JP2021519270A - ２−アザ−ヒポキサンチンまたは６ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７−オンをｓｔｉｎｇアゴニストとして含む環式ジヌクレオチド化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】サイトカイン産生を誘導する式Ｉの新規環式ジヌクレオチド化合物（「ＣＤＮ」）、およびその薬学的に許容される塩を提供する。【解決手段】式Ｉの化合物［式中、塩基、Ｒ1およびＲ2は、請求項１のように定義される］は、ＳＴＩＮＧのモジュレーターである。【選択図】なし

Description

本発明は、サイトカイン産生を誘導する式Ｉの新規環式ジヌクレオチド化合物（「ＣＤＮ」）、およびその薬学的に許容される塩に関する。さらに、本発明は、医薬組成物および前記化合物を含む組合せ、ならびにＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）に関連しているまたはＳＴＩＮＧによってモジュレートされる疾患の処置方法におけるそれらの使用に関する。具体的には、本発明の医薬組成物は、炎症、アレルギー性および自己免疫性疾患、感染性疾患、がんの治療に適しており、かつワクチンアジュバントとして適している。

免疫系の役割は、身体を病原体および悪性細胞から保護することである。しかし、ウイルスおよびがん細胞は、免疫系を逃れる方法を見つける。したがって、免疫療法の目的は、病原性侵入物またはがん性細胞に対する免疫系のある種の細胞型において、抗原特異的免疫応答を開始させることまたは既存の応答を再活性化することである。
免疫系は、自然免疫系と適応免疫系の２群に大別することができるいくつかの特殊化された系列からなる。免疫反応の成功には、両群に由来する系列が協調的に働かなければならない。自然免疫系の主要な役割は、病原体または悪性細胞に対して、適応系とは異なり、抗原特異的かつ持続的というわけではない迅速な免疫応答に取りかかることである。病原体または形質転換細胞の直接死滅に加えて、自然免疫系は、適応免疫系の活性化とその後の指揮も行う。樹状細胞などの抗原提示細胞は、抗原を捕獲し、ペプチド−主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）複合体の形でリンパ組織のＴ細胞に提示する。この抗原提示はある種のサイトカインの分泌と共に、抗原特異的エフェクターＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞の活性化および分化を引き起こす。抗原提示細胞および他の細胞型によるＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）産生は、Ｉ型ＩＦＮの欠如によりウイルス感染または腫瘍細胞に対するＴ細胞依存性免疫応答が低減されたので、Ｔ細胞の活性化における重要な事象と考えられる（Zitvogel et al, Nature Reviews Immunology 15, 405-414, 2015）。一方、がん治療時におけるＩ型ＩＦＮシグニチャーの存在は、腫瘍浸潤Ｔ細胞数の増加および潜在的に良好な臨床成績に関連している（Sistigu et al, Nature Medicine 20, 1301-1309, 2014）。

マウスの最近の研究により、腫瘍微小環境におけるＩ型ＩＦＮの効率的な分泌およびがん細胞に対するＴ細胞依存性免疫応答の誘導は、インターフェロン遺伝子のアダプタータンパク質刺激因子（Ｔｍｅｍ１７３、ＭＰＹＳ、ＭＩＴＡ、ＥＲＩＳとも呼ばれるＳＴＩＮＧ）の存在に依存することが示された（Woo et al, Immunity 41, 5, 830-842, 2014; Corrales et al, Cell Reports 11, 1018-1030, 2015; Deng et al, Immunity 41, 5, 843-852, 2014）。Ｉ型ＩＦＮの存在の重要性は、ＳＴＩＮＧの欠損が腫瘍微小環境におけるＩ型ＩＦＮレベルの低下および数種のマウス腫瘍モデルにおける抗腫瘍効果の低下をもたらしたという事実により強調された。一方、ＳＴＩＮＧの特異的活性化により、がん細胞に対する抗原特異的Ｔ細胞免疫応答が改善された。

ＳＴＩＮＧは、核酸センサーのファミリーに属し、サイトゾルＤＮＡシグナル伝達のアダプターである。ＳＴＩＮＧは、その基礎状態では二量体として存在し、そのＮ末端ドメインはＥＲに留められ、Ｃ末端ドメインはサイトゾルに存在する。タンパク質の環式ＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）によって産生された環式ジヌクレオチド（ＣＤＮ）は、ＳＴＩＮＧの天然リガンドである（Ablasser et al, Nature 498, 380-384, 2013）。ＣＤＮとＳＴＩＮＧとの結合は、立体構造変化を誘導し、ＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）およびインターフェロン制御因子３（ＩＲＦ３）の結合および活性化ならびにＥＲから核周囲のエンドソームへの再局在化が可能になる（Liu et al, Science 347, Issue 6227, 2630-1-2630-14, 2015）。ＴＢＫ１による転写因子ＩＲＦ３およびＮＦ−ｋＢのリン酸化によって、Ｉ型ＩＦＮを含めて複数のサイトカインが発現する。

ウイルス感染症を含めて、いくつかの悪性病変およびがん治療におけるＩ型ＩＦＮの重要性を考えれば、ＳＴＩＮＧの特異的活性化を可能にする戦略は、治療上の重要である。
国際公開第２０１４／０９３９３６号には、２種のプリン核酸塩基および２種のカノニカルな３’，５’ホスホジエステルまたはホスホロチオエート部分を特徴とし、ＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘導する環式ジヌクレオチド化合物が記載されている。
米国特許第７，７０９，４５８号には、２種のプリン核酸塩基および２種のカノニカルな３’，５’ホスホジエステル部分を特徴とし、がん細胞増殖の阻害またはがん細胞アポトーシスの増加を行うために使用することができる環式ジヌクレオチド化合物、特に対称的な細菌ＣＤＮのｃ−ジ−ＧＭＰが記載されている。
米国特許第７，５９２，３２６号には、２種のプリン核酸塩基および２種のカノニカルな３’，５’ホスホジエステル部分を特徴とする免疫賦活性の環式ジヌクレオチド化合物、特に対称的な細菌ＣＤＮのｃ−ジ−ＧＭＰが記載されている。

国際公開第２０１６／０９６１７４号および国際公開第２０１６／１４５１０２号には、２種のプリン核酸塩基および２種のカノニカルな３’，５’ホスホジエステルまたはホスホロチオエート部分を特徴とし、ＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘導する環式ジヌクレオチド化合物が記載されている。
国際公開第２０１８／００９４６６号には、ロックド核酸部分および２種のホスホロチオエート部分を特徴とし、ＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘導する環式ジヌクレオチド化合物が記載されている。
Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5631-5634には、対称的な細菌ＣＤＮのｃ−ジ−ＧＭＰの免疫賦活性のモノ−およびビス−ホスホロチオエート類似体が記載されている。
国際公開第２０１４／１８９８０５号には、２種のプリン核酸塩基および少なくとも１種の非カノニカルな２’，５’ホスホジエステルまたはホスホロチオエート部分を特徴とし、ＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘導する環式ジヌクレオチド化合物が記載されている。
国際公開第２０１５／１８５５６５号には、２種のプリン核酸塩基、リボーステトラヒドロフラン環の代わりに１種または２種のシクロペンタン、および１種の非カノニカルな２’，５’ホスホジエステル部分を特徴とし、ＳＴＩＮＧをモジュレートする環式ジヌクレオチド化合物が記載されている。
国際公開第２０１６／１２０３０５号には、２種のプリン核酸塩基、２’−ＯＨが２’−Ｆで置き換えられている１種のリボース部分、および１種の非カノニカルな２’，５’ホスホジエステル部分を特徴とし、ＳＴＩＮＧをモジュレートする環式ジヌクレオチド化合物が記載されている。

米国特許出願公開第２０１４／０３２９８８９号、国際公開第２０１４／０９９８２４号、国際公開第２０１５／０１７６５２号、Cell 154, 748-762 (2013)、およびMolecular Cell 51, 226-235 (2013)には、２種のプリン核酸塩基、１種のカノニカルな３’，５’および１種の非カノニカルな２’，５’ホスホジエステル部分を特徴とする環式ジヌクレオチド２’３’−ｃＧＡＭＰ（環式［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］）が記載されている。非カノニカルに連結される２’３’−ｃＧＡＭＰは、カノニカルに連結される３’３’−ｃＧＡＭＰまたは対称的な細菌ｃ−ジ−ＧＭＰより高い親和性でヒトＳＴＩＮＧに結合し、Ｉ型インターフェロン産生を誘導する。
２’，５’−２’，５’または２’，５’−３’，５’結合性を有する別の環式ジヌクレオチドがＳＴＩＮＧアゴニストとして、それぞれ国際公開第２０１７／０２７６４５号および国際公開第２０１７／０２７６４６号に開示されている。

第１の態様において、本発明は、式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ¹は、Ｈ、Ｆ、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ²はＨであり、または
Ｒ²は−ＣＨ₂−であり、Ｒ¹は−Ｏ−であり、一緒に−ＣＨ₂−Ｏ−の架橋（「ロックド核酸」；「ＬＮＡ」）を形成し、
Ｒ³は、プリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチンからなる群から選択されるプリン核酸塩基であり、そのＮ⁹窒素を介して接続され、
Ｒ⁴は、Ｒ^4aおよびＲ^4bからなる群から選択され、ここで、

そのアイソフォーム、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、および塩、特に無機または有機塩基とのその生理学的に許容される塩に関する。
第２の態様において、本発明は、前もしくは後に定義される式Ｉの１つもしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
第３の態様において、本発明は、前もしくは後に定義される式Ｉの１つもしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の追加の治療剤を含み、１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。

第４の態様において、本発明は、医薬として使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
第５の態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩のワクチンアジュバントとしての使用に関する。

第６の態様において、本発明は、ＳＴＩＮＧに関連しているまたはＳＴＩＮＧによってモジュレートされる疾患または状態の処置、特に炎症、アレルギー性もしくは自己免疫性疾患、感染性疾患またはがんの処置を必要とする患者におけるそのような疾患または状態の処置方法に関する。
また、本発明は、ＳＴＩＮＧに関連しているまたはＳＴＩＮＧによってモジュレートされる疾患または状態の処置、特に炎症、アレルギー性もしくは自己免疫性疾患、感染性疾患またはがんの処置を必要とする患者におけるそのような疾患または状態の処置薬の製造における前記阻害剤の１種または複数の使用にも関する。
また、本発明は、ＳＴＩＮＧに関連しているまたはＳＴＩＮＧによってモジュレートされる疾患または状態の処置、特に炎症、アレルギー性もしくは自己免疫性疾患、感染性疾患またはがんの処置を必要とする患者におけるそのような疾患または状態の処置方法において使用するための、前もしくは後に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩にも関する。
本発明の他の態様は、以上および以下の説明および実施例から直接に当業者に明らかになる。

一般用語および定義
本明細書に具体的に定義されていない用語には、本開示内容および文脈を考慮に入れて、当業者であれば与えるはずの意味が与えられるべきである。しかし、本明細書において使用されるように、別段の指定のない限り、以下の用語には指示された意味があり、以下の慣例が守られている。
「本発明による化合物」、「式Ｉの化合物」、「本発明の化合物」などの用語は、本発明による式Ｉの化合物を意味し、その互変異性体、立体異性体および混合物と、その塩、特にその薬学的に許容される塩、ならびにその互変異性体、立体異性体および塩を含めて、そのような化合物の溶媒和物および水和物を含む。
具体的に指示されていない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲の全体にわたって、所与の化学式または名称は、互変異性体、すべての立体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）と、そのラセミ体、および別個のエナンチオマーを異なる割合で含む混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する場合上述の形の任意の混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含めて塩、および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めて、例えば水和物などのその溶媒和物を包含するものとする。

本発明の化合物が化学名の形および式で描かれている場合に、何らかの矛盾がある場合は、式が優先するものとする。
定義されたコア分子に接続されている結合を示すために、星印を部分式で使用することができる。
式Ｉの化合物に関して本明細書において用いられる「実質的に純粋な」という用語は、リン原子に関して考えうる他のジアステレオマーに対して少なくとも７５％の純度を有する１つの（Ｒｐ，Ｒｐ）、（Ｒｐ，Ｓｐ）、（Ｓｐ，Ｒｐ）または（Ｓｐ，Ｓｐ）ジアステレオマーを指す。好ましい実施形態において、一般式Ｉの実質的に純粋な化合物は、少なくとも８５％の純度、少なくとも９０％の純度、少なくとも９５％の純度、少なくとも９７％の純度、または少なくとも９９％の純度を有する。

本明細書において用いられる「保護基」という用語は、別段の定義がない限り、酸素、窒素またはリン原子に結合して、その原子のさらなる反応の防止、または他の目的を行う化学官能基を指す。多種多様な保護基は、有機合成の当業者に公知であり、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Third Edition, 1999に記載されている。
「薬学的に許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比に相応した、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書で使用されている。

本明細書において用いられる「薬学的に許容される塩」は、親化合物の酸または塩基塩を作製することにより親化合物が修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；ホスホジエステルまたはホスホロチオエート部分などの酸性残基のアルカリ塩、アンモニウム塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において用いられる「モジュレートされた」もしくは「モジュレートすること」、または「モジュレートする」という用語は別段の指示がない限り、この場合にはＳＴＩＮＧアゴニストを表す本発明の化合物を１つまたは複数用いて、ＳＴＩＮＧ経路を活性化することを指す。

