JP2022527114A - 分解剤およびそれらの使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、化合物、その組成物、およびこれらの組成物を使用する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＧＬ白血病（Ｔ細胞およびＮＫ細胞）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ、ＡＬＣＬを含めた全てのサブタイプ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、ならびに骨髄線維症から選択される血液学的悪性疾患を処置する方法を提供する。

Description

関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６２／８３０，０９５号（２０１９年４月５日出願）、米国仮出願第６２／８３３，３３１号（２０１９年４月１２日出願）、米国仮出願第６２／８５５，２５９号（２０１９年５月３１日出願）、米国仮出願第６２／８６０，５１２号（２０１９年６月１２日出願）、米国仮出願第６２／８７５，３６２号（２０１９年７月１７日出願）、米国仮出願第６２／８７７，０５１号（２０１９年７月２２日出願）、米国仮出願第６２／８８７，８７２号（２０１９年８月１６日出願）、米国仮出願第６２／９２６，１２７号（２０１９年１０月２５日出願）、米国仮出願第６２／９３２，９５７号（２０１９年１１月８日出願）、米国仮出願第６２／９４４，８１０号（２０１９年１２月６日出願）、米国仮出願第６２／９４７，３１０号（２０１９年１２月１２日出願）、米国仮出願第６２／９４９，０５３号（２０１９年１２月１７日出願）、および米国仮出願第６２／９６７，９２１号（２０２０年１月３０日出願）の利益を主張し、これらの各々の内容は本明細書中に参考として援用される。
発明の分野
本発明は、本発明による化合物によるユビキチン化および／または分解による、１つまたはそれより多くのシグナル伝達兼転写活性化因子（「ＳＴＡＴ」）の調節のために有用な化合物および方法に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。
発明の背景
ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）は、主要なレギュレータータンパク質を調節し、そしてミスフォールディングまたは異常なタンパク質を分解する、重要な経路である。ＵＰＰは、多数の細胞プロセスの中心的なものであり、そして欠損するかまたは釣り合いが崩れる場合、種々の疾患の発病をもたらす。ユビキチンの、特定のタンパク質基質への共有結合は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの作用を介して達成される。
インビボで様々なタンパク質のユビキチン化を容易にする、６００を超えるＥ３ユビキチンリガーゼが存在し、これらは４つのファミリー、すなわち、ＨＥＣＴ－ドメインＥ３、Ｕ－ボックスＥ３、単量体ＲＩＮＧ Ｅ３およびマルチサブユニットＥ３に分けられる。一般に、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２００８，３，１４８７）表題「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＭＵＬＡＮ，ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅ３ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｅｌｌｅ’ｓ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．」；Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１４，２１，３０１－３０７）表題「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」；Ｄｅｓｈａｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００９，７８，３９９－４３４）表題「ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ．」；Ｓｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１４，４５８，４２１－４３７）表題「ＲＢＲ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ： ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ，ｎｅｗ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．」；およびＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．，２０１４，１４，２３３－３４７）表題「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｆ－ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．」を参照のこと。
ＵＰＰは、種々の基本的な細胞プロセス（細胞周期の調節、細胞表面受容体およびイオンチャネルの調節、ならびに抗原提示が挙げられる）において重要な、短寿命の調節タンパク質の分解において、主要な役割を果たす。その経路は、数形態の悪性腫瘍、数種の遺伝子疾患（嚢胞性線維症、アンジェルマン症候群、およびリドル（Ｌｉｄｄｌｅ）症候群が挙げられる）の発病、免疫監視／ウイルス発病、ならびに筋肉消耗の病理に関与している。多くの疾患が、異常なＵＰＰに関連しており、そして細胞の周期および分裂、ストレスおよび細胞外モジュレーターへの細胞応答、神経回路網の形態形成、細胞表面受容体、イオンチャネル、二次経路、ＤＮＡ修復および細胞小器官の生物発生の調節に悪影響を与えている。
このプロセスの異常は、近年、先天性と後天性との両方の、数種の疾患の発病に関与していた。これらの疾患は、２つの主要な群に含まれる。すなわち、（ａ）特定のタンパク質の安定化をもたらす機能の損失から生じる疾患、および（ｂ）機能（すなわち、タンパク質標的の異常なまたは加速された分解）の獲得からもたらされる疾患。
ＵＰＰは、選択的タンパク質分解を誘導するために使用され、標的タンパク質および合成低分子プローブを人工的にユビキチン化して、プロテアソーム依存性分解を誘導するための、融合タンパク質の使用が含まれる。標的タンパク質結合リガンドおよびＥ３ユビキチンリガーゼリガンドからなる二官能性化合物は、これらのＥ３ユビキチンリガーゼへの動員およびその後のユビキチン化を介して、選択されたタンパク質の、プロテアソームにより媒介される分解を誘導した。これらの薬物様分子は、タンパク質発現の一時的な制御の可能性を与える。このような化合物は、細胞への添加または動物もしくはヒトへの投与の際に、目的のタンパク質の不活性化を誘導し得、そして生化学試薬として有用であり得、そして病原性または発がん性タンパク質を除去することによる疾患の処置のための新たな模範をもたらし得る（Ｃｒｅｗｓ Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１－５５５；Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ ＪＳ Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０－４６）。
当該分野において、疾患、特に過形成およびがん、例えば乳がんの有効な処置に対する必要性が継続している。しかし、非特異的効果、および特定のクラスのタンパク質（例えば、転写因子）を一緒に標的化して調節することができないことが、効果的な抗がん剤の開発の障害として残っている。従って、Ｅ３リガーゼにより媒介されるタンパク質分解に影響を与えてシグナル伝達兼転写活性化因子（「ＳＴＡＴ」）などのがん関連タンパク質を標的とする低分子治療剤は、治療剤としての有望性を保持する。従って、治療剤として有用なＳＴＡＴ分解剤である化合物を見出す必要性が残っている。
Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２００８，３，１４８７）表題「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＭＵＬＡＮ，ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅ３ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｅｌｌｅ’ｓ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．」 Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１４，２１，３０１－３０７）表題「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」 Ｄｅｓｈａｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００９，７８，３９９－４３４）表題「ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ．」 Ｓｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１４，４５８，４２１－４３７）表題「ＲＢＲ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ： ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ，ｎｅｗ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．」 Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．，２０１４，１４，２３３－３４７）表題「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｆ－ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．」 Ｃｒｅｗｓ Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１－５５５；Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ ＪＳ Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０－４６
発明の要旨
本願は、ＳＴＡＴタンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに分解のために動員するように機能する新規な二官能性化合物、ならびにこれらの調製および使用の方法に関する。特に、本開示は、ＳＴＡＴタンパク質（これらは次いで、本明細書中に記載される二官能性化合物により分解および／または他の方法で阻害される）の標的化されたユビキチン化のモジュレーターとしての有用性を見出す、二官能性化合物を提供する。ＳＴＡＴタンパク質の標的化されたユビキチン化（これは次いで、本明細書中に記載される一価化合物により分解され、そして／または他の方法で阻害される）の誘発因子としての有用性を見出す一価化合物もまた提供される。本明細書中で提供される化合物の利点は、広範な種々の薬理活性が可能であることであり、ＳＴＡＴタンパク質の分解／阻害と両立する。さらに、本明細書は、有効量の本明細書中に記載される化合物を、がん、例えば乳がんなどの疾患状態の処置または軽減のために使用する方法を提供する。
本願はさらに、二官能性分子（セレブロン結合部分を、標的化されるＳＴＡＴタンパク質に結合するリガンドに連結する二官能性分子が挙げられる）の使用による、ＳＴＡＴタンパク質の標的化された分解に関する。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＳＴＡＴタンパク質の分解剤として有効であることがここで見出された。このような化合物は、一般式Ｉ：
Figure 2022527114000001
 またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＳＴＡＴタンパク質の分解剤として有効であることもまた、ここで見出された。このような化合物は、一般式ＩＩ：
Figure 2022527114000002
 またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＳＴＡＴタンパク質が関与するシグナル伝達経路の調節に関連する種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
本発明により提供される化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるＳＴＡＴ酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびにインビトロまたはインビボでの細胞周期、転移、血管新生、および免疫細胞回避の新規ＳＴＡＴ阻害剤もしくはＳＴＡＴ分解剤、または他のレギュレーターの比較評価のために有用である。
図１は、Ｉ－１の、ＳＴＡＴ３とＥ３リガーゼとの両方への結合ＩＣ５０（μＭ）を示す。
図２は、効率的な三元複合体形成およびＳＴＡＴ３ユビキチン化を示す、Ｉ－１のＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイ（Ａ）およびＡ５４９溶解物（Ｂ）の結果の画像を含む。
図３は、Ｉ－１０３濃度（ｎＭ）（ｘ軸）に対する、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間、および４８時間でのＨｉＢｉＴシグナル（％コントロール）（ｙ軸）を用いる、Ａ５４９における内因性ＳＴＡＴ３－ＨｉＢｉＴ生存細胞アッセイ（Ａ）、ならびにＩ－１０３濃度（ｎＭ）（ｘ軸）に対するＳＴＡＴ３タンパク質（％コントロール）（Ｙ軸）を用いる、ヘム細胞株ＭＯＬＭ－１６およびＳＵ－ＤＨＬ－１における２４時間でのＳＴＡＴ３レベルのＭＳＤアッセイ（Ｂ）の結果を示すグラフ画像を含む。
図４は、ＭＯＬＭ－１６（ＡＭＬ）およびＳＵ－ＤＨＬ－１（ＡＬＣＬ）における８時間でのディープタンデム質量タグ（ＴＭＴ）プロテオミック散乱プロットの画像を含み、－Ｌｏｇ１０ ｐ値（ｙ軸）ならびにＤＭＳＯ中３０ｎＭおよび１００ｎＭのＩ－１０３のＬｏｇ２倍数変化（ｘ軸）を示す。 図４は、ＭＯＬＭ－１６（ＡＭＬ）およびＳＵ－ＤＨＬ－１（ＡＬＣＬ）における８時間でのディープタンデム質量タグ（ＴＭＴ）プロテオミック散乱プロットの画像を含み、－Ｌｏｇ１０ ｐ値（ｙ軸）ならびにＤＭＳＯ中３０ｎＭおよび１００ｎＭのＩ－１０３のＬｏｇ２倍数変化（ｘ軸）を示す。
図５は、ＳＴＡＴ３、ＳＯＣＳ３、およびＰＤＬ－１遺伝子についてのＩ－１０３濃度（ｎＭ）（ｘ軸）に対するｍＲＮＡレベル（％コントロール）を用いる、ＳＵ－ＤＨＬ－１細胞における２４時間でのＲＴ－ｑＰＣＲ（Ａ）、ならびにＭＯＬＭ－１６およびＳＵ－ＤＨＬ－１細胞株についてのＩ－１０３濃度（ｎＭ）（ｘ軸）に対する成長阻害（％コントロール）を用いる、４日間での（Ｂ）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（ＣＴＧ）細胞生存性の結果を示すグラフ画像および表を示す。ＭＯＬＭ－１６およびＳＵ－ＤＨＬ－１細胞株における２４時間でのＭＳＤ分解ＤＣ５０（ｎＭ）の結果も示される。
図６は、ＳＴＡＴ３およびｐＳＴＡＳＴ３分解（Ａ）、ビヒクル、２５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＱＤ、ならびに５０および１００ｍｇ／ｋｇ ＳＣ ＢＩＷ投与についての、日数（無作為化後）に対する腫瘍容量中央値（ｍｍ３）を用いる、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおける効力（Ｂ）、ビヒクル、２５ｍｐｋ ＱＤ×２（投与後２４時間）、および５０ｍｐｋ ＱＤ×１（投与後４８時間）についての、ＳＴＡＴ３、およびｐＳＴＡＴ３（相対ＳＴＡＴ３／アクチン）（左のｙ軸）および血漿中濃度（μＭ）（右のｙ軸）を用いる、ＳＴＡＴ３およびｐＳＴＡＴ３分解（Ｃ）、ビヒクル、２５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ（２日間オン／５日間オフ）、５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＱＷ、５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ Ｑ２Ｄ、および５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ（２日間オン／５日間オフ）投与についての、日数（無作為化後）に対する腫瘍容量中央値（ｍｍ３）を用いる、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおける効力（Ｄ）、ならびにビヒクル、５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＱＷ、５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ Ｑ２Ｄ、および５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ（２日間オン／５日間オフ）投与についての、ＮＯＣ／ＳＣＩＤマウスにおいて観察された体重変化（Ｅ）についての、Ｉ－１０３を使用するＭＯＬＭ－１６およびＳＵ－ＤＨＬ－１腫瘍異種移植片の結果のグラフ画像を含む。 図６は、ＳＴＡＴ３およびｐＳＴＡＳＴ３分解（Ａ）、ビヒクル、２５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＱＤ、ならびに５０および１００ｍｇ／ｋｇ ＳＣ ＢＩＷ投与についての、日数（無作為化後）に対する腫瘍容量中央値（ｍｍ３）を用いる、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおける効力（Ｂ）、ビヒクル、２５ｍｐｋ ＱＤ×２（投与後２４時間）、および５０ｍｐｋ ＱＤ×１（投与後４８時間）についての、ＳＴＡＴ３、およびｐＳＴＡＴ３（相対ＳＴＡＴ３／アクチン）（左のｙ軸）および血漿中濃度（μＭ）（右のｙ軸）を用いる、ＳＴＡＴ３およびｐＳＴＡＴ３分解（Ｃ）、ビヒクル、２５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ（２日間オン／５日間オフ）、５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＱＷ、５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ Ｑ２Ｄ、および５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ（２日間オン／５日間オフ）投与についての、日数（無作為化後）に対する腫瘍容量中央値（ｍｍ３）を用いる、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおける効力（Ｄ）、ならびにビヒクル、５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＱＷ、５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ Ｑ２Ｄ、および５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ（２日間オン／５日間オフ）投与についての、ＮＯＣ／ＳＣＩＤマウスにおいて観察された体重変化（Ｅ）についての、Ｉ－１０３を使用するＭＯＬＭ－１６およびＳＵ－ＤＨＬ－１腫瘍異種移植片の結果のグラフ画像を含む。 図６は、ＳＴＡＴ３およびｐＳＴＡＳＴ３分解（Ａ）、ビヒクル、２５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＱＤ、ならびに５０および１００ｍｇ／ｋｇ ＳＣ ＢＩＷ投与についての、日数（無作為化後）に対する腫瘍容量中央値（ｍｍ３）を用いる、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおける効力（Ｂ）、ビヒクル、２５ｍｐｋ ＱＤ×２（投与後２４時間）、および５０ｍｐｋ ＱＤ×１（投与後４８時間）についての、ＳＴＡＴ３、およびｐＳＴＡＴ３（相対ＳＴＡＴ３／アクチン）（左のｙ軸）および血漿中濃度（μＭ）（右のｙ軸）を用いる、ＳＴＡＴ３およびｐＳＴＡＴ３分解（Ｃ）、ビヒクル、２５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ（２日間オン／５日間オフ）、５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＱＷ、５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ Ｑ２Ｄ、および５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ（２日間オン／５日間オフ）投与についての、日数（無作為化後）に対する腫瘍容量中央値（ｍｍ３）を用いる、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおける効力（Ｄ）、ならびにビヒクル、５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＱＷ、５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ Ｑ２Ｄ、および５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ（２日間オン／５日間オフ）投与についての、ＮＯＣ／ＳＣＩＤマウスにおいて観察された体重変化（Ｅ）についての、Ｉ－１０３を使用するＭＯＬＭ－１６およびＳＵ－ＤＨＬ－１腫瘍異種移植片の結果のグラフ画像を含む。 図６は、ＳＴＡＴ３およびｐＳＴＡＳＴ３分解（Ａ）、ビヒクル、２５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＱＤ、ならびに５０および１００ｍｇ／ｋｇ ＳＣ ＢＩＷ投与についての、日数（無作為化後）に対する腫瘍容量中央値（ｍｍ３）を用いる、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおける効力（Ｂ）、ビヒクル、２５ｍｐｋ ＱＤ×２（投与後２４時間）、および５０ｍｐｋ ＱＤ×１（投与後４８時間）についての、ＳＴＡＴ３、およびｐＳＴＡＴ３（相対ＳＴＡＴ３／アクチン）（左のｙ軸）および血漿中濃度（μＭ）（右のｙ軸）を用いる、ＳＴＡＴ３およびｐＳＴＡＴ３分解（Ｃ）、ビヒクル、２５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ（２日間オン／５日間オフ）、５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＱＷ、５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ Ｑ２Ｄ、および５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ（２日間オン／５日間オフ）投与についての、日数（無作為化後）に対する腫瘍容量中央値（ｍｍ３）を用いる、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおける効力（Ｄ）、ならびにビヒクル、５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＱＷ、５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ Ｑ２Ｄ、および５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ（２日間オン／５日間オフ）投与についての、ＮＯＣ／ＳＣＩＤマウスにおいて観察された体重変化（Ｅ）についての、Ｉ－１０３を使用するＭＯＬＭ－１６およびＳＵ－ＤＨＬ－１腫瘍異種移植片の結果のグラフ画像を含む。 図６は、ＳＴＡＴ３およびｐＳＴＡＳＴ３分解（Ａ）、ビヒクル、２５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＱＤ、ならびに５０および１００ｍｇ／ｋｇ ＳＣ ＢＩＷ投与についての、日数（無作為化後）に対する腫瘍容量中央値（ｍｍ３）を用いる、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおける効力（Ｂ）、ビヒクル、２５ｍｐｋ ＱＤ×２（投与後２４時間）、および５０ｍｐｋ ＱＤ×１（投与後４８時間）についての、ＳＴＡＴ３、およびｐＳＴＡＴ３（相対ＳＴＡＴ３／アクチン）（左のｙ軸）および血漿中濃度（μＭ）（右のｙ軸）を用いる、ＳＴＡＴ３およびｐＳＴＡＴ３分解（Ｃ）、ビヒクル、２５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ（２日間オン／５日間オフ）、５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＱＷ、５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ Ｑ２Ｄ、および５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ（２日間オン／５日間オフ）投与についての、日数（無作為化後）に対する腫瘍容量中央値（ｍｍ３）を用いる、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおける効力（Ｄ）、ならびにビヒクル、５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＱＷ、５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ Ｑ２Ｄ、および５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ（２日間オン／５日間オフ）投与についての、ＮＯＣ／ＳＣＩＤマウスにおいて観察された体重変化（Ｅ）についての、Ｉ－１０３を使用するＭＯＬＭ－１６およびＳＵ－ＤＨＬ－１腫瘍異種移植片の結果のグラフ画像を含む。
図７は、Ｉ－１０３での処置２４時間で観察されたＳＴＡＴ３の減少（Ａ）、Ｉ－１０３での時間依存性増殖阻害（Ｂ）、Ｉ－１０３処置と共に細胞死をもたらす活性化カスパーゼ３の４８時間での増大（Ｃ）、およびＩ－１０３処置で観察されたｓｕｂＧ１細胞の増大（Ｄ）を図示する。 図７は、Ｉ－１０３での処置２４時間で観察されたＳＴＡＴ３の減少（Ａ）、Ｉ－１０３での時間依存性増殖阻害（Ｂ）、Ｉ－１０３処置と共に細胞死をもたらす活性化カスパーゼ３の４８時間での増大（Ｃ）、およびＩ－１０３処置で観察されたｓｕｂＧ１細胞の増大（Ｄ）を図示する。 図７は、Ｉ－１０３での処置２４時間で観察されたＳＴＡＴ３の減少（Ａ）、Ｉ－１０３での時間依存性増殖阻害（Ｂ）、Ｉ－１０３処置と共に細胞死をもたらす活性化カスパーゼ３の４８時間での増大（Ｃ）、およびＩ－１０３処置で観察されたｓｕｂＧ１細胞の増大（Ｄ）を図示する。
図８は、Ｉ－１０３を使用するＳＴＡＴ３の９０％の減少が、ＳＵ－ＤＨＬ－１アポトーシスを誘導し、細胞成長を阻害するために必要であることを図示する。
図９は、Ｉ－１１１がＨＤＬＭ－２細胞株において変異体ＳＴＡＴ３（ＳＴＡＴ Ｄ６６１Ｙ）を分解することを示す用量応答曲線を図示する。
図１０は、Ｉ－１０３を用いる２４時間（Ａ）および４８時間（Ｂ）でのウォッシュアウト研究結果を図示する。
図１１は、異所性過剰発現したＨＥＫ２９３細胞においてＩ－８３（３μＭ、２４時間）を使用する、ＳＴＡＴ３変異体におけるＳＴＡＴ３の減少の分解結果を図示し、ＷＴ、Ｄ６６１Ｙ（ＳＨ２）、Ｄ６６１Ｖ（ＳＨ２）、Ｙ６４０Ｆ（ＳＨ２）、およびＫ３９２Ｒ（ＤＢＤ）変異体（ｘ軸）についてのＦｌａｇ－ＳＴＡＴ３レベル（％ＤＭＳＯ）（ｙ軸）を示す。
図１２は、Ｉ－８３がＨＤＬＭ－２細胞株において変異体ＳＴＡＴ３（ＳＴＡＴ Ｄ６６１Ｙ）を分解することを示す用量応答曲線を図示する。
図１３は、ＳＵ－ＤＨＬ－１（ＡＬＣＬ）における８時間でのディープタンデム質量タグ（ＴＭＴ）プロテオミック散乱プロットの画像を含み、－Ｌｏｇ１０ ｐ値（ｙ軸）ならびにＤＭＳＯ中１５０ｎＭ、３５０ｎＭ、および３．５μＭのＩ－１７４のＬｏｇ２倍数変化（ｘ軸）を示す。 図１３は、ＳＵ－ＤＨＬ－１（ＡＬＣＬ）における８時間でのディープタンデム質量タグ（ＴＭＴ）プロテオミック散乱プロットの画像を含み、－Ｌｏｇ１０ ｐ値（ｙ軸）ならびにＤＭＳＯ中１５０ｎＭ、３５０ｎＭ、および３．５μＭのＩ－１７４のＬｏｇ２倍数変化（ｘ軸）を示す。
図１４は、Ｉ－１７４およびＩ－９４が複数のＡＬＫ＋ＡＬＣＬ細胞株において分解を媒介したことを示す、用量応答曲線およびＤＣ５０結果を図示する。
図１５は、ＳＵ－ＤＨＬ－１細胞におけるＳＯＣＳ３およびＰＤ－Ｌ１のＳＴＡＴ３により媒介される遺伝子発現のＩ－１７４およびＩ－９４抑制を示す、用量応答曲線およびＩＣ５０結果を図示する。
図１６は、Ｉ－１７４およびＩ－９４が複数のＡＬＫ＋ＡＬＣＬ細胞株における成長阻害を媒介したことを示す用量応答曲線を図示する。
図１７は、Ｉ－１７４およびＩ－９４を使用するＳＴＡＴ３の９０％の減少が、ＳＵ－ＤＨＬ－１アポトーシスを誘導し、細胞成長を阻害するために必要であることを図示する。
図１８は、Ｉ－１７４を用いるウォッシュアウト研究結果を図示し、ＳＵ－ＤＨＬ－１細胞における、４日後（２４時間のウォッシュアウト）の強力な成長阻害および潜在的な細胞死、ならびに完全な成長阻害および細胞死４日後（４８時間のウォッシュアウト）のを示す。
図１９は、Ｉ－１７４を使用する、ビヒクル、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）投与についての日数（無作為化後）に対する腫瘍容量中央値（ｍｍ３）を用いるＳＴＡＴ３分解についての、ＡＬＫ＋ＡＬＣＬ ＳＵ－ＤＨＬ－１マウス異種移植片およびＫＤ結果を図示する。
図２０は、Ｉ－１７４を使用する、ビヒクル、３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ２ｄオン／５ｄオフ、１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ２ｄオン／５ｄオフ、３０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ２ｄオン／５ｄオフ、および３０ｍｇ／ｋｇ ＩＣ ＱＷ投与についての日数（無作為化後）に対する腫瘍容量中央値（ｍｍ３）（上のグラフ）、ならびに動物のＦＤ １０ｍｇ／ｋｇ ２ｄオン／５ｄオフおよび３０ｍｇ／ｋｇ ２ｄオン／５ｄオフについての日数（無作為化後）に対する体重（ｇ）（下のグラフ）を用いる、ＳＴＡＴ３分解についてのＡＬＫ＋ＡＬＣＬ ＳＵＰ－Ｍ２異種移植片結果を含む。
図２１は、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間、および４８時間での、化合物濃度（ｎＭ）（ｘ軸）に対するＳＴＡＴ３タンパク質（％コントロール）（ｙ軸）を用いる、Ａ５４９細胞における、Ｉ－１７４およびＩ－９４を使用するＳＴＡＴ３－ＨｉＢｉＴ生存細胞アッセイの用量応答曲線を図示する。
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物、およびその組成物は、１つまたはそれより多くのＳＴＡＴタンパク質の分解剤および／または阻害剤として有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、またはＳＴＡＴ６のうちの１つまたはそれより多くを分解および／または阻害する。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2022527114000003
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
ＳＴＡＴは、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、またはＳＴＡＴ６のうちの１つまたはそれより多くに結合することが可能なＳＴＡＴ結合部分であり；
Ｌは、ＳＴＡＴをＬＢＭに結合させる二価部分であり；そして
ＬＢＭはリガーゼ結合部分である。
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
Figure 2022527114000004
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩにおいて：
ＳＴＡＴは、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、またはＳＴＡＴ６のうちの１つまたはそれより多くに結合することが可能なＳＴＡＴ結合部分であり；
Ｌは、ＳＴＡＴをＤＩＭに結合させる二価部分であり；そして
ＤＩＭは、分解誘導部分である。
２．化合物および定義：
本発明の化合物は、一般的に上述されたものを含み、さらに、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によって例証される。本明細書において使用する場合、別段指定されていなければ、以下の定義が適用されることになる。この発明の目的のために、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って、化学元素を特定する。さらに、有機化学の一般的原理は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個～４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個～３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素をいう。いくつかの実施形態において、炭素環式環は、５員～１２員の二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の環であり得る。炭素環式環は、１個またはそれより多くのオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を含み得る。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定しない。
本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個～１２個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残部に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：
Figure 2022527114000005
 が挙げられる。
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはそれより多くを意味する。
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ１～８（もしくはＣ１～６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロプロピレニル」とは、下記の構造：
Figure 2022527114000006
 の二価のシクロプロピル基をいう。
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個～１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個～７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。
単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」とは、５個～１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個～５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点が、その複素芳香族環上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員～７員の単環式、または７員～１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはそれより多く、好ましくは１個～４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。
複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含する。いくつかの実施形態において、複素環式環は、５員～１２員の二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の環であり得る。複素環式環は、１個またはそれより多くのオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を含み得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ○；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ○、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ○）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ ３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；－ＳｉＲ○ ３；－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２；または－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５員～６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、精製の簡便さおよび／または容易さのために、例えば、クロマトグラフィー中に酸性または塩基製の移動相を使用して、塩形態で精製される。クロマトグラフィー精製中に形成される、提供される化合物の塩形態は、本明細書中で想定され（例えば、ジアンモニウム塩）、そして当業者に容易に明らかになる。
他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。
本明細書中で使用される場合、用語「提供される化合物」とは、本明細書中に記載される任意の属、亜属、および／または種をいう。
用語「プロドラッグ」とは、インビボでより活性にされる化合物をいう。本化合物は、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ： Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ （Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ ２００３）に記載されるように、プロドラッグとしても存在し得る。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けてこの化合物を提供する、この化合物の構造的に修飾された形態である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境で、化学的または生化学的方法によって、この化合物に転換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と一緒に経費パッチレザバに入れられると、ゆっくりと化合物に転換し得る。プロドラッグは、いくつかの状況において、化合物、すなわち親薬物よりも投与がより容易であり得るので、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生体利用可能であり得、一方で親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも改善された、薬学的組成物中での溶解度を有し得る。プロドラッグの加水分解による切断または酸化的活性化に依存するものなどの、広範な種々のプロドラッグ誘導体が、当該分野において公知である。プロドラッグの例は、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで代謝により加水分解されて、活性な実体であるカルボン酸になる、化合物である。さらなる例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。用語「治療的に受容可能なプロドラッグ」とは、過度な毒性、刺激およびアレルギー応答なしに患者の組織と接触しての使用に適切であり、合理的な利益／危険比に見合い、そしてそれらの意図される使用のために有効である、プロドラッグまたは双性イオンをいう。
本明細書中で使用される場合、用語「阻害剤」は、ＳＴＡＴタンパク質を測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
本明細書中で使用される場合、用語「分解剤」は、ＳＴＡＴタンパク質とＥ３リガーゼとの両方を測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害して、ＳＴＡＴタンパク質のユビキチン化およびその後の分解をもたらす、ヘテロ二官能性化合物であると定義される。特定の実施形態において、分解剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ、または約１ｎＭ未満のＤＣ５０を有する。本明細書中で使用される場合、用語「一価」とは、Ｅ３リガーゼ結合部分が付属していない分解剤化合物をいう。
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３－環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６－９９およびＳｕｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２－５７によって記載されるものが挙げられる。
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン－酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体－酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ－Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’－ジクロロ－２’，７’－ジメトキシ－フルオレセイン、ＤＭ－ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’－テトラ－ブロモスルホン－フルオレセイン、テトラメチル－ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド－Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ－［３－［４’－［（ｐ－メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］－３－メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’－［２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００～２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＳＴＡＴタンパク質を含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないＳＴＡＴタンパク質を含有する等価なサンプルとの間での、ＳＴＡＴタンパク質活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明：
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2022527114000007
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
ＳＴＡＴは、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、またはＳＴＡＴ６のうちの１つまたはそれより多くに結合することが可能なＳＴＡＴタンパク質結合部分であり；
Ｌは、ＳＴＡＴをＬＢＭに結合させる二価部分であり；そして
ＬＢＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2022527114000008
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
ＳＴＡＴは、ＳＴＡＴ３結合部分であり；
Ｌは、ＳＴＡＴをＬＢＭに結合させる二価部分であり；そして
ＬＢＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
Figure 2022527114000009
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩにおいて：
ＳＴＡＴは、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、またはＳＴＡＴ６のうちの１つまたはそれより多くに結合することが可能なＳＴＡＴタンパク質結合部分であり；
Ｌは、ＳＴＡＴをＤＩＭに結合させる二価部分であり；そして
ＤＩＭは、分解誘導部分である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
Figure 2022527114000010
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩにおいて：
ＳＴＡＴは、ＳＴＡＴ３結合部分であり；
Ｌは、ＳＴＡＴをＤＩＭに結合させる二価部分であり；そして
ＤＩＭは、ＬＢＭ、リジン模倣物、または水素原子である。
リガーゼ結合部分（ＬＢＭ）
いくつかの実施形態において、ＬＢＭはＥ３リガーゼリガンドである。このようなＥ３リガーゼリガンドは、当業者に周知であり、そしてＭ．Ｔｏｕｒｅ，Ｃ．Ｍ．Ｃｒｅｗｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１６，５５，１９６６，Ｔ．Ｕｅｈａｒａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１７，１３，６７５，ＷＯ ２０１７／１７６７０８、ＵＳ ２０１７／０２８１７８４、ＷＯ ２０１７／１６１１１９、ＷＯ ２０１７／１７６９５７、ＷＯ ２０１７／１７６９５８、ＷＯ ２０１５／１６０８４５、ＵＳ ２０１５／０２９１５６２、ＷＯ ２０１６／１９７０３２、ＷＯ ２０１６／１０５５１８、ＵＳ ２０１８／０００９７７９、ＷＯ ２０１７／００７６１２、２０１８／０１３４６８４、ＷＯ ２０１３／１０６６４３、ＵＳ ２０１４／０３５６３２２、ＷＯ ２００２／０２０７４０、ＵＳ ２００２／００６８０６３、ＷＯ ２０１２／０７８５５９、ＵＳ ２０１４／０３０２５２３、ＷＯ ２０１２／００３２８１、ＵＳ ２０１３／０１９０３４０、ＵＳ ２０１６／００２２６４２、ＷＯ ２０１４／０６３０６１、ＵＳ ２０１５／０２７４７３８、ＷＯ ２０１６／１１８６６６、ＵＳ ２０１６／０２１４９７２、ＷＯ ２０１６／１４９６６８、ＵＳ ２０１６／０２７２６３９、ＷＯ ２０１６／１６９９８９、ＵＳ ２０１８／０１１８７３３、ＷＯ ２０１６／１９７１１４、ＵＳ ２０１８／０１４７２０２、ＷＯ ２０１７／０１１３７１、ＵＳ ２０１７／０００８９０４、ＷＯ ２０１７／０１１５９０、ＵＳ ２０１７／００３７００４、ＷＯ ２０１７／０７９２６７、ＵＳ ２０１７／０１２１３２１、ＷＯ ２０１７／１１７４７３、ＷＯ ２０１７／１１７４７４、ＷＯ ２０１３／１０６６４６、ＷＯ ２０１４／１０８４５２、ＷＯ ２０１７／１９７０３６、ＷＯ ２０１７／１９７０４６、ＷＯ ２０１７／１９７０５１、ＷＯ ２０１７／１９７０５５、およびＷＯ ２０１７／１９７０５６に記載されるものが挙げられ、これらの各々の全体の各々は、本明細書中に参考として援用される。
本明細書中で定義され、そして下に記載されるように、式が角括弧を使用して、例えば、
Figure 2022527114000011
 と図示される場合、Ｌは、ＤＩＭまたはＬＢＭ内の、修飾可能な炭素、酸素、または窒素原子に結合しており、ＤＩＭまたはＬＢＭにおける定義されている基の置換または置き換えを含む。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ａ－１、Ｉ－ａ－２、Ｉ－ａ－３、Ｉ－ａ－４、Ｉ－ａ－５、Ｉ－ａ－６、Ｉ－ａ－７、Ｉ－ａ－８、Ｉ－ａ－９、もしくはＩ－ａ－１０：
Figure 2022527114000012
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはそれぞれ式Ｉ－ａ’－１、Ｉ－ａ’－２、Ｉ－ａ’－３、Ｉ－ａ’－４、Ｉ－ａ’－５、Ｉ－ａ’－６、Ｉ－ａ’－７、Ｉ－ａ’－８、Ｉ－ａ’－９、もしくはＩ－ａ’－１０：
Figure 2022527114000013
 の化合物、あるいはそれぞれ式Ｉ－ａ’’－１、Ｉ－ａ’’－２、Ｉ－ａ’’－３、Ｉ－ａ’’－４、Ｉ－ａ’’－５、Ｉ－ａ’’－６、Ｉ－ａ’’－７、Ｉ－ａ’’－８、Ｉ－ａ’’－９、もしくはＩ－ａ’’－１０：
Figure 2022527114000014
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物
Figure 2022527114000015
 、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍおよびｎの各々は、ＷＯ ２０１７／００７６１２およびＵＳ ２０１８／０１３４６８４で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｂ－１、Ｉ－ｂ－２、Ｉ－ｂ－３、Ｉ－ｂ－４、Ｉ－ｂ－５、もしくはＩ－ｂ－６：
Figure 2022527114000016
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ、Ｇ、Ｇ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ、Ｒ’、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、
Figure 2022527114000017
 、およびｎの各々は、ＷＯ ２０１６／１９７１１４およびＵＳ ２０１８／０１４７２０２で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000018
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000019
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000020
 である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000021
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000022
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000023
 である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000024
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000025
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000026
 である。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｃ：
Figure 2022527114000027
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000028
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、
Figure 2022527114000029
Figure 2022527114000030
 から選択される二環式または三環式の環であり、ここで
環Ｂは、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｂ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は環Ａ上にあってもよいこと、およびまた、環Ａ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｂが縮合している環を含む）に存在してもよいことが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。－Ｒ２が、Ｒ４またはＲ５に結合している窒素原子に結合している場合、Ｒ４またはＲ５は存在せず、そして－Ｒ２が、Ｒ４基またはＲ５基の位置を占める。－Ｒ２が、Ｒ３に結合している炭素原子に結合している場合、Ｒ３は存在せず、そして－Ｒ２が、Ｒ３基の位置を占める。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｃの化合物は、式Ｉ－ｃ’または式Ｉ－ｃ’’：
Figure 2022527114000031
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｃ’および式Ｉ－ｃ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ａ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｄ：
Figure 2022527114000032
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｄにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000033
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、環Ｂがイミダゾもしくはベンゾ以外である
Figure 2022527114000034
 、
Figure 2022527114000035
 、環Ｂがベンゾ以外である
Figure 2022527114000036
 、環Ｂがベンゾ以外である
Figure 2022527114000037
 、
Figure 2022527114000038
 環Ｂがベンゾ以外である
Figure 2022527114000039
 、
Figure 2022527114000040
Figure 2022527114000041
 から選択される二環式または三環式の環であり、ここで
環Ｂは、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｂ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は環Ａ上にあってもよいこと、およびまた、環Ａ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｂが縮合している環を含む）に存在してもよいことが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。－Ｒ２が、Ｒ４またはＲ５に結合している窒素原子に結合している場合、Ｒ４またはＲ５は存在せず、そして－Ｒ２が、Ｒ４基またはＲ５基の位置を占める。－Ｒ２が、Ｒ３に結合している炭素原子に結合している場合、Ｒ３は存在せず、そして－Ｒ２が、Ｒ３基の位置を占める。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｄの化合物は、式Ｉ－ｄ’もしくは式Ｉ－ｄ’’：
Figure 2022527114000042
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｄ’および式Ｉ－ｄ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｅ：
Figure 2022527114000043
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｅにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000044
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、
Figure 2022527114000045
Figure 2022527114000046
Figure 2022527114000047
 から選択される二環式または三環式の環であり、ここで
環Ｂは、６員アリール、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｂ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は環Ａ上にあってもよいこと、およびまた、環Ａ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｂが縮合している環を含む）に存在してもよいことが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。－Ｒ２が、Ｒ４またはＲ５に結合している窒素原子に結合している場合、Ｒ４またはＲ５は存在せず、そして－Ｒ２が、Ｒ４基またはＲ５基の位置を占める。－Ｒ２が、Ｒ３に結合している炭素原子に結合している場合、Ｒ３は存在せず、そして－Ｒ２が、Ｒ３基の位置を占める。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｅの化合物は、式Ｉ－ｅ’もしくは式Ｉ－ｅ’’：
Figure 2022527114000048
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｅ’および式Ｉ－ｅ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｆ：
Figure 2022527114000049
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｆにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000050
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ｃは、
Figure 2022527114000051
Figure 2022527114000052
 から選択される単環式または二環式の環であり；
Ｒ２およびＲ３ａの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｄは、６員アリール、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ｃと環Ｄとを結合させている結合は、
Figure 2022527114000053
 に結合しており；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｆの化合物は、式Ｉ－ｆ’もしくは式Ｉ－ｆ’’：
Figure 2022527114000054
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｆ’および式Ｉ－ｆ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｇ：
Figure 2022527114000055
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｇにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000056
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ｃは、
Figure 2022527114000057
Figure 2022527114000058
 から選択される単環式または二環式の環であり；
Ｒ２およびＲ３ａの各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｄは、６員アリール、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ｃと環Ｄとを結合させている結合は、
Figure 2022527114000059
