CN106471004A - 作为用于免疫疗法的apc活化剂的tc‑ptp抑制剂 - Google Patents

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卡梅伦·布莱克
谢尔顿·克兰
伍-林赫·特鲁恩
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Abstract

本发明涵盖以下式(I)表示的新一类化合物，其是TC‑PTP酶的抑制剂。本发明还涵盖包含上文所示的化合物的药物组合物和治疗或预防TC‑PTP介导的疾病的方法，所述疾病包括癌症，所述方法通过将它们用于活化抗原呈递细胞如树突细胞而进行，以应用于疾病的免疫治疗处理。

Description

作为用于免疫疗法的APC活化剂的TC-PTP抑制剂
对相关申请的交叉引用
本申请要求2014年2月28日提交的美国临时专利申请61/945,922的优先权，该申请的说明书通过引用方式以其全文并入本文。
技术领域
本发明涉及TC-PTP的新型抑制剂及其在活化用于在疾病的免疫疗法治疗中的应用的抗原呈递细胞，如树突细胞中的用途。
背景技术
免疫疗法或细胞疗法的一个重要方面利用经修饰的抗原呈递细胞(APC)引发患者中的免疫应答。树突细胞(DC)(最有力的APC)对于此应答的诱导和维持是必需的，并且对于针对治疗动物和人传染病以及不同人癌症的有效免疫疗法的开发是中心要素。例如，在肿瘤组织中，DC可以吞没凋亡或坏死肿瘤细胞，处理并且呈现肿瘤抗原以诱导肿瘤特异性T细胞应答和免疫。然而，尽管此种有力的防御屏障，肿瘤进展，转移并且最终可以杀死宿主。肿瘤微环境中分泌的免疫抑制因子促成免疫监视的脱逃。此类因子可以深刻影响DC功能。强烈的证据显示，癌症中的DC缺陷是由于髓样细胞的异常分化和成熟，这对T细胞活化和抗肿瘤应答具有不利的影响。因此，基于DC的免疫疗法的效力受到免疫抑制肿瘤微环境危害。癌症患者展现成熟的和功能性的DC的显著减少，以及未成熟的DC(iDC)或未成熟的髓样细胞(iMC，来自骨髓的DC祖先)的积累，这已经与肿瘤衍生的抑制因子的升高的血浆水平联系起来。从癌症患者衍生的DC不表达共刺激分子CD80和CD86或表达低水平的共刺激分子CD80和CD86。因此，DC免疫疗法的主要障碍是iDC或iMC诱导T细胞耐受性或无反应性，这一致地影响有效的抗肿瘤应答的形成，而有利于肿瘤生长和转移。
已经将对于免疫应答的活化必需的关键途径之一(细胞因子活化的janus激酶-信号转导物和转录活化剂(JAK-STAT)途径)的调节异常鉴定为造成癌症中的异常DC分化和功能的关键因素之一。此途径控制DC分化、成熟、活化和TH1细胞分化的DC依赖性诱导。Jak酪氨酸激酶家族中有四种成员：Jak1、Jak2、Jak3、和Tyk2[1,2]。Jak激酶与细胞因子受体组成性有关，并且通过细胞因子对其细胞表面受体的结合而活化。一旦活化，Jak激酶磷酸化受体上的特定酪氨酸残基，提供STAT的结合位点。STAT(由7种成员组成：Stat1、Stat2、Stat3、Stat4、Stat5a、Stat5b、和Stat6)是一组潜伏性胞质转录因子，其以无活性形式存在于细胞质中。它们通过结合细胞因子受体上的磷酸化位点而活化，并且随后在特定的酪氨酸残基上被Jak磷酸化。当磷酸化时，它们从受体解离，二聚化，并且进入细胞核以诱导靶基因的表达。除了细胞因子和趋化因子受体外，JAK-STAT信号传导也可以通过受体酪氨酸激酶，如表皮生长因子受体、血小板衍生的生长因子受体等直接启动。导致DC的最佳加强和Th-1细胞分化的下游活化的正是这些不同刺激物(正和负)的组合；以及免疫原的识别。
目前，通过从外周血体外分化单核细胞及其随后的成熟和活化产生用于免疫疗法治疗的DC是通过使用各种细胞因子混合剂。GM-CSF和IL-4之间的协同相互作用在DC分化期间诱导JAK-STAT途径活化。IL-4主要经由STAT6活化介导其效应，并且GM-CSF活化STAT1和STAT5。STAT6在未成熟的DC中组成性活化，并且随细胞分化为功能性成熟的DC而减少，而STAT1信号传导在成熟的DC中较为强力，与共刺激分子表达的上调和IL-12生成相关联。STAT5是成熟期间的DC分化需要的。DC分化的早期阶段，以及共同淋巴样祖先(CLP)和共同髓样祖先(CMP)定型为DC谱系需要的一种其它的STAT是STAT3。DC分化与STAT3活化反相关，因此成熟的DC显示了低水平的STAT3活化。然而，STAT3超活化响应多种多样的刺激物导致对DC成熟/活化的抑制。大多数肿瘤衍生的因子利用此途径通过诱导STAT3超活化促进异常DC分化。活化的STAT3通过增加组织蛋白酶S活性降低胞内主要组织相容性复合物II(MHCII)α/β二聚体，和DC中的H2-DM水平。另外，STAT3超活化还抑制LPS诱导的白介素(IL)-12p40基因表达，并且影响对IL-12p40启动子的NF-kB募集，导致功能受损的和未成熟的具有高免疫抑制潜力的髓样细胞的积累。这些报告显示，STAT3活化必须紧密控制以维持抑制性和活化性信号之间的平衡。
PTP是通过使磷酸酪氨酸底物脱磷酸化控制多个细胞调节过程的跨膜或胞内酶家族。人基因组中有107个PTP，并且几份综述已经详细描述了此基因家族的成员。TC-PTP(PTPN2)主要以主要定位于细胞核的约45kD胞内蛋白质找到，并且属于磷酸酪氨酸特异性PTP的I类亚家族。虽然TC-PTP是遍在表达的，但在所有造血细胞中观察到最高的表达[1,3,4]。体外分析显示，TC-PTP通过抑制JAK-STAT途径负调节细胞因子信号传导。目前，已经将JAK1、JAK3、STAT1、STAT3、和STAT5a/b鉴定为细胞因子，如IL-2、IL-6、IL-4和IFN-γ下游的推定的TC-PTP靶标[1,2,5]。因此，已经将TC-PTP鉴定为DC活化的重要负调节物，提示了此酶的抑制剂在活化用于疾病的免疫疗法治疗的这些细胞中可以是有益的。
发明内容
根据一个实施方案，提供了结构式I的化合物或其药学可接受盐，及其立体异构体：
其中：
X选自CH和N；
R1选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、-SOxC1-3烷基、和-CN；(b)-(C＝O)R4；(c)–CN；(d)-(C＝O)OR4；(e)-(C＝O)NHR4；(f)-(C＝O)NR5R6；和(g)芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基基团自身可以任选用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自(i)卤素、(ii)任选用1-3个卤素取代的-(C＝O)O1-3烷基，(iii)–COOH，(iv)任选用1-3个卤素取代的C1-3烷基，(v)任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基，(vi)-SOxMe，(vii)-CN，和(viii)-SO2NH2；
R2和R3独立选自下组：(a)卤素；(b)二氟甲基膦酸；
R4选自下组：(a)H；(b)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、-SOxC1-3烷基、和-CN；(d)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团自身可以任选用1-3个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；
R5和R6独立选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、-SOxC1-3烷基、和-CN；(b)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团自身可以任选用1-3个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；
R5和R6以及与它们附着的氮原子一起可以连接以形成5至7元环，其可以用1-3个基团取代，所述基团独立选自：(i)卤素，(ii)-(C＝O)OC1-3烷基，(iii)-(C＝O)OH，(iv)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(v)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(vi)–OH，(vii)C1-3羟基烷基，(viii)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团自身可以用1-3个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；并且
x是0至2的整数。
化合物可以是结构式Ia的化合物或其药学可接受盐，及其立体异构体：
其中：
R1选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、和-CN；(b)-(C＝O)R4；(c)–CN；(d)-(C＝O)OR4；(e)-(C＝O)NHR4；和(f)-(C＝O)NR5R6；
R4选自下组：(a)H；和(b)C1-3烷基，任选用1-5个卤素取代；
R5和R6独立选自下组：C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、和-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代；并且
R5和R6以及与它们附着的氮原子一起可以连接以形成5至7元环，其可以用1-3个基团取代，所述基团独立选自：(i)卤素，(ii)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iii)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iv)–OH，和(vii)C1-3羟基烷基。
化合物可以是结构式Ib的化合物或其药学可接受盐，及其立体异构体：
其中：
R1选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、和-CN；(b)-(C＝O)R4；(c)-CN；(d)-(C＝O)OR4；(e)-(C＝O)NHR4；和(f)-(C＝O)NR5R6；
R4选自下组：(a)H；和(b)C1-3烷基，任选用1-5个卤素取代；
R5和R6独立选自下组：C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH，和任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基；并且
R5和R6以及与它们附着的氮原子一起可以连接以形成5至7元环，其可以用1-3个基团取代，所述基团独立选自：(i)卤素，(ii)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iii)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iv)-OH，和(vii)C1.3羟基烷基。
化合物可以是式I的化合物或其药学可接受盐，选自以下化合物：
化合物可以是式Ia的化合物或其药学可接受盐，选自以下化合物：
化合物可以是选自以下化合物的式的化合物或其药学可接受盐：
化合物可以是式Ib的化合物或其药学可接受盐，其中所述化合物是：
根据另一个实施方案，提供了药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学可接受盐和药学可接受载体。
根据另一个实施方案，提供了本发明的化合物或其药学可接受盐用于制备药物的用途，所述药物用于抑制TC-PTP并活化抗原呈递细胞以治疗患者中的疾病或疾患。
根据另一个实施方案，提供了治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受盐用于预防或治疗需要治疗的患者中的TC-PTP介导的疾病或疾患的用途。
TC-PTP介导的疾病或疾患可以是免疫抑制疾病，并且免疫抑制疾病可以是艾滋。TC-PTP介导的疾病或疾患可以是癌症，并且癌症可以是前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，多发性骨髓瘤，脑癌，胶质瘤，肺癌，唾液腺癌，胃癌，胸腺上皮癌，甲状腺癌，白血病，黑色瘤，淋巴瘤，胃癌，胰腺癌，肾癌，膀胱癌，结肠癌和肝癌。TC-PTP介导的疾病或疾患可以是传染病，并且传染病可以是病毒性感染，细菌性感染，真菌性感染，寄生物感染，或其组合。病毒性感染可以是巨细胞病毒感染，埃巴病毒感染，乙肝病毒感染，丙肝病毒感染，疱疹病毒感染，人免疫缺陷病毒感染，人T淋巴细胞病毒感染，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染，呼吸道合胞病毒感染病毒，鼻病毒感染，或其组合。细菌性感染可以是棒状杆菌(Corynebacterium)感染，肠球菌(Enterococcus)感染，埃希氏菌(Escherichia)感染，嗜血杆菌(Haemophilius)感染，螺杆菌(Helicobacter)感染，军团菌(Legionella)感染，钩端螺旋体(Leptospira)感染，利斯特氏菌(Listeria)感染，分枝杆菌(Mycobacterium)感染，奈瑟氏球菌(Neisseria)感染，卟啉单胞菌(Porphyromonas)感染，假单胞菌(Pseudomonus)感染，沙门氏菌(Salmonella)感染，葡萄球菌(Staphylococcus)感染，衣原体(Chlamydia)感染或其组合。真菌性感染可以是曲霉(Aspergillus)感染，芽生菌(Blastomyces)感染，念珠菌(Candida)感染，癣(Ringworm)感染，木珂蜜丝(Murcormyces)感染，或其组合。寄生性感染可以是血吸虫(Schistosoma)感染，利什曼原虫(Leishmania)感染，疟原虫(Plasmodium)感染，贾第虫(Giardia)感染，锥虫(Trypanosoma)感染和绦虫(Taenia)感染。
根据另一个实施方案，提供了本发明的化合物或其药学可接受盐，用于治疗需要治疗的患者中的TC-PTP介导的疾病或疾患。
TC-PTP介导的疾病或疾患可以是免疫抑制疾病，并且免疫抑制疾病可以是艾滋。TC-PTP介导的疾病或疾患可以是癌症，并且癌症可以是前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，多发性骨髓瘤，脑癌，胶质瘤，肺癌，唾液腺癌，胃癌，胸腺上皮癌，甲状腺癌，白血病，黑色瘤，淋巴瘤，胃癌，胰腺癌，肾癌，膀胱癌，结肠癌和肝癌。TC-PTP介导的疾病或疾患可以是传染病，并且传染病可以是病毒性感染，细菌性感染，真菌性感染，寄生物感染，或其组合。病毒性感染可以是巨细胞病毒感染，埃巴病毒感染，乙肝病毒感染，丙肝病毒感染，疱疹病毒感染，人免疫缺陷病毒感染，人T淋巴细胞病毒感染，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染，呼吸道合胞病毒感染病毒，鼻病毒感染，或其组合。细菌性感染可以是棒状杆菌感染，肠球菌感染，埃希氏菌感染，嗜血杆菌感染，螺杆菌感染，军团菌感染，钩端螺旋体感染，利斯特氏菌感染，分枝杆菌感染，奈瑟氏球菌感染，卟啉单胞菌感染，假单胞菌感染，沙门氏菌感染，葡萄球菌感染，衣原体感染或其组合。真菌性感染可以是曲霉感染，芽生菌感染，念珠菌感染，癣感染，木珂蜜丝感染，或其组合。寄生性感染可以是血吸虫感染，利什曼原虫感染，疟原虫感染，贾第虫感染，锥虫感染和绦虫感染。
根据另一个实施方案，提供了刺激分离的抗原呈递细胞的离体方法，所述方法包括：
用有效量的本发明的化合物或其药学可接受盐，及其立体异构体处理分离的抗原呈递细胞，
其中在所述化合物的所述处理之前、期间或之后将所述分离的抗原呈递细胞与疾病特异性抗原温育足以获得分离的活化的抗原呈递细胞的时间。
根据另一个实施方案，提供了刺激分离的抗原呈递细胞的离体方法，所述方法包括：
用有效量的式II的化合物或其药学可接受盐，及其立体异构体处理分离的抗原呈递细胞：
其中X’选自CH和N；
R1’选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-3个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、-SOxC1-3烷基、和-CN，(b)-C(＝O)H，(c)-C(＝O)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(d)–CN，(e)-HC＝NOH，(f)-(CH3)C＝NOH，(g)-HC＝NOC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(h)-(CH3)C＝NOC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(i)-C(＝O)OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(j)-C(＝O)NHR6’，(k)-CH＝CH-苯基，其中-CH＝CH-任选用1-2个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素和任选用1-3个F取代的C1-2烷基，(I)-CH2CH2-苯基，其中-CH2CH2-任选用1-4个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素和任选用1-3个F取代的C1-2烷基，(m)苯基，(n)-HET-苯基，其中HET是含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元杂芳香环，(o)-C＝C-苯基，和(p)-CH2-苯基，其中-CH2-苯基的-CH2-基团任选用1-2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素和任选用1-3个F取代的C1-2烷基，其中苯基和HET在所有出现中任选用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自：(i)卤素，(ii)-C(＝O)OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iii)-C(＝O)OH，(iv)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(v)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(vi)-SOxMe，和(vii)-SO2NH2；
