BR112020026086A2 - inibidores da proteína tirosina fosfatase e métodos de uso destes - Google Patents

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Phil Kym
Jason R. Abbott
Andrew Bogdan
Christos Economou
Xueqing Wang
Roohollah Kazem Shiroodi
Zhaoming Xiong
Qingwei I. Zhang
Matthew O'Connor
Geoff Halvorsen
Hongyu Zhao
Christina Baumgartner
Jennifer M. Frost
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos, composições e métodos úteis para inibir a proteína tirosina fosfatase, por exemplo, não-receptor de proteína tirosina fosfatase tipo 2 (PTPN2) e/ou não-receptor de proteína tirosina fosfatase tipo 1 (PTPN1), e para o tratamento de doenças, distúrbios e condições relacionados que respondem favoravelmente ao tratamento com inibidor de PTPN1 ou PTPN2, por exemplo, um câncer ou uma doença metabólica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DA PROTEÍNA TIROSINA FOSFATASE E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS",
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório U.S. Nº. 62/688,226, depositado em 21 de junho de 2018, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS
[0002] Os regimes de imunoterapia contra o câncer direcionados para os mecanismos de evasão imunológica, incluindo o bloqueio do checkpoint (por exemplo, anticorpos bloqueadores de PD-1/PD-L1 e CTLA-4) têm se mostrado eficazes no tratamento de uma variedade de cânceres, melhorando drasticamente os resultados em algumas populações refratárias às terapias convencionais. No entanto, respostas clínicas incompletas e o desenvolvimento de resistência intrínseca ou adquirida continuarão a limitar as populações de pacientes que poderiam se beneficiar do bloqueio do checkpoint.
[0003] A proteína tirosina fosfatase não receptora tipo 2 (PTPN2), também conhecida como proteína tirosina fosfatase de células T (TC- PTP), é um membro intracelular da subfamília classe 1 de fosfatases específicas de fosfo-tirosina que controlam vários processos regulatórios celulares através da remoção de grupos fosfato de substratos de tirosina. PTPN2 é expresso de forma ubíqua, mas a expressão é mais elevada em células hematopoiéticas e placentárias (Mosinger, B. Jr. etal., Proc Natl Acad Sci USA 89:499-503; 1992). Em humanos, a expressão de PTPN2 é controlada pós-transcricionalmente pela existência de duas variantes de splice: uma forma de 45 kDa que contém um sinal de localização nuclear no C-terminal a montante da junção do splice e uma forma canônica de 48 kDa que tem um motivo de retenção ER do C-terminal (Tillmann U. etal., Mol Cell Biol 14: 3030-
3040; 1994). A isoforma de 45 kDa pode se transfundir passivamente no citosol sob certas condições de estresse celular. Ambas as isoformas compartilham um domínio catalítico de fosfotirosina fosfatase N- terminal. PTPN2 regula negativamente a sinalização de tirosina quinases não receptoras (por exemplo, J AK1,] AK3), tirosina quinases receptoras (por exemplo, INSR, EGFR, CSFIR, PDGFR), fatores de transcrição (por exemplo, STAT1, STAT3, STAT5a/b) e quinases da família Src (por exemplo Fyn, Lck). Como um regulador negativo crítico da via J AK-STAT, PTPN?2 atua para regular diretamente a sinalização por meio de receptores de citocinas, incluindo IFNy. O domínio catalítico PTPN2 compartilha 74% de homologia da sequência com PTPN1 (também chamado de PTPI1B) e compartilha cinética enzimática semelhante (Romsicki Y. et al., Arch Biochem Biophys 414:40—50; 2003).
[0004] Os dados de uma triagem genética de perda de função in vivo usando a edição do genoma CRISPR/Cas9 em um modelo de tumor transplantável B16F10 de camundongo mostram que a deleção do gene Ptpn2 em células tumorais melhorou a resposta ao regime de imunoterapia de uma vacina secretora de GM-CSF (GVAX) mais bloqueio de checkpoint PD-1 (Manguso R.T. etal., Nature 547:413-418; 2017). Perda de tumores sensibilizados para Pton2 para imunoterapia através da potencialização dos efeitos mediados por IFNy na apresentação do antígeno e supressão do crescimento. A mesma triagem também revelou que genes que sabidamente estão envolvidos na evasão imunológica, incluindo PD-L1 e CD47, também foram esgotados sob pressão seletiva de imunoterapia, enquanto genes envolvidos na via de sinalização de IFNy, incluindo IFNGR, JAK1I e STAT1, foram enriquecidos. Estas observações indicam para um papel putativo para estratégias terapêuticas que potencializam a detecção e sinalização de IFNy na potencialização da eficácia dos regimes de imunoterapia contra o câncer.
[0005] A proteína tirosina fosfatase não receptora tipo 1 (PTPN1), também conhecida como proteína tirosina fosfatase 1B (PTPIB), demonstrou desempenhar um papel fundamental na sinalização da insulina e leptina e é um mecanismo primário para a regulação negativa das vias de sinalização do receptor de insulina e leptina (Kenner KA et al. / Biol Chem 271: 19810-19816, 1996). Os animais deficientes em PTP1B tiveram melhora na regulação da glicose e os perfis lipídicos e são resistentes ao ganho de peso quando tratados com uma dieta rica em gorduras (Elchebly M. etal., Science 283: 1544-1548, 1999). Assim, espera-se que os inibidores de PTP 1B sejam úteis para o tratamento de diabetes tipo 2, obesidade e síndrome metabólica.
SUMÁRIO
[0006] A presente divulgação é dirigida, pelo menos em parte, a compostos, composições e métodos para a inibição da proteína tirosina fosfatase, por exemplo, proteína tirosina fosfatase não receptora tipo 2 (PTPN2) e/ou proteína tirosina fosfatase não receptora tipo 1 ((PTPN1), também conhecida como proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B)) Em algumas modalidades, é divulgado neste documento um inibidor da proteína tirosina fosfatase, por exemplo, PTPN2 e/ou PTPIB, compreendendo um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (11) ou Fórmula (Ill). Em outras modalidades, são divulgados neste documento métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio, por exemplo, câncer, diabetes tipo 2, obesidade, uma doença metabólica ou qualquer outra doença, distúrbio ou enfermidade que responda favoravelmente ao tratamento com inibidor de PTPN2 ou PTP1B, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (11) ou Fórmula (Ill).
[0007] Por exemplo, é divulgado neste documento um composto representado pela Fórmula (1): 1 O. ? NH R' F Oss ó o
DOF Rº oH REOR (1); ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido, estereoisômero ou variante isotopicamente enriquecida farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1-salquila, C3-ecicloalquila, -O-C1-6alquila, -N(R2)-C1-6alquila e heterociclila com 5-6 membros de -C1-salquileno; em que C1.salquila, C3-scicloalquila, -O-C1-salquila, -N(R?)-C1. salquila e heterociclila com 5-6 membros de -Ci-salguileno podem ser opcionalmente substituídos em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois, trêê ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de R9; e em que se heterociclila com 5-6 membros de -C1. salguileno contém um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por R"; R? é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, -CHF2, -CH20H, -CH2CN, -CH2-O0-Ca1-6salquila, -CH2-N(R?)-C1- calquila, C2-6alquila, C2.6alguenila, -O-C-6alquila, -N(Rº)-C1-.6alquila, - S(O)w-Ca-salquila, -C(O)-N(R?)-Ci-6alquila, -N(Rº)-C(O)-Cai-6alquila, -O- C(O)-N(R?)-C1-6alquila, =-N(R2)-C(0)-O-Ca-6alquila, -C3-6cicloalquila, -O- C3-ecicloalguila, — Ca-salquileno-C3-ecicloalguila, — -Ca-.6alquenileno-C3- scicloalquila, -O-Ci-salquileno-C3.scicloalquila, heteroarila com 5-6 membros, heterociclila com 4-6 membros, heteroarila com 5-6 membros de -O-Ciealquileno, heterociclla com -0-4-6º membros, -N(R?)- heterociclila com 4-6 membros, -C1.salguileno-heterociclila com 4-6 membros e -O-Ca1.-salquileno-heterociclila com 4-6 membros; em que -CH2-O-Caiealguila, -CH2-N(R?)-Ci-6alquila, C>2 salquila, C2.6alguenila, -O-Ci-6alguila, -N(Rº)-Ci-ealguila, -S(O)»-C1- salguila, -C(O)-N(R?)-Ci.ealguila, -N(R?)-C(O)-Ci-.ealguila, -O-C(O)- N(R?)-C1-.6alquila, —N(R?)-C(0)-O-Cai-6alguila, -C3-.6cicloalquila, -O-C3. scicloalquila, -Cr-6alquileno-C3.scicloalquila, -Ci6alquenileno-C3. scicloalquila, -O-Ci-salquileno-C3.scicloalquila, heteroarila com 5-6 membros, -O-C1-salguileno-heteroarila com 5-6 membros, heterociclila com 4-6 membros, -O-heterociclla com 4-6 membros, -N(Rº*)- heterociclila com 4-6 membros, -C1.salguileno-heterociclila com 4-6 membros e -O-C1-salquileno-heterociclila com 4-6 membros pode ser opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois, trêê ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R%; e em que se heteroarila com 5-6 membros, heterociclila com 4-6 membros, -N(R?)-heterociclila com 4-6 membros, - Carealquileno-heterociclila com 4-6 membros ou -O-Ci-salquileno- heterociclila com 4-6 membros contiverem um átomo de nitrogênio do anel substituível, este átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por R";
ou R' e R?º, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um arila ou heteroarila com 5-6 membros; em que o arila ou heteroaril podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidroxila, ciano, C1-salguila e Ci-.6alcóxi; em que Cu.ealquila e Ci.6alcóxi podem ser opcionalmente substituídos por um, dois ou três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº;
R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -C1. salquila, -O-Ci.6alguila, -N(R?)-Ci.6alquila, -S(O)w-C1-6alguila, -C(O)- N(R?)-C1-6alquila, -N(R2)-C(O)-Ci-6alguila e -C1-.6alquileno-heterociclila com 4-6 membros;
em que -Ciesalguila, -O-Ci.6alquila, -N(Rº)-Ci.alquila, -
S(O)w-Ca-salquila, -C(O)-N(Rº)-C1-6alquila, -N(Rº)-C(O)-C1-6alquila e -C1- salquileno-heterociclila com 4-6 membros podem ser opcionalmente substituídas em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de R%; e em que se -Caiealquileno-heterociclil com-s-e membros contiver um átomo de nitrogênio do anel substituível, este átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por R";
Rº é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1-salquila, C3-6ecicloalquila e -C1-salquileno-heterociclila com 4-6 membros; em que Carealquila, C3-.6ecicloalqguila e -Ci-.6alquileno- heterociclila com 4-6 membros podem ser opcionalmente substituídos em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº; e em que se -Ciealquileno-heterociclil de 4-6 membros contém um átomo de nitrogênio do anel substituível, este átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por R";
em que pelo menos um de R!, Rº, Rê e Rº não é hidrogênio;
R*” é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1-salquila, C3-6ecicloalquila e -C1-salquileno-heterociclila com 4-6membros; em que Carealquila, C3-.ecicloalguila e -Ci.salquileno- heterociclila com 4-6membros podem ser opcionalmente substituídos em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº; e em que se -Ciealquileno-heterociclil de 4-6membros contiver um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por R";
R$ é hidrogênio;
R7 é hidrogênio;
Rº é independentemente selecionado para cada ocorrência do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, nitro,
0x0, -C(0)JOH, RºRPN-, RºRAN-C(O)-, RºRPN-SOw-, RºRPN-C(O)-N(R?)-, Ca6alquila, C2.6alguenila, C2.6alquinila, C3.scicloalquila, fenila, C1 salquileno-C3.scicloalquila, — -O-C1-6alquileno-C3-scicloalqguila, — -(CO)- (NR?)-C1-6alquileno-C3.-ecicloalquila, Caisalcóxii, C36alquenilóxis C3. csalquinilóxi, C3.ecicloalcóxi, Ca-.6alqguil-C(0)-, Ca-.6alquil-O-C(0)-, Cr salquil-C(0)-O-, Crealquil-S(O)w-, Crsalquil-N(Rº)-, Cisalquil-N(R?)- C(O0)-, Crealquil-C(O)-N(R?), Ciealquil-N(R23)-C(O)-N(R?)-, Caiealquil- N(Rº)-SOw, C3.6cicloalquil-N(Rº)-SOw, Casalquil-SOwN(R?)-, C3 eCicloalquil-S O wN(R?)-, heterociclil de 4-6 membros-SOw-N(R?)-, C1- salcóxióxi-C(O)-N(R2)-, — Ciesalquil-C(O)-N(R2)-Ci.6alquil-- —"Caealquil- N(R?)-C(O)-Ca1-6alquil-, -P(O)(C1-3alquil)2 e Ciealcóxióxi-C-salquil-; em que Ci.salquila, C2-.6alguenila, C2-6alquinila, C3-ecicloalquila, fenila, C1- salquileno-C3.scicloalquila, — -O-C1-6alquileno-C3-scicloalqguila, — -(CO)- (NR?)-C1-6alquileno-C3.-ecicloalquila, Caisalcóxii, C36alquenilóxis C3. csalquinilóxi, C3.ecicloalcóxi, Ca-.6alqguil-C(0)-, Ca-.6alquil-O-C(0)-, Cr salquil-C(0)-O-, Crealquil-S(O)w-, Crsalquil-N(Rº)-, Crealquil-N(R?)- C(O0)-, Crealquil-C(O)-N(R?), Ciealquil-N(R23)-C(O)-N(R?)-, Caiealquil- N(R?)-SOw, C3.6cicloalquil-N(R3)-SOw, Casalquil-SOwN(R?)-, C3 eCicloalquil-S O wN(R?)-, heterociclil de 4-6 membros-SOw-N(R?)-, C1- salcóxióxi-C(O)-N(R2)-, — Ciesalquil-C(O)-N(R2)-Ci.6alquil-- —"Caealquil- N(R?)-C(O)-Cr-6alquil-- -P(O)(Ci3alguillz e Cisalcóxióxi-Cicalquil- podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de R?*;
R" é independentemente selecionado para cada ocorrência do grupo consistindo em Ca.salguila, C3-.6alquenila, C3-.6alquinila, C3. ecicloalquila, -C1-salquil-C3-6cicloalquila, C1-6alquil-S (0 )2-, C3-scicloalquil- S(0)2-, heterociclila com 4-6 membros-S(0)2>-, heterociclila com 4-6 membros-Ca-salquil-S(O0)2-, heteroarila com 5-6 membros-S(O)2-, fenil- S(0)2-, fenil-C1-6alquil-S (0)2-, Ca-6alquil-C(O)-, Ca-.6cicloalquil-C(O0)-, C1- salcóxióxi-C(O)-, RºRPN-C(O)-, RºRAN-SO>2- e -P(O )(C1-3alquil)2; em que
Ca6alquila, C3.6alquenila, C3-.6alquinila, C3-6cicloalquila, -C1-.6alquil-C3. ecicloalquila, C1-salquil-S (O )2-, C3-ecicloalquil-S (O )2-, heterociclila com 4- 6 membros-S(0)2-, heterociclila com 4-6 membros-Ca-salquil-S(O)>-, heteroarila com 5-6 membros-S (O )2-, fenil-S (O )2-, fenil-C 1-6alquil-S (O )2- , Crealquil-C(0)-, Cauecicloalquil-C(O0)-, Crealcóxióxi-C(O)-, RºRºN- C(O0)-, RºRºN-SO2- e -P(O)(Ci3alquil))z podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, trêê ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de R?; Rº é independentemente selecionado para cada ocorrência do grupo consistindo em halogênio, hidroxila, ciano, Ci-ealguila, C1- salcóxi, C3-scicloalquila, heterociclila com 4-6 membros, RºRºN-, RºRºN- carbonil-, RºRºN-SO2- e RºR N-carbonil-N(R?)-; Rº e Rº? são independentemente selecionados, para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidrogênio, Ciealguila e C3 ecicloalquila; em que Ca1-salquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidroxila e Ci.6alcóxi (opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de flúor); ou Rº e Rb, juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclila com 4-6 membros, em que o heterociclil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo e hidroxila; e wé0,1lou2?.
[0008] Também é divulgado neste documento um composto representado pela Fórmula (Il): F o-2-nH Rex No cx 2
OH Rº (11)
ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é selecionado do grupo consistindo em -O- e -N(R?)-; L é Ci-.6alquileno linear ou ramificado; R?*! é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, -NRºRº, Cizalcóxi, C3.ecicloalquil-S O2-N(R?)-, Cr-6alquil-S O2- N(R?)-, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterociclila com 4-6 membros e C3.cicloalquila; em que fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterociclila com 4-6 membros e C3.scicloalquil podem ser opcionalmente substituídos em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidroxila, -NRºRº, Ci2alquila (opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênios) e C1-2alcóxi (opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênios); e em que se heteroarila com 5-6 membros ou heterociclila com 4-6 membros contiver um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por C1-3alquila; R*” é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, deutério e halogênio; R$ é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e deutério; R? é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e deutério; e R? e Rº? são, cada um, independentemente selecionados para cada ocorrência do grupo consistindo em hidrogênio e C1-3alquila.
[0009] Também é divulgado neste documento um composto representado pela Fórmula (Ill):
(RT!) o. ? NH 0-4 F Vss-
O OH Re is (1); ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X!! é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, - CH2-, -NR?-, -O-, -0-CH2- e -OCH2-CH>2- mé1l1, 20u3; nél,20ou3; R*!"! é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, -NRºRº, Cai2alguila (opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênios) e C1.-2alcóxi (opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênios); RR?!" é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.- a4alquila, -C(O)-C1-4alquila, -C(0)-O-C1-4algquila, -C(O)-N(R2)-C1-4alquila, -S(0)2-Cr14alquila e —S(0)2-C3-ecicloalquila; em que Ci4alquila, -C(O0)- Caraalquila, -C(0)-O-Ci4alquila, -C(O)-N(Rº)-Cia4alguila, -S(0)>-C1- aalquila e —-S5(0)2-C3-ecicloalquil podem ser opcionalmente substituídos por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidroxila, ciano, - NRºRº, Cri2alquila (opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênios) e C1-2alcóxi (opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênios); Rº é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, deutério e halogênio; R$ é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e deutério; R? é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e deutério; e
Rº e R? são, cada um, independentemente selecionados para cada ocorrência do grupo consistindo em hidrogênio e C1-3alquila.
[0010] É divulgado ainda neste documento um composto selecionado do grupo consistindo em: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(morfolin-4-il)etóxilnaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-3-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(pirrolidin-3-il)naftaleno-2-il]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-12º,2,5-tiadiazolidina-2-il)naftalen-2-il propan-2-ilcarbamato; 5-(9-fluoro-7-hidroxinafto[2,1-b]furan-8-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona; 5-17-[2-(azetidin-1-il)etóxil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxi(4-2H )naftalen-2-il](4,4-2H2)-1246,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(metilamino)naftalen-2-il]-1Xº,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(piperidin-4-il)etóxilnaftalen-2-il)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-7-13-fluoro-1-(propan-2-il)pirrolidin-3-illmetóxi)-3- hidroxinaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-7-[(3-fluoropirrolidin-3-il) netóxil-3-hidroxinaftalen-2-il) 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illóxilpentanonitrila; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(piperidin-1-il)etóxilnaftalen-2-il)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirro1|-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(piperidin-4-il)metóxilnaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illóxi)-3,3-dimetilpentanonitrila; 5-17-[(3,3-dimetilbutil)amino]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i11256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1,4-difluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(2H3)Metilóxilhaftalen-2-i1)-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-metoxietóxi)naftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 4-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illóxi-2,2-dimetilbutanonitrila; 5-(7-[2-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)etóxil-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-12-(dimetilamino)etillamino -1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-
125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)(4,4-2H2)-12º,2,5-
tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-
triona;
N-(2-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-
il naftalen-2-ilJlaminoJetil)ciclopropanossulfonamida;
5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-91-(metanossulfonil)pirrolidin-3-
illamino Inaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona;
N-(2-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-
il naftalen-2-illóxiletil)ciclopropanossulfonamida5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-
(l-(metanossulfonil)azetidin-3-illamino Inaftalen-2-i1)-1245,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 4-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illóxilbutanonitrila; [1-(18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-12º,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen- 2-illóximetil)ciclopropillacetonitrila; 5-17-[2-(dimetilamino )etóxi]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropilmetil)- 1H -pirazol-4-i1]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il> 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(1H-pirazol-4-il)metóxilnaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-metilpropóxi)naftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-hidroxipropóxi)naftalen-2-il)--125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; N-(ciclopropilmetil)-8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftaleno-2-carboxamida; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-12-(trifluorometóxi)etillamino Jetóxi)naftalen-2- i1]-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-12-[(2-metoxietil)amino]etóxinaftalen-2-il)- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[3-(metilamino)propilJnaftalen-2-il-1X5,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[3-(etilamino)propil]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-1256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-17-[5-(dimetilfosforil)tiofen-2-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1-126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[2-(ciclopropilamino )etó xil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(metilamino)etóxilnaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-17-[2-(etilamino)etóxil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-1256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7--[(propan-2-il)amino]etóxilnaftalen-2-il)- 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[3-(dietilfosforil)propóxil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(3S )-3-hidroxibutóxilnaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-11,4-difluoro-3-hidróxi-7-[(3-metilbutil)amino]naftalen-2-il1256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl1-fluoro-3-hidróxi-7-[(3R )-3-hidroxibutóxilnaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2-ciclopropil-2-hidroxietóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(4R )-4-hidroxipentillnaftalen-2-i1)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(4R )-4-hidroxipentilnaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(4S )-4-hidroxipentillnaftalen-2-il)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(4-hidróxi-4-metilpentil)naftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(3-oxopentil)óxilnaftalen-2-il)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-hidroxibutóxi)naftalen-2-i1])-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; N-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- il-3-metilbutanamida;
5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(4,4,4-trifluorobutóxi)naftalen-2-i1]-1245,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 1-(2-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-
il naftalen-2-ilJóxiletil)ciclopropano-1-carbonitrila; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7--[1-(metoximetil)ciclopropilJetóxinaftalen-2-il)- 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-(ciclopropilmetil)aminoJmetil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-97-[(2,2-difluoropropil)amino]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-17-[3,3-dimetil-4-(metilamino)butóxil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il> 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(2-feniletil)amino]naftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(3-amino-3-metilbutóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-145,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl1-fluoro-3-hidróxi-7-[(4,4, 4-trifluorobutil)aminoInaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(difluorometil)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-12º,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-17-[1-(dimetilfosforil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(3,3,3-trifluoropropil)>amino]naftalen-2-il-1X5,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-metóxi-3-metilbutóxi)naftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2-ciclopropilpro póxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(Q-[(propan-2-il)óxiletillamino)naftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-91-(metanossulfonil)pirrolidin-3- illmetóxiinaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 4-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illamino Ibutanonitrila; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-hidroxietil)naftalen-2-il]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-[7-(4-amino-3,3-dimetilbutóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-12-(azetidin-1-il)etillamino -1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-1245,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-11-(ciclopropanossulfonil)azetidin-3-ilJóxi)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(2-metoxietil)amino]naftalen-2-il-1256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3,3,3-trifluoropropóxi)naftalen-2-il]--125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 1-(18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen- 2-illamino Imetil)ciclopropano-1-carbonitrila; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)naftalen-2-il]--125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[3-(1H -pirazol-1-il)propóxilnaftalen-2-il-1256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-f1-[(4-aminofenil) metanossulfonil]-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(hidroximetil)naftalen-2-il]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)piperidin-3-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanocarbonil) pirrolidin-2-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(1H-pirazol-1-il)etóxilnaftalen-2-i1-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-2-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-2-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(piperidin-3-il)naftalen-2-i1]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-(7-[2-(2,2-difluorociclopropil)etóxil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il- 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(1-metilciclopropil)etóxilnaftalen-2-il)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-f1-[(3-aminofenil) metanossulfonil]-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-f1-[(2-aminofenil) metanossulfonil]-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2,2-difluoroetil)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-12º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2,2,2-trifluoroetóxi)naftalen-2-i1]-12456,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-7-(2-fluoroetóxi)-3-hidroxinaftalen-2-i1])-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 1-(18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen- 2-illóximetil)ciclopropano-1-carbonitrila; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(3-metilbutil)amino]naftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(2-metilpropil)aminoInaftalen-2-il-126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[(ciclopropilmetil)Jamino]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona;
18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illóxilacetonitrila; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-metilbutóxi)naftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1,8-difluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)azetidin-3-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanocarbonil)azetidin-3-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona;
(2E )-3-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-12º,2,5-tiadiazolidin-2- ilnaftalen-2-il]prop-2-enonitrila; 5-[7-(2-ciclopropiletil)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[(2,2-difluorociclopropil) metóxi]l-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2-ciclopropiletó xi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f7-[2-(ciclopropilmetóxi)etóxil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(oxolan-2-il)etóxilnaftalen-2-i1-1256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-17-[2-(ciclobutilóxi)etóxil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7--[(propan-2-il)óxiletóxilnaftalen-2-il)-145,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(3-etoxipropóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2-terc-butoxietóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-(7-frac-(1R,2R)-2-etilciclopropillmetóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- i)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(4-metilpentil)naftalen-2-i1]-126,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-17-[3-(2,2-dimetilpropil)pirrolidin-1-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(1-cloro-3-hidroxipropan-2-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-3-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il> 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(ciclopropilóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[(2-ciclopropiletil)amino]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(4-metil-1H -imidazol-2-il)naftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(azetidin-3-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(5-metoxitiofen-2-il)naftalen-2-il]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; [8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illacetonitrila; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(metoximetil)naftalen-2-il]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(3-metiloxetan-3-il) metóxilnaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f4-bromo-7-[1-(ciclopropanossulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f4-bromo-7-[1-(ciclopropanossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(3S )-pirrolidin-3-ilnaftalen-2-i1-126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(3R )-pirrolidin-3-ilJnaftalen-2-i1)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(8-cloro-1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)-12X5,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-17-[(3,3-difluorociclobutil) metóxi]l-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il> 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-ciclopropil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-(7-[1-ciclopropanocarbonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(4-cloro-1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-i1)-1246,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[(E )-2-ciclopropiletenil]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(1E )-4-metilpent-1-en-1-ilnaftalen-2-i1-1256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(pentametilfenil)etenilnaftalen-2-il125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropilmetil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(4-bromo-1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)-12º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-17-[1-(2-ciclopropiletil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(1E )-3-metoxiprop-1-en-1-illnaftalen-2-il- 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2-etoxietóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona;
5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-metoxipropóxi)naftalen-2-il)--125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(1,1-dioxo-1X6-tian-4-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(oxan-3-il)naftalen-2-il]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-[7-(ciclopropilmetóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-11-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-illmetilnaftalen- 2-11)-126,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-11-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-illmetil naftalen- 2-11)-1256,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-f2-[metil(2-metilpropil)amino Jetóxinaftalen-2-il)- 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(oxolan-2-il)metóxilnaftalen-2-il125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(oxolan-3-il)naftalen-2-i1]-1245,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-(7-11-(ciclopropanossulfonil)azetidin-3-illmetil+-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-T1-(ciclopropanossulfonil)piperidin-4-illmetil-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(pirrolidin-2-il)naftalen-2-il--125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-(7-T1-(ciclopropanossulfonil)piperidin-3-illmetil-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(difluorometó xi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-T1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-3-illmetil-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(pirrolidin-3-il)metilnaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2,5-di-hidrofuran-3-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(3,6-di-hidro-2H -piran-4-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]--125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2,5-di-hidro-1H -pirrol-3-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-1245,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(piridin-3-il)naftalen-2-i1]-1245,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-17-[(azetidin-3-il)metil]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i11256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; N-(2-ciclopropiletil)-2-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJamino Jacetamida; 4-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illóxi-N-metilbutanamida; N-etil-N'-(2-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2- ilnaftalen-2-illóxiletil)ureia; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(oxan-3-il)metóxilnaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[(1-cloro-3-hidroxipropan-2-il)óxil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(oxan-4-il)metóxilnaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl1-fluoro-3-hidróxi-7-[(oxetan-3-ill)óxilhaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- illhaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3,7-di-hidroxinaftalen-2-il)-124º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-hidroxietóxi)naftalen-2-i1]-125,2,5-
tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-propoxinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(propan-2-il)óxilhaftalen-2-il)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; Ácido 18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2- ilnaftalen-2-ilJlamino Jacético; N-(2-ciclopropiletil)-2-48-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125º,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-illóxilacetamida; N ,N-dietil-2-148-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2- ilnaftalen-2-illóxilacetamida; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[2-0x0-2-(pirrolidin-1-il)etóxilnaftalen-2-il)- 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-91-(metanossulfonil)piperidin-4-illóxinaftalen-2- i)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(oxolano-3-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirro|-3- illhaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(2-metoxietanossulfonil)-2,5-di-hidro-1H- pirrol-3-ilJnaftalen-2-il125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonil)-2,5-di-hidro- 1H-pirrol-3-ilJhaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonil)-2,5-di-hidro- 1H-pirrol-3-ilJnaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-f1-[(oxan-2-il)metanossulfonil]-2,5-di-hidro-1H- pirrol-3-ilInaftalen-2-i1)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(4,4,4-trifluorobutano-1-sulfonil)-2,5-di-hidro- 1H-pirrol-3-ilJhaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-17-[1-(butano-1-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H -pirrol-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-f1-[(1,4-dioxan-2-il) metanossulfonil]-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il1-
fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-13-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen- 2-i1)-2,5-di-hidro-1H -pirrol-1-sulfonil pentanonitrila; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(pentano-2-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3- illhaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-17-[1-(etanossulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol|-3-i1]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(propano-2-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirro|-3- illhaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; N-(2-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2- ilnaftalen-2-illóxiletil)oxetano-3-sulfonamida; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(piperidin-4-il)naftalen-2-i1]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(2-metilpropano-1-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H- pirrol-3-illnaftalen-2-i1)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-etóxi-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona; 5-[7-(2,2-difluoroetóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)-1H -pirazol-4-i1]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-4(3R )-1-(metanossulfonil)pirrolidin-3- illamino Inaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-91-(metanossulfonil)piperidin-4- illamino Inaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-T1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-3-illamino -1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-7-13-fluoro-1-(metanossulfonil)pirrolidin-3-illmetóxi)-3-
hidroxinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(propano-2-sulfonil)pirrolidin-3-ilJnaftalen-2-il) 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2-aminoetóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-17-[1-(1,3-dimetil-1H -pirazol-4-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; N-(2-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2- ilnaftalen-2-illóxiletil)etanossulfonamida; 5-fl-fluoro-7-[1-(furan-3-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-i1]-3- hidroxinaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(3-metilbutano-1-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H- pirrol-3-illnaftalen-2-i1)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(tiofeno-3-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirro|-3- illhaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(benzenossulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclobutanossulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona;
(25 )-2-amino-4-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-
2-il)naftalen-2-illóxilbutanoato de metila;
5-(7-[(3,5-dimetil-1H -pirazol-4-il)metóxil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-
125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-[7-(3,5-dimetil-LH -pirazol-4-i1)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-12456,2,5-
tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-[7-(2-ciclo-hexiletóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-125,2,5-
tiadiazolidina-1,1,3-triona;
2-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-12º,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-
il-1H-imidazol-4-carbonitrila;
e um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
[0011] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (II) ou Fórmula (Ill) é formulado como uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto divulgado e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0012] Também é divulgado neste documento um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (Il) ou Fórmula (Ill) em combinação com um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente imunoterapêutico. Por exemplo, em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é selecionado do grupo consistindo em um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD-L1 e um anticorpo anti-CTLA-4.
[0013] Por exemplo, é divulgado neste documento um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (11) ou Fórmula (Ill).
[0014] Também é fornecido neste documento um método de tratamento de diabetes tipo 2 em um paciente em necessidade, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (11) ou Fórmula (Ill).
[0015] Por exemplo, é divulgado neste documento um método de tratamento e/ou controle da obesidade em um paciente em necessidade, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (11) ou Fórmula (Ill).
[0016] Por exemplo, é divulgado neste documento um método de inibição do ganho de peso adicional em um paciente acima do peso ou obeso em necessidade, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (II) ou Fórmula (Ill).
[0017] Também é divulgado neste documento um método de tratamento de uma doença metabólia em um paciente em necessidade, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (11) ou Fórmula (Ill).
[0018] Em algumas modalidades, o método compreende o tratamento de câncer. Em algumas modalidades, o câncer compreende câncer pancreático, câncer de mama, mieloma múltiplo ou um câncer das células secretoras. Em algumas modalidades, o método compreende o tratamento de uma doença metabólica. Em algumas modalidades, a doença metabólica compreende esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), fibrose hepática, obesidade, diabetes tipo 2, doença cardíaca, aterosclerose, artrite, cistinose, fenilcetonúria, retinopatia proliferativa, síndrome metabólica ou doença de Kearns-Sayre.
[0019] Também é divulgada neste documento uma composição para uso no tratamento de câncer em um paciente em necessidade, em que a composição compreende um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (II) ou Fórmula (Ill), em combinação com um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente imunoterapêutico. Por exemplo, em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é selecionado do grupo consistindo em um anticorpo anti-P D-1, um anticorpo anti-PD-L1 e um anticorpo anti-CTLA-4.
[0020] Por exemplo, é divulgada neste documento uma composição para uso no tratamento de câncer em um paciente em necessidade, em que a composição compreende um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (II) ou Fórmula (Ill).
[0021] Também é fornecida neste documento uma composição para uso no tratamento de diabetes tipo 2 em um paciente em necessidade, em que a composição compreende um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (11) ou Fórmula (Ill).
[0022] Por exemplo, é divulgada neste documento uma composição para uso no tratamento e/ou controle da obesidade em um paciente em necessidade, em que a composição compreende um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (11) ou Fórmula (Ill).
[0023] Por exemplo, é divulgada neste documento uma composição para uso na inibição de ganho de peso adicional em um paciente acima do peso ou obeso em necessidade, em que a composição compreende um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (11) ou Fórmula (Ill).
[0024] Por exemplo, também é divulgada neste documento uma composição para uso no tratamento de uma doença metabólica em um paciente em necessidade, em que a composição compreende um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (11) ou Fórmula (Ill).
[0025] Em algumas modalidades, o câncer compreende câncer pancreático, câncer de mama, mieloma múltiplo ou um câncer das células secretoras. Em algumas modalidades, a doença metabólica compreende esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), fibrose hepática, obesidade, diabetes tipo 2, doença cardíaca, aterosclerose, artrite, cistinose, fenilcetonúria, retinopatia proliferativa, síndrome metabólica ou doença de Kearns- Sayre.
BREVE DESCRIÇÃO DA LISTAGEM DE SEQUÊNCIA
[0026] É incorporada a este documento por referência em sua totalidade “uma Listagem de Sequência intitulada "CLS- 014W0 SEQ ID List ST25", compreendendo da SEQ ID NO: 1àSEQ ID NO: 3, que inclui as sequências de aminoácidos divulgadas neste documento. A Listagem de S equência foi submetida em formato de texto ASCII via EFS. A Listagem de Sequência foi criada em 13 de junho de 2019 e tem 8 KB de tamanho.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0027] A presente divulgação é dirigida, pelo menos em parte, a compostos, composições e métodos para a inibição da proteína tirosina fosfatase, por exemplo, proteína tirosina fosfatase não receptora tipo 2 (PTPN2) e/ou proteína tirosina fosfatase não receptora tipo 1 ((PTPN1), também conhecida como proteína tirosina fosfatase 16 (PTP1B)). Definições Definições Químicas
[0028] Definições de grupos funcionais específicos e termos químicos são descritas mais detalhadamente abaixo. Os elementos químicos são identificados em conformidade com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75º Ed., parte interna da capa, e grupos funcionais específicos são geralmente definidos conforme descritos neste. Além disso, princípios gerais de química orgânica, bem como frações funcionais específicas e reatividade, são descritos em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith e March, March's Advanced Organic Chemistry, 5º Edição, J ohn Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH
Publishers, Inc., New York, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3º Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0029] As abreviaturas usadas neste documento têm seu significado convencional nas técnicas químicas e biológicas. As estruturas e fórmulas químicas representadas neste documento são interpretadas de acordo com as regras padrão de valência química conhecidas nas técnicas químicas.
[0030] Os compostos descritos neste documento podem compreender um ou mais centros assimétricos e, assim, podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros e/ou diastereômeros. P or exemplo, os compostos descritos neste documento podem estar sob a forma de um enantiômero individual, diastereômero ou isômero geométrico, ou pode estar sob a forma de uma mistura de estereoisômeros, incluindo as misturas racêmicas e misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômeros. Os isômeros podem ser isolados a partir de misturas por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) quiral e a formação e cristalização de sais quirais; ou isômeros preferidos podem ser preparados por sínteses assimétricas. Ver, por exemplo, J acques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268(E .L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). A divulgação contempla, adicionalmente, compostos descritos neste documento como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros e alternativamente, como misturas de vários isômeros.
[0031] Conforme usado neste documento, um composto enantiomérico puro é substancialmente isento de outros enantiômeros ou estereoisômeros do composto (ou seja, em excesso enantiomérico). Em outras palavras, uma forma "S" do composto é substancialmente livre da forma "R" do composto e está, portanto, em excesso enantiomérico da forma "R". O termo "enantiomericamente puro" ou "enantiômero puro" significa que o composto compreende mais de 75% em peso, mais de 80% em peso, mais de 85% em peso, mais de 90% em peso, mais de 91% em peso, mais de 92% em peso, mais de 93% em peso, mais de 94% em peso, mais de 95% em peso, mais de 96% em peso, mais de 97% em peso, mais de 98% em peso, mais de 99% em peso, mais de 99,5% em peso ou mais de 99,9% em peso do enantiômero. Em certas modalidades, os pesos são baseados no peso total de todos os enantiômeros ou estereoisômeros do composto.
[0032] Nas composições fornecidas neste documento, um composto enantiomericamente puro pode estar presente com outros ingredientes ativos ou inativos. Por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo o composto R enantiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% do composto R enantiomericamente puro. Em certas modalidades, o composto R enantiomericamente puro em tais composições pode, por exemplo, compreender, pelo menos cerca de 95% em peso de composto R e no máximo cerca de 5% em peso do composto S, em peso total do composto. Por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo o composto S enantiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% do composto S enantiomericamente puro. Em certas modalidades, o composto S enantiomericamente puro em tais composições pode, por exemplo, compreender, pelo menos cerca de 95% em peso do composto S e no máximo cerca de 5% em peso do composto R, em peso total do composto. Em certas modalidades, o ingrediente ativo pode ser formulado com pouco ou nenhum excipiente ou carreador.
[0033] "Variante isotopicamente enriquecida", conforme utilizado neste documento, refere-se a um composto divulgado com uma ou mais substituições isotópicas, em que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados aos compostos da divulgação incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tais como ?H, ?H, PC, 14C,15N,180,170,3!p,32p, 358, 18F e 36C|, respectivamente. Por exemplo, hidrogênio (H) pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo *H, 2H (D ou deutério) e 3H (T ou trítio); carbono (C) pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo !2C, PC e VC; oxigênio (O) pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo *º60 e !*º0; e semelhantes. Por exemplo, uma variante isotopicamente enriquecida, conforme divulgada neste documento, pode ter um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por deutério.
[0034] Os artigos "um" e "uma" podem ser usados neste documento para se referir a um ou mais de um (ou seja pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. A título de exemplo, "um análogo" significa um análogo ou mais do que um análogo.
[0035] Quando um intervalo de valores for listado, ele abrange cada valor e sub-intervalo dentro do intervalo. Por exemplo "C1-Cç6 alquila" se destina a abranger, C1, C2, C3, Ca, Cs, C6, C1-C6, C1-Cs, C1-Ca, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-Cs, Ca-Ca, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-Ca, Ca-Ce6, Ca-Cs5 E C5-Cçs alquila.
[0036] Os termos a seguir pretendem ter os significados abaixo apresentados e são úteis para compreender a descrição e o escopo pretendido da presente invenção.
[0037] "Alquila" refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo a partir de 1 a 20 átomos de carbono ("C1-C20 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 12 átomos de carbono ("C1-C12 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 8 átomos de carbono ("C1-Cgalquila"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 6 átomos de carbono ("C1-C6 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 5 átomos de carbono ("C1-Cs alquila"”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 4 átomos de carbono ("C1-Ca alquila"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 3 átomos de carbono ("C1-C3 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 2 átomos de carbono ("C1-C2 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 átomo de carbono ("C1 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 2 a 6 átomos de carbono ("C2-Cç6 alquila"). Exemplos de grupos C1-C6 alquil incluem metila (C1), etila (C2), n-propila (C3), isopropila (C3), n-butila (Ca), terc-butila (Ca), sec-butila (Ca), iso butila (Ca), n-pentila (Cs), 3-pentanila (Cs), amila (Cs), neopentila (Cs), 3—metil-2—butanila (Cs), amil terciário (Cs), e n-hexila (Cs). Exemplos adicionais de grupos alquil incluem n-heptila (C;7), n-octila (Cs) e semelhantes. Cada exemplo de um grupo alguila pode ser independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um "alquila não substituída") ou substituído (um "alquila substituída") por um ou mais substituintes; por exemplo, a partir de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquila é C110 alguila não substituída (por exemplo, -CH3). Em certas modalidades, o grupo alquila é C1-6 alquila substituída. Abreviaturas comuns de alquil incluem Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) ou i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
[0038] O termo "alquileno", por si só ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, um radical divalente derivado de um alquila, como exemplificado, mas não limitado por —
CH2CH2CH2CH2-. Normalmente, um grupo alquila (ou alquileno) terá à partir de 1 a 24 átomos de carbono, com aqueles grupos tendo 10 ou menos átomos de carbono sendo preferidos na presente divulgação. O termo "alquileno", por si só ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, um radical divalente derivado de um alqueno. Um grupo alquileno pode ser descrito como, por exemplo, um alquileno com C1-Csmembros, em que o termo "membro" refere-se aos átomos que não são hidrogênio na fração.
[0039] "Alguenila" refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e nenhuma ligação tripla ("C2-C20 alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 10 átomos de carbono ("C2-C1o alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 8 átomos de carbono ("C2-Cg alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 6 átomos de carbono ("C2-Cç alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 5 átomos de carbono ("C2-C5 alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 4 átomos de carbono ("C2-Ca alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 3 átomos de carbono ("C2-C3 alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 átomos de carbono ("C> alquenila"). As uma ou mais ligações duplas carbono-carbono podem ser internas (como em 2-butenil) ou terminais (tal como em 1-butenil). Exemplos de grupos C2-Ca alquenila incluem etenila (C2), 1-propenila (C3), 2—propenila (C3), 1-butenila (Ca), 2—butenila (Ca), butadienila (Ca) e semelhantes. Exemplos de grupos C2-Ce6 alquenil incluem os já mencionados grupos C24 alquenil assim como pentanila (Cs), pentadienila (Cs), hexenila (Cs) e semelhantes. Exemplos adicionais de alquenil incluem heptenila (C7;), octenila (Cs), octatrienila (Cs) e semelhantes. Cada exemplo de um grupo alquenila pode ser independentemente opcionalmente substituído, por exemplo, não substituído (um "alqguenila não substituída") ou substituído (um "alguenila substituída") por um ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquenila é um C2-10 alguenila não substituída. Em certas modalidades, o grupo alquenila é um C2-6 alqguenila substituída.
[0040] "Arila" refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) (por exemplo, com 6, 10, ou 14 Tr elétrons compartilhados em um arranjo cíclico) com 6-14 átomos de carbono do anel e zero heteroátomo fornecido no sistema de anel aromático ("aril Cs-Cua"). Em algumas modalidades, um grupo arila tem seis átomos de carbono do anel ("Ce arila"; por exemplo, fenil). Em algumas modalidades, um grupo arila tem dez átomos de carbono do anel ("Cio arila"; por exemplo, naftil como 1-—naftila e 2—naftil). Em algumas modalidades, um grupo arila tem catorze átomos de carbono do anel ("Cia arila"; por exemplo, antracil). Um grupo arila pode ser descrito como, por exemplo, um arila com Ce- Ciomembros, em que o termo "membro" refere-se aos átomos do anel não-hidrogênio na fração. Os grupos arila incluem, mas não se limitam a, fenila, naftila, indenila e tetra-hidronaftila. Cada exemplo de um grupo arila pode ser independentemente opcionalmente substituído, por exemplo, não substituído (um "arila não substituída") ou substituído (um "arila substituída") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo arila é um C6-C1u arila não substituída. Em certas modalidades, o grupo arila é um C6-C1a arila substituída.
[0041] Em certas modalidades, um grupo arila é substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1—Cg alquila, halo-C1—Csg alquila, halóxi-C1—Cg alquila, ciano, hidróxi, alcóxi C1-Cg alquila e amino. Exemplos de arilos substituídos representativos incluem os seguintes
RO nº el = : em que um de R$ e R57 pode ser hidrogênio e pelo menos um de R* e R”7 é, cada um, independentemente selecionado de C1—Czg alquila, halo- C1-Cg alquila, heterociclila com 4-10 membros, alcanoila, alcóxióxi-C1- Cg alquila, heteroarilaóxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR5ºCOR”º, NRººSOR”º NRºSO2R”*, C(0)Oalquilay C(0)Oarila, CONRºR5º, CONR5SSOR”, NR56R5º, SO2NR>*R>, S-alquila, S(O)- alquila, S(0)2-alquila, S-arila, S(O)-arila, S(02)-arila; ou Rºº e Rº” podem ser unidos para formar um anel cíclico (saturado ou não saturado) com a 8 átomos, opcionalmente contendo um ou mais grupos heteroatômicos selecionados do grupo N, O, S, S(0) ou S(O)2.
[0042] Outros grupos arila representativos com um grupo heterociclil fundido incluem os seguintes: cO O os NY” > AN PN em que cada W' é selecionado de C(R$º)., NR%, O e S; e cada Y' é selecionado de carbonila, NR6, O e S; e R% é independentemente hidrogênio, Ci-Cg alquila, C3-C1o cicloalquila, heterociclila com 4-10 membros, C6-Ca1o arila e heteroarila com 5-10 membros.
[0043] Um "arileno" e um "heteroarileno", usados isoladamente ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente derivado de um arila e heteroarila, respectivamente. Exemplos não limitativos de grupos heteroaril incluem piridinila, pirimidinila, tiofenila, tienila, furanila, indolila, benzoxadiazolila, benzodioxolila, benzodioxanila, tianafanila, pirrolopiridinila, indazolila, quinolinila, quinoxalinila, piridopirazinila, quinazolinonila, benzoisoxazolila, imidazopiridinila, benzofuranila, benzotienila, benzotiofenila, fenila, naftila, bifenila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, pirazinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, furiltienila, piridila,
pirimidila, = benzotiazolila, purinila, benzimidazolila, isoquinolila, tiadiazolila, oxadiazolila, pirrolila, diazolila, triazolila, tetrazolila, benzotiadiazolila, isotiazolila, pirazolopirimidinila, pirrolopirimidinila, benzotriazolila, benzoxazolila ou quinolila. Os exemplos acima podem ser substituídos ou não substituídos e os radicais divalentes de cada um dos exemplos de heteroaril acima são exemplos não limitativos de heteroarileno.
[0044] "Halo" ou "halogênio", independentemente ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que indicado de outra forma, um átomo de flúor (F), cloro (CI), bromo (Br) ou iodo (1).O termo "halogeneto" por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere- se a um átomo de fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto. Em certas modalidades, o grupo halo é flúor ou cloro.
[0045] Adicionalmente, termos tais como "haloalquila" pretendem incluir mono-haloalquila e poli-haloalquila. Por exemplo, o termo "halo- C1-Cçe alquila" inclui, mas não está limitado a, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila e semelhantes.
[0046] O termo "heteroalquila", sozinho ou em combinação com outro termo, significa, salvo indicação em contrário, uma cadeia linear ou ramificada não cíclica estável, ou combinações da mesmas, incluindo pelo menos um átomo de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em O, N, P, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O(s) heteroátomo(s) O, N e S e Si podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroalquila ou na posição em que o grupo alquila está ligado ao restante da molécula. Grupos heteroalquila exemplificativos incluem, mas não se limitam a: -CH2-CH2-0-C H3, -CH>- CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(0)-CHs;, -
S(0)2-CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2- CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O0-CH3 e -0-CH2-CH3. Até dois ou três heteroátomos podem ser consecutivos, como, por exemplo, -CH2- NH-OCH;3 e -CH2-0-Si (CH3)3. Onde "heteroalquila" é recitado, seguido por recitações de grupos heteroalquila específicos, tais como —-CH20- CH3, -NRºRº ou semelhantes, será compreendido que os termos heteroalquila e —CH20-CH3 ou —NRºRº não são redundantes ou mutuamente exclusivos. Pelo contrário, os grupos heteroalquila específicos são recitados para adicionar clareza. Assim, o termo "heteroalquila" não deve ser interpretado neste documento como excluindo grupos heteroalquila específicos, tais como —CH20-CH3, — NRºRCº ou semelhantes.
[0047] De um modo semelhante, o termo "heteroalquileno", por si próprio ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, um radical divalente derivado de heteroalquila, tal como exemplificado, mas não limitado por-CH20- e -CH2CH20-. Um grupo heteroalguileno pode ser descrito como, por exemplo, um heteroalquileno de 2 a 7 membros, em que o termo "membro" refere-se aos átomos não hidrogênio na fração. Para os grupos heteroalquileno, os heteroátomos também podem ocupar qualquer um ou ambos os terminais da cadeia (por exemplo, alquilenóxi, alquilenodióxi, alquilenoamino, alquilenodiamino e semelhantes). Ainda adicionalmente, para grupos de ligação de alquileno e heteroalquileno, nenhuma orientação do grupo de ligação está implícita pela direção em que está escrita a fórmula do grupo de ligação. Por exemplo, a fórmula -C(0)2R'-pode representar -C(O0)2R'- e -R'C(O)>-.
[0048] "Heteroarila" refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou bicíclico de 5-10 membros (por exemplo, com 6 ou 10 de elétrons compartilhados em uma matriz cíclica) com átomos de carbono do anel e 1 a 4 heteroátomos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátoiomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroarila com 5-10 membros"). Em grupos heteroaril que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, como a valência permitir. Os sistemas de anel bicíclico heteroaril podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. "Heteroarila" também inclui sistemas de anel em que o anel de heteroarila, como definido acima, é fundido a um ou mais grupos arila, em que o ponto de ligação está tanto do anel de aril quanto no de heteroaril e, nesses casos, o número de membros do anel designa o número de membros do anel no sistema de anel (aril/heteroaril) fundido. Grupos heteroaril bicíclicos em que um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolila, quinolinila, carbazolila e semelhantes) o ponto de ligação pode estar em qualquer anel, ou seja, do anel contendo um heteroátomo, (por exemplo, 2-indolil) ou do anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5-indolil). Um grupo heteroaril pode ser descrito como, por exemplo, um heteroarila com 6- membros, em que o termo "membro" refere-se a átomos do anel não hidrogênio na fração.
[0049] Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático com 5-10 membros possuindo átomos de carbono do anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátoiomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroarila com 5-10 membros"). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático com 5-8 membros possuindo átomos de carbono do anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroarila com 5-8 membros"). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático com 5-6 membros possuindo átomos de carbono do anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroarila com 5-6 membros"). Em algumas modalidades, o heteroarila com 5-6 membros tem 1-3 heteroátomos do anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroarila com 5-6 membros tem 1-2 heteroátomos do anel, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroarila com 5-6 membros tem 1 heteroátomo do anel selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Cada exemplo de um grupo heteroaril pode ser independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um "heteroarila não substituída") ou substituído (um "heteroarila substituída") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é um heteroarila com 5-14 membros não substituído. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é um heteroarila com 5-14 membros substituído.
[0050] Grupos heteroarila com 5 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, pirrolila, furanila e tiofenila. Grupos heteroarila com 5 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila e isotiazolila. Grupos heteroarila com 5 membros exemplificativos contendo três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolila, oxadiazolila e tiadiazolila. Exemplos de grupos heteroarila com 5 membros contendo quatro heteroátomos incluem, sem limitação, tetrazolila. Grupos heteroaria com 6 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, piridinila. Grupos heteroarila com 6 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, piridazinila, pirimidinila e pirazinila. Grupos heteroarila com 6 membros exemplificativos contendo três ou quatro heteroátomos incluem, sem limitação, triazinila e tetrazinila, respectivamente. Grupos heteroarila com 7 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azepinila, oxepinila e tiepinila. Grupos heteroaril 5,6-bicíclicos exemplificativos incluem, sem limitação, indolila, isoindolila, indazolila, benzotriazolila, — benzotiofenila, —isobenzotiofenila, — benzofuranila, benzoisofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzoxadiazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzotiadiazolila, indolizinila e purinila. Exemplos de grupos heteroaril 6,6-bicíclicos incluem, sem limitação, naftiridinila, pteridinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, quinoxalinila, ftalazinila e quinazolinila.
[0051] Exemplos de heteroarilas representativas incluem as seguintes fórmulas:
DO SADO Y Yi Y Nº N N foSr LOS
NÃ É Ê NÃ NANA ES A CN CON CS
O ATE TT em que cada Y é selecionado de carbonila, N, NR&, O, e Ss; e R% é independentemente hidrogênio, Ci-Cg alquila, C3a-Ciao cicloalquila, heterociclila com 4—-10 membros, C6-C1o arila e heteroarila com 5-10 membros.
[0052] "Cicloalquila" se refere a um radical de um grupo de hidrocarboneto cíclico não aromático com 3 a 10 átomos de carbono do anel ("C3-C10 cicloalquila") e zero heteroátomos no sistema de anel não aromático. Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 3 a 8 átomos de carbono do anel ("C3-Cgcicloalguila"). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem de 3 a 6 átomos de carbono do anel ("C3-Cg6 cicloalguila"). Em algumas modalidades, um grupo cicloalguila tem de 3 a 6 átomos de carbono do anel ("C3-Ce cicloalquila"). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem de 5 a 10 átomos de carbono do anel ("Cs-C1o cicloalquila"). Um grupo cicloalquila pode ser descrito como, por exemplo, um cicloalquila com Ca4-C7-membros, em que o termo "membros" refere-se aos átomos não hidrogênio do anel na fração.
Grupos C3-Cç6 cicloalquil exemplificativos incluem, sem limitação, ciclopropila (C3), ciclopropenila (C3), ciclobutila (Ca), ciclobutenila (Ca), ciclopentila (Cs), ciclopentenila (Cs), ciclo-hexila (Cs), ciclo-hexenila (Cs), ciclo-hexadienila (Cs) e semelhantes.
Grupos C3-Cg cicloalquil exemplificativos incluem, sem limitação, os grupos já mencionados C3-Cs6 cicloalguil bem como ciclo-heptila (C7), ciclo- heptenila (C7), ciclo-heptadienila (C7), ciclo-heptatrienila (C7), ciclo-octila (Cg), ciclo-octenila (Cg), cubanila (Cs), biciclo[1.1.1]pentanila (Cs), biciclo[2.2.2]octanila (Cs), biciclo[2.1.1]hexanila (Cs), biciclo[3.1.1]heptanila (C;) e semelhantes.
Grupos C3-Ca1o cicloalquil exemplificativos incluem, sem limitação, os grupos já mencionados C3- Cz cicloalquil bem como ciclononila (Co), ciclononenila (Ca), ciclodecila (Co), ciclodecenila (Cio), octa-hidro-lH-indenila (Co), deca- hidronaftalenila (Co), spiro[4.5]decanila (C10) e semelhantes.
Conforme os exemplos anteriores ilustram, em certas modalidades, o grupo cicloalguila é monocíclico ("cicloalquil monocíclico") ou contém um sistema de anel fundido, ligado em ponte ou espiro, tal como um sistema bicíclico ("cicloalquil bicíclico") e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. "Cicloalquila" inclui também sistemas de anel em que o anel cicloalquila, como definido acima, está fundido com um ou mais grupos arila, em que o ponto de ligação está no anel cicloalquila, e em tais casos, o número de átomos de carbono continua a designar o número de átomos de carbono no sistema de anel cicloalquila. Cada exemplo de um grupo cicloalguila pode ser independentemente opcionalmente substituído, por exemplo, não substituído (um "cicloalguila não substituída") ou substituído (um “"cicloalquila substituída") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo cicloalquila é um C3-C1o cicloalquila não substituída. Em certas modalidades, o grupo cicloalquila é um C3-C10o cicloalquila substituída.
[0053] Em algumas modalidades, "cicloalquila" é um grupo cicloalquila saturado monocíclico com 3 a 10 átomos de carbono do anel ("C3-C 10 cicloalquila"). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 3 a 8 átomos de carbono do anel ("C3-Cg cicloalquila"). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem de 3 a 6 átomos de carbono do anel ("C3-C6 cicloalguila"”. Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 5 a 6 átomos de carbono do anel ("C5-Cç cicloalquila"). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem de 5 a 10 átomos de carbono do anel ("Cs-C1ao cicloalquila"). Exemplos de grupos cicloalquila C5-C6 incluem ciclopentila (Cs) e ciclo-hexila (Cs). Exemplos de grupos cicloalquila C3-C6s incluem os grupos C5-Cçs cicloalquila mencionados acima, bem como ciclopropila (C3) e ciclobutila (Ca). Exemplos de grupos cicloalquila C3-Cg incluem os grupos cicloalquila C3-C6 mencionados acima bem como ciclo-heptila (C7) e ciclo-octila (Cg). A menos que especificado o contrário, cada exemplo de um grupo cicloalquila é independentemente não substituído (um "cicloalquila não substituída") ou substituído (um "cicloalquila substituída") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo cicloalquila é um C3-C1o cicloalquila não substituída. Em certas modalidades, o grupo cicloalquila é um C3-C10 cicloalquila substituída.
[0054] "Heterociclila" ou "heterocíclico" refere-se a um radical de um sistema de anel não aromático com 3 a 10 membros com átomos de carbono do anel e 1 a 4 grupos heteroatômicos no anel, em que cada grupo heteroatômico é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre e formas oxidadas de enxofre (por exemplo, S, S(0) e S(0)2), boro, fósforo e silício ("heterociclila com 3-10 membros"). Em grupos heterocíclicos que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, como a valência permitir.
Um grupo heterocíclico pode ser monocíclico ("heterociclil monocíclico") ou um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro, tal como um sistema bicíclico ("heterociclila bicíclica"), e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado.
Os sistemas de anel heterociclila bicíclica podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. "Heterociclila" inclui também sistemas de anel em que o anel heterociclila, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos cicloalquila em que o ponto de ligação está tanto no anel cicloalquil quanto no anel heterociclila, ou sistemas de anel em que o anel heterociclila, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos arila ou heteroarila, em que o ponto de ligação está no anel heterociclila, e em tais casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros de anel no sistema de anel heterociclila.
Um grupo heterociclil pode ser descrito como, por exemplo, um heterociclila com 3-7 membros, em que o termo "membros" se refere aos átomos não hidrogênio do anel, ou seja, carbono, nitrogênio, oxigênio, enxofre e formas oxidadas de enxofre (por exemplo, S, S(0) e S(O0)2), boro, fósforo e silício, na fração.
Cada exemplo de heterociclila pode ser independentemente opcionalmente substituído, por exemplo, não substituído (um "heterociclila não substituída") ou substituído (um "heterociclila substituída") por um ou mais substituintes.
Em certas modalidades, o grupo heterociclil é um heterociclila não substituída com 3-10 membros.
Em certas modalidades, o grupo heterociclil é substituído por heterociclla com 3-10 membros.
Em certas modalidades, o grupo heterociclil é substituído por heterociclila com 4-6 membros.
[0055] Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático com 5-10 membros com átomos de carbono do anel e 1-4 heteroátomos do anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre e formas oxidadas de enxofre (por exemplo, S, S(O0) e S(0)2), boro, fósforo e silício ("heterociclila com 5-10 membros"). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático com 5-8 membros com átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre e formas oxidadas de enxofre (por exemplo, S, S(0) e S(0)») ("heterociclila com 5-8 membros"). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático com 5-6 membros com átomos de carbono do anel e 1-4 heteroátomos do anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre e formas oxidadas de enxofre (por exemplo, S, S(O0) e S(0)»), boro, fósforo e silício ("heterociclila com 5-6 membros"). Em algumas modalidades, o heterociclila com 5-6 membros tem 1-3 heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre e formas oxidadas de enxofre (por exemplo, S, S(0) e S(0)2). Em algumas modalidades, o heterociclila com 5-6 membros tem 1-2 heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre e formas oxidadas de enxofre (por exemplo, S, S(0) e S(0)2). Em algumas modalidades, o heterociclla com 5-6 membros tem um heteroátomo no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre e formas oxidadas de enxofre (por exemplo, S, S(0) e S(0)2).
[0056] Os grupos heterociclila ila com 3 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azirdinila, oxiranila e tiorenila. Os grupos heterociíclila ila com 4 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azetidinila, oxetanila e tietanila. Os grupos heterociclila ila com 5 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, di-hidrotiofenila, pirrolidinila, di- hidropirolila e pirrolil-2,5-diona. Os grupos heterociíclila ila com 5 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, dioxolanila, oxasulfuranila, disulfuranila e oxozolidin-2-ona. Os grupos heterociclila ila com 5 membros exemplificativos contendo três heteroátomos incluem, sem limitação, triazonila, oxadiazonila e tiadiazolinila. Os grupos heterociclila ila com 6 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, piperidinila, tetra-hidropiranila, di-hidropiridinila e tianila. Os grupos heterociclila —ila com 6 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, piperazinila, morfolinila, ditianila, dioxanila. Os grupos heterociíclila ila com 6 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, triazinanila. Os grupos heterociclila ila com 7 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azepanila, oxepanila e tiepanila. Os grupos heterociclila ila com 8 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azocanila, oxecanila e tiocanila. Os grupos heterocíclicos com 5 membros exemplificativos fundidos a um anel Cç6 arila (também referido neste documento como um anel heterocíclico 5,6-bicíclico) incluem, sem limitação, indolinila, isoindolinila, di-hidrobenzofuranila, di-hidrobenzotienila, benzoxazolinonila e semelhantes. Os grupos heterocíclla de 6 membros exemplificativos fundidos a um anel arila (também referido neste documento como um anel heterocíclico 6,6-bicíclico) incluem, sem limitação, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila e semelhantes.
[0057] Exemplos particulares de grupos heterocíclicos são mostrados nos seguintes exemplos ilustrativos:
= = W: Q% O oO Y Y" ww" N Y" 4X não em que cada W" é selecionado de CR$7, CIR), NR”, O e S; e cada Y"é selecionado de NR6”, O e S; e R6º é independentemente hidrogênio, C1-Cg alquila, C3-C1o cicloalquila, heterociclila com 4—10 membros, Cs Ca arila e heteroarila com 5-10-membros . Estes anéis heterociclil podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em acila, acilamino, acilóxi, alcóxi, alcóxicarbonila, —alcóxicarbonilamino, amino, amino substituído, aminocarbonila (por exemplo, amido), aminocarbonilamino, aminossulfonila, sulfonilamino, arila, arilóxi, azido, carboxila, ciano, cicloalquila, halogênio, hidróxi, ceto, nitro, tiol, —-S—alquila, —S—arila, — S(O)-alquila, -S(O)-arila, —S (0 )>-alquila e —S(O)2-arila. Os grupos substituintes incluem carbonila ou tiocarbonil que fornecem, por exemplo, derivados de lactama e ureia.
[0058] O grupo "heterociclila contendo nitrogênio" significa um grupo cíclico não aromático de 4-7 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, por exemplo, mas sem limitação, morfolina, piperidina (por exemplo, 2—piperidinila, 3—piperidinila e 4—piperidinila), pirrolidina (por exemplo, 2-pirrolidinila e 3-—pirrolidinil), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-—pirazolina, pirazolidina, piperazina e N-alquil piperazinas, tais como N-metil piperazina. Os exemplos em particular incluem azetidina, piperidona e piperazona.
[0059] "Amino" refere-se ao radical -NR7ºR7!, em que R'ºe R! são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Csg alquila, C3a-Cio cicloalquila, heterociclila com 4-10 membros, Cs-Caioarila e heteroarila com 5-10-membros . Em algumas modalidades, amino se refere a NH>.
[0060] "Ciano" refere-se ao radical -CN.
[0061] "i-hidróxi" ou "hidroxila" refere-se ao radical -OH.
[0062] Em algumas modalidades, um ou mais dos átomos de nitrogênio de um composto divulgado, se presente, são oxidados ao N- óxido correspondente.
[0063] Grupos alquila, alguenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, conforme definido neste documento, são opcionalmente substituídos (por exemplo, um grupo alquila "substituído" ou "não substituído", alquenila "substituída" ou "não substituída”, alquinila "substituída" ou "não substituída", cicloalquila "substituída" ou "não substituída", heterociclila "substituída" ou "não substituída", arila "substituída" ou "não substituída" ou heteroarila "substituída" ou "não substituída"). Em geral, o termo "substituído", se precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é substituído por um substituinte permissível, por exemplo, um substituinte que após a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não sofra espontaneamente transformação tal como por rearranjo, ciclização, eliminação ou outra reação. Salvo indicação em contrário, um grupo "substituído" tem um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer estrutura for substituída, o substituinte é igual ou diferente em cada posição. O termo "substituído" é contemplado para incluir a substituição com todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos, como qualquer um dos substituintes descritos neste documento que resulte na formação de um composto estável. A presente divulgação contempla toda e qualquer uma dessas combinações, a fim de obter a um composto estável. Para as finalidades da mesma divulgação, heteroátomos, tais como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado, conforme descrito neste documento, que satisfaça as valências dos heteroátomos e resulte na formação de uma fração estável.
[0064] Dois ou mais substituintes podem opcionalmente ser unidos para formar grupos arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila. Tais denominados substituintes formadores de anel são tipicamente, embora não necessariamente, encontrados ligados a uma estrutura de base cíclica. Em uma modalidade, os substituintes formadores de anel estão ligados a membros adjacentes da estrutura de base. Por exemplo, dois substituintes de formação de anel ligados a membros adjacentes de uma estrutura de base cíclica criam uma estrutura de anel fundido. Em outra modalidade, os substituintes formadores de anel estão ligados a um único membro da estrutura de base. Por exemplo, dois substituintes formadores de anel ligados a um único membro de uma estrutura de base cíclica criam uma estrutura espirocíclica. Em ainda outra modalidade, os substituintes formadores de anel estão ligados a membros não adjacentes da estrutura de base.
[0065] Um "contraíon" ou "contraíon aniônico"” é um grupo carregado negativamente associado a um grupo amino quaternário catiônico para manter a neutralidade eletrônica. Contraíons exemplificativos incluem íons de haleto (por exemplo, F”, CI”, Br, 17), NO3, CIOg, OH”, H2POg, HSO4, íons de sulfonato (por exemplo, metanossulfonato, trifluorometanossulfonato, —“p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, 10-cânfora sulfonato, naftaleno-2-—sulfonato, naftaleno—-l-ácido sulfônico-5—sulfonato, etan-l-ácido sulfônico—-2- sulfonato e semelhantes) e íons de carboxilato (por exemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato e semelhantes).
[0066] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se destina a incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes específicos encontrados nos compostos descritos neste documento.
Quando compostos da presente divulgação contêm funcionalidades relativamente ácidas, sais de adição básicos podem ser obtidos colocando em contato a forma neutra desses compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, tanto pura quanto em um solvente inerte adequado.
Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico ou sal de magnésio, ou um sal semelhante.
Quando os compostos da presente invenção contiverem funcionalidades relativamente básicas, sais de adição ácidos podem ser obtidos colocando em contato a forma neutra desses compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, tanto puro quanto em um solvente inerte adequado.
Exemplos de sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles sais derivados de ácidos inorgânicos, tais como ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono-hidrogenocarbônico, fosfórico, mono-hidrogenofosfórico, di- hidrogenofosfórico, sulfúrico, mono-hidrogenosulfúrico, hidriódico ou fosforoso e semelhantes, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos, tais como ácidos acético, propiônico, isobutírico, maleico, malônico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p- tolilssulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e semelhantes.
Também estão incluídos sais de aminoácidos, como arginato e semelhantes, e sais de ácidos orgânicos, como ácidos glicorônico ou galaturônico e semelhantes (ver, por exemplo, Berge et al, / ournal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)). Certos compostos específicos da presente divulgação contêm funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição ácidos ou básicos. Outros carreadores farmaceuticamente aceitáveis conhecidos pelos versados na técnica são apropriados para a presente divulgação. Os sais tendem a ser mais solúveis em solventes aquosos ou outros protônicos do que são as suas formas de base livre correspondentes. Em outros casos, a preparação pode ser um pó liofilizado em um primeiro tampão, por exemplo, histidina a 1 mM-50 mM, sacarose a 0,1% -2%, manitol a 2% -7% em uma faixa de pH de 4,5 a 5,5, que é combinado a um segundo tampão antes do uso.
[0067] Assim, os compostos da presente divulgação podem existir como sais, tais como com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. À presente divulgação inclui estes sais. Exemplos do mesmos sais incluem cloridratos, bromidratos, sulfatos, metanossulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartaratos (por exemplo, tartaratos (+), (-) - tartaratos, ou misturas do mesmos incluindo misturas racêmicas), succinatos, benzoatos e sais com aminoácidos tais como ácido glutâmico. Estes sais podem ser preparados por métodos conhecidos dos versados na técnica.
[0068] As formas neutras dos compostos são preferencialmente regeneradas, pelo contato o sal com uma base ou ácido e isolando o composto de origem de forma convencional. A forma de origem do composto difere das diversas formas de sal em determinadas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares.
[0069] Além das formas de sal, a presente invenção fornece compostos que estão em uma forma de pró-droga. Pró-drogas dos compostos descritos neste documento são aqueles compostos que facilmente se submetem a mudanças químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente divulgação. Adicionalmente, as pró-drogas podem ser convertidas nos compostos da presente divulgação por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, as pró-drogas podem ser lentamente convertidas nos compostos da presente divulgação quando colocados em um reservatório de adesivo transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequado.
[0070] Certos compostos da presente divulgação podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e estão abrangidas no escopo da presente divulgação. Certos compostos da presente divulgação podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos previstos pela presente divulgação e se destinam a fazer parte do escopo da presente divulgação.
[0071] Conforme usado neste documento, o termo "sal" refere-se a sais de ácido ou base dos compostos usados nos métodos da presente divulgação. Exemplos ilustrativos de sais aceitáveis são sais de ácido mineral (ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e semelhantes), sais de ácido orgânico (ácido acético, ácido propiônico, ácido glutâmico, ácido cítrico e semelhantes), amônio quaternário (iodeto de metila, iodeto de etila e semelhantes).
[0072] Certos compostos da presente divulgação possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos ou quirais) ou ligações duplas; os enantiômeros, racematos, diastereoisômeros, tautômeros, isômeros geométricos, formas estereoisométricas que podem ser definidos, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou como (D)- ou (L)- para aminoácidos e os isômeros individuais estão abrangidos no escopo da presente divulgação. Os compostos da presente divulgação não incluem aqueles que são conhecidos na técnica como sendo instáveis demais para sintetizar e/ou isolar. A presente divulgação destina-se a incluir compostos em formas racêmicas e opticamente puras. Isômeros (R)- e (S)-, ou (D)- e (L)- opticamente ativos podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Quando os compostos descritos neste documento contêm ligações olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outra forma, pretende-se que os compostos incluam ambos os isômeros geométricos Ze E.
[0073] Conforme usado neste documento, o termo "isômeros" refere-se a compostos tendo o mesmo número e tipo de átomos, e portanto o mesmo peso molecular, mas diferindo em relação ao arranjo ou configuração estrutural dos átomos.
[0074] O termo "tautômero", conforme usado neste documento, refere-se a um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e que são prontamente convertidos de uma forma isomérica para outra.
[0075] Será evidente para um versado na técnica que certos compostos desta divulgação podem existir em formas tautoméricas, estando todas essas formas tautoméricas dos compostos dentro do escopo da divulgação.
[0076] "Tratar" ou "tratamento" inclui prevenir ou retardar o início dos sintomas, complicações ou indícios bioquímicos de uma doença, aliviar ou melhorar os sintomas ou interromper ou inibir o desenvolvimento adicional da doença, condição ou distúrbio. "Tratar" ou "tratamento" inclui qualquer efeito, por exemplo, diminuição, redução, modulação ou eliminação que resulte na melhoria da condição, doença, distúrbio e semelhantes. Por exemplo, certos métodos deste documento tratam o câncer diminuindo, reduzindo ou impedindo a ocorrência, o crescimento, a metástase ou a progressão do câncer ou diminuindo um sintoma do câncer. O termo "tratamento" e conjugações do mesmo incluem prevenção de uma lesão, patologia, condição ou doença (por exemplo, prevenção do desenvolvimento de um ou mais sintomas de uma doença, distúrbio ou condição descrita neste documento).
[0077] Uma "quantidade eficaz" é uma quantidade suficiente para atingir um propósito declarado (por exemplo, alcançar o efeito para o qual é administrada, tratar uma doença, reduzir a atividade enzimática, aumentar a atividade enzimática, reduzir um ou mais sintomas de uma doença ou condição). Um exemplo de uma "quantidade eficaz" é uma quantidade suficiente para contribuir para o tratamento, prevenção ou redução de um sintoma ou sintomas de uma doença, que também pode ser referida como "quantidade terapeuticamente eficaz". Uma "quantidade profilaticamente eficaz" de uma droga é uma quantidade de droga que, quando administrada a um sujeito, terá o efeito profilático pretendido, por exemplo, prevenir ou retardar o início (ou recorrência) de uma lesão, doença, patologia ou condição, ou reduzir a probabilidade do início (ou reincidência) de uma lesão, doença, patologia ou condição, ou seus sintomas. O efeito profilático total não ocorre necessariamente por administração de uma dose, e pode ocorrer somente após a administração de uma série de doses. Assim, uma quantidade profilaticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. As quantidades exatas dependerão do propósito do tratamento e podem ser determinadas por um versado na técnica usando técnicas conhecidas (ver, por exemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20º edição, 2003, Gennaro, Ed,., Lippincott, Williams & Wilkins).
[0078] Uma "redução" de um sintoma ou sintomas (e equivalentes gramaticais desse termo) significa a diminuição da gravidade ou da frequência do(s) sintoma(s) ou a eliminação do(s) sintoma(s).
[0079] "Controle" ou "experimento controle" é usado de acordo com o seu significado normal simples e refere-se a uma experiência em que os sujeitos ou reagentes da experiência são tratados como em um experimento paralelo, exceto pela omissão de um procedimento, reagente ou variável do experimento. Em alguns casos, o controle é usado como um padrão de comparação na avaliação de efeitos experimentais.
[0080] O "contato" é usado de acordo com o seu significado comum e se refere ao processo de permitir que pelo menos duas espécies distintas (por exemplo, compostos químicos incluindo biomoléculas ou células) se tornem suficientemente proximais para reagir, interagir ou se tocar fisicamente. Deve ser apreciado, no entanto, que o produto da reação resultante pode ser produzido diretamente a partir de uma reação entre os reagentes adicionados ou a partir de um intermediário de um ou mais dos reagentes adicionados que podem ser produzidos na mistura de reação. O termo "contato" pode incluir permitir que duas espécies reajam, interajam ou se toquem fisicamente, em que as duas espécies podem ser um composto conforme descrito neste documento e uma proteína ou enzima, por exemplo, uma proteína tirosina fosfatase, por exemplo, não-receptor de proteína tirosina fosfatase tipo 2 (PTPN2) ou não-receptor de proteína tirosina fosfatase tipo 1 (PTP1B).
[0081] Conforme definido neste documento, o termo "inibição", "inibir", "inibindo" e semelhantes em referência a uma interação proteína-inibidor (por exemplo, antagonista) significa afetar negativamente (por exemplo, diminuir) a atividade ou função da proteína em relação a atividade ou função da proteína na ausência do inibidor. Em algumas modalidades, a inibição refere-se à redução de uma doença ou sintomas da doença. Em algumas modalidades, a inibição refere-se a uma redução na atividade de uma via de transdução de sinal ou via de sinalização. Portanto, a inibição inclui, pelo menos em parte, parcial ou totalmente o bloqueio da estimulação, diminuição, prevenção ou atraso da ativação, ou inativação, dessensibilização ou regulação negativa da transdução de sinal ou atividade enzimática ou a quantidade de uma proteína. Em algumas modalidades, a inibição se refere a uma diminuição na atividade de uma proteína tirosina fosfatase, por exemplo, não-receptor de proteína tirosina fosfatase tipo 2 (PTPN2) ou não- receptor de proteína tirosina fosfatase tipo 1 (PTP1B). Assim, a inibição pode incluir, pelo menos em parte, diminuição parcial ou total da estimulação, diminuindo ou reduzindo a ativação, ou inativando, dessensibilizando ou regulando negativamente a transdução de sinal ou atividade enzimática ou a quantidade de uma proteína tirosina fosfatase, por exemplo, não-receptor de proteína tirosina fosfatase tipo 2 (PTPN2) ou não-receptor de proteína tirosina fosfatase tipo 1 (PTP1B).
[0082] "Paciente" ou "sujeito" em necessidade refere-se a um organismo vivo que sofre de ou está propenso a uma doença ou condição que pode ser tratada pela administração de um composto ou composição farmacêutica, conforme fornecido neste documento. Os exemplos não limitativos incluem humanos, outros mamíferos, bovinos, ratos, camundongos, cães, macacos, cabras, ovelhas, vacas, cervos e outros animais não mamíferos. Em algumas modalidades, o paciente é um humano. Em algumas modalidades, o paciente é um animal domesticado. Em algumas modalidades, o paciente é um cão. Em algumas modalidades, um paciente é um papagaio. Em algumas modalidades, o paciente é um animal de pecuária. Em algumas modalidades, o paciente é um mamífero. Em algumas modalidades, o paciente é um gato. Em algumas modalidades, o paciente é um cavalo. Em algumas modalidades, o paciente é um bovino. Em algumas modalidades, o paciente é um canino. Em algumas modalidades, o paciente é um felino. Em algumas modalidades, o paciente é um primata. Em algumas modalidades, o paciente é um macaco. Em algumas modalidades, o paciente é um camundongo. Em algumas modalidades, o paciente é um animal experimental. Em algumas modalidades, o paciente é um rato. Em algumas modalidades, o paciente é um hamster. Em algumas modalidades, o paciente é um animal de teste. Em algumas modalidades, o paciente é um animal recém-nascido. Em algumas modalidades, o paciente é um humano recém-nascido. Em algumas modalidades, o paciente é um mamífero recém-nascido. Em algumas modalidades, o paciente é um animal idoso. Em algumas modalidades, o paciente é um humano idoso. Em algumas modalidades, o paciente é um mamífero idoso. Em algumas modalidades, o paciente é um paciente geriátrico.
[0083] "Doença", "distúrbio" ou "condição" referem-se a um estado de bem estar ou estado de saúde de um paciente ou sujeito capaz de ser tratado com um composto, composição farmacêutica ou método fornecido neste documento. Em algumas modalidades, os compostos e métodos descritos neste documento compreendem a redução ou eliminação de um ou mais sintomas da doença, distúrbio ou condição, por exemplo, através da administração de um composto divulgado neste documento, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica que compreende um composto divulgado neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0084] O termo "via de sinalização", conforme usado neste documento, refere-se a uma série de interações entre componentes celulares e opcionalmente extracelulares (por exemplo, proteínas, ácidos nucleicos, pequenas moléculas, íons, lipídios) que transmitem uma mudança em um componente para um ou mais outros componentes, que por sua vez pode transmitir uma mudança para componentes adicionais, que é opcionalmente propagada para outros componentes da via de sinalização.
[0085] "Excipiente farmaceuticamente aceitável" e "carreador farmaceuticamente aceitável" referem-se a uma substância que auxilia a administração de um agente ativo para, e uma absorção por um sujeito, e pode ser incluída nas composições da presente divulgação sem causar um efeito toxicológico adverso significativo no paciente. Os exemplos não limitativos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem água, NaCl, soluções salinas normais, solução de lactato de Ringer, sacarose normal, glicose normal, aglutinantes, enchimentos, desintegrantes, lubrificantes, revestimentos, edulcorantes, aromatizantes, soluções salinas (tal como solução de Ringer), álcoois, óleos, gelatinas, carboidratos como lactose, amilose ou amido, ésteres de ácidos graxos, hidroximetilcelulose, polivinilpirrolidina e cores e semelhantes. Essas preparações podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares, tais como lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes umidificantes, emulsificantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, coloração e/ou substâncias aromáticas e semelhantes, que não reagem de forma deletéria com os compostos da divulgação. Um versado na técnica reconhecerá que outros excipientes farmacêuticos são úteis na presente divulgação.
[0086] O termo "preparação" destina-se a incluir a formulação do composto ativo com um material encapsulante como um carreador fornecendo uma cápsula na qual o componente ativo com ou sem outros carreadores, está rodeado por um carreador, que está, portanto, em associação a ele. De forma semelhante, cachets e pastilhas estão incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, cachets e pastilhas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para a administração oral.
[0087] Conforme usado neste documento, o termo "administrar" significa administração oral, administração como um supositório, contato tópico, administração intravenosa, parentérica, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intratecal, intracraniana, intranasal ou subcutânea, ou a implantação de um dispositivo de liberação lenta, por exemplo, uma bomba mini-cosmóticay para um sujeito. Sua administração é por qualquer rota, incluindo parentérica e transmucosa (por exemplo, bucal, sublingual, palatal, gengival, nasal, vaginal, retal, ou transdérmica). A administração parenteral inclui, por exemplo, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intradérmica, subcutânea, intraperitoneal, intraventricular e intracraniana. Outros modos de administração incluem, mas não estão limitados ao, uso de formulações lipossômicas, infusão intravenosa, adesivos transdérmicos, etc. Por "coadministrar" entende-se que um composto ou composição descrito neste documento é administrado ao mesmo tempo, logo antes ou logo após a administração de uma ou mais terapias adicionais (por exemplo, agente anticâncer, quimioterápico ou agente imunoterápico). Os compostos ou composições descritos neste documento podem ser administrados sozinhos ou podem ser coadministrados ao paciente. À coadministração destina-se a incluir a administração simultânea ou sequencial do composto ou composição individualmente ou em combinação (mais de um composto ou agente). Portanto, as preparações também podem ser combinadas, quando desejado, com outras substâncias ativas (por exemplo, para reduzir a degradação metabólica).
[0088] O termo "PTPN2", conforme utilizado neste documento, refere-se ao não receptor de proteína tirosina fosfatase tipo 2. O termo "PTPN1" refere-se ao não receptor de proteína tirosina fosfatase tipo 1 (PTPN1), também conhecido como proteína tirosina fosfatase-1B (PTP1B), Compostos
[0089] É divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1):
1 O. ? NH R' FOss- ' o DF" Rº oH RR (1);
ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido, estereoisômero ou variante isotopicamente enriquecida farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
R* é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1-salquila, C3-ecicloalquila, -O-C1-6alquila, -N(R2)-C1-6alquila e -C1-.6alquileno-heterociclila com 5-6 membros;
em que C1.salquila, C3-scicloalquila, -O-C1-salquila, -N(R?)-C1. salquila e -Ciealquileno-heterociclila com 5-6 membros podem ser opcionalmente substituídas em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois, trêê ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº%; e em que se -Ci-salqguileno-heterociclila com 5-6 membros contiver um átomo de nitrogênio do anel, este átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por R";
R? é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, -CHF2, -CH20H, -CH2CN, -CH2-O0-Ca1-6salquila, -CH2-N(Rº)-C1- calquila, C2-6alquila, C2.6alguenila, -O-C-6alquila, -N(R2)-C1-.6alquila, - S(O)w-Ca-salquila, -C(O)-N(R?)-Ci-6alquila, -N(Rº)-C(O)-Cai-6alquila, -O- C(O)-N(R?)-C1-6alquila, =-N(R?)-C(0)-O-Ca-salquila, -C3-6cicloalquila, -O- C3-ecicloalguila, — Ca-salquileno-C3-ecicloalguila, — -Ca-.6alquenileno-C3- scicloalquila, -O-Ci-salquileno-C3.scicloalquila, heteroarila com 5-6 membros, heterociclila com 4-6 membros, -O-Ca1-salquileno-heteroarila com 5-6 membros, -O-heterociclla com 4-6 membros, -N(Rº*)- heterociclila com 4-6 membros, -C1.salguileno-heterociclila com 4-6 membros e -O-Ca1.-salquileno-heterociclila com 4-6 membros;
em que -CH2-O-Caiealguila, -CH2-N(R?)-Ci-6alquila, C>2 salquila, C2.6alguenila, -O-Ci-6alguila, -N(Rº)-Ci-ealguila, -S(O)»-C1-
salguila, -C(O)-N(R?)-Ci.ealguila, -N(R?)-C(O)-Ci-.ealguila, -O-C(O)- N(R?)-C1-6alquila, —N(Rº)-C(0)-O-Ca-6alguila, -C3-.6cicloalquila, -O-C3. scicloalquila, -Cr-6alquileno-C3.scicloalquila, -Ci6alquenileno-C3. scicloalquila, -O-Ci-salquileno-C3.scicloalquila, heteroarila com 5-6 membros, -O-C1-salguileno-heteroarila com 5-6 membros, heterociclila com 4-6 membros, -O-heterociclla com 4-6 membros, -N(Rº*)- heterociclila com 4-6 membros, -C1.salguileno-heterociclila com 4-6 membros e -O-Ca1.-salquileno-heterociclila com 4-6 membros podem ser opcionalmente substituídos em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois, trêê ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de R%; e em que se heteroarila com 5-6 membros, heterociclila com 4-6 membros, -N(R?)-heterociclila com 4-6 membros, - Carealquileno-heterociclila com 4-6 membros ou -O-Ci-salquileno- heterociclila com 4-6 membros contiver um átomo de nitrogênio do anel substituível, este átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por R*;
ou R' e R?º, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um arila ou heteroarila com 5-6 membros; em que o arila ou heteroaril podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidroxila, ciano, C1-salguila e Ci-.6alcóxi; em que Cu.ealquila e Ci.6alcóxi podem ser opcionalmente substituídos por um, dois ou três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº;
R? é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -C1. salquila, -O-Ci.6alguila, -N(R?)-Ci-.6alquila, -S(O)w-C1-6alguila, -C(O)- N(R?)-C1-6alquila, -N(R2)-C(O)-Ci-6alguila e -C1-.6alquileno-heterociclila com 4-6 membros;
em que -Ciesalguila, -O-Ci.6alquila, -N(R?)-Ci.alquila, - S(O)w-Ca-salquila, -C(O)-N(Rº)-C1-6alquila, -N(Rº)-C(O)-C1-6alquila e -C1-
salquileno-heterociclila com 4-6 membros podem ser opcionalmente substituídos em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de R%; e em que se -Ci.salquileno-heterociclila com 4-6 membros contiver um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por R";
Rº é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1-salquila, C3-6ecicloalquila e -C1-salquileno-heterociclila com 4-6 membros; em que Carealquila, C3-.6ecicloalqguila e -Ci-.6alquileno- heterociclila com 4-6 membros podem ser opcionalmente substituídos em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº; e em que se -C1.6alquileno-heterociclila com 4-6 membros contiver um átomo de nitrogênio substituível, este átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por R";
em que pelo menos um de R!, R?, Rê e Rº não é hidrogênio;
R*” é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1-salquila, C3-6ecicloalquila e -C1-salquileno-heterociclila com 4-6 membros; em que Carealquila, C3-.6ecicloalqguila e -Ci-.6alquileno- heterociclila com 4-6 membros podem ser opcionalmente substituídos em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº; e em que se -C1.6alquileno-heterociclila com 4-6 membros contiver um átomo de nitrogênio do anel substituível, este átomo de nitrogênio do anel pode opcionalmente ser substituído por R";
R$ é hidrogênio;
R7 é hidrogênio;
Rº é independentemente selecionado para cada ocorrência do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, nitro, oxo, -C(0)OH, RºRPN-, R:RPN-C(O)-, RºRAN-SOw-, RºRAN-C(O)-N(R?)-,
Ca6alquila, C2.6alguenila, C2.6alquinila, C3.scicloalquila, fenila, C1 salquileno-C3.scicloalquila, — -O-C1-6alquileno-C3-scicloalqguila, — -(CO)- (NR?)-C1-6alquileno-C3.-ecicloalquila, Caisalcóxii, C36alquenilóxis C3. csalquinilóxi, C3.ecicloalcóxi, Ca-.6alqguil-C(0)-, Ca-.6alquil-O-C(0)-, Cr salquil-C(0)-O-, Crealquil-S(O)w-, Crsalquil-N(Rº)-, Crealquil-N(R?)- C(O0)-, Crealquil-C(O)-N(R?), Ciealquil-N(R23)-C(O)-N(R?)-, Caiealquil- N(R?)-SOw, C3.6cicloalquil-N(R3)-SOw, Casalquil-SOwN(R?)-, C3 eCicloalquil-S O wN(R?)-, heterociclila com 4-6 membros-S O w-N(R?)-, C1- salcóxióxi-C(O)-N(Rº)-, — Cisalquil-C(O)-N(Rº)-Ci.6alquil-- —"Caealquil- N(R?)-C(O)-Ca1-6alquil-, -P(O)(C1-3alquil)2 e Ciealcóxióxi-C-salquil-; em que Ci.salquila, C2-.6alguenila, C2-6alquinila, C3-ecicloalquila, fenila, C1- salquileno-C3.scicloalquila, — -O-C1-6alquileno-C3-scicloalqguila, — -(CO)- (NR?)-C1-6alquileno-C3.-ecicloalquila, Caisalcóxii, C36alquenilóxis C3. csalquinilóxi, C3.ecicloalcóxi, Ca-.6alqguil-C(0)-, Ca-.6alquil-O-C(0)-, Cr salquil-C(0)-O-, Crealquil-S(O)w-, Crsalquil-N(Rº)-, Crealquil-N(R?)- C(O0)-, Crealquil-C(O)-N(R?), Crealquil-N(R?)-C(O)-N(R?)-, Caiealquil- N(R?)-SOw, C3.6cicloalquil-N(R3)-SOw, Casalquil-SOwN(R?)-, C3 eCicloalquil-S O wN(R?)-, heterociclila com 4-6 membros-S O w-N(R?)-, C1- salcóxióxi-C(O)-N(Rº)-, — Cisalquil-C(O)-N(Rº)-Ci.6alquil-- —"Caealquil- N(R?)-C(O)-Ca1-6alquil-, -P(O )(C1-3alquil)2 e Ci-6alcóxióxi-C1-6alquil- pode ser opcionalmente substituído por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de R*;
R" é independentemente selecionado para cada ocorrência do grupo consistindo em Ca.salguila, C3-.6alquenila, C3-.6alquinila, C3. ecicloalquila, -C1-salquil-C3-6cicloalquila, C1-6alquil-S (0 )2-, C3-scicloalquil- S(0)2-, heterociclila com 4-6 membros-S(0)2>-, heterociclila com 4-6 membros-Ca-salquil-S(O0)2-, heteroarila com 5-6 membros-S(O)2-, fenil- S(0)2-, fenil-C1-6alquil-S (0)2-, Ca-6alquil-C(O)-, Ca-.6cicloalquil-C(O0)-, C1- salcóxióxi-C(O)-, RºRPN-C(O)-, RºRPN-SO>2- e -P(O )(C1-3alquil)2; em que Ca6alquila, C3.6alquenila, C3-.6alquinila, C3-6cicloalquila, -C1-.6alquil-C3.
ecicloalquila, C1-salquil-S (O )2-, C3-ecicloalquil-S (O )2-, heterociclila com 4- 6 membros-S(0)2-, heterociclila com 4-6 membros-Ca-salquil-S(O)>-, heteroarila com 5-6 membros-S (O )2-, fenil-S (O )2-, fenil-C 1-6alquil-S (O )2- , Cisalquil-C(0)-, Crecicloalquil-C(0)-, Cri6alcóxióxi-C(O)-, RºRPN- C(O0)-, RºRºN-SO2- e -P(O)(Ci3alquillz pode ser opcionalmente substituído por um, dois, trêê ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº; Rº é independentemente selecionado para cada ocorrência do grupo consistindo em halogênio, hidroxila, ciano, Ci-ealguila, C1- salcóxi, C3-scicloalquila, heterociclila com 4-6 membros, RºRºN-, RºRºN- carbonil-, RºRºN-S5O02- e RºRºN-carbonil-N(R2)-; Rº e Rº são selecionados independentemente, para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidrogênio, Ciealguila e C3 ecicloalquila; em que Ca1-salquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidroxila e Ci.6alcóxi (opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de flúor); ou Rº e Rº, juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclila com 4-6 membros, em que o heterociclil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo e hidroxila; e wé0,1lou2?.
[0090] Em algumas modalidades, um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio do composto podem ser opcionalmente átomos de deutério; e em que todos os outros átomos do composto estão presentes em sua abundância isotópica de ocorrência natural. Por exemplo, em algumas modalidades, um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio podem ser opcionalmente átomos de deutério em um, dois, três ou mais grupos, cada um independentemente selecionado de R!, R2?, R$, Rº, R$, R' e Rº9.
[0091] Em algumas modalidades, R* é selecionado do grupo consistindo em, por exemplo, hidrogênio, deutério, cloro e flúor.
[0092] Em algumas modalidades, Rº? é um heterociclila com 4-6 membros; em que R? pode ser opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de R9, em que se heterociclila com 4- 6 membros contiver um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de R". Por exemplo, em algumas modalidades R? é heterociclila com 4-6 membros; em que R? pode ser opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci.ealguila; e em que se R? contiver um átomo de nitrogênio do anel substituível, este átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Casalquila (opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de flúor), -C1- salquil-C3-6cicloalquila, Cnrecicloalquil-C(O)-, Ca-6alquil-S (O )2- (opcionalmente substituído por ciano, metoxi ou um, dois ou três átomos de flúor), C3-6cicloalquil-S (O )2-, heterociclila com 4-6 membros-S(O)>-, heterociclila com 4-6 membros-Ca-salquil-S(0)2-, heteroarila com 5-6 membros-S(0)2-, fenil-S(0)>-, fenil-C1-ealquil-S(O0)>-(opcionalmente substituído por RºRPN-) e -P(O)(C1-3alquil)2. Por exemplo, em alguns casos, R? é selecionado do grupo consistindo em, por exemplo:
À
DB NO E ÓO ; OM ; o , o WV ; N ,
À
DS À = OD. POD O o,
À O O Ro A o o ÃO 9=t=o SS Tv de DO A, OX,
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E RE ' ; , e ds
Ke Em outras modalidades, R? é heteroarila com 5-6 membros; em que R? pode ser opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº e em que se R? contiver um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de R". Por exemplo, em algumas modalidades, R? é um heteroarila com 5-6 membros; em que R? pode ser opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, Ci-.6alguila, Ci-.ealcóxi e -P(O)(C1 z3alquil).; e em que se R? contiver um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -Ci-alquil-C3-.ecicloalguila e C3.ecicloalguil-S(0)2-. Por exemplo, em algumas modalidades R? é selecionado do grupo consistindo em, por exemplo: & Ra q De da À À 2520 tr A Do, Da, Ch,
É N ta o. O 6 b ,; <. NS
[0093] Em outras modalidades, R? é -O-C1.6alquileno-heterociclila com 4-6membros, em que R? pode ser opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº, e em que se R?º contém um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de R". Por exemplo, em algumas modalidades, R? é -0-C1. salquileno-heterociclla com 4-6 membros, em queR? pode ser opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e C1-salguila, e em que se R? contiver um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-salquila e Ciealquil-S(0);. Por exemplo, em algumas modalidades R?º é selecionado do grupo consistindo em, por exemplo: Â NO) Â FDA. TD teto, o, “O.
A Q At ; AgaNo ; AO ' ; O ; toy be Ro o O o, PF, NH, ÁAN e
NA no
[0094] Em outras modalidades, R? é -O-Ci.salquileno-heteroarila com 5-6 membros. Por exemplo, em algumas modalidades R?º é selecionado do grupo consistindo em, por exemplo:
A A Or = B “XX
NOR O ZON NÃ N Ho PN SG Na H.,
[0095] Em outras modalidades, Rº? é selecionado do grupo consistindo em -C>2-salquila, C2-.salquenila e C3.6cicloalquila; em que R? pode ser opcionalmente substituído por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº. Por exemplo, em algumas modalidades, Rº? é selecionado do grupo consistindo em -C>2salguila, C26alguenila, C3.cicloalguila, -C1- salquileno-C3.-scicloalquila e -C1-salguenileno-C3.scicloalquila; em que R? pode ser opcionalmente substituído por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em ciano, cloro, flúor, hidroxila, C1-6alcóxi, fenila e RºRºN-. Por exemplo, em algumas modalidades R? é selecionado do grupo consistindo em, por exemplo: O 4 -CH2CHF>, AA, So, Sa ON, OH oH Hu AA A A. ; Ad É ? FO É ARA AAA, Aeon, O W.
