JP2017513812A - 免疫療法用のａｐｃ活性剤としてのｔｃ−ｐｔｐ阻害剤 - Google Patents

免疫療法用のａｐｃ活性剤としてのｔｃ−ｐｔｐ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、以下の構造式（Ｉ）で示されるＴＣ−ＰＴＰ酵素阻害剤としての新規なクラスの化合物を包含する。Ｉ本発明は、さらに、上述の化合物を含有する医薬組成物、及びがんを含めたＴＣ−ＰＴＰ介在疾患を、樹状細胞のような抗原提示細胞の活性化に使用することによって、治療又は予防する方法を包含する。

Description

関連出願の相互参照
本件出願は、２０１４年２月２８日出願の米国仮出願第６１／９４５，９２２号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の明細書全体は参照によって本明細書に組み入れられるものとする。
本発明は、ＴＣ−ＰＴＰの新規な阻害剤、及びこの阻害剤を免疫療法による疾患治療のために樹状細胞のような抗原提示細胞の活性化に使用する方法に関する。
免疫療法又は細胞療法の重要な局面において、患者に免疫反応を引き起こすために改質した抗原提示細胞（ＡＰＣ：antigen-presenting cells）を利用する。最も有能なＡＰＣである樹状細胞（ＤＣ：dendritic cells）は、この免疫反応を誘導及び維持するのに必須であり、動物及び人における感染性疾患、並びに人における様々ながんの治療に対する有効な免疫療法開発のかなめである。例えば、腫瘍組織において、ＤＣは、アポトーシスを起こした又は壊死した腫瘍細胞を飲み込んで処理し、また腫瘍抗原を提示し、腫瘍特異的T細胞反応及び免疫力を誘導する。しかし、この有能な防御バリアがあっても、腫瘍は進行し、転移し、またホスト（宿主）を死に至らしめることさえあり得る。腫瘍微小環境で分泌される免疫抑制因子は、免疫学的監視の回避に寄与する。このような因子はＤＣ機能に多大な影響を与えるおそれがある。がんにおけるＤＣ欠陥は、骨髄細胞の異常な分化及び成熟に起因するものであり、Ｔ細胞活性化及び抗腫瘍反応に対する有害な影響があるということを、有力な証拠が示している。したがって、ＤＣをベースとする免疫療法の有効性は、免疫抑制性の腫瘍微小環境によって損なわれる。がん患者には、成熟しかつ機能的なＤＣの有意な減少、並びに未成熟ＤＣ（ｉＤＣｓ：immature DCs）又は未成熟骨髄細胞（骨髄からのｉＭＣ、ＤＣ前駆細胞）の蓄積が見られ、これは腫瘍由来抑制因子の増加したプラズマレベルに関連する。がん患者由来のＤＣには、全くない又は低いレベルの副刺激分子ＣＤ８０及びＣＤ８６しか見られない。したがって、ＤＣ免疫療法における高いハードルは、ｉＤＣ又はｉＭＣがT細胞寛容又はアネルギーを誘発することであり、このT細胞寛容又はアネルギーは、有効な抗腫瘍反応の進展に常に影響するとともに、腫瘍の成長及び転移を助長する。
免疫反応の活性化に必須の１つの決定経路（クリィティカルパスウェイ）、転写のサイトカイン活性化ヤヌスキナーゼシグナル伝達兼転写活性化因子（JAK-STAT：janus kinase-signal transducer and activator of transcription）経路における異常調節が、がんにおける異常なＤＣ分化及び機能の原因となる１つの主要な要因として認識されている。この経路は、ＤＣの分化、成熟、活性化、及びＴＨ１細胞分化におけるＤＣ依存誘導を制御する。チロシンキナーゼのＪａｋファミリーには４種類の要素、すなわちJak1、Jak2、Jak3、及びTyk2[1,2]がある。Ｊａｋキナーゼが構成的にサイトカイン受容体と関連し、また細胞表面受容体に対するサイトカインの結合によって活性化する。活性化した後、Ｊａｋキナーゼは、受容体における特定チロシン残留物をリン酸化し、STATの結合部位を生ずる。STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、及びSTAT6の７要素からなるSTATは、細胞質において、不活性形態で存在する潜伏性細胞質転写因子のグループである。それらは、サイトカイン受容体におけるリン酸化部位との結合によって活性化し、また次に特定チロシン残留物上でJakによってリン酸化する。リン酸化するとき、それらは、受容体から解離し、二量体化し、また核内に進入し、標的遺伝子の発現を誘導する。サイトカイン受容体及びケモカイン受容体に加えて、JAK-STAT信号伝達は、上皮細胞増殖因子受容体、血小板由来増殖因子受容体等のような受容体チロシンキナーゼによっても開始することができる。これは、これら異なる正負の刺激要因、並びにＤＣの最適相乗作用に至る免疫原の認識及びＴｈ-１細胞分化の下流活性化の組合せである。
現在、免疫療法治療のための、インビトロ（試験管内／体外）での末梢血からの単核白血球分化、並びにそれらの成熟及び活性化によるＤＣ生成は、様々なサイトカイン混合物（カクテル）を使用して行う。GM-CSFとIL-4との間の相乗相互作用がＤＣ分化中にJAK-STAT経路活性化を誘導する。IL-4は、その効果を主にSTAT6活性化に対して介在し、GM-CSFはSTAT1及びSTAT5を活性化する。STAT6は、未成熟ＤＣで構造的に活性化し、また細胞分化として減退し、機能的に成熟したＤＣになるとともに、STAT1信号伝達は成熟したＤＣにおいてより堅調となり、副刺激分子発現及びIL-12産生の上方調節に相関する。STAT5は成熟中のＤＣの分化に必要である。ＤＣ分化における早期フェーズ、並びに共通リンパ前駆細胞（ＣＬＰ：common lymphoid progenitors）及び共通骨髄始原細胞（ＣＭＰ：common myeloid progenitors）のＤＣ系統への関与に必要な１つの付加的なSTATは、STAT3である。ＤＣ分化はSTAT3活性化と逆相関であり、これはすなわち、成熟ＤＣはSTAT3活性化の低レベルを示すからである。一方、STAT3の過剰活性化は、様々な刺激に応答してＤＣ成熟／活性化を阻害する結果となる。多くの腫瘍由来因子はこの経路をうまく利用し、STAT3過剰活性化を誘導することによって異常ＤＣ分化を促進する。活性化したSTAT3は、細胞内の主要組織適合性遺伝子複合体II（MHCII：major histocompatibility complex II）のα／β二量体、及びＤＣにおけるH2-DMレベルを、カテプシンＳ活性を増大させることによって、減少する。さらに、STAT3過剰活性化は、さらに、ＬＰＳ誘導したインターロイキン（IL）-12p40遺伝子発現も阻害し、またIL-12p40プロモーター遺伝子へのNK-kB動員に影響し、高い免疫抑制の可能性がある、機能を損なわれた、また未成熟な骨髄性細胞の増加に至る。これらレポートは、STAT3活性化を厳密に制御して、阻害シグナルと活性化シグナルとの間におけるバランスを維持しなければならないことを示している。
ＰＴＰは、ホスホチロシン基質を脱リン酸化することによって複数の細胞調節プロセスを制御する膜透過酵素又は細胞内酵素のファミリーである。ヒトゲノムには１０７個のＰＴＰがあり、幾つかの報告では、この遺伝子ファミリーのメンバーを詳細に記載している。ＴＣ−ＰＴＰ（PTPN2）は、基本的には、主に核に局在し、またホスホチロシン特異ＰＴＰのクラスＩサブファミリーに属する４５ｋＤ細胞内タンパク質として見つかっている。ＴＣ−ＰＴＰは普遍的に発現するが、最も高い発現はすべての造血細胞［１，３，４］で観測される。インビトロ分析では、ＴＣ−ＰＴＰは、JAK-STAT経路を阻害することによって、サイトカイン信号伝達に対してネガティブに調節することを示している。現在、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、STAT1、STAT3、STAT5a/5bは、IL-2、IL-6、IL-4、及びIFN-γ［１，２，５］のようなサイトカイン下流の推定ＴＣ−ＰＴＰ標的として認識されている。したがって、ＴＣ−ＰＴＰは、ＤＣ活性化の臨界的ネガティブ調節遺伝子として認識されており、この酵素の阻害剤は、疾患における免疫療法治療のための、これら細胞の活性化に有益であることを示唆している。
本発明の実施形態によれば、下記［化１］の構造式Ｉ、すなわち、
Ｉ
の化合物、又は薬剤的に容認可能なその化合物の塩、及びその化合物の立体異性体である化合物を提供し、この化合物において、
ＸはＣＨ及びＮから選択されるものとし、
Ｒ１は、(a) 随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、−ＳＯＸＣ１−３アルキル基、及び−ＣＮから選択される１つの基で置換したＣ１−３アルキル基、(b) −（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、(c) −ＣＮ、(d) −（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、(e) −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ４、(f) −（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、及び(g) アリール基又はヘテロアリール基であって、前記アリール基及びヘテロアリール基自体は、(i) ハロゲン、(ii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル基、(iii) −ＣＯＯＨ、(iv) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(v) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、(vi) −ＳＯＸＭｅ、(vii) −ＣＮ、及び(viii) −ＳＯ２ＮＨ２から独立的に選択される１〜３個の置換基で随意的に置換したものとする、該アリール基又はヘテロアリール基、よりなるグループから独立的に選択されるものとし、
Ｒ２及びＲ３は、(a) ハロゲン、(b) ジフルオロメチルホスホン酸よりなるグループから独立的に選択されるものとし、
Ｒ４は、(a) Ｈ、(b) 随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、−ＳＯＸＣ１−３アルキル基、及び−ＣＮから選択される１つの基で置換したＣ１−３アルキル基、(d) アリール基又はヘテロアリール基であって、前記アリール基又はヘテロアリール基自体は、随意的に１〜３個のハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、又はＣ１−３ハロアルキル基で置換することができる、該アリール基又はヘテロアリール基、よりなるグループから選択されるものとし、
Ｒ５及びＲ６は、(a) 随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、−ＳＯＸＣ１−３アルキル基、及び−ＣＮから選択される１つの基で置換した、Ｃ１−３アルキル基、(b)、アリール基又はヘテロアリール基であって、前記アリール基又はヘテロアリール基自体は、随意的に１〜３個のハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、又はＣ１−３ハロアルキル基で置換することができる、該アリール基又はヘテロアリール基、よりなるグループから独立的に選択されるものとし、
Ｒ５及びＲ６は、Ｒ５及びＲ６に結び付く窒素原子と一緒に結合して５〜７員環を形成することができ、この５〜７員環は、(i) ハロゲン、(ii)−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル基、(iii) −（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、(iv) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(v) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、(vi) −ＯＨ、(vii) Ｃ１−３ヒドロキシアルキル基、及び(viii) アリール基又はヘテロアリール基であって、前記アリール基又はヘテロアリール基自体は、随意的に１〜３個のハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、又はＣ１−３ハロアルキル基で置換することができる、該アリール基又はヘテロアリール基、から独立的に選択された１〜３個の基で置換できるものとし、また
Ｘは０〜２の整数とする。
本発明化合物は、下記［化２］の構造式Ia、すなわち、
Ia
の化合物又は薬剤的に容認可能なその化合物の塩、及びその化合物の立体異性体である化合物であって、
Ｒ１は、(a) 随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、及び−ＣＮから選択される１つの基で置換したＣ１−３アルキル基、(b) −（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、(c) −ＣＮ、(d) −（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、(e) −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ４、及び(f) −（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、よりなるグループから選択されるものとし、
Ｒ４は、(a) Ｈ、(b) 随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基からなるグループから選択されるものとし、
Ｒ５及びＲ６は、随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、及び随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基から選択される１つの基で置換したＣ１−３アルキル基、よりなるグループから独立的に選択されるものとし、及び
Ｒ５及びＲ６は、Ｒ５及びＲ６に結び付く窒素原子と一緒に結合して５〜７員環を形成することができ、この５〜７員環は、(i) ハロゲン、(ii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(iii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、(iv) −ＯＨ、(vii) Ｃ１−３ヒドロキシアルキル基、から独立的に選択される１〜３個の基で置換できるものとする、化合物とすることができる。
本発明化合物は、下記［化３］の構造式Ib、すなわち、
Ib
の化合物又は薬剤的に容認可能なその化合物の塩、及びその化合物の立体異性体である化合物であって、
Ｒ１は、(a) 随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、及び−ＣＮから選択される１つの基で置換したＣ１−３アルキル基、(b) −（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、(c) −ＣＮ、(d) −（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、(e) −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ４、及び(f) −（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、よりなるグループから選択されるものとし、
Ｒ４は、(a) Ｈ、(b) 随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基からなるグループから選択されるものとし、
Ｒ５及びＲ６は、随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、及び随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基から選択される１つの基で置換した、Ｃ１−３アルキル基、よりなるグループから独立的に選択されるものとし、及び
Ｒ５及びＲ６は、Ｒ５及びＲ６に結び付く窒素原子と一緒に結合して５〜７員環を形成することができ、この５〜７員環は、(i) ハロゲン、(ii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(iii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、(iv) −ＯＨ、(vii) Ｃ１−３ヒドロキシアルキル基、から独立的に選択される１〜３個の基で置換できるものとする、化合物とすることができる。
本発明化合物は、構造式Ｉの化合物、又は薬剤的に容認可能なその化合物の塩であって、下記［化４］の構造式、すなわち、
;
;
;
;
;
;
;
; 及び
の構造式から選択される、化合物とすることができる。
本発明化合物は、構造式Iaの化合物、又は薬剤的に容認可能なその化合物の塩であって、下記［化５］の構造式、すなわち、
;
;
;
;
; 及び
の構造式から選択される、化合物とすることができる。
本発明化合物は、構造式Ibの化合物、又は薬剤的に容認可能なその化合物の塩であって、下記［化６］の構造式、すなわち、
;
; 及び
の構造式から選択される、化合物とすることができる。
本発明化合物は、構造式Ib、又は薬剤的に容認可能なその構造式の塩である化合物であって、下記［化７］の構造式、すなわち、

の構造式である、化合物とすることができる。
本発明の他の実施形態によれば、本発明による化合物、又はその化合物の薬剤的に容認可能な塩、及び薬剤的に容認可能なキャリヤを含有する医薬組成物を提供する。
本発明の他の実施形態によれば、本発明化合物、又はその化合物の薬剤的に容認可能な塩を、患者における疾患又は病態の治療のためＴＣ−ＰＴＰを阻害し、また抗原提示細胞を活性化する薬剤の製造に使用する、使用方法を提供する。
本発明の他の実施形態によれば、本発明化合物、又はその化合物の薬剤的に容認可能な塩を、患者におけるＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態を予防又は治療のために必要とされる治療的に有効な量を使用する、使用方法を提供する。
前記ＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態は、免疫抑制疾患とすることができ、また前記免疫抑制疾患は、エイズとすることができる。前記ＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態は、がんとすることができ、前記がんは、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、多発性骨髄腫がん、脳腫瘍、神経膠腫、肺がん、唾液腺がん、胃がん（stomach cancer）、胸腺上皮がん、甲状腺がん、白血病、黒色腫、リンパ腫、胃がん(gastric cancer)、膵臓がん、腎臓がん、膀胱がん、大腸がん、及び肝臓がん、とすることができる。前記ＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態は、感染性疾患とすることができ、前記感染性疾患は、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、又はそれらの組合せによる疾患とすることができる。前記ウイルス感染症は、サイトメガロウイルス感染症、エプスタイン・バー・ウイルス感染症、B型肝炎感染症、C型肝炎ウイルス感染症、ヘルペスウイルス感染症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス感染症、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、ライノウイルス感染症、又はそれらの組合せによる感染症とすることができる。前記細菌感染症は、コリネバクテリア感染症、腸球菌感染症、大腸菌感染症、ヘモフィルス感染症、ヘリコバクター感染症、レジオネラ感染症、レプトスピラ感染症、リステリア感染症、マイコバクテリア感染症、ナイセリア感染症、ポルフィロモナス感染症、シュードモナス感染症、サルモネラ菌感染症、ブドウ球菌感染症、クラミジア感染症、又はそれらの組合せによる感染症とすることができる。前記真菌感染症は、アスペルギルス感染症、ブラストミセス感染症、カンジダ菌感染症、白癬感染症、ムルコルマイセス（Murcormyces）感染症、又はそれらの組合せによる感染症とすることができる。前記寄生虫感染症は、住血吸虫感染症、リーシュマニア感染症、マラリア原虫感染症、ランブル鞭毛虫感染症、トリパノソーマ感染症、及び条虫感染症とすることができる。
本発明の他の実施形態によれば、治療が必要な患者におけるＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態の治療に使用する本発明の化合物、又はその化合物の薬剤的に容認可能な塩を提供する。
前記ＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態は、免疫抑制疾患とすることができ、また
前記免疫抑制疾患はエイズとすることができる。前記ＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態は、がんとすることができ、また前記がんは、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、多発性骨髄腫がん、脳腫瘍、神経膠腫、肺がん、唾液腺がん、胃がん（stomach cancer）、胸腺上皮がん、甲状腺がん、白血病、黒色腫、リンパ腫、胃がん(gastric cancer)、膵臓がん、腎臓がん、膀胱がん、大腸がん、及び肝臓がんとすることができる。前記ＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態は、感染性疾患とすることができ、また前記感染性疾患は、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、又はそれらの組合せによる疾患とすることができる。前記ウイルス感染症は、サイトメガロウイルス感染症、エプスタイン・バー・ウイルス感染症、B型肝炎感染症、C型肝炎ウイルス感染症、ヘルペスウイルス感染症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス感染症、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、ライノウイルス感染症、又はそれらの組合せによる感染症とすることができる。前記細菌感染症は、コリネバクテリア感染症、腸球菌感染症、大腸菌感染症、ヘモフィルス感染症、ヘリコバクター感染症、レジオネラ感染症、レプトスピラ感染症、リステリア感染症、マイコバクテリア感染症、ナイセリア感染症、ポルフィロモナス感染症、シュードモナス感染症、サルモネラ菌感染症、ブドウ球菌感染症、クラミジア感染症、又はそれらの組合せによる感染症とすることができる。前記真菌感染症は、アスペルギルス感染症、ブラストミセス感染症、カンジダ菌感染症、白癬感染症、ムルコルマイセス（Murcormyces）感染症、又はそれらの組合せによる感染症とすることができる。前記寄生虫感染症は、住血吸虫感染症、リーシュマニア感染症、マラリア原虫感染症、ランブル鞭毛虫感染症、トリパノソーマ感染症、及び条虫感染症、とすることができる。
本発明の他の実施形態によれば、摘出抗原提示細胞を刺激する生体外の方法であって、
・摘出抗原提示細胞を、本発明による化合物、又はその化合物の薬剤的に容認可能な塩、及びその化合物の立体異性体の有効量で処理するステップ
を有し、
前記摘出抗原提示細胞は、前記化合物による処理前、処理中又は処理後に摘出活性化抗原提示細胞を獲得するに十分な時間にわたり、疾患固有の抗原とともに培養する、方法を提供する。
本発明の他の実施形態によれば、摘出抗原提示細胞を刺激する生体外の方法を提供し、この方法は、・摘出抗原提示細胞を、下記［化８］の構造式II、すなわち、
の化合物又はその化合物の薬剤的に容認可能な塩、及びその化合物の立体異性体の有効量で処理するステップを有し、
Ｘ′はＣＨ及びＮから選択されるものとし、
Ｒ１′は、(a) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、−ＳＯＸＣ１−３アルキル基、及び−ＣＮから選択される１つの基で置換したＣ１−３アルキル基、(b) −Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、(c) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル基、(d) −ＣＮ、(e) −ＨＣ＝ＮＯＨ、(f) −（ＣＨ３）Ｃ＝ＮＯＨ、(g) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＨＣ＝ＮＯＣ１−３アルキル基、(h) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−（ＣＨ３）Ｃ＝ＮＯＣ１−３アルキル基、(i) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル基、(j) −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６′、(k) −ＣＨ＝ＣＨ−フェニル基であって、−ＣＨ＝ＣＨ−は、ハロゲン及び随意的に１〜３個のＦで置換したＣ１−２アルキル基から独立的に選択される１〜２個の置換基で随意的に置換したものとする、該−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル基、(l) −ＣＨ２ＣＨ２−フェニル基であって、−ＣＨ２ＣＨ２−は、ハロゲン及び随意的に１〜３個のＦで置換したＣ１−２アルキル基から独立的に選択される１〜４個の置換基で随意的に置換したものとする該−ＣＨ２ＣＨ２フェニル基、(m) フェニル基、(n) −ＨＥＴ−フェニル基であって、ＨＥＴは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員芳香族複素環とする、該−ＨＥＴ−フェニル基、(o) −Ｃ≡Ｃ−フェニル基、及び(p) −ＣＨ２−フェニル基であって、−ＣＨ２−フェニル基の−ＣＨ２−基は、ハロゲン及び随意的に１〜３個のＦで置換したＣ１−２アルキル基から独立的に選択される１〜２個の置換基で随意的に置換したものとし、すべての生起におけるフェニル及びＨＥＴは、(i) ハロゲン、(ii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル基、(iii) −Ｃ(=Ｏ)ＯＨ、(iv) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(v) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、(vi) −ＳＯＸＭｅ、及び(vii) −ＳＯ２ＮＨ２、から独立的に選択される１〜３個の置換基で随意的に置換したものとし、