本明細書において用いられる「処置（treatment）」および「処置すること（treating）」という用語は、治療的、すなわち治癒的および／または姑息的処置と、予防的（preventive）、すなわち予防的（prophylactic）処置の両方を包含する。
治療的処置は、前記状態の１種または複数を顕性、急性または慢性の形で既に発症している患者の処置を指す。治療的処置は、特定の徴候の症状を緩和するための対症的処置、あるいは徴候の状態を逆行もしくは部分逆行させるためのまたは疾患の進行を停止もしくは減速するための原因的処置とすることができる。また、治療的処置は、ある期間にわたる処置および長期治療も包含する。
予防的（preventive）処置（「予防」（prevention）、「予防的（prophylactic）処置」）は、前記状態の１つまたは複数を疾患の臨床的発症より前に発症するリスクがある患者において前記リスクを低減するための処置を指す。
「処置」および「処置すること」という用語は、症状もしくは合併症の発症を予防もしくは遅延させ、疾患、状態もしくは障害の発生の予防もしくは遅延させるために、かつ／または疾患、状態もしくは障害を除去または制御し、ならびに疾患、状態もしくは障害に伴う症状もしくは合併症を軽減するために１種または複数の活性化合物を投与することを含む。
「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患または状態を処理または予防し、（ｉｉ）特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状を減弱、改善、または除去し、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状の発症を予防または遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
本発明は、処置を必要とする患者を指すとき、主に哺乳動物、特にヒトにおける処置に関する。

本発明の化合物
本発明の第１の態様は、前に本発明の概要で定義された、またはさらに詳細には、後に好ましい実施形態として定義される式Ｉの化合物である。式ＩのＣＤＮは、薬理的有効性を低用量で達成することを可能にすることができる異なるヒトＳＴＩＮＧ対立遺伝子を有する細胞においてヒトＳＴＩＮＧに対する良好な結合親和性および良好な活性を示す。したがって、本発明の化合物は、ＳＴＩＮＧに関連しているまたはＳＴＩＮＧによってモジュレートされる疾患または状態の処置において有用であることが期待される。
別段の記載のない限り、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、以上および後に定義される。本発明による化合物の個々の置換基の好ましいいくつかの意味を後に記載する。これらの定義のいずれもそれぞれ、互いに組み合わせることができる。

Ｒ¹およびＲ²：
第１の実施形態において、Ｒ¹およびＲ²は、前に述べたように定義される。
別の実施形態において、Ｒ¹およびＲ²は両方とも、Ｈである。
さらに別の実施形態において、Ｒ¹はＦであり、Ｒ²はＨである。
さらに別の実施形態において、Ｒ¹は−ＯＨであり、Ｒ²はＨである。
さらに別の実施形態において、Ｒ¹は−Ｏ−であり、Ｒ²は−ＣＨ₂−であり、一緒に−Ｏ−ＣＨ₂−の架橋を形成する。

Ｒ³：
第１の実施形態において、Ｒ³は、前に述べたように定義される。
別の実施形態において、Ｒ³はプリンであり、そのＮ⁹窒素を介して接続される。
別の実施形態において、Ｒ³はアデニンであり、そのＮ⁹窒素を介して接続される。
さらに別の実施形態において、Ｒ³はグアニンであり、そのＮ⁹窒素を介して接続される。
さらに別の実施形態において、Ｒ³はヒポキサンチンであり、そのＮ⁹窒素を介して接続される。

Ｒ⁴：
第１の実施形態において、Ｒ⁴は、前に述べたように定義される。
別の実施形態において、Ｒ⁴は、前に定義されたＲ^4a基である。
別の実施形態において、Ｒ⁴は、前に定義されたＲ^4b基である。
別の指定された実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１３を表１に載せ、表中、Ｉ−１ａなど「ａ」を付した実施形態は、Ｒ⁴がＲ^4aである実施形態を表し、Ｉ−１ｂなど「ｂ」を付した実施形態は、Ｒ⁴がＲ^4bである実施形態を表す。

本発明による化合物の好ましい部分構造はその塩、特に無機または有機塩基とのその生理学的に許容される塩を含めて、式Ｉａに示す

［式中、Ｒ¹およびＲ²ならびにその実施形態は、前に述べたように定義される］。
本発明による化合物の好ましい部分構造はその塩、特に無機または有機塩基とのその生理学的に許容される塩を含めて、式Ｉｂに示す

［式中、Ｒ¹およびＲ²ならびにその実施形態は、前に述べたように定義される］。
本発明の化合物は、ＲｐまたはＳｐ立体配置のキラルなリン原子を有する。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物ならびに実施形態Ｉ−１ａ〜Ｉ−１６ａおよび実施形態Ｉ−１ｂ〜Ｉ−１６ｂのすべての立体異性体は実質的に純粋な形またはその混合物で、本発明によって包含される。一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物ならびに実施形態Ｉ−１ａ〜Ｉ−１６ａおよび実施形態Ｉ−１ｂ〜Ｉ−１６ｂは実質的に純粋な（Ｒｐ，Ｒｐ）、（Ｒｐ，Ｓｐ）、（Ｓｐ，Ｒｐ）または（Ｓｐ，Ｓｐ）立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｓｉｏｍｅｒ）として好ましい。

調製
当業者に公知であり、有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して、本発明による化合物およびその中間体を得ることができる。好ましくは、化合物は、後にさらに十分に説明され、特に実験の部に記載される調製方法と類似して得られる。場合によっては、反応スキームを実施する際に採択される順序を変えてもよい。当業者に公知であるが、ここに詳細に記載されていないこれらの反応の変形も使用することができる。本発明による化合物を調製する一般方法は、以下の方法を検討すると当業者に明らかになる。出発化合物は市販されており、あるいは文献もしくは本明細書に記載される方法によって調製することができ、または類似したもしくは同様の方式で調製することができる。反応が実施される前に、通常の保護基を使用して出発化合物のいずれかの対応する官能基を保護することができる。これらの保護基は、当業者によく知られている方法を使用して、反応順序内の好適な段階で再び切断することができる。

本明細書に開示されるＣＤＮは、以下で詳細に記載されているように、または当業者に公知の他の方法によって調製することができる。これらのスキームは決して限定するものでないこと、本発明の趣旨から逸脱することなく、細部を変更することができることが当業者に理解されている。
ＣＤＮは、Chem. Rev. 113, 7354-7401 (2013)、Org. Lett., 12, 3269-3271 (2010)、Tetrahedron 49, 1115-1132 (1993)、国際公開第２０１７／０２４７６４５号、国際公開第２０１７／０２７６４６号、国際公開第２０１４／１８９８０５号、国際公開第２０１６／０９６１７４号、国際公開第２０１５／１８５５６５号、国際公開第２０１６／１４５１０２号、国際公開第２０１８／００９４６６号、または国際公開第２０１６／１２０３０５号、および本明細書に引用されている参考文献に記載されている方法によって得ることができる。

本発明の別の態様によれば、式Ｉの化合物およびその塩を後に記載される方法によって調製することができる。
当業者は、式Ｉの２つのホスホロチオエート部分はそれぞれ、Ｒ立体配置（Ｒ_P）またはＳ立体配置（Ｓ_P）で存在することができることを認識する。後に記載される方法は、合成の異なる段階で当業者に公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出、例えば好適な溶媒系およびカラムを用いるＨＰＬＣによって分離することができる、リン原子に関して最大で４つのジアステレオマーを生じることができる。場合によっては、例えば１つの硫化ステップがジアステレオ選択的に進行するとき、後に記載される方法は、合成の異なる段階で当業者に公知のクロマトグラフまたは結晶化方法によって分離することができる２つのジアステレオマーのみを優先的に生じることができる。
上述のように、式Ｉの化合物を、当業者に公知の方法によって塩、特に医薬用途の場合には薬学的に許容される塩に変換することができる。

本発明による化合物は、以下の実施例に記載されている方法を使用して得られうることも有利であり、それらの方法をこのために文献から当業者に公知の方法と組み合わせることもできる。

以下の調製方法内で明瞭に指定されていない置換基は、「発明の概要」のもとで前に述べた定義を包含するように理解されている。
次式の化合物

［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴は、前に述べたように定義される］は、式ＩＩの化合物

［式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、前に述べたように定義され、Ｒ⁵は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などの好適な保護基を有する酸素であり、Ｒ^1.1は、前にＲ¹について述べたように定義される。ただし、−ＯＨが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などの好適な保護基を有する酸素によって置き換えられていることを条件とする］の脱保護によって調製することができる。例えば、式ＩＩの化合物を好適な溶媒、例えばピリジンまたはＴＨＦに溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素またはテトラブチルアンモニウムフルオリドの混合物で処理し、好適な温度、例えば０〜６０℃で好適な期間、例えば１〜６時間撹拌する。
式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物の脱保護によって調製することができる

［式中、Ｒ^3.1は、ベンゾイルなどの好適な保護基を有するＮＨを表し、Ｒ^3.2はＨを表し（「保護されたアデニン」）、または
Ｒ^3.1はＯＨを表し、Ｒ^3.2は、ｉｓｏ−ブチリルなどの好適な保護基を有するＮＨを表し（「保護されたグアニン」）、または
Ｒ^3.1はＯＨを表し、Ｒ^3.2はＨを表し（「ヒポキサンチン」）、または
Ｒ^3.1およびＲ^3.2は両方とも、Ｈを意味し（「プリン」）、
他の置換基は、前に述べたように定義される］。

例えば、式（ＩＩＩ）の化合物を好適な混合物、例えばメタノールまたはエタノール中メチルアミンまたはアンモニア水に溶解し、好適な温度、例えば２０〜６０℃で好適な期間、例えば１〜２４時間撹拌する。

式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物の環化、続いて硫化［式中、Ｒ^1.1、Ｒ²、Ｒ^3.1、Ｒ^3.2、Ｒ⁴およびＲ⁵は、前に述べたように定義される］によって調製することができる。

例えば、式ＩＶの化合物を好適な溶媒、例えばピリジンに溶解し、好適なカップリング試薬、例えば２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（ＤＭＯＣＰ）またはピバロイルクロリドまたはアダマントイルクロリドで処理し、好適な温度、例えば２０℃で好適な期間、例えば０．１〜２時間撹拌する。環化反応は、好適な硫化試薬、例えば３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オンまたは硫黄元素での処理によってクエンチされ、好適な温度、例えば２０℃で好適な期間、例えば０．１〜２時間撹拌する。

式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物のカップリング［式中、Ｒ^1.1、Ｒ²、Ｒ^3.1、Ｒ^3.2.、Ｒ⁴およびＲ⁵は、前に述べたように定義される］によって調製することができる。

例えば、式ＶＩの化合物を好適な溶媒、例えばアセトニトリルに溶解し、市販の式Ｖの化合物を好適な溶媒、例えばアセトニトリルに溶解した溶液で、好適なカップリング試薬、例えばテトラゾール、Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ４２（登録商標）（アセトニトリル中５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾールを含む活性化因子溶液）、ピリジニウムジクロロアセテートまたはピリジニウムトリフルオロアセテート（またはカップリング試薬の混合物）が存在していてもよい条件下に処理し、好適な温度、例えば２０℃で好適な期間、例えば０．１〜２時間撹拌する。カップリング反応は、好適な硫化試薬、例えば３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−３−チオン（ＤＤＴＴ）またはフェニルアセチルジスルフィド（ＰＡＤＳ）または３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（Ｂｅａｕｃａｇｅ試薬）での処理によってクエンチされ、好適な温度、例えば２０℃で好適な期間、例えば０．１〜２時間撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を好適な溶媒、例えばジクロロメタンと水の混合物に溶解し、好適な試薬、例えばジクロロ酢酸で処理し、好適な温度、例えば２０℃で好適な期間、例えば０．１〜２時間撹拌する。好適な溶媒、例えばピリジンの添加、および蒸発による濃縮を行うことにより、生成物ＩＶを含む溶液が得られる。

式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物の反応［式中、Ｒ^1.1、Ｒ²、Ｒ^3.1およびＲ^3.2は、前に述べたように定義される］によって調製することができる。

例えば、式ＶＩＩの化合物を好適な混合物、例えば水を含むアセトニトリルに溶解し、ピリジニウムトリフルオロアセテートで処理し、好適な温度、例えば２０℃で好適な期間、例えば１〜３０分間撹拌する。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加し、混合物を好適な温度、例えば２０℃で好適な期間、例えば０．１〜１時間撹拌する。生成物を溶媒の蒸発により単離し、次いで好適な溶媒、例えば水を含むジクロロメタンに溶解し、ジクロロ酢酸で処理し、好適な温度、例えば２０℃で好適な期間、例えば０．１〜１時間撹拌する。アセトニトリル中生成物Ｖの濃縮溶液は、例えばピリジンを添加し、続いて混合物をアセトニトリルで共沸することによって得られる。

式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、前に述べたように定義される］の反応によって調製することができる。

例えば、好適な溶媒、例えばアセトニトリルで共沸した後、式ＶＩＩＩの化合物を好適な溶媒、例えばジクロロメタンに溶解し、活性化因子、例えば１Ｈ−テトラゾールの存在下でホスファイト化試薬、例えば２−シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミダイトと反応させ、好適な温度、例えば２０℃で好適な期間、例えば１〜４８時間撹拌する。

式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物［式中、Ｒ⁴は、前に述べたように定義される］の反応によって調製することができる。

例えば、式ＩＸの化合物を好適な溶媒、例えばピリジンに溶解し、好適な塩基、例えばイミダゾールの存在下で好適なシリル化試薬、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと反応させ、好適な温度、例えば２０℃で好適な期間、例えば１〜４８時間撹拌する。水性ワークアップ後に、位置異性の２’および３’−シリル化生成物を単離し、例えば好適な溶媒系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって分離することができる。