 に結合しており；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｇの化合物は、式Ｉ－ｇ’もしくは式Ｉ－ｇ’’：
Figure 2022527114000060
Figure 2022527114000061
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｇ’および式Ｉ－ｇ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｘ１、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｈ：
Figure 2022527114000062
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｈにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000063
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ｃは、
Figure 2022527114000064
Figure 2022527114000065
Figure 2022527114000066
Figure 2022527114000067
 から選択される単環式または二環式の環であり；
Ｒ２およびＲ３ａの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｄは、６員アリール、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０または１であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｈの化合物は、式Ｉ－ｈ’もしくは式Ｉ－ｈ’’：
Figure 2022527114000068
Figure 2022527114000069
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｈ’および式Ｉ－ｈ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｉ：
Figure 2022527114000070
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｉにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000071
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ｃは、
Figure 2022527114000072
Figure 2022527114000073
Figure 2022527114000074
Figure 2022527114000075
 から選択される単環式または二環式の環であり；
Ｒ２、Ｒ３ａ、およびＲ４の各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｄは、６員アリール、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｉの化合物は、式Ｉ－ｉ’もしくは式Ｉ－ｉ’’：
Figure 2022527114000076
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｉ’および式Ｉ－ｉ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｘ１、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｊ：
Figure 2022527114000077
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｊにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000078
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し、
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり、ここで環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；そして
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６である。
Figure 2022527114000079
 の結合点が、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、
Figure 2022527114000080
 の結合点は、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している環を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含む）にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
Figure 2022527114000081
 の結合点が環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、
Figure 2022527114000082
 の結合点は、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｊの化合物は、式Ｉ－ｊ’もしくは式Ｉ－ｊ’’：
Figure 2022527114000083
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｊ’および式Ｉ－ｊ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ｅ、環Ｆ、環Ｇ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｋ：
Figure 2022527114000084
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｋにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000085
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し、
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、０個～３個の窒素を含む６員アリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり、ここで環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ｍは、０、１、２、３、または４である。
Figure 2022527114000086
 の結合点が環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、
Figure 2022527114000087
 の結合点は、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している環を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含む）にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｋの化合物は、式Ｉ－ｋ’もしくは式Ｉ－ｋ’’：
Figure 2022527114000088
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｋ’および式Ｉ－ｋ’’において：
ＳＴＡＴ、Ｌ、環Ｅ、環Ｆ、環Ｇ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｌ：
Figure 2022527114000089
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｌにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000090
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し、
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環Ｅは、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｈは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７員～９員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環から選択される縮合環であり、ここで環Ｅは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３、または４である。
Figure 2022527114000091
 の結合点が、環Ｅまたは環Ｈ上に図示されている場合、
Figure 2022527114000092
 の結合点は、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｅおよび環Ｈ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
Figure 2022527114000093
 の結合点が環Ｅおよび環Ｈ上に図示されている場合、
Figure 2022527114000094
 の結合点は、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｌの化合物は、式Ｉ－ｌ’もしくは式Ｉ－ｌ’’：
Figure 2022527114000095
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｌ’もしくは式Ｉ－ｌ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ｅ、環Ｈ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｍ：
Figure 2022527114000096
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｍにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000097
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し、
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環Ｅは、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｈは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７員～９員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環から選択される環であり、ここで環Ｅは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ｍは、０、１、２、３、または４である。
Figure 2022527114000098
 の結合点が、環Ｅまたは環Ｈ上に図示されている場合、
Figure 2022527114000099
 の結合点は、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｅおよび環Ｈ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
Figure 2022527114000100
 の結合点が環Ｅおよび環Ｈ上に図示されている場合、
Figure 2022527114000101
 の結合点は、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｍの化合物は、式Ｉ－ｍ’もしくは式Ｉ－ｍ’’：
Figure 2022527114000102
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｍ’もしくは式Ｉ－ｍ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ｅ、環Ｈ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｍの化合物は、式Ｉ－ｍ－１：
Figure 2022527114000103
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｍ－１において：
ＳＴＡＴ、Ｌ、環Ｅ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｎ：
Figure 2022527114000104
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｎにおいて：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000105
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し、
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環ＩおよびＪの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｋは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する６員～１２員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環から選択される縮合環であり、ここで環Ｈは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；そして
ｍは、０、１、２、３、または４である。
Figure 2022527114000106
 の結合点が、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に図示されている場合、
Figure 2022527114000107
 の結合点は、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
Figure 2022527114000108
 の結合点が、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に図示されている場合、
Figure 2022527114000109
 の結合点は、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｎの化合物は、式Ｉ－ｎ’もしくは式Ｉ－ｎ’’：
Figure 2022527114000110
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｎ’もしくは式Ｉ－ｎ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ｉ、環Ｊ、環Ｋ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ－ｏ：
Figure 2022527114000111
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ－ｏにおいて：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000112
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し、
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環ＩおよびＪの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｋは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する６員～１２員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環から選択される縮合環であり、ここで環Ｈは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ｍは、０、１、２、３、または４である。
Figure 2022527114000113
 の結合点が、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に図示されている場合、
Figure 2022527114000114
 の結合点は、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
Figure 2022527114000115
 の結合点が、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に図示されている場合、
Figure 2022527114000116
 の結合点は、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｏの化合物は、式Ｉ－ｏ’もしくは式Ｉ－ｏ’’：
Figure 2022527114000117
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｏ’もしくは式Ｉ－ｏ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ｉ、環Ｊ、環Ｋ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｏの化合物は、式Ｉ－ｏ－１：
Figure 2022527114000118
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｏ－１において：
ＳＴＡＴ、Ｌ、環Ｉ、環Ｋ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｏ－２もしくはＩ－ｏ－３：
Figure 2022527114000119
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｏ－２およびＩ－ｏ－３において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり、ここで環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し、
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６であり；そして
Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｗ１、Ｗ２、およびＸは、ＷＯ ２０１９／０９９８６８で定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
Figure 2022527114000120
 の結合点が環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、
Figure 2022527114000121
 の結合点は、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している環を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含む）にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
Figure 2022527114000122
 の結合点が環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、
Figure 2022527114000123
 の結合点は、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ（環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含む）上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＨ（ＣＦ３）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または
Figure 2022527114000124
 から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｃ（Ｒ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－ＣＨ（Ｒ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－ＣＨ（ＣＦ３）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｓ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｓ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、
Figure 2022527114000125
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｘ２は炭素原子である。いくつかの実施形態において、Ｘ２はケイ素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｘ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ３は、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－ＣＦ２－、－ＣＨＦ－、－Ｓ－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｓｉ（Ｒ２）－、または－Ｏ－から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ３は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｃ（Ｒ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は－Ｎ（Ｒ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は－ＣＦ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は－ＣＨＦ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は－ＣＨ（Ｒ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は－Ｓｉ（Ｒ２）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は－Ｏ－である。
いくつかの実施形態において、Ｘ３は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であるか、あるいはＲ１とＸ１またはＸ４とは、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和、部分不飽和の炭素環式環または複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓｉ（Ｒ）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１とＸ１またはＸ４とは、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和、部分不飽和の炭素環式環または複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各Ｒは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびにホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒはジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式である。いくつかの実施形態において、Ｒは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ２およびＲ３ａの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、ジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｒ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＳｉＲ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＮＨＣＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＮＨＣＯＮＨＥｔである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＳｉＭｅ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＳｉＭｅ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＳｉＭｅ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、
Figure 2022527114000126
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、Ｍｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＮＨＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＮＭｅ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＮＨＣＯ２Ｅｔである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＣＨ２Ｐｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＮＨＣＯ２ｔＢｕである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＣＯ２ｔＢｕである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２またはＲ３ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、または－Ｓｉ（Ｒ）３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓｉ（Ｒ）３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はクロロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各Ｒ４は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、または－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｒ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ５は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族、または－ＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－ＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびにホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ａは、
Figure 2022527114000127
 から選択される二環式または三環式の環である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000128
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000129
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000130
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000131
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000132
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000133
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000134
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000135
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000136
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000137
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000138
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000139
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000140
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000141
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000142
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000143
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000144
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000145
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000146
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000147
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000148
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000149
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000150
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000151
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000152
 である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000153
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000154
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000155
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000156
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000157
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000158
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000159
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000160
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000161
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000162
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000163
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000164
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000165
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000166
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000167
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000168
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000169
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000170
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000171
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000172
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000173
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000174
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000175
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000176
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000177
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000178
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000179
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000180
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000181
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000182
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000183
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022527114000184
 である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｂは、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
いくつかの実施形態において、環Ｂは、縮合した６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む、縮合した６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、縮合した５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する縮合した５員～７員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１子～４個のヘテロ原子を有する縮合した５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000185
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000186
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000187
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000188
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000189
 である。
いくつかの実施形態において、各環Ｂは、
Figure 2022527114000190
 である。いくつかの実施形態において、各環Ｂは、
Figure 2022527114000191
 である。いくつかの実施形態において、各環Ｂは、
Figure 2022527114000192
 である。いくつかの実施形態において、各環Ｂは、
Figure 2022527114000193
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000194
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000195
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000196
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000197
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000198
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000199
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000200
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000201
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000202
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000203
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000204
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000205
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000206
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000207
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000208
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000209
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000210
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000211
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000212
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022527114000213
 から選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｃは、
Figure 2022527114000214
Figure 2022527114000215
 から選択される単環式または二環式の環である。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000216
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000217
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000218
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000219
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000220
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000221
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000222
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000223
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000224
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000225
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000226
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000227
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000228
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000229
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000230
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000231
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000232
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000233
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000234
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000235
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000236
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000237
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000238
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000239
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000240
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000241
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000242
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000243
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000244
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000245
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000246
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000247
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000248
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000249
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000250
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000251
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000252
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000253
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000254
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000255
Figure 2022527114000256
Figure 2022527114000257
Figure 2022527114000258
 から選択される単環式または二環式の環である。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000259
 から選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022527114000260
 から選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｄは、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される環であり；
いくつかの実施形態において、環Ｄは６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｄは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｄは、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｄは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｄは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｄは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり、ここで環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000261
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000262
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000263
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000264
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000265
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000266
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000267
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000268
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000269
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000270
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000271
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000272
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000273
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000274
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000275
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000276
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000277
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000278
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000279
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000280
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000281
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000282
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000283
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000284
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000285
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000286
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000287
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000288
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000289
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000290
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000291
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000292
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000293
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000294
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000295
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022527114000296
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は独立して、
Figure 2022527114000297
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は独立して、
Figure 2022527114000298
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は独立して、
Figure 2022527114000299
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は独立して、
Figure 2022527114000300
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2022527114000301
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2022527114000302
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2022527114000303
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2022527114000304
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2022527114000305
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇは独立して、いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2022527114000306
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2022527114000307
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2022527114000308
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2022527114000309
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2022527114000310
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2022527114000311
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2022527114000312
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2022527114000313
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000314
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000315
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000316
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000317
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000318
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000319
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000320
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000321
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000322
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000323
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000324
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000325
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000326
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000327
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000328
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000329
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000330
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000331
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000332
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000333
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000334
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000335
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000336
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000337
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000338
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000339
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000340
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000341
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000342
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000343
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000344
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000345
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000346
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000347
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
Figure 2022527114000348
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｈは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７員～９員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環から選択される環であり、ここで環Ｅは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｈは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７員～９員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環から選択される環であり、ここで環Ｈは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022527114000349
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022527114000350
