホウ素の溶液(1.0Mジクロロメタン溶液、844μL、0.844mmol)を5分かけて滴加した。15分後にこの反応混合物を無水メタノール(205μL、5.07mmol)でクエンチし、この混合物を窒素下で周囲温度に加温した。揮発分を除去して残渣を得て、これをジメチルスルホキシド:メタノール(1:1、3mL)に溶解し、逆相HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)10μm C18(2) 100Å、AX(00G-4253-U0-AX)カラム、250×30mm、50mL/分、1回の注入、15分にわたって5%→95%アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)、205nmで監視/収取]によって精製して、標記化合物を得た(51.8mg、0.143mmol、収率34%)。
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中で5-{7-ブロモ-1-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(実施例127A、100mg、0.181mmol、1.0当量)及びPd SPhos G4(7.20mg、9.07μmol、0.05当量)を混合した。((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)亜鉛(II)イオダイド(0.11Mテトラヒドロフラン溶液、3.30mL、0.363mmol、2.0当量)を添加した。このバイアルをN2でパージし、蓋をして65℃で終夜加熱した。残渣を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:25%のA、0.5~8.0分:直線勾配25~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~25%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、3-({8-フルオロ-6-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル}メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た(42.1mg、収率41%)。
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中で、5-{7-ブロモ-1-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(実施例127A、100mg、0.181mmol、1.0当量)及びPd SPhos G4(7.20mg、9.07μmol、0.05当量)を混合した。((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)亜鉛(II)イオダイド(0.11Mテトラヒドロフラン溶液、3.30mL、0.363mmol、2.0当量)を添加した。このバイアルをN2でパージし、蓋をして65℃で終夜加熱した。残渣を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:25%のA、0.5~8.0分:直線勾配25~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~25%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、3-[(8-フルオロ-6-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]-7-{5-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル}ナフタレン-2-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
マイクロ波管に、実施例128Aの生成物(80mg、0.213mmol)、2-(2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(54.3mg、0.277mmol)、1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(2.085mg、3.20μmol)、及び炭酸カリウム(88mg、0.640mmol)を仕込んだ。続いて、1,4-ジオキサン(2mL)及び水(1mL)を添加した。この反応混合物をN2で5分間フラッシュし、60℃で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を周囲温度に冷却し、水(5mL)と酢酸エチル(5mL)の間で分配させた。水層を酢酸エチル(2×3mL)で抽出し、1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を、分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(40mg、0.110mmol、収率52%)。
マイクロ波管に、実施例128Aの生成物(80mg、0.213mmol)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(58.2mg、0.277mmol)、炭酸カリウム(88mg、0.640mmol)、及び1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(2.085mg、3.20μmol)を仕込んだ。続いて、1,4-ジオキサン(2mL)及び水(1mL)を添加し、この反応混合物をN2で5分間フラッシュし、60℃で終夜撹拌した。次いでこの混合物を周囲温度に冷却し、水(5mL)と酢酸エチル(5mL)の間で分配させた。水層を酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を、分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(37mg、0.098mmol、収率46%)。
50mLの丸底フラスコ中の実施例123Aの生成物(75mg、0.135mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(60.3mg、0.406mmol)を窒素で5分間フラッシュした。次いで、ジクロロメタン(2mL)を添加し、不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.406mL、0.406mmol)を5分かけて滴加した。その結果、この反応混合物を-78℃で、エタノール(0.1mL)及びジクロロメタン(0.9mL)によりクエンチし、次いでゆっくりと周囲温度まで加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(8mg、0.022mmol、収率16%)。
マイクロ波管に、実施例128Aの生成物(80mg、0.213mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(56.8mg、0.277mmol)、炭酸カリウム(88mg、0.640mmol)、及び1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(2.085mg、3.20μmol)を仕込んだ。続いて1,4-ジオキサン(2mL)及び水(1mL)を添加した。この反応混合物をN2で5分間フラッシュし、60℃で終夜撹拌した。次いで、この反応混合物を周囲温度に冷却し、水(5mL)と酢酸エチル(5mL)の間で分配させた。水層を酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供し、標記化合物を得た(26mg、0.07mmol、33%)。
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルアセトアミド(1mL)中で、5-(7-ブロモ-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(50mg、0.133mmol、1.0当量、実施例128A)及びPd SPhos G4(5.29mg、6.66μmol、0.05当量)を混合した。((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メチル)亜鉛(II)イオダイド(0.18Mテトラヒドロフラン溶液)(1.481mL、0.267mmol、2.0当量)を添加した。この反応混合物をN2でパージし、蓋をして65℃で終夜加熱した。残渣を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、3-{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]メチル}アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
実施例181の生成物(0.033g、0.089mmol)及び2-シクロプロピルエタンアミン塩酸塩(0.013g、0.107mmol)のジメチルホルムアミド(0.6mL)溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(0.048g、0.125mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.062mL、0.357mmol)を添加した。5分後にこの反応混合物をメタノール(0.5mL)でクエンチし、次いでガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を、分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、3~30%メタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)の勾配]によって直接精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た(0.028g、0.062mmol、収率69.1%)。