式ＩＸの化合物は、式Ｘの化合物［式中、Ｒ⁴は、前に述べたように定義される］の反応によって調製することができる。

例えば、式Ｘの化合物を好適な溶媒、例えばピリジンに溶解し、４，４’−ジメトキシトリチルクロリドと反応させ、好適な温度、例えば２０℃で好適な期間、例えば１〜４８時間撹拌する。
一般式Ｉの化合物またはその合成中間体を、以下に記載されているそれらのジアステレオマーに分割することができる。一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体が公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出を使用して、それらの物理化学的特性が異なることを利用することによってそれらのジアステレオマーに分割することができる。
上述のように、式Ｉの化合物を、塩、特に医薬用途の場合には薬学的に許容される塩に変換することができる。
本発明による化合物は、以下の実施例に記載されている方法を使用して得られうることも有利であり、それらの方法をこのために文献から当業者に公知の方法と組み合わせることもできる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸性の部分を含む親化合物から通常の化学的方法で合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸の形と十分量の適切な塩基を水またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、アセトンまたはアセトニトリル、もしくはそれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって調製することができる。あるいは、本発明の化合物（遊離酸または塩の形）を、酢酸トリエチルアンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、酢酸アンモニウムまたは炭酸水素アンモニウムの水性溶液などの「揮発性緩衝液」を使用する逆相クロマトグラフィーにかけることにより、凍結乾燥／フリーズドライ後に本発明の化合物がそれぞれのトリエチルアンモニウムまたはアンモニウム塩として得られる。あるいは、塩は、イオン交換により、例えば本発明の化合物（遊離酸または塩の形）の水性溶液をカチオン交換体で処理することによって調製することができる。

薬理活性
本発明による化合物は、ヒトＳＴＩＮＧに対して良好な結合親和性を示す。結合親和性は、例えばNat. Chem. Biol. 10, 1043-1048 (2014)に記載されているシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ベースの競合結合試験によって決定することができる。あるいは、結合親和性は、例えばMolecular Cell 51, 226-235 (2013)に記載される等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）によって決定することができる。あるいは、結合親和性は、例えば国際公開第２０１６／１４５１０２号に記載される表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって決定することができる。あるいは、結合親和性は、例えば下記の示差走査蛍光定量（ＤＳＦ）によって決定することができる。
本発明による化合物は、良好な細胞活性を示す。インビトロサイトカイン誘導は、下記のようにレポーター細胞系、例えばＴＨＰ１細胞において測定することができる。ヒトＳＴＩＮＧは、少なくとも５種の公知変異型（ＷＴ、ＨＡＱ、ＲＥＦ／２３２Ｈ、ＡＱ、Ｑ／２９３Ｑ）で存在する。ヒトＳＴＩＮＧ変異型における異なるＣＤＮの活性を試験するために、ＴＨＰ１−ＳＴＩＮＧ ＫＯ細胞に、異なるＳＴＩＮＧ変異型をコードするベクターを安定に導入することができる。さらに、インビトロサイトカイン誘導は、ヒト初代ＰＢＭＣまたはヒト樹状細胞において測定することができる。
本発明の化合物とヒトＳＴＩＮＧとの結合は、以下のアッセイを使用して明らかにすることができる。

示差走査蛍光定量（ＤＳＦ）
材料：
Ｈａｒｄ−Ｓｈｅｌｌ（登録商標）ＰＣＲ Ｐｌａｔｅｓ ３８４−Ｗｅｌｌ 薄壁（カタログ番号 ＨＳＰ３８０５Ｒ、ＢＩＯ−ＲＡＤ）
Ｍｉｃｒｏｓｅａｌ（登録商標）’Ｂ’ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｓｅａｌｓ ｆｏｒ ＰＣＲ Ｐｌａｔｅｓ（カタログ番号 ＭＳＢ−１００１、ＢＩＯ−ＲＡＤ）
ＳＹＰＲＯオレンジのＤＭＳＯ溶液（ＳＩＧＭＡカタログ番号 Ｓ５６９２−５００ＵＬ）、「５０００ｘ」濃縮
計測装置：読み取り装置：ＣＦＸ３８４ Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）
ピペッティングロボット：ＨａｍｉｌｔｏｎＳｔａｒｌｅｔ
アッセイ緩衝液：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．５
標的タンパク質：ヒトＳＴＩＮＧ（ｈＳＴＩＮＧ、残基１５５−３４１、Ｎ末端Ｈｉｓ８タグおよびＴＥＶ切断部位を含む野生型配列、ＭＷ：２３６０１．５Ｄａ）
タンパク質保存液：ｃ＝アッセイ緩衝液中３０９μＭ保存液
試験化合物の最終アッセイ濃度：１００μＭ、３μＭ標的タンパク質、「５ｘ」ＳＹＰＲオレンジ
アッセイ手順：
１） 化合物保存液およびその希釈液をアッセイ緩衝液で調製した。
２） ５μｌの蛍光色素保存液（５０００ｘ ＳＹＰＲＯオレンジ）を５０μｌの標的タンパク質（３０９μＭ）および９４５μｌの緩衝液と混合した。
３） ２μｌのこのタンパク質−色素−混合物（２５ｘ ＳＹＰＲＯオレンジおよび１５μＭタンパク質）を８μｌの化合物溶液に添加した。最終体積は１０μｌであった。
４） いくつかのウェル位置を陰性対照として使用した。
５） プレートをデュプリケート測定用に調製し、１０００ｇで２分間遠心した。
６） 測定において、０．５℃の１６０サイクルを使用した（温度傾斜 １５秒／サイクル、１５℃から９５℃）。
データ解析：解離曲線をＢｉｏ−Ｒａｄ ＣＦＸ Ｍａｎａｇｅｒで処理した。ピーク型を「負」に設定した。少なくとも２回の測定を平均した。Ｔｍの変化（「サーマルシフト」）を表１に示す。

本発明の化合物の細胞活性は、以下のインビトロＴＨＰ１アッセイを使用して明らかにすることができる。

インビトロサイトカイン誘導
本発明による化合物のサイトカイン誘導活性は、ＴＨＰ１レポーター細胞系を使用して明らかにされた。
ＴＨＰ１細胞において発現されるＳＴＩＮＧタンパク質の活性化によって、インターフェロン産生が増加する。インターフェロン制御因子（ＩＲＦ）誘導性ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーターコンストラクトの安定的な組込みによって、機能的インターフェロンシグナル伝達経路をモニターすることができる。ＩｎｖｉｖｏｇｅｎのＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）比色酵素アッセイおよび好適な光学濃度（ＯＤ）読み取り装置を使用して、ＳＥＡＰの活性を検出および定量化することができる。この技法を使用すれば、ＳＴＩＮＧタンパク質の薬理学的修飾を特徴付けることができる。
ヒトＳＴＩＮＧタンパク質およびＩＲＦ誘導性ＳＥＡＰレポーターコンストラクトを安定に発現するＴＨＰ１−Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞において、ＳＥＡＰ活性の測定を行った。３７℃、湿度９５％および５％ＣＯ₂インキュベーター内で、細胞を、１０％ウシ胎仔血清、５０μｇ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシン、１００μｇ／ｍｌ Ｚｅｏｃｉｎ、および１００μｇ／ｍｌ Ｎｏｒｍｏｃｉｎを含むＲＰＭＩ１６４０培地にて培養増殖した。アッセイレディ細胞を凍結ストックとして貯蔵した。
アッセイの準備において、細胞をＺｅｏｃｉｎ−／Ｎｏｒｍｏｃｉｎ−不含培地にて解凍し、アッセイプレートに１ウェル当たり１５０００細胞／１５μＬの密度で分布した。化合物を、５０％水性ＤＭＳＯにおける８点または１６点段階希釈およびアッセイにおいて最終ＤＭＳＯ濃度０．５％を確実にする培地への最終希釈段階によって調製した。５μｌの希釈化合物と５μＬの培地をプレートに添加し、続いて３７℃で２４時間インキュベートした。
アッセイの日に、１ウェル当たり７５μｌのＱｕａｎｔｉ−Ｂｌｕｅ試薬をプレートのすべてのウェルに添加し、プレートを３７℃でもう３０分間インキュベートした。６２０ｎｍにおけるＯＤをＥｎＶｉｓｉｏｎ読み取り装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。

ＥＣ₅₀値およびＨｉｌｌ勾配は、６２０ｎＭにおけるＯＤを使用してＭｅｇａｌａｂソフトウェア（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）で８点または１６点の４パラメトリック非線形曲線適合から導き出された。表２を参照のこと。

いくつかの一塩基多型が、環式ジヌクレオチドに対する応答に影響することができるヒトＳＴＩＮＧ遺伝子において同定された。本発明の化合物の活性を決定するために、異なるヒトＳＴＩＮＧ変異型を発現するＴＨＰ１−Ｂｌｕｅ ＩＳＧレポーター細胞系が生み出された。そうするために、ＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳ９系を使用して、内因性ヒトＳＴＩＮＧをまず欠失させた。ＴＨＰ１−Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞を、ＳＴＩＮＧ遺伝子を標的にするＡＬＬ−ＩＮ−ＯＮＥ ＣＲＩＳＰＲプラスミド（Ｓｉｇｍａから購入、導入成功のためのレポーター遺伝子としてのｇＲＮＡおよびＧＦＰをコードする）を用いて電気穿孔した。次いで、ＧＦＰ陽性細胞をトランスフェクション後２４時間で選別し、増殖させた。次いで、細胞を半固体のメトセル培地に分散して、単個細胞クローン単離を可能にした。次いで、Ｑｕａｎｔｉ−ブルーレポーターアッセイを使用して、クローンをｃＧＡＭＰ応答性についてスクリーニングした。続いて、非応答性クローンを、ウエスタンブロッティングおよびＳＴＩＮＧ座位のシーケンシングによってＳＴＩＮＧ損失について分析した。
ヒトＳＴＩＮＧ変異型の過剰発現については、確認されたＴＨＰ１−Ｂｌｕｅ ＩＳＧ ｈＳＴＩＮＧ ＫＯクローンに、それぞれｈＳＴＩＮＧの変異対立遺伝子（ＷＴ、ＨＡＱ、Ｒ２３２Ｈ、ＡＱおよびＲ２９３Ｑ）をコードする個々のレトロウイルスプラスミド（ＭＳＣＶ−ｉｒｅｓ−ＧＦＰ−Ｂｌａｓｔｉ）を導入した。導入された細胞を異なるＧＦＰ蛍光レベルによって選別し、ＳＴＩＮＧ対立遺伝子発現をウェスタンブロットによって分析した。親の未修飾ＴＨＰ１−Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞系から内因性ＳＴＩＮＧレベルに匹敵するレベルで異所性ＳＴＩＮＧタンパク質（ＷＴ、ＨＡＱ、Ｒ２３２Ｈ、ＡＱおよびＲ２９３Ｑ）を発現する集団を選択し、使用して、化合物を特徴付けた。驚くべきことに、本発明による化合物は、上記の変異型細胞系の５種すべてにおいて非常に強力な細胞活性を示し、例えば実施例１．１および１．２は、ＷＴ、ＨＡＱ、Ｒ２３２Ｈ、ＡＱおよびＲ２９３Ｑ変異型細胞系において≦１０μＭのＥＣ₅₀値を示すことが判明した。ヒトＳＴＩＮＧが欠失しているＴＨＰ１細胞系において活性が観察されなかったので、観察された細胞活性はＳＴＩＮＧ依存性である。
本発明の化合物の細胞安定性を以下の通り決定した。化合物を細胞培養用培地（１０％ＦＣＳ、１％非必須アミノ酸および１％ピルベートを補充したＭＥＭ）に溶解し、最終濃度を１０μＭとし、ヒト肺上皮細胞系Ｃａｌｕ−３（２４ウェルプレートに６００００細胞／ウェル）と共に最長で２４時間までインキュベートした。細胞培養上清の試料を１、６、２４時間に採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって定量化した。

処置方法
本発明の別の態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＳＴＩＮＧのモジュレーションが治療上の利益となる疾患または状態の処置にとって有用でありうることが判明している。さらに、本発明の化合物は、それらの活性のためにワクチンアジュバントとして適している。
ＳＴＩＮＧに関連しているまたはＳＴＩＮＧによってモジュレートされる疾患および状態は、炎症、アレルギー性もしくは自己免疫性疾患、例えばアレルギー性鼻炎もしくは喘息、感染性疾患またはがんを包含するが、これらに限定されない。
自己免疫性疾患としては、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythmatosus）、乾癬、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、皮膚筋炎およびシェーグレン症候群（ＳＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。
炎症は、外傷に対する血管、細胞および神経学的応答群を表す。炎症は、単球、好中球および顆粒球などの炎症細胞の組織への動きと特徴付けることができる。これは、通常、内皮バリアー機能の低減および組織への浮腫に関連している。炎症を急性または慢性に分類することができる。急性炎症は、身体の有害な刺激に対する初期応答であり、血漿および白血球の血液から傷害組織への動きの増大によって実現される。一連の生化学的事象が広がり、傷害組織内の局所血管系、免疫系、および様々な細胞に関係する炎症反応を成熟させる。慢性炎症として知られている遷延化した炎症は、炎症の部位に存在する細胞の種類の進行性の変化を招き、同時に起こる破壊と組織の炎症過程からの治癒とを特徴とする。
炎症は、感染に対する免疫応答の一部分または外傷に対する急性応答として起こるとき、有益であり得、通常は自己限定性である。しかし、炎症は、様々な条件下で有害であり得る。これには、著しい器官損傷および死亡（例えば、敗血症の状況において）に至る可能性がある、感染病原体に応答した過度の炎症の生成が含まれる。さらに、慢性炎症は、一般に有害であり、組織に重度で不可逆的な損傷を引き起こす多数の慢性疾患の根源にある。そのような状況において、免疫応答は、しばしば自己組織に対して生じる（自己免疫）が、異物に対する慢性応答も、自己組織に対するバイスタンダー損傷に至る可能性がある。したがって、抗炎症療法の目的は、この炎症を低減し、自己免疫が存在するときそれを阻害し、生理的過程または治癒および組織修復が進行することを可能にすることである。

