JP2006505512A - ピラゾリルベンゾチアゾール誘導体および治療薬としてのそれらの使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はピラゾリルベンゾチアゾール誘導体、これら誘導体を含む薬学的組成物、および治療薬としてのこれら誘導体の使用方法に関する。
細胞死が多細胞生物の健常性にとって細胞分裂と同じくらい重要であること;増殖がある場合、細胞子孫を調節する手段がなければならないことが、近年次第に明らかになってきている。発生または組織修復における細胞分裂および分化を繰り返すことにより、余分な、または有害でさえある細胞が発生し、それらは除去、または殺されなければならない。成人では、老化細胞が除去され、新しく発生した細胞と置き換えられて、恒常性が維持されている。
ホスファチジルイノシトール(3,4,5)三リン酸によるインテグリン結合キナーゼの調節が、Delcommenneら(1998) Proc Natl Acad Sci 95:11211-6により記述されている。複素環合成における活性化ニトリルが、Kandeelら(1985)J.Chem.Soc.Perkin.Trans 1499において記述されている。
本発明は、薬学的に許容される賦形剤と、化学式(1):
の化合物を単一の互変異性体、互変異性体混合物、単一の立体異性体、立体異性体混合物、もしくはラセミ体混合物として;または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物とを含み;ここで、各場合のR1、R2、およびR3はそれぞれ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択され;R4は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択され;Xは、S、O、およびNR9から選択され、R9は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択される、薬学的組成物に関する。
の化合物;または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物を提供し;ここで、Xは、S、O、およびNR9から選択され;R9は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択され;各場合のR1はそれぞれ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択され;R4は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択され;各場合のR5、R6、R7、およびR8はそれぞれ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロカルビル、および水素から選択され、ただし、R7およびR8は一緒になり、両方に結合されている窒素を含む複素環を形成してもよいことを条件とする。
の化合物;または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物を提供し;ここで、各場合のR2およびR3はそれぞれ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択され;R4は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択され;Xは、S、O、およびNR9から選択され、R9は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択され;Yは1または2の窒素原子を有する6員複素環であり、選択的に、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択される1または複数の基によりさらに置換される。
本発明は、本明細書内に記述する新規化合物、組成物、および方法を提供する。全体的に、本明細書で使用した科学技術用語は、特に明確に記載がなければ、本発明が属する技術分野における当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。明らかにするために、本発明を記述するために本明細書で使用した一定の用語に対する定義を以下に列挙する。これらの用語は本明細書全体を通じて使用されているが、特に明確に示されていなければ、これらの定義がこれら用語に適用される。
本明細書で使用されるように、単数形「1つの(a)」、「1つの(and)」、および「その(the)」は、文脈で特に明確に示されていなければ、複数の指示対象を含む。例えば、「1つの化合物(a compound)」は、1または複数のそのような化合物を示し、「その酵素(the enzyme)」は、特定の酵素だけでなく、当業者に周知のその他のファミリーメンバーおよび等価物をも含む。明細書および添付の請求の範囲において使用されるように、別に記載がなければ、下記の用語は示した意味を有する。
(i)特に、そのような哺乳類がその疾患にかかりやすいが、まだそうであるとは診断されていない時に、ヒトにおいて疾患が発症するのを予防する;
(ii)その疾患を阻害する、すなわちその進行を停止させる;または
(iii)疾患を軽減する、すなわち疾患の退行を引き起こす;
ことが含まれる。
前述のように、1つの局面では、本発明は、薬学的に許容される賦形剤と、化学式(1):
の化合物を単一の互変異性体、互変異性体混合物、単一の立体異性体、立体異性体混合物、もしくはラセミ体混合物として;または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物とを含む薬学的組成物であって;ここで、Xは、S、O、およびNR9から選択され、R9は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択され;各場合のR1、R2、およびR3はそれぞれ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択され;R4は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択される、薬学的組成物を提供する。本発明の様々な選択的な態様では、化学式(1)の化合物を含む組成物は、化学式(1)の化合物を記述するために下記の基準のうちの1または複数が使用される、本発明の薬学的組成物中に存在しうる化学式(1)の化合物群を記述するためにこれらの基準のうちの任意の2つまたはそれ以上が合わせて使用される、化学式(1)の化合物を含むものとして記述されうる:ヘテロアルキルは、アミノヒドロカルボイル(すなわち、-NH-C(=O)-Hy)、アミド(すなわち、-C(=O)-NH2)、カルボン酸(すなわち、-COOH)、シアノ(すなわち、-CN)、ジヒドロカルビルアミド(すなわち、-C(=O)-N(Hy)(Hy))、ジヒドロカルビルアミノ(すなわち、-N(Hy)(Hy))、ジ(ヒドロカルビル)ホスフィド、ホルミル(すなわち、-C(=O)H)、ヒドロカルボイル(すなわち、-C(=O)-Hy)、ヒドロカルボイルオキシ(すなわち、-O-C(=O)-Hy)、ヒドロカルビルアミノ(すなわち、-NH-Hy)、ヒドロカルビルオキシ(すなわち、-O-Hy)、ヒドロカルビルオキシカルボニル(すなわち、-C(=O)-O-Hy)、ヒドロカルビルシロキシ、ヒドロカルビルシリルアミノ、ヒドロカルビルスルフィド(すなわち、-S-Hy)、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルアミド(すなわち、-C(=O)-N(H)(Hy))、イソチオシアネート、N-複素環、パーフルオロヒドロカルビル、チオシアネート、ならびにアルキルアミノ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アジド、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択される1または複数の基により置換されたヒドロカルビルのうちの1または複数であり;ヒドロカルビルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールのうちの1または複数であり、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールから選択される1または複数のHy1基により選択的に置換され、ここで各Hy1基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールから選択される1または複数のHy2基により選択的に置換され;シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールは、1または複数のHy2基により選択的に置換され、ただし、Hy2基がアルキル、アルケニル、またはアルキニルから選択される場合、Hy2はシクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールから選択される1または複数のHy3基により置換されてもよく、ここで、各Hy3基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールから選択される1または複数のHy4基により選択的に置換され、Hy2がシクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールから選択される場合、Hy2は1または複数のHy4基により選択的に置換されることを条件とし、さらに、アリールは非芳香族炭化水素環に縮合されたアリール環を含むことを条件とし;各場合のR1は水素であり;R4は水素であり;R4はC1-C8ヒドロカルビルであり;R2は水素であり;R2は低級アルキルおよび低級ハロアルキルから選択され;R2はアミノであり;R2は複素環であり;R2はN-複素環であり;R2はヒドロカルビルであり;R3は水素であり;R3はフェニルおよび置換フェニルから選択され;R3は、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択される1または複数の置換基により置換されたフェニルであり;R3は、ヒドロキシル、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択された1または複数の置換基で置換されたフェニルであり;R3はヘテロアルキルであり;R3は、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、およびジヒドロカルビルアミノから選択され;R3はヒドロカルビルアミノであり、ここでヒドロカルビルはアラルキルであり;R3はヒドロアルビルアミノであり、ここでヒドロカルビルはアルキルであり;R3はアミノであり;R3はヒドロカルビルである。選択的に、下記化合物のうちの1つまたは複数は、本発明の薬学的組成物において有益な化合物の範囲から除外される:1H-ピラゾール-3,5-ジアミン、4-(2-ベンゾチアゾリル);1H-ピラゾール-3,5-ジアミン、4-(2-ベンゾチアゾリル)-N3-(4-メチルフェニル);1H-ピラゾール-3,5-ジアミン、4-(2-ベンゾチアゾリル)-N3-フェニル;および3H-ピラゾール-3-オン、4-(2-ベンゾチアゾリル)-1,2-ジヒドロ-5-(4-ニトロフェニル)。
の化合物;または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物を提供し;ここで、Xは、S、O、およびNR9から選択され、R9は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択され;各場合のR1およびR2はそれぞれ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択され;R3は複素環であり;R4は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択される。本発明のこの局面の様々な選択的な態様では、1または複数の下記基準を使用して化合物を記述してもよく、この場合、任意の2またはそれ以上の基準を組み合わせて一群の化合物を記述してもよいが、2つの基準が矛盾している場合、それらの矛盾した基準は択一的に組み合わせることのみ可能である:R1は4つの場合の各々で水素であり;R1は4つの場合のうちの3つで水素であり;R1は4つの場合のうちの2つで水素であり;R2はアミノであり;R2はヘテロアルキルであり;R2はヘテロアリールであり;R2はヒドロカルビルであり;R2は水素であり;R2はヒドロキシルであり;R3はN-複素環であり、すなわち、R3の複素環は環原子として窒素を含み、この窒素原子はピラゾール環に直接結合され;R3は、O、SおよびNから選択される1〜3のヘテロ原子および1〜5の炭素原子を含み;R4は水素であり;R4はヒドロカルビルであり;R4はアルキルであり;R4はC1-C8アルキルである。
の化合物;または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物を提供し;ここで、Xは、S、O、およびNR9から選択され;R9は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択され;各場合のR1はそれぞれ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択され;R2はアミノであり;R3は、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、および-S-ヒドロカルビルから選択され;R4は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択される。本発明のこの局面の様々な選択的な態様では、1または複数の下記基準を使用して化合物を記述してもよく、この場合、任意の2またはそれ以上の基準を組み合わせて一群の化合物を記述してもよいが、2つの基準が矛盾している場合、それらの矛盾した基準は択一的に組み合わせることのみ可能である:R1は4つの場合の各々で水素であり;R1は4つの場合のうちの3つで水素であり;R1は4つの場合のうちの2つで水素であり;R3はヒドロカルビルであり;R3は-O-ヒドロカルビルであり;R3は-S-ヒドロカルビルであり;R3のヒドロカルビル部分は、下記の1または複数から選択され、ここで下記ラジカルの任意の2つまたはそれ以上のものとを組み合わせて基を形成させ、これから、R3のヒドロカルビル部分を選択してもよく:アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリール、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールから選択される1または複数のHy1基により選択的に置換され、ここで各Hy1基はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールから選択される1または複数のHy2基により選択的に置換され;シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールは、1または複数のHy2基により選択的に置換され、ただし、Hy2がアルキル、アルケニル、またはアルキニルから選択される場合、Hy2はシクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールから選択される1または複数のHy3基により置換されてもよく、ここで、各Hy3基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールから選択される1または複数のHy4基により選択的に置換され、Hy2がシクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールから選択される場合、Hy2は1または複数のHy4基により選択的に置換されることを条件とし、さらに、アリールは非芳香族炭化水素環に縮合されたアリール環を含むことを条件とし;R4は水素であり;R4はヘテロアルキルであり;R4はヘテロアリールであり;R4はヒドロカルビルであり;R4はアルキルであり;R4はC1-C8アルキルである。選択的に、本発明のこの局面では、本発明の化合物は1H-ピラゾール-5-アミン、4-(2-ベンゾチアゾリル)-1,3-ジフェニルを除外する。