ジメチルホルムアミド(2mL)中の実施例1Hの生成物(0.200g、0.497mmol)及び炭酸セシウム(0.486g、1.491mmol)の懸濁液に、4-ブロモブタン酸tert-ブチル(0.176mL、0.994mmol)を添加し、得られた混合物を60℃に加熱した。2時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、1M塩酸(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液(4×1mL)、続いて飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、4-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}ブタン酸tert-ブチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI-) m/z 543 [M-H]-。
実施例210(30mg、0.084mmol)のジメチルスルホキシド(1mL)溶液に、イソシアナトエタン(10.80mg、0.152mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.2mL)溶液及び炭酸ナトリウム(26.8mg、0.253mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で30分間撹拌し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~100%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(10mg、0.023mmol、収率27.8%)。
実施例172A:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(オキサン-3-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1Hの生成物(120mg、0.298mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、3-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(117mg、0.656mmol)及び炭酸セシウム(214mg、0.656mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で3時間加熱した。次いで、この反応混合物を周囲温度に冷却し、水(5mL)と酢酸エチル(5mL)の間で分配させた。水層をさらに酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10%メタノール/ジクロロメタン)に供して、標記化合物を得た(89mg、0.178mmol、収率60%)。
250mLの丸底フラスコ中の実施例172Aの生成物(87mg、0.174mmol)及びペンタメチルベンゼン(51.5mg、0.348mmol)を窒素で5分間フラッシュした。次いでジクロロメタン(50mL)を添加し、不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.695mL、0.695mmol)を5分かけて滴加した。30分間撹拌した後に、この反応混合物を、-78℃で酢酸エチル(20mL)、続いてメタノール(4mL)でクエンチし、次いで窒素下で20分かけてゆっくりと周囲温度に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(34mg、0.083mmol、収率47.7%)。
ジメチルホルムアミド(1mL)中の、実施例1Hの生成物(0.100g、0.249mmol)及び炭酸セシウム(0.324g、0.994mmol)の懸濁液に、4-メチルベンゼンスルホン酸オキセタン-3-イル(0.170g、0.746mmol)を添加し、得られた混合物を60℃に加熱した。2時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、1M塩酸(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液(4×1mL)、続いて飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(オキセタン-3-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (ESI-) m/z 457 [M-H]-。
実施例174A:5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(オキサン-4-イル)メトキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1Hの生成物(120mg、0.298mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(117mg、0.656mmol)及び炭酸セシウム(214mg、0.656mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で3時間加熱した。次いで、この反応混合物を周囲温度に冷却し、水(5mL)と酢酸エチル(5mL)の間で分配させた。水層をさらに酢酸エチル(2×3mL)で抽出し、1つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10%メタノール/ジクロロメタン)に供して、標記化合物を得た(60mg、0.120mmol、収率40%)。
250mLの丸底フラスコ中の実施例174A(57mg、0.114mmol)及びペンタメチルベンゼン(33.8mg、0.228mmol)を窒素で5分間フラッシュした。次いで、ジクロロメタン(5mL)を添加し、不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.456mL、0.456mmol)を5分かけて滴加した。30分間撹拌した後にこの反応混合物を、-78℃で酢酸エチル(20mL)、続いてメタノール(4mL)でクエンチし、次いで窒素下で20分かけてゆっくりと周囲温度に加温した。揮発分を減圧下で除去して、固体を得た。ヘプタン(5mL)を添加し、フリットフィルター付きロートを用いてスラリーをろ過し、収取した固体をさらにヘプタン(5mL)で洗浄して、標記化合物を得た(25mg、0.061mmol、収率54%)。
ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例1Hの生成物(0.100g、0.249mmol)及び炭酸セシウム(0.324g、746mmol)の懸濁液に、4-メチルベンゼンスルホン酸オキセタン-3-イル(0.113g、0.497mmol)を添加し、得られた混合物を60℃に加熱した。2時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、1M塩酸(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液(4×1mL)、続いて飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-{3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-[(オキセタン-3-イル)オキシ]ナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (ESI-) m/z 457 [M-H]-。
実施例176A:4-(6-(ベンジルオキシ)-7-(1,1-ジオキシド-4-オキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-8-フルオロナフタレン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル
実施例1Gの生成物(400mg、0.860mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(399mg、1.290mmol)及び炭酸ナトリウム(1.290mL、2.58mmol)を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(99mg、0.086mmol)を添加し、この反応混合物をN2で5分間バブリングした。この混合物を90℃で終夜加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、乾式充填、5%メタノール/ジクロロメタン)に供して、標記化合物を得た(304mg、0.536mmol、収率62%)。
実施例176Aの生成物(200mg、0.352mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、塩化メチレン(5mL)を添加し、揮発分を減圧下で除去した(2回)。残渣を精製することなく次の反応に供した。MS (APCI+) m/z 468 [M+H]+。
-78℃に冷却した、ジクロロメタン(3mL)中の、5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(シクロプロピルメトキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(60mg、0.131mmol)(実施例151の調製における第1のステップ由来の中間体)及びペンタメチルベンゼン(97mg、0.657mmol)の混合物に、BCl3のジクロロメタン溶液(0.789mL、0.789mmol)を5分かけて滴加した。30分後にこの反応混合物を0.5N HCl(2mL)でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで粉体化して、標記化合物を得た(30mg、0.096mmol、収率73.1%)。
実施例178A:5-{3-(ベンジルオキシ)-7-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]-1-フルオロナフタレン-2-イル}-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例1H(121mg、0.3mmol)、((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(161mg、0.750mmol)、及び炭酸セシウム(293mg、0.900mmol)の混合物を70℃で1時間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却した。この溶液をろ過した。ろ液を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール(7:1)で溶離するシリカゲル(10g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(100mg、0.186mmol、収率62.1%)。MS (ESI-) m/z 535 (M-H)-。