R6’选自下组：H、任选用1-3个卤素取代的C1-3烷基、苯基和-CH2-苯基，其中这两次出现中的苯基任选用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自：(i)卤素，(ii)-C(＝O)OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iii)-C(＝O)OH，(iv)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，和(v)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代；
R2’和R4’独立选自H、卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3；
R3’是卤素，其中所述卤素在与-CF2PO(OR5’)2基团邻位的位置处与式II的稠合芳香环键合，
每个R5’基团独立选自下组：H和C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，并且
x是0、1、或2；
其中在用所述式II的化合物的所述处理之前、期间或之后将所述分离的抗原呈递细胞与疾病特异性抗原温育足以获得分离的活化的抗原呈递细胞的时间。
根据另一个实施方案，刺激分离的抗原呈递细胞的离体方法，所述方法包括：
用有效量的下列至少一项处理分离的抗原呈递细胞：
-有效量的本发明的化合物；
-有效量的式II的化合物或其药学可接受盐，及其立体异构体：
其中X’选自CH和N；
R1’选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、-SOxC1-3烷基、和-CN，(b)-C(＝O)H，(c)-C(＝O)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(d)-CN，(e)-HC＝NOH，(f)-(CH3)C＝NOH，(g)-HC＝NOC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(h)-(CH3)C＝NOC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(i)-C(＝O)OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(j)-C(＝O)NHR6’，(k)-CH＝CH-苯基，其中-CH＝CH-任选用1-2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素和任选用1-3个F取代的C1-2烷基，(I)-CH2CH2-苯基，其中-CH2CH2-任选用1-4个取代基取代，所述取代基独立选自卤素和任选用1-3个F取代的C1-2烷基，(m)苯基，(n)-HET-苯基，其中HET是含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元杂芳香环，(o)-C＝C-苯基，和(p)-CH2-苯基，其中-CH2-苯基的-CH2-基团任选用1-2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素和任选用1-3个F取代的C1-2烷基，其中苯基和HET在所有出现中任选用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自(i)卤素，(ii)-C(＝O)OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iii)-C(＝O)OH，(iv)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(v)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(vi)–SOxMe，和(vii)-SO2NH2；
R6’选自下组：H、任选用1-3个卤素取代的C1-3烷基、苯基、和-CH2-苯基，其中苯基在这两次出现中任选用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自(i)卤素,(ii)-C(＝O)OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iii)-C(＝O)OH，(iv)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，和(v)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代；
R2’和R4’独立选自H、卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3；
R3’是卤素，其中所述卤素在与-CF2PO(OR5’)2基团邻位的位置处与式II的稠合芳香环键合，
每个R5’基团独立选自下组：H和C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，并且
x是0、1、或2；和
其组合；
其中在与权利要求1至7中任一项所述和式II的至少一种所述化合物的所述接触之前、期间或之后将所述抗原呈递细胞与疾病特异性抗原温育足以获得分离的活化的抗原呈递细胞的时间。
根据另一个实施方案，提供了用于改善或治疗有此需要的患者中的疾病的方法，所述方法包括：
对所述患者施用通过本发明的方法获得的分离的活化的抗原呈递细胞，其中所述疾病引起疾病特异性抗原在所述患者中的表达。
分离的抗原呈递细胞或分离的活化的抗原呈递细胞可以是树突细胞。分离的抗原呈递细胞或分离的活化的抗原呈递细胞可以来自相同的患者。
处理分离的抗原呈递细胞包括成熟混合剂。
处理分离的抗原呈递细胞进一步包括成熟混合剂。
成熟混合剂包括LPS、MPLA、INFγ、CD40L、IL-1β、IL-6、TNF-α、PGE-2、或其组合。
成熟混合剂可以是以下混合剂的至少一种：
a)LPS和INFγ；
b)MPLA和INFγ；
c)CD40L和INFγ；
d)IL-1β、IL-6和TNF-α；和
e)IL-1β、IL-6、TNF-α和PGE-2。
疾病可以是免疫抑制疾病，并且免疫抑制疾病可以是艾滋。疾病可以是癌症，并且癌症可以是前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，多发性骨髓瘤，脑癌，胶质瘤，肺癌，唾液腺癌，胃癌，胸腺上皮癌，甲状腺癌，白血病，黑色瘤，淋巴瘤，胃癌，胰腺癌，肾癌，膀胱癌，结肠癌和肝癌。疾病可以是传染病，并且传染病可以是病毒性感染，细菌性感染，真菌性感染，寄生物感染，或其组合。病毒性感染可以是巨细胞病毒感染，埃巴病毒感染，乙肝病毒感染，丙肝病毒感染，疱疹病毒感染，人免疫缺陷病毒感染，人T淋巴细胞病毒感染，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染，呼吸道合胞病毒感染病毒，鼻病毒感染，或其组合。细菌性感染可以是棒状杆菌感染，肠球菌感染，埃希氏菌感染，嗜血杆菌感染，螺杆菌感染，军团菌感染，钩端螺旋体感染，利斯特氏菌感染，分枝杆菌感染，奈瑟氏球菌感染，卟啉单胞菌感染，假单胞菌感染，沙门氏菌感染，葡萄球菌感染，衣原体感染或其组合。真菌性感染可以是曲霉感染，芽生菌感染，念珠菌感染，癣感染，木珂蜜丝感染，或其组合。寄生性感染可以是血吸虫感染，利什曼原虫感染，疟原虫感染，贾第虫感染，锥虫感染和绦虫感染。
可以将分离的活化的抗原呈递细胞施用到患者的血流中，患者的淋巴结中，患者肿瘤中，患者的组织中，以及其组合。
根据另一个实施方案，提供了在需要治疗的患者中预防或治疗TC-PTP介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学可接受盐。
TC-PTP介导的疾病或疾患可以是免疫抑制疾病，并且免疫抑制疾病可以是艾滋。TC-PTP介导的疾病或疾患可以是癌症，并且癌症可以是前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，多发性骨髓瘤，脑癌，胶质瘤，肺癌，唾液腺癌，胃癌，胸腺上皮癌，甲状腺癌，白血病，黑色瘤，淋巴瘤，胃癌，胰腺癌，肾癌，膀胱癌，结肠癌和肝癌。TC-PTP介导的疾病或疾患可以是传染病，并且传染病可以是病毒性感染，细菌性感染，真菌性感染，寄生物感染，或其组合。病毒性感染可以是巨细胞病毒感染，埃巴病毒感染，乙肝病毒感染，丙肝病毒感染，疱疹病毒感染，人免疫缺陷病毒感染，人T淋巴细胞病毒感染，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染，呼吸道合胞病毒感染病毒，鼻病毒感染，或其组合。细菌性感染可以是棒状杆菌感染，肠球菌感染，埃希氏菌感染，嗜血杆菌感染，螺杆菌感染，军团菌感染，钩端螺旋体感染，利斯特氏菌感染，分枝杆菌感染，奈瑟氏球菌感染，卟啉单胞菌感染，假单胞菌感染，沙门氏菌感染，葡萄球菌感染，衣原体感染或其组合。真菌性感染可以是曲霉感染，芽生菌感染，念珠菌感染，癣感染，木珂蜜丝感染，或其组合。寄生性感染可以是血吸虫感染，利什曼原虫感染，疟原虫感染，贾第虫感染，锥虫感染和绦虫感染。
施用可以是口服施用、静脉内施用、皮下施用、舌下施用、吸入施用或肌肉内施用、或其组合。
根据另一个实施方案，提供了药物组合物，所述药物组合物包含：
(1)本发明的第一化合物或其药学可接受盐；
(2)一种或多种选自下组的另外的化合物：
(a)细胞毒剂；
(b)抗代谢物；
(c)烷化剂；
(d)蒽环类抗生素；
(e)抗生素；
(f)抗有丝分裂剂；
(g)激素疗法；
(h)信号转导抑制剂；
(i)基因表达调控剂；
(j)凋亡诱导剂；
(k)血管发生抑制剂；
(l)免疫治疗剂；和
(3)药学可接受载体。
细胞毒剂可以是泰素(taxol)、松胞菌素B(cytochalasin B)、短杆菌肽D(gramicidin D)、溴化乙啶(ethidium bromide)、依米丁(emetine)、丝裂霉素(mitomycin)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(tenoposide)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、秋水仙碱(colchicin)、多柔比星(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、二羟基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracin dione)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光辉霉素(mithramycin)、放线菌素D(actinomycin D)、1-去氢睾酮(1-dehydrotestosterone)、糖皮质激素(glucocorticoids)、普鲁卡因(procaine)、丁卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛尔(propranolol)、嘌呤霉素(puromycin)、其类似物或同系物、或其组合。
抗代谢物可以是甲氨蝶呤、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、氨烯咪胺(decarbazine)或其组合。
烷化剂可以是氮芥(mechlorethamine)、塞替派(thioepa)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法仑(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)(BSNU)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、环磷酰胺(cyclothosphamide)、白消安(busulfan)、二溴甘露醇(dibromomannitol)、链脲霉素(streptozotocin)、丝裂霉素C(mitomycin C)，顺式-二氯二胺铂(II)(cis-dichlorodiamine platinum(II))(DDP)顺铂、或者其组合。
蒽环类抗生素可以是柔红霉素、多柔比星或其组合。
抗生素可以是更生霉素(dactinomycin)、博莱霉素(bleomycin)、光辉霉素(mithramycin)、氨茴霉素(anthramycin)(AMC)、或其组合。
抗有丝分裂剂可以是长春新碱、长春碱或其组合。
信号转导抑制剂可以是伊马替尼(imatinib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)或其组合。
基因表达调控剂可以是siRNA、shRNA、反义寡核苷酸、HDAC抑制剂、或其组合。
免疫治疗剂可以是单克隆抗体、嵌合抗原受体(CAR)-T-细胞、或其组合。
激素疗法可以是促黄体素释放素(LHRH)拮抗剂。
凋亡诱导剂可以是重组人TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)。
血管发生抑制剂可以是索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、依维莫司或其组合。
单克隆抗体可以是抗CTLA4、抗PD1或其组合。
第一化合物可以是：
本发明涉及结构式I的化合物以及其药学可接受盐：
这些化合物是TC-PTP的抑制剂，并且可用于活化抗原呈递细胞以治疗患者不能引发足够的免疫应答的疾病。此类化合物可以用于治疗癌症、艾滋和相关医学疾患、传染病，并且也可以用于治疗其它TC-PTP介导的疾病或疾患。
本发明还涉及使用口服、静脉内、皮下、舌下、吸入或肌肉内施用对需要此类治疗的患者直接施用本发明的化合物。
本发明还涉及在合适的培养基中用本发明的化合物离体处理从患者收获的细胞以使那些细胞适合于对患者注射的方法。
本发明还涉及与治疗有效量的抗原联合用本发明的化合物离体处理抗原呈递细胞(如树突细胞)的方法，已知所述抗原可用于在那些细胞中产生期望的变化。
本发明还涉及生物剂的用途，所述生物作用剂在此类细胞的离体成熟期间降低抗原呈递细胞(如树突细胞)中的TC-PTP活性量。此类作用剂包括siRNA、CRSPR/CAs9、商品名为泰来(talens)的试剂、锌指核酸酶、shRNA、和识别PTPN2基因序列的反义寡核苷酸。
本发明还涉及通过将活化的树突细胞注射到患者中治疗或控制癌症、传染病，如病毒性感染、细菌性感染、真菌性感染和寄生性感染，和相关医学疾患的方法，其中已经操作树突细胞以呈递对于患者患有的疾病而言特定的抗原。
本发明涵盖对需要此类疗法的患者施用活化的树突细胞，通过将此类细胞注射到血流中、淋巴结中、直接注射到肿瘤中，或者直接注射到已经受到对患者治疗的疾病影响的另一组织中进行。
可以通过本发明治疗的癌症类型包括但不限于前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，多发性骨髓瘤，脑癌，胶质瘤，肺癌，唾液腺癌，胃癌，胸腺上皮癌，甲状腺癌，白血病，黑色瘤，淋巴瘤，胃癌，胰腺癌，肾癌，膀胱癌，结肠癌和肝癌。
可以通过本发明治疗的传染病类型包括但不限于那些由以下病毒、细菌和寄生物引起的传染病：巨细胞病毒、埃巴病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、疱疹病毒、人免疫缺陷病毒、人T淋巴细胞病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、呼吸道合胞病毒感染病毒，和/或鼻病毒；棒状杆菌、肠球菌、埃希氏菌、嗜血杆菌、螺杆菌、军团菌、钩端螺旋体、利斯特氏菌、分枝杆菌、奈瑟氏球菌、卟啉单胞菌、假单胞菌、沙门氏菌、葡萄球菌、或衣原体；或血吸虫、利什曼原虫、疟原虫、贾第虫、锥虫和绦虫，或真菌感染，如由曲霉，芽生菌，念珠菌，癣，和木珂蜜丝引起的感染。
鉴于如附图中阐明的选择的实施方案的以下详细描述，本文的主题的特征和优点将变得明显。应当认识到，公开和要求保护的主题能够在各个方面修改，而都不偏离权利要求书的范围。因而，附图和说明书应当视为本质上阐述性的，而不视为限制性，并且主题的全部范围在权利要求书中列出。
附图说明
本公开的其它特征和优点从与附图结合考虑的以下详细描述看将变得明显，其中：
图1显示了通过实施例6或实施例5的化合物活化的成熟树突细胞的单次处理后28天的小鼠中的肿瘤体积。
图2显示了在存在和缺乏实施例7的化合物的情况下在分化和成熟后的人DC中的IL-12的诱导。
具体实施方式
本发明涉及结构式I的化合物以及其药学可接受盐，及其立体异构体：
其中：
X选自CH和N；
R1选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、-SOxC1-3烷基、和-CN；(b)-(C＝O)R4；(c)–CN；(d)-(C＝O)OR4；(e)-(C＝O)NHR4；(f)-(C＝O)NR5R6；和(g)芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基基团自身可以任选用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自(i)卤素、(ii)任选用1-3个卤素取代的-(C＝O)OC1-3烷基，(iii)–COOH，(iv)任选用1-3个卤素取代的C1-3烷基，(v)任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基，(vi)-SOxMe，(vii)-CN，和(viii)-SO2NH2；
R2和R3独立选自下组：(a)卤素；(b)二氟甲基膦酸；
R4选自下组：(a)H；(b)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、-SOxC1-3烷基、和-CN；(d)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团自身可以任选用1-3个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；
R5和R6独立选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、-SOxC1-3烷基、和-CN；(b)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团自身可以任选用1-3个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；