Ｒ６′は、Ｈ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、フェニル基、及び−ＣＨ２−フェニル基よりなるグループから選択されるものとし、双方の生起におけるフェニルは、(i) ハロゲン、(ii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル基、(iii) −Ｃ(=Ｏ)ＯＨ、(iv) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(v) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、から独立的に選択される１〜３個の置換基で随意的に置換したものとし、
Ｒ２′及びＲ４′は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３、から独立的に選択されるものとし、
Ｒ３′はハロゲンとし、このハロゲンは、構造式IIの融合芳香環の−ＣＦ２ＰＯ（ＯＲ５′）２基に隣接する位置で結合するものとし、
各Ｒ５′基は、ハロゲン、及び随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基よりなるグループから独立的に選択されるものとし、
Ｘは０、１又は２とし、
前記摘出抗原提示細胞は、前記構造式IIの化合物による処理前、処理中又は処理後に摘出活性化抗原提示細胞を獲得するに十分な時間にわたり、疾患固有の抗原とともに培養する。
本発明の他の実施形態によれば、摘出抗原提示細胞を刺激する生体外の方法を提供し、この方法は、
・摘出抗原提示細胞を、
- 本発明による化合物の有効量；
- 下記［化９］の構造式II、すなわち、
の化合物又はその化合物の薬剤的に容認可能な塩、及びその化合物の立体異性体の有効量；
のうち少なくとも一方の有効量で処理する処理ステップであり、
Ｘ′はＣＨ及びＮから選択されるものとし、
Ｒ１′は、(a) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、−ＳＯＸＣ１−３アルキル基、及び−ＣＮから選択される１つの基で置換したＣ１−３アルキル基、(b) −Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、(c) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル基、(d) −ＣＮ、(e) −ＨＣ＝ＮＯＨ、(f) −（ＣＨ３）Ｃ＝ＮＯＨ、(g) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＨＣ＝ＮＯＣ１−３アルキル基、(h) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−（ＣＨ３）Ｃ＝ＮＯＣ１−３アルキル基、(i) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル基、(j) −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６′、(k) −ＣＨ＝ＣＨ−フェニル基であって、−ＣＨ＝ＣＨ−は、ハロゲン及び随意的に１〜３個のＦで置換したＣ１−２アルキル基から独立的に選択される１〜２個の置換基で随意的に置換したものとする、該−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル基、(l) −ＣＨ２ＣＨ２−フェニル基であって、−ＣＨ２ＣＨ２−は、ハロゲン及び随意的に１〜３個のＦで置換したＣ１−２アルキル基から独立的に選択される１〜４個の置換基で随意的に置換したものとする該−ＣＨ２ＣＨ２フェニル基、(m) フェニル基、(n) −ＨＥＴ−フェニル基であって、ＨＥＴは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員芳香族複素環とする、該−ＨＥＴ−フェニル基、(o) −Ｃ≡Ｃ−フェニル基、及び(p) −ＣＨ２−フェニル基であって、−ＣＨ２−フェニル基の−ＣＨ２−基は、ハロゲン及び随意的に１〜３個のＦで置換したＣ１−２アルキル基から独立的に選択される１〜２個の置換基で随意的に置換したものとし、すべての生起におけるフェニル及びＨＥＴは、(i) ハロゲン、(ii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル基、(iii) −Ｃ(=Ｏ)ＯＨ、(iv) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(v) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、(vi) −ＳＯＸＭｅ、及び(vii) −ＳＯ２ＮＨ２、から独立的に選択される１〜３個の置換基で随意的に置換したものとし、
Ｒ６′は、Ｈ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、フェニル基、及び−ＣＨ２−フェニル基よりなるグループから選択されるものとし、双方の生起におけるフェニルは、(i) ハロゲン、(ii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル基、(iii) −Ｃ(=Ｏ)ＯＨ、(iv) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(v) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、から独立的に選択される１〜３個の置換基で随意的に置換したものとし、
Ｒ２′及びＲ４′は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３、から独立的に選択されるものとし、
Ｒ３′はハロゲンとし、このハロゲンは、構造式IIの融合芳香環の−ＣＦ２ＰＯ（ＯＲ５′）２基に隣接する位置で結合するものとし、
各Ｒ５′基は、ハロゲン、及び随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基よりなるグループから独立的に選択されるものとし、
Ｘは０、１又は２とする、
該処理ステップと、及び
・組合せステップであって、
前記摘出抗原提示細胞は、本発明による化合物及び前記構造式IIの化合物の少なくとも一方による処理前、処理中又は処理後に摘出活性化抗原提示細胞を獲得するに十分な時間にわたり、疾患固有の抗原とともに培養する、該組合せステップと、
を有する。
本発明の他の実施形態によれば、患者における疾患の必要とする改善又は治療を行うための方法を提供し、この方法は、
・本発明による方法によって獲得した摘出活性化抗原提示細胞を前記患者に投与するステップ
を有し、
前記疾患は、前記患者における疾患に固有の抗原を発現させるものとする。
前記摘出抗原提示細胞又は前記摘出活性化抗原提示細胞は樹状細胞とすることができる。前記摘出抗原提示細胞又は前記摘出活性化抗原提示細胞は、同一患者からのものとする。
前記摘出抗原提示細胞を処理するステップは成熟化カクテルを含む。
前記摘出抗原提示細胞を処理するステップはさらに、成熟化カクテルを含むものとする。
前記成熟化カクテルは、ＬＰＳ、ＭＰＬＡ、ＩＮＦγ、ＣＤ４０Ｌ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＰＧＥ−２、又はこれらの組合せを含む。
前記成熟化カクテルは、以下のカクテル、すなわち、
a) ＬＰＳ及びＩＮＦγ、
b) ＭＰＬＡ及びＩＮＦγ、
c) ＣＤ４０Ｌ及びＩＮＦγ、
d) ＩＬ−１β、ＩＬ−６及びＴＮＦ−α、並びに
e) ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α及びＰＧＥ−２
のうち少なくとも１つとすることができる。
前記疾患は免疫抑制疾患とすることができ、また前記免疫抑制疾患はエイズとすることができる。前記疾患は、がんとすることができ、また前記がんは、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、多発性骨髄腫がん、脳腫瘍、神経膠腫、肺がん、唾液腺がん、胃がん（stomach cancer）、胸腺上皮がん、甲状腺がん、白血病、黒色腫、リンパ腫、胃がん(gastric cancer)、膵臓がん、腎臓がん、膀胱がん、大腸がん、及び肝臓がんとすることができる。前記疾患は、感染性疾患とすることができ、また前記感染性疾患は、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、又はそれらの組合せによる疾患とすることができる。前記ウイルス感染症は、サイトメガロウイルス感染症、エプスタイン・バー・ウイルス感染症、B型肝炎感染症、C型肝炎ウイルス感染症、ヘルペスウイルス感染症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス感染症、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、ライノウイルス感染症、又はそれらの組合せによる感染症とすることができる。前記細菌感染症は、コリネバクテリア感染症、腸球菌感染症、大腸菌感染症、ヘモフィルス感染症、ヘリコバクター感染症、レジオネラ感染症、レプトスピラ感染症、リステリア感染症、マイコバクテリア感染症、ナイセリア感染症、ポルフィロモナス感染症、シュードモナス感染症、サルモネラ菌感染症、ブドウ球菌感染症、クラミジア感染症、又はそれらの組合せによる感染症とすることができる。前記真菌感染症は、アスペルギルス感染症、ブラストミセス感染症、カンジダ菌感染症、白癬感染症、ムルコルマイセス（Murcormyces）感染症、又はそれらの組合せによる感染症とする、方法。前記寄生虫感染症は、住血吸虫感染症、リーシュマニア感染症、マラリア原虫感染症、ランブル鞭毛虫感染症、トリパノソーマ感染症、及び条虫感染症とすることができる。
前記摘出活性化抗原提示細胞は、前記患者の血流内、前記患者のリンパ節内、前記患者の腫瘍内、前記患者の組織内、及びこれら組合せ内に投与することができる。
本発明の他の実施形態によれば、治療が必要な患者におけるＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態を予防又は治療する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、又はその化合物の薬剤的に容認可能な塩の治療的に有効な量を投与するステップを有する。
前記ＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態は、免疫抑制疾患とすることができ、また前記免疫抑制疾患はエイズとすることができる。前記ＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態はがんとすることができ、また前記がんは、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、多発性骨髄腫がん、脳腫瘍、神経膠腫、肺がん、唾液腺がん、胃がん（stomach cancer）、胸腺上皮がん、甲状腺がん、白血病、黒色腫、リンパ腫、胃がん(gastric cancer)、膵臓がん、腎臓がん、膀胱がん、大腸がん、及び肝臓がん、とすることができる。前記ＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態は、感染性疾患とすることができ、また前記感染性疾患は、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、又はそれらの組合せの疾患とすることができる。前記ウイルス感染症は、サイトメガロウイルス感染症、エプスタイン・バー・ウイルス感染症、B型肝炎感染症、C型肝炎ウイルス感染症、ヘルペスウイルス感染症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス感染症、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、ライノウイルス感染症、又はそれらの組合せによる感染症とすることができる。前記細菌感染症は、コリネバクテリア感染症、腸球菌感染症、大腸菌感染症、ヘモフィルス感染症、ヘリコバクター感染症、レジオネラ感染症、レプトスピラ感染症、リステリア感染症、マイコバクテリア感染症、ナイセリア感染症、ポルフィロモナス感染症、シュードモナス感染症、サルモネラ菌感染症、ブドウ球菌感染症、クラミジア感染症、又はそれらの組合せによる感染症とすることができる。前記真菌感染症は、アスペルギルス感染症、ブラストミセス感染症、カンジダ菌感染症、白癬感染症、ムルコルマイセス（Murcormyces）感染症、又はそれらの組合せによる感染症とすることができる。前記寄生虫感染症は、住血吸虫感染症、リーシュマニア感染症、マラリア原虫感染症、ランブル鞭毛虫感染症、トリパノソーマ感染症、及び条虫感染症とすることができる。
前記投与は、経口投与、静脈内投与、皮下投与、舌下投与、吸入投与、筋内投与、又はこれら投与の組合せ投与とすることができる。
本発明の他の実施形態によれば医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、
(1) 本発明による化合物又はその化合物の薬剤的に容認可能な塩である、第１化合物と、
(2) 以下のグループ、すなわち、
(a) 細胞毒性物質
(b) 代謝拮抗物質
(c) アルキル化剤
(d) アントラサイクリン
(e) 抗生物質
(f) 抗有糸分裂剤
(g) ホルモン療法剤
(h) シグナル伝達阻害剤
(i) 遺伝子発現調整物質
(j) アポトーシス誘導物質
(k) 血管新生阻害剤
(l) 免疫療法剤
から選択される、１つ又はそれ以上の添加化合物と、及び
(3) 薬剤的に容認可能なキャリヤと、
を有する。
前記細胞毒性物質は、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシ・アントラシン・ジオン（dihydroxy anthracin dione）、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−ジヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、これらの類似物質若しくは同族物質、又はこれらの組合せとすることができる。
前記代謝拮抗物質は、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル・ダカルバジン、又はそれらの組合せとすることができる。
前記アルキル化剤は、メクロレタミン、チオテパ・クロラムブシル、メルファラン、カルマスティン（ＢＳＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロソスファミド（cyclothosphamide）、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、シス−ジクロロジアンミン白金（II）（ＤＤＰ）シスプラチン、又はそれらの組合せとすることができる。
前記アントラサイクリンは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、又はそれらの組合せとすることができる。
前記抗生物質は、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アントラマイシン（ＡＭＣ）、又はそれらの組合せとすることができる。
前記抗有糸分裂剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、又はそれらの組合せとすることができる。
前記シグナル伝達阻害剤は、イマチニブ、トラスツズマブ、又はそれらの組合せとすることができる。
前記遺伝子発現調整物質は、低分子干渉ＲＮＡ、低分子ヘアピン型ＲＮＡ、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、ＨＤＡＣ阻害剤、又はそれらの組合せとすることができる。
前記免疫療法剤は、モノクローナル抗体、キメラ抗原受容体（ＣＡＲｓ）、-Ｔ-細胞、又はそれらの組合せとすることができる。
前記ホルモン療法剤は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）拮抗薬とすることができる。
前記アポトーシス誘導物質は、組み換え型ヒトＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）とすることができる。
前記血管新生阻害物質は、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、又はそれらの組合せとすることができる。
前記モノクローナル抗体は、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、又はそれらの組合せとすることができる。
前記第１化合物は、下記［化１０］の構造式、すなわち、
の構造式を有することができる。
本発明は、下記［化１１］の構造式Ｉ、すなわち、
Ｉ
の化合物、並びに薬剤的に容認可能なその化合物の塩である化合物に関するものである。
これら化合物は、ＴＣ−ＰＴＰ阻害剤であり、また抗原提示細胞を活性化させるのに有用であり、十分な免疫反応を備われない患者の疾患を治療するためのものである。このような化合物は、がん、エイズ及び関連の病態、感染症の治療に有用であり、また他のＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態の治療にも有用である。
本発明は、さらに、本発明化合物を治療が必要な患者に対して直接投与することに関し、この場合、経口投与、静脈内投与、皮下投与、舌下投与、吸入投与、筋内投与を用いる。
本発明は、さらに、患者から採取した細胞を適当な培地内で本発明化合物と生体外処理する方法であって、患者に注入するのに適当な細胞を形成する方法に関する。
本発明は、さらに、抗原提示細胞（樹状細胞のような）の生体外処理方法であって、本発明化合物を、これら抗原提示細胞に所望の変化を生ずるのに有用であると知られている抗原の治療的に有効な量と組み合せる方法に関する。
本発明は、さらに、このような抗原提示細胞（樹状細胞のような）の生体外成熟中に抗原提示細胞のＴＣ−ＰＴＰ活量を減少させる生物学的作用物質を使用することに関する。このような物質としては、ｓｉ（低分子干渉型）ＲＮＡ、ＣＲＳＰＲ／ＣＡｓ９、タレンス（talens）、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ、ｓｈ（低分子ヘアピン型）ＲＮＡ、及びＰＴＰＮ２遺伝子シーケンスを認識するアンチセンス・オリゴヌクレオチドがある。
本発明は、さらに、がん、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症及び寄生虫感染症のような感染症、並びにこれらに関連した病態を、患者が患っている疾患に特有の抗原を提示するよう樹状細胞を操作した活性樹状細胞を患者に注入することによって治療又は制御する方法に関する。
本発明は、このような治療が必要な患者に対して、このような活性樹状細胞を血流内、リンパ節内、直接腫瘍内、又は患者が治療を受けている疾患で影響を受けている直接組織内に注入することによる投与をカバーする。
本発明によって治療し得るがんのタイプとしては、限定しないが、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、多発性骨髄腫がん、脳腫瘍、神経膠腫、肺がん、唾液腺がん、胃がん（stomach cancer）、胸腺上皮がん、甲状腺がん、白血病、黒色腫、リンパ腫、胃がん(gastric cancer)、膵臓がん、腎臓がん、膀胱がん、大腸がん、及び肝臓がんがある。
本発明によって治療し得る感染症のタイプとしては、限定しないが、以下のウイルス、細菌、及び寄生虫によって引き起こされる感染症があり、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バー・ウイルス、B型肝炎、C型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトＴリンパ球向性ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、及び／又はライノウイルス；コリネバクテリア、腸球菌、大腸菌、ヘモフィルス、ヘリコバクター、レジオネラ、レプトスピラ、リステリア、マイコバクテリア、ナイセリア、ポルフィロモナス、シュードモナス、サルモネラ菌、ブドウ球菌、及びクラミジア；住血吸虫、リーシュマニア、マラリア原虫、ランブル鞭毛虫、トリパノソーマ、及び条虫；又はアスペルギルス、ブラストミセス、カンジダ菌、白癬、ムルコルマイセス（Murcormyces）によって引き起こされる真菌感染症がある。
本発明の特徴及び利点は、添付図面で示したような選択した実施形態の以下の詳細な説明から明らかになるであろう。明らかなように、本明細書及び特許請求の範囲に記載の本発明は、種々の態様における変更例も特許請求の範囲から逸脱することなく種々の態様に変更を加えることができる。したがって、図面及び本明細書の記載は説明目的であり、限定的なものではなく、本発明の範囲は特許請求の範囲で明記されるものである。
本発明の他の特徴及び利点は、添付図面と組み合せて以下の詳細な説明から明らかであろう。
実施例（Ｅｘ）６又は実施例（Ｅｘ）５によって活性化した成熟樹状細胞の単一処理を２８日間続けたマウスの腫瘍容積を示す。 実施例（Ｅｘ）７の化合物の有無で行った分化及び成熟による人間のＤＣにおけるＩＬ−２誘導を示す。
本発明は、下記［化１２］の構造式Ｉ、すなわち、
Ｉ
の化合物、並びに薬剤的に容認可能なそれら化合物の塩、及びそれら化合物の立体異性体である化合物に関し、ここで、
ＸはＣＨ及びＮから選択されるものとし、
Ｒ１は、(a) 随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、−ＳＯＸＣ１−３アルキル基、及び−ＣＮから選択される１つの基で置換したＣ１−３アルキル基、(b) −（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、(c) −ＣＮ、(d) −（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、(e) −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ４、(f) −（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、及び(g) アリール基又はヘテロアリール基であって、前記アリール基及びヘテロアリール基自体は、(i) ハロゲン、(ii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル基、(iii) −ＣＯＯＨ、(iv) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(v) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、(vi) −ＳＯＸＭｅ、(vii) −ＣＮ、及び(viii) −ＳＯ２ＮＨ２から独立的に選択される１〜３個の置換基で随意的に置換したものとする、該アリール基又はヘテロアリール基、よりなるグループから独立的に選択されるものとし、
Ｒ２及びＲ３は、(a) ハロゲン、(b) ジフルオロメチルホスホン酸よりなるグループから独立的に選択されるものとし、
Ｒ４は、(a) Ｈ、(b) 随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、−ＳＯＸＣ１−３アルキル基、及び−ＣＮから選択される１つの基で置換したＣ１−３アルキル基、(d) アリール基又はヘテロアリール基であって、前記アリール基又はヘテロアリール基自体は、随意的に１〜３個のハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、又はＣ１−３ハロアルキル基で置換することができる、該アリール基又はヘテロアリール基、よりなるグループから選択されるものとし、
Ｒ５及びＲ６は、(a) 随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、−ＳＯＸＣ１−３アルキル基、及び−ＣＮから選択される１つの基で置換した、Ｃ１−３アルキル基、(b)、アリール基又はヘテロアリール基であって、前記アリール基又はヘテロアリール基自体は、随意的に１〜３個のハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、又はＣ１−３ハロアルキル基で置換することができる、該アリール基又はヘテロアリール基、よりなるグループから独立的に選択されるものとし、
Ｒ５及びＲ６は、Ｒ５及びＲ６に結び付く窒素原子と一緒に結合して５〜７員環を形成することができ、この５〜７員環は、(i) ハロゲン、(ii)−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル基、(iii) −（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、(iv) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(v) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、(vi) −ＯＨ、(vii) Ｃ１−３ヒドロキシアルキル基、及び(viii) アリール基又はヘテロアリール基であって、前記アリール基又はヘテロアリール基自体は、随意的に１〜３個のハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、又はＣ１−３ハロアルキル基で置換することができる、該アリール基又はヘテロアリール基、から独立的に選択された１〜３個の基で置換できるものとし、また
Ｘは０〜２の整数とする。
他の実施形態によれば、本発明は、下記［化１３］の構造式Ia、すなわち、
Ia
の化合物又は薬剤的に容認可能なその化合物の塩、及びその化合物の立体異性体である化合物によって要約することができ、ここで、
Ｒ１は、(a) 随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、及び−ＣＮから選択される１つの基で置換したＣ１−３アルキル基、(b) −（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、(c) −ＣＮ、(d) −（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、(e) −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ４、及び(f) −（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、よりなるグループから選択されるものとし、
Ｒ４は、(a) Ｈ、(b) 随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基からなるグループから選択されるものとし、
Ｒ５及びＲ６は、随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、及び随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基から選択される１つの基で置換したＣ１−３アルキル基、よりなるグループから独立的に選択されるものとし、及び