-78℃の、実施例178A(91mg、0.17mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(76mg、0.510mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、1.36mL、1.36mmol)を添加した。この混合物を-78℃で5分間、次いで0℃で15分間撹拌した後に、エタノール(3mL)でクエンチした。この混合物を周囲温度で5分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をヘプタン(3×5mL)、ジクロロメタン(4×5mL)、2%メタノール/ジクロロメタン(2×5mL)で洗浄し、濃縮して、標記化合物を得た(45mg、0.126mmol、収率74.3%)。
標記化合物を、実施例30に関して記載の方法を用い、実施例1H及び1-ブロモプロパンから35.8%の全収率で調製した。
標記化合物を、実施例30に関して記載の方法を用い、実施例1H及び2-ヨードプロパンから調製した。
20mLプレッシャーリリースバイアル中で、グリシンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.144g、0.860mmol)、実施例1Gの生成物(0.2g、0.430mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.207g、2.15mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(BrettPhos Pd G3プレ触媒、12mg、13μmol)、及び2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(BrettPhos、7mg、13μmol)を混合した。これらの固体を撹拌しながら5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて1,4-ジオキサン(4mL)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後に、この反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで1M塩酸(4mL)でクエンチし、酢酸エチル(4mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]アミノ}酢酸tert-ブチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI-) m/z 514 [M-H]-。
ジメチルホルムアミド(2mL)中の実施例1Hの生成物(0.200g、0.477mmol)及び炭酸セシウム(0.466g、1.431mmol)の懸濁液に、ブロモ酢酸tert-ブチル(0.155mL、1.05mmol)を添加し、得られた混合物を60℃に加熱した。2時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、1M塩酸(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液(4×1mL)、続いて飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}酢酸tert-ブチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (ESI-) m/z 515 [M-H]-。
実施例182由来の{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}酢酸のジメチルホルムアミド溶液(0.053M、3mL、0.159mmol)に、(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート)(0.085g、0.223mmol)及びジエチルアミン(0.020mL、0.191mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.111mL、0.636mmol)を添加した。5分後にこの反応混合物を1M塩酸(3mL)でクエンチし、酢酸エチル(3mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、濃縮した。次いでこの粗生成物をジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、5~45%アセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)の勾配]によって直接精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た(0.0123g、0.028mmol、収率17.5%)。
実施例182由来の{[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}酢酸のジメチルホルムアミド溶液(0.053M、3mL、0.159mmol)に、(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート)(0.085g、0.223mmol)及びピロリジン(0.020mL、0.242mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.111mL、0.636mmol)を添加した。5分後にこの反応混合物を1M塩酸(3mL)でクエンチし、酢酸エチル(3mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、濃縮した。次いでこの粗生成物をジメチルスルホキシド/メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取HPLC[Waters XBridge(商標)C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、5~45%アセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)の勾配]によって直接精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た(0.0105g、0.024mmol、収率15.0%)。
0℃の、実施例1Hの生成物(0.100g、0.249mmol)及び1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オール(0.128g、0.715mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、トリ-n-ブチルホスフィン(0.194mL、0.787mmol)、続いて1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.186g、0.739mmol)を添加した。得られた懸濁液を30分間撹拌し、次いで60℃に加熱した。24時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、追加分の1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オール(0.043g、0.238mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(0.088mL、0.358mmol)、及び1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.90g、0.358mmol)を添加し、続いて加熱を再開した。3日後に、この反応混合物を周囲温度に冷却し、次いでアセトニトリルとメタノールの1:1混合液(5mL)で希釈し、次いでシリカ(2g)を添加し、この混合物を減圧下で濃縮した。この粗生成物をTeledyne Isco 12g Goldカラムに乾式充填し、0~12%メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得た(0.0472g、0.084mmol、収率33.7%)。MS (ESI-) m/z 562 [M-H]-。
実施例166の生成物(44mg、0.12mmol、1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、ニートのジイソプロピルエチルアミン(63uL、0.36mmol、3.0当量)を添加した。テトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリド(0.4Mテトラヒドロフラン溶液、363μL、0.15mmol、1.2当量)を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:15%のA、0.5~8.0分:直線勾配15~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~15%のA、9.1~10.0分:15%のA)を用いて、標記化合物を得た(4.2mg、0.008mmol、収率7%)。
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドを2-メトキシエタン-1-スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドを3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドをプロパン-1-スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドを(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタンスルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドを4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドをブタン-1-スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドを(1,4-ジオキサン-2-イル)メタンスルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドを4-シアノブタン-1-スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドをペンタン-2-スルホニルクロリドに替えて標記化合物を調製し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いた。