R5和R6以及与它们附着的氮原子一起可以连接以形成5至7元环，其可以用1-3个基团取代，所述基团独立选自：(i)卤素，(ii)-(C＝O)OC1-3烷基，(iii)-(C＝O)OH，(iv)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(v)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(vi)–OH，(vii)C1-3羟基烷基，(viii)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团自身可以用1-3个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；并且
x是0至2的整数。
根据另一个实施方案，本发明可以以结构式Ia和其药学可接受盐，及其立体异构体概述：
其中：
R1选自下组：(a)C1-3烷基任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、和-CN；(b)-(C＝O)R4；(c)–CN；(d)-(C＝O)OR4；(e)-(C＝O)NHR4；和(f)-(C＝O)NR5R6；
R4选自下组：(a)H；和(b)C1-3烷基，任选用1-5个卤素取代；
R5和R6独立选自下组：C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、和-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代；并且
R5和R6以及与它们附着的氮原子一起可以连接以形成5至7元环，其可以用1-3个基团取代，所述基团独立选自：(i)卤素，(ii)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iii)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iv)–OH，和(vii)C1-3羟基烷基。
根据又一个实施方案，本发明可以以结构式Ib和其药学可接受盐，及其立体异构体概述：
其中：
R1选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、和-CN；(b)-(C＝O)R4；(c)-CN；(d)-(C＝O)OR4；(e)-(C＝O)NHR4；和(f)-(C＝O)NR5R6；
R4选自下组：(a)H；和(b)C1-3烷基，任选用1-5个卤素取代；
R5和R6独立选自下组：C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH，和任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基；并且
R5和R6以及与它们附着的氮原子一起可以连接以形成5至7元环，其可以用1-3个基团取代，所述基团独立选自：(i)卤素，(ii)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iii)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iv)-OH，和(vii)C1.3羟基烷基。
本发明包括所示的化合物，并且还包括(在可能的情况下)化合物的单独的非对映异构体、对映异构体和差向异构体，和其非对映异构体和/或对映异构体的混合物，包括外消旋混合物。虽然本文中公开的具体的立体化学是优选的，但是其它立体异构体，包括非对映异构体、对映异构体、差向异构体，和这些的混合物也可以用于活化APC。无活性或活性较小的非对映异构体和对映异构体可用于与酶靶标和活化机制相关的科学研究。
可以在药物组合物中使用本文中公开的化合物，所述药物组合物包含(a)化合物或其药学可接受盐，和(b)药学可接受载体。化合物可以用于包含一种或多种其它活性药用成分的药物组合物。化合物也可以在药物组合物中使用，其中式I的化合物或其药学可接受盐是唯一的活性成分。
根据一个实施方案，本发明的化合物是TC-PTP的抑制剂，并且可用于活化抗原呈递细胞以治疗患者不能引发足够的免疫应答的疾病。此类化合物可以用于治疗癌症、病毒性感染、细菌性感染、真菌性感染和寄生性感染，并且也可以用于治疗其它TC-PTP介导的疾病或疾患。
根据另一个实施方案，可以使用口服、静脉内、皮下、舌下、吸入或肌肉内施用直接对需要此类治疗的患者给予本发明的化合物。
根据另一个实施方案，本发明还涉及在合适的培养基中用本发明的化合物离体处理从患者收获的细胞以使那些细胞适合于对患者注射的方法。
根据另一个实施方案，本发明还涉及与治疗有效量的抗原联合用本发明的化合物离体处理抗原呈递细胞(如树突细胞)的方法，已知所述抗原可用于在那些细胞中产生期望的变化。
根据另一个实施方案，本发明还涉及与合适的成熟混合剂联合用本发明的化合物离体处理抗原呈递细胞(如树突细胞)的方法，所述成熟混合剂可以由以下作用剂中的一种或多种组成，但是不限于此：
a)LPS和INFγ；
b)MPLA和INFγ；
c)CD40L和INFγ；
d)IL-1β、IL-6和TNF-α；和
e)IL-1β、IL-6、TNF-α和PGE-2。
根据另一个实施方案，本发明还涉及通过将活化的树突细胞注射到患者中治疗或控制癌症和传染病，如病毒性感染、细菌性感染、真菌性感染和寄生性感染，和相关医学疾患的方法，其中已经操作树突细胞以呈递对于患者患有的疾病而言特定的抗原。
根据一个实施方案，认为对于在治疗癌症中具有效用的活化的DC，在成熟过程期间必须将它暴露于肿瘤特异性抗原，然后，它吸收并呈递在细胞表面上。类似地，认为如果将活化的DC暴露于传染源特异性抗原，那么DC可以在治疗相关的传染病中具有效用。(Moll,2004)。
根据另一个实施方案，本发明涉及对需要此类疗法的患者施用活化的树突细胞，通过将此类细胞注射到血流中、淋巴结中、直接注射到肿瘤中，或者直接注射到已经受到对患者治疗的疾病影响的另一组织中进行。
可以通过本发明的化合物治疗的癌症类型包括但不限于前列腺癌、乳腺癌、脑癌、胶质瘤、肺癌、唾液癌、胃癌、胸腺上皮癌、甲状腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、白血病、黑素瘤、淋巴瘤、胃癌、肾癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌和肝癌。
可以通过本发明治疗的病毒性感染的类型包括但不限于由巨细胞病毒、埃巴病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、疱疹病毒、人免疫缺陷病毒、人T淋巴细胞病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、呼吸道合胞病毒感染病毒，和/或鼻病毒引起的感染。
可以通过本发明治疗的细菌性感染的类型包括但不限于由棒状杆菌、肠球菌、埃希氏菌、嗜血杆菌、螺杆菌、军团菌、钩端螺旋体、利斯特氏菌、分枝杆菌、奈瑟氏球菌、卟啉单胞菌、假单胞菌、沙门氏菌、葡萄球菌、和衣原体引起的感染。
可以通过本发明治疗的寄生性感染的类型包括但不限于由血吸虫、利什曼原虫、疟原虫、贾第虫、锥虫和绦虫引起的感染。
可以通过本发明治疗的真菌性感染的类型包括但不限于由曲霉，芽生菌，念珠菌，癣，和木珂蜜丝引起的感染。
根据又一个实施方案，本发明还包括用式I、式Ia、和/或式Ib的化合物或其药学可接受盐体外处理原代细胞，以及与合适的抗原一起温育以产生适合于治疗性处理需要免疫疗法的患者的活化的细胞。
缩写
有机化学、药物化学、药理学和医学领域中通常使用的缩写和术语是是这些领域的从业人员公知的，并且在本文中使用。下文提供了代表性的缩写和定义：
Ac是乙酰基[CH3C(O)-]，Ac2O是乙酸酐；APC是抗原呈递细胞；9-BBN是9-硼双环[3.3.1]壬烷；Bn是苄基；BOC是叔丁基氧基羰基；DIAD是偶氮二甲酸二异丙酯(diisopropylazodicarboxylate)；DIBAL是二异丁基氢化铝；DMF是N,N-二甲基甲酰胺；DMSO是二甲亚砜；EDAC(或EDC)是1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺HCl；Et3N是三乙胺；Et是乙基；EtOAc是乙酸乙酯；EtOH是乙醇；3-F-Ph是3-氟苯基，HCl是氢氯酸；HOBt是1-羟基苯并三唑；HPLC是高效液相层析；LCMS是具有质谱检测的HPLC；LG是离去基团；M是摩尔；mmol是毫摩尔；Me是甲基；MeOH是甲醇；MsCl是甲磺酰氯；N是正常的；NaHMDS是六甲基二硅叠氮化钠(sodium hexamethyldisiliazide)；NaOAc是乙酸钠；NaOtBu是叔丁醇钠；NMO是N-甲基吗啉N氧化物；NMP是N甲基吡咯烷酮；Pd(dba)2是三(二苯亚甲基丙酮)二钯；PdCl2(Ph3P)2是二氯二-(三苯基磷烯)钯(dichlorobis-(triphenylphosphene)palladium)；PG表示未规定的保护基团；Ph是苯基；PhMe是甲苯；PPh3是三苯基膦；PMB是对甲氧基苄基；RT是室温；TBAF是四丁基氟化铵；TBS是叔丁基二甲基甲硅烷基；tBu是叔丁基；Tf是三氟盐(triflate)；TFA是三氟乙酸；THF是四氢呋喃；TLC是薄层层析；TMS是三甲基甲硅烷基；TPAP是过钌酸四内胺(tetrapropylammonium perruthenate)。
定义
“烷基”以及具有前缀“烷”的其它基团，如烷氧基和烷酰基意指可以是线性或支链的碳链，及其组合，除非碳链另有定义。烷基基团的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基，庚基，辛基，壬基，等等。在规定的碳原子数允许例如C3-10的情况下，术语烷基还包括环烷基基团，和直链或支链烷基链与环烷基结构组合的组合。在未规定碳原子数量时，意指C1-6。
“环烷基”是烷基的子集，并且是指具有规定数目的碳原子的饱和碳环状环。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，等等。环烷基通常是单环，除非另有说明。环烷基是饱和的，除非另有定义。
术语“烷氧基”指规定的碳原子数(例如，C1-6烷氧基)，或此范围内的任何数目[即，甲氧基(MeO-)，乙氧基，异丙氧基等等]的直链或支链烷氧化物。
术语“烷基硫代”指规定的碳原子数(例如，C1-6烷基硫代)，或此范围内的任何数目[即，甲基硫代(MeS-)，乙基硫基，异丙基硫基等]的直链或支链烷基硫化物。
术语“烷基氨基”指规定的碳原子数(例如，C1-6烷基氨基)，或此范围内的任何数目[即，甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基等]的直链或支链烷基胺。
术语“烷基磺酰基”指规定的碳原子数(例如，C1-6烷基磺酰基)，或此范围内的任何数目[即，甲基磺酰基(MeSO2·)、乙基磺酰基、异丙基磺酰基等]的直链或支链烷基砜。
术语“烷基亚磺酰基”指规定的碳原子数(例如，C1-6烷基亚磺酰基)，或此范围内的任何数目[即，甲基亚磺酰基(MeSO-)、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等]的直链或支链烷基硫化物。
术语“烷基氧基羰基”指规定的碳原子数(例如，C1-6烷基氧基羰基)，或此范围内的任何数目[即，甲基氧基羰基(MeOCO-)、乙基氧基羰基、或丁基氧基羰基]的本发明的羧酸衍生物的直链或支链酯。
“芳基”指含有碳环原子的单或多环芳香族环系统。优选的芳基是单环或双环6-10元芳香族环系统。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
“杂环基”指含有至少一个选自O、S和N的杂原子，进一步包括硫的氧化形式，即SO和SO2的饱和或不饱和非芳香族环或环系统。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二噁烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷(imidazolidine)、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷(pyrrolidine)、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫戊环(dithiolane)、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷(oxathiane)、硫代吗啉、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代氮杂环丁烷-1-基(2-oxoazetidin-1-yl)、1,2,4-噁二嗪-5(6H)-酮-3-基(1,2,4-oxadiazin-5(6H)-one-3-yl)，等等。
“杂芳基”是指含有至少一个选自O，S和N的环杂原子的芳香族或部分芳香族杂环。因此，杂芳基包含与不是芳香族的其它种类的环如芳基、环烷基和杂环基稠合的杂芳基。杂芳基基团的实例包括：吡咯基、异噁唑基(isoxazolyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(pyridyl)、噁唑基(oxazolyl)，噁二唑基(oxadiazolyl)(特别是，1,3,4-噁二唑-2-基(1,3,4-oxadiazol-2-yl)和1,2,4-噁二唑-3-基(1,2,4-oxadiazol-3-yl))，噻二唑基(thiadiazolyl)，噻唑基(thiazolyl)，咪唑基(imidazolyl)，三唑基(triazolyl)，四唑基(tetrazolyl)，呋喃基(furyl)，三嗪基(triazinyl)，噻吩基(thienyl)，嘧啶基(pyrimidyl)，苯并异噁唑基(benzisoxazolyl)，苯并噁唑基(benzoxazolyl)，苯并噻唑基(benzothiazolyl)，苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)，二氢苯并呋喃基(dihydrobenzofuranyl)，二氢吲哚基(indolinyl)，哒嗪基(pyridazinyl)，吲唑基(indazolyl)，异吲哚基(isoindolyl)，二氢苯并噻吩基(dihydrobenzothienyl)，吲嗪基(indolizinyl)，噌啉基(cinnolinyl)，酞嗪(phthalazinyl)，喹唑啉基(quinazolinyl)，萘啶基(naphthyridinyl)，咔唑基(carbazolyl)，苯并二氧戊环基(benzodioxolyl)，喹喔啉基(quinoxalinyl)，嘌呤基(purinyl)，呋枯基(furazanyl)，异苄基呋喃基(isobenzylfuranyl)，苯并咪唑基(benzimidazolyl)，苯并呋喃基(benzofuranyl)，苯并噻吩基(benzothienyl)，喹啉基(quinolyl)，吲哚基(indolyl)，异喹啉基(isoquinolyl)，二苯并呋喃基(dibenzofuranyl)等。对于杂环基和杂芳基基团，包括含有3-15个原子的环和环系统，形成1-3个环。
“卤素”指氟、氯、溴和碘。氯化物和氟化物一般是优选的。当在烷基或烷氧基基团上取代卤素时，氟化物是最优选的(例如CF3O和CF3CH2O)。
如本文中使用，术语“组合物”意指涵盖包含规定量的规定成分的产物，以及直接或间接源自规定量的规定成分的组合的任何产物。所述术语就药物组合物而言意图涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分的产物，以及直接或间接源自任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集，或者一种或多种成分的解离，或者一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用的任何产物。因而，本发明的药物组合物涵盖通过混合本发明的化合物和药学可接受载体制备的任何组合物。通过“药学可接受”或“可接受”，意指载体、稀释剂或赋形剂必须与配制剂的其它成分相容，并且对其接受者无害。
结构式I、结构式Ia和/或结构式Ib的化合物可以含有一种或多种不对称中心，并且因此可以作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体发生。本发明意图包括结构式I,结构式Ia和/或结构式Ib的化合物的所有此类异构形式。
可以将结构式I、结构式Ia和/或结构式Ib的化合物分成其单独的非对映异构体，例如通过从合适的溶剂，例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物的分步结晶，或者经由使用光学活性静止期的手性层析。可以通过结晶产物或结晶中间体的X射线晶体学测定绝对立体化学，所述结晶产物或结晶中间体在必要时用含有已知的绝对构型的非对称中心的试剂衍生化。
或者，可以通过使用已知的绝对构型的光学纯的起始材料或试剂的立体特异性合成获得通式结构式I、结构式Ia和/或结构式Ib的化合物的任何立体异构体。
根据需要，可以分离化合物的外消旋混合物，从而分离单独的对映异构体。可以通过本领域中公知的方法，如将化合物的外消旋混合物与对映体上纯的化合物偶联以形成非对映异构体混合物实施分离，接着通过标准方法，如分步结晶或层析分离单独的非对映异构体。偶联反应经常是使用对映体上纯的酸或碱的盐形成。然后，可以通过切割添加的手性残基将非对映异构体衍生物转化为纯的对映异构体。也可以通过利用手性静止期的层析方法直接分离化合物的外消旋混合物，所述方法是本领域中公知的。
本文中描述的一些化合物含有烯属双键，并且除非另有规定，意指包括E和Z几何异构体二者。
本文中描述的一些化合物可以以互变异构体存在，所述互变异构体具有伴随一个或多个双键位移的不同氢附着点。例如，酮及其烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。本发明的化合物涵盖单独的互变异构体及其混合物。
在通式I、通式Ia和/或通式Ib的化合物中，原子可以展现出其天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以人工富集特定同位素，该同位素具有相同的原子数，但是与自然界中主要存在的原子量或质量数不同的原子量或质量数。本发明意指包括通式I、通式Ia和/或通式Ib的化合物的所有合适的同位素变异。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自然界中找到的主要的氢同位素。氘的富集可以提供某些治疗优点，如延长体内半衰期或降低剂量需要，或者可以提供可用作表征生物样品的标准品的化合物。可以通过本领域技术人员公知的常规技术或者通过与本文中的方案和实施例中描述的方法类似的方法使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体无需过度实验制备通式I、通式Ia和/或通式Ib内的同位素富集的化合物。