の化合物;または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物を提供し;ここで、Xは、S、O、およびNR9から選択され;R9は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択され;各場合のR1およびR2はそれぞれ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択され;R3は水素であり;R4は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択される。本発明のこの局面の様々な選択的な態様では、1または複数の下記基準を使用して化合物を記述してもよく、この場合、任意の2またはそれ以上の基準を組み合わせて一群の化合物を記述してもよいが、2つの基準が矛盾している場合、それらの矛盾した基準は択一的に組み合わせることのみ可能である:R1は4つの場合の各々で水素であり;R1は4つの場合のうちの3つで水素であり;R1は4つの場合のうちの2つで水素であり;R2はアミノであり;R2はヘテロアルキルであり;R2はフェニルであり;R2は置換フェニルであり;R2は、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドのうちの任意の2またはそれ以上から選択される1または複数の置換基で置換されたフェニルであり;R2はヘテロアリールであり;R2はヒドロカルビルであり;R2は水素であり;R2はヒドロキシルであり;R4は水素であり;R4はヒドロカルビルであり;R4はアルキルであり;R4はC1-C8アルキルである。選択的に、下記化合物のうちの1つまたは複数は本発明のこの局面内の化合物の範囲から除外される:3H-ピラゾール-3-オン、4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,4-ジヒドロ;1,3-ベンゼンジオール、4-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-1H-ピラゾール-3-イル];1,3-ベンゼンジオール、4-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-1H-ピラゾール-3-イル]-6-エチル-1-メタンスルホネート;ベンゾチアゾール、2-(1H-ピラゾール-4-イル);フェノール、2-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-1H-ピラゾール-3-イル]-5-メトキシ-4-プロピル;フェノール、2-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-1H-ピラゾール-3-イル]-5-[(4-ニトロフェニル)メトキシ];1H-ピラゾール-3-アミン、4-(2-ベンゾチアゾリル);1,3-ベンゼンジオール、4-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-1H-ピラゾール-3-イル]-6-エチル;1H-ピラゾール-5-アミン、4-(2-ベンゾチアゾリル)-1-フェニル;およびベンゾチアゾール、2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)。
の化合物;または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物を提供し;ここで、Xは、S、O、およびNR9から選択され;R9は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択され;各場合のR1およびR2はそれぞれ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択され;R3はヒドロカルビルであり;R4は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択される。本発明のこの局面の様々な選択的な態様では、1または複数の下記基準を使用して化合物を記述してもよく、この場合、任意の2またはそれ以上の基準を組み合わせて一群の化合物を記述してもよいが、2つの基準が矛盾している場合、それらの矛盾した基準は択一的に組み合わせることのみ可能である:R1は4つの場合の各々で水素であり;R1は4つの場合のうちの3つで水素であり;R1は4つの場合のうちの2つで水素であり;R2は水素であり;R2はヒドロカルビルであり;R2はヘテロアルキルであり;R2はヒドロキシルであり;R2はヘテロアリールであり;R2はアミノであり;R2はフェニルであり;R2は置換フェニルであり、ここで置換基は、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドのうちの任意の2またはそれ以上からなる群より選択され;R3(および、独立して、R2がカルビルの場合のR2)は、下記の1または複数から選択され、ここで下記ラジカルの任意の2つまたはそれ以上を組み合わせて基を形成させ、これから、ヒドロカルビルを選択してもよい:アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリール、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールから選択される1または複数のHy1基により選択的に置換され、ここで各Hy1基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールから選択される1または複数のHy2基により選択的に置換され;シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールは、1または複数のHy2基により選択的に置換され、ただし、Hy2がアルキル、アルケニル、またはアルキニルから選択される場合、Hy2は、シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールから選択される1または複数のHy3基により置換されてもよく、ここで、各Hy3基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールから選択される1または複数のHy4基により選択的に置換され、Hy2がシクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールから選択される場合、Hy2は1または複数のHy4基により選択的に置換されることを条件とし、さらに、アリールは非芳香族炭化水素環に縮合されたアリール環を含むことを条件とし;R4は水素であり;R4はヘテロアルキルであり;R4はヘテロアリールであり;R4はヒドロカルビルであり;R4はアルキルであり;R4はC1-C8アルキルである。選択的に、下記化合物のうちの1つまたは複数は、本発明のこの局面内の化合物の範囲から除外される:1H-ピラゾール-5-アミン、4-(2-ベンゾチアゾリル)-1,3-ジフェニル;1,3-ベンゼンジオール、4-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-6-プロピル;フェノール、2-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-4-エチル-5-メトキシ;1,3-ベンゼンジオール、4-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-メチル;ベンゾチアゾール、2-(1,3-ジメチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル);1,3-ベンゼンジオール、4-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-6-エチル;1,3-ベンゼンジオール、4-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル];1,3-ベンゼンジオール、および4-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-6-エチル-2[(1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)メチル。
の化合物;または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物を提供し;ここで、Xは、S、O、およびNR9から選択され;R9は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択され;各場合のR1、R2、およびR3はそれぞれ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択され、ただし、R1はR1の少なくとも1つの場合において水素ではないことを条件とし;R4は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択される。本発明のこの局面の様々な選択的な態様では、化学式(1)の化合物は1または複数の下記基準を満たすものとして記述してもよく、この場合、任意の2またはそれ以上の基準を組み合わせて化学式(1)の一群の化合物を記述してもよい:ヘテロアルキルは、アミノヒドロカルボイル(すなわち、-NH-C(=O)-Hy)、アミド(すなわち、-C(=O)-NH2)、カルボン酸(すなわち、-COOH)、シアノ(すなわち、-CN)、ジヒドロカルビルアミド(すなわち、-C(=O)-N(Hy)(Hy))、ジヒドロカルビルアミノ(すなわち、-N(Hy)(Hy))、ジ(ヒドロカルビル)ホスフィド、ホルミル(すなわち、-C(=O)H)、ヒドロカルボイル(すなわち、-C(=O)-Hy)、ヒドロカルボイルオキシ(すなわち、-O-C(=O)-Hy)、ヒドロカルビルアミノ(すなわち、-NH-Hy)、ヒドロカルビルオキシ(すなわち、-O-Hy)、ヒドロカルビルオキシカルボニル(すなわち、-C(=O)-O-Hy)、ヒドロカルビルシロキシ、ヒドロカルビルシリルアミノ、ヒドロカルビルスルフィド(すなわち、-S-Hy)、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルアミド(すなわち、-C(=O)-N(H)(Hy))、イソチオシアネート、N-複素環、パーフルオロヒドロカルビル、チオシアネート、ならびにアルキルアミノ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アジド、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択される1または複数の基により置換されたヒドロカルビルのうちの1または複数であり;ヒドロカルビルは、下記の1または複数であり:R1は、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、およびチオールから選択され;少なくとも1つの場合で、R1はアミノであり、またはR1はアミノスルフィニルであり、またはR1はアミノスルホニルであり、またはR1はアリールであり、またはR1はアジドであり、またはR1はハロゲンであり、またはR1はヘテロアルキルであり、またはR1はヘテロアリールであり、またはR1はヒドラジニルであり、またはR1はヒドロカルビルであり、またはR1は水素であり、またはR1はヒドロキシルであり、またはR1はニトロであり、またはR1はニトロソであり、またはR1はチオールであり;R2は水素であり;R2は低級アルキルおよび低級ハロアルキルから選択され;R2はアミノであり;R2は複素環であり;R2はN-複素環であり;R2はヒドロカルビルであり;R3は水素であり;R3はフェニルおよび置換フェニルから選択され;R3は、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択される1または複数の置換基により置換されたフェニルであり;R3は、ヒドロキシル、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される1または複数の置換基により置換されたフェニルであり;R3はヘテロアルキルであり;R3は、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、およびジヒドロカルビルアミノから選択され;R3は、ヒドロカルビルがアラルキルであるヒドロカルビルアミノであり;R3は、ヒドロカルビルがアルキルであるヒドロカルビルアミノであり;R3はアミノであり;R3はヒドロカルビルであり;R4は水素であり;R4はC1-C8ヒドロカルビルである。
の化合物;または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物を提供し;ここで、Xは、S、O、およびNR9から選択され;R9は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択され;各場合のR1およびR2はそれぞれ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択され;R3はハロゲン置換ヒドロカルビルであり;R4は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択される。本発明のこの局面の選択的な態様では、1または複数の下記基準を使用して化合物を記述してもよく、この場合、任意の2またはそれ以上の基準を組み合わせてもよい:R1は4つの場合の各々で水素であり;R1は4つの場合のうちの3つで水素であり;R1は4つの場合のうちの2つで水素であり;R2はアミノであり;R2はヘテロアルキルであり;R2はフェニルであり;R2は置換フェニルであり;R2は下記のうちの任意の2またはそれ以上から選択される1または複数の置換基により置換されたフェニルであり:アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイド;R2はヘテロアリールであり;R2はヒドロカルビルであり;R2は水素であり;R2はヒドロキシルであり;R3はトリフルオロメチルであり;R3は1フッ素を含み;R3は2フッ素を含み;R3は3フッ素を含み;R3は過フッ素化され;R4は水素であり;R4はヒドロカルビルであり;R4はアルキルであり;R4はC1-C8アルキルである。
の化合物;または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物を提供し;ここで、Xは、S、O、およびNR9から選択され;R9は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択され;各場合のR1はそれぞれ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択され;R4は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択され;各場合のR5、R6、R7、およびR8はそれぞれ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロカルビル、および水素から選択され、ただし、R7およびR8は一緒になり、両方に結合されている窒素を含む複素環を形成してもよいことを条件とする。本発明の選択的な態様では、1または複数の下記基準を使用して本発明のこの局面における化合物を記述してもよく、この場合、任意の2またはそれ以上の基準を組み合わせてもよい:R1は各々の場合で水素であり;R1は1つの場合で水素を除外し;R1は2つの場合で水素を除外し;R4は水素であり;R4はヒドロカルビルであり;R4はC1-C8ヒドロカルビルであり;R4はアルキルであり;R4はC1-C8アルキルであり;R5は水素であり;R6は水素であり;R7は水素であり;R8はヒドロカルビルであり;R8はヘテロアルキルであり;R8はヘテロアリールである。選択的に、1または複数の下記化合物は本発明のこの局面の範囲から除外される:1H-ピラゾール-3,5-ジアミン、4-(2-ベンゾチアゾリル);1H-ピラゾール-3,5-ジアミン、4-(2-ベンゾチアゾリル)-N3-(4-メチルフェニル);および1H-ピラゾール-3,5-ジアミン、4-(2-ベンゾチアゾリル)-N3-フェニル。
下記の説明において、示した化学式の置換基および/または変数の組み合わせは、安定な化合物か得られる場合のみ可能であることが理解される。