[0096] Em outras modalidades, R? é -O-C1-6alquila; em que R? pode ser opcionalmente substituído por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº. Por exemplo, em algumas modalidades R? é -O-Cialguila; em que R? pode ser opcionalmente substituídos por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em ciano, deutério, cloro, flúor, hidroxila, oxo, C1-6alcóxi, C3-scicloalcóxi, -O- Car-6alquileno-C3-scicloalquila, -(CO)-(NR?)-C1-salquileno-C3-ecicloalquila, Car-6alquil-O-C(0)-, RºRºN- (em que Rº é opcionalmente substituído por -OCH3 ou -OCF3), C1-6alquil-N(R?)-, RºRPN-C(O)-, -P(O)(C1-3alquil)2, C1- salquil-N(R2)-C(O0)-, C1-6alquil-N(R3)-C(O)-N(R2)-, Ci.6alquil-S O 2-N(R?)-, C3-6cicloalquil-S O -N(R?)- e heterociclila com 4-6 membros -S O 2-N(R?)- . Por exemplo, em algumas modalidades R? é selecionado do grupo consistindo em, por exemplo: OCH, -OCDs, -OCF3, -OCHF2, -OCHCHa, oC, A $ cl
X o OS Ar, Aga on | ádo : À Ho º AÁ TE ! À. | oe ,; Aga en ; ANN en | Ag XL on ; Ao“ er | AG, ; Ao, Agro ÁoDNo, AGONOOÔÓ ; & o | H AGA Dus Aga NH AN, Ag $ H H 4 H | NADO N | NI N At, : o 7 | Ago No : o Yr : n H Agape Ag NA toN Nu oc, UN oH o o A F Ag, POOR Ago Ago F x
ANE NRECA F Y o D>Xr | AAX | DX: : AXN, : ARM A AÇo Ra A O 2 o (o Tr , x , Aos too Agudo nm ; o ; o ; ms NA H Hd Ago Ron Ato Ato, o , o ; o , o, A Ad. Oo H n o os Aga N. geo Aga. geo 5 o > AL, 0 e : Em outras modalidades, R? é -O-C3.scicloalquila ou -O-heterociclila com 4-6 membros; em que se R?contiver um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de R". Por exemplo, em algumas modalidades R? é -O-C3.scicloalquila ou -O -heterociclila com 4- 6 membros; em que se R? contiver um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1- salquil-SO2-N(R?)- e C3.ecicloalguil-SO2-N(R?)-. Por exemplo, em algumas modalidades R? é selecionado do grupo consistindo em, por exemplo: “SO Ss o NO No o Ss
AA AD AD
[0097] Em modalidades adicionais, R? é -N(R2)-C1.6alguila, em que R? pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº. Por exemplo, em algumas modalidades R? é -N(Rº)-C1-6alguila, em que R? pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em fluoro, -C(0)OH, ciano, oxo, RºRPN-, Ca.6alcóxi, fenila, -C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquil-S O2-N(R?)- e -(CO)-(NR?)-Ci-6alquileno-C3-ecicloalquila. Por exemplo, em algumas modalidades R? é selecionado do grupo consistindo em, por exemplo: *q Ah ARA NC -N(H)CH;3, ME 2 2 TFF, o AOS DX AN en AA AY" Agua Aguas AO aut
CN A Vv VS AA | A Ú Ao Ty, >
[0098] Em outras modalidades, Rº? é -O-Ciçsalquileno-C3. ecicloalquila, em que R? pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº. Por exemplo, em algumas modalidades R? é -O-Ci6alquileno-C3. ecicloalquila, em que R? pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em flúor, hidroxila, RºRPN-, ciano e C1-3alquila; em que Ci-3alguil pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em ciano e C1-3alcóxi. Por exemplo, em algumas modalidades R? é selecionado do grupo consistindo em,
COM A O do por exemplo: NH, “ão ; ; É nO o A AAA AA TR AoA As
N
É AA F A W o À & À À A o >, >, x.
o. om ON oO oO NR, o. tora ex r A FF, Fe :
[0099] Em algumas modalidades, R? é -O-C(O)-N(Rº)-C1-salquila. Por exemplo, em algumas modalidades, R? é representado por, por o Ad exemplo: H :
[0100] Em modalidades adicionais, R? é -N(R?)-heterociclila com 4- 6 membros, em que se R?contiver um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de R". Por exemplo, em algumas modalidades, R? é -N(Rº)-heterociclila com 4-6 membros, em que se R? contiver um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquil-S O 2-N(R?)- e C3.6cicloalquil-S O 2-N(R2)-. Por exemplo, em algumas modalidades R? é selecionado do grupo consistindo em, por exemplo:
N
H E H “o T? 3 N H NÃo 2N N 28 GT o *“ O 252º o > CE NO A. ; Óe CAR
[0101] Em outras modalidades, R? é -C1-.6alquileno-heterociclila com 4-6membros, em que se R? contém um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de R". Por exemplo, em algumas modalidades, Rº? é -Cisalquileno-heterociclla com 4 6membros, em que se R? contém um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo emC1. esalquila, C1-6alquil-S O 2-N(R?)- e C3.6cicloalquil-S O 2-N(R?) -, em que C1- salquil pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de flúor. Por exemplo, em algumas modalidades R? é selecionado do grupo consistindo em, por exemplo: OA “O o OQ O Nseo 2. CF; Nes ; 7 ; º Vy ; % FA “RR. Ss “O dh ASA , , e NH,
[0102] Em algumas modalidades, Rº? é selecionado do grupo consistindo em, por exemplo, ' ASA —CHF>2, -CH20H, -CH20CH3, -CH2CN, -OH, ANA, o :
[0103] Em algumas modalidades, Rº e R? em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um heteroarila com 5 membros. Por exemplo, em algumas modalidades R! e R? em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam, por exemplo, furanila. Por exemplo, em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é representado por:
F o-2-nH i o Rº oH Rº RÔ .
[0104] Em algumas modalidades, R? é hidrogênio. Em outras modalidades, Rº é hidrogênio. Em outras modalidades, R? é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, bromo, cloro e flúor. Em outras modalidades, Rº é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e deutério. Em modalidades adicionais, R? é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e deutério. Em algumas modalidades, todos os átomos do composto de Fórmula (1) estão presentes em sua abundância isotópica de ocorrência natural.
[0105] Também é divulgado neste documento um composto representado pela Fórmula (Il): F o-2-nº
PO CA"
OH R (11) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é selecionado do grupo consistindo em -O- e -N(R?)-; L é Ci-.6alquileno linear ou ramificado; R?! é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, -NRºRº, Ci2alcóxi, C3.6cicloalquil-S O2-N(R?)-, C.6alquil-S O>2- N(R?)-, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterociclila com 4-6 membros e C3.cicloalquila; em que fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterociclila com 4-6 membros e C3.scicloalquil podem ser opcionalmente substituídos em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidroxila, -NRºRº, Ci2alquila
(opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênios) e C1-2alcóxi (opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênios); e em que se heteroarila com 5-6 membros ou heterociclila com 4-6 membros contiver um átomo de nitrogênio do anel substituível, este átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por C1-3alquila; R*” é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, deutério e halogênio; R$ é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e deutério; R? é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e deutério; e Rº e R? são, cada um, independentemente selecionados para cada ocorrência do grupo consistindo em hidrogênio e C1-3alquila.
[0106] Em algumas modalidades, X é selecionado do grupo consistindo em -O-, -N(H)- e -N(CH3)-.
[0107] Em outras modalidades, L é selecionado do grupo consistindo em ONES LA : nt CAÇEE ES so ROSA | OO OI ; KR e 2 x AS ; em que * e É representam os pontos covalentes de ligação a R?! e X, respectivamente.
[0108] Em modalidades adicionais, R?" é selecionado do grupo fo consistindo em: hidrogênio, ciano, -NH2, -N(CH3)2, -OCH;, aaa '
F NH O ç
O O RO O O nv =N Ago E E E >
[0109] Em algumas modalidades, Rº é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, deutério e flúor.
[0110] Também é divulgado neste documento um composto representado pela Fórmula (Ill): (R1!) o. ? NH 0-4 F YVss- " Y o
CO | OH Re RS (1); ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X!" é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, - CH2-, -NR?-, -O-, -0-CH2- e -OCH2-CH>2- mé1l1, 20u3; nél,20ou3; R!+"! é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, -NRºRº, Cai2alguila (opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênios) e C1.-2alcóxi (opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênios); R?"!! é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.- a4alquila, -C(O)-C1-4alquila, -C(0)-O-C1-4algquila, -C(O)-N(Rº)-C1-4alquila, -S(0)2-Cr14alquila e —S(0)2-C3-ecicloalquila; em que Ci4alquila, -C(O0)- Caraalquila, -C(0)-O-Ci4alquila, -C(O)-N(R?)-Ci4alguila, -S(0)>-C1- a4alquila e —S (0 )2-C3-6cicloalquil pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidroxila, ciano, -NRºRº, C1.2alquila (opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênios) e C1-2alcóxi (opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênios);
Rº é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, deutério e halogênio; R$ é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e deutério; R? é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e deutério; e R?º e Rº? são, cada um, independentemente selecionados para cada ocorrência do grupo consistindo em hidrogênio e C1-3alquila.
[0111] Em algumas modalidades, X" é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -CH2, -O-, -NH- e -O-CH>-.
[0112] Em outras modalidades, Rº!"! é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, isopropila, -CH2CF3, -S(0)2-CH3 e -S(0)2- ciclopropila.
[0113] Em algumas modalidades, Rº é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, deutério e flúor.
[0114] É divulgado ainda neste documento um composto selecionado do grupo consistindo em: 5-fl1-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(morfolin-4-il)etóxilnaftalen-2-il-1256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-3-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(pirrolidin-3-il)naftalen-2-il]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; Propan-2-ilcarbamato — de — 8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ila; 5-(9-fluoro-7-hidroxinafto[2,1-b]furan-8-il)-1245º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona; 5-17-[2-(azetidin-1-il)etóxil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il> 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxi(4-2H )naftalen-2-il](4,4-2H2)-1246,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(metilamino)naftalen-2-il]-1Xº,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(piperidin-4-il)etóxilnaftalen-2-il)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-7-13-fluoro-1-(propan-2-il)pirrolidin-3-illmetóxi)-3- hidroxinaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-7-[(3-fluoropirrolidin-3-il) netóxil-3-hidroxinaftalen-2-il) 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illóxilpentanonitrila; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(piperidin-1-il)etóxilnaftalen-2-il)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirro1|-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(piperidin-4-il)metóxilnaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illóxi)-3,3-dimetilpentanonitrila; 5-17-[(3,3-dimetilbutil)amino]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1,4-difluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(2H3)Metilóxilhaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-metoxietóxi)naftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 4-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illóxi-2,2-dimetilbutanonitrila; 5-(7-[2-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)etóxil-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-(7-12-(dimetilamino)etillamino -1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)(4,4-2H2)-12º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona;
N-(2-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2- il naftalen-2-ilJlaminoJetil)ciclopropanossulfonamida; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-91-(metanossulfonil)pirrolidin-3- illamino Inaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; N-(2-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2- inaftalen-2-illóxiletil)ciclopropanossulfonamida 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-11-(metanossulfonil)azetidin-3-ilJlamino Inaftalen- 2-11)-126,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 4-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illóxilbutanonitrila; [1-(18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen- 2-illóximetil)ciclopropillacetonitrila; 5-17-[2-(dimetilamino )etóxil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropilmetil)- 1H -pirazol-4-i1]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il> 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(1H-pirazol-4-il)]metóxilnaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-metilpropóxi)naftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-hidroxipropóxi)naftalen-2-i1]-1245,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; N-(ciclopropilmetil)-8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftaleno-2-carboxamida;
5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-12-(trifluorometóxi)etillamino Jetóxi)naftalen-2- i1]-12456,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-12-[(2-metoxietil)amino]etóxinaftalen-2-il)- 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[3-(metilamino)propilJnaftalen-2-il-1X5,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[3-(etilamino)propil]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-1256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-17-[5-(dimetilfosforil)tiofen-2-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[2-(ciclopropilamino )etó xil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(metilamino )etóxilnaftalen-2-il-1256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-17-[2-(etilamino )etóxil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7--[(propan-2-il)amino]etóxilnaftalen-2-il)-
125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-97-[3-(dietilfosforil)propóxil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(3S )-3-hidroxibutóxilnaftalen-2-il-126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-11,4-difluoro-3-hidróxi-7-[(3-metilbutil)aminonaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl1-fluoro-3-hidróxi-7-[(3R )-3-hidroxibutóxilnaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2-ciclopropil-2-hidroxietóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(4R )-4-hidroxipentillnaftalen-2-i1)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(4R )-4-hidroxipentilJnaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(4S )-4-hidroxipentillnaftalen-2-il)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(4-hidróxi-4-metilpentil)naftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(3-oxopentil)óxilnaftalen-2-il)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-hidroxibutóxi)naftalen-2-il]--125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; N-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- il-3-metilbutanamida; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(4,4,4-trifluorobutóxi)naftalen-2-i1])-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 1-(2-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2- il naftalen-2-ilJóxiletil)ciclopropano-1-carbonitrila; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7--[1-(metoximetil)ciclopropilJetóxinaftalen-2-il)- 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-(ciclopropilmetil)aminoJmetil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)- 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[(2,2-difluoropropil)amino]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-17-[3,3-dimetil-4-(metilamino)butóxil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il> 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(2-feniletil)amino]naftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(3-amino-3-metilbutóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl1-fluoro-3-hidróxi-7-[(4,4, 4-trifluorobutil)aminoInaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-[7-(difluorometil)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-12º,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-17-[1-(dimetilfosforil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-trione; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(3,3,3-trifluoropropil)>amino]naftalen-2-il-1X5,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-metóxi-3-metilbutóxi)naftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2-ciclopropilpropóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-1256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(Q-[(propan-2-il)óxiletillamino)naftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-91-(metanossulfonil)pirrolidin-3- illmetóxiinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 4-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illamino Ibutanonitrila; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-hidroxietil)naftalen-2-i1]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-[7-(4-amino-3,3-dimetilbutóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-145,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-12-(azetidin-1-il)etilJlamino -1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1)-1245,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-11-(ciclopropanossulfonil)azetidin-3-ilJóxi)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(2-metoxietil)amino]naftalen-2-il-1256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3,3,3-trifluoropropóxi)naftalen-2-i1]-12456,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 1-(18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen- 2-illamino Imetil)ciclopropano-1-carbonitrila;
5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)naftalen-2-il]--125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[3-(1H -pirazol-1-il)propóxilnaftalen-2-il-1256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-f1-[(4-aminofenil) metanossulfonil]-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(hidroximetil)naftalen-2-il]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)piperidin-3-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanocarbonil) pirrolidin-2-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(1H -pirazol-1-il)etóxilnaftalen-2-i1)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-2-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-2-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(piperidin-3-il)naftalen-2-i1]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-(7-[2-(2,2-difluorociclopropil)etóxil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(1-metilciclopropil)etóxilnaftalen-2-il)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-f1-[(3-aminofenil) metanossulfonil]-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-f1-[(2-aminofenil) metanossulfonil]-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2,2-difluoroetil)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-12º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2,2,2-trifluoroetóxi)naftalen-2-i1]-12456,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-7-(2-fluoroetóxi)-3-hidroxinaftalen-2-i1])-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 1-(18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen- 2-illóximetil)ciclopropano-1-carbonitrila; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(3-metilbutil)amino]naftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(2-metilpropil)aminonaftalen-2-il-1X5,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[(ciclopropilmetil)Jamino]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-12º,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illóxilacetonitrila; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-metilbutóxi)naftalen-2-il]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1,8-difluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)azetidin-3-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanocarbonil)azetidin-3-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; (2E)-3-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-12º,2,5-tiadiazolidin-2- ilnaftalen-2-il]prop-2-enonitrila; 5-[7-(2-ciclopropiletil)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[(2,2-difluorociclopropil) metóxi]l-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)- 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2-ciclopropiletó xi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-f7-[2-(ciclopropilmetóxi)etóxil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(oxolan-2-il)etóxilnaftalen-2-i1-1256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-17-[2-(ciclobutilóxi)etóxil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7--[(propan-2-il)óxiletóxilnaftalen-2-il)-145,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(3-etoxipropóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2-terc-butoxietóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-frac-(1R,2R)-2-etilciclopropillmetóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- iI)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(4-metilpentil)naftalen-2-i1]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-17-[3-(2,2-dimetilpropil)pirrolidin-1-i1]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(1-cloro-3-hidroxipropan-2-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-
125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-3-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il> 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(ciclopropilóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[(2-ciclopropiletil)amino]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(4-metil-1H-imidazol-2-il)naftalen-2-i1])-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(azetidin-3-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona;
5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(5-metoxitiofen-2-il)naftalen-2-il]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; [8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illacetonitrila; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(metoximetil)naftalen-2-il]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(3-metiloxetan-3-il) metóxilnaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f4-bromo-7-[1-(ciclopropanossulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(3S )-pirrolidin-3-ilnaftalen-2-il-1256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(3R )-pirrolidin-3-ilJnaftalen-2-i1)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(8-cloro-1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)-12X5,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-17-[(3,3-difluorociclobutil) metóxi]l-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il> 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-ciclopropil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanocarbonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(4-cloro-1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)-12X5,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-(7-[(E )-2-ciclopropiletenil]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(1E )-4-metilpent-1-en-1-ilnaftalen-2-i1-1256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(pentametilfenil)etenilJnaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-(7-[1-(ciclopropilmetil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(4-bromo-1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)-12Xº,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-17-[1-(2-ciclopropiletil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(1E )-3-metoxiprop-1-en-1-illnaftalen-2-il- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2-etoxietóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-metoxipropóxi)naftalen-2-il]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(1,1-dioxo-1X6-tian-4-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(oxan-3-il)naftalen-2-il]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-[7-(ciclopropilmetóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-11-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-illmetilnaftalen- 2-11)-126,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-11-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-illmetil naftalen- 2-11)-1256,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-f2-[metil(2-metilpropil)amino Jetóxinaftalen-2-il)- 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(oxolan-2-il)metóxilnaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(oxolan-3-il)naftalen-2-i1]-1245,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-(7-11-(ciclopropanossulfonil)azetidin-3-illmetil+-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-(7-T1-(ciclopropanossulfonil)piperidin-4-illmetil-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(pirrolidin-2-il)naftalen-2-i1]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-(7-T1-(ciclopropanossulfonil)piperidin-3-illmetil-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(difluorometó xi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-T1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-3-illmetil-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(pirrolidin-3-il)metilnaftalen-2-i1-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2,5-di-hidrofuran-3-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(3,6-di-hidro-2H -piran-4-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]--125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2,5-di-hidro-1H -pirrol-3-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-1245,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(piridin-3-il)naftalen-2-i1]-1245,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-17-[(azetidin-3-il)metil]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i11256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; N-(2-ciclopropiletil)-2-48-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125º,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJamino Jacetamida; 4-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illóxi-N-metilbutanamida; N-etil-N'-(2-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2- ilnaftalen-2-illóxiletil)ureia; 5-fl1-fluoro-3-hidróxi-7-[(oxan-3-il)metóxilnaftalen-2-il+125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-(7-[(1-cloro-3-hidroxipropan-2-il)óxil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl1-fluoro-3-hidróxi-7-[(oxan-4-il) metóxilnaftalen-2-il+125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(oxetan-3-ill)óxilnaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- illhaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3,7-di-hidroxinaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-hidroxietóxi)naftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-propoxinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(propan-2-il)óxilhaftalen-2-il)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona;
Ácido 18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2- ilnaftalen-2-ilJlamino Jacético; N-(2-ciclopropiletil)-2-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-illóxilacetamida; N ,N-dietil-2-148-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2- ilnaftalen-2-illóxilacetamida; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[2-0x0-2-(pirrolidin-1-il)etóxilnaftalen-2-il)- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-91-(metanossulfonil)piperidin-4-illóxinaftalen-2- iI)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(oxolano-3-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirro|-3- illhaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(2-metoxietanossulfonil)-2,5-di-hidro-1H- pirrol-3-illnaftalen-2-i1)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonil)-2,5-di-hidro-
1H-pirrol-3-ilJnaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonil)-2,5-di-hidro- 1H-pirrol-3-ilJhaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-f1-[(oxan-2-il)metanossulfonil]-2,5-di-hidro-1H- pirrol-3-ilnaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(4,4,4-trifluorobutano-1-sulfonil)-2,5-di-hidro- 1H-pirrol-3-ilJhaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-17-[1-(butano-1-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H -pirrol-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-f1-[(1,4-dioxan-2-il) metanossulfonil]-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-13-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen- 2-i1)-2,5-di-hidro-1H -pirrol-1-sulfonil pentanonitrila; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(pentano-2-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3- illhaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-17-[1-(etanossulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol|-3-i1]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(propano-2-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirro|-3- illhaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; N-(2-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2- ilnaftalen-2-illóxiletil)oxetano-3-sulfonamida; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(piperidin-4-il)naftalen-2-i1]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(2-metilpropano-1-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H- pirrol-3-illnaftalen-2-i1)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-etóxi-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona; 5-[7-(2,2-difluoroetóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-1245,2,5-
tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)-1H -pirazol-4-i1]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-4(3R )-1-(metanossulfonil)pirrolidin-3- illamino Inaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-91-(metanossulfonil)piperidin-4- illamino Inaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-T1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-3-illamino -1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-7-13-fluoro-1-(metanossulfonil)pirrolidin-3-illmetóxi)-3- hidroxinaftalen-2-il)-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(propano-2-sulfonil)pirrolidin-3-ilJnaftalen-2-il) 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2-aminoetóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-17-[1-(1,3-dimetil-1H -pirazol-4-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; N-(2-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2- ilnaftalen-2-illóxiletil)etanossulfonamida; 5-fl-fluoro-7-[1-(furan-3-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-i1]-3- hidroxinaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(3-metilbutano-1-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H- pirrol-3-ilJnaftalen-2-il125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(tiofeno-3-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirro|-3- illhaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(benzenossulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclobutanossulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; (25)-2-amino-4-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-
2-il)naftalen-2-illóxilbutanoato de metila; 5-(7-[(3,5-dimetil-1H -pirazol-4-il)metóxil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)- 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(3,5-dimetil-LH -pirazol-4-i1)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-12456,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2-ciclo-hexiletóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1])-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 2-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X25,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- il-1H-imidazol-4-carbonitrila; ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
[0115] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (II) ou Fórmula (Ill) é formulado como uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto divulgado e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0116] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (II) ou Fórmula (Ill), é selecionado a partir de um composto apresentado na Tabela 1. Tabela 1: Compostos exemplificativos da divulgação. Núme- Núme- Ee E posto posto F on A N F a o. N o Ss N o HN F on Hu F SN, N o NO. N oe Too
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[0117] Os compostos da presente divulgação podem ser melhor compreendidos em ligação com os seguintes esquemas sintéticos e métodos que ilustram um meio pelo qual os compostos podem ser preparados. Os compostos da presente divulgação podem ser preparados por uma variedade de procedimentos sintéticos. Os procedimentos sintéticos representativos são mostrados, mas não se limitam aos Esquemas 1-7. As variáveis Rº, Rº, Rà, R4, Rà, R$ e R7 são definidas conforme detalhado neste documento, ou seja, no Sumário.
[0118] Esquema 1: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da divulgação. Ro. 1) ArCHaBr RA Brou R2 cor AR Bror o COH — DPPA, tBuOH COS uz OA O Rº oH 2) Hidrólise Rº OCcHAr A Rº RS RR (1-1) (1-2) — Ar: aril opcionalmente substituído R$ R RH Dea RH Br cO07-(C1-C, algui) Br ou R2 N N Br ou R$ NH? (1-5) donas MaDO saaa o ; Rº OCH,A R OCH27Ar base RR ” A RR (1-3) (1-4) 7 RO (CC, alqui ' RT CO7-(C1-Ca alquil) Rº HR 2-(C1-Ca alquil) Rê FRYO 2 F| BrouR? Nu, — fuoração Brou R Ny 1) NCOSO,CI, t-BuOH DO eo Rê OCH,Ar R OCcHAr 2)H
RR RR (1-6) 7)
R e Ro: (C1-C alqui o o Brou Rº OO Nisso, NH Rº No & Rº on do 22 basealcóxido Br. N — 7 6 RR” “ 7 S aa TOS . OO
RR RR o (1-9) (1-10)
HO reação de | | desproteção acoplamento cruzado o o Rº FE O=S-NH R' FO=S-NH Ho. NO RR no R 'OCHAr RR oH
RR RR (111) (1-12)
[0119] Conforme mostrado no Esquema 1, os compostos da fórmula (1-9), fórmula (1-10), fórmula (1-11) e fórmula (1-12) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (1-1). Os compostos da fórmula (1-1) podem ser alguilados com brometo de benzil opcionalmente substituído (por exemplo, brometo de benzila, brometo de 4-metoxibenzila ou brometo de 3,4-dimetoxibenzil) na presença de uma base, tal como carbonato de césio em um solvente como N,N- dimetilformamida. O grupo de ácido carboxílico também reage sob essas condições produzindo um éster benzílico. O éster benzílico pode ser hidrolisado com uma base tal como hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio em metanol ou uma mistura de metanol e água para obter compostos de fórmula (1-2). Os compostos de fórmula (1-2) podem reagir sob condições de reação de Curtius (difenil fosforazidato, terc- butanol, trietilamina em tolueno aquecido) para obter compostos de fórmula (1-3). A fração de terc-butoxicarbonil pode ser removida dos compostos de fórmula (1-3) por tratamento com dietilenotriamina aquecida para obter compostos de fórmula (1-4). Os compostos de fórmula (1-4) podem reagir com 2-bromoacetatos de fórmula (1-5) na presença de uma base, tal como carbonato de potássio em solvente aquecido, tal como, mas não limitado a uma mistura de N,N- dimetilformamida e água para obter compostos de fórmula (1-6). Os compostos de fórmula (1-6) podem então ser fluorados com um reagente, como N-fluorobenzenossulfonimida (NFSI) em um solvente, como tetra-hidrofuran ou Selectfluorê em N,N-dimetilformamida opcionalmente aquecido para obter compostos de fórmula (1-7). Os compostos de fórmula (1-7) podem reagir com isocianato de clorossulfonila e terc-butanol na presença de uma base de amina terciária, tal como trietilamina, num solvente, tal como diclorometano resfriado. O tratamento subsequente em condições ácidas, como ácido trifluoroacético em diclorometano, para remover o grupo terc- butoxicarbonila, fornece compostos de fórmula (1-8). Os compostos de fórmula (1-8) podem reagir com uma base alcóxido, por exemplo, metóxido de sódio em metanol opcionalmente aquecido ou uma mistura de metanol e água ou terc-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano e então suprimidos com um ácido tal como ácido clorídrico 1 M obter compostos de fórmula (1-9) ou fórmula (1-10). Os compostos de fórmula (1-9) podem ser convertidos em compostos de fórmula (1-11) com água sob condições de reação de acoplamento cruzado, como água na presença de um pré-catalisador, RockP hos Pd G 3, uma base, carbonato de césio e um solvente aquecido, N,N-dimetilformamida. O éter benzílico opcionalmente substituído de compostos de fórmula (1-10) pode ser removido usando condições conhecidas por um versado na técnica e dependendo do éter benzílico específico. Por exemplo, um éter benzílico não substituído pode ser removido por tratamento com tricloroborano na presença de 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno em diclorometano a -60 a -80 ºC para obter compostos de fórmula (1-12). Os compostos de fórmula (1-12) são representativos de compostos de fórmula (1).
[0120] Esquema 2: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da divulgação. o .- 7 o o RF o=8-NH NE £ 2. Rº F O=S-NH EDTA ” x Ú NO De Z no OO es ooo R OCH7Ar reação de Rº 'oH Rº RÔ acoplamento cruzado Rº Rô Cc (1-9) d . (2-2) 2) desproteção R21 No & R22 7H RE RI FE O=s-NH 1 (23) AN No z R??2 7 reação de ReR acoplamento cruzado R3 OH
N RR 2) desproteção (2-4) o p23 *H R' F O=s-NH 1 (25) o RN o > R2 7 reação de 3 R6R acoplamento cruzado R oH o RR 2) desproteção (2-6) Z o pes DÊ Rº FE O=s-NH nn em no — pos P , reação de 3 RR acoplamento cruzado R OH [6 RR 2) desproteção (2-8)
[0121] Conforme mostrado no Esquema 2, os compostos da fórmula (2-2), fórmula (2-4), fórmula (2-6) e fórmula (2-8) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (1-9). Os compostos da fórmula (1-9) podem reagir sob condições de reação de acoplamento cruzado C. Por exemplo, as condições de reação de Suzuki podem ser usadas para acoplar compostos de fórmula (1-9) com compostos de fórmula (2-1), em que A representa uma fração alqueno, ciclopropila ou anel aromático ou parcialmente insaturado. As condições de reação para acoplar compostos de fórmula (1-9) a compostos de fórmula (2-1)
podem incluir um catalisador, (tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O), complexo de dicloreto de diclorometano de 1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ll) ou dicloreto de [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio(ll)) e uma base (carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio) em dioxano aquecido, uma mistura de dioxano e água, ou uma mistura de tetra-hidrofurano e água. Posteriormente, o grupo protetor de éter benzílico opcionalmente substituído pode ser removido utilizando condições conhecidas por um versado na técnica e dependendo do éter benzílico específico. Por exemplo, um éter benzílico não substituído pode ser removido por tratamento com tricloroborano na presença de 1,2,3,4,5- pentametilbenzeno em diclorometano a -60 a -80 ºC para obter compostos de fórmula (2-2). Adicionalmente, um éter benzílico não substituído pode ser removido por tratamento com hidrogênio e um catalisador de paládio em um solvente tal como dioxano ou tetra- hidrofurano. Os compostos de fórmula (2-2) ou o precursor protegido podem ser adicionalmente modificados, como é de conhecimento de um versado na técnica e ilustrado nos Exemplos.
[0122] Os compostos da fórmula (1-9) podem reagir sob condições de reação de acoplamento cruzado N. Por exemplo, as condições de reação de Buchwald-Hartwig podem ser usadas para acoplar compostos de fórmula (1-9) a compostos de fórmula (2-3). Por exemplo, os compostos da fórmula (1-9) e os compostos da fórmula (2-3) podem ser acoplados na presença de um pré-catalisador (BrettP hos Pd G3 ou RuPhos Pd G3) ou catalisador (acetato de paládio (1I)), um ligante (BrettPhos, RuPhos ou Xantphos) e uma base (terc-butóxido de sódio ou carbonato de césio), em um solvente aquecido, como dioxano ou álcool terc-amílico. Posteriormente, o grupo protetor de éter benzílico opcionalmente substituído pode ser removido conforme descrito anteriormente para obter compostos de fórmula (2-4), em que NR2!R??
representa uma fração cíclica ou acíclica de Rº?. Os compostos de fórmula (2-4) ou o precursor protegido podem ser adicionalmente modificados, como é de conhecimento de um versado na técnica e ilustrado nos Exemplos.
[0123] Os compostos da fórmula (1-9) podem reagir sob condições de reação de acoplamento cruzado O. Por exemplo, as condições de reação de acoplamento cruzado podem ser usadas para acoplar compostos de fórmula (1-9) a compostos de fórmula (2-5). Por exemplo, compostos de fórmula (1-9) e compostos de fórmula (2-5) podem ser acoplados na presença de um pré-catalisador, RockP hos Pd G3, e uma base, carbonato de césio, em um solvente aquecido, como N,N- dimetilformamida. Posteriormente, o grupo protetor de éter benzílico opcionalmente substituído pode ser removido conforme descrito anteriormente para obter compostos de fórmula (2-6), em que OR?? representa uma fração de éter de R?. Os compostos de fórmula (2-6) ou o precursor protegido podem ser adicionalmente modificados, como é de conhecimento de um versado na técnica e ilustrado nos Exemplos.
[0124] Os compostos da fórmula (1-9) podem reagir sob condições de reação de acoplamento cruzado C. Por exemplo, os compostos de fórmula (1-9) podem ser acoplados a compostos de alil de fórmula (27), em que R?*º representa o restante de R? além da fração de alila. As condições de reação para acoplar compostos de fórmula (1-9) a compostos de fórmula (2-7) podem incluir um catalisador, como acetato de paládio(lll, um ligante de fosfinay como 2-(di-terc- butilfosfino)bifenila, 2-diciclo-hexilfosfino-2"56"-dimetoxibifenila ou 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno e uma base, tal como uma base de amina terciária, por exemplo, trietilamina ou carbonato de césio, em um solvente aquecido, tal como N,N-dimetilformamida ou dioxano. Posteriormente, o grupo protetor de éter benzílico opcionalmente substituído pode ser removido conforme descrito anteriormente para obter compostos de fórmula (2-8). Os compostos de fórmula (2-8) ou o precursor protegido podem ser adicionalmente modificados, como é de conhecimento de um versado na técnica e ilustrado nos Exemplos.
[0125] Os compostos de fórmula (2-2), fórmula (2-4), fórmula (2-6) ou fórmula (2-8) são representativos de compostos de fórmula (1) ou são precursores de compostos de fórmula (1).
[0126] Esquema 3: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da divulgação. o 1 O=&S-NH e RF SS R$ REF O=S-NH Ho N o 3116 ) ; 1) R**-LG', base O N Oo EX ao OCS: 3 R 4 6 OCHZAr 2) desproteção Rº ok RR Re Rs 1-1 (1-11) (3-1) o 1) R31-OH, condições de R$ RI E O=&-NH reação de Mitsunobu ) O o N 7 amo O AIAE* 2) desproteção Rº OH Rº RS (3-1)
SS R32 R' FE O=s-NH 1) RF2-NCO, DMAP No No a H
LAI E 2) desproteção o Rº OH Rº RÔ (3-2)
[0127] Conforme mostrado no Esquema 3, os compostos da fórmula (3-1) e fórmula (3-2) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (1-11). Os compostos de fórmula (1-11) podem ser alguilados com compostos de fórmula R3!+-LG!, em que LG? é um grupo retirador, como cloro, bromo, iodo ou sulfonato e R?º é um alquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído. As condições de alquilação podem incluir o tratamento com uma base, tal como, mas não se limitando a, carbonato de césio ou hidreto de sódio, em um solvente opcionalmente — aquecido, tal como N, N-dimetilformamida. Posteriormente, o grupo protetor de éter benzílico opcionalmente substituído pode ser removido utilizando condições conhecidas por um versado na técnica e dependendo do éter benzílico específico. Por exemplo, um éter benzílico não substituído pode ser removido por tratamento com tricloroborano na presença de 1,23,4,5- pentametilbenzeno em diclorometano a -60 a -80ºC para obter compostos de fórmula (3-1). Os compostos de fórmula (3-1) ou os precursores protegidos correspondentes podem ser adicionalmente modificados, como é de conhecimento de um versado na técnica e ilustrado nos Exemplos. O grupo OR?* representa uma fração de éter de R?.
[0128] Uma preparação alternativa de compostos de fórmula (3-1) envolve a reação de compostos de fórmula (1-11) com compostos de fórmula R?*-OH, em que R3* é um alquil opcionalmente substituído ou um cicloalquil opcionalmente substituído, sob condições de reação de Mitsunobu. Consequentemente, os compostos de fórmula (1-11) e compostos de fórmula R3!-O0H podem ser tratados com (E )-diazeno-1,2- di-ilbis(piperidin-1-ilmetanona) e tri-n-butilfosfina em um solvente, tal como tetrahidrofurano aquecido. A remoção subsequente do grupo protetor de benzila, conforme descrito acima, obtém compostos de fórmula (3-1). Os compostos de fórmula (3-1) ou os precursores protegidos correspondentes podem ser adicionalmente modificados, como é de conhecimento de um versado na técnica e ilustrado nos Exemplos.
[0129] Os compostos de fórmula (1-11) também podem ser transformados em compostos de fórmula (3-2). Os compostos de fórmula (1-11) podem reagir com os compostos de fórmula R?º-NCO,
em que R?? é um C1-salquil opcionalmente substituído, na presença de 4-dimetilaminopiridina em um solvente tal como N,N-dimetilformamida para obter o carbamato correspondente. A remoção subsequente do grupo protetor de benzila, conforme descrito acima, obtém compostos de fórmula (3-2). O grupo -OC(O)NHR?? representa uma fração de carbamato de R?. Os compostos de fórmula (3-2) ou os precursores protegidos correspondentes podem ser adicionalmente modificados, como é de conhecimento de um versado na técnica e ilustrado nos Exemplos.
[0130] Os compostos de fórmula (3-1) e fórmula (3-2) são representativos de compostos de fórmula (1) ou são precursores de compostos de fórmula (1).
[0131] Esquema 4: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da divulgação. o B, B a RãoO —OR o R' FossN BB ORE R' F O=Ss-NH Br. No RºO OR 1B No Cf a, Os Rº OCH2Ar Rº OCH Ar Rº R Rº Rô (1-9) (4-2) R20 LG?
ENTE reação de acoplamento cruzado Cc 2) desproteção o R' F O=s-NH R2-º No
AF Rº OH Rº Rô (4-4)
[0132] Conforme mostrado no Esquema 4, os compostos da fórmula (4-4) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (1-9). Os compostos de fórmula (1-9) podem reagir sob condições de reação de acoplamento cruzado com um reagente de boro de fórmula (4-1), tal como bis(pinacolato)diboro, em que um Rº está conectado a outro R8, para obter compostos de fórmula (4-2). As condições de reação para acoplar compostos de fórmula (1-9) a compostos de fórmula (4-1) podem incluir um catalisador ([1,1- bis(difenilfosfino)ferrocenoldicloropaládio (11), complexo com diclorometano) e base (acetato de potássio ou carbonato de potássio) em dioxano aquecido. Os compostos de fórmula (4-2) podem ser subsequentemente acoplados a compostos de fórmula (4-3), em que R?* € representa um anel aromático ou parcialmente insaturado, um grupo alquila ou um grupo alquileno, e LG? é um grupo retirador tal como iodo, bromo ou cloro. As condições de reação para acoplar compostos de fórmula (4-4) a compostos de fórmula (4-3) podem incluir um catalisador (tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0), XPhos Pd G2, ou meCgpPh Pd G3) e uma base (carbonato de sódio, fosfato de potássio ou carbonato de potássio) em uma mistura aquecida de tolueno e etanol, ou dioxano e água, ou N-metil-2-pirrolidinona. Posteriormente, o grupo protetor de éter benzílico opcionalmente substituído pode ser removido utilizando condições conhecidas por um versado na técnica e dependendo do éter benzílico específico. Por exemplo, um éter benzílico não substituído pode ser removido por tratamento com tricloroborano na presença de 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno em diclorometano a -60 a -80 ºC para obter compostos de fórmula (4-4). Os compostos de fórmula (4-4) ou os precursores protegidos correspondentes podem ser adicionalmente modificados, como é de conhecimento de um versado na técnica e ilustrado nos Exemplos.
[0133] Os compostos de fórmula (4-4) são representativos de compostos de fórmula (1) ou são precursores de compostos de fórmula (1).
[0134] Esquema 5: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da divulgação. Ss - o Rº FE o=8-NH í BN RR ss RF OoSb-NH Br No 7” NS: No (IX Ke 26 o, DO Ke Rº OCHZAr condições de reação Rº OH RR fotorredox ; RR 1-9 FP 2) desproteção (53) o PC R' FE O=g-N ( BNTRPR Br no DES COS De | Rº o + s RR Roo NESSAS (5-2) 2) desproteção
[0135] Conforme mostrado no Esquema 5, os compostos da fórmula (5-3) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (1-9). Os compostos de fórmula (1-9) podem ser acoplados a compostos de fórmula (5-1), em que R"? é um trifluoroborato de potássio ou uma fração de ácido carboxílio e em que B representa um heterociclil opcionalmente substituído ou alquil opcionalmente substituído sob condições de fotoredox. As condições para acoplar compostos de fórmula (1-9) e compostos de fórmula (5-1) são o tratamento com aduto de NiClz dimetoxietano, um ligante (4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridil), uma base (carbonato de césio) e bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2- piridilYfenillirídio(1+); 2-(2-piridil)piridina; hexafluorofosfato em solventes como dioxano com N,N-dimetilacetamida opcional em um fotorreator LED de 450 nm. Posteriormente, o grupo protetor de éter benzílico opcionalmente substituído pode ser removido utilizando condições conhecidas por um versado na técnica e dependendo do éter benzílico específico. Por exemplo, um éter benzílico não substituído pode ser removido por hidrogenação na presença de um catalisador de paládio sobre carbono em tetrahidrofurano para obter compostos de fórmula (5- 3).
[0136] Alternativamente, as condições de reação descritas acima também acoplam compostos de fórmula (5-1) a compostos de fórmula (5-2), em que PG? é (2-metoxietóxi)metila. A desproteção de um ou de ambos os grupos protetores pode ser conseguida por tratamento com ácido clorídrico em dioxano para obter compostos de fórmula (5-3).
[0137] Os compostos de fórmula (5-3) ou os precursores protegidos correspondentes podem ser adicionalmente modificados, como é de conhecimento de um versado na técnica e ilustrado nos Exemplos.
[0138] Os compostos de fórmula (5-3) são representativos de compostos de fórmula (1) ou são precursores de compostos de fórmula (1).
[0139] Esquema 6: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da divulgação. o Ho PG? " RF Ao Ret 7 RF O=8-NH Br. N 1) R& N o Rô OPG? or OH ondicões de reação R3 ok RR acoplamento Rº Rô (6-1) (6-3) 2) desproteção opcional
[0140] Conforme mostrado no Esquema 6, os compostos da fórmula (6-3) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (6-1). Compostos de fórmula (6-1), em que PG? é um grupo protetor, tal como (2-metoxietóxi)metila e PG? é um grupo benzil opcionalmente substituído ou (2-metoxietóxi)metil pode ser acoplado a compostos de fórmula (6-2), em que R6* é um grupo alquila opcionalmente substituído, grupo cicloalqguila opcionalmente substituído ou grupo heterociclil opcionalmente substituído. As condições para acoplar compostos de fórmula (6-1) a compostos de fórmula (6-2) são o tratamento com um catalisador (Pd SPhos G4) em N, ,N-dimetilacetamida aquecida. Se estiver presente, o grupo protetor de éter benzílico opcionalmente substituído pode ser removido utilizando condições conhecidas por um versado na técnica e dependendo do éter benzílico específico. Por exemplo, um éter benzílico não substituído (PG?) pode ser removido por hidrogenação na presença de um catalisador de paládio sobre carbono ou após tratamento com tricloroborano em diclorometano para obter compostos de fórmula (6-3). Quando PG? ou PG? é um grupo (2- metoxietóxi)metila, um ou ambos podem ser removidos por tratamento com um ácido tal como ácido clorídrico em dioxano para obter compostos de fórmula (6-3). Os compostos de fórmula (6-3) ou os precursores protegidos correspondentes podem ser adicionalmente modificados, como é de conhecimento de um versado na técnica e ilustrado nos Exemplos.
[0141] Os compostos de fórmula (6-3) são representativos de compostos de fórmula (1) ou são precursores de compostos de fórmula (1).
[0142] Esquema 7: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da divulgação. o o 2 o Rº E O=SS-NH Rº F o=S-NH TARRCE Br. No desproteção Br. No ”v o COF —— MAI Rº OCH,Ar R oH condições de reação Rº Rô Rº RS acoplamento cruzado (1-9) (71) e o e. Rº FE O=s-NH AZ No COLE" Rº oH Rº RÔ (2-2)
[0143] Conforme mostrado no Esquema 7, os compostos de fórmula (2-2) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula
(1-9) em uma sequência sintética reversa àquela descrita no Esquema
2. Na primeira etapa, a fração de benzil opcionalmente substituída pode ser removida usando condições conhecidas por um versado na técnica e dependendo do éter benzílico específico. Por exemplo, um éter benzílico não substituído pode ser removido por tratamento com tricloroborano na presença de 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno em diclorometano a -60 a -80 ºC para obter compostos de fórmula (7-1). Os compostos da fórmula (7-1) podem reagir sob condições de reação de acoplamento cruzado C. Por exemplo, as condições de reação de Suzuki podem ser usadas para acoplar compostos de fórmula (7-1) com compostos de fórmula (2-1), em que A representa uma fração alqueno, um ciclopropila ou um anel aromático ou parcialmente insaturado. Os ácidos borônicos correspondentes de compostos de fórmula (2-1) também são adequados para a reação de acoplamento cruzado. As condições de reação para acoplar compostos de fórmula (7-1) a compostos de fórmula (2-1) podem incluir um catalisador (dicloreto de paládio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno) e uma base (carbonato de sódio ou carbonato de potássio) em dioxano aquecido ou uma mistura de dioxano e água. Os compostos de fórmula (2-2) ou os precursores protegidos correspondentes podem ser adicionalmente modificados, como é de conhecimento de um versado na técnica e ilustrado nos Exemplos. Os compostos de fórmula (2-2) são representativos de compostos de fórmula (1) ou são precursores de compostos de fórmula (1). Composições Farmacêuticas
[0144] A presente divulgação fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (11) ou Fórmula (Ill). Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades,
um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (Il) ou Fórmula (Ill), é fornecido em uma quantidade eficaz na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz é uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em determinadas modalidades, a quantidade eficaz é uma quantidade profilaticamente eficaz.
[0145] As composições farmacêuticas descritas neste documento podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica da farmacologia. Em geral, tais métodos preparatórios incluem as etapas de associar o composto divulgado (o "ingrediente ativo") a um carreador e/ou um ou mais outros ingredientes acessórios e depois, se necessário e/ou desejável, moldar e/ou embalar o produto em uma unidade de dose única ou múltipla desejada. As composições farmacêuticas podem ser preparadas, embaladas e/ou vendidas a granel, na forma de uma dose unitária única e/ou como uma variedade de doses unitárias únicas. Conforme usado neste documento, uma "dose unitária" é uma quantidade discreta da composição farmacêutica compreendendo uma quantidade pré-determinada do ingrediente ativo. A quantidade do ingrediente ativo é, de forma geral, igual à dosagem do ingrediente ativo que seria administrada a um sujeito e/ou uma fração conveniente de tal dosagem, tal como, por exemplo, metade ou um terço de tal dosagem.
[0146] As quantidades relativas de um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto da Fórmula (1), Fórmula (II) ou Fórmula (Ill), do excipiente farmaceuticamente aceitável e/ou de quaisquer ingredientes adicionais em uma composição farmacêutica da divulgação variam, dependendo da identidade, tamanho e/ou condição do sujeito tratado e dependendo ainda da via pela qual a composição deve ser administrada. A título de exemplo, a composição pode compreender entre 0,1% e 100% (p/p) de um composto divulgado neste documento.
[0147] O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a um carreador, adjuvante, diluente ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual é formulado. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis úteis na fabricação das composições farmacêuticas da divulgação são quaisquer dentre aqueles conhecidos na técnica da formulação farmacêutica e incluem diluentes inertes, agentes dispersantes e/ou granulantes, agentes tensioativos e/ou emulsionantes, agentes desintegrantes, agentes ligantes, conservantes, agentes tamponantes, agentes lubrificantes e/ou óleos. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis úteis na fabricação das composições farmacêuticas da divulgação incluem, mas não estão limitados a, permutadores iônicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como albumina sérica humana, substâncias tamponadoras, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas glicerídicas parciais dos ácidos graxos saturados vegetais, água, sais ou eletrólitos, tais como de sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã.
[0148] As composições da presente divulgação podem ser administradas — oralmente, parentericamente (incluindo por via subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), por spray de inalação, por via tópica, retal, nasal, bucal, vaginal ou através de um reservatório implantado. Em algumas modalidades, os compostos ou composições fornecidos são administráveis por via intravenosa e/ou oral.
[0149] O termo "parenteral", conforme usado neste documento inclui técnicas de injeção ou infusão intravenosa, intramuscular,
intraocular, intravítrea, intra-articular, intra-sinovial, intrasternal, intratecal, intra-hepática, intraperitoneal, intralesional e intracraniana. Preferencialmente, as composições são administradas por via oral, subcutânea, intraperitoneal ou por via intravenosa. Formas estéreis injetáveis das composições desta divulgação podem ser suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes umectantes ou dispersantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico aceitável por via parenteral, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão.
[0150] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta divulgação podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não se limitando às cápsulas, comprimidos e suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, os carreadores geralmente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como o estearato de magnésio, são também normalmente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são necessárias para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes edulcorantes, flavorizantes ou de coloração também podem ser adicionados. Em algumas modalidades, uma formulação oral fornecida é formulada para liberação imediata ou liberação prolongada/retardada.
Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração bucal ou sublingual, incluindo comprimidos, tabletes e pastilhas. Um composto divulgado neste documento também pode estar na forma microencapsulada.
[0151] As composições da presente divulgação podem ser distribuídas por via transdérmica, por uma via tópica, formuladas como varetas aplicadoras, soluções, suspensões, emulsões, géis, cremes, unguentos, pastas, geleias, tintas, pós e aerossóis. Preparações orais incluem comprimidos, pílulas, pó, drágeas, cápsulas, líquidos, pastilhas, "cachets", géis, xaropes, pastas fluidas, suspensões, etc., adequados para ingestão pelo paciente. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, "cachets", supositórios e grânulos dispersíveis. As preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água/propilenoglicol. As composições da presente divulgação podem incluir adicionalmente componentes para fornecer a liberação e/ou conforto — prolongado. Esses componentes incluem polímeros mucomiméticos aniônicos de alto peso molecular, polissacarídeos gelificantes e substratos de carreadores de droga divididos finamente. Esses componentes são discutidos em maior detalhe nas Patentes US Nºs 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; e 4,861,760. Todos os conteúdos dessas patentes estão incorporados por referência a este documento em sua totalidade para todos os propósitos. As composições da presente divulgação também podem ser distribuídas como microesferas para liberação lenta no corpo. Por exemplo, as microesferas podem ser administradas via injeção intradérmica de microesferas contendo droga, que liberam lentamente por via subcutânea (ver Rao, J) . Biomater Sci. Polym. Ed. 7: 623-645, 1995; como formulações em gel biodegradáveis e injetáveis (ver, por exemplo, Gao Pharm. Res.12:857-863, 1995); ou, como microesferas para administração oral (ver, por exemplo, Eyles, J .
Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Em outra modalidade, as formulações das composições da presente divulgação podem ser distribuídas através da utilização de lipossomas que se fundem com a membrana celular ou são endocitadas, por exemplo: pelo emprego de ligantes de receptor ligados ao lipossoma, que se ligam a receptores de proteína de membrana da superfície da célula resultando em endocitose. Pelo uso de lipossomas, particularmente onde a superfície dos lipossomas transporta ligantes de receptores específicos para células alvo, ou são preferencialmente direcionados a um órgão específico, é possível concentrar a distribuição das composições da presente divulgação nas células alvo in vivo. (Ver, por exemplo, Al- Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, |. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989). As composições da presente divulgação também podem ser distribuídas na forma de nanopartículas.
[0152] Alternativamente, composições farmaceuticamente aceitáveis da presente divulgação podem ser administradas na forma de supositóriios para administração retal As composições farmaceuticamente aceitáveis desta divulgação também podem ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele ou do trato intestinal inferior. As formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos.
[0153] Em algumas modalidades, para prolongar o efeito de uma droga, muitas vezes é desejável retardar a absorção da droga da injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser obtido pela uso de uma suspensão líquida de material cristaliho ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção da droga depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção desacelerada de uma forma farmacológica administrada por via parenteral é obtida por dissolução ou suspensão da droga em um veículo oleoso.
[0154] Embora as descrições das composições farmacêuticas fornecidas neste documento sejam direcionadas principalmente a composições farmacêuticas que são adequadas para administração a humanos, será entendido por aqueles versados na técnica que essas composições geralmente são adequadas para administração a animais de todos os tipos. A modificação de composições farmacêuticas adequadas para administração a seres humanos a fim de tornar as composições apropriadas para administração a animais diferentes é bem compreendida e o farmacologista veterinário versado na técnica pode projetar e/ou efetuar essa modificação com experimentação normal.
[0155] Os compostos fornecidos neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (11) ou Fórmula (Ill) geralmente são formulados na forma de dosagem unitária, por exemplo, forma de dosagem unitária única, para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Será entendido, no entanto, que a utilização diária total das composições da presente divulgação será decidida pelo médico em exercício dentro do escopo do bom julgamento médico. O nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer sujeito ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a doença a ser tratada e a gravidade do distúrbio; a atividade do ingrediente ativo específico utilizado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do sujeito; o tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do ingrediente ativo específico empregado; a duração do tratamento; drogas usadas em combinação ou coincidentes com o ingrediente ativo específico empregado; e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.
[0156] A quantidade exata de um composto necessário para se obter uma quantidade eficaz varia de sujeito para sujeito, dependendo, por exemplo, da espécie, idade e condição geral de um sujeito, gravidade dos efeitos colaterais ou do distúrbio, identidade do(s) composto(s) em particular, modo de administração e semelhantes. A dosagem desejada pode ser distribuída três vezes por dia, duas vezes por dia, uma vez por dia, em dias alternados, a cada três dias, toda semana, a cada duas semanas, a cada três semanas ou a cada quatro semanas. Em certas modalidades, a dosagem desejada pode ser distribuída utilizando múltiplas administrações (por exemplo, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, quatorze ou mais administrações).
[0157] Será apreciado que as faixas de dose conforme descritas neste documento fornecem orientação para a administração de composições farmacêuticas fornecidas a um adulto. A quantidade a ser administrada, por exemplo, a uma criança ou a um adolescente, pode ser determinada por um médico ou pessoa versada na técnica e pode ser inferior ou igual à administrada a um adulto.
[0158] Também será apreciado que um composto ou composição divulgado neste documento pode ser administrado em combinação com um ou mais agentes farmacêuticos adicionais. Os compostos ou composições podem ser administrados em combinação com agentes farmacêuticos adicionais que melhoram a sua biodisponibilidade, reduzem e/ou modificam o seu metabolismo, inibem a sua excreção e/ou modificam a sua distribuição no corpo. Também será apreciado que a terapia usada pode alcançar um efeito desejado para o mesmo distúrbio e/ou pode alcançar efeitos diferentes.
[0159] O composto ou composição pode ser administrado concomitantemente com, antes de ou subsequentemente a um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, que podem ser úteis como, por exemplo, terapias combinadas. Os agentes farmacêuticos incluem agentes terapeuticamente ativos. Os agentes farmacêuticos também incluem agentes profilaticamente ativos. Cada agente farmacêutico adicional pode ser administrado a uma dose e/ou em um período determinado para esse agente farmacêutico. Os agentes farmacêuticos adicionais também podem ser administrados em conjunto uns com os outros e/ou com o composto ou composição descritos neste documento em uma dose única ou administrados separadamente em doses diferentes. A combinação específica a se empregar em um regime levará em conta a compatibilidade do composto da invenção com os agentes farmacêuticos adicionais e/ou o efeito terapêutico e/ou profilático desejado a ser alcançado. Em geral, espera-se que os agentes farmacêuticos adicionais utilizados em combinação sejam utilizados em níveis que não excedam os níveis em que são utilizados individualmente. Em algumas modalidades, os níveis utilizados na combinação serão mais baixos do que os utilizados individualmente.
[0160] Os agentes farmacêuticos exemplificativos adicionais incluem, mas não se limitam a, agentes anti-proliferativos, agentes anticâncer, agentes antidiabéticos, agentes anti-inflamatórios, agentes imunossupressores e agentes analgésicos. Agentes farmacêuticos incluem — pequenas “moléculas orgânicas, como compostos farmacológicos (por exemplo, compostos aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA, conforme previsto no Code of Federal Regulations (CFR)), peptídeos, proteínas, carboidratos, monossacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, polipeptídeos ou proteínas sintéticas, pequenas moléculas ligadas a proteínas, glicoproteínas, esteroides, ácidos — nucleicosó, DNAs, RNAs, nucleotídeos, nucleosídeos, oligonucleotídeos, oligonucleotídeos antisense, lipídios, hormônios,
vitaminas e células.
[0161] As composições farmacêuticas fornecidas pela presente divulgação incluem composições em que o ingrediente ativo (por exemplo compostos descritos neste documento, incluindo modalidades ou exemplos) está contido a uma quantidade terapeuticamente eficaz, isto é, a uma quantidade eficaz para atingir o objetivo pretendido. À quantidade real efetiva para uma aplicação específica dependerá, entre outras coisas, da condição a ser tratada. Quando administradas em métodos para tratar uma doença, tais composições conterão uma quantidade de ingrediente ativo eficaz para atingir o resultado desejado, por exemplo, inibindo a atividade de uma molécula alvo (por exemplo, PTPN2 e/ou PTPN1), e/ou reduzindo, eliminando, ou retardando a progressão dos sintomas da doença. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado neste documento está dentro das competências da pessoa versada na técnica, especialmente à luz da divulgação detalhada neste documento.
[0162] A dosagem e frequência (doses únicas ou múltiplas) administradas a um mamífero podem variar dependendo de uma variedade de fatores, por exemplo, se o mamífero sofre de outra doença e a sua via de administração; tamanho, idade, sexo, saúde, peso corporal, índice de massa corporal e dieta do receptor; natureza e extensão dos sintomas da doença em tratamento, tipo de tratamento concomitante, complicações da doença em tratamento ou outros problemas relacionados à saúde. Outros regimes ou agentes terapêuticos podem ser usados em conjunto com os métodos, compostos e composições divulgados neste documento. O ajuste e manipulação de dosagens estabelecidas (por exemplo, frequência e duração) está bem dentro da capacidade dos versados na técnica.
[0163] Para qualquer composto descrito neste documento, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser inicialmente determinada a partir de ensaios de cultura celular. As concentrações alvo serão as concentrações do(s) composto(s) ativo(s) que são capazes de alcançar os métodos descritos neste documento, conforme medido utilizando os métodos descritos neste documento ou conhecidos na técnica.
[0164] Conforme é bem conhecido na técnica, quantidades terapeuticamente eficazes para utilização em humanos podem também ser determinadas a partir de modelos animais. Por exemplo, uma dose para humanos pode ser formulada para atingir uma concentração que foi descoberta como sendo eficaz em animais. A dosagem em humanos pode ser ajustada pelo monitoramento da eficácia dos compostos e ajuste da dosagem para mais ou para menos, conforme descrito acima. Ajustar a dose para atingir a eficácia máxima em humanos com base nos métodos descritos acima e outros métodos está bem dentro das capacidades daquele versado na técnica.
[0165] As dosagens podem ser variadas, dependendo das exigências do paciente e do composto a ser empregado. A dose administrada a um paciente, no contexto da presente divulgação, deveria ser suficiente para efetuar uma resposta terapêutica benéfica no paciente ao longo do tempo. O tamanho da dose também será determinado pela existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos colaterais adversos. A determinação da dosagem apropriada para uma situação em particular está dentro da habilidade do médico. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores, que são menores que a dose ideal do composto. Posteriormente, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até que seja atingido o efeito ideal sob as circunstâncias. As quantidades e os intervalos de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis do composto administrado efetivos para a indicação clínica específica sendo tratada. Isto fornecerá um regime terapêutico que é proporcional com a gravidade do estado da doença do indivíduo.
[0166] Utilizando os ensinamentos fornecidos neste documento, pode ser planejado um regime de tratamento profilático ou terapêutico eficaz que não cause toxicidade substancial e ainda seja eficaz para tratar os sintomas clínicos demonstrados pelo paciente em particular. Este planejamento deve envolver a escolha cuidadosa do composto ativo, considerando fatores como a potência do composto, biodisponibilidade relativa, peso corporal do paciente, presença e gravidade dos efeitos colaterais adversos, modo de administração preferido e perfil de toxicidade do agente selecionado.
[0167] O presente documento também abrange kits (por exemplo, embalagens farmacêuticas). Os kits fornecidos neste documento podem ser úteis para prevenir e/ou tratar uma doença (por exemplo, câncer, diabetes tipo 2, obesidade, uma doença metabólica ou outra doença ou condição descrita neste documento).
[0168] Os kits fornecidos podem compreender uma composição ou composto farmacêutico da invenção e um recipiente (por exemplo, um frasco, uma ampola, uma garrafa, uma seringa e/ou uma embalagem de distribuição ou outro recipiente adequado) Em algumas modalidades, kits fornecidos podem incluir ainda, opcionalmente, um segundo recipiente compreendendo um excipiente farmacêutico para diluição ou suspensão de uma composição ou composto farmacêutico da invenção. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da invenção ou composto fornecido no recipiente e o segundo recipiente são combinados para formar uma forma de dosagem unitária.
[0169] Assim, em um aspecto, são fornecidos kits incluindo um primeiro recipiente compreendendo um composto divulgado neste documento. E m certas modalidades, os kits são úteis na prevenção e/ou tratamento de uma doença proliferativa em um sujeito. Em certas modalidades, os kits incluem ainda instruções para a administração de um composto divulgado à um sujeito para prevenir e/ou tratar uma doença descrita neste documento. Métodos de Tratamento
[0170] A presente divulgação fornece compostos, composições e métodos compreendendo um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (11) ou Fórmula (Ill). Em algumas modalidades, os compostos, composições e métodos divulgados neste documento são usados na prevenção ou no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição. Doenças, distúrbios ou condições exemplificativos incluem, mas não estão limitados a câncer, diabetes tipo 2, síndrome metabólica, obesidade ou uma doença metabólica. Câncer
[0171] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (II) ou Fórmula (Ill) é usado para tratar o câncer. Conforme usado neste documento, "câncer" refere-se a cânceres humanos e carcinomas, sarcomas, adenocarcinomas (por exemplo, adenocarcinomas papilares), linfomas, leucemias, melanomas, etc., incluindo cânceres sólidos e linfoides, de rim, mama, pulmão, bexiga, cólon, ovário, próstata, pâncreas, estômago cérebro, cabeça e pescoço, pele, útero, testículo, glioma, esôfago, câncer de fígado, incluindo hepatocarcinoma, linfoma, incluindo linfoma linfoblástico B-agudo, linfomas não Hodgkin (por exemplo, os linfomas de Burkitt, de células pequenas e células grandes), linfoma de Hodgkin, leucemia (incluindo AML, ALL e CML) e/ou mieloma múltiplo. Em alguns casos adicionais, "câncer" se refere a câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de ovário, câncer epitelial de ovário, leucemia, linfoma, melanoma, câncer pancreático, sarcoma, câncer de bexiga, câncer ósseo, câncer do trato biliar, câncer da glândula adrenal, câncer da glândula salivar, câncer de brônquio, câncer oral, câncer da cavidade oral ou faringe, câncer da laringe, câncer renal,
cânceres ginecológicos, câncer cerebral, câncer do sistema nervoso central, câncer do sistema nervoso periférico, câncer dos tecidos hematológicos, câncer do intestino delgado ou apêndice, câncer cervical, câncer de cólon, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer de fígado, câncer de cabeça e pescoço, câncer de rim, mieloma, câncer de tireoide, câncer de próstata, câncer metastático ou carcinoma.
[0172] Conforme usado neste documento, o termo "câncer" refere- se a todos os tipo de câncer, neoplasma ou tumores malignos encontrados em mamíferos, incluindo leucemia, linfomas, carcinomas e sarcomas. Cânceres exemplificativos que podem ser tratados com um composto, composição farmacêutica ou método fornecidos neste documento incluem linfoma, linfoma de células B, doença da cadeia pesada, doença da cadeia alfa, doença da cadeia gama, doença da cadeia mu, macroglobulinemia de Waldenstrom, gamopatia monoclonal benigna, sarcoma, câncer de bexiga, câncer ósseo, tumor cerebral, câncer de colo do útero, câncer de cólon, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer renal, mieloma múltiplo, câncer de tireoide, leucemia, câncer de próstata, câncer de mama (por exemplo, positivo para ER, negativo para ER, resistente à quimioterapia, resistente à herceptina, positivo para HER2, resistente à doxorrubicina, resistente ao tamoxifeno, carcinoma ductal, carcinoma lobular, primário, metastático), câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de fígado (por exemplo, carcinoma hepatocelular), câncer de pulmão (por exemplo, carcinoma de pulmão de células não pequenas, carcinoma de pulmão de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de pulmão de células grandes, carcinoma de pulmão de células pequenas, carcinoide, sarcoma), glioblastoma multiforme, neuroma do acústico, retinoblastoma, astrocitoma, craniofaringioma, hemangioblastoma, pinealoma, ependimoma, oligodendroglioma, meningioma, glioma ou melanoma. Exemplos adicionais incluem: câncer da tireoide, sistema endócrino, cérebro, mama, colo do útero, cólon, cabeça e pescoço, fígado, rim, pulmão, pulmão de células não pequenas, melanoma, mesotelioma, ovário, sarcoma de, estômago, útero ou meduloblastoma, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, mieloma múltiplo, neuroblastoma, —glioma, glioblastima — multiforme, amiloidose imunocítica, câncer de ovário, rabdomiossarcoma, trombocitose primária, macroglobulinemia primária, tumores cerebrais primários, câncer, insulinoma pancreática maligna, carcinoide maligno, câncer de bexiga urinária, lesões cutâneas pré-malignas, câncer de testículo, linfomas, câncer de tireoide, neuroblastoma, câncer de esôfago, câncer do trato geniturinário, hipercalcemia maligna, câncer endometrial, câncer adrenal cortical, neoplasias do pâncreas endócrino ou exócrino, câncer medular da tireoide, carcinoma medular da tireoide, melanoma, câncer colorretal, câncer de tireoide papilar, carcinoma hepatocelular, doença de Paget' s do mamilo, filoide, carcinoma lobular, carcinoma ductal, câncer das células estreladas do pâncreas, câncer das células estreladas hepáticas ou câncer de próstata.
[0173] O termo "leucemia" refere-se genericamente a doenças malignas progressivas dos órgãos formadores do sangue e é geralmente caracterizada por uma proliferação e desenvolvimento distorcidos dos leucócitos e seus precursores no sangue e na medula óssea. A leucemia geralmente é classificada clinicamente com base (1) na duração e no caráter da doença aguda ou crônica; (2) no tipo de célula envolvida; mieloide (mielógena), linfoide (linfógena) ou monocítica; e (3) no aumento ou não-aumento no número de células anormais no sangue leucêmico ou aleucêmico (subleucêmico). As leucemias exemplificativas que podem ser tratadas com um composto, composição ou método fornecidos neste documento incluem, por exemplo, leucemia crônica, leucemia não linfocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica das células B, leucemia linfocítica crônica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granulocítica crônica, leucemia promielocítica aguda, leucemia de células T adultas, leucemia aleucêmica, uma leucemia leucocitêmica, leucemia basofílica, leucemia das células blásticas, leucemia bovina, leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crônica, leucemia cutânea, leucemia embrionária, leucemia eosinofílica, leucemia de Gross, leucemia de células cabeludas, leucemia hemoblástica, leucemia hemocitoblástica, leucemia histiocítica, leucemia de células tronco, leucemia monocítica aguda, leucemia leucopênica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia linfógena, leucemia linfoide, leucemia de célula linfosarcoma, leucemia das células mamárias, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia mieloblástica, leucemia mielocítica, leucemia granulocítica mieloide, leucemia mielomonocítica, leucemia de Naegeli, leucemia de células plasmáticas, mieloma múltiplo, leucemia plasmacítica, leucemia policitemia, leucemia promielocítica, leucemia de células de Rieder, leucemia de Schilling, leucemia de células tronco, leucemia subleucêmica ou leucemia de células indiferenciadas.
[0174] O termo "sarcoma" geralmente refere-se a um tumor que é constituído por uma substância semelhante ao tecido conjuntivo embrionário e é geralmente composto por células estreitamente empacotadas embebidas em uma substância fibrilar ou homogênea. Os sarcomas que podem ser tratados com um composto, composição farmacêutica ou método fornecidos neste documento incluem um condrossarcoma, fibrossarcoma, leiomiossarcoma, linfossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendotelioma, melanossarcoma, mixossarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Abemethy, sarcoma de tecido adiposo, lipossarcoma, sarcoma alveolar de partes moles, sarcoma ameloblástico, sarcoma botrioide, sarcoma cloroma, carcinoma do cório, sarcoma embrionário, sarcoma de tumor de Wilms,
sarcoma endometrial, sarcoma estromal, sarcoma de Ewing, sarcoma fascial, sarcoma fibroblástico, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico pigmentado múltiplo idiopático, sarcoma imunoblástico de células B, linfoma, sarcoma imunoblástico de células T, sarcoma de ) ensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de células de Kupffer, angiossarcoma, leucossarcoma, sarcoma mesenquimoma maligno, sarcoma osteogênico, sarcoma parosteal, sarcoma reticulocítico, sarcoma de Rous, sarcoma serocístico, sarcoma sinovial ou sarcoma telangiectásico.
[0175] O termo "melanoma" significa um tumor que surge do sistema melanocítico da pele e de outros órgãos. Os melanomas que podem ser tratados com um composto, composição farmacêutica ou método fornecidos neste documento incluem, por exemplo, melanoma acral-lentiginoso, melanoma amelanótico, melanoma juvenil benigno, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma de Harding- Passey, melanoma juvenil, melanoma maligno lentigo, melanoma maligno, melanoma nodular, melanoma subungueal ou melanoma disseminativo superficial.
[0176] O termo "carcinoma" refere-se a um novo crescimento maligno constituído por células epiteliais tendendo a se infiltrar nos tecidos circundantes e que dão origem a metástases. Os carcinomas exemplificativos que podem ser tratados com um composto, composição farmacêutica ou método fornecidos neste documento incluem, por exemplo, carcinoma de tireoide medular, carcinoma de tireoide medular familiar, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma adenocístico, carcinoma adenoide cístico, carcinoma adenomatoso, carcinoma do córtex adrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de células alveolares, carcinoma de células basais, carcinoma basocelular, carcinoma basaloide, carcinoma de células basoescamosas, carcinoma do duto biliar, carcinoma da bexiga,
carcinoma de mama, carcinoma de Brenner, carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogênico, carcinoma cerebriforme, carcinoma cervical, carcinoma colangiocelular, cordoma, carcinoma coriônico, carcinoma de células claras, carcinoma coloide, carcinoma de cólon, comedocarcinoma, carcinoma de corpus, carcinoma cribriforme, carcinoma en cuirasse, carcinoma cutâneo, carcinoma cilíndrico, carcinoma de células cilíndricas, cistadenocarcinoma, carcinoma de duto, carcinoma ductal, duro de carcinoma, carcinoma embrionário, carcinoma encefaloide, carcinoma endometrioide, carcinoma epiermoide, carcinoma epitelial, carcinoma adenoide epitelial, carcinoma exofítico, carcinoma ex ulcere, carcinoma fibroso, carcinoma gelatinoforme, carcinoma gelatinoso, carcinoma de células gigantes, carcinoma gigantocelular, carcinoma glandular, carcinoma de células da granulosa, carcinoma de matriz de cabelo, carcinoma hematoide, hepatoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Hurthle, hialino carcinoma, carcinoma hipernefroide, carcinoma embrionário infantila, carcinoma in situ, carcinoma intra- epidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompecher, carcinoma de células Kulchitzky, carcinoma de grandes células, carcinoma lenticular, carcinoma lenticulare, carcinoma lipomatoso, carcinoma lobular, carcinoma do pulmão, carcinoma linfoepitelial, carcinoma medullare, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carcinoma molle, carcinoma mucinoso, carcinoma muciparum, carcinoma mucocelular, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucosum, carcinoma mucoso, carcinoma de mixomatose, carcinoma nasofaríngico, carcinoma de células renais não papilares, carcinoma de oat cell (células pequenas), carcinoma ossificans, carcinoma osteoide, carcinoma ovariano, carcinoma ductal pancreático, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma preinvasivo, carcinoma espinocelular, carcinoma pultaceoso, carcinoma de células renais, carcinoma de células reservas, carcinoma sarcomatodes, carcinoma scheneideriano, carcinoma Sscirrhoso, carcinoma scroti, carcinoma de glândulas sebáceas, seminoma, carcinoma seroso, carcinoma de células de anel de selo, carcinoma simplex, carcinoma de células pequenas, carcinoma em solenoide, carcinoma de células esferoidais, carcinoma de células fusiformes, carcinoma spongiosum, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma no intestino grosso, carcinoma de glândulas —sudoríparas, carcinoma telangiectaticum, carcinoma telangiectodes, carcinoma de célula transitória, carcinoma tuberosum, carcinoma tubular, carcinoma tuberoso, carcinoma não diferenciado, carcinoma verrucoso ou carcinoma villosum.
[0177] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (II) ou Fórmula (Ill), é usado para tratar câncer pancreático, câncer de mama, mieloma múltiplo, cânceres das células secretoras. Por exemplo, certos métodos deste documento tratam o câncer diminuindo, reduzindo ou impedindo a ocorrência, o crescimento, a metástase ou a progressão do câncer. Em algumas modalidades, os métodos descritos neste documento podem ser utilizados para tratar o câncer pela redução ou eliminação de um sintoma do câncer. Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (11) ou Fórmula (Ill), pode ser usado como um único agente em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar um câncer descrito neste documento (por exemplo, câncer pancreático, câncer de mama, mieloma múltiplo, cânceres de células secretoras).
[0178] Em algumas modalidades, os compostos (compostos descritos neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (11) ou Fórmula (Il1)) e composições (por exemplo, composições compreendendo um composto descrito neste documento, por exemplo,
um composto de Fórmula (1), Fórmula (11) ou Fórmula (Il1)) são usados com uma imunoterapia contra o câncer (por exemplo, um anticorpo bloqueador de checkpoint) para tratar um sujeito (por exemplo, um sujeito humano), por exemplo, sofrendo de uma doença ou distúrbio descrito neste documento (por exemplo, crescimento celular anormal, por exemplo, câncer (por exemplo, um câncer descrito neste documento)). Os métodos descritos neste documento compreendem a administração de um composto descrito neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (Il) ou Fórmula (Ill) e uma imunoterapia a um sujeito com crescimento celular anormal, tal como câncer. As imunoterapias exemplificativas incluem, mas não estão limitadas ao seguinte.
[0179] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um composto (por exemplo, um ligante, um anticorpo) que inibe a via de bloqueio do checkpoint imunológico. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um composto que inibe a via da indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO). Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um composto que agoniza a via STING. À imunoterapia contra o câncer refere-se ao uso do sistema imunológico para tratar o câncer. Três grupos de imunoterapia usados para tratar o câncer incluem terapias baseadas em células, anticorpos e citocinas. Todos os grupos exploram a exibição de estruturas sutilmente diferentes das células cancerígenas (por exemplo, estrutura molecular; antígenos, proteínas, moléculas, carboidratos) em sua superfície que podem ser detectadas pelo sistema imunológico. A imunoterapia contra o câncer (por exemplo, imunoterapia antituimoral ou imunoterapêuticos antitumorais) inclui, mas não se limita a, anticorpos do checkpoint imunológico (por exemplo, anticorpos PD-1l, anticorpos PD-LI1, anticorpos PD-L2, anticorpos CTLA-4, anticorpos TIM3, anticorpos LAG3, anticorpos TIGIT); e vacinas contra o câncer (ou seja, vacinas antitumorais ou vacinas baseadas em neoantígenos, tal como uma vacina peptídica ou RNA).
[0180] As terapias baseadas em células (por exemplo, vacinas contra o câncer) geralmente envolvem a remoção de células imunológicas de um sujeito que sofre de câncer, seja do sangue ou de um tumor. As células imunológicas específicas para o tumor serão ativadas, cultivadas e retornadas a um sujeito que sofre de câncer, onde as células imunes fornecem uma resposta imunológica contra o câncer. Os tipos de células que podem ser usados dessa maneira são, por exemplo, células natural killer, células killer ativadas por linfocinas, células T citotóxicas, células dendríticas, terapias com CAR-T (por exemplo, células T do receptor de antígeno quimérico que são células T manipuladas para direcionar antígenos específicos), terapia TIL (por exemplo, administração de linfócitos infiltrantes de tumores), terapia gênica por TCR, vacinas proteicas e vacinas de ácido nucleico. Uma terapia exemplificativa baseada em células é Provenge. Em algumas modalidades, a terapia baseada em células é uma terapia com CAR-T.
[0181] A interleucina-2 e o interferon-alfa são exemplos de citocinas, proteínas que regulam e coordenam o comportamento do sistema imunológico. Vacinas contra o Câncer com Neoantígenos
[0182] Neoantígenos são antígenos codificados por genes mutados específicos do tumor. As inovações tecnológicas tornaram possível dissecar a resposta imunológica aos neoantígenos específicos do paciente que surgem como consequência de mutações específicas do tumor, e dados emergentes sugerem que o reconhecimento desses neoantígenos é um fator importante na atividade das imunoterapias clínicas. Essas observações indicam que a carga de neoantígeno pode formar um biomarcador na imunoterapia contra o câncer. Muitas abordagens terapêuticas novas estão sendo desenvolvidas para aumentar seletivamente a reatividade das células T contra essa classe de antígenos. Uma abordagem para direcionar neoantígenos é através da vacina contra o câncer. Essas vacinas podem ser desenvolvidas usando peptídeos ou RNA, por exemplo, peptídeos sintéticos ou RNA sintético.
[0183] As terapias com anticorpos são proteínas de anticorpos produzidas pelo sistema imunológico e que se ligam a um antígeno alvo na superfície de uma célula. Os anticorpos são tipicamente codificados por um gene ou genes de imunoglobulina, ou fragmentos dos mesmos. Na fisiologia normal, os anticorpos são usados pelo sistema imunológico para combater patógenos. Cada anticorpo é específico para uma ou algumas proteínas, e as que se ligam aos antígenos do câncer são usadas, por exemplo, para o tratamento do câncer. Os anticorpos são capazes de se ligar especificamente a um antígeno ou epítopo (Fundamental Immunology, 3º Edição, Paul, WE, ed., Raven Press, N.Y. (1993). A ligação específica ocorre ao antígeno ou epítopo correspondente, mesmo na presença de uma população heterogênea de proteínas e outros produtos biológicos. A ligação específica de um anticorpo indica que ele se liga ao seu antígeno ou epítopo alvo com uma afinidade substancialmente maior do que a ligação a antígenos irrelevantes. A diferença relativa de afinidade geralmente é pelo menos 25% maior, mais frequentemente pelo menos 50% maior, mais frequentemente pelo menos 100% maior. A diferença relativa pode ser pelo menos 2 vezes, pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 25 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 100 vezes ou pelo menos 1000 vezes, por exemplo.
[0184] Anticorpos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, humanos, humanizados, quiméricos, monoclonais, policlonais, de cadeia única, fragmentos de ligação a anticorpos e diacorpos. Uma vez ligados a um antígeno do câncer, os anticorpos podem induzir citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos, ativar o sistema de complemento, impedir que um receptor interaja com seu ligante ou fornecer uma carga útil de quimioterapia ou radiação, as quais podem levar à morte celular. Anticorpos exemplificativos para o tratamento do câncer incluem, entre outros, Alemtuzumabe, Bevacizumabe, Bretuximabe vedotina, Cetuximabe, Gemtuzumabe ozogamicina, Ibritumomabe tiuxetano, Ipilimumabe, Ofatumumabe, Panitumumabe, Rituximabe, — Tositumomabe, — Trastuzumabe, Nivolumabe, — Pembrolizumabe, — Avelumabe, “durvalumabe e pidilizumabe.
Anticorpos de Bloqueio de Checkpoint
[0185] Os métodos descritos neste documento compreendem, em algumas modalidades, o tratamento de um sujeito humano que sofre de uma doença ou distúrbio descrito neste documento, em que o método compreende a administração de uma composição compreendendo uma imunoterapia contra o câncer (por exemplo, um agente imunoterapêutico. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um composto (por exemplo, um inibidor ou anticorpo) que inibe a via de bloqueio do checkpoint imunológico. As proteínas do checkpoint imunológico, em condições fisiológicas normais, mantêm a autotolerância (por exemplo, impedem a autoimunidade) e protegem os tecidos contra danos quando o sistema imunológico está respondendo a, por exemplo, infecção patogênica. As proteínas do checkpoint imunológico podem ser desreguladas por tumores como um importante mecanismo de resistência imunológica (Pardoll, Nature Rev. Cancer, 2012, 12, 252-264). Agonistas de receptores coestimuladores ou antagonistas de sinais inibitórios (por exemplo, proteínas do checkpoint imunológico) fornecem uma amplificação das respostas das células T específicas ao antígeno. Os anticorpos que bloqueiam os checkpoints imunológicos não têm como alvo as células tumorais diretamente, mas geralmente têm como alvo os receptores linfocíticos ou seus ligantes para aumentar a atividade antitumoral endógena.
[0186] Anticorpos de bloqueio do checkpoint exemplificativos incluem, entre outros, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-LAG3 (por exemplo, anticorpos contra o gene 3 de ativação de linfócitos) e anti-TIM3 (por exemplo, anticorpos contra a proteína 3 de membrana das células T). Anticorpos anti-CTLA-4 exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, ipilimumabe e tremelimumabe. Ligantes anti-PD-l exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, PD-L1 (por exemplo, B7-H1 e CD274) e PD-L2 (por exemplo, B7-DC e CD273). Anticorpos anti-P D-1 exemplificativos incluem, entre outros, nivolumabe (por exemplo, MDX-1106, BMS-936558 ou ONO-4538)), CT-011, AMP- 224, pembrolizumabe (nome comercial Keytruda) e MK-3475. Anticorpos específicos para PD-L1 exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, BMS936559 (por exemplo, MDX-1105), MEDI4736 e MPDL-3280A. Anticorpos de bloqueio do checkpoint exemplificativos também incluem, mas não estão limitados a, IMP321 e MGA271.
[0187] As células T reguladoras (por exemplo, CD4+, CD25+ouT- reg) também estão envolvidas no policiamento da distinção entre antígenos próprios e não-próprios (por exemplo, estrangeiros) e podem representar um mecanismo importante na supressão da resposta imunológica em muitos tipos de câncer. As células T-reg podem emergir do timo (por exemplo, "T-reg natural") ou diferenciar das células T maduras em circunstâncias de indução de tolerância periférica (por exemplo, "T-reg induzido"). Espera-se, portanto, estratégias que minimizem a ação das células T-reg para facilitar a resposta imunológica aos tumores. Inibidores da via IDO
[0188] A via IDO regula a resposta imunológica suprimindo a função das células T e permitindo o escape imunológico do tumor local. À expressão de IDO por células apresentadoras de antígeno (APCs) pode levar à depleção do triptofano e resultar em recrutamento regulatório de células T e energia de células T específicas de antígeno. Alguns tumores chegam a expressar IDO para se protegerem do sistema imunológico. Um composto que inibe IDO ou a via IDO, ativa o sistema imunológico para atacar o câncer (por exemplo, tumor em um sujeito). Inibidores da via IDO exemplificativos incluem indoximod, epacadostat e EOS200271. Agonistas da via STING
[0189] O estimulador de genes de interferon (STING) é uma proteína adaptadora que desempenha um papel importante na ativação de interferons do tipo | em resposta a ligantes de ácidos nucleicos citosólicos. As evidências indicam envolvimento da via STING na indução da resposta imunológica antitumoral. Por exemplo, ativação da via dependente de STING em células cancerígenas pode resultar em infiltração de tumor com células imunológicas e modulação da resposta imunológica —anticâncer. Os agonistas STING estão sendo desenvolvidos como uma classe de terapêuticos contra o câncer. Agonistas STING exemplificativos incluem MK-1454 e ADU-S100. Anticorpos coestimuladores
[0190] Os métodos descritos neste documento compreendem, em algumas modalidades, o tratamento de um sujeito humano que sofre de uma doença ou distúrbio descrito neste documento, em que o método compreende a administração de uma composição compreendendo uma imunoterapia contra o câncer (por exemplo, um agente imunoterapêutico. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um inibidor ou anticorpo coestimulador. Em algumas modalidades, os métodos descritos neste documento compreendem a depleção ou ativação de anti-4-1BB, anti-OX40, anti-GITR, anti-CD27 e anti-CD40 e variantes dos mesmos.
[0191] Os métodos da presente divulgação contemplam administrações únicas e múltiplas de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme descrito neste documento. Os compostos, por exemplo, um composto conforme descrito neste documento, podem ser administrados em intervalos regulares, dependendo da natureza, gravidade e extensão da condição do sujeito. Em algumas modalidades, um composto descrito neste documento é administrado em uma dose única. Em algumas modalidades, um composto descrito neste documento é administrado em doses múltiplas. Doenças Metabólicas
[0192] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (II) ou Fórmula (Ill) é usado para tratar uma doença metabólica. Conforme usado neste documento, o termo "doença metabólica" refere-se a uma doença ou condição que afeta um processo metabólico em um sujeito. Doenças metabólicas exemplificativas que podem ser tratadas com um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (11) ou Fórmula (Ill), incluem esteatohepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), fibrose hepática, obesidade, doença cardíaca, aterosclerose, artrite, cistinose, diabetes (por exemplo, diabetes Tipo |, diabetes Tipo Il ou diabetes gestacional), síndrome metabólica, fenilcetonúria, retinopatia proliferativa ou doença de Kearns-Sayre.
[0193] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (II) ou Fórmula (Ill), é usado para tratar uma doença metabólica (por exemplo, uma doença metabólica descrita neste documento) diminuindo ou eliminando um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o método de tratamento compreende diminuir ou eliminar um sintoma que compreende pressão sanguínea elevada, nível de açúcar no sangue elevado, ganho de peso, fadiga, visão turva, dor abdominal, flatulência, constipação, diarreia, icterícia e semelhantes. Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (Il) ou Fórmula (Ill), pode ser usado como um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença metabólica. Doenças Infecciosas
[0194] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (II) ou Fórmula (Ill) é usado para tratar uma doença infecciosa. Doenças infecciosas exemplificativas que podem ser tratadas com um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (11) ou Fórmula (Ill), incluem infecções bacterianas, infecções virais (por exemplo, herpes, herpes zoster, gripe, resfriado, encefalite) e infecções parasitárias.
[0195] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (II) ou Fórmula (Ill), é usado para tratar uma doença infecciosa (por exemplo, uma doença infecciosa descrita neste documento) diminuindo ou eliminando um sintoma da doença. Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (Il) ou Fórmula (Ill), pode ser usado como um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença infecciosa. Infecções Parasitárias
[0196] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (II) ou Fórmula (Ill) é usado para tratar uma infecção parasitária.
[0197] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (II) ou Fórmula (Ill), é usado para tratar uma infecção parasitária diminuindo ou eliminando um sintoma da doença. Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (Il) ou Fórmula (Ill), pode ser usado como um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma infecção parasitária. Doenças Imunossupressoras
[0198] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (II) ou Fórmula (Ill) é usado para tratar uma doença imunossupressora.
[0199] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (II) ou Fórmula (Ill), é usado para tratar uma doença imunossupressora diminuindo ou eliminando um sintoma da doença. Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (Il) ou Fórmula (Ill), pode ser usado como um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença imunossupressora.
[0200] Em algumas modalidades, os compostos divulgados neste documento são fornecidos como composições farmacêuticas, incluindo um composto divulgado, por exemplo, de Fórmula (1), Fórmula (II) ou Fórmula (Ill) e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em modalidades do método, um composto divulgado, por exemplo, de Fórmula (1), Fórmula (11) ou Fórmula (Ill) é coadministrado com um segundo agente (por exemplo, agente terapêutico). Em outras modalidades do método, um composto divulgado, por exemplo, de Fórmula (1), Fórmula (11) ou Fórmula (Ill) é coadministrado com um segundo agente (por exemplo, agente terapêutico), que é administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
Terapia de Combinação
[0201] A presente divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1), Fórmula (II) ou Fórmula (Ill), bem como um segundo agente (por exemplo, um segundo agente terapêutico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui um segundo agente (por exemplo, um segundo agente terapêutico) em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para o tratamento de câncer, uma doença metabólica (por exemplo, diabetes tipo 2 ou obesidade) ou uma doença ou distúrbio favoravelmente responsivo ao tratamento com inibidor de PTPN2 ou PTP1B.
[0202] Os compostos descritos neste documento podem ser usados em combinação uns com os outros, com outros agentes ativos conhecidos por serem úteis no tratamento do câncer, uma doença metabólica (por exemplo, diabetes tipo 2 ou obesidade) ou uma doença ou distúrbio que responde favoravelmente ao tratamento com inibidor de PTPN2 ou PTP1B, ou com agentes adjuvantes que podem não ser eficazes sozinhos, mas podem contribuir para a eficácia do agente ativo.
[0203] Em algumas modalidades, a coadministração inclui a administração de um agente ativo em 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 ou 24 horas de um segundo agente ativo. A coadministração inclui a administração — de “dois agentes ativos simultaneamente, aproximadamente simultaneamente (por exemplo, dentro de cerca de 1, 5, 10, 15, 20 ou 30 minutos um do outro) ou sequencialmente em qualquer ordem. Em algumas modalidades, a coadministração pode ser realizada por coformulação, isto é, preparando uma única composição farmacêutica incluindo ambos os agentes ativos. Em outras modalidades, os agentes ativos podem ser formulados separadamente. Em outra modalidades, os agentes ativos e/ou adjuvantes podem estar ligados ou conjugados uns aos outros. Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento podem ser combinados com tratamentos para um câncer, uma doença metabólica (por exemplo, diabetes tipo 2 ou obesidade) ou uma doença ou distúrbio favoravelmente responsivo ao tratamento com inibidor de PTPN2 ou PTPI1B. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente anticancerígeno. Em algumas modalidades, o segundo agente é um quimioterápico. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar uma doença metabólica. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente antidiabético. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente antiobesidade.
Agentes anticancerígenos
[0204] "Agente anticancerígeno" é usado de acordo com o seu significado comum e refere-se a uma composição (por exemplo, composto, droga, antagonista, inibidor, modulador) com propriedades antineoplásicas ou a capacidade de inibir o crescimento ou proliferação de células. Em algumas modalidades, um agente anticancerígeno é um agente quimioterapêutico. Em algumas modalidades, um agente anticancerígeno é um agente identificado neste documento com utilidade nos métodos para tratamento de câncer. Em algumas modalidades, um agente anticancerígeno é um agente aprovado pela FDA, ou agência reguladora semelhante de um país que não os EUA, para o tratamento de câncer. Exemplos de agentes anticâncer incluem, entre outros, MEK (por exemplo MEK1, MEK2 ou MEK1 e MEK2) inibidores (por exemplo XL518, CI- 1040, PDO35901, selumetinib/ AZD6244, GSK1120212/ trametinib, GDC-0973, ARRY-162, ARRY- 300, AZD8330, PDO325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, ASTO3026, BAY 869766), agentes alquilantes (por exemplo,
ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucila, bussulfano, melfalano, mecloretamina, uramustina, tiotepa, nitrosoureias, mostardas de nitrogênio (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucila, melfalano), — etilenimina e metimelaminas (por exemplo, hexametilmelamina, tiotepa), alquil sulfonatos (por exemplo, bussulfano), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina), triazenos (decarbazina), antimetabólitos (por exemplo, 5-azatioprina, leucovorin, capecitabina, fludarabina, gencitabina, pemetrexede, raltitrexede, análogo de ácido fólico (por exemplo, metotrexato), ou análogos de pirimidina (por exemplo, fluorouracila, floxouridina, Citarabina), análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina), etc.), alcaloides de plantas (por exemplo, Vvincristinay vimblastina, vinorelbina, vindesina, podofilotoxina, paclitaxel, docetaxel, etc.), inibidores de topoisomerase (por exemplo, irinotecano, topotecano, amsacrina, etoposídeo (VP 16), fosfato de etoposídeo, teniposídeo, etc.), antibióticos antitumorais (por exemplo, doxorrubicina, adriamicina, daunorrubicina, epirrubicina, actinomicina, bleomicina, mitomicina, mitoxantrona, plicamicina, etc.), compostos à base de platina (por exemplo cisplatina, oxaloplatina, carboplatina), antracenodiona (por exemplo, mitoxantrona), ureia substituída (por exemplo, hidroxiureia), derivado de metil hidrazina (por exemplo, procarbazina), supressor adrenocortical (por exemplo, mitotano, —aminoglutetimida), —epipodofilotoxinas (por exemplo, etoposídeo), antibióticos (por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina), enzimas (por exemplo, L-asparaginase), inibidores de sinalização de proteína quinase ativada por mitógenos (por exemplo U0126, PD98059, PD184352, PDO325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina, ou LY 294002, inibidores de S yk, inibidores de mMTOR, anticorpos (por exemplo, rituxan), gossipol, genasense, polifenol E, Clorofusin, ácido all-trans-retinoico (ATRA),
briostatina, ligante indutor de apoptose relacionado a fator de necrose tumoral (TRAIL), 5-aza-2'-desoxicitidina, ácido all-trans-retinoico, doxorrubicina, —vincristinay etoposídeo, gencitabinay imatinib (Gleevec.RTM.), geldanamicina, 17-N-Alilamino-17- Demetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY 294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 1 1-7082, PKC412, PD184352, 20-epi-l, 25 di- hidroxivitamina — D3; B5-etiniluracila; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL- TK; altretamina;y ambamustina;y amidox; amifostina;y ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inibidores de angiogêneses; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína- 1 morfogenética anti-dorsalizante; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrogênio; antineoplásicos; oligonucleotídeos antisense; glicinato de afidicolina; moduladores de genes da apoptose; reguladores da apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatin 1; axinastatin 2; axinastatin 3; azasetron; azatoxin; azatirosina; derivados de bacatina Ill; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoil estaurosporina; derivados de beta lactama; beta- aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bis aziridinil espermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de caseína quinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; “cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost: cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A;
curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina = B; deslorelii dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamila; diaziquona; didemnina B; didox; dietilhorspermina; — di-hidro-5-azacitidina;y — 9-dioxamicina; — difenil espiromustina; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposídeo; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopirido!; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorrubicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gencitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrônico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimode; peptídeos imunostimulantes; inibidor do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina-1; agonistas de interferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorrubicina; ipomeanol, 4- ; iroplact; irsogladina; isobengazol; isso-homo-halicondrina B; itasetron; jasplakinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatin; letrozol; fator inibidor — de leucemia; interferon de leucócito alfa; leuprolida estrogênio +progesterona; leuprorrelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina linear; dissacarídeo peptídeo lipofílico; compostos de platina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatin; lombricina; lometrexo|; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutécio; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteinases da matriz; menogarila; merbarona; meterelin; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA de fita dupla malpareado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; fator de crescimento de fibroblasto e saporina de mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriônica humana; monofosforil lipídio A+ do esqueleto da parede celular de mycobacterium; mopidamol; inibidor de genes de resistência a múltiplas drogas; terapia baseada em supressor 1 de múltiplos tumores; agente anticâncer de mostarda; micaperóxido B; extrato da parede celular micobacteriana; myriaporon; N-acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavin; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrônico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; — nitrullyn; —O6-benzilguanina; octreotida; okicenone; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; indutor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; palauamina; palmitoil rizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptihna;y pegaspargase; peldesina; pentosano polissulfato de sódio; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; álcool perílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanila; cloridrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetin A; placetin B; inibidor do ativador plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo platina-triamina; porfimer sodium; porfiromicina; prednisona; propil bis- acridona; prostaglandina )2; inibidores de proteassoma; modulador imune baseado em proteína A; inibidor de proteína quinase C; inibidores de proteína quinase C, microalgal; inibidores de proteína tirosina fosfatase; inibidores da purina nucleosídeo fosforilase; purpurinas; pirazoloacridina; hemoglobina piridoxilada conjugada ao polioxietileno;
antagonistas raf; raltitrexede; ramosetrona; inibidores da farnesil transferase e da proteína Ras; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RI; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona BI; ruboxila; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor 1 derivado de senescência; oligonucleotídeos sense; inibidores de transdução de sinal; moduladores de transdução de sinal; proteína de ligação ao antígeno de cadeia simples; sizofuran; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação a somatomedina; sonermin; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de célula tronco; inibidores da divisão de células tronco; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista do peptídeo intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; tallimustina; tamoxifen metiodida; tauromustina; tazaroteno; tecogalan-sódio; tegafur; tellurapyrylium; inibidores de telomerase; temoporfina; — temozolomida; teniposídeo; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; thaliblastine; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina; agonista do receptor de timopoietin; timotrinano; hormônio tirecestimulante; tin etil etiopurpurina; tirapazamina; dicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; fator de célula-tronco — totipotente; inibidores de translação; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosteride; inibidores de tirosina quinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; fator de inibição do crescimento derivado de sinus urogenital; antagonistas de receptor de uroquinase; vapreotida; variolina B; sistema de vetores, terapia gênica de eritrócitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitexina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; — zilascorb; — zinostatih' Sstimalamer, —Adriamicina,
Dactinomicina, — Bleomicina, Vinblastina,y Cisplatina, acivicina; aclarrubicina; cloridrcato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódio; bropirimina; bussulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimero; carboplatina; carmustina; cloridrato de carrubicina; carzelesin; cedefingol; clorambucila; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; cloridrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; empromato; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozol; cloridrato de esorrubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etoposídeo; fosfato de etoposídeo; etoprina; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracila; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gencitabina; cloridrato de gencitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; iimofosina; interleucina || (inclusive interleucina || recombinante, ou riLl.sub.2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-nl; interferon alfa-n3; interferon beta-la; interferon gama- lb; iproplatina; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; cloridrato de liarozol; lometrexol de sódio; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogarila; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sódio; metoprina;y meturedepa; mitindomida;
mitocarcina; mitocromin; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; pegaspargase; peliomícina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; pipossulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer — sodium; — porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; cloridrato de safingol; semustina; sintrazeno; esparfosato de sódio; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; streptonigrin; streptozocin; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódio; tegafur; teloxantrone — cloridrato; temoporfin; teniposídeo; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridrato de tubulozol|; uracila mostarda; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol|; zeniplatin; zinostatin; cloridrato de zorrubicina, agentes que sequestram células nas fases G2-M e/ou modulam a formação ou estabilidade de microtúbulos, (por exemplo Taxol, ou seja paclitaxel), Taxotere, compostos compreendendo esqueleto de taxano, Erbulozol (ou seja R-55104), Dolastatina 10 (ou seja DLS-10 e NSC-376128), isetionato de mivobulina (ou seja como ClI-980), Vincristina, NSC- 639829, Discodermolida (ou seja as NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, ou seja E-7010), Altorhyrtins (por exemplo Altorhyrtin A e Altorhyrtin C), Espongistatinas (por exemplo Espongistatina 1, Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8, e Espongistatina 9), cloridrato de
Cemadotina (ou seja LU-103793 e SC-D-669356), Epotilonas (por exemplo E potilona A, E potilona B, Epotilona C (ou seja desoxiepotilona A ou dE poA), Epotilona D (ou seja KOS-862, dE poB, e desoxiepotilona B), Epotilona E, Epotilona F, N-óxido de Epotilona B, N-óxido de Epotilona A, 16-aza-epotilona B, 21 -aminoepotilona B (ou seja BMS- 310705), 21-hidroxiepotilona D (ou seja Desoxiepotilona F e dE poF), 26- fluoroepotilona, Auristatina PE (ou seja NSC-654663), Soblidotina (ou seja TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, ou seja LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, ou seja LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-1 12378 (Aventis), sulfato de Vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, ou seja WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF- 223651 (BASF, ou seja ILX-651 e LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM- 132 (Armad), AM- 138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Criptoficina 52 (ou seja LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, ou seja AVE-8063A e CS-39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, ou seja AVE- 8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, e RPR-258062A), Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidina (ou seja NS5C-106969), T- 138067 (Tularik, ou seja T-67, TL-138067 e TI- 138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, ou seja DDE-261 e WHI-261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), Oncocidin A 1 (ou seja BTO-956 e DIME), DDE- 313 (Parker Hughes Institute), Fijianolida B, Laulimalida, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, ou seja SPIKET-P), 3-lAABU (Citoesqueleto/Mt.
Sinai School of Medicine, ou seja MF-569), Narcosina (também conhecida como NSC-5366), Noscapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlina, 3-BAABU (Citoesqueleto/Mt.
Sinai School of Medicine, ou seja MF-191), TMPN (Arizona State University), acetilacetonato de vanadoceno, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Indanocina (ou seja NSC-
698666), 3-IAABE (Citoesqueleto/Mt.