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドをエタンスルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
実施例186に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドをプロパン-2-スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
実施例176Aの生成物(200mg、0.352mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。得られた反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、塩化メチレン(5mL)を添加し、揮発分を減圧下で除去した(2回)。残渣を精製することなく次の反応に供した。MS (APCI+) m/z 468 [M+H]+。
実施例210(40mg、0.113mmol)及びトリエチルアミン(46mg、0.45mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、オキセタン-3-スルホニルクロリド(19.4mg、0.124mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.3mL)溶液を添加した。この混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いでN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)で希釈した。この混合物をガラス微細繊維フリットを通してろ過し、ろ液を分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド 5μmカラム、50×100mm、流速140mL/分、5~100%勾配のメタノール/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、標記化合物を得た(15mg、0.032mmol、収率28%)。
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて5% Pd/C(50mg、0.470mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。次いで実施例176Aの生成物(40mg、0.080mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気し水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を精製することなく次のステップに供した。MS (APCI-) m/z 478 [M-H]-。
5-[7-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(44mg、0.12mmol、1.0当量、実施例166)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、ニートのジイソプロピルエチルアミン(63μL、0.36mmol、3.0当量)を添加した。イソブチルスルホニルクロリド(0.4Mテトラヒドロフラン溶液、363μL、0.15mmol、1.2当量)を添加し、この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物を、Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(50mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、アセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いた。精製後に多種の不純物が存在し、残渣をジメチルスルホキシド/メタノールに再溶解し、Waters XBridge(商標)C8 5μmカラム(75mm×30mm)上での逆相分取HPLCに供した。40mL/分の流速での、メタノール(A)及び25mM重炭酸アンモニウム緩衝(pH10)水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、標記化合物を得た(4.0mg、収率7%)。
標記化合物を、実施例12に関して記載の方法を用い、実施例1H及びブロモエタンから79%の収率(2ステップ合せた収率)で調製した。
標記化合物を、実施例12に関して記載の方法を用い、実施例1H及び2-ブロモ-1,1-ジフルオロエタンから84%の収率(2ステップ合せた収率)で調製した。
実施例204A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-(1H-ピラゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
実施例1Gの生成物(120mg、0.258mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(114mg、0.387mmol)及び炭酸ナトリウム(0.387mL、0.774mmol)を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29.8mg、0.026mmol)を添加し、この反応混合物をN2で5分間バブリングした。この混合物を90℃で14時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、珪藻土を用いた乾式充填、5%メタノール/ジクロロメタン)に供して、標記化合物を得た(63mg、0.139mmol、収率54%)。MS (APCI-) m/z 451 [M-H]-。
実施例204Aの生成物(48mg、0.106mmol)のジオキサン(5mL)溶液に、周囲温度でシクロプロパンスルホニルクロリド(0.022mL、0.212mmol)、続いてN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.148mL、0.849mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。水(5mL)を添加し、この反応混合物を酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を精製することなく次のステップに供した。MS (APCI-) m/z 555 [M-H]-。
4mLバイアル中で、(3R)-1-メタンスルホニルピロリジン-3-アミン塩酸塩(0.086g、0.430mmol)、実施例1Gの生成物(0.1g、0.215mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.124g、1.29mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(BrettPhos Pd G3プレ触媒、5.8mg、6.5μmol)、及び2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトシキ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(BrettPhos、3.5mg、6.5μmol)を混合した。これらの固体を撹拌しながら5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて1,4-ジオキサン(2mL)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで1M塩酸(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{[(3R)-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI-) m/z 547 [M-H]-。
4mLバイアル中で、1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-アミン(0.077g、0.430mmol)、実施例1Gの生成物(0.1g、0.215mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.062g、0.645mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(BrettPhos Pd G3プレ触媒、5.8mg、6.5μmol)、及び2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトシキ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(BrettPhos、3.5mg、6.5μmol)を混合した。これらの固体を撹拌しながら5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて1,4-ジオキサン(2mL)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで追加分の1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-アミン(0.077g、0.430mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.062g、0.645mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトシキ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(BrettPhos Pd G3プレ触媒、5.8mg、6.5μmol)、及び2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトシキ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(BrettPhos、3.5mg、6.5μmol)を添加し、この反応混合物を、真空/窒素再充填を3回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで1M塩酸(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て(0.121g、0.215mmol)、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI-) m/z 561 [M-H]-。