本発明の化合物は、治療投与のために様々な製剤中に組み入れることができる。より特定的には、本発明の化合物は、適当な薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることにより製剤化して薬学的組成物とすることができ、また、製剤化し、固体、半固体、液体、または気体形態、例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐薬、注射薬、吸入薬、ゲル、微小球、およびエアロゾルの調合物とすることができる。そのようなものとして、化合物の投与は様々な様式で達成することができ、例えば、経口、口腔、直腸、非経口、腹腔内、皮内、経皮、くも膜下投与などである。活性剤は投与後全身性であってもよく、または局所投与、壁内投与を用いることにより、もしくは埋め込み部位で活性用量を保持するように作用するインプラントの使用により、限局化させてもよい。
対象化合物を、過剰増殖性疾患を患う被験体に、例えば、腫瘍の増殖を阻止するため、血管新生を阻止するため、リンパ増殖性疾患に関連する炎症を減少させるため、移植片拒絶または組織修復による神経障害を阻止するためなどの目的で投与する。本発明の化合物は、予防または治療目的で有益である。本明細書で使用されるように、「治療」という用語は、疾患の予防および既存症状の治療の両方を示すために使用される。例えば、腫瘍の再増殖を予防する、転移性増殖を予防する、心血管手術に関連する再狭窄を減少させるなどのために、明らかな疾患の発症前に対象化合物を投与することにより増殖が予防される。また、化合物を使用して、患者の臨床症状を安定化または改善することにより、進行中の疾患が治療される。
細胞増殖の調節不全に関連する多くの疾患が存在する。興味深い状態としては下記状態が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の1つの局面では、本明細書で開示したピラゾリルベンゾチアゾール化合物を使用して、腎疾患の治療のためにインテグリン結合キナーゼ(ILK)を調節してもよい。このように、本発明は、腎疾患を治療するための治療用組成物および方法を提供し、特に、ILKの活性を調節、特に阻害し、蛋白尿、または尿細管障害もしくは尿細管間質性障害により特徴づけられる状態となることがある糸球体性腎疾患状態を改善するための治療用組成物および方法を提供する。好ましいピラゾリルベンゾチアゾール化合物は、ILK-系機能アッセイ法における生物活性、例えばインビトロまたはインビボILKキナーゼ活性に対するスクリーニングにより同定しても良い。
1つの局面では、本発明は、角膜、虹彩、網膜、または脈絡膜の新血管形成の病態が明らかである様々な眼疾患の治療における、本明細書で開示したピラゾリルベンゾチアゾールの使用に関する。対象となる方法は、眼疾患を治療し、角膜、虹彩、網膜、または脈絡膜の新血管形成のために二次的に生じる視力の損失ならびに視覚の損失を予防、軽減、または逆転させるために予防または治療目的で使用される。「治療」という用語は、疾患の予防および既存の状態の治療の両方を示すために使用される。初期段階での治療が望ましいが、疾患の不都合な症状は、後期治療により少なくとも部分的には軽減されうる。
実施例1
調製1:2-アミノ-4-フルオロベンゼンチオールの合成
室温で脱イオン水(30mL)に溶解した2-クロロ-5-フルオロニトロベンゼン(1.81g、10.31mmol)の溶液に硫化ナトリウム9水和物(9.90g、41.24mmol)を一度に加えた。得られた溶液を加熱還流し、窒素雰囲気下で32時間撹拌した。次いで、得られた淡黄色溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル(5×50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、黄色油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィでCH2Cl2:MeOH=10:1により溶出して精製し、表題化合物を得た(0.36g、25%)。
エタノール(23mL)中の2-クロロ-3-アミノピリジン(3g、23mmole)およびチオシアン酸アンモニウム(3.5g、46.5mmole)の懸濁液を濃HClでpH約1まで(約1.8mL)酸性化した。反応混合物を85℃で3日間加熱した。この時点で溶媒を蒸発させ、残留水を2-プロパノールの蒸留により共沸除去した。黄色残渣を7M水酸化アンモニウム(12mL)およびクロロホルム(7mL)と混合した。固体をろ過により単離し、生成物を白色粉末で得た(1.50g、43%)。MS (m/z, ES+): 152 (M+1, 100%)。
クロロホルム(25ml)中の(2-フルオロフェニル)チオ尿素(1.7g、10.0mmol)の懸濁液に、臭素(0.51mL;10.0mmol)の溶液を室温で滴下した。得られた混合物を3時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、水を加え、混合物を水酸化アンモニウムで中和した。得られた白色沈殿をろ取し、乾燥して、表題化合物を得(1.2g、72%)、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
表題化合物を、(5-クロロ-2-メトキシフェニル)チオ尿素(2.17g、10.0mmol)から調製3に記載のものと同様の方法を用いて調製した。表題化合物を収量2.1g(98%)で単離した。
酢酸およびメタノール(1:1)の混合物(20mL)中の2-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(1.0g、5.4mmol)の溶液に、触媒量の炭素担持パラジウム(25mg)を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌した。次いで、混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を蒸発により除去して、表題化合物をクリーム色の固体で得た(0.86g、100%)。
クロロスルホン酸(150mL)中のN-(3-フルオロフェニル)アセトアミド(20.0、0.13mol)の溶液を75℃で1時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、氷上に注いだ。得られたスラリーをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、4-アセチルアミノ-2-フルオロベンゼンスルホニルクロリドをペーストで得た(15.5g、47%)。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
無水THF(60mL)中の4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(2.7g、12mmol)およびトリエチルアミン(27mmol)の氷冷溶液に、メチルアミン(THF中の2M溶液8mL、16mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。食塩水を加え、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、4-ニトロベンゼンスルホン酸メチルアミドを油状物で得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
エタノール(40mL)中の3-イソチオシアナト安息香酸(1.0g、5.6mmol)を、アンモニアガスを溶液に通気しながら室温で1時間撹拌した。得られた白色沈殿をろ過により単離した。ろ液を減量して追加の白色固体の沈殿を誘導し、これもろ過により単離した。3-チオウレイド安息香酸の合計収量は1.06g(97%)であった。
1. 酢酸(400mL)中の4-アミノ-N-メチルベンゼンスルホンアミド(43g、250mmol)の懸濁液に、チオシアン酸アンモニウム(49g、650mmol)を数回に分けて加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、酢酸(160mL)中の臭素(13mL、250mmol)の溶液を滴下した。次いで、反応混合物を室温で64時間撹拌した。得られた固体をろ過により単離し、飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、乾燥して、生成物(60g)を得た。ろ液を蒸発乾固させ、残渣を飽和NaHCO3溶液に懸濁し、追加の生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、追加の生成物(6.2g)を得、合計66gの2-アミノベンゾチアゾール-6-スルホン酸アミドを得た。
表題化合物を、6-フルオロ-5-メトキシアニリン(1.41g、10mmol)およびチオシアン酸アンモニウム(1.83g、24mmol)から出発し、調製9に記載のものと同様の方法を用いて、2段階で調製した。表題化合物を収量240mg(3段階で10%)で単離した。
表題化合物を、6-メトキシベンゾチアゾル-2-イルアミン(10g、55mmol)から出発して、調製9に記載のものと同様の方法を用いて、2段階で調製した。表題化合物を収量8.5g(2段階で75%)で単離した。
無水ジメチルスルホキシド(40mL)中の2-(5-フルオロ-6-メトキシベンゾルチアゾール)アセトニトリル(1.48g、6.65mmol)、二硫化炭素(0.90mL、15mmol)、およびヨードメタン(1.7mL、27mmol)の撹拌した冷溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%スラリー540mg、13.5mmol)を不活性雰囲気下で分割して加えた。暗赤色反応混合物を5℃で30分間と、次いで室温で2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)で反応停止し、蒸留水で希釈した。得られた橙色沈殿物をろ過により単離し、水洗し、イソプロパノールに懸濁し、再度ろ過した。次いで、沈殿を減圧下で乾燥し、表題化合物を黄色固体で得た(1.61g、74%)。MS (m/z, ES+): 328 (M+1, 100%)。
表題化合物を、2-(6-メトキシベンゾルチアゾール)-アセトニトリル(1.50g、7.34mmol)から、調製12に記載のものと同様の方法を用いて調製した。表題化合物を収量1.63g(72%)で単離した。MS (m/z, ES+): 309 (M+1, 60%), 465 (副生成物, 100%)。
表題化合物を、ベンゾチアゾル-2-イルアセトニトリル(1.74g、10mmol)から、調製12に記載のものと同様の方法を用いて調製した。表題化合物を収量1.25g(45%)で単離した。MS (m/z, ES+): 279 (M+1, 100%)。m/z
Sakamoto, M.; Nozaka, A.; Shimamoto, M.; Ozaki, H.; Suzuki, Y.; Yoshioka, S.; Nagano, M.; Okamura, K.; Date, T.; Tamura, O. J. Chem. Soc. Perkin Trans.l(1995), 1759およびその中の引用文献)中のこの方法により調製された化合物。
(Augustin, M.; Doelling, W.; J. Prakt. Chem. (1982) 1, 3)
室温、アルゴン雰囲気下でDMSO(35mL)に溶解したベンゾキサゾル-2-イルアセトニトリル(2.07g、13.1mmol)の溶液に、二硫化炭素(1.10g、14.4mmol)と、続いてヨードメタン(5.20g、36.7mmol)を加えた。次いで、この溶液を10℃に冷却し、水素化ナトリウム(1.05g、油中60重量%、26.3mmol)を数分かけて加えた。溶液を室温に戻し、終夜撹拌した。次いで、反応を塩化アンモニウム溶液で停止し、酢酸エチル(5×50mL)で抽出した。酢酸エチルを食塩溶液(3×50mL)および水(3×30mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、赤色油状物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィでCH2Cl2:MeOH=98:2により溶出して精製し、所望の生成物を黄色油状物で得た(1.96g、57%)。MS (m/z, ES+): 236.68 (M+1, 100%)。
4-ベンゾチアゾル-2-イル-1H-ピラゾル-3-イルアミンの合成
ポリリン酸(3g)中の2-アミノベンゼンチオール(100mg、0.8mmol)および3-アミノピラゾール-4-カルボニトリル(86mg、0.8mmol)の混合物を200℃で3時間加熱した。次いで、混合物を氷水に注ぎ、濃水酸化アンモニウム溶液で中和した。得られた黄色固体をろ過により単離し、冷水で洗浄して、表題化合物を得た(70mg、40%)。
収率=34%。
4-(6-ブロモベンゾチアゾル-2-イル)-5-メチル-2H-ピラゾル-3-イルアミンの合成
1. 酢酸(15mL)中の4-ブロモアニリン(1.72g、10mmol)およびチオシアン酸アンモニウム(3.05g、40mmol)の混合物を、均質な溶液が得られるまで約15分間撹拌した。次いで、得られた混合物に酢酸(7mL)中の臭素(1.6g、10mmol)の溶液を20分かけて加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた沈殿をろ過により単離し、高減圧下で乾燥して粗生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
2-(5-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-ベンゾチアゾール-5-スルホン酸メチルアミド(574-12E)の合成
1. THF(10mL)中の4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(2.0g、7.8mmol)の溶液に、過剰のメチルアミン(THF中2M溶液)を加えた。反応溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、水を加え、生成物をクロロホルム中に抽出した。合わせた抽出物を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗4-クロロ-N-メチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミドを油状物で得た(2.3g)。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
4-(5-フルオロベンゾチアゾル-2-イル)-5-メチル-2H-ピラゾル-3-イルアミンの合成
1. 濃硫酸(3mL)および水(3mL)中の4-フルオロ-2-ニトロアニリン(1.6g、10mmol)の溶液を5℃に冷却し、これに水(3mL)中の亜硝酸ナトリウム(760mg、11mmol)を加えた。40分間撹拌後、水(2mL)中のチオシアン酸カリウム(1.0g、10mmol)の溶液を加えた。次いで、水(6mL)中のチオシアン酸銅(1.8g、15mmol)の懸濁液を5℃で激しく撹拌しながら、これに前述の溶液を注いだ。得られた混合物を2時間撹拌し、冷蔵庫内に終夜放置した。得られた固体をろ過により単離し、熱ジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、黄色固体を得(1.90g、96%)、これをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。IR (KBrディスク): 2158 (m) cm-1。
4-ベンゾチアゾル-2-イル-5-メチルスルファニル-1H-ピラゾル-3-イルアミンの合成
エタノール(2mL)中の2-ベンゾチアゾル-2-イル-3,3-ビスメチルスルファニルアクリロニトリル(50mg、0.18mmol)の懸濁液に、ヒドラジン水和物(15μL)を加えた。混合物を2時間加熱還流した。次いで、反応混合物を冷却し、水を加えた。得られた沈殿をろ過により単離し、表題化合物を黄色固体で得た(21mg、44%)。MS (m/z, ES+): 263 (M+1, 100%)。
4-ベンゾチアゾル-2-イル-1H-ピラゾール-3,5-ジアミンの合成