盐和配制剂
应当理解，如本文中使用的，提到结构式I、结构式Ia和/或结构式Ib的化合物意指还包括药学可接受盐，并且还包括当它们作为游离化合物或其药学可接受盐的前体或者在其它合成操作中使用时不是药学可接受的盐。术语“药学可接受盐”指从药学可接受无毒性碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。术语“药学可接受盐”内涵盖的基础化合物的盐指一般通过使游离碱与合适的有机或无机酸起反应制备的本发明的化合物的无毒性盐。本发明的基础化合物的代表性盐包括但不限于下列各项：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、己基间苯二酚盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(pamoate)(双羟萘酸盐(embonate))、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次醋酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘(triethiodide)和戊酸盐。此外、在本发明化合物携带酸性的分子部分的情况下，合适的其药学可接受盐包括但不限于，由无机碱，包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、锰(mangamous)、钾、钠、锌等衍生的盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。从药学可接受的有机无毒碱衍生的盐包括伯、仲和叔胺、环胺和碱性离子交换树脂、如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺、氨基丁三醇、等等的盐。
此外，在本发明的化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基团的情况下，可以采用羧酸衍生物的药学可接受酯，如醇的甲酯、乙酯、或特戊酰基氧基甲酯(pivaloyloxymethyl)、或酰基酯衍生物，如乙酰基酯、特戊酰基酯、苯甲酰基酯、和氨基酰基酯。包括用于修改溶解度或水解特征以用作持续释放或前药配制剂的本领域中已知的那些酯和酰基基团。
本发明中也包括结构式I、结构式Ia和/或结构式Ib的化合物的溶剂合物，特别是水合物。
根据一个实施方案，结构式I、结构式Ia和/或结构式Ib的化合物可以被包含在用作药物的各种配制剂中。用于口服使用的配制剂可以呈现为硬明胶胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者呈现为软明胶胶囊，其中将活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液含有与适合于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂(phosphatide)，例如卵磷脂，或烯基氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基十六醇(heptadecaethylene-oxycetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙基或正丙基酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂，如蔗糖，糖精或阿斯巴甜。
可以通过在植物油，例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油中，或在矿物油如液体石蜡中悬浮活性成分来配制油性悬浮液。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，如上面列出的那些甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂，如抗坏血酸来保存。
适合于通过加入水制备水性悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散或润湿剂和悬浮剂由上文已提及的那些举例说明。也可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂，调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆，卵磷脂和自脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油，丙二醇，山梨醇或蔗糖。这类制剂也可含有缓和剂/防腐剂和调味剂和着色剂。药物组合物可以是无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。可以使用已如上文提及的那些合适的分散或湿润剂和悬浮剂，按照已知技术配制此悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水，林格氏溶液和等张氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，任何温和的不挥发性油都可以使用，包括合成的甘油单或二酯。此外，脂肪酸如油酸在注射物的制备中得到应用。
也可以鼻内或通过吸入，通常以干粉末的形式(单独，作为混合物，例如在与乳糖的干燥混合物中，或作为混合组分颗粒，例如与磷脂，如磷脂酰胆碱混合)从干粉末吸入器或者作为气溶胶喷雾从加压容器、泵、喷射、雾化器(优选使用电流体动力学的I雾化器以产生细雾)、或喷雾器，使用或不使用合适的推进剂，如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷施用本发明的化合物。对于鼻内使用，粉末可包含生物粘着剂，例如，壳聚糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾、雾化器或喷雾器含有本发明的化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇，乙醇水溶液，或用于分散，增溶，或延长活性物释放的合适的备选剂，作为溶剂的推进剂和可选的表面活性剂，如脱水山梨醇三油酸酯，油酸，或寡聚乳酸。
在干粉末或悬浮液配制剂中使用之前，将药物产品微粉化至适合于通过吸入递送的大小(通常小于5微米)。
这可以通过任何适当的粉碎方法实现，诸如螺旋喷射研磨，流化床喷射研磨，形成纳米颗粒的超临界流体加工，高压均化，或喷雾干燥。
用于在吸入器或吹入器中使用的胶囊(例如由明胶或HPMC制成)、泡罩和药筒可以配制成含有本发明的化合物、合适的粉末基质如乳糖或淀粉和性能改性剂如l-亮氨酸，甘露醇或硬脂酸镁的粉末混合物。乳糖可为无水的或呈单水合物形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
适合于在使用电流体动力学以产生细雾的雾化器中使用的溶液配制剂可以含有每次动作的对数(log)值至20mg的本发明的化合物，并且动作体积可以从11变化到1001。典型的配制剂可以包含式I的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以代替丙二醇使用的备选溶剂包括甘油和聚乙二醇。
合适的调味剂，如薄荷醇和左薄荷脑，或甜味剂，如糖精或糖精钠，可以加入到旨在用于吸入/鼻内施用的本发明的那些配制剂。
例如，可以使用聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)将用于吸入/鼻内施用的配制剂配制为立即释放和/或改进释放。改进释放配制剂包括延迟释放，持续释放，脉冲释放，受控释放，靶向释放和程序释放。
在干粉末吸入器和气溶胶的情况中，依靠递送计量的量的阀确定剂量单位。根据本发明的单位通常安排为施用计量剂量或含有1fig至10mg的式I的化合物的“喷”。总计每日剂量通常会在1lag至10mg的范围内，其可以以单剂量或更通常贯穿整天作为分开的剂量施用。
式Ia和/或式Ib的化合物也可以以栓剂形式施用，用于药物的直肠施用。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合制备，所述赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放药物混合。此类材料为可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，采用含有式I的化合物的霜剂、软膏剂、胶冻剂、溶液或悬浮液等。(对于本申请的目的而言，局部施用应包括口腔洗剂和含漱剂)。
效用
本文中具体例示的化合物在抑制TC-PTP酶上展现良好的效力，如通过其体外测定法显示。化合物一般在测定法部分中描述的酶测定法中具有小于10μM的IC50值，并且优选具有小于1μM的IC50值。
根据一个实施方案，TC-PTP的抑制剂可以改善免疫抑制疾病并且可以具有在预防或治疗免疫抑制疾病中的效用。
本发明的一个方面提供了用于治疗和控制癌症的方法，所述方法包括对需要此类治疗的患者施用治疗有效量的树突细胞，所述树突细胞已经通过式I、式Ia和/或式Ib的化合物，和/或式II的化合物，和从影响患者的癌细胞衍生的抗原或抗原混合物处理活化。
本发明的第二个方面提供了用于治疗和控制HIV感染的方法，所述方法包括对需要此类治疗的患者施用治疗有效量的树突细胞，所述树突细胞已经通过式I、式Ia和/或式Ib的化合物，和/或式II的化合物，和对于HIV病毒而言特异的衍生的抗原或抗原混合物处理活化。
本发明的第三个方面提供了用于治疗和控制免疫抑制疾病的方法，所述方法包括对需要此类治疗的患者施用治疗有效量的树突细胞，所述树突细胞已经通过式I、式Ia和/或式Ib的化合物，和/或式II的化合物和从由免疫抑制疾病影响的细胞衍生的抗原或抗原混合物处理活化。
式II的化合物是具有以下通式的TC-PTP的抑制剂、其药学可接受盐，及其立体异构体：
其中
X’选自CH和N；
R1’选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、-SOxC1-3烷基、和-CN，(b)-C(＝O)H，(c)-C(＝O)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(d)-CN，(e)-HC＝NOH，(f)-(CH3)C＝NOH，(g)-HC＝NOC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(h)-(CH3)C＝NOC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(i)-C(＝O)OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(j)-C(＝O)NHR6’，(k)-CH＝CH-苯基，其中-CH＝CH-任选用1-2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素和任选用1-3个F取代的C1-2烷基，(I)-CH2CH2-苯基，其中-CH2CH2-任选用1-4个取代基取代，所述取代基独立选自卤素和任选用1-3个F取代的C1-2烷基，(m)苯基，(n)-HET-苯基，其中HET是含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元杂芳香环，(o)-C＝C-苯基，和(p)-CH2-苯基，其中-CH2-苯基的-CH2-基团任选用1-2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素和任选用1-3个F取代的C1-2烷基，其中苯基和HET在所有出现中任选用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自(i)卤素，(ii)-C(＝O)OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iii)-C(＝O)OH，(iv)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(v)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(vi)–SOxMe，和(vii)-SO2NH2；
R6’选自下组：H、任选用1-3个卤素取代的C1-3烷基、苯基、和-CH2-苯基，其中苯基在这两次出现中任选用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自(i)卤素,(ii)-C(＝O)OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iii)-C(＝O)OH，(iv)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，和(v)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代；
R2’和R4’独立选自H、卤素、-CH3-、CF3、-OCH3和-OCF3；
R3’是卤素，其中所述卤素在与-CF2PO(OR5’)2基团邻位的位置处与式II的稠合芳香环键合，
每个R5’基团独立选自下组：H和C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，并且
x是0、1、或2。
除了灵长类如人外，多种其它哺乳动物可按照本发明的方法进行治疗。例如，可以治疗哺乳动物，包括但不限于，牛，绵羊，山羊，马，狗，猫，豚鼠，大鼠或其它牛，羊，马，犬，猫，啮齿类(如小鼠)物种。然而，该方法也可以在其它物种，如禽类物种(例如，鸡)中实施。
最佳浓度
可以通过在细胞中体外滴定化合物并且监测IL-12的释放测定用于活化APC的式I的化合物的有效浓度。在缺乏细胞毒性的情况下提供IL-12的最大释放的最低浓度将取决于该化合物的内在效力和其抑制细胞中的TC-PTP的能力。然后，该最佳浓度用于处理用于活化抗原呈递的ACP。有用的浓度范围为水性缓冲液或细胞培养基中的1nM至1mM。优选地，使用的浓度介于1μM和100μM之间。
对于体外使用，可以以水、DMSO或水和DMSO的混合物中的溶液施用式I、式Ia和/或式Ib的化合物，到典型培养基中的APC悬浮液，使得终浓度是约1nM至约500μM。
对于体内使用，每天的约0.01mg至约140mg/kg体重的等级的剂量水平可用于治疗上文指定的疾患，或者可选每天每名患者约0.5mg至约7g。
可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量会随着治疗的宿主和具体的施用模式而变化。例如，意在用于人的口服施用的配制剂可以含有0.5mg至5g与合适且方便的量的载体材料复合的活性剂，所述载体材料可以从总组合物的约5％变化到约95％。剂量单位形式一般会含有约1mg至约500mg的活性成分，通常25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、或1000mg。
试剂盒
在用于体外目的时可以将式I、式Ia和/或式Ib的化合物包装以用作结晶固体，无定形固体或冻干粉末。合适数量的范围为约0.1mg至1g。理想地，将化合物包装在容器中，该容器可以添加有适当的溶剂以实现期望的溶液浓度。或者，可以将化合物包装为固定浓度的水溶液，或包装为固定浓度的水溶性有机溶剂中的溶液。合适的有机溶剂可以包括DMSO，甲醇，乙醇或乙腈，或这些溶剂与水的混合物。合适的浓度为约0.1mM至约25mM。
本发明包括试剂盒，该试剂盒包含式I，式Ia和/或式Ib的化合物，和关于如何使用所述化合物的用法说明。根据一个实施方案，试剂盒还可以包括区分靶细胞的材料，和/或抗原和/或合适的细胞培养基的选择。试剂盒将允许患者的细胞被方便地活化，分离和在临床背景中再注射。可以优化此种处理以用目前的临床治疗标准品最佳起作用。
可以在一次或多次注射中对需要免疫疗法的患者施用式I，式Ia和/或式Ib的化合物活化的APC。将调节注射的频率和注射间的间隔以最大化治疗响应。例如，可以每天一次、两次或更多次，或者每周一次、两次或更多次，每两周、每月或每两月或以认为最适合于患者的治疗益处的任何其它间隔发生注射。
联合疗法
可以用APC治疗需要免疫疗法的患者，所述APC用式I，式Ia和/或式Ib的化合物与对于医学从业人员已知的其它治疗同时活化。此类多种治疗的使用对于患者可以是特别有利的。此列治疗可以包括但不限于手术切除、放射、化学疗法、靶向疗法和其它类型的免疫疗法。可以使用的化学治疗剂包括：
a)细胞毒剂，如泰素、松胞菌素B、短杆菌肽D、溴化乙啶、依米丁、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷、长春新碱、长春碱、秋水仙碱、多柔比星、柔红霉素、二羟基炭疽菌素二酮、米托蒽醌、光辉霉素、放线菌素D、1-去氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔、嘌呤霉素和其类似物或同系物；
b)抗代谢物，如甲氨蝶呤、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、氨烯咪胺；
c)烷化剂，如氮芥、塞替派、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀(BSNU)和洛莫司汀(CCNU)、环磷酰胺、白消安、二溴甘露醇、链脲霉素、丝裂霉素C，和顺式-二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂；
d)蒽环类抗生素，如柔红霉素和多柔比星；
e)抗生素，如更生霉素、博莱霉素、光辉霉素、和氨茴霉素(AMC)；
f)抗有丝分裂剂，如长春新碱和长春碱；
g)可以使用的靶向疗法包括，但是它们不限于：激素疗法(如地加瑞克(degarelix)，降低前列腺癌中的睾酮水平的促黄体素释放素(LHRH)拮抗剂)，信号转导抑制剂(如伊马替尼和曲妥珠单抗)，以及基因表达调节剂(例如HDAC抑制剂帕比司他(panobinostat)和贝利司他(belinostat))，凋亡诱导剂(如重组人TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL))和血管发生抑制剂(如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和依维莫司)；