4mLバイアル中で、1-(シクロプロピルスルホニル)ピロリジン-3-アミン(0.082g、0.430mmol)、実施例1Gの生成物(0.1g、0.215mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.062g、0.645mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(BrettPhos Pd G3プレ触媒、5.8mg、6.5μmol)、及び2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトシキ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(BrettPhos、3.5mg、6.5μmol)を混合した。これらの固体を撹拌しながら5分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて1,4-ジオキサン(2mL)を注入した。得られた懸濁液を、真空/窒素再充填を5回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱した。100℃で30分後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで1M塩酸(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(2mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水と1M塩酸の4:1混合液(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、5-[3-(ベンジルオキシ)-7-{[1-(シクロプロパンスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI-) m/z 573 [M-H]-。
実施例208A:5-[3-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-7-{[3-フルオロ-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}ナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
0℃の、実施例1Hの生成物(150mg、0.373mmol)及び(3-フルオロ-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)メタノール(22mg、0.037mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、(E)-ジアゼン-1,2-ジイルビス(ピペリジン-1-イルメタノン)(329mg、1.305mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で5分間、N2でフラッシュし、続いてトリ-n-ブチルホスフィン(0.322mL、1.305mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で14時間撹拌した。周囲温度に冷却した後に、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(34mg、0.058mmol、収率16%)。MS (APCI-) m/z 580 [M-H]-。
50mLの丸底フラスコ中の実施例208Aの生成物(32mg、0.055mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(24.47mg、0.165mmol)を窒素で5分間フラッシュした。次いで塩化メチレン(5mL)を添加し、不均一な懸濁液を-78℃に冷却し、5分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.165mL、0.165mmol)を5分かけて滴加した。結果として、この反応混合物を、-78℃において酢酸エチル(0.9mL)及びエタノール(0.1mL)でクエンチし、次いでゆっくりと周囲温度に加温した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(12mg、0.026mmol、48%)を得た。
実施例143A(50mg、0.110mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、周囲温度でプロパン-2-スルホニルクロリド(0.025mL、0.221mmol)、続いてN-エチル-N-イソピオピルプロパン-2-アミン(0.193mL、1.103mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で5時間撹拌した。水(5mL)を添加し、この混合物を酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、Na2SO4上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を精製することなく次の反応に供した。MS (APCI-) m/z 558 [M-H]-。
実施例210A:メタンスルホン酸2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル
ジクロロメタン(12mL)中の(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert-ブチル(572mg、3.55mmol)及びトリエチルアミン(1078mg、10.65mmol)の混合物に、0℃でメタンスルホニルクロリド(427mg、3.73mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を添加した。この混合物を周囲温度で40分間撹拌し、次いでジクロロメタン(50mL)で希釈した。有機相を水(20mL)及び飽和食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、0℃で濃縮して、標記化合物を得て(756mg、3.16mmol、収率89%)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の実施例1H、実施例210A(605mg、2.53mmol)、及び炭酸セシウム(1124mg、3.45mmol)の混合物を65℃で1時間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機相を水(20mL)及び飽和食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶離するシリカゲル(40g)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(380mg、0.697mmol、収率60.6%)。
ジクロロメタン(2mL)中の実施例210B(370mg、0.678mmol)及びトリフルオロ酢酸(1.933g、16.95mmol)の混合物を、室温で20分間撹拌した。この混合物を濃縮して標記化合物を得た(611mg、0.678mmol、収率100%)。MS (ESI+) m/z 446 (M+H)+。
-78℃の、実施例210C(610mg、0.677mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(301mg、2.030mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、8.12mL、8.12mmol)を添加した。この混合物を-78℃で10分間、次いで0℃で40分間撹拌した。この混合物をエタノール(10mL)でクエンチし、周囲温度で40分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をヘプタン(5×10mL)、ヘプタン/ジクロロメタン(1:1、5×8mL)で洗浄し、濃縮して、標記化合物を得た(220mg、0.619mmol、収率92%)。
実施例166の生成物(44mg、0.12mmol、1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、ニートのジイソプロピルエチルアミン(63μL、0.36mmol、3.0当量)を添加した。1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリド(0.4Mテトラヒドロフラン溶液、363μL、0.15mmol、1.2当量)を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(50mm×30mm)での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、アセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、標記化合物を得た(6mg、0.0115mmol、収率10%)
実施例199に記載の方法を用い、但しオキセタン-3-スルホニルクロリドをエタンスルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
実施例211に記載の手順を用い、但し1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリドをフラン-3-スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
実施例211に記載の手順を用い、但し1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリドを3-メチルブタン-1-スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