本発明の化合物を使用して、以下に例示する筋骨格炎症、血管炎症、神経炎症、消化器系炎症、眼炎症、生殖系の炎症、および他の炎症を含めて、身体のいずれかの組織および器官の炎症を処置することができる。
筋骨格炎症は、筋骨格系のいずれかの炎症状態、特に手、手首、肘、肩、顎、脊椎、頸部、尻、膝、足首、および足の関節を含めて、骨格関節に影響する状態、ならびに腱など、筋肉を骨に接続する組織に影響する状態を指す。本発明の化合物で処置することができる筋骨格炎症の例としては、関節炎（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、急性および慢性の感染性関節炎、痛風および偽痛風に伴う関節炎、ならびに若年性特発性関節炎を含む）、腱炎、滑膜炎、腱鞘炎、滑液包炎、結合織炎（線維筋痛）、上顆炎、筋炎、および骨炎（例えば、パジェット病、恥骨骨炎、および嚢胞性線維性骨炎を含む）が挙げられる。眼炎症は、眼瞼を含めて、眼のいずれかの構造の炎症を指す。本発明の化合物で処置することができる眼炎症の例としては、眼瞼炎、眼瞼皮膚弛緩症、結膜炎、涙腺炎、角膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、強膜炎、睫毛乱生症、およびブドウ膜炎が挙げられる。本発明の化合物で処置することができる神経系の炎症の例としては、脳炎、ギランバレー症候群、髄膜炎、ニューロミオトニア、ナルコレプシー、多発性硬化症、脊髄炎および統合失調症が挙げられる。

本発明の化合物で処置することができる血管構造またはリンパ系の炎症の例としては、関節硬化症、関節炎、静脈炎、血管炎、およびリンパ管炎が挙げられる。

本発明の化合物で処置することができる消化器系の炎症状態の例としては、胆管炎、胆嚢炎、腸炎、腸炎、胃炎、胃腸炎、炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎など）、回腸炎、および直腸炎が挙げられる。

本発明の化合物で処置することができる生殖系の炎症状態の例としては、子宮頚炎、絨毛羊膜炎、子宮内膜炎、精巣上体炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、卵管炎、卵管卵巣膿瘍、尿道炎、膣炎、外陰炎、および外陰部痛が挙げられる。
作用剤を使用して、炎症性成分を有する自己免疫性状態を処置することができる。そのような状態としては、急性播種状汎発性脱毛症、ベーチェット病、シャガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、ヘノッホシェーンライン紫斑病、川崎病、紅斑性狼瘡、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性筋肉痛、関節リウマチ、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、モルフェア、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、および白斑が挙げられる。

作用剤を使用して、炎症性成分を有するＴ細胞媒介性過敏性疾患を処置することができる。そのような状態としては、接触過敏症、接触性皮膚炎（ツタウルシが原因であるものを含む）、蕁麻疹、皮膚アレルギー、呼吸アレルギー（枯草熱、アレルギー性鼻炎）およびグルテン過敏性腸症（セリアック病（Celliac disease））が挙げられる。

作用剤で処置することができる他の炎症状態としては、例えば、虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎（percarditis）、腹膜炎（peritonoitis）、咽頭炎、胸膜炎、肺臓炎、前立腺炎（prostatistis）、腎盂腎炎、および口内炎（stomatisi）、移植片拒絶(腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓(例えば、膵島細胞)、骨髄、角膜、小腸、皮膚アログラフト、皮膚ホモグラフト、および心臓弁ゼノグラフト（xengraft）などの器官、血清病（sewrum sickness）、ならびに移植片対宿主病に関係する）、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群（Sexary's syndrome）、先天性副腎皮質過形成症、非化濃性甲状腺炎、がんに伴う高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性疱疹状皮膚炎、重度多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎（astopic dermatitis）、薬剤過敏性反応（drug hypersensistivity reaction）、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎（oiridocyclitis）、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、電撃性または播種性肺結核化学療法、成人における特発性血小板減少性紫斑病、成人における続発性血小板減少症、後天性(自己免疫性（autroimmine））溶血性貧血、成人における白血病およびリンパ腫、小児期の急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、実質器官移植拒絶反応、敗血症が挙げられる。好ましい処置としては、移植片拒絶、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、１型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、慢性肺疾患、および感染状態に伴う炎症（例えば、敗血症）の処置が挙げられる。

一態様において、本発明の化合物を使用して処置する疾患または状態はがんである。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が潜在的に有益な抗腫瘍効果を及ぼすことができるがん疾患および状態の例としては、肺、骨、膵臓、皮膚、頭部、頸部、子宮、卵巣、胃、結腸、乳房、卵巣、食道、小腸、腸、内分泌系、甲状腺、副甲状腺、副腎、尿道、前立腺、陰茎、精巣、尿管、膀胱、腎臓または肝臓のがん；尿路上皮がん；直腸がん；肛門部のがん；ファロピウス管、子宮内膜、頸部、腟、陰門、腎盂、腎細胞の癌；軟部組織の肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫；奇形腫；胆管癌；肝芽腫；血管肉腫；血管腫(hemagioma）；肝癌；線維肉腫；軟骨肉腫；骨髄腫；慢性または急性白血病；リンパ球性リンパ腫；原発性ＣＮＳリンパ腫；ＣＮＳの新生物；脊髄軸腫瘍；扁平上皮癌；滑膜肉腫；悪性胸膜中皮腫；脳幹グリオーマ；下垂体腺腫；気管支腺腫;軟骨性過誤腫（chondromatous hanlartoma）；中皮腫(inesothelioma)；ホジキン病、あるいは上述のがんの１種もしくは複数の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明による化合物で処置することができる好ましいがんは、皮膚がん、肺がん、肝がん、結腸がん、脳がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膵がん、腎がん、胃がん、頭部がん、頸部がん、皮膚がんおよび尿路上皮がん、ならびにリンパ腫および白血病である。
新規化合物は、上記の疾患の予防、短期または長期の処置のために使用することができ、手術、放射線治療、あるいは例えば細胞分裂抑制もしくは細胞毒性物質、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイドまたは抗体など他の「最新の」化合物とも組み合わせて使用してもよい。
いくつかの実施形態において、アジュバントとしての役割で、本化合物および組成物は、ワクチンを使用する治療的または予防的（prophylactic）戦略でアジュバントとして使用することができる。したがって、本発明の実質的に純粋なＣＤＮ、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、１種または複数の所定の抗原に対する免疫応答を刺激するために選択される１種または複数のワクチンと一緒に使用することができる。本発明の実質的に純粋なＣＤＮ、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、そのようなワクチンと一緒にまたはそれらに加えて提供することができる。
そのようなワクチンは、対象となる抗原、精製された抗原、抗原を発現および／もしくは分泌するように組換え改変された生ウイルスもしくは細菌送達ベクター、抗原を負荷されたもしくは抗原をコードする核酸を含む組成物をトランスフェクトされた細胞を含む抗原提示細胞（ＡＰＣ）ベクター、リポソーム抗原送達担体、または抗原をコードするネイキッド核酸ベクターを含む、不活性化または減弱された細菌またはウイルスを含むことができる。この一覧は、限定するものではない。例として、そのようなワクチンは、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ３、ＩＬ−１２ｐ７０、ＦＬＴ−３リガンドのサイトカインの１種または複数を発現および分泌する不活性化された腫瘍細胞も含むことができる。

一般式Ｉの化合物の１日当たりの適用可能な用量範囲は、患者の体重１ｋｇ当たり通常０．００００１〜１０ｍｇ、例えば０．００００１〜１ｍｇである。各投与量単位は、好都合には０．００１〜１０００ｍｇ、例えば０．００１〜１００ｍｇを含むことができる。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然、患者の年齢および体重、投与経路ならびに疾患の重症度など当業者によって公知の因子によって決まる。いずれの場合も、化合物または組成物は、様々な投与量で、患者の独自の状態に基づいて治療有効量を送達することが可能になる形で投与される。

本発明による化合物、組成物は、１種または複数の追加の治療剤とのいずれの組合せをも含めて、粘膜（例えば、経口、舌下、腟内、経鼻、頸部など）、腫瘍内、腫瘍周囲、経皮、吸入、または非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、髄腔内および硬膜外投与）経路によって投与することができる。可能な投与方法のうち、腫瘍内、腫瘍周囲、皮下または静脈内投与が好ましい。

本発明の化合物は、ヒトＳＴＩＮＧへの良好な結合親和性、良好な細胞活性などのいくつかの利点を示し、すなわち、異なるヒトＳＴＩＮＧ対立遺伝子を有する細胞で、細胞アッセイにおいて良好な安定性を示す。
したがって、別の態様において、本発明は、サイトカイン産生をＳＴＩＮＧに依存した形でインビトロおよび／またはインビボで誘導し、治療で使用する、すなわち医薬として使用するのに適した薬理および薬物動態特性を有する、新規式Ｉの化合物をその薬学的に許容される塩を含めて提供する。
別の態様において、本発明は、ＳＴＩＮＧに関連しているまたはＳＴＩＮＧによってモジュレートされる疾患または状態の処置方法において使用するための新規式Ｉの化合物をその薬学的に許容される塩を含めて提供する。
別の態様において、本発明は、炎症、アレルギー性もしくは自己免疫性疾患、例えばアレルギー性鼻炎または喘息の処置のため、感染性疾患またはがんの処置のため、あるいはワクチンアジュバントとしての使用のための新規式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、ＳＴＩＮＧのモジュレーションが有益である疾患または状態の処置において使用するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、炎症、アレルギー性もしくは自己免疫性疾患、例えばアレルギー性鼻炎または喘息の処置、あるいは感染性疾患またはがんの処置において使用するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
したがって、本発明は、医薬としての式Ｉの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおいてＳＴＩＮＧに関連しているまたはＳＴＩＮＧによってモジュレートされる疾患または状態の処置方法における式Ｉの化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、炎症、アレルギー性もしくは自己免疫性疾患、例えばアレルギー性鼻炎または喘息の処置、あるいは感染性疾患またはがんの処置の方法における式Ｉの化合物の使用に関する。
さらに別の態様において、本発明は、哺乳動物においてＳＴＩＮＧに関連しているまたはＳＴＩＮＧによってモジュレートされる疾患または状態の処置方法であって、そのような処置を必要とする患者、好ましくはヒトに本発明の化合物または医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。

別の態様において、本発明は、対象においてＳＴＩＮＧに関連しているまたはＳＴＩＮＧによってモジュレートされる疾患または状態の処置方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、炎症、アレルギー性もしくは自己免疫性疾患、例えばアレルギー性鼻炎または喘息の処置、あるいは感染性疾患またはがんの処置を必要とする患者におけるそれらの処置方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
関連した態様において、本発明は、個体において免疫応答を誘導、刺激、または補助する方法に関する。これらの方法は、本発明の実質的に純粋なＣＤＮ、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を個体に投与するステップを含む。
別の態様において、本発明は、疾患の処置または予防のための抗原または抗原組成物を含む免疫原性組成物を製造するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、疾患を処置または予防する方法であって、疾患に苦しむまたは感染しやすいヒト対象に、抗原または抗原組成物および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む免疫原性組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、疾患の処置または予防において使用するための抗原または抗原組成物および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むワクチン組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、疾患の処置または予防のための抗原または抗原組成物を含むワクチン組成物を製造するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、疾患を処置または予防する方法であって、疾患に苦しむまたは感染しやすいヒト対象に、抗原または抗原組成物および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むワクチン組成物を投与するステップを含む方法を提供する。

医薬組成物
本発明の別の態様において、ＳＴＩＮＧに関連しているまたはＳＴＩＮＧによってモジュレートされる疾患または状態の処置のために前記阻害剤の治療有効量を投与するのに適している上記の化合物の医薬組成物を製剤化することができることが判明している。

本開示では、医薬組成物を薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む製剤として、経口、非経口、吸入噴霧、局所、または直腸投与を含めて様々な手段によって投与することができる。本発明の化合物の腫瘍内（腫瘍塊に直接に）または腫瘍周囲（腫瘍塊の周り）投与により、局所浸潤ＤＣを直接に活性化し、腫瘍細胞のアポトーシスを直接に促進し、または腫瘍細胞を細胞傷害性剤に対して感作させる。