エタノール(5mL)中の2-ベンゾチアゾル-2-イル-3,3-ビスメチルスルファニルアクリロニトリル(140mg、0.5mmol)の懸濁液に、アンモニア溶液(エタノール中2N溶液6mL、12mmol)を加えた。反応混合物を密封反応容器内、70℃で5時間加熱した。室温まで冷却後、ヒドラジン水和物(60μL、1.7mmol)を加え、反応混合物を2日間加熱還流した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで、CHCl3:MeOH=9:1により溶出して精製し、表題化合物を淡桃色粉末で得た(0.027g、23%)。
4-ベンゾキサゾル-2-イル-1H-ピラゾール-3,5-ジアミンの合成
表題化合物(0.020g)を、2-ベンゾキサゾル-2-イル-3,3-ビスメチルスルファニルアクリロニトリル(1.90g、7.3mmol)から出発し、実施例7に記載の方法に下記の変更を加えて調製した。エタノール中の飽和アンモニア溶液(300mL)を用い、反応混合物を1時間還流した後、溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を精製した。次いで、この中間体をヒドラジン水和物で処理して、生成物を得た。MS (m/z, ES+): 216.72 (M+1, 100%)。収率=1%。
4-ベンゾチアゾル-2-イル-N5-ベンジル-1H-ピラゾール-3,5-ジアミンの合成
エタノール(50mL)中の2-ベンゾチアゾル-2-イル-3,3-ビスメチルスルファニルアクリロニトリル(200mg、0.73mmol)およびベンジルアミン(160mg、1.5mmol)の溶液を90分間加熱還流した。次いで、ヒドラジン水和物(35μL、1.0mmol)を反応混合物に加えた。溶液を、TLC分析で調べて反応が完了するまで加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、表題化合物(124mg)をろ過により単離し、エタノールで洗浄し、高減圧下で乾燥した。
収率=53%。
収率=8%。
N3-(4-アミノ-フェニル)-4-ベンゾチアゾル-2-イル-1H-ピラゾール-3,5-ジアミン(590-24)の合成
1. エタノール(5mL)中の2-ベンゾチアゾル-2-イル-3,3-ビス-メチルスルファニル-アクリロニトリル(140mg、0.50mmol)および4'-アセチルアミノアニリン(90mg、0.60mmol)の混合物を3時間還流した。反応混合物を冷却すると黄色固体が生じた。得られた沈殿をろ過により単離し、エタノールで洗浄して、N-[4-(2-ベンゾチアゾル-2-イル-2-シアノ-1-メチルスルファニルビニルアミノ)フェニル]アセトアミドを得た(150mg、78%)。MS (m/z, ES+): 381.1 (M+1, 100%)。
4-ベンゾチアゾル-2-イル-N3-(2-エチルアミノエチル)-1H-ピラゾール-3,5-ジアミン(590-73)
1. エタノール(10mL)中の2-ベンゾチアゾル-2-イル-3,3-ビス-メチルスルファニルアクリロニトリル(200mg、0.74mmol)およびN-アセチルエチレンジアミン(83mg、0.81mmol)の混合物を90分間還流した。この溶液に、ヒドラジン水和物(61mg、1.2mmol)を加え、得られた混合物を終夜還流した。冷却すると固体が生じた。得られた結晶をろ過し、エタノールで洗浄して、N-[2-(5-アミノ-4-ベンゾチアゾル-2-イル-1H-ピラゾル-3-イルアミノ)エチル]アセトアミドを得た(150mg、66%)。MS (ES+): 317.1 (M+1, 100%)。
2-(5-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-ベンゾチアゾール-6-スルホン酸(2-ヒドロキシエチル)-アミド(474-86D)の合成
1. 出発原料4-ベンゾチアゾル-2-イル-5-メチル-2H-ピラゾル-3-イルアミン(500mg、2.2mmol)を、氷浴中で冷却しておいたニートのクロロスルホン酸(2.5mL)にゆっくり加えた。溶液を150℃で5時間加熱した。次いで、反応混合物を氷上に注ぎ、得られた固体をろ過により単離した。固体を乾燥して、粗生成物を、2-(5-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)ベンゾチアゾール-6-スルホン酸および2-(5-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)ベンゾチアゾール-4-スルホニルクロリドの3:1混合物で得た(770mg)。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
収率=46%。
収率=8%。
4-ベンゾチアゾル-2-イル-5-フェニル-1H-ピラゾル-3-イルアミンの合成
無水THF(40mL)中の2-ベンゾチアゾル-2-イル-3,3-ビスメチルスルファニルアクリロニトリル(278mg、1mmol)の溶液に、無水THF(10mL)中のブロモベンゼン(152mg、1mmol)およびマグネシウム(25mg、1mmol)から調製した臭化フェニルマグネシウム(1mmol)を加えた。混合物を室温で60分間と、次いで50℃で60分間撹拌した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィで、ヘキサン:EtOAc=1:0〜4:1により溶出して精製し、所望の化合物を得た(50mg、16%)。MS (m/z, ES+): 309 (M+1, 100%)。
4-ベンゾチアゾル-2-イル-5-シクロプロピル-1H-ピラゾル-3-イルアミンの合成
4-ベンゾチアゾル-2-イル-5-シクロプロピル-1H-ピラゾル-3-イルアミン(23mg)を、2-ベンゾチアゾル-2-イル-3,3-ビスメチルスルファニルアクリロニトリル(556mg、2.0mmol)から出発し、実施例13に記載の方法を用いて調製した。無水THF(8mL)中の臭化シクロプロピル(484mg、4mmol)およびマグネシウム(100mg、4mmol)から調製した臭化シクロプロピルマグネシウムを、TLCで調べて出発原料が消費されてしまうまで加えた。表題化合物を収率5%で単離した。MS (m/z, ES+): 257 (M+1, 100%)。
4-ベンゾチアゾル-2-イル-5-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルアミンの合成
1. THF中の3-ピリジニルリチウムの黄色懸濁液を、文献(Cama, L. D.; Wildonger, K. J.; Guthikonda, R.; Ratcliffe, R. W.; Christensen, B. G. Tetrahedron (1983), 39,2531)に従い、N-BuLi(シクロヘキサン中2M溶液0.25mL、0.5mmol)を無水エーテル(3mL)中の3-ブロモピリジン(87mg、0.5mmol)の溶液に-78℃で加えた。このスラリーに無水THF(5mL)中の2-ベンゾチアゾル-2-イル-3,3-ビスメチルスルファニルアクリロニトリル(140mg、0.5mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で速やかに加えた。得られた混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで室温までゆっくり加温し、その温度で2時間撹拌した。反応完了後、混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィでCH2Cl2:MeOH=1:0〜19:1により溶出して精製し、所望の生成物を褐色油状物で得た(100mg、65%)。MS (m/z, ES+): 310 (M+1, 25%), 263 (M-46, 100%)。
4-ベンゾチアゾル-2-イル-5-(4-ニトロフェニル)-2H-ピラゾル-3-イルアミンの合成
1. 無水ジクロロメタン(50mL)中のベンゾタゾール-2-アセトニトリル(1.74g、10mmol)の溶液に、無水ジクロロメタン(20mL)中のトリエチルアミン(1.95g、11mmol)および塩化4-ニトロベンゾイル(1.88g、10mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。得られた懸濁液にメタノール(0.5mL)および氷酢酸(0.5mL)を加えた。得られた黄色固体をろ過により単離し、乾燥して、2-ベンゾチアゾル-2-イル-3-ヒドロキシ-3-(4-ニトロフェニル)-アクリロニトリルを得た(1.93g、60%)。MS (m/z, ES+): 324.0 (M+1, 100%)。
5-(4-アミノフェニル)-4-ベンゾチアゾル-2-イル-2H-ピラゾル-3-イルアミン(549-82)の合成
エタノール(20mL)中の4-ベンゾチアゾル-2-イル-5-(4-ニトロフェニル)-2H-ピラゾル-3-イルアミン(115mg、0.34mmol)の懸濁液に、ラネーNiの水溶液(1mL)を加えた。激しく撹拌中のこの溶液に、ヒドラジン水和物を3回に分けて滴下し(3×50mg、合計3mmol)、次いで得られた混合物を2時間撹拌した。固体をろ去し、母液を蒸発させて、粗生成物を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィでCH2Cl2:MeOH=9:1により溶出して精製し、表題化合物をクリーム色の固体で得た(26mg、25%)。MS (m/z, ES+): 308.1 (M+1, 100%)。
N-[4-(5-アミノ-4-ベンゾチアゾル-2-イル-1H-ピラゾル-3-イル)-フェニル]-ヒドロキシルアミン(590-6)の合成
DMF(4mL)および95%エタノール(4mL)中の4-ベンゾチアゾル-2-イル-5-(4-ニトロフェニル)-2H-ピラゾル-3-イルアミン(218mg、0.65mmol)の溶液に、室温で急速に撹拌しながら、塩化アンモニウム水溶液(水2mL中0.15g)中の亜鉛末(200mg)の懸濁液を加えた。次いで、得られた混合物を2時間撹拌した。残留亜鉛をろ去し、母液を水(100mL)中に注いだ。黄色固体をろ去した。水相を酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた粗生成物を調製用TLCで10:1 CH2Cl2:MeOH=10:1により溶出して精製し、表題化合物をクリーム色の固体で得た(7mg、4%)。MS (m/z, ES+): 324.1 (M+1, 100%)。
4-ベンゾチアゾル-2-イル-5-フラン-2-イル-2H-ピラゾル-3-イルアミン(549-92)の合成
1. 無水ジクロロメタン(25mL)中のベンゾタゾール-2-アセトニトリル(700mg、4mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.2g、11.9mmol)および塩化2-フロイル(522mg、4mmol)を室温で滴下した。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(100mL)を加えた。有機相を1%HCl水溶液、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた粗生成物をメタノールで洗浄し、乾燥して、フラン-2-カルボン酸2-ベンゾチアゾル-2-イル-2-シアノ-1-フラン-2-イル-ビニルエステルを黄色固体で得た(590mg、55%)。MS (m/z, ES+): 363.01 (M+1, 100%)。
4-(5-フルオロ-6-メトキシベンゾチアゾル-2-イル)-5-フラン-2-イル-2H-ピラゾル-3-イルアミン(549-60)の合成
1. 無水ジクロロメタン中の(5-フルオロ-6-メトキシベンゾチアゾル-2-イル)-アセトニトリル(150mg、0.675mmol)、塩化2-フロイル(135μL、1.37mmol)、およびトリエチルアミン(235μL、1.69mmol)の溶液を室温で約3時間撹拌し、暗褐色溶液を得た。粗生成物、フラン-2-カルボン酸2-シアノ-2-(5-フルオロ-6-メトキシベンゾチアゾル-2-イル)-1-フラン-2-イル-ビニルエステルを、質量分析により同定した。MS (m/z, ES+): 410.97 (M+1, 80%), 520.98 (100%)。
5-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾチアゾル-2-イル)-2H-ピラゾル-3-イルアミン(597-65)の合成
無水ジクロロメタン(4mL)中の(5-フルオロ-6-メトキシベンゾチアゾル-2-イル)アセトニトリル(100mg、0.45mmol)を含む10mL反応容器に、塩化シクロプロパンカルボニル(21μL、0.231mmol)、1.35当量のトリエチルアミン(85μL)、および触媒量のDMAP(10mg)を加えた。反応混合物を室温で約3時間撹拌した。この時点で、溶媒を蒸発させ、CCl4(4mL)、2.5当量のポリスチレン樹脂結合トリフェニルホスフィン(725mg、1.55mmol/g)、およびトリエチルアミン(85μL)を加えた。65℃で最短でも3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。次いで、エタノール(4mL)およびヒドラジン1水和物(40μL、1.8当量)を加え、混合物を約6時間還流した。次いで、濃HCl(数滴)を加えてピラゾール環を確実に環化させた。反応完了後、固体をろ去し、樹脂を10%メタノール/ジクロロメタンで3回洗浄した。次いで、ろ液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィでCH2Cl2:MeOH=50:1により溶出して精製し、表題化合物をクリーム色の固体で得た(40mg、29%)。MS (m/z, ES+): 305.1 (M+1, 100%)。
3-(5-アミノ-4-ベンゾチアゾル-2-イル-2H-ピラゾル-3-イル)-プロパン-1-オールの合成
1. 無水ジクロロメタン(50mL)中のベンゾタゾール-2-アセトニトリル(870mg、5mmol)の溶液に、まずトリエチルアミン(1.11g、11mmol)を加え、次いで塩化4-ブロモブチリル(1.85g、10mmol)を室温で滴下した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。トリエチルアミン(0.22g)および塩化4-ブロモブチリル(0.48g)を追加し、さらに2時間撹拌を続けた。反応溶液をジクロロメタン(100mL)で希釈した。有機相を0.1%NaOH、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた粗生成物をメタノールで洗浄し、乾燥して、ベンゾチアゾル-2-イル-(ジヒドロフラン-2-イリデン)-アセトニトリルを得た(97mg、6%)。MS (m/z, ES+): 343 (M+1, 100%)。
4-ベンゾチアゾル-2-イル-5-(3-メチルアミノ-プロピル)-2H-ピラゾル-3-イルアミンの合成
1. 濃H2SO4(3mL)および臭化水素酸(48%6mL)の溶液に、3-(5-アミノ-4-ベンゾチアゾル-2-イル-2H-ピラゾル-3-イル)-プロパン-1-オール(810mg、3.0mmol)を加えた。得られた混合物を2時間還流した。混合物を室温まで冷却し、氷水中に注ぎ、5%NaOH溶液を用いてpH3〜4に調節した。得られた粘稠固体をろ過により単離し、水洗し、風乾して、4-ベンゾチアゾル-2-イル-5-(3-ブロモプロピル)-2H-ピラゾル-3-イルアミンをクリーム色の固体で得た(815mg、80%)。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。MS (m/z, ES+): 337.1 (Br79M+1, 61%), 339.1 (Br81M+1, 59%), 257.2 (M-HBr, 100%)。
4-ベンゾチアゾル-2-イル-5-ピペリジン-4-イル-2H-ピラゾル-3-イルアミン(610-48)の合成
1. 室温、アルゴン雰囲気下の、無水ジクロロメタン(60mL)中の、ベンゾタゾール-2-アセトニトリル(700mg、4mmol)、トリエチルアミン(1.1g、10.9mmol)、および触媒量のDMAPの溶液に、塩化1-アセチルピペリジン-4-カルボニル塩酸塩(1.1g、4.46mmol)を少量ずつ2時間かけて加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機相を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィでCH2Cl2:MeOH=20:1により溶出して精製し、3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-ベンゾチアゾル-2-イル-3-ヒドロキシアクリロニトリルを淡褐色固体で得た(880mg、67%)。MS (m/z, ES+): 328.1 (M+1, 100%)。