実施例211に記載の手順を用い、但し1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリドをチオフェン-3-スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
実施例211に記載の手順を用い、但し1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリドをベンゼンスルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。
4mLバイアルにおいて、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中に5-[7-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン(38mg、0.105mmol、実施例166)を混合した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.055mL、0.314mmol)をニートで、続いてシクロブタンスルホニルクロリド(0.288mL、0.115mmol、0.4Mテトラヒドロフラン溶液)を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物をPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(50mm×30mm)上での逆相分取HPLCによって精製した。40mL/分の流速での、アセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配(0~0.5分:5%のA、0.5~8.0分:直線勾配5~100%のA、8.0~9.0分:100%のA、9.0~9.1分:直線勾配100~5%のA、9.1~10.0分:5%のA)を用いて、標記化合物を得た(32.5mg、収率64%)。
実施例218A:(2S)-4-{[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]オキシ}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸メチル
実施例1H(120mg、0.298mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、炭酸セシウム(214mg、0.656mmol)及び(2S)-4-ブロモ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸メチル(177mg、0.596mmol)を添加した。この混合物を80℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却した後、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×25mm);25mL/分の流速で15分にわたる、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)]に供して、標記化合物を得た(120mg、0.194mmol、収率65%)。MS (APCI-) m/z 616 [M-H]-。
250mLの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて5% Pd/C(18mg、0.166mmol)及びテトラヒドロフラン(8mL)を添加した。次いで実施例218A(100mg、0.166mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した(3回繰り返し)。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去し、粗製の物質を精製することなく次のステップに供した。MS (APCI-) m/z 526 [M-H]-。
実施例34に記載の方法を用い、但し4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルを4-(ヒドロキシメチル)3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルに替えて、標記化合物を調製した。
実施例220A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
マイクロ波バイアルに、実施例1Gの生成物(0.200g、0.430mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(0.053g、0.064mmol)、3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(0.277g、0.860mmol)、及び炭酸カリウム(0.178g、1.29mmol)を添加した。このバイアルを密封し、排気し、窒素を再充填した。この排気/再充填サイクルをさらに3回繰り返した。次にジメチルアセトアミド(1.9mL)と水(0.24mL)の混合物(上記と同様の排気/再充填プロセスを用いて脱気したもの)を添加した。次いでこのバイアルを85℃で14時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(15mL)と0.1M塩酸(25mL)の間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機相を1つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を珪藻土上にロードし、シリカゲルクロマトグラフィー(24gのカラム、0~30%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製して、標記化合物を得た(0.077g、0.16mmol、収率37%)。
実施例220Aの生成物(0.067g、0.14mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に懸濁し、これを炭素担持10%水酸化パラジウム(0.067g、0.24mmol)が入った20mLのBarnsteadのハステロイC製反応器に添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下(65psi)、周囲温度で24時間撹拌した。次いで、ろ過により触媒を除去し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を珪藻土上にロードし、逆相クロマトグラフィー(30gのBiotage(登録商標)Sfar C18 Duo 100Å 30μmカラム、10~100%メタノール/水[ドライアイスでpH7に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液で緩衝])を用いて精製して、標記化合物を得た(0.022g、0.054mmol、収率39%)。
実施例221A:5-[3-(ベンジルオキシ)-7-(2-シクロヘキシルエトキシ)-1-フルオロナフタレン-2-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1,3-トリオン
バイアルに、実施例1Hの生成物(0.150g、0.373mmol)、(2-ブロモエチル)シクロヘキサン(0.142g、0.746mmol)、炭酸セシウム(0.364g、1.12mmol)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)を添加した。得られた混合物を周囲温度で撹拌した。13時間後にこの反応混合物を1M塩酸(25mL)と酢酸エチル(15mL)の間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液(3×15mL)で洗浄した。この塩化アンモニウム洗浄液を1つにまとめ、酢酸エチル(15mL)で逆抽出した。有機層を1つにまとめ、飽和食塩水/1M塩酸(4:1 v/v)(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。MS (APCI+) m/z 513.4 [M+H]+。
ジクロロメタン(3.7mL)中の実施例221Aの生成物及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(0.111g、0.746mmol)の懸濁液が入ったバイアルを、窒素雰囲気で撹拌しながら-78℃に冷却した。次に三塩化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液)(2.24mL、2.24mmol)を、バイアルの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた混合物を-78℃で10分間撹拌し、次いでドライアイス/アセトン浴を氷/水浴に交換した。10分後にこの混合物を-78℃に再度冷却し、酢酸エチル(2mL)、続いてエタノール(2mL)でクエンチした。次いでこの混合物を周囲温度まで自然に加温し、15分間撹拌した。次いでこの混合物を減圧下で濃縮し、その後残渣をエタノール(2×5mL)で処理し、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、珪藻土上にロードし、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー(30gのBiotage(登録商標)Sfar C18 Duo 100Å 30μmカラム、10~100%メタノール/水[0.025M重炭酸アンモニウム水溶液で緩衝、ドライアイスでpH7に調整])を用いて精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た(0.055g、0.13mmol、2ステップでの収率34%)。
実施例222A:2-[6-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-7-(1,1,4-トリオキソ-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ナフタレン-2-イル]-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