Ｒ５及びＲ６は、Ｒ５及びＲ６に結び付く窒素原子と一緒に結合して５〜７員環を形成することができ、この５〜７員環は、(i) ハロゲン、(ii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(iii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、(iv) −ＯＨ、及び(vii) Ｃ１−３ヒドロキシアルキル基、から独立的に選択される１〜３個の基で置換できるものとする。
さらに他の実施形態によれば、本発明は、下記［化１４］の構造式Ib、すなわち、

Ib
の化合物又は薬剤的に容認可能なその化合物の塩、及びその化合物の立体異性体である化合物によって要約することができ、ここで、
Ｒ１は、(a) 随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、及び−ＣＮから選択される１つの基で置換したＣ１−３アルキル基、(b) −（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、(c) −ＣＮ、(d) −（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、(e) −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ４、及び(f) −（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、よりなるグループから選択されるものとし、
Ｒ４は、(a) Ｈ、(b) 随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基からなるグループから選択されるものとし、
Ｒ５及びＲ６は、随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、及び随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基から選択される１つの基で置換した、Ｃ１−３アルキル基、よりなるグループから独立的に選択されるものとし、及び
Ｒ５及びＲ６は、Ｒ５及びＲ６に結び付く窒素原子と一緒に結合して５〜７員環を形成することができ、この５〜７員環は、(i) ハロゲン、(ii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(iii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、(iv) −ＯＨ、及び(vii) Ｃ１−３ヒドロキシアルキル基、から独立的に選択される１〜３個の基で置換できるものとする。
本発明は、本明細書に示した化合物、及びそれら化合物の個別のジアステレオマー、鏡像異性体、及びエピマー、並びにそれら化合物のジアステレオマー及び／又は鏡像異性体の混合体であって、ラセミ化合物混合体を含む混合体も含む。本明細書に記載した特定の立体化学構造が好ましいが、ジアステレオマー、鏡像異性体、エピマー、及びそれらの混合体を含む他の立体異性体も、ＡＰＣを活性化するのに有用であり得る。不活性の又は活性が少ないジアステレオ異性体及び鏡像異性体は、酵素標的及び活性化メカニズムに関連する科学的研究に対して有用である。
本明細書に記載の本発明化合物は、(a) 本発明化合物又はその薬剤的に容認可能な塩、及び(b) 薬剤的に容認可能なキャリヤを含む医薬組成物に使用することができる。本発明化合物は、１種類又は複数種類の他の活性薬剤成分を含む医薬組成物に使用することができる。本発明化合物は、さらに、構造式Ｉの化合物又はその化合物の薬剤的に容認可能な塩のみが活性成分である医薬組成物に使用することもできる。
実施形態によれば、本発明化合物は、ＴＣ−ＰＴＰ阻害剤とし、また抗原提示細胞を活性化させるのに有用であり、十分な免疫反応を備われない患者の疾患を治療するためのものである。このような化合物は、がん、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症及び寄生虫感染症の治療に有用であり、また他のＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態の治療にも有用である。
他の実施形態によれば、本発明化合物は、このような治療が必要な患者に対して、経口投与、静脈内投与、皮下投与、舌下投与、吸入投与、筋内投与を用いて患者に直接与えることができる。
他の実施形態によれば、本発明は、さらに、患者から採取した細胞を適当な培地内で本発明化合物と生体外処理する方法であって、患者に注入するのに適当な細胞を形成する方法に関する。
他の実施形態によれば、本発明は、さらに、抗原提示細胞（樹状細胞／ＤＣのような）の生体外処理方法であって、本発明化合物を、これら抗原提示細胞に所望の変化を生ずるのに有用であると知られている抗原の治療的に有効な量と組み合せる方法に関する。
他の実施形態によれば、本発明は、さらに、本発明化合物を、限定しないが、以下の物質、すなわち、
a) ＬＰＳ及びＩＮＦγ、
b) ＭＰＬＡ及びＩＮＦγ、
c) ＣＤ４０Ｌ及びＩＮＦγ、
d) ＩＬ−１β、ＩＬ−６及びＴＮＦ−α、
e) ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α及びＰＧＥ−２
のうち１つ又は複数の種類よりなる適当な成熟化カクテルと組み合わせて、抗原提示細胞（樹状細胞のような）の生体外処理方法に関する。
他の実施形態によれば、本発明は、さらに、がん、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症及び寄生虫感染症のような感染症、並びにこれらに関連した病態を、患者が患っている疾患に特有の抗原を提示するよう樹状細胞を操作した活性樹状細胞を患者に注入することによって治療又は制御する方法に関する。
実施形態によれば、がん治療に有効性を持つ活性化ＤＣのために、ＤＣが成熟中に抗原を取り込み、また細胞表面に提示するようＤＣを腫瘍固有の抗原に曝さなければならないと考えられる。同様に、活性ＤＣが感染体に固有の抗原に曝される場合、ＤＣは関連の感染症治療に有効性があると考えられる（Moll氏の論文、２００４年参照）。
他の実施形態によれば、本発明は、このような治療が必要な患者に対して、活性樹状細胞を血流内、リンパ節内、直接腫瘍内、又は患者が治療を受けている疾患で影響を受けている直接組織内に注入することによる投与に関する。
本発明によって治療し得るがんのタイプとしては、限定しないが、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、多発性骨髄腫がん、脳腫瘍、神経膠腫、肺がん、唾液腺がん、胃がん（stomach cancer）、胸腺上皮がん、甲状腺がん、白血病、黒色腫、リンパ腫、胃がん(gastric cancer)、膵臓がん、腎臓がん、膀胱がん、大腸がん、及び肝臓がんがある。
本発明によって治療し得るウイルス感染症のタイプとしては、限定しないが、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バー・ウイルス、B型肝炎、C型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトＴリンパ球向性ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、及び／又はライノウイルスによって引き起こされる感染症がある。
本発明によって治療し得る細菌感染症のタイプとしては、限定しないが、コリネバクテリア、腸球菌、大腸菌、ヘモフィルス、ヘリコバクター、レジオネラ、レプトスピラ、リステリア、マイコバクテリア、ナイセリア、ポルフィロモナス、シュードモナス、サルモネラ菌、ブドウ球菌、及びクラミジアによって引き起こされる感染症がある。
本発明によって治療し得る寄生虫感染症のタイプとしては、限定しないが、住住血吸虫、リーシュマニア、マラリア原虫、ランブル鞭毛虫、トリパノソーマ、及び条虫によって引き起こされる感染症がある。
本発明によって治療し得る真菌感染症のタイプとしては、限定しないが、アスペルギルス、ブラストミセス、カンジダ菌、白癬、ムルコルマイセス（Murcormyces）によって引き起こされる感染症がある。
さらに他の実施形態によれば、本発明は、初代細胞を、構造式Ｉ、構造式Ia、及び／又は構造式Ibの化合物、又はその化合物の薬剤的に容認可能な塩で、適当な抗原とともに培養するインビトロ（体外）処理し、免疫療法を必要とする患者の治療処置に適した活性細胞を産生することに関する。
略語
有機化学、医化学、薬理学、及び医薬の分野で共通して使用され、またこれら分野における従事者によく知られている略語及び用語を本明細書で使用する。代表的略語及び定義を以下に示す。
Ａｃはアセチル［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−］であり、Ａｃ２Ｏは無水酢酸；ＡＰＣは抗原提示細胞（antigen presenting cell）；９−ＢＢＮは９?ボラビシクロ［３．３．１］ノナン；Ｂｎはベンジル；ＢＯＣはtert−ブチルオキシカルボニル；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＢＡＬは水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯはジメチル・スルホキシド；ＥＤＡＣ（又はＥＤＣ）は１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド ＨＣＬ；Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミン；Ｅｔはエチル；ＥｔＯＡｃは酢酸エチル；ＥｔＯＨはエタノール；３−Ｆ−Ｐｈは３−ルオロフェニルであり、ＨＣＬは塩酸；ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣは高性能液体クロマトグラフ；ＬＣＭＳは質量分析検出を有するＨＰＬＣ；ＬＧは脱離基；Ｍはモル；ｍｍｏｌはミリモル；Ｍｅはメチル；ＭｅＯＨはメタノール；ＭｓＣｌは塩化メタンスルホニル；Ｎはノーマル（規定度の）；ＮａＨＭＤＳはヘキサメチルジシラザジドナトリウム（sodium hexamethyldisiliazide）；ＮａＯＡｃは酢酸ナトリウム；ＮａＯｔＢｕはtert−ブトキシドナトリウム；ＮＭＯはＮ−メチルモルホリンＮ酸化物；ＮＭＰはＮメチル・ピロリジノン；Ｐｄ（ｄｂａ）２はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２はジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム；ＰＧは不特定保護基を示し、Ｐｈはフェニル；ＰＨＭｅはトルエン；ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィン；ＰＭＢはパレメトキシベンジル；ＲＴは室温；ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル；ｔＢｕはtert−ブチル；Ｔｆはトリフラート；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳはトリメチルシリル；ＴＰＡＰは過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムである。
定義
「アルキル」、並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭詞「alk」を有する他の基は、直鎖又は分枝鎖であり得る炭素鎖、及びそれらの組合せを、炭素鎖が他に定義されない限り、意味する。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−及びtert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、ペプチル基、オクチル基、ノニル基等がある。例えばＣ３−１０からの炭素原子の特定数が許す場合、用語アルキルは、シクロアルキル基、及びシクロアルキル構造と結合した直鎖又は分枝のアルキル鎖結合も含む。炭素原子の数が特定されない場合、Ｃ１−６を意図する。
「シクロアルキル」は、アルキル基のサブセットであり、特定数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル基、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペプチル、シクロオクチル等がある。シクロアルキル基は、概して、他に明示しない限り単環式である。シクロアルキル基は、他に定義しない限り、飽和したものとする。
用語「アルコキシ」は、炭素原子数が特定された（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）又はこの範囲内の任意な数の［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロキシ等］の直鎖又は分枝鎖のアルコキシドを意味する。
用語「アルキルチオ」は、炭素原子の数が特定された（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）、又はこの範囲内の任意な数の［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］の直鎖又は分枝鎖のアルキルスルフィドを意味する。
用語「アルキルアミノ」は、炭素原子の数が特定された（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）、又はこの範囲内の任意な数の［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］の直鎖又は分枝鎖のアルキルアミノを意味する。
用語「アルキルスルホニル」は、炭素原子の数が特定された（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、又はこの範囲内の任意な数の［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］の直鎖又は分枝鎖のアルキルスルホンを意味する。
用語「アルキルスルフィニル」は、炭素原子の数が特定された（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）、又はこの範囲内の任意な数の［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等］の直鎖又は分枝鎖のアルキルスルホキシドを意味する。
用語「アルキルオキシカルボニル」は、炭素原子の数が特定された（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）、又はこの範囲内の任意な数の［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル等］の直鎖又は分枝鎖のアルキルスルホキシドを意味する。
用語「アリール」は、炭素環原子を含む単環又は多環式の芳香族環系を意味する。好適なアリールは、単環又は二環式の６〜１０員芳香族環系である。フェニル及びナフチルは好適なアリールである。最も好適なアリールはフェニルである。
用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、さらに酸化した硫黄形態、すなわちＳＯ及びＳＯ２を含む飽和又は不飽和の非芳香族環系を意味する。ヘテロ（複素）環の例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、1,4-ジオキサン、モルホリン、1,4-ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、1,3-ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、1,3-ジオキサン、1,3-ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、2-オキソピペリジン-１-イル、2-オキソピロリジン-１-イル、2-オキソアゼチジン-１-イル、1,2,4-オキサジアジン-5(6H)-one-3-イル等がある。
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む芳香族又は部分的芳香族ヘテロ（複素）環を意味する。したがって、ヘテロアリールは、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルのような芳香族でない他の種類の環に融合したヘテロアリールを含む。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（とくに、1,3,4-オキサジアゾル-2-イル、及び1,2,4-オキサジアゾル-3-イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタルアジニル、キナアゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル等がある。ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基に関しては、３〜１５個の原子を含む環及び環系を有し、１〜３個の環を形成する。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が一般的に好ましい。ハロゲンがアルキル基又はアルコキシ基（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）で置換されるとき、フッ素が最も好ましい。
本明細書で使用する用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物、並びに特定量の特定成分を含む生成物の組合せから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。医薬組成物に関連するこのような用語は、活性成分及びキャリヤを形成する不活性成分を含む生成物、並びに２種類以上の成分の組合せ、錯体形成、若しくは凝集から、又は１種類以上の成分の解離から、又は他のタイプの１種類以上の成分の反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に生ずる任意な生成物を包含することを意図する。したがって、本発明による医薬組成物は、本発明化合物及び薬剤的に容認可能なキャリヤを混合することによって形成される任意の組成物を包含する。用語「薬剤的に容認可能な」又は「容認可能な」は、キャリヤ、希釈剤、又は賦形剤が剤形の他の成分と共存可能であり、また受容者に害のないものでなければならないことを意味する。
構造式Ｉ、構造式Ia及び／又は構造式Ibの化合物は、１つ又は複数の非対称中心を含み、またひいてはラセミ化合物及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、並びに個別ジアステレオマーとして生ずることができる。本発明は、構造式Ｉ、構造式Ia及び／又は構造式Ibの化合物におけるこのようなすべての異性体形態を包含することを意図する。
構造式Ｉ、構造式Ia及び／又は構造式Ibの化合物は、個別のジアステレオマーに分離することができ、この分離は、例えば、メタノール若しくは酢酸エチル若しくはそれらの組合せのような適当な溶媒からの分別結晶作用によって、又は光学活性静止期を用いるキラル・クロマトグラフィー法によって行うことができる。絶対立体化学は、必要であれば、絶対構成が既知の非対称中心を含む試薬によって誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。
代案として、構造式Ｉ、構造式Ia及び／又は構造式Ibの化合物は、光学的に純粋な出発物質又は絶対構成が既知の試薬を用いて、立体選択（特異）的合成によって得ることができる。
所望に応じて、化合物のラセミ混合物を分離し、これにより個別の鏡像異性体を単離することができる。この分離は、例えば、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成するような従来既知の方法によって行うことができ、次いで分別結晶作用又はクロマトグラフィー法のような標準的方法による個別ジアステレオマーの分離を行うことができる。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を使用して塩を形成することがよくある。ジアステレオマー誘導体は、次に添加したキラル残渣の開裂によって純粋な鏡像異性体に転換することができる。化合物のラセミ混合物は、さらに、キラル静止期を用いて、従来よく知られているクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。
本明細書に記載の化合物のうち幾つかは、オレフィン二重結合を含み、他に特定しない限り、Ｅ及びＺ双方の幾何異性体があることを意味する。
本明細書に記載の化合物のうち幾つかは、互変異性体として存在することができ、この互変異性体は、１つ又は複数の二重結合シフトを伴う水素の異なる付着ポイントを有する。例えば、ケトン及びそのエノール形態はケト・エノール互変異性体である。個別の互変異性体並びにその混合物は、本発明化合物に包含される。
包括的な構造式Ｉ、構造式Ia及び／又は構造式Ibの化合物において、原子は天然同位体存在度を呈することができ、又は１つ又は複数の原子は、同一原子数を有するが、天然で圧倒的に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する特別な同位元素内で人工的に濃縮することができる。本発明は、包括的な構造式Ｉ、構造式Ia及び／又は構造式Ibの化合物におけるすべての適当な同位体変化形態を含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）及びジュウテリウム（２Ｈ）がある。プロチウムは、天然で見られる優勢的な水素同位体である。ジュウテリウム濃縮は、例えば、生体内半減期を増加させる若しくは必要用量を減少するという若干の治療的利点を生ずることができる、又は生体サンプルの特徴付けのための標準として有用な化合物を得ることができる。包括的な構造式Ｉ、構造式Ia及び／又は構造式Ibにおける同位体が濃縮された化合物は、過度の実験をすることなく、当業者によく知られている普通の技術、又は本明細書に記載した手法及び実施例に類似のプロセスによって、同位体が濃縮された適正な試薬及び／又は中間体を用いて調製することができる。
塩及び製剤
当然のことながら、本明細書における構造式Ｉ、構造式Ia及び／又は構造式Ibの化合物に対する言及は、薬剤的に容認可能な塩、及び遊離化合物又は薬剤的に容認可能な塩に対する又は他の合成操作における前駆体として使用するときには薬剤的に容認可能でない塩をも含むことを意味する。用語「薬剤的に容認可能な塩」は、無機若しくは有機の塩基、及び無機若しくは有機の酸を含めて薬剤的に容認可能な無毒性塩基又は酸から調製した塩を意味する。用語「薬剤的に容認可能な塩」内に包含される塩基性化合物の塩は、本発明化合物による無毒性の塩であって、遊離塩基が適当な有機又は無機の酸と反応することによって調製される塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては、限定しないが、以下のもの、酢酸塩、ベンゼンスルホナート、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸、ナプシル酸、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、エンボン酸塩（embonate）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、及び吉草酸塩がある。さらに、本発明化合物が酸性部分（半量）を担持する場合、その適正な薬剤的に容認可能な塩は、限定しないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガモス（mangamous）、カリウム、ナトリウム、亜鉛、等の無機塩基に由来する塩を含む。とくに好適なのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。薬剤的に容認可能な有機無毒性塩基に由来する塩としては、第１級、第２級及び第３級のアミン、環状アミン、並びに塩基イオン交換樹脂による塩があり、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、等による塩がある。
さらに、本発明化合物に存在するカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基の場合、薬剤的に容認可能な、メチル、エチル、若しくはピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体のエステル、又はアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、及びアミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体を使用することができる。従来既知のそれらエステル及びアシル基は、放出が持続する又はプロドラッグ的な製剤として使用するため、溶解特性又は加水分解特性を変更するのに含有する。
構造式Ｉ、構造式Ia及び／又は構造式Ibの化合物の溶媒和物、とくに、水和物も本発明に含有する。
実施形態によれば、構造式Ｉ、構造式Ia及び／又は構造式Ibの化合物は、医薬品として使用するため様々な製剤に含有させることができる。経口使用の製剤は、カプセルにおいて活性成分を不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混ぜ合わせた硬いゼラチンカプセルとして、又はカプセルにおいて活性成分を水若しくは例えば、ピーナッツオイル、液状パラフィン、若しくはオリーブオイルのようなオイル媒体と混ぜ合わせた柔らかいゼラチンカプセルとして提供することができる。
含水懸濁液は、含水懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含有させる。このような賦形剤は、例えば、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカント・ゴム及びアカシア・ゴムのような懸濁化剤とすることができ、分散剤又は湿潤剤は、例えばレシチンのような、天然由来のリン脂質、又は例えばステアリン酸ポリオキシエチレンのような、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えばヘプタデカエチレン?オキシセタノールのような、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、又は例えばポリオキシエチレン・ソルビトール・モノオレエートのような、エチレンオキシドの脂肪酸由来部分エステル及びヘキシトールとの縮合生成物、又は例えばポリエチレン・ソルビタン・モノオレエートのような、エチレンオキシドの脂肪酸由来部分エステル及びヘキシトール無水物との縮合生成物とすることができる。含水懸濁液は、さらに、例えばエチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルのような、１つ又は複数の防腐剤、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の香味剤、スクロース、サッカリン又はアスパルテームのような１つ又は複数の甘味剤を含むことができる。