Sinai School of Medicine), A- 204197 (Abbott), T-607 (Tularik, ou seja T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleuterobinas (como Desmetileleuterobina, Desaetileleuterobina, — Isoeleuterobina A, e Z-Eleuterobina), Caribaeoside, Caribaeolin, Halicondrina B, D-64131 (Asta Medica), D- 68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A-293620 (Abbott), NP1I-2350 (Nereus), Taccalonolide A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatin, (-)-Fenilhistina (ou seja NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Mioseverina B, D-43411 (Zentaris, ou seja D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (ou seja SPA- 110, sal trifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), fosfato sódico de Resverastatin, BPR-OY- 007 (National Health Research Institutes), e SSR-25041 1 (Sanofi), esteroides (por exemplo, dexametasona), finasterida, inibidores de aromatase, agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GNRH) como goserelina ou leuprolida, adrenocorticoesteroides (por exemplo, prednisona), progestinas (por exemplo, caproato de hidroxiprogesterona, — acetato “de —megestroli acetato de medroxiprogesterona), estrogênios (por exemplo, dietilstilbestrol, etinil estradiol), antiestrogênio (por exemplo, tamoxifen), andrógenos (por exemplo, propionato de testosterona, fluoximesterone), antiandrógeno (por exemplo, flutamida), imunoestimulantes (por exemplo, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), levamisol, interleucina-2, alfa-interferon, etc.), monoclonal anticorpos (por exemplo, anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR, e anticorpos monoclonais anti-VEGF), imunotoxinas (por exemplo, conjugado anticorpo monoclonal anti-CD33-caliqueamicina, conjugado anti-CD22 anticorpo monoclonal-exotoxina de pseudomonas, etc.), radioimunoterapia (por exemplo, anti-CD20 anticorpo monoclonal conjugado a “ln, ºY ou *!l, etc. ), triptolida, homoharringtonina, — dactinomicina, — doxorrubicina, — epirrubicina,
topotecano, itraconazol, vindesina, cerivastatinay vincristina, deoxiadenosina, sertralina, pitavastatin, irinotecano, clofazimina, 5- noniloxitriptamina, = vemurafenib, “dabrafenib, erlotinib,y gefitinib, inibidores de EGFR, terapia ou medicamento direcionado ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (por exemplo gefitinib (Iressa'"”), erlotinib (Tarceva'"), cetuximab (Erbitux'Y), lapatinib (Tykerb""), panitumumab (Vectibix""), vandetanib (Caprelsa”“), afatinib/BIBW2992, CI-1033/canertinib, neratinib/HK1-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, dacomitinib/P F 299804, OS1-420/desmetil erlotinib, AZD8931, AEE788, pelitinib/E KB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PDI153035, BMS-599626), sorafenib, imatinib, sunitinib, dasatinib, ou semelhantes.
[0205] "Quimioterápico" ou "agente quimioterápico" é utilizado de acordo com o seu significado comum e refere-se a uma composição ou composto químico com propriedades antineoplásicas ou a capacidade de inibir o crescimento ou a proliferação de células.
[0206] Adicionalmente, os compostos descritos neste documento podem ser coadministados com agentes imunoterápicos convencionais, incluindo, mas sem limitação, imunoestimulantes (por exemplo, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), levamisol, interleucina-2, alfa-interferon, etc.), anticorpos monoclonais (por exemplo, anticorpos monoclonais anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR e anti- VEGF), imunotoxinas (por exemplo, conjugado de anticorpo monoclonal anti-CD33-caliqueamicina, conjugado de anticorpo monoclonal anti- CD22-exotoxina de pseudomonas, etc.) e radioimunoterapia (por exemplo, anticorpo monoclonal anti-CD20 conjugado a "In, ººY ou 4, etc.).
[0207] Em uma outra modalidade, os compostos descritos neste documento podem ser coadministrados com agentes radioterápicos convencionais, incluindo, mas sem limitação, radionuclídeos, tais como Sc, Cu, ICU, 896 r, soy, Y, 2y, 15R h, MAg, "In, 17mMS n 149p m, BS m, 266Ho, !77Lu, !%6R e, Re, 2! At, and 2VBi, opcionalmente conjugados a anticorpos direcionados contra antígenos tumorais.
EXEMPLOS
[0208] A fim de que a invenção descrita neste documento possa ser mais completamente entendida, os exemplos a seguir são apresentados. Os exemplos sintéticos e biológicos descritos neste pedido são oferecidos a fim de ilustrar os compostos, composições farmacêuticas e métodos fornecidos neste documento e não devem ser interpretados como limitativos quanto ao seu escopo. Protocolos Sintéticos
[0209] Os compostos fornecidos neste documento podem ser preparados a partir de matérias-primas prontamente disponíveis usando modificações aos protocolos de síntese específicos apresentados abaixo que seriam bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Será apreciado que onde condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, razões molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) são dadas, outras condições de processo também podem ser usadas a menos que indicado de outra forma. As condições reacionais ideais podem variar com os reagentes ou solventes específicos utilizados, mas tais condições podem ser determinadas por aqueles versados na técnica através de procedimentos de otimização de rotina. O esquema geral relativo a métodos de produção de compostos exemplificativos da invenção é descrito adicionalmente na seção intitulada Métodos de Produção de Compostos Exemplificativos.
[0210] Além disso, como ficará evidente para aqueles versados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para impedir que certos grupos funcionais sejam submetidos a reações indesejáveis. A escolha de um grupo protetor adequado para um grupo funcional particular, bem como as condições adequadas para proteção e desproteção, são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, vários grupos protetores e sua introdução e remoção são descritos em Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edição, Wiley, New York, 1991, e referências citadas neste. Abreviações
[0211] APCI para ionização química à pressão atmosférica; DCI para ionização química por dessorção; DMSO para dimetilsulfóxido; ES | para ionização por eletropulverização; HPLC para cromatografia líquida de alta performance; LC/MS para cromatografia líquida/espectrometria de massa; LED para diodo emissor de luz; MS para espectro de massa; RMN para ressonância magnética nuclear; psi para libras por polegada quadrada; e TLC para cromatografia de camada fina. Exemplo 1: 5-fi-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(morfolin-4-il)etóxilnaftalen- 2-i1-125º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 100) Exemplo 14: 3-(benzilóxi)-7-bromonaftaleno-2-carboxilato de benzil
[0212] Uma mistura de ácido 7-bromo-3-hidróxi-2-naftoico (100 9, 374 mmol) e carbonato de césio (366 g, 1123 mmol) em NN- dimetilformamida (749 mL) foi agitada rapidamente por 5 minutos a 23ºC. Em seguida, foi adicionado brometo de benzila (89,0 mL, 749 mmol), e a temperatura interna subiu para 49ºC. Após 90 minutos, a mistura amarela clara foi vertida em H2O (1,5 L), e o precipitado branco resultante foi coletado por meio de filtração. O precipitado coletado foi lavado sequencialmente com H2O (3 x 1 L) e éter terc-butil metílico/heptanos (1:2, 2 x 300 mL) e, em seguida, seco in vacuo (15 mbar) a 45 ºC até peso constante para gerar o composto do título (160,3 g, 358 mmol, 96% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (APCI*) m/z 449 [M +H]*. Exemplo 1B: ácido 3-(benzilóxi)-7-bromonaftaleno-2-carboxílico
[0213] A uma mistura do produto do Exemplo 1A (150,1 g, 336 mmol), água (746 mL) e metanol (1,49 L), foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (28,2 g, 671 mmol). A pasta espessa foi agitada por meio de agitação mecânica suspensa e aquecida até uma temperatura interna de 70 ºC. Após 3 horas, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente em um banho de gelo, e adicionou-se 6 M de HC! (168 mL) durante 5 minutos, causando a precipitição de um sólido esbranquiçado. O sólido foi coletado por meio de filtração e lavado com H20 (2 x 1L), triturado com éter terc-butil metílico (2 x 300 mL) e seco até peso constante in vacuo a 65ºC para gerar o composto do título (101,5 g, 284 mmol, 85% de rendimento) como um sólido branco. MS (APCI+) m/z 358 [M+H]", Exemplo 1C: 3-(benzilóxi)-7-bromonaftalen-2-amina
[0214] A uma suspensão do produto do Exemplo 1B (101 g, 283 mmol) em tolueno (794 mL) e terc-butanol (794 mL), foi adicionada trietilamina (41,8 mL, 300 mmol). A solução turva amarela clara foi aquecida até uma temperatura interna de 80 ºC sob nitrogênio, e difenil fosforazidato (64,4 mL, 300 mmol) foi adicionado gota a gota durante 90 minutos com toda a reação atrás de um escudo de proteção. Após 5 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com H20 (1,5 L) e extraída com acetato de etila (2 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 150 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para produzir um sólido branco. O sólido foi transportado para hidrólise sem purificação adicional.
[0215] Ao intermediário bruto, foi adicionada dietilenotriamina (253 mL, 2,34 mol). A suspensão heterogênea foi aquecida até uma temperatura interna de 130ºC sob nitrogênio, momento em que uma solução homogênea laranja escura se formou. Após 13 horas, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente em um banho de gelo, e H2O
(800 mL) foi adicionado lentamente durante 3 minutos, resultando na precipitação de um sólido amarelo e uma exotermia concomitante até uma temperatura interna de 53 ºC. Uma vez que a suspensão heterogênea tenha esfriado até a temperatura ambiente, o sólido bruto foi dissolvido em CH2Chl2 (1,5 L), e as camadas foram separadas. À camada aquosa foi reextraída com CH2Cl2 (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 100 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e os compostos voláteis foram removidos in vacuo para gerar um sólido laranja. O sólido foi combinado com isopropanol (250 mL) para formar uma pasta que foi filtrada. O sólido resultante foi novamente combinado com isopropanol (2 x 100 mL), e os sólidos foram isolados por meio de filtração. O sólido foi seco in vacuo (13 mbar) a 35ºC para gerar o composto do título (68,48 g, 209 mmol, 74% de rendimento em duas etapas) como um sólido branco. MS (AP CI+) m/z 329 [M +H]*.
Exemplo 1D: 13- (benzilóxi)-7-bromonaftalen-2-illaminoJacetato de metil
[0216] A uma mistura do produto do Exemplo 1C (67,8 9, 207 mmol) e carbonato de potássio (57,1 g, 413 mmol) em N,N-dimetilformamida (354 mL) e H2O (1,861 mL, 103 mmol), foi adicionado 2-bromoacetato de metila (29,3 mL, 310 mmol). A suspensão foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente durante 5 minutos e depois aquecida até uma temperatura interna de 60ºC. Após 4 horas, a suspensão foi resfriada até a temperatura ambiente e particionada entre H2O (400 mL) e acetato de etila (400 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (3 x 60 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter um sólido bege claro. O sólido foi triturado com heptanos (100 mL), e o sólido bege resultante foi isolado por filtração, lavado com heptanos adicionais (2 x 30 mL) e seco até peso constante in vacuo (15 mbar) a 35 ºC para gerar o título do composto (68,52 g, 171 mmol, 83% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (APCI*) m/z 401 [M+H]*.
Exemplo 1E: f[3-(benzilóxi)-7-bromo-1-fluoronaftalen-2-illamino Jacetato de metil
[0217] A uma solução do produto do Exemplo 1D (15 9, 37,5 mmol) em N ,N-dimetilformamida (300 mL) a 2ºC, foi adicionada uma solução de bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2.2.2]octano (15,93 g, 45,0 mmol) em N,N- dimetilformamida (100 mL) durante 5 minutos. A solução resultante foi agitada durante 15 minutos e depois suprimida com uma solução de 0,33 M de tiossulfato de sódio (300 mL, exotérmico). A mistura foi diluída com acetato de etila (150 mL) e cloreto de amônio aquoso saturado (75 mL) e agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (4 x75 mL) e salmoura (75 mL) e, em seguida, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo para produzir um sólido laranja. Acetato de etila (30 mL) foi adicionado ao sólido bruto, e a mistura foi submetida a sonicação por segundos. Em seguida, heptanos (150 mL) foram adicionados lentamente por meio de um funil de adição durante 15 minutos. O sólido amarelo resultante foi coletado por meio de filtração e lavado com 33% v/v de acetato de etil em heptanos (3 x 60 mL). O sólido foi descartado, e o filtrado foi concentrado in vacuo para produzir um sólido amarelo/laranja, que foi triturado com etanol anidro (45 mL), aquecido até uma temperatura interna de 55ºC e agitado por 30 minutos, e, em seguida, resfriado lentamente até a temperatura ambiente. O sólido amarelo resultante foi coletado por filtração, depois lavado com etanol anidro (30 mL) e seco in vacuo (15 mbar) a 50ºC até peso constante para produzir o composto do título (10,1 g, 24,25 mmol, 64,7% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. *"H RMN (DMSO-ds) ô ppm 7,79 (d,) =2,1 Hz, 1H), 7,65 (dd, | =8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,56 — 7,51 (m, 2H), 7,46 — 7,35 (m, 3H), 7,38 — 7,31 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 5,64 (td, ) = 6,7, 2,5 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,21 (dd, |) =6,8, 4,0 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 418, 420 [M+H]t. Exemplo 1F: 13-(benzilóxi)-7-bromo-1-fluoronaftalen-2- ill(sulftamoil)amino acetato de metil
[0218] A uma solução de isocianato de clorossulfonila (2,26 mL, 26,0 mmol) em diclorometano (43,5 mL) a OºC, foi adicionado terc- butanol (2,5 mL, 26,0 mmol) lentamente de modo que a temperatura interna permanecesse abaixo de 10ºC. Após agitação durante 30 minutos a 0ºC, uma solução pré-formada do produto do Exemplo 1E (7,25 g, 17,34 mmol) e trietilamina (4,83 mL, 34,7 mmol) em diclorometano (29,0 mL) foi adicionada lentamente através do funil de adição para que a temperatura interna permanecesse abaixo de 10ºC. Após a adição completa, o funil de adição foi enxaguado com diclorometano (12,5 mL). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos a 0ºC e, em seguida, foi mantida em aquecimento até a temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reação foi suprimida com H2O (73 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 36 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1 M de bissulfato de sódio (2 x73 mL). As lavagens aquosas foram reextraídas com diclorometano (DCM) (36 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo para produzir uma espuma laranja, que foi usada sem purificação. MS (APCI*) m/z 541, 543 [M- terc-butil+H]*.
[0219] A uma solução do intermediário bruto em diclorometano (41 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (20 mL, 260 mmol), e a solução escura resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a reação foi suprimida por adição lenta de bicarbonato de sódio aquoso saturado (230 mL) através de um funil de adição. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para produzir uma espuma laranja, que foi suspensa em diclorometano (20 mL) e agitada durante 5 minutos, produzindo uma pasta, que foi diluída por adição gota a gota de heptanos (40 mL) através de um funil de adição. O sólido amarelo resultante foi coletado por filtração, lavado com 25% v/v de diclorometano em heptanos (2 x 20 mL) e seco in vacuo (15 mbar) a 50 ºC até peso constante para produzir o composto do título (7,5 g, 15,05 mmol, rendimento de 87%). 'H RMN (DMSO-ds) ô ppm 8,11 (d, | =2,0 Hz, 1H), 7,84 — 7,80 (m, 1H), 7,67 (dd, | =8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,58 — 7,53 (m, 2H), 7,44 — 7,36 (m, 3H), 7,36 — 7,30 (m, 1H), 7,07 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,47 (d, | =17,9 Hz, 1H), 4,31 (d, | =17,8 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H); MS (ESI*) m/z 497, 499 [M +H]*.
Exemplo 1G: 5-[3-(benzilóxi)-7-bromo-1-fluoronaftalen-2-il]-105,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0220] A uma solução do produto do Exemplo 1F (24,14 g, 48,5 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (241 mL) em temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de metóxido de sódio (16,65 mL, 72,8 mmol) (25% em peso em metanol) via seringa, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação foi suprimida com 1 M de ácido clorídrico (240 mL) e diluída com acetato de etila (120 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 120 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de salmoura e 1 M de ácido clorídrico (120 mL) a 4:1 e, em seguida, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas até um volume total de 40 mL para produzir uma solução vermelha escura, que foi diluída com diclorometano (75 mL) e concentrada até 40 mL do volume total. À suspensão amarela resultante foi diluída com diclorometano (72 mL) e, em seguida, diluída lentamente com heptanos (72 mL). A suspensão foi submetida a sonicação durante 30 segundos e agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente. O sólido branco resultante foi coletado por meio de filtração, depois lavado com 25% v/v de diclorometano em heptanos (72 mL) e seco in vacuo (15 mbar) a 50 ºC até peso constante para produzir o composto do título (16,4 g, 35,2 mmol, 72,5% de rendimento). *H RMN (DMSO-ds) ô ppm 8,16 (d, ] = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, | =8,9, 1,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, | =8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,54 — 7,48 (m, 3H), 7,47 — 7,29 (m, 3H), 5,28 (s, 2H), 4,54 (s, 2H); MS (ESI) m/z 463, 465 [M-H].
Exemplo 1H: 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-hidroxinaftalen-2-il]-105,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona, sal de amônio
[0221] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL, foram combinados o produto do Exemplo 1G (9 g, 19,34 mmol), pré- catalisador RockPhos Pd G3 (0,324 g, 0,387 mmol) e carbonato de césio (18,9 g, 58,0 mmol). Os sólidos foram colocados sob vácuo e agitados durante 5 minutos e, em seguida, o frasco foi preenchido com nitrogênio, e uma mistura pré-formada de N,N-dimetilformamida (90 mL) e H2O (1,045 mL, 58,0 mmol) foi adicionada. A suspensão resultante foi desgaseificada por cinco reenchimentos de vácuo/nitrogênio e, em seguida, aquecida até uma temperatura interna de 80ºC. Após 3 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, suprimida por adição lenta de 1 M de ácido clorídrico (100 mL) e diluída com acetato de etila (100 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (4 x 50 mL). As lavagens aquosas combinadas foram reextraídas com acetato de etila (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma mistura de salmoura e 1 M de ácido clorídrico (50 mL) a 4:1 e, em seguida, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados para produzir um óleo escuro viscoso. O óleo bruto foi dissolvido em acetonitrila (9 mL) e, em seguida, éter terc-butil metílico (180 mL) foi adicionado através de funil de adição durante 5 minutos com agitação vigorosa. O sólido preto resultante foi removido por filtração e lavado com 50% v/v de éter terc-butil metílico em acetato de etila (2 x45 mL). O sólido foi descartado, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O óleo escuro resultante foi diluído com metanol (9 mL) e, em seguida, adicionou-se uma solução de amônia em metanol (2,76 mL, 7 M, 19,34 mmol). A solução resultante foi diluída por adição lenta de 50% v/v de acetato de etil em heptanos (135 mL) através de um funil de adição. O sólido resultante foi coletado por filtração e, em seguida, lavado com o filtrado frio, seguido por 50% v/v de acetato de etil em heptanos (45 mL) e seco in vacuo (15 mbar) a 50 ºC até peso constante para produzir o composto do título como um sal de amônio (6,33 g, 15,10 mmol, rendimento de 78%). *H RMN (DMSO-ds) ô ppm 9,81 (s, 1H), 7,68 (dd, | =8,9, 1,4 Hz, 1H), 7,60 — 7,49 (m, 2H), 7,39 — 7,31 (m, 2H), 7,33 — 7,26 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,14 (d, | =2,5 Hz, 1H), 7,10 (dd) = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,08 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 401 [M-H]F. Exemplo 11: 5-B-(benzilóxi)-1-fluoro-7-[2-(morfolin-4-il)etóxilnaftalen-2- il- 105,2, 5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0222] Uma mistura de 2-morfolinoetanol (1,69 g, 12,9 mmol), trietilamina (2,70 mL, 19,35 mmol) e diclorometano anidro (71,7 mL) foi resfriada até 0ºC. Em seguida, cloreto de metanossulfonila (1,206 mL, 15,48 mmol) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos, e, após 10 minutos, a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 30 minutos. A maior parte do diclorometano foi removida in vacuo, e o resíduo resultante foi diluído com acetato de etila (50 mL) e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 30 mL), seco com sulfato de sódio, filtrado e os compostos voláteis foram removidos in vacuo a 29 ºC para gerar metanossulfonato de 2-morfolinoetila (1,71 g, 8,17 mmol, 63,3% de rendimento) como um resíduo amarelo amorfo que foi usado imediatamente na reação subsequente.
[0223] A uma solução do produto do Exemplo 1H (120 mg, 0,286 mmol) em N ,N-dimetilformamida (954 JL), foi adicionado carbonato de césio (186 mg, 0,572 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos, o que foi seguido pela adição de metanossulfonato de 2-morfolinoetila (114 mg, 0,544 mmol). A reação foi aquecida até 40ºC. Após 80 minutos, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. O carbonato de césio residual foi coletado por filtração, e o carbonato de césio foi lavado com dimetilsulfóxido (1 x 500 UL) para gerar um filtrado amarelo escuro contendo o produto bruto, que foi purificado por HPLC (Coluna PhenomenexO LunaO 10 uM C18 (2) 100 À, AXIATY (00G-4253-U0-AX), 250 x 300 mm, vazão de 50 mL/minuto, gradiente de 5—95% de acetonitrila em tampão (0,025 M de acetato de amônio aquoso) para produzir o composto do título (75,5 mg, 0,146 mmol, rendimento de 51%). MS (APCI+) m/z 516 [M +H]*. Exemplo 1/: cloridrato de 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(morfolin-4- ietóxilnaftalen-2-il)-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0224] Uma mistura do produto do Exemplo 11 (68,2 mg, 0,132 mmol) e pentametilbenzeno (58,8 mg, 0,397 mmol) em diclorometano (661 uL) foi resfriada até uma temperatura interna de -76ºC sob uma atmosfera de nitrogênio seco. Posteriormente, uma solução de 1 M de tricloreto de boro (1,59 mL, 1,59 mmol) em CH2C> foi adicionada gota a gota durante 15 minutos, de modo a não aumentar a temperatura interna além de -72ºC. A reação foi aquecida até 0ºC e agitada 20 minutos. Depois disso, a mistura foi resfriada novamente até -76ºC e rapidamente suprimida com metanol anidro (2,67 mL, 66,1 mmol). A solução homogênea incolor resultante foi aquecida até a temperatura ambiente durante 20 minutos sob nitrogênio. Os voláteis foram removidos in vacuo para gerar um sólido esbranquiçado que foi purificado via HPLC (Coluna PhenomenexO LunaO 10 uM C18(2) 100 A, AXIATY (00G-4253- UO-AX), 250 x 300 mm, vazão de 50 mL/minuto, gradiente de 5—95% de acetonitrila em tampão (0,025 M de acetato de amônio aquoso) para produzir o composto do título como o sal de amônio. Este foi suspenso em metanol/acetato de etila (1:1, 2 mL) e tratado com uma solução recém-preparada de 1 M de ácido clorídrico anidro em acetato de etila (66 uL, 0,066 mmol). Após agitação durante 5 minutos em temperatura ambiente, os compostos voláteis foram removidos in vacuo (15 mbar), e o sólido branco resultante foi seco a 35ºC para gerar o composto do título (22,6 mg, 0,053 mmol, rendimento de 40%). *H RMN (DMSO-ds) õ ppm 9,89 (br s, 1H), 9,57 (s, 1H), 7,73 (dd, | =9,1, 1,1 Hz, 1H), 7,30 (d,J =2,5 Hz, 1 H), 7,21 (dd, | =9,1, 2,5 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,47 (t, J =4,8 Hz, 2H), 4,11 (s, 2 H), 3,84 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,34 (m, 2H); MS (APCI*) m/z 426 [M +H]*. Exemplo 2: 5-f7-[1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-3-il]-1-fluoro- 3-hidroxinaftalen-2-11-15,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 101) Exemplo 2A: 3-[6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-185,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-illpirrolidina- 1-carboxilato de terc-butil
[0225] O produto do Exemplo 14A (340 mg, 0,614 mmol) e tetra- hidrofurano (THF) (1 mL) foram adicionados a 5% de Pt/C úmido (100 mg, 0,211 mmol) em um reator Barnstead Hastelloy C de 20 mL e agitado durante 0,55 h sob 50 psi de hidrogênio a 25 ºC. A mistura de reação foi filtrada, os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo bruto foi submetido a cromatografia em coluna (SiO2, carga seca com diatomito, 5% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título (164 mg, 0,295 mmol, rendimento de 48%) como um sólido branco. 'H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm
7,82 - 7,69 (m, 2H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,76 (dd, ) =10,4, 7,5 Hz, 1H), 3,59 - 3,45 (m, 2H), 3,33-3,23 (m, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,04 (q, |) =9,9 Hz, 1H), 1,43 (d, | =5,9 Hz, 9H); MS (APCI) m/z 554 [M-H]. Exemplo 2B: 5-[3-(benzilóxi)-l-fluoro-7-(pirrolidin-3-il)naftalen-2-il]- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0226] Uma solução do produto do Exemplo 2A (164 mg, 0,295 mmol) e ácido trifluoroacético (1 mL, 12,98 mmol) em diclorometano (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Foi adicionado diclorometano (5 mL), e os compostos voláteis foram novamente removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna PhenomenexO& Luna& C18(2) 5 um 100Ã AXIATY (250 mm x 25 mm); Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) durante 15 minutos, a uma vazão de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (77 mg, 0,169 mmol, 57% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) õ ppm 8,77 (s, 2H), 7,87 - 7,79 (m, 2H), 7,57 - 7,43 (m, 3H), 7,42 - 7,25 (m, 5H), 5,24 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,70 - 3,57 (m, 2H), 3,18 (dd, ) =10,9, 9,3 Hz, 1H), 2,41 (dtd, | =13,0, 7,1, 3,5 Hz, 1H), 2,02 (dq, | =12,6, 9,5 Hz, 1H); MS (APCI-) m/z 454 [M-H]. Exemplo 2C: 5-B-(benzilóxi)-7-[1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-3-il]- 1-fluoronaftalen-2-il)-1A5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0227] A uma solução do produto do Exemplo 2B (77 mg, 0,169 mmol) em diclorometano (5 mL) adicionou-se cloreto de ciclopropanossulfonila (0,041 mL, 0,338 mmol) em temperatura ambiente seguido por N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,089 mL, 0,507 mmol). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. N-etil-N-isopropilpropan-2-amina adicional (0,089 mL, 0,507 mmol) foi adicionada, o que resultou em uma solução límpida. Após 3 horas de agitação em temperatura ambiente, os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o produto bruto foi submetido a cromatografia em coluna (SiO2, carga seca com diatomito, 8% de CH30H em CH2Cl2) para gerar o composto do título (80 mg, 0,143 mmol, rendimento de 85%). MS (APCI-) m/z 558 [M-H]. Exemplo 2D: 5-f7-[1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-185,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0228] O produto do Exemplo 2C (80 mg, 0,143 mmol) e 1,2,3,4,5- pentametilbenzeno (63,6 mg, 0,429 mmol) em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram lavados com nitrogênio por 5 minutos. Diclorometano (5 mL) foi então adicionado, e a suspensão heterogênea foi resffiada até -78ºC e equilibrada durante 5 minutos. Subsequentemente, uma solução de 1 M de tricloroborano (0,429 mL, 0,429 mmol) em diclorometano foi adicionada gota a gota durante 5 minutos. Após 20 minutos, a reação foi suprimida a -78ºC com diclorometano:etanol = 9:1 (1 mL) e, em seguida, lentamente aquecida até a temperatura ambiente. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna PhenomenexO LunaO C18(2) 5 um 100À AXIATY (250 mm x 25 mm); Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) durante 15 minutos a uma vazão de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (36 mg, 0,077 mmol, 54% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,74 (s, 1H), 7,70 (t, ] =1,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, | =8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, | =8,7, 1,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,74 (dd, | =9,7, 7,6 Hz, 1H), 3,60- 3,46 (m, 2H), 3,42- 3,36 (m, 1H), 3,30 -3,26 (m, 1H), 3,27- 3,17 (m, 1H), 2,77 - 2,68 (m, 1H), 2,03 (da, | =12,0, 9,0 Hz, 1H), 0,98 - 0,85 (m, 4H); MS (APCI-) m/z 467 [M-H]. Exemplo 3: B5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(pirrolidin-3-il)naftalen-2-il]-
115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 102) Exemplo 3A: 3-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1A5,2,5-tiadiazolidin-2- inaftalen-2-illpirrolidina-1-carboxilato de terc-butil
[0229] O produto do Exemplo 14A (300 mg, 0,560 mmol) em tetra- hidrofurano (THF) (5 mL) foi adicionado a 5% de Pd/C úmido (500 mg, 2,189 mmol) em um reator Barnstead Hastelloy C de 20 mL, e a mistura foi agitada durante 6 horas sob 50 psi de hidrogênio a 25 ºC. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (APCI-) m/z 446 [M-H]. Exemplo 3B: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(pirrolidin-3-il)naftalen-2-il]-105,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0230] A uma solução do produto do Exemplo 3A (20 mg, 0,043 mmol) e em diclorometano (2 mL) adicionou-se ácido trifluoroacético (1 mL, 12,98 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna PhenomenexO LunaO C18(2) 5 um 100À AXIATY (250 mm x 25 mm); Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) durante 15 minutos a uma vazão de 25 mL/minuto] para se gerar o composto do título (7 mg, 0,019 mmol, rendimento de 27%) como um sólido branco. 'H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,73 (s, 1H), 7,68 (d, | =8,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,62 - 3,51 (m, 2H), 3,23 - 3,13 (m, 2H), 3,13 - 3,05 (m, 1H), 2,34 (ddd, ) =12,7, 6,7, 3,5 Hz, 1H), 1,95 (dq, | =12,7, 9,4 Hz, 1H); MS (APCI-) m/z 363 [M-H]. Exemplo 4: propan-2-ilcarbamato de 8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4- trioxo-12º,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ila (Composto 103) Exemplo 4A: propan-2-ilcarbamato de 6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4- trioxo-185,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ila
[0231] A uma solução do produto do Exemplo 1H (80 mg, 0,199 mmol) em N, .N-dimetiformamida (1 mL), foi adicionado 4- dimetilaminopiridina (4,86 mg, 0,040 mmol) e isocianato de isopropila (22,00 mg, 0,258 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi então filtrada, purificada por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex6 Luna& 10 um C18 (30 mm x 250 mm) eluída com um gradiente de acetonitrila (A) com 0,1% de ácido trifluoroacético e água (B) 0,1% com ácido trifluoroacético a uma vazão de 50 mL/minuto (0-1 minuto de 10% de A, 1-20 minutos gradiente linear de 10-100%) para produzir o composto do título (48 mg, 0,098 mmol, 49,5% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ppm 7,93 (d, | =8,9 Hz, 1H), 7,82 (d, |) =7,7 Hz, 1H), 7,78 (d, |) =2,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,44 - 7,30 (m, 5H), 5,27 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,73 - 3,66 (m, 1H), 1,16 (d, | =6,6 Hz, 6H); MS (APCI- ) m/z 486 [MH].
Exemplo 4B: propan-2-ilcarbamato de 8-fluoro-6-hidróxi-7- (1,1,4-trioxo- 11º,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ila
[0232] A uma mistura do produto do Exemplo 4A (42 mg, 0,086 mmol) e pentametilbenzeno (63,9 mg, 0,431 mmol) em diclorometano (2 mL) resfriada até -78 ºC adicionou-se uma solução de tricloreto de boro (1 M, 0,517 mL, 0,517 mmol) em diclorometano gota a gota durante minutos. Após 30 minutos, a reação foi suprimida com 2 N de HC1 (0,5 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO,. anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Phenomenex&6 Luna 10 um C18 (30 mm x 250 mm) eluída com um gradiente de acetonitrila (A) com 0,1% de ácido trifluoroacético e água (B) 0,1% com ácido trifluoroacético a uma vazão de 50 mL/minuto (0-1 minuto de 10% de A, 1-20 minutos de gradiente linear de 10-70%) para produzir o composto do título (28 mg,
0,070 mmol, 82% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô pom 10,59 (s, 1H), 7,78 (dd, | =11,2, 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, | =2,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, |) =8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,73 - 3,65 (m, 1H), 1,15 (d, | =6,6 Hz, 6H); MS (APCI-) m/z 396 [MH], Exemplo 5: 5-(9-fluoro-7-hidroxinafto[2,1-blfuran-8-il-12)5,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 104) Exemplo 5A: 5-[3-(benzilóxi)-7-(2,2-dimetoxietóxi)-1-fluoronaftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0233] A uma solução do produto do Exemplo 1H (500 mg, 1,243 mmol) e carbonato de césio (891 mg, 2,73 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 mL) adicionou-se 2-bromo-1,1-dimetoxietano (420 mg, 2,485 mmol). A reação foi agitada a 75ºC durante 5 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (SiO2, carga seca com diatomito, 15% de CH30H em CH2Cl2) para gerar o composto do título (475 mg, 0,968 mmol, 78% de rendimento) como um sólido bege. *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,76 (dd, | =9,1, 1,4 Hz, 1H), 7,56 (dt, | =6,6, 1,4 Hz, 2H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,34 - 7,26 (m, 3H), 7,22 (dd, | =9,0, 2,6 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,75 (t ) =5,1 Hz, 1H), 4,11 (d, | =5,1 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,38 (s, 6H); MS (APCI-) m/z 489 [M-H]. Exemplo 5B: 5-[7-(2,2-dimetoxietóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0234] O produto do Exemplo 5A (475 mg, 0,968 mmol) em tetra- hidrofurano (THF) (10 mL) foi adicionado a 5% de Pd/C úmido (475 mg, 2,080 mmol) em um reator Barnstead Hastelloy C de 20 mL e agitado por 15 minutos sob 50 psi de hidrogênio a 25ºC. A mistura foi filtrada, e o material bruto foi submetido a cromatografia em coluna (carga seca de SiO2 com diatomito, 15% de CH30H em CH2Cl2) para gerar o composto do título (182 mg, 0,455 mmol, 47% de rendimento). *'H RMN
(500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,50 (s, 1H), 7,68 (dd, |) =9,1, 1,4 Hz, 1H), 7,21 (d,) =2,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, ) =9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,74 (t) =5,1 Hz, 1H), 4,09 (d, | =4,9 Hz, 4H), 3,37 (s, 6H); MS (APCI-) m/z 398 [M-H]. Exemplo 5c: 5-(9-fluoro-7-hidroxinafto[2,1-b]furan-8-il)-145,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0235] Uma solução do produto do Exemplo 5B (30 mg, 0,075 mmol) e ácido trifluoroacético (1 mL, 12,98 mmol) em diclorometano (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna Phenomenex&6 Luna C18(2) um 100À AXIA'Y (250 mm x 25 mm); Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) durante 15 minutos a uma vazão de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (12 mg, 0,036 mmol, 48% de rendimento) um sólido bege. *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,13 (d, | =2,0 Hz, 1H), 7,96 (s, 3H), 7,77 (d,) = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, | =9,0, 1,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, | =3,8, 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d,J) =1,3 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H); MS (APCI-) m/z 334 [M-H]. Exemplo 6: 5-(7-[2-(azetidin-1-il)etóxi]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- 11-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 105) Exemplo 6A:5-17-[2-(azetidin-1-il)etóxil-3-(benzilóxi)-1-fluoronaftalen-2- il- 105,2, 5-tiadiazolidina-1,1,3-trione
[0236] Uma mistura do produto do Exemplo 1H (121 mg, 0,3 mmol), 1-(2-cloroetil)azetidina, ácido clorídrico (94 mg, 0,600 mmol), carbonato de césio (391 mg, 1,20 mmol) e trietilamina (100 mg, 0,990 mmol) em dimetilformamida (0,8 mL) foi agitada a 70ºC durante 1,5 horas. À solução foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluída com diclorometano e, em seguida, diclorometano/metanol (7:1) para produzir o composto do título (35 mg, 0,072 mmol, 24% de rendimento) como um sólido. 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,80 (d, | =8 Hz, 1H), 7,56 (d,) =8 Hz, 2H), 7,37 (t | =8 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,23 (dd, | =8, 2 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,28 (t | =8 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,01 (t | =8 Hz, 4H), 2,31 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 484 [M-H]. Exemplo 6B: 5-17-[2-(azetidin-1-il)etóxi]l-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0237] Ao produto do Exemplo 6A (0,034 g, 0,07 mmol) e 1,2,3,4,5- pentametilbenzeno (0,031 g, 0,210 mmol) em diclorometano (2 mL) a - 78ºC, foi adicionado tricloroborano (0,700 mL, 0,700 mmol, 1,0 M em diclorometano). A mistura foi agitada a -78ºC durante 40 minutos. Metanol (3 mL) foi adicionado a -78ºC. A mistura foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente e, em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida. Os sólidos resultantes foram lavados com heptano (5 mL x 4) e, em seguida, dissolvidos em metanol (0,5 mL) e NN- dimetilformamida (3 mL). Este material foi purificado por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt'y C18 Hybrid 20 um, 25 x 150 mm, vazão de 80 mL/minuto, gradiente de 5-100% de metanol em tampão (0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para produzir o composto do título (20 mg, 0,051 mmol, 72% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,54 (s, 1H), 7,71 (d, |) =8 Hz, 1H), 7,25 (d, ) =2 Hz, 1H), 7,17 (dd, |) =8, 2 Hz, 1H), 7,05 (br s, 1H), 4,28 (t | =8 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,08 (t) = 8 Hz, 4H), 2,33 (m, 2H); MS (ESI") m/z 394 [M-H]. Exemplo 7: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxi(4-ºH)naftalen-2-i1](4,4- 2H2)-115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 106)
[0238] A uma suspensão agitada do produto do Exemplo 25G (0,10 9, 0,306 mmol) em metanol deuterado (metanol-da, 99,5%-D) (3,06 mL), foi adicionado hidreto de sódio (0,061 g, 1,532 mmol, 60% em óleo mineral). Todos os sólidos entraram em solução e, em seguida, a mistura foi aquecida até 60 ºC. Após 72 horas, o enriquecimento de deutério estava completo conforme avaliado por 'H RMN . Os compostos voláteis foram removidos e a solução foi tratada com DC em D2O (1,839 mL, 1,839 mmol, 1N de solução) e acetato de etila (3 mL). As camadas foram agitadas em um frasco e separadas, e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo orgânico resultante foi dividido entre uma camada de dimetilsulfóxido:metano! (2 mL 1:1) e uma camada de heptano (1 mL) para remover qualquer óleo mineral residual antes da purificação. Separação das camadas e purificação da camada de dimetilsulfóxido: metanol por HPLC de fase reversa [coluna Phenomenex€6 LunaO C18(2) 5 um 100Ã AXIATY (150 mm x 30 mm); Gradiente de 3-100% de acetonitrila (A) e 10 mM de acetato de amônio em água (B) durante 17 minutos a uma vazão de 50 mL/minuto] produziu um sólido branco que foi dissolvido em D20:CH3CN (2 mL, 1:1). A solução foi congelada com gelo seco e liofilizada para produzir o composto do título como um pó branco fofo (19,9 mg, 0,060 mmol, 19,7% de rendimento). 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,67 (d,/ =9,0 Hz, 1H), 7,18 (d, / =2,3 Hz, 1H), 7,13 (dd, / =8,7, 2,7 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H); MS (APCI) m/7 328 [M-H].
Exemplo 8: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(metilamino)naftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 107)
[0239] Em um frasco de 4 mL com uma tampa de rosca com septo, o produto do Exemplo 1G (0,1 g, 0,215 mmol), terc-butóxido de sódio (0,062 g, 0,645 mmol), pré-catalisador BrettP hos Pd G 3 (5,84 mg, 6,45 umol) e BrettP hos (3,46 mg, 6,45 umol) foram combinados. Os sólidos foram colocados sob vácuo por 5 minutos com agitação, então o frasco foi preenchido com nitrogênio, seguido por 1,4-dioxano (2 mL) e uma solução de metilamina em tetra-hidrofurano (0,215 mL, 2 M, 0,430 mmol). A suspensão resultante foi desgaseificada por cinco reenchimentos por nitrogênio/vácuo, agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e depois aquecida até 100ºC. Após 30 minutos a
100ºC, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, suprimida com ácido de clorídrico a 1 M (1 mL) e diluída com acetato de etila (2 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 1 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de salmoura e 1 M de ácido clorídrico (1 mL) a 4:1, secas com sulfato de sódio anidro, e depois filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir — 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7- (metilamino)naftalen-2-il]-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona, um óleo laranja viscoso, que foi usado para a próxima reação sem purificação. MS (APCI) m/z 414 [M-H].
[0240] A uma suspensão do intermediário bruto, 5-[3-(benzilóxi)-1- fluoro-7-(metilamino)naftalen-2-il]-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona, em diclorometano (2 mL) a -78 ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (1,29 mL, 1 M, 1,29 mmol) lentamente ao longo da lateral do frasco para que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70ºC. A solução resultante foi agitada durante 5 minutos a - 78 ºC, em seguida o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de 10ºC antes do resfriamento de volta a -78ºC. A reação foi suprimida pela adição de acetato de etila (1 mL), seguida por etanol anidro (0,5 mL). À mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e, em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metanol e foi filtrado por meio de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa em uma coluna PhenomenexO Luna& C8(2) 5 um 100Â AXIA (30 mm x 75 mm) com gradiente de acetonitrila (A) e 10 mM de acetato de amônio em água (B) a um vazão de 50 mL/minuto (0-1,0 minutos de 5% de A, 1,0-8,5 minutos de gradiente linear de 5-100% de A, 8,5-11,5 minutos de 100% de A, 11,5- 12,0 minutos de gradiente linear de 95-5% de A) para produzir o composto do título (0,0136 g, 0,040 mmol, 18,6% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,45 (d, | =8,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J =8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,56 (d, | =2,3 Hz, 1H), 5,93 — 5,80 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 2,76 — 2,72 (m, 3H); MS (ESI) m/2 324 [M-H]. Exemplo 9: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(piperidin-4-il)etóxilnaftalen- 2-i1-125º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 108)
[0241] A uma solução do produto do Exemplo 1H (0,1 g, 0,249 mmol) e 4-(2-bromoetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,145 9, 0,497 mmol) em dimetilformamida (1 mL), foi adicionado carbonato de césio (0,243 g, 0,0,746 mmol) como um sólido, e a suspensão resultante foi aquecida até 60 ºC. Após 1 hora, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, suprimida com 2 M de ácido clorídrico (1 mL) e diluída com acetato de etila (2 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 1 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (3 x 1 mL). As lavagens aquosas combinadas foram reextraídas com acetato de etila (1 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de 4:1 de salmoura e 1 M de ácido clorídrico e, em seguida, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 4-(2-16- (benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1X2º,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illóxijetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, um gel escuro, que foi usado na próxima reação sem purificação. MS (APCI-) m/z 612 [M-H].
[0242] A uma suspensão do intermediário bruto, 4-(2-16-(benzilóxi)- 8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1Xº,2,5-tiadiazolidin-2-il ) naftalen-2-il] óxi) etil) piperidina-l1-carboxilato de terc-butila, em diclorometano (2 mL) a -78ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (2,49 mL, 1 M, 2,49 mmol) lentamente ao longo da lateral do frasco para que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70ºC. A solução resultante foi agitada durante 5 minutos a -78ºC, em seguida o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de 10ºC antes do resfriamento de volta a -78 ºC. A reação foi suprimida pela adição de acetato de etila (1 mL), seguido por etanol anidro (0,5 mL), aquecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido castanho-amarelado. O sólido bruto foi dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metanol e foi filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa [coluna Phenomenex& LunaO 10 um C18(2) 250 x 30 mm, vazão de 100 mL/minuto, um gradiente de 5-95% de acetonitrila em tampão (0,010 M de acetato de amônio aquoso)]. O produto purificado por HPLC preparativa foi ainda purificado por trituração com uma mistura de 50% v/v de diclorometano e acetonitrila (3 mL) para produzir o composto do título (0,066 g, 0,155 mmol, 64,9% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,66 (d, | =9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, ) =2,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, ) =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,13 (t |) =6,1 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,89 — 2,76 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,86 (s, 2H), 1,82 — 1,69 (m, 3H), 1,34 (td, | =12,9, 12,1, 8,7 Hz, 2H); MS (ES!) m/2 422 [M-H]. Exemplo 10: 5-(1-fluoro-7-03-fluoro-l-(propan-2-il)pirrolidin-3- illmetóxi)3-hidroxinaftalen-2-il)-124º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 109) Exemplo 10A: 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-13-fluoro-1-(propan-2- iDpirrolidin-3-illMetóxilnaftalen-2-il]-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0243] A uma solução do produto do Exemplo 1H (100 mg, 0,249 mmol) e (3-fluoro-1-isopropilpirrolidin-3-il) metanol (120 mg, 0,746 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (5 mL) a 0ºC, foi adicionado (E )-diazeno-1,2- di-ilbis(piperidin-1-ilmetanona) (219 mg, 0,870 mmol). A reação foi lavada com N2 a 0 ºC durante 5 minutos, o que foi seguido pela adição de tri-n-butilfosfina (0,215 mL, 0,870 mmol). A reação foi agitada a 45ºC durante 14 horas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (SiO>, carga seca com diatomito, 10% de metanol em diclorometano) para gerar o composto do título (24 mg, 0,044 mmol, 18% de rendimento) como um sólido bege. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,68 (d, J =9,1 Hz, 1H), 7,25 (d, | =2,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, |) =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,30 (amplo, 1H), 4,24 (amplo, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,06 - 2,77 (m, 4H), 2,23 - 1,98 (m, 2H), 1,46 - 1,37 (amplo, 1H), 1,05 (d, | =6,2 Hz, 6H); MS (APCI-) m/z 454,13 [M-CH2C6H5-H], 544 [M-H].
Exemplo 10B: 5-(1-fluoro-7-1[3-fluoro-1-(propan-2-il)pirrolidin-3- illmetóxi)-3-hidroxinaftalen-2-il)-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0244] O produto do Exemplo 10A (22 mg, 0,040 mmol) e 1,2,3,4,5- pentametilbenzeno (17,93 mg, 0,121 mmol) em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram lavados com nitrogênio durante 5 minutos. Diclorometano (5 mL) foi então adicionado, e a suspensão heterogênea foi resffiada até -78ºC e equilibrada durante 5 minutos. Subsequentemente, 1 M de uma solução de tricloroborano (0,121 mL, 0,121 mmol) em diclorometano foi adicionada gota a gota por 5 minutos. Após 30 minutos, a reação foi suprimida a -77ºC com diclorometano:metanol = 9:1 (0,5 mL) e, em seguida, a mistura foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna Phenomenex6 Luna 6 C18 (2) 5 pm 100Á AXIA'Y (250 mm x 25 mm); gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) durante 15 minutos a uma vazão de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (7 mg, 0,015 mmol, 38% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO- ds) ô ppm 7,68 (d, | =9,1 Hz, 1H), 7,25 (d, |) =2,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, ) =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,30 (amplo, 1H), 4,24 (amplo, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,06 - 2,77 (m, 4H), 2,23 - 1,98 (m, 2H), 1,46 - 1,37 (amplo, 1H),
1,05 (d, | =6,2 Hz, 6H); MS (APCI-) m/z 454,13 [M-H]. Exemplo 11:5-f1-fluoro-7-[(3-fluoropirrolidin-3-il) metóxi]-3- hidroxinaftalen-2-i1-1A5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 110) Exemplo 11A: 3-(T6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-18º,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ill óximetil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butil
[0245] A uma solução do produto do Exemplo 1H (100 mg, 0,249 mmol) e 3-fluoro-3-(hidroximetil)pirrolidina-l1-carboxilato de terc-butila (163 mg, 0,746 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (5 mL) a 0ºC, foi adicionado (E)-diazeno-1,2-di-ilbis(piperidin-1-ilmetanona) (219 mg, 0,870 mmol). A reação foi lavada com N2 a 0ºC durante 5 minutos, seguido pela adição de tri-n-butilfosfina (0,215 mL, 0,870 mmol). À reação foi agitada a 45ºC durante 14 horas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (SiO2, carga seca com diatomito, 10% de metanol em diclorometano) para gerar o composto do título (48 mg, 0,080 mmol, 32% de rendimento). MS (APCI-) m/z 602 [M-H]. Exemplo 11B: 5-11-fluoro-7-[(3-fluoropirrolidin-3-il)metóxil-3- hidroxinaftalen-2-il)-14º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0246] O produto do Exemplo 11A (45 mg, 0,075 mmol) e 1,2,3,4,5- pentametilbenzeno (33,2 mg, 0,224 mmol) em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram lavados com nitrogênio durante 5 minutos. Diclorometano (5 mL) foi então adicionado, e a suspensão heterogênea foi resffiada até -78ºC e equilibrada durante 5 minutos. Subsequentemente, adicionou-se 1 M de uma solução de tricloroborano (0,224 mL, 0,224 mmol) em diclorometano gota a gota durante 5 minutos. Após 30 minutos, a reação foi suprimida a -77ºC com diclorometano:metanol = 9:1 (0,5 mL) e, em seguida, a mistura foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna Phenomenex6 LunaO C18(2) coluna 5 um 100Ã AXIATY (250 mm x 25 mm); Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) durante 15 minutos a uma vazão de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (9 mg, 0,022 mmol, 29% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO- ds) ô ppm 9,63 (d, | = 69,3 Hz, 1H), 7,72 (d, ) =9,1 Hz, 1H), 7,28 (d,) =2,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, | =9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,57 - 4,41 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,73 - 3,48 (m, 4H), 2,43 - 2,20 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 411,89 [M-H]. Exemplo 12: 5-118-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-il] óxi)pentanonitrila (Composto 111) Exemplo 12A: 5-16-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-18º,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-illóxipentanonitrila
[0247] Uma mistura do produto do Exemplo 1H (100 mg, 0,249 mmol), carbonato de césio (162 mg, 0,497 mmol) em NN- dimetilformamida (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativa [coluna Phenomenex6 Luna6 10 um C18 (30 mm x 250 mm) eluída com um gradiente de acetonitrila (A) com 0,1% de ácido trifluoroacético e água (B) 0,1% com ácido trifluoroacético a uma vazão de 50 mL/minuto (0-1 minuto de 10% de A, 1-20 minutos de 10-100% de gradiente linear) para produzir o composto do título (80 mg, 0,165 mmol, 67% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,86 - 7,78 (m, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,15 (t, =6,2 Hz, 2H), 2,61 (t) =7,1 Hz, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,82 - 1,70 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 482 [M-H]*. Exemplo 12B: 5-1[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1A6, 2, 5-tiadiazolidin- 2-ilnaftalen-2-illóxiloentanonitrila
[0248] A uma mistura do produto do Exemplo 12A (75 mg, 0,155 mmol) e pentametilbenzeno (115 mg, 0,776 mmol) em diclorometano (2 mL) resfriada até -78ºC adicionou-se uma solução de tricloreto de boro (1 M, 0,931 mL, 0,931 mmol) em diclorometano gota a gota durante 5 minutos. Após 30 minutos, a mistura de reação foi suprimida com 2 N de HCl (0,5 mL). A mistura foi então extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca com Na2SO, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex&6 Luna& 10 um C18 (30 mm x 250 mm) eluída com um gradiente de acetonitrila (A) com 0,1% de ácido trifluoroacético e água (B) 0,1% com ácido trifluoroacético a um vazão de 50 mL/minuto (0-1 minuto de 10% de A, 1-20 minutos de gradiente linear de 10-100%) para produzir o composto do título (40 mg, 0,102 mmol, 65,6% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,27 (s, 1H), 7,71 (dd, J) =9,1, 1,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,12 (t ) =6,2 Hz, 2H), 2,60 (t |) =7,1 Hz, 2H), 1,87 (dq, | =8,5, 6,4 Hz, 2H), 1,76 (dq, |] =9,9, 7,1 Hz, 2H); MS (APCI-) m/z 392 [M-H]. Exemplo 13: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(piperidin-1-il)etóxilnaftalen- 2-i1-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 112) Exemplo 13A: 5-B-(benzilóxi)-1-fluoro-7-[2-(piperidin-1-il)etóxilnaftalen- 2-il-105,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0249] Uma mistura do produto do Exemplo 1H (84 mg, 0,2 mmol), 1-(2-cloroetil)piperidina (94 mg, 0,640 mmol) e carbonato de césio (235 mg, 0,720 mmol) em dimetilformamida (1 mL) foi agitada a 75 ºC durante 2 horas. A solução foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluída com diclorometano e, em seguida, diclorometano/metanol (10:1) para produzir o composto do título (65 mg, 0,127 mmol, 63% de rendimento) como um sólido. MS (ESI*+) m/z 514 [M+H]*, Exemplo 13B: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(piperidin-1-il)etóxilnaftalen-2-
il- 105,2, 5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0250] Ao produto do E xemplo 13A (60 mg, 0,117 mmol) e 1,2,3,4,5- pentametilbenzeno (55,4 mg, 0,374 mmol) em diclorometano (2 mL) a - 78 ºC, foi adicionado tricloroborano (1168 uL, 1,168 mmol, 1,0 M em diclorometano). A mistura foi agitada a -78 ºC durante 40 minutos. Metanol (3 mL) foi adicionado a -78 ºC. A mistura foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O sólido foi lavado com heptano (4 x5 mL) e depois dissolvido em metanol (0,5 mL) e N ,N-dimetilformamida (3 mL). O material bruto foi purificado por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt'vy C18 Hybrid 20 um, 25 x 150 mm, vazão de 80 mL/minuto, gradiente de 5-100% de metanol em tampão (0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para produzir o composto do título (30 mg, 0,071 mmol, 61% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMS O-ds) ô ppm 9,52 (br s, 1H), 7,71 (d, ) =8 Hz, 1H), 7,28 (d,) =2 Hz, 1H), 7,19 (dd, |) =8, 2 Hz, 1H), 7,05 (br s, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,46 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 1,47 (m, 2H); MS (ESI") m/z 422 [M-H]. Exemplo 14: 5-f7-[1-(ciclopropanossulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirro]- 3-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il -12456,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona (Composto 113) Exemplo 14A: 3-[6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-185,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ill-2, 5-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila
[0251] Ao produto do Exemplo 1G em dioxano (5 mL), foi adicionado 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-di-hidro-1H-pirrolo-1- carboxilato de terc-butila (381 mg, 1,290 mmol) e carbonato de sódio (1,290 mL, 2,58 mmol). Foi adicionado tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0) (99 mg, 0,086 mmol), e a mistura de reação foi aspergida com N> durante 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 100ºC durante a noite. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (carga seco com diatomito, 5% de CH30H em CH2Cl2) para gerar o composto do título (346 mg, 0,625 mmol, 73% de rendimento) como um sólido amarelo. *H (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,87 - 7,80 (m, 2H), 7,75 (d, | =12,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 3H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 6,59 - 6,52 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,53 (d,J =7,7 Hz, 2H), 4,26 (d, | =12,0 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 1,47 (d) | = 10,6 Hz, 9H); MS (APCI-) m/z 551 [M-H]. Exemplo 14B: 5-[3-(benzilóxi)-7-(2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-1- fluoronaftalen-2-il]-1A45,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0252] A uma solução do produto do Exemplo 14A (100 mg, 0,181 mmol) em diclorometano (2 mL), foi adicionado ácido 2,2,2- trifluoroacético (1 mL, 3,61 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna Phenomenex€O Luna& C18 (2) 5 um 100Ã AXIATY (250 mm x mm); Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) durante 15 minutos a uma vazão de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (60 mg, 0,132 mmol, 73% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,86 (d, | =3,7 Hz, 2H), 7,60 - 7,48 (m, 2H), 7,46 - 7,27 (m, 5H), 6,60 (t ) =2,2 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,50 (q, |) =2,3 Hz, 2H), 4,19 (dt | =5,0, 2,5 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H); MS (APCI-) m/z 452 [M-H]. Exemplo 14C: 5-B-(benzilóxi)-7-[1-(ciclopropanossulfonil)-2,5-di-hidro- 1H-pirrol-3-il)-1-fluoronaftalen-2-il-105,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0253] A uma solução do produto do Exemplo 14B (88 mg, 0,194 mmol) em diclorometano (5 mL) adicionou-se cloreto de ciclopropanossulfonila (0,071 mL, 0,582 mmol) em temperatura ambiente seguido por N N-di-isopropiletilamina (0,102 mL, 0,582 mmol).
A mistura de reação foi então agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (SiO2, carga seca com diatomito, 5% de CH30H in CH2ChL) para gerar o composto do título (77 mg, 0,138 mmol, 71% de rendimento) como um sólido bege. MS (APCI-) m/z 555 [M-H]. Exemplo 14D: 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]- 1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-1A5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0254] Uma solução do produto do Exemplo 14C (66 mg, 0,118 mmol) e 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (52,6 mg, 0,355 mmol) em diclorometano (5 mL) foi lavada com gás nitrogênio durante 5 minutos. A solução foi resfriada até -78ºC e equilibrada durante 5 minutos. Subsequentemente, adicionou-se 1 M de uma solução de tricloroborano (0,355 mL, 0,355 mmol) em diclorometano gota a gota durante 5 minutos. Após 30 minutos, a reação foi suprimida a -77ºC com diclorometano:metanol = 2:1 (0,5 mL) e, em seguida, a mistura foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna PhenomenexG6 LunaO C18(2) 5 pm 100À AXIA'Y (250 mm x 25 mm); Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) durante 15 minutos a uma vazão de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (25 mg, 0,053 mmol, 45% de rendimento) como um sólido bege. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô pom 9,87 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,03 - 6,99 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,46 (t |) =2,1 Hz, 1H), 4,62 - 4,55 (m, 2H), 4,29 (dt, J =6,9, 3,0 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 2,82 - 2,71 (m, 1H), 0,97 (dt | =5,4, 2,8 Hz, 2H), 0,96 - 0,86 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 465 [M-H]. Exemplo 15:5- fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(piperidin-4-il)]metóxilnaftalen- 2-i1-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 114)
[0255] A uma solução do produto do Exemplo 1H (0,1 g, 0,238 mmol) e 4-(2-bromometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,133 9, 0,477 mmol) em dimetilformamida (1 mL), foi adicionado carbonato de césio (0,311 g, 0,954 mmol) como um sólido, e a suspensão resultante foi aquecida até 60ºC. Após 3,5 horas, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, suprimida com 2 M de ácido clorídrico (1 mL) e diluída com acetato de etila (2 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 1 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (3 x 1 mL). As lavagens aquosas combinadas foram reextraídas com acetato de etila (1 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de 4:1 de salmoura e 1 M de ácido clorídrico e, em seguida, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 4-((6-(benzilóxi)-8- fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illóximetil)piperidina-l1-carboxilato de terc-butila, que foi usado na próxima reação sem purificação. MS (APCI) m/z 598 [M-H].
[0256] A uma suspensão de 4-(J6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4- trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il) — naftalen-2-illóximetil) — piperidina-1- carboxilato de terc-butila, em diclorometano (2 mL) a -78ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (2,38 mL, 1 M, 2,38 mmol) lentamente ao longo da lateral do frasco para que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70ºC. A solução resultante foi agitada durante 5 minutos a -78ºC e, em seguida, o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de 10ºC antes do resfriamento de volta a -78ºC. A reação foi suprimida pela adição de acetato de etila (1 mL), seguido por etanol anidro (0,5 mL), aquecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido castanho-amarelado. O sólido bruto foi suspenso em acetato de etila (5 mL) e submetido a sonicação durante 30 segundos,
produzindo uma suspensão. O sólido foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila (2 mL). O sólido foi dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metano!l e foi filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge"Y C18 5 um OBD, 30 x 100 mm, vazão de 40 mL/minuto, um gradiente de 3-30% de metanol em tampão (0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para produzir o composto do título (0,066 g, 0,155 mmol, 65% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,65 (dd, ) =9,1, 1,5 Hz, 1H), 7,19 (d, |) =2,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, | =9,0,2,5 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,90 (td, ) =12,8, 3,0 Hz, 2H), 2,08 (d, | =11,0 Hz, 1H), 1,95 (dd, | =14,6, 3,5 Hz, 2H), 1,58 — 1,37 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 408 [M-H]. Exemplo 16: 5-118-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJóxi)-3,3-dimetilpentanonitrila (Composto 115) Exemplo 16A: 5-bromo-3,3-dimetilpentanonitrila
[0257] A uma solução de ácido 5-bromo-3,3-dimetilpentanoico (0,5 g, 2,391 mmol), em diclorometano (10 mL), foi adicionado isocianato de clorossulfonila (0,208 mL, 2,391 mmol) gota a gota. A solução resultante foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente e, em seguida, aquecida até uma temperatura interna de 40ºC. Após 2 horas, a evolução do gás cessou, e a mistura de reação foi resfriada até 0ºC. N N-Di-isopropiletilamina foi adicionada lentamente por meio de uma seringa para que a temperatura interna permanecesse abaixo de 7ºC. A solução resultante foi então aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A reação foi suprimida com 1 M de bissulfato de sódio (5 mL) e as camadas foram separadas. À camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo para produzir um óleo laranja. O óleo bruto foi dissolvido em uma mistura de 50% v/v de heptanos e acetato de etila (5 mL), e a solução resultante foi lavada com 1 M de carbonato de sódio (2 x5 mL), seguido por salmoura (2 mL) e, em seguida, seca com sulfato de sódio e filtrada através de sílica (2 g). O sólido foi lavado com heptanos (5 mL), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (0,33 g, 1,73 mmol, 72,5% de rendimento). 'H RMN (400 MHz, CDCl3) ô ppm 3,43 — 3,29 (m, 2H), 2,28 (s, 2H), 2,08 — 1,96 (m, 2H), 1,10 (s, 6H); PC RMN (101 MHz, CDC/3) ô pom 117,72, 44,58, 34,22, 30,67, 26,39. Exemplo 16B: 5-1[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1A5,2,5-tiadiazolidin- 2-ilnaftalen-2-illóxi)-3,3-dimetilpentanonitrila
[0258] A uma solução do produto do Exemplo 1H (0,050 g, 0,125 mmol) e do produto do Exemplo 16A (0,047 g, 0,249 mmol) em N,N- dimetilformamida (0,5 mL), foi adicionado carbonato de césio (0,243 9, 0,746 mmol) como um sólido, e a suspensão resultante foi aquecida até 60 ºC. Após 3 horas, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, suprimida com 2 N de ácido clorídrico (1 mL) e diluída com acetato de etila (2 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 1 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (3 x 1 mL). As lavagens aquosas combinadas foram reextraídas com acetato de etila (1 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de 4:1 de salmoura e 1 M de ácido clorídrico e, em seguida, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 5 - (J6-(benzilóxi)-8- fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJóxir3,3- dimetilpentanonitrila, que foi usada na etapa seguinte sem purificação. MS (APCI-) m/z 510 [M-H].
[0259] A uma suspensão de 5-16-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-
trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJóxil-3,3-dimetilpentanonitrila em diclorometano (2 mL) a -78ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (0,75 mL, 1 M, 0,75 mmol) lentamente ao longo do lado do frasco para que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70ºC. A solução resultante foi agitada durante minutos a -78ºC e, em seguida, o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de 10 ºC antes do resfriamento de volta a -78ºC. A reação foi suprimida pela adição de acetato de etila (1 mL), seguido por etanol anidro (0,5 mL), aquecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido castanho-amarelado. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metano! e foi filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa em uma coluna PhenomenexO LunaO C8(2) 5 um 100Á AXIATY (30 mm x 75 mm) com gradiente de acetonitrila (A) e 10 MM de acetato de amônio em água (B) a uma vazão de 50 mL/minuto (0-1,0 minutos de 5% de A, 1,0-8,5 minutos de gradiente linear de 5-100% de A, 8,5-11,5 minutos de 100% de A, 11,5-12,0 minutos de gradiente linear de 95-5% de A) para produzir o composto do título (0,0100 g, 0,023 mmol, 18,2% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,66 (dd, |] =9,1, 1,5 Hz, 1H), 7,23 (d, | =2,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, | =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,15 (t ) =6,9 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,59 (s, 2H), 1,84 (t |) =6,9 Hz, 2H), 1,10 (s, 6H); MS (ESI") m/z 420 [M-H].
Exemplo 17: 5-17-[(3,3-dimetilbutil)>amino]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triovna — (Composto 116)
[0260] Em um frasco de 4 mL com uma tampa de rosca com septo, o produto do Exemplo 1G (0,1 g, 0,215 mmol), terc-butóxido de sódio (0,062 g, 0,645 mmol), pré-catalisador BrettP hos Pd G 3 (5,84 mg, 6,45 umol) e BrettP hos (3,46 mg, 6,45 umol) foram combinados. Os sólidos foram colocados sob vácuo durante 5 minutos com agitação e, em seguida, o frasco foi preenchido com nitrogênio, seguido por 1,4- dioxano (2 mL) e 3,3-dimetilbutan-1-amina (0,044 g, 0,430 mmol). À suspensão resultante foi desgaseificada por cinco reenchimentos por nitrogênio/vácuo, agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e depois aquecida até 100ºC. Após 30 minutos a 100ºC, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, suprimida com 1 M de ácido clorídrico (1 mL) e diluída com acetato de etila (2 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 1 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de salmoura e 1 M de ácido clorídrico (1 mL) a 4:1, secas com sulfato de sódio anidro e depois filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 5-G3-(benzilóxi)-7-[(3,3-dimetilbutil)amino]-1- fluoronaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona, que foi usado para a próxima reação sem purificação. MS (APCI") m/z 484 [M-H].
[0261] A uma suspensão de 5-B-(benzilóxi)-7-[(3,3- dimetilbutil)amino]-1-fluoronaftalen-2-il1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona bruta em diclorometano (2 mL) a -78ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (1,29 mL, 1 M, 1,29 mmol) lentamente ao longo da lateral do frasco de modo que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70ºC. A solução resultante foi agitada durante 5 minutos a -78ºC e, em seguida, o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de 10ºC antes do resfriamento de volta a -78ºC. A reação foi suprimida pela adição de acetato de etila (1 mL), seguido por etanol anidro (0,5 mL), aquecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido marrom. O produto bruto foi dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metano! e foi filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa em uma coluna PhenomenexG6 Luna6 C8(2) 5 um 100À AXIATY (30 mm x 75 mm) com gradiente de acetonitrila (A) e 10 mM de acetato de amônio em água (B) a uma vazão de 50 mL/minuto (0-1,0 minutos de 5% de A, 1,0-8,5 minutos de gradiente linear de 5- 100% de A, 8,5-11,5 minutos de 100% de A, 11,5-12,0 minutos de 95- 5% de gradiente linear de A) para produzir o composto do título (0,0165 9, 0,040 mmol, 18,6% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,44 (dd, |) =9,1, 1,7 Hz, 1H), 6,94 (dd, | =9,0, 2,3 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,60 (d, | =2,3 Hz, 1H), 5,74 (t | =5,4 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,07 (dt, | = 10,4, 5,2 Hz, 2H), 1,57 — 1,49 (m, 2H), 0,97 (s, 9H); MS (ESI) m/z 394 [M-H]. Exemplo 18: 5-(1,4-difluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)-1X5,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 117) Exemplo 184: 5-[3-(benzilóxi)-7-bromo-1,4-difluoronaftalen-2-il]-105,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0262] A uma mistura do produto do Exemplo 1F (300 mg, 0,603 mmol) em dimetilformamida (6,73 mL), foi adicionado S electfluor6 (256 mg, 0,724 mmol), e a solução homogênea amarelo clara foi aquecida até 65ºC. Após 90 minutos, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, e o excesso de oxidante foi suprimido com uma solução de tiossulfato de sódio penta-hidratado (404 mg, 1,63 mmol) em água (3,3 mL). Após agitação durante 15 minutos, foi adicionada água (10 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (2 x 10 mL) e salmoura (1 x 10 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo para gerar 43-(benzilóxi)-7- bromo-1 4-difluoronaftalen-2-il)(sulfamoil)amino Jacetato de metila como um óleo laranja viscoso que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (APCI*+) m/z 516 [M+H]*,
[0263] A uma solução de 13-(benzilóxi)-7-bromo-1,4- difluoronaftalen-2-il)(sulfamoil)aminojacetato de metila da reação anterior em tetra-hidrofurano (2,69 mL) em temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de metóxido de sódio (207 ul, 0,905 mmol) (25% em peso em metanol) através de seringa, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 5 minutos, a reação foi suprimida com 1 M de ácido clorídrico (3 mL) e diluída com acetato de etila (3 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 1 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 1 mL), cloreto de amônio aquoso saturado (2 x 1 mL) e salmoura (1 x 1 mL) e, em seguida, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash (24 g de SiO2, CH2Cl2 a 10% de metanol/CH2Cl2) para gerar o composto do título juntamente com impurezas inseparáveis menores. O produto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação posterior. MS (APCI*) m/z 484 [M+H]". Exemplo 18B: 5-[3-(benzilóxi)-1,4-difluoro-7-metoxinaftalen-2-il]- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0264] Uma mistura do produto do Exemplo 18A (301 mg, 0,623 mmol), RockPhos Pd G3 (16,1 mg, 0,019 mmol) e carbonato de césio (609 mg, 1,87 mmol) foi colocada sob vácuo e agitada por 5 minutos e, em seguida, o frasco foi preenchido com nitrogênio, e uma mistura pré- formada de N,N-dimetilformamida (3,11 mL) e metanol anidro (126 uL, 3,11 mmol) foi adicionada. A suspensão resultante foi desgaseificada por cinco reenchimentos de vácuo/nitrogênio e, em seguida, aquecida até uma temperatura interna de 80ºC. Após 15 minutos, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, suprimida pela adição lenta de 1 M de ácido clorídrico (5 mL) e diluída com acetato de etila (5 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (4 x 5 mL) e depois secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para produzir um óleo escuro viscoso. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash (12 g de SiO2, CH2Clz a 10% de metanol/CH2Cl2) para gerar o composto do título juntamente com impurezas inseparáveis menores. O produto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação posterior. MS (APCI*) m/z 435 [M +H]+, Exemplo 18C: 5-(1,4-difluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)-14º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0265] Uma mistura do produto do Exemplo 18B (38,7 mg, 0,089 mmol) e pentametilbenzeno (39,6 mg, 0,267 mmol) em diclorometano (445 uL) foi resfriada até uma temperatura interna de -76ºC sob uma atmosfera de nitrogênio seco. Posteriormente, uma solução de 1 M de tricloreto de boro (178 uL, 0,178 mmol) em CH2Cl2 foi adicionada gota a gota ao longo de 15 minutos, de modo a não aumentar a temperatura interna além de -72ºC. Após 15 minutos, a reação foi suprimida a -75ºC com CH2Cl2/metanol (10:1, 230 uL) por meio de transferência por cânula sob nitrogênio. A mistura foi então aquecida lentamente até a temperatura ambiente sob nitrogênio. Os compostos voláteis foram removidos in vacuo para gerar um sólido marrom que foi purificado por meio de HPLC (coluna PhenomenexO Luna& 10 uM C18(2) 100 À, AXIATY (00G-4253-U0-AX), 250 x 300 mm, vazão de 50 mL/minuto, gradiente de 5—95% de acetonitrila em tampão (0,025 M de acetato de amônio aquoso) para produzir o composto do título (10,3 mg, 0,030 mmol, 34% de rendimento) como um sólido branco. *'H RMN (CD30D) õ ppm 7,84 (dd, J =9,3, 1,4 Hz, 1 H), 7,30 (t) =1,5 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J =9,3,2,5 Hz, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 3,91 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 343 [M- HF. Exemplo 19: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(?H3)Mmetilóxilnaftalen-2-il)- 115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 118)
Exemplo 194: 5-B-(benzilóxi)-1-fluoro-7-[(2H3)metilóxilnaftalen-2-il- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0266] Uma mistura do produto do Exemplo 1H (200 mg, 0,497 mmol), iodometano-d3 (68,4 mg, 0,472 mmol) e carbonato de césio (324 mg, 0,994 mmol) em N N-dimetilformamida (2mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex& Luna& 10 um C18 (30 mm x 250 mm) eluída com um gradiente de acetonitrila (A) com 0,1% de ácido trifluoroacético e água (B) 0,1% com ácido trifluoroacético a uma vazão de 50 mL/minuto (0-1 minuto de 10% de A, 1-20 minutos de gradiente linear de 10-75%) para produzir o composto do título (60 mg, 0,143 mmol, 28,8% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) õ ppm 7,81 (dt | =8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,27 (d, | =8,3 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,48 (s, 2H); MS (APCI-) m/z 418 [M-H].
Exemplo 19B: 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(2H 3) Mmetilóxilnaftalen-2-il- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0267] A uma mistura do produto do Exemplo 19A (56 mg, 0,134 mmol) e pentametilbenzeno (99 mg, 0,668 mmol) em diclorometano (2 mL) resfriada até -78 ºC adicionou-se uma solução de tricloreto de boro (0,801 mL, 0,801 mmol) em diclorometano gota a gota durante 5 minutos. Após 30 minutos, a reação foi suprimida com 2 N de HCI (0,5 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex& Luna& 10 um C18 (30 mm x 250 mm) eluída com um gradiente de acetonitrila (A) com 0,1% de ácido trifluoroacético e água (B) 0,1% com ácido trifluoroacético a uma vazão de 50 mL/minuto (0-1 minuto de 10% de A, 1-20 minutos de gradiente linear de 10-100%) para produzir o composto do título (30 mg, 0,091 mmol, 68,2% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) õ ppm 7,81 (dt | =8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,27 (d, | =8,3 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,48 (s, 2H); MS (APCI-) m/z 328 [M-H]. Exemplo 20: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-metoxietóxi)naftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 119) Exemplo 20A: 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-(2-metoxietóxi)naftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0268] Uma mistura do produto do Exemplo 1H (97 mg, 0,24 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (66,7 mg, 0,480 mmol) e carbonato de césio (180 mg, 0,552 mmol) em N ,N-dimetilformamida (0,8 mL) foi agitada a 75ºC durante 40 minutos. A solução foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluída com diclorometano e, em seguida, diclorometano:metanol (10:1) para produzir o composto do título (100 mg, 0,217 mmol, 90% de rendimento) como um sólido. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,76 (d, | =8 Hz, 1H), 7,56 (d, | =8 Hz, 2H), 7,37 (t) =8 Hz, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,30 (br s, 1H), 7,25 (d, |) =2 Hz, 1H), 7,21 (dd, |) =8, 2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,33 (s, 3H); MS (ESI) m/2 459 [M-H]. Exemplo —20B: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-metoxietóxi)naftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0269] Ao produto do Exemplo 20A (100 mg, 0,217 mmol) e 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (97 mg, 0,652 mmol) em diclorometano (3 mL) a -78ºC, foi adicionado tricloroborano (869 ul, 0,869 mmol, 1,0 M em diclorometano). A mistura foi agitada a -78ºC durante 40 minutos. Metanol (5 mL) foi adicionado a -78ºC. A mistura foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente e, em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com heptano (5 mL x 4) e depois dissolvido em metanol! (0,5 mL) e N,N-dimetilformamida (3 mL). A mistura foi purificada por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt'v C18 Hybrid 20 um, 25 x 150 mm, vazão de 80 mL/minuto, gradiente de 5-100% de metanol em tampão (0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para produzir o composto do título (35 mg, 0,095 mmol, 44% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMS O-ds) ô ppm 9,27 (br s, 1H), 7,67 (d, |) =8 Hz, 1H), 7,18 (d,J) =2 Hz, 1H), 7,14 (dd, |) =8, 2 Hz, 1H), 7,03 (br s, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,33 (s, 3H); MS (ESI)) m/z 369 [M-H]. Exemplo 21: 4-f8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1h — 6,2,5- tiadiazolidin-2-il) naftalen-2-il] óxi>) -22 -dimetilbutanonitrila (Composto 120) Exemplo 21A: 4-116-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-18º,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJóxi)-2,2-dimetilbutanonitrila
[0270] A uma solução do produto do Exemplo 1H (100 mg, 0,249 mmol) em dimetilformamida (3 mL), foi adicionado hidreto de sódio (21,87 mg, 0,547 mmol) em temperatura ambiente em três porções. À mistura foi agitada durante 30 minutos até não ser observada evolução de gás. Uma solução de 4-bromo-2,2-dimetilbutanonitrila (96 mg, 0,547 mmol) em N ,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionada lentamente à mistura de reação. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Metanol (2 mL) foi adicionado, os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (SiO2, 10% de CH30H em CH2Cb2) para gerar o composto do título (65 mg, 0,131 mmol, 53% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,77 (dd, | =9,1, 1,4 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 7,44 - 7,26 (m, 5H), 7,20 (dd, ) =9,0, 2,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,28 (t | =6,5 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,17 (d, ] =5,2 Hz, 1H), 2,12- 2,05 (m, 2H), 1,41 (s, 6H); MS (APCI-) m/z 496 [M-H]. Exemplo 21B: 4-1[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1A5,2,5-tiadiazolidin- 2-il)naftalen-2-ilJóxi)-2,2-dimetilbutanonitrila
[0271] O produto do Exemplo 21A (56 mg, 0,113 mmol) e 1,2,3,4,5- pentametilbenzeno (50,1 mg, 0,338 mmol) em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram lavados com nitrogênio durante 5 minutos. Diclorometano (5 mL) foi então adicionado, e a suspensão heterogênea foi resffiada até -78ºC e equilibrada durante 5 minutos. Subsequentemente, adicionou-se 1 M de uma solução de tricloroborano (0,338 mL, 0,338 mmol) em diclorometano gota a gota durante 5 minutos. Após 30 minutos, a reação foi suprimida a -77ºC com diclorometano:metanol = 2:1 (1 mL) e, em seguida, a mistura foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna Phenomenex6 Luna6 C18(2) 5 pm 100À AXIA'Y (250 mm x 25 mm). Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) ao longo de minutos a uma vazão de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (28 mg, 0,069 mmol, 61% de rendimento) como um sólido branco. !H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,68 (dd, | =9,1, 1,4 Hz, 1H), 7,25 (d,) =2,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, | =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,04 (d | =1,3 Hz, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 2,11 - 2,05 (m, 2H), 1,41 (s, 6H); MS (APCI-) m/z 405 [M-H]. Exemplo 22: 5-(7-[2-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)etóxi]-1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il +125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 121) Exemplo 22A: metanossulfonato de 2-B-I(terc- butoxicarbonil)amino]biciclo[1.1.1]pentan-1-ilJetil
[0272] A uma mistura de (3-(2-hidroxietil)biciclo[1.1.1]pentan-1- illcarbamato de terc-butila (0,341 g, 1,5 mmol) e trietilamina (0,304 9, 3,00 mmol) em diclorometano (4 mL) a 0ºC, foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,180 g, 1,575 mmol) em diclorometano (1 mL). À mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos. À mistura foi diluída com diclorometano (60 mL) e lavada com água (20 mL x2). A fase orgânica foi seca com Na2S O, anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (460 mg, 1,50 mmol, 100% de rendimento) como um sólido. 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,39 (br s, 1H), 4,16 (t | =8 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 1,89 (t | =8 Hz, 2H), 1,81 (s, 6H), 1,37 (s, 9H); MS (ESI*) m/z 250 [M - terc-Bu + H]J*. Exemplo 22B: [3-(2-16-(benzilóxi)-8-fluoro-7- (1,1,4-trioxo-105,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJlóxitetil)biciclo[1.1.1]pentan-1-illcarbamato de terc-butil
[0273] Uma mistura do produto do Exemplo 1H (62,8 mg, 0,15 mmol), do produto do Exemplo 22A (110 mg, 0,360 mmol) e de carbonato de césio (161 mg, 0,495 mmol) em dimetilformamida (1 mL) foi agitada a 75 ºC durante 1,5 horas. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluída com diclorometano e, em seguida, diclorometano/metano! (20:1) para produzir o composto do título (70 mg, 0,11 mmol, 74% de rendimento) como um sólido. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,78 (d, | =8 Hz, 1H), 7,57 (d, | =8 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (d, |) =2 Hz, 1H), 7,28 - 7,38 (m, 4H), 7,21 (dd, | =8, 2 Hz, 1H), 5,21 (br s, 2H), 4,10 (t | =8 Hz, 2H), 3,93 (br s, 2H), 2,00 (tJ) =8 Hz, 2H), 1,84 (s, 6H), 1,37 (s, 9H); MS (ESI) m/z 626 [M — HJ. Exemplo 22C: 5-17-[2-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)etóxil-3- (benzilóxi)-1-fluoronaftalen-2-il)-14º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0274] Uma mistura do Exemplo 22B (88 mg, 0,144 mmol) e ácido trifluoroacético (1148 mg, 10,07 mmol) em diclorometano (1,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sília-gel eluída com diclorometanoê e, em seguida, diclorometano/metanol! (7:1) para produzir o composto do título (90 mg,
0,144 mmol, 100 de rendimento) como um sal de trifluoroacetato. MS (ESI*) m/z 512 [M + H]J*. Exemplo 22D: 5-17-[2-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)etóxil-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-14º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0275] Ao produto do E xemplo 22C (80 mg, 0,128 mmol) e 1,2,3,4,5- pentametilbenzeno (76 mg, 0,512 mmol) em diclorometano (3 mL) a - 78ºC, foi adicionado tricloroborano (1535 ul, 1,535 mmol, 1,0 M em diclorometano). A mistura foi agitada a -78ºC durante 10 minutos, depois a 0 ºC durante 20 minutos. Metanol (6 mL) foi adicionado a 0ºC. O banho de gelo foi removido, e a mistura foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente e, em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com heptano (5 mL x 4) e diclorometano (2 mL x 4) e foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluída com diclorometano e, em seguida, diclorometano/metanol (5:1) para produzir o composto do título (32 mg, 0,076 mmol, 59% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô pom 8,77 9br s, 2H), 7,67 (d, | =8 Hz, 1H), 7,19 (d, | =2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J =8, 2 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,14 (br s, 2H), 4,09 (t | =8 Hz, 2H), 2,04 (t) =8 Hz, 2H), 1,94 (s, 6H); MS (ESI") m/z 420 [M-H]. Exemplo 23: 5-(7-112-(dimetilamino)etilJamino -1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 122)
[0276] Em um frasco de 4 mL com uma tampa de rosca com septo, o produto do Exemplo 1G (0,1 g, 0,215 mmol), terc-butóxido de sódio (0,062 g, 0,645 mmol), pré-catalisador BrettP hos Pd G 3 (5,84 mg, 6,45 umol) e BrettP hos (3,46 mg, 6,45 umol) foram combinados. Os sólidos foram colocados sob vácuo durante 5 minutos com agitação e, em seguida, o frasco foi preenchido com nitrogênio, seguido por 1,4- dioxano (2 mL) e N,N-dimetiletilenodiamina (0,047 mL, 0,430 mmol). À suspensão resultante foi desgaseificada por cinco reenchimentos de vácuo/nitrogênio, agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e depois aquecida até 100 ºC. Após 30 minutos a 100 ºC, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, suprimida com ácido de clorídrico a 1 M (1 mL) e diluída com acetato de etila (2 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 1 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de salmoura e 1 M de ácido clorídrico (1 mL) a 4:1, secas com sulfato de sódio anidro e depois filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 5-[3-(benzilóxi)-7-12-(dimetilamino)etilJlamino )-1- fluoronaftalen-2-i1]-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona, que foi utilizada na próxima reação sem purificação. MS (APCI) m/z 471 [M-H].
[0277] A uma suspensão de 5-[3-(benzilóxi)-7-12- (dimetilamino)etilJamino -1-fluoronaftalen-2-il]-12456,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona em diclorometano (2 mL) a -78ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (2,15 mL, 1 M, 2,15 mmol) lentamente ao longo da lateral do frasco para que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70ºC. A solução resultante foi agitada durante 5 minutos a -78ºC e, em seguida, o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de 10ºC antes do resfriamento de volta a -78ºC. A reação foi suprimida pela adição de acetato de etila (1 mL), seguido por etanol anidro (0,5 mL), e aquecida até a temperatura ambiente, produzindo uma suspensão. O sólido resultante foi coletado por meio de filtração e, em seguida, lavado com acetato de etila (2 x 1 mL) seguido por 50% v/v de uma mistura de acetonitrila e acetato de etila (1 mL) e seco in vacuo (15 mbar) a 50 ºC até peso constante para produzir o composto do título (0,0524 g, 0,125 mmol, 58,7% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,53 (d, | =8,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J =9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,25 (br s, 2H), 349 (t ) = 6,2 Hz, 2H), 3,31 (t) =5,9 Hz, 2H), 2,83 (s, 6H); MS (ESI-) m/z 381 [M-
HT. Exemplo 24: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il) (4,4-ºH2)- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 123) Exemplo 24A: (3-(benzilóxi)-7-metoxinaftalen-2-illamino WºH 2) acetato de metila
[0278] A uma suspensão agitada do produto do Exemplo 25C (889,2 mg, 3,18 mmol) e carbonato de potássio (880 mg, 6,37 mmol) em N ,N-dimetilformamida (8 mL), foi adicionado bromoacetato-2,2-d27 de metila (0,452 mL, 4,77 mmol) com 0,5 equivalente de D2O (0,032 mL, 1,592 mmol). A mistura foi agitada a 60ºC durante 2 horas e, em seguida, mantida em resfriamento até a temperatura ambiente. A reação foi suprimida com 10% de ácido acético-da em D2O (3 mL) e foi então diluída com extraída com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com NHaCI aquoso saturado (3 x 50 mL) e salmoura (1 x 50 mL) e seca com Na2CO3. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte. MS (APCI*) m/z 354 [M+H]*. Exemplo 24B: 13-(benzilóxi)-1-fluoro-7-metoxinaftalen-2- illamino WºH2)acetato de metila
[0279] A uma solução agitada do produto do Exemplo 24A (0,180 9, 0,509 mmol) em tetra-hidrofurano (5,1 mL), foi adicionada N-fluoro-N- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida (0,169 g, 0,535 mmol). Após 2 horas, foi adicionado Na2SO3 (200 mg), e a suspensão foi agitada durante 30 minutos. O tetra-hidrofurano foi removido sob uma corrente de N>, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO>, 0- 50% de acetato de etil em heptanos) para produzir o composto do título (0,160 g, 0,431 mmol, 85%). MS (APCI*) m/z 372 [M+H]+, Exemplo — 24C: 13-(benzilóxi)-1-fluoro-7-metoxinaftalen-2-ill[(terc- butoxicarbonil)sulfamoillamino Nº?H 2) acetato de metila
[0280] Um frasco de cintilação de 20 mL seco por calor com uma barra de agitação foi carregado com CH2Cl2 (5 mL), seguido por isocianato de clorossulfonila (0,075 mL, 0,859 mmol)) sob nitrogênio. Subsequentemente, 2-metilpropan-2-(2H)ol (0,083 mL, 0,859 mmol) foi adicionado gota a gota durante 10 minutos, e a reação foi subsequentemente agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, uma solução recém-preparada do produto do Exemplo 24B (160 mg, 0,430 mmol) e trietilamina (0,180 mL, 1,289 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionada gota a gota durante 2 minutos. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A maior parte do solvente foi então removida sob uma corrente de N>, e 2 mL de tolueno foram adicionados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 0-50% de acetato de etil em heptanos) para produzir o composto do título (0,180 g, 0,327 mmol, 76%). MS (APCI*) m/z 451 [M-CO2C(CH3)3+H]", 495 [M-C(CH3)3+H]", 569 [M+H20 +H]*. Exemplo 24D: 13-(benzilóxi)-1-fluoro-7-metoxinaftalen-2- ill(sulfamoil)>amino H?ºH 2) acetato de metila
[0281] A uma solução agitada do produto do Exemplo 24C (0,189, 0,327 mmol) em CH2Ch (3 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético-d (0,381 mL, 4,90 mmol) gota a gota. A solução foi agitada em temperatura ambiente. Após 1 hora, todos os compostos voláteis foram removidos, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO>, 0-100% de acetato de etil em heptanos) para produzir o composto do título (0,132 g, 0,293 mmol, 90%). MS (APCI*+) m/z 451 [M+H]*, Exemplo 24E: 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-metoxinaftalen-2-il](4,4-ºH2)- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0282] Antes da reação, um —1 N de uma solução recém-preparada de DCI foi obtida dissolvendo 265 uL de 35% (peso em D20O) de solução de DCI em D2O até 3 mL. O produto do Exemplo 24D (0,02 g, 0,044 mmol) foi absorvido em metanol deuterado (1 mL) para produzir uma suspensão. Hidreto de sódio (8,79 mg, 0,220 mmol) foi adicionado lentamente em temperatura ambiente; a solução tornou-se homogênea e de cor amarela desbotada. A solução foi aquecida até 60 ºC e foi mantida em agitação durante 30 minutos. A mistura foi cuidadosamente suprimida com 1 mL de DCI em D2O (-1M), e acetato de etila (1 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi seca com Na2SO, anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (0,013 g, 0,031 mmol, 70,7%). MS (APCI*) m/z 419 [M+H]". Exemplo 24F: 5-(I-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)(4,4-ºH2)- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0283] O produto do Exemplo 24E (0,121 g, 0,289 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL), e foi adicionado 1,2,3,4,5- pentametilbenzeno (0,129 g, 0,868 mmol). A mistura foi resfriada até - 78º C e agitada durante 5 minutos antes de se adicionar tricloreto de boro (0,636 mL, 0,636 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada durante minutos e metanol-da (0,125 g, 3,47 mmol) em diclorometano (0,75 mL) foi adicionado lentamente ao longo da lateral do frasco. A mistura foi agitada durante 10 minutos e o banho de gelo seco foi removido. À mistura foi mantida em aquecimento até a temperatura ambiente (o sólido branco precipitou da solução) e foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi removido sob uma corrente de N2 e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa [coluna Phenomenex6 Luna C18(2) 5 um 100À AXIATY (150 mm x 30 mm); gradiente de 3-100% de acetonitrila (A) e 10 mM de acetato de amônio em água (B) durante 17 minutos a uma vazão de 50 mL/minuto] para produzir o produto que foi dissolvido em CH3CN:D20 (1:1, 4 mL) e liofiizado para produzir o composto do título como um pó branco (44,7 mg, 0,136 mmol, 47%). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô pom 7,67 (d, / =9,3 Hz, 1H), 7,17 (d,/ =2,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, / =9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,03 (d, / =1,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H); MS (APCI) m/z 327 [M-H].
Exemplo 25: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)-12º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 124) Exemplo 25A: 3-(benzilóxi)-7-metoxinaftaleno-2-carboxilato de benzila
[0284] Uma mistura de ácido 3-hidróxi-7-metóxi-2-naftoico (75 9, 344 mmol) e carbonato de césio (336 g, 1031 mmol) em NN- dimetilformamida (687 mL) foi agitada rapidamente durante 5 minutos a 23ºC. Em seguida, foi adicionado brometo de benzila (84 mL, 705 mmol). Após 90 minutos, a mistura foi vertida em H2O (1 L) e extraída com acetato de etila (4 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (3 x 100 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo para gerar um sólido marrom. O sólido bruto foi coletado por filtração, suspenso com éter terc-butil metílico/heptanos (1:2, 3 x 100 mL) e, em seguida, seco in vacuo (12 mbar) a 40 ºC para gerar o composto do título (122,5 9, 307 mmol, 89% de rendimento) como um sólido bege. MS (APCI*) m/z 399 [M+H]*. Exemplo 25B: ácido 3-(benzilóxi)-7-metoxinaftaleno-2-carboxílico
[0285] A uma suspensão do produto do Exemplo 25A (122,5 g, 307 mmol) em metanol (780 mL), foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 6 M (154 mL, 922 mmol). A pasta castanha heterogênea foi agitada com um agitador mecânico suspenso e aquecida até uma temperatura interna de 68ºC. Após 15 minutos, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente em uma banho de gelo e foi adicionado HCl a 6 M (250 mL) durante 5 minutos. O sólido esbranquiçado foi coletado por filtração, lavado com H2O (3 x 500 mL) e seco até peso constante in vacuo a 65 ºC para gerar o composto do título (84,1 g, 273 mmol, 89% de rendimento) como um sólido branco. MS (APCI*+) m/z 309 [M+H]". Exemplo 25C: 3-(benzilóxi)-7-metoxinaftalen-2-amina
[0286] A uma suspensão do produto do Exemplo 25B (84,1 g, 273 mmol) em tolueno (766 mL) e terc-butanol (766 mL), foi adicionada trietilamina (40,3 mL, 289 mmol). A solução preta homogênea foi aquecida até uma temperatura interna de 80ºC sob nitrogênio, e difenil fosforazidato (62,2 mL, 289 mmol) foi adicionado gota a gota durante 90 minutos com toda a reação atrás de um escudo de proteção. Após 5 horas, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com H20O (1,5 L) e extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para produzir 180,1 g de um sólido marrom escuro. O sólido foi transportado para hidrólise sem purificação adicional.
[0287] Ao intermediário bruto, foi adicionada dietilenotriamina (475 mL, 4,40 mol). A suspensão heterogênea foi aquecida até uma temperatura interna de 130ºC sob nitrogênio, momento em que uma solução homogênea laranja escura se formou. Após 16 horas, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente em um banho de gelo, e H2O (1,5 mL) foi adicionado lentamente ao longo de 3 minutos, resultando na precipitação de um sólido amarelo e uma exotermia concomitante até uma temperatura interna de 62ºC. Uma vez que a suspensão heterogênea tenha sido resfriada até a temperatura ambiente, o sólido bruto foi dissolvido em CH2Cl> (1,5 L), e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi reextraída com CH2Cl2 (3 x 150 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 100 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo para gerar 78,8 g de um sólido laranja. O sólido foi transformado em pasta com isopropanol (50 mL), coletado por meio de filtração, transformado novamente em pasta com isopropanol (1 x 50 mL) e seco in vacuo (15 mbar) a 35ºC para gerar o composto do título (60,12 9, 215 mmol, 79% de rendimento ao longo de duas etapas) como um sólido amarelo. MS (APCI*) m/z 280 [M +H]*.
Exemplo 25D: (3-(benzilóxi)-7-metoxinaftalen-2-illamino acetato de metila
[0288] A uma mistura do produto do Exemplo 25C (59,2 9, 212 mmol) e carbonato de potássio (58,6 g, 424 mmol) em dimetilformamida (363 mL) e H2O (1,91 mL, 106 mmol), foi adicionado 2-bromoacetato de metila (30,1 mL , 318 mmol). A suspensão foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente durante 5 minutos e depois aquecida até uma temperatura interna de 60ºC. Após 70 minutos, a suspensão foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com H2O (600 mL) e acetato de etila (500 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 300 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (3 x 60 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar 104,3 de um sólido bege claro. O sólido foi triturado com heptanos (200 mL). O sólido bege resultante foi coletado por meio de filtração, lavado com heptanos adicionais (2 x 30 mL) e seco in vacuo (15 mbar) a 35 ºC para gerar o composto do título (72,27 g, 206 mmol, 97% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (APCI+) m/z 352 [M+H]+, Exemplo 25E: 13-(benzilóxi)-1-fluoro-7-metoxinaftalen-2- illaminoJacetato de metila
[0289] A uma mistura do produto do Exemplo 25D (30,0 g, 85 mmol) e N-fluorobenzenossulfonimida (26,9 g, 85 mmol), foi adicionado tetra- hidrofurano (THF) (854 mL), e a solução amarela homogênea resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 90 minutos, o oxidante residual foi suprimido pela adição de uma solução de tiossulfato de sódio penta-hidratado (10,59 9, 42,7 mmol) em água (150 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, foi adicionado acetato de etila (600 mL), a camada aquosa foi separada, e a camada orgânica foi lavada com uma solução de carbonato de sódio (18,10 g, 171 mmol) em água (30 mL), seguido por água:salmoura (1:1, 1 x 20 mL). A fração orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para gerar um sólido amarelo/laranja brilhante. Os sólidos foram triturados com éter terc-butil metílico (300 mL), coletados por meio de filtração, e o resíduo de filtro (N-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida) foi lavado com éter terc-butil metílico (2 x 100 mL). O filtrado foi concentrado para gerar 34,6 g de um óleo vermelho escuro que foi purificado por cromatografia flash (750 g de SiO2, heptanos para 20% de acetato de etil/heptanos) para gerar o composto do título (16,07 g, 43,5 mmol, 51% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (APCI*) m/z 370 [M+H]".
Exemplo 25F: 13-(benzilóxi)-1-fluoro-7-metoxinaftalen-2- ill(sulftamoil)amino acetato de metila
[0290] A uma solução de isocianato de clorossulfonila (5,13 mL, 59,1 mmol) em diclorometano (83 mL) a 0ºC, foi adicionado terc-butanol| (5,65 mL, 59,1 mmol) lentamente de modo que a temperatura interna permanecesse inferior a 10ºC. Após agitação durante 30 minutos a 0ºC, uma solução pré-formada do produto do Exemplo 25E (14,55 9, 39,4 mmol) e trietilamina (10,98 mL, 79 mmol) em diclorometano (68,9 mL) foi adicionada lentamente por meio de funil de adição para que a temperatura interna permanecesse abaixo de 10ºC. Após a adição completa, o funil de adição foi enxaguado com diclorometano (23 mL). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos a 0ºC e, em seguida, a mistura de reação foi suprimida com H20 (20 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 30 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo para produzir um óleo laranja. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 mL) e lavado com água:salmoura (1:1, 2 x 50 mL) para remover cloridrato de trietilamina residual. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para produzir 13- (benzilóxi)-1-fluoro-7-metoxinaftalen-2-il](terc-butoxicarbonil)sulfamoil]
aminoJjacetato de metila, que foi usado sem purificação.
[0291] A uma solução de 13-(benzilóxi)-1-fluoro-7-metoxinaftalen- 2-illl(terc-butoxicarbonil)sulfamoillaminoJacetato — de metila em diclorometano (98 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (45,5 mL, 591 mmol), e a solução escura resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação foi suprimida por adição lenta de bicarbonato de sódio aquoso saturado (691 mL) através de um funil de adição. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para produzir um óleo vermelho escuro; após adição de éter terc-butil metílico (60 mL), um sólido amarelo precipitdo que foi coletado por meio de filtração, lavado com éter terc-butil metílico (2 x30 mL) e seco in vacuo (15 mbar) a 35 ºC para produzir o composto do título (13,23 g, 29,5 mmol, 75% de rendimento ao longo de duas etapas) como um sólido amarelo claro. MS (ESI*) m/z 449 [M+H]*, Exemplo —25G: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)-14º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0292] A uma solução do produto do Exemplo 25F (13,23 9, 29,5 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (355 mL) em temperatura ambiente, foi adicionado terc-butóxido de potássio sólido (3,31 g, 29,5 mmol) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 10 minutos, a reação foi suprimida com 1 M de ácido clorídrico (90 mL) e diluída com acetato de etila (400 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 120 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 50 mL) e, em seguida, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A 5-[3-(benzilóxi)-l-fluoro-7-metoxinaftalen-2-il]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona bruta foi utilizada na reação subsequente sem purificação adicional.
[0293] Uma mistura de intermediário bruto, 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-
7T-metoxinaftalen-2-il]-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (12,28 9, 29,5 mmol) e pentametilbenzeno (13,11 g, 88 mmol) em diclorometano (147 mL) foi resfriada até uma temperatura interna de -76ºC sob uma atmosfera de nitrogênio seco. Posteriormente, uma solução de 1 M de tricloreto de boro (59,0 mL, 59,0 mmol) em CH2Ch> foi adicionada gota a gota ao longo de 15 minutos, de modo a não aumentar a temperatura interna além de -72ºC. Com o decorrer da adição, a reação tornou-se marrom escura e homogênea. Foi observada conversão incompleta, e tricloreto de boro adicional (2 x 5,90 mL, 2 x 5,90 mmol) foi adicionado, resultando em conversão total. A reação foi suprimida a -75 ºC com CH2Cl2/metanol (10:1, 140 mL) por meio de transferência por cânula sob nitrogênio durante 15 minutos e, em seguida, foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente durante 20 minutos sob nitrogênio. Os compostos voláteis foram removidos in vacuo para gerar um sólido marrom/castanho, que foi coletado por filtração e empastado com heptanos (5 x 40 mL) e CH2Cl> (3 x 40 mL). O sólido bruto foi suspenso em isopropanol (75 mL), aquecido até que o material se dissolvesse e, em seguida, mantido em resfriamento lentamente até a temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido foi coletado por filtração, lavado com heptanos (2 x 30 mL) e seco in vacuo (15 mbar) a 60 ºC para gerar 5,11 g de um sólido branco. As águas-mães foram concentradas, e o processo foi repetido para produzir 1,96 g adicionais de um sólido branco. Os lotes foram combinados para se obter o composto do título (7,07 g, 21,67 mmol, 73,5% de rendimento em duas etapas). *H RMN (CD30D) à ppm 7,60 (dd, J) =9,1, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (d, ] =2,6, 1H), 7,16 (dd, | =9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 1 H), 4,56 (s, 2H), 3,89 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 325 [M-H]F.