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022527114000351
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022527114000352
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022527114000353
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022527114000354
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022527114000355
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022527114000356
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022527114000357
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022527114000358
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022527114000359
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022527114000360
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022527114000361
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022527114000362
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022527114000363
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022527114000364
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022527114000365
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022527114000366
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022527114000367
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022527114000368
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022527114000369
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｈは、
Figure 2022527114000370
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｈは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環である。
いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環である。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、
Figure 2022527114000371
 である。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、
Figure 2022527114000372
 である。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、
Figure 2022527114000373
 である。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、
Figure 2022527114000374
 である。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊは独立して、
Figure 2022527114000375
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊは独立して、
Figure 2022527114000376
 である。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊは独立して、
Figure 2022527114000377
 である。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊは独立して、
Figure 2022527114000378
 である。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｋは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する６員～１２員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環から選択される縮合環であり、ここで環Ｈは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｋは、６員～１２員の飽和または部分不飽和のカルボシクリルから選択される縮合環である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する６員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリル環である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022527114000379
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022527114000380
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022527114000381
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022527114000382
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022527114000383
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022527114000384
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022527114000385
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022527114000386
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022527114000387
 である。いくつかの実施形態、環Ｋは、
Figure 2022527114000388
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022527114000389
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022527114000390
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022527114000391
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022527114000392
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022527114000393
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋは、
Figure 2022527114000394
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そしてここに記載されるとおり、Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
いくつかの実施形態において、Ｌ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ１はＣ１～３脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｄ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－ＣＨ２ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１はまたは－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－ＣＨ２Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－ＯＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｓ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｓ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－ＮＲＳ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－ＮＲＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－である。
いくつかの実施形態において、環Ｌ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、
Figure 2022527114000395
 は、単結合または二重結合である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2022527114000396
 は単結合である。いくつかの実施形態において、
Figure 2022527114000397
 は二重結合である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2022527114000398
 は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６である。
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。いくつかの実施形態において、ｍは５である。いくつかの実施形態において、ｍは６である。いくつかの実施形態において、ｍは７である。いくつかの実施形態において、ｍは８である。いくつかの実施形態において、ｍは９である。いくつかの実施形態において、ｍは１０である。いくつかの実施形態において、ｍは１１である。いくつかの実施形態において、ｍは１２である。いくつかの実施形態において、ｍは１３である。いくつかの実施形態において、ｍは１４である。いくつかの実施形態において、ｍは１５である。いくつかの実施形態において、ｍは１６である。
いくつかの実施形態において、ｍは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｎは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。
いくつかの実施形態において、ｎは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｐは、０または１である。
いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。
いくつかの実施形態において、ｐは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000399
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000400
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000401
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000402
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000403
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000404
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000405
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000406
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000407
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000408
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000409
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000410
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000411
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000412
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000413
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000414
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000415
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000416
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000417
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000418
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000419
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000420
 である。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｐ－１、Ｉ－ｐ－２、もしくはＩ－ｐ－３：
Figure 2022527114000421
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｐ－１、Ｉ－ｐ－２、およびＩ－ｐ－３において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、
Figure 2022527114000422
 、およびｎの各々は、ＷＯ ２０１７／１９７０５１で定義されるとおりであり、これはその全体が本明細書中に参考として援用され、そして
Figure 2022527114000423
 は、ＷＯ ２０１７／１９７０５１で定義されるとおり、Ｒ１、Ｒ１とＲ２とを合わせることにより形成される環、またはＲ１７に、Ｒ１２の結合の部位で結合しており、その結果、
Figure 2022527114000424
 が、Ｒ１２置換基の位置を占める。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｑ－１、Ｉ－ｑ－２、Ｉ－ｑ－３、もしくはＩ－ｑ－４：
Figure 2022527114000425
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｑ－１、Ｉ－ｑ－２、Ｉ－ｑ－３、およびＩ－ｑ－４において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、
Figure 2022527114000426
 、およびｎの各々は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６で定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用され、そして
Figure 2022527114000427
 は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６で定義されるとおり、Ｒ１またはＲ１６に、Ｒ１２の結合部位で結合しており、その結果、
Figure 2022527114000428
 が、Ｒ１２置換基の位置を占める。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｒ－１もしくはＩ－ｒ－３：
Figure 2022527114000429
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｒ－１およびＩ－ｒ－３において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ１４、およびＲ１６の各々は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６で定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用され、そして
Figure 2022527114000430
 は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６で定義されるとおり、Ｒ１またはＲ１６に、Ｒ１２の結合部位で結合しており、その結果、
Figure 2022527114000431
 が、Ｒ１２置換基の位置を占める。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｓ－１、Ｉ－ｓ－２、Ｉ－ｓ－３、Ｉ－ｓ－４、Ｉ－ｓ－５、Ｉ－ｓ－６、Ｉ－ｓ－７、もしくはＩ－ｓ－８：
Figure 2022527114000432
Figure 2022527114000433
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｓ－１、Ｉ－ｓ－２、Ｉ－ｓ－３、Ｉ－ｓ－４、Ｉ－ｓ－５、Ｉ－ｓ－６、Ｉ－ｓ－７、およびＩ－ｓ－８において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｌ、ｘ、ｙ、および
Figure 2022527114000434
 の各々は、ＷＯ ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｔ：
Figure 2022527114000435
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｔにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの各々は、ＵＳ ５，７２１，２４６に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｔ－１：
Figure 2022527114000436
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｔ－１において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、およびｎの各々は、ＷＯ ２０１９／０４３２１４に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、Ｖａｒｆｏｌｏｍｅｅｖ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，ＩＡＰ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ Ｉｎｄｕｃｅ Ａｕｔｏｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃ－ＩＡＰｓ，ＮＦ－κＢ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ａｎｄ ＴＮＦα－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，Ｃｅｌｌ，２００７，１３１（４）： ６６９－８１に記載されるＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分、例えば、
Figure 2022527114000437
Figure 2022527114000438
 などであり、ここで
Figure 2022527114000439
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｕ－１、Ｉ－ｕ－２、Ｉ－ｕ－３、Ｉ－ｕ－４、もしくはＩ－ｕ－５：
Figure 2022527114000440
Figure 2022527114000441
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｕ－１、Ｉ－ｕ－２、Ｉ－ｕ－３、Ｉ－ｕ－４、およびＩ－ｕ－５において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｘ、およびＸ’の各々は、ＷＯ ２０１３／１０６６４３およびＵＳ ２０１４／０３５６３２２で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｖ－１、Ｉ－ｖ－２、Ｉ－ｖ－３、Ｉ－ｖ－４、Ｉ－ｖ－５もしくはＩ－ｖ－６：
Figure 2022527114000442
Figure 2022527114000443
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｖ－１、Ｉ－ｖ－２、Ｉ－ｖ－３、Ｉ－ｖ－４、Ｉ－ｖ－５およびＩ－ｖ－６において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびｏの各々は、ＷＯ ２０１６／１４９６６８およびＵＳ ２０１６／０２７２６３９で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
本明細書中で使用される場合、任意のＬＢＭの周囲の角括弧の図示
Figure 2022527114000444
 は、
Figure 2022527114000445
 部分が、このＬＢＭに、任意の利用可能な修飾可能な炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子で共有結合していることを意味する。明瞭にするために、例として、以下のＬＢＭ化合物の構造におけるこのような利用可能な修飾可能な炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が下に図示されており、ここで各波線の結合は、この
Figure 2022527114000446
 への結合点を示す：
Figure 2022527114000447
Figure 2022527114000448
 。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｗ－１、Ｉ－ｗ－２、もしくはＩ－ｗ－３：
Figure 2022527114000449
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｗ－１、Ｉ－ｗ－２、およびＩ－ｗ－３において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒｐ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｘ１、Ｘ２、およびｏの各々は、ＷＯ ２０１６／１１８６６６およびＵＳ ２０１６／０２１４９７２で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＣＲＢＮまたはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｘ－１、Ｉ－ｘ－２、Ｉ－ｘ－３、Ｉ－ｘ－４、Ｉ－ｘ－５、Ｉ－ｘ－６、もしくはＩ－ｘ－７：
Figure 2022527114000450
Figure 2022527114000451
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｘ－１、Ｉ－ｘ－２、Ｉ－ｘ－３、Ｉ－ｘ－４、Ｉ－ｘ－５、Ｉ－ｘ－６、およびＩ－ｘ－７において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ５、ＧおよびＺの各々は、ＷＯ ２０１７／１７６９５８で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｘ’－１、Ｉ－ｘ’’－１、Ｉ－ｘ’－２、Ｉ－ｘ’’－２、Ｉ－ｘ’－３、Ｉ－ｘ’’－３、Ｉ－ｘ’－４、Ｉ－ｘ’’－４、Ｉ－ｘ’－７もしくはＩ－ｘ’’－７：
Figure 2022527114000452
Figure 2022527114000453
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｘ’－１、Ｉ－ｘ’’－１、Ｉ－ｘ’－２、Ｉ－ｘ’’－２、Ｉ－ｘ’－３、Ｉ－ｘ’’－３、Ｉ－ｘ’－４、Ｉ－ｘ’’－４、Ｉ－ｘ’－７およびＩ－ｘ’’－７において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ５、ＧおよびＺの各々は、ＷＯ ２０１７／１７６９５８で定義および記載されるとおりであり、その全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２（すなわち、ヒト二重微小２またはＨＤＭ２）Ｅ３リガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｙ－１、Ｉ－ｙ－２、Ｉ－ｙ－３、Ｉ－ｙ－４、Ｉ－ｙ－５、Ｉ－ｙ－６、Ｉ－ｙ－７、Ｉ－ｙ－８、Ｉ－ｙ－９、Ｉ－ｙ－１０、Ｉ－ｙ－１１、Ｉ－ｙ－１２、Ｉ－ｙ－１３、Ｉ－ｙ－１４、Ｉ－ｙ－１５、Ｉ－ｙ－１６、Ｉ－ｙ－１７、もしくはＩ－ｙ－１８：
Figure 2022527114000454
Figure 2022527114000455
Figure 2022527114000456
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｙ－１、Ｉ－ｙ－２、Ｉ－ｙ－３、Ｉ－ｙ－４、Ｉ－ｙ－５、Ｉ－ｙ－６、Ｉ－ｙ－７、Ｉ－ｙ－８、Ｉ－ｙ－９、Ｉ－ｙ－１０、Ｉ－ｙ－１１、Ｉ－ｙ－１２、Ｉ－ｙ－１３、Ｉ－ｙ－１４、Ｉ－ｙ－１５、Ｉ－ｙ－１６、Ｉ－ｙ－１７、およびＩ－ｙ－１８において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１’’、Ａ、Ａ’、Ａ’’、Ｘ、Ｙ、およびＺの各々は、ＷＯ ２０１７／０１１３７１およびＵＳ ２０１７／０００８９０４で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｚ－１、Ｉ－ｚ－２、Ｉ－ｚ－３、もしくはＩ－ｚ－４：
Figure 2022527114000457
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｚ－１、Ｉ－ｚ－２、Ｉ－ｚ－３、およびＩ－ｚ－４において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、ＷＯ ２０１７／０１１５９０およびＵＳ ２０１７／００３７００４で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分、ＤＣＡＦ１５ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分、またはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；これによって、式Ｉ－ａａ－１、Ｉ－ａａ－２、もしくはＩ－ａａ－３：
Figure 2022527114000458
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ａａ－１、Ｉ－ａａ－２、およびＩ－ａａ－３において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１、Ｘ２ａ、およびＸ３ａの各々は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000459
 から選択される二価部分であり；
Ｘ４およびＸ５の各々は独立して、二価部分であり－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000460
 から選択され；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
Ｒ２、Ｒ３ｂ、およびＲ４ａの各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５ａは、水素またはＣ１～６脂肪族であり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環Ａａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｂａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員二環式へテロアリールから選択され；
環Ｃａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｏは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａ’－１もしくはＩ－ａａ’’－１：
Figure 2022527114000461
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉ－ａａの化合物を提供し、式Ｉ－ａａ’－１およびＩ－ａａ’’－１において、ＳＴＡＴ、Ｌ、環Ａａ、Ｘ１、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、上に記載されたとおりである。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ１、Ｘ２ａ、およびＸ３ａの各々は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000462
 から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000463
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘ２ａは、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000464
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ２ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘ３ａは、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000465
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ３ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ４およびＸ５の各々は独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000466
 から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ４ａは、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000467
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ４ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘ５ａは、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000468
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ５ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ２、Ｒ３ｂ、およびＲ４ａの各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ｂは、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ｂはメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ｂは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａは、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａはメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ５ａは、水素またはＣ１～６脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａはｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ａａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環である。
いくつかの実施形態において、環Ａａは、０個～２個の窒素原子を含む縮合した６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ａａは、縮合５員～７員の部分飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ａａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する縮合５員～７員の部分飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ａａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する縮合５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ａａは縮合フェニルである。
いくつかの実施形態において、環Ａａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｂａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員二環式へテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｂａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｂａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員二環式へテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｂａは、
Figure 2022527114000469
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｂａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｃａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｃａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリールいくつかの実施形態において、環Ｃａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｃａは、
Figure 2022527114000470
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｃａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｍは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。
いくつかの実施形態において、ｍは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、ｏは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｏは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｏは０である。いくつかの実施形態において、ｏは１である。いくつかの実施形態において、ｏは２である。いくつかの実施形態において、ｏは３である。いくつかの実施形態において、ｏは４である。
いくつかの実施形態において、ｏは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｑは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。いくつかの実施形態において、ｑは２である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｑは４である。
いくつかの実施形態において、ｑは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式である。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｂ：
Figure 2022527114000471
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ａｂにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４ａ、およびＲ１５の各々は、ＷＯ ２０１７／０３０８１４、ＷＯ ２０１６／１１８６６６、およびＵＳ ２０１７／０３２７４６９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｃ－１もしくはＩ－ａｃ－２：
Figure 2022527114000472
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ａｃ－１およびＩ－ａｃ－２において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｘ、Ｗ３、Ｗ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５、Ｒ１６、およびｏの各々は、ＷＯ ２０１７／０３０８１４、ＷＯ ２０１６／１１８６６６、およびＵＳ ２０１７／０３２７４６９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｄ：
Figure 2022527114000473
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ａｄにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、ＷＯ ２０１４／０４４６２２、ＵＳ ２０１５／０２２５４４９、ＷＯ ２０１５／０７１３９３、およびＵＳ ２０１６／０２７２５９６に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｅ：
Figure 2022527114000474
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、Ｈｉｎｅｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（ＤＯＩ： １０．１１５８／０００８－５４７２．ＣＡＮ－１８－２９１８）に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＤＣＡＦ１６結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｆ：
Figure 2022527114000475
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、Ｚｈａｎｇ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ （ｄｏｉ： ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／４４３８０４）に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＲＮＦ１１４結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｇ：
Figure 2022527114000476
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、Ｓｐｒａｄｉｎ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ （ｄｏｉ： ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／４３６９９８）に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＲＮＦ４結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｈ：
Figure 2022527114000477
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、Ｗａｒｄ，Ｃ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ （ｄｏｉ： ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／４３９１２５）に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａｙ－１もしくはＩ－ａａｙ－２：
Figure 2022527114000478
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ａａｙ－１およびＩ－ａａｙ－２において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、およびＹの各々は、ＷＯ ２０１９／０８４０２６で定義および記載されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａｚ－１もしくはＩ－ａａｚ－２：
Figure 2022527114000479
Figure 2022527114000480
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ａａｚ－１およびＩ－ａａｚ－２において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ３、およびＹの各々は、ＷＯ ２０１９／０８４０３０で定義および記載されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａａａ－１、Ｉ－ａａａａ－２、Ｉ－ａａａａ－３、もしくはＩ－ａａａａ－４：
Figure 2022527114000481
Figure 2022527114000482
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ａａａａ－１、Ｉ－ａａａａ－２、Ｉ－ａａａａ－３、およびＩ－ａａａａ－４において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｗ１、Ｗ２、およびＸの各々は、ＷＯ ２０１９／０９９８６８で定義されるとおりであり、これはその全体が本明細書中に参考として援用され、そして
Figure 2022527114000483
 は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６に定義されるように、Ｒ１７またはＲ１６に、Ｒ１２の結合部位で結合しており、その結果、
Figure 2022527114000484
 が、このＲ１２置換基の位置を占める。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000485
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000486
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000487
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000488
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000489
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000490
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000491
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000492
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000493
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000494
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000495
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000496
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000497
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000498
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000499
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000500
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000501
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000502
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000503
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000504
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000505
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000506
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000507
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000508
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000509
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000510
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000511
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000512
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000513
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000514
 である。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｂｂｂｂ：
Figure 2022527114000515
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂｂｂにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、ここで
各Ｘ１は独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＦ２－、
Figure 2022527114000516
 、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000517
 であり；
Ｘ２およびＸ３は独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000518
 であり；
Ｚ１およびＺ２は独立して、炭素原子または窒素原子であり；
環Ａｘは、ベンゾ、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される縮合環であり；
Ｌｘは、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられており；
各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、および－ＳｉＲ３から選択されるか；あるいは
２個のＲｘ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～８員の部分不飽和もしくはアリールの縮合環を形成し；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
Ｒｙは、
Figure 2022527114000519
 または水素から選択され；
環Ｂｘは、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和の、単環式もしくは二環式の炭素環式環もしくは複素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ｂｘは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；
各Ｒｗは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、および－ＳｉＲ３から選択され；
各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基から選択され；
Figure 2022527114000520
 は、単結合または二重結合であり；
ｘは、０、１、２、３または４であり；
ｙは、０、１または２であり；そして
ｗは、０、１、２、３または４である。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｘ１は独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＦ２－、
Figure 2022527114000521
 、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000522
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－ＣＦ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は
Figure 2022527114000523
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は
Figure 2022527114000524
 である。
特定の実施形態において、Ｘ１は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｘ２およびＸ３は独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022527114000525
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、
Figure 2022527114000526
 である。
特定の実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｚ１およびＺ２は独立して、炭素原子または窒素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｚ１およびＺ２は独立して、炭素原子である。いくつかの実施形態において、Ｚ１およびＺ２は独立して、炭素原子である。
特定の実施形態において、Ｚ１およびＺ２は独立して、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ａｘは、ベンゾ、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される縮合環である。
いくつかの実施形態において、環Ａｘは、ベンゾである。いくつかの実施形態において、環Ａｘは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、環Ａｘは、
Figure 2022527114000527
 である。いくつかの実施形態において、環Ａｘは、
Figure 2022527114000528
 である。いくつかの実施形態において、環Ａｘは、
Figure 2022527114000529
 である。いくつかの実施形態において、環Ａｘは、
Figure 2022527114000530
 である。
特定の実施形態において、環Ａｘは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｌｘは、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖でありここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌｘは共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌｘは、Ｃ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌｘは－Ｃ（Ｏ）－である。
特定の実施形態において、Ｌｘは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、および－ＳｉＲ３から選択されるか、または２個のＲｘは、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～８員の部分不飽和またはアリールの縮合環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒｘはジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、ＲｘはＲｚである。いくつかの実施形態において、Ｒｘはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＦ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＲ２（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＲ２（ＮＲ２）である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＳｉＲ３である。いくつかの実施形態において、２個のＲｘは、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～８員の部分不飽和またはアリールの縮合環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒｘはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒｘはブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒｘはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022527114000531
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022527114000532
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022527114000533
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022527114000534
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022527114000535
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022527114000536
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022527114000537
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022527114000538
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022527114000539
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022527114000540
 である。
特定の実施形態において、各Ｒｘは独立して、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書に記載されるように、各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基から選択され、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、または同じ炭素上または窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換された窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ炭素上または窒素上の２個のＲ基は、必要に応じてこれらの間にある原子と一緒になって、この炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒｙは、
Figure 2022527114000541
 または水素から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒｙは、
Figure 2022527114000542
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは水素である。
特定の実施形態において、Ｒｙは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ｂｘは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ｂｘはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｂｘはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ｂｘは、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ｂｘは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ｂｘはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｂｘは、
Figure 2022527114000543