本開示の医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液などの無菌注射製剤の形をとることができる。この懸濁液は、以上または以下に述べる好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知技術に従って製剤化することができる。無菌注射製剤は、１，３−ブタン−ジオール溶液など無毒性の非経口投与に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌の注射溶液もしくは懸濁液とすることもでき、または凍結乾燥粉末として調製することもできる。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中に、水、リンゲル液および等張食塩水がある。さらに、無菌の不揮発油を溶媒または懸濁化媒体として慣例的に使用することができる。このために、合成モノ−またはジグリセリドを含めて、いずれの無刺激性不揮発油でも使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、同様に注射剤の調製において使用することができる。
口腔における局所投与に適した製剤としては、活性成分をフレーバー付き基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に含むロゼンジ；活性成分をゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に含む香錠；ならびに活性成分を好適な液体担体中に含む洗口剤が挙げられる。
腟内投与に適している製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが公知であるような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧製剤として提示することができる。
非経口投与に適している製剤としては、製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含むことができる水性および非水性無菌等張注射液；ならびに懸濁化剤および粘稠化剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁液が挙げられる。製剤は、ユニット用量またはマルチ用量シール容器、例えばアンプルおよびバイアルで提示することができ、使用直前に無菌液体担体、例えば注射用水を添加するだけですむフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。注射溶液および懸濁液は、前に記載された種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
したがって、本発明の別の態様によれば、式Ｉの１つもしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおいてＳＴＩＮＧに関連しているまたはＳＴＩＮＧによってモジュレートされる疾患または状態の処置のための本発明による医薬組成物の使用に関する。

本発明の第２の態様の一実施形態によれば、ＳＴＩＮＧに関連しているまたはＳＴＩＮＧによってモジュレートされる疾患または状態の処置方法において使用するための、上記の化合物の１つもしくは複数、またはその薬学的に許容される塩を含み、１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物が提供される。
別の実施形態によれば、式Ｉの１つもしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むワクチンが提供される。
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むワクチンアジュバントを提供する。
別の態様において、本発明は、抗原または抗原組成物および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む免疫原性組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、疾患の処置または予防において使用するための、抗原または抗原組成物および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む免疫原性組成物を提供する。
別の実施形態によれば、式Ｉの１つもしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の追加の治療剤を含み、１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物が提供される。好ましくは、この組成物は、式Ｉの１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の追加の治療剤を含む。

組合せ治療
本発明の化合物は、それら自体で使用することができ、または適切な免疫応答を誘導し、修飾し、もしくは刺激するのに十分な量の薬学的に許容される添加物と組み合わせることができる。免疫応答は、限定されるものではないが、特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的応答と非特異的応答の両方、自然応答、一次免疫応答、適応免疫、二次免疫応答、記憶免疫応答、免疫細胞活性化、免疫細胞増殖、免疫細胞分化、およびサイトカイン発現を含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物およびその組成物は、１種または複数の所定の抗原に対する免疫応答を刺激するためのものであるワクチン；アジュバント；ＣＴＬＡ−４およびＰＤ−１経路アンタゴニスト、脂質、リポソーム、化学療法剤、免疫調節性細胞系などを含む１種または複数の追加の組成物と一緒に投与される。

本明細書に記載されている化合物およびその組成物は、追加の治療もしくは予防組成物またはモダリティの前、後、および／またはそれと同時に投与することができる。これらとしては、限定されるものではないが、Ｂ７共刺激分子、インターロイキン−２、インターフェロン−ｇ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＯＸ−４０／ＯＸ−４０リガンド、ＣＤ４０／ＣＤ４０リガンド、サルグラモスチム、レバミゾール、ワクシニアウイルス、カルメットゲラン桿菌（ＢＣＧ）、リポソーム、ミョウバン、フロインド完全または不完全アジュバント、無毒化エンドトキシン、鉱油、表面活性物質、例えばリポレシチン、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、および油または炭化水素乳濁液などが挙げられる。細胞溶解性Ｔ細胞応答対抗体応答を優先的に刺激するＴ細胞免疫応答を誘導するための担体が好ましいが、両タイプの応答を刺激するものを同様に使用することができる。作用剤がポリペプチドである場合、ポリペプチド自体またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを投与することができる。担体は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）または樹状細胞などの細胞とすることができる。抗原提示細胞としては、マクロファージ、樹状細胞およびＢ細胞のような細胞型が挙げられる。他のプロフェッショナル抗原提示細胞としては、単球、辺縁帯クッパー細胞、ミクログリア、ランゲルハンス細胞、指状嵌入樹状細胞、濾胞樹状細胞、およびＴ細胞が挙げられる。通性抗原提示細胞も使用することができる。通性抗原提示細胞の例としては、星細胞、濾胞細胞、内皮および線維芽細胞が挙げられる。担体は、ポリペプチドを発現し、またはポリヌクレオチド（polynucleoteide）を送達し、続いてワクチン接種された個体の細胞において発現されるように形質変換される細菌細胞とすることができる。水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウムなどのアジュバントを添加して、ワクチンが免疫応答を引き起こし、増強し、または延長する能力を増加させることができる。リポタンパク質、ＬＰＳ、モノホスホリル脂質Ａ、リポタイコ酸、イミキモド、レシキモド、およびさらにポリＩ：Ｃなどのレチノイン酸誘導型遺伝子Ｉ（ＲＩＧ−Ｉ）アゴニストを含めて、ＣｐＧ、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）９アゴニストおよび追加のＴＬＲ ２、ＴＬＲ ４、ＴＬＲ ５、ＴＬＲ ７、ＴＬＲ ８、ＴＬＲ９に対するアゴニストのような、サイトカイン、ケモカイン、および細菌の核酸配列などの追加の材料は、別々にまたは記載される組成物と組み合わせて使用され、潜在的なアジュバントでもある。アジュバントの他の代表例としては、Ｑｕｉｌｌａｊａ ｓａｐｏｎａｒｉａの樹皮およびＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐａｒｖｕｍから精製される均質サポニンを含む合成アジュバントＱＳ−２１が挙げられる（McCune et al., Cancer, 1979; 43:1619）。

追加の治療剤との共投与方法は、当技術分野において周知である（Hardman, et al. (eds.) (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, NY; Poole and Peterson (eds.) (2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice:A Practical Approach, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA; Chabner and Longo (eds.) (2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA）。一般に、共投与または投与は一緒に、対象を２種以上の作用剤で処置することを示し、作用剤を同時にまたは異なる時間に投与することができる。例えば、そのような作用剤を単一の対象に、本質的に同じ時間でも、異なる時間でもよく、同じ投与経路でも、異なる投与経路でもよい別々の投与として送達することができる。そのような作用剤は、同時に同じ投与経路で投与されるように、単一の対象に同じ投与（例えば、同じ製剤）として送達することができる。

本発明の化合物のアジュバント特性のため、それらの使用は、他のワクチン、アジュバント、抗原、抗体、および免疫モジュレーターを含めて、他の治療モダリティと組み合わせることもできる。下にその例を示す。

アジュバント
本明細書に記載されている本発明の化合物およびその組成物に加えて、本発明の組成物または方法は、１種または複数の追加の物質をさらに含んでもよく、その追加の物質は、その性質のため、免疫系を刺激またはその他の方法で利用して、標的とされる腫瘍細胞に存在するがん抗原に応答するように働くことができる。そのようなアジュバントとしては、脂質、リポソーム、先天免疫を誘導する不活性化された細菌（例えば、不活性化または減弱されたListeria monocytogenes）、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、（ＮＯＤ）−様受容体（ＮＬＲ）、レチノイン酸誘導遺伝子ベース（ＲＩＧ）−Ｉ−様受容体（ＲＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）および／または病原体関連分子パターン（「ＰＡＭＰＳ」）を介して先天性免疫活性化を媒介する組成物が挙げられるが、これらに限定されない。ＰＡＭＰの例としては、リポタンパク質、リポポリペプチド、ペプチドグリカン、ザイモサン、リポ多糖、ナイセリアポリン、フラジェリン、プロフィリン（profillin）、ガラクトセラミド、ムラミルジペプチドが挙げられる。ペプチドグリカン、リポタンパク質、およびリポタイコ酸は、グラム陽性の細胞壁成分である。リポ多糖は、大半の細菌によって発現され、ＭＰＬは一例である。フラジェリンは、病原性および共生細菌によって分泌される、細菌鞭毛の構造部品を指す。ガラクトシルセラミドは、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞の活性化因子である。ムラミルジペプチドは、すべての細菌に共通の生物活性ペプチドグリカンモチーフである。

免疫チェックポイント阻害剤
本発明の化合物は、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、Ｔｉｍ−３経路アンタゴニスト、Ｖｉｓｔａ経路アンタゴニスト、ＢＴＬＡ経路アンタゴニスト、ＬＡＧ−３経路アンタゴニスト、またはＴＩＧＩＴ経路アンタゴニストからなる群から選択される免疫チェックポイント阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗Ｔｉｍ−３抗体、抗Ｖｉｓｔａ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、または抗ＴＩＧＩＴ抗体からなる群から選択される。

本発明の化合物は、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニストと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態において、組合せを使用して、固形腫瘍または血液悪性腫瘍を処置する。ＣＴＬＡ−４は、適応免疫応答の重要な負の制御因子と考えられている。活性化Ｔ細胞は、ＣＴＬＡ−４を上方制御し、抗原提示細胞のＣＤ８０およびＣＤ８６をＣＤ２８より高い親和性で結合させ、したがってＴ細胞刺激、ＩＬ−２遺伝子発現およびＴ−細胞増殖を阻害する。ＣＴＬＡ４遮断の抗腫瘍効果が、結腸癌、転移性前立腺がん、および転移性悪性黒色腫のマウスモデルにおいて観察された。一部の実施形態において、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト（antogonist）は、トレメリムマブおよびイピリムマブからなる群から選択される抗ＣＴＬＡ−４抗体分子である。
イピリムマブ（ＭＤＸ−０１０としても知られているＣＴＬＡ−４抗体、ＣＡＳ番号４７７２０２−００−９）およびトレメリムマブ（以前にチシリムマブとして知られているＩｇＧ２モノクローナル抗体、ＣＰ−６７５，２０６）は、ヒトＣＴＬＡ４に結合し、ＣＤ８０およびＣＤ８６とのその相互作用を防止するヒト化モノクローナル抗体である。同様の戦略によって標的とすることができる他の負の免疫制御因子としては、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター、トランスフォーミング増殖因子β＾、インターロイキン−１０、および血管内皮増殖因子が挙げられる。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、抗ＣＴＬＡ−４抗体および抗ＰＤ−１抗体と組み合わせて使用することができる。一実施形態において、組合せは、抗ＰＤ−１抗体分子、例えば本明細書に記載されている抗ＰＤ−１抗体分子、および抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えばイピリムマブを含む。使用することができる例示的な用量としては、抗ＰＤ−１抗体分子の約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、例えば３ｍｇ／ｋｇの用量、および抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えばイピリムマブの約３ｍｇ／ｋｇの用量が挙げられる。

本発明の化合物は、ＰＤ−１経路アンタゴニストと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態において、組合せを使用して、固形腫瘍または血液悪性腫瘍を処置する。ＰＤ−１は、活性化されたＴ細胞で発現される適応免疫応答の別の負の制御因子である。ＰＤ−１は、Ｂ７−Ｈ１およびＢ７−ＤＣに結合し、ＰＤ−１の関与によりＴ−細胞活性化を抑制する。抗腫瘍効果は、ＰＤ−１経路遮断で明らかにされた。抗ＰＤ−１抗体分子（例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（商標））、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、およびピディリズマブ）、およびＡＭＰ−２２４が、本発明において使用することができるＰＤ−１経路ブロッカーの例であると文献で報告されている。一部の実施形態において、ＰＤ−１経路アンタゴニスト（antogonist）は、ニボルマブ、ペンブロリズマブまたはピディリズマブからなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体分子である。
一部の実施形態において、ＰＤ−１経路アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合しているＰＤ−ＬｌまたはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。一部の実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号および国際公開第２０１１／０６６３４２号で開示されている）であり、ＰＤ−１とＢ７−Ｈ１の間の相互作用を遮断するＰＤ−Ｌ２ Ｆｃ溶融可溶性受容体である。
一部の実施形態において、ＰＤ−１経路アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２阻害剤である。一部の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。一部の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌｌ阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ−１１０５から選択される。一部の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＭＳＢ００１０７１８Ｃである。ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ａ０９−２４６−２と呼ぶこともある；Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）は、ＰＤ−Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。

本発明の化合物は、ＴＩＭ−３経路アンタゴニストと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態において、組合せを使用して、固形腫瘍または血液悪性腫瘍を処置する。一部の実施形態において、ＴＩＭ−３経路アンタゴニストは抗ＴＩＭ−３抗体である。一部の実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子が、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ−３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称で２０１５年８月６日公開の米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号に開示されている。

本発明の化合物は、ＬＡＧ−３経路アンタゴニストと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態において、組合せを使用して、固形腫瘍または血液悪性腫瘍を処置する。一部の実施形態において、ＬＡＧ−３経路アンタゴニストは抗ＬＡＧ−３抗体である。一部の実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子が、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ−３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称で２０１５年３月１３日出願の米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号に開示されている。

Ｔ細胞 受容体アゴニスト
本発明の化合物は、ＣＤ２８アゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、ＣＤ２７アゴニストまたはＨＶＥＭアゴニストなどのＴ細胞受容体アゴニストと組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物は、ＣＤ２７アゴニストと組み合わせて使用することができる。例示的なＣＤ２７アゴニストとしては、抗ＣＤ２７アゴニスト抗体、例えば国際公開第２０１２／００４３６７号に記載されている抗ＣＤ２７アゴニスト抗体が挙げられる。
本発明の化合物は、ＧＩＴＲアゴニストと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態において、組合せを使用して、固形腫瘍または血液悪性腫瘍を処置する。例示的なＧＩＴＲアゴニストとしては、例えばＧＩＴＲ融合タンパク質および抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価の抗ＧＩＴＲ抗体）が挙げられる。