2-(3-フェニル-1H-ピラゾル-4-イル)ベンゾチアゾール
THF中の2-メチルベンゾチアゾール(149mg、1mmol)の溶液に、n-BuLi(シクロヘキサン中2M溶液0.5mL、1mmol)を-70℃で加えた。混合物をこの温度で1.5時間撹拌し、次いで安息香酸エチル(150mg、1mmol)を滴下した。さらに1.5時間撹拌した後、NH4Clの飽和溶液を滴下した。次いで、反応混合物を5℃まで加温し、得られた沈殿をろ過により単離し、水洗した。得られた粗生成物をメタノールから再結晶して、所望の中間体を得た。
収率=27%。
収率=18%。
4-(4-ベンゾチアゾル-2-イル-1H-ピラゾル-3-イル)フェノールの合成
2-[3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-4-イル]ベンゾチアゾール(100mg、0.33mmol)の懸濁液に、トリブロモボラン(CH2Cl2中1M溶液3.3mL、3.3mmol)をゆっくり加えた。混合物を終夜撹拌した。次いで、メタノールを加えて反応停止した。混合物を炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物を黄色固体で得た(64mg、66%)。
2-(4-ベンゾチアゾル-2-イル-1H-ピラゾル-3-イル)フェノールの合成
2-(4-ベンゾチアゾル-2-イル-1H-ピラゾル-3-イル)フェノール(82mg)を、2-[3-(2-メトキシ-フェニル)-1H-ピラゾル-4-イル]ベンゾチアゾール(100mg、0.33mmol)から出発し、実施例26に記載の方法と同様に調製した。MS (m/z, ES+): 294 (M+1, 100%)。収率=85%。
4-ベンゾチアゾル-2-イル-2-メチル-2H-ピラゾル-3-イルアミンの合成
トルエン(6mL)中のベンゾチアゾル-2-イルアセトニトリル(522mg、3mmol)およびDMFジメチルアセタール(394mg、3.3mmol)の溶液を3時間加熱還流し、次いで室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を2-プロパノールからの再結晶により精製して、生成物を淡黄色固体で得た(350mg、51%)。
2-(3-アミノ-5-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチルエステル(574-26E2)の合成
HClガスを含む無水メタノール(500mL)中の2-(3-アミノ-5-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(1.52g、5.5mmol)の溶液を、5時間加熱還流した。過剰のメタノールを蒸留により除去し、溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液を加えて中和した。得られた固体をろ過により単離し、表題化合物を黄色固体で得た(500mg)。MS (m/z, ES+): 289.1 (M+1, 100%)。
2-(3-アミノ-5-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-4,5,6-トリフルオロベンゾチアゾール-7-スルホン酸アミド(598-79)の合成
5-メチル-4-(4,5,6-トリフルオロベンゾチアゾル-2-イル)-2H-ピラゾル-3-イルアミン(474mg;1.67mmol)をクロロスルホン酸(4ml)中、140〜150℃で72時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を氷上に注ぎ、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をエタノールに溶解し、エタノール(15ml)中のアンモニア溶液を加えた。反応混合物を、アンモニアガスを通気しながら、室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて減量し、水を加えた。得られたベージュの沈殿をろ過し、減圧乾燥して、表題化合物(490mg、81%)を得た。
4-(7-クロロ-5-フルオロ-6-メトキシベンゾチアゾル-2-イル)-5-メチル-1H-ピラゾル-3-イルアミン(598-80)の合成
4-(5-フルオロ-6-メトキシベンゾチアゾル-2-イル)-5-メチル-2H-ピラゾル-3-イルアミン(596mg;2.14mmol)を塩化スルフリル(4mL)と混合した。反応混合物を室温で数時間撹拌し、次いで水を加えて反応停止した。得られた沈殿をろ過により単離し、表題化合物を得た(417mg、62%)。MS (m/z, ES+): 364.2 (M+1, 100%)。
2-(5-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-ベンゾチアゾル-5-オール(574-13)の合成
CH2Cl2(5mL)中の4-(5-メトキシ-ベンゾチアゾル-2-イル)-5-メチル-2H-ピラゾル-3-イルアミン(60mg、0.23mmol)の懸濁液に、トリブロモボラン(ジクロロメタン中1M溶液2.3mL、2.3mmol)を4℃でゆっくり加えた。反応温度を4℃に維持し、溶液を終夜撹拌した。次いで、混合物を炭酸ナトリウム溶液で中和した。得られた固体をろ過により単離し、フラッシュクロマトグラフィでCHCl3:MeOH=9:1により溶出して精製し、表題化合物をクリーム色の固体で得た(10mg、19%)。MS (m/z, ES+): 247.1 (M+1, 100%)。
[2-(5-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-ベンゾチアゾル-5-イル]-メタノール(574-21)の合成
THF(1mL)中の2-(5-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル(30mg)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(4mg)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、この時点で硫酸ナトリウム9水和物を加えた。得られた混合物をさらに30分間撹拌した。固体をろ去した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィでCHCl3:MeOH=9:1により溶出して精製し、表題化合物をクリーム色の固体で得た(21mg、81%)。MS (m/z, ES+): 261.1 (M+1, 100%)。
5-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾチアゾル-2-イル)-2H-ピラゾル-3-イルアミン(574-36C)の合成
1. 濃H2SO4(0.3mL)および臭化水素酸(48%、0.6mL)の溶液に、[2-(5-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-ベンゾチアゾル-6-イル]-メタノール(52mg、0.2mmol)を加えた。得られた混合物を2時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を氷水中に注ぎ、乳状溶液を得た。懸濁液を5%NaOH溶液でpH3〜4に中和した。得られたクリーム色の固体をろ過により単離し、水洗し、風乾して、4-(6-ブロモメチルベンゾチアゾル-2-イル)-5-メチル-2H-ピラゾル-3-イルアミンを得た(58mg)。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
4-ベンゾチアゾル-2-イル-N5-(1H-イミダゾル-2-イルメチレン)-1H-ピラゾール-3,5-ジアミン(610-49)
メタノール(10mL)中の4-ベンゾチアゾル-2-イル-1H-ピラゾール-3,5-ジアミン(50mg、0.22mmol)および2-イミダゾールカルボニルアルデヒド(22mg、0.22mmol)の混合物を終夜還流した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィでCH2Cl2:MeOH=20:1により溶出して精製し、表題化合物を得た(21mg、31%)。MS (m/z, ES+): 310.1 (M+1, 15%), 232.1 (M-77, 60%), 142.0 (M-167, 68%), 101.1 (100%)。
4-ベンゾチアゾル-2-イル-N5-(1H-イミダゾル-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-3,5-ジアミン(610-52)
4-ベンゾチアゾル-2-イル-N5-(1H-イミダゾル-2-イルメチレン)-1H-ピラゾール-3,5-ジアミン(13mg、0.042mmol)およびNaBH4(10mg)の混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィでCH2Cl2からCH2Cl2:MeOH=4:1の勾配により溶出して精製し、表題化合物を得た(12mg、84%)。MS (m/z, ES+): 312.1 (M+1, 80%), 232.1 (100%)。
2-(1H-ピラゾル-4-イル)-ベンゾチアゾール-6-スルホン酸アミド(523-88-39)の合成
ニートのクロロスルホン酸中の2-(1H-ピラゾル-4-イル)ベンゾチアゾール(600mg、0.30mmol)の溶液を150℃で5時間加熱した。次いで、反応混合物を氷上に注ぎ、得られた沈殿をろ過により単離して、2-(1H-ピラゾル-4-イル)-ベンゾチアゾール-6-スルホニルクロリドおよび2-(1H-ピラゾル-4-イル)-ベンゾチアゾール-4-スルホニルクロリドの混合物を得た。
(主異性体)。
(4-ベンゾチアゾル-2-イル-2H-ピラゾル-3-イル)-メチルアミン(523-32A)の合成
ギ酸(20mL)中の4-ベンゾチアゾル-2-イル-1H-ピラゾル-3-イルアミン(1.1g、5.0mmol)の溶液を70℃で終夜加熱した。ギ酸を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をエタノールから再結晶して、N-(4-ベンゾチアゾル-2-イル-1H-ピラゾル-3-イル)-ホルムアミドを得た(1.1g、90%)。
キナーゼのインビトロ活性プロフィール
酵素の調製および使用
標的ILKはバキュロウイルス感染によりHi5昆虫細胞内で発現される全長組換え蛋白質である。組換えILK蛋白質は培養昆虫細胞およびバキュロウイルス発現系を用いて発現させた。DNA操作の標準技術を用いて、組換えDNA分子およびバキュロウイルスを生成した(Sambrook. J., Fritsch, E.F.およびManiatis, T. 1989, Molecular cloning, a laboratory manual、第2版、Cold Spring Harbor Laboratory Press. NY;Crossen, R.およびGruenwald, S. 1998. Baculovirus expression Vector System Manual、第5版(Pharmingen、カリフォルニア州サンディエゴ)。5'および3'非翻訳領域を除くILKのオープンリーディングフレーム(Hanniganら、上記)をバキュロウイルストランスファーベクターpAcG2T(Pharmingen)に挿入して、強いAcNPVポリヘドリンプロモーターの制御下にGST融合蛋白質を生成した。次いで、このILKトランスファー構築物をBaculoGold(商標)DNA(Pharmingen)によりSf9昆虫細胞(Invitrogen)中に同時形質移入し、GST-ILK組換えバキュロウイルスの高力価調製物をSf9細胞内での増幅により生成した。GST-ILK組換え蛋白質のリットル規模の発現を、1000mL撹拌培養フラスコ(Bellco)において、Ex-Cell(商標)400無血清培地(JRH Biosciences)中、感染多重度約5で培養した、Hi5昆虫細胞(Invitrogen)の感染により行った。感染の3日後に細胞を回収し、氷上、ILK溶解緩衝液(ILB:10mMイミダゾール、pH7.5、50mM NaCl、0.1%NP-40、0.1%β-メルカプトエタノール、0.5mM PMSF、1mMベンズアミジン)中、ダウンス組織粉砕器(Kontes)で溶解した。溶解物を4℃、10,000gで15分間遠心分離し、上清を廃棄した。ペレットをホモジェナイザーを用いてILBに再懸濁し、前述のとおりに遠心分離した。次いで、ペレットをILK抽出緩衝液(IEB、10mMイミダゾール、pH7.5、400mM NaCl、1%NP-40、0.1%β-メルカプトエタノール、0.5mM PMSF、1mMベンズアミジン)中で2回洗浄した。次いで、ペレットをDNアーゼ-ATP緩衝液緩衝液(DAB、10mMイミダゾール、pH7.5、400mM NaCl、5mM EDTA、1%NP-40、0.1%β-メルカプトエタノール、0.5mM PMSF、1mMベンズアミジン、10ug/mL DNアーゼI、1mM ATP、10mM MgCl2、1mM MnCl2、5uM β-メチルアスパラギン酸、2mM NaF)中に再懸濁し、室温で30分間撹拌した。混合物を10,000×gで20分間遠心分離し、ペレットを高塩濃度緩衝液(HSB、10mMイミダゾール、pH7.5、400mM NaCl、5mM EDTA、0.1%β-メルカプトエタノール、0.5mM PMSF、1mMベンズアミジン)中に再懸濁し、1回洗浄した。懸濁液を室温で30分間撹拌し、次いで10,000gで20分間遠心分離した。最後に、ペレットをILK保存緩衝液(ISB、10mMイミダゾール、pH7.5、0.2mM EDTA、0.1%β-メルカプトエタノール、0.5mM PMSF、30%グリセロール)中に再懸濁し、-80℃で保存した。
試験化合物を凍結乾燥し、-20℃で保存した。化合物を秤量し、それらをジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して標準濃度、通常は20mMとすることにより、保存溶液を作成し、-20℃で保存した。化合物を1%DMSO中で出発中間体濃度250μMに希釈し、次いで連続2倍希釈段階を用いて96穴プレートの一列全域で連続希釈した。希釈した100%DMSOを陰性対照として用いた。
5μL 希釈化合物
10μL 標的酵素調製物
1μL 基質
5μL アッセイATP
試験化合物によるILKの阻害を、アッセイの最後にろ紙上に固定された特異的基質上への放射性リン酸の取り込みをシンチレーション計数することにより評価する。意味のある阻害評価を行うために、アッセイは特異的で既知の阻害剤の存在下および非存在下両方で行い、取り込まれた放射能の量を比較して基準の値を求める。
阻害%=100−(試料活性/基準活性×100)
通常は化合物濃度と合わせて表す。標的阻害剤濃度の範囲を用いることにより、阻害剤のIC50を見積もる(すなわち、酵素活性が50%低下する濃度)。特定の標的に対する様々な阻害剤のIC50を比較することができ、IC50が低いほど効力の高い阻害剤であることを示す。
細胞毒性アッセイ
この方法を用いて、細胞生存度に関し、様々な細胞株に対して化合物が有する効果を評価した。細胞生存度を、カルセインAMを用い、その蛍光生成物(カルセイン)への変換を蛍光計で測定して定量する。
阻害%=100−[(AVG処理−AVG陽性対照)/(AVG陰性対照−AVG陽性対照)×100]
Matrigel(商標)細胞外基質抽出物における細胞浸潤
この方法を用いて、Matrigel(商標)でコーティングしたFluoroblok(商標)インサートを通っての腫瘍細胞浸潤に対する化合物の効果を評価する。浸潤により、腫瘍細胞は原発腫瘍以外の部位に拡散することが可能となる。下記のアッセイはこのシステムを用いて、Matrigel(商標)細胞外基質の層を通っての抗腫瘍細胞浸潤に対する化合物の効果を評価する。
炎症応答が化合物存在下で調節される
炎症アッセイパネルの確立