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂｘは、
Figure 2022527114000544
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂｘは、
Figure 2022527114000545
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂｘは、
Figure 2022527114000546
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂｘは、
Figure 2022527114000547
 である。
特定の実施形態において、環Ｂｘは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒｗは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、および－ＳｉＲ３から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒｗは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒｗはジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、ＲｗはＲｚである。いくつかの実施形態において、Ｒｗはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＣＦ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＣＲ２（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＣＲ２（ＮＲ２）である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＳｉＲ３である。
特定の実施形態において、Ｒｗは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒｚは、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒｚは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態においてＲｚは、
Figure 2022527114000548
 である。いくつかの実施形態においてＲｚは、
Figure 2022527114000549
 である。いくつかの実施形態においてＲｚは、
Figure 2022527114000550
 である。いくつかの実施形態においてＲｚは、
Figure 2022527114000551
 である。いくつかの実施形態においてＲｚは、
Figure 2022527114000552
 である。いくつかの実施形態においてＲｚは、
Figure 2022527114000553
 である。いくつかの実施形態においてＲｚは、
Figure 2022527114000554
 である。
特定の実施形態において、Ｒｚは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、
Figure 2022527114000555
 は、単結合または二重結合である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2022527114000556
 は単結合である。いくつかの実施形態において、
Figure 2022527114000557
 は二重結合である。
特定の実施形態において、
Figure 2022527114000558
 は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｗは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｗは０である。いくつかの実施形態において、ｗは１である。いくつかの実施形態において、ｗは２である。いくつかの実施形態において、ｗは３である。いくつかの実施形態において、ｗは４である。
特定の実施形態において、ｗは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｘは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｘは０である。いくつかの実施形態において、ｘは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｘは３である。いくつかの実施形態において、ｘは４である。
特定の実施形態において、ｘは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｙは、０、１または２である。
いくつかの実施形態において、ｙは０である。いくつかの実施形態において、ｙは１である。いくつかの実施形態において、ｙは２である。
特定の実施形態において、ｙは、表１の化合物に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがベンゾであり、ｙが１であり、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｂｂｂｂ－１：
Figure 2022527114000559
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｂｂｂｂの化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂｂｂ－１において、ＳＴＡＴ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがイミダゾリルであり、ｙが１であり、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｂｂｂｂ－２：
Figure 2022527114000560
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｂｂｂｂの化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂｂｂ－２において、ＳＴＡＴ、Ｌ、Ｌｘ、およびＲｙの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがイミダゾリルであり、ｙが１であり、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｂｂｂｂ－３：
Figure 2022527114000561
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｂｂｂｂの化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂｂｂ－３において、ＳＴＡＴ、Ｌ、Ｌｘ、およびＲｙの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがオキサゾリルであり、ｙが１であり、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｂｂｂｂ－４：
Figure 2022527114000562
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｂｂｂｂの化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂｂｂ－４において、ＳＴＡＴおよびＬの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがベンゾであり、ｙが０であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｂｂｂｂ－５：
Figure 2022527114000563
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｂｂｂｂの化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂｂｂ－５において、ＳＴＡＴ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがベンゾであり、ｙが１であり、Ｘ１が－Ｏ－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｂｂｂｂ－６：
Figure 2022527114000564
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｂｂｂｂの化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂｂｂ－６において、ＳＴＡＴ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがベンゾであり、ｙが１であり、Ｘ１が－ＮＲ－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｂｂｂｂ－７：
Figure 2022527114000565
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｂｂｂｂの化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂｂｂ－７において、ＳＴＡＴ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがベンゾであり、ｙが１であり、Ｘ１が－ＣＦ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｂｂｂｂ－８：
Figure 2022527114000566
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｂｂｂｂの化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂｂｂ－８において、ＳＴＡＴ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがベンゾであり、ｙが１であり、Ｘ１が
Figure 2022527114000567
 であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｂｂｂｂ－９：
Figure 2022527114000568
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｂｂｂｂの化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂｂｂ－９において、ＳＴＡＴ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがピリジルであり、ｙが１であり、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｂｂｂｂ－１０：
Figure 2022527114000569
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｂｂｂｂの化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂｂｂ－１０において、ＳＴＡＴ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがピリジルであり、ｙが１であり、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｂｂｂｂ－１１：
Figure 2022527114000570
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｂｂｂｂの化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂｂｂ－１１において、ＳＴＡＴ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａがベンゾであり、ｙが１であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｂｂｂｂ－１２：
Figure 2022527114000571
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｂｂｂｂの化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂｂｂ－１２において、ＳＴＡＴ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000572
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000573
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000574
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000575
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000576
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000577
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000578
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022527114000579
 である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、表１のものから選択される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＲＰＮ１３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｃｃｃｃ：
Figure 2022527114000580
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃｃｃにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ、Ｙ、およびＺの各々は、ＷＯ ２０１９／１６５２２９に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｓｈａｎｍｕｇａｓｕｎｄａｒａｍ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２０１９，ｄｏｉ： １０．１０７４／ｊｂｃ．ＡＣ１１９．０１０７９０（その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される）に記載される、Ｕｂｒ１結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｄｄｄｄ－１もしくはＩ－ｄｄｄｄ－２：
Figure 2022527114000581
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｄｄｄｄ－１およびＩ－ｄｄｄｄ－２において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＣＲＢＮ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｅｅｅｅ：
Figure 2022527114000582
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｅｅｅｅにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、Ｘ、およびｎの各々は、ＵＳ ２０１９／２７６４７４に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｆｆｆｆ－１、Ｉ－ｆｆｆｆ－２、Ｉ－ｆｆｆｆ－３もしくはＩ－ｆｆｆｆ－４：
Figure 2022527114000583
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｆｆｆｆ－１、Ｉ－ｆｆｆｆ－２、Ｉ－ｆｆｆｆ－３およびＩ－ｆｆｆｆ－４において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｙ、Ａ１、およびＡ３の各々は、ＷＯ ２０１９／２３６４８３に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
分解誘導部分（ＤＩＭ）
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
Figure 2022527114000584
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上および本明細書中に記載されるとおりであり、そしてＤＩＭは、ＬＢＭ、リジン模倣物、または水素原子から選択される分解誘導部分である。
いくつかの実施形態において、ＤＩＭは、上記および本明細書中に記載されるようなＬＢＭである。いくつかの実施形態において、ＤＩＭはリジン模倣物である。いくつかの実施形態において、ユビキチンの、ＳＴＡＴタンパク質ファミリー（すなわち、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、またはＳＴＡＴ６）の１つまたはそれより多くのメンバーへの共有結合は、リジン模倣物の作用により達成される。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物がＳＴＡＴ１に結合すると、リジンを模倣する部分がユビキチン化を起こし、これによって、ＳＴＡＴ１を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物がＳＴＡＴ２に結合すると、リジンを模倣する部分がユビキチン化を起こし、これによって、ＳＴＡＴ２を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物がＳＴＡＴ３に結合すると、リジンを模倣する部分がユビキチン化を起こし、これによって、ＳＴＡＴ３を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物がＳＴＡＴ４に結合すると、リジンを模倣する部分がユビキチン化を起こし、これによって、ＳＴＡＴ４を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物がＳＴＡＴ５Ａに結合すると、リジンを模倣する部分がユビキチン化を起こし、これによって、ＳＴＡＴ５Ａを、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物がＳＴＡＴ５Ｂに結合すると、リジンを模倣する部分がユビキチン化を起こし、これによって、ＳＴＡＴ５Ｂを、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物がＳＴＡＴ６に結合すると、リジンを模倣する部分がユビキチン化を起こし、これによって、ＳＴＡＴ６を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。
いくつかの実施形態において、ＤＩＭは
Figure 2022527114000585
 である。いくつかの実施形態において、ＤＩＭは
Figure 2022527114000586
 である。いくつかの実施形態において、ＤＩＭは
Figure 2022527114000587
 である。
いくつかの実施形態において、ＤＩＭは、下記の表１Ａに図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を、式ＩＩ－ａ：
Figure 2022527114000588
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供し、式ＩＩ－ａにおいて、ＳＴＡＴおよびＬの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を、式ＩＩ－ｂ：
Figure 2022527114000589
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供し、式ＩＩ－ｂにおいて、ＳＴＡＴおよびＬの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を、式ＩＩ－ｃ：
Figure 2022527114000590
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供し、式ＩＩ－ｃにおいて、ＳＴＡＴおよびＬの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＤＩＭがリジン模倣物
Figure 2022527114000591
Figure 2022527114000592
 であり；これによって、それぞれ式ＩＩ－ｄ－１、ＩＩ－ｄ－２、もしくはＩＩ－ｄ－３：
Figure 2022527114000593
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｄ－１、ＩＩ－ｄ－２、およびＩＩ－ｄ－３において、ＬおよびＳＴＡＴは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、およびｋの各々は、米国特許第７，６２２，４９６号で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
水素原子
いくつかの実施形態において、ＤＩＭは水素原子である。いくつかの実施形態において、ユビキチンの、ＳＴＡＴタンパク質ファミリーの１つまたはそれより多くのメンバー（すなわち、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、またはＳＴＡＴ６）への共有結合は、ＤＩＭが水素原子である提供される化合物を通して達成される。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物がＳＴＡＴ１に結合すると、水素である部分がユビキチン化を引き起こし、これによって、ＳＴＡＴ１を、ユビキチンプロテアソーム（ＵＰＰ）のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物がＳＴＡＴ２に結合すると、水素である部分がユビキチン化を引き起こし、これによって、ＳＴＡＴ２を、ユビキチンプロテアソーム（ＵＰＰ）のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物がＳＴＡＴ３に結合すると、水素である部分がユビキチン化を引き起こし、これによって、ＳＴＡＴ３を、ユビキチンプロテアソーム（ＵＰＰ）のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物がＳＴＡＴ４に結合すると、水素である部分がユビキチン化を引き起こし、これによって、ＳＴＡＴ４を、ユビキチンプロテアソーム（ＵＰＰ）のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物がＳＴＡＴ５Ａに結合すると、水素である部分がユビキチン化を引き起こし、これによって、ＳＴＡＴ５Ａを、ユビキチンプロテアソーム（ＵＰＰ）のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物がＳＴＡＴ５Ｂに結合すると、水素である部分がユビキチン化を引き起こし、これによって、ＳＴＡＴ５Ｂを、ユビキチンプロテアソーム（ＵＰＰ）のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物がＳＴＡＴ６に結合すると、水素である部分がユビキチン化を引き起こし、これによって、ＳＴＡＴ６を、ユビキチンプロテアソーム（ＵＰＰ）のためにマーキングする。
いくつかの実施形態において、ＤＩＭは、下記の表１Ａに図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが水素原子であり、これによって、式ＩＩ－ｄ－４：
Figure 2022527114000594
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｄ－４において、ＳＴＡＴおよびＬの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
ＳＴＡＴ結合部分（ＳＴＡＴ）
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ＳＴＡＴは、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、またはＳＴＡＴ６のうちの１つまたはそれより多くに結合することが可能なＳＴＡＴ結合部分である。
いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは、ＳＴＡＴ１に結合することが可能なＳＴＡＴ結合部分である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは、ＳＴＡＴ２に結合することが可能なＳＴＡＴ結合部分である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは、ＳＴＡＴ３に結合することが可能なＳＴＡＴ結合部分である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは、ＳＴＡＴ４に結合することが可能なＳＴＡＴ結合部分である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは、ＳＴＡＴ５Ａに結合することが可能なＳＴＡＴ結合部分である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは、ＳＴＡＴ５Ｂに結合することが可能なＳＴＡＴ結合部分である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは、ＳＴＡＴ６に結合することが可能なＳＴＡＴ結合部分である。
本明細書中で定義され、そして下に記載されるように、式が角括弧を使用して、例えば、
Figure 2022527114000595
 と図示される場合、Ｌは、ＳＴＡＴ内の、修飾可能な炭素、酸素、または窒素原子に結合しており、ＳＴＡＴにおける定義されている基の置換または置き換えを含む。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｉもしくはＩＩ－ｅ：
Figure 2022527114000596
Figure 2022527114000597
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａｉおよびＩＩ－ｅにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は、ＵＳ ２００４／０１３８１８９に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｊもしくはＩＩ－ｆ：
Figure 2022527114000598
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａｊおよびＩＩ－ｆにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、ＵＳ ２００５／０２７７６８０に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｋもしくはＩＩ－ｇ：
Figure 2022527114000599
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａｋおよびＩＩ－ｇにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ＡＡ、およびｎの各々は、ＵＳ ２００８／０１３９４５６に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴが、ＵＳ ２００６／０２４７３１８に記載される化合物、例えば、
Figure 2022527114000600
 から選択されるＳＴＡＴ３結合部分である、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで
Figure 2022527114000601
 は、修飾可能な炭素原子または酸素原子に結合している。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｌもしくはＩＩ－ｉ：
Figure 2022527114000602
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａｌおよびＩＩ－ｉにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして構造アナログで置き換えられた１つまたはそれより多くのアミノ酸は、ＵＳ ２００７／００１０４２８に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｍもしくはＩＩ－ｊ：
Figure 2022527114000603
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａｍおよびＩＩ－ｊにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ、Ｂ、Ｚ、ｎ、およびｍの各々は、ＷＯ ２００７／０４２９１２およびＵＳ ７，７８６，１４２に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴが、ＷＯ ２００７／１３６８５８に記載される化合物、例えば、Ｓ３１－２０１（図７に示される）、ＮＳＣ－５９２６３（図８に示される）、ＮＳＣ－４２０６７（図９に示される）、式Ａ（図１０に示される）、式Ｂ（図１１に示される）、式Ｃ（図１２Ａに示される）、式Ｄ（図１２Ｂ）、式Ｅ（図１２Ｃ）、式Ｆ（図１２Ｄ）、ＮＳＣ ７５９１２（図５０に示される）、ＮＳＣ １１４２１（図４９に示される）、ＮＳＣ ９１５２９（図５１に示される）、ＮＳＣ ２６３４３５（図４８に示される）、ＨＬ２－００６－１（図１３に示される）、ＨＬ２－００６－２（図１４に示される）、ＨＬ２－００６－３（図１５に示される）、ＨＬ２－００６－４（図１６に示される）、ＨＬ２－００６－５（図１７に示される）、ＨＬ２－０１１－１（図１８に示される）、ＨＬ２－０１１－２（図１９に示される）、ＨＬ２－０１ １－３（図２０に示される）、ＨＬ２－０１ １－４（図２１に示される）、ＨＬ２－０１１－５（図２２に示される）、ＢＧ２０６９－１（図２３に示される）、ＨＬ２－０１１－６（図２４に示される）、ＨＬ２－０１１－７（図２５に示される）、ＨＬ２－００５（図２６に示される）、ＨＬ２－ＯＯ３（図２７に示される）、ＢＧ２０６６（図２８に示される）、ＢＧ２０７４（図２９に示される）、ＢＧ３００４（図３０に示される）、ＢＧ３００６Ａ（図３１に示される）、ＢＧ３００６Ｂ（図３２に示される）、ＢＧ３００６Ｄ（図３３に示される）、ＢＧ３００９（図３４に示される）、ＲＰＭ３８１（図３５に示される）、ＲＰＭ３８４（図３５に示される）、ＲＰＭ３８５（図３５に示される）、ＲＰＭ４０５（図３６に示される）、ＲＰＭ４１１（図３６に示される）、ＲＰＭ４０７（図３７に示される）、ＲＰＭ４１２（図３７に示される）、ＲＰＭ４０８（図３８に示される）、ＲＰＭ４１０（図３８に示される）、ＲＰＭ４１５（図３９に示される）、ＲＰＭ４１６（図３９に示される）、ＲＰＭ４１８（図４０に示される）、ＲＰＭ４１８－Ａ（図４０に示される）、ＲＰＭ４２７（図４１に示される）、ＲＰＭ４３１（図４２に示される）、ＲＰＭ４３２（図４３に示される）、ＲＰＭ４４４（図４４に示される）、ＲＰＭ４４８（図４４に示される）、ＲＰＭ４４５（図４５に示される）、ＲＰＭ４４７（図４５に示される）、ＲＰＭ４５２（図４６に示される）、およびＲＰＭ２０２から選択されるＳＴＡＴ３結合部分である、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで
Figure 2022527114000604
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３またはＳＴＡＴ５結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｎもしくはＩＩ－ｋ：
Figure 2022527114000605
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａｎおよびＩＩ－ｋにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＺの各々は、ＵＳ ７，９６０，４３４に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴが、ＵＳ ２００６／０２４７３１８に記載される化合物、例えば、
Figure 2022527114000606
 から選択されるＳＴＡＴ３結合部分である、式Ｉまたは式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで
Figure 2022527114000607
 は、修飾可能な炭素原子、窒素原子、または酸素原子に結合している。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３またはＳＴＡＴ５結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｐもしくはＩＩ－ｍ：
Figure 2022527114000608
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａｐおよびＩＩ－ｍにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ１、およびＹの各々は、ＵＳ ８，２６３，５９９に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｑもしくはＩＩ－ｎ：
Figure 2022527114000609
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａｑおよびＩＩ－ｎにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ＡＡ、およびｎの各々は、ＷＯ ２００８／０６７２７０に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴが、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３またはＳＴＡＴ５結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｒ－１、Ｉ－ａｒ－２、Ｉ－ａｒ－３、Ｉ－ａｒ－４、ＩＩ－ｏ－１、ＩＩ－ｏ－２、ＩＩ－ｏ－３、もしくはＩＩ－ｏ－４：
Figure 2022527114000610
Figure 2022527114000611
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａｒ－１、Ｉ－ａｒ－２、Ｉ－ａｒ－３、Ｉ－ａｒ－４、ＩＩ－ｏ－１、ＩＩ－ｏ－２、ＩＩ－ｏ－３、およびＩＩ－ｏ－４において、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、ｘ、およびｙの各々は、ＷＯ ２００８／１５６６４４およびＵＳ ２０１１／０１４４０４３に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴが、ＷＯ ２００９／０３２３３８に記載される化合物、例えば、アプラトキシンＡ、アプラトキシンＢ、アプラトキシンＣ、Ｅ－デヒドロアプラトキシンＡ、アプラトキシンＤ、アプラトキシンＥ、および記載されるこれらのアナログから選択されるＳＴＡＴ３結合部分である、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで
Figure 2022527114000612
 は、修飾可能な炭素原子、窒素原子、または酸素原子に結合している。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｓもしくはＩＩ－ｐ：
Figure 2022527114000613
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａｓおよびＩＩ－ｐにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、およびＸの各々は、ＷＯ ２０１０／００４７６１およびＵＳ ８，４４６，２９０に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｔもしくはＩＩ－ｑ：
Figure 2022527114000614
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａｔおよびＩＩ－ｑにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒｏ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎの各々は、ＷＯ ２０１０／００５８０７およびＵＳ ８，１４３，４１２に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｕもしくはＩＩ－ｒ：
Figure 2022527114000615
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａｕおよびＩＩ－ｒにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、およびＹの各々は、ＷＯ ２０１０／０７７５８９およびＵＳ ２０１１／０３１９３６２に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式ＩＩ－ｒ’－１、ＩＩ－ｒ’－２、ＩＩ－ｒ’－３、もしくはＩＩ－ｒ’－４：
Figure 2022527114000616
Figure 2022527114000617
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、ここでＬおよびＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして
環Ｍは、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール、５員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、およびホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された環であり；
ＲｘおよびＲｙの各々は独立して、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－ＳＦ５、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、または
Figure 2022527114000618
 であり；
各ＲＡは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
可変物Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｑ、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、およびＹ’の各々は、ＷＯ ２０１０／０７７５８９およびＵＳ ２０１１／０３１９３６２に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒｘはメタンスルホニルである。いくつかの実施形態において、Ｒｘはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒｘはイソブチルである。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｖもしくはＩＩ－ｓ：
Figure 2022527114000619
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａｖおよびＩＩ－ｓにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、およびＹの各々は、ＷＯ ２０１０／１１８３０９およびＵＳ ８，８４１，２５７に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式ＩＩ－ｓ’－１、ＩＩ－ｓ’－２、もしくはＩＩ－ｓ’－３：
Figure 2022527114000620
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｓ’－１、ＩＩ－ｓ’－２、およびＩＩ－ｓ’－３において、ＬおよびＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、およびＹの各々は、ＷＯ ２０１０／１１８３０９およびＵＳ ８，８４１，２５７に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ－ｒ’’：
Figure 2022527114000621
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ－ｒ’’において、ＬおよびＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして
Ｌ１’は、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５炭化水素鎖であり、ここでＬ１の０個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられており；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらの２つのＲ基が結合している炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和の、単環式、二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｘ’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｘ－であり、ここでＸ’の１個～２個のメチレンは、－ＮＲ－、－Ｎ（ＣＯＲ）－、－Ｎ（ＣＯ２Ｒ）－、－Ｎ（ＳＯ２Ｒ）－、－Ｎ（ＣＯＮＲ２）－、および－Ｎ（ＳＯ２ＮＲ２）－から選択される二価の基で必要に応じて置き換えられており、ここで：
ｘは、１、２、３、４、または５であり；
Ｙ’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｙ－であり、ここで：
ｙは、１、２、または３であり；
Ｒ３’は、水素またはＲＡであり；
各ＲＡは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環Ｍ’は、フェニレニル、ナフチレニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリーレニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルもしくはヘテロシクリレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
Ｑ’は、－Ｏ－、－ＣＲ２－、－ＣＦ２－、－ＣＦＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣＲ２－、および－Ｃ（Ｓ）－から選択される二価部分であり；
Ｒａ１およびＲａ２は各々独立して、水素またはＲＡであり；
環Ｚ’は、フェニレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルもしくはヘテロシクリレニル、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニルから選択される二価の環であり；
Ｒｚ’は、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
ｚは、０、１、２、３、または４であり；そして
ｎは、０または１である。
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ－ｒ’’－１：
Figure 2022527114000622
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－１において：
Ｘ４’、Ｘ５’、およびＸ６’は各々独立して、共有結合、－ＣＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2022527114000623
 から選択される二価部分であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらの２つのＲ基が結合している炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和の、単環式、二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ６’は、水素またはＲＡであり；
各ＲＡは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環Ｄ’は、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式、有橋二環式、もしくはスピロ環式の、炭素環式環もしくは複素環式環、ならびに窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ７’は、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
ｐは、０、１、２、３、または４であり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～２０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＳｉＲ２－、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、または－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－により置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環基の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
Ｌ１’は、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５炭化水素鎖であり、ここでＬ１の０個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられており；
Ｘ’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｘ－であり、ここでＸ’の１個～２個のメチレンは、－ＮＲ－、－Ｎ（ＣＯＲ）－、－Ｎ（ＣＯ２Ｒ）－、－Ｎ（ＳＯ２Ｒ）－、－Ｎ（ＣＯＮＲ２）－、および－Ｎ（ＳＯ２ＮＲ２）－から選択される二価の基で必要に応じて置き換えられており、ここで：
ｘは、１、２、３、４、または５であり；
Ｙ’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｙ－であり、ここで：
ｙは、１、２、または３であり；
Ｒ３’は、水素またはＲＡであり；
環Ｍ’は、フェニレニル、ナフチレニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリーレニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルもしくはヘテロシクリレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
Ｑ’は、－Ｏ－、－ＣＲ２－、－ＣＦ２－、－ＣＦＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣＲ２－、および－Ｃ（Ｓ）－から選択される二価部分であり；
Ｒａ１およびＲａ２は各々独立して、水素またはＲＡであり；
環Ｚ’は、フェニレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルもしくはヘテロシクリレニル、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニルから選択される二価の環であり；
Ｒｚ’は、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
ｚは、０、１、２、３、または４であり；そして
ｎは、０または１である。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｄ’がフェニルであり、ｐが１であり、Ｒ７’が、
Figure 2022527114000624
 であり、ｎが１であり、そしてＱ’が、示されるように－Ｃ（Ｏ）－であって、式ＩＩ－ｒ’’－２：
Figure 2022527114000625
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－１の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－２において、Ｘ４’、Ｘ５’、Ｘ６’、Ｒ３’、Ｒ６’、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、およびｚの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｄ’がフェニルであり、ｐが１であり、Ｒ７’が、
Figure 2022527114000626
 であり、Ｒ３’が、
Figure 2022527114000627
 であり、ｎが１であり、そしてＸ４’、Ｘ５’、およびＱ’が、示されるように－Ｃ（Ｏ）－であって、式ＩＩ－ｒ’’－３：
Figure 2022527114000628
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－１の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－３において、Ｘ６’、Ｒ６’、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、およびｚの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｄ’がフェニルであり、ｐが１であり、Ｒ７’が、
Figure 2022527114000629
 であり、Ｘ’が、
Figure 2022527114000630
 であり、Ｙ’が、
Figure 2022527114000631
 であり、ｎが１であり、そしてＸ４、Ｘ５’、およびＱ’が、示されるように－Ｃ（Ｏ）－であって、式ＩＩ－ｒ’’－４：
Figure 2022527114000632
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－１の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－４において、Ｘ６’、Ｒ３’、Ｒ６’、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｄ’がフェニルであり、ｐが１であり、Ｒ７’が、
Figure 2022527114000633
 であり、ｎが１であり、環Ｍ’が、
Figure 2022527114000634
 であり、そしてＸ４’、Ｘ５’、およびＱ’が、示されるように－Ｃ（Ｏ）－であって、式ＩＩ－ｒ’’－５：
Figure 2022527114000635
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－１の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－５において、Ｘ４’、Ｘ５’、Ｘ６’、Ｒ３’、Ｒ６’、Ｌ、Ｌ１’、環Ｚ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、およびｚの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｄ’がフェニルであり、ｐが１であり、Ｒ７’が、
Figure 2022527114000636
 であり、ｎが１であり、Ｌ１’が、
Figure 2022527114000637
 であり、環Ｚ’がフェニレニルであり、そしてＸ４、Ｘ５’、およびＱ’が、示されるように－Ｃ（Ｏ）－であって、式ＩＩ－ｒ’’－６：
Figure 2022527114000638
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－１の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－６において、Ｘ４’、Ｘ５’、Ｘ６’、Ｒ３’、Ｒ６’、Ｌ、環Ｍ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、およびｚの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ－ｒ’’－７：
Figure 2022527114000639
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－７において、ＬおよびＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして
Ｌ１’は、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５炭化水素鎖であり、ここでＬ１’の０個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられており；
Ｌ２’は、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５炭化水素鎖であり、ここでＬ２’の０個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられており；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらの２つのＲ基が結合している炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和の、単環式、二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３’は、水素またはＲＡであり；
各ＲＡは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環Ｍ’は、フェニレニル、ナフチレニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリーレニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルもしくはヘテロシクリレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
Ｑ’は、－Ｏ－、－ＣＲ２－、－ＣＦ２－、－ＣＦＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣＲ２－、および－Ｃ（Ｓ）－から選択される二価部分であり；
Ｒａ１およびＲａ２は各々独立して、水素またはＲＡであり；
Ｙ’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｙ－であり、ここで：
ｙは、１、２、または３であり；
環Ｗ’は、５員～９員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された環であり；
環Ｕ’は、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～６員のヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルから選択される環であり；
Ｒｕ’は、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
ｕは、０、１、２、３、または４であり；
環Ｚ’は、フェニレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルもしくはヘテロシクリレニルならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニルから選択される二価の環であり；
Ｒｚ’は、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
ｚは、０、１、２、３、または４であり；そして
ｎは、０または１である。
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ－ｒ’’－８：
Figure 2022527114000640
 式ＩＩ－ｒ’’－８の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－８において：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ（ＣＦ３）－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または
Figure 2022527114000641
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＳｉＲ２－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらの２つのＲ基が結合している炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和の、単環式、二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の、炭素環式環または複素環式環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
各ＲＡは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環Ａは、
Figure 2022527114000642
Figure 2022527114000643
Figure 2022527114000644
 から選択される二環式または三環式の環であり、ここで：
環Ｂは、ベンゾ、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～６員のヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリルもしくはヘテロシクリルから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＮＲ２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～２０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＳｉＲ２－、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、または－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－により置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環基の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
Ｌ１’は、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５炭化水素鎖であり、ここでＬ１’の０個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられており；
Ｌ２’は、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５炭化水素鎖であり、ここでＬ２’の０個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられており；
Ｒ３’は、水素またはＲＡであり；
環Ｍ’は、フェニレニル、ナフチレニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリーレニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルもしくはヘテロシクリレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