ＴＬＲアゴニスト
本発明の化合物は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストと組み合わせて使用することができる。本明細書において用いられる「Ｔｏｌｌ様受容体」（または「ＴＬＲ」）という用語は、微生物産物を感知し、かつ／または適応免疫応答を開始させるタンパク質またはその断片のＴｏｌｌ様受容体ファミリーのメンバーを指す。一実施形態において、ＴＬＲは、樹状細胞（ＤＣ）を活性化する。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、微生物病原体を認識する自然免疫系のセンサーであると最初に同定されたパターン認識受容体のファミリーである。ＴＬＲは、ロイシンリッチリピートの外部ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ＴＩＲ （Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１Ｒ）ドメインを含む保存膜貫通分子のファミリーを含む。ＴＬＲは、「ＰＡＭＰ」（病原体関連分子パターン）と呼ばれることが多い、微生物における異なる構造を認識する。ＴＬＲへのリガンド結合は、炎症および免疫に関与する因子の生成を誘導する一連の細胞内シグナル伝達経路を呼び出す。
当技術分野において公知であり、本発明において使用されるＴＬＲアゴニストとしては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｐａｍ３Ｃｙｓ、ＴＬＲ−１／２アゴニスト；
ＣＦＡ、ＴＬＲ−２アゴニスト；
ＭＡＬＰ２、ＴＬＲ−２アゴニスト；
Ｐａｍ２Ｃｙｓ、ＴＬＲ−２アゴニスト；
ＦＳＬ−１、ＴＬＲ−２アゴニスト；
Ｈｉｂ−ＯＭＰＣ、ＴＬＲ−２アゴニスト；
ポリリボシン酸：ポリリボシチジン酸（ポリＩ：Ｃ）、ＴＬＲ−３アゴニスト；
ポリアデノシン−ポリウリジル酸（ポリＡＵ）、ＴＬＲ−３アゴニスト；
ポリ−Ｌ−リシンおよびカルボキシメチルセルロースで安定化されたポリイノシン酸−ポリシチジル酸（Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標））、ＴＬＲ−３アゴニスト；
モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）、ＴＬＲ−４アゴニスト；
ＬＰＳ、ＴＬＲ−４アゴニスト；
細菌フラジェリン、ＴＬＲ−５アゴニスト；
シアリル−Ｔｎ（ＳＴｎ）、いくつかのヒトがん細胞におけるＭＵＣ１ムチンと結合している炭水化物およびＴＬＲ−４アゴニスト；
イミキモド、ＴＬＲ−７アゴニスト；
レシキモド、ＴＬＲ−７／８アゴニスト；
ロキソリビン、ＴＬＲ−７／８アゴニスト；および
非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド（ＣｐＧ−ＯＤＮ）、ＴＬＲ−９アゴニスト。
ＴＬＲアゴニストは、そのアジュバントの性質のため、好ましくは他のワクチン、アジュバントおよび／または免疫モジュレーターとの組合せで使用され、様々な組合せで組み合わせることができる。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載されているように、ＳＴＩＮＧに結合し、ＳＴＩＮＧ依存性ＴＢＫ１活性化、ならびに樹状細胞誘導、動員および／または成熟を刺激する１種または複数のサイトカインを発現および分泌する不活性化された腫瘍細胞を誘導するモノ−またはジ−ＦＣＤＮ化合物を、治療目的の１種または複数のＴＬＲアゴニストと一緒に投与することができる。

抗体治療薬
本発明の化合物は、治療抗体と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態において、治療抗体の作用機序は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）である。ＡＤＣＣは、膜表面抗原に特異的抗体が結合している標的細胞を免疫系のエフェクター細胞が活発に溶解する細胞性免疫防御の機序である。それは、抗体が体液性免疫応答の一部分として、感染を限定および抑制するように働くことができる機序の１つである。古典的ＡＤＣＣは、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞によって媒介される。マクロファージ、好中球および好酸球もＡＤＣＣを媒介することができる。ＡＤＣＣは、トラスツズマブおよびリツキシマブを含めて治療モノクローナル抗体の腫瘍に対する重要な作用機序である。本発明の化合物は、ＡＤＣＣを増強するように働くことができる。
下記は、本発明の化合物と一緒に使用することができる抗体の例示的な一覧である。
ムロモナブ−ＣＤ３、インフリキシマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、Ｌｙｍ−１ イピリムマブ、ビタキシン、ベバシズマブおよびアブシキシマブ。
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる追加の治療抗体としては、プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤、ＨＥＲ３阻害剤、ＥＧＦＲ２および／またはＥＧＦＲ４阻害剤、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤、抗ＡＰＲＩＬ抗体、または抗ＳＩＲＰ＾または抗ＣＤ４７抗体が挙げられる。

化学療法剤
本明細書に記載されている方法の追加の実施形態において、本発明の化合物は、化学療法剤（例えば、低分子医薬化合物）と組み合わせて使用される。したがって、方法は、さらに１種または複数の化学療法剤の有効量を追加の処置または組合せ処置として対象に投与するステップを含むものである。いくつかの実施形態において、１種または複数の化学療法剤は、酢酸アビラテロン、アルトレタミン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ １８４４７６、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、ブレオマイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド（N,N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-proly-1-Lproline-tbutylamide）、カケクチン、セマドチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビン−カロイコブラスチン、ドセタキソール、ドセタキセル（doxetaxel）、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、クリプトフィシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エトポシド、５−フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシ尿素およびヒドロキシ尿素タキサン、イホスファミド、リアロゾール、ロニダミン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、エンザルタミド、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、メルファラン、イセチオン酸ミボブリン、リゾキシン、セルテネフ（sertenef）、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキセート、タキサン、ニルタミド、オナプリストン、パクリタキセル、プレドニムスチン、プロカルバジン、ＲＰＲ１０９８８１、リン酸エストラムスチン（stramustine phosphate）、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、およびビンフルニンからなる群から選択される。

本明細書に記載されている方法の追加の実施形態において、本発明の化合物は、本明細書の方法に記載されている徴候を処置するための化学療法剤および／または追加の作用剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態において、本発明の化合物は、ソトラスタウリン、ニロチニブ、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、ダクトリシブ、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル尿素、ブパルリシブ、８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−５−カルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−（メチル−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン、デフェラシロクス、レトロゾール、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン、４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド、メシル酸イマチニブ、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド、ルキソリチニブ、パノビノスタット、オシロドロスタット、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、リン酸ソニデギブ、セリチニブ、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、２−（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、エンコラフェニブ、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（１Ｒ，６Ｓ）−９−メチル−４−オキソ−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］−ノナン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、ビニメチニブ、ミドスタウリン、エベロリムス、１−メチル−５−（（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール２−アミン、二アスパラギン酸パシレオチド、ドビチニブ、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、Ｎ６−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）チエタン１，１−ジオキシド、５−クロロ−Ｎ２−（２−フルオロ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、バルスポダル、およびコハク酸バタラニブからなる群から選択される１種または複数の作用剤と組み合わせて使用される。

他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＫＣ阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＰＩ３Ｋおよび／もしくはｍＴＯＲの阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、シトクロムＰ４５０の阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤）、ＨＤＭ２阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ｐ５３および／もしくはｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤、またはＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
好適な製剤としては、例えば錠剤、カプセル剤、坐剤、溶液、特に（皮下、静脈内、筋肉内）注射および点滴用溶液−エリキシル剤、乳剤または分散性散剤が挙げられる。薬学的に活性な化合物の含有量は、組成物全体の０．１〜９０質量％、好ましくは０．５〜５０質量％の範囲、すなわち以下に指定する投与量範囲を達成するのに十分な量とすべきである。指定された用量は、必要なら１日数回与えることができる。
上述した組合せのパートナーの投与量は普通、通常推奨される最低用量の１／５から通常推奨される用量の１／１までである。
さらに別の態様において、本発明は、患者においてＳＴＩＮＧに関連しているまたはＳＴＩＮＧによってモジュレートされる疾患または状態を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者、好ましくはヒトに、本発明の化合物の治療有効量を以上に記載した１種または複数の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。

本発明による化合物と追加の治療剤を組み合わせた使用を、同時にまたは時間をずらして行うことができる。

本発明による化合物および１種または複数の追加の治療剤は、両方が一緒に１種の製剤の中に存在してもよく、または別々に２種の同一または異なる製剤中に、例えばいわゆるキットオブパーツとして存在してもよい。
したがって、別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の別の治療剤を含む組合せを提供する。

本発明の別の目的は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１種の別の治療剤および薬学的に許容される添加物の１種または複数を含む医薬組成物を提供することである。
別の態様において、本発明は、治療において使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の別の治療剤を含む組合せを提供する。
別の態様において、本発明は、ＳＴＩＮＧのモジュレーションが有益である疾患または状態の処置において使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の別の治療剤を含む組合せを提供する。
別の態様において、本発明は、炎症、アレルギー性および自己免疫性疾患、感染性疾患ならびにがんの処置において使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の別の治療剤を含む組合せを提供する。
別の態様において、本発明は、患者におけるＳＴＩＮＧのモジュレーションが有益である疾患または状態の処置方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の別の治療剤を含む組合せの治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、患者における炎症、アレルギー性もしくは自己免疫性疾患、感染性疾患またはがんの処置方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の別の治療剤を含む組合せの治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。

実際の薬学的に有効な量または治療用量は、当然、患者の年齢および体重、投与経路ならびに疾患の重症度など当業者によって公知の因子によって決まる。いずれの場合も、組成物は、様々な投与量で、患者の独自の状態に基づいて薬学的に有効な量を送達することが可能になる形で投与される。
別の態様において、本発明は、本発明による化合物ならびに以上および以下に記載する１種または複数の追加の治療剤を含み、１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。

本発明の他の特徴および利点は、例として本発明の原理を説明する以下のさらに詳細な実施例から明らかになる。

実施例および実験データ
以下の実施例は、本発明を例示するためのものにすぎず、決して本発明の範囲を限定するものではない。
下記の略語は、以上および以下で使用される。

一般的な技術的所見
「周囲温度」および「室温」という用語は同義に使用され、約２０℃、例えば１５〜２５℃の温度を意味する。
一般に、本発明による化合物の¹Ｈ ＮＭＲスペクトルおよび／または質量スペクトルが得られた。別段の記載がない限り、すべてのクロマトグラフ操作は室温で行われた。環式ジヌクレオチド合成時に、溶媒の蒸発は、典型的には、水浴が３５℃を超えない温度で減圧下に回転蒸発により行われた。さらに、環式ジヌクレオチドの合成時に、反応は、典型的には窒素またはアルゴン下で行われた。

Ａ）分析方法
ＮＭＲ分光法：
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル：¹Ｈスペクトルについて、化学シフトは、ＤＭＳＯ溶媒シグナル（２．５０ｐｐｍ）を基準とし、またはＤ₂Ｏ中での測定では、ＤＳＳ（４，４−ジメチル−４−シラペンタン−１−スルホン酸）を基準とした。³¹Ｐ ＮＭＲスペクトルは、¹Ｈ／³¹Ｐの絶対周波数の比較により間接的に参照した（Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ ＧｍｂＨ、Ｓｏｆｔｗａｒｅ：ＴｏｐＳｐｉｎ、ａｕプログラム：ｘｓｉ）。全ての³¹Ｐ ＮＭＲスペクトルは、プロトンデカップリングを用いて記録した。

分析用ＨＰＬＣ構成：

Ｂ）中間体の合成
中間体１．１
２−アザイノシン

６Ｍ塩酸（１２５ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ、３８．７当量）を−３０℃に冷却し、５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミド１−β−Ｄ−リボフラノシド（ＡＩＣＡＲ、５．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。５分間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（４．０１ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、３．００当量）を滴下漏斗によって添加した。温度を−２８℃〜−３２℃の間で維持した。添加が完了した後、−３０℃で２．５時間撹拌した。予冷したエタノール（１２５ｍＬ）を添加し、温度を−２０℃まで上昇させた。反応混合物を濃アンモニア溶液（３２質量％水溶液；４５．０ｍＬ、７４６ｍｍｏｌ、３８．５当量）の添加により中和し、そのプロセス中、温度を−１５℃未満に維持した。次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温まで温まらせた後、蒸発乾固した。
粗生成物をトルエンで４回共沸し、塩化アンモニウムを含むが、さらに精製することなく次のステップで使用した。
中間体１．２
５’−ＤＭＴ−２−アザイノシン

２−アザイノシン（中間体１．１、粗製、理論含有量４．５０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１．００当量）を、最初に無水ピリジン（２回×５０ｍＬ）で共沸し、次いで無水ピリジン（１３５ｍＬ）に溶解した。ジメトキシトリチルクロリドをピリジン（４５ｍＬ）に溶解し、反応混合物にゆっくり滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶解していない塩を濾過し、濾過ケークをピリジンで洗浄した。濾液を蒸発乾固した。この残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固した。得られた黄色がかった油を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０→１００％酢酸エチル／シクロヘキサンのグラジエント）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｘ０１２＿Ｓ０１）：ｔ_Ret＝０．５９分 ＥＳＩ−ＭＳ：５７２［Ｍ＋Ｈ］⁺
中間体１．３−ａおよび１．３−ｂ