油性懸濁液は、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ごま油、若しくはココナツ油のような植物油、又は液状パラフィンのような無機オイルに活性成分を懸濁させることによって調合することができる。油性懸濁液は、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。上述のような甘味剤及び香味剤を添加して、口当たりがいい経口剤を得ることができる。これら組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化力を付加することによって保存できるようにする。
水添加による含水懸濁液調合に適した分散可能な粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ又は複数の保存料と混合する活性成分を提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤としては、上述したようなものが例として挙げられる。他の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤を存在させることもできる。
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態として存在し得る。油性相は、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油のような植物油、又は液状パラフィンのような無機オイル又はこれらの組合せとすることができる。適当な乳化剤は、例えば大豆、レシチンのような、天然由来のリン脂質、又は脂肪酸由来のエステル若しくは部分エステル、ソルビタン・モノオレエートのようなヘキシトール無水物、例えばポリオキシエチレン・ソルビタン・モノオレエートのような、部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物とすることができる。エマルションは、さらに、甘味剤及び香味剤を含むことができる。
シロップ及びエリキシル剤を、例えば、グリセロール、プロピレン・グリコール、ソルビトール又はスクロースのような甘味剤とともに製剤することができる。このような製剤は、さらに、粘滑剤、保存料、香味及び着色剤を含有することができる。医薬組成物は、水性又は油性の無菌注入可能懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上述したそれら適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用する既知の従来技術により調合することができる。無菌注入可能な調合物は、非経口的に投与される無毒希釈液又は溶剤における、無菌注入可能溶液又は懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール内の溶液とすることができる。容認可能な媒剤及び溶媒としては、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液を使用することができる。さらに、無菌固定油を溶媒又は懸濁化媒体として都合よく使用することができる。この目的のため、任意な無刺激性固定油、例えば、合成モノグリセリド又はジグリセリドを使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸を注入物質の調合物に使用する。
本発明化合物は、さらに、経鼻的に又は吸入によって投与することができ、代表的には乾燥粉末の形態で（単独で、例えば、ラクトースと乾燥混合した混合物として、又はホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合した混合成分粒子として）乾燥粉末吸入具から、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好適には、微細ミストを生ずるよう電気流体力学を用いるＩアトマイザー）、又は噴霧器からのエアゾール・スプレーとして、例えば、1,1,1,2-テトラフルオロプロパン、1,1,1,2,3,3,3-へプタフルオロプロパンのような適当な推進剤を使用して、又は使用しないで投与することができる。経鼻使用に関して、粉末は、例えば、キトサン又はシクロデキストリンのような生体接着物質を含むことができる。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又は噴霧器は、例えば、エタノール、含水エタノール、又は活性物質を分散、可溶化、若しくは拡散するための適当な代替的物質、溶媒としての推進剤、及びソルビタントリオレート、オレイン酸、若しくはオリゴ乳酸のような随意的な界面活性剤を含む本発明化合物の溶液若しくは懸濁液を収容する。
乾燥粉末又は懸濁調合剤として使用する前に、製剤は吸入送達に適正なサイズ（一般的には５ミクロン未満）に微粉化する。
この微粉化は、任意な粉砕方法、例えば、スパイラルジェット製粉、流動床ジェット製粉、ナノ粒子を形成する超臨界流体処理、高圧均質化、又はスプレー乾燥によって行うことができる。
吸入具又は吸入器に使用するカプセル（例えば、ゼラチン又はＨＰＭＣから形成した）、ブリスター及びカートリッジは、本発明化合物の粉末混合物、ラクトース又はでんぷんのような適当な粉末基剤、及びＩ−ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムのような性能調整剤を含むよう調合することができる。ラクトースは、無水物又は一水和物の形態とすることができ、後者が好ましい。他の適当な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースがある。
微細ミストを生ずるよう電気流体力学を用いるアトマイザーに使用する適当な溶液製剤は、１回の作動あたり本発明化合物をlog〜２０ｍｇ含むものとすることができ、また作動容積は１１〜１００１まで変化することができる。代表的製剤は、構造式Ｉの化合物、プロピレン・グリコール、無菌水、エタノール、及び塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレン・グリコールの代わりに使用できる代替的溶剤には、グリセロール及びポリエチレン・グリコールがある。
メントール及びレボメントールのような適当な香味剤、又はサッカリン又はサッカリンナトリウムのような甘味剤を本発明による製剤に添加し、吸入／経鼻投与を行えるようにする。
吸入／経鼻投与のための製剤は、例えば、ポリＤＬ−ラクティック−コグリコリック酸（ＰＧＬＡ）を使用して即時放出及び／又は調整放出するよう調合することができる。放出調整製剤は、遅延放出、持続放出、パルス状放出、制御放出、標的放出、プログラム放出がある。
乾燥粉末吸入具及びエアロゾルの場合、投薬単位は、調量した量を送給するバルブによって決定する。本発明による投薬単位は、代表的には、構造式Ｉの化合物１fig〜１０ｍｇを含む調量した用量又は「パフ」を投与するよう構成する。１日の全体用量は、代表的には単独用量で投与し得る、又はより多くの場合１日にわたり分割した用量で投与し得る、１lag〜１０ｍｇの範囲内とすることができる。
構造式Ｉ、構造式Ia及び／又は構造式Ibの化合物は、薬剤を直腸投与する坐薬の形態で投与することもできる。これら組成物は、薬剤を適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調合することができ、この賦形剤は、常温では固形であるが、直腸温度では液状となり、したがって、直腸内で融解し、薬剤を放出する。このような物質はココアバター及びポリエチレン・グリコールである。
局所使用には、構造式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等を使用する。（この用途のために、局所使用としてはうがい薬及び含嗽剤がある。）
効用
本明細書に特別に例示した本発明化合物は、インビトロ検定によって示されるように、ＴＣ−ＰＴＰ酵素を阻害するのに良好な効能を示す。本発明化合物は、概して評価セクションで記載されたように酵素検定で１０μＭ未満のＩＣ５０値を有し、また好適にも、１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
実施形態によれば、ＴＣ−ＰＴＰ阻害剤は、免疫抑制疾患を予防又は治療するのを改善し、またこれに効用がある。
本発明の第１の態様は、構造式Ｉ、構造式Ia及び／又は構造式Ibの化合物、及び／又は構造式IIの化合物、並びに患者に影響するがん細胞由来の抗原又は抗原混合体による治療によって活性化した樹状細胞の治療的に有効な量を、このような治療を必要とする患者に投与するステップを有する、がんの治療及び制御方法を提供する。
本発明の第２の態様は、構造式Ｉ、構造式Ia及び／又は構造式Ibの化合物、及び／又は構造式IIの化合物、並びにＨＩＶ固有の抗原又はＨＩＶ由来の抗原混合体による治療によって活性化した樹状細胞の治療的に有効な量を、このような治療を必要とする患者に投与するステップを有する、ＨＩＶ感染症の治療及び制御方法を提供する。
本発明の第３の態様は、構造式Ｉ、構造式Ia及び／又は構造式Ibの化合物、及び／又は構造式IIの化合物、並びに免疫抑制疾患によって影響された細胞由来の抗原又は抗原混合体による治療によって活性化した樹状細胞の治療的に有効な量を、このような治療を必要とする患者に投与するステップを有する、免疫抑制疾患の治療及び制御方法を提供する。
構造式IIの化合物は、下記［化１５］の一般式II、すなわち、
を有する化合物又はその化合物の薬剤的に容認可能な塩、及びその化合物の立体異性体であるＴＣ−ＰＴＰ阻害剤であり、
Ｘ′はＣＨ及びＮから選択されるものとし、
Ｒ１′は、(a) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、−ＳＯＸＣ１−３アルキル基、及び−ＣＮから選択される１つの基で置換したＣ１−３アルキル基、(b) −Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、(c) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル基、(d) −ＣＮ、(e) −ＨＣ＝ＮＯＨ、(f) −（ＣＨ３）Ｃ＝ＮＯＨ、(g) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＨＣ＝ＮＯＣ１−３アルキル基、(h) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−（ＣＨ３）Ｃ＝ＮＯＣ１−３アルキル基、(i) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル基、(j) −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６′、(k) −ＣＨ＝ＣＨ−フェニル基であって、−ＣＨ＝ＣＨ−は、ハロゲン及び随意的に１〜３個のＦで置換したＣ１−２アルキル基から独立的に選択される１〜２個の置換基で随意的に置換したものとする、該−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル基、(l) −ＣＨ２ＣＨ２−フェニル基であって、−ＣＨ２ＣＨ２−は、ハロゲン及び随意的に１〜３個のＦで置換したＣ１−２アルキル基から独立的に選択される１〜４個の置換基で随意的に置換したものとする該−ＣＨ２ＣＨ２フェニル基、(m) フェニル基、(n) −ＨＥＴ−フェニル基であって、ＨＥＴは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員芳香族複素環とする、該−ＨＥＴ−フェニル基、(o) −Ｃ≡Ｃ−フェニル基、及び(p) −ＣＨ２−フェニル基であって、−ＣＨ２−フェニル基の−ＣＨ２−基は、ハロゲン及び随意的に１〜３個のＦで置換したＣ１−２アルキル基から独立的に選択される１〜２個の置換基で随意的に置換したものとし、すべての生起におけるフェニル及びＨＥＴは、(i) ハロゲン、(ii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル基、(iii) −Ｃ(=Ｏ)ＯＨ、(iv) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(v) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、(vi) −ＳＯＸＭｅ、及び(vii) −ＳＯ２ＮＨ２、から独立的に選択される１〜３個の置換基で随意的に置換したものとし、
Ｒ６′は、Ｈ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、フェニル基、及び−ＣＨ２−フェニル基よりなるグループから選択されるものとし、双方の生起におけるフェニルは、(i) ハロゲン、(ii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル基、(iii) −Ｃ(=Ｏ)ＯＨ、(iv) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(v) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、から独立的に選択される１〜３個の置換基で随意的に置換したものとし、
Ｒ２′及びＲ４′は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３、から独立的に選択されるものとし、
Ｒ３′はハロゲンとし、このハロゲンは、構造式IIの融合芳香環の−ＣＦ２ＰＯ（ＯＲ５′）２基に隣接する位置で結合するものとし、
各Ｒ５′基は、ハロゲン、及び随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基よりなるグループから独立的に選択されるものとし、また
Ｘは０、１又は２とする。
人間のような霊長類動物の他に、様々な哺乳動物も本発明方法に従って治療することができる。例えば、限定しないが、牛、羊、ヤギ、馬、犬、猫、モルモット、ラット、又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、マウスのような齧歯科の種の動物を治療することができる。しかし、本発明方法は、鳥類の種のような他の種にも実施することができる。
最適濃度
ＡＰＣを活性化するのに使用する構造式Ｉの化合物の効果的な濃度は、細胞内化合物のインビトロ（体外）滴定により、またＩＬ−１２放出（産生）をモニタリングして決定することができる。細胞毒性のない状態でＩＬ−１２を最大に放出する最低濃度は、化合物の固有効能及び細胞内でのＴＣ−ＰＴＰを阻害する能力に依存する。この最適濃度を使用してＡＣＰを処理し、抗原提示を活性化する。有用な濃度は、含水緩衝液又は細胞培地内で１ｎＭ〜１ｍＭの範囲にわたる。好ましくは、使用する濃度は１μＭ〜１００μＭである。
インビトロ使用のためには、構造式Ｉ、構造式Ia及び／又は構造式Ibの化合物は、水、ＤＭＳＯ、又は水及びＤＭＳＯの混合物における溶液として一般的培地内のＡＰＣ懸濁液に投与し、これにより最終濃度は約１ｎＭ〜５００μＭとすることができる。
インビボ（体内）使用のためには、１日あたり約０.０１〜約１４０ｍｇ／体重ｋｇのオーダーの投与レベルが上述の条件の治療に有用であり、代案として、患者１日あたり約０.５ｍｇ〜約７ｇが有用である。
キャリヤ物質と組み合わせて単一用量形態とすることができる活性成分の量は、治療するホスト（宿主）及び特別な投与モードに基づいて変化する。例えば、ヒトの経口投与を意図する製剤は、組成物全体の約５〜９５％にわたり変化し得る適正で都合のよいキャリヤ物質量と組み合わさる活性薬剤を０.５ｍｇ〜５ｇにわたり含むことができる。投薬単位形式は、概して活性成分を１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内で含み、代表的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、又は１０００ｍｇ含む。
キット
構造式Ｉ、構造式Ia及び／又は構造式Ibの化合物は、インビトロ目的で使用するとき、結晶固形物、非晶質固形物、又は凍結乾燥粉末として使用のためにパッケージ化することができる。約０.１ｍｇ〜１ｇにわたる範囲の適当な量で、化合物は適当な溶剤を添加されて所望濃度の溶液となる容器内にパッケージ化される。代案として、化合物は、一定濃度の含水溶液として、又は一定濃度の水溶解可能な有機溶剤における溶液としてパッケージ化することができる。適当な有機溶剤としては、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、アセトニトリル、又はこれら溶剤の水との混合物があり得る。適当な濃度は、約０.１ｍＭ〜約２５ｍＭである。
本発明は、構造式Ｉ、構造式Ia及び／又は構造式Ibの化合物、及び本発明化合物の使用説明書を含んでいるキットを包含する。実施形態によれば、このキットは、標的細胞を分化させる物質、及び／又は選択抗原及び／又は適切な細胞培地を含むことができる。このキットによれば、患者の細胞を都合よく活性化、単離、及び臨床的状況内での再注入ができる。この処置は、現在の臨床治療標準で最もよく機能するよう最適化することができる。
構造式Ｉ、構造式Ia及び／又は構造式Ibの化合物で活性化したＡＰＣは、免疫療法が必要な患者に1回又は複数回の注入で投与することができる。注入頻度及び注入相互間インターバルは治療目的を最大限に果たすよう調整する。例えば、一日に1回、２回又はそれより多くの回数、１週間、２週間、１か月又は２か月に１回、２回又はそれより多くの回数、又は患者の治療的有用性に最も適切と思われる任意な他のインターバルで注入を行うことができる。
複合治療
免疫療法が必要な患者は、開業医に既知の他の治療と同時に、構造式Ｉ、構造式Ia及び／又は構造式Ibの化合物で活性化したＡＰＣで治療することができる。このような多重治療の使用は、患者にとって特に有利な場合があり得る。このような治療としては、限定しないが、外科的切除、放射線、化学療法、標的療法、及び他のタイプの免疫療法がある。使用する化学療法薬剤としては、以下のもの、すなわち、
a) タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシ・アントラシン・ジオン（dihydroxy anthracin dione）、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−ジヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、これらの類似物質若しくは同族物質のような、細胞毒性物質；
b) メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル・ダカルバジンのような、代謝拮抗物質；
c) メクロレタミン、チオテパ・クロラムブシル、メルファラン、カルマスティン（ＢＳＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロソスファミド（cyclothosphamide）、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、シス−ジクロロジアンミン白金（II）（ＤＤＰ）シスプラチンのような、アルキル化剤；
d) ダウノルビシン及びドキソルビシンのような、アントラサイクリン；
e) ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アントラマイシン（ＡＭＣ）のような、抗生物質；
f) ビンクリスチン、ビンブラスチンのような、抗有糸分裂剤；
g) 使用し得る標的療法としては、限定しないが、ホルモン療法（前立腺がんにおけるテストステロンレベルを減少させるデガレリクスのような、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）拮抗薬）、シグナル伝達阻害剤（イマチニブ、トラスツズマブのような）、並びに遺伝子発現調整物質（例えば、パノビノスタット及びベリノスタットのようなＨＤＡＣ阻害剤）、アポトーシス誘導物質（組み換え型ヒトＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）のような）、及び血管新生阻害物質（ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、エベロリムスのような）；
h) 使用し得る免疫療法薬剤としての、モノクローナル抗体（抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１）、及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲｓ）、-Ｔ-細胞
がある。
生物学的活性を測定する検定
本発明化合物の活量は、ＴＣ−ＰＴＰ阻害剤の活量用の以下の検定を用いて評価することができる。構造式Ｉの化合物は、この検定において、＜１０μＭの活量を有し、好適には、＜１μＭを有する。
１） ＴＣ−ＰＴＰ用酵素検定
検定緩衝剤：５０ｍＭ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝６.３）
２ｍＭ ＥＤＴＡ
５ｍＭ N,N’-ジメチル-N,N’-ビス（メルカプトアセチル）ヒドラジン（ＤＭＨ）
基板：−２０℃で保存した１０ｍＭの二リン酸フルオレセイン（ＦＤＰ）（１０ｍＭのＤｉＭＵＰを使用することもできる）
酵素希釈緩衝液：５０ｍＭ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝６.３）
２ｍＭ ＥＤＴＡ
５ｍＭ ＤＭＨ
２０％（v/v）グリセロール
０.０１％ トリトンＸ−１００
検定は室温で９６ウェルプレートにおいて実施した。１７０μＬ反応混合液は、５０ｍＭのＢｉｓ−Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝６.３）、２ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのN,N’-ジメチル-N,N’-ビス（メルカプトアセチル）ヒドラジン（ＤＭＨ）及び１０ｍＭの二リン酸フルオレセイン（ＦＤＰ）又は6,8-ジフロロ-4-リン酸メチルウンベリフェリル（ＤｉＦＭＵＰ）を含むものであった。１０種類の濃度（段階希釈）でＤＭＳＯに溶解させた試験化合物（阻害剤）１０μＬ又は比較用のＤＭＳＯ単独を各ウェルに添加し、プレートを２分間撹拌した。反応は、希釈したＴＣ−ＰＴＰ（５０ｍＭのＢｉｓ−Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝６.３）、２ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＭＨ、２０％グリセロール及び０.０１％トリトンＸ−１００内でＦＤＰを５０ｎＭ、ＤｉＭＵＰを０.５ｎＭ）を２０μＬ添加することによって開始した。ホスファターゼ活量は、蛍光生成物である一リン酸フルオレセイン（ＦＭＰ）又は6,8-ジフロロ-7-ヒドロキシ-4-クマリン（ＤｉＦＭＵ）の出現を１５〜３０分間にわたり、Spectromax Gemini蛍光板リーダ（Molecularプローブ）を使用し、ＦＤＰに対して４４０ｎｍの励起及び５３０ｎｍ（５２５ｎｍのカットオフフィルタ）の発光、ＤｉＦＭＵＰに対して３６０ｎｍの励起及び４５０ｎｍ（４３５ｎｍのカットオフフィルタ）の発光でモニタリングすることによって追跡した。すべての検定は少なくとも２回重複して行った。ＦＭＰ又はＤｉＦＭＵ製剤の初期割合を阻害剤濃度に対してプロットし、またデータを４パラメータ方程式に当てはめ、またフィット（一致）の変曲点はＩＣ５０である。
２） マウス樹状細胞検定
マウスの骨髄細胞を、大腿骨及び脛骨からＲＰＭＩ（１０％ＦＢＳ、ゲンタマイシン、ＨＥＰＥＳ、非必須アミノ酸を補充した）内に、２３ゲージ針付きシリンジを使用して流し入れた。凝集は、細胞懸濁液をシリンジに数回穏やかに通過させることによって分散した。細胞及びデブリのあらゆる残存凝集は、細胞懸濁液を７０μＭナイロン製ストレーナに通過させることによって除去した。懸濁液を遠心分離し（３００×gで１０分間）、上澄みを廃棄し、また細胞を５ｍｌの赤血球溶解バッファ（ＳＩＧＭＡ）内で再懸濁させた。細胞をカウントし、またマウスの単球細胞（ＣＤ１１ｂ+）をＣＤ１１ｂ細胞正選択用の取扱説明書（Stemcell technologies社）に基づいて単離した。細胞は、次に１０％ＦＢＳ、ゲンタマイシン、ＨＥＰＥＳ、及び非必須アミノ酸を補充したＲＰＭＩ培地内に再懸濁させ、４０ｎｇ／ｍｌの組み換え型マウスＧＭ−ＣＳＦ及びＩＬ−４（Peprotech社）で処理した。マウス単球を１×１０６細胞／ｍＬでプレート培地にした。細胞は、異なる濃度にした（０〜３２μＭ）本発明化合物の存在下で３７℃、５％ＣＯ２の加湿培養器内で６日間培養した。培地は３日毎に交換し、この交換は、プレートから半分の培地を除去し、またこれと同量のサイトカイン及び同一濃度の試験用化合物を補充した新鮮培地を補給して行った。
未成熟単球由来ＤＣは試験用化合物を含むＤＣ成熟化カクテルで培養し、追加の２４〜７２時間かけて培養した。文献で識別される多くのＤＣ成熟化カクテルが存在し、「究極標準（gold standard）」は、１０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ−α、１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１β、１０００単位／ｍｌのＩＬ−６、及び１μｇ／ｍＬのＰＧＥ２よりなるものである。代案としては、ＭＰＬＡ（１０μｇ／ｍＬ）及びＩＦＮγ（５００単位／ｍｌ、臨床研究用のPeprotech社製）も使用されてきた。実施例１２で示されるデータに関して、未成熟単球由来ＤＣはＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）で４８時間培養して成熟を誘導した。試験用化合物は１〜３２μＭの間で変化する濃度の成熟化カクテルに含ませた。
成熟ＤＣの特性は、ＤＣに発現した表面マーカーのフローサイトメトリー分析、活性化ＤＣのサイトカイン産生プロファイル、抗原提示検定、及びＤＣ介在抗腫瘍反応及びがん免疫を評価するインビボ実験を含む多数の検定によって決定することができる。
３） ヒト樹状細胞検定
ヒトの血液サンプルを、２％ＦＢＳを足した等量のＰＢＳで希釈した。希釈血液を注意深くリンホプレップ（Lymphoprep／登録商標／Stemcell technologies社）上に層状配置し、血液がリンホプレップと混ざり合うのを最小限にする。この混合物を室温で８００×gで２０分間遠心分離し、停止させた。血液が２時間以上保存されている場合、遠心分離時間は３０分に延ばした。この後、上側の血漿層は、血漿−リンホプレップ界面を乱すことなく取り出して廃棄した。血漿−リンホプレップ界面における単核細胞層（ＰＭＢＣ）は、赤血球／顆粒球ペレットを乱すことなく取り出して保持した。単核細胞は培地剤で洗浄し、ＣＤ１４＋細胞をＣＤ１４＋キット（Stemcell technologies社製）の正選択用取扱説明書に従って単離した。結果として得られたＣＤ１４＋細胞をプロモセル（登録商標／PromoCell社）単球付着培地で培養した。細胞は、０.５×１０６細胞／ｃｍ２でプレート培地にし、３７℃、５％ＣＯ２の加湿培養器内で１時間培養した。プロモセル単球付着培地は、この後、それぞれ異なる濃度にした（０〜３２μＭ）試験化合物が存在する、ゲンタマイシン、５０ｎｇ／ｍｌの組み換え型ＧＭ−ＣＳＦ及び３５ｎｇ／ｍｌの組み換え型ＩＬ−４を補充したStemXVivo無血清樹状細胞培地に交換した。