Ｑ’は、－Ｏ－、－ＣＲ２－、－ＣＦ２－、－ＣＦＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣＲ２－、および－Ｃ（Ｓ）－から選択される二価部分であり；
Ｒａ１およびＲａ２は各々独立して、水素またはＲＡであり；
Ｙ’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｙ－であり、ここで：
ｙは、１、２、または３であり；
環Ｗ’は、５員～９員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された環であり；
環Ｕ’は、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～６員のヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルから選択される環であり；
Ｒｕ’は、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
ｕは、０、１、２、３、または４であり；
環Ｚ’は、フェニレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルもしくはヘテロシクリレニル、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニルから選択される二価の環であり；
Ｒｚ’は、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
ｚは、０、１、２、３、または４であり；そして
ｎは、０または１である。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、および環Ａが、
Figure 2022527114000645
 であり、ｎが１であり、Ｙ’が、
Figure 2022527114000646
 であり、環Ｗ’が８員ヘテロシクリルであり、そしてＱ’が、示されるように－Ｃ（Ｏ）－であって、式ＩＩ－ｒ’’－９：
Figure 2022527114000647
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－８の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－９において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、Ｌ１’、Ｌ２’、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｕ’、ｕ、Ｒｚ’、およびｚの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、および環Ａが、
Figure 2022527114000648
 であり、ｎが１であり、Ｙ’が、
Figure 2022527114000649
 であり、環Ｗ’が８員ヘテロシクリルであり、環Ｍ’が、
Figure 2022527114000650
 であり、そしてＱ’が、示されるように－Ｃ（Ｏ）－であって、式ＩＩ－ｒ’’－１０：
Figure 2022527114000651
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－８の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－１０において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、Ｌ１’、Ｌ２’、環Ｕ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｕ’、ｕ、Ｒｚ’、およびｚの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、および環Ａが、
Figure 2022527114000652
 であり、ｎが１であり、Ｙ’が、
Figure 2022527114000653
 であり、環Ｗ’が８員ヘテロシクリルであり、Ｌ２’が、
Figure 2022527114000654
 であり、環Ｕ’がフェニルであり、そしてＱ’が、示されるように－Ｃ（Ｏ）－であって、式ＩＩ－ｒ’’－１１：
Figure 2022527114000655
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－８の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－１１において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｕ’、ｕ、Ｒｚ’、およびｚの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、および環Ａが、
Figure 2022527114000656
 であり、ｎが１であり、Ｙ’が、
Figure 2022527114000657
 であり、環Ｗ’が８員ヘテロシクリルであり、Ｌ１’が、
Figure 2022527114000658
 であり、環Ｚ’がシクロヘキシルであり、ｚが０であり、そしてＱ’が、示されるように－Ｃ（Ｏ）－であって、式ＩＩ－ｒ’’－１２：
Figure 2022527114000659
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－８の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－１２において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、Ｌ２’、環Ｍ’、環Ｕ’、Ｒ３’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｕ’、およびｕの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ－ｓ’’：
Figure 2022527114000660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ－ｓ’’において、ＬおよびＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして
Ｌ２’は、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５炭化水素鎖であり、ここでＬ２’の０個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられており；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらの２つのＲ基が結合している炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和の、単環式、二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３’は、水素またはＲＡであり；
各ＲＡは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環Ｍ’は、フェニレニル、ナフチレニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリーレニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルもしくはヘテロシクリレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
Ｑ’は、－Ｏ－、－ＣＲ２－、－ＣＦ２－、－ＣＦＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣＲ２－、および－Ｃ（Ｓ）－から選択される二価部分であり；
Ｒａ１およびＲａ２は各々独立して、水素またはＲＡであり；
環Ｖ’は、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～６員のヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された縮合環であり；
Ｘ’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｘ－であり、ここで：
ｘは、０、１、２、または３であり；
Ｙ’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｙ－であり、ここで：
ｙは、０、１、２、または３であり；
環Ｕ’は、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～６員のヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルから選択される環であり；
Ｒｕ’は、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；そして
ｕは、０、１、２、３、または４である。
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ－ｓ’’－１：
Figure 2022527114000661
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ－ｓ’’－１において：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ（ＣＦ３）－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または
Figure 2022527114000662
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＳｉＲ２－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらの２つのＲ基が結合している炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和の、単環式、二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の、炭素環式環または複素環式環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
各ＲＡは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環Ａは、
Figure 2022527114000663
Figure 2022527114000664
Figure 2022527114000665
 から選択される二環式または三環式の環であり、ここで：
環Ｂは、ベンゾ、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～６員のヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリルもしくはヘテロシクリルから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＮＲ２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～２０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＳｉＲ２－、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、または－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－により置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環基の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
Ｌ２’は、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５炭化水素鎖であり、ここでＬ２’の０個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられており；
Ｒ３’は、水素またはＲＡであり；
環Ｍ’は、フェニレニル、ナフチレニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリーレニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルもしくはヘテロシクリレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
Ｑ’は、－Ｏ－、－ＣＲ２－、－ＣＦ２－、－ＣＦＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣＲ２－、および－Ｃ（Ｓ）－から選択される二価部分であり；
Ｒａ１およびＲａ２は各々独立して、水素またはＲＡであり；
環Ｖ’は、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～６員のヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された縮合環であり；
Ｘ’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｘ－であり、ここで：
ｘは、０、１、２、または３であり；
Ｙ’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｙ－であり、ここで：
ｙは、０、１、２、または３であり；
環Ｕ’は、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～６員のヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルから選択される環であり；
Ｒｕ’は、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；そして
ｕは、０、１、２、３、または４であり；
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、および環Ａが、
Figure 2022527114000666
 であり、ｎが１であり、Ｘ’が、
Figure 2022527114000667
 であり、Ｙ’が－ＣＨ２－であり、環Ｖ’が６員アリールであり、そしてＱ’が、示されるように－Ｃ（Ｏ）－であって、式ＩＩ－ｓ’’－２：
Figure 2022527114000668
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｓ’’－１の化合物を提供し、式ＩＩ－ｓ’’－２において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、Ｌ２’、環Ｍ’、環Ｕ’、Ｒ３’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｕ’、およびｕの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、および環Ａが、
Figure 2022527114000669
 であり、ｎが１であり、環Ｍ’が、
Figure 2022527114000670
 であり、Ｘ’が、
Figure 2022527114000671
 であり、Ｙ’が－ＣＨ２－であり、環Ｖ’が６員アリールであり、そしてＱ’が、示されるように－Ｃ（Ｏ）－であって、式ＩＩ－ｓ’’－３：
Figure 2022527114000672
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｓ’’－１の化合物を提供し、式ＩＩ－ｓ’’－３において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、Ｌ２’、環Ｕ’、Ｒ３’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｕ’、およびｕの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、および環Ａが、
Figure 2022527114000673
 であり、ｎが１であり、Ｌ２’が、
Figure 2022527114000674
 であり、環Ｕ’がフェニルであり、Ｘ’が、
Figure 2022527114000675
 であり、Ｙ’が－ＣＨ２－であり、環Ｖ’が６員アリールであり、そしてＱ’が、示されるように－Ｃ（Ｏ）－であって、式ＩＩ－ｓ’’－４：
Figure 2022527114000676
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｓ’’－１の化合物を提供し、式ＩＩ－ｓ’’－４において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、環Ｍ’、Ｒ３’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｕ’、およびｕの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ４’、Ｘ５’、およびＸ６’は各々独立して、共有結合、－ＣＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2022527114000677
 から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ４’は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘ４’は－ＣＲ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ４’は－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ４’は－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ４’は－Ｓ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ４’は－Ｓ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ４’は、
Figure 2022527114000678
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ４’は、
Figure 2022527114000679
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ５’は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘ５’は－ＣＲ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ５’は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ５’は－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ５’は－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ５’は－Ｓ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ５’は－Ｓ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ５’は、
Figure 2022527114000680
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ５’は、
Figure 2022527114000681
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ６’は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘ６’は－ＣＲ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ６’は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ６’は－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ６’は－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ６’は－Ｓ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ６’は－Ｓ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ６’は、
Figure 2022527114000682
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ６’は、
Figure 2022527114000683
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ６’は、
Figure 2022527114000684
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ６’は、
Figure 2022527114000685
 である。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各ＲＡは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＡは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、ＲＡは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは複素環式環である。いくつかの実施形態において、ＲＡは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、ＲＡは、
Figure 2022527114000686
 である。いくつかの実施形態において、ＲＡは－ＣＨ２ＣＯ２Ｒである。いくつかの実施形態において、ＲＡは－ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒである。いくつかの実施形態において、ＲＡは－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ６’は、水素またはＲＡである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６’は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６’はＲＡである。いくつかの実施形態において、Ｒ６’はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６’はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６’はネオプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６’はｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６’はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６’はシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６’はシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６’はシクロヘキシルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６’は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ７’は、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７’は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７’はＲＡである。いくつかの実施形態において、Ｒ７’はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ７’は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ７’は－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７’は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７’は－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７’は－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７’は－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７’は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７’は－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７’は－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７’は－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７’は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７’は－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７’は－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７’は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７’は－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７’は－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７’は－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７’は－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７’は、
Figure 2022527114000687
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ７’は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｐは、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは２である。いくつかの実施形態において、ｐは３である。いくつかの実施形態において、ｐは４である。
いくつかの実施形態において、ｐは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｌ１’は、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５炭化水素鎖であり、ここでＬ１’の０個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌ１’は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ１’は、二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５炭化水素鎖であり、ここでＬ１’の０個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ１’は、
Figure 2022527114000688
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ１’は、
Figure 2022527114000689
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ１’は、
Figure 2022527114000690
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ１’は、
Figure 2022527114000691
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌ１’は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｌ２’は、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５炭化水素鎖であり、ここでＬ２’の０個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌ２’は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ２’は、二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５炭化水素鎖であり、ここでＬ２’の０個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ２’は、
Figure 2022527114000692
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌ２’は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｑ’は、－Ｏ－、－ＣＲ２－、－ＣＦ２－、－ＣＦＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣＲ２－、および－Ｃ（Ｓ）－から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｑ’は－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｑ’は－ＣＲ２－である。いくつかの実施形態において、Ｑ’は－ＯＣＲ２－である。いくつかの実施形態において、Ｑ’は－ＣＦ２－である。いくつかの実施形態において、Ｑ’は－ＣＦＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｑ’は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｑ’は－Ｃ（Ｓ）－である。
いくつかの実施形態において、Ｑ’は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｘ－であり、ここでＸ’の１個～２個のメチレンは、－ＮＲ－、－Ｎ（ＣＯＲ）－、－Ｎ（ＣＯ２Ｒ）－、－Ｎ（ＳＯ２Ｒ）－、－Ｎ（ＣＯＮＲ２）－、および－Ｎ（ＳＯ２ＮＲ２）－から選択される二価の基で必要に応じて置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｘ’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｘ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｘ－であり、ここでＸ’の１個～２個のメチレンは、－ＮＲ－、－Ｎ（ＣＯＲ）－、－Ｎ（ＣＯ２Ｒ）－、－Ｎ（ＳＯ２Ｒ）－、－Ｎ（ＣＯＮＲ２）－、および－Ｎ（ＳＯ２ＮＲ２）－から選択される二価の基で置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｘ’は、
Figure 2022527114000693
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ’は、
Figure 2022527114000694
 である。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｘは、０、１、２、３、４、または５である。
いくつかの実施形態において、ｘは０である。いくつかの実施形態において、ｘは１である。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、ｘは３である。いくつかの実施形態において、ｘは４である。いくつかの実施形態において、ｘは５である。
いくつかの実施形態において、ｘは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｙ’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｙ－である。
いくつかの実施形態において、Ｙ’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｙ’は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｙ’は、
Figure 2022527114000695
 である。
いくつかの実施形態において、Ｙ’は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｙは、０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態において、ｙは０である。いくつかの実施形態において、ｙは１である。いくつかの実施形態において、ｙは２である。いくつかの実施形態において、ｙは３である。
いくつかの実施形態において、ｙは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ３’は、水素またはＲＡである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３’は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３’はＲＡである。いくつかの実施形態において、Ｒ３’は、
Figure 2022527114000696
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３’は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒａ１およびＲａ２は各々独立して、水素、ＲＡ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、または－ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒａ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒａ１はＲＡである。いくつかの実施形態において、Ｒａ１は－ＣＨ２ＣＯ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒａ１は－ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒａ２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒａ２はＲＡである。いくつかの実施形態において、Ｒａ２は－ＣＨ２ＣＯ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒａ２は－ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒである。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｍ’は、フェニレニル、ナフチレニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリーレニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルもしくはヘテロシクリレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
いくつかの実施形態において、環Ｍ’は、必要に応じて置換されたフェニレニルである。いくつかの実施形態において、環Ｍ’は、必要に応じて置換されたナフチレニルである。いくつかの実施形態において、環Ｍ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む必要に応じて置換された５員～１０員のヘテロアリーレニルである。いくつかの実施形態において、環Ｍ’は、必要に応じて置換された５員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、環Ｍ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、環Ｍ’は、
Figure 2022527114000697
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｍ’は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｄ’は、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式、有橋二環式、もしくはスピロ環式の、炭素環式環もしくは複素環式環、ならびに窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｄ’はフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ｄ’は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式、有橋二環式、もしくはスピロ環式の、炭素環式環もしくは複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ｄ’は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｄ’は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｗ’は、５員～９員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された環である。
いくつかの実施形態において、環Ｗ’は、５員～９員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された環である。いくつかの実施形態において、環Ｗ’は、８員飽和ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、環Ｗ’は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｕ’は、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～６員のヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルから選択される環である。
いくつかの実施形態において、環Ｕ’はフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ｕ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｕ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、環Ｕ’は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒｕ’は、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’はＲＡである。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＳｉＲ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－ｉＰｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－Ｓ（Ｏ）２ｉＰｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｕ’は－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｕは、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態において、ｕは０である。いくつかの実施形態において、ｕは１である。いくつかの実施形態において、ｕは２である。いくつかの実施形態において、ｕは３である。いくつかの実施形態において、ｕは４である。
いくつかの実施形態において、ｕは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｖ’は、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～６員のヘテロアリール、および窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された縮合環である。
いくつかの実施形態において、環Ｖ’は、必要に応じて置換された６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｖ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｖ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｖ’は６員アリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｖ’は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｚ’は、フェニレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルもしくはヘテロシクリレニル、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニルから選択される二価の環である。
いくつかの実施形態において、環Ｚ’はフェニレニルである。いくつかの実施形態において、環Ｚ’は、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、環Ｚ’は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有するヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、環Ｚ’は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニルである。いくつかの実施形態において、環Ｚ’は、
Figure 2022527114000698
 である。いくつかの実施形態において、環Ｚ’は、
Figure 2022527114000699
 である。いくつかの実施形態において、環Ｚ’は、
Figure 2022527114000700
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｚ’は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒｚ’は、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’はＲＡである。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＳｉＲ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は－Ｆである。
いくつかの実施形態において、Ｒｚ’は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｚは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｚは０である。いくつかの実施形態において、ｚは１である。いくつかの実施形態において、ｚは２である。いくつかの実施形態において、ｚは３である。いくつかの実施形態において、ｚは４である。
いくつかの実施形態において、ｚは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｎは、０または１である。
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。
いくつかの実施形態において、ｎは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000701
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－１３：
Figure 2022527114000702
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式ＩＩ－ｒ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－１３において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000703
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－１４：
Figure 2022527114000704
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－１４において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000705
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－１５：
Figure 2022527114000706
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－１５において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000707
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－１６：
Figure 2022527114000708
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－１６において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000709
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－１７：
Figure 2022527114000710
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－１７において、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000711
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－１８：
Figure 2022527114000712
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－１８において、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000713
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－１９：
Figure 2022527114000714
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－１９において、Ｒ２ｄ、ｍ、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、
Figure 2022527114000715
 と図示される構造は、例えば、
Figure 2022527114000716
 などを含み得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000717
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－２０：
Figure 2022527114000718
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－２０において、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000719
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－２１：
Figure 2022527114000720
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－２１において、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000721
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－２２：
Figure 2022527114000722
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－２２において、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000723
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－２３：
Figure 2022527114000724
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－２３において、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000725
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－２４：
Figure 2022527114000726
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－２４において、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000727
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－２５：
Figure 2022527114000728
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－２５において、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000729
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－２６：
Figure 2022527114000730
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－２６において、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000731
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－２７：
Figure 2022527114000732
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－２７において、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000733
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－２８：
Figure 2022527114000734
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－２８において、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000735
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－２０：
Figure 2022527114000736
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－２０において、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000737
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－３０：
Figure 2022527114000738
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－３０において、Ｌ、Ｌ１’、環Ｍ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000739
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－３１：
Figure 2022527114000740
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－７の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－３１において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、Ｌ１’、Ｌ２’、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｗ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｙ’、Ｑ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000741
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－３２：
Figure 2022527114000742
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－７の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－３２において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、Ｌ１’、Ｌ２’、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｗ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｙ’、Ｑ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000743
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－３３：
Figure 2022527114000744
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－７の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－３３において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、Ｌ１’、Ｌ２’、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｗ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｙ’、Ｑ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000745
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－３４：
Figure 2022527114000746
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－７の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－３４において、Ｌ、Ｌ１’、Ｌ２’、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｗ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｙ’、Ｑ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000747
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－３５：
Figure 2022527114000748
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－７の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－３５において、Ｌ、Ｌ１’、Ｌ２’、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｗ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｙ’、Ｑ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000749
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－３６：
Figure 2022527114000750
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－７の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－３６において、Ｒ２ｄ、ｍ、Ｌ、Ｌ１’、Ｌ２’、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｗ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｙ’、Ｑ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000751
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－３７：
Figure 2022527114000752
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－７の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－３７において、Ｌ、Ｌ１’、Ｌ２’、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｗ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｙ’、Ｑ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000753
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－３８：
Figure 2022527114000754
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－７の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－３８において、Ｌ、Ｌ１’、Ｌ２’、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｗ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｙ’、Ｑ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000755
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－３９：
Figure 2022527114000756
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－７の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－３９において、Ｌ、Ｌ１’、Ｌ２’、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｗ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｙ’、Ｑ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000757