５’−ＤＭＴ−２−アザイノシン（中間体１．２、４．２０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１，００当量）をＤＭＦ（２５ｍＬ）および２，６−ルチジン（０．８９ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．７２ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固した。得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０→７０％酢酸エチル／シクロヘキサンのグラジエント）で精製した。
中間体１．３−ａ：
ＬＣ−ＭＳ（Ｘ０１２＿Ｓ０１）：ｔ_Ret＝０．８０分 ＥＳＩ−ＭＳ：６８６［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１．３−ｂ：
ＬＣ−ＭＳ（Ｘ０１２＿Ｓ０１）：ｔ_Ret＝０．８４分 ＥＳＩ−ＭＳ：６８６［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１．４
５’−ＤＭＴ−３’−ＴＢＳ−２’−ＣＥＰ−２−アザイノシン

５’−ＤＭＴ−３’−ＴＢＳ−２−アザイノシン（中間体１．３−ｂ、１．９０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）をアセトニトリル（２回×５ｍＬ）で共沸し、次いで無水ジクロロメタンに溶解した。次いで、２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（１．３２ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）および１Ｈ−テトラゾール（アセトニトリル中０．４５Ｍ溶液、９．８５ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固した。得られた残渣をＡＣＮに溶解し、逆相クロマトグラフィー（ＲＰ−１８、５→９０％アセトニトリル／水のグラジエント）で精製した。２つのジアステレオマーが得られた。
中間体１．４：
ＬＣ−ＭＳ（Ｘ０１２＿Ｓ０１）：ｔ_Ret＝０．８１分 ＥＳＩ−ＭＳ：８８７［Ｍ＋Ｈ］^+
31P NMR (162 MHz, D₂O, 303 K): δ 150 (s, 1P)
中間体１．５
５’−ＯＨ−３’−ＴＢＳ−２’−Ｈ−ホスホネート−２−アザイノシン

５’−ＤＭＴ−３’−ＴＢＳ−２’−ＣＥＰ−２−アザイノシン（中間体１．４、１．４６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）を無水アセトニトリルに溶解し、水（６０．０μＬ、３．３３ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、続いてピリジニウムトリフルオロアセテート（０．３８ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（８．００ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ、４６．０当量）を添加した。もう２０分撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固すると、白色固体が得られた。それをジクロロメタン（１８ｍＬ）および水（３００μｌ、１６．７ｍｍｏｌ、１０当量）に再溶解し、ジクロロ酢酸（ジクロロメタン中６体積％、１８．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ、７．００当量）を添加した。１０分後、ピリジン（２．２３ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ、１７当量）を添加し、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣をアセトニトリル（３回×１５ｍＬ）で共沸した。最後の蒸発手順の間に、溶液を４〜５ｍＬの体積まで濃縮した。得られた無水の溶液を次の反応ステップで使用した。
中間体１．５：
ＬＣ−ＭＳ（Ｘ０１２＿Ｓ０１）：ｔ_Ret＝０．４３分 ＥＳＩ−ＭＳ：４４８［Ｍ＋Ｈ］⁺
中間体１．６
線状二量体５’−ＯＨ−２’−Ｆ−Ｎ⁶−Ｂｚ−２’−デオキシアデノシン−（３’→５’）−シアノエチル−ホスホロチオエート−２’−Ｈ−ホスホネート−３’−ＴＢＳ−２−アザイノシン

５’−ＤＭＴ−２’−Ｆ−３’−ＣＥＰ−Ｎ⁶−Ｂｚ−２’−デオキシアデノシン（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍから購入、２．００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．４０当量）をアセトニトリル（３回×１０ｍＬ）で共沸すると、最後に約４ｍＬの体積になった。この溶液を、前のステップからの５’−ＯＨ−３’−ＴＢＳ−２’−Ｈ−ホスホネート−２−アザイノシン（中間体１．５：０．７４ｇを４〜５ｍＬのアセトニトリルに溶解したもの、１．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（ＤＤＴＴ）（３７０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３７ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）に溶解した。ジクロロメタン中ジクロロ酢酸（６体積％、３７ｍＬ）を添加し、得られた橙色溶液を室温で１０分間撹拌した。次いで、ピリジン（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を真空中で蒸発させた。
中間体１．６：
ＬＣ−ＭＳ（Ｘ１２＿Ｓ０１）：ｔ_Ret＝０．５５分 ＥＳＩ−ＭＳ：９５２［Ｍ＋Ｈ］⁺
中間体１．７
環式二量体３’−ＴＢＳ−２−アザイノシン−（２’→５’）−ホスホロチオエート−２’−Ｆ−Ｎ⁶−Ｂｚ−２’−デオキシアデノシン−（３’→５’）−シアノエチル−ホスホロチオエート

粗製５’−ＯＨ−２’−Ｆ−Ｎ⁶−Ｂｚ−２’−デオキシアデノシン−（３’→５’）−シアノエチル−ホスホロチオエート−２’−Ｈ−ホスホネート−３’−ＴＢＳ−２−アザイノシン（中間体１．６、最大理論量：１．６４ｍｍｏｌ）をピリジン（４０ｍＬ）に溶解し、溶液を約２０ｍＬまで真空中で濃縮した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（ＤＭＯＣＰ）（９００ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。水（０．９０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ、３０．５当量）および３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（４１５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、室温で撹拌を続けた。３０分後、炭酸水素ナトリウム（６．００ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）にとかした溶液に反応混合物を注ぎ込み、室温で５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物で３回抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性物質を真空中で除去した。溶離液としてアセトニトリルおよび水（５カラム体積（ＣＶ）にわたって５％アセトニトリル／９５％水の定組成ステップで開始して、１５ＣＶにわたって５→９０％アセトニトリル／水のグラジエント、５ＣＶにわたって９０％アセトニトリル／１０％水の定組成ステップ）を使用する逆相（ＲＰ−１８）中圧クロマトグラフィーで残渣を精製した。
画分をＨＰＬＣ−ＭＳによって分析した。生成物を含む画分を合わせて、凍結乾燥すると、中間体１．７がジアステレオマーの粗製混合物として得られた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｘ１２＿Ｓ０１）：ｔ_Ret＝０．６０−０．７１分；ＥＳＩ−ＭＳ：９６６［Ｍ＋Ｈ］⁺
中間体１．８
環式二量体３’−ＴＢＳ−２−アザイノシン−（２’→５’）−ホスホロチオエート−２’−Ｆ−２’−デオキシアデノシン−（３’→５’）−ホスホロチオエート

３’−ＴＢＳ−２−アザイノシン−（２’→５’）−ホスホロチオエート−２’−Ｆ−Ｎ⁶−Ｂｚ−２’−デオキシアデノシン−（３’→５’）−シアノエチル−ホスホロ−チオエート（中間体１．８、５３０ｍｇ、最大理論量：０．５５ｍｍｏｌ）に、エタノール（４０ｍＬ）中３３％メチルアミン溶液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をアセトニトリルで２回共沸した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８／Ｘｂｒｉｄｇｅ、アセトニトリル、水、アンモニア）で精製した。各画分は、方法Ｘ０１８＿Ｓ０１に従って分析用ＨＰＬＣ−ＭＳを使用して分析した。４つのジアステレオマーすべてを分離した。各異性体の画分を合わせ、凍結乾燥した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｘ０１８＿Ｓ０３）：
中間体１．８−ａ：ｔ_Ret＝０．６５分；ＥＳＩ−ＭＳ：８０９［Ｍ＋Ｈ］⁺
中間体１．８−ｂ：ｔ_Ret＝０．７６分；ＥＳＩ−ＭＳ：８０９［Ｍ＋Ｈ］⁺
中間体１．８−ｃ：ｔ_Ret＝０．７３分；ＥＳＩ−ＭＳ：８０９［Ｍ＋Ｈ］⁺
中間体１．８−ｄ：ｔ_Ret＝０．８７分；ＥＳＩ−ＭＳ：８０９［Ｍ＋Ｈ］⁺
中間体２．１
５’−ＤＭＴ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７−オン

３−β−Ｄ−リボフラノシル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７−オン（Carbohydrate Research, 1983, vol. 112, C1-C3に記載されている合成；３．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、最初に無水ピリジン（３回×３０ｍＬ）で共沸し、次いで無水ピリジン（３０ｍＬ）に溶解した。ジメトキシトリチルクロリドを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸水素ナトリウム溶液に溶解した。水性相を分離し、有機相を飽和重炭酸水素ナトリウム溶液でもう１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をトルエンで３回共沸し、次いで酢酸プロピルに溶解し、ジイソプロピルエーテルを添加すると沈澱した。２時間撹拌した後、沈澱物を濾過により回収した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｘ０１１＿Ｓ０４）：ｔ_Ret＝０．６０分 ＥＳＩ−ＭＳ：５７１［Ｍ＋Ｈ］⁺
中間体２．２−ａおよび２．２−ｂ
５’−ＤＭＴ−２’−ＴＢＳ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７−オン（中間体２．２−ａ）および５’−ＤＭＴ−３’−ＴＢＳ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７−オン（中間体２．２−ｂ）

５’−ＤＭＴ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７−オン（中間体２．１、３．０５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）をピリジン（３０ｍＬ）および２，６−ルチジン（１．８６ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ、３．００当量）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．６８ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１７→１００％酢酸エチル／シクロヘキサンのグラジエント）で精製すると、２つの位置異性体が得られた。
中間体２．２−ａ：
ＬＣ−ＭＳ（Ｘ０１２＿Ｓ０１）：ｔ_Ret＝０．８１分 ＥＳＩ−ＭＳ：６８５［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２．２−ｂ：
ＬＣ−ＭＳ（Ｘ０１２＿Ｓ０１）：ｔ_Ret＝０．８６分 ＥＳＩ−ＭＳ：６８５［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２．３
５’−ＤＭＴ−３’−ＴＢＳ−２’−ＣＥＰ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７−オン

５’−ＤＭＴ−３’−ＴＢＳ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７−オン（中間体２．２−ｂ、２．７２ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）をアセトニトリル（２回×５ｍＬ）で共沸し、次いで無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解した。２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（１．９０ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）および１Ｈ−テトラゾール（アセトニトリル中０．４５Ｍ溶液、１４．０ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ、１．６０当量）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。撹拌下に、飽和重炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に添加すると、相が分離した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固した。得られた残渣をＡＣＮに溶解し、逆相クロマトグラフィー（ＲＰ−１８、５→９０％アセトニトリル／水のグラジエント）で精製した。２つのジアステレオマーが得られた。
中間体２．３−ａ：
ＬＣ−ＭＳ（Ｘ０１２＿Ｓ０１）：ｔ_Ret＝０．８２分 ＥＳＩ−ＭＳ：８８６［Ｍ＋Ｈ］⁺
中間体２．３−ｂ：
ＬＣ−ＭＳ（Ｘ０１２＿Ｓ０１）：ｔ_Ret＝０．８３分 ＥＳＩ−ＭＳ：８８６［Ｍ＋Ｈ］⁺
中間体２．４
５’−ＯＨ−３’−ＴＢＳ−２’−Ｈ−ホスホネート−３−β−Ｄ−リボフラノシル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７−オン

５’−ＤＭＴ−３’−ＴＢＳ−２’−ＣＥＰ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７−オン（中間体２．３−ｂ、１．５０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）を無水アセトニトリルに溶解し、水（６１μＬ、３．３９ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、続いてピリジニウムトリフルオロアセテート（０．３９０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（８．１９ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ、４６．０当量）を添加した。さらに３０分後に、反応混合物を減圧下で蒸発乾固すると、白色固体が得られた。それを、アセトニトリル（２回×１０ｍＬ）と２回共蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１８ｍＬ）に再溶解し、水（３０５μＬ、１６．９ｍｍｏｌ、１０当量）およびジクロロ酢酸（ジクロロメタン中６体積％、１８．６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加した。１０分後、ピリジン（２．３ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ、１７当量）およびメタノール（２，００ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル（３回×１５ｍＬ）で共沸した。最後の蒸発手順の間に、溶液を４〜５ｍＬの体積まで濃縮した。得られた無水の溶液を次のステップで使用した。
中間体２．４：
ＬＣ−ＭＳ（Ｘ０１２＿Ｓ０１）：ｔ_Ret＝０．４４分 ＥＳＩ−ＭＳ：４４７［Ｍ＋Ｈ］⁺
中間体２．５
線状二量体５’−ＯＨ−２’−Ｆ−Ｎ⁶−Ｂｚ−２’−デオキシアデノシン−（３’→５’）−シアノエチル−ホスホロチオエート−２’−Ｈ−ホスホネート−３’−ＴＢＳ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７−オン

５’−ＤＭＴ−２’−Ｆ−３’−ＣＥＰ−Ｎ⁶−Ｂｚ−２’−デオキシアデノシン（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍから購入、２．２０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．４０当量）をアセトニトリル（３回×１０ｍＬ）で共沸すると、最後に約５ｍＬの体積になった。この溶液を、前のステップからの５’−ＯＨ−３’−ＴＢＳ−２’−Ｈ−ホスホネート−８−β−Ｄ−リボフラノシル−ピラゾロ［１，５−ｄ］−１，２，４−トリアジン−４（３Ｈ）−オン（中間体２．４：０．８ｇを４〜５ｍＬのアセトニトリルに溶解したもの、１．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（ＤＤＴＴ）（４０５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３７ｍＬ）および水（０．３２ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）に溶解した。ジクロロメタン中ジクロロ酢酸（６体積％、３７ｍＬ）を添加し、得られた橙色溶液を室温で１０分間撹拌した。その後、ピリジン（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を真空中で蒸発させた。
中間体２．５：
ＬＣ−ＭＳ（Ｘ１２＿Ｓ０１）：ｔ_Ret＝０．５６分 ＥＳＩ−ＭＳ：９５１［Ｍ＋Ｈ］⁺
中間体２．６
環式二量体３’−ＴＢＳ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７−オン−（２’→５’）−ホスホロチオエート−２’−Ｆ−Ｎ６−Ｂｚ−２’−デオキシアデノシン−（３’→５’）−シアノエチル−ホスホロチオエート