h)可以使用的免疫疗法剂包括单克隆抗体治疗(抗CTLA4，抗PD1)，和嵌合抗原受体(CAR)-T-细胞。
用于测量生物活性的测定法
可以使用用于TC-PTP-抑制活性的以下测定法评估本申请的化合物的活性。式I的化合物在此测定法中会具有<10μM的活性，并且优选是<1μM的活性。
1)用于TC-PTP的酶测定法
测定缓冲液：50mM Bis-Tris(pH＝6.3)
2mM EDTA
5mM N,N’-二甲基-N,N’-二(巯基乙酰基)肼(DMH)
底物：在-20℃贮存的10mM荧光素二磷酸(FDP)(也可以使用10mM DiFMUP)
酶稀释缓冲液：50mM Bis-Tris(pH＝6.3)
2mM EDTA
5mM DMH
20％(v/v)甘油
0.01％非离子表面活性剂(Triton X-100)
在96孔板中在室温实施测定法。170μl中的反应混合物含有50mM Bis-Tris(pH＝6.3)、2mM EDTA、5mM N,N’-二甲基-N,N’-二(巯基乙酰基)肼(DMH)和10μM荧光素二磷酸(FDP)或6,8-二氟-4-甲基伞形酮基磷酸(DiFMUP)。将10μl的溶解于DMSO中的测试化合物(抑制剂)的10个浓度(连续稀释)或用于对照的单独DMSO添加到每个孔，并且将板混合2min。通过添加20μl稀释的TC-PTP(FDP为50nM，50mM Bis/Tris(pH＝6.3)中的DiFMUP为0.5nM，2mM EDTA，5mM DMH，20％甘油和0.01％非离子表面活性剂(Triton X-100))启动反应。通过以440nm的激发和530nm的发射(在525nm的截留滤器)(对于FDP)和360nm的激发和450nm的发射(在435nm的截留滤器)(对于DiFMUP)使用光谱最大通用迷你型(SpectromaxGemini)荧光读板仪(分子探针，Molecular probes)连续监测荧光产物荧光素单磷酸(FMP)或6,8-二氟-7-羟基-4-香豆素(DiFMU)的出现达15-30min追踪磷酸酶活性。至少一式两份完成所有测定法。相对于抑制剂的浓度绘图FMP或DiFMU形成的初始速率，并且将数据拟合到4参数方程，并且拟合的拐点是IC50。
2)小鼠树突细胞测定法
使用装备有23号针的注射器将小鼠骨髓细胞从股骨和胫骨冲洗到RPMI(补充有10％FBS、庆大霉素、HEPES、非必需氨基酸)。通过经由注射器将细胞悬浮液温和通过几次，以分散块。通过使细胞悬浮液通过70μM尼龙滤器除去细胞和碎片的任何剩余的块。将悬浮液离心(300x g达10min)，弃去上清液，并且在5ml红细胞裂解缓冲液(SIGMA)中重悬细胞。对细胞计数，并且根据用于CD11b细胞的阳性选择的用法说明(Stemcell technologies)分离小鼠单核细胞(CD11b+)。然后，在补充有10％FBS、庆大霉素、HEPES(羟乙基哌嗪乙硫磺酸的缩写)和非必需的氨基酸(aa)的RPMI培养基中重悬细胞，并且用40ng/ml重组小鼠GM-CSF和IL-4(Peprotech)处理。以1x106个细胞/mL铺板小鼠单核细胞。在存在不同浓度的化合物(0-32μM)的情况下在湿润的培养箱中在37℃,5％CO2温育细胞6天。通过从板除去培养基的一半，并且用相同体积的补充有相同浓度的细胞因子和测试化合物的新鲜培养基补充，每三天更换培养基。
可以将未成熟的单核细胞衍生的DC与含有测试化合物的DC成熟混合剂一起温育，并且再温育24-72小时。存在有文献中鉴定的许多DC成熟混合剂，“黄金标准”由10ng/mlTNF-α、10ng/ml IL-1β、1000个单位/ml IL-6和1μg/mL PGE2组成。或者，也已经使用MPLA(10μg/mL)和IFNγ(500U/ml,制备Peprotech，用于临床研究)。对于实施例12中显示的数据，用LPS(1μg/mL))培养未成熟的单核细胞衍生的DC达48小时以诱导成熟。以1和32μM之间变化的浓度在成熟混合剂中包含测试化合物。
可以通过许多测定法测定成熟的DC的特征以评估DC介导的抗肿瘤响应和癌症免疫，包括对DC上表达的表面标志物的流式细胞术分析，活化的DC的细胞因子生成谱，抗原呈递测定法和体内实验。
3)人树突细胞测定法
用相等体积的加有2％FBS的PBS稀释人血液的样品。在名称为Lymphoprep的淋巴细胞分离剂(Stemcell technologies)上分层稀释的血液，注意最小化血液与名称为Lymphoprep的淋巴细胞分离剂的混合。在室温以800x g离心混合物20分钟，骤停。如果已经将血液贮存超过2小时，那么将离心时间增加到30分钟。然后，在不破坏血浆-名称为Lymphoprep的淋巴细胞分离剂界面的情况下取出并弃去上血浆层。在不破坏红细胞/粒细胞团粒的情况下取出并保留血浆-名称为Lymphoprep的淋巴细胞分离剂界面处的单核细胞层(PMBC)。用培养基将单核细胞清洗一次，并且根据CD14+阳性选择试剂盒(Stemcelltechnologies)的用法说明分离CD14+细胞。在PromoCell单核细胞附着培养基(PromoCell)中培养所得的CD14+细胞。以0.5x 106个细胞/cm2铺板细胞，并且在湿润的培养箱中在5％CO2和37℃温育1h。然后，在存在不同浓度的测试化合物(0-32μM)的情况下用补充有庆大霉素、50ng/mL重组GM-CSF和35ng/ml重组IL-4的StemXVivo无血清树突细胞基础培养基替换PromoCell单核细胞附着培养基。
在湿润的培养箱中在37℃,5％CO2温育细胞6天。通过从板除去培养基的一半并且用相同体积的补充有细胞因子和测试化合物的新鲜培养基补充，每三天更换培养基。或者，可以除去整个培养基体积，并且立即用含有细胞因子和测试化合物的新鲜培养基替换。
用MPLA(2.5ng/mL)和IFNγ(1000U/ml,Peprotech，用于临床研究)和合适浓度的TC-PTP抑制剂处理所得的未成熟的单核细胞衍生的DC，并且将细胞再温育48小时。也可以使用其它DC成熟混合剂，包括10ng/ml TNF-α、10ng/ml IL-1β、1000个单位/ml IL-6和1μg/mL PGE2以及合适浓度的TC-PTP抑制剂。
可以通过许多测定法测定成熟的DC的特征，以评估DC介导的抗肿瘤响应和癌症免疫，包括对DC上表达的表面标志物的流式细胞术分析，活化的DC的细胞因子生成谱，抗原呈递测定法和体内实验。
4)小鼠同基因肿瘤模型
通过从两种商品化的构建体(addgene 19360:pLenti pgk和addgene 18751:MSCV-IRES-GFP)亚克隆产生新的双重报告物(GFP和萤光素酶)的基于MSCV的质粒。使用此构建体产生逆转录病毒，以感染EG7淋巴瘤细胞(ATCC#CRL-2133)。EG7-ova表达细胞是T细胞淋巴瘤的常用的模型，所述T细胞淋巴瘤工程化为表达卵清蛋白抗原，使得它们可用于免疫学和药物发现应用。然后，在McGill大学(McGill University Life Sciences Complexflow cytometry core(BD FACscalibur))对这些细胞进行GFP分选，之后在同基因C57b16小鼠(Harlan)中皮下植入(5x105个细胞)。允许在小鼠中建立肿瘤，然后在植入后10天成像(Perkin Elmer IVIS100)，并且使用IVIS软件量化发光。然后，在用2x106个离体衍生的并且经抑制剂处理的成熟树突细胞(IP注射)(参见用PTP抑制剂对单核细胞衍生的DC的离体活化)注射后第10天处理小鼠。在成熟期间以2.5mg/mL的浓度将卵清蛋白添加到DC培养物。在成熟后，通过用磷酸盐缓冲盐水温和重悬以取出任何松散附着的细胞收获DC。然后，将细胞旋下，并且用磷酸盐缓冲盐水清洗两次。在注射前，在磷酸盐缓冲盐水中以每mL的2000万个细胞的浓度重悬DC。
本发明的化合物的制备
在以下方案、方法和实施例中阐述了用于制备本发明的化合物的合成方法。起始材料是商品化的或者可以根据本领域中已知或如本文中阐述的方案制备。在某些情况下，进行上述反应方案的顺序可以改变，以促进反应或者避免不需要的反应产物。本发明的化合物依靠以下所示的具体实施例阐述。然而，这些具体实施例不应解释为形成认为是本发明的唯一属。这些实施例进一步阐述了本发明的化合物的制备细节。本领域技术人员将容易理解，以下制备方案的条件和过程的已知变化可用于制备这些化合物。所有的温度均为摄氏度，除非另有说明。质谱(MS)通过电喷雾离子质谱法(ESI)进行测定。1H NMR谱是在400或500MHz在Bruker仪上记录。
缩写列表：
Alk＝烷基
Ar＝芳基
BINAP＝2,2'-二(联苯基膦基)-1,1'-二萘
Boc＝叔丁氧基羰基
br＝宽
CH2Cl2＝二氯甲烷
d＝双峰
DBU＝1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯
DIBAL＝二异丁基氢化铝
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
ESI＝电喷射离子化
EtOAc＝乙酸乙酯
h＝小时
HATU＝O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HOAc＝乙酸
Hunig碱＝二异丙基乙胺
LiOH＝氢氧化锂
m＝多重峰
MeCN＝乙腈
MeOH＝甲醇
MeTHF＝2-甲基四氢呋喃
MgSO4＝硫酸镁
min＝分钟
MS＝质谱法
MTBE＝甲基叔丁基醚
NaOH＝氢氧化钠
Na2SO4＝硫酸钠
NMP＝N-甲基2-吡咯烷酮
NMR＝核磁共振谱学
PG＝保护基
Ph＝苯基
rt＝室温
s＝单峰
t＝三重峰
TFA＝三氟乙酸
TFAA＝三氟乙酸酐
THF＝四氢呋喃
TMEDA＝N,N,N',N'-四甲基乙二胺
方法A：
可以通过单金属化四溴苯，接着用酰化剂，如DMF捕获制备本发明的化合物。可以在碱性条件下用适当官能化的硫醇处理所获得的α-卤代苯甲醛，以置换与醛相邻的溴。如果R1是吸电子基团，那么随后的加热将产生羟醛与醛的缩合产物，形成适当取代的苯并噻吩。可以非选择性金属化剩余的溴原子之一并用碘捕获。将所得的芳基碘与商品化的溴氟甲基膦酸二乙酯的锌酸盐偶联。在这一点上，可以再官能化R1基团以提供本发明的膦酸酯前体。随后乙酯水解和用合适的碱如氢氧化铵或氢氧化钠的盐形成，提供了本发明的化合物。可以通过最后两步的任一步的层析分离产品的混合物。
方法B：
可以使用I2、ICl或其它碘化剂在5位中选择性碘化商品化的2-氯-4-氨基苯甲酸的甲酯。酯还原成相应的醛，接着在碱性条件下用适当官能化的硫醇处理会置换与醛相邻的氯。如果R1是吸电子基团，那么随后的加热将产生羟醛与醛的缩合产物，形成适当取代的苯并噻吩。可以使用桑德迈尔反应将苯胺氮转化为溴原子。将所得的芳基碘与商品化的溴二氟甲基膦酸二乙酯的锌酸盐偶联。在这一点上，可以再官能化R1基团以提供本发明的膦酸酯前体。随后使用TMSBr的膦酸酯水解和用合适的碱如氢氧化铵或氢氧化钠的盐形成，提供了本发明的化合物。
方法C:
可以用试剂如NBS在5位中选择性溴化商品化的2-氯-4-氨基苯甲酸的甲酯。酯还原成相应的醛，接着在碱性条件下用适当官能化的硫醇处理会置换与醛相邻的氯。如果R1是吸电子基团，那么随后的加热将产生羟醛与醛的缩合产物，形成适当取代的苯并噻吩。可以使用桑德迈尔反应将苯胺氮转化为碘原子。将所得的芳基碘与商品化的溴二氟甲基膦酸二乙酯的锌酸盐偶联。在这一点上，可以再官能化R1基团以提供本发明的膦酸酯前体。随后使用TMSBr的膦酸酯水解和用合适的碱如氢氧化铵或氢氧化钠的盐形成，提供了本发明的化合物。
方法D：
可以使用NBS或其它溴化剂在5位中选择性溴化商品化的2-氯-4-氨基苯甲酸。可以使用桑德迈尔反应将苯胺氮转化为碘原子，并且可以在费希尔条件下酯化酸。将所得的芳基碘与商品化的溴二氟甲基膦酸二乙酯的锌酸盐偶联。可以使用硼氢化钠或其它还原剂将酯还原成醇，然后使用氧化剂如MnO2、斯文氧化剂(Swern)或TPAP氧化成醛。或者，可以使用DiBAL-H将此酯直接还原成醛。可以在碱性条件下用适当官能化的硫醇处理α-卤代醛以置换与醛相邻的氟。如果R1是吸电子基团，那么随后的加热将产生羟醛与醛的缩合产物，形成适当取代的苯并噻吩。在这一点上，可以再官能化R1基团以提供本发明的膦酸酯前体。随后使用TMSBr的膦酸酯水解和用合适的碱如氢氧化铵或氢氧化钠的盐形成，提供了本发明的化合物。
提供以下实施例以阐述本发明，并且不应解释为以任何方式限制本发明。本发明的范围以所附权利要求书限定。
实施例1
((6-溴-2-(乙氧基羰基)苯并[B]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸酯
步骤1：4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯
对0℃的甲醇逐滴添加氯化乙酰(314.7mmol,22.4mL)。在添加氯化乙酰后，在rt搅拌反应混合物30min，然后一次就添加4-氨基-2-氯苯甲酸1(116.6mmol,20.0g)。在回流时加热反应混合物18小时，冷却到0℃，并且在真空下浓缩。将残留物在250mL乙酸乙酯中悬浮，冷却到0℃，并且添加饱和水性NaHCO3(pH是8)。将混合物分配，并且用乙酸乙酯(200mL)提取。用盐水清洗组合有机层，通过MgSO4干燥，并且在真空下浓缩以提供作为黄色固体的20.9g标题化合物，其在下一步中在不纯化的情况下照原样使用：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.70(d,J＝2.3Hz,1H),6.52(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),4.09(bs,1H),3.86(s,3H)。LCMS(M+1)＝186.1,188.1。
步骤2：4-氨基-2-氯-5-碘-苯甲酸甲酯
对MeOH(216mL)中的4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(20.0g,107.75mmol)和CaCO3(21.58g,215.5mmol)的悬浮液添加CH2Cl2(102mL)中的一氯化碘(20.0g,123.2mmol)的溶液。在室温搅拌所得的反应混合物5h，并且通过添加冷却水(700mL)和乙酸乙酯(700mL)淬灭。通过赛丽特(celite)将它过滤，用300mL 10％硫代硫酸钠处理滤液，分配，并且用乙酸乙酯(400mL)提取水性层。用10％硫代硫酸钠(2x)和盐水清洗合并的有机层。通过MgSO4干燥有机层，并且在真空下浓缩到干燥。将残留物在硅胶中吸附，加载到快速柱中，用5、7.5和10％乙酸乙酯/甲苯洗脱所述快速柱以提供作为黄色固体的17.0g标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(s,1H),6.75(s,1H),4.52(bs,1H),3.87(s,3H)。LCMS(M+1)＝312.0,314.0。
步骤3：(4-氨基-2-氯-5-碘苯基)甲醇
在-40℃在氮气下在30min的时间段里对CH2Cl2(400mL)和THF(100mL)中的4-氨基-2-氯-5-碘-苯甲酸甲酯(17.0g,54.6mmol)的溶液缓慢添加二异丁基氢化铝(136.0mL,136.0mmol,1.0M，在CH2Cl2中)。在完成添加后除去冷却浴。在rt搅拌2h后，将混合物倒入0℃饱和水性酒石酸钾钠。将层分配，并且用CH2Cl2(600mL)提取水层。用盐水清洗合并的有机层，通过MgSO4干燥，并且在真空下浓缩到干燥，以提供作为橙色固体的15.5g标题化合物，其在下一步中在不进一步纯化的情况下使用。
步骤4：4-氨基-2-氯-5-碘苯甲醛
在rt对DMF(270mL)中的(4-氨基-2-氯-5-碘苯基)甲醇(15.5g,54.7mmol)的溶液逐批次添加活化的MnO2(23.8g,273.4mmol)。将反应混合物搅拌18h，TLC显示不完全的反应。再添加15.0g MnO2，并且在rt再搅拌反应混合物18h，然后经由赛丽特过滤。用乙酸乙酯(400mL)和水(300mL)稀释滤液。分配层，并且用乙酸乙酯(300mL x 2)提取水层。用盐水清洗合并的有机层，通过MgSO4干燥，并且在真空下浓缩到干燥。在50％Et2O/己烷中研磨残留物以提供作为黄色固体的10.2g标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.12(d,J＝0.8Hz,1H),8.22(s,1H),6.70(d,J＝0.8Hz,1H),4.79(bs,1H)。LCMS(M+1)＝282.0,283.9。
步骤5：6-氨基-5-碘苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯
用氮气将36mL无水DMF中的4-氨基-2-氯-5-碘苯甲醛(10.2g,36.2mmol)和K2CO3(12.5g,90.6mmol)的悬浮溶液脱气15min，缓慢添加巯基乙酸乙酯(8.34mL,76.1mmol)，然后在rt搅拌所得的反应混合物3天。对等分试样的分析显示了约5％的起始材料和95％2-((5-氨基-2-甲酰基-4-碘苯基)硫代)乙酸乙酯。然后，在75℃将反应混合物加热5h。将它冷却到rt，倒入水(500mL)和CH2Cl2(400mL)的混合物中，并且分配。用CH2Cl2(300mL)提取水层。用盐水清洗合并的有机层，通过MgSO4干燥，并且在真空下浓缩到干燥。在50％Et2O/己烷中研磨残留物以提供作为黄色固体的5.0g标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(s,1H),7.81(s,1H),7.15(s,1H),4.37(q,J＝7.0Hz,2H),4.30(s,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(M+1)＝348.0。
步骤6：6-溴-5-碘苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯
对69mL无水乙腈中的6-氨基-5-碘苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯6(2.4g,6.9mmol)和CuBr(1.0g,7.6mmol)的悬浮溶液添加亚硝酸叔丁酯(1.0mL,10.34mmol)。在45℃将所得的反应混合物加热6h，冷却到rt，并且倒入5％硫代硫酸钠中。用DCM(150mL X 2)提取它，用盐水清洗合并的有机层，通过MgSO4干燥，并且在真空下浓缩到干燥。在硅胶中吸附残留物，加载到快速柱中，用20和30％CH2Cl2/己烷洗脱所述快速柱以提供作为淡黄色固体的的900mg标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),8.15(s,1H),7.15(s,1H),4.44-4.38(m,2H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(M+1)＝410.9,412.9。