Exemplo 26: N-(2-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illaminoJetil)ciclopropanossulfonamida (Composto 125)
[0294] Em um frasco de 4 mL com uma tampa de rosca de septo, o produto do Exemplo 1G (0,15 g, 0,322 mmol), terc-butóxido de sódio (0,0,093 g, 0,967 mmol), pré-catalisador BrettP hos Pd G3 (8,77 mg, 9,67 umol), e BrettP hos (5,19 mg, 9,67 umol) foram combinados. Os sólidos foram colocados sob vácuo por 5 minutos com agitação e, em seguida, o frasco foi preenchido com nitrogênio, seguido por 1,4-dioxano (3 mL), seguido por (2-aminoetil)carbamato de terc-butila (0,102 mL, 0,645 mmol). A suspensão resultante foi desgaseificada por cinco reenchimentos de vácuo/nitrogênio, agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e depois aquecida até 100ºC. Após 30 minutos a 100ºC, a mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida suprimida com ácido clorídrico a 1 M (1 mL) e diluída com acetato de etila (2 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 1 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de salmoura e ácido clorídrico a 1 M (1 mL) a 4:1, secas com sulfato de sódio anidro e, em seguida, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir (2-16-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4- trioxo-12º,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJamino Jetil)carbamato de terc-butila, que foi utilizado na próxima reação sem purificação. MS (APCI-) m/z 543 [M-H].
[0295] A uma solução de (2-16-(benzyloxy)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo- 125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJlamino Jetil)carbamato de terc-butil em dioxano (0,875 mL), foi adicionada uma solução de HCl em dioxano (0,35 mL, 1,4 mmol, 4 M), e a solução resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com éter terc-butil metílico (1,75 mL), produzindo uma suspensão. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com éter metil terc-butil metílico (2 x 0,875 mL) e seco para produzir um sólido branco higroscópico que rapidamente se tornou um alcatrão marrom em repouso no ar. O sal de ácido clorídrico de 5-(7-[(2-aminoetil)amino]-3-
(benzilóxi)-l1-fluoronaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona foi utilizado sem purificação adicional na próxima reação. MS (APCI*) m/z 445 [M+H]*,
[0296] A uma suspensão de sal de ácido clorídrico de 5-(7-[(2- aminoetil)amino]-3-(benzilóxi)-1-fluoronaftalen-2-il+12Xº,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona em diclorometano (1,6 mL), foi adicionado 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina (0,235 mL, 1,288 mol). A solução resultante foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente e, em seguida, resfriada até 0ºC. À solução resfriada, foi adicionado cloreto de ciclopropanossulfonilo (0,059 mL, 0,644 mmol) gota a gota por meio de seringa. A solução resultante foi agitada durante 30 minutos e, em seguida, suprimida com água (2 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 1 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1 M de bissulfato de sódio (1 mL), e a segunda camada aquosa foi reextraída com diclorometano (2 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir N-(2-f6-(benzyloxy)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo- 125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illamino Jetil)ciclopropanossulfonamida, que foi utilizada na próxima reação sem purificação. MS (APCI) m/z 547 [M-H].
[0297] A uma suspensão de N-(2-16-(benzyloxy)-8-fluoro-7-(1,1,4- trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illamino Jetil)ciclopropanossulfonamida em diclorometano (3,5 mL) a - 78ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (3,22 mL, 1 M, 3,22 mmol) lentamente ao longo da lateral do frasco para que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70ºC. A solução resultante foi agitada durante 5 minutos a -78ºC e, em seguida, o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de 10ºC antes do resfriamento de volta a -78ºC. A reação foi suprimida pela adição de acetato de etila (1 mL), seguido por etanol anidro (0,5 mL) e, em seguida, aquecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida, produzindo um sólido castanho. O sólido bruto foi suspenso em heptanos (5 mL) e submetido a sonicação durante 30 segundos, produzindo uma suspensão. O sólido foi coletado por filtração e lavado com heptanos (2 mL). O sólido foi então dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metano! e filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa [coluna Phenomenex6 Luna 6 10 um C18(2) 250 x 30 mm, vazão 100 mL/minuto, gradiente de 5-60% de metanol em tampão (0,010 M de acetato de amônio aquoso)] para produzir o composto do título (0,0475 g, 0,100 mmol, 47% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô pom 7,46 (dd, | =9,0, 1,6 Hz, 1H), 6,95 (dd, | = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,88 (d, | =10,3 Hz, 1H), 6,69 (d, | =2,3 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,27 — 3,21 (m, 2H), 3,21 — 3,15 (m, 2H), 2,58 — 2,49 (m, 1H), 0,97 — 0,85 (m, 4H); MS (ESI) m/2 457 [M-H]. Exemplo 27: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-f1-(metanossulfonil)pirrolidin- 3-illamino Inaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 126)
[0298] Em um frasco de 4 mL com uma tampa de rosca com septo, 3-amino-1-metanossulfonilpirrolidina (0,71 g, 0,430 mmol), o produto do Exemplo 1G (0,1 g, 0,215 mmol), terc-butóxido de sódio (0,062 g, 0,645 mmol), pré-catalisador BrettPhos Pd G3 (5,84 mg, 6,45 umol) e BrettPhos (3,46 mg, 6,45 umol) foram combinados. Os sólidos foram colocados sob vácuo durante 5 minutos com agitação e, em seguida, o frasco foi preenchido com nitrogênio, seguido por 1,4-dioxano (2 mL). À suspensão resultante foi desgaseificada por cinco reenchimentos de vácuo/nitrogênio, agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e depois aquecida até 100ºC. Após 30 minutos a 100ºC, a mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida suprimida com ácido clorídrico a 1 M (1 mL) e diluída com acetato de etila (2 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 1 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de salmoura e 1 M de ácido clorídrico (1 mL) a 4:1, secas com sulfato de sódio anidro e depois filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-91-(metanossulfonil)pirrolidin- 3-illamino Inaftalen-2-il]-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona, que foi utilizada na próxima reação sem purificação. MS (APCI*) m/z 549 [M+H]*.
[0299] A uma suspensão da 5-[3-(benzilóxi)-l-fluoro-7-91- (metanossulfonil)pirrolidin-3-ilJlamino Inaftalen-2-il]--125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona bruta em diclorometano (2,3 mL) a -78 ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (2,15 mL, 1 M, 2,15 mmol) lentamente ao longo da lateral do bralão para que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70ºC. A solução resultante foi agitada durante 5 minutos a -78 ºC e, em seguida, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de 10ºC antes do resfriamento de volta a -78ºC. A reação foi suprimida pela adição de acetato de etila (1 mL), seguido por etanol anidro (0,5 mL) e, em seguida, aquecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida, produzindo um sólido castanho. O sólido bruto foi suspenso em heptanos (5 mL) e, em seguida, submetido a sonicação durante 30 segundos, produzindo uma suspensão. O sólido foi coletado por filtração e lavado com heptanos (2 mL). O sólido foi então dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metanol e filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa [coluna PhenomenexO LunaO 10 um C18(2) 250 x 30 mm, vazão de 100 mL/minuto, gradiente de 5-60% de metanol em tampão (0,010 M de acetato de amônio aquoso)] para produzir o composto do título (0,0475 g, 0,100 mmol, 47% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,48 (d, | =8,8 Hz, 1H), 7,04 — 6,88 (m, 2H), 6,67 (d, | =2,4 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,54 (dt, J =10,4, 5,2 Hz, 1H), 3,41 (dt | =9,9, 7,3 Hz, 1H), 3,38 — 3,29 (m, 1H), 3,15 (dd, | =10,3, 3,7 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,25 (dt | =13,7, 6,8 Hz, 1H), 1,96 - 1,86 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 457 [M-H]. Exemplo 28: N-(2-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJóxiJetil)ciclopropanossulfonamida (Composto 127) Exemplo 28A: N-(2-bromoetil)ciclopropanossulfonamida
[0300] Uma mistura de bromidrato de 2-bromoetanamina (266 mg, 1,3 mmol), cloreto de ciclopropanossulfonila (192 mg, 1,365 mmol) e trietilamina (395 mg, 3,90 mmol) em diclorometano (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi diluída com diclorometano (60 mL), lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seca com Na2SO, anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (200 mg 0,88 mmol, 67% de rendimento) como um óleo. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 3,56 (t |) =8 Hz, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,01 (m, 4H). Exemplo 28B: N-(2-16-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-105,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJlóxiteti)ciclopropanossulfonamida
[0301] Uma mistura do produto do Exemplo 1H (89 mg, 0,22 mmol), o produto do Exemplo 28A (151 mg, 0,660 mmol) e carbonato de césio (215 mg, 0,660 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi agitada a 75ºC durante 2 horas. A solução foi filtrada. O filtrado foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluída com diclorometano e, em seguida, diclorometano/metanol (10:1) para produzir o composto do título (60 mg, 0,11 mmol, 50% de rendimento) como um sólido. MS (ESI*) m/z 550 [M +1]J*,
Exemplo 28C: N-(2-118-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-185,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJlóxiteti)ciclopropanossulfonamida
[0302] Ao produto do E xemplo 28B (44 mg, 0,080 mmol) e 1,2,3,4,5- pentametilbenzeno (35,6 mg, 0,240 mmol) em diclorometano (3 mL) a - 78ºC, foi adicionado tricloroborano (1201 uL, 1,201 mmol). A mistura foi agitada a -78 ºC durante 10 minutos e, em seguida, a 0ºC durante 40 minutos. Etanol (1 mL) foi adicionado a 0ºC. A mistura foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente e, em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com heptano (5 mL x4) e, em seguida, dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 mL) e purificado por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt'y C18 Hybrid 20 um, 25 x 150 mm, vazão de 80 mL/minuto, gradiente de 5- 100% de metanol em tampão (0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para produzir o composto do título (10 mg, 0,022 mmol, 27% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,50 (s, 1H), 7,69 (d, | =8 Hz, 1H), 7,20 (d, J =2 Hz, 1H), 7,16 (dd, | =8, 2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,15 (t |) =8 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 0,94 (m, 4H); MS (EST) m/z 458 [M-H]. Exemplo 29: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-f1-(metanossulfonil)azetidin- 3-illamino Inaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 128)
[0303] Em um frasco de 4 mL com uma tampa de rosca com septo, combinou-se 3-amino-1-(metanossulfonil)azetidina (0,065 g, 0,430 mmol), o produto do Exemplo 1G (0,1 g, 0,215 mmol), terc-butóxido de sódio (0,062 g, 0,645 mmol), pré-catalisador BrettP hos Pd G 3 (5,84 mg, 6,45 umol) e BrettPhos (3,46 mg, 6,45 umol). Os sólidos foram colocados sob vácuo durante 5 minutos com agitação, então o frasco foi cheio com nitrogênio seguido por 1,4-dioxano (2 mL). A suspensão resultante foi desgaseificada por cinco reenchimentos de vácuo/nitrogênio, agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e depois aquecida à 100ºC. Após 30 minutos a 100 ºC, a mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida suprimida com ácido clorídrico a 1 M (1 mL) e diluída com acetato de etila (2 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 1 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura 4:1 de salmoura e ácido clorídrico a 1 M (1 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, depois filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-11-(metanossulfonil)azetidin-3- illamino Inaftalen-2-il]-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona, que foi usado para a próxima reação sem purificação. MS (APCI-) m/z 533 [M-H].
[0304] Para uma suspensão do intermediário bruto, 5-[3-(benzilóxi)- 1-fluoro-7-11-(metanossulfonil)azetidin-3-ilJamino Inaftalen-2-i1])-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona, em diclorometano (2,3 mL) em -78 “ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (2,15 mL, 1M, 2,15 mmol) lentamente ao longo do lado do frasco para que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70ºC. A solução resultante foi agitada durante 5 minutos a -78 ºC, em seguida o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de 10ºC antes do resfriamento de volta a -78ºC. A reação foi suprimida pela adição de acetato de etila (1 mL), seguido por etanol anidro (0,5 mL) e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida dando um sólido castanho-amarelado. O sólido bruto foi suspenso em heptanos (5 mL) e submetido a sonicação durante 30 segundos, produzindo uma suspensão. O sólido foi coletado por filtração e lavado com heptanos (2 mL). O sólido foi dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metano! e foi filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge'"" C18 5 um OBD, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, um gradiente de metanol a 3-30% em tampão (bicarbonato de amônio aquoso a 0,025 M ajustado para pH com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (0,0357 9, 0,077 mmol, 36% de rendimento). *'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,51 (dd, | =9,0, 1,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, | =8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,57 (d, |) =2,4 Hz, 1H), 4,32 (dq, | =7,8, 5,8 Hz, 2H), 4,23 (t ) =7,7 Hz, 3H), 4,09 (s, 2H), 3,00 (s, 3H); MS (ESI) m/z 443 [M-H]. Exemplo 30: 4-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJóxibutanonitrila (Composto 129)
[0305] Uma mistura do produto do Exemplo 1H (86 mg, 0,214 mmol), carbonato de césio (139 mg, 0,427 mmol) e 4-bromobutironitrila (47,4 mg, 0,321 mmol) em N ,N-dimetilformamida (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente temperatura durante 2 horas. Em um frasco separado, uma mistura do produto do Exemplo 1H (86 mg, 0,214 mmol), carbonato de césio (139 mg, 0,427 mmol) e 4-bromobutironitrila (47,4 mg, 0,321 mmol) em dioxano:N,N-dimetilformamida (2:1, 1,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. As misturas reacionais das reações foram combinadas, diluídas com acetato de etila, lavadas com água, salmoura, secas com Na2SOa. anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar 4-46-(benzilóxi)-8-fluoro- 7-(1,1,4-trioxo-1Xº,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJlóxilbutanonitrila que foi usada na etapa seguinte sem purificação. MS (APCI) m/z 468 (MH):
[0306] A uma mistura do intermediário acima, 4-16-(benzilóxi)-8- fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illóxilbutanonitrila (200 mg, 0,426 mmol) e pentametilbenzeno (316 mg, 2,130 mmol) em diclorometano (3 mL) a -78ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro (2,56 mL, 2,56 mmol) em diclorometano gota a gota ao longo de 5 minutos. Após 30 minutos, a reação foi suprimida com HCl a 2 N (0,5 mL) e extraída com acetato de etila. À fração orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SOa, anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi triturado com diclorometano para dar o composto do título (90 mg, 0,237 mmol, 56%). 'HRMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,35 (s, 1H), 7,73 (d, | =9,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,15 (t | =6,1 Hz, 2H), 2,69 (t | =7,2 Hz, 2H), 2,08 (p, | =6,6 Hz, 2H). MS (APCI-) m/z 378 [M-H]. Exemplo 31: [1-(18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJóxi metil)ciclopropilJacetonitrila (Composto 130)
[0307] Uma mistura do produto do Exemplo 1H (150 mg, 0,373 mmol), carbonato de césio (243 mg, 0,746 mmol) e 2-(1- (bromometil)ciclopropil)acetonitrila (97 mg, 0,559 mmol) em NN- dimetilformamida (1,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi então particionada entre acetato de etila (60 mL) e água (15 mL) com 1,5 mL de HCl a 2 N. A fração de acetato de etila foi separada, lavada com água e salmoura, seca com Na2S O. anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar [1-(J6-(benzilóxi)- 8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illóximetil)ciclopropillacetonitrila, que foi usada na etapa seguinte sem purificação. MS (APCI-) m/z 494 [M-H].
[0308] Para uma mistura do intermediário acima [1-(X6-(benzilóxi)- 8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illóximetil)ciclopropillacetonitrla — (185 mg, 0,373 mmol) e pentametilbenzeno (277 mg, 1,867 mmol) em diclorometano (3 mL) a - 78ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro (2,24 mL, 2,240 mmol) em diclorometano gota a gota ao longo de 5 minutos. Após 30 minutos, a reação foi suprimida com 2 mL de HCl a 0,5 N e extraída com acetato de etila. A fração orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO, anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com diclorometano para dar o composto do título (85 mg, 0,210 mmol, 56% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,28 (s, 1H), 7,75 -7,70 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,80 (s, 2H), 0,77 - 0,70 (m, 2H), 0,72 - 0,65 (m, 2H); MS (APCI ) m/z 404 [M-H]. Exemplo 32: 5-(7-[2-(dimetilamino )etóxi]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triovna — (Composto 131) Exemplo 32A: metanossulfonato de 2-(dimetilamino)etila
[0309] À solução de 2-(dimetilamino)etanol (500 mg, 5,61 mmol) em diclorometano (25 mL) a 0ºC, foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,523 mL, 6,73 mmol) e trietilamina (1,01 mL, 7,85 mmol). A mistura reacional foi agitada 10 minutos a 0ºC e 1 hora em temperatura ambiente. Foi adicionada água (5 mL), e a mistura foi então extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram recolhidas e lavadas com salmoura (2 mL) e secas sobre Na2SOa. anidro. Os voláteis foram cuidadosamente removidos sob pressão reduzida (temperatura do banho mantida -25ºC) para gerar o composto do título em bruto que foi submetido à próxima reação sem purificação. Exemplo 32B: 5-B-(benzilóxi)-7-[2-(dimetilamino)etóxi]l-1- fluoronaftalen-2-il)-185,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0310] Ao produto do Exemplo 1H (150 mg, 0,373 mmol) em N,N- dimetilformamida (3 mL), foi adicionado hidreto de sódio (60% disperso em óleo mineral, 32,8 mg, 0,820 mmol) em temperatura ambiente em três porções. A reação foi agitada durante 30 minutos até não ser observada evolução de gás. Uma solução do produto recém-preparado do Exemplo 32A (137 mg, 0,820 mmol) em N ,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionada lentamente à mistura reacional. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado metanol! (1 mL), os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa [Phenomenex6 Luna6 C18 (2) 5 um 100À de coluna AXIATY (250 mm x 25 mm). Gradiente de acetonitrila a 30-100% (A) e acetato de amônio a 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para se obter o composto do título (91 mg, 0,192 mmol, 52% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,55 (s, 1H), 7,81 (dd, =9,1, 1,5 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 3H), 7,37 - 7,27 (m, 2H), 7,26 (dd, |) =9,0, 2,5 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,46 (t | =5,0 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,55 (t | =5,0 Hz, 2H), 2,87 (s, 6H); MS (APCI) m/z 472 [M-H].
Exemplo 32C: 5-17-[2-(dimetilamino)etóxi]l-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il- 105,2, 5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0311] O produto do Exemplo 32B (88 mg, 0,186 mmol) e 1,2,3,4,5- pentametilbenzeno (83 mg, 0,558 mmol) em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram lavados com nitrogênio durante 5 minutos. Diclorometano (5 mL) foi então adicionado, e a suspensão heterogênea foi resffiada até -78ºC e equilibrada durante 5 minutos. Subsequentemente, uma solução de tricloroborano a 1 M (0,56 mL, 0,558 mmol) em diclorometano foi adicionada gota a gota ao longo de 5 minutos. Após 20 minutos, a reação foi suprimida a -78 ºC com diclorometano:etanol = 9:1 (1 mL) e então lentamente aquecida à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa [PhenomenexO Luna& C18 (2) 5 um 100À de coluna AXIA'Y (250 mm x 25 mm); Gradiente de acetonitrila a 30-100% (A) e acetato de amônio a 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para dar o composto do título (30 mg, 0,078 mmol, rendimento de 42%) como um sólido branco. *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,53 (s, 1H), 7,71 (dd, ) =9,0, 1,4 Hz, 1H), 7,28 (d, | =2,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J =9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,38 (t | =5,2 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H),
2,75 (s, 6H); MS (APCI*) m/z 382 [M-H]. Exemplo 33: 5-(7-[1-(ciclopropilmetil)-LH-pirazol-4-i1]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-i1-1A5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 132) Exemplo 33A: 5-B-(benzilóxi)-7-[1-(ciclopropilmetil)-1H -pirazol-4-il]-1- fluoronaftalen-2-il)-185,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0312] Ao produto do Exemplo 1G (100 mg, 0,215 mmol) em dioxano (5 mL), foi adicionado 1-(ciclopropilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (80 mg, 0,322 mmol) e carbonato de sódio (0,322 mL, 0,645 mmol). Foi adicionado tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0) (24,8 mg, 0,021 mmol) e a mistura reacional foi aspergida com N2 durante 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 100ºC durante a noite. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO>, carga seca, metanol a 5% em diclorometano) para se obter o composto do título (68 mg, 0,134 mmol, 63% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (APCI-) m/z 505 [M-H]. Exemplo —“33B: 5-f7-[1-(ciclopropilmetil)-IH-pirazol-4-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-14º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0313] O produto do Exemplo 33A (50 mg, 0,099 mmol) e 1,2,3,4,5- pentametilbenzeno (43,9 mg, 0,296 mmol) em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram lavados com nitrogênio durante 5 minutos. Diclorometano (5 mL) foi então adicionado, e a suspensão heterogênea foi resffiada até -78ºC e equilibrada durante 5 minutos. Subsequentemente, uma solução de tricloroborano a 1 M (0,296 mL, 0,296 mmol) em diclorometano foi adicionada gota a gota ao longo de 5 minutos. Após 20 minutos, a reação foi suprimida a -78ºC com diclorometano:etanol = 9:1 (1 mL) e então lentamente aquecida à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa [PhenomenexO Luna& C18 (2) 5 um 100Ã de coluna AXIA'Y (250 mm x 25 mm) gradiente de acetonitrila a 30-100% (A) e acetato de amônio a 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para se obter o composto do título (18 mg, 0,043 mmol, 44% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) & ppm 9,71 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,00 (d, | =10,7 Hz, 2H), 7,73 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 4,00 (d, | =7,1 Hz, 2H), 1,29 (& ) =7,6, 4,8 Hz, 1H), 0,60 - 0,51 (m, 2H), 0,44 - 0,38 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 415 [M-H]F. Exemplo 34: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(1H-pirazol-4- il)metóxilnaftalen-2-il-146,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 133)E xemplo 34A: 4-(((metilsulfonil)óxi)metil)- 1H -pirazol-1- carboxilato de terc-butil
[0314] Cloreto de metanossulfonila (202 mg, 1,760 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução fria agitada (0ºC) de terc-butil 4-(hidroximetil)- LH -pirazol-1-carboxilato (317 mg, 1,6 mmol) e trietilamina (324 mg, 3,20 mmol) em diclorometano (6 mL). A mistura reacional deixada aquecer à temperatura ambiente e mantida à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (30 mL) e suprimida com solução aquosa de HCl a 0,2 N (10 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (10 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar o composto do título (415 mg, 1,502 mmol, 94% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,44 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,58 (s, 9H). Exemplo 34B: 4-(J6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1256,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJlóxilmetil)- 1H -pirazol-1-carboxilato de terc- butil
[0315] Uma mistura do Exemplo 1H (150 mg, 0,373 mmol), Exemplo
34A (206 mg, 0,746 mmol) e carbonato de césio (202 mg, 0,621 mmol) em N ,N-dimetilformamida (1 mL) foi agitada a 70 ºC durante 40 minutos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (50 mL). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de HCl a 0,2 N (10 mL) e salmoura (10 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar o composto do título (215 mg, 0,369 mmol, 99% de rendimento). MS (ESI-) m/z 581 (M-H).. Exemplo 34C: 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(1H-pirazol-4-il) metóxilnaftalen-2- il- 105,2, 5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0316] A uma mistura de 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (115 mg, 0,772 mmol) e Exemplo 34B (150 mg, 0,257 mmol) em diclorometano (3 mL) em -78ºC, foi adicionado tricloroborano (2,832 mL, 2,83 mmol, diclorometano a 1 M). A mistura foi agitada em -78ºC durante 10 minutos, depois a -20ºC durante 30 minutos. A mistura foi suprimida com etanol (6 mL) e concentrada. O resíduo foi lavado com heptano (4 x 4 mL) e diclorometano (6 x 3 mL) e concentrado para dar o produto em bruto. O produto bruto foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (3 mL), filtrado através de uma frita de microfibra de vidro e purificado por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt'Y C18 Hybrid 5 um, 50 x 100 mm, taxa de fluxo 140 mL/minuto, gradiente de acetonitrila a 5-55% em tampão (bicarbonato de amônio aquoso a 0,025 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (34 mg, 0,087 mmol, 33,7% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 12,85 (br s, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,66 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,29 (d,/ =2 Hz, 1H), 7,13 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 4,09 (s, 2H); MS (ESI) m/z 391 (M-H).. Exemplo 35: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-metilpropóxi)naftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 134) Exemplo 35A: 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-(2-metilpropóxi)naftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0317] 1-lodo-2-metilpropano — (0,09 mL, 0,77 mmol, 1,6 equivalentes) foi adicionado a uma suspensão de carbonato de césio (362 mg, 1,11 mmol, 2,2 equivalentes) e o produto do Exemplo 1H (201 mg, 0,5 mmol, 1 equivalente) em N ,N-dimetilformamida (1,0 mL) a 23ºC.
O vaso de reação (frasco de 4 mL) foi selado, e o vaso selado foi colocado em um bloco de aquecimento que tinha sido pré-aquecido a 60 ºC.
A mistura reacional foi agitada durante 2 horas em 60ºC.
À mistura reacional foi resfriada a 23ºC ao longo de 5 minutos.
Foi adicionado 1-iodo-2-metilpropano adicional (0,09 mL, 0,77 mmol, 1,6 equivalentes) a 23 ºC.
O vaso de reação foi selado, e o vaso selado foi colocado em um bloco de aquecimento que tinha sido pré-aquecido a 100ºC.
A mistura reacional foi agitada durante 3 horas em 100ºC.
À mistura reacional foi resfriada a 23ºC ao longo de 5 minutos.
Foi adicionado 1-iodo-2-metilpropano adicional (0,09 mL, 0,77 mmol, 1,6 equivalentes) a 23ºC.
O vaso de reação foi selado, e o vaso selado foi colocado em um bloco de aquecimento que tinha sido pré-aquecido a 100ºC.
A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 100ºC.
A mistura de produto foi resfriada a 23ºC ao longo de 15 minutos.
A mistura resfriada foi diluída com água (0,5 mL) e dimetilsulfóxido (5,0 mL). À mistura diluída foi purificada por cromatografia em coluna flash de fase reversa (coluna 100 g Redisep& Gold C18, eluída com um gradiente de [v/v] metanol a 10-100% — solução aquosa de bicarbonato de amônio a 0,025 M [acidificada com dióxido de carbono sólido] ao longo de 10 volumes de coluna, em seguida eluição isocrática com metanol a 100% para 3 volumes de coluna, taxa de fluxo = 60 mL/minuto) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (59,0 mg, 25%). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,77 (dd, / =9,6, 4,0 Hz, 1H), 7,49-7,32 (m, 6H), 7,23-7,17 (m, 2H), 5,17 (d, / =17,4 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,93 (d/ =6,7 Hz, 1H), 3,27 (d/ =7,6 Hz, 1H), 1,88 (dq, / =13,4, 6,7 Hz, 1H), 0,86 (d,/ =6,7 Hz, 2H), 0,79 (d,/ =6,7 Hz, 2H); MS (APCI*)
m/z 459 [M+H]*. Exemplo 35B: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-metilpropóxi)naftalen-2-il]- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0318] Uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (1,0 M, 0,80 mL, 0,80 mmol, 6,2 equivalentes) foi adicionada a uma suspensão do produto do Exemplo 35A (59,0 mg, 0,13 mmol, 1 equivalente) em diclorometano (1,5 mL) a -78 ºC. A mistura reacional foi agitada durante 10 minutos a -78 ºC (banho de gelo seco/acetona). O vaso de reação foi então transferido para um banho de gelo. A mistura reacional foi agitada durante 10 minutos a 0ºC. O vaso de reação foi então devolvido ao banho de gelo seco/acetona. A mistura reacional foi agitada durante minutos a -78ºC. A mistura de produto foi então diluída lentamente com etanol! (2,0 mL) a -78 ºC. A mistura diluída foi aquecida à 23 ºC ea mistura aquecida foi concentrada. O resíduo obtido foi triturado com heptanos (5 mL). O resíduo obtido foi dissolvido em acetona- diclorometano a 10% (2,0 mL) e a solução foi diluída com heptanos (10,0 mL). Formou-se um precipitado e o licor-mãe foi decantado. O resíduo obtido foi triturado com heptanos (1,0 mL) para fornecer o composto do título (10,2 mg, 22%). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) õ ppm 7,65 (dd, / =11,9, 9,2 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 7,03 (d,/ =13,4 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,26 (d, / =6,6 Hz, 1H), 343 (d) = 7,6 Hz, 1H), 2,13-2,04 (m, 1H), 0,99 (d, / =6,7 Hz, 3H), 0,94 (d,J) =6,7 Hz, 3H); MS (APCI*) m/z 369 [M+H]*, Exemplo 36: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-hidroxipropóxi)naftalen-2-il]- 115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 135) Exemplo 36A: 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-(2-hidroxipropóxi)naftalen-2-il]- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0319] A uma solução do Exemplo 1H (120 mg, 0,298 mmol) em N N-dimetilformamida (2 mL), foi adicionado carbonato de césio (214 mg, 0,656 mmol) e 1-bromo-2-propanol (41,4 mg, 0,298 mmol). À mistura foi aquecida a 80ºC durante a noite. Após o resfriamento, a mistura foi filtrada passando através de terra de diatomáceas, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [Phenomenex6 Luna6 C18 (2) 5 um 100À de coluna AXIA'Y (250 mm x 25 mm) gradiente de acetonitrila a 30-100% (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) durante 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para dar o composto do título (30 mg, 0,065 mmol, 22% de rendimento) . MS (APCI) m/z 459 [M-HT. Exemplo 36B: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-hidroxipropóxi)naftalen-2-il]- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0320] O produto do Exemplo 36A (30 mg, 0,065 mmol) e tetra- hidrofurano (3 mL) foram adicionados a Pd(OH)2/C a 10% (úmido, 60 mg, 0,214 mmol) em um reator Barnstead Hast C de 20 mL com revestimento de vidro, e a mistura foi agitada a 25ºC durante 21,1 horas sob 113 psi de hidrogênio. A mistura foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [PhenomenexO Luna& C18(2) 5 um 100Ã de coluna AXIA'Y (250 mm x 25 mm). Gradiente de acetonitrila a 30-100% (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para dar o composto do título (6 mg, 0,016 mmol, 25% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,31 (s, 1H), 7,75- 7,68 (m, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,00 (p, / =5,9 Hz, 1H), 3,99 - 3,86 (m, 2H), 1,19 (d, / =6,3 Hz, 3H); MS (APCI") m/z 369 [M-H]. Exemplo 37: N-(ciclopropilmetil)-8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- 1256,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftaleno-2-carboxamida (Composto 136) Exemplo 37A: 6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1A5,2,5-tiadiazolidin- 2-il)naftaleno-2-carboxilato de metil
[0321] A uma mistura do Exemplo 1G (2,5 g, 5,37 mmol), [1,1"- bis(difenilfosfino)ferrocenoldicloropaládio (11) (0,079 g, 0,107 mmol) em um reator de pressão de aço inoxidável de 50 mL, foi adicionado metanol (25 mL) e trietilamina (1,498 mL, 10,75 mmol). O reator foi desgaseificado com gás nitrogênio várias vezes, seguido por reenchimento com gás monóxido de carbono a 60 psi. A mistura foi aquecida a 80 ºC e agitada durante 10 horas sob 60 psi de monóxido de carbono. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (SiO>, metanol a 5% em diclorometano) para se obter o composto do título (1,5 9, 3,38 mmol, 63% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) O ppm 8,97 (s, 3H), 8,55 (d, / =1,6 Hz, 1H), 8,05 - 7,91 (m, 2H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,42 - 7,28 (m, 3H), 5,31 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,92 (s, 3H); MS (APCI) m/z 443 [M-H]. Exemplo 37B: ácido 6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-18º,2,5- tiadiazolidin-2-il) naftaleno-2-carboxílico
[0322] À solução do Exemplo 37A (200 mg, 0,450 mmol) em metanol (1 mL), tetra-hidrofurano (1 mL) e água (1 mL), foi adicionado LioH (32,3 mg, 1,350 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O pH da mistura reacional foi ajustado para neutro por adição de HCI (2 N). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 3 mL), os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [PhenomenexO LunaO C18 (2) 5 um 100Ã de coluna AXIATY (250 mm x 25 mm). Gradiente de acetonitria a 30-100% (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (150 mg, 0,349 mmol, 77% de rendimento) . MS (APCI-) m/z 429 [M-H]. Exemplo 37C: N-(ciclopropilmetil)-8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- 105,2, 5-tiadiazolidin-2-il)naftaleno-2-carboxamida
[0323] A uma solução do Exemplo 37B (150 mg, 0,349 mmol) em N N-dimetilformamida (2 mL), foi adicionada ciclopropilmetanamina (49,6 mg, 0,697 mmol), (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio hexafluorofostato de 3-óxido (139 mg, 0,366 mmol) e trietilamina (106 mg, 1,046 mmol) e a mistura foi agitada a 60ºC durante a noite. Após resfriamento, foi adicionada água (10 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para dar G6-(benzilóxi)-N- (ciclopropilmetil)-8-fluoro-7- (1,1,4-trioxo-1Xº,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftaleno-2-carboxamida que foi submetida à etapa seguinte sem purificação. MS (APCI-) m/z 482 [M-H].
[0324] O 6-(benzilóxi)-N-(ciclopropilmetil)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo- 125,2, ,5-tiadiazolidin-2-il)naftaleno-2-carboxamida e tetrahidrofurano (2mL ) foram adicionados a Pd/C a 5% (120 mg, 0,525 mmol) em um reator Barnstead de 20 mL com um revestimento de vidro. A mistura foi agitada a 25ºC durante 18 horas sob 50 psi de hidrogênio. A mistura foi filtrada, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [Phenomenex&6 Luna 6 C18 (2) 5 um 100À de coluna AXIATY (250 mm x 25 mm). Gradiente de acetonitrila a 30-100% (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para dar o composto do título (46 mg, 0,117 mmol, 47% de rendimento ao longo de duas etapas). 'H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,96 (s, 1H), 8,78 (t | =5,7 Hz, 1H), 8,49 (d,/ =1,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, / =8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,8, 1,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,19 (dd, / =6,8, 5,7 Hz, 2H), 1,12 - 1,01 (m, 1H), 0,49 - 0,40 (m, 2H), 0,29 - 0,22 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 392 [M-H]. Exemplo 38: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-12- (trifluorometóxi)etilJamino Jetóxi)naftalen-2-il]-125,2,5-
tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 137)
[0325] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 46 substituindo 2-(trifluorometóxi)etanamina por propan-2-amina. *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,56 (s, 1H), 8,71 (br s, 2H), 7,73 (d,/ =8, Hz, 1H), 7,26 (d, / =2, Hz, 1H), 7,20 (dd) = 8, 2 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,37 (m, 4H), 4,11 (t/ =6 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,42 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 466 (M-H)..
Exemplo 39: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-2-[(2- metoxietil)amino]Jetóxinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona (Composto 138)
[0326] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 46 substituindo 2-metoxietanamina por propan-2- amina. *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,51 (s, 1H), 8,25 (br s, 2H),7,72 (d,J =8, Hz, 1H), 7,25 (d,/ =2, Hz, 1H), 7,19 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,32 (t / =6 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,59 (t J) =6 Hz, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,17 (m, 2H); MS (ESI") m/2 412 (M-H); MS (ESI-) m/z 366 (M-H)..
Exemplo 40: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[3-(metilamino)propil]naftalen- 2-i1-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 139)
[0327] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 41 substituindo a metanamina por etanamina. !*H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,44 (s, 1H), 8,51 (br s, 2H), 7,74 (d,/ =8, Hz, 1H), 7,73 (d,J =2, Hz, 1H), 7,40 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,81 (t / =7, Hz, 2H), 2,54 (m, 3H), 1,96 (m, 2H).
Exemplo 41: 5-(7-[3-(etilamino)propil]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- 11-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 140) Exemplo 41A: 3-[6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-185,2,5- tiadiazolidin-2-il) naftalen-2-illpropanal
[0328] Uma mistura do Exemplo 1G (0,60 g, 1,290 mmol), 2-(di-
terc-butilfosfino)bifenila (0,058 g, 0,193 mmol), acetato de paládio(!!) (0,043 g, 0,193 mmol), prop-2-en-1-01 (0,225 g, 3,87 mmol) e trietilamina (0,261 g, 2,58 mmol) em N ,N-dimetilformamida (4 mL) foi colocada sob nitrogênio e aquecida a 120 ºC durante 1,5 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (60 mL). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de HCl a 0,5 N (10 mL) e salmoura (10 mL x 3), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar o composto do título (520 mg, 1,175 mmol, 92% de rendimento). MS (ESI) m/z 441 (M-H). Exemplo 41B: 5-B-(benzilóxi)-7-[3-(etilamino)propil]-1-fluoronaftalen-2- il-185,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0329] Uma mistura do Exemplo 41A (100 mg, 0,226 mmol), trietilamina (114 mg, 1,130 mmol), etanamina (0,339 mL, 0,678 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (192 mg, 0,904 mmol) em acetonitrila/metanol (4:1, 3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Em seguida, foi adicionado metanol/água (1:2, 2 mL). A solução foi filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt"“ C18 Hybrid 5 um, 50 x 100 mm, taxa de fluxo de 140 mL/minuto, gradiente de metanol a 5-70% em tampão (bicarbonato de amônio aquoso a 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (35 mg, 0,074 mmol, 32,8% de rendimento). MS (ESI) m/z 470 (M-H). Exemplo 41C: 5-(7-[3-(etilamino)propil]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0330] A uma mistura de 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (38,5 mg, 0,260 mmol) e Exemplo 41B (35 mg, 0,074 mmol) em diclorometano (3 mL) em -78 ºC, foi adicionado tricloroborano (0,816 mL, 0,816 mmol, em diclorometano a 1 M). A mistura foi agitada em -78ºC durante 10 minutos, depois a -20ºC durante 20 minutos. A mistura foi suprimida com etanol (3 mL) e concentrada. O resíduo foi lavado com heptano (4 x 4 mL) e diclorometano (6 x 3 mL) e concentrado para dar o composto do título (27 mg, 0,071 mmol, 95% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,51 (s, 1H), 8,63 (br s, 2H), 7,74 (d, /) =8, Hz, 1H), 7,73 (d,J =2, Hz, 1H), 7,42 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 445 (s, 2H), 2,90 (m, 4H), 2,82 (t/ =7, Hz, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,17 (t ) =7 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 380 (M-H). Exemplo 42: 5-f7-[5-(dimetilfosforil)tiofen-2-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona ( Composto 141) Exemplo 42A: (5-bromotiofen-2-il) (dimetil)oxo-A*-fosfano
[0331] A uma solução de 2-bromo-5-iodotiofeno (407 mg, 1,409 mmol), óxido de dimetilfosfina (100 mg, 1,281 mmol) e trietilamina (0,214 mL, 1,537 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL), foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (Pda(dba)3, 11,73 mg, 0,013 mmol) e (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-di-il)bis(difenilfosfina) (Xantfos, 14,83 mg, 0,026 mmol ) a 20ºC sob nitrogênio. Em seguida, a mistura foi agitada durante 12 horas a 20ºC. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [Agela-SNAP 20-35 um, coluna flash 100 À C18, 120 g, taxa de fluxo 20 mL/minuto, comprimento de onda do monitor: 220 e 254 nm, gradiente de acetonitrila a 0-35% em água] para dar composto do título (220 mg, 0,874 mmol, rendimento de 68,2%). 'H RMN (400 MHz, CDC/3) ô pom 7,32 (dd, J/ =7,88, 3,75 Hz, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H), 1,79 (d, / =13,26 Hz, 6H). Exemplo 42B: 5-[3-(benzilóxi)-l-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)naftalen-2-il]-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona e ácido [6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-185,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen- 2-illborônico
[0332] A uma solução do Exemplo 1G (400 mg, 0,860 mmol), foi adicionado acetato de potássio (253 mg, 2,58 mmol) e bis(pinacolato)diboro (437 mg, 1,719 mmol) em 1,4-dioxano (7 mL) [1,1"- bis(difenilfosfino)ferrocenoldicloropaládio (11), complexo com diclorometano (P dCl2(dppf)-CH2Cl2 aduto, 140 mg, 0,172 mmol) a 20 ºC sob nitrogênio. Em seguida, a mistura foi agitada durante 4 horas a 80ºC. Então a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [Agela-SNAP C18 20-35 um, coluna flash 100 À, 120 g, taxa de fluxo 120 mL/minuto, gradiente de acetonitrila a 0-45% em água, comprimento de onda do monitor: 220 e 254 nm]e a solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar uma mistura dos compostos do título (300 mg, 0,577 mmol, rendimento 67,1%). *H RMN (400 MHz, DMSO-dsô ppm 8,50 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,95 (d, / =8,25 Hz, 1H), 7,85-7,89 (m, 1H), 7,78-7,84 (m, 2H), 7,53 (br d,/ =7,38 Hz, 4H), 7,30-7,44 (m, 8H), 5,29 (br s, 4H), 4,50 (brd,/ = 6,50 Hz, 4H), 1,34 (s, 9H), 1,15-1,17 (m, 3H).
Exemplo 42C: 5-B-(benzilóxi)-7-[5-(dimetilfos foril)tiofen-2-il]-1- fluoronaftalen-2-il)-185,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0333] Tetraquis[trifenilfosfinalpaládio(0) (Pd(Ph3P)a, 17,40 mg, 0,015 mmol) foi adicionado a uma mistura dos compostos do Exemplo 42B (86 mg, 0,181 mmol), carbonato de sódio (Na2CO3, 31,9 mg, 0,301 mmol) e o composto do Exemplo 42A (40 mg, 0,151 mmol) em tolueno (2 mL), etanol (1 mL) e água (0,5 mL) sob nitrogênio a 20ºC. A mistura foi agitada durante 2 horas a 100ºC sob nitrogênio. A mistura foi resfriada à 25 ºC. Um frasco adicional na escala de 10 mg e um frasco adicional na escala de 40 mg foram configurados como descrito acima. Estas três reações foram combinadas e diluídas com água (50 mL). À mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). À solução aquosa foi acidificada com ácido clorídrico aquoso a 1 M até pH =3. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [Welch Xtimate'M C18 150x25 mm, coluna de 5 um, taxa de fluxo de 25 mL/minuto, gradiente a 30-50% ao longo de 15 minutos de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM), comprimento de onda: 220 e 254 nm]. A solução resultante foi acidificada com ácido clorídrico aquoso a 1 M até pH =3 e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título (40 mg, 0,070 mmol, 20,60% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,97 (s, 2H), 7,82 (dd, / =3,69, 1,69 Hz, 1H), 7,63 (dd, / =7,13, 3,75 Hz, 1H), 7,47-7,58 (m, 3H), 7,30-7,44 (m, 3H), 5,30 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 1,78 (d, / =13,76 Hz, 6H); MS (ESI-) m/z 543 (M-H).
Exemplo 42D: 5-17-[5-(dimetilfosforil)tiofen-2-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1A5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona, sal de amônio
[0334] A uma mistura do composto do Exemplo 42C (35 mg, 0,061 mmol) em diclorometano anidro (10 mL), foi adicionado tricloroborano (0,366 mL, 0,366 mmol) gota a gota a 0ºC. Em seguida, a mistura foi agitada durante 2 horas em 20ºC. Um frasco adicional em escala de 5 mg foi configurado conforme descrito acima. Estas duas misturas reacionais foram combinadas, suprimidas com 5 mL de metanol e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido com N,N- dimetilformamida e purificado por HPLC preparativa [Gilson 281 sistema de HPLC semi-preparativa, coluna Welch Xtimate'y C18, 150 x 25 mm, um, taxa de fluxo de 25 mL/minuto, gradiente de acetonitrila a 30-50% em tampão (bicarbonato de amônio aquoso a 10 mM), comprimento de onda: 220 e 254 nm] e liofiização para dar o composto do título (15 mg, 0,030 mmol, 43,2% de rendimento) como um sal de amônio. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô pom 8,13 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,77 (dd, / =3,50, 1,50 Hz, 1H), 7,61 (dd, / =7,07, 3,69 Hz, 1H), 7,34-7,56 (m, 3H), 7,10
(s, 1H), 4,11 (s, 2H), 1,77 (d, / =13,76 Hz, 6H); MS (ESI") m/z 453 (M- H). Exemplo 43: 5-(7-[2-(ciclopropilamino )etóxi]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triovna — (Composto 142)
[0335] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 46 substituindo ciclopropanamina por propan-2- amina. *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,99 (s, 1H), 8,95 (br s, 2H),7,75 (d,/ =8, Hz, 1H), 7,29 (d,/ =2, Hz, 1H), 7,27 (dd) =8, 2 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,38 (t / =5 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,79 (m, 2H); MS (ESI) m/z 394 (M-H). Exemplo 44: 5-(fl1-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(metilamino )etóxi]lnaftalen- 2-i1-125º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 143)
[0336] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 46 substituindo metanamina por propan-2-amina. 'HRMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,16 (br s, 1H), 8,72 (br s, 2H), 7,72 (d,/ =8, Hz, 1H), 7,25 (d,/ =2, Hz, 1H), 7,21 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,32 (t /) =5 Hz, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,62 (m, 3H); MS (ESI) m/z 368 (M-H). Exemplo 45: 5-(7-[2-(etilamino)etóxi]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- i1-105,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 144)
[0337] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 46 substituindo etanamina por propan-2-amina. 'H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,81 (s, 1H), 8,93 (br s, 2H), 7,74 (d,J =8, Hz, 1H), 7,37 (d, / =2, Hz, 1H), 7,24 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,52 (t J/ =5 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 1,23 (t J) =7 Hz, 3H); MS (ES!) m/2 382 (M-H). Exemplo 46: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-Q-[(propan-2- il)>amino]Jetóxinaftalen-2-il)-1145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 145)
Exemplo 46A: 5-[3-(benzilóxi)-7-(2,2-dimetoxietóxi)-1-fluoronaftalen-2- il]-105,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0338] Uma mistura do Exemplo 1H (520 mg, 1,292 mmol), carbonato de césio (1011 mg, 3,10 mmol) e 2-bromo-1,1-dimetoxietano (437 mg, 2,58 mmol) em N ,N-dimetilformamida (3 mL) foi agitada a 70ºC durante 4 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e suprimida com solução aquosa de HCl a 0,2 N (20 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (60 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel (120 g) eluída com acetato de etila, em seguida acetato de etila/metanol (10:1) para dar o composto do título (485 mg, 0,989 mmol, 77% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,77 (d, / =8 Hz, 1H), 7,56 (d, / =8 Hz, 2H), 7,37 (t, J =8 Hz, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,29 (d,/ =2 Hz, 1H), 7,23 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,75 (t / =6 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,11 (d, / =6 Hz, 2H), 3,38 (s, 6H); MS (ESI-) m/z 489 (M-H).. Exemplo 46B: 16-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-18º,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-illóxilacetaldeído
[0339] Uma mistura do Exemplo 46A (123 mg, 0,251 mmol) em cloreto de hidrogênio (0,125 mL, 0,50 mmol, em dioxano a 4 N) e água (0,05 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. À mistura foi diluída com acetato de etila (70 mL). A fase orgânica foi lavada com água (15 mL x 3) e salmoura (15 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar o composto do título (112 mg, 0,252 mmol, 100% de rendimento). MS (ESI") m/z 443 (M-H).. Exemplo 46C: 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-2-[(propan-2- iaminoJetóxilnaftalen-2-il]-14º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0340] Uma mistura do Exemplo 46B (111 mg, 0,250 mmol), trietilamina (126 mg, 1,249 mmol), propan-2-amina (44,3 mg, 0,749 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (212 mg, 0,999 mmol) em acetonitrila/metanol (4:1,3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Em seguida, foi adicionado metanol/água (1:2, 2 mL). A solução foi filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt"“ C18 Hybrid 5 um, 50 x 100 mm, taxa de fluxo de 140 mL/minuto, gradiente de metanol a 5-55% em tampão (bicarbonato de amônio aquoso a 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (68 mg, 0,139 mmol, 55,8% de rendimento). MS (ESI) m/z 486 (M-H). Exemplo 46D: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-2-[(propan-2- iaminoJetóxilnaftalen-2-il)- 145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-trionaA uma mistura de 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (64,8 mg, 0,437 mmol) e Exemplo 46C (63 mg, 0,125 mmol) em diclorometano (3 mL) a -78ºC, foi adicionado tricloroborano (1,498 mL, 1,498 mmol, em diclorometano a 1M). A mistura foi agitada em -78ºC durante 10 minutos, depois então -20ºC durante 30 minutos. A mistura foi suprimida com etanol (3 mL) e concentrada. O resíduo foi lavado com heptano (4 x 4 mL) e diclorometano (4 x 3 mL) e concentrado para dar o composto do título (48 mg, 0,121 mmol, 97% de rendimento). *'H RMN (500 MHz, DMSO- ds) ô ppm 9,61 (s, 1H), 9,00 (br s, 2H), 7,72 (d,/ =8, Hz, 1H), 7,25 (d,) =2, Hz, 1H), 7,21 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,39 (t J) =5 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,37 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 1,29 (d,/ =7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 396 (M-H). Exemplo 47: 5-(7-[3-(dietilfosforil)propóxi]-L-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triovna — (Composto 146) Exemplo 47A: 3-(dietilfosforil)propan-1-ol
[0342] A uma mistura de prop-2-en-1-ol (2,487 mL, 36,6 mmol) e 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila) (AIBN, 0,150 g, 0,914 mmol), foi adicionado dietil-V-fosfanona (2 g, 18,28 mmol) gota a gota com agitação durante 40 minutos a 100 º C sob nitrogênio. A mistura foi agitada durante 3 horas a 100 ºC. A cromatografia em camada fina (l2, acetato de etila:metanol =5:1, Rr = 0,3) mostrou que a matéria-prima foi consumida. Em seguida, a mistura foi purificada por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluída com éter de petróleo/acetato de etila (0-100%) e metanol/acetato de etila (0-10%) para dar o composto do título (1,9 g, 53,8% de rendimento). *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô pom 3,72 (t,) =5,29 Hz, 2H), 1,67-1,99 (m, 8H), 1,10-1,24 (m, 6H). Exemplo 47B: metanossulfonato de 3-(dietilfosforil)propil
[0343] A uma solução do composto do Exemplo 47A (2,9 g, 15,01 mmol) em diclorometano (100 mL), foi adicionada trietilamina (4,19 mL, 30,0 mmol) e, em seguida, cloreto de metanossulfonila (1,404 mL, 18,02 mmol), foi adicionado gota a gota a 0ºC sob nitrogênio. A mistura foi agitada durante 1 hora a O0ºC. A cromatografia em camada fina (12, acetato de etila:metanol =3:1, Rr = 0,25) mostrou que a matéria-prima foi consumida. Em seguida, a mistura foi suprimida com água (250 mL) e a mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x 150 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,8 g, rendimento de 42,1%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. "H RMN (400 MHz, CDCI3) ô ppm 4,30-4,36 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,04-2,15 (m, 2H), 1,68-1,84 (m, 7H), 1,12-1,24 (m, 7H). Exemplo 47C: 5-B-(benzilóxi)-7-[3-(dietilfosforil)propóxil-1- fluoronaftalen-2-il)-185,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0344] A uma solução do Exemplo 1H (515 mg, 2,125 mmol) em N ,N-dimetilformamida (4 mL), foi adicionado carbonato de césio (Cs2CO3, 462 mg, 1,417 mmol) e o composto do Exemplo 47B (515 mg, 2,125 mmol) em ordem em 20ºC. Em seguida, a mistura foi agitada durante 4 horas a 80ºC. A mistura foi suprimida com água (50 mL), e a mistura foi acidificada pela adição de ácido clorídrico aquoso a 1 M gota a gota a pH =3. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título (350 mg, rendimento de 77%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI-) m/z 547 (M-H). Exemplo 47D: 5-17-[3-(dietilfosforil)propóxi]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il- 105,2, 5-tiadiazolidina-1,1,3-triona, sal de amônio
[0345] A uma solução do composto do Exemplo 47C (350 mg, 0,542 mmol) em N ,N-dimetilformamida (1 mL) e tetra-hidrofurano (30 mL), foi adicionado Pd/C a 10% (500 mg, 2,349 mmol) a 20ºC sob argônio. Em seguida, a mistura foi agitada durante 2 horas a 20ºC sob um frasco de hidrogênio (15 psi). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para remover a maior parte do tetra-hidrofurano sob pressão reduzida. À solução resultante foi purificada por HPLC preparativa [Shimadzu LC- 8A, Waters Xbridge'y BEH C18 100 x 25 mm, coluna de 5 um, taxa de fluxo de 30 mL/minuto, gradiente de acetonitrila a 2-30% em tampão (bicarbonato de amônio aquoso a 10 MM , comprimento de onda: 220 e 254 nm)] e liofiização para dar o composto do título como um sal de amônio (53 mg, rendimento de 20,00%). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) õ ppm 9,21-9,64 (m, 1H), 7,66 (d, / =8,88 Hz, 1H), 7,00-7,20 (m, 6H), 4,12 (t J =6,25 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 1,89-2,00 (m, 2H), 1,74-1,84 (m, 2H), 1,65 (dq, / =11,88, 7,67 Hz, 4H), 0,98-1,07 (m, 6H); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds/D20) ô ppm 7,67 (d, / =8,88 Hz, 1H), 7,11-7,20 (m, 2H), 4,13 (t J =6,25 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 1,88-1,99 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,66 (dq, / =11,90, 7,71 Hz, 4H), 0,98-1,09 (m, 6H); MS (ESI) m/z 547 (M-H). Exemplo 48: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(3S)-3-hidroxibutóxilnaftalen- 2-i1-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 147)
[0346] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 50 substituindo (S)-butano-1,3-diol por (R)- butano-1,3-diol. "H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,36 (br s, 1H), 7,66 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,24 (br s, 3H), 7,17 (d, / =2 Hz, 1H), 7,12 (dd,/ =8, 2 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,59 (d, | =5 Hz, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,85 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,14 (d, / =7 Hz, 3H); MS (ESI ) m/z 383 (M-H). Exemplo 49: 5-41,4-difluoro-3-hidróxi-7-[(3- metilbutil)amino]Jnaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 148)
[0347] A uma solução do produto do Exemplo 1G (1,000 g, 2,149 mmol) em dimetilformamida (20 mL), foi adicionado 1-clorometil-4- fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetrafluoroborato) (1,523 g , 4,30 mmol) seguido de aquecimento da solução resultante à 60 ºC. Após 3 horas, outra porção de 1-clorometil-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis (tetrafluoroborato) (0,381 g, 1,075 mmol) foi adicionada com aquecimento contínuo. Após 2,5 horas, a mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, suprimida com tiossulfato de sódio aquoso a 1 M (50 mL) e acidificada à pH <4 com ácido clorídrico concentrado. A camada aquosa em bruto foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas sequencialmente com cloreto de amônio aquoso saturado (2 x 50 mL) e, em seguida, uma mistura 6:1 de salmoura e ácido clorídrico a 2 M (30 mL). A fração orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, então filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 5-[3-(benzilóxi)-7-bromo-1,4-difluoronaftalen-2-il]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona que foi usada para a próxima reação sem purificação. MS (APCI-) m/z 483 [M-H].
[0348] Em um frasco de liberação de pressão de 20 mL, o 5-[3- (benzilóxi)-7-bromo-1,4-difluoronaftalen-2-il]-1245,2,5-tiadiazolidina-
1,1,3-triona em bruto (0,5012 g, 1,037 mmol), carbonato de césio (1,014 g, 311 mmol), metanossulfonato(2-diciclo-hexilfosfino-3,6-dimetóxi- 2',4' 6'-tri-i-propil-1,1"-bifenil)(2:-amino-1,1"-bifenil-2-il)paládio(Il) — (pré- catalisador BrettPhos Pd G3, 0,028 g, 0,031 mmol) e 2-(diciclo- hexilfosfino)3,6-dimetóxi-2',4' 6'-trilsopropil-1,1'-bifenila (BrettP hos, 0,017 g, 0,031 mmol) foram combinados. Os sólidos foram colocados em vácuo durante 5 minutos em temperatura ambiente, em seguida, o frasco foi preenchido com nitrogênio, seguido por álcool terc-amílico (10 mL) e isoamilamina (0,241 mL, 2,074 mmol). A suspensão resultante foi desgaseificada por cinco reenchimentos de vácuo/nitrogênio, agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e em seguida aquecida até 100ºC. Após 33 horas, a mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente, em seguida, interrompida com ácido clorídrico a 1 M (5 mL) e diluída com acetato de etila (5 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura 4:1 de salmoura e ácido clorídrico a 1 M (2,5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, depois filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 5-B-(benzilóxi)- 1,4-difluoro-7-[(3-metilbutil)amino]Inaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona, que foi usado para a próxima reação sem purificação. MS (APCI*) m/z 490 [M +H]*.
[0349] A uma suspensão de 5-G-(benzilóxi)-1,4-difluoro-7-[(3- metilbutil)aminonaftalen-2-il+12º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona em bruto (0,508 g, 1,038 mmol) e pentametilbenzeno (0,308 g, 2,075 mmol) em diclorometano (10 mL) a -78ºC, foi adicionado uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (7,8 mL, 1M, 7,8 mmol) lentamente ao longo da lateral do frasco de modo que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70ºC. A solução resultante foi agitada durante minutos a -78ºC, em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de O ºC antes do arrefecimento de volta a -78ºC. A reação foi suprimida pela adição de acetato de etila (5 mL) seguido por etanol anidro (5 mL). A mistura foi aquecida até temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para render um sólido. O sólido bruto foi triturado com heptanos (3 x 5 mL), em seguida acetonitrila (3 x 5 mL) e metanol (3 x 5 mL) para dar o composto do título (0,0056 g, 0,014 mmol, 1,4% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ó ppm 10,12 (s, 1H), 7,68 (dd, / =9,0, 1,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, / =9,2,2,2 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,12 (t / =7,3 Hz, 2H), 1,80 — 1,65 (m, 1H), 1,51 (q,) =7,1 Hz, 2H), 0,93 (d, / =6,6 Hz, 6H); MS (APC*+) m/z 400 [M +H]*. Exemplo 50: 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(3R)-3-hidroxibutóxilnaftalen- 2-i1-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 149 ) Exemplo 50A: metanossulfonato de (R)-3-hidroxibutila
[0350] A uma mistura de (R )-butano-1,3-diol (160 mg, 1,78 mmol) e trietilamina (270 mg, 2,67 mmol) em diclorometano (3 mL) a O ºC, foi adicionado cloreto de metanossulfonila (214 mg, 1,869 mmol) em diclorometano (1 mL). A mistura foi agitada a 0ºC durante 1 hora e depois em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com diclorometano (40 mL), lavada com solução aquosa de HCl a 0,1 N (10 mL) e água (10 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar o composto do título (275 mg, 1,635 mmol, 92% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 4,63 (d,/ =6 Hz, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,05 (d,/ =7 Hz, 3H). Exemplo 50B: 5-B-(benzilóxi)-1-fluoro-7-[(3R)-3-hidroxibutóxilnaftalen- 2-il+10º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0351] Uma mistura do Exemplo 1H (130 mg, 0,323 mmol), Exemplo 50A (272 mg, 1,615 mmol) e carbonato de césio (421 mg, 1,292 mmol) em N ,N-dimetilformamida (1 mL) foi agitada a 65ºC durante 0,5 hora. À mistura foi suprimida com HCI aquoso a 0,2 N (15 mL) e extraída com acetato de etila (80 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (15 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt"“ C18 Hybrid 5 um, 50 x 100 mm, taxa de fluxo 140 mL/minuto, gradiente de acetonitrila a 5-60% em tampão (bicarbonato de amônio aquoso a 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (80 mg, 0,169 mmol, 52,2% de rendimento). MS (ESI-) m/z 473 (M-H). Exemplo 50C: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(3R)-3-hidroxibutóxilnaftalen-2- il- 105,2, 5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0352] A uma mistura de 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (58,8 mg, 0,397 mmol) e Exemplo 50B (65 mg, 0,132 mmol) em diclorometano (4 mL) a -78ºC, foi adicionado tricloroborano (1,322 mL, 1,322 mmol, em diclorometano a 1 M). A mistura foi agitada em -78ºC durante 20 minutos, depois a -20ºC durante 20 minutos. A mistura foi suprimida com etanol (3 mL) e concentrada. O resíduo foi lavado com heptano (4 x 4 mL) e concentrado para dar o produto em bruto. O material em bruto foi purificado por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt"y C18 Hybrid 5 um, 50 x 100 mm, taxa de fluxo de 140 mL/minuto, gradiente de metanol a 5-50% em tampão (bicarbonato de amônio aquoso a 0,025 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (36 mg, 0,09 mmol, rendimento de 67,8%). 'H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,66 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,24 (br s, 4H), 7,17 (dJ = 2 Hz, 1H), 7,12 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,59 (d, / =5 Hz, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,85 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,14 (d,/ =7 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 383 (M-H).. Exemplo 51: 5-[7-(2-ciclopropil-2-hidroxietóxi)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-i1]-1156,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona — (Composto 150) Exemplo 51A: 5-[3-(benzilóxi)-7-(2-fIterc-butil(dimetil)silillóxir-2- ciclopropiletóxi)-1-fluoronaftalen-2-il]-1A45,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0353] Uma solução de 2-bromo-1-ciclopropiletano! (250 mg, 1,515 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionada a uma solução agitada de terc-butildimetilclorosilano (240 mg, 1,591 mmol) e imidazo!| (113 mg, 1,666 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Foi adicionada água (5 mL), e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O (2-bromo-1-ciclopropiletóxi)(terc- butil)dimetilsilano foi submetido à etapa seguinte sem purificação.
[0354] A uma solução do Exemplo 1H (120 mg, 0,298 mmol) em N N-dimetilformamida (2 mL), foi adicionado carbonato de césio (214 mg, 0,656 mmol) e (2-bromo-1-ciclopropiletóxi) (terc-butil)dimetilsilano em bruto (167 mg, 0,596 mmol). A mistura foi aquecida a 80 ºC durante a noite. Após resfriamento, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [PhenomenexO Luna& C18 (2) 5 um 100À de coluna AXIA'Y (250 mm x 25 mm). Gradiente de acetonitrila a 30-100% (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (64 mg, 0,107 mmol, 36% de rendimento). MS (APCI) m/z 599 [M-H]. Exemplo 51B: 5-[7-(2-ciclopropil-2-hidroxietóxi)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il]-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0355] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi preenchido com nitrogênio, seguido pela adição de Pd/C (4,34 mg, 0,041 mmol) e tetra- hidrofurano (8 mL). Uma solução do Exemplo 51A (100 mg, 0,166 mmol!) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi, em seguida, adicionada. Um adaptador equipado com um frasco de hidrogênio foi inserido e o frasco foi evacuado e recarregado com hidrogênio (3 vezes). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de diatomito em gás nitrogênio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o 5-[7-(2-Tterc-butil(dimetil)silillóxi- 2-ciclopropiletóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona foi submetida à etapa seguinte sem purificação. MS (APCI* ) m/z 509 [M-H]
[0356] A uma solução de 5-[7-(2-fterc-butil(dimetil)silillóxi)-2- ciclopropiletóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il--1245,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona (100 mg, 0,196 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL), foi adicionado HCl a 4 M em dioxano (4 mL) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [PhenomenexO LunaO C18 (2) 5 um 100Ã de coluna AXIATY (250 mm x 25 mm). Gradiente de acetonitria a 30-100% (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,37 (s, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 2H), 7,07 (d,/ =1,3 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,09 (dd, / =9,9, 4,1 Hz, 1H), 4,02 (dd, / =9,9, 6,7 Hz, 1H), 3,34 (td, / =6,8, 4,0 Hz, 1H), 1,04 - 0,91 (m, 1H), 0,50 - 0,36 (m, 2H), 0,39 - 0,24 (m, 2H); MS (APCI) m/z 395 [M-H]. Exemplo 52: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(4R)-4-hidroxipentilJnaftalen- 2-i1-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 151)
[0357] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 55 substituindo (R)-pent-4-en-2-0l por 2- metilpent-4-en-2-ol. *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,52 (brs , 1H), 7,66 (d, / =8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,33 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,10 (m, 4H), 7,03 (s,J) =2 Hz, 1H), 4,35 (d, / =5 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,61 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,04 (d,/ =7 Hz, 3H); MS (ESI") m/z 381 (M-H). Exemplo 53: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(4R)-4-hidroxipentilJnaftalen- 2-i1-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 152)
Exemplo 53A: 3-(dimetilfosforil)propan-1-ol
[0358] Uma mistura de prop-2-en-1-ol (6,97 mL, 102 mmol) e 2,2'- azobis(2-metilpropionitrila) (AIBN, 0,421 g, 2,56 mmol) foi adicionada a dimetil-N5-fosfanona (4 g, 51,2 mmol) gota a gota com agitação durante minutos a 100 ºC sob nitrogênio. A mistura foi agitada durante 5 horas em 100 ºC. A cromatografia em camada fina (l2, acetato de etila: metanol =5:1, R; = 0,25), mostrou que a matéria-prima foi consumida. Em seguida, a mistura foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluída primeiro com éter de petróleo/acetato de etila (0-100%) e, em seguida, com metanol/acetato de etila (0-10%) para dar o composto do título (4 g, rendimento de 48,7%). *H RMN (400 MHz, CDCl3) ô ppm 3,72 (t, ) =5,38 Hz, 2H), 1,80-1,98 (m, 4H), 1,53 (d ) = 12,63 Hz, 6H). Exemplo 53B: metanossulfonato de 3-(dimetilfosforil)propila
[0359] A uma solução do composto do Exemplo 53A (1,5 g, 11,02 mmol) em diclorometano (15 mL) foram adicionados trietilamina (3,07 mL, 22,04 mmol) e, em seguida, cloreto de metanossulfonila (1,030 mL, 13,22 mmol) gota a gota a O ºC sob nitrogênio. Em seguida, a mistura foi agitada durante 1 hora a O ºC. A cromatografia em camada fina (l2, acetato de etila:metanol = 5: 1, Rr = 0,3) mostrou que a matéria-prima foi consumida. A mistura foi suprimida com água (50 mL) e depois extraída com diclorometano (3 x 25 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título (500 mg, rendimento de 16,95%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. *H RMN (400 MHz, CDCI3) à ppm 4,31-4,39 (m, 2H), 3,10-3,23 (m, 2H), 2,98- 3,08 (m, 3H), 2,05-2,19 (m, 2H), 1,80-1,94 (m, 3H), 1,47-1,61 (m, 6H), 1,389 (t J) =7,34 Hz, 3H). Exemplo 53C: 5-B-(benzilóxi)-7-[3-(dimetilfosforil)propóxil-1- fluoronaftalen-2-il)-1A45,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0360] Etapa 3: A uma solução do Exemplo 1H (300 mg, 0,671 mmol) em N ,N-dimetilformamida (10 mL), foi adicionado carbonato de césio (Cs2CO3, 437 mg, 1,342 mmol) e o composto do Exemplo 53B (500 mg, 1,867 mmol) em ordem a 20ºC. Em seguida, a mistura foi agitada durante 4 horas a 80ºC. A mistura foi suprimida com água (50 mL) e ajustada a pH =3 com ácido clorídrico aquoso (1 M). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (4 x 30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título (250 mg, rendimento de 42,9%) que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI") m/z 519 (M-H): Exemplo 53D: 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(4R)-4-hidroxipentillnaftalen-2-il)- 116,2, 5-tiadiazolidina-1,1,3-triona, sal de amônio
[0361] A uma mistura do composto do Exemplo 53C (100 mg, 0,115 mmol) em N ,N-dimetilformamida (2 mL) e tetra-hidrofurano (30 mL), foi adicionado Pd/C a 10% (30 mg, 0,141 mmol) a 20ºC sob argônio. Em seguida, a mistura foi agitada durante 2 horas a 20ºC sob um frasco de hidrogênio (cerca de 15 psi). Em seguida a mistura foi filtrada. O filtrado resultante foi concentrado para remover a maior parte do tetra- hidrofurano sob pressão reduzida (<18ºC) para dar o produto em bruto com a N,N-dimetilformamida remanescente. Um frasco adicional na escala de 30 mg e um frasco adicional na escala de 50 mg foram configurados como descrito acima. Estas três misturas reacionais em bruto foram combinadas e purificadas por HPLC preparativa [Shimadzu LC-8A, Waters Xbridge"y BEH C18 100 x 25 mm, coluna de 5 um, taxa de fluxo de 30 mL/minuto, gradiente de acetonitrila a 2-23% em tampão (bicarbonato de amônio aquoso a 10 mM, comprimento de onda: 220 e 254 nm), e liofilizado para dar o composto do título como um sal de amônio (52 mg, 54,1% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm 9,08-9,77 (m, 1H), 7,67 (d, / =9,01 Hz, 1H), 7,00-7,20 (m, 6H),
4,13 (t, ) =6,13 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 1,93-2,03 (m, 2H), 1,77-1,88 (m, 2H), 1,40 (d, / = 12,88 Hz, 6H); *-H RMN (400 MHz, DMSO-ds/D20) õ ppm 7,67 (d,/ =9,01 Hz, 1H), 7,11-7,20 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 4,13 (t) =6,25 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 1,93-2,04 (m, 2H), 1,77-1,89 (m, 2H), 1,40 (d,J =12,88 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 429 (M-Hy. Exemplo 54: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(4S)-4-hidroxipentilJnaftalen- 2-i1-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 153)
[0362] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 55 substituindo (S )-pent-4-en-2-ol por 2-metilpent- 4-en-2-0l. *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9,52 (br s , 1H), 7,66 (d,J =8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,33 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,10 (m, 4H), 7,03 (s,/ =2 Hz, 1H), 4,35 (d, / =5 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,61 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,04 (d,J/ =7 Hz, 3H); MS (ESI ) m/z 381 (M-H). Exemplo 55: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(4-hidróxi-4- metilpentil)naftalen-2-11]-1X6,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 154) Exemplo 55A: 5-B-(benzilóxi)-1-fluoro-7-[(1E)-4-hidróxi-4-metilpent-1- en-1-illnaftalen-2-il)- 105,2, 5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0363] Uma mistura do Exemplo 1G (0,120 g, 0,258 mmol), 2-(di- terc-butilfosfino)bifenila (0,018 g, 0,059 mmol), acetato de paládio(!!) (0,013 g, 0,059 mmol), 2-metilpent-4-en-2-ol (0,077 g, 0,774 mmol) e trietilamina (0,057 g, 0,567 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,8 mL) foi colocada em uma atmosfera de nitrogênio e então aquecida à 120ºC durante 1 hora. A solução foi resfriada à temperatura ambiente, dissolvida em metanol (5mL), filtrada através de uma frita de microfibra de vidro e purificada por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt"y C18 Hybrid 5 um, 50 x 100 mm, taxa de fluxo de 140 mL/minuto, gradiente de acetonitrila a 5-70% em tampão (bicarbonato de amônio aquoso a 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para gerar o composto do título (110 mg, 0,227 mmol, 88% de rendimento). MS (ESI ) m/z 483 (M-H). Exemplo 55B: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(4-hidróxi-4-metilpentil)naftalen-2- il]-1456,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0364] Ao Exemplo 55A (100 mg, 0,206 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL), foi adicionado paládio sobre carbono a 5% em peso (100 mg, 0,438 mmol) em um reator Barnstead Hast C de 20 mL. A mistura foi agitada sob 50 psi de hidrogênio a 25 ºC por durante 0,35 hora. Foi adicionado tetra-hidrofurano (15 mL) e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt'y C18 Hybrid 5 um, 50 x 100 mm, taxa de fluxo de 140 mL/minuto, gradiente de metanol a 5-70% em tampão (bicarbonato de amônio aquoso a 0,025 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (73 mg, 0,177 mmol, rendimento de 86%). *'H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,67 (s, 1H), 7,64 (d, / =8 Hz, 1H), 7,54 (br s, 4H), 7,34 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,03 (d,J =2 Hz, 1H), ), 4,09 (s, 2H), 4,08 (s, 1H), 2,70 (tJ =7 Hz, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,05 (s, 6H); MS (ESI) m/z 395 (M-H)-. Exemplo 56: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(3-0xo pentil)óxilnaftalen-2-il)- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 155) Exemplo 56A: 4-metilbenzeno-1-sulfonato de 2-(1- hidroxiciclopropil)etila
[0365] A uma solução de 1-(2-hidroxietil)ciclopropanol (130 mg, 1,273 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0ºC sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada trietilamina (0,355 mL, 2,55 mmol) seguida por cloreto de p-toluenossulfonila (340 mg, 1,782 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com HCl a 1 M (10 mL), NaHCO;3 aquoso saturado (10 mL) e salmoura (15 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SOu) filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash [12 g SiO2, gradiente de acetato de etila em heptanos de 5% a 50% ao longo de 15 minutos] para se obter o composto do título (150 mg, 0,585 mmol, 46,0% de rendimento). !*H RMN (400 MHz, CDCI3) ô pom 7,85 - 7,77 (m, 2H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 4,31 (tJ) =6,3 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,91 (t / =6,3 Hz, 2H), 0,85 - 0,74 (m, 2H), 0,53 - 0,45 (m, 2H). Exemplo 56B: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(3-oxopentil)óxilnaftalen-2-il- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0366] Uma mistura do composto do Exemplo 1H (180 mg, 0,447 mmol), 4-metilbenzeno-1-sulfonato de 2-(1-hidroxiciclopropil)etila (138 mg, 0,537 mmol) e Cs.xCO3 (518 mg, 1,590 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 mL) foi agitada a 50ºC durante 16 horas. A mistura reacional foi tratada com 1 mL de Na2CO3 a 2 M e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi descartada e a camada aquosa foi acidificada com HCl a 2 N para pH =1-2. A fração aquosa ácida foi extraída com acetato de etila. A fração orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S O 4,e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com metanol em diclorometano a 1- 10% para dar 5-GB-(benzilóxi)-1-fluoro-7-[2-(1- hidroxiciclopropil)etóxilnaftalen-2-il-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (290 mg, 0,596 mmol, 75,0% de rendimento). MS (APCI*+) m/z 487,7 (M+H)*,
[0367] 5-B-(Benzilóxi)-1-fluoro-7-[2-(1- hidroxiciclopropil)etóxilnaftalen-2-il-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (200 mg , 0,411 mmol) em tetrahidrofurano (2,0 mL) foi adicionado a Pd/C a a 5% (úmido) (60,3 mg, 0,206 mmol) em um reator RS10 de 20 mL com um revestimento de vidro. A mistura foi agitada sob 50 psi de H2 a 25º C durante 20 horas. A mistura reacional foi então filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex€O C8 (2) LunaO 5 um de coluna AXIATY
150 x 30 mm eluída com um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto (0-0,5 minuto, 5% A, 0,5-8,5 minutos gradiente linear a 05-100% A, 8,7- 10,7 minutos, 100% A, 10,7-11 min gradiente linear 100-05% A) para dar o composto do título (26 mg, 0,066 mmol, 15,96% de rendimento). !H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,66 (dd, / =9,1, 1,6 Hz, 1H), 7,19 (d,/ =2,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, / =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,03 (d, / =1,4 Hz, 1H), 4,29 (tJ) =6,1 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 2,94 (t / =6,0 Hz, 2H), 2,58 - 2,50 (m, 2H), 0,96 (t / =7,3 Hz, 3H); MS (ESI*) m/z 414,2 (M+18)*. Exemplo 57: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-hidroxibutóxi)naftalen-2-il]- 115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 156) Exemplo 57A: 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-(3-hidroxibutóxi)naftalen-2-il]- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona.
[0368] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 104A substituindo 4-bromobutan-2-ol de 2- bromoacetonitrila. MS (ESI") m/z 473 (M-H). Exemplo 57B: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-hidroxibutóxi)naftalen-2-il]- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0369] A uma mistura de 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (98 mg, 0,664 mmol) e Exemplo 57A (105 mg, 0,221 mmol) em diclorometano (4 mL) a -78 ºC, foi adicionado tricloroborano (1,77 mL, 1,770 mmol, em diclorometano a 1 M). A mistura foi agitada a -78ºC durante 1,5 horas. A mistura foi suprimida com etanol (3 mL) e concentrada. O resíduo foi lavado com heptano (4 x 4 mL) e concentrado para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt"y C18 Hybrid 5 um, 50 x 100 mm, taxa de fluxo de 140 mL/minuto, gradiente de metanol a 5-50% em tampão (bicarbonato de amônio aquoso a 0,025 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (45 mg, 0,112 mmol, 50,7% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,66 (dd, / =8, 2 Hz,
1H), 7,24 (br s, 4H), 7,17 (d, / =2 Hz, 1H), 7,12 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,59 (d, / =5 Hz, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,85 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,14 (d,/ =7 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 383 (M-H).. Exemplo 58: N-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1Xº,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-11]-3-metilbutanamida (Composto 157) Exemplo 58A: N-[6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-185,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-il]-3-metilbutanamida
[0370] Uma mistura do Exemplo 1G (0,2 g, 0,430 mmol), 3- metilbutanamida (0,078 g, 0,774 mmol), 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (0,037 g, 0,064 mmol, Xantphos), carbonato de césio (0,280 g, 0,860 mmol) e acetato de paládio(ll) (9,65 mg, 0,043 mmol) em dioxano (3 mL) foi desgaseificado e preenchido com nitrogênio cinco vezes e, em seguida, aquecido a 100ºC durante 18 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e suprimida com solução aquosa de HCl a 0,2 N (10 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As frações orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel (40 g) eluída com diclorometano/metano! (0 à 15%) para dar o composto do título (130 mg, 0,268 mmol, 62,3% de rendimento). MS (ESI-) m/z 484 (M-H).. Exemplo 58B: N-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1A5,2,5-tiadiazolidin- 2-il)naftalen-2-il]-3-metilbutanamida
[0371] A uma mistura de 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (78 mg, 0,525 mmol) e Exemplo 58A (85 mg, 0,175 mmol) em diclorometano (4 mL) a -78ºC, foi adicionado tricloroborano (1,05 mL, 1,050 mmol, em diclorometano a 1 M). A mistura foi agitada a -78 ºC durante 5 minutos e depois aquecida a O ºC durante 15 minutos. A mistura foi suprimida com etanol (3 mL) e concentrada. O resíduo foi lavado com heptano (4 x 4 mL) e concentrado para dar o produto em bruto. O produto bruto foi dissolvido em metanol (4 mL) e purificado por HPLC preparativa [coluna
YMC TriArt"y C18 Hybrid 5 um, 50 x 100 mm, taxa de fluxo de 140 mL/minuto, gradiente de metanol a 5-65% em água (ácido trifluoroacético a 0,1%)] para gerar o composto do título (40 mg, 0,101 mmol, 57,8% de rendimento). *'H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,40 (br s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,32 (d, / =2 Hz, 1H), 7,72 (brd,/ =8 Hz, 1H), 7,62 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,23 (d,) =7 Hz, 2H), 2,11 (m, 1H), 0,96 (d, / =7 Hz, 6H); MS (ESI-) m/z 394 (M- H). Exemplo 59: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(4,4,4-trifluorobutóxi)naftalen- 2-i1]-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 158) Exemplo 59A: 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-(4,4,4-trifluorobutóxi)naftalen- 2-i11-185,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0372] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 104A substituindo 1,1,1-trifluoro-4-iodobutano por 2-bromoacetonitrila. MS (ESI") m/z 511 (M-H). Exemplo 59B: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(4,4,4-trifluorobutóxi)naftalen-2-il]- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona.
[0373] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 137B substituindo o Exemplo 59A pelo Exemplo 137A.*H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,31 (brs, 1H), 7,73 (brd, J =8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,20 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,15 (t / =8 Hz, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,00 (m, 2H); MS (ESI) m/z 421 (M-H). Exemplo 60: 1-(2-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJóxiJetil)ciclopropano-l-carbonitrila (Composto 159)
[0374] O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 1H e 1-(2-hidroxietil)ciclopropanocarbonitrila usando os procedimentos descritos para o Exemplo 56 com 38% de rendimento. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,23 (s, 1H), 7,73 (dd, / =9,1, 1,5 Hz, 1H), 7,26
(d,J =2,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, / =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 444 (s, 2H), 4,25 (t / =6,1 Hz, 2H), 1,99 (t / =6,1 Hz, 2H), 1,27 - 1,19 (m, 2H), 1,07 - 0,99 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 404,5 (M-H): Exemplo 61: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-Q-[1- (metoximetil)ciclopropilJetóxinaftalen-2-il)-1X5,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona (Composto 160)
[0375] O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 1H e 2-(1-(metoximetil)ciclopropil)etanol usando os procedimentos do Exemplo 56 com 24% de rendimento. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 10,33 (s, 1H), 7,71 (dd, / =9,1, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (d, / =2,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, / =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,07 (d,/ =1,4 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,17 (t) =7,1 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 1,82 (t | =7,0 Hz, 2H), 0,49 - 0,43 (m, 2H), 0,43 - 0,37 (m, 2H); MS (APCI) m/2 423,5 (M- H) Exemplo 62: 5-(7-f(ciclopropilmetil)»aminoImetil -1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1256,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona — (Composto 161)
[0376] Exemplo 62A: 5-[3-(benzilóxi)-7-etenil-1-fluoronaftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0377] A uma mistura do Exemplo 1G (2 9g, 4,17 mmol), éster de pinacol de ácido vinilborônico (3,21 g, 20,85 mmol) e carbonato de potássio (1,152 g, 8,34 mmol) em dioxano (200 mL) e água (20 mL), foi adicionado — 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ll) dicloreto de diclorometano (0,681 g, 0,834 mmol) a 20 ºC sob nitrogênio. Em seguida a mistura foi agitada a 80ºC durante 18 horas sob nitrogênio. A mistura reacional foi acidificada com HCI aquoso a 2 M até pH =5 e extraída com acetato de etila (3 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (2 x 60 mL), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna flash (SiO2, acetato de etila:metanol = 10:1) para dar o composto do título (1,63 g, 3,7 mmol, 89% de rendimento). MS (ESI) m/z 411 [M-H]. Exemplo 62B: 6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1A5,2,5-tiadiazolidin- 2-ilnaftaleno-2-carbaldeído
[0378] À solução do Exemplo 62A (240 mg, 0,435 mmol) em tetra- hidrofurano (5 mL) e água (5,00 mL), foi adicionado periodato de sódio (186 mg, 0,869 mmol) a 0 ºC e, em seguida, uma solução de tetróxido de ósmio (0,275 mL, 0,022 mmol, 0,079 mol/L em álcool terc-butílico), foi adicionado à mistura. Em seguida a mistura foi agitada a O ºC durante 3 horas. A reação foi suprimida por adição de solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (20 mL). A mistura foi acidificada com ácido clorídrico aquoso a 2 M até pH =3 e, em seguida, extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram purificadas por meio da coluna de fase reversa [coluna flash Agela 100 À SNAP C18, 330 g, 20 x 35 um, taxa de fluxo de 100 mL/minuto, gradiente de acetonitrila a 0-100% em água] para dar o aldeído desejado ( 380 mg, 0,889 mmol, rendimento de 28%). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,12 - 10,16 (m, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 7,88 - 8,00 (m, 2 H), 7,58 (brd,J = 7,28 Hz, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 7,29 - 7,41 (m, 3 H), 5,33 (s, 2H), 4,10 (s, 2H); MS (ESI) m/2 413 [M-H]. Exemplo 62C: 5-(7-I(ciclopropilmeti)amino]Jmetil-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)- 145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0379] Um frasco de microondas de 20 mL foi carregado com o Exemplo 62B (100 mg, 0,241 mmol), ciclopropilmetanamina (51,5 mg, 0,724 mmol), N,N-dimetilformamida (3 mL) e ácido acético (0,069 mL, 1,207 mmol). A mistura foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente seguida pela adição de cianoboro-hidreto de sódio (91 mg, 1,448 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e um precipitado foi formado. A mistura foi filtrada e o sólido coletado foi lavado com água para dar 5-[3-(benzilóxi)-7- Ticiclopropilmetil)amino]Jmetil+1-fluoronaftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona, que foi usada na etapa seguinte sem purificação. MS (APCI-) m/z 468 [M-H]
[0380] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi preenchido com nitrogênio, seguido pela adição de Pd/C (80 mg, 0,752 mmol) e tetra- hidrofurano — (10 mL). Uma solução de 5-[3-(benzilóxi)-7- Ticiclopropilmetil)amino]Jmetil+1-fluoronaftalen-2-i1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona ( 80 mg, 0,170 mmol) em tetra-hidrofurano (2mL), foi então adicionado. Um adaptador equipado com um frasco de hidrogênio foi inserido e o frasco foi evacuado e recarregado com hidrogênio (3 vezes). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de diatomito em gás nitrogênio. Os voláteis foram removidos do filtrado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [PhenomenexO LunaO& C18(2) 5 um 100À de coluna AXIATY (250 mm x mm). Gradiente de acetonitrila a 30-100% (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (20 mg, 0,053 mmol, 31% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,05 (d,J =1,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, / =8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, / =8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,11 (d,/ =1,3 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 2,85 (d, / =7,4 Hz, 2H), 1,06 (tt / =7,8, 4,8 Hz, 1H), 0,63 - 0,53 (m, 2H), 0,35 (dt / =6,3, 4,4 Hz, 2H); MS (APCI*) m/z 380 [M +H]*. Exemplo 63: 5-(7-f(ciclopropilmetil)»aminoImetil -1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Compoto 162)
[0381] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 78 substituindo 2,2-difluoropropan-1-amina por 2- (azetidin-1-il)etanamina. *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,93 (br s, 1H), 7,52 (brd, / =8 Hz, 1H), 7,11 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,85 (d, / =2 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,59 (m, 2H),1,67 (t / =19 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 388 (M-H).. Exemplo 64: 5-(7-[3,3-dimetil-4-(metilamino)butóxi]l-l-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triovna — (Composto 163) Exemplo 64A: terc-butila (4-hidróxi-2,2-dimetilbutil) (metil)carbamato
[0382] Uma mistura de cloridrato de 3,3-dimetil-4- (metilamino)butan-1-o0l (100 mg, 0,596 mmol) e dicarbonato de di-terc- butila (137 mg, 0,626 mmol) em acetato de etila (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca com Na2S O, e concentrada. O composto do título foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. *"H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 4,27 (s, 1H), 3,51 - 3,41 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,43 - 1,33 (m, 2H), 0,85 (s, 6H). Exemplo 64B: metanossulfonato de 4-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)-3,3-dimetilbutila
[0383] À solução de (4-hidróxi-2,2-dimetilbutil)(metil)carbamato de terc-butila (134 mg, 0,579 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) a 0ºC, foi adicionado cloreto de metanossulfonila (133 mg, 1,159 mmol) ) e piridina (0,094 mL, 1,159 mmol). A mistura foi agitada durante 15 minutos a 0ºC e 2 horas em temperatura ambiente. Água (5 mL) foi então adicionada e a mistura foi extraída com cloreto de metileno (3 x 5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução saturada de sulfato de cobre(ll) (5 mL) e secas com Na2SOu. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para gerar o composto do título, que foi submetido à etapa seguinte sem purificação. Exemplo 64C: (4-16-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-11º,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ill óxi-2,2-dimetilbuti)metilcarbamato — de terc-butila
[0384] Ao produto do Exemplo 1H (150 mg, 0,373 mmol) em N,N- dimetilformamida (3 mL), foi adicionado carbonato de césio (267 mg, 0,820 mmol) e 4-((terc-butoxicarbonil)(metil) amino em bruto preparado)-3,3-dimetilbutilmetanossulfonatoem bruto (Exemplo 64B, 115 mg, 0,373 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite a 60ºC e 3 horas a 80ºC. Após resfriamento à temperatura ambiente, metanol (1 mL) foi adicionado, e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [PhenomenexO LunaO C18 (2) 5 um 100Ã de coluna AXIATY (250 mm x 25 mm). Gradiente de acetonitrila (A) a 30-100% e acetato de amônio a 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para se obter o composto do título (55 mg, 0,089 mmol, rendimento de 24% ao longo 3 etapas). MS (APCI-) m/z 614 [M-H]. Exemplo 64D 5-17-[3,3-dimetil-4-(metilamino)butóxi]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-185,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0385] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi preenchido com nitrogênio, seguido pela adição de Pd/C (35 mg, 0,329 mmol) e tetra- hidrofurano (10 mL). Uma solução do Exemplo 64C (35 mg, 0,057 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi, em seguida, adicionada. Um adaptador equipado com um frasco de hidrogênio foi inserido e o frasco foi evacuado e recarregado com hidrogênio (3 vezes). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura foi filtrada através de uma almofada de diatomito em gás nitrogênio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o material em bruto foi submetido à etapa seguinte sem purificação. MS (APCI-) m/z 524 [M-H].
[0386] A um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi adicionado terc- butil em bruto (4-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin- 2-il)naftalen-2-ilJóxi)-2,2-dimetilbutil)metilcarbamato (30 mg, 0,057 mmol), cloreto de metileno (2 mL) e ácido trifluoroacético (2 mL) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [Phenomenex6 Luna6 C18 (2) coluna 5 um 100Ã AXIA 7“ (250 mm x 25 mm). Gradiente de acetonitrila a 30-100% (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) ao longo de minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para se obter o composto do título (15 mg, 0,035 mmol, 62% de rendimento ao longo de duas etapas). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,43 (s, 1H), 8,06 (s, 2H), 7,61 (dd, / =9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (d, / =2,5 Hz, 1H), 7,06 (dd, J =9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,97 (d, / =1,3 Hz, 1H), 4,09 (t / =6,8 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 2,88 - 2,80 (m, 2H), 2,55 (t / =5,1 Hz, 3H), 1,76 (t / =6,8 Hz, 2H), 0,99 (s, 6H); MS (APCI*+) m/z 426 [M +H]*. Exemplo 65: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(2-feniletil)amino]naftalen-2- i1-105,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 164)
[0387] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 80 substituindo 2-feniletanamina por 2- metoxietanamina. *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,74 (brs, 1H), 7,53 (brd,/ =8 Hz, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 7,05 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,72 (d, / =2 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,34 (t) =8 Hz, 2H), 2,92 (t/ =8 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 414 (M-H). Exemplo 66: 5-[7-(3-amino-3-metilbutóxi)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-i1]-1156,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona — (Composto 165) Exemplo 66A: metanossulfonato de 3-((tert-butoxicarbonil) amino)-3- metilbutila
[0388] À solução de (4-hidróxi-2-metilbutan-2-il)carbamato de terc- butila (200 mg, 0,984 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) a 0ºC, foi adicionado cloreto de metanossulfonila (135 mg, 1,181 mmol) e piridina (0,159 mL, 1,968 mmol). A reação foi agitada durante 15 minutos a 0ºC e 2 horas em temperatura ambiente. Foi então adicionada água (5 mL), e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução saturada de CuSO. (2 mL) e secas com Na2SOa. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para gerar metanossulfonato de 3-((terc- butoxicarbonil) amino)-3-metilbutila, que foi submetido à etapa seguinte sem purificação. Exemplo 66B: (4-116-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-18º,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-illóxi-2-metilbutan-2-i)carbamato de terc- butila
[0389] Ao produto do Exemplo 1H (150 mg, 0,373 mmol) em N,N- dimetilformamida (3 mL), foi adicionado carbonato de césio (267 mg, 0,820 mmol) e metanossulfonato de 3-(terc-butoxicarbonil)Jamino)-3- metilbutil recentemente preparado (210 mg, 0,746 mmol, Exemplo 66A). A mistura reacional foi agitada durante a noite a 60ºC e 3 horas a 80ºC. Após resfriamento à temperatura ambiente, metanol (1 mL) foi adicionado, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa [PhenomenexO Luna O C18 (2) 5 um 100À de coluna AXIA "“ (250 mm x 25 mm) gradiente de acetonitrila a 30-100% (A) e acetato de amônio a 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (14 mg, 0,024 mmol, 7% de rendimento ao longo de duas etapas). MS (APCI-) m/z 586 [M-H]. Exemplo 66C: 5-[7-(3-amino-3-metilbutóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il]-1456,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0390] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi preenchido com nitrogênio, seguido pela adição de Pd/C (14 mg, 0,132 mmol) e tetra- hidrofurano (10 mL). Uma solução do produto do Exemplo 66B (35 mg, 0,057 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi então adicionada. Um adaptador equipado com um frasco de hidrogênio foi inserido e o frasco foi evacuado e recarregado com hidrogênio (3 vezes). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de diatomito em gás nitrogênio. Os voláteis foram removidos do filtrado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à etapa seguinte sem purificação. MS (APCI) m/z 496 [M-H].