粗製５’−ＯＨ−２’−Ｆ−Ｎ⁶−Ｂｚ−２’−デオキシアデノシン−（３’→５’）−シアノエチル−ホスホロチオエート−２’−Ｈ−ホスホネート−３’−ＴＢＳ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７−オン（中間体２．５：最大理論量：１．７９ｍｍｏｌ）をピリジン（４０ｍＬ）に溶解し、溶液を約２０ｍＬまで真空中で濃縮した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（ＤＭＯＣＰ）（９９０ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。水（０．９７ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ、３０．１当量）および３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（４５０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、室温で撹拌を続けた。３０分後、炭酸水素ナトリウム（６．００ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）にとかした溶液に反応混合物を注ぎ込み、室温で５分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル／メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１：１）の混合物で３回抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで脱水し、揮発性物質を真空中で除去した。溶離液としてアセトニトリルおよび水（５カラム体積（ＣＶ）にわたって５％アセトニトリル／９５％水の定組成のステップで開始して、１５ＣＶにわたって５→９０％アセトニトリル／水のグラジエント、５ＣＶにわたって９０％アセトニトリル／１０％水の定組成のステップ）を使用する逆相（ＲＰ−１８）中圧クロマトグラフィーで残渣を精製した。

画分をＨＰＬＣ−ＭＳによって分析した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥すると、中間体２．６がジアステレオマーの粗製混合物として得られた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｘ１２＿Ｓ０１）：ｔ_Ret＝０．６１−０．７２分；ＥＳＩ−ＭＳ：９６５［Ｍ＋Ｈ］⁺
中間体２．７
環式二量体３’−ＴＢＳ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７−オン−（２’→５’）−ホスホロチオエート−２’−Ｆ−２’−デオキシアデノシン−（３’→５’）−ホスホロチオエート

３’−ＴＢＳ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７−オン−（２’→５’）−ホスホロ−チオエート−２’−Ｆ−Ｎ⁶−Ｂｚ−２’−デオキシアデノシン−（３’→５’）−シアノエチル−ホスホロチオエート（中間体２．６、４６０ｍｇ、最大理論量：０．４７７ｍｍｏｌ）に、エタノール（３５ｍＬ）中３３％メチルアミン溶液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をアセトニトリルで２回共沸した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８／Ｘｂｒｉｄｇｅ、アセトニトリル、水、アンモニア）で精製した。各画分は、方法Ｘ０１８＿Ｓ０１に従って分析用ＨＰＬＣ−ＭＳを使用して分析した。４つのジアステレオマーすべてを分離した。各異性体の画分を合わせ、凍結乾燥した。

ＬＣ−ＭＳ（Ｘ０１８＿Ｓ０１）：
中間体２．７−ａ：ｔ_Ret＝０．６０分； ＥＳＩ−ＭＳ： ８０８［Ｍ＋Ｈ］⁺
中間体２．７−ｂ：ｔ_Ret＝０．６９分； ＥＳＩ−ＭＳ： ８０８［Ｍ＋Ｈ］⁺
中間体２．７−ｃ：ｔ_Ret＝０．６８分； ＥＳＩ−ＭＳ： ８０８［Ｍ＋Ｈ］⁺
中間体２．７−ｄ：ｔ_Ret＝０．７９分； ＥＳＩ−ＭＳ： ８０８［Ｍ＋Ｈ］⁺

（実施例１）
環式２−アザイノシン−（２’→５’）−ホスホロチオエート−２’−Ｆ−２’−デオキシアデノシン−（３’→５’）−ホスホロ−チオエート

環式２−アザイノシン−（２’→５’）−ホスホロチオエート−２’−Ｆ−２’−デオキシアデノシン−（３’→５’）−ホスホロ−チオエートナトリウム塩
環式二量体３’−ＴＢＳ−２−アザイノシン−（２’→５’）−ホスホロチオエート−２’−Ｆ−２’−デオキシアデノシン−（３’→５’）−ホスホロチオエート（中間体１．８−ｄ、３７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．０当量）をピリジン（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）に懸濁した。体積を約０．５〜１ｍＬまで真空中で減少させた。トリメチルアミンをさらに０．４１ｍＬ添加し、続いてトリエチルアミン三フッ化水素（１３５μｌ、０．８２８ｍｍｏｌ、１８．１当量）を添加した。反応混合物を５０℃に２時間加熱した。メトキシトリメチルシラン（４００μＬ、２．９２ｍｍｏｌ、６３．８当量）を添加し、混合物をもう３０分間撹拌し、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をトルエンで１回共沸した。緩衝系（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ３０ｍｍ×１００ｍｍ；緩衝液：水中２０ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート；２８分かけて２→２０％アセトニトリル／緩衝液のグラジエント）を使用するＨＰＬＣで残渣を精製した。回収した各画分を分析用ＨＰＬＣ−ＭＳにかけ、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。イオン交換体５０Ｗ−Ｘ２（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手、２５０ｍｇ）を使用することによって、凍結乾燥物をナトリウム塩に変えた。凍結乾燥物を２ｍＬの水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液で溶離／水で洗浄することによって以前にナトリウム形に変えたイオン交換体床で溶離した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。

（実施例１．１）
ＬＣ−ＭＳ（Ｘ０１８＿Ｓ０３）：ｔ_Ret＝０．３分 ＥＳＩ−ＭＳ：６９５［Ｍ＋Ｈ］⁺
ＨＰＬＣ（０１２＿ＣＡ０１）：ｔ_Ret＝９．４１分
³¹P NMR (162 MHz, D₂O, 303 K): δ 52.2 (s, 1P), 54.5 (s, 1P) ppm
（実施例１．２）
実施例１．１について以上に記載された手順と同じようにして中間体１．８−ｃから調製
ＬＣ−ＭＳ（Ｘ０１８＿Ｓ０３）：ｔ_Ret＝０．２４分 ＥＳＩ−ＭＳ：６９５［Ｍ＋Ｈ］⁺
ＨＰＬＣ（０１２＿ＣＡ０１）：ｔ_Ret＝６．８１０分
³¹P NMR (162 MHz, D₂O, 303 K): δ 54.7 (s, 1P), 55.1 (s, 1P) ppm
（実施例１．３）
実施例１．１について以上に記載された手順と同じようにして中間体１．８−ｂから調製
ＬＣ−ＭＳ（Ｘ０１８＿Ｓ０３）：ｔ_Ret＝０．２４分 ＥＳＩ−ＭＳ：６９５［Ｍ＋Ｈ］⁺
ＨＰＬＣ（０１２＿ＣＡ０１）：ｔ_Ret＝７．７２６分
³¹P NMR (162 MHz, D₂O, 303 K): δ 52.1 (s, 1P), 53.7 (s, 1P) ppm
（実施例１．４）
実施例１．１について以上に記載された手順と同じようにして中間体１．８−ａから調製
ＬＣ−ＭＳ（Ｘ０１８＿Ｓ０３）：ｔ_Ret＝０．１７分 ＥＳＩ−ＭＳ：６９５［Ｍ＋Ｈ］⁺
ＨＰＬＣ（０１２＿ＣＡ０１）：ｔ_Ret＝４．５６４分
³¹P NMR (162 MHz, D₂O, 303 K): δ 54.2 (s, 1P), 55.4 (s, 1P) ppm

（実施例２）
環式８−β−Ｄ−リボフラノシル−ピラゾロ［１，５−ｄ］−１，２，４−トリアジン−４（３Ｈ）−オン−（２’→５’）−ホスホロ−チオエート−２’−Ｆ−２’−デオキシアデノシン−（３’→５’）−ホスホロチオエート

環式８−β−Ｄ−リボフラノシル−ピラゾロ［１，５−ｄ］−１，２，４−トリアジン−４（３Ｈ）−オン−（２’→５’）−ホスホロチオエート−２’−Ｆ−２’−デオキシアデノシン−（３’→５’）−ホスホロチオエートナトリウム塩
環式二量体３’−ＴＢＳ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７−オン−（２’→５’）−ホスホロチオエート−２’−Ｆ−２’−デオキシアデノシン−（３’→５’）−ホスホロチオエート（中間体２．７−ｄ、２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１．００当量）をピリジン（２．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）に溶解した。体積を約０．５〜１ｍＬまで真空中で減少させた。トリメチルアミンをさらに０．２６ｍＬ添加し、続いてトリエチルアミン三フッ化水素（９０．０μＬ、０．５５２ｍｍｏｌ、１７．８当量）を添加した。反応混合物を５０℃に６時間加熱した。メトキシトリメチルシラン（２６０μＬ、１．９０ｍｍｏｌ、６１．３当量）を添加し、混合物をもう３０分撹拌し、次いで揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をトルエンで１回共沸した。緩衝系（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ３０ｍｍ×１００ｍｍ；緩衝液：水中２０ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート；２８分かけて２→２０％アセトニトリル／緩衝液のグラジエント）を使用するＨＰＬＣで残渣を精製した。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳを使用して、各画分を分析し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。凍結乾燥物を、実施例１．１について記載されたようにナトリウム塩に変えた。
（実施例２．１）
収量：６ｍｇ（２０％）
ＬＣ−ＭＳ（Ｘ０１８＿Ｓ０１）：ｔ_Ret＝０．２８分 ＥＳＩ−ＭＳ：６９４［Ｍ＋Ｈ］⁺
ＨＰＬＣ（０１２＿ＣＡ０１）：ｔ_Ret＝１１．９９分
³¹P NMR (162 MHz, D₂O, 303 K): δ 51.8 (s, 1P), 55.1 (s, 1P) ppm
（実施例２．２）
実施例２．１について以上に記載された手順と同じようにして中間体２．７−ｃから調製
ＥＳＩ−ＭＳ：６９４［Ｍ＋Ｈ］⁺
ＨＰＬＣ（０１２＿ＣＡ０１）：ｔ_Ret＝７．１４分
³¹P NMR (162 MHz, D₂O, 303 K): δ 55.1 (s, 1P)
（実施例２．３）
実施例２．１について以上に記載された手順と同じようにして中間体２．７−ｂから調製
ＥＳＩ−ＭＳ：６９４［Ｍ＋Ｈ］⁺
ＨＰＬＣ（０１２＿ＣＡ０１）：ｔ_Ret＝６．８８分
³¹P NMR (162 MHz, D₂O, 303 K): δ 51.4 (s, 1P), 53.9 (s, 1P) ppm
（実施例２．４）
実施例２．１について以上に記載された手順と同じようにして中間体２．７−ａから調製
ＥＳＩ−ＭＳ：６９４［Ｍ＋Ｈ］⁺
ＨＰＬＣ（０１２＿ＣＡ０１）：ｔ_Ret＝６．５１分
³¹P NMR (162 MHz, D₂O, 303 K): δ 54.3 (s, 1P), 54.7 (s, 1P) ppm

Claims (16)

1. 式Ｉの化合物またはその塩。
   

   

   （式中、
   Ｒ¹は、Ｈ、Ｆ、およびＯＨからなる群から選択され、
   Ｒ²はＨであり、または
   Ｒ²は−ＣＨ₂−であり、Ｒ¹は−Ｏ−であり、一緒に−ＣＨ₂−Ｏ−の架橋（「ロックド核酸」；「ＬＮＡ」）を形成し、
   Ｒ³は、プリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチンからなる群から選択されるプリン核酸塩基であり、そのＮ⁹窒素を介して接続され、
   Ｒ⁴は、Ｒ^4aおよびＲ^4bからなる群から選択され、ここで、
   

   
2. Ｒ³がプリンである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ³がアデニンである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ³がグアニンである、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ³がヒポキサンチンである、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ¹がＦを表し、Ｒ²がＨを表す、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の実質的に純粋な（Ｓｐ，Ｓｐ）、（Ｒｐ，Ｒｐ）、（Ｓｐ，Ｒｐ）、もしくは（Ｒｐ，Ｓｐ）立体異性体、またはその塩。
8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の１つもしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物。
10. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含むワクチン。
11. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の１つもしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１種または複数の追加の治療剤とを含み、１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物。
12. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の１つの化合物と１種または複数の追加の治療剤とを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 医薬として使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
14. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物のワクチンアジュバントとしての使用。
15. ＳＴＩＮＧに関連しているまたはＳＴＩＮＧによってモジュレートされる疾患または状態の処置、特に炎症、アレルギー性もしくは自己免疫性疾患、感染性疾患またはがんの処置を必要とする患者におけるそのような疾患または状態の処置方法であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の１つまたは複数の化合物を患者に投与することを特徴とする、方法。
16. ＳＴＩＮＧに関連しているまたはＳＴＩＮＧによってモジュレートされる疾患または状態、特に炎症、アレルギー性もしくは自己免疫性疾患、感染性疾患またはがんの処置方法において使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物であって、方法が、請求項１〜８のいずれか１項に記載の１つまたは複数の化合物を患者に投与することを特徴とする、化合物。