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－４０：
Figure 2022527114000758
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－７の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－４０において、Ｘ６’、Ｒ６’、Ｌ、Ｌ１’、Ｌ２’、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｗ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｙ’、Ｑ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000759
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－４１：
Figure 2022527114000760
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－７の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－４１において、Ｌ、Ｌ１’、Ｌ２’、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｗ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｙ’、Ｑ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000761
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－４２：
Figure 2022527114000762
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－７の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－４２において、Ｌ、Ｌ１’、Ｌ２’、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｗ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｙ’、Ｑ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000763
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－４３：
Figure 2022527114000764
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－７の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－４３において、Ｌ、Ｌ１’、Ｌ２’、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｗ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｙ’、Ｑ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000765
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－４４：
Figure 2022527114000766
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－７の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－４４において、Ｌ、Ｌ１’、Ｌ２’、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｗ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｙ’、Ｑ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000767
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－４５：
Figure 2022527114000768
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－７の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－４５において、Ｌ、Ｌ１’、Ｌ２’、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｗ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｙ’、Ｑ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000769
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－４６：
Figure 2022527114000770
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－７の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－４６において、Ｌ、Ｌ１’、Ｌ２’、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｗ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｙ’、Ｑ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000771
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－４７：
Figure 2022527114000772
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－７の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－４７において、Ｌ、Ｌ１’、Ｌ２’、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｗ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｙ’、Ｑ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000773
 であって、式ＩＩ－ｒ’’－４８：
Figure 2022527114000774
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｒ’’－７の化合物を提供し、式ＩＩ－ｒ’’－４８において、Ｌ、Ｌ１’、Ｌ２’、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｗ’、環Ｚ’、Ｒ３’、Ｙ’、Ｑ’、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｚ’、ｚ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000775
 であって、式ＩＩ－ｓ’’－５：
Figure 2022527114000776
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｓ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｓ’’－５において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｖ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、およびＲａ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000777
 であって、式ＩＩ－ｓ’’－６：
Figure 2022527114000778
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｓ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｓ’’－６において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｖ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、およびＲａ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000779
 であって、式ＩＩ－ｓ’’－７：
Figure 2022527114000780
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｓ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｓ’’－７において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｖ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、およびＲａ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000781
 であって、式ＩＩ－ｓ’’－８：
Figure 2022527114000782
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｓ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｓ’’－８において、Ｌ、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｖ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、およびＲａ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000783
 であって、式ＩＩ－ｓ’’－９：
Figure 2022527114000784
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｓ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｓ’’－９において、Ｌ、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｖ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、およびＲａ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000785
 であって、式ＩＩ－ｓ’’－１０：
Figure 2022527114000786
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｓ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｓ’’－１０において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｖ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、およびＲａ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000787
 であって、式ＩＩ－ｓ’’－１１：
Figure 2022527114000788
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｓ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｓ’’－１１において、Ｌ、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｖ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、およびＲａ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000789
 であって、式ＩＩ－ｓ’’－１２：
Figure 2022527114000790
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｓ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｓ’’－１２において、Ｌ、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｖ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、およびＲａ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000791
 であって、式ＩＩ－ｓ’’－１３：
Figure 2022527114000792
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｓ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｓ’’－１３において、Ｘ６’、Ｒ６’、Ｌ、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｖ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、およびＲａ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000793
 であって、式ＩＩ－ｓ’’－１４：
Figure 2022527114000794
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｓ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｓ’’－１４において、Ｌ、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｖ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、およびＲａ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000795
 であって、式ＩＩ－ｓ’’－１５：
Figure 2022527114000796
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｓ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｓ’’－１５において、Ｌ、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｖ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、およびＲａ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000797
 であって、式ＩＩ－ｓ’’－１６：
Figure 2022527114000798
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｓ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｓ’’－１６において、Ｌ、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｖ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、およびＲａ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000799
 であって、式ＩＩ－ｓ’’－１７：
Figure 2022527114000800
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｓ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｓ’’－１７において、Ｌ、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｖ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、およびＲａ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000801
 であって、式ＩＩ－ｓ’’－１８：
Figure 2022527114000802
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｓ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｓ’’－１８において、Ｌ、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｖ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、およびＲａ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000803
 であって、式ＩＩ－ｓ’’－１９：
Figure 2022527114000804
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｓ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｓ’’－１９において、Ｌ、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｖ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、およびＲａ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000805
 であって、式ＩＩ－ｓ’’－２０：
Figure 2022527114000806
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｓ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｓ’’－２０において、Ｌ、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｖ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、およびＲａ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり、
Figure 2022527114000807
 であって、式ＩＩ－ｓ’’－２１：
Figure 2022527114000808
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｓ’’の化合物を提供し、式ＩＩ－ｓ’’－２１において、Ｌ、環Ｍ’、環Ｕ’、環Ｖ’、Ｒ３’、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒａ１、およびＲａ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いずれの特定の理論にも限定されないが、式Ｉおよび式ＩＩの化合物のプロドラッグは、本発明に含まれる。化合物が製剤化および／または投与に適した形態に誘導体化され、次いでインビボで薬物として放出される、プロドラッグアプローチが、化合物の物理化学的特性を一時的に（例えば、生体可逆的に）変更するために首尾よく使用されていることは、十分に樹立されている（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，” Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，（１９８５）；Ｒ．Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，“Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，” Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ｃｈａｐｔｅｒ ８，（１９９２）；Ｋ．Ｍ．Ｈｉｌｌｇｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１５，８３ （１９９５）を参照のこと）。
当業者は、上に記載されたジフルオロホスホネート部分が、インビボでケトンホスホネート部分に転換し得ること、例えば、
Figure 2022527114000809
 を理解する。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｗもしくはＩＩ－ｔ：
Figure 2022527114000810
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａｗおよびＩＩ－ｔにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ａ、およびｂの各々は、ＷＯ ２０１０／１２１００７およびＵＳ ２０１２／００５３２０８に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｘもしくはＩＩ－ｕ：
Figure 2022527114000811
Figure 2022527114000812
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａｘおよびＩＩ－ｕにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、ＷＯ ２０１１／０６６２６３、ＷＯ ２０１２／０９７３５１およびＵＳ ８，８８３，７４９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｙもしくはＩＩ－ｖ：
Figure 2022527114000813
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａｙおよびＩＩ－ｖにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ａｒ、ＸおよびＹの各々は、ＷＯ ２０１１／０８１２０５およびＵＳ ２０１２／３０２５２４に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａｚもしくはＩＩ－ｗ：
Figure 2022527114000814
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａｚおよびＩＩ－ｗにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、ＷＯ ２０１１／１６３４２４およびＵＳ ２０１３／０１７２３４０に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａａもしくはＩＩ－ｘ：
Figure 2022527114000815
Figure 2022527114000816
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａａａおよびＩＩ－ｘにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、ＷＯ ２０１２／０１８８６８およびＵＳ ２０１３／０２２５６２１に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａｂもしくはＩＩ－ｙ：
Figure 2022527114000817
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａａｂおよびＩＩ－ｙにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸの各々は、ＷＯ ２０１２／０７８９８２に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａｃもしくはＩＩ－ｚ：
Figure 2022527114000818
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａａｃおよびＩＩ－ｚにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、ＷＯ ２０１２／１４２６１５に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａｄもしくはＩＩ－ａａ：
Figure 2022527114000819
Figure 2022527114000820
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａａｄおよびＩＩ－ａａにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、およびｎの各々は、ＷＯ ２０１３／１７７５３４およびＵＳ ２０１５／０１５８８９４に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａｅもしくはＩＩ－ｂｂ：
Figure 2022527114000821
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａａｅおよびＩＩ－ｂｂにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、および
Figure 2022527114000822
 の各々は、ＷＯ ２０１３／１８７９６５およびＵＳ ２０１５／０１６６４８４に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａｆもしくはＩＩ－ｃｃ：
Figure 2022527114000823
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａａｆおよびＩＩ－ｃｃにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＲ１の各々は、ＷＯ ２０１４／０２８９０９およびＵＳ ２０１５／０２３２４３４に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａｇもしくはＩＩ－ｄｄ：
Figure 2022527114000824
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａａｇおよびＩＩ－ｄｄにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｚ、およびＹの各々は、ＷＯ ２０１４／０７０８５９およびＵＳ ２０１５／０２５９３６６に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａｈもしくはＩＩ－ｅｅ：
Figure 2022527114000825
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａａｈおよびＩＩ－ｅｅにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々は、ＷＯ ２０１４／１５３４９５およびＵＳ ２０１６／００６８４７８に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａｉもしくはＩＩ－ｆｆ：
Figure 2022527114000826
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、ＷＯ ２０１４／２０５４１６およびＵＳ ２０１６／０１３７６６３に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａｊもしくはＩＩ－ｈｈ：
Figure 2022527114000827
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａａｊおよびＩＩ－ｈｈにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒの各々は、ＵＳ ２０１６／００６０２３９に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａｋもしくはＩＩ－ｉｉ：
Figure 2022527114000828
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａａｋおよびＩＩ－ｉｉにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物環Ａ、環Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｚ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＮ、ＲＸ、ＬＢ、ｐ、ｑ、および
Figure 2022527114000829
 の各々は、ＷＯ ２０１６／０８９０６０およびＵＳ ２０１７／０３２０８８９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａｌもしくはＩＩ－ｊｊ：
Figure 2022527114000830
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａａｌおよびＩＩ－ｊｊにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１およびＲ２の各々は、ＷＯ ２０１６／１１５４５５に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａｍもしくはＩＩ－ｋｋ：
Figure 2022527114000831
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａａｍおよびＩＩ－ｋｋにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４の各々は、ＷＯ ２０１６／１２５１６９およびＵＳ ２０１８／００２８４７５に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａｎ－１、Ｉ－ａａｎ－２、ＩＩ－ｌｌ－１、もしくはＩＩ－ｌｌ－２：
Figure 2022527114000832
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａａｎ－１、Ｉ－ａａｎ－２、ＩＩ－ｌｌ－１、およびＩＩ－ｌｌ－２において、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４の各々は、ＷＯ ２０１６／１９３３３２およびＵＳ ２０１８／０１５５３６０に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａｏもしくはＩＩ－ｍｍ：
Figure 2022527114000833
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａａｏおよびＩＩ－ｍｍにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｘ、Ｃｙ１、およびｍの各々は、ＷＯ ２０１８／１０４２９５に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａｐもしくはＩＩ－ｎｎ：
Figure 2022527114000834
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供し、式Ｉ－ａａｐおよびＩＩ－ｎｎにおいて、ＬおよびＬＢＭまたはＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｑ、Ｗ、ｔ、ｐ、およびｙの各々は、ＷＯ ２０１８／１３６９３５に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴが、Ｄｈａｎｉｋ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｍｏｄｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ Ｄｅｓｉｇｎｅｄ ｔｏ Ｉｎｈｉｂｉｔ ＳＴＡＴ３，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１２，７（１２）：ｅ５１６０３に記載される化合物、例えば、
Figure 2022527114000835
Figure 2022527114000836
Figure 2022527114000837
 から選択されるＳＴＡＴ３結合部分である、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで
Figure 2022527114000838
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、または窒素原子に結合している。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴが、Ｍｏｒｌａｃｃｈｉ，Ｐ． ｅｔ ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＳＨ２ ｄｏｍａｉｎｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ，Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，６（７）：１９０９に記載される化合物、例えば、
Figure 2022527114000839
Figure 2022527114000840
Figure 2022527114000841
Figure 2022527114000842
Figure 2022527114000843
Figure 2022527114000844
 から選択されるＳＴＡＴ３結合部分である、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで
Figure 2022527114000845
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴが、Ｑｉｕ，Ｈ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｅｗ Ｓｈｉｋｏｎｉｎ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｇｅｎｔｓ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＳＴＡＴ３ ＳＨ２ Ｄｏｍａｉｎ，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１７，７：２８６３に記載される化合物、例えば、
Figure 2022527114000846
 から選択されるＳＴＡＴ３結合部分である、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲは、化合物ＰＭＭ－１５８～ＰＭＭ－１７３により定義されており、そして
Figure 2022527114000847
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴが、Ｙｕ．Ｘ．ｅｔ ａｌ．Ｅｒｉｏｃａｌｙｘｉｎ Ｂ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＳＴＡＴ３ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ Ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＳＴＡＴ３ ａｎｄ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｐｈｏｓｐｏｒｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＡＴ３，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１５，１０（５）：ｅ０１２８４０６に記載される化合物、例えば、
Figure 2022527114000848
 から選択されるＳＴＡＴ３結合部分である、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで
Figure 2022527114000849
 は、修飾可能な炭素原子または酸素原子に結合している。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴが、Ｋｏｌｏｓｅｎｋｏ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｔｈａｔ ｉｎｈｉｂｉｔ ＳＴＡＴ３－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１７，１２（６）：ｅ０１７８８４４に記載される化合物、例えば、
Figure 2022527114000850
Figure 2022527114000851
 から選択されるＳＴＡＴ３結合部分である、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで
Figure 2022527114000852
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴが、Ｚｈｅｎｇ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｍｏｎｏｃａｒｂｏｎｙｌ ｃｕｒｃｕｍｉｎ－ＢＴＰ ｈｙｄｂｒｉｄｓ ａｓ ＳＴＡＴ３ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１７，７：４６３５２に記載される化合物、例えば、
Figure 2022527114000853
 から選択されるＳＴＡＴ３結合部分である、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ１およびＲ２は、本明細書中で定義および記載される化合物により定義されており、そして
Figure 2022527114000854
 は、修飾可能な炭素原子、窒素原子、または酸素原子に結合している。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴが、Ｚｈｅｎｇ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．ＭＭＰＰ Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ＳＴＡＴ３ ＤＮＡ－Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｖｉａ Ｄｉｒｅｃｔ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ＳＴＡＴ３ ＤＮＡ－Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｄｏｍａｉｎ，Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ ２０１７，７（１８）：４６３２に記載される化合物、例えば、
Figure 2022527114000855
Figure 2022527114000856
Figure 2022527114000857
 から選択されるＳＴＡＴ３結合部分である、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで
Figure 2022527114000858
 は、修飾可能な炭素原子または酸素原子に結合している。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴが、Ｆｅｎｇ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｔｉｇｅｎｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＳＴＡＴ３ ａｎｄ ｅｘｈｉｂｉｔｓ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１７，８（１）：３２９に記載される化合物、例えば、
Figure 2022527114000859
 から選択されるＳＴＡＴ３結合部分である、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで
Figure 2022527114000860
 は、修飾可能な炭素原子または酸素原子に結合している。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴが、Ｓｚｅｌａｇ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＡＴ１ ａｎｄ ＳＴＡＴ３ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｕｓｉｎｇ Ｃｏｍｐａｒｉｔｉｖｅ Ｖｉｒｔｕａｌ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｎｄ Ｄｏｃｋｉｎｇ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１５，１０（２）：ｅ０１１６６８８に記載される化合物、例えば、天然化合物（例えば、クリプトタンシノン（ｃｒｙｐｔｏｔａｎｓｈｉｎｏｎｅ）、クルクミン、ククルビタシンＥおよびククルビタシンＱ）または合成起源の化学物質（例えば、ＬＬＬ１２、ＦＬＬＬ３２、Ｃｐｄ１８８、Ｃｐｄ３０－１２、ＳＴＸ－０１１９、ＨＪＣ１０２３、Ｓ３Ｉ－２０１、Ｓ３Ｉ－２０１．１０６６、ＢＰ－１－１０２、ＯＰＢ－３１１２１、ＷＰ１０６６、ＲＳＶＡ３１４、およびＲＳＶＡ４０５）から選択されるＳＴＡＴ１またはＳＴＡＴ３結合部分である、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで
Figure 2022527114000861
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴが、Ｃｈｅｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ｂａｓｅｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｌｙ Ｃｏｎｔｓｔｒａｉｎｅｄ，Ｃｅｌｌ－Ｐｅｒｍｅａｂｌｅ ＳＴＡＴ３ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０，Ｉ：８５に記載される化合物、例えば、
Figure 2022527114000862
Figure 2022527114000863
 から選択されるＳＴＡＴ３結合部分である、式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで
Figure 2022527114000864
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、または窒素原子に結合している。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114000865
Figure 2022527114000866
Figure 2022527114000867
 から選択されるＳＴＡＴ３結合部分である、式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで
Figure 2022527114000868
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、または窒素原子に結合している。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴがＳＴＡＴ３結合部分であり、これによって、式ＩＩ－ｙｙ－１～ＩＩ－ｙｙ－８：
Figure 2022527114000869
Figure 2022527114000870
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｙｙ－１～ＩＩ－ｙｙ－８において、ＬおよびＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、Ｊａｍｒｏｓｋｏｖｉｃ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｑｕｉｎｚｏｌｉｎｅ Ｌｉｇａｎｄｓ Ｉｎｄｕｃｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃａｌｌ Ｄｅａｔｈ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＳＴＡＴ３ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇ－Ｑｕａｄｒｕｐｌｅｘ Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０２１／ｊａｃｓ．９ｂ１１２３２に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000871
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000872
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000873
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000874
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000875
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000876
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000877
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000878
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000879
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000880
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000881
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000882
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000883
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000884
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000885
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000886
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000887
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000888
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000889
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000890
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000891
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000892
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000893
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000894
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000895
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000896
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000897
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000898
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000899
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000900
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000901
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000902
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000903
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000904
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000905
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000906
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000907
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000908
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000909
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000910
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000911
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000912
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000913
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000914
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000915
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000916
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000917
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000918
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000919
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000920
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000921
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000922
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000923
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは
Figure 2022527114000924
 である。
リンカー（Ｌ）
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｌは、ＳＴＡＴをＬＢＭに、またはＳＴＡＴをＤＩＭに結合する、二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、ＳＴＡＴをＬＢＭに結合する二価部分である。いくつかの実施形態において、Ｌは、ＳＴＡＴをＤＩＭに結合する二価部分である。いくつかの実施形態において、Ｌは、ＳＴＡＴをリジン模倣物に結合する二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－、－Ｃ（Ｄ）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓｉ（Ｒ）２－、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、
Figure 2022527114000925
 により置き換えられており、ここで：各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和スピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和スピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環でありそしてｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、下記の表１または表１Ａに図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された二価のフェニレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された８員～１０員の二環式アリーレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８員～１０員の二環基の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリーレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルである。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000926
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000927
 である。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000928
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000929
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000930
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000931
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000932
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000933
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000934
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000935
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000936
 である。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000937
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000938
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000939
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000940
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000941
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000942
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000943
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000944
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000945
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000946
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000947
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000948
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000949
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000950
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000951
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000952
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000953
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000954
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000955
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000956
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000957
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000958
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000959
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000960
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000961
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000962
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000963
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000964
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000965
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000966
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000967