[0391] A um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi adicionado terc- butila (4-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-12º,2,5-tiadiazolidin-2- ilnaftalen-2-illóxi-2-metilbutan-2-il)carbamato (11,8 mg, 0,024 mmol) em cloreto de metileno (2 mL). A mistura foi tratada com ácido trifluoroacético (2 mL) em temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [PhenomenexO LunaO C18 (2) 5 um 100Ã de coluna AXIATy (250 mm x 25 mm). Gradiente de acetonitria a 30-100% (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (6 mg, 0,015 mmol, rendimento de 64% ao longo de duas etapas). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,48 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,69 (dd, / =9,2, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (d, / =2,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, / =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J =1,4 Hz, 1H), 4,23 (t / =6,5 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 2,12 - 2,04 (m, 2H), 1,34 (s, 6H); MS (APCI*) m/z 398 [M+H]", Exemplo 67: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(4,4,4- trifluorobutil)Jamino]naftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 166)
[0392] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 78 substituindo 4,4,4-trifluorobutan-l1-amina por 2-(azetidin-1-i)etanamina. *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,72 (brs, 1H), 7,51 (brd, / =8 Hz, 1H), 7,01 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,67 (d,/ =2 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,18 (t / =8 Hz, 2H), 2,40 (m,
2H), 1,82 (m, 2H); MS (ESI)) m/z 420 (M-H).. Exemplo 68: 5-[7-(difluorometil)-l1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 167) Exemplo 68A: 5-[3-(benzilóxi)-7-(difluorometil)-1-fluoronaftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0393] À solução de 6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftaleno-2-carbaldeído (70 mg, 0,167 mmol, Exemplo 62B) em diclorometano (12 mL), foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,662 mL, 5,01 mmol)a -70ºC, então a mistura foi agitada durante 1 hora a 0 ºC e 19 horasa 20 ºC. A reação foi suprimida pela adição de solução saturada de bicarbonato de amônio (20 mL). Em seguida, a mistura foi acidificada com ácido clorídrico aquoso (1 N) até pH = 2. Uma reação adicional na escala de 0,01 g e uma reação na escala de 0,07 g foram preparadas e executadas como descrito acima.As misturas reacionais combinadas foram extraídas com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2 x 30 mL) e salmoura (2 x 30 mL), secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (140 mg, 0,128 mmol, 26,6% de rendimento), o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 435 (M-H).. Exemplo 68B: 5-[7-(difluorometil)-1-fluoro-3-hidroxinaftaalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0394] A uma solução do composto do Exemplo 68A (130 mg, 0,119 mmol) em diclorometano (3 mL), foi adicionado tricloreto de boro (1,192 mL, 1,192 mmol) a -70ºC e a mistura foi agitada durante 15 minutos a - 70ºC. A reação foi suprimida pela adição de metanol (5 mL). Uma reação adicional em escala de 0,01 g foi estabelecida e executada conforme descrito acima. Os orgânicos foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa [Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA um, 100 x 250 um, taxa de fluxo 25 mL/minuto, gradiente de acetonitrila a 10-100% em água (bicarbonato de amônio aquoso a 10 mM)] para dar o composto do título (3,2 mg, 8,62 umol, 5,53% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,10 (s, 1 H), 7,87 (d,/ =8,80 Hz, 1 H), 7,62 (d, / =8,80 Hz, 1 H), 7,27 (s, 1H), 7,15(s,1 H), 7,13 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 4,21 (s, 2H); “F RMN (377 MHz, DMSO- ds) ô ppm -125,51 -125,37 (m, 1 F) -108,36,-108,12 (m, 2 F); MS (EST) m/z 345 (M-H).. Exemplo 69: 5-(7-[1-(dimetilfosforil)-2,5-di-hidro-1H-pirro1|-3-il]-1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il +125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 168) Exemplo 69A: 5-[7-(2,5-di-hidro-1H -pirrol-3-il)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il]-185,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0395] A uma solução do Exemplo 14A (200 mg, 0,343 mmol) em diclorometano (5 mL), foi adicionado tricloreto de boro (3,43 mL, 3,43 mmol) gota a gota a -70 ºC. A mistura foi agitada durante 2 horas a - 70ºC sob nitrogênio. A reação foi suprimida com metanol (4 mL) a -70ºC e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (130 mg, 0,304 mmol, 89% de rendimento) que foi usado na etapa seguinte sem mais purificação. MS (ESI) m/z 362 (M- H). Exemplo —69B: 5-f7-[1-(dimetilfosforil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-185,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0396] A uma solução do Exemplo 69A (100 mg, 0,234 mmol) em N N-dimetilformamida (3 mL), foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (0,409 mL, 2,339 mmol) e cloreto dimetilfosfínico (105 mg, 0,936 mmol) em ordem a 0ºC. A mistura foi agitada durante 12 horas a 25ºC. À solução de reação foi purificada por cromatografia de fase reversa [Coluna Agela Claricep"Y Flash AQ C18, 20-35um, 100À, 40 g, taxa de fluxo de 50 mL/minuto, gradiente de acetonitrila a 5-100% em água] e liofilização para dar o título composto em bruto. O composto do título em bruto foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em Sílica-gel (acetato de etila:álcool metílico =2:1) para dar o composto do título (12 mg, 0,027 mmol, rendimento de 8,98%). 'H RMN (400 MHz, metanol-da) ô ppm 7,63 - 7,66 (m, 1 H), 7,47 - 7,57 (m, 2 H), 6,86 - 6,89 (m, 1 H), 6,24 - 6,28 (m, 1 H), 4,39 - 4,46 (m, 2 H), 4,31 - 4,36 (m, 2H), 4,14 - 4,20 (m, 2 H), 1,50 - 1,59 (m, 1 H); MS (ESI") m/2 438 (M-H). Exemplo 70: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(3,3,3- trifluoropropil)amino]Jnaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona (Composto 169)
[0397] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 78 substituindo 3,3,3-trifluoropropan-l1-amina por 2-(azetidin-1-i)etanamina. *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,81 (brs, 1H), 7,53 (brd, / =8 Hz, 1H), 7,01 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,68 (d,/ =2 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,37 (t / =8 Hz, 2H), 2,59 (m, 2H); MS (ESI) m/2 406 (M-H). Exemplo 71: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-metóxi-3- metilbutóxi)naftalen-2-il]-114º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 170) Exemplo 71A: metanossulfonato de 3-metóxi-3-metilbutil
[0398] A uma solução de 3-metóxi-3-metilbutan-1-01 (200 mg, 1,692 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) a 0ºC, foi adicionado cloreto de metanossulfonila (388 mg, 3,38 mmol) e trietilamina (0,354 mL, 2,54 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0ºC durante 30 minutos e 2 horas em temperatura ambiente. Água (5 mL) foi então adicionada e a mistura foi extraída com cloreto de metileno (3 x 5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 mL) e secas com Na2SOa. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para gerar o composto do título, que foi submetido à etapa seguinte sem purificação. Exemplo 71B: 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-(3-metóxi-3- metilbutóxi)naftalen-2-il]-14º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0399] A uma solução do Exemplo 1H (150 mg, 0,373 mmol) em N N-dimetilformamida (3 mL), foi adicionada lentamente uma solução recentemente preparada de metanossulfonato de 3-metóxi-3-metilbutila (161 mg, 0,820 mmol, Exemplo 71A) em N,N-dimetilformamida (1 mL). A reação foi agitada durante a noite a 50 ºC e durante 3 horas a 80 ºC. Após resfriamento à temperatura ambiente, metanol (1 mL) foi adicionado, e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [PhenomenexO Luna O C18 (2) 5 um 100À de coluna AXIA'Y (250 mm x 25 mm). Gradiente de acetonitrila a 30-100% (A) e acetato de amônio a 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para se obter o composto do título (49 mg, 0,098 mmol, rendimento de 26,2%). MS (APCI) m/z 501 [M-H]. Exemplo 71C: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-metóxi-3-metilbutóxi)naftalen- 2-i1]-1056,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0400] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi preenchido com nitrogênio, seguido pela adição de Pd/C (40 mg, 0,376 mmol) e tetra- hidrofurano (10 mL). Uma solução do Exemplo 71B (40 mg, 0,080 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi, em seguida, adicionada. Um adaptador equipado com um frasco de hidrogênio foi inserido e o frasco foi evacuado e recarregado com hidrogênio (3 vezes). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura foi filtrada através de uma almofada de diatomito em gás nitrogênio. Os voláteis foram removidos do filtrado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [PhenomenexG6 Luna O C18 (2) 5 um 100ÀÃ de coluna AXIATY (250 mm x 25 mm). Gradiente de acetonitrila a 30-100% (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B)
ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (14 mg, 0,034 mmol, 9,03% de rendimento) . 'H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,34 (s, 1H), 7,71 (dd, / =9,1, 1,4 Hz, 1H), 7,22 (d,/ =2,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, / =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,07 (d,/ =1,3 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,14 (t / =7,2 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 1,97 (t | =7,2 Hz, 2H), 1,19 (s, 6H); MS (APCI) m/2 411 [M-H]. Exemplo 72: 5-[7-(2-ciclopropilpropóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen- 2-i1]-12º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 171) Exemplo 72A: 5-[3-(benzilóxi)-7-(2-ciclopropilpropóxi)-1-fluoronaftalen- 2-i1]-1056,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0401] A uma suspensão do Exemplo 1H (120 mg, 0,298 mmol) em N ,N-dimetilformamida (3 mL), foi adicionado carbonato de césio (214 mg, 0,656 mmol) e (1-bromopropan-2-il)ciclopropano (107 mg, 0,656 mmol). A mistura foi aquecida à 90 ºC durante 2 horas. Após ser resfriada a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi submetido a HPLC preparativa [Phenomenex6 Luna6 C18 (2) 5 um 100À de coluna AXIATY (250 mm x 25 mm). Gradiente de acetonitrila a 30-100% (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para o composto do título (59 mg, 0,122 mmol, 41% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO- ds) ô ppm 7,80 (dd, / =9,8, 1,5 Hz, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 3H), 7,37 - 7,29 (m, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,10 (dd, / =9,4, 5,0 Hz, 1H), 3,98 (dd, / =9,4, 7,0 Hz, 1H), 1,31 - 1,20 (m, 1H), 1,09 (d, / =6,7 Hz, 3H), 0,73 (dtd, / =13,3, 8,6, 4,9 Hz, 1H), 0,50 - 0,37 (m, 2H), 0,26 (ddd,/ =10,4, 4,7, 1,8 Hz, 1H), 0,14 (ddd, J =9,3, 4,8, 1,6 Hz, 1H); MS (APCI") m/z 483 [M-H]. Exemplo 72B: 5-[7-(2-ciclopropilpropóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0402] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi preenchido com nitrogênio, seguido pela adição de Pd/C (45 mg, 0,423 mmol) e tetra-
hidrofurano (10 mL). Uma solução do Exemplo 72A (45 mg, 0,093 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi, em seguida, adicionada. Um adaptador equipado com um frasco de hidrogênio foi inserido e o frasco foi evacuado e recarregado com hidrogênio (3 vezes). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura foi filtrada através de uma almofada de diatomito em gás nitrogênio. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a HPLC preparativa [Phenomenex&6 Luna 6 C18 (2) 5 um 100À de coluna AXIA'Y (250 mm x 25 mm). Gradiente de acetonitrila a 30-100% (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (13 mg, 0,033 mmol, 7,79% de rendimento) . *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,33 (s, 1H), 7,71 (dt / =8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,19 (d,J =8,1 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,08 (dd, / =9,3, 5,1 Hz, 1H), 3,95 (dd, / =9,3,7,1 Hz, 1H), 1,26 (tt / =9,3, 6,1 Hz, 1H), 1,08 (d, J =6,7 Hz, 3H), 0,78 - 0,67 (m, 1H), 0,49 - 0,38 (m, 2H), 0,25 (ddd,/ = 10,9, 4,8, 2,2 Hz, 1H), 0,13 (ddd, / =9,3, 4,8, 1,7 Hz, 1H); MS (APCI) m/z 393 [M-H]. Exemplo 73: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(Q-[(propan-2- iI)óxiletil amino )naftalen-2-i1]-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 172)
[0403] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 80 substituindo 2-isopropoxietanamina por 2- metoxietanamina. *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,46 (brd,/ = 8 Hz, 1H), 7,01 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,66 (d, / =2 Hz, 1H), 5,78 (d, t=6 Hz, 1H), ), 4,07 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,57 (t J =8 Hz, 2H), 3,23 (m, 2H), 1,11 (d, / =8 Hz, 6H); MS (ES!) m/z 396 (M-H). Exemplo 74: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-f1-(metanossulfonil)pirrolidin- 3-illmetóxi naftalen-2-il)-124º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 173)
[0404] O composto do título foi preparado conforme descrito para o Exemplo 56B a partir do Exemplo 1H e 3- (bromometil)-l- metilsulfonilpirrolidina com 39,7% de rendimento. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô pom 10,14 (s, 1H), 7,68 (dd, / =9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (dJ =2,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, / =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,06 (gd, / =9,6, 6,8 Hz, 2H), 3,50 - 3,41 (m, 2H), 3,28 - 3,20 (m, 1H), 3,10 (dd, / =10,1, 6,9 Hz, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,72 (p, | =7,2 Hz, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,77 (m, 1H); MS (APCI) m/2 472,3 (M-H). Exemplo 75: 4-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJamino Ibutanonitrila (Composto 174)
[0405] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 78 substituindo 4-aminobutanonitrila por 2- (azetidin-1-i)etanamina. *H RMN (500 MHz, -ds) ó ppm 10,15 (brs, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,53 (d, / =8 Hz, 1H), 7,07 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 6,95 (br s, 1H), 6,80 (br s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,17 (t ) =8 Hz, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,87(m, 2H); MS (ESI) m/2 377 (M-H). Exemplo 76: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-hidroxietil)naftalen-2-il]- 115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 175) Exemplo 76A: 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-(prop-2-en-1-il)naftalen-2-il]- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0406] A uma solução do Exemplo 1G em 1,4-dioxano (5 mL) foram adicionados éster de pinacol de ácido alilborônico (280 mg, 1,668 mmol), carbonato de potássio (173 mg, 1,251 mmol) e [1,1"- bis(difenilfosfino)ferrocenoldicloropaládio (11), complexo com diclorometano (Pd(dppf)Cla.CH2Cl2, 34,0 mg, 0,042 mmol) a 25ºC sob nitrogênio, e a mistura reacional foi agitada a 80ºC durante 16 horas sob nitrogênio. Uma reação adicional em escala de 30 mg foi estabelecida e executada conforme descrito acima. As misturas resultantes foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel (eluição com metanol/diclorometano de O a 20%) para dar o composto do título (120 mg, 0,27 mmol, 64,8% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) õ ppm 7,77 (d, J =8,33 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,56 (d, J) =7,45 Hz, 2 H), 7,34 - 7,41 (m, 3 H), 7,28 - 7,33 (m, 2 H), 5,95 - 6,13 (m, 1 H), 5,22 - 5,26 (m, 2 H), 5,06 - 5,16 (m, 2 H), 4,07 - 4,09 (m, 2 H), 3,51 - 3,56 (m, 2H), 3,12 - 3,21 (m, 4H); MS (ESI) m/z 425 (M-H).. Exemplo 76B: [6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-11º,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJacetaldeído
[0407] À solução do Exemplo 76A (1 g, 2,345 mmol) em tetra- hidrofurano (15 mL) e água (5 mL), foi adicionado periodato de sódio (1,003 g, 4,69 mmol) a 20ºC e em seguida, tetróxido de ósmio (1 M em terc-butanol, 0,117 mL, 0,117 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada a 0ºC durante 3 horas. Em seguida, a reação foi suprimida com sulfito de sódio aquoso saturado (150 mL). A mistura foi acidificada com ácido clorídrico aquoso (1 M) até pH =5 e, em seguida, extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). A camada aquosa foi filtrada e purificada por cromatografia de fase reversa [Coluna Agela Claricep'"" Flash AQ C18, 20-35um, 100Ã, coluna flash 120 g, taxa de fluxo 50 mL/minuto, gradiente de acetonitrila a 0-100% em água] para dar o composto do título (500 mg, 1,167 mmol, 24,8% de rendimento). MS (ESI) m/z 427 (M-H). Exemplo 76C: 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-(2-hidroxietil)naftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0408] À solução do Exemplo 76B (200 mg, 0,327 mmol) em tetra- hidrofurano (2 mL), foi adicionado boro-hidreto de sódio (37,1 mg, 0,980 mmol) a 0ºC e a mistura foi agitada durante 2 horas a 0ºC. A reação foi suprimida pela adição de água (15 mL) a 25ºC e, em seguida, agitada durante 5 minutos. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [Kromasil 150 x 25 mm, 10 um, coluna
C18, taxa de fluxo 25 mL/minuto, gradiente de acetonitrila a 10-100% em água (hidróxido de amônio a 0,04% e bicarbonato de amônio a 10 mM )] para obter o composto do título (30 mg, 0,063 mmol, 19,41% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,70 - 7,75 (m, 1H), 7,51 - 7,57 (m, 2 H), 7,39 - 7,44 (m, 1 H), 7,32 - 7,38 (m, 2 H), 7,25 - 7,32 (m, 2 H), 7,17 - 7,21 (m, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,91 - 6,96 (Mm, 1 H), 5,15 - 5,28 (m, 2 H), 4,08 (s, 2 H), 3,65 (t / =6,84 Hz, 1 H), 2,79 - 2,92 (m, 2 H); MS (ESI*) m/z 431 (M+H)*. Exemplo 76D: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-hidroxietil)naftalen-2-il]-14º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona, sal de amônio
[0409] À solução do Exemplo 76C (28 mg, 0,059 mmol) em metanol (15 mL), foi adicionado Pd/C a 10% (6,30 mg) a 20ºC sob árgon. À suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes e, em seguida, a reação foi agitada durante 2 horas a 20ºC. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [Waters Xbridge'y 150 x 25 um, coluna de 5 um, taxa de fluxo de 50 mL/minuto, gradiente de acetonitrila a 25-100% em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM)] para obter o composto do título como um sal de amônio (2,3 mg, 6,29 umol, rendimento de 9,39%). 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 9,57 - 9,67 (m, 1 H), 7,61 - 7,70 (m, 2 H), 7,35 (dd, / =8,44, 1,47 Hz, 1H), 7,17 - 7,26 (m, 1 H), 7,08 - 7,16 (m, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,91 - 7,00 (m, 1 H), 4,59 - 4,70 (m, 1 H), 4,06 - 4,10 (m, 2 H), 3,64 - 3,68 (m, 2H), 3,64 - 3,64 (m, 1 H), 3,16 - 3,18 (m, 1 H), 2,84 - 2,87 (m, 2 H); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds/D20) ô ppm 7,66 - 7,68 (m, 1 H), 7,61 - 7,65 (m, 1 H), 7,33 - 7,38 (m, 1 H), 7,00 - 7,04 (m, 1 H), 4,05 - 4,13 (mM, 2H), 3,65 - 3,66 (m, 2 H), 3,13 - 3,16 (m, 1 H), 2,80 - 2,88 (m, 2 H); MS (ES1*) m/z 341 (M+H)*t. Exemplo 77: 5-[7-(4-amino-3,3-dimetilbutóxi)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-i1]-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto
176) Exemplo 77A: 4-16-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-185,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJóxi)-2,2-dimetilbutanenitrila
[0410] A uma solução do Exemplo 1H (100 mg, 0,249 mmol) em N ,N-dimetilformamida (3 mL), foi adicionado hidreto de sódio (21,87 mg, 0,547 mmol) em temperatura ambiente em três porções. A reação foi agitada durante 30 minutos até não ser observada evolução de gás. Uma solução de 4-bromo-2,2-dimetilbutanonitrila (96 mg, 0,547 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionada lentamente à mistura reacional. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Metanol (2 mL) foi adicionado, os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (SiO2, metanol a 10% em diclorometano) para gerar o composto do título (65 mg, 0,131 mmol, 53% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,77 (dd, / =9,1, 1,4 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 7,44 - 7,26 (m, 5H), 7,20 (dd, / =9,0, 2,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 428 (t ) = 6,5 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,17 (d, / =5,2 Hz, 1H), 2,12 - 2,05 (m, 2H), 1,41 (s, 6H); MS (APCI-) m/z 496 (M-H). Exemplo 77B: 5-[7-(4-amino-3,3-dimetilbutóxi)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il]-185,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0411] Exemplo 77A (26 mg, 0,052 mmol) e ácido acético (1 mL) foram adicionados a Pd/C a 10%, seco (48 mg, 0,451 mmol) em um reator Barnstead Hast C de 20 mL. A reação foi agitada durante 45 horas em temperatura ambiente sob 117 psi de hidrogênio gasoso. A reação foi filtrada, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [Phenomenex6 Luna6 C18 (2) 5 um 100À coluna de AXIA'Y (250 mm x 25 mm). Gradiente de acetonitrila a 30-100% (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para se obter o composto do título (9 mg, 0,022 mmol, 4% de rendimento). *H
RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,50 (s, 1H), 7,75 (d,J) =1,4 Hz, 1H), 7,73 (amplo, 2H), 7,31 (d,/ =2,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, / =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,12 - 7,07 (m, 1H), 4,22 (t / =6,8 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,85 (s, 2H), 1,88 (t / =6,8 Hz, 2H), 1,10 (s, 6H); MS (APCI*) m/z 412 [M+H]., Exemplo 78: 5-(7-12-(azetidin-1-il)etilJamino -1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1256,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona — (Composto 177) Exemplo 78A: 5-[7-12-(azetidin-1-i)etillamino -3-(benzilóxi)-1- fluoronaftalen-2-il]-14º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0412] Uma mistura do Exemplo 1G (93 mg, 0,2 mmol), BrettP hos Pd G3 (10,88 mg, 0,012 mmol), BrettPhos (6,44 mg, 0,012 mmol), carbonato de césio (195 mg, 0,600 mmol) e 2-(azetidin-1-il)etanamina (40,1 mg, 0,400 mmol) em 2-metilbutan-2-ol (2 mL) foi desgaseificada e preenchida com nitrogênio cinco vezes e, em seguida, foi aquecida a 105ºC durante 3 horas. Foi adicionado diclorometano/metanol! (10:1, 50 mL) à mistura seguido por HCl a 4 M em dioxano (0,2 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel (12 g) eluída com diclorometano/metanol (0 a 65%) para dar o composto do título (85 mg, 0,175 mmol, 88% de rendimento). MS (ESI) m/z 483 (M-H). Exemplo 78B: 5-(7-112-(azetidin-1-i) etillamino -1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)- 145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0413] A uma mistura de 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (41,3 mg, 0,279 mmol) e Exemplo 78A (45 mg, 0,093 mmol) em diclorometano (2,5 mL) a -78ºC, foi adicionado tricloroborano (1,672 mL, 1,672 mmol, 1 M em diclorometano). A mistura foi agitada a -78ºC durante 20 minutos, aquecida a 0ºC durante 30 minutos e depois suprimida com etanol (4 mL). A mistura foi então agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos e então concentrada. O resíduo foi lavado com diclorometano (4 x 4 mL) e seco para dar o composto do título (40 mg, 0,093 mmol, rendimento de 100%). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) & ppm 10,38 (br s, 1H), 10,12 (br s, 1H), 7,55 (br d, / =8 Hz, 1H), 7,03 (dd,/ =8, 2 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,75 (d, / =2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H); MS (ESI) m/z 393 (M-H). Exemplo 79: 5-(7-fl-(ciclopropanossulfonil)azetidin-3-ilJóxi)-1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 178) Exemplo 79A 3-16-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-illóxilazetidina-l1-carboxilato de terc-butila
[0414] Uma mistura do Exemplo 1H (150 mg, 0,373 mmol), Cs2CO;3 (243 mg, 0,746 mmol) e 3-iodoazetidina-l1-carboxilato de terc-butila (106 mg, 0,373 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi agitado em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi aquecida a 60ºC durante 14 horas. Após resfriamento, uma solução de Na2CO3a2N (0,5 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com 20 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi descartada e a camada aquosa foi acidificada com ácido acético (0,25 mL) e extraída com acetato de etila (2 x25 mL). As frações de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na7zSO, e concentradas para dar o composto do título que foi usado sem purificação adicional na próxima etapa. *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,85 (dd, / =9,1, 1,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (t/ =7,3 Hz, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 7,26 (dd, / =8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,06 (d, / =2,6 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,17 (&t / =6,4, 3,9 Hz, 1H), 4,43 (d, / =2,7 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,85 (dd, / =10,0, 3,7 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H). Exemplo 79B: 5-(7-[(azetidin-3-il) Óxi]l-3-(benzilóxi)-1-fluoronaftalen-2-il- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0415] Uma mistura do Exemplo 79A (190 mg, 0,341 mmol) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) em CH2Clz (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e, em seguida, a 60ºC durante 14 horas. À mistura foi concentrada para dar o composto de título bruto, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (APCI*) m/z 469,8 (M+H)*, Exemplo 79C: 5-[3-(benzilóxi)-7-f1-(ciclopropanossulfonil)azetidin-3- illóxi-l1-fluoronaftalen-2-il]-14º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0416] A uma mistura do Exemplo 79B (60 mg, 0,131 mmol) e trietilamina (39,8 mg, 0,393 mmol) em 1:1 de CH2CbI-N,N- dimetilformamida (1 mL), foi adicionado cloreto de ciclopropanossulfonila (23,97 mg, 0,171 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com 0,1 N de HCl e salmoura, seca com Na2S O. e concentrada para dar o composto do título que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. '"H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 7,82 (dd, / =9,1, 1,5 Hz, 1H), 7,52 — 7,46 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,38 — 7,29 (m, 3H), 7,25 (dd, / =9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,10 (d, / =2,6 Hz, 1H), 5,21 (m, 3H), 4,44 — 4,32 (m, 4H), 3,95 (dd, / =9,3, 4,5 Hz, 2H), 2,81 — 2,74 (m, 1H), 1,06 — 0,99 (m, 2H), 0,93 (dd, / =4,6, 2,4 Hz, 2H). Exemplo 79D: 5-(7-f1-(ciclopropanossulfonil)azetidin-3-illóxi)-1-fluoro- 3-hidroxinaftalen-2-il)- 145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0417] O Exemplo 79C acima (35 mg, 0,062 mmol) e 20% Pd(OH), úmido (70 mg, 0,254 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi agitado em 50 psi de H2 durante 50 horas. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por HPLC preparativa em uma coluna de 150 x 30 mm Phenomenex C8(2) Luna 5 um AXIA'Y com um gradiente de 5-100% de acetonitrila (A) em 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto para dar o composto titular (8 mg, 0,017 mmol, 27,2% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,22 (s, 1H), 7,76 (dd, / =9,1, 1,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, / =9,0, 2,6 Hz,
1H), 7,08 (s, 1H), 7,06 (d,/ =2,6 Hz, 1H), 5,22 (tt / =6,5, 4,7 Hz, 1H), 4,44 - 4,32 (m, 4H), 3,98 (dd, / =9,3, 4,6 Hz, 2H), 2,82 (t / =7,9, 4,8 Hz, 1H), 1,09 - 0,99 (m, 2H), 1,02 - 0,93 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 469,8 (M-H). Exemplo 80: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(2-metoxietil)amino]naftalen- 2-i1-125º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 179)
[0418] Uma mistura do Exemplo 1G (93 mg, 0,2 mmol), BrettP hos Pd G3 (10,88 mg, 0,012 mmol), BrettPhos (6,44 mg, 0,012 mmol), carbonato de césio (195 mg, 0,600 mmol) e 2-metoxietanamina (30,0 mg, 0,400 mmol) em 2-metilbutan-2-0l (2 mL) foi desgaseificada e preenchida com nitrogênio cinco vezes e, em seguida, foi aquecida a 105ºC durante 3 horas. Foi adicionado diclorometano/metanol! (10:1, 50 mL) à mistura seguido por HCl a 4 M em dioxano (0,2 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel (40 g) eluída com diclorometano/metanol! (0 a 35%) para dar o composto do título (20 mg, 0,054 mmol, 27,1% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,87 (br s, 1H), 7,46 (brd, / =8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H). 6,65 (d, / =2 Hz, 1H), 5,85 (t / =5 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,97 (m, 1H); MS (ESI) m/z 368 (M-H). Exemplo 81: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3,3,3- trifluoropropóxi)naftalen-2-il]-126,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 180) Exemplo 81A: 1,1-dióxido de 5-(3-(benzilóxi)-1l-fluoro-7-(3,3,3- trifluoropropóxi)naftalen-2-il)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
[0419] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 104A substituindo metanossulfonato de 3,3,3- trifluoropropila por 2-bromoacetonitrila. MS (ESI-) m/z 497 (M-H). Exemplo 81B: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3,3,3-trifluoropropóxi)naftalen-2-
il]-105,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0420] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 137B substituindo o Exemplo 81A pelo Exemplo 137A.*H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,20 (br s, 1H), 7,72 (brd, J =8 Hz, 1H), 7,27 (d/ =2Hz, 1H), 7,18 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,33 (t / =8 Hz, 2H), 2,84 (m, 2H); MS (ESI) m/2 407 (M-H). Exemplo 82: 1-(J8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1Xº,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJamino Imetil)ciclopropano-1- carbonitrila (Composto 181)
[0421] Em um frasco de liberação de pressão de 20 mL, combinou o produto do Exemplo 1G (0,605 g, 1,3 mmol), carbonato de césio (1,271 g, 3,90 mmol), metanossulfonato (2-diciclo-hexilfosfino-3,6- dimetóxi-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2-amino-1,1"-bifenil-2-il)paládio (11) (pré-catalisador BrettP hos Pd G 3, 0,035 g, 0,039 mmol), e 2-(diciclo- hexilfosfino)3,6-dimetóxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenila (BrettP hos, 0,021 g, 0,039 mmol). Os sólidos foram colocados em vácuo durante 5 minutos em temperatura ambiente, em seguida, o frasco foi preenchido com nitrogênio, seguido por álcool terc-amílio (12 mL) e 1- (aminometil)ciclopropanocarbonitrila (0,25 g, 2,60 mmol). A suspensão resultante foi desgaseificada por cinco preenchimentos de vácuo/nitrogênio, agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e depois aquecida a 90ºC. Após 73 horas, a mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente, em seguida, suprimida com 1 M de ácido clorídrico (6 mL) e diluída com acetato de etila (6 mL). À camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x6 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de 4:1 de salmoura e 1 M de ácido clorídrico (3 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, depois filtradas e concentradas em pressão reduzida para dar 2- [3-(benzilóxi)-7 -f(1-cianociclopropil)metilJamino -1-fluoronaftalen-2-il]-
4-0Xx0-12º,2,5-tiadiazolidina-1,1-bis(olato), que foi usado para a próxima reação sem purificação. MS (APCI) m/z 479 [M-H].
[0422] A uma suspensão de 2-[3-(benzilóxi)-7-1(1- cianociclopropil)]metillamino -1-fluoronaftalen-2-il)--4-0x0-12º,2,5- tiadiazolidina-1,1-bis(olato) bruto (0,625 g, 1,301 mmol) e pentametilbenzeno (0,386 g, 2,60 mmol) em diclorometano (12 mL) a - 78ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (7,8 mL, 1 M, 7,8 mmol) lentamente ao longo da lateral do frasco de modo que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70ºC. À solução resultante foi agitada durante 5 minutos a -78ºC, em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de 0ºC antes do arrefecimento de volta a -78ºC. A reação foi suprimida pela adição de acetato de etila (5 mL) seguido por etanol anidro (5 mL). A mistura foi aquecida até temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para render um sólido. O sólido foi triturado com heptanos (3 x mL), em seguida diclorometano (2 x 3 mL). O produto triturado foi dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metanol e foi filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge Ty C18 5 um OBD, 50 x 100 mm, taxa de fluxo de 100 mL/minuto, um gradiente de 5-40% de metanol em tampão (0,1% de ácido trifluoroacético em água por volume)] para dar o composto do título (0,2446 9, 0,627 mmol, 48,2% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,05 (s, 1H), 7,54 (dd, / =9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J =8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,79 (d, / =2,3 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 1,25 (q, / =4,6 Hz, 2H), 1,13 — 1,04 (m, 2H); MS (ESI) m/z 389 [M-H]. Exemplo 83: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-hidróxi-3- metilbutóxi)naftalen-2-il]-114º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
(Composto 182) Exemplo 83A: 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-(3-hidróxi-3- metilbutóxi)naftalen-2-il]-14º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0423] Uma mistura do Exemplo 1H (100 mg, 0,249 mmol), 4- bromo-2-metilbutan-2-ol (49,8 mg, 0,298 mmol) e Cs2CO3 (162 mg, 0,497 mmol) em N, ,N-dimetilformamida (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e 0,2 N de HCI (15 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com Na2SOa,. e concentrada para dar o composto do título que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (APCI-) m/z 487.5 (M-H).. Exemplo 83B: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)naftalen-2- il]-1456,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0424] Exemplo 83A (120 mg, 0,246 mmol) em tetra-hidrofurano (6 mL) foi adicionado a um reator Barnstead Hast C de 20 mL carregado com 5% de Pd/C, úmido (145 mg, 0,681 mmol). A mistura foi agitada em hidrogênio a 150 psi de pressão durante 25 horas a 25ºC. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi triturado com diclorometano para dar o composto do título (65 mg, 0,163 mmol, 66,4% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,22 (s, 1H), 7,70 (dd, / =9,1, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (d,/ =2,5 Hz, 1H), 7,16 (dd, / =9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,19 (tJ =7,2 Hz, 2H), 1,90 (t / =7,2 Hz, 2H), 1,19 (s, 6H); MS (APCI) m/z 397,7 (M-H). Exemplo 84: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[3-(1H-pirazol-1- iNpropóxilnaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 183) Exemplo 84A: 5-B-(benzilóxi)-1-fluoro-7-[3-(1H-pirazol-1- i)propóxilnaftalen-2-il-1A5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0425] Uma mistura do produto do Exemplo 1H (125 mg, 0,31 mmol), 1-(3-cloropropil)-1H -pirazo| (89,8 mg, 0,62 mmol) e carbonato de césio (304 mg, 0,93 mmol) em N ,N-dimetilformamida (2 mL) foi agitada a 50 ºC durante 14 horas. A mistura de reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex6 Luna& C8 (2) 5 um 100À AXIA "“ (50 mm x 30 mm) eluída com um gradiente de 5-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto para dar o composto do título. MS (APCI*+) m/z 511,1 (M+H)*t. Exemplo 84B: 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[3-(1H-pirazol-1- il propóxilnaftalen-2-il)-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0426] A uma solução do Exemplo 84A (101,4 mg, 0,199 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL), foi adicionado 5% de Pd/C (molhado JM 9) (200 mg, 0,876 mmol). A mistura foi agitada em uma garrafa de pressão de 4 mL com hidrogênio a 150 psi de pressão durante 28 horas. À mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm) eluída com um gradiente de 5- 100% de metanol (A) e 25 mM de tampão de bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) a um caudal de 40 mL/minuto para dar o composto do título. 'H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,75 (d, / =2,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, / =9,1, 1,4 Hz, 1H), 7,50 (d, / =1,9 Hz, 1H), 7,28 — 7,14 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,28 (t / =2,0 Hz, 1H), 4,35 (t / =6,8 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,05 (t / =6,2 Hz, 2H), 2,30 (p, / =6,6 Hz, 2H); MS (ESI*) m/z 421,3 (M+H)*. Exemplo 85: 5-(7-f1-[(4-aminofenil)metanossulfonil]-2,5-di-hidro- 1H-pirrol-3-il-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1)-1245º,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona (Composto 184) Exemplo 85A: cloridrato de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iI)-2,5-di-hidro-1H-pirrol
[0427] A uma solução de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iI)-2,5-di-hidro-1H-pirrole-1-carboxilato de terc-butila (5 g, 16,09 mmol)
em acetato de etila (5 mL), foi adicionada uma solução de ácido clorídrico em acetato de etila (20 mL, 80 mmol, 4 M) em gotas a 0ºC, e a mistura foi agitada durante 2 horas a 25ºC. A mistura foi concentrada em pressão reduzida para dar o composto do título (4 g, 16,09 mmol, 97% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9,76 (br s, 2H), 6,42 (d, J =1,98 Hz, 1H), 3,96 (br d, / =10,80 Hz, 4H), 1,23 (s, 12H). Exemplo 85B: 1-[(4-nitrofenil)metanossulfonil]-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-di-hidro-1H-pirrol
[0428] A uma solução do Exemplo 85A (0,983 g, 4,24 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL), foi adicionado terc-butóxido de potássio (9,34 mL, 9,34 mmol, 1 M em tetra-hidrofurano) em gotas a 0ºC. Após agitação — durante 5 minutos a 0º, cloreto de (4 nitrofenil)metanossulfonila (1 g, 4,24 mmol) foi adicionado à mistura em porções a 0ºC e, em seguida, a mistura resultante foi agitada durante 12 horas a 25ºC. Em seguida, a mistura foi concentrada em pressão reduzida e o composto do título bruto (2 g, a pureza era de cerca de 40%) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (EST) m/z 311 (M-83). Exemplo 85C: 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-11-[(4- nitrofenil)metanossulfonil]-2,5-di-hidro-1H -pirrol-3-ilInaftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0429] A uma solução do Exemplo 1G (0,472 g, 1,015 mmol) e Exemplo 85B (2 g, 2,029 mmol, bruto) em dioxano (25 mL), foi adicionado tetraquis[trifenilfosfinalpaládio (0,234 g, 0,203 mmol) e carbonato de sódio (Na2CO;3, 0,538 g, 5,07 mmol) em nitrogênio, e a mistura resultante foi agitada a 80ºC durante 12 horas em nitrogênio. À mistura foi diluída com água (75 mL) e ajustada a pH =3 com HCI (1 M). Em seguida, mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (150 mL), secas com Na2SOa, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa [Coluna Agela Claricep "" Flash AQ C18, 20-35pm, 100À, 330 g coluna flash, taxa de fluxo de 100 mL/minuto, gradiente de 0-100% de acetonitrila em água] para dar o composto do título (420 mg, 0,525 mmol, rendimento 25,9%). MS (ESI") m/z 651 (M- H). Exemplo 85D: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-41-[(4-nitrofenil) metanossulfonil]- 2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-ilnaftalen-2-il)- 145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona
[0430] A uma solução do Exemplo 85C (420 mg, 0,579 mmol) em diclorometano (30 mL), foi adicionado tricloreto de boro (5,79 mL, 5,79 mmol, 1 M em diclorometano) em gotas a -70ºC e a mistura foi agitada durante 2 horas a 25ºC. Em seguida, a mistura foi suprimida com metanol (10 mL) e a mistura foi concentrada em pressão reduzida para dar o composto do título (350 mg, 0,498 mmol, 86% de rendimento) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 561 (M-H). Exemplo 85E: 5-(7-f1-[(4-aminofenil) netanossulfonil]-2,5-di-hidro-1H- pirrol-3-il-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona
[0431] A uma solução do Exemplo 85D (350 mg, 0,498 mmol) em etanol (15 mL), metanol (15 mL) e água (3 mL), foi adicionado pó de ferro (278 mg, 4,98 mmol) e cloreto de amônio (266 mg, 4,98 mmol) a 20ºC. Em seguida, a mistura foi agitada durante 2 horas a 90ºC. Em seguida, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna Waters Xbridge"" Prep OBD C18 150 x 40 mm, 10 um, taxa de fluxo de 50 mL/minuto, gradiente de 10-35% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM )] e liofilizado para dar o composto do título (42 mg, 0,071 mmol, 14,34% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-
ds) ô ppm 10,00 (br s, 1H), 7,68-7,80 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,01-7,14 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 6,49-6,59 (m, 2H), 6,43 (br s, 1H), 4,52 (br s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,13 (s, 4H); ?F RMN (377 MHz, DMSO-ds) à ppm -125,43 (br s, 1F); MS (ESI) m/z 531 (M-H). Exemplo 86: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(hidroximetil)naftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 185) Exemplo 86A: 5-[3-(benzilóxi)-l-fluoro-7-(hidroximetil)naftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0432] À solução do Exemplo 62B (250 mg, 0,595 mmol) em metanol (10 mL), foi adicionado boro-hidreto de sódio (NaBHa, 25 mg, 0,654 mmol) a 20ºC e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A reação foi suprimida pela adição de ácido clorídrico aquoso (1 N) apH =5,a mistura foi adicionada a 20 mL de salmoura e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 40 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 40 mL), secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para dar o composto do título (210 mg, 0,438 mmol, 73,7% de rendimento) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,89 - 7,93 (m, 1 H), 7,82 - 7,88 (m, 1 H), 7,49 - 7,58 (m, 3 H), 7,43 - 7,47 (m, 1 H), 7,30 - 7,42 (m, 3 H), 5,24 - 5,31 (m, 2 H), 4,63 - 4,71 (m, 2 H), 4,51 - 4,56 (m, 2 H); MS (ESI ) m/z 415 (M-H). Exemplo 86B: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(hidroximetil)naftalen-2-il]-11º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0433] À solução do Exemplo 86A (0,05 g, 0,104 mmol) em diclorometano (1 mL), foi adicionado tricloreto de boro (1,044 mL, 1,044 mmol) a -70ºC e a mistura foi agitada durante 15 minutos a -70ºC. À reação foi, em seguida, suprimida pela adição de 20 mL de metanol. Uma reação adicional em escala de 0,01 g foi estabelecida e executada conforme descrito acima.A mistura foi concentrada em pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna de 5 um Xtimate "" C18, 25 x 150 mm, taxa de fluxo de 25 mL/minuto, 10-100% de gradiente de acetonitrila em água (bicarbonato de amônio 10 mM)] para dar o composto do título (0,011 g, 0,033 mmol, 26,6% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,75 -7,81 (m, 1 H), 7,62 - 7,70 (m, 1 H), 7,37 - 7,44 (m, 1 H), 7,01 - 7,06 (m, 1 H), 4,58 - 4,60 (m, 2 H), 4,12 (s, 2H); MS (ESI) m/z 325 (M-H):. Exemplo 87: 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)piperidin-3-il]-1-fluoro- 3-hidroxinaftalen-2-11)-126,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 186)
[0434] Em um frasco de 4 mL foram combinados NIiCl, dimetoxietano aduto (3,97 mg, 0,018 mmol, 0,12 equivalentes) e 4,4"'-di- terc-butil-2,2'-dipiridila (4,85 mg, 0,018 mmol, 0,12 equivalentes) em N N-dimetilacetamida (1,0 mL). Exemplo 1G (70 mg, 0,15 mmol, 1,0 equivalentes), (1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)trifluoroborato — de potássio (88 mg, 0,301 mmol, 2,0 equivalentes), carbonato de césio (98 mg, 0,30 mmol, 2,0 equivalentes) e bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)- 2-piridilYfenillirídio(1+); 2-(2-piridil)piridina; hexafluorofosfato (5,0 mg, 0,005 mmol, 0,03 equivalentes) foram adicionados, seguido por dioxano (1,0 mL). A reação foi irradiada durante a noite usando um fotorreator LED de 450 nm.
[0435] A reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol! (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos 15% A, 0,5-8,0 minutos de gradiente linear 15 -100% A, 8,0-9,0 minutos 100% A, 9,0-9,1 minutos de gradiente linear 100-15% A, 9,1-10,0 minutos 15% A) para se obter o 3-[6-(benzilóxi)-8- fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1Xº,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-il]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (23,9 mg, 28% de rendimento). O resíduo foi tratado com 4 M de HCl em dioxano (1 mL). Os voláteis foram removidos em uma corrente de nitrogênio.
[0436] Em um frasco de 4 mL, 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-(piperidin- 3-il)naftalen-2-i1)-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (0,020 g, .042 mmol) foi tratado com WN .N-dimetiformamida (05 mL). N-Etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,022 mL, 0,126 mmol) foi adicionado, seguido por cloreto de ciclopropanossulfonila (6,42 ul, 0,063 mmol). À reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 5% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 5-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-5% A, 9,1- 10,0 minutos, 5% A) para dar uma mistura do material sulfonilado, 5-B3- (benzilóxi)-7-[1-(ciclopropanossulfonil)piperidin-3-il]-1-fluoronaftalen-2- il+125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona e a amina livre.
[0437] 5-B-(Benzilóxi)-7-[1-(ciclopropanossulfonil)piperidin-3-il]-1- fluoronaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (13,1 mg, 0,023 mmol) e tetra-hidrofurano (1 mL) foram adicionados a 5% de Pd/C (wet J M$9) (45 mg, 0,197 mmol) em uma garrafa de pressão de 4 mL e agitados durante 38 horas a 75 psi de hidrogênio sem aquecimento externo. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em uma corrente de nitrogênio. A reação foi reconstituída em dimetilsulfóxido/metano! e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 5% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 5-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-5% A, 9,1-10,0 minutos, 5% A) para se obter o composto do título eluído de 4,27-4,66 minutos (10 mg, 91% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,78 (s, 1H), 7,71 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, / =9,4 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,19 (d, / =40,7 Hz, 3H), 3,00 (dd, / =24,5, 13,4 Hz, 4H), 2,68 — 2,58 (m, 1H), 2,07 — 1,53 (m, 4H), 1,33 — 1,12 (m, 1H), 1,09 — 0,76 (m, 3H); MS (ESI)) m/z 481,8 (M-H)*. Exemplo 88: 5-f7-[1-(ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-il]-1-fluoro- 3-hidroxinaftalen-2-11-15,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 187)
[0438] Em um frasco de 4 mL foram combinados NIiCl, dimetoxietano aduto (3,97 mg, 0,018 mmol, 0,12 equivalentes) e 4,4"'-di- terc-butil-2,2'-dipiridila (4,85 mg, 0,018 mmol, 0,12 equivalentes) em N N-dimetilacetamida (1,0 mL). Exemplo 1G (70 mg, 0,15 mmol, 1,0 equivalentes), (1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)trifluoroborato — de potássio (83 mg, 0,301 mmol, 2,0 equivalentes), carbonato de césio (98 mg, 0,30 mmol, 2,0 equivalentes) e bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)- 2-piridilYfenilliridium(1+); 2-(2-piridil)piridina; hexafluorofosfato (5,0 mg, 0,005 mmol, 0,03 equivalentes) foram adicionados, seguidos por dioxano (1,0 mL). A reação foi irradiada durante a noite usando um fotorreator LED de 450 nm.
[0439] A reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol! (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos 15% A, 0,5-8,0 minutos de gradiente linear 15 -100% A, 8,0-9,0 minutos 100% A, 9,0-9,1 minutos de gradiente linear 100-15% A, 9,1-10,0 minutos 15% A) para se obter o 2-[6-(benzilóxi)-8- fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1Xº,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-illpirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (69,2 mg, 83% de rendimento). O resíduo foi tratado com 1 mL de 4 M de HCl em dioxano. Os voláteis foram removidos em uma corrente de nitrogênio.
[0440] O resíduo (28,5 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (1,0 mL). Foi adicionado N-etil-NV-isopropilpropan-2- amina (33 ul, 0,19 mmol, 3,0 equivalentes), seguido de cloreto de ciclopropanocarbonila (7,4 ul, 0,08 mmol, 1,3 equivalentes). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 5% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 5-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1, 100-5% A, 9,1-10,0 minutos, 5% A) para dar 5-B-(benzilóxi)-7-[1- (ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-il]-1-fluoronaftalen-2-il)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (22,5 mg, 69% de rendimento).
[0441] A 5-B-(benzilóxi)-7-[1-(ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-il]-1- fluoronaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (22,5 mg, 0,043 mmol) e tetra-hidrofurano (1 mL), foi adicionado 5% de Pd/C (wet) M$9) (38 mg, 0,166 mmol) em uma garrafa de pressão de 4 mL. A reação foi agitada durante 18 horas a 75 psi de hidrogênio sem aquecimento externo. Adicionou-se metanol (2 mL) e a mistura de reação foi hidrogenada durante — 32 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada em uma corrente de nitrogênio seco. O resíduo foi reconstituído em dimetilsulfóxido/metanol e purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e tampão de bicarbonato de amônio 25 mM (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 5% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 5-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-5% A, 9,1-10,0 minutos, 5% A) para obter-se o composto do título (11,3 mg, 39% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,82 — 7,51 (m, 2H), 7,34 (d, / =8,7 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,55 — 4,93 (m, 1H), 4,13 (d, / =1,0 Hz, 2H), 3,93 — 3,50 (m, 2H), 2,47 —2,21 (m, 1H), 2,11 — 1,30 (m, 4H), 0,81— 0,18 (m, 4H); MS (APCI*) m/z 434,3 (M+H)*. Exemplo 89: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(1H-pirazol-1- il)etóxilnaftalen-2-il -12º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 188)
[0442] O composto do título foi preparado do Exemplo 1H e 1-(2- bromoetil)-LH-pirazol na mesma forma conforme descrito para o Exemplo 84. *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,83 (d,/ =2,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, / =9,2, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J/ =2,0 Hz, 1H), 7,22 (d) = 2,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, / =9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,31 (t / =2,1 Hz, 1H), 4,58 (t J| =5,0 Hz, 2H), 4,47 (t) =5,1 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H); MS (ESI*) m/z 407,6 (M+H)*. Exemplo 90: 5-f7-[1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-2-il]-1-fluoro- 3-hidroxinaftalen-2-11)-126,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 189)
[0443] 5-[3-(Benzilóxi)-1-fluoro-7-(pirrolidin-2-il)naftalen-2-il]- 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona foi preparado usando o método de fotoredox descrito no Exemplo 88. O resíduo (28,5 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,0 mL). Foi adicionado N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (33 ul, 0,19 mmol, 3,0 equivalentes), seguido de cloreto de ciclopropanocarbonila (8,3 ul, 0,08 mmol, 1,3 equivalentes). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 5% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 5-
100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1, 100-5% A, 9,1-10,0 minutos, 5% A) para dar 5-GB-(benzilóxi)-7-[1- (ciclopropanossulfonil)pirrolidin-2-il)--1-fluoronaftalen-2-il)-1X6,2,5- tadiazolidina-1,1,3-triona (16,0 mg, 46% de rendimento).
[0444] 5-B-(benzilóxi)-7-[1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-2-il]-1- fluoronaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triovna (16 mg, 0,029 mmol) e tetra-hidrofurano (1 mL) foram adicionados a 5% de Pd/C (wet J M$9) (18 mg, 0,079 mmol) em uma garrafa de pressão de 4 mL e agitada durante 20 horas a 75 psi de hidrogênio sem aquecimento externo. A mistura de reação foi filtrada e concentrada em uma corrente de nitrogênio seco. A reação foi reconstituída em dimetilsulfóxido/metanol e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 5% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 5- 100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-5% A, 9,1-10,0 minutos, 5% A) para se obter o composto do título (3,9 mg, 13% de rendimento). *'H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,83 (s, 1H), 7,75 (d,/ =8,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, / =8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,15 — 5,04 (m, 1H), 4,18 (d, / =1,7 Hz, 2H), 3,70 — 3,53 (m, 2H), 2,76 — 2,69 (m, 1H), 2,51 — 2,44 (m, 1H), 2,09 — 1,73 (m, 3H), 1,09 — 0,87 (m, 4H); MS (APCI*) m/z 470,2 (M+H)*. Exemplo 91: 5-f7-[1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-2-il]-1-fluoro- 3-hidroxinaftalen-2-11-15,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 190)
[0445] 5-[3-(Benzilóxi)-1-fluoro-7-(oxolan-2-il)naftalen-2-il]--126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona foi preparado usando o método de fotoredox descrito no Exemplo 88, usando o Exemplo 1G (1 equivalente), ácido tetra-hidrofuran-2-carboxílico (1.5 equivalentes), bis[3,5-difluoro-2-[5-
(trifluorometil)-2-piridilJYfenilliridium(1+); 2-(2-piridil)piridina; hexafluorofosfato (0,02 eq), NiCl dimetoxietano aduto (0,05 eq), 4,4'-di- terc-butil-2,2'-dipiridila (0,05 eq), CsxCO3 (1,5 eq) em NN- dimetilacetamida (0,025 M).A reação foi irradiada durante 72 horas usando LEDs azuis de 450 nm.A reação foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm).Um gradiente de metanol (A) e acetato de amônio em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 5% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 5-100% A, 8,0- 9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-5% A, 9,1-10,0 minutos, 5% A) para obter-se 5-[3-(Benzilóxi)-l-fluoro-7-(oxolan-2- il)naftalen-2-il)--1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (4,0 mg).
[0446] 5-[3-(Benzilóxi)-1-fluoro-7-(oxolan-2-il)naftalen-2-il]--126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (4 mg, 8,76 umol) e tetra-hidrofurano (1 mL) foram adicionados a 5% de Pd/C (wet) M$9) (10 mg, 0,044 mmol) em uma garrafa de pressão de 4 mL e agitada durante 20 horas a 75 psi de hidrogênio e 25ºC. A mistura de reação foi filtrada e o solvente foi removido em uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em metanol e purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 5% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 5-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-5% A, 9,1- 10,0 minutos, 5% A) para obter-se o composto do título (1,1 mg, 34% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,79 (s, 1H), 7,71 (d,J) =8,6 Hz, 1H), 7,44 (d, / =8,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,95 (t J) =7,2 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,04 (q,/ =7,1 Hz, 1H), 3,86 (d, / =7,4 Hz, 1H), 2,04 — 1,92 (m, 3H), 1,72 (dd, / =12,3, 7,9 Hz, 1H); MS (ES!) m/2 365,1 (M-H)*.
Exemplo 92: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(piperidin-3-il)naftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 191)
[0447] O composto do título foi isolado durante a preparação do Exemplo 87, resultando em sulfonilação incompleta (1,5 mg) e eluindo de 3,80-4,15 minutos. *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,87 — 7,63 (m, 2H), 7,44 (d, / =9,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,35 3,18 (m, 2H), 3,04 — 2,99 (m, 2H), 2,90 — 2,82 (m, 1H), 2,01 — 1,87 (m, 2H), 1,84 — 1,68 (m, 2H); MS (ESI) m/2 378,1 (M-H)*. Exemplo — 93: 5-(7-[2-(2,2-difluorociclopropil)etóxi]l-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-i1-1A5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 192) Exemplo 93A: 5-GB-(benzilóxi)-7-[2-(2,2-difluorociclopropil)etóxil-1- fluoronaftalen-2-il)-185,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0448] A uma solução de 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-hidroxinaftalen- 2-i1)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona, sal de amônio, o produto do Exemplo 1H (200 mg, 0,497 mmol), em N,N-dimetilformamida, foi adicionado carbonato de césio (356 mg, 1,093 mmol) e 2-(2-bromoetil)- 1,1-difluorociclopropano (202 mg, 1,093 mmol). A mistura foi aquecida até 80ºC durante 2 horas. Após o arrefecimento, a mistura de reação foi filtrada, os voláteis foram removidos e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (SiO>2, carga seca com terra diatomácea, 5% de metanol em diclorometano) para dar o composto do título (115 mg, 0,227 mmol, 46% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô pom 7,76 (dd, / =9,1, 1,5 Hz, 1H), 7,60 - 7,48 (m, 2H), 7,45 - 7,32 (m, 2H), 7,36 - 7,26 (m, 2H), 7,26 (d, J =2,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, / =8,9, 2,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,25 - 4,15 (m, 1H), 4,20 - 4,01 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 2,01 (q, / =9,9, 8,5 Hz, 1H), 1,93 - 1,72 (m, 2H), 1,65 - 1,51 (m, 1H), 1,25 (dtd, / =14,9, 7,3, 3,5 Hz, 1H); MS (APCI-) m/z 505 [M-H]. Exemplo 93B: 5-17-[2-(2,2-difluorociclopropil)etóxi]l-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-185,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0449] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi preenchido com nitrogênio, seguido pela adição de Pd/C (8,40 mg, 0,079 mmol) e tetra- hidrofurano (10 mL). Uma solução do Exemplo 93A (40 mg, 0,079 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi, em seguida, adicionada. Um adaptador equipado com um frasco de hidrogênio foi inserido e o frasco foi evacuado e recarregado com hidrogênio (3 vezes). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de diatomito em gás nitrogênio. Os voláteis foram removidos em pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna PhenomenexO& Luna& C18(2) 5 um 100Ã AXIATY (250 mm x 25 mm). Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para dar o composto do título (12 mg, 0,029 mmol, 37% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,72 (dd,/ =9,1, 1,4 Hz, 1H), 7,22 (d,/ =2,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, / =8,9,2,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,22 - 4,11 (m, 2H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,88 - 1,79 (m, 2H), 1,63 - 1,52 (m, 1H), 1,29 - 1,22 (m, 1H); MS (APCI-) m/z 415 [M-H].
Exemplo 94: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(1- metilciclopropil)etóxilnaftalen-2-il-12º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona (Composto 193) Exemplo 94A: 5-B-(benzilóxi)-1-fluoro-7-[2-(1- metilciclopropil)etóxilnaftalen-2-il)-1A5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0450] A uma solução do Exemplo 1H (130 mg, 0,323 mmol) em N ,N-dimetilformamida (3 mL), foi adicionado carbonato de césio (232 mg, 0,711 mmol) e 1-(2-bromoetil)-1-metilciclopropano (105 mg, 0,646 mmol). A mistura foi aquecida até 80ºC durante 2 horas. Após arrefecimento, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (SiO2, carga seca com terra diatomácea, 10% de metanol em diclorometano) para dar o composto do título (107 mg, 0,221 mmol, 68% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,75 (dd,/ =9,0, 1,4 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,45 - 7,27 (m, 4H), 7,26 (d,) =2,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, / =9,0, 2,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,19 (t / =6,9 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 1,74 (t / =6,9 Hz, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,43 - 0,37 (m, 2H), 0,30 - 0,23 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 483 [M-H]. Exemplo 94B: 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(1- metilciclopropil)etóxilnaftalen-2-il)-1A5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0451] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi preenchido com nitrogênio, seguido pela adição de 5% de Pd/C (8,79 mg, 0,083 mmol) e tetra-hidrofurano (10 mL). Uma solução do Exemplo 94A (40 mg, 0,083 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi, em seguida, adicionada. Um adaptador equipado com um frasco de hidrogênio foi inserido e o frasco foi evacuado e recarregado com hidrogênio (3 vezes). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de diatomito em gás nitrogênio. Os voláteis foram removidos em pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna PhenomenexO Luna&O C18 (2) 5 um 100Ã AXIA Tv (250 mm x 25 mm). Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para dar o composto do título (11 mg, 0,028 mmol, 34% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,70 (dd, / =9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (dJ = 2,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, / =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,17 (tJ =6,9 Hz, 2H), 1,73 (t/ =6,9 Hz, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,43 - 0,33 (m, 2H), 0,33 - 0,24 (m, 2H); MS (APCI) m/z 393 [M-H]. Exemplo 95: 5-(7-f1-[(3-aminofenil)metanossulfonil]-2,5-di-hidro- 1H-pirrol-3-il-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-145,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona (Composto 194) Exemplo 95A: 1-[(3-nitrofenillmetanossulfonil]-3-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-di-hidro-1H-pirrol
[0452] A uma solução de cloridrato de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2,5-di-hidro-1H-pirrol (1 g, 4,10 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL), foi adicionado terc-butóxido de potássio (9,03 mL, 1 M em tetra-hidrofurano) a 0ºC, após agitação durante 5 minutos, cloreto de (3-nitrofenil)metanossulfonila (0,967 g, 4,10 mmol), foi adicionado à mistura em gotas a 0ºC. A mistura resultante foi agitada durante 12 horas a 25 ºC. Em seguida, a mistura foi concentrada em pressão reduzida para dar o composto do título (2 g, 2,029 mmol, 49,5% de rendimento) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 311 (M-83). Exemplo 95B: 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-11-[(3- nitrofenil)metanossulfonil]-2,5-di-hidro-1H -pirrol-3-ilInaftalen-2-il]- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0453] A uma solução do Exemplo 1G (0,472 g, 1,015 mmol) e Exemplo 95A (2 g, 2,029 mmol) em dioxano (25 mL), foi adicionado carbonato de sódio (NaxCO3 0,538 g, 5,07 mmol) e tetraquis[trifenilfosfina]paládio (0,234 g, 0,203 mmol) em nitrogênio em ordem, e a mistura resultante foi aquecida a 80ºC durante 12 horas em nitrogênio. Um frasco adicional em escala de 400 mg foi configurado e executado conforme descrito acima. As misturas foram combinadas e diluídas com água (100 mL). A mistura foi ajustada a pH =3 com ácido clorídrico aquoso (1 M) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 80 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3x 50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa [coluna flash de 330 g, 100 À, C18 de 20-35 um Agela Claricep "Y Flash AQ, taxa de fluxo de 100 mL/minuto, gradiente de 10-100% de acetonitrila em água] para fornecer o composto do título (280 mg, 0,331 mmol, pureza de 80%) e o composto do título (120 mg, 0,16 mmol, pureza de 90%). MS
(ESI") m/z 651 (M-H). Exemplo 95C: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-41-[(3-nitrofenil)metanossulfonil]- 2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-ilnaftalen-2-il)-105,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona
[0454] A uma solução do Exemplo 95B (50 mg, 0,054 mmol) em diclorometano (30 mL), foi adicionado tricloreto de boro (0,536 mL, 0,536 mmol, 1 M em diclorometano) em gotas a -70ºC e a mistura foi agitada durante 2 horas a 25ºC. Um frasco adicional em escala de 280 mg foi configurado e executado conforme descrito acima. A mistura foi concentrada em pressão reduzida. Os resíduos foram combinados e purificados por HPLC preparativa [coluna Waters Xbridge"“ Prep OBD C18 150 x 40 mm, 10 um, taxa de fluxo de 50 mL/minuto, gradiente de 20-40% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM)] para fornecer o composto do título (180 mg, 0,176 mmol, 72,5% de rendimento). MS (ESI) m/z 561 (M-H). Exemplo 95D: 5-(7-f1-[(3-aminofenil)netanossulfonil]-2,5-di-hidro-1H- pirrol-3-il-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona
[0455] A uma solução do Exemplo 95C (180 mg, 0,304 mmol) em etanol (20 mL), metanol (20 mL) e água (5 mL), foi adicionado pó de ferro (170 mg, 3,04 mmol) e cloreto de amônio (163 mg, 3,04 mmol) a 20ºC em ordem. Em seguida, a mistura foi agitada durante 2 horas a 90ºC. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna Waters Xbridge'y Prep OBD C18 150 x 25 mm, 5 um, taxa de fluxo de 25 mL/minuto, gradiente de 10-40% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM )] e liofilizado para dar o composto do título (55 mg, 0,095 mmol, 31,4% de rendimento, sal de amônio). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,71 (br s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,95 (brt) =7,76 Hz, 1H), 6,67 (br s, 1H), 6,50-6,62 (m, 2H), 6,41 (brs, 1H),
4,49 (br s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,21 (br s, 2H), 4,12 (s, 2H); 19PF RMN (377 MHz, DMSO-d6) ô ppm -125,50 (br s, 1F); MS (ESI") m/z 531 (M-H). Exemplo 96: 5-(7-f1-[(2-aminofenil)metanossulfonil]-2,5-di-hidro- 1H-pirrol-3-il-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1)-1245º,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona (Composto 195) Exemplo 96A: 1-[(2-nitrofenil)metanossulfonil]-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-di-hidro-1H-pirrol
[0456] A uma solução do Exemplo 85A (1 g, 4,10 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL), foi adicionado terc-butóxido de potássio (9,03 mL, 9,03 mmol, 1 M em tetra-hidrofurano) a 0ºC, e após agitação durante 5 minutos, cloreto de (2-nitrofenil)metanossulfonila (0,967 g, 4,10 mmol), foi adicionada à mistura em gotas a 0 ºC. A mistura resultante foi agitada durante 12 horas a 25ºC e, em seguida, a mistura foi concentrada em pressão reduzida para dar o composto do título (2 g, 2,029 mmol, 49,5% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 311 (M-83). Exemplo 96B: 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-11-[(2- nitrofenil)metanossulfonil]-2,5-di-hidro-1H -pirrol-3-ilInaftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0457] A uma solução do Exemplo 1G (0,472 g, 1,015 mmol) e Exemplo 96A (2 g, 2,029 mmol) em dioxano (25 mL), foi adicionado carbonato de sódio (NaxCO3 0,538 g, 5,07 mmol) e tetraquis[trifenilfosfina]paládio (0,234 g, 0,203 mmol) em nitrogênio em ordem, e a mistura foi agitada a 80ºC durante 12 horas em nitrogênio. Um frasco adicional em escala de 400 mg foi configurado conforme descrito acima. As misturas foram combinadas e diluídas com água (100 mL). A mistura foi ajustada a pH =3 com ácido clorídrico aquoso (1 M) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 80 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3x 50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa [coluna flash de 330 g, 100 À, C18 de 20-35 um Agela Claricep "Y Flash AQ, taxa de fluxo de 100 mL/minuto, gradiente de 0- 100% de acetonitrila em água] para fornecer o composto do título (320 mg, pureza de 85%) e o composto do título (90 mg, pureza de 95%). MS(ESI) m/z 651 (M-H) Exemplo 96C: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-41-[(2-nitrofenil)metanossulfonil]- 2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-ilnaftalen-2-il)-105,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona
[0458] A uma solução do Exemplo 96B (50 mg, 0,054 mmol) em diclorometano (30 mL), foi adicionado tricloreto de boro (0,536 mL, 0,536 mmol, 1 M em diclorometano) em gotas a -70ºC e a mistura foi agitada durante 2 horas a 25ºC. Um frasco adicional em escala de 320 mg foi configurado e executado conforme descrito acima. Em seguida, as misturas foram concentradas em pressão reduzida para dar os resíduos que foram combinados e purificados por HPLC preparativa [coluna Waters Xbridge'" Prep OBD C18, 150 x 40 mm, 10 um, taxa de fluxo de 50 mL/minuto, gradiente de 10-40% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM)] para dar o composto do título (180 mg, 0,176 mmol, 37,4% de rendimento). MS (ESI) m/z 561(M-H)-. Exemplo 96D: 5-(7-f1-[(2-aminofenil) netanossulfonil]-2,5-di-hidro-1H- pirrol-3-il-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona, sal de amônio
[0459] A uma solução do Exemplo 96C (180 mg, 0,304 mmol) em etanol (20 mL), metanol (20 mL) e água (4,00 mL), foi adicionado pó de ferro (170 mg, 3,04 mmol) e cloreto de amônio (163 mg, 3,04 mmol) a 20ºC em ordem. Em seguida, a mistura foi agitada durante 2 horas a 90ºC. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna Waters Xbridge'y Prep OBD C18, 150 x 25 mm, 5 um, taxa de fluxo de 25 mL/minuto, gradiente de 10-40% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM )] e liofiizado para dar o composto do título (42 mg, 0,074 mmol, 24,41% de rendimento, sal de amônio). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,04 (s, 1H), 7,69-7,78 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,12 (d, / =7,45 Hz, 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), 6,97-7,03 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,66 (d, / =7,45 Hz, 1H), 6,50 (t / =7,45 Hz, 1H), 6,45 (br s, 1H), 5,19 (br s, 1H), 4,61 (br s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,25 (br s, 2H), 4,12 (s, 2H); º“F RMN (377 MHz, DMSO-ds) ô ppm -125,55 (br s, 1F); MS (ESI) m/z 531 (M-H).. Exemplo 97: 5-[7-(2,2-difluoroetil)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 196) Exemplo —97A: 5-[3-(benzilóxi)-l-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)naftalen-2-il]-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0460] A uma solução do Exemplo 1G (500 mg, 1,042 mmol) em dioxano (20 mL), foi adicionado bis(pinacolato)diboro (662 mg, 2,61 mmol), acetato de potássio (307 mg, 3,13 mmol) e [1,1"- bis(difenilfosfino)ferrocenoldicloropaládio (11), complexo com diclorometano (76 mg, 0,104 mmol) em ordem em nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 80 ºC durante 3 horas em nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sílica-gel em uma eluição de gradiente de metanol em diclorometano (0 a 20%) para dar o composto do título (460 mg, 0,718 mmol, 68,9% de rendimento). MS (ESI) m/z 511 (M-H). Exemplo 97B: 5-[3-(benzilóxi)-7-(2,2-difluoroetil)-1-fluoronaftalen-2-il]- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0461] A uma solução do Exemplo 97A (20 mg, 0,031 mmol) em N- metil-2-pirrolidinona (0,55 mL), foram adicionados 1,1-difluoro-2- iodoetano (25 mg, 0,120 mmol), uma solução de fosfato de potássio (21,8 mg, 0,100 mmol) em água (0,12 mL) e cloro (2-diciclo-hexilfosfino- 2,4, 6-triisopropil-1,1-bifenil)[2- (2-amino-1,1-bifenil) paládio(1l) (XPhos
Pd G2, 3 mg, 3,5 umol) a 25ºC em nitrogênio, e a mistura de reação foi aquecida a 80ºC e agitada durante 18 horas a 80ºC em nitrogênio. Catorze reações adicionais na escala de 0,5 g foram configuradas e executadas conforme descrito acima.As misturas de reação combinadas foram diluídas com água (150 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna Waters Xbridge"y Prep OBD C18, 150 x25 mm, 5 um, taxa de fluxo de 25 mL/minuto, gradiente de 25-100% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mMM)] para dar o composto do título (7 mg, 0,015 mmol, 3,25% de rendimento). 'H RMN (400 MHz, metanol-da) ô ppm 7,91 (s, 1 H), 7,75 - 7,80 (m, 1 H), 7,54 - 7,59 (m, 2 H), 7,44 - 7,48 (m, 1 H), 7,34 - 7,41 (m, 2 H), 7,21 - 7,32 (m, 2 H), 5,91 - 6,26 (m, 1 H), 5,21 - 5,28 (m, 2 H), 4,36 - 4,42 (m, 2H), 3,31 (s, 3 H); MS (ES!) m/z 449 (M-H).
Exemplo 97C: 5-[7-(2,2-difluoroetil)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0462] A uma solução do Exemplo 97B (5 mg, 10,88 umol) em diclorometano (1,5 mL), foi adicionado tricloreto de boro (1 M em diclorometano, 0,033 mL, 0,03 mmol) a -70ºC. A mistura de reação foi agitada a 70 ºC durante 2 horas. A reação foi suprimida pela adição de metanol (1,5 mL) a -78ºC. Uma reação adicional em escala de 2 mg foi estabelecida e executada conforme descrito acima. As misturas resultantes das duas reações anteriores foram combinadas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna de 10 um C18 150 x25 mm, Kromasila, taxa de fluxo de 25 mL/minuto, gradiente de 25-100% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM)] para se obter o composto do título (1,8 mg , 4,68 umol 30,1% de rendimento). *H RMN (400 MHz, metanol-da) &
ppm 7,81 - 7,89 (m, 1 H), 7,61 - 7,70 (m, 1 H), 7,35 - 7,45 (m, 1 H), 7,02 - 7,09 (m, 1 H), 5,89 - 6,23 (m, 1 H), 4,36 - 4,42 (m, 2 H), 3,22 - 3,30 (m, 2H); MS (ESI) m/z 359 (M-H).
Exemplo 98: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2,2,2-trifluoroetóxi)naftalen-2- i1]-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 197) Exemplo 98A: 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-(2,2,2-trifluoroetóxi)naftalen-2- il]-1456,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0463] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 104A substituindo 2-bromoacetonitrila por metanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila. MS (ESI) m/z 483 (M-H).
Exemplo 98B: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2,2,2-trifluoroetóxi)naftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0464] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 137B substituindo o Exemplo 98A pelo Exemplo 137A.*H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,68 (br s, 1H), 7,78 (brd, J =8 Hz, 1H), 7,41 (d,/ =2 Hz, 1H), 7,29 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,91 (m, 2H), 4,55 (s, 2H); MS (ESI) m/z 483 (M-H).
Exemplo 99: 5-[1-fluoro-7-(2-fluoroetóxi)-3-hidroxinaftalen-2-il]- 115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 198) Exemplo 99A: 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-(2-fluoroetóxi)naftalen-2-il]- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0465] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 104A substituindo 4-metilbenzenossulfonato de 2- fluoroacetila por 2-bromoacetonitrila. MS (ESI-) m/z 447 (M-H)..
Exemplo 99B: 5-[1-fluoro-7-(2-fluoroetóxi)-3-hidroxinaftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0466] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 137B substituindo o Exemplo 99A pelo Exemplo 137A.*H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,38 (br s, 1H), 7,73 (brd, J =8 Hz, 1H), 7,25 (d,/ =2 Hz, 1H), 7,23 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,10 (s,
1H), 4,86 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,32 (m, 1H); MS (ESI) m/z 357 (M-H).. Exemplo 100: 1-(18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJóxi metil)ciclopropano-L-carbonitrila (Composto 199) Exemplo 100A: 1-(T6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-185,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-illóxiMmetil)ciclopropano-1-carbonitrila
[0467] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 104A substituindo 1- (bromometil)ciclopropanocarbonitrila por 2-bromoacetonitrila. MS (EST) m/z 480 (M-H). Exemplo 100B: 1-(118-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-185,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-illóxiMmetil)ciclopropano-1-carbonitrila
[0468] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 137B substituindo o Exemplo 100A pelo Exemplo 137A.*H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,13 (br s, 1H), 7,68 (brd, J =8 Hz, 1H), 7,38 (d, / =2 Hz, 1H), 7,23 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 1,35 (t / =8 Hz, 2H), 1,17 (mM, 2H, t/ = 8 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 390 (M-H).. Exemplo 101: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(3-metilbutil)amino]naftalen- 2-i1-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 200)
[0469] Em um frasco de liberação de pressão de 20 mL, combinou- se o produto do Exemplo 1G (0,5 g, 1,075 mmol), carbonato de césio (1,05 g, 3,22 mmol), metanossulfonato(2-diciclo-hexilfosfino-3,6- dimetóxi-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2-amino-1,1"-bifenil-2- i)paládio(l!) (pré-catalisador BrettP hos Pd G3, 0,029 g, 0,032 mmol), e 2-(diciclo-hexilfosfino)3,6-dimetóxi-2',4' 6'-trilsopropil-1,1'-bifenila (BrettP hos, 0,017 g, 0,032 mmol). Os sólidos foram colocados em vácuo durante 5 minutos em temperatura ambiente, em seguida, o frasco foi preenchido com nitrogênio, seguido por álcool terc-amílico (10 mL) e isoamilamina (0,25 mL, 2,15 mmol). A suspensão resultante foi desgaseificada por cinco reenchimentos de vácuo/nitrogênio, agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e em seguida aquecida até 100 ºC. Após 31 horas, a mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente, em seguida, suprimida com 1 M de ácido clorídrico (5 mL) e diluída com acetato de etila (5 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de 4:1 de salmoura e 1 M de ácido clorídrico (3 mL), secas com sulfato de sódio anidro, depois filtradas e concentradas em pressão reduzida para dar 5-GB-(benzilóxi)- 1-fluoro-7-[(3-metilbutil)aminonaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona, que foi usado para a próxima reação sem purificação. MS (APCI” ) m/z 470 [M-H].
[0470] A uma suspensão de 5-G-(benzilóxi)-l-fluoro-7-[(3- metilbutil)amino]naftalen-2-il+12º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (0,507 g, 1,075 mmol) e pentametilbenzeno (0,319 g, 2,150 mmol) em diclorometano (10 mL) a -78ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (6,45 mL, 1 M, 6,45 mmol) lentamente ao longo da lateral do frasco de modo que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70ºC. A solução resultante foi agitada durante minutos a -78ºC, em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de O ºC antes do arrefecimento de volta a -78ºC. A reação foi suprimida pela adição de acetato de etila (5 mL) seguido por etanol anidro (5 mL). A mistura foi aquecida até temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para render um sólido. O sólido foi triturado com heptanos (3 x 5 mL), em seguida diclorometano (2 x 3 mL). O produto triturado foi dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metano!l e foi filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge"Y C18 5 um OBD, 50 x 100 mm, taxa de fluxo de 100 mL/minuto, um gradiente de 5-40% de metanol em tampão (0,1% de ácido trifluoroacético em água por volume)] em duas porções para dar o composto do título (0,1243 g, 0,326 mmol, 30,3% de rendimento). *H RMN (400 MHz, -ds) ô ppm 9,86 (s, 1H), 7,53 (d, / = 8,9 Hz, 1H), 7,08 (dd, / =8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,16 — 3,07 (m, 2H), 1,72 (dq, / =13,3, 6,7 Hz, 1H), 1,51 (q,/ =7,1 Hz, 2H), 0,93 (d, / =6,6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 380 [M-H]. Exemplo 102: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(2- metilpropil)aminoJnaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 201)
[0471] Em um frasco de liberação de pressão de 20 mL, combinou- se o produto do Exemplo 1G (0,5 g, 1,075 mmol), carbonato de césio (1,05 g, 3,22 mmol), metanossulfonato(2-diciclo-hexilfosfino-3,6- dimetóxi-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2-amino-1,1"-bifenil-2- i)paládio(l!) (pré-catalisador BrettPhos Pd G3, 0,029 g, 0,032 mmol) e 2-(diciclo-hexilfosfino)3,6-dimetóxi-2',4' 6'-trilsopropil-1,1'-bifenila (BrettP hos, 0,017 g, 0,032 mmol). Os sólidos foram colocados em vácuo durante 5 minutos em temperatura ambiente, em seguida, o frasco foi preenchido com nitrogênio, seguido por álcool terc-amílico (10 mL) e isobutilamina (0,214 mL, 2,15 mmol). A suspensão resultante foi desgaseificada por cinco reenchimentos de vácuo/nitrogênio, agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e em seguida aquecida até 100ºC. Após 31 horas, a mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente, em seguida, suprimida com 1 M de ácido clorídrico (5 mL) e diluída com acetato de etila (5 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de 4:1 de salmoura e 1 M de ácido clorídrico (3 mL), secas com sulfato de sódio anidro, depois filtradas e concentradas em pressão reduzida para dar 5-GB-(benzilóxi)-
1-fluoro-7-[(2-metilpropil)amino Inaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona, que foi usado para a próxima reação sem purificação. MS (APCI-) m/z 456 [M-H].
[0472] A uma suspensão de 5-G-(benzilóxi)-l-fluoro-7-[(2- metilpropil)amino]naftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (0,492 g, 1,075 mmol) e pentametilbenzeno (0,319 g, 2,150 mmol) em diclorometano (10 mL) a -78ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (6,45 mL, 1 M, 6,45 mmol) lentamente ao longo da lateral do frasco de modo que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70ºC. A solução resultante foi agitada durante minutos a -78ºC, em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de O ºC antes do arrefecimento de volta a -78ºC. A reação foi suprimida pela adição de acetato de etila (5 mL) seguido por etanol anidro (5 mL). A mistura foi aquecida até temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para render um sólido. O sólido foi triturado com heptanos (3 x 5 mL), em seguida diclorometano (2 x 3 mL). O produto triturado foi dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metano!l e foi filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge"Y C18 5 um OBD, 50 x 100 mm, taxa de fluxo de 100 mL/minuto, um gradiente de acetonitrila 5-40% em tampão (ácido trifluoroacético 0,1% em água por volume)] em três porções para dar o composto do título (0,0648 g, 0,176 mmol, 16,4% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,87 (s, 1H), 7,50 (dd,/ =9,0, 1,6 Hz, 1H), 7,08 (dd, / =9,0, 2,3 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,68 (d,/ =2,2 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,91 (d,/ =6,8 Hz, 2H), 1,97 — 1,84 (m, 1H), 0,97 (d,/ =6,6 Hz, 6H); MS (ESI") m/z 366 [M-H]. Exemplo 103: 5-f7-[(ciclopropilmetil)»amino]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triovna — (Composto
202)
[0473] Em um frasco de liberação de pressão de 20 mL, combinou- se o produto do Exemplo 1G (0,5 g, 1,075 mmol), carbonato de césio (1,05 g, 3,22 mmol), metanossulfonato(2-diciclo-hexilfosfino-3,6- dimetóxi-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2-amino-1,1"-bifenil-2- i)paládio(l!) (pré-catalisador BrettPhos Pd G3, 0,029 g, 0,032 mmol) e 2-(diciclo-hexilfosfino)3,6-dimetóxi-2',4' 6'-trilsopropil-1,1'-bifenila (BrettP hos, 0,017 g, 0,032 mmol). Os sólidos foram colocados em vácuo durante 5 minutos em temperatura ambiente, em seguida, o frasco foi preenchido com nitrogênio, seguido por álcool terc-amílico (10 mL) e ciclopropilmetilamina (0,186 mL, 2,15 mmol). A suspensão resultante foi desgaseificada por cinco reenchimentos de vácuo/nitrogênio, agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e em seguida aquecida até 100ºC. Após 31 horas, a mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente, em seguida, suprimida com 1 M de ácido clorídrico (5 mL) e diluída com acetato de etila (5 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de 4:1 de salmoura e 1 M de ácido clorídrico (3 mL), secas com sulfato de sódio anidro e depois filtradas e concentradas em pressão reduzida para produzir 5-B3- (benzilóxi)-7-[(ciclopropilmetil)amino]-1-fluoronaftalen-2-il-1X5,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona, que foi usado para a próxima reação sem purificação. MS (APCI-) m/z 454 [M-H].
[0474] A uma suspensão de 5-B-(benzilóxi)-7- [(ciclopropilmetil)amino]-1-fluoronaftalen-2-il)-1X5,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona bruto (0,490 g, 1,075 mmol) e pentametilbenzeno (0,319 9, 2,150 mmol) em diclorometano (10 mL) a -78ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (6,45 mL, 1 M, 6,45 mmol) lentamente ao longo da lateral do frasco de modo que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70ºC. A solução resultante foi agitada durante 5 minutos a -78ºC, em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de 0ºC antes do arrefecimento de volta a -78ºC. A reação foi suprimida pela adição de acetato de etila (5 mL) seguido por etanol anidro (5 mL). A mistura foi aquecida até temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para render um sólido. O sólido foi triturado com heptanos (3 x mL), em seguida diclorometano (2 x 3 mL). O produto triturado foi dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metanol e foi filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi diretamente purificada por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge'Y C18 5 um OBD, 50 x 100 mm, taxa de fluxo de 100 mL/minuto, um gradiente de 5-40% de metanol em tampão (0,1% de ácido trifluoroacético em água por volume)] em três porções para dar o composto do título (0,1252 g, 0,343 mmol, 31,9% de rendimento). *H RMN (400 MHz, -ds) ô ppm 10,04 (s, 1H), 7,60 (d, / =8,9 Hz, 1H), 7,18 (dd, / =8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,95 (br s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,05 (d,J =6,8 Hz, 2H), 1,12 — 1,04 (m, 1H), 0,56 — 0,45 (m, 2H), 0,32 — 0,24 (m, 2H); MS (ESI) m/z 364 [M-H]. Exemplo 104: 18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJóxilacetonitrila (Composto 203) Exemplo 104A: 2-((6-(benzilóxi)-7-(1,1-dióxido-4-0x0-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-8-fluoronaftalen-2-il)óxi)acetonitrila
[0475] Uma mistura do Exemplo 1H (80 mg, 0,2 mmol), 2- bromoacetonitrila (52,8 mg, 0,440 mmol) e carbonato de césio (143 mg, 0,440 mmol) em N ,N-dimetilformamida (0,8 mL) foi agitada a 75ºC durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida até temperatura ambiente e filtrada. O filtrado resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel (80 g) eluída com acetato de etila, em seguida acetato de etila/metanol (10: 1) para dar o composto do título (50 mg, 0,113 mmol, 56,6% de rendimento). MS (ESI-) m/z 440 (M-H).. Exemplo 104B: (8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-185,2,5-tiadiazolidin- 2-ilnaftalen-2-illóxilacetonitrila
[0476] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 137B substituindo o Exemplo 104A pelo Exemplo 137A.*H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,52 (brs, 1H), 7,79 (brd, J =8 Hz, 1H), 7,41 (d,/ =2 Hz, 1H), 7,27 (dd, /) =8, 2 Hz, 1H), 7,15(s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,48 (s, 2H); MS (ESI) m/z 350 (M-H). Exemplo 105: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-metilbutóxi)naftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 204)
[0477] O composto do título foi preparado do Exemplo 1H e 1- bromo-3-metilbutano usando os procedimentos descritos para o Exemplo 83. *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,47 (s, 1H), 7,65 (d, J =9,0 Hz, 1H), 7,18 (d,/ =2,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, / =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,09 (d, / =7,1 Hz, 4H), 1,81 (da, / =13,1, 6,5 Hz, 1H), 1,67 (q) =6,7 Hz, 2H), 0,95 (d, / =6,6 Hz, 6H); MS (APCI-) m/z 381,3 (M-H). Exemplo 106: 5-(1,8-difluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)- 115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 205) Exemplo 106A: 3-hidróxi-7-metoxinaftaleno-2-carboxilato de benzila
[0478] A uma solução de ácido 3-hidróxi-7-metoxinaftaleno-2- carboxílico (5 g, 22,91 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 mL), foi adicionado bicarbonato de sódio (3,85 g, 45,8 mmol) e brometo de benzila (4,09 mL, 34,4 mmol) na ordem a 25ºC. A mistura foi aquecida a 60ºC e agitada durante 12 horas a 60ºC. A reação foi suprimida com água (100 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 100 mL), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida para dar o composto do título (7 g, 20,43 mmol, 89% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,10 (s, 1 H), 8,40
(s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,54 (s, 2 H), 7,43 (br d,/ =7,50 Hz, 4 H), 7,31 (s, 1 H), 7,19 - 7,24 (m, 1 H), 5,44 (s, 2 H), 3,82 (s, 1 H); MS (ESI*) m/z 309 (M+H)*t. Exemplo 106B: 3-(acetilóxi)-7 -metoxinaftaleno-2-carboxilato de benzila
[0479] A uma solução do Exemplo 106A (7 g, 20,43 mmol) em diclorometano (70 mL), foi adicionada trietilamina (8,54 mL, 61,3 mmol) e cloreto de acetila (4,36 mL, 61,3 mmol) na ordem a 0ºC. A mistura foi agitada durante 2 horas a 25ºC. A reação foi suprimida com água (80 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas com sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida para dar o composto do título (8 g, 20,09 mmol, 98% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,55 (s, 1 H), 7,88 (d, / =9,04 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1H), 7,60 (d,J/ =2,43 Hz, 1 H), 7,47 - 7,52 (m, 2 H), 7,31 - 7,46 (m, 4 H), 5,34 (s, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 2,08 - 2,16 (m, 1 H); MS (ESI*) m/z 351 (M +H)*, 373(M+Na)*. Exemplo 106C: 3-(acetilóxi)-8-fluoro-7-metoxinaftaleno-2-carboxilato de benzila
[0480] A uma solução do Exemplo 106B (2 g, 5,02 mmol) em N,N- dimetilformamida (20 mL), foi adicionado Selectfluor& (2,135 g, 6,03 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada durante 12 horas a 25ºC. A reação foi suprimida com tiossulfato de sódio aquoso saturado (100 mL, 1 M). A mistura foi suprimida com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (500 mL), secas com sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) para dar o composto do título (1 9, 2,308 mmol, 45,9% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,56 (s, 1 H), 7,75 - 7,87 (m, 3 H), 7,39 - 7,51 (m, 6 H), 5,36 (s, 2 H), 4,00 (s, 3 H), 213(s, 1H).
Exemplo 106D: ácido 8-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftaleno-2-carboxílico
[0481] A uma solução do Exemplo 106C (2 g, 4,89 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL), metanol (10 mL) e água (5 mL), foi adicionado hidróxido de sódio (0,586 g, 14,66 mmol) a 25ºC. A mistura foi aquecida a 70ºC e agitada durante 3 horas a 70ºC. A mistura foi agitada a 70 ºC durante 3 horas adicionais. Um frasco adicional em escala de 770 mg foi configurado e executado conforme descrito acima. As misturas de reação foram combinadas e concentradas em pressão reduzida para remover a maior parte do tetra-hidrofurano e metanol. Em seguida, o resíduo foi diluído com água, a mistura resultante foi acidificada com ácido clorídrico aquoso (1 M) até pH =3. Um sólido foi precipitado e coletado por filtração. O sólido foi seco em alto vácuo para dar o composto do título (1,4 g, 5,33 mmol, 81,2% de rendimento). MS (EST) m/z 235 (M-H). Exemplo 106E: 3-(benzilóxi)-8-fluoro-7-metoxinaftaleno-2-carboxilato de benzila
[0482] A uma solução do Exemplo 106D (1,4 g, 5,33 mmol) em N,N- dimetilformamida (15 mL), foi adicionado carbonato de césio (Cs2CO3, 5,21 g, 16,00 mmol) a 25 ºC e a mistura foi agitada durante 5 minutos a ºC. Foi adicionado brometo de benzila (1,396 mL, 11,74 mmol) à mistura a 25ºC. A reação foi aquecida até 70ºC e agitada durante 12 horas a 70ºC. Em seguida, a mistura foi vertida em água gelada (100 mL) e agitada durante 30 minutos. Um sólido precipitado. O sólido foi coletado por filtração e seco com alto vácuo para dar o composto do título (2,3 g, 4,69 mmol, 88% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô pom 8,25 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,59 - 7,67 (m, 2 H), 7,46 - 7,51 (m, 2 H), 7,34 (brd,/ =2,20 Hz, 8 H), 5,34 - 5,39 (m, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 3,89 - 4,00 (m, 1 H); MS (ESI*) m/z 417, 439 (M+H, M+Na)*. Exemplo 106F: ácido 3-(benzilóxi)-8-fluoro-7-metoxinaftaleno-2- carboxílico
[0483] A uma solução do Exemplo 106E (2,3 9g, 4,69 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL), metanol (10 mL) e água (5 mL), foi adicionado hidróxido de sódio (0,376 g, 9,39 mmol) a 25ºC. A mistura foi aquecida a 60ºC e agitada durante 3 horas a 60ºC. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida para remover a maior parte de tetra- hidrofurano e metanol. O resíduo foi diluído com água (30 mL), a mistura resultante foi acidificada com ácido clorídrico aquoso (1 M) até pH =3. Um sólido foi precipitado. A mistura foi filtrada e o sólido foi recolhido e seco com alto vácuo para dar o composto do título (1,8 9, 4,69 mmol, 100% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,03 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,48 - 7,58 (m, 4 H), 7,40 (s, 2 H), 7,32 (s, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 3,90 - 3,98 (m, 1 H); MS (ES!) m/2 325 (M-H). Exemplo 106G: [3-(benzilóxi)-8-fluoro-7-metoxinaftalen-2-illcarbamato de terc-butila
[0484] A uma solução do Exemplo 106F (1,8 g, 4,69 mmol) em tolueno (10 mL) e t-butanol (10 mL) foram adicionados difenilfosforil azida (1,935 g, 7,03 mmol) e trietilamina (1,307 mL, 9,38 mmol) a 25ºC, e a mistura foi aquecida a 110ºC e agitada durante 3 horas a 110ºC em nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) para dar o composto do título (1,4 9, 3,17 mmol, 67,6% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,33 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,52 - 7,59 (m, 3 H), 7,32 - 7,48 (m, 5 H), 5,28 (s, 2 H), 3,91 (s, 1 H), 1,49 (s, 9 H); MS (ESI*) m/z 298, 342 (M-99, M-55)*t. Exemplo 106H:3-(benzilóxi)-8-fluoro-7-metoxinaftalen-2-amina
[0485] A uma solução do Exemplo 106G (1,4 g, 3,17 mmol) em diclorometano (12 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (3 mL) em gotas a 0ºC. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 25ºC. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etila (5 mL). A mistura foi ajustada a pH = 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida para dar o composto do título (1 g, 3,03 mmol, 95% de rendimento) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,54 (s, 2 H), 7,31 -7,44 (m, 4 H), 7,26 (s, 1 H), 7,02 - 7,08 (m, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 5,42 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,86 (s, 1 H); MS (ESI*) m/2 298 (M+H)*. Exemplo 1061: 13-(benzilóxi)-8-fluoro-7 -metoxinaftalen-2- illaminoJacetato de metila
[0486] A uma solução do Exemplo 106H (1 g, 3,03 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 mL), foi adicionado bromoacetato de metila (0,418 mL, 4,54 mmol) e carbonato de potássio (K2CO3, 0,837 g, 6,05 mmol) a 25ºC em ordem. A mistura foi aquecida a 65ºC e agitada durante 4 horas a 65ºC. Mais bromoacetato de metila (0,279 mL, 3,03 mmol) e carbonato de potássio (K2CO3, 0,418 g, 3,03 mmol) foram adicionados a 65ºC, e a mistura foi agitada durante 4 horas adicionais a 65 ºC. Em seguida, a mistura foi vertida em água gelada (50 mL) e agitada durante 30 minutos. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (500 mL), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) para dar o composto do título (900 mg, 2,071 mmol, 68,4% de rendimento). !H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,56 (d,J =7,02 Hz, 2 H), 7,40 - 7,46 (m, 3 H), 7,32 (d, / =1,32 Hz, 2 H), 7,11 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 5,93(s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,12 (d,) =6,14 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (s, 1H); MS (ESI*) m/z 370 (M+H)*t. Exemplo 106): 13-(benzilóxi)-1,8-difluoro-7-metoxinaftalen-2-
illaminoJacetato de metila
[0487] A uma solução do Exemplo 106! (900 mg, 2,071 mmol) em N ,N-dimetilformamida (10 mL), foi adicionada a uma solução de 1- (clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano; ditetrafluoroborato (Selectfluor6, 807 mg, 2,278 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) em gotas a 0ºC. A mistura foi agitada durante 5 minutos a O ºC. A reação foi suprimida com tiossulfato de sódio aquoso (50 mL, 1 M) e agitada durante 10 minutos a 25ºC. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (500 mL), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) para dar o composto do título (320 mg, 0,743 mmol, 35,9% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,47 - 7,56 (m, 3 H), 7,40 - 7,46 (m, 2 H), 7,36 (s, 1 H), 7,20 - 7,26 (m, 2 H), 5,56 (br s, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 4,21 (brd,/ =2,69 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,63 (s, 1 H); MS (ESI*) m/z 388 (M+H)*. Exemplo 106K: (3-(benzilóxi)-1,8-difluoro-7-metoxinaftalen-2-ill[(terc- butoxicarbonil)sulfamoillamino acetato de metila
[0488] À solução de isocianato de clorossulfonila (141 mg, 0,999 mmol) em diclorometano (10 mL), foi adicionada uma solução de terc- butanol! (0,096 mL, 0,999 mmol) em diclorometano (3 mL) em gotas a 25ºC, e a mistura foi agitado durante 30 minutos a 25ºC. Em seguida, a mistura acima foi adicionada a uma solução do Exemplo 106) (215 mg, 0,500 mmol) e trietilamina (0,209 mL, 1,499 mmol) em diclorometano (10 mL) em gotas a 25ºC, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 25ºC. A reação foi suprimida com água (20 mL). A mistura foi extraída com dicloreto de metileno (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida para dar o composto do título (300 mg) que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ES1*) m/z 467, 511, 589 (M-99, M-55, M+Na)*. Exemplo 106L: 13-(benzilóxi)-1,8-difluoro-7-metoxinaftalen-2- ill(sulftamoil)amino acetato de metila
[0489] A uma solução do Exemplo 106K (300 mg, 0,477 mmol) em diclorometano (3 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) a 0ºC. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 25ºC. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. Em seguida, o resíduo da reação foi diluído com acetato de etila (1 mL), e a mistura resultante foi basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio para pH =8. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas com sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida para dar o composto do título (220 mg, 0,401 mmol, 84% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,65 - 7,70 (m, 1 H), 7,57 (brd,/ =7,89 Hz, 3 H), 7,32 - 7,45 (m, 4 H), 7,08 (s, 2 H), 5,24 (s, 2 H), 4,44 - 4,51 (m, 1 H), 4,29 - 4,35 (m, 1 H), 3,94 (s, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 1,23 (s, 2H); MS (ESI*+) m/z 467, 489 (M+H, M+Na)*.
Exemplo 106M: 5-[3-(benzilóxi)-1,8-difluoro-7-metoxinaftalen-2-il]- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0490] À solução do Exemplo 106L (50 mg, 0,086 mmol) em tetra- hidrofurano (2 mL), foi adicionado metóxido de sódio (49,2 mg, 0,273 mmol) a 25ºC e a mistura foi agitada durante 2 horas a 25 ºC. Um frasco adicional na escala de 20 mg e um frasco adicional na escala de 150 mg foram configurados e executados conforme descrito acima. Todas as misturas foram acidificadas com ácido clorídrico aquoso (1 M) até pH =3 e combinadas. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas com sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida para dar o composto do título (280 mg, 0,516 mmol,
90% de rendimento) que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI-) m/z 433 (M-H).. Exemplo 106N: 5-(1,8-difluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)-145,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0491] A uma solução do Exemplo 106M (250 mg, 0,460 mmol) em cloreto de metileno (3 mL), foi adicionado tricloreto de boro (2,302 mL, 2,302 mmol, 1 M em diclorometano) a -70ºC e, em seguida, a mistura foi agitada durante 4 horas a -70ºC. A reação foi suprimida com álcool metílico (5 mL) e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna de 5 um HuaPu C8 Extreme BDS 150 x 30 mm, taxa de fluxo de 25 mL/minuto, gradiente de 20-40% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM)] e liofilizado para dar o composto do título (85 mg, 0,237 mmol, 51,5% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,77 - 9,92 (m, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,50 (d, / =7,95 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,01 - 7,10 (Mm, 1 H), 4,08 (s, 2 H), 3,92 (s, 1 H); 19PF RMN (376 MHz, CDCI3) ô ppm - 121,53, 112,68 (1F), 143,3, 143,4 (1 E); MS (ESI) m/z 343 (M-H). Exemplo 107: 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)azetidin-3-il]-1-fluoro- 3-hidroxinaftalen-2-11-15,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 206)
[0492] Exemplo 1G (100 mg, 0,215 mmol, 1,0 equivalentes) e SPhos Pd G4 (8,54 mg, 10,75 umol, 0,05 equivalentes) foram combinados em N, N-dimetilacetamida (2 mL). lodeto de (1-(terc- Butoxicarbonil)azetidin-3-il)zinco(ll) (74,9 mg, 0,215 mmol, 1,0 equivalentes, 0,18 M em tetra-hidrofurano) foi adicionado, a reação foi purgada com N.2, tampada e aquecida até 65ºC durante a noite.
[0493] A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol! (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 15% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, -100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-15% A, 9,1-10,0 minutos, 15% A) para render 3-[6- (benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illazetidina-1-carboxilato de terc-butila (80 mg, 69% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,88 — 7,81 (m, 2H), 7,60 — 7,54 (m, 3H), 7,41 — 7,28 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 4,33 — 4,30 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,04 — 3,95 (m, 1H), 3,93 — 3,90 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); MS (ESI) m/z 540,1 (M-H)*.
[0494] O resíduo foi dissolvido em 1 diclorometano (1 mL) e ácido trifluoroacético (100 uL) foi adicionado e agitado até a remoção completa do grupo terc-butoxicarbonila. Os voláteis foram removidos em uma corrente de nitrogênio para dar trifluoroacetato de 5-[7-(azetidin-3- iI)-3-(benzilóxi)-1-fluoronaftalen-2-i1]-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona usados diretamente na próxma etapa.
[0495] Trifluoroacetato de 5-[7-(Azetidin-3-il)-3-(benzilóxi)-1- fluoronaftalen-2-il]-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (50 mg, 0,11 mmol, 1,0 equivalentes) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,0 mL). N- Etil-N-isopropilpropan-2-amina (59 uL, 0,34 mmol, 3,0 equivalentes) foi adicionado, seguido de cloreto de ciclopropanossulfonila (14 ul, 0,14 mmol, 1,3 equivalentes). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 5% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 5-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0- 9,1, 100-5% A, 9,1-10,0 minutos, 5% A) para dar 5-GB-(benzilóxi)-7-[1- (ciclopropanossulfonil)azetidin-3-il--1-fluoronaftalen-2-il)-1X6,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (31,7 mg, 51% de rendimento).
[0496] 5-B-(Benzilóxi)-7-[1-(ciclopropanossulfonil)azetidin-3-il]-1- fluoronaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (31,7 mg, 0,058 mmol) e tetra-hidrofurano (2 mL) foram adicionados a 5% de Pd/C (wet J M$9) (13,27 mg, 0,058 mmol) em um reator de 20 mL Barnstead Hast C e agitados durante 60,1 horas a 60 psi de hidrogênio e 25 ºC. A mistura de reação foi filtrada e o solvente foi removido em uma corrente de nitrogênio. A mistura foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 5% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 5- 100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-5% A, 9,1-10,0 minutos, 5% A) para render o composto do título (16,5 mg, 62% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,90 — 7,85 (m, 1H), 7,84 — 7,77 (m, 1H), 7,58 (dd, / =8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,38 — 4,29 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,12 — 4,07 (m, 3H), 2,92 — 2,81 (m, 1H), 1,22 — 1,08 (m, 2H), 1,08 — 0,99 (m, 2H); MS (APCI*) m/z 473,2 (M+H20)*. Exemplo 108: 5-(7-[1-(ciclopropanocarbonil)azetidin-3-il]-1-fluoro- 3-hidroxinaftalen-2-11)-126,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 207)
[0497] O Exemplo 108 foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 107, substituindo cloreto de ciclopropilcarbonila por cloreto de ciclopropansulfonila, rendendo —5-G-(benzilóxi)-7-[1- (ciclopropanocarbonil)azetidin-3-il]-1-fluoronaftalen-2-il)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (35,6 mg, 62% de rendimento).