マクロファージは、感染に対する生得的免疫の重要な要素で、感染因子に曝露され、それにより活性化される免疫応答における最初の細胞型の一つである。IFN-γおよびLPSはマクロファージの強力な活性化因子であり、様々な生物学的効果のためにマクロファージを準備する。IFN-γは、最初は感染に応答してNKおよびT細胞により分泌され、マクロファージを休止状態から活性化状態に変換し、細胞内病原体の死滅増加によって現れる抗菌活性、ならびに抗原の処理およびリンパ球への提示のためにマクロファージを準備する。IFN-γの作用はLPSセカンドメッセンジャーと相乗作用し、NF-κBの活性化を通じてマクロファージの刺激を促進し、これにより誘導性酸化窒素シンターゼ(iNOS)を含む細胞性免疫応答に関与するいくつかの遺伝子の転写アップレギュレーションが起こる。活性化マクロファージは静止マクロファージと質的に異なる。これらの違いは典型的には、増殖指数の増大、MHC-IIの発現のアップレギュレーション、および様々な生物活性分子の産生により認められる。後者の生物学的効果は酸化窒素(NO)放出および炎症誘発性サイトカイン(IL-6、TNF-α、IL-1)の産生増大によって仲介される。Balb/cおよびRAW 264.7細胞(Balb/cバックグラウンド)由来の一次マクロファージを用いて、迅速かつ信頼の置ける読み出しができるインビトロ炎症モデルを確立した。
1. 試薬
iNOS阻害剤NG-モノメチル-L-アルギニン(L-NMMA)およびマウスrIFN-γは、Calbiochem(カリフォルニア州サンディエゴ)から購入した。無蛋白質フェノール/水抽出LPS(大腸菌血清型0111:B4 0127:B8由来)、ザイモサンA、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾン、スルファニルアミドおよびN-(1-ナフチル)-エチレンジアミンは、Sigma(ミズーリ州セントルイス)から購入した。ヒト組換え血管内皮増殖因子(VEGF)はR&D Systems(ミネソタ州ミネアポリス)から購入した。抗マウスiNOS/NOS II型抗体はTransduction Laboratories(ケンタッキー州レキシントン)から入手した。6〜12週齢の雌BALB/cマウスはHarlan Inc.(インディアナ州インディアナポリス)から購入し、Canadian Council on Animal Care standaredsに従って維持した。
腹腔滲出マクロファージを、BALB/cマウスに滅菌ザイモサンA(1mg/0.5mL 0.9%食塩水、0.5mL)を腹腔内注射した24時間後に、氷冷滅菌生理食塩水で腹腔内洗浄することにより単離した。細胞を洗浄し、1mM D-グルコース、1mMピルビン酸ナトリウム、100単位/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、および5%FBSを補足したRPMI 1640に再懸濁した。
マウス一次マクロファージは、IFN-γの最適以下用量存在下でのLPSとのインキュベーション後に活性化される。活性化後、マクロファージは初期炎症応答を増幅する生物活性分子を放出することにより、炎症開始に活発に参加する。刺激されたマクロファージはMHC-II受容体のアップレギュレートされた発現、NOの放出増大を示し、IL-12、IL-6、TNF-α、MIP-1α、およびMIP-1βを含むいくつかの炎症誘発性サイトカインを産生する。
マウス一次マクロファージは、IFN-γの最適以下用量存在下でのLPSとのインキュベーション後に活性化される。活性化後、マクロファージは初期炎症応答を増幅する生物活性分子を放出することにより、炎症開始に活発に参加する。活性化されたマクロファージはMHC-II受容体のアップレギュレートされた発現、NOの放出増大を示し、TNF-αを含むいくつかの炎症誘発性サイトカインを産生する。
マウス脾臓から得たT-リンパ球は、この免疫学的に重要な細胞型の活性化特性を調べるのに適した試料である。T-リンパ球は炎症の主要な調節因子である。コンカナバリンA(ConA)はT-リンパ球の有効な活性化因子で、T-リンパ球の増殖を可能にし、インターフェロン(IFNγ)などの炎症性サイトカインおよびインターロイキン(IL-10)などの調節サイトカインを生成する。
脾臓をBalb/cマウスから摘出し、無血清RPMI 1640(Gibco/BRL)(3ml)中に入れ、使用準備が整うまで氷上に保存した。脾臓を氷冷RPIM-5(1×ピルビン酸ナトリウムおよび5%FBS、10ml)を含むメッシュスクリーン上に移し、乳棒で緩やかに粉砕した。細胞懸濁液を4℃、1500rpmで6分間遠心分離した。赤血球を細胞溶解緩衝液(2ml)を加えて1分間で溶解し、RPMI-5(10ml)を加えることにより反応を速やかに停止した。上清を廃棄し、ペレットをさらに2回洗浄した。細胞をRPMI-5中に再懸濁し、細胞懸濁液を合わせた。細胞を計数し、それらの濃度をRPMI-5を用いて2.8×106細胞/mlに調節した。
単離した脾細胞(2.8×106細胞/ml、180μl/ml)を96穴プレートに加え、最終濃度5×105細胞/ウェルとした。ConAの作業濃度は2.5μl/mlであった。コンカナバリンAの20×作業濃度は50μl/mlで、RPMI-5を用いて調製した。試験化合物、ジメチルスルホキシド(DMSO)陰性媒体対照、およびスタウロスポリン陽性対照を、RPMI-5を用いて20倍希釈した。DMSOおよびスタウロスポリン各10μLを脾細胞を含む培地180μLとウェル中で混合し、50μg/mlのConA(10μl)をただちに加えた。ConAを含まない培地を対照ウェルに加えた。非刺激脾細胞に対する化合物を試験するために、ConA溶液の代わりにRPMI-5(10μl)を各ウェルに加えた。INFγのためにプレートを加湿条件下、5%CO2中37℃で終夜(18〜24時間)インキュベートした。
前述の刺激完了時に、プレートを2000rpmで10分間回転させた。各ウェルからの上清(100μl)をELISAによるINFγ分析用の新しいプレートに移した。
化合物曝露後の細胞生存度の評価を、可溶性テトラゾリウム塩[3-(4,5-ジメチルチアゾル-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム、内部塩](MTS)を用いた細胞毒性アッセイを使用することにより定量的に行った。MTS溶液を新しく低照明下で作成した。電子カップリング試薬フェナジンメトサルフェート(PMS)をアッセイの時点で加えた。組織培養液100μLあたりMTS溶液20μLを各ウェルに加えた。非刺激および18-24 ConA刺激脾細胞について、プレートを37℃で4時間インキュベートした。吸光度を490nmの波長で読み取った。このアッセイを行うために利用可能なキットは、Promegaによる「CellTiter 96(登録商標)AQueousKit(G5421)」である。
炎症誘発性サイトカインTNF-αによる内皮細胞の活性化は、いくつかのケモカインの産生につながる。これらのケモカインの放出は、炎症中の白血球の輸送および白血球の血管外遊走における重要な役割を果たす。MCP-1およびIL-8はTNF-αによるヒト内皮細胞(HUVEC)の刺激後に放出されるケモカインの仲間であり、単球の炎症部位への遊走に寄与する。細胞は7回以上継代すべきではない。
結果を表2に示す。
腹腔滲出マクロファージを、BALB/cマウスに滅菌ザイモサンA(1mg/0.5mL 0.9%食塩水、0.3ml)を腹腔内注射した24時間後に、氷冷滅菌生理食塩水で腹腔内洗浄することにより単離した。細胞を洗浄し、2mM L-グルタミン、100単位/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、および5%FBSを補足したRPMI 1640に再懸濁した。1.5×105細胞/ウェルを96穴プレートに播種した後、5%CO2、37℃で3時間インキュベートし(マクロファージを付着させた)、細胞を試験化合物存在下または非存在下、LPS(0.5mg/mL)およびIFN-γ(100U/mL)で刺激した。全ての処理を6回重複して行った。細胞をさらに24時間インキュベートし、NOおよびサイトカイン定量のために各ウェルから無細胞培養上清を回収した。残っている細胞をクリスタルバイオレットで染色し、細胞生存に対する化合物の効果を調べた。
NOの産生を、NOと分子酸素との安定な反応生成物であるNO2 -について培養上清を分析することにより定量する。要するに、培養上清100μLを等量のグリース(Griess)試薬と室温で10分間反応させた。550nmの吸光度を読み取った。全ての測定を6回行った。NO2 -の濃度を、NaNO2を用いて作成した標準曲線との比較により算出した。
インビトロ血管形成アッセイ
血管形成、すなわち既存の内皮からの新しい血管の形成は、多くの生理学的および病理学的状態に関与する非常に重要なプロセスである。この厳密に制御されたプロセスの崩壊は、慢性炎症および固形腫瘍増殖の両方に関与するとされている。Matrigel(商標)形態形成アッセイは、内皮細胞がインビボで毛細血管を形成するプロセスを模するために用いられるインビトロモデルである。ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)を、可溶化基底膜成分の複合混合物であるmatrigel上に置き、特定の増殖因子を含む低血清培地中、試験化合物存在下で培養した。0.5%FCSを含むM199中で24時間培養したHUVEC細胞を、0.5%FCSを含むM199中のMatrigel(10.7mg/mL)300μLであらかじめコーティングした12穴ウェル中、VEGF(1ng/mL)存在下、試験化合物存在下または非存在下で、6×105細胞/ウェルで播種した。5%CO2-加湿雰囲気中、37℃で5時間インキュベートした後、細胞の三次元構成(毛管様構造)を倒立光学顕微鏡を用いて検査した。細胞をクリスタルバイオレット(20%エタノール中0.05%)で固定し、ディジタルカメラを用いて撮影した。定性分析は、試験ウェル中で形成された血管のパターン、サイズ、および完全性をVEGF対照ウェルのものと比べることにより行った。定量分析は、Image-Pro Plusソフトウェアプログラムを用いて収集した画像上で実施した。選択した化合物での結果について、表4を参照されたい。
腫瘍細胞遊走アッセイ
用いたプレートは、膜の最上部に薄いMatrigel(商標)層を追加せず、上下のチャンバーを分割する多孔膜だけで構築されている(BD Fluoroblock(商標)プレート)こと以外は、実施例16の記載と同様の様式で、腫瘍細胞遊走アッセイを行った。遊走の阻害パーセントを、実施例16の例示と同じ様式で求めた。
刺激物接触皮膚炎モデル(ICD)
この実験では雌Balb/c(H2-d)マウスを用いた(n=8)。ICDを13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボール(PMA)4μg/耳(アセトン20μL中)で誘導した。陽性対照としてデキサメタゾンを用い(0.5mg/kg)、刺激前に50mL量で皮下投与した。刺激物を右耳介の背側に塗布した。試験化合物を経口胃管栄養法により50〜300mg/kg(10mL/kg)の用量で送達した。耳の厚みをばね荷重ダイアルマイクロメーターで、刺激前と、刺激物塗布の3、6、および24時間後に測定した。試験化合物の抗炎症効果の有効性を、炎症耳と対照耳の厚さの比較により評価した。
正所性肺モデル
NCI-H460ヒト肺大規模癌細胞を、トリプシン処理および最終濃度1×106細胞/80mLに調節して回収した。雄ヌードラット(CR:NIH-RNU)に、小さい気管切開により右尾肺葉内へ挿入した20ゲージ、2インチのTeflon(商標)カテーテルを用いて、1×106腫瘍細胞を気管支内に移植した。
これらの腫瘍を有するラットを移植後3週間の時点で屠殺し、それらの腫瘍を冷RPMI 1640中に回収した。生腫瘍を、「交差メス(crossed scalpels)」法により直径1〜2mmの細片に切断した。50mg分を16ゲージ、2インチのTeflon(商標)カテーテル内に入れ、6週齢の雄ヌードラットに、同様の技術を用いて移植した。ラットを水中0.35mg/mLのAugmentin(商標)補足物質で2週間処置した。
H-460細胞株を8-チャンバースライドに播種し(104細胞/ウェル)、60〜80%コンフルエンシーに達した後、25μMの試験化合物で処理した。細胞を、処理の2、4、8、および24時間後に回収し、一次抗体と共に4℃で終夜インキュベートした。リン酸化Akt/PKB発現のために、抗-ホスホ-Akt/PKB(Ser-473)を2μg/mLの濃度で用いた後、二次抗体のビオチン化ウサギ-IgG(7μg/mL)とインキュベートした。リン酸化GSK-3β発現のために、抗-ホスホ-GSK-3β(Ser-9)を6μg/mLの濃度で用いた後、同じ二次抗体と共にインキュベートした。ストレプトアビジン-ペルオキシダーゼを検出システムとして用いた。DABを色素原として用い、対比染色をヘマトキシリンで実施した。スライドを染色の量および強度に従って陽性または陰性と評価した。ホスホ-Akt/PKBおよびホスホ-GSK-3βの反応性を、Image-Pro(商標)システムおよび通常の光学顕微鏡を用い、コンピューター画像分析により定量した。
ILK発現は正常皮膚に比べてヒト乾癬皮膚で高い
乾癬斑内の表皮層の厚さは、健常者の正常皮膚または乾癬患者の非患部皮膚よりも劇的に厚い。
乾癬組織におけるILKの発現は疾患の重症度に相関する
乾癬皮膚内のILKの発現を、3ヶ月間にわたり患者から得た一連の斑生検試料について評価した。ILKの存在および発現パターンを、免疫組織学的分析により評価した。すべての切片を同時に染色した。乾癬について、疾患状態は表皮の相対的厚さによって判断することができる。評価した一連の生検試料について、ILKの発現レベルは組織レベルで乾癬の疾患状態に密接に近似していた。
抗ILK化合物は好中球の炎症部位への流入を阻害する
ザイモサンなどの特定の炎症誘発性物質のマウス腹腔内への投与は、好中球のこの領域への急速な流入を誘発する。これらの細胞の腹腔内への遊走は、サイトカイン、ケモカイン、および細胞接着分子の協調相互作用を必要とする。そのようなシステムを用いて、炎症誘発性の刺激に応答しての細胞の遊走を変更する可能性がある化合物の作用を評価することができる。
腎障害インビトロマウス足細胞モデルにおける治療的介入としてのILK阻害の証明
1. 足細胞における生存アッセイ
糸球体内臓上皮細胞(足細胞)の高濃度ピューロマイシンアミノヌクレオシド(PAN)による処理は、顕著な細胞毒性効果を引き起こす。細胞毒曝露後の細胞生存度の評価は、クリスタルバイオレットでの染色後の細胞表現型における変化を調べることにより質的に判断することができ、あるいは可溶性テトラゾリウム塩[3-(4,5-ジメチルチアゾル-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム、内部塩](MTS)を用いた細胞毒性アッセイを使用することにより定量的に評価することもできる。そのようなシステムを用いて、PANまたは他の細胞毒性物質への曝露後に、ILK化合物が足細胞に対して有する生存効果を評価することができる。
生存%=100-[(AVG処理-AVG陽性対照)/(AVG陰性対照-AVG陽性対照)×100]。
メタロチオネインIプロモーター下でウシ成長ホルモン(GH)の遺伝子導入マウスを用いる(Wanke, R.ら、Pediatric Nephrol (1991) 5:513-521)。遺伝子型を、ウシGH特異的プライマー(Wanke, R.ら、上記)を用いてのゲノムPCRにより確認することができる。複数の動物からの腎臓をプールした後に、糸球体を単離することができる。動物モデルの場合、加速腎毒性血清腎炎(NTX)を4から6週齢の雌で、以前に報告されているとおりに誘導する(Schadde, E.ら、Nephrol Dial Transplant (2000) 15:1046-1053;Neugarten, J.ら、J Am Soc Nephrol (1995) 5:1903-1909)。ウサギIgGによる予備免疫の5日後に、腎毒性ウサギ抗マウスGBM抗血清の蛋白質A精製IgG画分400μgを静脈内に注射し、一方、対照群には担体のみを投与する。各群のマウスを0、2、および7日後に屠殺し、発現分析のためのプールした糸球体画分を各群から得る。アルブミン尿を、市販のマウスアルブミン特異的ELISAシステム(Exocell、ペンシルヴァニア州フィラデルフィア)を用いて定量する。