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000968
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000969
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000970
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000971
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000972
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000973
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000974
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000975
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000976
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000977
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000978
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000979
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000980
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000981
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000982
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000983
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000984
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000985
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022527114000986
 である。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、下記の表１または表１Ａに図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、ｒは０である。いくつかの実施形態において、ｒは１である。いくつかの実施形態において、ｒは２である。いくつかの実施形態において、ｒは３である。いくつかの実施形態において、ｒは４である。いくつかの実施形態において、ｒは５である。いくつかの実施形態において、ｒは６である。いくつかの実施形態において、ｒは７である。いくつかの実施形態において、ｒは８である。いくつかの実施形態において、ｒは９である。いくつかの実施形態において、ｒは１０である。
いくつかの実施形態において、ｒは、下記の表１または表１Ａに図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114000987
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114000988
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114000989
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114000990
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114000991
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114000992
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114000993
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114000994
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114000995
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114000996
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114000997
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114000998
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114000999
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001000
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001001
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001002
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001003
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001004
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001005
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001006
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001007
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001008
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001009
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001010
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001011
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001012
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001013
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001014
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001015
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001016
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001017
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001018
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001019
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001020
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001021
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001022
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001023
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001024
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001025
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001026
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001027
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001028
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001029
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001030
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001031
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001032
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001033
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001034
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001035
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001036
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001037
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001038
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001039
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001040
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001041
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001042
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001043
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001044
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001045
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001046
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001047
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001048
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001049
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001050
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001051
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001052
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001053
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001054
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001055
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001056
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001057
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001058
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001059
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001060
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001061
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001062
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001063
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001064
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001065
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001066
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001067
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001068
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001069
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001070
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001071
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001072
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001073
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001074
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001075
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001076
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001077
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001078
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001079
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001080
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001081
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001082
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001083
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001084
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001085
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001086
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001087
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001088
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001089
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001090
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001091
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001092
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001093
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001094
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001095
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001096
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001097
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001098
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001099
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001100
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001101
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001102
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001103
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001104
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001105
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001106
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001107
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001108
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001109
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001110
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001111
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001112
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001113
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001114
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001115
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001116
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001117
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001118
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001119
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001120
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001121
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001122
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001123
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001124
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001125
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001126
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001127
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001128
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001129
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001130
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001131
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001132
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001133
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001134
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001135
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001136
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001137
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001138
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001139
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001140
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001141
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001142
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001143
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001144
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001145
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022527114001146
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、下記の表１または表１Ａに図示されるものから選択される。
限定されないが、ＬのＳＴＡＴおよびＤＩＭへの結合点は、例えばＬが
Figure 2022527114001147
 である場合、
Figure 2022527114001148
 のいずれかであり得る。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001149
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001150
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001151
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001152
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001153
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001154
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001155
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001156
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001157
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001158
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001159
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001160
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001161
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001162
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001163
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001164
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001165
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001166
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001167
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001168
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001169
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001170
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001171
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001172
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001173
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001174
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001175
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001176
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001177
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001178
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001179
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001180
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001181
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001182
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001183
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001184
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001185
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001186
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001187
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001188
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001189
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001190
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001191
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001192
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001193
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001194
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001195
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001196
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001197
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001198
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001199
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001200
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001201
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001202
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001203
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001204
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001205
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001206
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001207
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001208
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001209
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001210
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001211
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001212
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001213
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001214
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＳＴＡＴが、
Figure 2022527114001215
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａのもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂのもののいずれかから選択されるものから選択される。
Figure 2022527114001216
Figure 2022527114001217
Figure 2022527114001218
Figure 2022527114001219
Figure 2022527114001220
Figure 2022527114001221
Figure 2022527114001222
Figure 2022527114001223
Figure 2022527114001224
Figure 2022527114001225
Figure 2022527114001226
Figure 2022527114001227
Figure 2022527114001228
Figure 2022527114001229
Figure 2022527114001230
Figure 2022527114001231
Figure 2022527114001232
Figure 2022527114001233
Figure 2022527114001234
Figure 2022527114001235
Figure 2022527114001236
Figure 2022527114001237
Figure 2022527114001238
Figure 2022527114001239
Figure 2022527114001240
Figure 2022527114001241
Figure 2022527114001242
Figure 2022527114001243
Figure 2022527114001244
Figure 2022527114001245
Figure 2022527114001246
Figure 2022527114001247
Figure 2022527114001248
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載および開示されるＳＴＡＴ３結合部分、上記表Ａに記載されるＬＢＭ、および上記表Ｂに記載されるリンカーを有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
本発明の例示的な化合物は、下記の表１および表１Ａに記載されている。
Figure 2022527114001249
Figure 2022527114001250
Figure 2022527114001251
Figure 2022527114001252
Figure 2022527114001253
Figure 2022527114001254
Figure 2022527114001255
Figure 2022527114001256
Figure 2022527114001257
Figure 2022527114001258
Figure 2022527114001259
Figure 2022527114001260
Figure 2022527114001261
Figure 2022527114001262
Figure 2022527114001263
Figure 2022527114001264
Figure 2022527114001265
Figure 2022527114001266
Figure 2022527114001267
Figure 2022527114001268
Figure 2022527114001269
Figure 2022527114001270
Figure 2022527114001271
Figure 2022527114001272
Figure 2022527114001273
Figure 2022527114001274
Figure 2022527114001275
Figure 2022527114001276
Figure 2022527114001277
Figure 2022527114001278
Figure 2022527114001279
Figure 2022527114001280
Figure 2022527114001281
Figure 2022527114001282
Figure 2022527114001283
Figure 2022527114001284
Figure 2022527114001285
Figure 2022527114001286
Figure 2022527114001287
Figure 2022527114001288
Figure 2022527114001289
Figure 2022527114001290
Figure 2022527114001291
Figure 2022527114001292
Figure 2022527114001293
Figure 2022527114001294
Figure 2022527114001295
Figure 2022527114001296
Figure 2022527114001297
Figure 2022527114001298
Figure 2022527114001299
Figure 2022527114001300
Figure 2022527114001301
Figure 2022527114001302
Figure 2022527114001303
Figure 2022527114001304
Figure 2022527114001305
Figure 2022527114001306
Figure 2022527114001307
Figure 2022527114001308
Figure 2022527114001309
Figure 2022527114001310
Figure 2022527114001311
Figure 2022527114001312
Figure 2022527114001313
Figure 2022527114001314
Figure 2022527114001315
Figure 2022527114001316
Figure 2022527114001317
Figure 2022527114001318
Figure 2022527114001319
Figure 2022527114001320
Figure 2022527114001321
Figure 2022527114001322
Figure 2022527114001323
Figure 2022527114001324
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に図示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、表１に記載される化合物を、ジアンモニウム塩として提供する。
本発明のさらなる例示的な化合物は、下記の表１Ａに記載されている。
Figure 2022527114001325
Figure 2022527114001326
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１Ａに図示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
４．本化合物を提供する一般方法
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物に関して当業者に公知である合成および／または半合成方法によって、ならびに本明細書中の実施例に詳細に記載されている方法によって、調製または単離され得る。
以下のスキームにおいて、特定の保護基、脱離基、または変換条件が図示される場合、当業者は、他の保護基、脱離基、および変換条件もまた適切であり、想定されることを理解する。このような基および変換条件は、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００１、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９、およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されており、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
本明細書中で使用される場合、語句「酸素保護基」は、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などを含む。ヒドロキシル保護基は当該分野において周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが挙げられ、その各々の全体は本明細書中に参考として援用される。適切なヒドロキシル保護基としては、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。このようなエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。具体例には、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ－クロロフェノキシ酢酸エステル、３－フェニルプロピオン酸エステル、４－オキソペンタン酸エステル、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４－メトキシ－クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベンジル安息香酸エステル（ｐ－ｂｅｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル（メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ－ニトロベンジルなど）が含まれる。このようなシリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが含まれる。アルキルエーテルには、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、アリルおよびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが含まれる。アリールアルキルエーテルの例には、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ならびに２－および４－ピコリルが含まれる。
アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものを含む。好適なアミノ保護基には、以下に限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、環式イミド、アリルアミン、アミドなどが含まれる。このような基の例には、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
下記のスキームにおいて、遊離アミンのＤＩＭ部分を有する、最終分解剤が形成される場合、示されないが、この遊離アミンの反応性が、適切なアミノ保護基を使用することによりマスクされ得、この保護基はその後、インサイチュでか、または別の合成工程中に除去されて、最終分解剤生成物が形成され得ることは、一般に認識されており、そして当業者により周知である。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム１に従って調製される：
スキーム１：本発明の化合物の合成
Figure 2022527114001327
上記スキーム１に図示されるように、アミンＡ－１は、カップリング剤ＨＡＴＵを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で酸Ａ－２にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2022527114001328
 は、それぞれ、ＳＴＡＴとＡ－１の末端アミノ基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－２の末端カルボキシル基との間のリンカーの位置を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム２に従って調製される：
スキーム２：本発明の化合物の合成
Figure 2022527114001329
上記スキーム２に図示されるように、アミンＡ－１は、カップリング剤ＰｙＢＯＰを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で酸Ａ－２にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2022527114001330
 は、それぞれ、ＳＴＡＴとＡ－１の末端アミノ基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－２の末端カルボキシル基との間のリンカーの位置を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム３に従って調製される：
スキーム３：本発明の化合物の合成
Figure 2022527114001331
上記スキーム３に図示されるように、酸Ａ－３は、カップリング剤ＨＡＴＵを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下で、ＤＭＦ中でアミンＡ－４にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2022527114001332
 は、それぞれ、ＳＴＡＴとＡ－３の末端カルボキシル基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－４の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム４に従って調製される：
スキーム４：本発明の化合物の合成
Figure 2022527114001333
上記スキーム４に図示されるように、酸Ａ－３は、カップリング剤ＰｙＢＯＰを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下で、ＤＭＦ中でアミンＡ－４にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2022527114001334
 は、それぞれ、ＳＴＡＴとＡ－３の末端カルボキシル基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－４の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム５に従って調製される：
スキーム５：本発明の化合物の合成
Figure 2022527114001335
上記スキーム５に図示されるように、フッ化物Ａ－６のアミンＡ－５によるＳＮＡｒ置換は、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2022527114001336
 は、ＳＴＡＴとＡ－５の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム６に従って調製される：
スキーム６：本発明の化合物の合成
Figure 2022527114001337
上記スキーム６に図示されるように、フッ化物Ａ－７のアミンＡ－８によるＳＮＡｒ置換は、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2022527114001338
 は、ＤＩＭとＡ－８の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム７に従って調製される：
スキーム７：本発明の化合物の合成
Figure 2022527114001339
上記スキーム７に図示されるように、アルデヒドＡ－９のアミンＡ－１０による還元的アルキル化は、マイルドな水素化物源（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する、提供される化合物を形成する。波状の結合
Figure 2022527114001340
 は、ＤＩＭとＡ－１０の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム８に従って調製される：
スキーム８：本発明の化合物の合成
Figure 2022527114001341
上記スキーム８に図示されるように、アルデヒドＡ－１２のアミンＡ－１１による還元的アルキル化は、マイルドな水素化物源（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する、提供される化合物を形成する。波状の結合
Figure 2022527114001342
 は、ＳＴＡＴとＡ－１１の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
当業者は、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリルなどの、本発明の化合物中に存在する様々な官能基が、以下に限定されないが、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和および水和を含めた、当技術分野で周知の技法により相互変換され得ることを認識しているであろう。例えば、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１を参照のこと。このような相互変換は、上述の技法の１つまたは複数を必要とすることがあり、本発明の化合物を合成するためのある種の方法が以下の例示に記載されている。
５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、ＳＴＡＴタンパク質またはその変異体を測定可能に分解および／または阻害するために有効である量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、ＳＴＡＴタンパク質またはその変異体を測定可能に分解および／または阻害するために有効である量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを指す。この発明の組成物において使用することができる薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとして、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントへの投与に際して、この発明の化合物またはその阻害もしくは分解活性代謝物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することができる、任意のこの発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本明細書において使用する場合、「その阻害活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物も、ＳＴＡＴタンパク質またはその変異体の阻害剤であることを意味する。
本明細書において使用する場合、「その分解活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物も、ＳＴＡＴタンパク質またはその変異体の分解剤であることを意味する。
特定の実施形態において、提供される化合物は、プロドラッグとして投与される。
用語「プロドラッグ」とは、インビボでより活性にされる化合物をいう。提供される化合物は、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ： Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ （Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ ２００３）に記載されるように、プロドラッグとしても存在し得る。本明細書中に記載される、提供される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けてこの化合物を提供する、この化合物の構造的に修飾された形態である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境で、化学的または生化学的方法によって、この化合物に転換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と一緒に経費パッチレザバに入れられると、ゆっくりと化合物に転換し得る。プロドラッグは、いくつかの状況において、化合物、すなわち親薬物よりも投与がより容易であり得るので、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生体利用可能であり得、一方で親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも改善された、薬学的組成物中での溶解度を有し得る。プロドラッグの加水分解による切断または酸化的活性化に依存するものなどの、広範な種々のプロドラッグ誘導体が、当該分野において公知である。プロドラッグの例は、限定されないが、ホスホン酸エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで代謝により加水分解されて、活性な実体であるホスホン酸またはその共役塩基になる、化合物である。さらなる例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。用語「治療的に受容可能なプロドラッグ」とは、過度な毒性、刺激およびアレルギー応答なしに患者の組織と接触しての使用に適切であり、合理的な利益／危険比に見合い、そしてそれらの意図される使用のために有効である、プロドラッグまたは双性イオンをいう。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたは埋め込み型レザバによって投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書において使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。この発明の組成物の注射用滅菌形態は、水性または油性の懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、注射用滅菌溶液または懸濁物であってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、従来より、溶媒または懸濁媒体として用いられている。
この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、それらのポリオキシエチル化型において、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に受容可能な油であるため、注射可能物質の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁物はまた、エマルションまたは懸濁物を含む、薬学的に受容可能な剤形の製剤化において一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に受容可能な固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ強化剤も、製剤化の目的で使用することができる。
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、任意の経口で許容される剤形で経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとして、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与に対して、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加され得る。
あるいは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、薬物を放出させるように直腸内で溶ける、好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。このような材料として、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することができる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して、容易に調製される。
下部腸管に対する局所適用は、直腸の坐剤製剤（上記を参照されたい）または好適な浣腸製剤でなされてもよい。局所的な経皮パッチも使用することができる。
局所適用に対して、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。この発明の化合物の局所投与のためのキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適なキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼科用に、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むかもしくは含まない、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科用に、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化され得る。
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知である技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の液剤として調製され得る。
最も好ましくは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてもよい。一部の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と共に投与される。
単一剤形に組成物を生成するためにキャリア材料と組み合わされてもよい本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式に応じて変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の化合物が、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化されるべきである。
任意の特定患者に対する具体的な投薬量および処置レジメンは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に応じて変わることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物に応じても変わることになる。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