活化的锌粉的制备
用1.0N HCl(40mL x 3)、H2O(100mL x 5)、MeOH(100mL x 3)和Et2O(100mL x 3)清洗烧结漏斗中的锌粉。然后，在高真空下放置收集的锌过夜。
步骤7：((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)溴化锌(II)
对86mL无水THF中的活化的Zn粉末(2.26g,34.56mmol)的悬浮溶液添加1,2-二溴乙烷(149.0pL,1.73mmol)，并且在50℃加热反应混合物15min。在冷却到rt后，添加三甲基氯硅烷(262.0μL,2.0mmol)，并且将混合物超声处理15分钟。逐滴添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(6.15mL,34.56mmol)，然后在50℃加热混合物1h。将混合物(约0.4M)冷却到rt，并且直接用于下一个步骤。
步骤8：6-溴-5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯
在rt对THF中的0.4M((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)溴化锌(II)(14.6mL,5.84mmol)的新鲜制备的溶液一次就添加CuBr(420mg,2.93mmol)。在rt将所得的反应混合物搅拌30min，然后缓慢添加14.6mL无水THF中的6-溴-5-碘苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(来自步骤6，800mg,1.95mmol)的溶液。在45℃加热混合物过夜，冷却到rt，然后添加乙酸乙酯(100mL)和水性饱和氯化铵(100mL)。分配混合物，并且用乙酸乙酯(100mL)提取水层。用盐水清洗合并的有机层，通过MgSO4干燥，并且在真空下浓缩到干燥。
将残留物在硅胶上吸附，然后加载到快速柱上，用5、7、10和12％乙酸乙酯/甲苯洗脱所述快速柱以提供作为黄色固体的260mg标题化合物。回收300mg起始材料。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.19(s,1H),8.16(s,1H),8.04(s,1H),4.44-4.40(m,2H),4.32-4.21(m,4H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.39-1.32(m,6H)。LCMS(M+1)＝471.0,473.0。
步骤9：((6-溴-2-(乙氧基羰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸二铵
在rt对1mL无水二氯甲烷中的6-溴-5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(40mg,0.09mmol)的搅拌溶液添加三甲基溴硅烷(112pL,0.85mmol)。在rt搅拌反应混合物过夜，在真空下浓缩到干燥，与二氯甲烷(3x)和乙醇(3x)共蒸发。在0.5mL乙醇中溶解残留物，并且添加1.0mL氨(0.5M，在二噁烷中)。搅拌悬浮液30min，在真空下浓缩到干燥，并且在Et2O中研磨残留物以提供作为无色粉末的20mg标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ8.42(s,1H),8.26(s,1H),8.11(s,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝414.9,416.9。
实施例2
6-溴-5-(二氟(膦酰基)甲基)苯并[B]噻吩-2-羧酸盐(6-BROMO-5-(DIFLUORO(PHOSPHONATO)METHYL)BENZO[B]THIOPHENE-2-CARBOXYLATE)
步骤1：6-溴-5-((乙氧基(羟基)磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸
在0℃对0.90mL乙醇和1.60mL THF中的6-溴-5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯8(实施例1，步骤8；120mg，0.25mmol)的搅拌溶液逐滴添加1N LiOH(380μL,0.38mmol)。除去冷却浴，并且在rt搅拌反应混合物3h。将溶液冷却到0℃，添加1NHCl以达到pH 2，并且用乙酸乙酯(2x)提取混合物。用盐水清洗合并的有机层，通过MgSO4干燥，并且在真空下浓缩至干燥。通过用10％MeOH/CH2Cl2和i-PrOH/NH4OH/H2O(12:3:1)洗脱的快速柱纯化残留物，以提供作为无色固体的51mg标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ8.31(s,1H),8.26(s,1H),8.09(s,1H),4.18-4.10(m,2H),1.29(s,J＝7.04Hz,3H)。LCMS(M+1)＝415.0,417.0。
步骤2：6-溴-5-(二氟(膦酰基)甲基)苯并[B]噻吩-2-羧酸三铵
在rt对1mL无水二氯甲烷中的6-溴-5-((乙氧基(羟基)磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸11(51mg,0.12mmol)的搅拌溶液添加三甲基溴硅烷(162μL,1.2mmol)。在rt将反应混合物搅拌过夜,在真空下浓缩到干燥，与二氯甲烷(3x)和乙醇(3x)共蒸发。在0.5mL乙醇中溶解残留物，并且添加1.0mL氨(0.5M，在二噁烷中)。将它搅拌30min，在真空下浓缩到干燥，并且在i-PrOH/NH4OH/H2O(12:3:1)中研磨残留物，提供作为无色粉末的26mg标题化合物。1H NMR(400MHz,D2O):δ8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.72(s,1H)。LCMS(M+1)＝386.9,388.9。
实施例3
((6-溴-2-氨基甲酰基苯并[B]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸盐
步骤1：氢((6-溴-2-氨基甲酰基苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸乙酯
在rt对0.50mL THF中的6-溴-5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(实施例1，步骤8；60mg，0.13mmol)的搅拌溶液添加0.50mL氢氧化铵(28-30％/H2O)。在65℃加热混合物过夜，并且在真空下浓缩至干燥。通过用i-PrOH/NH4OH/H2O(54:2.5:0.5至30:2.5:0.5)洗脱的快速柱纯化残留物。在真空下浓缩级份，在乙酸乙酯中悬浮残留物，并且添加1N HCl以调节pH 2。分配混合物，并且用乙酸乙酯提取水层。用盐水清洗合并的有机层，通过MgSO4干燥，并且在真空下浓缩到干燥以提供黄色固体的26mg标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ8.33(s,1H),8.19(s,1H),8.04(s,1H),4.21-4.14(m,2H),1.33-1.27(m,3H)。LCMS(M+1)＝414.0,416.0。
步骤2：((6-溴-2-氨基甲酰基苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸二铵
在rt对1mL无水二氯甲烷中的氢((6-溴-2-氨基甲酰基苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸乙酯(26mg,0.06mmol)的搅拌溶液添加三甲基溴硅烷(83μL,0.63mmol)。在rt将反应混合物搅拌过夜。LCMS显示了不完全反应；再添加160μL三甲基溴硅烷。在rt将它搅拌过夜，在真空下浓缩到干燥，与二氯甲烷(3x)和乙醇(3x)共蒸发。在0.5mL乙醇中溶解残留物，并且添加1.0mL氨(浓度为0.5M，在二噁烷中)。将它搅拌30min，在真空下浓缩到干燥，并且在2-丙醇中研磨残留物，以提供作为淡黄色粉末的15mg标题化合物。1H NMR(400MHz,D2O):δ8.13(2s,2H),7.83(s,1H)。LCMS(M+1)＝385.8,387.9。
实施例4
((6-溴-2-氰基苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸盐
步骤1：((6-溴-2-氰基苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸乙基甲酯
对氢((6-溴-2-氨基甲酰基苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸乙酯(实施例3，步骤1；26mg，0.06mmol)添加POCl3(2mL)，并且在90℃加热反应混合物过夜。将它在真空下浓缩到干燥，然后添加2mL无水甲醇，在rt搅拌30min。然后，在真空下浓缩至干燥混合物。通过用0至60％EtOAc/己烷洗脱的商品名为Isco Combiflash的仪器纯化残留物，以提供8mg标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(s,1H),8.18(s,1H),7.91(s,1H),4.33-4.27(m,2H),3.92(s,1.5H),3.89(s,1.5H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(M+1)＝410.0,412.0。
步骤2：((6-溴-2-氰基苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸二铵
在rt对1mL无水二氯甲烷中的((6-溴-2-氰基苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸乙基甲酯(8mg,0.02mmol)的搅拌溶液添加三甲基溴硅烷(52μL,0.4mmol)。整个周末在rt搅拌反应混合物，在真空下浓缩到干燥，与二氯甲烷(3x)和乙醇(3x)共蒸发。在0.5mL乙醇中溶解残留物，并且添加1.0mL氨(0.5M，在二噁烷中)。搅拌悬浮液30min，在真空下浓缩到干燥，并且在2-丙醇中研磨残留物以提供3mg标题化合物。1H NMR(400MHz,D2O):δ8.27(s,1H),8.18(s,1H),8.04(s,1H)。LCMS(M+1)＝367.8,369.9。
实施例5
((6-溴-2-(羟基甲基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸盐
步骤1：((6-溴-2-(羟基甲基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸二乙酯
在65℃在30min里对1.0mL THF中的6-溴-5-((二乙氧基膦酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(200mg,0.42mmol)和硼氢化钠(96mg,2.55mmol)的悬浮液逐滴添加无水甲醇(300μL)。将反应于65℃保持3h，冷却到rt，倒入1N HCl中，用EtOAc(2x)提取。用盐水清洗合并的有机层，通过MgSO4干燥，并且在真空下浓缩至干燥。通过用0至90％EtOAc/己烷洗脱的商品名为Isco Combiflash的仪器(24g柱)纯化残留物，以提供作为黄色固体的100mg标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCI3):δ8.10(s,1H),7.96(s,1H),7.14(s,1H),4.89(s,2H),4.29-4.18(m,4H),1.36-1.25(m,6H),LCMS(M+1)＝429.1,431.1。
步骤2：((6-溴-2-(羟基甲基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸二铵
在rt对2mL无水二氯甲烷中的((6-溴-2-(羟基甲基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸二乙酯(100mg,0.23mmol)搅拌溶液添加三甲基溴硅烷(307μL,2.30mmol)。在rt将反应混合物搅拌过夜，在真空下浓缩到干燥，与二氯甲烷(3x)和乙醇(3x)共蒸发。通过在用10-20％EtOH/H2O洗脱的C-18上的快速层析纯化残留物。收集级份，并且在真空下浓缩至干燥。在0.5mL乙醇中溶解残留物，并且添加1.0mL氨(0.5M，在二噁烷中)。将它搅拌30min，在真空下浓缩到干燥，并且在2-丙醇中研磨残留物，以提供作为黄色固体的9mg标题化合物。1H NMR(400MHz,D2O):δ8.13(s,1H),8.10(s,1H),7.24(s,1H),4.75(s,2H)。LCMS(M+1)＝372.9,375.9。
实施例6
((6-溴-2-(氰基甲基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸盐
步骤1：((6-溴-2-(氯甲基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸二乙酯
在0℃对无水二噁烷(1mL)中的((6-溴-2-(羟基甲基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸二乙酯(实施例5，步骤1；60mg，0.14mmol)的搅拌溶液添加亚硫酰氯(16μL,0.22mmol)。反应混合物在rt达3h，然后再添加亚硫酰氯(16μL,0.22mmol)，并且搅拌2h。在真空下浓缩至干燥。通过用20至40％EtOAc/己烷洗脱的快速层析纯化残留物，以提供作为无色胶质的37mg标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(s,1H),8.02(d,J＝1Hz,1H),7.31(d,J＝1Hz,1H),4.84(s,2H),4.38-4.20(m,4H),1.37-1.34(m,6H)。LCMS(M+1)＝447.0,449.0。
步骤2：((6-溴-2-(氰基甲基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸二乙酯
在rt对DMSO(1mL)中的((6-溴-2-(氯甲基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸二乙酯(36mg,0.08mmol)的搅拌溶液添加氰化钾(7mg,0.1mmol)。反应混合物在rt达5h，然后超声处理1h(水浴的温度达到45℃)。将它冷却到rt，倒入H2O:EtOAc(1:1)的混合物中，分配，并且用EtOAc提取水层。用盐水清洗合并的有机层，通过MgSO4干燥，并且在真空下浓缩至干燥。通过用50至60％EtOAc/己烷洗脱的快速层析纯化残留物，以提供作为黄色固体的9mg标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.11(s,1H),8.03(s,1H),7.34(s,1H),4.31-4.21(m,4H),3.99(s,2H),1.38-1.25(m,6H)。LCMS(M+1)＝438.0,440.0。
步骤3:((6-溴-2-(氰基甲基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸二铵
在rt对0.5mL无水二氯甲烷中的((6-溴-2-(氰基甲基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸二乙酯(9mg,0.02mmol)的搅拌溶液添加三甲基溴硅烷(27μL,0.20mmol)。在rt将反应混合物搅拌过夜，LCMS显示了不完全反应。将它超声处理3h(水浴的温度达到45℃)，在真空下浓缩到干燥，与二氯甲烷(3x)和乙醇(3x)共蒸发。在0.5mL乙醇中溶解残留物，并且添加1.0mL氨(0.5M，在二噁烷中)。将悬浮液搅拌30min，在真空下浓缩到干燥，在2-丙醇中研磨残留物以提供7mg标题化合物。1H NMR(400MHz,D2O):δ8.11(s,1H),8.09(s,1H),7.33(s,1H),4.10(s,2H)。LCMS(M+1)＝381.9,383.9。
实施例7
((5-溴-2-(乙氧基羰基)苯并[B]噻吩-6-基)二氟甲基)膦酸盐
步骤1：4-氨基-5-溴-2-氯苯甲酸甲酯
在rt对196mL THF中的4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(10.9g,58.73mmol)的搅拌溶液添加NBS(11.5g,64.6mmol)。整个周末在rt搅拌反应混合物，添加200mL EtOAc，并且用10％硫代硫酸钠，接着用10％碳酸钠和盐水清洗有机层。通过MgSO4干燥有机层，并且在真空下浓缩至干燥。在硅胶上吸附残留物，加载到快速柱上，并且用10-30％EtOAc/己烷洗脱。再次通过用8％EtOAc/甲苯洗脱的快速层析纯化混合的级份以提供作为浅黄色固体的总共9.58g标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(s,1H),6.79(s,1H),4.52(bs,2H),3.87(s,3H)。LCMS(M+1)＝263.9,265.9。
步骤2：(4-氨基-5-溴-2-氯苯基)甲醇