候補ピルゾリルベンゾチアゾール化合物のインビボでの有効性を評価するために、下記の足細胞抽出法を用いることができる。単細胞RT-PCRを、Schroppel, B.ら、Kidney Int (1998) 53:119-124に記載のとおりに実施する。CD-1マウスから新しく解剖した糸球体を、パッチクランプ器具上に移す。細胞をマイクロピペット中に吸引することにより、単一の足細胞を選択的に回収する。逆転写およびRT-PCRを、本質的には前述のとおりであるが、30サイクルの代わりに50サイクルを用いて実施する。糸球体の次に吸引した灌流培地を、並行して処理し、陰性対照とする。単細胞ILK RT-PCR生成物の同一性を、制限酵素消化により検証した。単一足細胞RNAを、発表されている実時間RT-PCRテクノロジー(Heid, C.A.ら、Genome Res (1996) 6:986-994)を用いて定量する。単一足細胞cDNAあたりのILKコピー数の定量のために、コピー数が既知のILKプラスミドcDNAの連続希釈液の標準曲線を用いる。足細胞cDNAあたりのILKコピーを、Ct値マイナス希釈率および100,000から10の間のILKプラスミドコピーの対数倍希釈液の重複増幅反応から作成した標準曲線(y=-1,6227Ln(x)+39、R2=0,9935)を用いて算出する。
このモデルは巣状糸球体硬化症(FGS)を来たし、Wang, Y.ら、Kidney Int (2000) 58:1797-1804に詳しく記載されている。BALB/cマウスの群に、10〜11mg/kgのアドリアマイシン(ADR、ドキソルビシン塩酸塩、Pharmacia & Upjohn)の一回用量、または媒体対照を第0日に静脈内注射する。各群6から8匹のマウスを分析する。
このモデルは、腎線維症における上皮−間葉分化転換を起こし、Vielhauer V.ら、J Am Sox Nephrol (2001) 12:1173-1187に記載されている。要するに、体重約20〜26gの雌近交系C57BL/6マウスを入手し、ほぼ12時間毎の明暗周期で維持する。飼料と水は自由に摂取させる。全身麻酔下で、UUOを来す片側尿管結紮を、左遠位尿管を2/0Mersilene(商標)縫合糸で下部正中線腹部切開を通して結紮することにより実施する。非閉塞の対側腎を対照とする。
Visudyne(商標)療法の補助剤としてILK阻害剤を用いたAMDの治療
AMDにおけるピラゾリルベンゾチアゾール化合物の治療効果を、一次臨床転帰として視力を用いて評価する。AMDによる脳弓下CNV損傷を有する患者を、封入体(inclusion)基準に合う損傷が存在するか検査する。封入体基準は、フルオレセイン血管造影および視力検査に基づき、古典的CNVの徴候を有する最大直線寸法5400μm以下の損傷があり、最良補正視力が約20/40から20/200であると定義される。AMDの治療を受ける資格があると認定された者を4群に無作為に割り付ける。A、B、およびC群を標準のVisudyne(商標)療法およびILK阻害剤を用いた補助療法で治療する。D群の患者は標準のVisudyne(商標)療法とILK阻害剤のプラシーボとの組み合わせで治療する。
ILK阻害剤を用いた糖尿病性網膜症の治療
増殖性糖尿病性網膜症におけるピラゾリルベンゾチアゾール化合物の治療効果を、一次臨床転帰として視力を用いて評価する。増殖性糖尿病性網膜症で各眼の視力20/100以上の患者を臨床評価に含める。患者を3治療群および1プラシーボ群に無作為に割り付ける。A、B、およびC群を、体重1kgあたり5、10、20mgの用量のピラゾリルベンゾチアゾール化合物を毎日経口投与して治療する。D群の患者はプラシーボを投与する。治療は24ヶ月にわたる。
眼血管組織におけるILK発現の評価
この実施例は、眼の血管新生が根元的病理である疾患の治療標的としてのILKの妥当性を示している。
角膜血管新生のILK阻害剤による治療
下記のモデルは、ピラゾリルベンゾチアゾール化合物の抗血管形成活性を評価するために用いることができる、定量可能なインビボアッセイを提供する。角膜血管新生は、硝酸銀焼灼術として知られる方法によって誘導される。この方法は、硝酸銀塗布具(Graham-Field、ニューヨーク、Item# 1590、75%硝酸銀、25%硝酸カリウム)で結膜/縁を1秒間静かにさわった後、麻酔マウスの中心角膜を8秒間さわることにより、角膜上に硝酸銀を局所適用することを含む。その直後、眼を食塩水10mlで洗浄し、続いてGentak(商標)Ophthalmic Ointment(0.3%硫酸ゲンタマイシン)を眼に局所適用して、細菌感染を防ぐ。
CNVのサルモデルを用いた脈絡膜血管新生のILK阻害剤による治療
下記のモデルは、CNV治療のためのピラゾリルベンゾチアゾール化合物の治療能力を評価するために用いることができる、インビボアッセイを提供する。CNVを、Ryanのモデルの改変版を用いて、カニクイザルの斑に置いたアルゴングリーンレーザー熱傷により誘導する。直径50μmのレーザー熱傷を、アルゴンレーザー(Coherent Argon Dye Laser #920、Coherent Medical Laser、カリフォルニア州パロアルト)を用いて、514nmの350〜450mWレーザー光線に0.1秒曝露することにより誘導する。
虚血誘導性網膜症のマウスモデルを用いた網膜血管新生のILK阻害剤による治療
下記のモデルは、網膜症治療のためのピラゾリルベンゾチアゾール化合物の治療能力を評価するために用いることができる、インビボアッセイを提供する。これは未熟児の網膜症のマウスモデルである。マウスの網膜症を新生仔マウスで誘導する。マウスをその授乳母と共に生後7日から12日まで75%酸素/25%窒素に曝露し、次いで室内雰囲気に戻す。
Claims (76)
- 薬学的に許容される賦形剤と、化学式(1):
の化合物を単一の互変異性体、互変異性体混合物、単一の立体異性体、立体異性体混合物、もしくはラセミ体混合物として;または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物とを含む薬学的組成物であって、
式中、各場合のR1、R2、およびR3はそれぞれ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択され;
R4は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択される、薬学的組成物。 - ヘテロアルキルが、アミノヒドロカルボイル(すなわち、-NH-C(=O)-Hy)、アミド(すなわち、-C(=O)-NH2)、カルボン酸(すなわち、-COOH)、シアノ(すなわち、-CN)、ジヒドロカルビルアミド(すなわち、-C(=O)-N(Hy)(Hy))、ジヒドロカルビルアミノ(すなわち、-N(Hy)(Hy))、ジ(ヒドロカルビル)ホスフィド、ホルミル(すなわち、-C(=O)H)、ヒドロカルボイル(すなわち、-C(=O)-Hy)、ヒドロカルボイルオキシ(すなわち、-O-C(=O)-Hy)、ヒドロカルビルアミノ(すなわち、-NH-Hy)、ヒドロカルビルオキシ(すなわち、-O-Hy)、ヒドロカルビルオキシカルボニル(すなわち、-C(=O)-O-Hy)、ヒドロカルビルシロキシ、ヒドロカルビルシリルアミノ、ヒドロカルビルスルフィド(すなわち、-S-Hy)、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルアミド(すなわち、-C(=O)-N(H)(Hy))、イソチオシアネート、N-複素環、パーフルオロヒドロカルビル、チオシアネート、ならびにアルキルアミノ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アジド、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択される1または複数の基により置換されたヒドロカルビルから選択される、請求項1記載の組成物。
- ヒドロカルビルが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールからなる群より選択され、ここで、
アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールから選択される1または複数のHy1基で選択的に置換され、ここで各Hy1基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールから選択される1または複数のHy2基により選択的に置換され;
シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールは、1または複数のHy2基により選択的に置換され;
ただし、Hy2がアルキル、アルケニル、またはアルキニルから選択される場合、Hy2は、シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールから選択される1または複数のHy3基により置換されてもよく、ここで各Hy3基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールから選択される1または複数のHy4基により選択的に置換され、Hy2がシクロアルキル、シクロアルキレン、およびアリールから選択される場合、Hy2は1または複数のHy4基により選択的に置換されることを条件とし;
さらに、アリールは非芳香族炭化水素環に縮合されたアリール環を含むことを条件とする、請求項1記載の組成物。 - 各場合のR1が水素である、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
- R4が水素である、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
- R4がC1〜C8ヒドロカルビルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
- R2が水素である、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
- R2が低級アルキルおよび低級ハロアルキルから選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
- R2がアミノである、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
- R2が複素環である、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
- R2がN-複素環である、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
- R2がヒドロカルビルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
- R3が水素である、請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物。
- R3がフェニルおよび置換フェニルから選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物。
- R3が、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択される1または複数の置換基により置換されたフェニルである、請求項14記載の組成物。
- R3が、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキルから選択される1または複数の置換基で置換されたフェニルである、請求項14記載の組成物。
- R3がヘテロアルキルである、請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物。
- R3が、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、およびジヒドロカルビルアミノから選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物。
- R3がヒドロカルビルアミノであり、ここでヒドロカルビルはアラルキルである、請求項18記載の組成物。
- R3がヒドロカルビルアミノであり、ここでヒドロカルビルはアルキルである、請求項18記載の組成物。
- R3がアミノである、請求項18記載の組成物。
- R3がヒドロカルビルである、請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物。
- 単一の互変異性体、互変異性体混合物、単一の立体異性体、立体異性体混合物、もしくはラセミ体混合物としての化学式(1):
の化合物;または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物であって;ここで、
各場合のR1およびR2はそれぞれ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択され;
R3は複素環であり;
R4は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択される、化合物。 - 単一の互変異性体、互変異性体混合物、単一の立体異性体、立体異性体混合物、もしくはラセミ体混合物としての化学式(1):
の化合物;または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物であって;ここで、
各場合のR1はそれぞれ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択され;
R2はアミノであり;
R3は、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、および-S-ヒドロカルビルから選択され;
R4は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択される、化合物。 - 単一の互変異性体、互変異性体混合物、単一の立体異性体、立体異性体混合物、もしくはラセミ体混合物としての化学式(1):
の化合物;または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物であって;ここで、
各場合のR1およびR2はそれぞれ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択され;
R3は水素であり;
R4は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択される、化合物。 - 単一の互変異性体、互変異性体混合物、単一の立体異性体、立体異性体混合物、もしくはラセミ体混合物としての化学式(1):
の化合物;または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物であって;ここで、
各場合のR1およびR2はそれぞれ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択され;
R3はヒドロカルビルであり;
R4は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択される、化合物。 - 単一の互変異性体、互変異性体混合物、単一の立体異性体、立体異性体混合物、もしくはラセミ体混合物としての化学式(1):
の化合物;または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物であって;ここで、
各場合のR1、R2、およびR3はそれぞれ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択され、ただし、R1はR1の少なくとも1つの場合において水素ではないことを条件とし;
R4は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択される、化合物。 - 単一の互変異性体、互変異性体混合物、単一の立体異性体、立体異性体混合物、もしくはラセミ体混合物としての化学式(1):
の化合物;または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物であって;ここで、
各場合のR1およびR2はそれぞれ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択され;
R3はハロゲン置換ヒドロカルビルであり;
R4は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択される、化合物。 - 単一の互変異性体、互変異性体混合物、単一の立体異性体、立体異性体混合物、もしくはラセミ体混合物としての化学式(2):
の化合物;または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物であって;ここで、