細胞は３７℃、５％ＣＯ２の加湿培養器内で６日間培養した。培地は３日毎に交換し、この交換は、プレートから半分の培地を除去し、またこれと同量のサイトカイン及び同一濃度の試験用化合物を補充した新鮮培地を補給して行った。代案として、培地全体量を除去し、即刻サイトカイン及び試験用化合物を補充した新鮮培地と交換した。
この結果得られる未成熟単球由来ＤＣを、ＭＰＬＡ（２.５μｇ／ｍＬ）及びＩＦＮγ（１０００単位／ｍｌ、臨床研究用のPeprotech社製）並びに適当な濃度のＴＣ−ＰＴＰ阻害剤で処理し、細胞を追加の４８時間かけて培養した。１０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ−α、１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１β、１０００単位／ｍｌのＩＬ−６、及び１μｇ／ｍＬのＰＧＥ２よりなる他のＤＣ成熟化カクテルを、適当な濃度のＴＣ−ＰＴＰ阻害剤とともに使用することもできる。
成熟ＤＣの特性は、ＤＣに発現した表面マーカーのフローサイトメトリー分析、活性化ＤＣのサイトカイン産生プロファイル、抗原提示検定、及びＤＣ介在抗腫瘍反応及びがん免疫を評価するインビボ実験を含む多数の検定によって決定することができる。
４） マウス同系腫瘍モデル
新規なデュアルレポーター（ＧＦＰ及び発光酵素）ＭＳＣＶに基づくプラスミドを、２つの市販のコンストラクト（addgene 19360：pLenti pgk及びaddgene 18751：MSCV-IRES-GFP）からサブ・クローニングすることによって生成した。このコンストラクトを使用して、ＥＧ７リンパ腫細胞感染のレトロウイルス（ATCC#CRL-2133）を生成した。ＥＧ７卵発現細胞は、Ｔ細胞リンパ腫用に共通に使用される、オボアルブミン抗原を発現するよう人工的に作り出したモデルであり、免疫学的用途及び創薬用途に有効利用される。これら細胞は、同種Ｃ５７ｂｌ６マウス（Harlan）の皮下移植前にマギル大学生命科学複合体のフローサイトメトリー・コア（BD FACscalibur）で分類されたＧＦＰであった。腫瘍はマウス内で定着することができ、移植後１０日で複製され、ＩＶＩＳソフトウェアを使用して発光を定量化した。この後マウスを１０日後に体外由来の阻害剤処理した２×１０６の成熟樹状細胞を注入処理（ＩＰ注入）した（ＰＴＰ阻害剤による単球由来ＤＣの体外活性化参照）。オボアルブミンを２.５ｍｇ／ｍＬの濃度で成熟中にＤＣ培地に添加した。成熟後にＤＣを採取し、この採取は、リン酸緩衝食塩水で穏やかに懸濁させてゆるく付着した幾分の細胞を取り出すことによって行った。次に細胞を遠心沈降させ、リン酸緩衝食塩水により２回洗浄した。注入前にＤＣは１ｍＬあたり２０００万個の細胞の濃度となるようリン酸緩衝食塩水に再懸濁させた。
本発明化合物の調製
本発明による化合物を調製する合成方法を、以下のスキーム、方法及び実施例で説明する。出発材料は、市販のものとする、又は従来既知の若しくは本明細書で説明した手順に従って調製することができる。場合によっては、上述の反応スキームを実施する順番は、反応を促進する又は望ましくない反応生成物を回避するよう変動することができる。本発明化合物は、以下に示す特別な実施例によって説明する。しかし、これら特別な実施例は、本発明として考えられる唯一の類概念をなすものと解すべきではない。これら実施例は、さらに本発明化合物を調製する詳細を説明する。当業者であれば、以下の準備手順の既知の様々な条件及びプロセスを使用してこれら化合物を調製できることを容易に理解されるであろう。すべての温度は、他に明示しない限り摂氏度数（℃）である。質量スペクトル（ＭＳ）はエレクトロスプレーイオン−質量分析計（ＥＳＩ）によって測定した。１ＨのＮＭＲスペクトルはブルカー（Bruker）社製の機器により４００又は５００ＭＨｚで記録した。
略語リスト：
Ａｌｋ ＝アルキル基
Ａｒ ＝アリール基
ＢＩＮＡＰ＝2,2’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1’-ビナフタレン
Ｂｏｃ ＝tert-ブトキシカルボニル
ｂｒ ＝幅広い（broad）
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ｄ ＝ダブレット（doublet）
ＤＢＵ ＝1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデス-7-エン
ＤＥＡＤ ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ＝N,N’-ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ジメチル・スルホキシド
ＥＳＩ ＝エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｈ ＝時間
ＨＡＴＵ ＝O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム
ＨＯＡｃ ＝酢酸
Hunig’s base＝ジイソプロピルエチルアミン
ＬｉＯＨ ＝水酸化リチウム
ｍ ＝マルチプレット（多重項）
ＭｅＣＮ ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ ＝メチルアルコール
ＭｅＴＨＦ＝2-メチルテトラヒドロフラン
ＭｇＳＯ４ ＝硫酸マグネシウム
ｍｉｎ ＝分
ＭＳ ＝質量分光測定法（mass spectroscopy）
ＭＴＢＥ ＝メチル・tert-ブチル・エーテル
ＮａＯＨ ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮＭＰ ＝N-メチル２-ピロリジノン
ＮＭＲ ＝核磁気共鳴スペクトロスコピー
ＰＧ ＝保護基
Ｐｈ ＝フェニル（基）
ｒｔ ＝室温
ｓ ＝シングレット（一重項）
ｔ ＝トリプレット（三重項）
ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ ＝トリフルオロ無水物
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ＝N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン
方法Ａ：
本発明化合物は、テトラブロモベンゼンをモノメタル化し、次いでＤＭＦのような剤形剤で閉じ込めることによって調製することができる。結果として生ずるα−ハロ・ベンズアルデヒドは、塩基性条件の下に適正に官能基化されたチオールで処理し、臭素をアルデヒドに隣接する位置に変位させることができる。Ｒ１が電子求引基である場合、その後の加熱はアルデヒドにアルドール縮合を施して、適切に置換したベンゾチオフェンを形成する。残留臭素元素のうち１つを非選択的にメタル化して、ヨウ素で閉じ込めることができる。結果として生ずるヨウ化アリールは市販のジエチル・ブロモジフルオロメチルホスホン酸塩のジンケートと結合する。このポイントにおいて、Ｒ１基は再官能基化し、本発明のホスホン酸エステルの前駆体を生ずる。水酸化アンモニウム又は水酸化ナトリウムのような適当な塩基によるその後のエチルエステル加水分解及び塩形成により、本発明化合物を得る。生成物の混合体は２つの最終ステップそれぞれでクロマトグラフィーによって分離することができる。
方法Ｂ：
市販の２-クロロ-４-アミノ安息香酸のメチルエステルは、Ｉ２、ＩＣｌ又は他のヨード（ヨウ素）化剤を用いて、５位を選択的にヨード（ヨウ素）にすることができる。エステルを対応のアルデヒドに還元し、次いで塩基性条件の下に適正に官能基化されたチオールで処理することにより、塩素をアルデヒドに隣接する位置に変位させることができる。Ｒ１が電子求引基である場合、その後の加熱はアルデヒドにアルドール縮合を施して、適切に置換したベンゾチオフェンを形成する。ザントマイヤー反応を使用して、アニリン窒素を臭素原子に変換することができる。結果として生ずるヨウ化アリールは市販のジエチル・ブロモジフルオロメチルホスホン酸塩のジンケートと結合する。このポイントにおいて、Ｒ１基は再官能基化し、本発明のホスホン酸エステルの前駆体を生ずる。その後のＴＭＳＢｒを用いるホスホン酸エステルの加水分解、及び水酸化アンモニウム又は水酸化ナトリウムのような適当な塩基による塩形成により、本発明化合物を得る。
方法Ｃ：
市販の２-クロロ-４-アミノ安息香酸のメチルエステルは、ＮＢＳのような試薬を用いて、５位を選択的に臭素にすることができる。エステルを対応のアルデヒドに還元し、次いで塩基性条件の下に適正に官能基化されたチオールで処理することにより、塩素をアルデヒドに隣接する位置に変位させることができる。Ｒ１が電子求引基である場合、その後の加熱はアルデヒドにアルドール縮合を施して、適切に置換したベンゾチオフェンを形成する。ザントマイヤー反応を使用して、アニリン窒素をヨウ素原子に変換することができる。結果として生ずるヨウ化アリールは市販のジエチル・ブロモジフルオロメチルホスホン酸塩のジンケートと結合する。このポイントにおいて、Ｒ１基は再官能基化し、本発明のホスホン酸エステルの前駆体を生ずる。その後のＴＭＳＢｒを用いるホスホン酸エステルの加水分解、及び水酸化アンモニウム又は水酸化ナトリウムのような適当な塩基による塩形成により、本発明化合物を得る。
方法Ｄ：
市販の２-フルオロ-４-アミノ安息香酸は、ＮＢＳ又は他の臭素化剤を用いて、５位を選択的に臭素にすることができる。ザントマイヤー反応を使用して、アニリン窒素をヨウ素原子に変換し、またこの酸をフィッシャー条件の下にエステル化することができる。この結果として生ずるヨウ化アリールは市販のジエチル・ブロモジフルオロメチルホスホン酸塩のジンケートと結合する。このエステルは、水素化ホウ素ナトリウム又は他の還元剤を使用してアルコールに還元し、次いでＭｎＯ２、スワーン又はＴＰＡＰのような酸化剤を用いて酸化し、アルデヒドにすることができる。代案として、このエステルは、ＤｉＢＡＬ−Ｈを用いて直接アルデヒドに還元することができる。α−ハロ・アルデヒドは、塩基性条件の下に適正に官能基化されたチオールで処理し、フッ素をアルデヒドに隣接する位置に変位させることができる。Ｒ１が電子求引基である場合、その後の加熱はアルデヒドにアルドール縮合を施して、適切に置換したベンゾチオフェンを形成する。このポイントにおいて、Ｒ１基は再官能基化し、本発明のホスホン酸エステルの前駆体を生ずる。その後のＴＭＳＢｒを用いるホスホン酸エステルの加水分解、及び水酸化アンモニウム又は水酸化ナトリウムのような適当な塩基による塩形成により、本発明化合物を得る。
以下の実施例は本発明を説明するために提示するものであり、本発明を何ら限定しないと解すべきである。本発明の範囲は、特許請求の範囲によって定義される。
実施例１
((6-ブロモ-2-(エトキシカルボニル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)
ジフルオロメチル)ホスホン酸塩
ステップ１：4-アミノ-2-クロロ安息香酸メチル
０℃でメタノールに塩化アセチル（314.7mmol、22.4mL）を滴下添加した。塩化アセチルの添加後、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで4-アミノ-2-クロロ安息香酸１（116.７mmol、20.0g）を一挙に添加した。この反応混合物を還流で１８時間加熱し、０℃に冷却し、また真空下で濃縮した。この残留物を２５０mLの酢酸エチルに懸濁させ、０℃に冷却し、また飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した（ｐＨは８であった）。この混合物を層状分離させ、酢酸エチル（２００mL）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、２０.９ｇの表題化合物を黄色固形物として産出し、これを精製せずに次のステップで使用した。１H NMR（400MHz、CDCl３）：δ7.78（d，J = 8.6Hz， 1H）、6.70（d, J = 2.3Hz, 1H）、6.52（dd, J = 8.6, 2.3Hz, 1H）、4.09（bs, 1H）、3.86（s, 3H）。LCMS(M+1) = 186.1, 188.1。
ステップ２：4-アミノ-2-クロロ-5-ヨード-安息香酸メチル
ＭｅＯＨ（216mL）における4-アミノ-2-クロロ安息香酸メチル（20.0g, 107.75mmol）及びＣａＣＯ３（21.58g, 215.5mmol）の懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（102mL）における一塩化ヨウ素（20.0g, 123.2mmol）の溶液を添加した。この結果として生じた反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで冷却した水（700mL）及び酢酸エチル（700mL）を添加することによって急冷した。セライト（登録商標）により濾過し、濾過液を３００mLの１０％チオ硫酸ナトリウムで処理し、層状分離させ、水層を酢酸エチル（400mL）で抽出した。複合有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム（２ｘ）及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムに装填し、このフラッシュカラムを５、７.５及び１０％酢酸エチル／トルエンで溶出し、１７.０ｇの表題化合物を黄色固形物として産出した。１H NMR（400MHz、CDCl３）：δ8.26（s, 1H）、6.75（s, 1H）、4.52（bs, 1H）、3.87（s, 3H）。LCMS(M+1) = 312.0, 314.0。
ステップ３：（4-アミノ-2-クロロ-5-ヨードフェニル）メタノール
窒素の下で−４０℃にして、ＣＨ２Ｃｌ２（400mL）及びＴＨＦ（100mL）における4-アミノ-2-クロロ-5-ヨード-安息香酸メチル（17.0g, 54.6mmol）の溶液に、３０分の時間をかけて水酸化ジイソブチルアルミニウムをゆっくりと添加した。添加完了の際に冷却槽を取り外した。室温で２時間撹拌した後、混合物を０℃の飽和酒石酸カリウムナトリウムに注入した。層状分離させて、水層をＣＨ２Ｃｌ２（600mL）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で乾燥濃縮し、オレンジ色の固形物として１５.５ｇの表題化合物を産出し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ４：4-アミノ-2-クロロ-5-ヨードベンズアルデヒド
室温のＤＭＦ（270mL）における（4-アミノ-2-クロロ-5-ヨードフェニル）メタノール（15.5g, 54.7mmol）溶液に、部分的に活性化したＭｎＯ２（23.8g, 273.4mmol）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、ＴＬＣは不完全反応を示した。ＭｎＯ２を１５.０ｇ追加して添加し、反応混合物を室温で追加の１８時間にわたり撹拌し、次いでセライト（登録商標）により濾過した。この濾過液を酢酸エチル（400mL）及び水（300mL）で希釈した。層状分離させて、水層を酢酸エチル（300mL×２）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、また真空下で乾燥濃縮した。残留物を５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで粉砕し、１０.２ｇの表題化合物を黄色固形物として産出した。１H NMR（400MHz、CDCl３）：δ10.12（d，J = 0.8Hz, 1H）、8.22（s, 1H）、6.70（d, J = 0.8Hz, 1H）、4.79（bs, 1H）。LCMS(M+1) = 282.0, 283.9。
ステップ５：6-アミノ-5-ヨードベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
３６ｍＬの無水ＤＭＦにおける4-アミノ-2-クロロ-5-ヨードベンズアルデヒド（10.2g, 36.2mmol）及びＫ２ＣＯ３（12.5g, 90.6mmol）の懸濁溶液を１５分間窒素で脱気し、エチル・チオグリコレート（8.34mL, 76.1mmol）をゆっくりと添加し、次いで結果として生じた反応混合物を室温で３日間撹拌した。アリコート分析によれば、約５％の出発材料及び９５％の酢酸2-((5-アミノ-2-ホルミル-4-ヨードフェニル)チオ) エチルを示した。この後、この反応混合物を７５℃で５時間加熱した。それを室温に冷却し、水（500mL）及びＣＨ２Ｃｌ２（400mL）の混合液内に注入し、また層状分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（300mL）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、また真空下で乾燥濃縮した。残留物を５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで粉砕し、５.０ｇの表題化合物を黄色固形物として産出した。１H NMR（400MHz、CDCl３）：δ8.17（s, 1H）、7.81（s, 1H）、7.15（s, 1H）、4.37（q, J = 7.0Hz, 2H）、4.30（s, 2H）、1.40（t, J = 7.0Hz, 3H）。LCMS(M+1) = 348.0。
ステップ６：6-ブロモ-5-ヨードベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
６９ｍＬの無水アセトニトリルにおける6-アミノ-5-ヨードベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル（2.4g, 6.9mmol）及びＣｕＢｒ（1.0g, 7.6mmol）の懸濁溶液に、亜硝酸t-ブチル（1.0mL, 10.34mmol）を添加した。結果として生じた反応混合物を４５゜で６時間加熱し、室温に冷却し、また５％チオ硫酸ナトリウム内に注入した。ＤＣＭ（150mL×2）で抽出し、複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、また真空下で乾燥濃縮した。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムに装填し、このフラッシュカラムを２０％及び３０％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶出し、９００ｍｇの表題化合物を薄黄色固形物として産出した。１H NMR（400MHz、CDCl３）：δ8.38（s, 1H）、8.15（s, 1H）、7.15（s, 1H）、4.44〜4.38（ｍ, 2H）、1.42（t, J = 7.0Hz, 3H）。LCMS(M+1) = 410.9, 412.9。
活性亜鉛粉末の調製
フリット処理した漏斗内の亜鉛粉末を１.０ＮのＨＣｌ（40mL×3）、Ｈ２Ｏ（100mL×5）、ＭｅＯＨ（100mL×3）、及びＥｔ２Ｏ（100mL×3）で洗浄した。収集した亜鉛を一晩高真空下に置いた。
ステップ７：((ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル)亜鉛(II)臭化物
８６ｍＬの無水ＴＨＦにおける活性亜鉛粉末（2.26g, 34.56mmol）の懸濁溶液に、1,2-ジブロモエタン（149.0μL, 1.73mmol）を添加し、またこの反応混合物を５０℃で１５分間加熱した。室温に冷却した後、塩化トリメチルシリル（262.0μL, 2.0mmol）を添加し、またこの混合物を１５分間超音波で分解した。次に、（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（6.15mL, 34.56mmol）を滴下添加し、次いでこの混合物を５０℃で１時間加熱した。この混合物（〜0.4M）を室温に冷却し、次のステップで直接使用した。
ステップ８：6-ブロモ-5-((ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
室温でのＴＨＦにおける０.４Ｍの((ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル)亜鉛(II)臭化物（14.6g, 5.84mmol）の新たに調合した溶液に、ＣｕＢｒ（420ｍg, 2.93mmol）を一挙に添加した。この結果として生じた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１４.６ｍＬの無水ＴＨＦにおける6-ブロモ-5-ヨードベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル（ステップ６から、800ｍg, 1.95mmol）の溶液をゆっくりと添加した。この混合物を４５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、次に酢酸エチル（100mL）及び含水飽和塩化アンモニウム（100mL）を添加した。この混合物を層状分離し、水層を酢酸エチル（100mL）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で乾燥濃縮した。
残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムに装填し、このフラッシュカラムを５％、７％、１０％及び２０％の酢酸エチル／トルエンで溶出し、３００ｍｇの出発材料を回収した。１H NMR（400MHz、CDCl３）：δ8.19（s, 1H）、8.16（s, 1H）、8.04（s, 1H）、4.44〜4.40（ｍ, 2H）、4.32〜4.21（ｍ, 4H）、1.42（t, J = 7.2Hz, 3H）、1.39〜1.32（ｍ, 6H）。LCMS(M+1) = 471.0, 473.0。
ステップ９：((6-ブロモ-2-(エトキシカルボニル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ジフルオロメチル)ホスホン酸ビス-アンモニウム
室温での１ｍＬ無水ジクロロメタンにおける6-ブロモ-5-((ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル（40mg, 0.09mmol）の撹拌溶液に、臭化トリメチルシリル（112μL, 0.85mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で乾燥濃縮し、ジクロロメタン（3x）及びエタノール（3x）で同時蒸発濃縮した。この残留物を０.５ｍＬのエタノールに溶解させ、また１.０ｍＬのアンモニア（ジオキサン内で0.5M）を添加した。懸濁液を３０分間撹拌し、真空下で乾燥濃縮し、また残留物をＥｔ２Ｏで粉末化して、２０ｍｇの表題化合物を無色粉末として産出した。１H NMR（400MHz、MeOH-d4）：δ8.42（s, 1H）、8.26（s, 1H）、8.11（s, 1H）、4.39（q, J = 7.1Hz, 2H）、1.40（t, J = 7.1Hz, 3H）。LCMS(M+1) = 414.9, 416.9。
実施例２
6-ブロモ-5-(ジフルオロ(ホスホネート)メチル)ベンゾ[b]チオフェン
-2-カルボン酸塩
ステップ１：6-ブロモ-5-((エトキシ(ヒドロキシ)ホスホリル)ジフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
０℃での０.９０ｍＬのエタノール及び１.６０ｍＬのＴＨＦにおける6-ブロモ-5-((ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル（実施例１のステップ８；120mg, 0.25mmol）の撹拌溶液に、１ＮのＬｉＯＨ（380μL, 0.38mmol）を滴下添加した。冷却槽を取り外し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌを添加してｐＨ２にし、この混合物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で乾燥濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２及びi-ＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（12:3:1）で溶出するフラッシュカラムによって精製し、５１ｍｇの表題化合物を無色固形物として産出した。
１H NMR（400MHz、MeOH-d4）：δ8.31（s, 1H）、8.26（s, 1H）、8.09（s, 1H）、4.18〜4.10（m, 2H）、1.29（s, J = 7.04Hz, 3H）。LCMS(M+1) = 415.0, 417.0。
ステップ２：6-ブロモ-5-(ジフルオロ(ホスホネート)メチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸トリスアンモニウム
室温での１ｍＬの無水ジクロロメタンにおける6-ブロモ-5-((エトキシ(ヒドロキシ)ホスホリル)ジフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸１１（51mg, 0.12mmol）の撹拌溶液に、臭化トリメチルシリル（162μL, 1.2mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で乾燥濃縮し、ジクロロメタン（3x）及びエタノール（3x）で同時蒸発濃縮した。この残留物を０.５ｍＬのエタノールに溶解させ、また１.０ｍＬのアンモニア（ジオキサン内で0.5M）を添加した。これを３０分間撹拌し、真空下で乾燥濃縮し、また残留物を、i-ＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（12:3:1）で粉末化し、２６ｍｇの表題化合物を無色粉末として産出した。１H NMR（400MHz、Ｄ２Ｏ）：δ8.15（s, 1H）、8.07（s, 1H）、7.72（s, 1H）。LCMS(M+1) = 386.9, 388.9。
実施例３
((6-ブロモ-2-カルバモイルベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ジフルオロメチル)
ホスホン酸塩
ステップ１：水素((6-ブロモ-2-カルバモイルベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ジフルオロメチル)ホスホン酸エチル
室温での０.５０ｍＬのＴＨＦにおける6-ブロモ-5-((ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル（実施例１のステップ８；60mg, 0.13mmol）の撹拌溶液に、０.５０ｍＬの水酸化アンモニウム（28〜30％／Ｈ２Ｏ）を添加した。混合物を６５℃で一晩加熱し、真空下で乾燥濃縮した。残留物を、i-ＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（54:2.5:0.5〜30:2.5:0.5）で溶出するフラッシュカラムによって精製した。留分を真空下で乾燥濃縮し、残留物を酢酸エチルに懸濁させ、また１ＮのＨＣｌを添加してｐＨ２に調整した。この混合物を層状分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で乾燥濃縮し、２６ｍｇの表題化合物を黄色固形物として産出した。１H NMR（400MHz、MeOH-d4）：δ8.33（s, 1H）、8.19（s, 1H）、8.04（s, 1H）、4.21〜4.14（m, 2H）、1.33〜1.27（m, 3H）。LCMS(M+1) = 414.0, 416.0。