[0498] 5-B-(Benzilóxi)-7-[1-(ciclopropanocarbonil)azetidin-3-il]-1- fluoronaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (35,6 mg, 0,070 mmol) e tetra-hidrofurano (2 mL) foram adicionados a 5% de Pd/C (wet J M$9) (15,96 mg, 0,070 mmol) em um reator de 20 mL Barnstead Hast
C e agitados durante 33 horas a 50 psi de hidrogênio e 25ºC. A mistura de reação foi filtrada e o solvente foi removido em uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 5% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 5- 100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-5% A, 9,1-10,0 minutos, 5% A) para render o composto do título (15,9 mg, 54% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,85 (s, 1H), 7,84 — 7,76 (m, 1H), 7,57 (dd, / =8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,13(s, 1H), 4,76 (t/ =8,7 Hz, 1H), 4,41 — 4,33 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,14 — 4,05 (m, 1H), 3,96 (dd, / =9,6, 6,1 Hz, 1H), 1,73 — 1,60 (m, 1H), 0,87 — 0,74 (m, 4H); MS (APCI*) m/z 420,2 (M+H)*. Exemplo 109: (2E)-3-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125º,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-il]prop-2-enonitrila (Composto 208) Exemplo 109A: 3-(6-(benzilóxi)-7-(1,1-dióxido-4-0x0-1,2,5-tiadiazolidin- 2-iI)-8-fluoronaftalen-2-il)acrilonitrila
[0499] Uma mistura do Exemplo 1G (233 mg, 0,5 mmol), acrilonitrila (133 mg, 2,500 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2",6'"-dimetoxibifenila (45,2 mg, 0,110 mmol), carbonato de potássio (207 mg, 1,500 mmol) e acetato de paládio(ll) (12,35 mg, 0,055 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,6 mL) foi carregada com N? e aquecida a 130 ºC durante 40 minutos. À mistura foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada com solução aquosa de 0,5 N de HCI (10 mL x 2) e salmoura (10 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sílica-gel (80 g) eluída com acetato de etila/metanol (0 a 10%) para dar o composto do título (140 mg, 0,32 mmol, 64% de rendimento). MS (ESI-) m/z 436 (M-H):. Exemplo 109B: (2E )-3-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-185,2,5-
tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-illprop-2-enonitrila
[0500] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 137B substituindo o Exemplo 109A pelo Exemplo 137A.!H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô pom 11,02 (br s, 1H), 8,36 (d, =2 Hz, 1H), 8,02 (dd, / =8, 2, 1H), 7,89 (brd, / =8 Hz, 1H), 7,56 (d, =12 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,92 (d, / =12 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H); MS (ESI ) m/z 348 (M-H). Exemplo 110: 5-[7-(2-ciclopropiletil)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- 11]-11456,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 209)
[0501] O produto do Exemplo 140 (0,048 g, 0,132 mmol) e trifluoroetano! (2 mL) foram adicionados a 10% de Pd/C, seco (0,014 9, 0,132 mmol) com um reator de 20 mL Barnstead Hastelloy C. A mistura foi mantida em agitação durante 86 horas em hidrogênio (158 psi) a 25ºC. A mistura de reação foi filtrada e o resíduo de filtro foi lavado com metanol. O filtrado foi concentrado para render o composto do título bruto que foi purificado por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex€ C8(2) Luna& 5 um AXIATY 150 x 30 mm, gradiente de 3-100% de acetonitrila (A) e 10 mM de acetato de amônio em água (B) ao longo de 17 minutos a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto) para dar o composto do título (0,013 g, 27% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 6,37 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 2,76 — 2,55 (m, 3H), 2,06 — 1,95 (m, 1H), 1,83 — 1,75 (m, 1H), 1,66 — 1,47 (m, 1H), 1,39 (q,/ =7,0 Hz, 2H), 1,30 — 1,18 (m, 3H), 0,64 (pd, / =7,3, 3,7 Hz, 1H), 0,40 — 0,30 (m, 2H), -0,07 (d,/ =4,5 Hz, 2H); MS (APCI) m/z 367 [M-H]. Exemplo 111: 5-(7-[(2,2-difluorociclopropil)metóxil-l-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triovna — (Composto 210)
[0502] O composto do título foi preparado do Exemplo 1H e 2- (bromometil)-1,1-difluoropropano usando os procedimentos descritos para o Exemplo 83. 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,65 (dd) =
9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,06 (m, 2H), 7,00 (d,/ =1,4 Hz, 1H), 4,24 (ddd, J =10,0, 6,4, 3,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 4,09 - 3,99 (m, 1H), 2,23 (dtt / =15,8, 8,2, 5,2 Hz, 1H), 1,77 - 1,63 (m, 1H), 1,49 (dtd, / =13,6,7,7, 4,2 Hz, 1H); MS (APCI-) m/z2 401,3 (M-H)-. Exemplo 112: 5-[7-(2-ciclopropiletóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- 11]-11456,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 211) Exemplo 112A: 5-[3-(benzilóxi)-7-(2-ciclopropiletóxi)-1-fluoronaftalen-2- il]-105,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0503] Uma mistura do produto do Exemplo 1H (95 mg, 0,24 mmol), 2-bromoetilciclopropano (70 mg, 0,47 mmol) e carbonato de césio (64 mg, 0,35 mmol) em N N-dimetilformamida (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna PhenomenexO LunaO C8(2) 5 um 100Ã AXIATV (50 mm x 30 mm) com um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 5% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 5-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-5% A, 9,1-10,0 minutos, 5% A) para dar o composto do título. MS (APCI*) m/z 488,1 (M+NH4)*t. Exemplo 112B: 5-[7-(2-ciclopropiletóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0504] A uma solução do Exemplo 112A (93 mg, 0,20 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL), foi adicionado 5% de Pd/C (wet ) M$9) (29,4 mg, 0,129 mmol). A mistura foi agitada em uma garrafa de pressão de 2 mL com hidrogênio a 150 psi de pressão durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm) com um gradiente de metanol (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) (0-0,5 minuto, 15% A,
gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 15-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-15% A, 9,1-10,0 minutos, 15% A) a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto para dar o composto titular. 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,67 — 7,60 (m, 1H), 7,19 — 7,09 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 4,14 — 4,06 (m, 4H), 1,65 (q, / =6,6 Hz, 2H), 0,90 — 0,79 (m, 1H), 0,47 — 0,37 (m, 2H), 0,21 — 0,06 (m, 2H); MS (ESI) m/z 379,0 (M-H). Exemplo 113 5-(7-[2-(ciclopropilmetóxi)etóxi]l-L-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-i1-1A5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 212)
[0505] O composto do título foi preparado do Exemplo 1H e ((2- bromoetóxi)metil)ciclopropano usando os métodos descritos para o Exemplo 112. *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,65 (dd, / =9,1, 1,4 Hz, 1H), 7,19 (d, / =2,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, / =9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,19 — 4,14 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,30 (d, / =6,8 Hz, 2H), 1,04 — 0,94 (m, 1H), 0,49 — 0,41 (m, 2H), 0,19 — 0,12 (m, 2H); MS (ESI) m/z 409,0 (M-H). Exemplo 114: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(oxolan-2-il)etóxilnaftalen- 2-i1-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 213)
[0506] O composto do título foi preparado do Exemplo 1H e 2-(2- bromoetil)oxolano usando os métodos descritos para o Exemplo 112. *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,70 (dd, / =9,0, 1,4 Hz, 1H), 7,24 — 7,15 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 4,18 (m, 4H), 4,00 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 2,10 — 1,80 (m, 5H), 1,55 (m, 1H). ); MS (ESI*) m/2 411,3 (M+H)*. Exemplo 115: 5-f7-[2-(ciclobutiló xi)etóxi]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triovna — (Composto 214)
[0507] O composto do título foi preparado do Exemplo 1H e (2- bromoetóxi)ciclobutano usando os métodos descritos para o Exemplo
112.º*H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,65 (dd,/ =9,0, 1,5 Hz, 1H),
7,24 — 7,08 (m, 2H), 7,02 (d, / =1,3 Hz, 1H), 4,24 — 4,08 (m, 4H), 4,03 — 3,88 (m, 1H), 3,68 — 3,59 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,99 — 1,74 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,52 — 1,23 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 408,8 (M-H). Exemplo 116: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-Q-[(propan-2- i)óxiletóxinaftalen-2-i1)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 215)
[0508] O composto do título foi preparado do Exemplo 1H e 2-(2- bromoetóxi)propano usando os métodos descritos para o Exemplo 112. 'HRMN (501 MHz, DMSO-ds) ó ppm 7,70 (dd, / =9,1, 1,4 Hz, 1H), 7,24 (d,/ =2,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, / =9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,19 (m, 4 H), 3,79 — 3,75 (m, 2H), 3,73 — 3,63 (m, 1H), 1,16 (d, / =6,1 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 397,0 (M-H). Exemplo 117: 5-[7-(3-etoxipropóxi)-l1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 216)
[0509] O composto do título foi preparado do Exemplo 1H e 1- bromo-3-etoxipropano usando os métodos descritos para o Exemplo
112.*H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,70 (dd,/ =9,0, 1,4 Hz, 1H), 7,22 (d,/ =2,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, / =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,22 — 4,09 (m, 4H), 3,58 (t / =6,3 Hz, 2H), 3,48 (q, / =7,0 Hz, 2H), 2,03 (t, J =6,3 Hz, 2H), 1,15 (t / =7,0 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 396,9 (M-H). Exemplo 118: 5-[7-(2-terc-butoxietóxi)-l-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- i1]-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 217)
[0510] O composto do título foi preparado do Exemplo 1H e 2-(2- bromoetóxi)-2-metilpropano usando os métodos descritos para o Exemplo 112. *'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,70 (dd, / =8,9, 1,4 Hz, 1H), 7,25 (d, / =2,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, / =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,17 (m, 4H), 3,76 — 3,65 (m, 2H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI) m/z 410,9 (M-H). Exemplo 119: 5-(7-frac-(1R,2R)-2-etilciclopropillmetóxi)-1-fluoro- 3-hidroxinaftalen-2-i1)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto
218)
[0511] O composto do título foi preparado do Exemplo 1H e rac- (1R,2R)-1-(bromometil)-2-etilciclopropano usando os métodos descritos para o Exemplo 112. *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,76 — 7,65 (m, 1H), 7,24 —7,12 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,96 (dd, / =7,0, 3,5 Hz, 2H), 1,40 — 1,21 (m, 2H), 1,03 (dt / =8,2, 4,5 Hz, 1H), 0,96 (t / =7,3 Hz, 3H), 0,79 (dt, / =8,1, 5,0 Hz, 1H), 0,55 (dt, / =8,8, 4,6 Hz, 1H), 0,43 (dt / =8,2, 4,8 Hz, 1H); MS (ES!) m/2 410,9 (M-H). Exemplo 120: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(4-metilpentil)naftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 219)
[0512] O produto do Exemplo 141 (0,0506 g, 0,134 mmol) e trifluoroetanol (2 mL) foram adicionados a 10% de Pd/C, seco (0,0145 g, 0,134 mmol) com um reator de 20 mL Barnstead Hastelloy C. À mistura foi mantida em agitação durante 86 horas em hidrogênio (158 psi) a 25ºC. A mistura de reação foi filtrada e o resíduo de filtro foi lavado com metanol. O filtrado foi concentrado para render o composto do título bruto que foi purificado por HPLC de fase reversa (coluna PhenomenexO& C8(2) Luna& 5 um AXIATY 150 x 30 mm, 3-100% de gradiente de acetonitrila (A) e 10 MM de acetato de amônio em água (B) ao longo de 17 minutos a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto para dar o composto do título como um sal de amônio (0,0154 g, 30%).*'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,64 (s, 1H), 7,69 — 7,60 (m, 2H), 7,34 (dd, J =8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,03 (d, / =1,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,70 (t / =7,6 Hz, 2H), 1,69 — 1,59 (m, 2H), 1,55 (dq, / =13,2, 6,8 Hz, 1H), 1,26 — 1,14 (m, 2H), 0,85 (d, / =6,6 Hz, 6H); MS (APCI) m/z 379 [M-H]. Exemplo 121: 5-(7-[3-(2,2-dimetilpropil)pirrolidin-1-i1]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-i1-1A5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 220)
[0513] Em um frasco de 4 mL, combinou o produto do Exemplo 1G
(0,100 g, 0,215 mmol), carbonato de césio (0,210 g, 0,645 mmol), (2- diciclo-hexilfosfino-2',6"-diisopropóxi-1,1"-bifenil)metanossulfonato — de [2- (2-amino-1,1"-bifenil)]paládio (11) (pré-catalisador RuPhos Pd G3, 0,0054 g, 0,0065 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenila (RuP hos, 0,003 g, 0,0065 mmol). Os sólidos foram colocados em vácuo por 5 minutos à temperatura ambiente, em seguida, o frasco foi preenchido com nitrogênio, seguido por álcool terc-amílico (2 mL) e 3- (2,2-dimetilpropil)pirrolidina (0,74 mL, 0,43 mmol). A suspensão resultante foi desgaseificada por cinco reenchimentos de vácuo/nitrogênio, agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e em seguida aquecida até 100ºC. Após 16 horas, a mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, em seguida, suprimida com 1 M de ácido clorídrico (2 mL) e diluída com acetato de etila (2 mL). À camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 2 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de 4:1 de salmoura e 1 M de ácido clorídrico (1 mL), secas com sulfato de sódio anidro e depois filtradas e concentradas em pressão reduzida para dar 5-B-(benzilóxi)-7-[3-(2,2-dimetilpropil)pirro lidin-1-il)-1-fluoronaftalen-2- il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona, que foi usado para a próxima reação sem purificação. MS (APCI) m/z 524 [M-H].
[0514] A uma suspensão de 5-B-(benzilóxi)-7-[3-(2,2- dimetilpropil)pirrolidin-1-il--1-fluoronaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona (0,113 g, 0,215 mmol) e pentametilbenzeno (0,064 g, 0,430 mmol) em diclorometano (2 mL) a -78ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (1,29 mL, 1 M, 1,29 mmol) lentamente ao longo da lateral do frasco para que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70ºC. A solução resultante foi agitada durante minutos a -78ºC, em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de 0ºC antes do arrefecimento de volta a -78ºC. A reação foi suprimida pela adição de acetato de etila (1 mL), seguida por etanol anidro (1 mL). A mistura foi aquecida até temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para render um sólido. O sólido bruto foi triturado com heptanos (3 x 3 mL), em seguida, dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metanol e filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa em uma coluna PhenomenexG6 Luna& C8 (2) 5 um 100À AXIATY (30 mm x 75 mm) com um gradiente de acetonitrila (A) e mM de acetato de amônio em água (B) a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto (0-1,0 minutos, 5% A, gradiente linear de 1,0-8,5 minutos, 5- 100% A, 8,5-11,5 minutos, 100% A, gradiente linear de 11,5-12,0 minutos, 95-5% A) para dar o composto do título como um sal de amônio (0,0434 g, 0,0,096 mmol, 44,6% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,57 (dd, / =9,1, 1,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, / =9,1, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, / =1,3 Hz, 1H), 6,59 (d, / =2,4 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,60 — 3,51 (m, 2H), 3,42 — 3,25 (m, 2H), 2,89 (t / =9,1 Hz, 1H), 241 — 2,28 (m, 1H), 2,24 — 2,12 (m, 1H), 1,63 (dq, / =11,6, 9,1 Hz, 1H), 1,43 (d,/) =6,1 Hz, 2H), 0,95 (s, 9H); MS (ESI) m/z 434 [M-H]. Exemplo 122: 5-[7-(1-cloro-3-hidroxipropan-2-il)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-i1]-1156,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona — (Composto 221) Exemplo 1224: 5-[3-(benzilóxi)-l-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)naftalen-2-il]-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0515] Uma mistura do Exemplo 1G (326 mg, 0,7 mmol), complexo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenoldicloropaládio(ll) diclorometano (28,6 mg, 0,035 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (284 mg, 1,120 mmol) e acetato de potássio (206 mg, 2,100 mmol) em N ,N-dimetilformamida (3,5 mL) foi espargido com nitrogênio durante 5 minutos e, em seguida, foi aquecida até 100ºC durante 3 horas. A mistura foi arrefecida até temperatura ambiente e diluída com diclorometano (50 mL). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de 0,1N de HCI (15 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel (40 g) eluída com diclorometano/metano! (0 à 10%) para dar o composto do título (250 mg, 0,488 mmol, 69,7% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ppm 8,26 (s, 1H), 7,82 (brd,/ =8 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 1,34 (s, 12H); MS (ESI) m/z 511 (M-H). Exemplo 122B: 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-(oxetan-3-il)naftalen-2-il]- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0516] Uma mistura do Exemplo 122A (208 mg, 0,405 mmol), bis(trimetilsili)amida de sódio (89 mg, 0,486 mmol), cloridrato de trans- 2-aminociclo-hexanol (6,14 mg, 0,041 mmol) e iodeto de níquel (1!) (12,66 mg, 0,041 mmol) em isopropanol (1 mL) foi espargido com nitrogênio durante 25 minutos, em seguida, 3-lodooxetano (49,7 mg, 0,27 mmol) em isopropanol (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 120ºC durante 1,5 horas, em seguida, arrefecida até temperatura ambiente, diluída com diclorometano (50 mL) e lavada com solução aquosa de 0,1 N de HCI (15 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel (80 9) eluída com acetato de etila/metanol (0 a 10%) para dar o composto do título (30 mg, 0,068 mmol, 25,1% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO- ds) ô ppm 7,88 (br s, 1H), 7,86 (brd, / =8 Hz, 1H), 7,65 (dd, / =8, 2Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,35 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 5,01 (dd, / =8, 14 Hz, 2H)), 4,77 (dd, / =8, 14 Hz, 2H)), 4,44 (m,1H), 4,09 (s, 2H); MS (EST) m/z 441 (M-H). Exemplo 122C: 5-[7-(1-cloro-3-hidroxipropan-2-il)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il]-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0517] A uma mistura do Exemplo 122B (20 mg, 0,045 mmol) e 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (20,10 mg, 0,136 mmol) em diclorometano (2 mL) a -78ºC, foi adicionado tricloroborano (0,678 mL, 0,678 mmol, 1 M em diclorometano). A mistura foi agitada a -78 ºC durante 1 hora e, em seguida, a 0ºC durante 30 minutos. A mistura foi suprimida com etanol (3 mL), agitada a 0ºC durante 5 minutos e concentrada. O sólido foi lavado com heptano (4 x 2 mL) e diclorometano (4 x 2 mL) e concentrado para dar o composto do título (17 mg, 0,044 mmol, 97% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,58 (br s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (brd,/ =8, 1H), 7,48 (dd, / =8, 2, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,71 (d,/ =8, 2H), 3,23 (m, 1H); MS (ESI) m/z 387 (M-H). Exemplo 123: 5-(7-[1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-3-i1]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triovna — (Composto 222) Exemplo 123A: 3-[6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-185,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ill-2, 5-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila
[0518] Um tubo de micro-ondas foi carregado com Exemplo 1G (4 g, 8,60 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-di-hidro- 1H-pirrol-L-carboxilato de terc-butila (3,05 g, 10,32 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (497 mg, 0,43 mmol) e carbonato de sódio (1 M, 12,90 mL, 25,8 mmol). 1,4-Dioxano (4 mL) foi, em seguida, adicionado, e a mistura de reação foi enxaguada com nitrogênio durante minutos e, em seguida, aquecida a 90ºC durante a noite. Após o arrefecimento, a mistura foi particionada entre água (5 mL) e acetato de etila (5 mL), e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram concentradas em pressão reduzida e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (SiO2, carga seca de terra de diatomácea, 10% de metanol em diclorometano) para se obter o composto do título (3,75 9, 6,77 mmol, 79% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,86 - 7,78 (m, 2H), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 3H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 6,54 (dt, / =15,2, 2,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,53 (dd,/ =9,3, 4,7 Hz, 2H), 4,26 (d, / =11,7 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 1,47 (d, J =10,7 Hz, 9H); MS (APCI) m/z 552 [M-H]. Exemplo 123B: 3-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1A5,2,5-tiadiazolidin- 2-il)naftalen-2-illpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[0519] Exemplo 123A (2,76 g, 4,99 mmol) e tetra-hidrofurano (10 mL) foram adicionados a 5% de Pd/C (úmido) (2,8 g, 12,26 mmol) em um reator de 20 mL Barnstead Hast C e foi agitado a 25 ºC durante 68 horas em 61 psi de gás hidrogênio. Após filtração em terra de diatomáceas, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna Phenomenex6 Luna6 C18 (2) 5 um 100À AXIATY (250 mm x 25 mm). Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) ao longo de minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para se obter o composto do título (1,7 g, 3,65 mmol, 73% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,74 - 7,67 (m, 2H), 7,44 (dd, / =8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d,/ =1,3 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,75 (dd, / =10,4,7,5 Hz, 1H), 3,55 -3,44 (m, 2H), 3,37 - 3,21 (m, 2H), 2,25 (s, 1H), 2,02 (s, 1H), 1,42 (d,/ =4,3 Hz, 9H); MS (APCI-) m/z 464 [M-H]. Exemplo 123C: 5-17-[1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-14º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0520] A um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi adicionado o produto do Exemplo 123B (100 mg, 0,21 mmol), cloreto de metileno (2 mL) e ácido trifluoroacético (2 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos em pressão reduzida e o resíduo foi submetido à próxima etapa sem purificação. MS (APCI*) m/z 366 [M +H]*.
[0521] Um frasco de micro-ondas de 20 mL foi carregado com sal de ácido trifluoroacétio de 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(pirrolidin-3- ilnaftalen-2-i1]-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona bruto e carbonato de sódio (58,0 mg, 0,547 mmol). N,N-Dimetilformamida (3 mL) foi, em seguida, adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos.
Subsequentemente, ciclopropanocarbaldeído (57,5 mg, 0,821 mmol) e ácido acético (0,078 mL, 1,368 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada 5 minutos em temperatura ambiente.
Cianoboro-hidreto de sódio (103 mg, 1,642 mmol) foi, em seguida, adicionado.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas.
A reação foi particionada entre água (5 mL) e acetato de etila (5 mL). A camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila (2 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e secas com sulfato de sódio.
Os voláteis foram removidos em pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna Phenomenex6 Luna 6 C18 (2) 5 pm 100À AXIA'Y (250 mm x 25 mm). Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) ao longo de minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para se obter o composto do título (15 mg, 0,036 mmol, 17% de rendimento ao longo de duas etapas). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,75 (s, 1H), 7,76 (d,/ =1,7 Hz, 1H), 7,69 (d, / =8,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, / =8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,84 - 3,71 (m, 1H), 3,70 - 3,57 (m,) = 9,4 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,53 - 3,35 (m, 3H), 3,06 (dd, / =7,3, 2,6 Hz, 2H), 2,42 - 2,35 (m, 1H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,10 - 0,99 (m, 1H), 0,61 - 0,50 (m, 2H), 0,37 - 0,25 (m, 2H); MS (APCI) m/2 418 [M-H]. Exemplo 124: 5-[7-(ciclopropilóxi)-l-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 223) Exemplo 124A: 5-[3-(benzilóxi)-7-(ciclopropilóxi)-1-fluoronaftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0522] Ao produto do Exemplo 1H (300 mg, 0,746 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 mL), foi adicionado carbonato de césio (534 mg, 1,640 mmol) e bromociclopropano (1,2 mL, 14,91 mmol). A mistura foi aquecida até 130 ºC durante a noite. Após arrefecimento, a mistura de reação foi filtrada e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna PhenomenexO LunaO C18 (2) 5 um 100Ã AXIATY (250 mm x 25 mm). Gradiente de acetonitrila a 30-100% (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (40 mg, 0,090 mmol, 12% de rendimento). MS (APCI) m/z 441 [M-H].
Exemplo 124B: 5-[7-(ciclopropilóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0523] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi preenchido com nitrogênio, seguido pela adição de 5% de Pd/C (35 mg, 0,329 mmol) e tetra-hidrofurano (10 mL). Uma solução do Exemplo 124A (40 mg, 0,083 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi, em seguida, adicionada. Um adaptador equipado com um frasco de hidrogênio foi inserido e o frasco foi evacuado e recarregado com hidrogênio (3 vezes). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de diatomito em gás nitrogênio. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna Phenomenex6 Luna C18 (2) 5 um 100À AXIATY (250 mm x 25 mm). Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) durante 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para se obter o composto do título (12 mg, 0,034 mmol, 10,36% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,60 (dd, / =9,0, 1,4 Hz, 1H), 7,38 (d / =2,5 Hz, 1H), 7,06 (dd, / =9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,89 (tt) =6,0, 2,9 Hz, 1H), 0,78 (dt / =7,3, 5,6 Hz, 2H), 0,67 - 0,60 (m, 2H); MS (APCI) m/z 351 [M-H].
Exemplo 125: 5-f7-[(2-ciclopropiletil)amino]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-i1-1A5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 224)
[0524] Em um frasco de 4 mL, combinou o produto do Exemplo 1G (0,150 g, 0,322 mmol), carbonato de césio (0,315 g, 0,967 mmol), metanossulfonato(2-diciclo-hexilfosfino-3,6-dimetóxi-2',4',6'-tri-i-propil- 1,1'-bifenil)(2-amino-1,1"-bifenil-2-il)paládio (11) (pré-catalisador BrettPhos Pd G3, 8,8 mg, 9,7 umol) e 2-(diciclo-hexilfosfino)3,6- dimetóxi-2',4',6"-triisopropil-1,1"-bifenila (BrettPhos, 5,2 mg, 9,7 umol). Os sólidos foram colocados em vácuo durante 5 minutos em temperatura ambiente, em seguida, o frasco foi preenchido com nitrogênio, seguido por álcool terc-amílico (3 mL) e 2-ciclopropiletilamina (0,061 mL, 0,65 mmol). A suspensão resultante foi desgaseificada por cinco reenchimentos de vácuo/nitrogênio, agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e em seguida aquecida até 100 ºC. Após 16 horas, a mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, em seguida, suprimida com 1 M de ácido clorídrico (3 mL) e diluída com acetato de etila (3 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de 4:1 de salmoura e 1 M de ácido clorídrico (3 mL), secas com sulfato de sódio anidro e depois filtradas e concentradas em pressão reduzida para produzir 5-B-(benzilóxi)-7-[(2- ciclopropiletil)>amino]-1-fluoronaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona, que foi usado para a próxima reação sem purificação. MS (APCI ) m/z 468 [M-H].
[0525] A uma suspensão de 5-GB-(benzilóxi)-7-[(2- ciclopropiletil)amino]-1-fluoronaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona (0,151 g, 0,322 mmol) e pentametilbenzeno (0,064 g, 0,430 mmol) em diclorometano (2 mL) a -78ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (1,29 mL, 1 M, 1,29 mmol)
lentamente ao longo da lateral do frasco de modo que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70ºC. A solução resultante foi agitada durante 5 minutos a -78ºC, em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de 0ºC antes do arrefecimento de volta a -78ºC. À reação foi suprimida pela adição de acetato de etila (1 mL), seguida por etanol anidro (1 mL). A mistura foi aquecida até temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para render um sólido. O sólido bruto foi triturado com heptanos (3 x 3 mL), em seguida, dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metano! e filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa em uma coluna PhenomenexG6 Luna C8(2) 5 pm 100Ã AXIATY (30 mm x 75 mm) com gradiente de acetonitrila (A) e mM de acetato de amônio em água (B) a uma taxa de 50 mL/minuto (0-1,0 minuto, 5% A, gradiente linear de 1,0-8,5 minutos, 5-100% A, 8,5- 11,5 minutos, 100% A, gradiente linear de 11,5-12,0 minutos, 95-5% A) para dar o composto do título como um sal de amônio (0,0178 g, 0,045 mmol, 13,9% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,45 (dd,/ =8,9, 1,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, / =8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,88 (d, / =1,4 Hz, 1H), 6,61 (d, / =2,2 Hz, 1H), 5,82 (t / =5,5 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,14 (td, / =7,0, 4,2 Hz, 2H), 1,51 (q,/ =7,0 Hz, 2H), 0,89 — 0,78 (m, 1H), 0,50 — 0,37 (m, 2H), 0,14 — 0,06 (m, 2H); MS (ESI) m/z 378 [M-H]. Exemplo 126: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(4-metil-LH-imidazo|-2- il)naftalen-2-i1]-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 225) Exemplo 126A: 5-[3-(benzilóxi)-l-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)naftalen-2-il]-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0526] A um frasco de 100 mL, foi adicionado o produto do Exemplo 1G (2,50 9, 5,37 mmol), [1,1- bis(difenilfosfino)ferrocenoldicloropaládio (11), complexo com diclorometano (0,219 g, 0,269 mmol), 4,4,4'4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-
bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,18 g, 8,60 mmol) e acetato de potássio (1,58 g, 16,1 mmol). O frasco foi tampado, evacuado e recarregado com nitrogênio. O ciclo de evacuação/recarga foi repetido três vezes adicionais. Em seguida, 1,4-dioxano (27 mL), que tinha sido desgaseificado usando o mesmo processo de evacuação/recarga descrito acima, foi adicionado. O frasco foi, em seguida, aquecido a 80ºC durante 18 horas. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e filtrada sobre terra de diatomáceas com a ajuda de acetato de etila. O resíduo de filtro foi lavado com acetato de etila (2 x 100 mL). O filtrado foi lavado com 0,1 M de ácido clorídrico (200 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 100 mL), secas com sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O sólido residual foi triturado com diclorometano e coletado por meio de filtração. O material coletado foi lavado com diclorometano e, em seguida éter metil terc-butílico e finalmente seco em vácuo para dar o composto do título (1,93 9, 3,77 mmol, 70% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO- ds) à ppm 8,30 (s, 1H), 7,87 (d, / =8,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, / =8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,53 (dd, / =8,1, 1,7 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,41 7,36 (m, 2H), 7,36 — 7,31 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 1,33 (s, 12H); MS (APCI*) m/z 530,4 [M+NH.]*.
Exemplo —“126B: 5-[3-(benzilóxi)-l-fluoro-7-(4-metil-1H-imidazol-2- inaftalen-2-il]-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona, ácido clorídrico
[0527] A um frasco de micro-ondas, foi adicionado o produto do Exemplo 126A (0,025 g, 0,049 mmol), 2-bromo-4-metil-1H-imidazol| (0,016 g, 0,098 mmol), carbonato de potássio (0,020 g, 0,15 mmol), e metanossulfonato de [(1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,6-trioxa-6- fosfaadamantano)-2-(2'-amino-1,1"-bifenil) Jpaládio(Il) (meCgPPh Pd G3,3,23 mg, 4,88 umol). O frasco foi vedado, evacuado e recarregado com nitrogênio. O ciclo de evacuação/recarga foi repetido três vezes adicionais. Em seguida, uma mistura de 1,4-dioxano (0,20 mL) e água (0,049 mL)—que tinha sido desgaseificada usando o mesmo processo de evacuação/recarga descrito acima—foi adicionada. O frasco foi então aquecido a 125 ºC durante 5 horas. O frasco foi resfriado até a temperatura ambiente. Em seguida, acetonitrila (2 mL) foi adicionada, seguida por ácido clorídrico 1 M (6 mL). A mistura resultante foi agitada durante 5 minutos e, em seguida, o precipitado foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com acetonitrila (2 mL) e acetato de etila (2 mL) e, em seguida, seco para obter o composto do título (0,017 g, 0,034 mmol, 69% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 14,56 (br s, 2H), 8,68 (d, / =1,6 Hz, 1H), 8,11 — 8,03 (m, 2H), 7,59 — 7,53 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,40 — 7,36 (m, 2H), 7,34 — 7,29 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 2,37 (s, 3H); MS (APCI*) m/z 467,3 [M+H]", Exemplo 126C: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(4-metil-1LH -imidazo]l-2- inaftalen-2-il]-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0528] Um frasco contendo uma suspensão do produto do Exemplo 126B (0,084 g, 0,17 mmol) e 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (0,074 g, 0,50 mmol) em diclorometano (1,7 mL) foi resfriado a —78ºC com agitação sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, tricloroborano (1,0 M em diclorometano) (1,34 mL, 1,34 mmol) foi adicionado lentamente ao longo da lateral do frasco. A mistura resultante foi agitada a -78ºC durante 10 minutos e, em seguida, o banho de gelo seco/acetona foi substituído por um banho de gelo/água. Após 10 minutos, a mistura foi resfriada novamente até -78ºC e interrompida com acetato de etila (2 mL) seguida por etanol (2 mL). A mistura foi então mantida em aquecimento até a temperatura ambiente e agitada durante 15 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e, em seguida, o resíduo foi tratado com etanol (2 x 5 mL) e concentrado novamente sob pressão reduzida. Em seguida, foram adicionados heptanos (6 mL), o frasco foi sonicado e o sólido foi coletado por filtração. O sólido foi então lavado com heptanos (2 x 6 mL), heptanos/acetato de etol (1:1 v/v) (2 x 6 mL), diclorometano (2 x 6 mL) e acetonitrila (2 x 6 mL) para obter 5-[1-fluoro- 3-hidróxi-7-(4-metil-1LH-imidazol-2-il)naftalen-2-i1]-1245,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona, ácido clorídrico como um sólido, junto com uma pequena impureza. Este sólido foi dissolvido em metanol, carregado em terra de diatomáceas, concentrado sob pressão reduzida e purificado usando cromatografia de fase reversa (coluna de 30 g Biotage& Sfàr C18 Duo 100 À 30 um, 10 a 100% de metanol em água [tamponado com bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado para pH 7 com gelo seco]) para obter o composto do título (0,012 g, 0,032 mmol, 19% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,44 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 2,36 (s, 3H); MS (APCI*+) m/z 377,4 [M+H]*. Exemplo 127: 5-[7-(azetidin-3-il)-l1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 226) Exemplo 127A: 5-(7-bromo-1-fluoro-3-[(2-metoxietóxi)metóxilnaftalen- 2-il-2-[(2-metoxietóxi)metil]- 14º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0529] A uma suspensão de 5 5-(7-bromo-l-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Exemplo 128A, 1,41 9g, 3,76 mmol) em diclorometano (14 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada Base de Hunig (N ,N-diisopropiletilamina) (1,97 mL, 11,3 mmol) e resultou em uma solução homogênea. Em seguida, foi adicionado cloreto de 2-metoxietoximetila (0,804 mL, 7,89 mmol) lentamente durante 2 minutos, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura foi diluída com diclorometano (20 mL), interrompida com NaHCO;3 aquoso saturado (10 mL), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O sólido bruto foi dissolvido em acetato de etila (50 mL), lavado com água (3 x 30 mL) e salmoura (1 x mL), seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado para gerar o composto do título (1,76 g, 3,19 mmol, 85% de rendimento). MS (APCI*) m/z 553 [M+H]*. Exemplo 127B: 3-(B8-fluoro-6-[(2-metoxietóximetóxil-7-(1,1,4-trioxo- 11º,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butil
[0530] Em um frasco de 4 mL foram combinados 5-f7-bromo-1- fluoro-3-[(2-metoxietóxi)metóxilnaftalen-2-il)-2-[(2-metoxietóxi)metil]- 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Exemplo 127A, 120 mg, 0,218 mmol, 1,0 equivalentes) e Pd SPhos G4 (8,64 mg, 10,88 umol, 0,05 equivalentes) em N ,N-dimetilacetamida (2 mL). Foi adicionado iodeto de (1-(terc-Butoxicarbonil)azetidin-3-il)zinco(ll) (4,35 mL, 0,435 mmol, 2,0 equivalentes, 0,11 M em tetra-hidrofurano). O frasco foi purgado com N2, tampado e aquecido a 65 ºC durante a noite. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de um C8 Waters XBridge"" (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metano! (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 25% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 25-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-25% A, 9,1-10,0 minutos, 25% A) para render o composto do título (65 mg, 55% de rendimento). !H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,87 (dd, / =8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,85 — 7,81 (m, 1H), 7,57 (dd, / =8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,33 — 4,30 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,99 (tt / =8,5, 5,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,83 — 3,77 (m, 2H), 3,50 — 3,45 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,42 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 538,1 (M-H)*t. Exemplo —“127C: 5-[7-(azetidin-3-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0531] 3-18-fluoro-6-[(2-metoxietóxi)metóxil-7-(1,1,4-trioxo-12N5,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJazetidina-l1-carboxilato de terc-butila foi dissolvido em HCl 4 M em dioxano (1 mL) e agitado até o consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi purificada por
HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 5% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 5-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-5% A, 9,1-10,0 minutos, 5% A) para render o composto do título (7,8 mg, 18% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,90 (d, / =1,7 Hz, 1H), 7,77 (d,/ =8,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, / =8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,31 — 4,25 (m, 2H), 4,15- 4,11 (m, 3H); MS (ESI*) m/z 352,2 (M+H)*t. Exemplo 128: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(5-metoxitiofen-2-il)naftalen- 2-i1]-12º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 227) Exemplo 128A: 5-(7-bromo-1-fluoro-3-hidroxinaftaalen-2-il)-105,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0532] Um frasco de fundo redondo de 250 mL seco foi carregado com 5-[3-(benzilóxi)-7-bromo-1-fluoronaftalen-2-il]-12º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triovna (25 g, 5,37 mmol, Exemplo 1G) e pentametilbenzeno (1,593 g, 10,75 mmol). O vaso foi purgado com nitrogênio seco durante 5 minutos e depois carregado com diclorometano (50 mL). A mistura foi resfriada até -78ºC. Subsequentemente, adicionou-se 1 M de uma solução de BCl3 (16,12 mL, 16,12 mmol) em diclorometano gota a gota durante 15 minutos. Após 30 minutos adicionais, a reação foi interrompida a -78 ºC com acetato de etila (20 mL) seguida por adição rápida de metanol (5,22 mL, 129 mmol) e, em seguida, aquecida lentamente até a temperatura ambiente ao longo de 20 minutos sob nitrogênio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para gerar um sólido. O sólido foi empastado com acetato de etil/heptanos (1:1, 20 mL), agitado durante 5 minutos, em seguida isolado por filtração em um funil com frita. O produto foi lavado/empastado com acetato de etil/heptanos adicionais
(1:1, 2 x 5 mL), em seguida, heptanos (2 x 5 mL) e seco para gerar o composto do título (1,55 g, 4,13 mmol, 77% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,89 (s, 1H), 8,09 (d, | =2,0 Hz, 1H), 7,78 (dd,) =9,0, 1,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, | =8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,50 (s, 2H); MS (APCI") m/z 372,8 (M-H). Exemplo 128B: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(5-metoxitiofen-2-il)naftalen-2-il]- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0533] Um tubo de micro-ondas foi carregado com Exemplo 128A (60mg, 0,160 mmol), ácido (4-metóxi-tiofen-2-il)borônico (30,3 mg, 0,192 mmol), e K2CO3 (66,3 mg, 0,480 mmol). Uma solução de dioxano (1 mL) em água (0,333 mL) foi adicionada. A mistura foi borbulhada com N2 durante 5 minutos antes do dicloreto de 1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno paládio (10,42 mg, 0,016 mmol) ter sido adicionado. A mistura foi então aquecida a 60 ºC durante 30 minutos. À mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e purificada por HPLC preparativa em colunas Phenomenex&6 Luna&6 10 um C18 (30 mm x 250 mm), eluída com um gradiente de acetonitrila (A) com 0,1% de ácido trifluoroacético e água (B) 0,1% com ácido trifluoroacético a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto (0-1 minutos 10% A, gradiente linear de 1-20 minutos, 10-100%) para gerar o composto do título (28 mg, 0,069 mmol, 42,9% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,60 (s, 1H), 8,02 (d,/ =1,6 Hz, 1H), 7,84 - 7,71 (m, 2H), 7,35 (d,/ =1,7 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,60 (d, / =1,6 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); MS (APCI*) m/z 308,8 (M+H)*. Exemplo 129: [8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1A5,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJacetonitrila (Composto 228) Exemplo 129A: [6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-11º,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJacetonitrila
[0534] Uma mistura do Exemplo 1G (168 mg, 0,36 mmol), dicloreto de 1,1-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paládio(Il) (23,46 mg, 0,036 mmol), ácido isoxazol-4-ilborônico (85 mg, 0,756 mmol) e carbonato de césio (328 mg, 1,008 mmol) em tetra-hidrofurano (2,5 mL) e água (0,25 mL) foi desgaseificada e preenchida com nitrogênio cinco vezes. À mistura foi aquecida até 115ºC durante 4 horas, resfriada até a temperatura ambiente e diluída com diclorometano (50 mL). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de HCI 0,1N (15 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (12 9), eluído com diclorometano/metanol! (0 a 10%) para obter o composto do título (85 mg, 0,20 mmol, 55,5% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO- ds) ô pom 7,92 (s, 1H), 7,88 (brd,/ =8 Hz, 1H), 7,54 (d, / =8 Hz, 2H), 7,51 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,35 (m, 4H), 5,27 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,09 (s, 2H); MS (ESI) m/z 424 (M-H). Exemplo 129B: [8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1A5,2,5-tiadiazolidin-2- ilnaftalen-2-illacetonitrila
[0535] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 137B substituindo o Exemplo 129A pelo Exemplo 137A.*H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 10,62 (br s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (brd, / =8, Hz 1H), 7,48 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,19 (s, 2H); MS (ES!) m/z 334 (M-H). Exemplo 130: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(metoximetil)naftalen-2-il]- 115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 229)
[0536] Em um frasco de 4 mL foram combinados NIiCl, dimetoxietano aduto (3,4 mg, 0,015 mmol, 0,12 equivalentes) e 4,4'-di- terc-butil-2,2'-dipiridila (4,15 mg, 0,015 mmol, 0,12 equivalentes) em N N-dimetilacetamida (1,0 mL). Exemplo 1G (60 mg, 0,13 mmol, 1,0 equivalentes), trifluoro(metoximetil)borato de potássio (58 mg, 0,39 mmol, 3,0 equivalentes), carbonato de césio (105 mg, 0,32 mmol, 2,5 equivalentes) e bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2- piridilIYfenilliridium(1+); 2-(2-piridil)piridina; hexafluorofosfato (4,3 mg,
0,004 mmol, 0,03 equivalentes) foram adicionados, seguidos por dioxano (1,0 mL). A reação foi irradiada durante a noite usando um fotorreator LED de 450 nm.
[0537] A reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 um C8 Waters XBridge"" (75 mm x mm). Um gradiente de metanol (A) e 25mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 15% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 15-100% A, 8,0- 9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-15% A, 9,1-10,0 minutos, 15% A) para obter-se 5-[3- (benzilóxi)-1-fluoro-7-(metoximetil)naftalen-2-il]-125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona (52,4 mg, 94% de rendimento).
[0538] 5-[3-(Benzilóxi)-1-fluoro-7-(metoximetil)naftalen-2-il]-12º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (52,4 mg, 0,122 mol) e tetra-hidrofurano (2 mL) foram adicionados à 5% de Pd/C (wet) M$9) (27 mg, 0,118 mmol) em um reator Barnstead Hast C de 20 mL e agitada durante 41,6 horas a 70 psi de hidrogênio e 25ºC. Metanol e 5% Pd/C (wet M$9) (27,8 mg, 0,122 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi hidrogenada durante 3,5 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada em uma corrente de nitrogênio seco. O resíduo foi dissolvido em dimetilsulfóxido/metanol e purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 um C8 Waters XBridge"" (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol! (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 15% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 15-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-15% A, 9,1-10,0 minutos, 15% A) para gerar o composto do título (9 mg, 22% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ppm 7,84 (s, 1H), 7,76 (dd, / =8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, / =8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,34 (s, 3H).
Exemplo 131: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(3-metiloxetan-3- il)metóxilnaftalen-2-i1-1A25,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 230) Exemplo 131A: 5-B-(benzilóxi)-1-fluoro-7-[(3-metiloxetan-3- il metóxilnaftalen-2-il)-185,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0539] A uma solução do produto do Exemplo 1H (140 mg, 0,348 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL), foi adicionado (3-metiloxetan- 3-il)]Mmetil 4-metilbenzenossulfonato (196 mg, 0,765 mmol) e carbonato de césio (249 mg, 0,765 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 40ºC durante a noite. A mistura foi em seguida resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna PhenomenexO Luna& C18(2) 5 um 100À AXIATY (250 mm x 25 mm). 30-100% de gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (120 mg, 0,247 mmol, 71% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,77 (dd) =8,9, 1,4 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 7,45 - 7,34 (m, 2H), 7,31 (q,) =2,6 Hz, 3H), 7,24 (dd, / =9,0,2,6 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,56 (d, / =5,8 Hz, 2H), 4,33 (d, J) =5,8 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 1,91 (s, 1H), 141 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 485 [M-H]. Exemplo 131B: 5-11-fluoro-3-hidróxi-7-[(3-metiloxetan-3- il metóxilnaftalen-2-il)-185,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0540] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi preenchido com nitrogênio, seguido pela adição de 5% de Pd/C (100 mg, 0,940 mmol) e tetra-hidrofurano (10 mL). Uma solução do produto 131A (40 mg, 0,083 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi, em seguida, adicionada. Um adaptador equipado com um frasco de hidrogênio foi inserido e o frasco foi evacuado e recarregado com hidrogênio (3 vezes). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de diatomito em gás nitrogênio. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna PhenomenexO& Luna& C18(2) 5 um 100Ã AXIATY (250 mm x 25 mm). 30-100% de gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (12 mg, 0,030 mmol, 15% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,73 (d,/ =9,0 Hz, 1H), 7,28 (d, / =2,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, / =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,54 (d, / =5,8 Hz, 2H), 4,48 (s, 3H), 4,33 (d, / =5,8 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 1,40 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 395 [M-H]. Exemplos 132A e Exemplo 132B: 5-f4-bromo-7-[1- (ciclopropanossulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirro|-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Produto A, Composto 231A) e 5-f4-bromo-7-[1-(ciclopropanossulfonil)-LH- pirrol-3-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-124º,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona (Produto B, Composto 231B)
[0541] A uma solução do Exemplo 14 (20 mg, 0,043 mmol) em N,N- dimetilformamida (0,5 mL), foi adicionada N-bromosuccinimida (7,61 mg, 0,043 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi combinada com outra mesma reação com 10 mg do Exemplo 14 e 3,8 mg de N-bromosuccinimida, e purificada por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex6 Luna O um, C18 (30mm x 250 mm), eluída com um gradiente de acetonitrila (A) com 0,1% de ácido trifluoroacético e água (B) 0,1% com ácido trifluoroacético a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto (0-1 minutos, 10% A, gradiente linear de 1-20 minutos, 10-100%) para obter os compostos do título 5-f4-bromo-7-[1-(ciclopropanossulfonil)-2,5-di-hidro-1H -pirrol- 3-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-126,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (17mg, 0,031 mmol, 48,5% de rendimento) (produto A) e 5-f4-bromo-7- [1-(ciclopropanossulfonil)-1H -pirrol-3-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il>
125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (5 mg, 9,18 umol|, 14% de rendimento) (produto B).
[0542] Produto A: 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,25 (s, 1H), 8,08 - 8,01 (m, 1H), 7,98 (dd, / =9,0, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (d,/ =1,7 Hz, 1H), 6,65 - 6,59 (m, 1H), 4,71 - 4,64 (m, 2H), 4,38 (q, / =3,7, 3,2 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 2,87 - 2,79 (m, 1H), 1,05 (m, 2H), 1,03 - 0,93 (m, 2H); MS (APCI*) m/z 545,8 (M+H)*.
[0543] Produto B: *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,97 (s, 1H), 8,21 (d, / =1,6 Hz, 1H), 8,09 - 8,01 (m, 2H), 7,95 (t / =2,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, / =3,3, 2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, / =3,3, 1,7 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,21 - 1,13 (m, 2H); MS (APCI) m/z 543,7 (M-H). Exemplo 133: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(3S)-pirrolidin-3-ilInaftalen-2- 11-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 232) Exemplo 133A: (3S)-3-[6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-105,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-illpirrolidina- 1-carboxilato de terc-butila
[0544] A uma solução do Exemplo 14A (3 9g, 4,61 mmol) em metanol! (50 mL) e tetra-hidrofurano (50 mL), foi adicionado cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio(1) (0,426 g, 0,461 mmol) a 20ºC, e a mistura foi agitada durante 24 horas a 25ºC sob H> (50 psi). Um frasco adicional em escala de 3 g foi configurado e executado conforme descrito acima. Toda a mistura foi combinada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC de fase reversa (coluna flash Agela 20- um 100Ã 330 g, taxa de fluxo 100 mL/minuto, 10-100% de gradiente de acetonitrila em água) para obter o composto do título bruto (4 g). O produto do título bruto foi separado por SFC quiral (Waters prep-SFC 80Q; Coluna: CHIRALPAKO IC-H, 250 x30 mm i.d., 5 um; Fase móvel: A para CO; e B para etanol: acetonitrila=4:1(0,1% de hidróxido de amônio); Gradiente: B%=50%; Taxa de fluxo: 70 g/minuto; Temperatura da coluna: 40ºC; Contrapressão do sistema: 100 bar) para obter o composto do título, (35 )-3-[6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5-
tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-illpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (680 mg, rendimento de 12,62%, picol, primeiro composto eluído, estereoquímica arbitrariamente atribuída, produto A) e (3R)-3-[6- (benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (480 mg, rendimento de 8,91%, pico 2, segundo composto eluído, estereoquímica arbitrariamente atribuída, produto B). Produto A: *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 1,43 (brd,J =3,55 Hz, 10H), 2,03-2,11 (m, 1H), 2,19-2,32 (m, 1H), 3,20- 3,27 (m, 2H), 3,43-3,59 (m, 2H), 3,77 (dd, / =10,27, 7,70 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,93-7,24 (m, 4H), 7,27-7,42 (m, 4H), 7,48-7,60 (m, 3H), 7,75-7,83 (m, 2H); Produto B: *'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 1,42 (d,J =5,14 Hz, 9H), 2,05 (br d,/ =10,03 Hz, 1H), 2,26 (br s, 1H), 3,21-3,31 (m, 2H), 3,44-3,59 (m, 2H), 3,76 (dd, / =10,27,7,70 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,92-7,24 (m, 1H), 7,27-7,40 (m, 4H), 7,47- 7,60 (m, 3H), 7,74-7,84 (m, 2H).
Exemplo 133B: (3S)-3-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-185,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-illpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[0545] A uma mistura de 10% Pd/C (50 mg, 0,470 mmol) em metanol (10 mL), foi adicionado o Exemplo 133A, Produto A (50 mg, 0,090 mmol) a 25ºC, e a mistura foi agitada durante 2 horas a 25ºC sob H2 (15 psi). Então a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa em coluna Xtimate'y C18 150x25 mm, 5 um, eluído com 20-100% de acetonitrila em H2O contendo 10mM de NHaHCO; durante 20 minutos a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto para obter o composto do título (25 mg, rendimento de 56,7%). MS (ESI") m/z 464 (M-H) Exemplo 133C: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(3S)-pirrolidin-3-illnaftalen-2-il- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0546] A uma solução do Exemplo 133B (25 mg, 0,051 mmol) em acetato de etila (1 mL), foi adicionado HCl/acetato de etila (5 mL, 165 mmol) a 25ºC, e a mistura foi agitada durante 2 horas a 25ºC. Então a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna Xtimate'y C18 150x25 mm, 5 um, eluída com acetonitrila em H2O contendo 10 mM de NHaHCO3;3 [0,0-10 minutos, 10-40% B; 10-10,1 minutos, 40% B; 10,1-10,2 minutos; 40-100% B; 10,2-16,2 minutos, 100% B; 16,2-16,3 minutos, 100-10% B; 16,3-17,5 minutos, 10% B, minutos] a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto monitorada a 220 e 254 nm) para obter o composto do título (10 mg, rendimento de 53,3%). *HRMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 1,93-2,10 (m, 1H), 2,35-2,42 (m, 1H), 3,11-3,24 (m, 2H), 3,45-3,50 (m, 1H), 3,54- 3,73 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,46 (dd, / =8,68, 1,59 Hz, 1H), 7,75 (d, / =8,44 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,58-9,34 (m, 1H); MS (ESI) m/z 364 (M-H). Exemplo 134: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(3R)-pirrolidin-3-ilInaftalen-2- i1-105,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 233)
[0547] O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 133A, produto B usando os métodos descritos para os Exemplos 133B e Exemplo 133C.!'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) ô pom 2,03 (dq,/ =12,73, 9,33 Hz, 1H), 2,35-2,42 (m, 1H), 3,11-3,27 (m, 1H), 3,43-3,50 (m, 1H), 3,54-3,74 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,46(dd, / =8,56, 1,59 Hz, 1H), 7,75 (d, / =8,56 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,34-9,87 (m, 2H); MS (ESI ) m/2364 (M-H). Exemplo135: 5-(8-cloro-1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 234) Exemplo 135A: 3-(benzilóxi)-8-cloro-7-metoxinaftaleno-2-carboxilato de benzila
[0548] A uma solução do Exemplo 25A (3,3 g, 7,87 mmol) em diclorometano (30 mL), foi adicionado cloreto de zircônio(IV) (0,275 9, 1,180 mmol) e 1-cloropirrolidina-2,5-diona (1,051 g, 7,87 mmol) na ordem a 20ºC. A mistura foi agitada a 40ºC durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo: acetato de etil = 20:1) para obter o composto do título (2,53 g, 5,73 mmol, 72,8% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,41 (s, 1H), 7,91 (d, / =9,04 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (d, / =9,26 Hz, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,31-7,44 (m, 8H), 5,37 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,98 (s, 3H); MS (ESI*) m/z 433 (M+H)*t. Exemplo 135B: ácido 3-(benzilóxi)-8-cloro-7-metoxinaftaleno-2- carboxílico
[0549] A uma solução do Exemplo 135A (2,53 9, 5,73 mmol) em metanol (20 mL), tetra-hidrofurano (20 mL) e água (10 mL), foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (0,229 g, 5,73 mmol) em água (2 mL) a 20ºC. A mistura foi refluxada a 60 ºC durante 3 horas.A mistura foi extraída com acetato de etila (30 mL). A fase aquosa foi ajustada a pH = 3 com ácido clorídrico aquoso (1 M). Um sólido precipitado. Em seguida, o sólido foi coletado por filtração, e o sólido foi seco com alto vácuo para obter o composto do título (1,67 9, 4,77 mmol, 83% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,31-8,35 (m, 1H), 7,86-7,92 (m, 1H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,38- 7,44 (m, 2H), 7,30-7,36 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,98 (s, 3H); MS (ESI*) ml/z 343 (M+H)*. Exemplo 135C: [3-(benzilóxi)-8-cloro-7-metoxinaftalen-2-illcarbamato de terc-butil
[0550] A uma solução do Exemplo 135B (1,45 9, 4,15 mmol) em tolueno (15 mL), foi adicionada trietilamina (1,733 mL, 12,44 mmol), t- butanol (15 mL) e difenilfosforil azida (2,282 g, 8,29 mmol) na ordem à 20ºC. A mistura foi agitada a 110ºC durante 3 horas sob nitrogênio. Um frasco adicional em escala de 100 mg foi configurado e executado conforme descrito acima. Os orgânicos foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo: acetato de etil=5:1) para obter o composto do título (2,2 g, 4,643 mmol, 97,2% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,50-8,59 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,47-7,53 (m, 1H), 7,34-7,45 (m, 4H), 5,29 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,49 (s, 9H); MS (ESI*+) m/z 314, 358, 414 (M-99, M-55, M+H)*. Exemplo 135D: 3-(benzilóxi)-8-cloro-7-metoxinaftalen-2-amina
[0551] A uma solução do Exemplo 135C (996 mg, 2,222 mmol) em diclorometano (15 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL, 64,9 mmol) gota a gota a 0ºC. A mistura foi agitada a 20ºC durante 1 hora. À mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado para ajustar o pH a 9. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (50 mL), seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (996 mg, 2,22 mmol, 92% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,53-7,60 (m, 4H), 7,39-7,44 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), ,06-7,10 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,88 (s, 3H); MS (ESI*) m/z 313 (M+H)*t. Exemplo 135E: 13-(benzilóxi)-8-cloro-7-metoxinaftalen-2- illaminoJacetato de metila
[0552] A uma solução do Exemplo 135D (1,1 g, 3,51 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 mL), foi adicionado carbonato de potássio (0,969 9, 7,01 mmol) a 20ºC, e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Em seguida, foi adicionado bromoacetato de metila (0,485 mL, 5,26 mmol). A mistura foi agitada a 70 ºC durante 3 horas. Em seguida, a solução foi diluída com água (50 mL), e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 25 mL), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna Phenomenex6 Luna O C18 100 x 30 mm, 5 um, taxa de fluxo de 25 mL/minuto, 50-80% de gradiente de acetonitrila em água (10 mM de solução de ácido trifluoroacético)] e liofilizado para obter o composto do título (610 mg, 1,265 mmol, 36,1% de rendimento). MS (ESI*+) m/z 386 (M+H)*, Exemplo 135F: (3-(benzilóxi)-8-cloro-1-fluoro-7-metoxinaftalen-2- illaminoJacetato de metila
[0553] A uma solução do Exemplo 135E (500 mg, 1,037 mmol) em N ,N-dimetilformamida (6 mL), foi adicionado bis(tetrafluoroborato) de 1- (clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]Joctano (SelectfluorG, 441 mg, 1,244 mmol) a 0ºC, e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Em seguida, a mistura foi interrompida com tiossulfato de sódio aquoso saturado (20 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (70 mL), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna flash (éter de petróleo/acetato de etil = 5:1) para obter o composto do título (300 mg, 0,706 mmol, 68,1% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ppm 7,68 (dd, / =8,93, 1,43 Hz, 1 H), 7,54 (d, / =7,28 Hz, 2 H), 7,39 - 7,46 (m, 2 H), 7,33 - 7,39 (m, 1 H), 7,21 - 7,29 (m, 2 H), 5,54 - 5,61 (m, 1H), 5,25 (s, 2 H), 4,20 (dd, / =6,50, 3,64 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H); MS (ESI*) m/z 404 (M+H)*. Exemplo 135G: (3-(benzilóxi)-8-cloro-1-fluoro-7-metoxinaftalen-2- ill[(terc-butoxicarbonil)sulfamoillamino Jacetato de metila
[0554] À solução de cloreto sulfurisocianatídico (200 mg, 1,411 mmol) em diclorometano (6 mL), foi adicionada uma solução de terc- butanol! (0,135 mL, 1,411 mmol) em diclorometano (6 mL) gota a gota a 20ºC, e a mistura foi agitada durante 30 minutos a 20ºC. Em seguida, a mistura, foi adicionada a uma solução do Exemplo 135F (300 mg, 0,706 mmol) e trietilamina (0,393 mL, 2,82 mmol) em diclorometano (6 mL) gota a gota a 20ºC, e a mistura resultante foi agitada durante 60 minutos a 20 ºC. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (880 mg, bruto) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI*) m/z 605(M+Na)*. Exemplo —135H: (3-(benzilóxi)-8-cloro-1-fluoro-7-metoxinaftalen-2- ill(sulftamoil)amino acetato de metila
[0555] À solução do Exemplo 135G (880 mg, bruto) em diclorometano (9 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (3 mL, 38,9 mmol) gota a gota a 0 ºC, e a mistura foi agitada durante 2 horas a 20ºC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com água (20 mL) e o pH foi ajustado para pH = 9 com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter o composto do título (390 mg, 0,646 mmol, 89% de rendimento). MS (ESI*) m/z 505(M+Na)*. Exemplo 1351: 5-[3-(benzilóxi)-8-cloro-1-fluoro-7-metoxinaftalen-2-il]- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0556] A uma solução do Exemplo 135H (390 mg, 0,646 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL), foi adicionado metóxido de sódio (175 mg, 0,969 mmol, 30% em metanol) a 20ºC sob nitrogênio, e a mistura foi agitada durante 2 horas a 20ºC. O pH da mistura foi ajustada para pH = 4 com ácido clorídrico aquoso (1 M). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter o composto do título (200 mg, 0,399, 61,8% de rendimento) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 449(M-H). Exemplo —“135J: 5-(8-cloro-1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0557] A uma solução do Exemplo 1351 (120 mg, 0,240 mmol) em diclorometano (3 mL), foi adicionado tricloreto de boro (1,198 mL, 1,198 mmol) a -65ºC, e a mistura foi agitada durante 1 hora a -65ºC. Um frasco adicional na escala de 10 mg foi configurado e executado conforme descrito acima. A mistura de reação foi interrompida pela adição de metanol (3 mL). As misturas de reação foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna Xtimate'y C18, 150 x 25 mm, 5 um, taxa de fluxo de 25 mL/minuto, 15-40% de gradiente de acetonitrila em água (10 mM de solução de bicarbonato de amônio)] e liofiizado para obter o composto do título (17 mg, 0,043 mmol, 16,5% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,73 - 7,78 (m, 1 H), 7,48 (d,/ =9,21 Hz, 1 H), 7,09 (s, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 3,94 (s, 3H); “F RMN (377 MHz, DMSO- ds) ô ppm -118,23 (s, 1F); MS (ESI") m/z 359 (M-H).. Exemplo 136: 5-(7-[(3,3-difluorociclobutil)|Mmetóxi]l-L-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triovna — (Composto 235)
[0558] Em um frasco de 20 mL foram combinados Exemplo 1H (511 mg, 1,270 mmol, 1,0 equivalente), 3-(bromometil)-1,1- difluorociclobutano (470 mg, 2,54 mmol, 2,0 equivalentes), e carbonato de césio (1241 mg, 3,81 mmol, 3,0 equivalentes) em N,N- dimetilformamida (5 mL). A mistura de reação foi aquecida durante a noite a 50ºC. O material foi diluído com HCI 1 M aquoso e extraído com acetato de etila. A fração orgânica foi lavada com NHaCI (2x) e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2S0Oa, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em sílica gel (0-10% de metanol em diclorometano) para obter 5-G- (benzilóxi)-7-[(3,3-difluorociclobutil)metóxil-1-fluoronaftalen-2-il> 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (409 mg, 64% de rendimento). 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,79 (dd, / =9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,55— 7,45 (m, 2H), 7,43 — 7,19 (m, 6H), 5,20 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,14 (d) =
6,3 Hz, 2H), 2,81 — 2,49 (m, 5H).
[0559] 5-B-(Benzilóxi)-7-[(3,3-difluorociclobutil)metóxil-1- fluoronaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (406 mg, 0,802 mmol) em tetra-hidrofurano (4,0 mL) foi adicionada a 5% Pd/C (wet J M$9) (108 mg, 0,451 mmol) em um reator RS10 Hast C de 20 mL. O reator foi purgado com argônio. A mistura foi agitada a 1200 RPM sob 65 psi de hidrogênio a 25ºC. Após 16,3 horas, o reator foi ventilado. À mistura foi filtrada através de um funil de filtro com uma frita de polietileno embalada com terra de diatomáceas como uma solução de tetra-hidrofurano (4,0 mL). O catalisador foi lavado sucessivamente com metanol (2x) e novamente com tetra-hidrofurano. O filtrado e as lavagens combinados foram concentrados por evaporação rotativa para gerar uma película. Após colocar a película sob vácuo interno por 10 minutos, resultou uma espuma. O material foi triturado com diclorometano/heptanos para gerar o composto do título como um sólido (267 mg, 80% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,68 (dd, / =9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,24 — 7,13 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,11 (d,/ =6,3 Hz, 2H), 2,80 — 2,48 (m, 5H); MS (ESI) m/z 414,9 [M-HT. Exemplo 137: 5-(7-ciclopropil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)- 115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 236) Exemplo —137A: 5-[3-(benzilóxi)-7-ciclopropil-1-fluoronaftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0560] Uma mistura do Exemplo 1G (140 mg, 0,3 mmol), dicloreto de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paládio(1l) (29,3 mg, 0,045 mmol), 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (136 mg, 0,810 mmol) e carbonato de césio (293 mg, 0,900 mmol) em tetra- hidrofurano (2,5 mL) e água (0,23 mL) foi desgaseificada e preenchida com nitrogênio cinco vezes, em seguida, a mistura foi aquecida até 115ºC durante 3 horas. A mistura foi arrefecida até temperatura ambiente e diluída com diclorometano (50 mL). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de 0,1N de HCI (15 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (40 g), eluído com diclorometano/metanol! (0 a 10%) para obter o composto do título (85 mg, 0,199 mmol, 66,4% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) õ ppm 7,72 (br d, / =8 Hz, 1H), 7,61 (d, / =2 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,01 (m, 2H), 0,79 (m, 2H); MS (ESI") m/z 425 (M-H). Exemplo 137B: 5-(7-ciclopropil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-145,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0561] A uma mistura de 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (73,0 mg, 0,492 mmol) e Exemplo 137A (70 mg, 0,164 mmol) em diclorometano (3 mL) em -78ºC, foi adicionado tricloroborano (0,985 mL, 0,985 mmol, em diclorometano a 1 M). A mistura foi agitada a -78ºC durante 20 minutos e depois interrompida com etanol! (3 mL). A mistura foi agitada a 0 ºC durante 5 minutos e depois concentrada. O sólido resultante foi lavado com heptano (4 x 2 mL) e diclorometano (4 x 2 mL), e concentrado para obter o composto do título (46 mg, 0,137 mmol, 83% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,41 (br s, 1H), 7,67 (brd, / =8 Hz, 1H), 7,58 (d, / =2 Hz, 1H), 7,23 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,00 (m, 2H), 0,77 (m, 2H); MS (ESI) m/z 335 (M-H).. Exemplo 138: 5-(7-[1-(ciclopropanocarbonil)-2,5-di-hidro-1H-pirro]- 3-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il -125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona (Composto 237) Exemplo 138A: 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-di- hidro-1H-pirrole
[0562] A uma solução de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iI)-2,5-di-hidro-1H-pirrole-l1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 0,847 mmol) em cloreto de metileno (2 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Os voláteis foram então removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 138B: ciclopropil(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-i)metanona
[0563] A uma solução de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iI)-2,5-di-hidro-1H-pirrole (250 mg, 1,282 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (147 mg, 1,410 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL), foi adicionada trietilamina (0,876 mL, 6,41 mmol). A mistura foi mantida em agitação em temperatura ambiente durante 14 horas. À mistura foi diluída com água e, em seguida, extraída com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. A fração orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (APCI*) m/z 264 [M +H]*. Exemplo 138C: 5-(7-[1-(ciclopropanocarbonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3- il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-1º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0564] Um tubo de micro-ondas foi carregado com o produto do Exemplo 128A (250 mg, 0,666 mmol), ciclopropil(3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-il)netanona bruta (Exemplo 138B, 263 mg, 1 mmol), carbonato de potássio (276 mg, 1,999 mmol), dicloreto de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paládio (8,69 mg, 0,013 mmol). 1,4-Dioxano (2 mL) e água (1 mL) foram subsequentemente adicionados. A mistura de reação foi lavada com N2 durante 5 minutos e, em seguida, aquecida até 70ºC. Após 1,5 horas, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna Phenomenex6 Luna& C18(2) 5 um 100À AXIATM (250 mm x 25 mm). 30-100% de gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para obter o composto de título (30 mg, 0,070 mmol, 11% de rendimento ao longo de três etapas). 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,99 (s, 1H), 7,78 - 7,63 (m, 3H), 7,15 (s, 1H, NH3), 7,03 (s, 1H, NH3), 7,02 (s, 1H), 6,90 (s, 1H, NH3), 6,51 (dt / =9,6,2,0 Hz, 1H), 4,89 (td, / =3,8, 1.8 Hz, 1H), 4,60 (p, | =2,3 Hz, 1H), 4,51 (d, J =3,0 Hz, 1H), 4,23 (q, / =3,3 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 1,96 (h, / =5,9, 5,4 Hz, 1H), 0,79 - 0,67 (m, 4H); MS (APCI-) m/z 430 [M-H]. Exemplo 139: 5-(4-cloro-1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)- 115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 238)
[0565] A uma solução de 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2- iI)-1256,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (30 mg, 0,092 mmol, Exemplo 25) em N ,N-dimetilformamida () (0,5 mL), foi adicionada N-clorosuccinimida (12,28 mg, 0,092 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi purificada em HPLC preparativa em uma coluna PhenomenexG6 Luna&6 10 um, C18 (30 mm x 250 mm), eluída com um gradiente de acetonitrila (A) com 0,1% de ácido trifluoroacético e água (B) 0,1% com ácido trifluoroacético a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto (0-1 minutos, 10% A, gradiente linear de 1-20 minutos, 10-100%) para obter o composto do título (12 mg). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,16 (s, 1H), 7,99 (dd, / =9,2, 1,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, / =9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,32 (d, / =2,6 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,90 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 358,7 (M-H). Exemplo 140: 5-(7-[(E)-2-ciclopropiletenil]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-i1-1A5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 239)
[0566] A uma solução do produto do Exemplo 128A (0,134 g, 0,36 mmol), foi adicionado dioxano:água (3:1, 4 mL) seguido por (E)-2-(2-
ciclopropilvinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,139 g, 0,714 mmol) e carbonato de potássio (0,166 g, 1,199 mmol). Esta suspensão foi aspergida com N2 durante 10 minutos e, em seguida, dicloreto de 1,1"-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paládio (0,00261 g, 0,004 mmol) foi adicionado. A aspersão continuou durante 5 minutos e, em seguida, a suspensão bifásica foi aquecida a 80ºC durante 12 horas. A mistura foi mantida em resfriamento até a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado sobre SiO2 (0-25% de metanol em acetato de etil) para render o composto do título (0,048 g, 0,132 mmol, 37% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,76 (s, 1H), 7,69 — 7,62 (m, 2H), 7,58 (dd, J =8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,03 (d, / =1,2 Hz, 1H), 6,62 (d, / =15,8 Hz, 1H), 5,95 (dd, / =15,8, 9,1 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 1,66 — 1,56 (m, 1H), 0,86 — 0,76 (m, 2H), 0,58 — 0,52 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 361 [M-H]. Exemplo 141: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(1E)-4-metilpent-l-en-1- illnaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 240)
[0567] A uma solução do produto do Exemplo 128A (0,15 g, 0,4 mmol), foi adicionado dioxano:água (3:1, 4 mL, 0,1 M) seguido por ácido (E )-(4-metilpent-1-en-1-il)borônico (0,102 g, 0,8 mmol) e carbonato de potássio (0,166 g, 1,199 mmol). Esta suspensão foi aspergida com N durante 10 minutos e, em seguida, dicloreto de 1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno paládio (0,00261 g, 0,004 mmol) foi adicionado. À aspersão continuou durante 5 minutos e, em seguida, a suspensão bifásica foi aquecida a 80ºC durante 12 horas. A mistura foi mantida em resfriamento até a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para render o composto do título bruto que foi purificado por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex6 C8(2) Luna& 5 um AXIATY 150 x 30 mm, 3-100% de gradiente de acetonitrila (A) e 10 MM de acetato de amônio em água (B) ao longo de 17 minutos a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto para obter o composto do título
(0,0783 g, 0,207 mmol, 52% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,68 (s, 1H), 7,62 (d,/ =2,1 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,52 (d,/ =15,8 Hz, 1H), 6,41 — 6,26 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 2,08 (t / =6,9 Hz, 2H), 1,70 (dq, / = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 0,90 (d, / =6,6 Hz, 6H); MS (APCI) m/z 377 [M-H]. Exemplo 142: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1- (pentametilfenil)etenilInaftalen-2-i1-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona (Composto 241) Exemplo 142A: 5-B-(benzilóxi)-1-fluoro-7-[(trimetilsilil)etinillnaftalen-2- il-185,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0568] Uma mistura do Exemplo 1G (186 mg, 0,4 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(11) (25,3 mg, 0,036 mmol), iodeto de cobre(l) (11,43 mg, 0,060 mmol) e etiniltrimetilsilano (130 mg, 1,320 mmol) em trietilamina (0,7 g) e tetra-hidrofurano (3,5 mL) foi aquecida até 125 ºC durante 60 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (70 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (3 x 15 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o composto do título (190 mg, 0,414 mmol, 98% de rendimento). MS (ESI-) m/z 481 (M-H). Exemplo 142B: 5-[3-(benzilóxi)-7-etinil-1-fluoronaftalen-2-il]-14º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0569] Ao Exemplo 142A (190 mg, 0,4 mmol) em metanol (2,5 mL) e, foi adicionado carbonato de potássio (193 mg, 1,400 mmol). A mistura foi agitada a 25ºC por 1 hora. A mistura foi diluída com diclorometano (5 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (40 9) eluída com acetato de etil/metanol (0 a 10%) para obter o composto do título (110 mg, 0,268 mmol, 67% de rendimento). MS (ESI-) m/z 409 (M-H)-. Exemplo 142C: 5-11-fluoro-3-hidróxi-7-[1- (pentametilfenil)etenillnaftalen-2-il-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0570] A uma mistura de 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (108 mg,
0,731 mmol) e Exemplo 142B (100 mg, 0,244 mmol) em diclorometano (5 mL) em -78 ºC, foi adicionado tricloroborano (0,975 mL, 0,975 mmol, em diclorometano a 1 M). A mistura foi agitada em -78ºC durante 30 minutos e depois a 0ºC durante 30 minutos. A mistura foi interrompida com etanol (2 mL), agitada a 0ºC durante 5 minutos e depois concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (40 9) eluída com 0-100% acetato de etil/heptano para gerar o composto do título (67 mg, 0,143 mmol, 58,7% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,54 (brs, 1H), 7,76 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 6H), 2,02 (s, 6H); MS (ESI) m/z 469 (M+H)*. Exemplo 143: 5-f7-[1-(ciclopropilmetil)-2,5-di-hidro-1H-pirro1|-3-il]- 1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il -125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 242) Exemplo 143A: 5-[3-(benzilóxi)-7-(2,5-di-hidro-1H -pirrol-3-il)-1- fluoronaftalen-2-il]-1A45,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0571] A uma solução do produto a partir do Exemplo 123A (800 mg, 1,44 mmol) em diclorometano (5 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna PhenomenexO LunaO C18 (2) 5 um 100Ã AXIATY (250 mm x 25 mm). Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) durante 15 minutos a uma vazão de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (474 mg, 1,05 mmol, 73% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,86 (d, / =3,7 Hz, 2H), 7,60 - 7,48 (m, 2H), 7,46 - 7,27 (m, 5H), 6,60 (t / =2,2 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,50 (q,) =2,3 Hz, 2H), 4,19 (dt / =5,0, 2,5 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H); MS (APCI ) m/z 452 [M-H].
Exemplo 143B: 5-f7-[1-(ciclopropilmetil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il-1A5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0572] Um frasco de micro-ondas de 20 mL foi carregado com o produto a partir do Exemplo 143A (200 mg, 0,441 mmol) e N,N- dimetilformamida. Subsequentemente, ciclopropanocarbaldeído (93 mg, 1,323 mmol) e ácido acético (0,126 mL, 2,205 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente. Cianoboro-hidreto de sódio (166 mg, 2,65 mmol) foi, em seguida, adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. A mistura de reação foi particionada entre água (5 mL) e acetato de etila (5 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etila (2 x 3 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e secas com sulfato de sódio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna PhenomenexO Luna& C18(2) 5 um 100Ã AXIATY (250 mm x 25 mm). 30-100% de gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar 5-B-(benzilóxi)-7-[1-(ciclopropilmetil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1- fluoronaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (70 mg, 0,138 mmol, 31% de rendimento). MS (APCI-) m/z 506 [M-H].
[0573] Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com 5- B-(benzilóxi)-7-[1-(ciclopropilmetil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1- fluoronaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (68 mg, 0,134 mmol), 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (59,6 mg, 0,402 mmol) e cloreto de metileno (3 mL). A mistura foi lavada com nitrogênio durante 5 minutos. A suspensão heterogênea foi resfriada até -78ºC e equilibrada durante minutos. Subsequentemente, adicionou-se 1 M de uma solução de tricloroborano (0,670 mL, 0,670 mmol) em diclorometano gota a gota durante 5 minutos. A reação foi agitada a -78ºC durante 30 minutos.
Acetato de etila (1 mL) e metanol (0,2 mL) foram adicionados e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna PhenomenexO LunaO C18(2) 5 um 100À AXIATY (250 mm x 25 mm). 30-100% de gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (22 mg, 0,053 mmol, 39% de rendimento). *'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,05 (s, 1H), 7,79 (d,/ =3,6 Hz, 3H), 7,10 (d,/ =1,3 Hz, 1H), 6,58 (t/ =2,1 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,26 - 3,19 (m, 2H), 1,21 - 1,14 (m, 1H), 0,71 - 0,60 (m, 2H), 0,48 - 0,40 (m, 2H); MS (APCI) 416 m/z [M-H]. Exemplo 144: 5-(4-bromo-1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)- 115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 243)
[0574] A uma solução de 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2- iI)-1256,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (20 mg, 0,061 mmol, Exemplo 25) em N ,N-dimetilformamida (0,5 mL), foi adicionada N-bromosuccinimida (10,91 mg, 0,061 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa em uma coluna PhenomenexG6 Luna&6 10 um, C18 (30 mm x 250 mm), eluída com um gradiente de acetonitrila (A) com 0,1% de ácido trifluoroacético e água (B) 0,1% com ácido trifluoroacético a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto (0-1 minutos, 10% A, gradiente linear de 1-20 minutos, 10-100%) para obter o composto do título (22 mg, 89% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,97 (s, 1H), 7,99 (dd,/ =9,2, 1,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, / =9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,31 (d,/ =2,6 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,90 (s, 3H); MS (APCI-) m/z 404,6 (M-H). Exemplo 145: 5-f7-[1-(2-ciclopropiletil)-2,5-di-hidro-1H-pirro1|-3-il]- 1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il -125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 244)
Exemplo 145A: 5-B-(benzilóxi)-7-[1-(2-ciclopropiletil)-2,5-di-hidro-1H- pirrol-3-il]-1-fluoronaftalen-2-il)-105,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0575] Um frasco de micro-ondas de 20 mL foi carregado com o produto do Exemplo 143A (200 mg, 0,441 mmol) e N,N- dimetilformamida (3 mL). Subsequentemente, 2-ciclopropilacetaldeído e ácido acético (0,126 mL, 2,205 mmol) foram adicionados, e a reação foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente. Cianoboro-hidreto de sódio (166 mg, 2,65 mmol) foi, em seguida, adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. A mistura foi particionada entre água (5 mL) e acetato de etila (5 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e secas com sulfato de sódio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [Phenomenex& Luna&6 C18 (2) 5 um 100Ã de coluna AXIATY (250 mm x 25 mm). Gradiente de acetonitrila a 30-100% (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (23 mg, 0,044 mmol, 10% de rendimento). MS (APCI) m/z 520 [M-H]. Exemplo 145B: 5-17-[1-(2-ciclopropiletil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-185,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0576] Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com o produto do Exemplo 145A (20 mg, 0,038 mmol), 1,2,3,4,5- pentametilbenzeno (17,05 mg, 0,115 mmol) e cloreto de metileno (3 mL). A mistura de reação foi lavada com nitrogênio durante 5 minutos. A suspensão heterogênea foi resfriada até -78ºC e equilibrada durante minutos. Subsequentemente, adicionou-se 1 M de uma solução de tricloroborano (0,192 mL, 0,192 mmol) em diclorometano gota a gota durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a -78ºC durante 30 minutos. Acetato de etila (1 mL) e metanol (0,2 mL) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna Phenomenex6 Luna6 C18(2) 5 pm 100Á AXIA'Y (250 mm x 25 mm). 30-100% de gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) ao longo de minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para obter o composto do título (2 mg, 0,046 mmol, 12% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,01 (s, 1H), 7,76 (s, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,53 (d J = 12,7 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,32 - 3,25 (m, 2H), 1,59 (q,) =7,7, 7,3 Hz, 2H), 0,77 (dd, / =8,8, 4,3 Hz, 1H), 0,51 - 0,42 (m, 2H), 0,19 - 0,11 (m, 2H); MS (APCI) m/z 430 [M-H].
Exemplo 146: 5-(fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(1E)-3-metoxiprop-l-en-l1l- illnaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 245)
[0577] A uma solução do produto do Exemplo 128A (0,170 g, 0,453 mmol), foi adicionado dioxano:água (3:1, 4,5 mL, 0,1 M) seguido por (E )- 2-(3-metoxiprop-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,179 9, 0,906 mmol) e carbonato de potássio (0,188 g, 1,359 mmol). Esta suspensão foi aspergida com N2 durante 10 minutos e, em seguida, dicloreto de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paládio (0,00295 9, 0,00453 mmol) foi adicionado. A aspersão continuou durante 5 minutos e, em seguida, a suspensão bifásica foi aquecida a 80ºC durante 12 horas. A mistura foi mantida em resfriamento até a temperatura ambiente, e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para render o composto do título bruto que foi purificado por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex€6 C8(2) Luna& 5 um AXIATY 150 x 30 mm, 3-100% de gradiente de acetonitrila (A) e 10 mM de acetato de amônio em água (B) ao longo de 17 minutos a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto para obter o composto do título (0,137 g, 0,374 mmol, 83%). 'H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,80 (s, 1H), 7,69 (d, / =1,4 Hz, 2H), 7,05 (d,/ =1,2 Hz, 1H), 6,77 (d,/ =16,0 Hz, 1H), 6,44 (dt / =16,0,
5,8 Hz, 1H), 4,08 (d, / =5,9 Hz, 4H), 3,30 (s, 3H); MS (APCI") m/z 365 [M-H]F. Exemplo 147: 5-[7-(2-etoxietóxi)-l-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 246)
[0578] O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 1H e 1-bromo-2-etoxietano usando os métodos descritos para o Exemplo 83. 'HRMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,31 (s, 1H), 7,71 (d, / =9,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,22 - 4,17 (m, 2H), 3,78 - 3,72 (m, 2H), 3,52 (q,) =7,0 Hz, 2H), 1,14 (t/ =7,0 Hz, 3H); MS (APCI-) m/z 382,8 (M-H). Exemplo 148: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-metoxipropóxi)naftalen-2- i1]-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 247)
[0579] O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 1H e 1-bromo-3-metoxipropano usando os métodos descritos para o Exemplo 83. *'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,20 (s, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,12 (tJ) = 6,4 Hz, 2H), 3,51 (t / =6,3 Hz, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,00 (p, / =6,4 Hz, 2H); MS (APCI-) m/z 382,9 (M-H)-. Exemplo 149: 5-[7-(1,L-dioxo-1A5-tian-4-il)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-i1]-1156,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona — (Composto 248) Exemplo 149A: 5-[3-(benzilóxi)-7-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro-1Aº- tiopiran-4-il)-1-fluoronaftalen-2-il]-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0580] Ao produto do Exemplo 1G (180 mg, 0,698 mmol) em um frasco de micro-ondas de 20 mL, foi adicionado dioxano (2 mL), um solução aquosa de carbonato de sódio 2 M (0,806 mL, 1,612 mmol), e tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (62,1 mg, 0,054 mmol). A mistura foi borbulhada com N>2 durante 5 minutos e aquecida a 100 ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna Phenomenex6 Luna& C18(2) 5 um 100Â AXIATY (250 mm x 25 mm). 30-100% de gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para obter o composto do título (156 mg, 0,302 mmol, 56% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 7,91 (d,/ =2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, / =8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J =8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,34 - 7,25 (m, 1H), 6,20 - 6,13 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (d,/ =4,9 Hz, 2H), 3,50- 3,47 (m, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,13 (d, / =6,4 Hz, 2H); MS (APCI) m/z 515 [M-H]. Exemplo 149B: 5-[7-(1,1-dioxo-1A5-tian-4-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen- 2-i11-185,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0581] O produto do Exemplo 149A (55 mg, 0,106 mmol) e 1,4- dioxano (2 mL) foram adicionados a 5% Pd/C (úmido, 57 mg, 0,250 mmol) em um reator Barnstead Hast C de 20 mL e a mistura foi agitada a 25 ºC durante 37 horas sob 74 psi de gás hidrogênio. A mistura foi filtrada sob nitrogênio e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna PhenomenexO Luna€& C18(2) 5 um 100Á AXIA'Y (250 mm * 25 mm). 30-100% de gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para obter o composto do título (14 mg, 0,033 mmol, 31% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,48 (dd, / =8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,10 (d, / =1,3 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,89 (ddd, / =11,0, 4,1, 1,8 Hz, 2H), 3,48 - 3,36 (m, 2H), 2,94 (tt / =10,7, 3,9 Hz, 1H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,90 - 1,76 (m, 1H), 1,68 (tq, / = 8,1, 4,0 Hz, 2H); MS (APCI-) m/z 427 [M-H]. Exemplo 150: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(oxan-3-il)naftalen-2-il]- 115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 249) Exemplo 150A: 5-[3-(benzilóxi)-7-(5,6-di-hidro-2H -piran-3-il)-1-
fluoronaftalen-2-il]-14º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0582] Ao produto do Exemplo 1G (250 mg, 0,537 mmol), foi adicionado 1,4-dioxano (2 mL), 2-(5,6-di-hidro-2H-piran-3-i1)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (147 mg, 0,698 mmol) e uma solução aquosa de carbonato de sódio 2M (0,806 mL, 1,612 mmol). Foi adicionado tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0) (62,1 mg, 0,054 mmol) e a mistura de reação foi borbulhada com N>2 durante 5 minutos. A mistura foi aquecida a 90 ºC e foi agitada durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a HPLC preparativa [Phenomenex€& Luna& C18 (2) 5 um 100À de coluna AXIA'Y (250 mm x 25 mm). Gradiente de acetonitrila (A) a 30-100% e acetato de amônio a 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para obter o composto do título (146 mg, 0,312 mmol, 58% de rendimento). MS (APCI) m/z 467 [M-H] Exemplo 150B: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(oxan-3-il)naftalen-2-il]-14º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0583] O produto do Exemplo 150A (55 mg, 0,117 mmol) e tetra- hidrofurano (2 mL) foram adicionados a 5% Pd/C (úmido, 54 mg, 0,236 mmol) em um reator Barnstead Hast C de 20 mL e a mistura foi agitada a 25ºC durante 37 horas sob 58 psi de gás hidrogênio. A mistura foi filtrada sob N? e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna PhenomenexO Luna& C18(2) 5 um 100Ã AXIATY (250 mm x 25 mm). 30-100% de gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para obter o composto do título (12 mg, 0,032 mmol, 23% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,79 - 7,70 (m, 2H), 7,47 (dd, / =8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,10 (d, / =1,3 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,42 - 3,30 (m, 2H), 3,20 - 3,05 (m, 3H), 2,27 - 2,13 (m, 4H); MS (APCI) m/z 379 [M-H].
Exemplo 151: 5-[7-(ciclopropilmetóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- 11]-11456,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 250)
[0584] O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 1H e (bromometil)ciclopropano usando os métodos descritos para o Exemplo
83.!H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,36 (s, 1H), 7,71 (d,/ =9,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, / =9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,17 (d,/ =2,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,92 (d, / =7,0 Hz, 2H), 1,27 (ddd,/ =12,4,7,6, 4,8 Hz, 1H), 0,64 - 0,54 (m, 2H), 0,40 - 0,32 (m, 2H); MS (APCI) m/z 365 (M-H). Exemplo 152: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-11-(2,2,2- trifluoroetil)pirrolidin-3-ilJmetilInaftalen-2-i1)-1245,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona (Composto 251)
[0585] Em um frasco de 4 mL foram combinados 5-f7-bromo-1- fluoro-3-[(2-metoxietóxi)metóxilnaftalen-2-il)-2-[(2-metoxietóxi)metil]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Exemplo 127A, 100 mg, 0,181 mmol, 1,0 equivalente) e Pd SPhos G4 (7,20 mg, 9,07 umol, 0,05 equivalentes) em N N-dimetilacetamida (2 mL). Foi adicionado iodeto de ((1-(terc- Butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)Mmetil)zinco(ll) (3,30 mL, 0,363 mmol, 2,0 equivalentes, 0,11 M em tetra-hidrofurano). O frasco foi purgado com N2, tampado e aquecido a 65 ºC durante a noite.
[0586] O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 um C8 Waters XBridge"" (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol! (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 25% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 25-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-25% A, 9,1-10,0 minutos, 5% A) para obter 3-[(8-fluoro-6- [(2-metoxietóxi)metóxi]l-7-B-[(2-metoxietóxi)metil]-1,1,4-trioxo-125,2,5- tiadiazolidin-2-ilnaftalen-2-il)metilJpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (42,1 mg, 41% de rendimento).
[0587] [9] 3-[(8-fluoro-6-[(2-metoxietóxi)metóxi]l-7-5-[(2- metoxietóxi)metil]-1,1,4-trioxo-12º,2,5-tiadiazolidin-2-ilnaftalen-2- il)metillpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila foi suspenso em HCI 4 M em dioxano (1 mL), agitado durante 10 minutos e seco sob uma corrente de nitrogênio para obter 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(pirrolidin-3- il)metillnaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,79 — 7,56 (m, 2H), 7,38 (dd, | =8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,26 — 3,01 (m, 3H), 2,86 — 2,72 (m, 3H), 2,58 — 2,52 (m, 1H), 2,05 — 1,84 (m, 1H), 1,67 — 1,48 (m, 1H); MS (ESI*) m/z 380,3 (M+H)*t.
[0588] 5-f1-Fluoro-3-hidróxi-7-[(pirrolidin-3-il) metilJnaftalen-2-il- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (25 mg, 0,07 mmol, 1,0 equivalente) foi dissolvido em N .N-dimetiformamida (1,0 mL). N-Etil-N- isopropilpropan-2-amina (34 ul, 0,20 mmol, 3,0 equivalentes) foi adicionado, seguido por trifluorometanossulfonato de trifluoroetila (11 ul, 0,08 mmol, 1,2 equivalentes). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex6 Luna& C8(2) 5 um 100À AXIATY (50 mm x 30 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 5% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 5-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-5% A, 9,1-10,0 minutos, 5% A) para gerar o composto do título (1,1 mg, 4% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,74 — 7,68 (m, 2H), 7,41 (dd, / =8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,56 — 3,33 (m, 2H), 2,87 (dd, / =31,7, 8,3 Hz, 6H), 1,99 — 1,89 (m, 1H), 1,62 — 1,53 (m, 1H), 1,33 — 1,23 (m, 1H); MS (APCI*+) m/z 462,1 [M+H]*. Exemplo 153: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-11-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-ilJmetil Inaftalen-2-il)-1X5,2,5-tiadiazolidina-
1,1,3-triona (Composto 252)
[0589] Em um frasco de 4 mL foram combinados Exemplo 1G (91 mg, 0,196 mmol, 1,0 equivalente) e SPhos Pd G4 (7,7 mg, 9,78 umol, 0,05 equivalentes) em N,N-dimetilacetamida (2 mL). lodeto de ((1-(terc- Butoxicarbonil)piperidin-4-il)metil)zinc(ll) (2,445 mL, 0,391 mmol, 2,0 equivalentes) (0,16 M em tetra-hidrofurano) foi adicionado. O frasco foi purgado com N.>, tampado e aquecido a 65 ºC durante a noite.
[0590] A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa numa coluna Waters XBridge"" Cc8 de 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 35% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 35-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-35% A, 9,1-10,0 minutos, 35% A) para gerar o 4-f6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2- ilnaftalen-2-illmetilwpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (95,7 mg, 84% de rendimento); MS (APCI*) m/z 601,4 [M +H20O]*.
[0591] 4-16-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5-tiadiazolidin- 2-il)naftalen-2-illmetil wpiperidina-l-carboxilato — de — terc-butila foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e ácido trifluoroacético (100 JL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente até a reação estar completa por HPLC/MS (Coluna: Phenomenex6 Luna6 5um, C8(2) 100 À, 50 x 2,00 mm. Um gradiente de acetonitrila (A) em 0,1% de acetato de amônio em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 2 mL/minuto (gradiente linear de 0-2,5 minutos, 0-100% A, gradiente linear de 2,5-2,9 minutos, 100- 0% A, 2,9-3,0 minutos, 0% A). Tempo de retenção de 1,376 minutos.). Os voláteis foram removidos sob uma corrente de nitrogênio e o material sólido foi seco in vacuo para obter 5- B-(benzilóxi)-1-fluoro-7-[(piperidin-4-il) metillnaftalen-2-il)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona.
[0592] 5-B-(Benzilóxi)-1-fluoro-7-[(piperidin-4-il) metilJnaftalen-2-i1)- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (50 mg, 0,10 mmol, 1,0 equivalente) foi dissolvido em N .N-dimetiformamida (1,0 mL). N-Etil-N- isopropilpropan-2-amina (54 ul, 0,31 mmol, 3,0 equivalentes) foi adicionado, seguido por 2,2,2-trifluorometanossulfonato de trifluoroetila (18 ul, 0,12 mmol, 1,2 equivalentes). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex&6 Luna O C8(2) um 100Á AXIATY (50 mm x 30 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 15% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 15-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0- 9,1 minutos, 100-15% A, 9,1-10,0 minutos 15% A) para gerar 5-[3- (benzilóxi)-1-fluoro-7-41-(2,2,2-trifluoroetil) piperidin-4-il]Jmetil Inaftalen- 2-i1)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (11,4 mg, 20% de rendimento); MS (APCI*) m/z 566,1 [M +H]*.
[0593] 5-[3-(Benzilóxi)-1-fluoro-7-11-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- illmetilInaftalen-2-i1]-146,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (11,4 mg, 0,020 mmol) e tetra-hidrofuran (2 mL) foram adicionados a 5% Pd/C wet) M$9) (6 mg, 0,026 mmol) e um reator Barnstead Hast C de 20 mL e a mistura foi agitada durante 1,2 horas a 50 psi de hidrogênio e 25 ºC durante 60 horas. A reação foi filtrada e o solvente foi removido em uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna PhenomenexO LunaO C8(2) 5 um 100Ã AXIATV (50 mm x 30 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 5% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 5-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-5% A,9,1-10,0 minutos 5% A) para obter o composto do título. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,69 - 7,55 (m, 2H), 7,32 (dd, / =8,4, 1,7 Hz,
1H), 7,04 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,05 (q, / = 10,2 Hz, 2H), 2,85 (d) = 11,4 Hz, 2H), 2,63 (d,J =6,7 Hz, 2H), 2,23 (dd, / =12,7, 10,4 Hz, 2H), 1,64 - 1,43 (m, 3H), 1,31 - 1,06 (m, 2H); MS (APCI*) m/z 476,1 [M+H]t, Exemplo 154: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-f2-[metil(2- metilpropil)amino]etóxinaftalen-2-il)-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona (Composto 253) Exemplo 154A: 5-[3-(benzilóxi)-7-(2,2-dimetoxietóxi)-1-fluoronaftalen-2- il]-105,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0594] A uma mistura do Exemplo 1H (2 g, 4,47 mmol) em N,N- dimetilformamida (40 mL), foi adicionado carbonato de césio (Cs2CO3, 4,367 g, 13,42 mmol) e 2-bromo-1,1-dimetoxietano (2,268 g, 13,42 mmol) na ordem a 20ºC. Em seguida, a mistura foi agitada durante 12 horas a 50ºC sob nitrogênio. A reação foi interrompida com água (20 mL) e acidificada com HCI (1 N, aquoso) para pH=4. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (700 mL), seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter metil terc-butílico (100 mL) e filtrado. A torta foi coletada e seca sob alto vácuo para obter o composto do título (2,3 g, 4,22 mmol, 90% de rendimento). 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,95 (s, 1 H), 7,82 (d, | =8,80 Hz, 1H), 7,52 (brd,) =6,85 Hz, 2 H), 7,27 - 7,46 (m, 6 H), 5,24 (s, 1H), 4,75 (s, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 4,13 (d, J) =5,01 Hz, 2 H), 3,38 (s, 5H); MS (EST) m/z 489 (M-H). Exemplo 154B: 5-[7-(2,2-dimetoxietóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0595] A uma mistura de 10% Pd-C (0,859 g, 8,07 mmol) em metanol (100 mL), foi adicionado o Exemplo 154A (2,2 g, 4,04 mmol) a 25ºC e, em seguida, a mistura foi agitada durante 1 hora a 25 ºC sob um frasco de hidrogênio (15 psi). A mistura foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,5 g, 3,18 mmol, 79% de rendimento) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 399 (M-H). Exemplo 154C: 1[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1A5,2,5-tiadiazolidin- 2-ilnaftalen-2-illóxilacetaldeído
[0596] A uma solução do Exemplo 154B (1,5 g, 3,18 mmol) em acetona (10 mL), foi adicionado ácido clorídrico (6 N, aquoso) (10 mL, 60,0 mmol) gota a gota a 20ºC. A mistura de reação foi então aquecida a 60ºC durante 30 minutos. A mistura de reação foi então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa: coluna PhenomenexG&6 Luna& C18 10 um, 50 x 250 mm, taxa de fluxo de 80 mL/minuto, 30-100% de gradiente de acetonitrila em água (HCl 0,048 M aquoso)] e liofilizado para obter o composto do título (182 mg, 0,478 mmol, 15% de rendimento). *'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,31 - 10,52 (m, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 7,75 (d,J =9,13 Hz, 1 H), 7,16 - 7,30 (m, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 5,01 (s, 2H), 4,51 (s, 1H); MS (ES!) m/2 353 (M- H). Exemplo 154D: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-2-[metil(2- metilpropil)aminoJetóxilnaftalen-2-il)-14º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0597] O Exemplo 154C (10 mg, 0,028 mmol) foi dissolvido em metanol (0,2 mL), em seguida, N,2-dimetilpropan-l1-amina (4,92 mg, 0,056 mmol) e ácido acético (8,47 mg, 0,141 mmol) foram adicionados, e oa mistura resultante foi agitada 30 minutos em temperatura ambiente. NaBH3CN (3,55 mg, 0,056 mmol) foi então adicionado. À mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativaem coluna Phenomenex&6 Luna&6 10 um C18 (30 mm x 250 mm) eluída com um gradiente de acetonitrila (A) e água (B) 0,1% com ácido trifluoroacético a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto (0- 1 minuto, 0% A, gradiente linear de 1-20 minutos, 20-100%) para obter o composto do título (6 mg, 34% de rendimento). *H RMN (500 MHz,
DMSO-ds) ô ppm 9,75 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,74 (dd, | =9,1, 1,4 Hz, 1H), 7,30 (d, ) =2,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, | =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,48 (t |) =5,1 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,91 (d, |) =4,7 Hz, 3H), 2,11 (m, 1H), 0,97 (dd, ) =6,6, 4,1 Hz, 6H); MS (APCI*) m/z 426,0 (M+H)*. Exemplo 155: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(oxolan-2-il)]metóxilnaftalen- 2-i1-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 254) Exemplo 1554: 5-B-(benzilóxi)-1-fluoro-7-[(oxolan-2-il)metóxilnaftalen- 2-il+-105,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-trivnaA uma solução do produto do Exemplo 1H (100 mg, 0,249 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL), foi adicionado 2-(bromometil)tetra-hidrofurano (90 mg, 0,547 mmol) e carbonato de césio (178 mg, 0,547 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 65ºC durante a noite. A mistura de reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e particionada entre água (5 mL) e acetato de etila (5 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etila (2 x 3 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e secas com sulfato de sódio. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (SiO>, 10% de metanol em diclorometano) para gerar o composto do título (35 mg, 0,072 mmol, 29% de rendimento). MS (APCI-) m/z 485 [M-H]. Exemplo 155B: 5-1 -fluoro-3-hidróxi-7-[(oxolan-2-il)metóxilnaftalen-2-il- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0599] O produto do Exemplo 155A (55 mg, 0,117 mmol) e tetra- hidrofurano (2 mL) foram adicionados a 5% Pd/C (úmido, 54 mg, 0,236 mmol) em um reator Barnstead Hast C de 20 mL e a mistura foi agitada a 25ºC durante 37 horas sob 58 psi de gás hidrogênio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna Phenomenex6 Luna6 C18(2) 5 pm 100Á AXIA'Y (250 mm x 25 mm). 30-100% de gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) ao longo de minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (12 mg, 0,032 mmol, 23% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,79 - 7,70 (m, 2H), 7,47 (dd, / =8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,10 (d,/ =1,3 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,42 - 3,30 (m, 2H), 3,20 - 3,05 (m, 3H), 2,27 - 2,13 (m, 4H); MS (APCI-) m/z 379 [M-H]. Exemplo 156: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(oxolan-3-il)naftalen-2-il]- 115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 255) Exemplo 156A: 5-[3-(benzilóxi)-7-(2,5-di-hidrofuran-3-il)-1- fluoronaftalen-2-il]-1A45,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0600] Ao produto a partir do Exemplo 1G (120 mg, 0,258 mmol) foi adicionado 2-(2,5-di-hidrofuran-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (65,7 mg, 0,335 mmol) e uma solução aquosa de carbonato de sódio 2 M (0,387 ml, 0,774 mmol). Foi adicionado tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0) (29,8 mg, 0,026 mmol) e a mistura de reação foi borbulhada com N>2 durante 5 minutos. A mistura foi aquecida a 100ºC e foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (SiO>, carga seca em terra de diatomáceas, 5% de metanol em diclorometano) para gerar o composto do título (35 mg, 0,077 mmol, 30% de rendimento). MS (APCI*) m/z 455 [M+H]* Exemplo 156B: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(oxolan-3-il)naftalen-2-il]-14º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0601] Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi preenchido com nitrogênio, seguido pela adição de 5% de Pd/C (23,18 mg, 0,218 mmol) e tetra-hidrofurano (5 mL). Uma solução do produto 156A (40 mg, 0,083 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi, em seguida, adicionada. Um adaptador equipado com um frasco de hidrogênio foi inserido e o frasco foi evacuado e recarregado com hidrogênio (3 vezes). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de diatomito em gás nitrogênio. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPL preparativa [coluna PhenomenexO& Luna& C18(2) 5 um 100Ã AXIATY (250 mm x 25 mm). 30-100% de gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para obter o composto do título (8 mg, 0,022 mmol, 30% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,74 (dd,/ =8,5, 1,6 Hz, 2H), 7,47 (dd, / =8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,07 (t ) =7,7 Hz, 1H), 3,99 (td, / =8,3, 4,6 Hz, 1H), 3,83 (q, J =7,8 Hz, 1H), 3,67 - 3,59 (m, 1H), 3,56 (d, / =7,5 Hz, 1H), 2,36 (dtd,J = 12,2, 7,6, 4,5 Hz, 1H), 2,09 - 1,92 (m, 1H); MS (APCI) m/z 365 [M-H]. Exemplo 157: 5-(7-f1-(ciclopropanossulfonil)azetidin-3-illmetil-1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 256)
[0602] Em um frasco de 4 mL foram combinados Exemplo 1G (78 mg, 0,16 mmol, 1,0 equivalente) e SPhos Pd G4 (6,6 mg, 8,38 umol, 0,05 equivalentes) em N,N-dimetilacetamida (2 mL). lodeto de ((1-(terc- Butoxicarbonil)azetidin-3-il)Mmetil)zinc(ll) (1,86 mL, 0,33 mmol, 2,0 equivalentes) (0,18 M em tetra-hidrofurano) foi adicionado. O frasco foi purgado com N.>, tampado e aquecido a 65 ºC durante a noite.