マイクロ波バイアルに、実施例126Aの生成物(0.150g、0.293mmol)、2-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル(0.177g、0.586mmol)、炭酸カリウム(0.121g、0.878mmol)、及び[(1,3,5,7-テトラメチル-6-フェニル-2,4,6-トリオキサ-6-ホスファアダマンタン)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート(0.019g、0.029mmol)を添加した。このバイアルを密封し、排気し、窒素を再充填した。この排気/再充填サイクルをさらに3回繰り返した。次に上記と同様の排気/再充填プロセスを用いて脱気した1,4-ジオキサン(1.2mL)と水(0.29mL)の混合液を添加した。次いでこのバイアルを125℃で2時間加熱した。このバイアルを周囲温度に冷却した。次にアセトニトリル(4mL)、続いて1M塩酸(12mL)を添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、次いで沈殿をろ取した。この固体をアセトニトリル(4mL)及び酢酸エチル(4mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥して、標記化合物を得た(0.155g、0.255mmol、収率87%)。
ジクロロメタン(2.4mL)中の、実施例222Aの生成物(0.144g、0.237mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(0.105g、0.711mmol)の懸濁液が入ったフラスコを、窒素雰囲気下で撹拌しながら-78℃に冷却した。次に三塩化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液)(2.13mL、2.13mmol)を、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた混合物を-78℃で10分間撹拌し、次いでドライアイス/アセトン浴を氷/水浴に交換した。10分後に、この混合物を-78℃に再度冷却し、酢酸エチル(3mL)、続いてエタノール(3mL)でクエンチした。次いでこの混合物を周囲温度まで自然に加温し、15分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで残渣をエタノール(2×5mL)で処理し、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、珪藻土上にロードし、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー(100g Isco RediSep Rf Gold C18カラム、5~75%メタノール/水[二酸化炭素でpH7に調整した0.025M重炭酸アンモニウム水溶液で緩衝])を用いて精製して、標記化合物を得た(0.053g、0.13mmol、収率55%)。
略語
BSA:ウシ血清アルブミン、DMEM:ダルベッコ変法イーグル培地、DMSO:ジメチルスルホキシド、DTT:ジチオスレイトール、D5W:5%デキストロース水溶液、EDTA:エチレンジアミン四酢酸、EGTA:エチレングリコール-ビス(2-アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸、FBS:ウシ胎児血清、HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸、IFNγ;インターフェロンガンマ、PBS:リン酸緩衝生理的食塩水、PEG-400:ポリエチレングリコール400、RPMI 1640:ロズウェルパーク記念研究所1640培地、S-MEM:イーグル最小必須培地スピナー改変型、TNFα:腫瘍壊死因子アルファ、Tween(登録商標)20:ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート。
化合物の活性を、インビトロ酵素反応において内製HisタグPTPN2(TC45)タンパク質(配列番号1)を用いて測定した。活性を測定するために用いた酵素アッセイは、Caliper Life SciencesのLabChip EZ Readerを使用した移動度シフトアッセイであった。酵素反応をアッセイ緩衝液(50mM HEPES pH7.5、1mM EGTA、10mM EDTA、0.01% Tween(登録商標)20、及び2mM DTT)中で実施した。本化合物を種々の濃度(12点、1:3希釈)で、Labcyte Echoを用いて白色384ウェルProxiPlate(商標)(PerkinElmer、商品番号6008289)プレートに分注した。酵素(0.5nM)を化合物と共に室温で10分間インキュベートした。次いで基質(リン酸化インスリン受容体プローブ配列:
を2μMの濃度で上記プレートに添加し、室温でさらに10分間インキュベートした。最後にクエンチ溶液(水及び4-ブロモ-3-(2-オキソ-2-プロポキシエトキシ)-5-(3-{[1-(フェニルメタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}フェニル)チオフェン-2-カルボン酸)を上記プレートに添加し、次いでこれをEZリーダー(励起488nm、発光530nm)にかけて、転化率(PTPN2によって脱リン酸化されたリン酸化基質の量)を測定した。各プレートには100%の対照(阻害剤:4-ブロモ-3-(2-オキソ-2-プロポキシエトキシ)-5-(3-{[1-(フェニルメタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}フェニル)チオフェン-2-カルボン酸)及び0%の対照(DMSO)を入れており、これらを用いて阻害率を算出した。次いで、この阻害率を用いてIC50値を算出した。
化合物の活性を、インビトロ酵素反応において内製Hisタグ完全長PTP1Bタンパク質(配列番号3)を用いて測定した。活性を測定するために用いた酵素アッセイは、Caliper Life SciencesのLabChip EZ Readerを使用した移動度シフトアッセイである。酵素反応をアッセイ緩衝液(50mM HEPES pH7.5、1mM EGTA、10mM EDTA、0.01% Tween(登録商標)20、及び2mM DTT)中で実施した。本化合物を種々の濃度(12点、1:3希釈)で、Labcyte Echo(登録商標)液体ハンドラを用いて、白色384ウェルProxiPlate(商標)(PerkinElmer商品番号6008289)プレートに分注した。酵素(0.5nM)を化合物と共に室温で10分間インキュベートした。次いで基質(リン酸化インスリン受容体プローブ配列:
を2μMの濃度で上記プレートに添加し、室温でさらに10分間インキュベートした。最後にクエンチ溶液(水及び4-ブロモ-3-(2-オキソ-2-プロポキシエトキシ)-5-(3-{[1-(フェニルメタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}フェニル)チオフェン-2-カルボン酸)を上記プレートに添加し、次いでこれをEZリーダー(励起488nm、発光530nm)にかけて、転化率(PTP1Bによって脱リン酸化されたリン酸化基質の量)を測定した。各プレートには100%の対照(阻害剤:4-ブロモ-3-(2-オキソ-2-プロポキシエトキシ)-5-(3-{[1-(フェニルメタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}フェニル)チオフェン-2-カルボン酸)及び0%の対照(DMSO)を入れており、これらを用いて阻害率を算出した。次いで、この阻害率を用いてIC50値を算出した。
384ウェル透明底プレート(Corning商品番号3765、Corning, NY)において、25μLの総容量のDMEM+10% FBS(Sigma商品番号D6429及びSigma商品番号F4135、St. Louis, MO)中に、B16F10マウスメラノーマ細胞(ATCC商品番号CRL-6475、Manassas, VA)をウェル当り500細胞の密度で播種した。細胞を37℃+5%CO2で終夜接着させた。翌日に上記プレートの半分(列13~24)に、最終的なIFNγのアッセイ濃度が0.5ng/mLとなるように、12.5μLの2ng/mLの濃度のマウスIFNγ(RD Systems商品番号485-MI/CF、Minneapolis, MN)を添加した。培地のみ(12.5μLのDMEM+10% FBS)を上記プレートの残余部分(列1~12)に添加した。次に、100mMでDMSO(Sigma商品番号D2650)に再懸濁させた化合物を、100mM~0.001mMの範囲で、片対数希釈にてDMSOで希釈し、DMSOのみの対照も含めた。本化合物/DMSO希釈液をDMEM+10% FBSでさらに1:250に希釈し、12.5μLのこれらの希釈液を両処理アーム(IFNγあり及びなし)の細胞に、同一実験を3回繰り返しで添加した。最終的な化合物濃度は100μM~0.001μMの範囲であり、最終的なDMSO濃度は0.1%であった。化合物は、エッジ効果を最小限に抑えるために、プレートの外側の2ウェル分の周辺部を避けて、内側の240ウェルにのみ添加した。最後に、このプレートを、37℃+5% CO2のインキュベータ中に維持されたIncuCyte(登録商標)S3生細胞解析システム(Essen Bioscience-Sartorius, Ann Arbor, MI)中に載置し、2時間平衡化させ、6時間毎に5日間撮像した。IFNγの存在下及び非存在下での化合物希釈液の経時的なコンフルエンスを測定した。「DMSO/IFNγなし」の対照が>95%のコンフルエンスに到達した時点での増殖阻害値を得た。これらの時点で、表示した濃度における各化合物の増殖阻害率を、「DMSO/IFNγあり」対照を基準として算出した。
のIC50値の比較ならびにB16F10増殖阻害アッセイにおける本開示の例示的な化合物の増殖阻害率の値
*化合物X(Na塩)のPTP1B活性は5~300nMと既報(国際特許公開WO2008148744A1)
PTPN2 MSAアッセイを用いて得られたIC50データについては、「A」はIC50が1nM未満であることを表し、「B」はIC50が1nM~10nMであることを表し、「C」はIC50が10nMを超え100nMまでであることを表し、「D」はIC50が100nMを超えることを表す。本開示の例示的な化合物について、IFNγが存在する場合としない場合でのB16F10増殖阻害アッセイを用いて得られた増殖阻害率のデータについては、この表において、「A」は増殖阻害率が>90%であることを表し、「B」は増殖阻害率が60~90%であることを表し、「C」は増殖阻害率が25~59%であることを表し、「D」は増殖阻害率が<25%であることを表す。