ステップ２：((6-ブロモ-2-カルバモイルベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ジフルオロメチル)ホスホン酸ビスアンモニウム
室温での１ｍＬの無水ジクロロメタンにおける水素((6-ブロモ-2-カルバモイルベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ジフルオロメチル)ホスホン酸エチル（26mg, 0.06mmol）の撹拌溶液に、臭化トリメチルシリル（83μL, 0.63mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは不完全な反応を示し、臭化トリメチルシリルを１６０μL追加して添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で乾燥濃縮し、ジクロロメタン（3x）及びエタノール（3x）で同時蒸発濃縮した。この残留物を０.５ｍＬのエタノールに溶解させ、また１.０ｍＬのアンモニア（ジオキサン内で0.5M）を添加した。これを３０分間撹拌し、真空下で乾燥濃縮し、また残留物を2-プロパノールで粉末化し、１５ｍｇの表題化合物を薄黄色粉末として産出した。１H NMR（400MHz、Ｄ２Ｏ）：δ8.13（2s, 2H）、7.83（s, 1H）。LCMS(M+1) = 385.8, 387.9。
実施例４
((6-ブロモ-2-シアノベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ジフルオロメチル)
ホスホン酸塩
ステップ１：メチル((6-ブロモ-2-シアノベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ジフルオロメチル)ホスホン酸エチル
ＰＯＣｌ３（2mL）を、水素((6-ブロモ-2-カルバモイルベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ジフルオロメチル)ホスホン酸エチル（実施例３のステップ１；26mg, 0.06mmol）に添加し、またこの反応混合物を９０℃で一晩加熱した。この混合物を真空下で乾燥濃縮し、次に２ｍＬの無水メタノールを添加し、３０分間撹拌した。この後この混合物を真空下で乾燥濃縮した。残留物を、０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するIsco Combiflashによって精製した。留分を真空下で乾燥濃縮し、残留物を酢酸エチルに懸濁させ、また１ＮのＨＣｌを添加してｐＨ２に調整した。この混合物を層状分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、８ｍｇの表題化合物を産出した。１H NMR（400MHz、ＣＤＣｌ３）：δ8.21（s, 1H）、8.18（s, 1H）、7.91（s, 1H）、4.33〜4.27（m, 2H）、3.92（s, 1.5H）、3.89（s, 1.5H）、1.37（t, J = 7.0Hz, 3H）。LCMS(M+1) = 410.0, 412.0。
ステップ２：((6-ブロモ-2-シアノベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ジフルオロメチル)ホスホン酸ビスアンモニウム
室温での１ｍＬの無水ジクロロメタンにおけるメチル((6-ブロモ-2-シアノベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ジフルオロメチル)ホスホン酸エチル（8mg, 0.02mmol）の撹拌溶液に、臭化トリメチルシリル（52μL, 0.4mmol）を添加した。この反応混合物を室温で週末をかけて撹拌し、真空下で乾燥濃縮し、ジクロロメタン（3x）及びエタノール（3x）で同時蒸発濃縮した。この残留物を０.５ｍＬのエタノールに溶解させ、また１.０ｍＬのアンモニア（ジオキサン内で0.5M）を添加した。この懸濁液を３０分間撹拌し、真空下で乾燥濃縮し、また残留物を2-プロパノール内で粉末化し、３ｍｇの表題化合物を産出した。１H NMR（400MHz、Ｄ２Ｏ）：δ8.27(2s, 2H)、8.18(s, 1H)、8.04(s, 1H)。LCMS(M+1) = 367.8, 369.9。
実施例５
((6-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)
ジフルオロメチル)ホスホン酸塩
ステップ１： ((6-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチル
６５℃で１.０ｍＬのＴＨＦにおける6-ブロモ-5-((ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル（200mg, 0.42mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム（96mg, 2.55mmol）の懸濁液に無水メタノール（300μL）を３０分かけて滴下添加した。この反応混合物を３時間にわたり６５℃に維持し、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌに注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、また真空下で乾燥濃縮した。残留物を、０〜９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するIsco Combiflash（24ｇカラム）によって精製し、１００ｍｇの表題化合物を黄色固形物として産出した。１H NMR（400MHz、ＣＤＣｌ３）：δ8.10（s, 1H）、7.96（s, 1H）、7.14（s, 1H）、4.89（s, 2H）、4.29〜4.18（m, 4H）、1.36〜1.25（m, 6H）。LCMS(M+1) = 429.1, 431.1。
ステップ２：((6-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ジフルオロメチル)ホスホン酸ビスアンモニウム
室温での２ｍＬの無水ジクロロメタンにおける((6-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチル（100mg, 0.23mmol）の撹拌溶液に、臭化トリメチルシリル（307μL, 2.30mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で乾燥濃縮し、ジクロロメタン（3x）及びエタノール（3x）で同時蒸発濃縮した。この残留物を１０〜２０％ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するＣ-１８のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。留分を収集し、真空下で乾燥濃縮した。この残留物を０.５ｍＬのエタノールに溶解させ、また１.０ｍＬのアンモニア（ジオキサン内で0.5M）を添加した。この懸濁液を３０分間撹拌し、真空下で乾燥濃縮し、また残留物を2-プロパノール内で粉末化し、９ｍｇの表題化合物を黄色固形物として産出した。
１H NMR（400MHz, Ｄ２Ｏ）：δ8.13（s, 1H）、8.10（s, 1H）、7.24（s, 1H）、4.75（s, 2H）。LCMS(M+1) = 372.9, 375.9。
実施例６
((6-ブロモ-2-(シアノメチル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)
ジフルオロメチル)ホスホン酸塩
ステップ１： ((6-ブロモ-2-(シアノメチル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチル
０℃で無水ジオキサン（1.0mL）における((6-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ジフルオロメチル)ホスホン酸塩（実施例５のステップ１；60mg, 0.14mmol）の撹拌溶液に、塩化チオニル（16μＬ, 0.22mmol）を添加した。この反応混合物を３時間にわたり室温にし、次いで追加の塩化チオニル（16μＬ, 0.22mmol）を添加し、２時間にわたり撹拌した。これを真空下で乾燥濃縮した。この残留物を、２０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３７ｍｇの表題化合物を無色ゴム状体として産出した。１H NMR（400MHz、ＣＤＣｌ３）：δ8.12（s, 1H）、8.02（d, J = 1Hz, 1H）、7.31（d, J = 1Hz, 1H）、4.84（s, 2H）、4.38〜4.20（m, 4H）、1.37〜1.34（m, 6H）。LCMS(M+1) = 447.0, 449.0。
ステップ２：((6-ブロモ-2-(シアノメチル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチル
室温でのＤＭＳＯ（1mL）における((6-ブロモ-2-(クロロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチル（36mg, 0.08mmol）の撹拌溶液に、シアン化カリウム（7mg, 0.1mmol）を添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで１時間にわたり超音波で分解した（水槽温度は４５゜に達した）。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（1:1）の混合液内に注入し、層状分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で乾燥濃縮した。この残留物を５０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、９ｍｇの表題化合物を黄色固形物として産出した。１H NMR（400MHz, ＣＤＣｌ３）：δ8.11（s, 1H）、8.03（s, 1H）、7.34（s, 1H）、4.31〜4.21（m, 4H）、3.99（s, 2H）、1.38〜1.25（m, 6H）。LCMS(M+1) = 438.0, 440.0。
ステップ３：((6-ブロモ-2-(シアノメチル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ジフルオロメチル)ホスホン酸ビスアンモニウム
室温での０.５ｍＬの無水ジクロロメタンにおける((6-ブロモ-2-(シアノメチル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチル（9mg, 0.02mmol）の撹拌溶液に、臭化トリメチルシリル（27μL, 0.20mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＬＣＭＳは不完全な反応を示した。これを３時間にわたり超音波で分解し（水槽温度は４５℃に達した）、真空下で乾燥濃縮し、ジクロロメタン（3x）及びエタノール（3x）で同時蒸発濃縮した。この残留物を０.５ｍＬのエタノールに溶解させ、また１.０ｍＬのアンモニア（ジオキサン内で0.5M）を添加した。この懸濁液を３０分間撹拌し、真空下で乾燥濃縮し、また残留物を2-プロパノール内で粉末化して、７ｍｇの表題化合物を産出した。１H NMR（400MHz, Ｄ２Ｏ）：δ8.11（s, 1H）、8.09（s, 1H）、7.33（s, 1H）、4.10（s, 2H）。LCMS(M+1) = 381.9, 383.9。
実施例７
((5-ブロモ-2-(エトキシカルボニル)ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)
ジフルオロメチル)ホスホン酸塩
ステップ１：4-アミノ-5-ブロモ-2-クロロ安息香酸メチル
室温で１９６ｍＬのＴＨＦにおける4-アミノ-2-クロロ安息香酸メチル（10.9g, 58.73mmol）の撹拌溶液にＮＢＳ（11.5g, 64.6mmol）を添加した。反応混合物を室温で週末にわたり撹拌し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、有機層を１０％チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、次いで１０％炭酸ナトリウム、さらに塩水で洗浄した。複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で乾燥濃縮した。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムに装填し、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。混合留分を８％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出するフラッシュカラムによって再び精製し、９.５８ｇの表題化合物を薄黄色固形物として産出した。１H NMR（400MHz、CDCl３）：δ8.03（s, 1H）、6.79（s, 1H）、4.52（bs, 2H）、3.87（s, 3H）。LCMS(M+1) = 263.9, 265.9。
ステップ２：（4-アミノ-5-ブロモ-2-クロロフェニル）メタノール
窒素の下で−４０℃にして、ジクロロメタン（650mL）における4-アミノ-5-ブロモ--2-クロロ安息香酸メチル（16.73g, 63.25mmol）の溶液に、３０分の時間をかけて水酸化ジイソブチルアルミニウム（158mL, 158mmol, 1.0M/CH2Cl2）をゆっくりと添加した。添加完了の際に冷却槽を取り外した。室温で２時間撹拌した後、混合物を０℃の飽和酒石酸カリウムナトリウムに注入した。層状に分離させて、水層をジクロロメタン（600mL）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で乾燥濃縮した。この残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムに装填し、このフラッシュカラムを１０〜１５％酢酸エチル／トルエンで溶出し、１０.８ｇの表題化合物をオレンジ色固形物として産出した。１H NMR（400MHz、CDCl３）：δ7.49（s, 1H）、6.78（s, 1H）、4.64（s, 2H）、4.15（bs, 2H）。LCMS(M+1) = 236.0, 238.0。
ステップ３：4-アミノ-5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒド
室温のＤＭＦ（229mL）における（4-アミノ-5-ブロモ-2-クロロフェニル）メタノール（10.8g, 45.7mmol）溶液に、部分的に活性化したＭｎＯ２（19.9g, 228.3mmol）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、セライト（登録商標）により濾過した。この濾過液を酢酸エチル（300mL）及び水（200mL）で希釈し、層状分離させ、また水層を酢酸エチル（200mL）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、また真空下で乾燥濃縮し、１０.７ｇの表題化合物をオレンジ色固形物として産出した。１H NMR（400MHz、CDCl３）：δ10.16（s, 1H）、8.02（s, 1H）、6.75（s, 1H）、4.81（bs, 2H）。LCMS(M+1) = 234.0, 236.0。
ステップ４：6-アミノ-5-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
４５ｍＬの無水ＤＭＦにおける4-アミノ-5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒド（10.6g, 45.2mmol）及びＫ２ＣＯ３（15.6g, 113.0mmol）の懸濁溶液を１５分間窒素で脱気し、次に０℃に冷却した。エチル・チオグリコレート（5.9mL, 54.25mmol）をゆっくりと添加し、次いで結果として生じた反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは約５０％の転換を示した。追加のエチル・チオグリコレート（5.9mL, 54.25mmol）を添加し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を７５℃で５時間加熱し、室温に冷却し、また水（500mL）及びＣＨ２Ｃｌ２（400mL）の混合液内に注入した。層状に分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（300mL）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、また真空下で乾燥濃縮した。この残留物を、３０〜５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。留分を収集し、真空下で乾燥濃縮した。残留物を５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン(60mL)内で粉砕し、３ｇの表題化合物を黄色固形物として産出した。１H NMR（400MHz、CDCl３）：δ7.93（s, 1H）、7.83（s, 1H）、7.15（s, 1H）、4.37（q, J = 7.2Hz, 2H）、4.15（bs, 2H）、1.39（t, J = 7.2Hz, 3H）。LCMS(M+1) = 300.0, 302.0。
ステップ５：5-ブロモ-6-ヨードベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
１５ｍＬの無水アセトニトリルにおける6-アミノ-5-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル（2.12g, 7.06mmol）及びＣｕｌ（1.48g, 7.76mmol）の懸濁溶液に、亜硝酸t-ブチル（1.26mL, 10.60mmol）を添加した。結果として生じた反応混合物を４５゜で６時間加熱し、室温に冷却し、また５％チオ硫酸ナトリウム内に注入した。ＣＨ２Ｃｌ２（150mL×2）で抽出し、複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、また真空下で乾燥濃縮した。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムに装填し、このフラッシュカラムを２０〜３０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶出し、４００ｍｇの表題化合物を産出した。１H NMR（400MHz、CDCl３）：δ8.38（s, 1H）、8.16（s, 1H）、7.90（s, 1H）、4.46〜4.39（ｍ, 2H）、1.42（t, J = 7.0Hz, 3H）。LCMS(M+1) = 410.9, 412.9。
ステップ６：5-ブロモ-6- ((ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
ＴＨＦにおける０.４Ｍの((ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル)亜鉛(II)臭化物（実施例１のステップ７；7.5mL, 3.0mmol）の新たに調合した溶液にＣｕＢｒ（215mg, 1.5mmol）を一挙に添加した。この結果生じた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで７.５ｍＬの無水ＴＨＦにおける5-ブロモ-6-ヨードベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル（400mg, 1.33mmol）をゆっくりと添加した。この混合物を４５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、次いで酢酸エチル（80mL）及び含水飽和塩化アンモニウム（80mL）を添加した。層状に分離させ、水層を酢酸エチル（80mL）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、また真空下で乾燥濃縮した。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムに装填し、５〜１０％酢酸エチル／トルエンで溶出し、５５ｍｇの表題化合物を産出した。１H NMR（400MHz、CDCl３）：δ8.17（s, 1H）、8.14s, 1H）、7.96（s, 1H）、4.42（d, J = 7.0Hz, 2H）、4.32〜4.20（ｍ, 4H）、1.40（t, J = 7.0Hz, 3H）、1.37〜1.33（ｍ, 6H）。LCMS(M+1) = 471.0, 473.0。
ステップ７：((5-ブロモ-2-(エトキシカルボニル)ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)ジフルオロメチル)ホスホン酸ビス-アンモニウム
室温での１ｍＬ無水ジクロロメタンにおける5-ブロモ-6-((ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル（55mg, 0.12mmol）の撹拌溶液に、臭化トリメチルシリル（178μL, 1.16mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で乾燥濃縮し、ジクロロメタン（3x）及びエタノール（3x）で同時蒸発濃縮した。この残留物を０.５ｍＬのエタノールに溶解させ、また１.０ｍＬのアンモニア（ジオキサン内で0.5M）を添加した。懸濁液を３０分間撹拌し、真空下で乾燥濃縮し、また残留物をＥｔ２Ｏで粉末化して、４３ｍｇの表題化合物を無色粉末として産出した。１H NMR（400MHz、MeOH-d4）：δ8.55（s, 1H）、8.22（s, 1H）、8.03（s, 1H）、4.40（q, J = 7.1Hz, 2H）、1.40（t, J = 7.1Hz, 3H）。LCMS(M+1) = 415.0, 417.0。
実施例８
((5-ブロモ-2-(メトキシカルボニル)ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)
ジフルオロメチル)ホスホン酸塩

ステップ１：4-アミノ-5-ブロモ-2-フルオロ安息香酸
１１６ｍＬのＴＨＦにおける4-アミノ-2-フルオロ安息香酸１（18g, 116.0mmol）の−１０℃撹拌溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（22.3g, 125.3mmol）を４０分の期間にわたり小分けにして添加するとともに、−５℃より低い内部温度を維持した。反応により室温まで温まるようにして、１８時間撹拌した。真空の下にＴＨＦを除去した後、残留物を５８ｍＬのＤＭＦに溶解させ、また沈降を誘発するよう１１６ｍＬの水をゆっくりと添加した。この混合物を１時間勢いよく撹拌し、次に濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、２０.７ｇの黄色固形物を産出した。１２０ｍＬの酢酸エチルにおける粉末化により１４.５ｇの表題化合物を薄黄色固形物として産出した。１H NMR（400MHz、DMSO-d6）：δ12.60（s, 1H）、7.78（d, J = 7.4Hz, 1H）、6.50（d, J = 13.3Hz, 1H）、6.34（s, 2H）。LCMS(M+1) = 234.0, 236.0。
ステップ２：5-ブロモ-2-フルオロ-4-ヨード安息香酸
３７０ｍＬの水における4-アミノ-3-ブロモ-2-フルオロ安息香酸（15.58g、66.58mmol）の０℃懸濁液に５３.３ｍＬの濃縮ＨＣｌを滴下添加した。水（49 mL）における亜硝酸ナトリウム水溶液を１０℃未満（＜１０℃）の内部温度を維持するようゆっくりと添加した。結果として生じた懸濁液を室温に温め、溶液を形成するまで１時間撹拌した。水（290mL）を機械的撹拌器付きの３ネックフラスコに充填し、ヨウ化カリウム（55.3g、332.9mmol）を添加し、この結果生ずる溶液を３０℃に温めた。ジアゾニウム塩溶液を、ガス発生率を制御し、内部温度を３５℃±５℃に維持するよう、１時間かけてゆっくりとヨウ化カリウム溶液に転移させた。ジアゾニウム塩溶液を容れたフラスコを、水（25mL）及び濃縮ＨＣｌ（2.5mL）の溶液ですすぎ、次いでＫｌ溶液に添加した。この結果生じた懸濁液を３０℃で一晩撹拌した。固形物を濾過し、水で２回洗浄し、次いで乾燥し、黄色の固形物として２０.３ｇの粗製5-ブロモ-2-フルオロ-4-ヨード安息香酸を産出し、これを精製せずに次のステップで使用した。
ステップ３：5-ブロモ-2-フルオロ-4-ヨード安息香酸メチル
０℃のメタノール（118 mL）に、塩化アセチル（11.3mL, 158.9mmol）を滴下添加した。塩化アセチルの添加が完了した後、この溶液を室温で３０分にわたり撹拌し、5-ブロモ-2-フルオロ-4-ヨード安息香酸（20.3g, 58.9mmol）を一挙に添加した。この反応混合物を還流で４時間加熱し、０℃に冷却し、真空下で濃縮した。この残留物を５０ｍＬのジエチルエーテルに懸濁させ、４０℃まで加温し、３０ｍＬのヘキサンを添加した。この懸濁混合液を室温で９０分間撹拌し、濾過し、また固形物を１５ｍＬのヘキサン−Ｅｔ２Ｏ（２：１）で洗浄した。収集した固形物を真空下で乾燥し、１３.５２ｇの表題化合物を黄色固形物として産出した。１H NMR（400MHz、CDCl３）：δ8.14〜8.13（m, 1H）、7.69〜7.66（m, 1H）、3.93（s, 3H）。
ステップ４：5-ブロモ-4-((ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル) -2-フルオロ安息香酸メチル
脱気した無水ＴＨＦ（19.7mL）におけるＺｎダスト懸濁液（4.93g, 75.33mmol）にＴＭＳＣｌ（3.33mL, 26.37mmol）を添加し、またこの懸濁液を勢いよく撹拌しながら１.５時間にわたり５０℃に加熱した。内容物を３０℃に冷却し、ＴＨＦ（81mL）における(ブロモジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチル（20.1g, 75.33mmol）の溶液を滴下添加した（温度は４０〜４５℃に維持した）。この反応混合物を３０℃で２時間撹拌した（濁った懸濁液は幾分の沈殿物を有する溶液となった）。臭化銅（10.81g, 75.33mmol）を火炎乾燥し、無水ＤＭＡＣ（21.5mL）に懸濁させた。有機溶液を懸濁臭化銅にゆっくりと転移させ、この混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＡＣ（54mL）における5-ブロモ-2-フルオロ-4-ヨード安息香酸メチル４（13.52g, 37.67mmol）溶液を反応混合物にゆっくりと添加し、８時間にわたり５０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水−酢酸エチル（１：１）混合液に注入した。層状に分離させ、水層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。次に、複合有機層を、水、３％水酸化アンモニウム及び塩水で順次に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、また高真空下に３６時間配置して１９ｇの粗製物質を得るよう蒸発乾燥した。粗製物質を１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、１２.２ｇの表題化合物を薄黄色オイルとして産出した。１H NMR（400MHz、DMSO-d6）：δ8.15（d, J = 6.7Hz, 1H）、7.60〜7.57（m, 1H）、4.20〜4.16（m, 4H）、3.87（s, 3H）、1.24（t, J = 7.0Hz, 6H）。