[0603] A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa numa coluna Waters XBridge"" Cc8 de 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos 15% A, 0,5-8,0 minutos de gradiente linear 15 -100% A, 8,0-9,0 minutos 100% A, 9,0-9,1 minutos de gradiente linear 100-15% A, 9,1-10,0 minutos 15% A) para se obter o 3-16-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-12º,2,5-tiadiazolidin- 2-il)naftalen-2-illmetiljazetidina-l1-carboxilato de terc-butila (61,1 mg,
66% de rendimento).
[0604] O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e adicionou-se ácido trifluoroacético (100 uL). A reação foi agitada em temperatura ambiente até a reação estar completa por HPLC/MS (Coluna: Phenomenex€6 Luna6 5pum, C8(2) 100 À, 50 x 2,00 mm. Um gradiente de acetonitrila (A) em 0,1% de acetato de amônio em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 2 mL/minuto (gradiente linear de 0-2,5 minutos, 0-100% A, gradiente linear de 2,5-2,9 minutos, 100- 0% A, 2,9- 3,0 minutos, 0% A). Tempo de retenção de 1,304 minutos.). Os voláteis foram removidos sob uma corrente de nitrogênio e 5-(7-[(azetidin-3- il)metil]-3-(benzilóxi)-1-fluoronaftalen-2-il-126,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona foi seca in vacuo.
[0605] 5-17-[(Azetidin-3-il) metil)-3-(benzilóxi)-1-fluoronaftalen-2-il> 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (31,9 mg, 0,07 mmol, 1,0 equivalente) foi dissolvido em N N-dimetiformamida (0,5 mL). N-Etil-N- isopropilpropan-2-amina (34 ul, 0,20 mmol, 3,0 equivalentes) foi adicionado, seguido por cloreto de ciclopropilsulfonila (8 uL, 0,08 mmol, 1,2 equivalentes). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna PhenomenexO LunaO C8(2) 5 um 100À AXIATY (50 mm x30 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 15% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 15-100% A, 8,0- 9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-15% A, 9,1-10,0 minutos 15% A) a 5-[3-(benzilóxi)-7-11- (ciclopropanossulfonil)azetidin-3-il]Jmetil-1-fluoronaftalen-2-il]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (19,7 mg, 50% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,80 — 7,69 (m, 2H), 7,56 — 7,53 (m, 2H), 7,44 — 7,25 (m, 5H), 5,23 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,95 — 3,88 (m, 2H), 3,72 — 3,65 (m, 2H), 3,08 — 3,02 (m, 2H), 3,01 — 2,92 (m, 1H), 2,74 — 2,67 (m, 1H),
1,07 — 0,94 (m, 2H), 0,94 — 0,85 (m, 2H).
[0606] 5-[3-(Benzilóxi)-7-91-(ciclopropanossulfonil)azetidin-3- illmetil-1-fluoronaftalen-2-i1]-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (20 mg, 0,036 mmol) e uma mistura de solvente de tetra-hidrofurano (2 mL), metanol (1 mL), e diclorometano (0,2 mL) foram adicionados a 5% Pd/C, úmido (20 mg, 0,094 mmol) em um reator Barnstead Hast C de 20 mL e a mistura foi agitada durante 17 horas a 50 psi de hidrogênio e 25 ºC. A análise de HPLC indicou conversão incompleta (coluna: Supelco Ascentis & Express C18, sílica de núcleo fundido de 2,7 um, 4,6 x 150 mm. Um gradiente de acetonitrila (A) em 0,1% de HCIO, em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 1,5 mL/minuto (gradiente linear de O- 8 minutos, 10-90% A, 8-13 minutos, 90% A. Tempo de retenção de 4,1 minutos.), e a hidrogenação continuou por 14 horas adicionais. HPLC indicou consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em dimetilsulfóxido/metanol e purifiado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 um C8 Waters XBridge"" (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos 15% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 15-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-15% A, 9,1-10,0 minutos, 15% A) para gerar o composto do título (10,4 mg, 61% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,74 - 7,60 (m, 2H), 7,36 (dd, / =8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,73 - 3,63 (m, 2H), 3,10 - 2,91 (m, 3H), 2,75 - 2,67 (m, 1H), 1,11 - 0,99 (m, 2H), 0,95 - 0,80 (m, 2H); MS (ESI*) m/z 470,5 [M+H]*. Exemplo 158: 5-(7-f1-(ciclopropanossulfonil)piperidin-4-ilJmetil)- 1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1)-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 257)
[0607] Em um frasco de 4 mL foram combinados Exemplo 1G (91 mg, 0,196 mmol, 1,0 equivalente) e SPhos Pd G4 (7,7 mg, 9,78 umol, 0,05 equivalentes) em N,N-dimetilacetamida (2 mL). lodeto de ((1-(terc- Butoxicarbonil)piperidin-4-il)metil)zinc(ll) (2,445 mL, 0,391 mmol, 2,0 equivalentes) (0,16 M em tetra-hidrofurano) foi adicionado. O frasco foi purgado com N.>, tampado e aquecido a 65 ºC durante a noite.
[0608] A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa numa coluna Waters XBridge"" Cc8 de 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos 35% A, 0,5-8,0 minutos de gradiente linear 35 -100% A, 8,0-9,0 minutos 100% A, 9,0-9,1 minutos de gradiente linear 100-35% A, 9,1-10,0 minutos 35% A) para se obter o 4-16-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-12º,2,5-tiadiazolidin- 2-il)naftalen-2-illmetil wpiperidina-l1-carboxilato de terc-butila (95,7 mg, 84% de rendimento). MS (APCI*) m/z 601,4 [M+H20]*.
[0609] 4-16-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5-tiadiazolidin- 2-il)naftalen-2-illmetil wpiperidina-l-carboxilato — de — terc-butila foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e ácido trifluoroacético (100 JL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente até a reação estar completa por HPLC/MS (Coluna: Phenomenex6 Luna6 5um, C8(2) 100 À, 50 x 2,00 mm. Um gradiente de acetonitrila (A) em 0,1% de acetato de amônio em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 2 mL/minuto (gradiente linear de 0-2,5 minutos, 0-100% A, gradiente linear de 2,5-2,9 minutos, 100- 0% A, 2,9-3,0 minutos, 0% A). Tempo de retenção de 1,376 minutos.). Os voláteis foram removidos sob uma corrente de nitrogênio e 5-GB-(benzilóxi)-l-fluoro-7-[(piperidin-4- il)metillnaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona foi seca in vacuo.
[0610] 5-B-(Benzilóxi)-1-fluoro-7-[(piperidin-4-il) metilJnaftalen-2-i1)- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (31,9 mg, 0,07 mmol, 1,0 equivalente)
foi dissolvido em N N-dimetiformamida (0,5 mL). N-Etil-N- isopropilpropan-2-amina (34 ul, 0,20 mmol, 3,0 equivalentes) foi adicionado, seguido por cloreto de ciclopropilsulfonila (8 uL, 0,08 mmol, 1,2 equivalentes). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex& Luna& C8(2) 5 um 100Ã AXIATY (50 mm x30 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuta (0-0,5 minutos, 15% A, gradiente linear de 0,5-8,0, 15-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-15% A, 9,1- 10,0 minutos, 15% A) para gerar 5-[3-(benzilóxi)-7-11- (ciclopropanossulfonil)piperidin-4-il]Jmetil+-1-fluoronaftalen-2-il]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (19,2 mg, 50% de rendimento).
[0611] Pentametilbenzeno (10,1 mg, 0,07 mmol, 2,0 equivalentes) foi adicionado puro a um frasco de reação contendo 5-[3-(benzilóxi)-7- Tl-(ciclopropanossulfonil)piperidin-4-illmetil-1-fluoronaftalen 2-ilF 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona. Foi adicionado diclorometano (1 mL) e o frasco tampado e resfriado a -78 ºC. BCl; (1 M em diclorometano, 100 uL, 0,1 mmol, 3,0 equivalentes) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -78ºC durante 1 hora. 100 ul de uma mistura 1:1 de metanol/diclorometano adicionados. A mistura foi seca sob uma corrente de nitrogênio e reconstituída em dimetilsulfóxido/metanol e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 15% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 15-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-15% A, 9,1-10,0 minutos, 15% A) para gerar o composto do título (8,8 mg, 52% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,73 — 7,68 (m, 2H), 7,39 (dd, / =
8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,65 — 3,55 (m, 2H), 2,84 — 2,76 (m, 2H), 2,72 (d,/ =7,1 Hz, 2H), 1,73 — 1,67 (m, 2H), 1,33 — 1,25 (m, 2H), 1,03 — 0,96 (m, 2H), 0,96 — 0,89 (m, 2H). Exemplo 159: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(pirrolidin-2-il)naftalen-2-il]- 115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 258)
[0612] Em um frasco de 4 mL foram combinados NIiCl, dimetoxietano aduto (1,44 mg, 0,006 mmol, 0,12 equivalentes) e 4,4"'-di- terc-butil-2,2'-dipiridila (1,75 mg, 0,006 mmol, 0,12 equivalentes) em N ,N-dimetilacetamida (0,5 mL). 5-7-Bromo-1-fluoro-3-[(2- metoxietóxi)metóxilnaftalen-2-il-2-[(2-metoxietóxi)metil]-1245,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (Exemplo 127A, 30 mg, 0,05 mmol, 1,0 equivalente), — (1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)trifluoroborato — de potássio (22,6 mg, 0,08 mmol, 2,0 equivalentes), e bis[3,5-difluoro-2-[5- (trifluorometil)-2-piridilYfenillirídio (1+); 2-(2-piridil)piridina; hexafluorofosfato (5,0 mg, 0,005 mmol, 0,03 equivalentes) foram adicionados, seguidos por dioxano (0,5 mL). 2,6-Dimetilpiridina (10 uL, 0,087 mmol, 1,6 equivalentes) foi adicionado, e a mistura de reação foi irradiada durante a noite usando um fotorreator LED de 450 nm.
[0613] A reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol! (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 35% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 35-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-35% A, 9,1-10,0 minutos, 35% A) para gerar 2-(8-fluoro-6- [(2-metoxietóxi)metóxil-7-(1,1,4-trioxo-12º,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen- 2-ilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. 2-18-fluoro-6-[(2- metoxietóxi)metóxil-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- iljpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila foi tratado com HCl 14 M em dioxano (1 mL) e agitado até completar por HPLC/MS (Coluna:
Phenomenex& Luna 5um, C8(2) 100 À, 50 x 2,00 mm. Um gradiente de acetonitrila (A) em 0,1% de acetato de amônio em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 2 mL/minuto (gradiente linear de 0-2,5 minutos, 0-100% A, gradiente linear de 2,5-2,9 minutos, 100- 0% A, 2,9-3,0 minutos, 0% A). Tempo de retenção de 0,93 minutos). A reação foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 5% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 5-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9.0-9,1 minutos, 100-5% A, 9,1-10,0 minutos, 5% A) para gerar o composto do título (4 mg, 20% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,99 — 7,91 (m, 1H), 7,80 (d,/ =8,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J =8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,18 — 6,98 (m, 1H), 4,63 — 4,55 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,39 — 3,20 (m, 2H), 2,46 — 2,31 (m, 1H), 2,20 — 1,95 (m, 3H); MS (ESI) m/z 364,0 (M-H)*. Exemplo 160: 5-(7-f1-(ciclopropanossulfonil)piperidin-3-illmetil)- 1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1)-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 259)
[0614] Em um frasco de 4 mL foram combinados Exemplo 1G (98 mg, 0,21 mmol, 1,0 equivalente) e SPhos Pd G4 (7,2 mg, 10,5 umol, 0,05 equivalentes) em N,N-dimetilacetamida (1 mL). lodeto de ((1-(terc- Butoxicarbonil)piperidin-3-il)]Mmetil)zinc(ll) (2,81 mL, 0,42 mmol, 2,0 equivalentes) (0,15 M em tetra-hidrofurano) foi adicionado. O frasco foi purgado com N.>, tampado e aquecido a 65 ºC durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa numa coluna Waters XBridge"" C8 de 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos 35% A, 0,5-8,0 minutos de gradiente linear 35 -100% A, 8,0-9,0 minutos 100% A, 9,0-9,1 minutos de gradiente linear 100-35% A, 9,1-10,0 minutos 35% A) para se obter o 3-16-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1X2º,2,5-tiadiazolidin-2- ilnaftalen-2-illmetilwpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (62,1 mg, 51% de rendimento).
[0615] [9] 3-16-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-12º,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-il]metilwpiperidina-1-carboxilato de terc-butila foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e ácido trifluoroacético (100 uL) foi adicionado. A mistura reação foi agitada em temperatura ambiente até a reação estar completa por HPLC/MS (Coluna: PhenomenexO Luna 5um, C8(2) 100 À, 50 x 2,00 mm. Um gradiente de acetonitrila (A) em 0,1% de acetato de amônio em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 2 mL/minuto (gradiente linear de 0-2,5 minutos, 0-100% A, gradiente linear de 2,5-2,9 minutos, 100- 0% A, 2,9-3,0 minutos, 0% A). Tempo de retenção de 1,391 minutos.). Os voláteis foram removidos sob uma corrente de nitrogênio e 5-BB-(benzilóxi)-1-fluoro-7-[(piperidin- 3-il)]Mmetillnaftalen-2-il+125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona foi seca in vacuo.
[0616] 5-B-(Benzilóxi)-1-fluoro-7-[(piperidin-3-il) metilJnaftalen-2-i1)- 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (31,9 mg, 0,07 mmol, 1,0 equivalente) foi dissolvido em N N-dimetiformamida (0,5 mL). N-Etil-N- isopropilpropan-2-amina (34 ul, 0,20 mmol, 3,0 equivalentes) foi adicionado, seguido por cloreto de ciclopropilsulfonila (8 uL, 0,08 mmol, 1,2 equivalentes). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex& Luna& C8(2) 5 um 100Ã AXIATY (50 mm x30 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 15% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 15-100% A, 8,0- 9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-15% A,
9,1-10,0 minutos 15% A) para gerar 5-[3-(benzilóxi)-7-01- (ciclopropanossulfonil)piperidin-3-il]Jmetil+-1-fluoronaftalen-2-il]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (18,2 mg, 47% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,81 — 7,68 (m, 2H), 7,59 — 7,49 (m, 2H), 7,48 — 7,25 (m, 5H), 5,23 (s, 2H), 4,12 (d, / =3,4 Hz, 2H), 3,40 (dJ) =11,4 Hz, 2H), 2,86 — 2,55 (m, 5H), 1,90 — 1,81 (m, 1H), 1,75 — 1,60 (m, 2H), 1,46 — 1,37 (m, 1H), 1,26 — 1,05 (m, 1H), 0,99 — 0,92 (m, 2H), 0,87 — 0,77 (m, 2H).
[0617] Pentametilbenzeno (10,1 mg, 0,07 mmol, 2,0 equivalentes) foi adicionado puro a um frasco de reação contendo 5-[3-(benzilóxi)-7- Tl-(ciclopropanossulfonil)piperidin-3-illmetil-1-fluoronaftalen 2-ilF 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona. Foi adicionado diclorometano (1 mL) e o frasco foi tampado e resfriado a -78 ºC. BCl; (1 M em diclorometano, 100 uL, 0,1 mmol, 3,0 equivalentes) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -78ºC durante 1 hora. 100 ul de uma mistura 1:1 de metanol/diclorometano foram adicionados. A mistura foi seca sob uma corrente de nitrogênio e reconstituída em dimetilsulfóxido/metano| e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 15% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 15-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-15% A, 9,1-10,0 minutos, 15% A) para gerar o composto do título (8,8 mg, 52% de rendimento). !'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,75 — 7,68 (m, 2H), 7,41 (dd) = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,49 (t / =14,0 Hz, 2H), 2,91 — 2,81 (m, 1H), 2,75 — 2,58 (m, 2H), 1,94 — 1,89 (m, 1H), 1,81 — 1,70 (m, 2H), 1,52 — 1,45 (m, 1H), 1,22 — 1,15 (m, 1H), 1,05 — 0,95 (m, 2H), 0,91 — 0,85 (m, 2H). Exemplo 161: 5-[7-(difluorometóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-
115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 260)
[0618] A uma pasta fluida do Exemplo 1H (200 mg, 0,497 mmol) em acetonitrila (1,2 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (558 mg, 9,94 mmol) em água (1,2 mL). Depois disso, a mistura foi resfriada a —78ºC e dietil(bromodifluorometil)Yfosfonato (177 ul, 0,994 mmol) foi adicionado em uma porção à solução congelada. Após aquecimento em temperatura ambiente, a reação foi agitada 15 minutos, diluída com acetato de etila (10 mL) e interrompida com HCI 1 M (20 mL). As camadas resultantes foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 10 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo (14 mbar, 36ºC) para gerar 191 mg de 5-[3- (benzilóxi)-7-(difluorometóxi)-1-fluoronaftalen-2-il]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triovna — que foi suspensa com 1,2,3,4,5- pentametilbenzeno (188 mg, 1,27 mmol) em diclorometano (2,1 mL) e resfriada a —78ºC. Uma solução de tricloreto de boro (844 ul, 0,844 mmol, 1,0 M em diclorometano) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos. Após 15 minutos, a reação foi interrompida com metanol anidro (205 uL, 5,07 mmol) e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente sob nitrogênio. Os voláteis foram removidos para gerar um resíduo que foi dissolvido em dimetilsulfóxido:metanol (1:1, 3 mL) e purificado por HPLC de fase reversa [coluna Phenomenex€ LunaO 10 uM C18(2) 100 À, AX (00G-4253-U0-AX), 250 x 30 mm, 50 mL/minuto, 1 injeção, 5% — 95% acetonitrila/água (com 0,1% ácido trifluoroacético) ao longo de minutos, monitorado/coletado a 205 nm] para gerar o composto do título (51,8 mg, 0,143 mmol, 34% de rendimento). *H RMN (400 MHz, CD30D) à ppm 7,73 (dd, / =9,3, 1,2 Hz, 1H), 7,60 (d, / =2,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, / =9,3, 2,5 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,91 (t / H-F =74,4 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 361 [M-HF. Exemplo 162: 5-(7-T1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-3-illmetil)- 1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1)-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
(Composto 261)
[0619] Em um frasco de 4 mL foram combinados 5-f7-bromo-1- fluoro-3-[(2-metoxietóxi)metóxilnaftalen-2-il)-2-[(2-metoxietóxi)metil]- 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Exemplo 127A, 100 mg, 0,181 mmol, 1,0 equivalente) e Pd SPhos G4 (7,20 mg, 9,07 umol, 0,05 equivalentes) em N N-dimetilacetamida (2 mL). Foi adicionado iodeto de ((1-(terc- Butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)Mmetil)zinco(ll) (3,30 mL, 0,363 mmol, 2,0 equivalentes, 0,11 M em tetra-hidrofurano). O frasco foi purgado com N>2, tampado e aquecido a 65 ºC durante a noite. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" c8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 25% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 25-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-25% A, 9,1-10,0 minutos, 5% A) para obter 3-(B-fluoro-6-[(2-metoxietóxi)metóxil-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilYmetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (42,1 mg, 41% de rendimento).
[0620] 3-((B-fluoro-6-[(2-metoxietóxi)metóxil-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilYmetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila foi suspenso em HCI 4 M em dioxano (1 mL), agitado durante 10 minutos e seco sob uma corrente de nitrogênio para obter 5-f1-fluoro-3-hidróxi- 7-[(pirrolidin-3-il)metilInaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona. 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,79 — 7,56 (m, 2H), 7,38 (dd) = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,26 — 3,01 (m, 3H), 2,86 — 2,72 (m, 3H), 2,58 — 2,52 (m, 1H), 2,05 — 1,84 (m, 1H), 1,67 — 1,48 (m, 1H); MS (ESI*) m/z 380,3 (M+H)*.
[0621] 5-f1-Fluoro-3-hidróxi-7-[(pirrolidin-3-il) metilJnaftalen-2-il- 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (32 mg, 0,08 mmol, 1,0 equivalente) foi dissolvido em N .N-dimetiformamida (1,0 mL). N-Etil-N-
isopropilpropan-2-amina (44 ul, 0,25 mmol, 3,0 equivalentes) foi adicionado, seguido por cloreto de ciclopropilsulfonila (10 ul, 0,10 mmol, 1,2 equivalentes). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex& Luna C8(2) 5 um 100Â AXIATY (50 mm x 30 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 5% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 5- 100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-5% A, 9,1-10,0 minutos, 5% A) para gerar o composto do título (4,6 mg, 11% de rendimento) *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,71 -— 7,64 (m, 2H), 7,38 (d, / =7,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,49 — 3,19 (m, 4H), 3,02 — 2,95 (m, 1H), 2,87 — 2,78 (m, 1H), 1,67 — 1,55 (m, 1H), 1,16 (d,/ =17,7 Hz, 4H), 0,97 — 0,87 (m, 3H); MS (ESI) m/2 483,0 [M-H]*. Exemplo 163: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(pirrolidin-3-il)metilJnaftalen- 2-i1-125º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 262)
[0622] Em um frasco de 4 mL foram combinados 5-f7-bromo-1- fluoro-3-[(2-metoxietóxi)metóxilnaftalen-2-il)-2-[(2-metoxietóxi)metil]- 125,2 ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Exemplo 127A, 100 mg, 0,181 mmol, 1,0 equivalente) e Pd SPhos G4 (7,20 mg, 9,07 umol, 0,05 equivalentes) em N N-dimetilacetamida (2 mL). Foi adicionado iodeto de ((1-(terc- Butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)Mmetil)zinco(ll) (3,30 mL, 0,363 mmol, 2,0 equivalentes, 0,11 M em tetra-hidrofurano). O frasco foi purgado com N>2, tampado e aquecido a 65 ºC durante a noite. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"!" c8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 25% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 25-100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-25% A, 9,1-10,0 minutos, 5% A) para obter 3-[(8-fluoro-6-[(2-metoxietóxi)metóxil-7-B-[(2-metoxietóxi)metil]- 1,1, 4-trioxo-1X5,2,5-tiadiazolidin-2-ilnaftalen-2-il)]metillpirrolidina-1- carboxilato de terc-butila.
[0623] Uma amostra do 3-[(8-fluoro-6-[(2-metoxietóxi)metóxil-7-B- [(2-metoxietóxi)metil]-1,1,4-trioxo-1X5,2,5-tiadiazolidin-2-ilnaftalen-2- il)metillpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila foi suspensa em HCI 4 M HCI em dioxano (1 mL), agitada durantel10 minutos e seca sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e tampão de bicarbonato de amônio mM (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos, 5% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 5- 100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-5% A, 9,1-10,0 minutos, 5% A) para obter-se o composto do título (2,1 mg). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,79 — 7,56 (m, 2H), 7,38 (dd,/ =8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,26 — 3,01 (m, 3H), 2,86 — 2,72 (m, 3H), 2,58 — 2,52 (m, 1H), 2,05 — 1,84 (m, 1H), 1,67 — 1,48 (m, 1H); MS (ESI*) m/z 380,3 (M+H)*. Exemplo 164: 5-[7-(2,5-di-hidrofuran-3-i])-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-i1]-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 263)
[0624] Um tubo de micro-ondas foi carregado com o produto do Exemplo 128A (80 mg, 0,213 mmol), 2-(2,5-di-hidrofuran-3-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (54,3 mg, 0,277 mmol), dicloreto de 1,1"- bis (di-terc-butilfosfino)ferroceno paládio (2,085 mg, 3,20 umol), e carbonato de potássio (88 mg, 0,640 mmol). 1,4-Dioxano (2 mL) e água (1 mL) foram subsequentemente adicionados. A mistura de reação foi lavada com N2 durante 5 minutos e agitada a 60 ºC durante à noite. À reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e particionada entre água (5 mL) e acetato de etila (5 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 3 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e secas com sulfato de sódio. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna PhenomenexO& Luna& C18 (2) 5 um 100À AXIATY (250 mm x 25 mm); Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) durante 15 minutos a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (40 mg, 0,110 mmol, 52% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,76 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,65 (t / =2,1 Hz, 1H), 5,01 (td, / =4,7, 2,0 Hz, 2H), 4,77 (td, / =4,7, 1,9 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H); MS (APCI-) m/z 363 [M-H].
Exemplo 165: 5-[7-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-i1]-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 264)
[0625] Um tubo de micro-ondas foi carregado com o produto do Exemplo 128A (80 mg, 0,213 mmol), 2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano — (582 mg, 0,277 mmol), carbonato de potássio (88 mg, 0,640 mmol), e dicloreto de 1,1'-bis(di- terc-butilfosfino)ferroceno paládio (2,085 mg, 3,20 umol). 1,4-Dioxano (2 mL) e água (1 mL) foram subsequentemente adicionados, e a mistura de reação foi lavada com N> durante 5 minutos e agitada a 60 ºC durante a noite. A mistura de foi então resfriada até a temperatura ambiente e particionada entre água (5 mL) e acetato de etila (5 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e secas com sulfato de sódio. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna Phenomenex& Luna6 C18 (2) 5 um 100Â
AXIATY (250 mm x 25 mm); Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) durante 15 minutos a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (37 mg, 0,098 mmol, 46% de rendimento). *'H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,65 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,79 - 7,71 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,45 (dq) = 2,9, 1,4 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,27 (q) =2,8 Hz, 2H), 3,87 (t J) =5,5 Hz, 2H), 2,56 (ddd, / =8,9, 5,7, 2,9 Hz, 2H); MS (APCI) m/2 377 [M-H]. Exemplo 166: 5-[7-(2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-i1)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-i1]-1156,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona — (Composto 265)
[0626] O produto do Exemplo 123A (75 mg, 0,135 mmol) e 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (60,3 mg, 0,406 mmol) em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram lavados com nitrogênio durante 5 minutos. Diclorometano (2 mL) foi então adicionado, e a suspensão heterogênea foi resfriada até a -78ºC e equilibrada durante 5 minutos. Subsequentemente, uma solução de tricloroborano a 1 M (0,406 mL, 0,406 mmol) em diclorometano foi adicionada gota a gota ao longo de 5 minutos. Consequentemente, a reação foi interrompida a -78ºC com etanol (0,1 mL) e diclorometano (0,9 mL) e, em seguida, lentamente aquecida até a temperatura ambiente. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna Phenomenex6 Luna& C18 (2) 5 um 100Á AXIATY (250 mm x 25 mm); Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) durante 15 minutos a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (8 mg, 0,022 mmol, 16% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,78 (amplo, 3H), 7,09 (d,/ =1,3 Hz, 1H), 6,56 (t / =2,1 Hz, 1H), 4,49 (q,) =2,4 Hz, 2H), 4,19 (q,) =2,4 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H); MS (APCI*) m/z 364 [M +H]*. Exemplo 167: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(piridin-3-il)naftalen-2-il]- 115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 266)
[0627] Um tubo de micro-ondas foi carregado com o produto do Exemplo 128A (80 mg, 0,213 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (56,8 mg, 0,277 mmol), carbonato de potássio (88 mg, 0,640 mmol), e dicloreto de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paládio (2,085 mg, 3,20 umol). 1,4-Dioxano (2 mL) e água (1 mL) foram subsequentemente adicionados. A mistura de reação foi lavada com N2 durante 5 minutos e agitada a 60ºC durante a noite. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e particionada entre água (5 mL) e acetato de etila (5 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e secas com sulfato de sódio. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [coluna PhenomenexO LunaO C18 (2) 5 um 100À AXIATY (250 mm x 25 mm); Gradiente de 30- 100% de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) durante 15 minutos a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para obter o composto do título (26 mg, 0,07 mmol, 33%). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,53 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,73 (d, / =5,1 Hz, 1H), 8,60 - 8,55 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,97 - 7,92 (m, 1H), 7,80 (dd, / =8,1, 5,1 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,33 (s, 2H); MS (APCI) m/z 372 [M-H]. Exemplo 168: 5-(7-[(azetidin-3-il)metil]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- i1-105,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 267)
[0628] Em um frasco de 4 mL foram combinados 5-(7-bromo-1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (50 mg, 0,133 mmol, 1,0 equivalente, Exemplo 128A) e Pd SPhos G4 (5,29 mg, 6,66 umol, 0,05 equivalentes) em N ,N-dimetilacetamida (1 mL). lodeto de ((1-(terc-Butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)zinco(ll) (1,481 mL, 0,267 mmol, 2,0 equivalentes) (0,18 M em tetra-hidrofurano) foi adicionado. À reação foi purgada com N2, tampada e aquecida a 65 ºC durante a noite. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos 5% A, 0,5-8,0 minutos de gradiente linear 5 -100% A, 8,0-9,0 minutos 100% A, 9,0-9,1 minutos de gradiente linear 100-5% A, 9,1-10,0 minutos 5% A) para 3-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5-tiadiazolidin-2- ilnaftalen-2-illmetillazetidina-1-carboxilato de terc-butila.
[0629] O resíduo foi dissolvido em 1 mL de diclorometano e foram adicionados 100 ul de ácido trifluoroacético. A reação foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos em uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi reconstituído em dimetilsulfóxido/metanol e purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridgeTM C8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e 25 mM de tampão bicarbonato de amônio (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos 5% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos, 5- 100% A, 8,0-9,0 minutos, 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos, 100-5% A, 9,1-10,0 minutos, 5% A) para gerar o composto do título (7 mg, 14% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,73 7,62 (m, 2H), 7,32 (dd, / =8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, / =1,5 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,02 3,94 (m, 2H), 3,80 3,64 (m, 2H), 3,21 3,14 (m, 1H), 3,06 (d, / =7,8 Hz, 2H); MS (ESI*) m/z 366,3 (M+H)*. Exemplo 169: N-(2-ciclopropiletil)-2-f8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4- trioxo-1X5,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJamino Jacetamida (Composto 268)
[0630] A uma solução do produto do Exemplo 181 (0,033 g, 0,089 mmol) e cloridrato de 2-ciclopropiletanamina (0,013 g, 0,107 mmol) em dimetilformamida (0,6 mL) foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (0,048 9, 0,125 mmol), seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,062 mL, 0,357 mmol). Após 5 minutos, a mistura de reação foi interrompida com metanol (0,5 mL) e, em seguida, filtrada através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge'"" C18 5 um OBD, 30 x 100 mm, taxa de fluxo 40 mL/minuto, um gradiente de 3-30% de metanol em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para obter o composto do título como um sal de amônio (0,028 g, 0,062 mmol, 69,1% de rendimento). *H RMN (400 MHz, -ds) ô ppm 7,95 (t / =5,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, / =8,9, 1,6 Hz, 1H), 7,00 (dd, / =8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,90 (d, / =1,2 Hz, 1H), 6,55 (d, J) =2,4 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,19 — 3,09 (m, 2H), 1,25 (q,/ =7,0 Hz, 2H), 0,66 — 0,51 (m, 1H), 0,35 — 0,23 (m, 2H), -0,04 — -0,09 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 435 [M-H]. Exemplo 170: 4-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJóxi-N-metilbutanamida — (Composto 269)
[0631] A uma suspensão do produto do Exemplo 1H (0,200 g, 0,497 mmol) e carbonato de césio (0,486 g, 1,491 mmol) em dimetilformamida (2 mL), foi adicionado 4-bromobutanoato de terc-butila (0,176 mL, 0,994 mmol) e o mistura foi aquecida até 60ºC. Após 2 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, em seguida, interrompida com 1 M de ácido clorídrico (2 mL) e diluída com acetato de etila (2 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 2 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (4 x 1 mL) seguido por uma mistura 4:1 de salmoura e ácido clorídrico 1 M, seca sobre sulfato de sódio anidro, depois filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter 4-16- (benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illóxilbutanoato de terc-butila, que foi usado sem purificação para a próxima reação. MS (APCI) m/z 543 [M-H].
[0632] A uma solução de 4-1J6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo- 12º,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-illóxilbutanoato de terc-butila (0,271 9, 0,497 mmol) e pentametilbenzeno (0,147 g, 0,994 mmol) em diclorometano (5,4 mL) a -78ºC, foi adicionado uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (2,98 mL, 1 M, 2,98 mmol) lentamente ao longo da lateral do frasco para que a temperatura interna permaneça abaixo de -70 ºC. A solução resultante foi agitada durante 5 minutos a - 78ºC, em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de 0ºC antes do arrefecimento de volta a -78ºC. A reação foi interrompida pela adição de acetato de etila (2 mL) seguido por água (2 mL), aquecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para obter um sólido. O sólido bruto foi triturado com heptanos (3 x 3 mL). O sólido foi enxaguado com acetato de etila (3 x 3 mL) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um sólido. O novo sólido foi triturado com acetonitrila (2 x 2 mL) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter ácido 4-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-12º,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-illóxilbutanoico como um sólido, que foi usado para a próxima reação sem purificação. MS (APCI") m/z 397 [M- HF.
[0633] A uma solução do produto do produto bruto ácido 4-18- fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-12º,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illóxilbutanoico (1 mL, 0,249 mmol) em dimetilformamida (1 mL), foi adicionado uma solução de metilamina em tetra-hidrofurano (0,746 mL, 2 M, 1,49 mmol), seguido por 3-óxido hexafluorofosfato de 1- [bis (dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (0,132 9, 0,348 mmol). Após 5 minutos, a mistura de reação foi interrompida com metanol (0,5 mL), em seguida, a solução resultante foi filtrada através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge'" C18 5 um
OBD, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, um gradiente de 5- 35% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para obter o composto do título como um sal de amônio (0,0146 g, 0,034 mmol, 13,8% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,64 (dd, J =9,1, 1,4 Hz, 1H), 7,15 (d, / =2,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 4,06 (t/ =6,3 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 248 (t/ =7,2 Hz, 2H), 2,00 (p,J) =6,8 Hz, 2H).; MS (ESI") m/2 410 [M-H]. Exemplo 171: N-etil-N'-(2-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- 1256,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJóxijetil)ureia (Composto 270)
[0634] Ao Exemplo 210 (30 mg, 0,084 mmol) em dimetilsulfóxido (1 mL), foi adicionado isocianatoetano (10,80 mg, 0,152 mmol) em N,N- dimetilformamida (0,2 mL) e carbonato de sódio (26,8 mg, 0,253 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, filtrada através de uma frita de microfibra de vidro e purificada por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt"“ C18 Hybrid 5 um, 50 x 100 mm, taxa de fluxo de 140 mL/minuto, gradiente de 5-100% de metanol em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para obter o composto do título (10 mg, 0,023 mmol, 27,8% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,74 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,67 (d, / =8 Hz, 1H), 7,19 (d, / =2 Hz, 1H), 7,14 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,12 (t / =8 Hz, 1H), 5,99 (t J =8 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,05 (t / =8 Hz, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,02 (q, =8 Hz, 2H), 0,98 (t / =8 Hz, 3H), MS (ESI) m/z 425 (M-H).. Exemplo 172: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(oxan-3-il)metóxilnaftalen-2- i1-105,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 271) Exemplo 172A: 5-B-(benzilóxi)-1-fluoro-7-[(oxan-3-il)metóxilnaftalen-2- il-185,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0635] A uma solução do produto do Exemplo 1H (120 mg, 0,298 mmol) em N N-dimetilformamida (2 mL), foi adicionado 3-
(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (117 mg, 0,656 mmol) e carbonato de césio (214 mg , 0,656 mmol). A reação foi aquecida até 80 ºC durante 3 horas. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e particionada entre água (5 mL) e acetato de etila (5 mL). A camada aquosa foi extraída adicionalmente com acetato de etila (2 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e secas com sulfato de sódio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (SiO2, metanol a 10% em diclorometano) para obter o composto do título (89 mg, 0,178 mmol, 60% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,75 (dd, / =8,9, 1,4 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,39 - 7,34 (m, 2H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 3H), 5,22 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,98 (dd, / =6,6, 3,8 Hz, 2H), 3,95 - 3,90 (m, 1H), 3,34 - 3,28 (m, 2H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 3,31 (dd, / =11,1,9,1 Hz, 1H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,89 (dd, / =12,9, 4,3 Hz, 1H), 1,63 (dt J =13,0, 3,9 Hz, 1H), 1,59-1,48 (m, 1H), 1,48-1,38 (m, 1H); MS (APCI) ml/z 499 [M-H].
Exemplo 172B: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(oxan-3-il)metóxilnaftalen-2-il- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0636] O produto do Exemplo 172A (87 mg, 0,174 mmol) e pentametilbenzeno (51,5 mg, 0,348 mmol) em um frasco de fundo redondo de 250 mL foi lavado com nitrogênio por 5 minutos. Diclorometano (50 mL) foi então adicionado, e a suspensão heterogênea foi resfriada até -78ºC e equilibrada por 5 minutos. Subsequentemente, uma solução 1 M de tricloreto de boro (0,695 mL, 0,695 mmol) em diclorometano foi adicionada gota a gota durante 5 minutos. Após agitação durante 30 minutos, a reação foi interompida a -78ºC com acetato de etila (20 mL) seguido por metanol (4 mL), em seguida, aquecida lentamente até a temperatura ambiente ao longo de minutos sob nitrogênio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [PhenomenexO LunaO C18(2) coluna 5 um 100À AXIATY (250 mm x 25 mm). Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (34 mg, 0,083 mmol, 47,7% de rendimento). !'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,40 (s, 1H), 7,71 (d, / =8,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,02 - 3,88 (m, 3H), 3,75 (dd, / =9,6, 5,7 Hz, 1H), 3,42 - 3,26 (m, 2H), 2,05 (dgd, / =9,9, 6,3, 2,9 Hz, 1H ), 1,92 - 1,84 (m, 1H), 1,63 (dt / = 12,3, 3,9 Hz, 1H), 1,62 - 1,36 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 409 [M-H]. Exemplo 173: 5-(7-[(1-cloro-3-hidroxipropan-2-il)óxi]l-L-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triovna — (Composto 272)
[0637] A uma suspensão do produto do Exemplo 1H (0,100 g, 0,249 mmol) e carbonato de césio (0,324 g, 0,994 mmol) em dimetilformamida (1 mL), foi adicionado oxetan-3-il-4-metilbenzenossulfonato (0,170 9, 0,746 mmol) e a mistura resultante foi aquecida até 60 ºC. Após 2 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, em seguida, interrompida com 1 M de ácido clorídrico (2 mL) e diluída com acetato de etila (2 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 2 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (4 x 1 mL) seguido por uma mistura 4:1 de salmoura e ácido clorídrico 1 M, secas com sulfato de sódio anidro, depois filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter 5-GB-(benzilóxi)-l-fluoro-7-[(oxetan-3-il)óxilnaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona, que foi usado sem purificação para a próxima reação. MS (ESI) m/z 457 [M-H].
[0638] A uma suspensão de 5-G-(benzilóxi)-1-fluoro-7-[(oxetan-3- i)óxilnaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona bruta (0,114 9, 0,249 mmol) e pentametilbenzeno (0,074 g, 0,498 mmol) em diclorometano (2,3 mL) a -78 ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (1,29 mL, 1 M, 1,29 mmol) lentamente ao longo da lateral do frasco de modo que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70 ºC. A solução resultante foi agitada durante 5 minutos a -78 ºC, em seguida, o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de O ºC antes do resfriamento de volta a -78 ºC. A reação foi interrompida pela adição de acetato de etila (2 mL), seguido por etanol anidro (2 mL), aquecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão . O produto triturado foi dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metano! e foi filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge'"" C18 5 um OBD, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, um gradiente de 5-40% de metanol em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado para pH com hidróxido de amônio)] para obter o composto do título como um sal de amônio (0,0231 g, 0,055 mmol, 22% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,69 (dd, / =9,1, 1,5 Hz, 1H), 7,32 (d, ) = 2,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, / =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,12 (t / =5,8 Hz, 1H), 4,65 (p, / =5,1 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,95 (dd, / =11,7, 4,0 Hz, 1H), 3,85 (dd, / =11,9, 5,5 Hz, 1H), 3,72 - 3,63 (m, 2H); MS (ESI) m/z 403 [M-H]. Exemplo 174: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(oxan-4-il)metóxilnaftalen-2- 11-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 273) Exemplo 174A: 5-B-(benzilóxi)-1-fluoro-7-[(oxan-4-il) metóxilnaftalen-2- il- 105,2, 5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0639] A uma solução do produto do Exemplo 1H (120 mg, 0,298 mmol) em N N-dimetilformamida (2 mL), foi adicionado 4- (bromometil)tetrahidro-2H-pirano (117 mg, 0,656 mmol) e carbonato de césio (214 mg , 0,656 mmol). A reação foi aquecida até 80 ºC durante 3 horas. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e particionada entre água (5 mL) e acetato de etila (5 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etila (2 x 3 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e secas com sulfato de sódio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (SiO2, metanol a 10% em diclorometano) para se obter o composto do título (60 mg, 0,120 mmol, 40% de rendimento). 'HRMN (501 MHz, DMSO-ds) ó ppm 7,75 (dd, / =9,0, 1,3 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,37 - 7,27 (m, 2H), 7,24 (d,/ =2,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, / =8,9, 2,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,97 (d,/ =6,4 Hz, 2H), 3,89 (ddd, / =11,3, 4,4, 1,9 Hz, 2H), 2,13 - 1,99 (m, 1H), 1,72 (ddd,/ =12,7, 4,4, 2,1 Hz, 2H), 1,44 - 1,32 (m, 2H); MS (APCI ) m/z 499 [M-H]-.
Exemplo 174B: 5-1 -fluoro-3-hidróxi-7-[(pirazol-4-il)]metóxilnaftalen-2-il- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0640] Exemplo 174A (57 mg, 0,114 mmol) e pentametilbenzeno (33,8 mg, 0,228 mmol) em um frasco de fundo redondo de 250 mL foram lavados com nitrogênio por 5 minutos. Diclorometano (5 mL) foi então adicionado, e a suspensão heterogênea foi resfriada até a -78ºC e equilibrada durante 5 minutos. Subsequentemente, uma solução 1 M de tricloreto de boro (0,456 mL, 0,456 mmol) em diclorometano foi adicionada gota a gota durante 5 minutos. Após agitação durante 30 minutos, a reação foi interompida a -78ºC com acetato de etila (20 mL) seguido por metanol (4 mL), em seguida, aquecida lentamente até a temperatura ambiente ao longo de 20 minutos sob nitrogênio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para obter um sólido. Heptanos (5 mL) foram adicionados, a pasta foi filtrada usando funil com frita e o sólido coletado foi lavado adicionalmente com heptanos (5 mL) para se obter o composto do título (25 mg, 0,061 mmol, 54% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,15 (s, 1H), 7,70 (d,J =8,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,41 (s , 2H), 3,98 - 3,84 (m, 4H), 3,42 - 3,26 (m, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,76 - 1,67 (m, 2H), 1,37 (qd, / =12,1, 4,4 Hz , 2H); MS (APCI) m/z2 409 [M-H]. Exemplo 175: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(oxetan-3-il)óxilnaftalen-2-il)- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 274)
[0641] A uma suspensão do produto do Exemplo 1H (0,100 g, 0,249 mmol) e carbonato de césio (0,324 9g, 746 mmol) em dimetilformamida (1 mL), foi adicionado oxetan-3-il-4-metilbenzenossulfonato (0,113 9, 0,497 mmol) e a mistura resultante foi aquecida até 60ºC. Após 2 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, em seguida, interrompida com 1 M de ácido clorídrico (2 mL) e diluída com acetato de etila (2 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 2 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (4 x 1 mL) seguido por uma mistura 4:1 de salmoura e ácido clorídrico 1 M, secas com sulfato de sódio anidro, depois filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter 5-GB-(benzilóxi)-l-fluoro-7-[(oxetan-3-il)óxilnaftalen-2-il-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona, que foi usado sem purificação para a próxima reação. MS (ESI) m/z 457 [M-H].
[0642] A uma solução de 5-G3-(benzilóxi)-l-fluoro-7-[(oxetan-3- il)óxilnaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona bruta (0,114 9, 0,249 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) em um reator de pressão Barnstead STEM RS10 de 20 mL, foi adicionado paládio úmido à 5% sobre carbono (0,2 g, 0,044 mmol). O reator foi purgado com nitrogênio, em seguida, preenchido com gás hidrogênio (50 psi) e agitado durante 1,4 horas a 25 ºC. O reator foi ventilado e purgado com nitrogênio, e a mistura de reação bruta foi filtrada e o sólido lavado com metanol (3 x 5 mL). O filtrado foi concentrado para obter um sólido, que foi então dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metanol e foi filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge'Y C18 5 um OBD, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, um gradiente de 5-45% de metanol em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para obter o composto do título como um sal de amônio (0,0281 g, 0,073 mmol, rendimento de 29,3%). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,71 (dd, / =9,0, 1,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, / =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,04 (d / =1,3 Hz, 1H), 6,86 (d, / =2,6 Hz, 1H), 5,46 - 5,38 (m, 1H), 4,99 (brt / =7,9 Hz, 2H), 4,59 (br dd, / =7,7, 4,9 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H); MS (ESI) m/z 367 [M-H]. Exemplo 176: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-ilJnaftalen-2-il)- 115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona (Composto 275)
[0643] Exemplo 176A: 4-(6-(benzilóxi)-7-(1,1-dioxido-4-0x0-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-8-fluoronaftalen-2-il)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila
[0644] Ao produto do Exemplo 1G (400 mg, 0,860 mmol) em 1,4- dioxano (5 mL), foi adicionado 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2 -il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (399 mg, 1,290 mmol) e carbonato de sódio (1,290 mL, 2,58 mmol). Foi adicionado tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0) (99 mg, 0,086 mmol) e a mistura de reação foi borbulhada com N>2 durante 5 minutos. A mistura foi aquecida a 90ºC durante a noite. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (SiO>, carga seca, 5% de metanol em diclorometano) para se obter o composto do título (304 mg, 0,536 mmol, 62% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 7,88 - 7,70 (m, 3H), 7,59 - 7,55 (m, 2H), 7,40 - 7,28 (m, 4H), 6,36 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,08 - 4,03 (m, 2H), 3,59 (t / =5,7
Hz, 2H), 2,63 - 2,54 (m, 2H), 1,44 (s, 9H); MS (APCI") m/z 566 [M-H]. Exemplo 176B: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-illnaftalen-2-il--1A5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0645] A uma solução do produto do Exemplo 176A (200 mg, 0,352 mmol) em diclorometano (2 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, cloreto de metileno (5 mL) foi adicionado e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida (duas vezes). O resíduo foi submetido à próxima reação sem purificação. MS (APCI*) m/z 468 [M+H]*.
[0646] A uma solução de 5-[3-(benzilóxi)-l-fluoro-7-(1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)naftalen-2-il]-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona em diclorometano (2 mL), foi adicionado trifluorometanossulfonato de 2,2,2- trifluoroetila (49,6 mg, 0,214 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (27,6 mg, 0,214 mmol). A reação foi então agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, cloreto de metileno (5 mL) foi adicionado e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida (duas vezes). O resíduo foi submetido à próxima reação sem purificação. MS (APCI") m/z 548 [M-H].
[0647] O 5-GB-(benzilóxi)-l-fluoro-7-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-ilJnaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona e 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno bruto (81 mg, 0,546 mmol) em um frasco de fundo redondo de 50 mL foi lavado com nitrogênio por 5 minutos. Diclorometano (2 mL) foi então adicionado, e a suspensão heterogênea foi resffiada até a -78ºC e equilibrada durante 5 minutos. Subsequentemente, adicionou-se 1 M de uma solução de tricloroborano (64,0 mL, 0,546 mmol) em diclorometano gota a gota durante 5 minutos. Consequentemente, a reação foi interrompida a -78 ºC com acetato de etila (0,9 mL) e etanol (0,1 mL) e, em seguida, lentamente aquecida até a temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [PhenomenexO LunaO C18 (2) coluna 5 um 100À AXIATY (250 mm x 25 mm). Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para se obter o composto do título (4 mg, 8,71 umol, rendimento de 4,78% sobre três etapas). *'H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,22 (s, 1H), 7,80 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,66 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,33 (t ) =3,7 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 2,96 (s, 1H), 2,62 (s, 2H), 2,54 (s, 4H); MS (APCI ) m/z 458 [M-H]. Exemplo 177: 5-(1-fluoro-3,7-di-hidroxinaftalen-2-i1)-1245,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 276)
[0648] A uma mistura de 5-[3-(benzilóxi)-7-(ciclopropilmetóxi)-1- fluoronaftalen-2-il]-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triovna (60 mg, 0,131 mmol) (o intermediário da primeira etapa na preparação do Exemplo 151) e pentametilbenzeno (97 mg, 0,657 mmol) em diclorometano (3 mL) resfriado até -78ºC, foi adicionado uma solução de BCl3 (0,789 mL, 0,789 mmol) em diclorometano gota a gota durante 5 minutos. Após 30 minutos, a reação foi interrompida com 0,5 N de HCI (2 mL), diluída com acetato de etila, lavada com salmoura e seca sobre Na2SOa,, e concentrada. O resíduo foi triturado com diclorometano para gerar o composto do título (30 mg, 0,096 mmol, 73,1% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 10,22 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,64 (d,/ =8,6 Hz, 1H), 7,13 - 7,08 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 4,48 (s, 2H); MS (APCI) m/z 311,3 (M-H).. Exemplo 178: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-metilpropóxi)naftalen-2-il]- 115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 277) Exemplo 178A: 5-B-(benzilóxi)-7-[2-(dimetilamino)etóxi]-1- fluoronaftalen-2-il)-185,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0649] Uma mistura do Exemplo 1H (121 mg, 0,3 mmol), ((2- bromoetóxi)metil)benzeno (161 mg, 0,750 mmol) e carbonato de césio
(293 mg, 0,900 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi agitada a 70ºC durante 1 hora. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. A solução foi filtrada. O filtrado foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (10 9) eluída com diclorometano, em seguida diclorometano/metanol (7:1) para obter o composto do título (100 mg, 0,186 mmol, 62,1% de rendimento). MS (ESI-) m/z 535 (M-H).. Exemplo 178B: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-hidroxietóxi)naftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0650] Ao Exemplo 178A (91 mg, 0,17 mmol) e 1,2,3,4,5- pentametilbenzeno (76 mg, 0,510 mmol) em diclorometano (3 mL) a - 78ºC, foi adicionado tricloroborano (1,36 mL, 1,36 mmol, 1 M em diclorometano). A mistura foi agitada a -78ºC durante 5 minutos e depois a 0ºC durante 15 minutos antes de ser interrompida com etanol (3 mL). A mistura foi então agitada em temperatura ambiente por 5 minutos e então concentrada. O sólido resultante foi lavado com heptano (3 x 5 mL), diclorometano (4 x 5 mL), 2% de metanol em diclorometano (2 x 5 mL) e concentrado para obter o composto do título (45 mg, 0,126 mmol, 74,3% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,31 (br s, 1H), 7,71 (d, / =8 Hz, 1H), 7,20 (d, / =2 Hz, 1H), 7,18 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,09 (t / =8 Hz, 2H), 3,77 (m, 2H); M-S (ESI-) m/z 355 (M-H).. Exemplo 179: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-propoxinaftalen-2-il)-12º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 278)
[0651] O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 1H e 1-bromopropano usando os métodos descritos para o Exemplo 30 em 35,8% de rendimento global. *'H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ppm 10,18 (s, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 1H), 7,18 (d, / =8,1 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,43 (s , 2H), 4,03 (t / =6,5 Hz, 2H), 1,78 (h, / =7,1 Hz, 2H), 1,01 (t J) =7,4 Hz, 3H); MS (APCI-) m/z 352,8 (M-H)-. Exemplo 180: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[(propan-2-il)óxilnaftalen-2-
i1-105,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 279)
[0652] O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 1H e 2-iodopropano usando os métodos descritos para o Exemplo 30. !H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,27 (s, 1H), 7,70 (dd, / =9,0, 1,4 Hz, 1H), 7,20 (d,/ =2,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, / =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,75 (p, ) =6,0 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 1,32 (d, / =6,0 Hz, 6H); MS (APCI-) m/z 352,9 (M-H). Exemplo 181: Ácido 4(8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1Xº,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJamino Jacético (Composto 280)
[0653] Em um frasco de liberação de pressão de 20 mL, éster cloridrato de glicina terc-butila (0,144 g, 0,860 mmol), o produto do Exemplo 1G (0,2 g, 0,430 mmol), terc-butóxido de sódio (0,207 9g, 2,15 mmol), metanossulfonato(2-diciclo-hexilfosfino-3,6-dimetóxi-2',4',6"'-tri-i- propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paládio(ll) — (pré-catalisador BrettP hos Pd G3, 12 mg, 13 umol) e 2-(diciclo-hexilfosfino)3,6-dimetóxi- 2' 4',6'-trilsopropil-1,1"-bifenila (BrettPhos, 7 mg, 13 umol) foram combinados. Os sólidos foram colocados sob vácuo durante 5 minutos com agitação, então o frasco foi cheio com nitrogênio seguido por 1,4- dioxano (4 mL). A suspensão resultante foi desgaseificada por cinco preenchimentos de vácuo/nitrogênio, agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e depois aquecida a 100ºC. Após 30 minutos em 100ºC, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, em seguida interrompida com ácido clorídrico a 1 M (4 mL) e diluída com acetato de etila (4 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 2 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura 4:1 de salmoura e ácido clorídrico 1 M (1 mL), secas com sulfato de sódio anidro, depois filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter 46-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJlamino Jacetato de terc-butila, que foi usado para a próxima reação sem purificação. MS (APCI") m/z 514 [M-H].
[0654] A uma suspensão do 16- (benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo- 12º,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJlamino Jacetato de terc-butila (0,222 9, 0,43 mmol) e pentametilbenzeno (0,127 g, 0,860 mmol) em diclorometano (4,4 mL) a -78ºC, foi adicionado uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (2,58 mL, 1 M, 2,58 mmol) lentamente ao longo da lateral do frasco de modo que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70ºC. A solução resultante foi agitada durante minutos a -78ºC, em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de O ºC antes do arrefecimento de volta a -78ºC. A reação foi interrompida pela adição de acetato de etila (2 mL) seguido por água (2 mL), aquecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para obter um sólido. O sólido bruto foi triturado com heptanos (3 x 4 mL), acetato de etila (2 x 2 mL) e, em seguida, água (2 x 2 mL) para obter o composto do título (0,0388 g, 0,105 mmol, 24,4% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,98 (br s, 1H), 7,52 (d,/ =8,9 Hz, 1H), 7,09 (dd, / =8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,59 (d, J =2,3 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,89 (s, 2H); MS (ES!) m/z 368 [M-H]. Exemplo 182: N-(2-ciclopropiletil)-2-f8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4- trioxo-1X5,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJóxi acetamida (Composto 281)
[0655] A uma suspensão do produto do Exemplo 1H (0,200 9, 0,477 mmol) e carbonato de césio (0,466 g, 1,431 mmol) em dimetilformamida (2 mL), foi adicionado bromoacetato de terc-butila (0,155 mL, 1,05 mmol) e a mistura resultante foi aquecida até 60ºC. Após 2 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, em seguida, interrompida com 1 M de ácido clorídrico (2 mL) e diluída com acetato de etila (2 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 2 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (4 x 1 mL) seguido por uma mistura 4:1 de salmoura e ácido clorídrico 1 M, seca com sulfato de sódio anidro, depois filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter (6- (benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illóxilbutanoato de terc-butila, que foi usado sem purificação para a próxima reação. MS (ESI-) m/z 515 [M-H].
[0656] A uma solução do <6-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo- 115,2, ,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJamino Jacetato de terc-butila (0,246 9, 0,476 mmol) e pentametilbenzeno (0,141 g, 0,952 mmol) em diclorometano (5 mL) a -78 ºC, foi adicionado uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (2,86 mL, 1 M, 2,86 mmol) lentamente ao longo da lateral do frasco de modo que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70ºC. A solução resultante foi agitada durante minutos a -78ºC, em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de O ºC antes do arrefecimento de volta a -78ºC. A reação foi interrompida pela adição de acetato de etila (2 mL), seguido por etanol anidro (2 mL), aquecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão para obter um sólido. O sólido bruto foi triturado com heptanos (3 x 3 mL) para obter 48-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftaleno-2-illóxilacetato de etila, que foi usado para a próxima reação sem purificação. MS (ESI) m/z 397 [M-H].
[0657] A uma solução de 18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-illóxilacetato de etila bruto ( 0,190 g, 0,476 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano (1,9 mL) e metanol (1,9 mL), foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 1 M (1,9 mL, 1,9 mmol). Após 5 minutos, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo que foi dissolvido em dimetilformamida e acidificado com uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (0,476 mL, 4 M, 1,0 mmol). A solução foi parcialmente concentrada sob pressão reduzida para obter uma solução estoque de 2-[7-
(carboximetóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]--4-0x0-12º,2,5- tiadiazolidina-1,1-bis(olato) em dimetilformamida, que foi assumido ser 0,053 M com base em um rendimento teórico de 100%. MS (APCI-) m/z 369 [M-H].
[0658] A uma solução de 2-[7-(carboximetóxi)-l-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il]--4-0x0-12º,2,5-tiadiazolidina-1,1-bis(olato) em dimetilformamida (3 mL, 0,053 M, 0,159 mmol), foi adicionado (3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio) (0,085 g, 0,223 mmol) e dietilamina (0,020 mL, 0,191 mmol), seguida por N ,N-diisopropiletilamina (0,111 mL, 0,636 mmol). Após 5 minutos, a reação foi interrompida com 1 M de ácido clorídrico (3 mL) e diluída com acetato de etila (3 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 2 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma mistura 4:1 de salmoura e ácido clorídrico 1 M (1 mL), secas com sulfato de sódio anidro, depois filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto triturado foi dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metano! e foi filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge'" C18 5 um OBD, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, um gradiente de 5- 45% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para obter o composto do título como um sal de amônio (0,0224 g, 0,049 mmol, 31% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,02 (s, 1H), 8,16 (t, | =5,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, |) =9,2, 1,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, | =9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,18 (d, | =2,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,21 (dt) =7,6, 6,0 Hz, 2H), 1,34 (q, | =7,1 Hz, 2H), 0,72 - 0,60 (m, 1H), 0,41 - 0,32 (m, 2H), 0,07 - 0,08 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 436 [M- HF.
Exemplo 183: N,N-dietil-2-f8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-
125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJóxilacetamida (Composto 282)
[0659] A uma solução de ácido (8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- 125,2, ,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-illóxilacético em dimetilformamida (3 mL, 0,053 M, 0,159 mmol) do Exemplo 182, foi adicionado (3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio) (0,085 g , 0,223 mmol) e dietilamina (0,020 mL, 0,191 mmol), seguida por N ,N-diisopropiletilamina (0,111 mL, 0,636 mmol). Após 5 minutos, a reação foi interrompida com 1 M de ácido clorídrico (3 mL) e diluída com acetato de etila (3 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 2 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma mistura 4:1 de salmoura e ácido clorídrico 1 M (1 mL), secas com sulfato de sódio anidro, depois filtradas e concentradas. O produto triturado foi dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metano!l e foi filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge"Y C18 5 um OBD, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, um gradiente de 5-45% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado para pH com hidróxido de amônio)] para obter o composto do título como um sal de amônio (0,0123 g, 0,028 mmol, 17,5% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,67 (dd, / =9,1, 1,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,12 (d,/ =2,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,38 (q,/ =7,1 Hz, 2 H), 3,30 (q,) =7,1 Hz, 2H), 1,18 (t/ =7,1 Hz, 3H), 1,04 (t/ =7,1 Hz, 3H); MS (ES!) m/z 425 [M-H].
Exemplo 184: 5-f-fluoro-3-hidróxi-7-[2-0x0-2-(pirrolidin-1- il)etóxilnaftalen-2-il -125º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 283)
[0660] A uma solução de ácido (8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- 125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJlóxilacético em dimetilformamida (3 mL, 0,053 M, 0,159 mmol) do Exemplo 182, foi adicionado (3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio) (0,085 g , 0,223 mmol) e pirrolidina (0,020 mL, 0,242 mmol), seguido por N ,N-diisopropiletilamina (0,111 mL, 0,636 mmol). Após 5 minutos, a reação foi interrompida com 1 M de ácido clorídrico (3 mL) e diluída com acetato de etila (3 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 2 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma mistura 4:1 de salmoura e ácido clorídrico 1 M (1 mL), secas com sulfato de sódio anidro, depois filtradas e concentradas. O produto triturado foi dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metano!l e foi filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge"Y C18 5 um OBD, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, um gradiente de acetonitrila 5-45% em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para obter o composto do título como um sal de amônio (0,0105 g, 0,024 mmol, 15,0% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,46 (s, 1H), 7,67 (d,J/ =8,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 4,82 (s , 2H), 4,08 (s, 2H), 3,51 (t / =6,8 Hz, 2H), 3,36 - 3,32 (m, 2H), 1,91 (p, / =6,8 Hz, 2H), 1,78 (p, / =6,9 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 422 [M-H]. Exemplo 185: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-01- (metanossulfonil)piperidin-4-ilJóxinaftalen-2-i1)-12º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 284)
[0661] A uma solução do produto do Exemplo 1H (0,100 g, 0,249 mmol) e 1-(metilsulfonil)piperidin-4-0l (0,128 g, 0,715 mmol) em tetrahidrofurano (3 mL) a O ºC, foi adicionado tri-n-butilfosfina (0,194 mL, 0,787 mmol), seguida por 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,186 9, 0,739 mmol). A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos e depois aquecida até 60ºC. Após 24 horas, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e porções adicionais de 1- (metilsulfonil)piperidin-4-0l (0,043 g, 0,238 mmol), tri-n-butilfosfina (0,088 mL, 0,358 mmol) e 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,90 g, 0,358 mmol) foram adicionadas, seguido de retomada do aquecimento. Após 3 dias, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, em seguida diluída com uma mistura 1:1 de acetonitrila e metanol (5 mL), em seguida, sílica (2 g) foi adicionada e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi carregado à seco em uma coluna de ouro Teledyne Isco 12 g e purificado por cromatografia em coluna com um gradiente de 0-12% de metanol em diclorometano para obter 5- [3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-91-(metanossulfonil)piperidin-4-illóxinaftalen- 2-i1)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (0,0472 g, 0,084 mmol, 33,7% de rendimento). MS (ESI) m/z 562 [M-H].
[0662] A uma suspensão de 5-[3-(benzilóxi)-l-fluoro-7-11- (metanossulfonil)piperidin-4-illóxiInaftalen-2-il]--125,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona (0,0472 g, 0,084 mmol) e pentametilbenzeno (0,025 g, 0,167 mmol) em diclorometano (2,3 mL) a -78ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (0,840 mL, 1 M, 0,840 mmol) lentamente ao longo da lateral do frasco para que a temperatura interna permaneça abaixo de —70ºC. A solução resultante foi agitada durante 5 minutos a -78ºC, em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de O ºC antes do arrefecimento de volta a -78ºC. A reação foi interrompida pela adição de acetato de etila (1 mL), seguido por etanol anidro (1 mL), aquecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão para obter um sólido. O sólido bruto foi triturado com heptanos (3 x 3 mL), depois dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metano! e filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge"Y C18 5 um OBD, 30 x 100 mm,
taxa de fluxo de 40 mL/minuto, um gradiente de 5-20% de metanol em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para obter o composto do título como um sal de amônio (0,0111 g, 0,0226 mmol, 27,1% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,66 (d,/ =9,0 Hz, 1H), 7,26 (d, / =2,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, / =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,68 (p, / =3,8 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,34 (dd, / =7,4, 3,9 Hz, 2H), 3,13 (ddd, / =11,9, 8,1, 3,6 Hz, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 1,82 - 1,69 (m, 2H); MS (EST ) m/z 472 [M-H].
Exemplo 186: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(oxolano-3-sulfonil)-2,5-di- hidro-1H-pirrol-3-ilJnaftalen-2-il-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 285)
[0663] O produto do Exemplo 166 (44 mg, 0,12 mmol, 1,0 equivalente) foi dissolvido em WN,N-dimetilformamida (1 mL) e diisopropiletilamina pura (63 ul, 0,36 mmol, 3,0 equivalentes) foi adicionada. Foi adicionado cloreto de tetra-hidrofurano-3-sulfonila (0,4 M em tetra-hidrofurano, 363 ul, 0,15 mmol, 1,2 equivalentes) e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa numa coluna Waters XBridge"" C8 de 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e tampão de bicarbonato de amônio 25 mM (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos 15% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos 15-100% A, 8,0-9,0 minutos 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos 100-15% A, 9,1-10,0 minutos 15% A) para produzir o composto do título (4,2 mg, 0,008 mmol, 7% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô pom 7,75 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,58 - 6,50 (m, 1H), 4,67 (td, / =4,6, 1,9 Hz, 2H), 4,38 (dt / =6,4, 2,9 Hz, 2H), 4,26 (qd, / =7,8, 5,8 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 4,02 - 3,92 (m, 2H), 3,85 (dt, / =8,4, 6,6 Hz, 1H), 3,69 (dt / =8,4, 7,0 Hz, 1H), 2,24 (q,/ =7,0
Hz, 2H); MS (ESI*) m/z 498 [M+H]*, Exemplo 187: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(2-metoxietanossulfonil)- 2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-ilJnaftalen-2-i1-1259,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona (Composto 286)
[0664] O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 186 substituindo cloreto de 2-metoxietano-1- sulfonila por cloreto de tetra-hidrofuran-3-sulfonila. *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,74 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,49 (t J) =2,1 Hz, 1H), 4,65 - 4,59 (m, 2H), 4,33 (dd, / =5,3, 2,6 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,71 (t ) =5,9 Hz, 2H), 3,50 (t / =5,9 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H); MS (ESI*) m/z 486 [M+H]*, Exemplo 188: 5-(fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(3,3,3-trifluoropropano-1- sulfonila)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il] naftalen-2 -il-1256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 287)
[0665] O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 186 substituindo cloreto de 3,3,3-trifluoropropano- 1-sulfonil por cloreto de tetra-hidrofuran-3-sulfonila. *H RMN (501 MHz, DMSO-ds)ô ppm 9,93 (s, 1H), 7,75 (2, 2H), 7,71 (s, 1H), 6,51 (t / =2,2 Hz, 1H), 4,70 (q, / =3,1, 1,8 Hz, 2H), 4,41 - 4,38 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,55 - 3,48 (m, 2H), 2,82 - 2,68 (m, 2H); MS (ESI*+) m/z 541 [M+NH,]*. Exemplo 189: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(3,3,3-trifluoropropano-1- sulfoni!l)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-ilJnaftalen-2-i1)-1X5,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 288)
[0666] O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 186 substituindo cloreto de tetra-hidrofuran-3- sulfonila por cloreto de propano-l-sulfonila. *H RMN (501 MHz, DMSO- ds) ô ppm 9,93 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 6,51 (t / =2,1 Hz, 1H), 4,63 (td, / =5,1, 4,6, 1,8 Hz, 2H), 4,33 (q, / =3,9, 3,0 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,22 - 3,16 (m, 2H), 1,79 - 1,68 (m, 2H), 1,00 (t / =7,4 Hz, 3H); MS (ESI*) m/z 470 [M+H]",
Exemplo 190: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-f1-[(oxan-2-il) metanossulfonil]-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il Inaftalen-2-il)-126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 289)
[0667] O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 186 substituindo cloreto de tetra-hidrofuran-3- sulfonila (tetra-hidro-2H-piran-2-il)netanossulfonila. 'H RMN (501 MHz, DMSO-ds) doppm 7,74 (d, / =1,2 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,07 (d/ =1,2 Hz, 1H), 6,47 (t/ =2,1 Hz, 1H), 4,63 - 4,57 (m, 2H), 4,30 (q,) =2,9 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,82 - 3,68 (m, 2H), 3,47 (dd, / =14,7, 8,4 Hz, 1H), 3,25 (dd, / =14,7, 3,2 Hz, 1H), 1,74 (d,/ =13,1 Hz, 1H), 1,70 - 1,63 (m, 1H), 1,55 - 1,44 (m, 1H), 1,43 - 1,37 (m, 2H), 1,31 - 1,23 (m, 2H); MS (ESI*) m/z 526 [M+H]*, Exemplo 191: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(4,4,4-trifluorobutano-1- sulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-ilInaftalen-2 -il-129,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 290)
[0668] O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 186 substituindo cloreto de 4,4,4-trifluorobutano-1- sulfonila por cloreto de tetra-hidrofuran-3-sulfonila. *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,93 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 6,52 (t ) =2,1 Hz, 1H), 4,67 - 4,61 (m , 2H), 4,35 (dd, / =4,8, 2,6 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,48 - 2,37 (m, 2H), 1,98 - 1,88 (m, 2H); MS (ESI*+) m/z 538 [M+H]*. Exemplo 192: 5-f7-[1-(butano-L-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirro1|-3-il]- 1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il -125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 291)
[0669] O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 186 substituindo cloreto de butano-1-sulfonila por cloreto de tetra-hidrofuran-3-sulfonila. *"H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,93 (s, 1H), 7,75 (d, | =1,5 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,51 (t/ =2,1 Hz, 1H), 4,66 - 4,60 (m, 2H), 4,35 - 4,31 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,24 - 3,17 (m, 2H), 1,69 (tt / =7,8, 6,4 Hz, 2H), 1,41 (h,J =7,3
Hz, 2H), 1,25 (d,/ =7,2 Hz, 1H), 0,90 (t / =7,4 Hz, 3H); MS (ESI*) m/z 484 [M+H]", Exemplo 193: 5-(7-f1-[(1,4-dioxan-2-il))metanossulfonil]-2,5-di- hidro-1H-pirrol-3-il-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1)-125º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 292)
[0670] O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 186 substituindo cloreto de (1,4-dioxan-2- il)metanossulfonil por cloreto de tetra-hidrofuran-3-sulfonila. *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,74 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,48 (t) =2,1 Hz, 1H), 4,65 - 4,60 (m , 2H), 4,33 (q, / =5,9, 5,1 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,97 (t / =8,6 Hz, 1H), 3,76 (dd, / =11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,69 - 3,54 (m, 3H), 3,49 - 3,41 (m, 2H), 3,30 - 3,25 (m, 2H); MS (ESI*) m/z 528 [M+H]*, Exemplo 194: 5-3-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-11]-2,5-di-hidro-1H-pirro|-1- sulfonilwpentanonitrila (Composto 293)
[0671] O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 186 substituindo cloreto de 4-cianobutano-1- sulfonila por cloreto de tetra-hidrofuran-3-sulfonila. *"H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,75 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,51 (t ) =2,1 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H ), 4,33 (s, 2H), 4,09 (d, / =1,8 Hz, 2H), 3,25- 3,18 (m, 2H), 2,08 (t / =7,2 Hz, 2H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,63 - 1,58 (m, 2H); MS (ESI*) m/z 527 [M+NH,]*. Exemplo 195: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(oxolano-2-sulfonil)-2,5-di- hidro-1H-pirrol-3-ilJnaftalen-2-il-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 294)
[0672] O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 186 substituindo cloreto de pentano-2-sulfonila por cloreto de tetra-hidrofurano-3-sulfonila e foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um
(75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e tampão de bicarbonato de amônio 25 mM (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos 5% A, gradiente linear de 0,5-8,0 minutos 5-100% A, 8,0-9,0 minutos 100% A, gradiente linear de 9,0-9,1 minutos 100-5% A, 9,1-10,0 minutos 5% A). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,75 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,55 - 6,51 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 1,84-1,80 (m, 1H), 1,48 (s, 1H), 1,53-1,43 (m, 2H), 1,37-1,29 (m, 2H), 1,27 (d / =6,8 Hz, 3H), 0,90 (t) =7,2 Hz, 3H); MS (ESI*) m/z 498 [M+H]*, Exemplo 196: 5-(7-[1-(etanossulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirro1|-3-il]-1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il +125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 295)
[0673] O composto do título foi preparado utilizando o procedimento descrito no Exemplo 186 substituindo cloreto de etanossulfonila por cloreto de tetra-hidrofurano-3-sulfonila. *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) õ ppm 7,75 (d, | =1,5 Hz, 2H), 7,71 - 7,70 (m, 1H), 7,08 (d, / =1,3 Hz, 1H), 6,51 (t/ =2,1 Hz, 1H), 4,66 - 4,60 (m, 2H), 4,34 (td, / =4,5, 4,1, 2,3 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,23 (q, / =7,4 Hz, 2H) , 1,25 (t J) =7,3 Hz, 3H); MS (ESI*) m/z 456 [M+H]", Exemplo 197: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(propano-2-sulfonil)-2,5-di- hidro-1H-pirrol-3-ilJnaftalen-2-il-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 296)
[0674] O composto do título foi preparado utilizando o procedimento descrito no Exemplo 186 substituindo cloreto de tetra-hidrofuran-3- sulfonila por cloreto de propano-2-sulfonila. *H RMN (501 MHz, DMSO- ds) ô ppm 7,75 (d, / =1,6 Hz, 2H), 7,70 (d, | =1,4 Hz, 1H), 7,08 (d / = 1,2 Hz, 1H), 6,53 (t / =2,1 Hz, 1H), 4,66 (td, / =5,3, 4,7, 1,9 Hz, 2H), 4,38 (td, / =4,5, 4,0, 2,2 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,61 (hept / =6,8 Hz, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,29 (s, 3H); MS (ESI*) m/z 470 [M+H]t, Exemplo 198: 5-f7-[1-(ciclopropanossulfonil)-1,2,3,6-tetra-
hidropiridin-4-i1]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 297)
[0675] A uma solução do produto do Exemplo 176A (200 mg, 0,352 mmol) em diclorometano (2 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL). A mistura resultante foi então agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, cloreto de metileno (5 mL) foi adicionado e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida (duas vezes). O resíduo foi submetido à próxima reação sem purificação. MS (APCI*) m/z 468 [M+H]*.
[0676] A uma solução de 5-[3-(benzilóxi)-l-fluoro-7-(1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il) naftalen-2-i1]-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona em diclorometano (2 mL), foi adicionado cloreto de ciclopropanossulfonila (45,1 mg, 0,321 mmol) e base de Hunig (0,187 mL, 1,069 mmol). À reação foi então agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, cloreto de metileno (5 mL) foi adicionado e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida (duas vezes). O resíduo foi submetido à próxima reação sem purificação. MS (APCI-) m/z 570 [M-H].
[0677] o 5-B-(benzilóxi)-7-[1-(ciclopropanossulfonil)-1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il]-1-fluoronaftalen-2-il)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona bruta (100 mg, 0,175 mmol) e 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (78 mg, 0,525 mmol) em um frasco de fundo redondo de 50 mL foi lavado com nitrogênio por 5 minutos. Diclorometano (2 mL) foi então adicionado, e a suspensão heterogênea foi resfriada até a -78 ºC e equilibrada durante 5 minutos. Subsequentemente, adicionou-se 1 M de uma solução de tricloroborano (61,5 mg, 0,525 mmol) em diclorometano gota a gota durante 5 minutos. Consequentemente, a reação foi interrompida a -78 ºC com acetato de etila (0,9 mL) e etanol (0,1 mL) e, em seguida, lentamente aquecida até a temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [Phenomenex&6 Luna6 C18 (2) coluna 5 pum 100À AXIA'Y (250 mm x 25 mm). Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) ao longo de minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (7 mg, 0,015 mmol, 8% de rendimento ao longo de três etapas). 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,82 (d,J =1,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J =8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,70 - 7,59 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,41 - 6,34 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,98 (t / =3,1 Hz, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,72 (tJ =4/4 Hz, 2H), 2,71 - 2,62 (m, 1H), 1,05 - 0,95 (m, 4H); MS (APCI) m/z 480 [M-H]F. Exemplo 199: N-(2-118-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJóxietil)oxetano-3-sulfonamida (Composto 298)
[0678] Ao Exemplo 210 (40 mg, 0,113 mmol) e trietilamina (46 mg, 0,45 mmol) em N ,N-dimetilformamida (1 mL), foi adicionado cloreto de oxetano-3-sulfonila (19,4 mg, 0,124 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,3 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e depois diluída com N ,N-dimetilformamida (1 mL). A mistura foi filtrada através de uma frita de microfibra de vidro e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt'Y C18 Hybrid 5 um, 50 x 100 mm, taxa de fluxo 140 mL/minuto, gradiente de 5-100% de metanol em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para obter o composto do título (15 mg, 0,032 mmol, 28% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,53 (s, 1H), 7,69 (d, / =8 Hz, 1H), 7,20 (d, / =2 Hz, 1H), 7,18 (dd, / =8,2 Hz, 1H), 7,11 (br s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,78 (m, 2H), 4,68 (m, 3H), 4,11 (s, 2H), 4,10 (t J) =8 Hz, 2H), 3,41 (m, 2H); MS (ESI) m/z 474 (M-H). Exemplo 200: 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(piperidin-4-il)naftalen-2-il]- 115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 299)
[0679] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi preenchido com nitrogênio, seguido pela adição de 5% de Pd/C (50 mg, 0,470 mmol) e tetra-hidrofurano (10 mL). Uma solução do produto do Exemplo 176A (40 mg, 0,080 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi então adicionada. Um adaptador equipado com um frasco de hidrogênio foi inserido e o frasco foi evacuado e recarregado com hidrogênio (3 vezes). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de diatomito em gás nitrogênio. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à etapa seguinte sem purificação. MS (APCI") m/z 478 [M-H].
[0680] Para a solução de 4-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- 115,2 ,5-tiadiazolidin-2-il) naftalen-2-illpiperidina-l1-carboxilato de terc- butila em diclorometano (2 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL). A mistura resultante foi então agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, cloreto de metileno (5 mL) foi adicionado e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida (duas vezes). O resíduo foi então submetido a HPLC preparativa [Phenomenex6 Luna& C18 (2) coluna 5 um 100Â AXIATY (250 mm x 25 mm). Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para se obter o composto do título (24 mg, 0,063 mmol, 30% de rendimento ao longo e duas etapas). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,72 (d, / =8,5 Hz, 1H), 7,66 (d,/ =1,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, / =8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,39 - 3,37 (m, 2H), 3,06 - 2,94 (m, 3H), 2,01 (dd, / =14,5, 3,6 Hz, 2H), 1,89-1,76 (m, 2H); MS (APCI) m/z 378 [M-H]. Exemplo 201: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(2-metilpropano-L-sulfonil)- 2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-ilJnaftalen-2-i1-1259,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona (Composto 300)
[0681] 5-[7-(2,5-Di-hidro-1H -pirrol-3-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il-1245,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (44 mg, 0,12 mmol, 1,0 equivalente,
Exemplo 166) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1 mL) e diisopropiletilamina pura (63 ul, 0,36 mmol, 3,0 equivalentes) foi adicionada. Foi adicionado cloreto de isobutilsulfonila (0,4 M em tetra- hidrofurano, 363 ul, 0,15 mmol, 1,2 equivalentes) e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex6 Luna& C8(2) 5 um 100À AXIATY (50 mm x 30 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos 5% A, 0,5-8,0 minutos gradiente linear 5-100% A, 8,0-9,0 minutos 100% A, 9,0-9,1 minutos gradiente linear 100-5% A, 9,1-10,0 minutos 5% A). Após a purificação, várias impurezas estavam presentes e o resíduo foi redissolvido em dimetilsulfóxido/metanol e HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters XBridge"" C8 5 um (75 mm x 30 mm). Um gradiente de metanol (A) e tampão de bicarbonato de amônio 25 mM (pH 10) em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos 5% A, gradiente linear 0,5-8,0 minutos 5-100% A, 8,0-9,0 minutos 100% A, 9,0-9,1 minutos gradiente linear 100-5% A, 9,1-10,0 minutos 5% A) para se obter o composto do título (4,0 mg, 7% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,77 - 7,67 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,50 - 6,43 (m, 1H), 4,64 - 4,54 (m, 2H), 4,37 - 4,29 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,06 (d, / =6,6 Hz, 2H), 2,19 - 2,05 (m, 1H), 1,04 (d, / =6,7 Hz, 6H); MS (ESI*) m/z 484,3 (M+H)*.
Exemplo 202: 5-(7-etóxi-l-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1)-1X5,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 301)
[0682] O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 1H e bromoetano com 79% de rendimento (rendimento combinado para 2 etapas) usando os métodos descritos para o Exemplo 12. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,26 (s, 1H), 7,70 (d, / =8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J =8,3 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,13 (q, / =6,9 Hz, 2H), 1,38
(t) =6,9 Hz, 3H). Exemplo 203: 5-[7-(2,2-difluoroetóxi)-l-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- 11]-11456,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 302)
[0683] O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 1H e 2-bromo-1,1-difluvoroetano com 84% de rendimento (rendimento combinado para 2 etapas) usando os métodos descritos para o Exemplo
12.ºH RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô pom 10,49 (s, 1H), 7,76 (d,/ =9,1 Hz, 1H), 7,33 (d, / =2,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, / =9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H) , 6,44 (tt / =54,5, 3,5 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,45 (td, / =14,7, 3,5 Hz, 2H); MS (APCI-) m/z 375,2 (M-H).. Exemplo 204: 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)-LH-pirazol-4-i1]-1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il +125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Compound 303) Exemplo 204A: 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-(1H-pirazol-4-il)naftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0684] Ao produto do Exemplo 1G (120 mg, 0,258 mmol) em 1,4- dioxano (5 mL), foi adicionado 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2 -il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (114 mg, 0,387 mmol) e carbonato de sódio (0,387 mL, 0,774 mmol). Foi adicionado tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0) (29,8 mg, 0,026 mmol) e a mistura de reação foi borbulhada com N>2 durante 5 minutos. A mistura foi aquecida a 90 ºC por 14 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (SiO>2, carga seca com diatomito, 5% de metanol em diclorometano) para se obter o composto do título (63 mg, 0,139 mmol, 54% de rendimento). MS (APCI-) m/z 451 [M-H]. Exemplo 204B: 5-f7-[1-(ciclopropanossulfonil)-1H-pirazol-4-il]-1-fluoro- 3-hidroxinaftalen-2-il)-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0685] A uma solução do produto do Exemplo 204A (48 mg, 0,106 mmol) em dioxano (5 mL), foi adicionado cloreto de ciclopropanossulfonila (0,022 mL, 0,212 mmol) em temperatura ambiente seguido por N-etil-N-isopropilpropan-2-amina ( 0,148 mL, 0,849 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Água (5 mL) foi adicionada e a reação foi extraída com acetato de etila (2 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram misturadas e secas com sulfato de sódio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à etapa seguinte sem purificação. MS (APCI) m/z 555 [M-H]
[0686] A 5-GB-(benzilóxi)-7-[1-(ciclopropanossulfonil)-1H-pirazol-4- il-1-fluoronaftalen-2-il-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona bruta (38 mg, 0,084 mmol) e 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (37,4 mg, 0,252 mmol) em um frasco de fundo redondo de 50 mL foi lavada com nitrogênio por 5 minutos. Cloreto de metileno (5 mL) foi então adicionado, e a suspensão heterogênea foi resfriada até a -78 ºC e equilibrada durante 5 minutos. Subsequentemente, adicionou-se 1 M de uma solução de tricloroborano (0,252 mL, 0,252 mmol) em diclorometano gota a gota durante 5 minutos. Consequentemente, a reação foi interrompida a -78 ºC com acetato de etila (0,9 mL) e etanol (0,1 mL) e, em seguida, lentamente aquecida até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [PhenomenexO LunaO C18 (2) coluna 5 um 100Ã AXIATY (250 mm x mm). Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (18 mg, 0,039 mmol, 37% de rendimento ao longo de duas etapas). 'H RMN (400 MHz, DMSO- ds) ô ppm 8,92 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,26 (d, / =1,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, / =8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, / =8,7, 1,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,21 - 3,12 (m, 1H), 1,37 - 1,17 (m, 5H); MS (APCI) m/z 465 [M-H]. Exemplo 205: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-f(3R)-1- (metanossulfonil)pirrolidin-3-ilJamino Inaftalen-2-i1)-125º,2,5-
tiadiazolidina- 1,1,3-triona (Composto 304)
[0687] Em um frasco de 4 mL, cloridrato de (3R)-l- metanossulfonilpirrolidin-3-amina combinado (0,086 g, 0,430 mmol), o produto do Exemplo 1G (0,1 g, 0,215 mmol), terc-butóxido de sódio (0,124 g, 1,29 mmol ), metanossulfonato(2-diciclo-hexilfosfino-3,6- dimetóxi-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2-amino-1,1"-bifenil-2 -il)paládio (11) (pré-catalisador BrettPhos Pd G3, 5,8 mg, 6,5 umol) e 2-(diciclo- hexilfosfino)3,6-dimetóxi-2',4',6"-trilsopropil-1,1"-bifenila (BrettPhos, 3,5 mg, 6,5 umol). Os sólidos foram colocados sob vácuo durante 5 minutos com agitação, então o frasco foi cheio com nitrogênio seguido por 1,4- dioxano (2 mL). A suspensão resultante foi desgaseificada por cinco preenchimentos de vácuo/nitrogênio, agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e depois aquecida a 100ºC. Após 30 minutos em 100ºC, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, em seguida interrompida com ácido clorídrico a 1 M (2 mL) e diluída com acetato de etila (2 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 2 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura 4:1 de salmoura e ácido clorídrico a 1 M (1 mL), secas com sulfato de sódio anidro, depois filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-1(3R)-1- (metanossulfonil)pirrolidin-3-ilJlamino Inaftalen-2-il1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona, que foi usado para a próxima reação sem purificação. MS (APCI-) m/z 547 [M-H].
[0688] A uma suspensão de 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-0(3R)-1- (metanossulfonil)pirrolidin-3-ilJlamino Inaftalen-2-il1]-125,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (0,118 g, 0,215 mmol) e pentametilbenzeno (0,064 g, 0,430 mmol) em diclorometano (24 mL) a -78ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (2,15 mL, 1 M, 2,15 mmol) lentamente ao longo da lateral do frasco de modo que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70ºC. A solução resultante foi agitada durante 5 minutos a -78ºC, em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de 0ºC antes do arrefecimento de volta a -78ºC. A reação foi interrompida pela adição de acetato de etila (1 mL), seguido por etanol anidro (1 mL), aquecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão para obter um sólido. O sólido bruto foi triturado com heptanos (3 x 3 mL) para obter um sólido pegajoso, que foi dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metano! e filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge"Y C18 5 um OBD, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, um gradiente de metanol 4-20% em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para obter o composto do título como um sal de amônio (0,0208 g, 0,044 mmol, 20,4% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,48 (dd, / =9,0, 1,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, / =8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,67 (d, / =2,4 Hz, 1H), 4,21 - 4,05 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,55 (dd, / =10,3, 5,7 Hz, 1H), 3,45 - 3,30 (m, 2H), 3,15 (dd,/ =10,3, 3,7 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,26 (dq, / =13,9, 7,5 Hz, 1H), 1,96-1,84 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 457 [M-H]. Exemplo 206: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-01- (metanossulfonil)piperidin-4-ilJamino Inaftalen-2-il)-1X5,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 305)
[0689] Em um frasco de 4 mL, 1-(metanossulfonil)piperidin-4-amina combinada (0,077 g, 0,430 mmol), o produto do Exemplo 1G (0,19, 0,215 mmol), terc-butóxido de sódio (0,062 g, 0,645 mmol), metanossulfonato(2-diciclo-hexilfosfino-3,6-dimetóxi-2',4',6'-tri-i-propil- 1,1'-bifenil)(2-amino-1,1"-bifenil-2-il)paládio (11) (pré-catalisador BrettPhos Pd G3, 5,8 mg, 6,5 umol) e 2-(diciclo-hexilfosfino)3,6- dimetóxi-2', 4', 6'-triisopropil-1,1"-bifenila (BrettP hos, 3,5 mg, 6,5 umol).
Os sólidos foram colocados sob vácuo durante 5 minutos com agitação, então o frasco foi cheio com nitrogênio seguido por 1,4-dioxano (2 mL). A suspensão resultante foi desgaseificada por cinco preenchimentos de vácuo/nitrogênio, agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e depois aquecida a 100ºC. Após 30 minutos a 100ºC, a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, em seguida, porções adicionais de 1-(metanossulfonil)piperidin-4-amina (0,077 g, 0,430 mmol), terc-butóxido de sódio (0,062 g, 0,645 mmol, metanossulfonato(2-diciclo-hexilfosfino-3,6-dimetóxi-2',4',6'-tri-i-propil- 1,1'-bifenil)(2:-amino-1,1"-bifenil-2- iNpaládio(!l) (pré-catalisador BrettPhos Pd G3, 5,8 mg, 6,5 umol) e 2-(diciclo-hexilfosfino)3,6- dimetóxi-2',4',6"-triisopropil-1,1"-bifenila (BrettP hos, 3,5 mg, 6,5 umol), a mistura de reação foi desgaseificada por três preenchimentos de vácuo/nitrogênio, agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e, em seguida, foi aquecida a 100ºC. Após 30 minutos em 100ºC, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, em seguida interrompida com ácido clorídrico a 1 M (2 mL) e diluída com acetato de etila (2 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 2 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura 4:1 de salmoura e ácido clorídrico a 1 M (mL), secas com sulfato de sódio anidro, depois filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter 5-[3-(benzilóxi)-l1-fluoro-7-11-(metanossulfonil)piperidin-4- illamino Inaftalen-2-i1]-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (0,121 g, 0,215 mmol), que foi usado para a próxima reação sem purificação. MS (APCI” ) m/z 561 [M-H].
[0690] A uma suspensão de 5-[3-(benzilóxi)-l-fluoro-7-11- (metanossulfonil)piperidin-4-illamino Inaftalen-2-il]--1256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (0,121 g, 0,215 mmol) e pentametilbenzeno (0,064 g, 0,430 mmol) em diclorometano (24 mL) a -78ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (2,15 mL, 1 M, 2,15 mmol) lentamente ao longo da lateral do frasco de modo que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70ºC. A solução resultante foi agitada durante 5 minutos a -78ºC, em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de 0ºC antes do arrefecimento de volta a -78ºC. A reação foi interrompida pela adição de acetato de etila (1 mL), seguido por etanol anidro (1 mL), aquecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão para obter um sólido. O sólido bruto foi triturado com heptanos (3 x 3 mL) para obter um sólido pegajoso, que foi dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metano! e filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge"Y C18 5 um OBD, 30 x 100 mm, taxa de fluxo 40 mL/minuto, um gradiente de 5-20% de metanol em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para obter o composto do título como um sal de amônio (0,0161 g, 0,033 mmol, 15,3% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,55 - 7,44 (m, 1H), 6,99 (dd, / =8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,73 (d,/ =2,3 Hz , 1H), 4,11 (s, 2H), 3,56 - 3,42 (m, 2H), 3,00 - 2,90 (m, 2H), 2,88 - 2,84 (m, 4H), 2,10 - 2,01 (m, 2H), 1,51 - 1,38 (m, 2H); MS (ESI) m/2 471 [M-H]. Exemplo 207: 5-(7-f1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-3-ilJamino )- 1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1)-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 306)
[0691] Em um frasco de 4 mL, 1-(ciclopropilsulfonil)pirrolidin-3- amina combinada (0,082 g, 0,430 mmol), o produto do Exemplo 1G (0,1 g, 0,215 mmol), terc-butóxido de sódio (0,062 g, 0,645 mmol), metanossulfonato(2-diciclo-hexilfosfino-3,6-dimetóxi-2',4',6'-tri-i-propil- 1,1'-bifenil)(2-amino-1,1"-bifenil-2-il)paládio (11) (pré-catalisador BrettPhos Pd G3, 5,8 mg, 6,5 umol) e 2-(diciclo-hexilfosfino)3,6-
dimetóxi-2', 4', 6'-triisopropil-1,1"-bifenila (BrettP hos, 3,5 mg, 6,5 umol). Os sólidos foram colocados sob vácuo durante 5 minutos com agitação, então o frasco foi cheio com nitrogênio seguido por 1,4-dioxano (2 mL). A suspensão resultante foi desgaseificada por cinco preenchimentos de vácuo/nitrogênio, agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e depois aquecida a 100ºC. Após 30 minutos em 100ºC, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, em seguida interrompida com ácido clorídrico a 1 M (2 mL) e diluída com acetato de etila (2 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 2 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de salmoura e 1 M de ácido clorídrico (1 mL) a 4:1, secas com sulfato de sódio anidro e depois filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 5-[3-(benzilóxi)-7-11- (ciclopropanossulfonil)pirrolidin-3-ilJamino -1-fluoronaftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona, que foi utilizada na próxima reação sem purificação. MS (APCI-) m/z 573 [M-H].
[0692] A uma suspensão do produto bruto 5-[3-(benzilóxi)-7-41- (ciclopropanossulfonil)pirrolidin-3-ilJamino -1-fluoronaftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-trivna — (0,124 g, 0215 mmol) «e pentametilbenzeno (0,064 g, 0,430 mmol) em diclorometano (2,5 mL) a -78ºC, foi adicionada uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (2,15 mL, 1 M, 2,15 mmol) lentamente ao longo da lateral do frasco de modo que a temperatura interna permanecesse abaixo de -70ºC. A solução resultante foi agitada durante 5 minutos a -78ºC, em seguida o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até uma temperatura interna de O ºC antes do arrefecimento de volta a -78ºC. A reação foi interrompida pela adição de acetato de etila (1 mL), seguido por etanol anidro (1 mL), aquecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão para obter um sólido. O sólido bruto foi triturado com heptanos (3 x 3 mL) para obter um sólido pegajoso, que foi dissolvido em uma mistura de dimetilsulfóxido/metano! e filtrado através de uma frita de microfibra de vidro. A solução resultante foi purificada diretamente por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge"Y C18 5 um OBD, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, um gradiente de 5-25% de metanol em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para obter o composto do título como um sal de amônio (0,0142 g, 0,028 mmol, 13,2% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô pom 7,48 (dd, / =9,0, 1,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, / =8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,90 (d, / =1,3 Hz, 1H ), 6,66 (d, / =2,3 Hz, 1H), 4,14 - 4,09 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,63 (dd, / = 10,2, 5,8 Hz, 1H), 3,51 - 3,35 (m, 2H), 3,18 (dd, / =10,2, 4,1 Hz, 1H), 2,69 - 2,57 (m, 1H), 2,28 (dt J =14,0,7,0 Hz, 1H), 1,96 - 1,84 (m, 1H), 1,03 - 0,79 (m, 4H) .; MS (EST) m/z 483 [M-H]. Exemplo 208: 5-(1-fluoro-7-13-fluoro-1-(metanossulfonil)pirrolidin- 3-illmetóxi)3-hidroxinaftalen-2-il)-1A5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona (Composto 307) Exemplo 208A: 5-[3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-13-fluoro-1- (metanossulfonil)pirrolidin-3-illmetóxilnaftalen-2-il]-11º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0693] A uma solução do produto do Exemplo 1H (150 mg, 0,373 mmol) e (3-fluoro-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)metanol (22 mg, 0,037 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) a 0ºC, foi adicionado (E )-diazeno-1,2- diilbis (piperidin-1-ilmetanona) (329 mg, 1,305 mmol). A mistura de reação foi lavada com N2 a 0 ºC durante 5 minutos, seguido pela adição de tri-n-butilfosfina (0,322 mL, 1,305 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60ºC por 14 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [PhenomenexG6 Luna6 C18(2) 5 um 100À de coluna AXIATY (250 mm x 25 mm). Gradiente de acetonitrila a
30-100% (A) e acetato de amônio a 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (34 mg, 0,058 mmol, 16% de rendimento). MS (APCI-) m/z 580 [M-H]F. Exemplo 208B: 5-(1-fluoro-7-13-fluoro-1-(metanossulfonil)pirrolidin-3- illmetóxi)-3-hidroxinaftalen-2-il)-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0694] O produto do Exemplo 208A (32 mg, 0,055 mmol) e 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (24,47 mg, 0,165 mmol) em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram lavados com nitrogênio durante 5 minutos. Cloreto de metileno (5 mL) foi então adicionado, e a suspensão heterogênea foi resfriada até a -78ºC e equilibrada durante 5 minutos. Subsequentemente, adicionou-se 1 M de uma solução de tricloroborano (0,165 mL, 0,165 mmol) em diclorometano gota a gota durante 5 minutos. Consequentemente, a reação foi interrompida a -78ºC com acetato de etila (0,9 mL) e etanol (0,1 mL) e, em seguida, lentamente aquecida até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [PhenomenexO LunaO C18 (2) coluna 5 um 100Ã AXIATY (250 mm x mm). Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (12 mg, 0,026 mmol, 48%). 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,70 (dd, / =9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (d,/ =2,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, / =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,05 (d, / =1,4 Hz, 1H), 4,52 - 4,44 (m, 1H), 4,44 - 4,34 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,68 (s, 1H), 3,67 - 3,48 (m, 2H), 3,46 (td, / = 9,8, 7,5 Hz, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,36 - 2,15 (m, 2H); MS (APCI) m/z 490 [M-H]. Exemplo 209: 5-f-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(propano-2- sulfonil)pirrolidin-3-ilJnaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona (Composto 308)
[0695] A uma solução do Exemplo 143A (50 mg, 0,110 mmol) em cloreto de metileno (5 mL), foi adicionado cloreto de propano-2-sulfonila (0,025 mL, 0,221 mmol) em temperatura ambiente seguido por N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,193 mL, 1,103 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Foi adicionada água (5 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 3 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na72SO. e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à próxima reação sem purificação. MS (APCI) m/z 558 [M-H].