在-40℃在氮气下在30min里对二氯甲烷(650mL)中的4-氨基-5-溴-2-氯苯甲酸甲酯(16.73g,63.25mmol)的溶液缓慢添加二异丁基氢化铝(158mL,158mmol,1.0M/CH2Cl2)；在完成添加后除去冷却浴。在rt搅拌2h后，将混合物倒入0℃饱和水性酒石酸钾钠。将层分离，并且用二氯甲烷(600mL)提取水层。用盐水清洗合并的有机层，通过MgSO4干燥，并且在真空下浓缩至干燥。在硅胶上吸附残留物，加载到快速柱上，所述快速柱用10-15％乙酸乙酯/甲苯洗脱，以提供作为橙色固体的10.8g标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(s,1H),6.78(s,1H),4.64(s,2H),4.15(bs,2H)。LCMS(M+1)＝236.0,238.0。
步骤3：4-氨基-5-溴-2-氯苯甲醛
在rt对DMF(229mL)中的(4-氨基-5-溴-2-氯苯基)甲醇(10.8g,45.7mmol)的溶液逐批次添加活化的MnO2(19.9g,228.3mmol)。将反应混合物搅拌18h，并且通过赛丽特过滤。用乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)洗脱滤液，将层分配，并且用乙酸乙酯(200mL)提取水层。用盐水清洗合并的有机层，通过MgSO4干燥，并且在真空下浓缩到干燥以提供作为橙色固体的10.7g标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.16(s,1H),8.02(s,1H),6.75(s,H),4.81(bs,2H)。LCMS(M+1)＝234.0,236.0。
步骤4：6-氨基-5-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯
用氮气对45mL无水DMF中的4-氨基-5-溴-2-氯苯甲醛(10.6g,45.2mmol)和K2CO3(15.6g,113.0mmol)的悬浮液脱气15min，然后冷却到0℃。缓慢添加巯基乙酸乙酯(5.9mL,54.25mmol)，并且在rt将所得的反应混合物搅拌过夜。LCMS显示了约50％转化；再添加巯基乙酸乙酯(5.9mL,54.25mmol)，并且在rt搅拌过夜。然后，在75℃加热混合物5h，冷却到rt，并且倒入水(500mL)和CH2Cl2(400mL)的混合物中。将层分离，并且用CH2Cl2(300mL)提取水层。用盐水清洗合并的有机层，通过MgSO4干燥，并且在真空下浓缩至干燥。通过用30-50％CH2Cl2/己烷洗脱的快速层析纯化残留物。收集级份，并且在真空下浓缩至干燥。在50％Et2O/己烷(60mL)中研磨残留物以提供作为黄色固体的3g标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.15(s,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),4.15(bs,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(M+1)＝300.0,302.0。
步骤5：5-溴-6-碘苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯
对15mL无水乙腈中的6-氨基-5-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(2.12g,7.06mmol)和Cul(1.48g,7.76mmol)的悬浮液添加亚硝酸叔丁酯(1.26mL,10.60mmol)。在45℃加热所得的反应混合物6h，冷却到rt，并且倒入5％硫代硫酸钠中。用CH2Cl2(150mL x 2)提取它，并且用盐水清洗合并的有机层,通过MgSO4干燥，并且在真空下浓缩至干燥。在硅胶上吸附残留物，加载到快速柱上，并且用20至30％CH2Cl2/己烷洗脱以提供400mg标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.38(s,1H),8.16(s,1H),7.90(s,1H),4.46-4.39(m,2H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(M+1)＝410.9,412.9。
步骤6：5-溴-6-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯
在rt对THF中的0.4M((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)溴化锌(II)(实施例1，步骤7；7.5mL,3.0mmol)的新鲜制备的溶液一次就添加CuBr(215mg,1.5mmol)。在rt将所得的混合物搅拌30min，然后缓慢添加7.5mL无水THF中的5-溴-6-碘苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(400mg,1.33mmol)的溶液。在45℃加热混合物过夜，冷却到rt，然后添加乙酸乙酯(80mL)和水性饱和氯化铵(80mL)。将层分配，并且用乙酸乙酯(80mL)提取水层。用盐水清洗合并的有机层，通过MgSO4干燥，并且在真空下浓缩至干燥。在硅胶上吸附残留物，加载到快速柱上，并且用5-10％乙酸乙酯/甲苯洗脱以提供55mg标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.17(s,1H),8.14(s,1H),7.96(s,1H),4.42(d,J＝7.0Hz,2H),4.32-4.20(m,4H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.37-1.33(m,6H)。LCMS(M+1)＝471.0,473.0。
步骤7：((5-溴-2-(乙氧基羰基)苯并[b]噻吩-6-基)二氟甲基)膦酸二铵
在rt对1mL无水二氯甲烷中的5-溴-6-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(55mg,0.12mmol)的搅拌溶液添加三甲基溴硅烷(178μL,1.16mmol)。在rt将反应混合物搅拌过夜，在真空下浓缩到干燥，与二氯甲烷(3x)和乙醇(3x)共蒸发。在0.5mL乙醇中溶解残留物，并且添加1.0mL氨(0.5M，在二噁烷中)。将它搅拌30min，在真空下浓缩到干燥，并且在Et2O中研磨残留物以提供作为无色粉末的43mg标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ8.55(s,1H),8.22(s,1H),8.03(s,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝415.0,417.0。
实施例8
((5-溴-2-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-6-基)二氟甲基)膦酸盐
步骤1：4-氨基-5-溴-2-氟苯甲酸
在40min的时段里分成多个小的批次对116mL THF中的4-氨基-2-氟苯甲酸1(18g,116.0mmol)的-10℃溶液添加N-溴琥珀酰亚胺(22.3g,125.3mmol)，期间将内部温度维持在低于-5℃。允许反应加热到室温，并且搅拌18h。在真空下除去THF后，在58mL DMF中溶解残留物，并且缓慢添加116mL水以诱导沉淀。剧烈搅拌混合物1h，然后过滤，用水清洗，并且在真空下干燥以提供20.7g黄色固体。在120mL乙酸乙酯中研磨提供作为淡黄色固体的14.5g标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),7.78(d,J＝7.4Hz,1H),6.50(d,J＝13.3Hz,1H),6.34(s,2H)。LCMS(M+1):234.0和236.0。
步骤2：5-溴-2-氟-4-碘苯甲酸
对370mL水中的4-氨基-3-溴-2-氟苯甲酸(15.58g,66.58mmol)的0℃悬浮液逐滴添加53.3mL浓缩的HCl。缓慢添加水(49mL)中的亚硝酸钠(5.05g,73.33mmol)溶液以维持内部温度<10℃。将所得的悬浮液加热到rt，并且搅拌1h，直至它形成溶液。在装备有机械搅拌器的三颈烧瓶中装入水(290mL)，添加碘化钾(55.3g,332.9mmol)，并且将所得的溶液加热到30℃。在1h里将重氮盐溶液缓慢转移到碘化钾溶液，从而控制气体放出的速率，并且维持内部温度为35℃±5℃。用水(25mL)和浓缩的HCl(2.5mL)的溶液漂洗含有重氮盐的烧瓶，然后添加到Kl溶液。在30℃将所得的悬浮液搅拌过夜。过滤固体，并且用水清洗两次，然后干燥以给出作为黄色固体的20.3g粗制5-溴-2-氟-4-碘苯甲酸，其在不进一步纯化的情况下用于下一步。
步骤3：5-溴-2-氟-4-碘苯甲酸甲酯
在0℃对甲醇(118mL)逐滴添加氯化乙酰(11.3mL,158.9mmol)。在完成氯化乙酰的添加后，在rt搅拌溶液30min，然后一次就添加5-溴-2-氟-4-碘苯甲酸(20.3g,58.9mmol)。在回流加热反应混合物4h，冷却到0℃，并且在真空下浓缩。在50mL二乙醚中悬浮残留物，加热到40℃，并且添加30mL己烷。在rt搅拌悬浮液混合物90min，过滤，并且用15mL己烷-Et2O(2:1)清洗固体。在真空下干燥收集固体以提供作为黄色固体的13.52g标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14-8.13(m,1H),7.69-7.66(m,1H),3.93(s,3H)。
步骤4：5-溴-4-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)-2-氟苯甲酸甲酯
对脱气的、无水的THF(19.7mL)中的Zn粉末(4.93g,75.33mmol)的悬浮液添加TMSCl(3.33mL,26.37mmol)，并且在剧烈搅拌的情况下将悬浮液添加到50℃达1.5h。将内容物冷却到30℃，并且逐滴添加THF(81mL)中的(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(20.1g,75.33mmol)的溶液(温度保持于40-45℃)。在30℃搅拌反应混合物2h(浑浊的悬浮液变为具有一些沉积物的溶液)。将溴化铜(10.81g,75.33mmol)火焰干燥，并且在无水DMAC(21.5mL)中悬浮。将有机锌溶液缓慢转移到悬浮的溴化铜，并且在rt搅拌混合物30min。将DMAC(54mL)中的5-溴-2-氟-4-碘苯甲酸甲酯4(13.52g,37.67mmol)溶液缓慢添加到反应混合物，将它加热到50℃达8h。将反应混合物冷却到rt，并且倒入水-乙酸乙酯(1:1)的混合物中。将层分开，并且用乙酸乙酯(2x)提取水层。用水、3％氢氧化铵和盐水依序清洗合并的有机层，然后通过MgSO4干燥，并且蒸发到干燥，以提供19g粗制材料，将该粗制材料置于高真空下36h。通过用10-40％乙酸乙酯/己烷洗脱的柱层析纯化粗制材料以提供作为浅黄色油的12.2g标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝6.7Hz,1H),7.60-7.57(m,1H),4.20-4.16(m,4H),3.87(s,3H),1.24(t,J＝7.0Hz,6H)。
步骤5：((2-溴-5-氟-4-(羟基甲基)苯基)二氟甲基)膦酸二乙酯
在65℃对THF(140mL)中的5-溴-4-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(12g,28.63mmol)和硼氢化钠(5.4g,143.15mmol)的悬浮液添加甲醇(10mL)，从而控制气体放出。在添加甲醇后(30分钟)，将反应混合物冷却到0℃，并且缓慢添加水性饱和氯化铵。用二氯甲烷(2x)提取混合物，用盐水清洗合并的有机层，通过MgSO4干燥，并且蒸发到干燥。通过用30％和65％乙酸乙酯/己烷洗脱的柱层析纯化粗制材料以提供作为无色固体的7g标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(6,J＝7.0Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),5.53(t,J＝5.9Hz,1H),4.57(d,J＝5.9Hz,2H),4.21-4.11(m,4H),1.24(t,J＝7.0Hz,6H)。
步骤6：((2-溴-5-氟-4-甲酰基苯基)二氟甲基)膦酸二乙酯
在rt对无水DMF(71mL)中的((2-溴-5-氟-4-(羟基甲基)苯基)二氟甲基)膦酸二乙酯(7.0g,17.9mmol)的溶液添加活化的MnO2(15.6g,179.0mmol)。在rt搅拌反应混合物18h，然后加热到60℃达4h。将二乙醚(71mL)和水(71mL)添加到反应混合物，并且通过赛丽特将它过滤。将层分开，并且用二乙醚(2x)提取水层。用水和盐水依序清洗合并的有机层，通过MgSO4干燥，并且蒸发到干燥。通过用20-65％乙酸乙酯/己烷洗脱的柱层析纯化粗制材料以提供作为无色油的2.1g标题化合物。回收1.6起始材料。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.12(d,J＝6.7Hz,1H),7.63(d,J＝11.0Hz,1H),4.21-4.16(m,4H),1.24(t,J＝7.2Hz,6H)。
步骤7：5-溴-6-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯
用氮气对3mL无水DMF中的((2-溴-5-氟-4-甲酰基苯基)二氟甲基)膦酸二乙酯7(270mg,0.69mmol)和碳酸钾(201mg,1.46mmol)的悬浮溶液脱气15min，然后在30min的时段里添加1mL无水DMF中的巯基乙酸甲酯(70μL,0.76mmol)的溶液。在rt将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物加热到45℃达4h，并且冷却到0℃。添加水和乙酸乙酯，将层分开，并且用乙酸乙酯提取水层。用盐水清洗合并的有机层，通过MgSO4干燥，并且蒸发到干燥。通过用20-50％乙酸乙酯/己烷洗脱的柱层析纯化粗制材料以提供作为无色固体的190mg标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.46(s,1H),8.20(s,1H),4.20-4.11(m,4H),3.30(s,3H),1.22(t,J＝7.0Hz,6H)。
步骤8((5-溴-2-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-6-基)二氟甲基)膦酸铵
在rt对2.6mL无水二氯甲烷中的5-溴-6-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(119mg,0.26mmol)的搅拌溶液添加三甲基溴硅烷(515μL，3.9mmol)。在rt将反应混合物搅拌过夜，浓缩到干燥，与二氯甲烷(3x)和甲醇(3x)共蒸发。在甲醇(3mL)中溶解残留物，并且添加5.2mL氨(0.5M，在二噁烷中)。将它搅拌1h，在真空下浓缩到干燥，在Et2O(3mL)中研磨残留物，以提供作为无色粉末的100mg标题化合物。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.22(s,1H),8.13(s,1H),7.92(s,1H),3.81(s,3H)。LCMS(M+1):400.8和402.8。
实施例9
((5-溴-2-(羧基)苯并[B]噻吩-6-基)二氟甲基)膦酸盐
在rt对2mL无水二氯甲烷中的5-溴-6-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(100mg,0.21mmol)的搅拌溶液添加三甲基溴硅烷(280μL,2.12mmol)。在rt将反应混合物搅拌过夜。LCMS显示了反应不是完全的。将它超声处理4h(在40℃的浴温度)，并且将反应混合物浓缩到干燥，与二氯甲烷(3x)和乙醇(3x)共蒸发。在乙醇(0.5mL)和水(1.0mL)中溶解残留物。将1.0N NaOH(280μL,0.27mmol)添加到反应混合物，并且rt搅拌过夜。添加20mL水和20mL Et2O，分配，并且用Et2O清洗水层，然后用1N HCl处理它以调节pH为3，用乙酸乙酯(2x)提取。用盐水清洗合并的有机层，通过MgSO4干燥，并且蒸发到干燥。在EtOH(2mL)中溶解残留物，并且添加5.4mL氨(0.5M，在二噁烷中)。将它搅拌1h，在真空下浓缩到干燥，并且在Et2O(2mL)中研磨残留物以提供作为无色粉末的46mg标题化合物。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.11(s,1H),8.10(s,1H),7.62(s,1H)。LCMS(M+1):386.9和388.8。
实施例10
[(3-溴-7-氰基-2-萘基)(二氟)甲基]膦酸盐
如WO 2008/089581中所述，制备此化合物。
实施例11
关于TC-PTP的酶测定数据
在针对TC-PTP测试时，观察到酶活性的以下抑制剂：
实施例12
关于TC-PTP抑制剂对树突细胞的刺激的细胞测定数据
*相对经媒介物处理的细胞在存在32μM测试化合物的情况下6天的DC温育和成熟后的24hIL-12生成
实施例13
使用用实施例5的化合物活化的DC在小鼠癌症模型中的效力。
现在参考图1，其显示了通过实施例6或实施例5的化合物活化的成熟树突细胞的单次处理后28天的小鼠中的肿瘤体积。这些数据显示了通过实施例5的化合物(其在实施例12中显示的IL-12释放测定法中是有效力的)活化的树突细胞比通过实施例6的化合物(其在IL-12释放测定法中效力低)活化的树突细胞在降低此模型中的肿瘤体积上提供更大的效力。
实施例14
在存在和缺乏实施例7的化合物的情况下分化和成熟后的人DC中的IL-12诱导。
现在参考图2，其显示了衍生自从人胰腺癌患者采集的单核细胞的树突细胞(其在存在实施例7的化合物的情况下成熟)显示了比在没有实施例7的化合物的情况下成熟的相同细胞更大的IL-12释放。IL-12释放指示这些细胞的活化状态，并且由于TC-PTP抑制剂的存在所致的IL-12增加表明了本发明的效用。
虽然优选的实施方案已经在上文描述并且在附图中阐明，但是对于本领域技术人员会明显的是，可以在不偏离此公开的前提下做出修改。认为此类修改是公开的范围内所包括的可能的变型。
参考文献：
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11.Moll,H.(2004).Antigen delivery by dendritic cells,International.J.ofMed.Micro,294(5),337-344.