ステップ５：((2-ブロモ-5-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチル
６５℃でＴＨＦ（140mL）における5-ブロモ-4-((ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル)-2-フルオロ安息香酸メチル（12g, 28.63mmol）の懸濁液に、ガス発生を制御するようメタノール（10mL）を添加した。メタノール添加（３０分）後、反応混合物を０℃に冷却し、含水飽和塩化アンモニウムをゆっくりと添加した。この混合物をジクロロメタン（2x）で抽出し、複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、また真空下で蒸発乾燥した。この粗製物質を、３０％及び６５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、７ｇの表題化合物を無色固形物として産出した。１H NMR（400MHz、DMSO-d6）:δ7.79（δ, J = 7.0Hz, 1H）、7.37〜7.34（m, 1H）、5.53（t, J = 5.9Hz, 1H）、4.57(d, J = 5.9Hz, 2H)、4.21〜4.11(m, 4H)、1.24(t, J = 7.0Hz, 6H)。
ステップ６： ((2-ブロモ-5-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチル
室温で無水ＤＭＦ（71mL）における((2-ブロモ-5-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチル（7.0g, 17.9mmol）の溶液に活性ＭｎＯ２（15.6g, 179.0mmol）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、４時間にわたり６０℃に加熱した。ジエチルエーテル（71mL）及び水（71mL）をこの反応混合物に添加し、セライトにより濾過した。層状に分離させ、水層をジエチルエーテル（2x）で抽出した。複合有機層を、水及び塩水で順次に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、また蒸発乾燥した。粗製物質を２０〜６５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、２.１ｇの表題化合物を無色オイルとして産出した。１.６ｇの出発材料を回収した。１H NMR（400MHz、DMSO-d6）：δ10.12（s, 1H）、8.12（d, J = 6.7Hz, 1H）、7.63(d, J = 11.0Hz, 1H）、4.21〜4.16(m, 4H）、1.24(t, J = 7.2Hz, 6H)。
ステップ７：5-ブロモ-6-((ジエトキシホスフォニル)ジフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチル
３ｍＬの無水ＤＭＦにおける((2-ブロモ-5-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチル（270mg, 0.69mmol）及び炭酸カリウム（201mg, 1.46mmol）の懸濁溶液を１５分間窒素で脱気し、次に１ｍＬの無水ＤＭＦにおけるメチル・チオグリコレート（70μL, 0.76mmol）の溶液３０分の期間にわたり添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を４時間にわたり４５℃に加熱し、また０℃に冷却した。水及び酢酸エチルを添加し、層状に分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、また蒸発乾燥した。この粗製物質を、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、１９０ｍｇの表題化合物を無色固形物として産出した。１H NMR（400MHz、DMSO-d6）：δ8.47（s, 1H）、8.46（s, 1H）、8.20（s, 1H）、4.20〜4.11（m, 4H）、3.30（s, 3H）、1.22（t, J = 7.0Hz, 6H）。
ステップ８：((5-ブロモ-2-(メトキシカルボニル)ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)ジフルオロメチル)ホスホン酸アンモニウム
室温での２.６ｍＬ無水ジクロロメタンにおける5-ブロモ-6-((ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチル（119mg, 0.26mmol）の撹拌溶液に、臭化トリメチルシリル（515μL, 3.9mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、乾燥濃縮し、ジクロロメタン（3x）及びメタノール（3x）で同時蒸発濃縮した。この残留物をメタノール（3mL）に溶解させ、また５.２ｍＬのアンモニア（ジオキサン内で0.5M）を添加した。懸濁液を１時間撹拌し、真空下で乾燥濃縮し、また残留物をＥｔ２Ｏ（3mL）で粉末化して、１００ｍｇの表題化合物を無色粉末として産出した。１H NMR（400MHz、D2O）：δ8.22（s, 1H）、8.13（s, 1H）、7.92（s, 1H）、3.81（s, 3H）。LCMS(M+1) = 400.8, 402.8。
実施例９
((5-ブロモ-2-(カルボキシ)ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)
ジフルオロメチル)ホスホン酸塩


室温での２ｍＬ無水ジクロロメタンにおける5-ブロモ-6-((ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル（100mg, 0.21mmol）の撹拌溶液に、臭化トリメチルシリル（280μL, 2.12mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が不完全であることを示した。この反応混合物を４時間（槽温度は４０℃）超音波で分解し、またこの反応混合物を乾燥濃縮し、またジクロロメタン（3x）及びエタノール（3x）で同時蒸発濃縮した。この残留物をエタノール（0.5mL）に溶解させ、また水（1.0mL）を添加した。１.０ＮのＮａＯＨ（280μL, 0.27mmol）を反応混合物に添加し、また室温で一晩撹拌した。２０ｍＬの水及び２０ｍＬのＥｔ２Ｏを添加し、層状に分解させ、水層をＥｔ２Ｏで洗浄し、次に１ＮのＨＣＬで処理してｐＨ３に調整し、酢酸エチル（2x）で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、また蒸発乾燥した。この残留物をＥｔＯＨ（2mL）に溶解させ、また５.４ｍＬのアンモニア（ジオキサン内で0.5M）を添加した。これを１時間にわたり撹拌し、真空下で乾燥濃縮し、また残留物をＥｔ２Ｏ（2mL）で粉末化して、４６ｍｇの表題化合物を無色粉末として産出した。１H NMR（400MHz、D2O）：δ8.11（s, 1H）、8.10（s, 1H）、7.62（s, 1H）。LCMS(M+1) = 386.9, 388.8。
実施例１０
[(3-ブロモ-7-シアノ-2-ナフチル)(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸塩
この化合物は、国際公開第２００８／０８９５８１に記載のようにして、調製した。
実施例１１
ＴＣ−ＰＴＰに対して試験したとき、以下の酵素阻害活量が観測された。
化合物 ＩＣ ５０ （μＭ）
実施例１ ０.４５
実施例２ ０.２６
実施例３ ０.２８
実施例４ １.２
実施例５ １.５
実施例６ ０.３７
実施例７ ０.７４
実施例８ ２.９
実施例９ ０.１７
実施例１０ ０.４９
実施例１２
樹状細胞のＴＣ−ＰＴＰ阻害剤刺激に関する細胞検定データ
化合物 ＩＬ-１２産生における％増加*
実施例１ １６１
実施例２ １４３
実施例３ １３０
実施例４ ８５
実施例５ １４４
実施例６ ６０
実施例７ １７１
実施例１０ ４２
*展色剤処理した細胞に対する３２μＭの試験化合物の存在下での６日間にわたるＤＣの培養及び成熟化に続く２４時間のＩＬ-１２産生
実施例１３
実施例５の化合物で活性化したＤＣを使用するがんのマウスモデルでの効能
図１につき説明すると、実施例６又は実施例５のいずれかの化合物によって活性化した成熟樹状細胞の単一処理後２８日間におけるマウスの腫瘍容積を示す。これらデータは、実施例５の化合物（実施例１２のＩＬ-１２放出検定で能力が高いことを示した）によって活性化した樹状細胞が、実施例６の化合物（実施例１２のＩＬ-１２放出検定で能力が低いことを示した）によって活性化した樹状細胞よりもこのモデルにおける腫瘍容積の減少により高い有効性をもたらすことを示す。
実施例１４
ヒトＤＣにおける実施例７の化合物が有る及び無い状態でのその後の
分化及び成熟によるＩＬ-１２誘導
図２につき説明すると、ヒト膵臓がん患者から採取した単球由来の樹状細胞であり、実施例７の化合物が有る状態で成熟した樹状細胞を示し、これは実施例７の化合物が無い状態で成熟した同一樹状細胞よりもＩＬ-１２の放出が多いことを示す。ＩＬ-１２放出は、これら細胞の活性化状態を示し、ＴＣ−ＰＴＰ阻害剤の存在に起因するＩＬ-１２の増加は本発明の有用性を示す。
好適な実施形態をこれまで説明し、また図面で示したが、当業者には、本発明から逸脱することなく変更を加えることができることは明らかであろう。このような変更例は本発明の範囲内に含まれる可能な改変とみなされる。
Doody KM, Bourdeau A, Tremblay ML. T-cell protein tyrosine phosphatase is a key regulator in immune cell signaling: lessons from the knockout mouse model and implications in human disease. Immunol Rev. 2009 228: p325-41. Simoncic PD, Lee-Loy A, Barber DL, Tremblay ML, McGlade CJ. The T cell protein tyrosine phosphatase is a negative regulator of janus family kinases 1 and 3. Curr Biol. 2002;12(6):446-453. Tiganis, T., B.E. Kemp, and N.K. Tonks, The protein-tyrosine phosphatase TCPTP regulates epidermal growth factor receptor-mediated and phosphatidylinositol 3-kinase-dependent signaling. J Biol Chem, 1999. 274(39): p. 27768-75. Arimura, Y. and J. Yagi, Comprehensive expression profiles of genes for protein tyrosine phosphatases in immune cells. Sci Signal, 2010. 3(137): p. rs1. Aoki N, Matsuda T. A nuclear protein tyrosine phosphatase TC-PTP is a potential negative regulator of the PRL-mediated signaling pathway: dephosphorylation and deactivation of signal transducer and activator of transcription 5a and 5b by TC-PTP in nucleus. Mol Endocrinol. 2002; 16(1):58-69. Jackson, S.H et al. (2006). Dendritic cells loaded with killed allogeneic melanoma cells can induce objective clinical responses and MART-1 specific CD8+ T-cell immunity. J. Immunotherapy. 29, 545-557. Babatz, J. et al. (2003) Large scale immunomagnetic selection of CD14+ monocytes to generate dendritic cells for cancer immunotherapy: a phase I study. J. Hematother. Stem Cell Res. 12, 515-523. Stift, A. et al, (2003) Dendritic cell based vaccination in solid cancer. J. Clin. Oncol. 21, 135-142. Brinke, A. et al. (2010) Monophosphoryl lipid A plus IFNγ maturation of dendritic cells induces antigen-specific CD8+ cytotoxic T cells with high cytolytic potential. Cancer Immunol Immunother. 59(8), 1185-95. Banchereau, J.; Palucka, A.K. (2005). Dendritic cells as therapeutic vaccines against cancer. Nat Rev Immunol, 5(4), 296-306. Moll, H. (2004). Antigen delivery by dendritic cells, International. J. of Med. Micro, 294(5), 337-344.

Claims (79)

  1. 下記［化１］の構造式Ｉ、すなわち、
    Ｉ
    の化合物、又は薬剤的に容認可能なその化合物の塩、及びその化合物の立体異性体である化合物であって、ここで、
    ＸはＣＨ及びＮから選択されるものとし、
    Ｒ１は、(a) 随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、−ＳＯＸＣ１−３アルキル基、及び−ＣＮから選択される１つの基で置換したＣ１−３アルキル基、(b) −（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、(c) −ＣＮ、(d) −（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、(e) −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ４、(f) −（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、及び(g) アリール基又はヘテロアリール基であって、前記アリール基及びヘテロアリール基自体は、(i) ハロゲン、(ii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル基、(iii) −ＣＯＯＨ、(iv) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(v) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、(vi) −ＳＯＸＭｅ、(vii) −ＣＮ、及び(viii) −ＳＯ２ＮＨ２から独立的に選択される１〜３個の置換基で随意的に置換したものとする、該アリール基又はヘテロアリール基、よりなるグループから独立的に選択されるものとし、
    Ｒ２及びＲ３は、(a) ハロゲン、(b) ジフルオロメチルホスホン酸よりなるグループから独立的に選択されるものとし、
    Ｒ４は、(a) Ｈ、(b) 随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、−ＳＯＸＣ１−３アルキル基、及び−ＣＮから選択される１つの基で置換したＣ１−３アルキル基、(d) アリール基又はヘテロアリール基であって、前記アリール基又はヘテロアリール基自体は、随意的に１〜３個のハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、又はＣ１−３ハロアルキル基で置換することができる、該アリール基又はヘテロアリール基、よりなるグループから選択されるものとし、
    Ｒ５及びＲ６は、(a) 随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、−ＳＯＸＣ１−３アルキル基、及び−ＣＮから選択される１つの基で置換した、Ｃ１−３アルキル基、(b)、アリール基又はヘテロアリール基であって、前記アリール基又はヘテロアリール基自体は、随意的に１〜３個のハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、又はＣ１−３ハロアルキル基で置換することができる、該アリール基又はヘテロアリール基、よりなるグループから独立的に選択されるものとし、
    Ｒ５及びＲ６は、Ｒ５及びＲ６に結び付く窒素原子と一緒に結合して５〜７員環を形成することができ、この５〜７員環は、(i) ハロゲン、(ii)−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル基、(iii) −（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、(iv) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(v) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、(vi) −ＯＨ、(vii) Ｃ１−３ヒドロキシアルキル基、及び(viii) アリール基又はヘテロアリール基であって、前記アリール基又はヘテロアリール基自体は、随意的に１〜３個のハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、又はＣ１−３ハロアルキル基で置換することができる、該アリール基又はヘテロアリール基、から独立的に選択された１〜３個の基で置換できるものとし、また
    Ｘは０〜２の整数とする、化合物。
  2. 下記［化２］の構造式Ia、すなわち、
    Ia
    の化合物又は薬剤的に容認可能なその化合物の塩、及びその化合物の立体異性体である請求項１記載の化合物であって、
    Ｒ１は、(a) 随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、及び−ＣＮから選択される１つの基で置換したＣ１−３アルキル基、(b) −（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、(c) −ＣＮ、(d) −（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、(e) −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ４、及び(f) −（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、よりなるグループから選択されるものとし、
    Ｒ４は、(a) Ｈ、(b) 随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基からなるグループから選択されるものとし、
    Ｒ５及びＲ６は、随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、及び随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基から選択される１つの基で置換したＣ１−３アルキル基、よりなるグループから独立的に選択されるものとし、及び
    Ｒ５及びＲ６は、Ｒ５及びＲ６に結び付く窒素原子と一緒に結合して５〜７員環を形成することができ、この５〜７員環は、(i) ハロゲン、(ii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(iii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、(iv) −ＯＨ、及び(vii) Ｃ１−３ヒドロキシアルキル基、から独立的に選択される１〜３個の基で置換できるものとする、
    化合物。
  3. 下記［化３］の構造式Ib、すなわち、
    Ib
    の化合物又は薬剤的に容認可能なその化合物の塩、及びその化合物の立体異性体である請求項１記載の化合物であって、
    Ｒ１は、(a) 随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、及び−ＣＮから選択される１つの基で置換したＣ１−３アルキル基、(b) −（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、(c) −ＣＮ、(d) −（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、(e) −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ４、及び(f) −（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、よりなるグループから選択されるものとし、
    Ｒ４は、(a) Ｈ、(b) 随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基からなるグループから選択されるものとし、
    Ｒ５及びＲ６は、随意的に１〜５個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、及び随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基から選択される１つの基で置換した、Ｃ１−３アルキル基、よりなるグループから独立的に選択されるものとし、及び
    Ｒ５及びＲ６は、Ｒ５及びＲ６に結び付く窒素原子と一緒に結合して５〜７員環を形成することができ、この５〜７員環は、(i) ハロゲン、(ii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(iii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、(iv) −ＯＨ、及び(vii) Ｃ１−３ヒドロキシアルキル基、から独立的に選択される１〜３個の基で置換できるものとする、
    化合物。
  4. 請求項１記載の構造式Ｉの化合物、又は薬剤的に容認可能なその化合物の塩であって、下記［化４］の構造式、すなわち、
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ; 及び
    の構造式から選択される、化合物。
  5. 請求項２記載の構造式Iaの化合物、又は薬剤的に容認可能なその化合物の塩であって、下記［化５］の構造式、すなわち、
    ;
    ;
    ;
    ;
    ; 及び
    の構造式から選択される、化合物。
  6. 請求項３記載の構造式Ibの化合物、又は薬剤的に容認可能なその化合物の塩であって、下記［化６］の構造式、すなわち、
    ;
    ; 及び
    の構造式から選択される、化合物。
  7. 請求項３記載の構造式Ib、又は薬剤的に容認可能なその構造式の塩である化合物であって、下記［化７］の構造式、すなわち、

    の構造式である、化合物。
  8. 請求項１〜７のうちいずれか一項記載の化合物、又はその化合物の薬剤的に容認可能な塩、及び薬剤的に容認可能なキャリヤを含有する医薬組成物。
  9. 請求項１〜７のうちいずれか一項記載の化合物、又はその化合物の薬剤的に容認可能な塩を、患者における疾患又は病態の治療のためＴＣ−ＰＴＰを阻害し、また抗原提示細胞を活性化する薬剤の製造に使用する、使用方法。
  10. 請求項１〜７のうちいずれか一項記載の化合物、又はその化合物の薬剤的に容認可能な塩を、患者におけるＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態を予防又は治療のために必要とされる治療的に有効な量を使用する、使用方法。
  11. 請求項９〜１０のうちいずれか一項記載の使用方法において、ＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態は、免疫抑制疾患とする、使用方法。
  12. 請求項１１記載の使用方法において、前記免疫抑制疾患は、エイズとする、使用方法。
  13. 請求項９〜１０のうちいずれか一項記載の使用方法において、前記ＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態は、がんとする、使用方法。
  14. 請求項１３記載の使用方法において、前記がんは、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、多発性骨髄腫がん、脳腫瘍、神経膠腫、肺がん、唾液腺がん、胃がん（stomach cancer）、胸腺上皮がん、甲状腺がん、白血病、黒色腫、リンパ腫、胃がん(gastric cancer)、膵臓がん、腎臓がん、膀胱がん、大腸がん、及び肝臓がんとする、使用方法。
  15. 請求項９〜１０のうちいずれか一項記載の使用方法において、前記ＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態は、感染性疾患とする、使用方法。
  16. 請求項１５記載の使用方法において、前記感染性疾患は、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、又はそれらの組合せによる疾患とする、使用方法。
  17. 請求項１６記載の使用方法において、前記ウイルス感染症は、サイトメガロウイルス感染症、エプスタイン・バー・ウイルス感染症、B型肝炎感染症、C型肝炎ウイルス感染症、ヘルペスウイルス感染症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス感染症、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、ライノウイルス感染症、又はそれらの組合せによる感染症とする、使用方法。