汎T細胞を、MACS汎T細胞単離キットII(Miltenyi Biotec, Auburn, CA)を製造元の指示に従って使用して、C57BL6脾細胞から単離した。単離したT細胞(96ウェル平底プレート、200,000細胞/ウェル)を、10% FBS、50nM 2-メルカプトエタノール、100U/mLペニシリン、及び100μg/mLストレプトマイシンを添加したRPMI 1640中で培養し、表示した濃度の化合物またはDMSOと共に、同一実験を2回繰り返しでインキュベートした。1時間後にマウスT細胞活性化因子であるCD3/CD28 Dynabeads(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)を1:5のビーズ対細胞の比で添加して、以下に概説するように2日間または3日間上記T細胞を刺激した。化合物を含むまたは含まないT細胞を、対照としてのT細胞活性化ビーズの非存在下(培地のみ)でインキュベートした。
マウス
すべての実験は、動物実験の評価及び認定協会によって認定された施設において、AbbVieの施設内動物実験委員会及び米国国立衛生研究所の動物実験に関する指針に準拠して実施した。C57Bl/6雌マウスをCharles River(Wilmington, MA)から入手した。上記マウスをケージ当り10頭で群飼した。飼料及び水は自由に摂取させた。マウスを、実験開始前に少なくとも1週間、動物施設に順応させた。マウスを、12時間明:12時間暗のスケジュール(点灯0600時間)の明期に試験した。
細胞をインビトロで継代3まで増殖させた。合計1×105のMC-38生細胞を、0日目に雌のC57Bl/6マウス(7~12週齢)の右側腹部に皮下接種した。注入量は0.1mLであり、S-MEM及びMatrigel(登録商標)(Corning, NY, USA)の1:1混合物で構成されていた。14日目に腫瘍のサイズ適合化を行い、マウスの平均体重は約21gであった。サイズ適合化の時点での平均腫瘍容積(TV)は約116±8mm3であった。サイズ適合化に続いて、治療を同日に開始した。マウスへの投与は、経口投与で、午前7時と午後5時の1日2回(BID)、21日間実施した。マウスに、化合物124、化合物182、またはビヒクル対照のいずれかを投与した(300mg/kg/投与)(n=10~15マウス/群)。化合物124は、5% DMSO、5% Tween 80(Polysorbate 80)、20% PEG-400、及び70% D5W(5%デキストロース水溶液)中で製剤化し、10mL/kgで投与した。化合物182は、10%エタノール、30% PEG-400、及び60% Phosal 50PG中で製剤化し、10mL/kgで投与した。腫瘍容積を週に3回算出した。腫瘍の長さ(L)及び幅(W)の測定値を電子ノギスにより得て、容積を次の式:V=L×W2/2に従って、Study Directorバージョン3.1.399.22(Studylog Systems, Inc., CA, USA)を使用して算出した。腫瘍容積が≦3000mm3の場合、または皮膚潰瘍が発生した場合はマウスを安楽死させた。腫瘍増殖阻害(TGI)を、腫瘍容積を測定した各時点について、TGI=l-(平均TV時点(治療)/平均TV時点(ビヒクル))として算出した。報告したTGIMaxは、その治療群について腫瘍容積を収取した任意の時点についての最大のTGI値である。
表示したPTPN2/1B阻害剤の投与の8日目(16回目の投与の2時間後)に、マウスから全血を心臓穿刺によってEDTAを粉体で被覆した管中に抜き出した。100μLの全血を、37℃、5% CO2で20分間、100ng/mLマウスIL-2(R&D Systems, Minneapolis, MN、商品番号402-ML)によって刺激した。刺激後に1.8mLの予め加温したBD Phosflow溶解/固定化緩衝液(BD Biosciences, San Jose, CA)を37℃で20分間添加した。細胞をFACS緩衝液(0.2% BSAを含むダルベッコPBS)で2回洗浄し、冷Perm緩衝液III(BD Biosciences, San Jose, CA)中、氷上で30分間インキュベートした。細胞をFACS緩衝液で洗浄し、抗体を含む50μLのFACS緩衝液に再懸濁し、穏やかに振とうしながら室温で3時間染色した。添加した抗体は以下の組み合わせ、すなわち、抗CD3-AF647、クローン145-2C11(Biolegend、商品番号564279);抗CD4-FITC、クローンGK1.5(Biolegend, San Diego, CA、商品番号100406);抗pSTAT5(pY694)-PE、クローン47(BD Biosciences, San Jose, CA、商品番号562077);抗CD45-BUV395、クローン30-F11(BD Biosciences, San Jose, CA、商品番号564279)であった。染色後に細胞をFACS緩衝液で2回洗浄し、この試料のデータをBD LSRFortessa(商標)X20フローサイトメーター(BD Biosciences, San Jose, CA)上で取得し、FLowJo V10ソフトウェア(FlowJo, Ashland, OR)を用いて解析した。CD3+T細胞集団中のリン酸化STAT5の量の尺度としてのpSTAT5の平均蛍光強度(MFI)を、ビヒクルで治療したマウス群対比での化合物で治療したマウス群の変化倍率として報告した。
表示したPTPN2/1B阻害剤の投与の8日目(16回目の投与の2時間後)にマウスを屠殺し、脾臓を切除した。脾臓をgentleMACS分散破砕装置(Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany)を用いて分散破砕し、赤血球を溶解させ、単一細胞懸濁液を調製した。脾細胞を、ダルベッコPBSで希釈したZombie UV(商標)固定化可能生死判定キット(Biolegend, San Diego, CA)を用い、室温で10分間染色して死細胞を除外し、続いて、autoMACS泳動用緩衝液(Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany)で希釈した以下のフローサイトメトリー抗体、すなわち、Brilliant Violet 5l0標識抗CD45抗体、Brilliant Ultraviolet 395標識抗CD3抗体、Brilliant Violet 786標識抗CD4抗体、APC/Cy7標識抗CD8抗体を用い、氷上で45分間、表面マーカーを染色した。細胞をautoMACS泳動用緩衝液で2回洗浄し、固定化/透過処理緩衝液(FoxP3/転写因子染色緩衝液セット;eBioscience)で透過処理し、透過処理緩衝液(FoxP3/転写因子染色緩衝液セット;eBioscience, San Diego, CA)で希釈したPE標識抗グランザイムB抗体を用い、氷上で1時間細胞内染色した。染色後に細胞をautoMACS泳動用緩衝液で2回洗浄し、この試料のデータをBD LSRFortessa(商標)X20フローサイトメーター(BD Biosciences, San Jose, CA)上で取得し、FLowJo V10ソフトウェア(FlowJo, Ashland, OR)を用いて解析した。ビヒクル対照群対比での化合物で治療した群のCD8+T細胞集団中のグランザイムB+細胞の出現頻度の変化倍率を報告した。
表示したPTPN2/1B阻害剤の投与の8日目(16回目の投与の2時間後)に、マウスから全血を心臓穿刺によってヘパリンナトリウム中に抜き出し、遠心分離により血漿を調製した。血漿中のサイトカインを、Th1/Th2 Cytokine & Chemokine 20-Plex Mouse ProcartaPlex(商標)Panel 1(Invitrogen, Carlsbad, CA)を用いて測定した。IP10レベルを、ビヒクル対照マウス群対比での変化倍率として表した。
ホスファターゼPTPN2及びその高度に相同な対応物であるPTP1Bの腫瘍細胞内における発現は、腫瘍に対する免疫応答の負の調節因子であることが最近報告された。腫瘍細胞内の外因性因子のシグナル伝達カスケードを阻害するPTPN2の機能活性、特にIFNγ受容体の下流のSTAT分子の脱リン酸化は、腫瘍細胞の抗腫瘍免疫応答を回避または抑制する能力に対して顕著に寄与することが明らかになっていた。これらの主張を確認するために、PTPN2/1Bの特異的阻害剤を創り出し、インビボ同系マウス腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する及び抗腫瘍炎症を誘発する能力について試験を行った。マウスの後側腹部にマウス結腸腺癌MC-38を接種した。腫瘍細胞を2週間増殖させたのに続いて、マウスに、ビヒクルまたは製剤化した化合物124もしくは化合物182のいずれかを用いた、BIDでの経口投与による21日間の治療を開始した。化合物124及び化合物182は共に、明確な健康への有害事象がなく、十分な忍容性があった。しかしながら、7~10日の治療の範囲内で、化合物124または化合物182のいずれかを投与したマウスにおいて、明らかな腫瘍の拡大停止及び収縮が観測された。最終的には、化合物124または化合物182のいずれかで治療したマウスの50%が完全な治癒を達成し、全体でのTGIMaxはそれぞれ75%及び94%であった(表6)。化合物124及び化合物182で観測された有意な腫瘍に対する効力に続いて、上記化合物のインビボでの直接的なターゲットエンゲージメント、ならびに上記化合物の抗腫瘍免疫応答に対する効果をさらに調べた。
特許請求の範囲において、「a」、「an」、及び「the」などの冠詞は、そうではないことが示されない限り、または文脈からそうではないことが明らかでない限り、1つ以上を意味する場合がある。群の1つ以上の構成因子の間に「または」を含む請求項または説明は、そうではないことが示されない限り、または文脈からそうではないことが明らかでない限り、当該の群の構成因子の1つ、複数、またはすべてが、所与の製品もしくはプロセス中に存在する、その中で使用される、または他の形態で関連する場合に満たされると見なされる。本開示は、上記群の正に1つの構成因子が、所与の製品またはプロセス中に存在する、その中で使用される、または他の形態で関連する実施形態を含む。本開示は、上記群の構成因子の複数またはすべてが、所与の製品もしくはプロセス中に存在する、その中で使用される、または他の形態で関連する実施形態を含む。
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