Claims (79)

1.一种结构式I的化合物或其药学可接受盐，及其立体异构体：
其中：
X选自CH和N；
R1选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、-SOxC1-3烷基、和-CN；(b)-(C＝O)R4；(c)–CN；(d)-(C＝O)OR4；(e)-(C＝O)NHR4；(f)-(C＝O)NR5R6；和(g)芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基基团自身可以任选用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自(i)卤素、(ii)任选用1-3个卤素取代的-(C＝O)OC1-3烷基，(iii)–COOH，(iv)任选用1-3个卤素取代的C1-3烷基，(v)任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基，(vi)-SOxMe，(vii)-CN，和(viii)-SO2NH2；
R2和R3独立选自下组：(a)卤素；(b)二氟甲基膦酸；
R4选自下组：(a)H；(b)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、-SOxC1-3烷基、和-CN；(d)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团自身可以任选用1-3个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；
R5和R6独立选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、-SOxC1-3烷基、和-CN；(b)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团自身可以任选用1-3个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；
R5和R6以及与它们附着的氮原子一起可以连接以形成5至7元环，其可以用1-3个基团取代，所述基团独立选自：(i)卤素，(ii)-(C＝O)OC1-3烷基，(iii)-(C＝O)OH，(iv)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(v)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(vi)–OH，(vii)C1-3羟基烷基，(viii)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团自身可以用1-3个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；并且
x是0至2的整数。
2.结构式Ia的根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐，及其立体异构体，
其中：
R1选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、和-CN；(b)-(C＝O)R4；(c)–CN；(d)-(C＝O)OR4；(e)-(C＝O)NHR4；和(f)-(C＝O)NR5R6；
R4选自下组：(a)H；和(b)烷基，任选用1-5个卤素取代；
R5和R6独立选自下组：C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、和-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代；并且
R5和R6以及与它们附着的氮原子一起可以连接以形成5至7元环，其可以用1-3个基团取代，所述基团独立选自：(i)卤素，(ii)烷基，任选用1-3个卤素取代，(iii)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iv)–OH，和(vii)C1-3羟基烷基。
3.结构式Ib的根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐，及其立体异构体：
其中：
R1选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、和-CN；(b)-(C＝O)R4；(c)-CN；(d)-(C＝O)OR4；(e)-(C＝O)NHR4；和(f)-(C＝O)NR5R6；
R4选自下组：(a)H；和(b)C1-3烷基，任选用1-5个卤素取代；
R5和R6独立选自下组：C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH，和任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基；并且
R5和R6以及与它们附着的氮原子一起可以连接以形成5至7元环，其可以用1-3个基团取代，所述基团独立选自：(i)卤素，(ii)C1.3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iii)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iv)-OH，和(vii)C1.3羟基烷基。
4.根据权利要求1中限定的式I的化合物或其药学可接受盐，其选自以下化合物：
5.根据权利要求2中限定的式Ia的化合物或其药学可接受盐，其选自以下化合物：
6.根据权利要求3中限定的式Ib的化合物或其药学可接受盐，其选自以下化合物：
7.根据权利要求3中限定的式Ib的化合物或其药学可接受盐，其中所述化合物是
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学可接受盐和药学可接受载体。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学可接受盐用于制备用于抑制TC-PTP并且活化抗原呈递细胞以治疗患者中的疾病或疾患的药物的用途。
10.治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学可接受盐用于预防或治疗有此需要的患者中的TC-PTP介导的疾病或疾患的用途。
11.根据权利要求9-10中任一项所述的用途，其中所述TC-PTP介导的疾病或疾患是免疫抑制疾病。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述免疫抑制疾病是艾滋。
13.根据权利要求9-10中任一项所述的用途，其中所述TC-PTP介导的疾病或疾患是癌症。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述癌症是前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，多发性骨髓瘤，脑癌，胶质瘤，肺癌，唾液腺癌，胃癌，胸腺上皮癌，甲状腺癌，白血病，黑色瘤，淋巴瘤，胃癌，胰腺癌，肾癌，膀胱癌，结肠癌和肝癌。
15.根据权利要求9-10中任一项所述的用途，其中所述TC-PTP介导的疾病或疾患是传染病。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述传染病是病毒性感染，细菌性感染，真菌性感染，寄生性感染，或其组合。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述病毒性感染是巨细胞病毒感染，埃巴病毒感染，乙肝病毒感染，丙肝病毒感染，疱疹病毒感染，人免疫缺陷病毒感染，人T淋巴细胞病毒感染，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染，呼吸道合胞病毒感染病毒，鼻病毒感染，或其组合。
18.根据权利要求16所述的用途，其中所述细菌性感染是棒状杆菌感染，肠球菌感染，埃希氏菌感染，嗜血杆菌感染，螺杆菌感染，军团菌感染，钩端螺旋体感染，利斯特氏菌感染，分枝杆菌感染，奈瑟氏球菌感染，卟啉单胞菌感染，假单胞菌感染，沙门氏菌感染，葡萄球菌感染，衣原体感染或其组合。
19.根据权利要求16所述的用途，其中所述真菌性感染是曲霉感染，芽生菌感染，念珠菌感染，癣感染，木珂蜜丝感染，或其组合。
20.根据权利要求16所述的用途，其中所述寄生性感染是血吸虫感染，利什曼原虫感染，疟原虫感染，贾第虫感染，锥虫感染和绦虫感染。
21.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学可接受盐，其在需要治疗的患者中治疗TC-PTP介导的疾病或疾患中的用途。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中所述TC-PTP介导的疾病或疾患是免疫抑制疾病。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述免疫抑制疾病是艾滋。
24.根据权利要求21所述的化合物，其中所述TC-PTP介导的疾病或疾患是癌症。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述癌症是前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，多发性骨髓瘤，脑癌，胶质瘤，肺癌，唾液腺癌，胃癌，胸腺上皮癌，甲状腺癌，白血病，黑色瘤，淋巴瘤，胃癌，胰腺癌，肾癌，膀胱癌，结肠癌和肝癌。
26.根据权利要求21所述的化合物，其中所述TC-PTP介导的疾病或疾患是传染病。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中所述传染病是病毒性感染，细菌性感染，真菌性感染，寄生性感染，或其组合。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中所述病毒性感染是巨细胞病毒感染，埃巴病毒感染，乙肝病毒感染，丙肝病毒感染，疱疹病毒感染，人免疫缺陷病毒感染，人T淋巴细胞病毒感染，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染，呼吸道合胞病毒感染病毒，鼻病毒感染，或其组合。
29.根据权利要求27所述的化合物，其中所述细菌性感染是棒状杆菌感染，肠球菌感染，埃希氏菌感染，嗜血杆菌感染，螺杆菌感染，军团菌感染，钩端螺旋体感染，利斯特氏菌感染，分枝杆菌感染，奈瑟氏球菌感染，卟啉单胞菌感染，假单胞菌感染，沙门氏菌感染，葡萄球菌感染，衣原体感染或其组合。
30.根据权利要求27所述的化合物，其中所述真菌性感染是曲霉感染，芽生菌感染，念珠菌感染，癣感染，木珂蜜丝感染，或其组合。
31.根据权利要求27所述的化合物，其中所述寄生性感染是血吸虫感染，利什曼原虫感染，疟原虫感染，贾第虫感染，锥虫感染和绦虫感染。
32.一种刺激分离的抗原呈递细胞的离体方法，所述方法包括：
用有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学可接受盐，及其立体异构体处理分离的抗原呈递细胞，
其中在所述化合物的所述处理之前、期间或之后将所述分离的抗原呈递细胞与疾病特异性抗原温育足以获得分离的活化的抗原呈递细胞的时间。
33.一种刺激分离的抗原呈递细胞的离体方法，所述方法包括：
用有效量的式II的化合物或其药学可接受盐，及其立体异构体处理分离的抗原呈递细胞：
其中X’选自CH和N；
R1’选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-3个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、-SOxC1-3烷基、和-CN，(b)-C(＝O)H，(c)-C(＝O)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(d)–CN，(e)-HC＝NOH，(f)-(CH3)C＝NOH，
(g)-HC＝NOC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，
(h)-(CH3)C＝NOC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，
(i)-C(＝O)OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，
(j)-C(＝O)NHR6’，(k)-CH＝CH-苯基，其中-CH＝CH-任选用1-2个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素和任选用1-3个F取代的C1-2烷基，(I)-CH2CH2-苯基，其中-CH2CH2-任选用1-4个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素和任选用1-3个F取代的C1-2烷基，(m)苯基，(n)-HET-苯基，其中HET是含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元杂芳香环，(o)-C＝C-苯基，和(p)-CH2-苯基，其中-CH2-苯基的-CH2-基团任选用1-2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素和任选用1-3个F取代的C1-2烷基，其中苯基和HET在所有出现中任选用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自：(i)卤素，(ii)-C(＝O)OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iii)-C(＝O)OH，(iv)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(v)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(vi)-SOxMe，和(vii)-SO2NH2；
R6’选自下组：H、任选用1-3个卤素取代的C1-3烷基、苯基和-CH2-苯基，其中这两次出现中的苯基任选用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自：(i)卤素，(ii)-C(＝O)OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iii)-C(＝O)OH，(iv)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，和(v)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代；
R2’和R4’独立选自H、卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3；
R3’是卤素，其中所述卤素在与-CF2PO(OR5’)2基团邻位的位置处与式II的稠合芳香环键合，
每个R5’基团独立选自下组：H和C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，并且
x是0、1、或2；
其中在所述式II的化合物的所述处理之前、期间或之后将所述分离的抗原呈递细胞与疾病特异性抗原温育足以获得分离的活化的抗原呈递细胞的时间。
34.一种刺激分离的抗原呈递细胞的离体方法，所述方法包括：
用有效量的下列至少一项处理分离的抗原呈递细胞：
-有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物；
-有效量的式II的化合物或其药学可接受盐，及其立体异构体：
其中X’选自CH和N；
R1’选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、-SOxC1-3烷基、和-CN，(b)-C(＝O)H，(c)-C(＝O)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(d)-CN，(e)-HC＝NOH，(f)-(CH3)C＝NOH，
(g)-HC＝NOC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，
(h)-(CH3)C＝NOC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，
(i)-C(＝O)OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，
(j)-C(＝O)NHR6’，(k)-CH＝CH-苯基，其中-CH＝CH-任选用1-2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素和任选用1-3个F取代的C1-2烷基，(I)-CH2CH2-苯基，其中-CH2CH2-任选用1-4个取代基取代，所述取代基独立选自卤素和任选用1-3个F取代的C1-2烷基，(m)苯基，(n)-HET-苯基，其中HET是含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元杂芳香环，(o)-C＝C-苯基，和(p)-CH2-苯基，其中-CH2-苯基的-CH2-基团任选用1-2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素和任选用1-3个F取代的C1-2烷基，其中苯基和HET在所有出现中任选用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自(i)卤素，(ii)-C(＝O)OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iii)-C(＝O)OH，(iv)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(v)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(vi)–SOxMe，和(vii)-SO2NH2；
R6’选自下组：H、任选用1-3个卤素取代的C1-3烷基、苯基、和-CH2-苯基，其中苯基在这两次出现中任选用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自(i)卤素,(ii)-C(＝O)OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iii)-C(＝O)OH，(iv)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，和(v)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代；
R2’和R4’独立选自H、卤素、-CH3，CF3、-OCH3和-OCF3；
R3’是卤素，其中所述卤素在与-CF2PO(OR5’)2基团邻位的位置处与式II的稠合芳香环键合，
每个R5’基团独立选自下组：H和任选用1-3个卤素取代的C1-3烷基，并且
x是0、1、或2；和
其组合；
其中在与权利要求1至7中任一项所述和式II的至少一种所述化合物的所述接触之前、期间或之后将所述抗原呈递细胞与疾病特异性抗原温育足以获得分离的活化的抗原呈递细胞的时间。
35.一种用于改善或治疗有此需要的患者中的疾病的方法，所述方法包括：
对所述患者施用通过权利要求32至34中任一项所述的方法获得的分离的活化的抗原呈递细胞，
其中所述疾病引起所述疾病特异性抗原在所述患者中的表达。
36.根据权利要求32至35中任一项所述的方法，其中所述分离的抗原呈递细胞或所述分离的活化的抗原呈递细胞是树突细胞。
37.根据权利要求32至36中任一项所述的方法，其中所述分离的抗原呈递细胞或所述分离的活化的抗原呈递细胞来自相同的患者。
38.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中处理所述分离的抗原呈递细胞包括成熟混合剂。
39.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中处理所述分离的抗原呈递细胞进一步包括成熟混合剂。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述成熟混合剂包括LPS、MPLA、INFγ、CD40L、IL-1β、IL-6、TNF-α、PGE-2、或其组合。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述成熟混合剂是以下混合剂的至少一种：
a)LPS和INFγ；
b)MPLA和INFγ；
c)CD40L和INFγ；
d)IL-1β、IL-6和TNF-α；和
e)IL-1β、IL-6、TNF-α和PGE-2。
42.根据权利要求32至41中任一项所述的方法，其中所述疾病是免疫抑制疾病。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述免疫抑制疾病是艾滋。
44.根据权利要求32至41中任一项所述的方法，其中所述疾病是癌症。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，多发性骨髓瘤，脑癌，胶质瘤，肺癌，唾液腺癌，胃癌，胸腺上皮癌，甲状腺癌，白血病，黑色瘤，淋巴瘤，胃癌，胰腺癌，肾癌，膀胱癌，结肠癌和肝癌。
46.根据权利要求32至41中任一项所述的方法，其中所述疾病是传染病。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述传染病是病毒性感染，细菌性感染，真菌性感染，寄生性感染，或其组合。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述病毒性感染是巨细胞病毒感染，埃巴病毒感染，乙肝病毒感染，丙肝病毒感染，疱疹病毒感染，人免疫缺陷病毒感染，人T淋巴细胞病毒感染，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染，呼吸道合胞病毒感染病毒，鼻病毒感染，或其组合。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述细菌性感染是棒状杆菌感染，肠球菌感染，埃希氏菌感染，嗜血杆菌感染，螺杆菌感染，军团菌感染，钩端螺旋体感染，利斯特氏菌感染，分枝杆菌感染，奈瑟氏球菌感染，卟啉单胞菌感染，假单胞菌感染，沙门氏菌感染，葡萄球菌感染，衣原体感染或其组合。
50.根据权利要求47所述的方法，其中所述真菌性感染是曲霉感染，芽生菌感染，念珠菌感染，癣感染，木珂蜜丝感染，或其组合。
51.根据权利要求47所述的方法，其中所述寄生性感染是血吸虫感染，利什曼原虫感染，疟原虫感染，贾第虫感染，锥虫感染和绦虫感染。
52.根据权利要求35至51中任一项所述的方法，其中将所述分离的活化的抗原呈递细胞施用到所述患者的血流中，所述患者的淋巴结中，所述患者肿瘤中，所述患者的组织中，以及其组合。
53.一种在需要治疗的患者中预防或治疗TC-PTP介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学可接受盐。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述TC-PTP介导的疾病或疾患是免疫抑制疾病。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述免疫抑制疾病是艾滋。
56.根据权利要求53所述的方法，其中所述TC-PTP介导的疾病或疾患是癌症。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，多发性骨髓瘤，脑癌，胶质瘤，肺癌，唾液腺癌，胃癌，胸腺上皮癌，甲状腺癌，白血病，黑色瘤，淋巴瘤，胃癌，胰腺癌，肾癌，膀胱癌，结肠癌和肝癌。
58.根据权利要求53所述的方法，其中所述TC-PTP介导的疾病或疾患是传染病。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述传染病是病毒性感染，细菌性感染，真菌性感染，寄生性感染，或其组合。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述病毒性感染是巨细胞病毒感染，埃巴病毒感染，乙肝病毒感染，丙肝病毒感染，疱疹病毒感染，人免疫缺陷病毒感染，人T淋巴细胞病毒感染，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染，呼吸道合胞病毒感染病毒，鼻病毒感染，或其组合。
61.根据权利要求59所述的方法，其中所述细菌性感染是棒状杆菌感染，肠球菌感染，埃希氏菌感染，嗜血杆菌感染，螺杆菌感染，军团菌感染，钩端螺旋体感染，利斯特氏菌感染，分枝杆菌感染，奈瑟氏球菌感染，卟啉单胞菌感染，假单胞菌感染，沙门氏菌感染，葡萄球菌感染，衣原体感染或其组合。
62.根据权利要求59所述的方法，其中所述真菌性感染是曲霉感染，芽生菌感染，念珠菌感染，癣感染，木珂蜜丝感染，或其组合。
63.根据权利要求59所述的方法，其中所述寄生性感染是血吸虫感染，利什曼原虫感染，疟原虫感染，贾第虫感染，锥虫感染和绦虫感染。
64.根据权利要求53至63中任一项的方法，其中所述施用是口服施用、静脉内施用、皮下施用、舌下施用、吸入施用或肌肉内施用、或其组合。
65.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(1)权利要求1至7中任一项所述的第一化合物或其药学可接受盐；
(2)一种或多种选自下组的另外的化合物：
(a)细胞毒剂；
(b)抗代谢物；
(c)烷化剂；
(d)蒽环类抗生素；
(e)抗生素；
(f)抗有丝分裂剂；
(g)激素疗法；
(h)信号转导抑制剂；
(i)基因表达调控剂；
(j)凋亡诱导剂；
(k)血管发生抑制剂；
(l)免疫治疗剂；和
(3)药学可接受载体。
66.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述细胞毒剂是泰素、松胞菌素B、短杆菌肽D、溴化乙啶、依米丁、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷、长春新碱、长春碱、秋水仙碱、多柔比星、柔红霉素、二羟基炭疽菌素二酮、米托蒽醌、光辉霉素、放线菌素D、1-去氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔、嘌呤霉素、其类似物或同系物、或其组合。
67.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述抗代谢物是甲氨蝶呤、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、氨烯咪胺、或其组合。
68.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述烷化剂是氮芥、塞替派、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀(BSNU)、洛莫司汀(CCNU)、环磷酰胺、白消安、二溴甘露醇、链脲霉素、丝裂霉素C，顺式-二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂、或者其组合。
69.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述蒽环类抗生素是柔红霉素、多柔比星、或其组合。
70.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述抗生素是更生霉素、博莱霉素、光辉霉素、氨茴霉素(AMC)、或其组合。
71.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述抗有丝分裂剂是长春新碱、长春碱或其组合。
72.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述信号转导抑制剂是伊马替尼、曲妥珠单抗、或其组合。
73.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述基因表达调控剂是siRNA、shRNA、反义寡核苷酸、HDAC抑制剂、或其组合。
74.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述免疫治疗剂是单克隆抗体、嵌合抗原受体(CAR)-T-细胞、或其组合。
75.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述激素疗法是促黄体素释放素(LHRH)拮抗剂。
76.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述凋亡诱导剂是重组人TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)。
77.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述血管发生抑制剂是索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、依维莫司或其组合。
78.根据权利要求74所述的药物组合物，其中所述单克隆抗体是抗CTLA4、抗PD1或其组合。
79.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述第一化合物是：
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