  18. 請求項１６記載の使用方法において、前記細菌感染症は、コリネバクテリア感染症、腸球菌感染症、大腸菌感染症、ヘモフィルス感染症、ヘリコバクター感染症、レジオネラ感染症、レプトスピラ感染症、リステリア感染症、マイコバクテリア感染症、ナイセリア感染症、ポルフィロモナス感染症、シュードモナス感染症、サルモネラ菌感染症、ブドウ球菌感染症、クラミジア感染症、又はそれらの組合せによる感染症とする、使用方法。
  19. 請求項１６記載の使用方法において、前記真菌感染症は、アスペルギルス感染症、ブラストミセス感染症、カンジダ菌感染症、白癬感染症、ムルコルマイセス（Murcormyces）感染症、又はそれらの組合せによる感染症とする、使用方法。
  20. 請求項１６記載の使用方法において、前記寄生虫感染症は、住血吸虫感染症、リーシュマニア感染症、マラリア原虫感染症、ランブル鞭毛虫感染症、トリパノソーマ感染症、及び条虫感染症とする、使用方法。
  21. 治療が必要な患者におけるＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態の治療に使用する請求項１〜７のうちいずれか一項記載の化合物、又はその化合物の薬剤的に容認可能な塩。
  22. 請求項２１記載の化合物において、前記ＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態は、免疫抑制疾患とする、化合物。
  23. 請求項２２記載の化合物において、前記免疫抑制疾患はエイズとする、化合物。
  24. 請求項２１記載の化合物において、前記ＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態は、がんとする、化合物。
  25. 請求項２４記載の化合物において、前記がんは、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、多発性骨髄腫がん、脳腫瘍、神経膠腫、肺がん、唾液腺がん、胃がん（stomach cancer）、胸腺上皮がん、甲状腺がん、白血病、黒色腫、リンパ腫、胃がん(gastric cancer)、膵臓がん、腎臓がん、膀胱がん、大腸がん、及び肝臓がんとする、化合物。
  26. 請求項２１記載の化合物において、前記ＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態は、感染性疾患とする、化合物。
  27. 請求項２６記載の化合物において、前記感染性疾患は、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、又はそれらの組合せによる疾患とする、化合物。
  28. 請求項２７記載の化合物において、前記ウイルス感染症は、サイトメガロウイルス感染症、エプスタイン・バー・ウイルス感染症、B型肝炎感染症、C型肝炎ウイルス感染症、ヘルペスウイルス感染症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス感染症、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、ライノウイルス感染症、又はそれらの組合せによる感染症とする、化合物。
  29. 請求項２７記載の化合物において、前記細菌感染症は、コリネバクテリア感染症、腸球菌感染症、大腸菌感染症、ヘモフィルス感染症、ヘリコバクター感染症、レジオネラ感染症、レプトスピラ感染症、リステリア感染症、マイコバクテリア感染症、ナイセリア感染症、ポルフィロモナス感染症、シュードモナス感染症、サルモネラ菌感染症、ブドウ球菌感染症、クラミジア感染症、又はそれらの組合せによる感染症とする、化合物。
  30. 請求項２７記載の化合物において、前記真菌感染症は、アスペルギルス感染症、ブラストミセス感染症、カンジダ菌感染症、白癬感染症、ムルコルマイセス（Murcormyces）感染症、又はそれらの組合せによる感染症とする、化合物。
  31. 請求項２７記載の化合物において、前記寄生虫感染症は、住血吸虫感染症、リーシュマニア感染症、マラリア原虫感染症、ランブル鞭毛虫感染症、トリパノソーマ感染症、及び条虫感染症とする、化合物。
  32. 摘出抗原提示細胞を刺激する生体外の方法であって、
    ・摘出抗原提示細胞を、請求項１〜７のうちいずれか一項記載の化合物、又はその化合物の薬剤的に容認可能な塩、及びその化合物の立体異性体の有効量で処理するステップ
    を有し、
    前記摘出抗原提示細胞は、前記化合物による処理前、処理中又は処理後に摘出活性化抗原提示細胞を獲得するに十分な時間にわたり、疾患固有の抗原とともに培養する、方法。
  33. 摘出抗原提示細胞を刺激する生体外の方法であって、
    ・摘出抗原提示細胞を、下記［化８］の構造式II、すなわち、
    の化合物又はその化合物の薬剤的に容認可能な塩、及びその化合物の立体異性体の有効量で処理するステップを有し、
    Ｘ′はＣＨ及びＮから選択されるものとし、
    Ｒ１′は、(a) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、−ＳＯＸＣ１−３アルキル基、及び−ＣＮから選択される１つの基で置換したＣ１−３アルキル基、(b) −Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、(c) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル基、(d) −ＣＮ、(e) −ＨＣ＝ＮＯＨ、(f) −（ＣＨ３）Ｃ＝ＮＯＨ、(g) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＨＣ＝ＮＯＣ１−３アルキル基、(h) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−（ＣＨ３）Ｃ＝ＮＯＣ１−３アルキル基、(i) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル基、(j) −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６′、(k) −ＣＨ＝ＣＨ−フェニル基であって、−ＣＨ＝ＣＨ−は、ハロゲン及び随意的に１〜３個のＦで置換したＣ１−２アルキル基から独立的に選択される１〜２個の置換基で随意的に置換したものとする、該−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル基、(l) −ＣＨ２ＣＨ２−フェニル基であって、−ＣＨ２ＣＨ２−は、ハロゲン及び随意的に１〜３個のＦで置換したＣ１−２アルキル基から独立的に選択される１〜４個の置換基で随意的に置換したものとする該−ＣＨ２ＣＨ２フェニル基、(m) フェニル基、(n) −ＨＥＴ−フェニル基であって、ＨＥＴは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員芳香族複素環とする、該−ＨＥＴ−フェニル基、(o) −Ｃ≡Ｃ−フェニル基、及び(p) −ＣＨ２−フェニル基であって、−ＣＨ２−フェニル基の−ＣＨ２−基は、ハロゲン及び随意的に１〜３個のＦで置換したＣ１−２アルキル基から独立的に選択される１〜２個の置換基で随意的に置換したものとし、すべての生起におけるフェニル及びＨＥＴは、(i) ハロゲン、(ii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル基、(iii) −Ｃ(=Ｏ)ＯＨ、(iv) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(v) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、(vi) −ＳＯＸＭｅ、及び(vii) −ＳＯ２ＮＨ２、から独立的に選択される１〜３個の置換基で随意的に置換したものとし、
    Ｒ６′は、Ｈ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、フェニル基、及び−ＣＨ２−フェニル基よりなるグループから選択されるものとし、双方の生起におけるフェニルは、(i) ハロゲン、(ii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル基、(iii) −Ｃ(=Ｏ)ＯＨ、(iv) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(v) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、から独立的に選択される１〜３個の置換基で随意的に置換したものとし、
    Ｒ２′及びＲ４′は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３、から独立的に選択されるものとし、
    Ｒ３′はハロゲンとし、このハロゲンは、構造式IIの融合芳香環の−ＣＦ２ＰＯ（ＯＲ５′）２基に隣接する位置で結合するものとし、
    各Ｒ５′基は、ハロゲン、及び随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基よりなるグループから独立的に選択されるものとし、
    Ｘは０、１又は２とし、
    前記摘出抗原提示細胞は、前記構造式IIの化合物による処理前、処理中又は処理後に摘出活性化抗原提示細胞を獲得するに十分な時間にわたり、疾患固有の抗原とともに培養する、方法。
  34. 摘出抗原提示細胞を刺激する生体外の方法であって、
    ・摘出抗原提示細胞を、
    - 請求項１〜７のうちいずれか一項記載の化合物の有効量；
    - 下記［化９］の構造式II、すなわち、
    の化合物又はその化合物の薬剤的に容認可能な塩、及びその化合物の立体異性体の有効量；
    のうち少なくとも一方の有効量で処理する処理ステップであり、
    Ｘ′はＣＨ及びＮから選択されるものとし、
    Ｒ１′は、(a) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、並びに−ＯＨ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、−ＳＯＸＣ１−３アルキル基、及び−ＣＮから選択される１つの基で置換したＣ１−３アルキル基、(b) −Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、(c) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル基、(d) −ＣＮ、(e) −ＨＣ＝ＮＯＨ、(f) −（ＣＨ３）Ｃ＝ＮＯＨ、(g) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＨＣ＝ＮＯＣ１−３アルキル基、(h) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−（ＣＨ３）Ｃ＝ＮＯＣ１−３アルキル基、(i) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル基、(j) −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６′、(k) −ＣＨ＝ＣＨ−フェニル基であって、−ＣＨ＝ＣＨ−は、ハロゲン及び随意的に１〜３個のＦで置換したＣ１−２アルキル基から独立的に選択される１〜２個の置換基で随意的に置換したものとする、該−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル基、(l) −ＣＨ２ＣＨ２−フェニル基であって、−ＣＨ２ＣＨ２−は、ハロゲン及び随意的に１〜３個のＦで置換したＣ１−２アルキル基から独立的に選択される１〜４個の置換基で随意的に置換したものとする該−ＣＨ２ＣＨ２フェニル基、(m) フェニル基、(n) −ＨＥＴ−フェニル基であって、ＨＥＴは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員芳香族複素環とする、該−ＨＥＴ−フェニル基、(o) −Ｃ≡Ｃ−フェニル基、及び(p) −ＣＨ２−フェニル基であって、−ＣＨ２−フェニル基の−ＣＨ２−基は、ハロゲン及び随意的に１〜３個のＦで置換したＣ１−２アルキル基から独立的に選択される１〜２個の置換基で随意的に置換したものとし、すべての生起におけるフェニル及びＨＥＴは、(i) ハロゲン、(ii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル基、(iii) −Ｃ(=Ｏ)ＯＨ、(iv) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(v) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、(vi) −ＳＯＸＭｅ、及び(vii) −ＳＯ２ＮＨ２、から独立的に選択される１〜３個の置換基で随意的に置換したものとし、
    Ｒ６′は、Ｈ、随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、フェニル基、及び−ＣＨ２−フェニル基よりなるグループから選択されるものとし、双方の生起におけるフェニルは、(i) ハロゲン、(ii) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル基、(iii) −Ｃ(=Ｏ)ＯＨ、(iv) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基、(v) 随意的に１〜３個のハロゲンで置換した−ＯＣ１−３アルキル基、から独立的に選択される１〜３個の置換基で随意的に置換したものとし、
    Ｒ２′及びＲ４′は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３、から独立的に選択されるものとし、
    Ｒ３′はハロゲンとし、このハロゲンは、構造式IIの融合芳香環の−ＣＦ２ＰＯ（ＯＲ５′）２基に隣接する位置で結合するものとし、
    各Ｒ５′基は、ハロゲン、及び随意的に１〜３個のハロゲンで置換したＣ１−３アルキル基よりなるグループから独立的に選択されるものとし、
    Ｘは０、１又は２とする、
    該処理ステップと、及び
    ・組合せステップであって、
    前記摘出抗原提示細胞は、請求項１〜７のうちいずれか一項記載の化合物及び前記構造式IIの化合物の少なくとも一方による処理前、処理中又は処理後に摘出活性化抗原提示細胞を獲得するに十分な時間にわたり、疾患固有の抗原とともに培養する、該組合せステップと、
    を有する、方法。
  35. 患者における疾患の必要とする改善又は治療を行うための方法であって、
    ・請求項３２〜３４のうちいずれか一項記載の方法によって獲得した摘出活性化抗原提示細胞を前記患者に投与するステップ
    を有し、
    前記疾患は、前記患者における疾患に固有の抗原を発現させるものとする、方法。
  36. 請求項３２〜３５のうちいずれか一項記載の方法において、前記摘出抗原提示細胞又は前記摘出活性化抗原提示細胞は樹状細胞とする、方法。
  37. 請求項３２〜３６のうちいずれか一項記載の方法において、前記摘出抗原提示細胞又は前記摘出活性化抗原提示細胞は、同一患者からのものとする、方法。
  38. 請求項３２〜３４のうちいずれか一項記載の方法において、前記摘出抗原提示細胞を処理するステップは成熟化カクテルを含む、方法。
  39. 請求項３２〜３４のうちいずれか一項記載の方法において、前記摘出抗原提示細胞を処理するステップはさらに、成熟化カクテルを含む、方法。
  40. 請求項３９記載の方法において、前記成熟化カクテルは、ＬＰＳ、ＭＰＬＡ、ＩＮＦγ、ＣＤ４０Ｌ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＰＧＥ−２、又はこれらの組合せを含む、方法。
  41. 請求項３９記載の方法において、前記成熟化カクテルは、以下のカクテル、すなわち、
    a) ＬＰＳ及びＩＮＦγ、
    b) ＭＰＬＡ及びＩＮＦγ、
    c) ＣＤ４０Ｌ及びＩＮＦγ、
    d) ＩＬ−１β、ＩＬ−６及びＴＮＦ−α、並びに
    e) ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α及びＰＧＥ−２
    のうち少なくとも１つとする、方法。
  42. 請求項３２〜４１のうちいずれか一項記載の方法において、前記疾患は免疫抑制疾患とする、方法。
  43. 請求項４２記載の方法において、前記免疫抑制疾患はエイズとする、方法。
  44. 請求項３２〜４１のうちいずれか一項記載の方法において、前記疾患はがんとする、方法。
  45. 請求項４４記載の方法において、前記がんは、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、多発性骨髄腫がん、脳腫瘍、神経膠腫、肺がん、唾液腺がん、胃がん（stomach cancer）、胸腺上皮がん、甲状腺がん、白血病、黒色腫、リンパ腫、胃がん(gastric cancer)、膵臓がん、腎臓がん、膀胱がん、大腸がん、及び肝臓がんとする、方法。
  46. 請求項３２〜４１のうちいずれか一項記載の方法において、前記疾患は感染性疾患とする、方法。
  47. 請求項４６記載の方法において、前記感染性疾患は、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、又はそれらの組合せによる疾患とする、方法。
  48. 請求項４７記載の方法において、前記ウイルス感染症は、サイトメガロウイルス感染症、エプスタイン・バー・ウイルス感染症、B型肝炎感染症、C型肝炎ウイルス感染症、ヘルペスウイルス感染症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス感染症、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、ライノウイルス感染症、又はそれらの組合せによる感染症とする、方法。
  49. 請求項４７記載の方法において、前記細菌感染症は、コリネバクテリア感染症、腸球菌感染症、大腸菌感染症、ヘモフィルス感染症、ヘリコバクター感染症、レジオネラ感染症、レプトスピラ感染症、リステリア感染症、マイコバクテリア感染症、ナイセリア感染症、ポルフィロモナス感染症、シュードモナス感染症、サルモネラ菌感染症、ブドウ球菌感染症、クラミジア感染症、又はそれらの組合せによる感染症とする、方法。
  50. 請求項４７記載の方法において、前記真菌感染症は、アスペルギルス感染症、ブラストミセス感染症、カンジダ菌感染症、白癬感染症、ムルコルマイセス感（Murcormyces）染症、又はそれらの組合せによる感染症とする、方法。
  51. 請求項４７記載の方法において、前記寄生虫感染症は、住血吸虫感染症、リーシュマニア感染症、マラリア原虫感染症、ランブル鞭毛虫感染症、トリパノソーマ感染症、及び条虫感染症とする、方法。
  52. 請求項３５〜５１のうちいずれか一項記載の方法において、前記摘出活性化抗原提示細胞は、前記患者の血流内、前記患者のリンパ節内、前記患者の腫瘍内、前記患者の組織内、及びこれら組合せ内に投与する、方法。
  53. 治療が必要な患者におけるＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態を予防又は治療する方法において、請求項１〜７のうちいずれか一項記載の化合物、又はその化合物の薬剤的に容認可能な塩の治療的に有効な量を投与するステップを有する、方法。
  54. 請求項５３記載の方法において、前記ＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態は、免疫抑制疾患とする、方法。
  55. 請求項５４記載の方法において、前記免疫抑制疾患はエイズとする、方法。
  56. 請求項５３記載の方法において、前記ＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態はがんとする、方法。
  57. 請求項５６記載の方法において、前記がんは、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、多発性骨髄腫がん、脳腫瘍、神経膠腫、肺がん、唾液腺がん、胃がん（stomach cancer）、胸腺上皮がん、甲状腺がん、白血病、黒色腫、リンパ腫、胃がん(gastric cancer)、膵臓がん、腎臓がん、膀胱がん、大腸がん、及び肝臓がん、とする、方法。
  58. 請求項５３記載の方法において、前記ＴＣ−ＰＴＰ介在疾患又は病態は、感染性疾患とする、方法。
  59. 請求項５８記載の方法において、前記感染性疾患は、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、又はそれらの組合せの疾患とする、方法。
  60. 請求項５９記載の方法において、前記ウイルス感染症は、サイトメガロウイルス感染症、エプスタイン・バー・ウイルス感染症、B型肝炎感染症、C型肝炎ウイルス感染症、ヘルペスウイルス感染症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス感染症、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、ライノウイルス感染症、又はそれらの組合せによる感染症とする、方法。
  61. 請求項５９記載の方法において、前記細菌感染症は、コリネバクテリア感染症、腸球菌感染症、大腸菌感染症、ヘモフィルス感染症、ヘリコバクター感染症、レジオネラ感染症、レプトスピラ感染症、リステリア感染症、マイコバクテリア感染症、ナイセリア感染症、ポルフィロモナス感染症、シュードモナス感染症、サルモネラ菌感染症、ブドウ球菌感染症、クラミジア感染症、又はそれらの組合せによる感染症とする、方法。
  62. 請求項５９記載の方法において、前記真菌感染症は、アスペルギルス感染症、ブラストミセス感染症、カンジダ菌感染症、白癬感染症、ムルコルマイセス（Murcormyces）感染症、又はそれらの組合せによる感染症とする、方法。
  63. 請求項５９記載の方法において、前記寄生虫感染症は、住血吸虫感染症、リーシュマニア感染症、マラリア原虫感染症、ランブル鞭毛虫感染症、トリパノソーマ感染症、及び条虫感染症とする、方法。
  64. 請求項５３〜６３のうちいずれか一項記載の方法において、前記投与は、経口投与、静脈内投与、皮下投与、舌下投与、吸入投与、筋内投与、又はこれら投与の組合せ投与、とする、方法。
  65. 医薬組成物であって、
    (1) 請求項１〜７のうちいずれか一項記載の化合物又はその化合物の薬剤的に容認可能な塩である、第１化合物と、
    (2) 以下のグループ、すなわち、
    (a) 細胞毒性物質
    (b) 代謝拮抗物質
    (c) アルキル化剤
    (d) アントラサイクリン
    (e) 抗生物質
    (f) 抗有糸分裂剤
    (g) ホルモン療法剤
    (h) シグナル伝達阻害剤
    (i) 遺伝子発現調整物質
    (j) アポトーシス誘導物質
    (k) 血管新生阻害剤
    (l) 免疫療法剤
    から選択される、１つ又はそれ以上の添加化合物と、及び
    (3) 薬剤的に容認可能なキャリヤと、
    を有する、医薬組成物。
  66. 請求項６５記載の医薬組成物において、前記細胞毒性物質は、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシ・アントラシン・ジオン（dihydroxy anthracin dione）、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−ジヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、これらの類似物質若しくは同族物質、又はこれらの組合せとする、医薬組成物。
  67. 請求項６５記載の医薬組成物において、前記代謝拮抗物質は、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル・ダカルバジン、又はそれらの組合せとする、医薬組成物。
  68. 請求項６５記載の医薬組成物において、前記アルキル化剤は、メクロレタミン、チオテパ・クロラムブシル、メルファラン、カルマスティン（ＢＳＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロソスファミド（cyclothosphamide）、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、シス−ジクロロジアンミン白金（II）（ＤＤＰ）シスプラチン、又はそれらの組合せとする、医薬組成物。
  69. 請求項６５記載の医薬組成物において、前記アントラサイクリンは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、又はそれらの組合せとする、医薬組成物。
  70. 請求項６５記載の医薬組成物において、前記抗生物質は、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アントラマイシン（ＡＭＣ）、又はそれらの組合せとする、医薬組成物。
  71. 請求項６５記載の医薬組成物において、前記抗有糸分裂剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、又はそれらの組合せとする、医薬組成物。
  72. 請求項６５記載の医薬組成物において、前記シグナル伝達阻害剤は、イマチニブ、トラスツズマブ、又はそれらの組合せとする、医薬組成物。
  73. 請求項６５記載の医薬組成物において、前記遺伝子発現調整物質は、ｓｉ（低分子干渉型）ＲＮＡ、ｓｈ（低分子ヘアピン型）ＲＮＡ、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、ＨＤＡＣ阻害剤、又はそれらの組合せとする、医薬組成物。
  74. 請求項６５記載の医薬組成物において、前記免疫療法剤は、モノクローナル抗体、キメラ抗原受容体（ＣＡＲｓ）、-Ｔ-細胞、又はそれらの組合せとする、医薬組成物。
  75. 請求項６５記載の医薬組成物において、前記ホルモン療法剤は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）拮抗薬とする、医薬組成物。
  76. 請求項６５記載の医薬組成物において、前記アポトーシス誘導物質は、組み換え型ヒトＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）とする、医薬組成物。
  77. 請求項６５記載の医薬組成物において、前記血管新生阻害物質は、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、又はそれらの組合せとする、医薬組成物。
  78. 請求項７４記載の医薬組成物において、前記モノクローナル抗体は、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、又はそれらの組合せとする、医薬組成物。
  79. 請求項６５記載の医薬組成物において、前記第１化合物は、下記［化１０］の構造式、すなわち、
    の構造式を有する、医薬組成物。
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