[0696] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi preenchido com nitrogênio, seguido pela adição de 5% de Pd/C (25 mg, 0,235 mmol) e tetra-hidrofurano (10 mL). Uma solução de 5-3-(benzilóxi)-1-fluoro-7-[1- (propano-2-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-illJhaftalen-2-il)-1256,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona em tetra-hidrofurano (2 mL), foi então adicionado. Um adaptador equipado com um frasco de hidrogênio foi inserido e o frasco foi evacuado e recarregado com hidrogênio (3 vezes). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de diatomito em gás nitrogênio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [PhenomenexG6 LunaO C18(2) coluna 5 um 100À AXIATY (250 mm x 25 mm). Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (5 mg, 0,01 mmol, 9,6%) !H RMN (400 MHz, -ds) ô ppm 9,78 (s, 1H), 7,77 (d,/ =1,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, / =8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, / =8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,05 (d,/ =1,3 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,81 (dd, / =9,2, 7,4 Hz, 1H), 3,65 - 3,42 (m, 5H), 2,41 - 2,29 (m, 1H), 2,11 (dq, / =12,1, 9,0 Hz, 1H), 1,27 (d, / =6,9 Hz, 6H); MS (APCI-) m/z 470 [M-H]. Exemplo 210: 5-[7-(2-aminoetóxi)-l-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 115,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona(Composto 309)
Exemplo 210A: 2-((terc-butoxicarbonil)amino)metanossulfonato de etila
[0697] A uma mistura de (2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (572 mg, 3,55 mmol) e trietilamina (1078 mg, 10,65 mmol) em diclorometano (12 mL), foi adicionado cloreto de metanossulfonila (427 mg, 3,73 mmol) em diclorometano (3 mL) a O ºC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos e depois diluída com diclorometano (50 mL). A fase orgânica foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seca com sulfato de sódio e concentrada a O ºC para obter o composto do título (756 mg, 3,16 mmol, 89% de rendimento) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. "H RMN (400 MHz, CDCI3) ô ppm 4,92 (m, 1H), 4,29 (t / =8 Hz, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). Exemplo 210B: (2-116-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-115,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJóxiletil)|carbamato de terc-butila
[0698] Uma mistura do Exemplo 1H, Exemplo 210A (605 mg, 2,53 mmol) e carbonato de césio (1124 mg, 345 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 mL) foi agitada a 65 ºC durante 1 hora. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (50 mL). A fase orgânica foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (40 9), eluída com diclorometano, em seguida diclorometano/metanol (10:1) para obter o composto do título (380 mg, 0,697 mmol, 60,6% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,95 (br s, 1H), 7,77 (brd,/ =8 Hz, 1H), 7,56 (br d, / =8 Hz, 2H), 7,29 - 7,39 (m, 4H), 7,25 (d,J =2 Hz, 1H), 7,20 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,10 (t / =8 Hz, 2H), 3,36 (m, 2H), 1,39 (s 9H); MS (EST) m/z 544 (M-H). Exemplo 210C: 5-[7-(2-aminoetóxi)-3-(benzilóxi)-1-fluoronaftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona, sal do ácido trifluoroacético
[0699] Uma mistura do Exemplo 210B (370 mg, 0,678 mmol) e ácido trifluoroacético (1,933 g, 16,95 mmol) em diclorometano (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura foi concentrada para obter o composto do título (611 mg, 0,678 mmol, 100% de rendimento). MS (ESI*) m/z 446 (M+H)*. Exemplo 210D: 5-[7-(2-aminoetóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 11º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0700] Ao Exemplo 210C (610 mg, 0,677 mmol) e 1,2,3,4,5- pentametilbenzeno (301 mg, 2,030 mmol) em diclorometano (3 mL) a - 78ºC, foi adicionado tricloroborano (8,12 mL, 8,12 mmol, 1 M em diclorometano). A mistura foi agitada a -78 ºC durante 10 minutos e, em seguida, a 0ºC durante 40 minutos. A mistura foi interrompida com etanol (10 mL), agitada durante 40 minutos em temperatura ambiente e, em seguida, concentrada. O sólido resultante foi lavado com heptano (5 x 10 mL), heptano/diclorometano (1:1, 5 x 8 mL) e concentrado para obter o composto do título (220 mg, 0,619 mmol, 92% de rendimento). 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,37 (br s, 1H), 8,18 (br s, 3H), 7,75 (d,/ =8 Hz, 1H), 7,26 (d,/ =2 Hz, 1H), 7,19 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,30 (t / =8 Hz, 2H), 3,27 (m, 2H); MS (EST ) m/z 354 (M-H). Exemplo 211: 5-f7-[1-(1,3-dimetil-LH-pirazol-4-sulfonil)-2,5-di- hidro-1H-pirrol-3-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-12º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 310)
[0701] O produto do Exemplo 166 (44 mg, 0,12 mmol, 1,0 equivalente) foi dissolvido em WN,N-dimetilformamida (1 mL) e diisopropiletilamina pura (63 ul, 0,36 mmol, 3,0 equivalentes) foi adicionada. Foi adicionado cloreto de 1,3-dimetil-1LH-pirazol-4-sulfonila (0,4 M em tetra-hidrofurano, 363 ul, 0,15 mmol, 1,2 equivalentes) e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex&6 Luna O C8(2) um 100Á AXIATY (50 mm x 30 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos 5% A, 0,5-8,0 minutos gradiente linear 5-100% A, 8,0-9,0 minutos 100% A, 9,0-9,1 minutos gradiente linear 100-5% A, 9,1-10,0 minutos 5% A) para produzir o composto do título (6 mg, 0,0115 mmol, 10% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) õ ppm 8,36 (s, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 6,44 (t J) =2,1 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,88 (s, 3H); MS (APCI*+) m/z 522 [M+H]*. Exemplo —* 212: N-(2-118-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJóxiJetil)etanossulfonamida (Composto 311)
[0702] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 199 substituindo cloreto de etanossulfonila por cloreto de oxetano-3-sulfonila. ?'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 9,55 (s, 1H), 7,69 (d, / =8 Hz, 1H), 7,35 (t / =8 Hz, 1H), 7,20 (d,/ =2 Hz, 1H), 7,16 (dd, / =8, 2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,13 (t / =8 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,07 (q,/ =8 Hz, 2H), 1,20 (t / =8 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 446 (M-H).. Exemplo 213: 5-fl-fluoro-7-[1-(furan-3-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H- pirrol-3-il]-3-hidroxinaftalen-2-i1-1X5,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 312)
[0703] O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 211 substituindo furan-3-sulfonila por cloreto de 1,3-dimetil-1LH -pirazol-4-sulfonila. 'H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,45 - 8,44 (m, 1H), 7,86 (t / =1,8 Hz, 1H), 7,71 - 7,69 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 6,98 (dd, ) =2,0, 0,8 Hz, 1H), 6,40 (t / =2,1 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,15 (s, 2H); MS (APCI*+) m/z 494 [M +H]*. Exemplo 214: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(3-metilbutano-L-sulfonil)-
2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-ilJnaftalen-2-il-125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona (Composto 313)
[0704] O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 211 substituindo cloreto de 3-metilbutano-1-sulfonil por cloreto de 1,3-dimetil-1LH-pirazol-4-sulfonila. *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,79 (t / =1,5 Hz, 2H), 7,76 - 7,75 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,54 (t / =2,2 Hz, 1H), 4,67 (d, / =4,6 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,26 - 3,20 (m, 2H), 1,71 (dt |) =13,0, 6,6 Hz, 1H), 1,67 - 1,60 (m, 2H), 0,94 (s, 3H), 0,92 (s, 3H); MS (APCI*) m/z 498 [M+H]", Exemplo 215: 5-fl-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(tiofeno-3-sulfonil)-2,5-di- hidro-1H-pirrol-3-ilJnaftalen-2-il-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona (Composto 314)
[0705] O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 211 substituindo tiofeno-3-sulfonila por cloreto de 1,3-dimetil-1LH -pirazol-4-sulfonila. 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,40 (dd, / =3,0, 1,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, / =5,1, 3,0 Hz, 1H), 7,74 - 7,70 (m, 2H), 7,56 (dd, / =5,2, 1,4 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,41 - 6,39 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,29 (d, / = 8,9 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 1,20 (s, 2H); MS (APCI*) m/z 510 [M+H]*. Exemplo 216: 5-(7-[1-(benzenossulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirro1-3-il]- 1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1-12º,2,5-tiadiazolidina — -1,1,3-triona (Composto 315)
[0706] O composto do título foi preparado utilizando o procedimento descrito no Exemplo 211 substituindo cloreto de benzenossulfonila por cloreto de 1,3-dimetil-LH-pirazol-4-sulfonila. *"H RMN (400 MHz, DMSO- ds) ô ppm 7,96 - 7,87 (m, 2H), 7,73 - 7,56 (m, 6H), 7,05 (s, 1H), 6,37 - 6,32 (m, 1H), 4,55 (d, / =4,4 Hz, 2H), 4,24 (d, / =8,7 Hz, 2H), 4,13(s, 2H); MS (APCI*) m/z 504 [M +H]*, Exemplo 217: 5-(7-[1- (ciclobutanossulfonil)-2,5-di-hidro-LH-pirro]- 3-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il -125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-
triona (Composto 316)
[0707] Em um frasco de 4 mL foram combinados 5-[7-(2,5-di-hidro- 1H-pirrol-3-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il1]-126,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triovna (38 mg, 0,105 mmol, Exemplo 166) em N,N- dimetilformamida (1 mL). Foi adicionado N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (0,055 mL, 0,314 mmol) puro, seguido por cloreto de ciclobutanossulfonila (0,288 mL, 0,115 mmol, 04 M em tetra- hidrofurano). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna PhenomenexO LunaO C8(2) 5 um 100À AXIATY (50 mm x30 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto (0-0,5 minutos 5% A, 0,5-8,0 minutos gradiente linear 5-100% A, 8,0-9,0 minutos 100% A, 9,0-9,1 minutos gradiente linear 100-5% A, 9,1-10,0 minutos 5% A) para se obter o composto do título (32,5 mg, 64% de rendimento). *H RMN (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,74 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,50 (t / =2,2 Hz, 1H), 4,61 - 4,55 (mM , 2H), 4,35 - 4,29 (m, 2H), 4,28 - 4,18 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,50 - 2,37 (m, 2H), 2,29 - 2,19 (m, 2H), 2,07 - 1,86 (m, 2H); MS (ESI*) m/z 481,9 (M+H)*. Exemplo 218: (2S)-2-amino-4-18-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- 125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJóxibutanoato (Composto 317) Exemplo 218A: (2S)-4-16-(benzilóxi)-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1Xº,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJóxi-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]lbutanoato de metila
[0708] A uma solução do Exemplo 1H (120 mg, 0,298 mmol) em N N-dimetilformamida (2 mL), foi adicionado carbonato de césio (214 mg, 0,656 mmol) e (25 )-4-bromo-2-[(tert- butoxicarbonil)amino]butanoato de metila (177 mg, 0,596 mmol). À mistura foi aquecida a 80 ºC durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [PhenomenexO Luna& C18 (2) 5 um 100À de coluna AXIA'Y (250 mm x 25 mm). Gradiente de acetonitrila a 30-100% (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para gerar o composto do título (120 mg, 0,194 mmol, 65% de rendimento). MS (APCI) m/z 616 [M-H]. Exemplo 218B: (2S)-2-amino-4-1[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- 105,2, 5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-illóxilbutanoato
[0709] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi preenchido com nitrogênio, seguido pela adição de 5% de Pd/C (18 mg, 0,166 mmol) e tetra-hidrofurano (8 mL). Uma solução do Exemplo 218A (100 mg, 0,166 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi, em seguida, adicionada. Um adaptador equipado com um frasco de hidrogênio foi inserido e o frasco foi evacuado e recarregado com hidrogênio (3 vezes). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de diatomito em gás nitrogênio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o material em bruto foi submetido à próxima etapa sem purificação. MS (APCI-) m/z 526 [M-H].
[0710] A uma solução de (2S5)-2-[(terc-butoxicarbonil)Jamino]-4-18- fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-125,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2- illóxilbutanoato de metila (50 mg, 0,95 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL). A mistura de reação resultante foi então agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa [PhenomenexG6 Luna 6 C18(2) coluna 5 pm 100À AXIA'Y (250 mm x 25 mm). Gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético 0,1% em água (B) ao longo de 15 minutos, a uma taxa de fluxo de 25 mL/minuto] para obter o composto do título (31 mg, 0,057 mmol, 60% de rendimento). *H RMN (600 MHz,
DMSO-ds) ô ppm 9,56 (s, 1H), 8,44 (s, 3H), 7,69 (dd, / =9,2, 1,3 Hz, 1H), 7,19 (d,/ =2,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, / =9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,29 (t J) =6,1 Hz, 1H), 4,26 - 4,20 (m, 2H), 4,11 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H), 2,37 - 2,29 (m, 2H); MS (APCI*+) m/z 428 [M+H]*. Exemplo 219: 5-(7-[(3,5-dimetil-LH-pirazol-4-il) metóxi]-L1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-i1-125,2,5-tiadiazolidina-1, 1,3-triona (Composto 318)
[0711] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas no Exemplo 34 substituindo 4-(hidroximetil)-3,5-dimetil-1H- pirazol-1-carboxilato de terc-butila por 4-(hidroximetil)-LH-pirazol-1- carboxilato de terc-butila. *!H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,08 (brs, 1H), 7,66 (dd, |) =8, 2 Hz, 1H), 7,33 (d, | =2 Hz, 1H), 7,16 (dd, =8, 2 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 2,22 (s, 6H); MS (ESI) m/z 419 (M-H). Exemplo 220: 5-[7-(3,5-dimetil-LH-pirazo]|-4-il)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-i1]-1156,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona — (Composto 319) Exemplo 220A: 5-[3-(benzilóxi)-7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1- fluoronaftalen-2-il]-14º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0712] A um frasco de microondas foi adicionado o produto do Exemplo 1G (0,200 9, 0,430 mmol), [1,1 bis(difenilfosfino)ferrocenoldicloropaládio (11), complexo com diclorometano (0,053 g, 0,064 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (0,277 9, 0,860 mmol) e carbonato de potássio (0,178 9, 1,29 mmol). O frasco foi vedado, evacuado e recarregado com nitrogênio. O ciclo de evacuação/recarga foi repetido três vezes adicionais. Em seguida, uma mistura de dimetilacetamida (1,9 mL) e água (0,24 mL)—que tinha sido desgaseificada usando o mesmo processo de evacuação/recarga descrito acima—foi adicionada. O frasco foi então aquecido a 85 ºC durante 14 horas. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e repartida entre acetato de etila (15 mL) e ácido clorídrico 0,1 M (25 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi carregado em diatomito e purificado usando cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 9, 0 a 30% de metanol em diclorometano) para dar o composto do título (0,077 g, 0,16 mmol, 37% de rendimento). *'H RMN (400 MHz, DMSO- ds) ô ppm 7,92 (d, / =8,5 Hz, 1H), 7,80 (d, / =1,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 3H), 7,47 (s, 1H ), 7,39 (t J =7,3 Hz, 2H), 7,33 (dd, / =8,4, 6,0 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,27 (s, 6H); MS (APCI*) m/z 481,3 [M +H]*.
Exemplo 220B: 5-[7-(3,5-dimetil-1H -pirazol-4-il)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il]-145,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona, sal de amônio
[0713] O produto do Exemplo 220A (0,067 g, 0,14 mmol) foi suspenso em tetra-hidrofurano (4 mL) e adicionado a um reator Barnstead Hast C de 20 mL contendo hidróxido de paládio a 10% em carbono (0,067 g, 0,24 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas sob uma atmosfera de hidrogênio (65 psi). O catalisador foi então removido por filtração e lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado em diatomito e purificado usando cromatografia de fase reversa (30 g Biotage& Sfãr C18 Duo 100 À 30 um coluna, 10 a 100% de metanol em água [tamponado com 0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 7 com gelo seco]) para obter o composto do título (0,022 g, 0,054 mmol, 39% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 12,33 (br s, 1H), 9,77 (s, 1H), 7,76 (dd) = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, / =1,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, / =8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (br s, 3H), 7,08 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 2,23 (s, 6H); MS (APCI*) m/z
391,4 [M+H]", Exemplo 221: 5-[7-(2-ciclo-hexiletóxi)-l-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- 11]-11456,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona(Composto 320) Exemplo 221A: 5-[3-(benzilóxi)-7-(2-ciclo-hexiletóxi)-1-fluoronaftalen-2- il]-105,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona
[0714] A um frasco foi adicionado o produto do Exemplo 1H (0,150 g, 0,373 mmol), (2-bromoetil)ciclo-hexano (0,142 g, 0,746 mmol), carbonato de césio (0,364 g, 1,12 mmol) e N,N-dimetilformamida (1,5 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 13 horas, a mistura de reação foi repartida entre ácido clorídrico 1 M (25 mL) e acetato de etila (15 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (3 x 15 mL). As lavagens com cloreto de amônio foram combinadas e extraídas de volta com acetato de etila (15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura/ácido clorídrico 1 M (4: 1 v/v) (15 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o composto do título, que foi usado próxima reação sem purificação adicional. MS (APCI*) m/z 513,4 [M+H]t, Exemplo 221B: 5-[7-(2-ciclo-hexiletóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 125,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona, sal de amônio
[0715] Um frasco contendo uma suspensão do produto do Exemplo 221A e 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (0,111 g, 0,746 mmol) em diclorometano (3,7 mL) foi resfriado a —78ºC com agitação sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, tricloroborano (1,0 M em diclorometano) (2,24 mL, 2,24 mmol) foi adicionado lentamente ao longo do lado do frasco. A mistura resultante foi agitada a -78ºC por 10 minutos e, em seguida, o banho de gelo seco/acetona foi substituído por um banho de gelo/água. Após 10 minutos, a mistura foi resfriada novamente até -78ºC e interrompida com acetato de etila (2 mL) seguida por etanol (2 mL). A mistura foi então mantida em aquecimento até a temperatura ambiente e agitada durante 15 minutos. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e, em seguida, o resíduo foi tratado com etanol (2 x 5 mL) e concentrado. O resíduo foi dissolvido em metanol, carregado em diatomito, concentrado sob pressão reduzida e purificado usando cromatografia de fase reversa (30 g BiotageG6 Sfàr C18 Duo 100 À 30 um coluna, 10 a 100% de metanol em água [tamponado com 0,025 M bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 7 com gelo seco]) para obter o composto do título como um sal de amônio (0,055 g, 0,13 mmol, 34% de rendimento em duas etapas). !*H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,42 (br s, 1H), 7,65 (dd, / =9,0, 1,6 Hz, 1H), 7,17 (d,/ =2,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, / =9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,09 (br s, 3H), 7,02 (s, 1H), 4,11 - 4,08 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,71-1,57 (m, 5H), 1,57-1,43 (m, 1H), 1,29-1,11 (m, 3H), 0,97 (gd) = 12,1, 3,2 Hz, 2H); MS (APCI) m/z 421,3 [MH]. Exemplo 222: 2-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X5,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-11]-LH-imidazol-4-carbonitrila (Composto 321) Exemplo 222A: 2-[6-(benziloxi -8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-105,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-il]-1-f2-(trimetilsili)etóxilmetil-1H-imidazo!- 4-carbonitrila
[0716] A um frasco de microondas foi adicionado o produto do Exemplo 126A (0150 g 0,293 mmol), 2-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)- 1H -imidazol-4-carbonitrila — (0,177 g, 0,586 mmol), carbonato de potássio (0,121 g, 0,878 mmol) e metanossulfonato de [(1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,6-trioxa-6-fosfadamantano)-2-(2"- amino-1,1"-bifenil) Jpaládio(ll) (0,019 g, 0,029 mmol). O frasco foi vedado, evacuado e recarregado com nitrogênio. O ciclo de evacuação/recarga foi repetido três vezes adicionais. Em seguida, uma mistura de 1,4-dioxano (1,2 mL) e água (0,29 mL)—que tinha sido desgaseificada usando o mesmo processo de evacuação/recarga descrito acima—foi adicionada. O frasco foi então aquecido a 125ºC durante 2 horas. O frasco foi resfriado até a temperatura ambiente. Em seguida, acetonitrila (4 mL) foi adicionada, seguida por ácido clorídrico 1 M (12 mL). A mistura resultante foi agitada durante 5 minutos e, em seguida, o precipitado foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com acetonitrila (4 mL) e acetato de etila (4 mL) e, em seguida, seco sob vácuo para pbter o composto do título (0,155 g, 0,255 mmol, 87% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,54 (s, 1H), 8,48 (d, J =1,6 Hz, 1H), 8,04 - 7,98 (m, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 3H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,69 - 3,60 (m, 2H), 1,01 - 0,82 (m, 2H), -0,04 (s, 9H); MS (APCI*) m/z 608,4 [M +H]*.
Exemplo 222B: 2-(7-(1,1-dioxido-4-0x0-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-8-fluoro- 6-hidroxinaftalen-2-il)-1H -imidazol-4-carbonitrila, sal de amônio
[0717] Um frasco contendo uma suspensão do produto do Exemplo 222A (0,144 g, 0,237 mmol) e 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (0,105 9, 0,711 mmol) em diclorometano (2,4 mL) foi resfriado a —78ºC com agitação sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, tricloroborano (1,0 M em diclorometano) (213 mL, 2,13 mmol) foi adicionado lentamente ao longo da lateral do frasco. A mistura resultante foi agitada a -78ºC durante 10 minutos e, em seguida, o banho de gelo seco/acetona foi substituído por um banho de gelo/água. Após 10 minutos, a mistura foi resfriada novamente a —78 ºC e interrompida com acetato de etila (3 mL) seguida por etanol (3 mL). A mistura foi então mantida em aquecimento até a temperatura ambiente e agitada durante minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e, em seguida, o resíduo foi tratado com etanol (2 x 5 mL) e concentrado. O resíduo foi dissolvido em metanol, carregado em diatomito, concentrado sob pressão reduzida e purificado usando cromatografia de fase reversa (coluna Isco RediSep Rf Gold C18 de 100 g, 5 a 75% de metanol em água [tamponado com bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado para pH 7 com dióxido de carbono]) para obter o composto do título (0,053 g, 0,13 mmol, 55% de rendimento). *'H RMN (400 MHz, DMSO- ds) ô ppm 13,60 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,06 (dd, / =8,7, 1,8 Hz , 1H), 7,85 (dd, / =8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,15 (brt / = 50,3 Hz, 4H), 7,12 (s, 1H), 4,12 (s, 2H); MS (APCI*) m/z 388,3 [M+H]", Ensaios Biológicos Abreviações
[0718] BSA para albumina de soro bovino; DMEM para meio Eagle modificado por Dulbecco; DMSO para dimetilsulfóxido; DTT para ditiotreitol; DSW para 5% de dextrose em água; EDTA para ácido etilenodiaminotetracético; EGTA para ácido etilenoglicol-bis(2- aminoetiléter)-N,N,N',N'-tetraacético; FBS para soro fetal bovino; HEPES para ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-etanossulfônico; IFNy para interferon gama; PBS para solução salina tamponada com fosfato; PEG-400 para polietilenoglicol 400; RP MI 1640 para meio Roswell P ark Memorial Institute 1640; S-MEM para Minimum Essential Medium E agle, Spinner Modification; TNFa para fator de necrose tumoral alfa; e TweenG& 20 para monolaurato de polietilenoglicol sorbitano. Exemplo 223: Ensaio de deslocamento de mobilidade usado para determinar a potência de inibidores de PTPN2
[0719] A atividade do composto foi determinada usando a proteína PTPN2 (TC45) marcada com His (SEQ ID NO: 1) em uma reação enzimática in vitro. O ensaio enzimático usado para determinar a atividade foi um ensaio de mudança de mobilidade usando um LabChip EZ Reader da Caliper Life Sciences. A reação enzimática foi realizada em tampão de ensaio (HEPES 50 mM pH 7,5, EGTA 1 mM, EDTA 10 mM, Tween6 20 0,01% e DTT 2 mM). Os compostos foram dispensados em uma placa ProxiPlate'" de 384 poços (PerkinElmer Catalog 6008289) usando o Labcyte Echo em concentrações variáveis (12 pontos, diluição 1:3). A enzima (a 0,5 nM) foi incubada com o composto durante 10 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, o substrato (sequência de sonda de receptor de insulina fosforilada: ((OG488)-(NH- CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CO)-T-R-D-I-(PY)-E-T-D-Y-Y-R-K-K-NH>2) (SEQ ID NO: 2) foi adicionado às placas a 2 uM e incubado por mais 10 minutos em temperatura ambiente. Finalmente, uma solução supressora (água e ácido 4-bromo-3-(2-0x0-2-propoxietóxi)-5-(3-11- (fenilmetanossulfonil)piperidin-4-ilJamino Yenil)tiofeno-2-carboxílico) foi adicionado às placas, que foram então corridas no EZ Reader (excitação 488 nm, emissão 530 nm) para medir a % de conversão (a quantidade de substrato fosforilado que foi desfosforilado por PTP N2). Cada placa tinha um controle 100% (inibidor: Ácido 4-bromo-3-(2-0x0- 2-propoxietóxi)-5-(3-11-(fenilmetanossulfonil)piperidin-4- illamino Yenil)tiofeno-2-carboxílico) e controle 0% (DMSO), que foram usados para calcular a % de inibição. A % de inibição foi então usada para calcular os valores de ICro.
Exemplo 224: Ensaio de deslocamento de mobilidade (MSA) usado para determinar a potência dos inibidores de PTP1B
[0720] A atividade do composto foi determinada usando a proteína PTP1B de comprimento total marcada com His (SEQ ID NO: 3) em uma reação enzimática in vitro. O ensaio enzimático usado para determinar a atividade é um ensaio de mudança de mobilidade usando um LabChip EZ Reader da Caliper Life Sciences. A reação enzimática foi realizada em tampão de ensaio (HEPES 50 mM pH 7,5, EGTA 1 mM, EDTA 10 mM, Tween6 20 0,01% e DTT 2 mM). Os compostos foram dispensados em uma placa ProxiPlate"" de 384 poços (PerkinElmer Cat * 6008289) usando um manipulador de líquidos Labcyte Echo& em concentrações variáveis (12 pontos, diluição 1:3). A enzima (a 0,5 nM) foi incubada com o composto durante 10 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, o substrato (sequência de sonda de receptor de insulina fosforilada: ((OG488)-(NH-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CO)-T-R-D-I-(PY)-E-T-D- Y-Y-R-K-K-NH2) (SEQ ID NO: 2) foi adicionado às placas a 2uM e incubado por mais 10 minutos em temperatura ambiente. Finalmente, uma solução supressora (água e ácido 4-bromo-3-(2-0x0-2- propoxietóxi)-5-(3-11-(fenilmetanossulfonil)piperidin-4- illamino Yenil)tiofeno-2-carboxílico) foi adicionado às placas, que foram então corridas no EZ Reader (excitação 488 nm, emissão 530 nm) para medir a % de conversão (a quantidade de substrato fosforilado que foi desfosforilado por PTP 1B). Cada placa tinha um controle 100% (inibidor: Ácido 4-bromo-3-(2-0x0-2-propoxietóxi)-5-(3-11- (fenilmetanossulfonil)piperidin-4-ilJamino Yenil)tiofeno-2-carboxílico) e controle 0% (DMSO), que foram usados para calcular a % de inibição. A % de inibição foi então usada para calcular os valores de ICro.
[0721] A Tabela 2 abaixo resume os dados de IC5o obtidos usando o ensaio PTPN2 MSA e o ensaio PTPIB MSA para compostos exemplificativos da divulgação. Nesta tabela, "A" representa um ICso inferior a 1 nM; "B" um IC5so entre 1 nM e 10 nM; "C" um ICso superior a nM a 100 nM; e "D" um ICso superior a 100 nM. Tabela 2: Valores de ICso de compostos exemplares da divulgação nos Ensaios de Mudança de Mobilidade (MSA) PTPN2 e PTP1B. Composto | MSAICso | MSAICso | Composto | MSAICso | MSAIC5so (nM) (nM) (nM) (nM) ra BB
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Nº de PTPN2 PTP1B Nº de PTPN2 PTP1B Composto | MSAICso | MSAICso | Composto | MSAICso | MSAIC5so (nM) (nM) (nM) (nM) [RR RR a e A Re RR a a a a e a | Ra a e mo a as Ba RR e a Ba |
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Nº de PTPN2 PTP1B Nº de PTPN2 PTP1B Composto | MSAICso | MSAICso | Composto | MSAICso | MSAIC5so sli dare ra BR a a a Be a e as Ba o MR A a ass Ba | Ra [Bor e as Ba RR Ba
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Nº de PTPN2 PTP1B Nº de PTPN2 PTP1B Composto | MSAICso | MSAICso | Composto | MSAICso | MSAIC5so (nM) (nM) (nM) (nM) o a e Rr A e as Be e a E RB A ea Ba
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Nº de PTPN2 PTP1B Nº de PTPN2 PTP1B (nM) (nM) (nM) (nM) ar a A A Ra A A E Tr Gs A
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NEN E a a a a a a | A) Exemplo 225: Ensaio de Inibição de Crescimento Celular Induzido por IFNy B16F10
[0722] Células de melanoma de camundongo B16F10 (ATCC Cat* CRL-6475, Manassas, VA) foram semeadas a uma densidade de 500 células por poço em uma placa de fundo transparente de 384 poços (Corning Catº3765, Corning, NY) em 25 ul de volume total de DMEM + FBS a 10% (Sigma Cat*D6429 e Sigma Catº*F4135, St. Louis, MO). As células foram mantidas em adesão durante a noite a 37ºC +5% de CO». No dia seguinte, 12,5 uL de IFNy de camundongo (sistemas RD Cat* 485-MI/CF, Minneapolis, MN) foram adicionados a metade da placa (colunas 13-24) a uma concentração de 2 ng/mL para um ensaio final concentração de 0,5 ng/mL de IFNy. Apenas meio (12,5 uL de DMEM + 10% FBS) foi adicionado ao restante da placa (colunas 1-12). Em seguida, os compostos ressuspensos em DMSO (Sigma Cat* D2650) a 100 mM foram diluídos em diluições semi-logarítmicas em DMSO variando de 100 mM a 0,001 mM e controles apenas de DMSO foram incluídos. As diluições de composto/DMSO foram ainda diluídas 1:250 em DMEM +FBS a 10%, e 12,5 uL dessas diluições foram adicionados em triplicado às células de ambos os braços de tratamento (com e sem IFNy). As concentrações finais do composto variaram de 100 uM a 0,001 UM com uma concentração final de DMSO de 0,1%. Os compostos foram dosados apenas nos 240 poços internos, evitando o perímetro externo de 2 poços da placa para minimizar os efeitos de borda. Finalmente, a placa foi carregada em um IncuCyteG& S3 Live Cell Analysis System (Essen Bioscience-Sartorius, Ann Arbor, MI) mantida em uma incubadora de 37ºC + 5% de CO>2, mantida em equilíbrio por 2 horas e fotografada a cada 6 horas por 5 dias. A confluência ao longo do tempo para as diluições de compostos na presença e ausência de IFNy foi medida. Os valores de inibição do crescimento foram obtidos quando o controle "DMSO/sem IFNy'" atingiu confluência > 95%. Nestes momentos, a percentagem de inibição do crescimento de cada composto na concentração indicada foi calculada em relação ao controle "DMSO/com IFNy".
[0723] Encontrar novas estratégias para inibir o crescimento do tumor é um campo ativo de pesquisa na descoberta de medicamentos oncológicos. O crescimento de certos tipos de câncer pode ser suprimido por IFNy, uma citocina produzida por células do sistema imunológico, como células T ou células NK. A ablação da sinalização de IFNy promove o crescimento do tumor. Em contraste, o aumento da sinalização de IFNy amplifica a inibição do crescimento do tumor. Assim, uma vez que PTPN2 é um regulador negativo da sinalização de IFNy, um inibidor potente de PTPN2 deve promover a parada do crescimento tumoral na presença de IFNy.
[0724] Os compostos da presente divulgação amplificam a inibição do crescimento do melanoma B16F10 na presença de IFNy. A inibição do crescimento do tumor na Tabela 3 é expressa como a % de inibição do composto em relação ao controle DMSO. É importante notar que nenhuma inibição do crescimento tumoral é observada na ausência de
IFNy, indicando um mecanismo no alvo dos compostos.
[0725] A Tabela 3 abaixo resume os dados de inibição de crescimento percentual obtidos usando o ensaio de inibição de crescimento B16F10 com e sem IFNy para compostos exemplares da divulgação. Nesta tabela, "A" representa uma inibição de crescimento percentual de >90%; "B" uma inibição de crescimento percentual de 60- 90%; "C" uma inibição de crescimento percentual de 25-59%; e "D" uma inibição de crescimento percentual de <25%. Tabela 3: Valores de inibição de crescimento percentual de compostos exemplares da divulgação no ensaio de inibição de crescimento B16F10. % de inibição de % de inibição de Nº de crescimento de B16F10 (+ | crescimento de B16F10 Composto 0,5 ng/mL IFNy) (sem IFNy) a 33 uM a33uM Lao | AD || Lao e DB | | [Dr EEE Lao | e D ||
DB EE Loans o | AD || ae A Rj LB e a
Br | BB BP || Ler | A BP || LR | A BP || LB | A BP || LM | A Pp || LL aso | A BP || Las | BB BP ||
NEL 6 | A DP || Lao | A BP || [a | A BP || [a | A BP || Lao | BB BP || [268 | A DB || a | A PB || NE ar om | A DP || mw | A DP || om | A PB || mB | BB BP || ms | A BP || aa E a as E a Bo AR a Bs E a Br E a am TA a as O a am E a as E a Ba A a Br E a Lar A a Bo E a E a
LH |] BB | BP ||
NEXO 26 | e | Pp || La | e | Pp || 1280 | e Pp || 2 | e Pp || Mm | BB DP || LB | BB | Pp || 24 | BB | Pp || 26 | e | Pp || Lam | BB | Pp || 28 | BB | Pp || 229 | BB | Pp || NEC Dr 28 | e PD || 1288 | e BP || 1 285 | A | BP || 1 26 | A | BP || Lao | e BP || 1 28 | A | BP || 1 28 | A | BP || 1 3H | A PB || Lam | e | Pp ||
[am | B | Do | Lam o | BB Db | | Cosas o | BB o D | Tabela 4: Comparação dos valores de ICso do Composto 124 e do Composto X o O=&-NH o No TU, Composto X em Ensaios de Mudança de Mobilidade PTPN2 (MSA) e valores de inibição de crescimento percentual de compostos exemplares da divulgação no ensaio de inibição de crescimento B16F10. Nº de PTPN2 MSA % de inibição de % de inibição de Composto 1C5o (nM) crescimento de crescimento de B16F10 (+ 0,5ng/mL B16F10 (sem q TER TEM
EE a a *A atividade do Composto X (sal de Na) PTP1B relatada estar entre 5 e 300 nM (Publicação de P atente Internacional WO2008148744A1)
[0726] Para dados de ICso obtidos usando o ensaio PTPN2 MSA, "A" representa um IC5o de menos de 1 nM; "B" um IC5o entre 1 nM e 10 NM; "C" um ICso superior a 10 nM a 100 nM; e "D" um IC5o superior a 100 nM. Dados de inibição de crescimento percentual obtidos usando o ensaio de inibição de crescimento B16F10 com e sem IFNy para compostos exemplificativos da divulgação. Nesta tabela, "A" representa uma inibição de crescimento percentual de >90%; "B" uma inibição de crescimento percentual de 60-90%; "C" uma inibição de crescimento percentual de 25-59%; e "D" uma inibição de crescimento percentual de
<25%.
[0727] A Tabela 4 mostra uma comparação do Composto X e Composto 124 relatados. Foi relatado que o Composto X exibiu ICso bioquímico entre 5 e 300 nM em PTPI1B. Verificou-se que o ICs5o de PTPN2 do Composto X era de 69 nM enquanto o Composto 124 exibia um ICso em PTPN2 de 4,4 nM. A 33 UM, no ensaio de inibição do crescimento celular induzido por B16F10 IFNy descrito acima, o Composto 124 exibiu 60-90% de inibição do crescimento, enquanto o Composto X exibiu <25% de inibição do crescimento na presença de IFNy em comparação com controles de DMSO. Estes dados demonstram um aumento significativo na atividade bioquímica e celular para o Composto 124 de fluoronaftila versus o Composto X de des- fluoronaftila correspondente. A atividade do Composto 124 é dependente de IFNy conforme demonstrado pela ausência de inibição de crescimento observada na ausência de IFNy. Exemplo 226: Ensaios de ativação e função de células T
[0728] As células Pan T foram isoladas de esplenócitos C57BL6 usando um kit de isolamento de células T Pan T MACS (Miltenyi Biotec, Auburn, CA) de acordo com as instruções do fabricante. Células T isoladas (200.000 células/poço em uma placa de fundo plano de 96 poços) foram cultivadas em RP MI 1640 suplementado com FBS a 10%, 2-mercatoetanol 50 nM, penicilina 100 U/mL e estreptomicina 100 upg/mL e incubadas com a concentração indicada de composto ou DMSO em duplicados. Após 1 hora, o ativador de células T de camundongo CD3/CD28 Dynabeads (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA) foram adicionados a uma proporção de 1:5 grânulos para células para estimular as células T por 2 ou 3 dias conforme descrito abaixo. As células T com ou sem composto foram incubadas na ausência de esferas ativadoras de células T (apenas meio) como controle.
[0729] Após 2 dias de estimulação, o estado de ativação das células T foi avaliado por citometria de fluxo. As células T foram primeiro submetidas ao corante Zombie Violet'y Fixable Viability (BioLegend, San Diego, CA) para exclusão de células mortas, lavadas e então coradas com anti-CD8 marcado com BUV805, anti-CD25 marcado com APC-R700 (ambos da BD Biosciences, San) ose, CA) e anticorpos anti- CD69 marcados com PE (BioLegend, San Diego, CA). Após a coloração, as células foram fixadas com paraformaldeído a 2% e adquiridas em um citômetro de fluxo BD LSRFortessa"Y X-20 (BD Biosciences, San Jose, CA) usando o software BD FACSDiva'Y. Os dados foram analisados usando Flow|o V10 (Flow Jo LLC, Ashland, OR). As células mortas foram excluídas e as frequências de células T CD8 ativadas foram relatadas como a frequência de células CD25+ ou CD69+ dentro da população CD8+. O nível de expressão de CD25 e CD69 indica o estado de ativação das células por célula e foi avaliado pelas intensidades médias de fluorescência (MFI) de CD25 e CD69.
[0730] Após 3 dias de estimulação, os sobrenadantes foram coletados e IFNy e TNFa nos sobrenadantes foram avaliados usando um ensaio MSD V-plex (Meso Scale Discovery, Rockville, MD).
[0731] O aumento da ativação das células T e, mais importante, da função das células T é uma estratégia principal para novas abordagens de oncologia imunológica para promover a imunidade tumoral. Os ensaios in vitro usando células T primárias são comumente usados para avaliar o impacto do composto na ativação e função das células T.
[0732] A expressão de CD25 (cadeia alfa do receptor IL2) e CD69 (antígeno muito precoce) em células T após estimulação de TCR (receptor de células T) é um indicador de ativação de células T e pode ser analisada, por exemplo, por citometria de fluxo. Espera-se que um composto imunoestimulante aumente a frequência de células T que expressam CD25 e CD69 e potencialmente eleve o nível de expressão de CD25 e CD69 por célula expressa como MFI.
[0733] Uma leitura da função das células T importante para a imunidade tumoral é a produção de citocinas pró-inflamatórias e antitumorigênicas, como IFNy e TNFa. Isso pode ser avaliado através da detecção de citocinas nos sobrenadantes de células T estimuladas in vitro. Espera-se que um composto imunoestimulante aumente a produção de IFNy e TNFa.
[0734] Os compostos representativos, Composto 124, Composto 113, Composto 182 e Composto 260 aumentaram a ativação das células Te a função das células T (Tabela 5). É importante ressaltar que nenhum dos compostos ativou células T na ausência de estimulação de TCR, indicando que esses compostos podem promover a atividade e função de células T ativadas (como células T específicas de tumor), mas não promovem ativação inespecífica de células T (ou seja, células T naive). Tabelas 5-A, 5-B, 5-C e 5-D: Dados de citometria de fluxo dos ensaios de ativação e função de células T. (Todos os valores são médias de duplicatas.) Tabela 5-A Composto sem Dynabeads anti-CD3/anti- 113 (uM) estimulação CD28 ativadores de TCR células T de camundongo (1:5 grânulos:células) 48,85 373 51,7 1265 1891 % de CD25 dentro 0,43% 16,20% de CD8+ 0,49% 44,55% % de CD69 dentro 0,25% 24,05% de CD8+ 0,24% 73,95% Tabela 5-B Composto 124 sem Dynabeads anti- (pM) estimulação CD3/anti-CD28 TCR ativadores de células T de camundongo (1:5 grânulos:células)
CD25 MFI 54 363 57,05 846,5 CD69 MFI 32,65 460,5 28,1 1421,5 % de CD25 0,34% 16,00% dentro de CD8+ 0,39% 32,55% % de CD69 0,22% 25,70% dentro de CD8+ 0,23% 61,90% Tabela 5-C Composto sem Dynabeads anti- 182 (uM) estimulação CD3/anti-CD28 TCR ativadores de células T de camundongo (1:5 grânulos:células) EL Ra Ta CD69 MFI 16,5 486,5 18,3 1601,5 % de CD25 0,36% 10% dentro de CD8+ 1,17% 29,20% % de CD69 0,80% 22,90% dentro de CD8+ 0,45% 61,90%
Tabela 5-D Composto sem Dynabeads anti- 260 (uM) estimulação CD3/anti-CD28 TCR ativadores de células T de camundongo (1:5 grânulos:células) 26,6 554 28,3 1085 % de CD25 0,52% 25,95% dentro de CD8+ % de CD69 0,24% 36,40% dentro de CD8+ 0,17% 61,65% Tabelas 5-E, 5-F, F-G e 5-H: Dados de citocinas dos ensaios de ativação e função de células T.
Tabela 5-E Composto 113 sem Dynabeads anti- (pM) estimulação CD3/anti-CD28 TCR ativadores de células T de camundongo (1:5 grânulos:células) IFNy(ng/mL) 1,2 70 1,2 356 TNFa (ng/mL) 1,2 92 1,5 208 Tabela 5-F Composto 124 sem Dynabeads anti- (pM) estimulação CD3/anti-CD28 TCR ativadores de células T de camundongo (1:5 grânulos:células) Framo o RODO mo E EB ass
TWGIamn o oo om [mo EL a e ass Tabela 5-G Composto 182 sem Dynabeads anti- (pM) estimulação CD3/anti-CD28 TCR ativadores de células T de camundongo (1:5 grânulos:células) IFNy(ng/mL) 25 189 TNFa (ng/mL) 92 135 Tabela 5-H Composto 260 sem Dynabeads anti- (pM) estimulação CD3/anti-CD28 TCR ativadores de células T de camundongo (1:5 grânulos:células) IFNy(ng/mL) 3,8 139 3,8 752 TNFa (ng/mL) 2,0 113 2,1 207 Exemplo 227. Eficácia in vivo de inibidores de PTPN2 no modelo de tumor MC38 e impacto nos marcadores farmacodinâmicos Camundongos.
[0735] Todos os experimentos foram conduzidos em conformidade com as diretrizes do Comitê de Uso e Cuidado Institucional de Animais da AbbVie e do Guia dos Institutos Nacionais de Saúde para Cuidado e Uso de Animais de Laboratório em uma instalação credenciada pela Associação para Avaliação e Acreditação de Cuidado de Animais de Laboratório. Camundongos fêmeas C57BI/6 foram obtidos de Charles River (Wilmington, MA). Os camundongos foram alojados em grupos de por gaiola. Comida e água estavam disponíveis ad libitum. Os animais foram aclimatados nas instalações dos animais por um período de pelo menos uma semana antes do início dos experimentos. Os animais foram testados na fase de luz de um horário de 12 horas de luz:12 horas de escuridão (luzes às 0600 horas).
Inoculação e Tratamentos de Células Tumorais.
[0736] As células foram cultivadas até a passagem 3 in vitro. Um total de 1 x 105 células MC-38 viáveis foram inoculadas por via subcutânea no flanco direito de camundongos C57BI/6 fêmeas (7-12 semanas de idade) no Dia 0. O volume de injeção foi de 0,1 mL e foi composto por uma mistura 1:1 de S-MEM e Matrigel&6 (Corning, NY, EUA). Os tumores eram de tamanho igual no dia 14 e os camundongos tinham um peso corporal médio de —21 g. O volume médio do tumor (TV) na correspondência de tamanho foi de aproximadamente 116 +8 mm3?. Após a correspondência de tamanho, os tratamentos foram iniciados no mesmo dia. A dosagem dos camundongos foi realizada por via oral, duas vezes ao dia (BID) às 7h e às 17h por 21 dias. Os camundongos foram doseados (300 mg/kg/dose) com o composto 124, 182 ou controles de veículo (n = 10-15 camundongos/grupo). O Composto 124 foi formulado em 5% de DMSO, 5% de Tween 80 (Polissorbato 80), 20% de PEG-400 e 70% de D5W (5% de dextrose em água) e foi doseado a 10 mL/kg. O Composto 182 foi formulado em etanol a 10%, PEG-400 a 30% e Phosal 50 PG a 60% e foi doseado a mL/kg. O volume do tumor foi calculado três vezes por semana. As medidas do comprimento (L) e largura (W) do tumor foram feitas por meio de paquímetro eletrônico e o volume foi calculado de acordo com a seguinte equação: V = L x W?/2 usando o Study Director versão
3.1.399.22 (Studylog Systems, Inc, CA, EUA). Os camundongos foram sacrificados quando o volume do tumor era < 3000 mm? ou ocorreram ulcerações cutâneas. A inibição do crescimento do tumor (TGI) foi calculada como TGI = 1-(TV Médioronto no tempo (tratamento/ TV Médioronto no tempo (veículo)) para cada ponto no tempo em que os volumes de tumor foram medidos. O TGlmax relatado é o maior valor de TG para qualquer ponto no tempo em que os volumes de tumores foram coletados para esse grupo de tratamento.
Ensaio de citometria de fluxo PSTAT5 em sangue total de camundongo.
[0737] O sangue total foi coletado em tubos revestidos com pó de EDTA por punção cardíaca de camundongos no dia 8 de dosagem com o inibidor de PTP N2/1B indicado (2 horas após a 16º dose). 100 ul de sangue total foram estimulados com 100 ng/mL de IL-2 murina (R&D Systems, Minneapolis, MN, cat 4 402-ML) por 20 minutos a 37 ºC, 5% de CO». Após estimulação, adicionou-se 1,8 mL de tampão BD P hosflow Lyse/Fix (BD Biosciences, San J ose, CA) durante 20 minutos a 37 ºC. As células foram lavadas duas vezes em tampão FACS (PBS de Dulbecco com BSA a 0,2%) e incubadas durante 30 minutos em gelo em tampão Perm Ill frio (BD Biosciences, San J ose, CA). As células foram lavadas com tampão FACS e ressuspensas em 50 uL de tampão FACS com anticorpos e coradas por 3 horas em temperatura ambiente com agitação suave. Os anticorpos adicionados eram uma combinação dos seguintes: anti-CD3-AF647, clone 145-2C11 (Biolegend, Cat É 564279); anti-CD4-FITC, clone GK1.5 (Biolegend, San Diego, CA, Cat f 100406); anti-pSTAT5 (pY 694) -PE, clone 47 (BD Biosciences, San Jose, CA, Cat % 562077); anti-CD45-BUV395, clone 30-F11 (BD Biosciences, San J ose, CA, cat % 564279). Após a coloração, as células foram lavadas duas vezes com tampão FACS e as amostras foram adquiridas em um citômetro de fluxo BD LSRFortessa"y” X20 (BD Biosciences, San J ose, CA) e analisadas com software FLow| o V10 (Flow] o, Ashland, OR). A intensidade média de fluorescência (MFI) de PpSTAT5 como uma medida da quantidade de STATS5 fosforilada na população de células T CD3+foi relatada como modulação de composto tratado em relação ao grupos de animais tratados com veículo.
Coloração com Granzyme B de ensaio de citometria de fluxo de células T CD8 em baço de camundongo.
[0738] Os camundongos foram sacrificados no dia 8 de dosagem com o inibidor PTP N2/1B indicado (2 horas após a 16º dose) e os baços foram excisados. Os baços foram dissociados com um dissociador MACS gentil (Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Alemanha), os glóbulos vermelhos lisados e foram preparadas suspensões de células únicas. Os esplenócitos foram corados com o kit ZombieU VT" Fixable Viability (Biolegend, San Diego, CA) diluído em PBS de Dulbecco por minutos em temperatura ambiente para excluir células mortas seguido de coloração para marcadores de superfície por 45 minutos em gelo usando os seguintes anticorpos de citometria de fluxo diluídos em Tampão de execução de autoMACS (Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Alemanha): anti-CD45 marcado com violeta brilhante 510, anti-CD3 marcado com ultravioleta brilhante 395, anti-CD4 marcado com violeta brilhante 786, anti-CD8 marcado com APC/Cy7. As células foram lavadas duas vezes com tampão de execução autoMACS, permeabilizadas com tampão de Fixação/Permeabilização (FoxP3/Transcription F actor Staining Buffer S et; eBioscience) e coradas intracelularmente com anticorpo anti-Granzyme B marcado com PE diluído em tampão de permeabilização (FoxP3/Transcription Factor Staining Buffer Set ; eBioscience, San Diego, CA) por 1 hora no gelo. Após a coloração, as células foram lavadas duas vezes com autoMACS Running Buffer e as amostras foram adquiridas em um citômetro de fluxo BD LSRFortessa'” X20 (BD Biosciences, San Jose, CA) e analisadas com software FLowjo V10 (Flowjo, Ashland, OR). Modulações na frequência de células Granzyme B+ dentro da população de células T CD8+do composto tratado em relação ao grupo de controle de veículo foram relatadas. Medição de citocinas em plasma de camundongo.
[0739] O sangue total foi coletado em heparina de sódio por punção cardíaca de camundongos no dia 8 de dosagem com o inibidor PTPN2/1B indicado (2 horas após a 16º dose) e o plasma foi preparado por centrifugação. As citocinas no plasma foram medidas usando o Th1/Th2 Cytokine & Chemokine 20-Plex Mouse ProcartaPlex'Y Panel 1 (Invitrogen, Carlsbad, CA). Os níveis de IP10 foram expressos como modulações em relação ao grupo de animais de controle de veículo. Resultados
[0740] A expressão dentro das células tumorais das fosfatases PTPN2 e sua contraparte altamente homóloga, PTPI1B, foram recentemente descritas como reguladores negativos de respostas imunes dirigidas a tumores. A atividade funcional do PTP N2 para inibir as cascatas de sinalização de fatores extrínsecos dentro das células tumorais, particularmente a desfosforilação de moléculas STAT a jusante do receptor IFNy, foi definida como um contribuinte significativo para a capacidade das células tumorais de evadir ou suprimir as respostas imunes antitumorais. Para confirmar essas reivindicações, inibidores específicos de PTPN2/1B foram criados e testados quanto à sua capacidade de inibir o crescimento do tumor e induzir a inflamação antitumoral em um modelo de tumor singênico de camundongo in vivo. Os camundongos foram inoculados em seu flanco traseiro com o adenocarcinoma do cólon murino, MC-38. Após duas semanas de crescimento de células tumorais, os camundongos começaram oO tratamento oral BID por 21 dias com o veículo ou o Composto 124 ou Composto 182 formulado. Tanto o Composto 124 quanto o Composto 182 foram bem tolerados, sem eventos adversos à saúde óbvios. No entanto, dentro de 7-10 dias de tratamento, estase tumoral aparente e encolhimento foram observados em animais doseados com Composto 124 ou Composto 182. Eventualmente, 50% dos camundongos tratados com o Composto 124 ou Composto 182 alcançaram a cura completa e um TGlvmax geral de 75% e 94%, respectivamente (Tabela 6). A eficácia tumoral significativa observada com o Composto 124 e o Composto 182 foi seguida por um exame adicional do envolvimento direto do alvo dos compostos in vivo, bem como seus efeitos nas respostas imunes antitumorais.
[0741] A sinalização de IL2 em células T promove a homeostase e a proliferação de células T. STAT5 é uma molécula de sinalização na via de IL2 e um alvo direto de PTPN2 e PTPN1 que atuam como reguladores negativos da sinalização de IL2. Espera-se que um inibidor de PTPN2/1B aumente a fosforilação de STAT5 após estimulação com IL2. Para demonstrar o envolvimento do alvo in vivo, medimos os níveis de pSTAT5 em células T de sangue total de animais dosados com inibidor de PTP N2/1B após estimulação in vitro de sangue total com IL2. Em camundongos tratados com Composto 124 ou Composto 182, PpSTATS5 em células T de sangue total foi aumentado em 2,3 e 2,1 vezes, respectivamente, em relação a camundongos tratados com veículo de controle (Tabela 6).
[0742] Um efeito desejável da imunoterapia é a indução de células T citotóxicas funcionais que podem melhorar a imunidade tumoral. Em camundongos tratados com Composto 124 ou Composto 182, a frequência de células funcionais produtoras de granzima B (GzB) dentro da população CD8+ T citotóxica no baço foi 2,9 e 1,8 vezes, respectivamente, aumentada em relação aos animais tratados com veículo de controle (Tabela 6).
[0743] Como um inibidor de PTPN2/1B promove a sinalização de IFNy aumentando a fosforilação de moléculas de sinalização JAK e STAT e |P1O é uma proteína induzida por IFNy, um inibidor de PTPN2/1B deve aumentar a produção de IP10. Os níveis de IP10 no plasma de camundongos tratados com Composto 124 ou Composto 182 foram 2,5 e 1,5 vezes, respectivamente, aumentados em relação aos animais tratados com veículo de controle (Tabela 6). Tabela 6: Impacto da dosagem oral de BID com compostos indicados no crescimento do tumor e movimento do marcador PD no modelo de tumor singênico MC-38. O TGlvmax foi determinado ao longo de todo o estudo. Os marcadores de PD foram avaliados no dia 8 de dosagem (2 horas após a 16º dose). Os dados são representados como alterações do composto tratado em animais de controle de veículo. Composto | Inibição do % de células Nível de pSTAT5 IP10 no crescimento | GzB+dentro | em células T CD3+ plasma do tumor de células T de sangue total [modulação (Max) em CD8+ estimulado por IL2 positiva em comparação esplênicas [modulação positiva relação ao com o [modulação em relação ao veículo] veículo [%] | em relação ao veículo] PE E a e o o o o
EQUIVALENTES E ESCOPO
[0744] Nas reivindicações, artigos como "um", "uma", "o" e "a" podem significar um ou mais do que um a menos que indicado em contrário, ou de outro modo evidente do contexto. Reivindicações ou descrições que incluem "ou" entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfatórias se um, mais do que um, ou todos os membros do grupo estiverem presentes em, empregados em, ou de outra forma, forem relevantes para um determinado produto ou processo, salvo indicação em contrário ou, de outra maneira, evidente do contexto. A divulgação inclui modalidades em que exatamente um membro do grupo está presente em, empregados em, ou de outro modo relevantes para um determinado produto ou processo. A divulgação inclui modalidades em que mais do que um, ou todos os membros do grupo se encontram presentes na, empregues em, ou de outra forma relevantes para um determinado produto ou processo.
[0745] Além disso, a divulgação engloba todas as variações, combinações e permutações em que uma ou mais limitações, elementos, cláusulas e termos descritivos de uma ou mais das reivindicações listadas são introduzidos em outra reivindicação. Por exemplo, qualquer reivindicação dependente de outra reivindicação pode ser modificada para incluir uma ou mais limitações encontradas em qualquer outra reivindicação que seja dependente da mesma reivindicação de base. Em que os elementos são apresentados como listas, por exemplo, no formato do grupo Markush, cada subgrupo dos elementos é também descrito, e qualquer elemento(s) pode(m) ser removido(s) do grupo. Deve ser entendido que, em geral, quando a divulgação, ou aspectos da divulgação, é/são referidos como compreendendo elementos e/ou características particulares, certas modalidades da divulgação ou aspectos da divulgação consistem ou consistem essencialmente de tais elementos e/ou características. Para fins de simplicidade, essas modalidades não foram especificamente estabelecidas in haec verba neste documento. Deve-se notar também que os termos "compreendendo" e "contendo" são destinados a serem abertos e permitem a inclusão de elementos ou etapas adicionais. Sempre que intervalos forem dados, os critérios de avaliação estarão incluídos. Além disso, a menos que indicado de outra forma ou de outra maneira evidente a partir do contexto e da compreensão de uma pessoa de conhecimento comum na técnica, valores que são expressos em intervalos podem assumir qualquer valor ou subintervalos específicos dentro dos intervalos indicados em diferentes modalidades da divulgação, ao décimo da unidade do limite inferior da faixa, a menos que o contexto dite claramente o contrário.
[0746] Este pedido refere-se a várias patentes emitidas, pedidos de patente publicados, artigos de revistas e outras publicações, todas elas incorporadas neste documento por referência. Se houver um conflito entre qualquer uma das referências incorporadas e o presente relatório descritivo, o relatório descritivo deve vigorar. Além disso, qualquer modalidade particular da presente divulgação que se enquadre no estado da técnica pode ser explicitamente excluída a partir de qualquer uma ou mais das reivindicações. Já que tais modalidades são consideradas como sendo conhecidas por uma pessoa de conhecimento comum na técnica, essas podem ser excluídas, mesmo que a exclusão não seja estabelecida explicitamente neste documento. Qualquer modalidade particular da divulgação pode ser excluída a partir de qualquer reivindicação, por qualquer motivo, relacionado ou não à existência do estado da técnica.
[0747] Os versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de determinar utilizando não mais do que experimentação de rotina muitos equivalentes às modalidades específicas descritas neste documento. O escopo da presente modalidade descrita neste documento não está destinado a se limitar à descrição acima, mas sim estabelecido nas reivindicações anexas. Aqueles versados na técnica perceberão que podem ser feitas várias alterações e modificações a esta descrição sem fugir do espírito ou escopo da presente divulgação, conforme definido nas seguintes reivindicações.

Claims (70)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula (1): REF o-2-nH 2 ' o
DS Rº OH RO (1); ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido, estereoisômero ou variante isotopicamente enriquecida farmaceuticamente aceitável deste, em que: R' é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, Ci1-ealquila, Ca.ecicloalquila, -O-C1-6alquila, -N(Rº)-C1-.6alquila e heterociclila com 5-6 membros de -C1-salquileno; em que Ci-salguila, Ca-ecicloalquila, -O-Ci-salguila, -N(R2)-C1- salquila e heterociíclila com 5-6 membros de -Ci-.alguileno podem ser opcionalmente substituídos em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de R9; e em que, se heterociclila com 5-6 membros de -C1-salquileno contém um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por R"; R? é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, - CHF2, -CH20H, -CH2CN, -CH2-O-C1-.6alquila, -CH2-N(R?)-C1-.6alquila, C2 csalquila, Ca-.ealquenila, -O-C1-6alquila, -N(Rº)-C1-6alquila, -S(O) “»-C1-6alquila, - C(O)-N(R?)-C1-salquila, -N(Rº)-C(O)-C1-6alquila, -O-C(O)-N(Rº)-C1-6alquila, — N(R?)-C(0)-O-C1-salquila, -Ca-ecicloalquila, -O-Csa-ecicloalquila, C1-salquileno- Ca-ecicloalquila, -C1-6ealquenileno-C3.ecicloalquila, -O-C1.-salquileno-C3- ecicloalquila, heteroarila com 5-6 membros, heterocíclila com 4-6 membros, - O-Ca1-6alquileno-heteroarila com 5-6 membros, heterociíclla com 4-6 membros de -O-, -N(Rº)-heteroarila com 4-6 membros, -C1-salquileno- heteroarila com 4-6 membros e -O-Ci.ealquileno-heterociclila com 4-6 membros;
em que -CH2-O-C1-salquila, -CH2-N(Rº)-C1-6alquila, Ca-salquila, C2- salquenila, -O-C1-salquila, -N(Rº)-C1-6alquila, -S(O).-C1-6alquila, -C(O)-N(Rº)- C1-6alquila, -N(Rº)-C(O)-C1-6alquila, -O-C(O)-N(Rº)-C1-6alquila, —-N(Rº)-C(O)- O-Cai1-6alguila, — -Ca.ecicloalguila, — -O-Ca.ecicloalguila, — -Ci-.6alquileno-C3a- ecicloalquila, -C1-salquenileno-C3.ecicloalquila, -O-C1-salquileno-C3. ecicloalquila, heteroarila com 5-6 membros, -O-C1-6alquileno-heteroarila com 5-6 membros, heterociíclila com 4-6 membros, -O-heterociclila com 4-6 membros, -N(Rº)-heterociclila com 4-6 membros, -C1-salquileno- heterociclila com 4-6 membros e -O-C1-salquileno-heterociclila com 4-6 membros podem ser opcionalmente substituídos em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº; e em que, se heteroarila com 5-6 membros, heterocíclila com 4-6 membros, -N(Rº)-heterociclila com 4-6 membros, -C1-salquileno-heterociclila com 4-6 membros ou -O-C1-salquileno-heterociclila com 4-6 membros contém um átomo de nitrogênio do anel, em que o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por R";
ou R' e R?, tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um arila ou heteroarila com 5-6 membros; em que o arila ou heteroaril podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidroxila, ciano, C1-salquila e C1-ealcoxi; em que Ci1-salquila e Ci1.6alcóxi podem ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº;
R3? é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -C1-salquila, -O-C1-salquila, -N(Rº)-C1-salquila, -S(O).-C1-salquila, -C(O)-N(Rº)-C1-6alquila, -N(Rº)-C(O)-C1-salquila e -C1-salquileno-heterociclila com 4-6 membros;
em que -C1.salquila, -O-C1-salquila, -N(Rº)-C1-6alquila, -S(O)J“-C1- csalquila, -C(O)-N(Rº)-C1-salquila, -N(Rº)-C(O)-C1-salquila e -Ci.6alquileno- heterociclila com 4-6 membros podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais carbonos disponíveis por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº; e em que, se -Ci.-6salquileno- heterociíclila com 46 membros contiver um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por R";
Rº é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, Ca1-6alquila, Ca-ecicloalquila e heterociclila com 4-6 membros de -C1-salquileno; em que Ci1.alquila, Ca-.ecicloalquila e -C1-.salquileno-heterociíclila com 4-6 membros podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais carbonos disponíveis por um, dois, trêê ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº%º; e em que, se -Crie6alquileno- heterociclila com 4-6 membros contém um átomo de nitrogênio substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por R";
em que pelo menos um de R', R?, Rº e Rº não é hidrogênio;
Rº é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, Ca1-6alquila, Ca-ecicloalquila e heterociclila com 4-6 membros de -C1-salquileno; em que Ci1-6alquila, Ca-ecicloalquila e heterociclila com 4-6 membros de -C1- salquileno podem ser opcionalmente substituídos em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois, trêê ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº%; e em que, se heterociclila com 4-6 membros de -Ci.salguileno contém um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por R";
Rô é hidrogênio;
R7 é hidrogênio;
Rº é independentemente selecionado para cada ocorrência do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, nitro, oxo, - C(O)JOH, RºRAN-, RºRAN-C(O)-, RºRAN-SOw, RºRPN-C(O)-N(Rº)-, Cr. salquila, Ca.6alquenila, Ca-6alquinila, Ca-egcicloalquila, fenila, C1-salquileno-Ca- ecicloalquila, -O-C1-salquileno-Csa-ecicloalquila, -(CO)-(NRº)-C1-salquileno-C3-
ecicloalquila, C1i-salcóxi, Ca-.salquenilóxi, Ca-salquinilóxi, Ca-ecicloalcóxi, C1- salquil-C(O)-, C1-salquil-O-C(O0)-, C1-6alquil-C(0)-O-, Ci-salquil-S(O)", C1- salquil-N(Rº)-, C1-salquil-N(Rº)-C(O)-, C1-salquil-C(O)-N(Rº), C1-6alquil-N(Rº)- C(O)-N(Rº?)-, Ci1-6alquil-N(Rº)-SOvw-, Csa-ecicloalquil-N(Rº)-SOw-, C1-salquil- SOw-N(R?)-, Ca-ecicloalquil-SOw-N(R?)-, heterociclila com 4-6 membros-SOy- N(R?)-, C1-6alcóxi-C(O)-N(Rº)-, C1-salquil-C(O)-N(Rº)-C1-6alquil-, C1-salquil- N(R?)-C(O)-C1-6alquil-, -P(O)(C1-3alquil)2 e C1-6alcóxi-C1-salquil-- em que C1- salquila, Ca.6alquenila, Ca-6alquinila, Ca-egcicloalquila, fenila, C1-salquileno-Ca- ecicloalquila, -O-C1-salquileno-Csa-ecicloalquila, -(CO)-(NRº)-C1-salquileno-C3- ecicloalquila, C1i-salcóxi, Ca-.salquenilóxi, Ca-salquinilóxi, Ca-ecicloalcóxi, C1- salquil-C(O)-, C1-salquil-O-C(O0)-, C1-6alquil-C(0)-O-, Ci-salquil-S(O)", C1- salquil-N(R?)-, C1-salquil-N(Rº)-C(O)-, C1-salquil-C(O)-N(R?), C1-6alquil-N(Rº)- C(O)-N(R?)-, C1-6alquil-N(Rº)-SOvw-, Csa-ecicloalquil-N(Rº)-SOw-, C1-salquil- SOw-N(R?)-, Ca-ecicloalquil-SOw-N(R?)-, heterociclila com 4-6 membros-SOy- N(R?)-, C1-6alcóxi-C(O)-N(Rº)-, C1-salquil-C(O)-N(Rº)-C1-6alquil-, C1-salquil- N(R?)-C(O)-C1-6alquil-, -P(O)(C1-3alquil)2 e C1-6alcóxi-C1-salquil- podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº;
R" é independentemente selecionado para cada ocorrência do grupo consistindo em C1-salquila, C3-.ealquenila, Ca-salquinila, Ca-ecicloalquila, -C1-6alquil-Ca.ecicloalquila, C1-salquil-S(O)>2-, Csa-ecicloalquil-S(O)2-, heterociíclila com 4-6 membros-S(O)2-, heterociíclila com 4-6 membros-C1- salquil-S(O)2-, heteroarila com 5-6 membros-S(O)2-, fenil-S(O)2-, fenil-C1- salquil-S(O)2-, C1-6alquil-C(O)-, C1-.egcicloalquil-C(O)-, C1-salcóxi-C(O)-, RºRºN- C(O)-, RºRPN-SO>- e -P(O)(C1-3alquil)a; em que C1-6alquila, Ca-salquenila, Ca- salquinila, Ca.ecicloalquila, -C1-salquil-Ca-ecicloalquila, C1-salquil-S(0)2-, Ca ecicloalquil-S(O)2-, heterocíclila com 4-6 membros-S(O)2-, heterociclila com 4-6 membros-C1-salquil-S(O)2-, heteroarila com 5-6 membros-S(O)2-, fenil- S(O)2-, fenil-C1-6alquil-S(O0)2-, Ci-salquil-C(O)-, Ci-scicloalquil-C(0)-, C1- calcóxi-C(O)-, RºRPN-C(O)-, RIRPN-SO2- e -P(O)(C1-3alquil)) podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionados de Rº; Rº é independentemente selecionado para cada ocorrência do grupo consistindo em halogênio, hidroxila, ciano, C1-ealquila, C1-6alcóxi, Ca ecicloalquila heterociclla com 4-6 membros, RºRºN-, RºRºN-carbonil-, RºRºN-SO2- e RºRºN-carbonil-N(Rº)-; Rº e R? são independentemente selecionados, para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidrogênio, C1-salquila e Ca-.ecicloalquila; em que Ci.salquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidroxila e C1-salcóxi (opcionalmente substituídos por um, dois ou três átomos de flúor); ou Rº e Rº?, juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclila com 4-6 membros, em que o heterociclil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo e hidroxila; e wé0O,1ou2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio do composto podem ser opcionalmente átomos de deutério; e em que todos os outros átomos do composto estão presentes em sua abundância isotópica de ocorrência natural.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio podem ser opcionalmente átomos de deutério em um, dois, três ou mais grupos, cada um independentemente selecionados de R', R?, R%, R5, Rô, R? eRº.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, cloro e flúor.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R? é heterociíclila com 4-6 membros; em que R? pode ser opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de R9, em que, se heterociíclila com 4-6 membros contém um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de R".
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R? é heterociíclila com 4-6 membros; em que R? pode ser opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-salquila; e em que, se R? contém um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-salquil (opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de flúor), -C1-salquil-Ca-ecicloalquila, C1-scicloalquil-C(O)-, C1-salquil-S(O)2- (opcionalmente substituídos por ciano, metóxi ou um, dois ou três átomos de flúor), Ca.cicloalquil-S(O)2-, heterociíclila com 4-6 membros-S(O)2-, heterociíclila com 4-6 membros-C1- salquil-S(O)2-, heteroarila com 5-6 membros-S(O)2-, fenil-S(O)2-, fenil-C1- salquil-S(O)>-(opcionalmente substituídos por RºRPN-) e -P(O)(C1-3alquil)2.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado do grupo consistindo em: Os A AA “Ae 6 ; OM ; o, VW, RN
S ú No À à A À So rabo oo
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8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R? é heteroarila com 5-6 membros; em que R? pode ser opcionalmente substituído em um ou mais carbonos por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº, e em que, se R? contém um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de R".
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R? é heteroarila com 5-6 membros; em que R? pode ser opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, C1-salquila, C1-6alcóxi e -P(O)(C1-3alquil)2; e em que, se R? contém um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -C1-salquil-C3. ecicloalquila e Ca-ecicloalquil-S(O)2-.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado do grupo consistindo em: Do 2% Ss IN A à Á LN ot AN, AD, OD,
OS
N N F N E-520 — pe820 O 6 a ; h ; A< e nó.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R? é -O-C1.salquileno-heterociclil de 4-6 membros, em que R? pode ser opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº, e em que, se R? contém um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de R”.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R? é -O-C1.salquileno-heterociclila com 4-6 membros, em que R? pode ser opcionalmente substituído em um ou mais átomos disponíveis por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e C1-salquila, e em que, se R? contém um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-salquila e C1- salquil-S(O)>2-.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado do grupo consistindo em: o o O ONO Po ; TD ; *o o (o *o fo NH OQ LAIS ANT AO |
F A o A FO oo & F Ors- OO = OS O, O, ; NH,
O, OQ Ag e NH
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R? é -O-C1-salquileno-heteroarila com 5-6 membros.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado do grupo consistindo em: PoNs — P Por 4 AN ON e 4
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R?2 é selecionado do grupo consistindo em -Ca.6alquila, Casalquenila e Csascicloalguila, em que R?º? pode ser opcionalmente substituído por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado do grupo consistindo em -C>.salquila, C2- salquenila, Ca-ecicloalquila, -C1-salquileno-Ca-ecicloalquila e -C1-salquenileno- Ca-ecicloalquila; em que R? pode ser opcionalmente substituído por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em ciano, cloro, flúor, hidroxila, C1-6alcóxi, fenila e RºRPN-.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado do grupo consistindo em:
SA -CH2CHF>, AA ; É oh ; e SS.
 OH OH DN AA, AXO At Ltd AAA AA Í SA
Ao x ; "-) .
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que R? é -O-C1-.alquila; em que R? pode ser opcionalmente substituído por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionados de Rº.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R? é -O-C1.6alquila; em que R? pode ser opcionalmente substituído por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em ciano, deutério, cloro, flúor, hidroxila, oxo, Ci-6alcóxi, Ca-ecicloalcóxi, -O-C1-salquileno-C3a- ecicloalquila, -(CO)-(NRº)-C1-salquileno-Ca-ecicloalquila, C1-salquil-O-C(O)-, RºRºN- (em que Rº é opcionalmente substituído por -OCH3 ou -OCF3), C1- calquil-N(Rº)-, ReRPN-C(O)-, -P(O)(C1-3alquil)o, C1-6alquil-N(Rº)-C(O)-, C1- salquil-N(R2)-C(O)-N(Rº)-, C1-6alquil-SO2-N(R?)-, Ca-scicloalquil-SO2-N(R?)- e heterociclila com 4-6 membros-SO2-N(R?)-.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado do grupo que consistindo em: -OCH3, -OCD3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHs, AA , & Cl AA AA AA Ager Alo
É HO Eh AX oe, om en ÍÁoN e, Aga Xen AX ea AGO, Ag Io
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A QD A A NANA A A H OW o “ o Aga A geo O ; O ; o, AL, A No H To, Aga N. geo o O e >.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que R? é -O-C3a.ecicloalquila ou -O-heterociclila com 4-6 membros; em que, se R? contém um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de R".
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R? é -O-Cacicloalquila ou -O-heterociclla com 4-6 membros; em que, se R? contém um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquil-SO2-N(Rº)- e C3-
ecicloalquil-SO2-N(Rº)-.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado do grupo consistindo em: O. 3º “O Ss. NO o NO e o JS
AO AD APS FÉ
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R? é -N(Rº)-C1-.6.alquila, em que R? pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de Rº.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que R? é -N(Rº)-C1.-salquila, em que R? pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em fluoro, -C(O)OH, ciano, oxo, RºRºN-, C1-salcoxy, fenila, -Ca.ecicloalquila, Ca-scicloalquil-SO2-N(Rº)- e -(CO)-(NRº)- C1-salquileno-Ca.ecicloalquil.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado do grupo consistindo em: Y Ad AA ad -N(H)CH3, 28 2 ; FF, o
RFO A F A OH AN NO ANDA en AAA NO | ÁNVDI O, A A O AVDUN, AN H , H , H , H , H , 2 & CN À AA A Av Ago. go SN SN N H o” NOW, NOV. N ão e DS
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R? é -O-C1.salquileno-Ca.ecicloalquila, em que R? pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes,
cada um independentemente selecionado de Rº.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato que R? é -O-C1.salquileno-Ca.ecicloalquila, em que R? pode ser substituído por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em fluoro, hidroxila, RºRºN-, ciano e C71. salquila; em que Ci1-3alguila pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em ciano e C1-3alcóxi.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado do grupo consistindo em: A nO On, A too AH, º OH
AX A RA Êo FAO â ; ' o ON, 2 NX o *o CN Fong A FE, AEE :
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R? é -O-C(O)-N(Rº)-C1.-6alquil.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado Ad pelo fato de que R? é representado por H .
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R? é -N(Rº)-heterocíclila com 4-6 membros, em que, se R? contém um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de R".
34. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que R? é -N(Rº)-heterociclila com 4-6 membros, em que, se R? contém um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-salquil-SO2-N(R?)- e Ca.ecicloalquil- SO2-N(R?)-.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado do grupo consistindo em: o 6 % R , A ; “o as LO “ TA Não A, ; de >
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R? é -C1.salquileno-heterociclila com 4- 6 membros, em que, se R? contém um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de R".
37. Composto, de acordo com a reivindicação 36, R? sendo -C+1. salquileno-heterociclila com 4-6 membros, caracterizado pelo fato de que, se R? contém um átomo de nitrogênio substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-salquila, C1-6alquil-SO2-N(Rº)- e Ca-.ecicloalquil-SO2- N(Rº?)-, em que C1-6alquil pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de flúor.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 36 ou 37, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado do grupo consistindo em: “O Re Algo er NCF3 7 ;
NX OO
O N É “O is & “SO A ; ; ; H e NH,
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado do grupo consistindo em: CCHF2, -CHsOH, -CHsOCHs, -CHeCn, -oH, ANA e
ARA O :
40. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' e R?, tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um heteroarila com 5 membros.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que R' e R?, tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam furanil.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 40 ou 41, caracterizado pelo fato de que o composto é representado por: o — E O=S-NH o N E Rº RÔ .
43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de que R? é hidrogênio.
44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, caracterizado pelo fato de que Rº é hidrogênio.
45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, brometo, cloro e flúor.
46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que Rô é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e deutério.
47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e deutério.
48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado pelo fato de que todos os átomos do composto estão presentes em sua abundância naturalmente isotópica.
49. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula (Il): o F O=g-NH Rx No L Rê R
OH nº (11) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, em que: X é selecionado do grupo consistindo em -O- e -N(Rº)-; L é alquileno C1-salquileno linear ou ramificado; R?"! é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, - NRºRº, Ci.2alcóxi, Ca-cicloalquil-SO2-N(Rº)-, C1-6alquil-SO2-N(Rº)-, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterociclla com 4-6 membros e C3. ecicloalquila; em que fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterociíclila com 4-6 membros e C3.egcicloalquila podem ser opcionalmente substituídos em um ou mais carbonos disponíveis por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidroxila, -NRºRP, C1-2alquil (opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênios) e C1i-2alcóxi (opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênios); e em que, se heteroarila com 5-6 membros ou heterociclila com 4-6 membros contém um átomo de nitrogênio do anel substituível, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente substituído por um C1- zalquila; Rº é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, deutério e halogênio; R$ é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e deutério;
R” é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e deutério; e Rº e Rº são, cada um, independentemente selecionados para cada ocorrência do grupo consistindo em hidrogênio e C1-3alquil.
50. Composto, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que X é selecionado do grupo consistindo em -O-, -N(H)- e -N(CH3)-.
51. Composto, de acordo com a reivindicação 49 ou 50, caracterizado pelo fato de que L é selecionado do grupo consistindo em
ROSE É DADA FZAONAOS SH RAN É * O NA O ; * * s Pr *Z Pr KR” e O ; em que * e f representam os pontos covalentes de ligação a R?"! e X, respectivamente.
52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 51, caracterizado pelo fato de que Rº! é selecionado do grupo o consistindo em hidrogênio, ciano, -NH2, -N(CH3)2, -OCH;s, *“ " ,
F Do
OI SR O O
NÃ Ko ; Pr. NH O OO QN
H =N N.22O =N NH oRS E" E e >
53. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 52, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, deutério e flúor.
54. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula (Ill):
(Ro F oba o 1 | OH RE R5 (1);
ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, em que:
XI!" é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -CH>-, - NR?-, -O-, -O-CH2- e -OCH2-CH>2-
mé1,20u3;
né 1,20u3;
R'*!! é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, -NRºRº, C1-2alquil (opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênios) e C1-2alcóxi (opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênios);
R?!" é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1- 4alquila, -C(O)-Ci4alquila, -C(0)-O-Cialquila, -C(O)-N(Rº)-Cialquila, - S(O)2-Ci4alquila e —S(O)2-Ca-.ecicloalqguila; em que Cri4alquila, -C(0)-C1- a4alquila, -C(0)-O-C1-4alquila, -C(O)-N(R2)-Ci4alquila, -S(0)2-C1-4alquila e — S(O)2-Ca.ecicloalquil podem ser opcionalmente substituídos por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidroxila, ciano, -NRºRº, C1-2alquil (opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênios) e C1-2alcóxi (opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênios);
Rº é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, deutério e halogênio;
R$ é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e deutério;
R” é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e deutério; e
Rº e Rº são, cada um, independentemente selecionados para cada ocorrência do grupo consistindo em hidrogênio e C1-3alquil.
55. Composto, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que X!" é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, - CH>, -O-, -NH- e -O-CH>z-.
56. Composto, de acordo com a reivindicação 54 ou 55, caracterizado pelo fato de que R?!"! é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, isopropila, -CH2CF3, -S(0)2-CH;s3 e -S(O)2-ciclopropil.
57. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 56, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, deutério e flúor.
58. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado entre o grupo consistindo em: 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(morfolin-4-il)etóxilnaftalen-2-il)-1Xº,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; B5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(pirrolidin-3-il)naftalen-2-i1]-126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; Propan-2-il-carbamato — de 8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- 118,2, ,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ila; 5-(9-fluoro-7-hidroxinafto[2,1-b]furan-8-il)-126,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-(7-[2-(azetidin-1-il)etóxi]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-128,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; B5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxi(4-2H)naftalen-2-il](4,4-2H2)-126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(metilamino)naftalen-2-il]-128,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(piperidin-4- iI)etóxilnaftalen-2-il)-1Xº,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-7-f[3-fluoro-1-(propan-2-il)pirrolidin-3-il]metoxi)-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X6,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-f1-fluoro-7-[(3-fluoropirrolidin-3-il) metóxi]-3-hidroxinaftalen-2-il)- 118,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-([8-fluoro-B-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1Xº,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-iljoxi)pentanonitrila; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(piperidin-1-il)etóxilnaftalen-2-il)- 118,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f7-[1-(ciclopropanossulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1-fluoro- 3-hidroxinaftalen-2-il)-1Xº8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(piperidin-4-il) metóxilnaftalen-2-i)- 118,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-([8-fluoro-B-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-12º,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-ilJoxi)-3,3-dimetilpentanonitrila; 5-(7-[(3,3-dimetilbutil)amino]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i)- 128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1,4-difluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)-1Xº,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-[(2Ha)Metilóxilnaftalen-2-i1)-1X8,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-metoxietóxi)naftalen-2-il]-128,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 4-([8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X8,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-ilJoxi)-2,2-dimetilbutanonitrila; 5-(7-[2-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)etóxi]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X86,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-1[2-(dimetilamino)etilJamino)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)- 128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)(4,4-2H2)-12º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)-1Xº,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona;
N-(2-([8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X8,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-ilJaminojetil)ciclopropanossulfonamida;
5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-f[1-(metanossulfonil)pirrolidin-3- ilamino)naftalen-2-il)-12º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona;
N-(2-([8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X8,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-ilJoxijetil)ciclopropanossulfonamida5S-(1-fluoro-3-hidróxi-7-([1- (metanossulfonil)azetidin-3-ilJamino)naftalen-2-il)-1Xº,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona;
4-([8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-128,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-ilJoxi)butanonitrila;
[1-([8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X8,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-iljoxi>metil)ciclopropilJacetonitrila;
5-(7-[2-(dimetilamino)etóxi]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)- 128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-(7-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirazol-4-i1]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X86,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(1 H-pirazol-4-il)metóxilnaftalen-2-i)- 128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-metilpropóxi)naftalen-2-il]-1Xº,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-hidroxipropóxi)naftalen-2-il]-1Xº,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona;
N-(ciclopropilmetil)-8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X8,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftaleno-2-carboxamida;
5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-([2- (trifluorometóxi)etillaminoJ)etóxi)naftalen-2-il]-1Xº,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona;
5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-[2-[(2-metoxietil)amino]Jetoxi)naftalen-2-il)- 128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona;
5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-[3-(metilamino)propil]naftalen-2-il)-1X8,2,5-
tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[3-(etilamino)propil]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1)-1X6,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[5-(dimetilfosforil)tiofen-2-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)- 128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[2-(ciclopropilamino)etóxi]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)- 128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f(1-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(metilamino)etóxilnaftalen-2-il)-128,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[2-(etilamino)etóxi]l-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1)-1X6,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-[2-[(propan-2-il)amino]etoxinaftalen-2-il)- 118,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[3-(dietilfosforil)propóxi]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i)- 128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(3S)-3-hidroxibutóxilnaftalen-2-il)-12º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1,4-difluoro-3-hidróxi-7-[(3-metilbutil)amino]naftalen-2-il)- 128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(3R)-3-hidroxibutóxilnaftalen-2-il)-1X6,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2-ciclopropil-2-hidroxietóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 118,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-[(4R)-4-hidroxipentilnaftalen-2-i1)-1286,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f(1-fluoro-3-hidróxi-7-[(4R)-4-hidroxipentil]naftalen-2-i1)-128,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(4S)-4-hidroxipentilJnaftalen-2-il)-1Xº,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(4-hidróxi-4-metilpentil)naftalen-2-il]-
128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-[(3-oxopentil)óxilnaftalen-2-il)-126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-hidroxibutóxi)naftalen-2-il]-12º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; N-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-128,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-il]-3-metilbutanamida; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(4,4,4-trifluorobutóxi)naftalen-2-il]-1Xº,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 1-(2([8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X8,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-ilJoxitetil)ciclopropano-1-carbonitrila; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-2-[1- (metoximetil)ciclopropilJetoxi>naftalen-2-i1)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-f[(ciclopropilmetil)amino]Jmetil)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- iI)-126,2,5-tiadiazolidina-1 1,3-triona; 5-(7-[(2,2-difluoropropil)amino]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)- 118,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[3,3-dimetil-4-(metilamino)butóxi]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen- 2-i1)-128,2,5-tiadiazolidina-1 ,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-[(2-feniletil)amino]naftalen-2-il)-1X86,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(3-amino-3-metilbutóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 118,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(4,4,4-trifluorobutil)amino]naftalen-2-il)- 128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(difluorometil)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-12º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(dimetilfosforil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-i1]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]naftalen-2-il)-
128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-metóxi-3-metilbutóxi)naftalen-2-il]- 118,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2-ciclopropilpropóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-128,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(f2-[(propan-2-il)óxiletilkamino)naftalen-2- il]l-126,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-f[1-(metanossulfonil)pirrolidin-3- illmetoxi)naftalen-2-i1)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 4-([8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-128,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-ilJamino)butanonitrila; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-hidroxietil)naftalen-2-i1]-126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(4-amino-3,3-dimetilbutóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-f[2-(azetidin-1-il)etilJamino)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)- 118,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-([1-(ciclopropanossulfonil)azetidin-3-ilJoxi)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-[(2-metoxietil)amino]naftalen-2-il)-1X6,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3,3,3-trifluoropropóxi)naftalen-2-il]- 118,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 1-(([8-fluoro-B-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X8,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-ilJamino)metil)ciclopropano-1-carbonitrila; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)naftalen-2-il]- 118,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[3-(1H-pirazol-1-il)propóxilnaftalen-2-il)- 128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-(1-[(4-aminofenil)metanossulfonil]-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-
1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-1X6,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; B5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(hidroximetil)naftalen-2-i1]-128,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)piperidin-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-i1]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(1H-pirazol-1-il)etóxilnaftalen-2-il)- 118,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-2-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-2-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X86,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(piperidin-3-il)naftalen-2-i1]-126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[2-(2,2-difluorociclopropil)etóxi]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il)-128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(1-metilciclopropil )etóxilnaftalen-2-il)- 128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-(1-[(3-aminofenil)metanossulfonil]-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)- 1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-1X6,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-[(2-aminofenil)metanossulfonil]-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)- 1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-1286,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2,2-difluoroetil)- 1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-128,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2,2,2-trifluoroetóxi)naftalen-2-il]-128,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-7-(2-fluoroetóxi)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1X8,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 1-(([8-fluoro-B-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X8,2,5-tiadiazolidin-2-
il)naftalen-2-ilJoxi>metil)ciclopropano-1-carbonitrila; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(3-metilbutil)amino]naftalen-2-il)-1X6,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f(1-fluoro-3-hidróxi-7-[(2-metilpropil)amino]naftalen-2-il)-128,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f7-[(ciclopropilmetil)amino]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)- 128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 1[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X8,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-ilJoxilacetonitrila; B5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-metilbutóxi)naftalen-2-i1]-12º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1,8-difluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)-1Xº,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)azetidin-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f7-[1-(ciclopropanocarbonil)azetidin-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X86,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; (2E)-3-[8-fluoro-B-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1Xº,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-il]prop-2-enonitrila; B5-[7-(2-ciclopropiletil)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-1X8,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[(2,2-difluorociclopropil)|metóxi]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il)-128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; B5-[7-(2-ciclopropiletóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-1X8,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[2-(ciclopropilmetóxi)etóxi]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)- 118,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f(1-fluoro-3-hidróxi-7-[2-(oxolan-2-il)etóxilnaftalen-2-il)-1Xº,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[2-(ciclobutilóxi)etóxi]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-iI)-1X8,2,5-
tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-[2-[(propan-2-il)óxiletoxi)naftalen-2-il)- 118,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(3-etoxipropóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-1X8,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; B5-[7-(2-terc-butoxietóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-f[rac-(1R,2R)-2-etilciclopropil]|metoxi)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X6,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; B5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(4-metilpentil)naftalen-2-i1])-1X8,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[3-(2,2-dimetilpropil)pirrolidin-1-i1]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen- 2-i1)-1286,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(1-cloro-3-hidroxipropan-2-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-3-il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il)-128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(ciclopropilóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-12º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[(2-ciclopropiletil)amino]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)- 128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(4-metil-1H-imidazol-2-il)naftalen-2-il]- 118,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(azetidin-3-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-1X8,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(5-metoxitiofen-2-il)naftalen-2-i1]-12º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; [8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1 26,2, ,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-ilJacetonitrila; B5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(metoximetil)naftalen-2-i1]-1X8,2,5-
tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(3-metiloxetan-3-il) metóxilnaftalen-2-il)- 118,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f4-bromo-7-[1-(ciclopropanossulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3- il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona;5-(4- bromo-7-[1-(ciclopropanossulfonil)-1H-pirrol-3-iI]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen- 2-i1)-128,2,5-tiadiazolidina-1 ,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(3S)-pirrolidin-3-ilnaftalen-2-il)-1X6,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(3R)-pirrolidin-3-illnaftalen-2-i1)-1X8,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(8-cloro-1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-il)-128,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[(3,3-difluorociclobutil)metóxi]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2- il-1286,2,5-tiadiazolidina-1 1,3-triona; B5-(7-ciclopropil-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-1Xº,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f7-[1-(ciclopropanocarbonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1-fluoro- 3-hidroxinaftalen-2-il)-1Xº8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; B5-(4-cloro-1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-i1)-1X8,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[(E)-2-ciclopropiletenil]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)- 118,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(1E)-4-metilpent-1-en-1-ilJnaftalen-2-il)- 128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(pentametilfenil)etenil]naftalen-2-il)- 118,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropilmetil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(4-bromo-1-fluoro-3-hidróxi-7-metoxinaftalen-2-i1)-1X8,2,5-
tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(2-ciclopropiletil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-i1]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X86,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-illnaftalen-2-il)- 128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2-etoxietóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-1X8,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(3-metoxipropóxi)naftalen-2-il]-1Xº,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; B5-[7-(1, 1-dioxo-186-tian-4-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(oxan-3-il)naftalen-2-i1]-12º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(ciclopropilmetóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-1X8,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-([1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3- illmetil+naftalen-2-i1)-128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-([1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- illmetil+naftalen-2-il)-126,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-[2-[metil(2- metilpropil)amino]etoxi)naftalen-2-il)-1Xº,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f(1-fluoro-3-hidróxi-7-[(oxolan-2-il)metóxilnaftalen-2-il)-1X8,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; B5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(oxolan-3-il)naftalen-2-il]-128,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-([1-(ciclopropanossulfonil)azetidin-3-il]metil)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X6,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7f[1-(ciclopropanossulfonil)piperidin-4-il]metil)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; B5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(pirrolidin-2-il)naftalen-2-i1]-126,2,5-
tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7f[1-(ciclopropanossulfonil)piperidin-3-il]metil)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X6,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(difluorometóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-i1]-1X6,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7f[1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-3-il]metil)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f(1-fluoro-3-hidróxi-7-[(pirrolidin-3-il)]metilnaftalen-2-i1)-1Xº,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2,5-di-hidrofuran-3-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 118,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2,5-di-hidro-1 H-pirrol-3-il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; B5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(piridin-3-il)naftalen-2-i1]-1286,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[(azetidin-3-il)metil]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-1Xº,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; N-(2-ciclopropiletil)-2-([8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X6,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJamino)acetamida; 4-([8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X8,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-ilJoxi<)-N-metilbutanamida; N-etil-N'-(2-([8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-12º,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJoxiletil)ureia; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(oxan-3-il)metóxilnaftalen-2-il)-1Xº,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[(1-cloro-3-hidroxipropan-2-il)óxi]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen- 2-i1)-128,2,5-tiadiazolidina-1 ,1,3-triona; B5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[(oxan-4-il)metóxilnaftalen-2-i1)-1X8,2,5-
tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-[(oxetan-3-ill)óxilnaftalen-2-i1)-126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-ilJnaftalen-2-il)-1 28,2, ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3,7-di-hidroxinaftalen-2-il)-12º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3- triona; 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(2-hidroxietóxi)naftalen-2-i1]-128,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-propoxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-[(propan-2-il)óxilnaftalen-2-il)-126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; Ácido — ([8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1Xº,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-ilJaminojacético; N-(2-ciclopropiletil)-2-([8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X6,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJoxi)acetamida; N,N-dietil-2-f[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X8,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJoxi)acetamida; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[2-0x0-2-(pirrolidin-1-il)etóxilnaftalen-2-il)- 118,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-f[1-(metanossulfonil)piperidin-4- illoxinaftalen-2-i1)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(oxolano-3-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H- pirrol-3-ilnaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1 ,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(2-metoxietanossulfonil)-2,5-di-hidro- 1H-pirrol-3-ilnaftalen-2-i1)-128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonil)-2,5- di-hidro-1H-pirrol-3-il)naftalen-2-il)-1 28,2, ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonil)-2,5-
di-hidro-1H-pirrol-3-il)naftalen-2-il)-1 28,2, ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-[1-[(oxan-2-il) metanossulfonil]-2,5-di- hidro-1H-pirrol-3-ilnaftalen-2-i1)-126,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(4,4,4-trifluorobutano-1-sulfonil)-2,5-di- hidro-1H-pirrol-3-ilJnaftalen-2-il)-1 26,2, ,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(butano-1-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-i1]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-([1-[(1,4-dioxan-2-il) metanossulfonil]-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3- il)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(3-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X8,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-i1]-2,5-di-hidro-1 H-pirrol-1-sulfonil)pentanonitrila; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(pentano-2-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H- pirrol-3-ilnaftalen-2-i1)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(etanossulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(propano-2-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H- pirrol-3-ilnaftalen-2-i1)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f7-[1-(ciclopropanossulfonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1]-1- fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; N-(2-f[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X8,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-ilJoxijetil)oxetano-3-sulfonamida 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(piperidin-4-il)naftalen-2-i1]-126,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(2-metilpropano-1-sulfonil)-2,5-di-hidro- 1H-pirrol-3-ilJnaftalen-2-iI)-128,2,5-tiadiazolidina-1 ,1,3-triona; 5-(7-etóxi-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-12º,2,5-tiadiazolidina- 1,1,3-triona; 5-[7-(2,2-difluoroetóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-1Xº,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclopropanossulfonil)-1H-pirazol-4-il]-1-fluoro-3-
hidroxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-[[(3R)-1-(metanossulfonil)pirrolidin-3- ilaminolnaftalen-2-il)-1Xº,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-3-hidróxi-7-f[1-(metanossulfonil)piperidin-4- ilamino)naftalen-2-il)-12º,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-f[1-(ciclopropanossulfonil)pirrolidin-3-ilJamino)-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(1-fluoro-7-f[3-fluoro-1-(metanossulfonil)pirrolidin-3-il|metoxi)-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X6,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(propano-2-sulfonil)pirrolidin-3- illnaftalen-2-i1)-128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2-aminoetóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-12º,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f(7-[1-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3- il]-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; N-(2-f[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X8,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-ilJoxijetil)etanossulfonamida; 5-f1-fluoro-7-[1-(furan-3-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-i1]-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(3-metilbutano-1-sulfonil)-2,5-di-hidro- 1H-pirrol-3-ilJnaftalen-2-iI)-128,2,5-tiadiazolidina-1 ,1,3-triona; 5-f1-fluoro-3-hidróxi-7-[1-(tiofeno-3-sulfonil)-2,5-di-hidro-1H- pirrol-3-ilnaftalen-2-i1)-128,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-f(7-[1-(benzenossulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1-fluoro-3- hidroxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-(7-[1-(ciclobutanossulfonil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il]-1-fluoro- 3-hidroxinaftalen-2-il)-1286,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; (28S)-2-amino-4-([8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1Xº,2,5- tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-ilJoxi)butanoato de metila; 5-(7-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il) metóxi]-1-fluoro-3-
hidroxinaftalen-2-il)-1X8,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-i1)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]- 118,2,5-tiadiazolidina-1,1,3-triona; 5-[7-(2-ciclo-hexiletóxi)-1-fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il]-1X8,2,5- tiadiazolidina-1,1,3-triona; 2-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1X8,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-i1]-1H-imidazol-4-carbonitrila; e um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis destes.
59. Composição farmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
60. Composição, de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de que a composição é formulada para administração oral.
61. Método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58, em combinação com um agente terapêutico adicional.
62. Método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma composição farmaceuticamente aceitável, como definida na reivindicação 59 ou 60, em combinação com um agente terapêutico adicional.
63. Método, de acordo com a reivindicação 61 ou 62, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é um agente imunoterapêutico.
64. Método, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que o agente imunoterapêutico é selecionado do grupo consistindo em um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD-L1 e um anticorpo anti-
CTLA-A4.
65. Método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58.
66. Método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma composição farmaceuticamente aceitável, como definida na reivindicação 59 ou 60.
67. Método de tratamento de diabetes tipo 2 em um paciente em necessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 58 ou a composição, como definida na reivindicação 59 ou 60.
68. Método de tratamento e/ou controle de obesidade em um paciente em necessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto, como definido na qualquer uma das reivindicações 1 a 58 ou a composição, como definida na reivindicação 59 ou 60.
69. Método de inibição de ganho de peso adicional em um paciente com sobrepeso ou obeso em necessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58 ou a composição, como definida na reivindicação 59 ou 60.
70. Método de tratamento de uma doença metabólica em um paciente em necessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58 ou a composição, como definida na reivindicação 59 ou 60.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3765094A4 (en) 2018-03-15 2021-12-22 KSQ Therapeutics, Inc. GENE REGULATION COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVING IMMUNOTHERAPY
JP7204005B2 (ja) * 2019-03-14 2023-01-13 カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー タンパク質チロシンホスファターゼ阻害物質及びその使用方法
US20230355670A1 (en) * 2019-12-04 2023-11-09 Monash University Methods of activating cytotoxic leukocytes using PTP1B and PTPN2 inhibitors
JP2023507774A (ja) * 2019-12-18 2023-02-27 カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤及びそれらの使用方法
EP4359409A1 (en) * 2021-06-21 2024-05-01 Calico Life Sciences LLC Degrader compounds and uses thereof
CA3236853A1 (en) * 2021-11-11 2023-05-19 Andrew Bogdan Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof
WO2023086498A1 (en) * 2021-11-11 2023-05-19 Calico Life Sciences Llc Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof
CN115197167B (zh) * 2022-07-22 2023-07-28 中国药科大学 1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用
WO2024059041A1 (en) * 2022-09-13 2024-03-21 Kumquat Biosciences, Inc. Benzo-fused n-heterocycles and uses thereof
CN117343052B (zh) * 2023-12-04 2024-02-06 英矽智能科技(上海)有限公司 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及其应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
DK0495421T3 (da) 1991-01-15 1996-12-09 Alcon Lab Inc Anvendelse af carragenaner i topiske ophthalmiske sammensætninger
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
EP1439834A1 (en) 2001-10-30 2004-07-28 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Oxindole hydrazide modulators of protein tyrosine phosphatases (ptps)
WO2003082841A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Novartis Ag 5-substituted 1,1-dioxo-`1,2,5!thiazolidine-3-one derivatives as ptpase 1b inhibitors
GB0225986D0 (en) * 2002-11-07 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
UA94921C2 (en) 2005-12-08 2011-06-25 Новартис Аг 1-orthofluorophenyl substituted 1, 2, 5-thiazolidinedione derivatives as ptp-as inhibitors
US20100160228A1 (en) 2007-05-23 2010-06-24 Valtion Teknillinen Tutkimuskeskus Method for inhibiting or stimulating angiogenesis in an individual
WO2010008852A2 (en) 2008-06-23 2010-01-21 Taiga Biotechnologies, Inc. Methods of trea fing λλd methods of diagnosing an immunoproliferative disorder
US9217012B2 (en) 2009-04-08 2015-12-22 Indiana University Research And Technology Corporation Inhibitors of protein tyrosine phosphatases
WO2011057331A1 (en) 2009-11-11 2011-05-19 Monash University A method for treating obesity
WO2011094806A1 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Monash University Diagnostic and prognostic assay for breast cancer
JP2017513812A (ja) 2014-02-28 2017-06-01 ザ ロイヤル インスティチューション フォー ジ アドヴァンスメント オブ ラーニング／マギル ユニヴァーシティ 免疫療法用のａｐｃ活性剤としてのｔｃ−ｐｔｐ阻害剤
WO2015188228A1 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Monash University Method of producing leukocytes using ptpn2 inhibition for adoptive cell transfer
US20180325925A1 (en) 2015-11-06 2018-11-15 Kyungpook National University Industry-Academic Cooperation Foundation Composition for prevention or treatment of neuroinflammatory disease, containing protein tyrosine phosphatase inhibitor
WO2017078499A2 (ko) 2015-11-06 2017-05-11 경북대학교 산학협력단 단백질 타이로신 탈인산화효소 억제제를 포함하는 신경염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2018148378A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Modulating biomarkers to increase tumor immunity and improve the efficiacy of cancer immunotherapy
WO2018227248A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Monash University Methods and compositions for the treatment of obesity
US11597739B2 (en) 2017-08-24 2023-03-07 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Enhancing CD8+ T cells for adoptive T cell therapy by inhibiting PTPN1 (PTP1B) and PTPN2 (TC-PTP)

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