各場合のR1はそれぞれ、アミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アリール、アジド、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドラジニル、ヒドロカルビル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホニウム、ホスホロチオエート、ホスホリル、スルファモイル、スルフェート、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸、スルホニル、スルホキシド、チオール、チオウレイド、およびウレイドから選択され;
R4は、水素、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロカルビルから選択され;
各場合のR5、R6、R7、およびR8はそれぞれ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロカルビル、および水素から選択され、ただし、R7およびR8は一緒になり、両方に結合されている窒素を含む複素環を形成してもよいことを条件とする、化合物。 - 過剰増殖性疾患を患う患者を、有効用量の、請求項1〜22のいずれか一項記載の組成物または請求項23〜29のいずれか一項記載の化合物と接触させる過程を含む、過剰増殖性疾患を治療する方法。
- 過剰増殖性疾患が腫瘍細胞の増殖を含む、請求項30記載の方法。
- 過剰増殖性疾患が新生内膜過形成を含む、請求項30記載の方法。
- 過剰増殖性疾患がリンパ増殖性疾患である、請求項30記載の方法。
- 過剰増殖性疾患が血管形成または新血管形成を含む、請求項30記載の方法。
- 新血管形成が眼新血管形成である、請求項34記載の方法。
- 眼新血管形成が、角膜、虹彩、網膜、または脈絡膜の新血管形成である、請求項35記載の方法。
- 眼新血管形成が加齢性黄斑変性症と関連する、請求項35記載の方法。
- 眼新血管形成が加齢性の糖尿病性網膜症と関連する、請求項35記載の方法。
- 感光性作用物質を投与する過程をさらに含む、請求項35記載の方法。
- 感光性作用物質がベルテポルフィンである、請求項39記載の方法。
- 細胞遊走または浸潤が原因である疾患を患う患者を、有効用量の、請求項1〜22のいずれか一項記載の組成物または請求項23〜28のいずれか一項記載の化合物と接触させる過程を含む、細胞遊走または浸潤を阻害する方法。
- 細胞が癌細胞である、請求項41記載の方法。
- 細胞が好中球である、請求項41記載の方法。
- 細胞がマクロファージである、請求項41記載の方法。
- 炎症を患う患者を、有効用量の、請求項1〜22のいずれか一項記載の組成物または請求項23〜29のいずれか一項記載の化合物と接触させる過程を含む、炎症を阻害する方法。
- 炎症がマクロファージの活性化を含む、請求項45記載の方法。
- 炎症が、関節リウマチ、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、および乾癬からなる群より選択される、請求項46記載の方法。
- 炎症が喘息と関連する、請求項46記載の方法。
- 腎疾患を患う患者を、有効用量の、請求項1〜22のいずれか一項記載の組成物または請求項23〜29のいずれか一項記載の化合物と接触させる過程を含む、腎疾患を治療する方法。
- 疾患が高血圧により引き起こされる、請求項49記載の方法。
- 疾患が高血圧により引き起こされるものではない、請求項49記載の方法。
- ACE阻害薬を投与する過程をさらに含む、請求項49記載の方法。
- 哺乳類における過剰増殖性疾患の治療のための、請求項1〜22のいずれか一項記載の組成物または請求項23〜29のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 過剰増殖性疾患が腫瘍細胞の増殖を含む、請求項53記載の使用。
- 過剰増殖性疾患が新生内膜過形成を含む、請求項53記載の使用。
- 過剰増殖性疾患がリンパ増殖性疾患である、請求項53記載の使用。
- 過剰増殖性疾患が血管形成または新血管形成を含む、請求項53記載の使用。
- 新血管形成が眼新血管形成である、請求項57記載の使用。
- 眼新血管形成が、角膜、虹彩、網膜、または脈絡膜の新血管形成である、請求項58記載の使用。
- 眼新血管形成が加齢性黄斑変性症と関連する、請求項58記載の使用。
- 眼新血管形成が加齢性の糖尿病性網膜症と関連する、請求項58記載の使用。
- 感光性作用物質を投与する過程をさらに含む、請求項58記載の使用。
- 感光性作用物質がベルテポルフィンである、請求項62記載の使用。
- 哺乳類における細胞の遊走または浸潤を阻害するための、請求項1〜22のいずれか一項記載の組成物または請求項23〜28のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 細胞が癌細胞である、請求項64記載の使用。
- 細胞が好中球である、請求項64記載の使用。
- 細胞がマクロファージである、請求項64記載の使用。
- 哺乳類における炎症の治療のための、請求項1〜22のいずれか一項記載の組成物または請求項23〜29のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 炎症がマクロファージの活性化を含む、請求項68記載の使用。
- 炎症が、関節リウマチ、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、および乾癬からなる群より選択される、請求項68記載の使用。
- 炎症が喘息と関連する、請求項68記載の使用。
- 哺乳類における腎疾患の治療のための、請求項1〜22のいずれか一項記載の組成物または請求項23〜29のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 疾患が高血圧により引き起こされる、請求項72記載の使用。
- 疾患が高血圧により引き起こされるものではない、請求項72記載の使用。
- ACE阻害薬を投与する過程をさらに含む、請求項72記載の使用。
- 哺乳類がヒトである、請求項53〜75のいずれか一項記載の使用。
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Cited By (4)
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WO2008153042A1 (ja) * | 2007-06-11 | 2008-12-18 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | 抗腫瘍剤 |
JP2010111691A (ja) * | 2002-07-24 | 2010-05-20 | Qlt Inc | ピラゾリルベンゾチアゾール誘導体および治療薬としてのそれらの使用法 |
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Families Citing this family (36)
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WO2009141274A1 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Basf Se | Substituted pyridin-4 -yl-methyl sulfonamides as fungicides |
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JP2019518763A (ja) | 2016-06-23 | 2019-07-04 | シワ コーポレーション | 様々な疾患及び障害の治療において使用するためのワクチン |
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US10995151B1 (en) | 2017-01-06 | 2021-05-04 | Siwa Corporation | Methods and compositions for treating disease-related cachexia |
US10858449B1 (en) | 2017-01-06 | 2020-12-08 | Siwa Corporation | Methods and compositions for treating osteoarthritis |
US10925937B1 (en) | 2017-01-06 | 2021-02-23 | Siwa Corporation | Vaccines for use in treating juvenile disorders associated with inflammation |
US10961321B1 (en) | 2017-01-06 | 2021-03-30 | Siwa Corporation | Methods and compositions for treating pain associated with inflammation |
US10919957B2 (en) | 2017-04-13 | 2021-02-16 | Siwa Corporation | Humanized monoclonal advanced glycation end-product antibody |
US11518801B1 (en) | 2017-12-22 | 2022-12-06 | Siwa Corporation | Methods and compositions for treating diabetes and diabetic complications |
US11034669B2 (en) | 2018-11-30 | 2021-06-15 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
CN111559989B (zh) * | 2020-04-12 | 2022-09-09 | 青岛科技大学 | 一种可见光促进2-氨基萘并[2,1-d]噻唑类化合物的合成方法和应用 |
WO2024003408A1 (en) * | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Universität Zürich | Small-molecule inhibitors of the frs2-fgfr interaction |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS52108427A (en) * | 1976-03-10 | 1977-09-10 | Hodogaya Chem Co Ltd | Solubilization of dyes into aromatic hydrocarbon solvent |
US4269846A (en) * | 1979-10-29 | 1981-05-26 | Usv Pharmaceutical Corporation | Heterocyclic compounds useful as anti-allergy agents |
US5770592A (en) | 1991-11-22 | 1998-06-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Prevention and treatment of ocular neovascularization using angiostatic steroids |
US5798349A (en) | 1994-03-14 | 1998-08-25 | The General Hospital Corporation | Use of green porphyrins to treat neovasculature in the eye |
JP2961074B2 (ja) | 1995-09-06 | 1999-10-12 | 明治製菓株式会社 | 光化学療法用の新生血管閉塞剤 |
US6043237A (en) | 1996-12-10 | 2000-03-28 | Qlt Phototherapeutics, Inc. | Use of photodynamic therapy for prevention of secondary cataracts |
JP4357004B2 (ja) | 1997-04-11 | 2009-11-04 | あすか製薬株式会社 | ピラゾール誘導体およびそれを含有するcox阻害剤 |
US6214819B1 (en) | 1998-11-23 | 2001-04-10 | Novartis Ag | Method for treating ocular neovascular diseases |
US6217895B1 (en) | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
US6271233B1 (en) | 1999-08-10 | 2001-08-07 | Ciba Vision Corporation | Method for treating ocular neovascular diseases |
WO2001053331A2 (en) * | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Adherex Technologies, Inc. | Peptidomimetic modulators of cell adhesion |
US6436915B1 (en) * | 2000-04-07 | 2002-08-20 | Kinetek Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole compounds |
GB0102687D0 (en) * | 2001-02-02 | 2001-03-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
PL370207A1 (en) * | 2001-11-09 | 2005-05-16 | Cv Therapeutics, Inc. | A2b adenosine receptor antagonists |
AU2002356301A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-15 | Cancer Research Technology Ltd. | 3,4-diarylpyrazoles and their use in the therapy of cancer |
GB0206860D0 (en) * | 2002-03-22 | 2002-05-01 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
EP1542997B1 (en) * | 2002-07-24 | 2012-02-29 | Dermira (Canada), Inc. | Pyrazolylbenzothiazole derivatives and their use as therapeutic agents |
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010111691A (ja) * | 2002-07-24 | 2010-05-20 | Qlt Inc | ピラゾリルベンゾチアゾール誘導体および治療薬としてのそれらの使用法 |
WO2008153042A1 (ja) * | 2007-06-11 | 2008-12-18 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | 抗腫瘍剤 |
JP2017125073A (ja) * | 2008-05-23 | 2017-07-20 | シワ コーポレイション | 再生を促進させる方法、組成物及び装置 |
JP2017513812A (ja) * | 2014-02-28 | 2017-06-01 | ザ ロイヤル インスティチューション フォー ジ アドヴァンスメント オブ ラーニング/マギル ユニヴァーシティ | 免疫療法用のapc活性剤としてのtc−ptp阻害剤 |
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