本明細書中に記載される化合物および組成物は一般に、ＳＴＡＴタンパク質活性の分解および／または阻害のために有用である。
本明細書中に記載される化合物および組成物により分解および／または阻害され、そして本明細書中に記載される方法が有用である、ＳＴＡＴタンパク質の例としては、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）ファミリーのタンパク質のものであり、そのメンバーとしては、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、もしくはＳＴＡＴ６、またはその変異体が挙げられる。Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｒｏｓｓｔａｌｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ： Ｒｏｌｅ ｏｆ ＳＴＡＴ３ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｕｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ” Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７，７，４１－５１．，Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，“ＳＴＡＴｓ： Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｍｐａｃｔ” Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００２，３，６５１－６６２、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
本明細書中で、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、もしくはＳＴＡＴ６、またはその変異体の分解剤および／または阻害剤として利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株内で、アッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化ＳＴＡＴタンパク質またはその変異体の、活性および／またはその後の機能的結果のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、阻害剤がＳＴＡＴタンパク質に結合する能力を定量する。阻害剤の結合は、結合前にこの阻害剤を放射線標識し、阻害剤／ＳＴＡＴ複合体を単離し、そして結合した放射線標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が既知の放射性リガンドと結合したＳＴＡＴタンパク質と一緒にインキュベートされる、競合実験を行うことによって、決定され得る。ＳＴＡＴ阻害剤をアッセイするのに有用な、代表的なインビトロアッセイおよびインビボアッセイとしては、例えば、Ｓｃｈｕｓｔ ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ３” Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００４，３３３（１）：１１４；Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ５ｂ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ” Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００８，３７５（２）：２４９に記載および開示されるものが挙げられる。本発明において、ＳＴＡＴタンパク質またはその変異体の分解剤および／または阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、下記の実施例に記載されている。
ＳＴＡＴファミリーのタンパク質は、サイトカインおよび増殖因子への応答（細胞の増殖および分化の促進、ならびに炎症および免疫の応答が挙げられる）の媒介において重要な役割を有する、細胞質転写因子である（Ｂｒｏｍｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０００，２：８６－９０；Ｄａｒｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００２，２：７４０－７４９）。ＳＴＡＴタンパク質は古典的に、チロシン（Ｔｙｒ）キナーゼ、例えばＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）およびＳｒｃファミリーキナーゼによって、それらの同族受容体へのサイトカインおよび増殖因子の結合に応答して、活性化される（Ｄａｒｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９４，２６４：１４１５）。Ｔｙｒリン酸化（ｐＴｙｒ）は、２つの活性化ＳＴＡＴ：ＳＴＡＴ単量体間の二量化を、相反ｐＴｙｒ－Ｓｒｃ相同性ＳＨ２ドメイン相互作用を介して促進する。活性なＳＴＡＴ：ＳＴＡＴ二量体は、核に転座して、標的遺伝子のプロモーターの特異的なＤＮＡ応答性エレメントに結合することにより、遺伝子転写を誘導し、遺伝子発現を調節する。対照的に、異常に活性なＳＴＡＴ３（ＳＴＡＴファミリーメンバーの１つ）は、多くのヒト腫瘍に関与しており、そして薬物発見のための魅力的な標的を代表する。持続的に活性化したＳＴＡＴ３、およびある程度はＳＴＡＴ５は、腫瘍細胞の増殖、生存および浸潤を増大させ、一方で、抗腫瘍免疫を抑制する。ＳＴＡＴ３の持続的な活性化はまた、腫瘍促進炎症を媒介する。ＳＴＡＴ３のこの異常な活性化は、神経膠腫、乳房、前立腺、卵巣、および他の多くの人のがんにおいて起こり、これによって、悪性の進行を促進する（Ｙｕ ＆ Ｊｏｖｅ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００４，４：９７－１０５）。ＪＡＫ、Ｓｒｃ、および上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、ＳＴＡＴ３上流レギュレーターである（Ｂｒｏｍｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９８，１８：２５５３；Ｓａｒｔｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９７，５７：９７８；Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００１，２０：２４９９）。構成的に活性なＳＴＡＴ３が腫瘍形成を媒介する機構は、遺伝子発現の調節不全を含み、これは、腫瘍細胞の制御されない成長および生存、増強された腫瘍血管新生、ならびに腫瘍免疫監視機構の転移および抑制をもたらす（Ｙｕ ＆ Ｊｏｖｅ ２００４；Ｂｒｏｍｂｅｒｇ ＆ Ｄａｒｎｅｌｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０００，１９：２４６８－２４７３；Ｂｏｗｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０００，１９：２４７４－２４８８；Ｔｕｒｋｓｏｎ ＆ Ｊｏｖｅ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０００，１９：６６１３－６６２６；Ｔｕｒｋｓｏｎ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ ２００４，８：４０９－４２２；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００４，１０：４８－５４）。
ＳＴＡＴ３タンパク質の主要なドメインとしては、Ｎ末端の四量化およびロイシンジッパー、ＤＮＡ結合ドメイン、ならびにカルボキシ末端のＳＨ２転写活性化ドメインが挙げられる。このＳＨ２領域は、ＳＴＡＴ３のチロシンリン酸化受容体への結合、ならびにＤＮＡ結合および遺伝子発現のために必要な二量化を担う（Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９４，２６４：９５）。ＳＴＡＴ３は、Ｙ－７０５でのリン酸化により活性化され、これは、二量体形成、核転座、ＳＴＡＴ３特異的ＤＮＡ結合エレメントの認識、および標的遺伝子転写の活性化をもたらす（Ｄａｒｎｅｌｌ １９９４；Ｚｈｏｎｇ １９９４）。
ＳＴＡＴ３の構成的活性化は、乳癌細胞株において頻繁に検出されるが、正常な乳房上皮細胞においては検出されない（Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｇｒｏｗｔｈ．Ｄｉｆｆｅｒ．１９９７，８：１２６７；Ｂｏｗｍａｎ ２０００）。乳房腫瘍のうちのおよそ６０パーセントが、持続的に活性化したＳＴＡＴ３を含むことが報告されている（Ｄｅｃｈｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００４，１０１：１０６０２）。ＳＴＡＴ３は、プロトオンコジーンに分類されている。なぜなら、活性化ＳＴＡＴ３は、培養細胞におけるオンコジーン形質転換、およびヌードマウスにおける腫瘍形成を媒介し得るからである（Ｂｒｏｍｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １９９９，９８：２９５）。ＳＴＡＴ３は、細胞増殖を刺激し、血管新生を促進し、そして従来の治療により誘導されるアポトーシスへの抵抗を与えることによって、発がんに関与し得る（Ｃａｔｌｅｔｔ－Ｆａｌｃｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９９９，１１：１；Ｃａｔｌｅｔｔ－Ｆａｌｃｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９９，１０：１０５；Ａｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００３，９：３１６；Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００３，２２：１５１７）。ＳＴＡＴ３が発がんを促進する可能な下流標的としては、抗アポトーシス因子（Ｂｃｌ－２、サバイビン、Ｍｃｌ－１、およびＢｃｌ－ＸＬ）、細胞周期レギュレーター（サイクリンＤ１、ＭＥＫ５、およびｃ－ｍｙｃ）、ならびに腫瘍血管新生の誘発因子（ＶＥＧＦ）の上方調節が挙げられる（Ｂｒｏｍｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １９９９，９８：２９５；Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００３，２２：１５１７；Ｒｅａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００２，２１：７６１１；Ｐｕｔｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９，２９：３９４５；Ｎｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００２，２１：２０００；Ｋｉｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９９，１８９：６３；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００４，２３：８３０１）。活性化ＳＴＡＴ３シグナル伝達は、がんの悪性進行に直接寄与する。ＳＴＡＴ３オンコジーン機能は、サバイビン、Ｍｃｌ－１、Ｂｃｌ－２、およびＢｃｌ－ＸＬなどの生存促進タンパク質を介して作用し、そしてアポトーシスの予防をもたらす（Ｒｅａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００２，２１：７６１１；Ａｏｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００３，１０１：１５３５；Ｅｐｌｉｎｇ－Ｂｕｒｎｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００１，１０７：３５１；Ｎｉｅｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ １９９９，１３：７３５）。ＳＴＡＴ３シグナル伝達の遮断は、がん細胞の成長を阻害し、このことは、ＳＴＡＴ３が腫瘍細胞の生存または成長のために必須であることを示す（Ａｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００３，９：３１６；Ａｏｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００３，１０１：１５３５；Ｅｐｌｉｎｇ－Ｂｕｒｎｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００１，１０７：３５１；Ｂｕｒｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００１，２０：７９２５；Ｍｏｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００２，６２：６６５９；Ｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０００，６０：１２２５；Ｒａｈａｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００２，２１：８４０４）。
最近の証拠はまた、ミトコンドリア機能、およびＳＴＡＴ３と悪性表現型を促進する他のタンパク質（例えばＮＦ－κＢ）とのクロストークを調節する際の、ＳＴＡＴ３の役割を明らかにしている。多くのヒト腫瘍は、異常に活性なＳＴＡＴ３シグナル伝達を隠しており、そして実験モデルにおける研究は、構成的に活性なＳＴＡＴ３を隠す腫瘍細胞および腫瘍が、ＳＴＡＴ３シグナル伝達モジュレーターに応答することを示している（Ｇｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００９，３２４：１７１３；Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００９，９：７９８；Ｇｒｉｖｅｎｎｉｋｏｖ ＆ Ｋａｒｉｎ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．２０１０，２１：１１）。
代表的なＳＴＡＴ阻害剤としては、例えば、Ｍｏｒｌａｃｃｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，６（７）：１９０９；Ｓｇｒｉｇｎａｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１８，１９：１５９１，Ｂｏｔｔａ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｉｎｆ．２０１５，３４：６８９；Ｌｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０１５，７１：３８；Ｌａｖｅｃｃｈｉａ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，１８：１；Ｃｈｕｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎ．Ｌｅｔｔ．２０１５，３５７：３９３；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，１２５：５３８；Ｙｅｓｙｌｅｖｓｋｙｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｍｏｄｅｌ．２０１６，５６：１５８８；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１６，２６：５１７２；Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，２４：２５４９；Ｄａｋａ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，２３：１３４８；Ｊｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，２４：６１７４；Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，２５：２９９５；ａｎｄ Ｙｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０：２７１８；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０，１：８５に記載および開示されるものが挙げられ、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
本明細書において使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載されるような、疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられてもよい。
提供される化合物は、ＳＴＡＴタンパク質のうちの１つまたはそれより多くのものの分解剤および／または阻害剤であるので、ＳＴＡＴタンパク質のうちの１つまたはそれより多くのものの活性に関連する１つまたはそれより多くの障害を処置するために有用である。従って、特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴ１により媒介される、ＳＴＡＴ２により媒介される、ＳＴＡＴ３により媒介される、ＳＴＡＴ４により媒介される、ＳＴＡＴ５Ａにより媒介される、ＳＴＡＴ５Ｂにより媒介される、またはＳＴＡＴ６により媒介される障害を処置するための方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。
本明細書中で使用される場合、用語「ＳＴＡＴ１により媒介される」、「ＳＴＡＴ２により媒介される」、「ＳＴＡＴ３により媒介される」、「ＳＴＡＴ４により媒介される」、「ＳＴＡＴ５Ａにより媒介される」、「ＳＴＡＴ５Ｂにより媒介される」、および／、またはＳＴＡＴ６により媒介される」障害、疾患、および／または状態とは、本明細書中で使用される場合、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、もしくはＳＴＡＴ６、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くが役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、もしくはＳＴＡＴ６、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くが役割を果たすことが既知である、１つまたはそれより多くの疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させることに関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くの障害、疾患、および／または状態を処置するための方法を提供し、ここでこの障害、疾患、または状態は、がん、神経変性障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、またはＣＮＳ障害である。
本発明の方法に従って処置可能な疾患および状態としては、患者における、がん（例えば、Ｔｕｒｋｓｏｎ ＆ Ｊｏｖｅ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０００，１９：６６１３－６６２６を参照のこと）、糖尿病（例えば、Ｇｕｒｚｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ ２０１６，２８３：３００２を参照のこと）、心臓血管疾患（例えば、Ｇｒｏｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，４３：２００５を参照のこと）、ウイルス性疾患（例えば、Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１２，５７（２）：４３０を参照のこと）、ループス（例えば、Ｇｏｒｏｐｅｖｓｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｒｅｖ．Ａｌｌｅｇ．＆ Ｉｍｍｕｎ．２０１７，５２（２）：１６４を参照のこと）および関節リウマチ（例えば、Ｗａｌｋｅｒ ＆ Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔ．２００５，３２（９）：１６５０を参照のこと）などの自己免疫疾患、自己炎症症候群（例えば、Ｒａｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊａｋ－Ｓｔａｔ ２０１３，２（１）：ｅ２３８２０を参照のこと）、アテローム性動脈硬化症（例えば、Ｏｒｔｉｚ－Ｍｕｎｏｚ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏ．，Ｔｈｒｏｍｂｏ．，Ｖａｓｃ．Ｂｉｏ．２００９，２９：５２５を参照のこと）、乾癬（例えば、Ａｎｄｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍ．２０１３，２２（５）：３２３を参照のこと）、アレルギー性障害（例えば、Ｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｒｅｖ．２０１９，１９（１１５）：４６を参照のこと）、炎症性腸疾患（例えば、Ｓｕｇｉｍｏｔｏ，Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００８，１４（３３）：５１１０を参照のこと）、炎症（例えば、Ｔａｍｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏ．，Ｔｈｒｏｍｂｏ．，Ｖａｓｃ．Ｂｉｏ．２０１１，３１：９８０を参照のこと）、急性および慢性の痛風および痛風性関節炎、神経学的障害（例えば、Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２００５，４８（２）：１６６を参照のこと）、代謝症候群、ＡＩＤＳおよびＨＩＶなどの免疫不全障害（例えば、Ｏ’Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１３，３６８：１６１を参照のこと）、破壊性骨障害（例えば、Ｊａｔｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｃａｎ．２０１１，１（１０）：９７９を参照のこと）、変形性関節症、増殖性障害、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（例えば、Ｈｏｄｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１４，１２３（７）：１０５５を参照のこと）、感染性疾患、細胞死に関連する状態、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、ならびにＣＮＳ障害が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、ヒト患者は、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルで処置され、ここでこの化合物は、１つまたはそれより多くのＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、もしくはＳＴＡＴ６、またはその変異体を測定可能に分解および／または阻害するための量で存在する。
本発明の化合物は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、液体腫瘍、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンもしくは非ホジキン、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ－１駆動性障害（ＩＬ－１ ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ＭｙＤ８８駆動性障害（ＭｙＤ８８ ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、くすぶり型の無痛性多発性骨髄腫、または血液学的悪性疾患（白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる）から選択される増殖性疾患の処置において有用である。
いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得るＳＴＡＴ３の異常な活性化は、ヒトのがんである。いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得るヒトのがんは、神経膠腫、乳がん、前立腺がん、頭頚部扁平上皮細胞癌、皮膚黒色腫、および卵巣がんから選択される。いくつかの実施形態において、異常なＳＴＡＴ３の活性化はまた、種々の白血病およびリンパ腫などの広範な血液学的悪性疾患の進行と関連付けられており、そしてＳＴＡＴ３は頻繁に、患者の骨髄由来の、多発性骨髄腫細胞株と腫瘍細胞株との両方で、活性化される。
いくつかの実施形態において、本発明は、神経膠腫、乳がん、前立腺がん、頭頚部扁平上皮細胞癌、皮膚黒色腫、卵巣がん、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、膵臓がん、非小細胞肺がん、尿路上皮がん、肝臓がん、胆管がん、腎臓がん、結腸がん、食道がん、胃がん、消化管間質腫瘍、ならびに血液学的悪性疾患（リンパ腫、白血病、骨髄腫、骨髄増殖性新生物および骨髄異形成症候群を含む）から選択されるがんを処置する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＪＡＫ関連疾患を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、このＪＡＫ関連疾患は、固形腫瘍（例えば、前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頚部がん、甲状腺がん、グリア芽細胞腫、カポージ肉腫、キャッスルマン病、子宮平滑筋肉腫、黒色腫など）、血液学的がん（例えば、リンパ腫、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または多発性骨髄腫などの白血病）、ならびに皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）および皮膚Ｂ細胞リンパ腫などの皮膚がんにより特徴付けられるものを含むがんである。ＣＴＣＬの例としては、セザリー症候群および菌状息肉が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明は、トリプルネガティブ乳がんを処置することを必要とする患者において、トリプルネガティブ乳がんを処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）を処置することを必要とする患者において、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、肺がんを処置することを必要とする患者において、肺がんを処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、結腸直腸がんを処置することを必要とする患者において、結腸直腸がんを処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、末梢Ｔ細胞リンパ腫を処置することを必要とする患者において、末梢Ｔ細胞リンパ腫を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、膵臓がんを処置することを必要とする患者において、膵臓がんを処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
本発明による化合物は、例えば組織損傷、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行の低減をもたらす、炎症性または閉塞性の気道疾患の処置において有用である。本発明が適用可能である炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる種類または起源の喘息が挙げられ、これには、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息との両方、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息が挙げられる。喘息の処置は、被験体（例えば、４歳または５歳未満の、喘鳴の症状を示す、「喘鳴のある乳児」（主要な医学的問題の確立された患者カテゴリーであり、現在は初期または早期段階の喘息としばしば同定される）と診断されたかまたは診断可能である）の抱擁処置（ｅｍｂｒａｃｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）としてもまた、理解される。
本発明による化合物は、異種免疫疾患の処置において有用である。このような異種免疫疾患の例としては、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。
喘息の処置における予防効力は、例えば急性の喘息もしくは気管支収縮の発作の症状の発作の減少した頻度もしくは重篤度、肺機能の改善、または改善した気道過活動により証拠付けられる。これはさらに、他の対症療法（例えば、症状の発作が起こる場合にこれを制限するかもしくは止めるため、またはそれを意図される治療であり、例えば、抗炎症または気管支拡張）の減少した必要性によって、証拠付けられ得る。喘息における予防の利点は、「朝の落ち込み」を起こしやすい被験体において、特に明らかであり得る。「朝の落ち込み」は、認識された喘息の症状であり、かなりの割合の喘息に共通しており、そして例えば午前４時～６時の間の時間、すなわち、以前に施された喘息対症療法のいずれからも通常はかなり隔たった時刻の、喘息の発作により特徴付けられる。
本発明の化合物は、本発明が適用可能である他の炎症性または閉塞性の気道疾患および状態のために使用され得、そして急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪が挙げられ得る。本発明はまた、急性、アラキジン酸、角結膜炎性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含むがこれらに限定されない、あらゆる型または発生の気管支炎）の処置に適用可能である。本発明が適用可能であるさらなる炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）が挙げられる。
特に好酸球活性化に関する、抗炎症活性に関して、本発明の化合物は、好酸球関連障害（例えば、好酸球増加症、特に、気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的好酸球浸潤が関与する）（気道および／または肺に影響を与える過好酸球増加症が挙げられる）、ならびに例えば、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫、および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害の結果として起こるかまたはこれらに付随する、気道の好酸球関連障害）の処置においてもまた有用である。
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態、例えば、炎症成分を有する疾患または状態の処置、例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎などの目の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、ならびに自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血および特発性血小板減少症）を含む、自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症（ｍｉｎａｌ ｃｈａｎｇｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）を含むネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症 腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｌｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中等度、重度、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘発される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の低減、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘発される肺傷害、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、または２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、あるいは外陰炎の処置のために使用することができる。
いくつかの実施形態において、本発明は、全身性硬化症、特発性肺線維症、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、移植片対宿主病（急性および慢性）、ならびに他の組織線維症疾患（ｔｉｓｓｕｅ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｄｉｓｅａｓｅ）から選択される自己免疫疾患を処置する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＧＬ白血病（Ｔ細胞およびＮＫ細胞）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ、ＡＬＣＬを含めた全てのサブタイプ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、ならびに骨髄線維症から選択される血液学的悪性疾患を処置する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、組織線維症または慢性組織疾患（肝臓および腎臓の線維症が挙げられる）を処置することを必要とする患者において、組織線維症または慢性組織疾患（肝臓および腎臓の線維症が挙げられる）を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、特発性間質性肺炎（単数または複数）（ＩＩＰｓ）（任意の型の肺線維症、リウマチ性疾患（ＳＳｃが挙げられる）に関連する間質性肺疾患またはＩＰＦ自体のいずれかが挙げられる）を処置することを必要とする患者において、特発性間質性肺炎（単数または複数）（ＩＩＰｓ）（任意の型の肺線維症、リウマチ性疾患（ＳＳｃが挙げられる）に関連する間質性肺疾患またはＩＰＦ自体のいずれかが挙げられる）を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、皮膚の疾患である。いくつかの実施形態において、皮膚の炎症性疾患は、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、および変形性関節症から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、ＴＨ１７媒介性疾患である。一部の実施形態では、ＴＨ１７媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性結腸炎を含む）から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎などの目の状態、ならびにアレルギー性鼻炎などの鼻に影響を与える疾患から選択される。
本発明の方法に従って処置され得る心臓血管疾患としては、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作、うっ血性心不全、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、および深部静脈血栓症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得る神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性、低酸素症により引き起こされる神経変性疾患、てんかん、糖尿病の処置、代謝症候群、肥満症、器官移植および移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置し、予防し、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、移植に関連して一般的に生じる疾患状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この移植に関連して一般的に生じる疾患または状態は、器官移植、器官移植片拒絶、および移植片対宿主病から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、代謝異常を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この代謝異常は、１型糖尿病、２型糖尿病、代謝症候群、および肥満症から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ウイルス性疾患を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、このウイルス感染はＨＩＶ感染である。
さらに、本発明は、本明細書の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または水和物もしくは溶媒和物の、増殖性疾患、炎症性疾患、閉塞性呼吸疾患（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、心臓血管疾患、代謝異常、神経学的疾患、神経変性疾患、ウイルス性疾患、または移植に関連して一般的に生じる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
併用療法
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
ある特定の実施形態では、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態において、本発明は、開示される疾患または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その必要場ある患者に、有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程、および有効量の１つまたはそれより多くの追加の治療剤、例えば、本明細書中に記載されるものを、同時にまたは逐次的に共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、１つの追加の治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、２つの追加の治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、開示される化合物と追加の治療剤（単数または複数）との組み合わせ物は、相乗的に作用する。
この発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例として、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；ＨＩＶの処置剤、例えば、リトナビル；パーキンソン病の処置剤、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロンなどの、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；喘息の処置剤、例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤（ａｎｔｉ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ａｇｅｎｔ）；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル）、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本発明の併用療法、またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
１つまたはそれより多くの他の治療剤は、本発明の化合物または組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与され得る。あるいは、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンとして投与される場合、１つまたはそれより多くの他の治療剤と本発明の化合物または組成物とは、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、例えば、互いから１時間以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、５時間以内、６時間以内、７時間以内、８時間以内、９時間以内、１０時間以内、１１時間以内、１２時間以内、１３時間以内、１４時間以内、１５時間以内、１６時間以内、１７時間以内、１８時間以内、１８時間以内、２０時間以内、２１時間以内、２２時間以内、２３時間以内、または２４時間以内に投与され得る。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤および本発明の化合物または組成物は、複数投薬レジメンとして、２４時間より長時間以内離して投与される。
一実施形態では、本発明は、提供される化合物および１種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、提供される化合物と一緒に投与することができるか、または提供される化合物の投与前もしくは投与後に投与することができる。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与することができる。他の実施形態では、提供される化合物は、治療剤の最大５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後に投与することができる。
別の実施形態では、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、それを必要とする患者に、提供される化合物および１種または複数の追加の治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗－ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、またはこれらの任意の組み合わせ（複数可）が挙げられる。
別の実施形態において、本発明は、痛風を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物、ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノールおよびフェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くの追加の治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））および「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））およびモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ループスを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））および抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにメサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））および抗コリン作用薬または鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、抗ＴＮＦ治療薬、ステロイド、および抗生物質（例えば、Ｆｌａｇｙｌまたはシプロフロキサシン）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、喘息を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、およびＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＩＶを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物、ならびにヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、およびチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標）））、ならびにこれらの組み合わせから選択される１つまたはそれより多くの追加の治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２年）、７月１７日にオンラインで公開され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）である。
別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物、ならびにクロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くの追加の治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明において使用され得る、承認されたヘッジホッグ経路阻害剤としては、ソニデジブ（ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ）（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が挙げられ、これらの両方は、基底細胞癌の処置のためのものである。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）；タラゾパリブ（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）（ＡＢＴ－８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ベリノスタット（ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５、Ｓｙｎｄａｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）；およびチダミド（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標）、ＨＢＩ－８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｈｉｎａ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤などのＣＤＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；リボシクリブ（ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ）（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；およびトリラシクリブ（ｔｒｉｌａｃｉｃｌｉｂ）（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、葉酸阻害剤である。本発明において有用な承認されている葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用となり得る、現在検討中のＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標）、協和発酵キリン、日本）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＩＤＨ阻害剤には、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ；ＮＣＴ０２６７７９２２）；ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２；ＮＣＴ０２５７７４０６）；ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）；ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のアルギナーゼ阻害剤には、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）に関して第１相臨床試験において現在検討中のＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにＣＢ－１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ－８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍抗原に結合する抗体、すなわち、腫瘍細胞の細胞表面に発現するタンパク質である。本発明において使用することができる、腫瘍抗原に結合する、承認を受けている抗体には、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０およびイットリウム－９０、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；アド－トラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０－薬物コンジュゲート、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な承認を受けているトポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピクサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ（登録商標）、ＣＴＩ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＢＣＬ－２などの抗アポトーシスタンパク質の阻害剤である。本発明において使用することができる、承認されている抗アポトーシス剤には、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ－２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アンドロゲン受容体阻害剤である。本発明において有用な承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれる。承認を受けているアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）；承認を受けている性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガラリクス、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な承認されているＳＥＲＭには、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は骨吸収の阻害剤である。骨吸収を阻害する承認を受けている治療剤は、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）（ＲＡＮＫＬに結合し、破骨細胞、その前駆体および破骨細胞様巨細胞の表面に見出され、骨転移を伴う固形腫瘍における骨病理を媒介する、ＲＡＮＫＬの受容体ＲＡＮＫへの結合を阻害する抗体である）である。骨吸収を阻害する、他の承認を受けている治療剤には、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などの、ビスホスホネートが含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、２つの主要なｐ５３抑制タンパク質であるＭＤＭＸとＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤である。本発明に使用することができる、現在検討中のｐ５３抑制タンパク質の阻害剤には、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２に等価に結合して、これらとｐ５３との相互作用を撹乱するステープルペプチドである、ＡＬＲＮ－６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が含まれる。ＡＬＲＮ－６９２４は、ＡＭＬ、進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（ＮＣＴ０２９０９９７２；ＮＣＴ０２２６４６１３）の処置に関して、臨床試験において現在評価中である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、トランスフォーミング成長因子－ベータ（ＴＧＦ－ベータまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤には、乳房、肺、肝細胞、結腸直腸、膵臓、前立腺および腎がん（ＮＣＴ０２９４７１６５）を含めた、様々ながんの処置に関して外来診療所において現在試験されている抗ＴＧＦ－ベータ抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤は、黒色腫（ＮＣＴ００９２３１６９）；腎細胞癌（ＮＣＴ００３５６４６０）；および非小細胞肺がん（ＮＣＴ０２５８１７８７）について現在検討中の、フレソリムマブ（ＧＣ１００８；Ｓａｎｏｆｉ－Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。さらに、いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８：９６４－９７８に記載されているものなどの、ＴＧＦ－ベータ捕捉剤である。固形腫瘍の処置に関して、現在、臨床試験中の治療用化合物の１つは、二特異性抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ捕捉化合物（ＮＣＴ０２６９９５１５）である、Ｍ７８２４（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ－以前のＭＳＢ００１１４５９Ｘ）；および（ＮＣＴ０２５１７３９８）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦβ「捕捉剤」として機能する、ヒトＴＧＦ－ベータ受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したＰＤ－Ｌ１に対する、完全ヒトＩｇＧ１抗体からなる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グレムバツムマブベドチン－モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）（細胞毒性ＭＭＡＥに連結している抗グリコタンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１））から選択される。ｇｐＮＭＢは、がん細胞が転移する能力に関連する複数の腫瘍タイプにより過剰発現されるタンパク質である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、抗増殖性化合物である。このような抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ－３を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）など）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなど）；ＭＥＫ阻害剤（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺｄ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１およびロイコボリンなど）が含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物、ならびにドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｃｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、およびメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くの追加の治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、細胞分裂に必須である微小管の破壊を引き起こす、タキサン化合物である。いくつかの実施形態において、タキサン化合物は、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、およびＳＩＤ５３０（ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくは急速に増殖する細胞を他の方法で阻害する、治療剤である。
いくつかの実施形態において、ヌクレオシド阻害剤は、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ；Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（アルキル化剤である５－（３－メチルトリアゼン－１－イル）－イミダゾール－４－カルボキサミド（ＭＴＩＣ）に対するプロドラッグ、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；シタラビン注射剤（ａｒａ－Ｃ、代謝拮抗性シチジンアナログ、Ｐｆｉｚｅｒ）；ロムスチン（アルキル化剤、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログ、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；オマセタキシンメペスクシネート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（アスパラギンを枯渇する酵素、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）、ＥＵＳＡ Ｐｈａｒｍａ）；エリブリンメシレート（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、エーザイ）；カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；カパセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベンダムスチン（二官能性メクロレタミン誘導体、鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられる、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）；イキサベピロン（エポチロンＢの半合成アナログ、微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ネララビン（デオキシグアノシンアナログのプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クロファラビン（リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの競合阻害剤、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；ならびにトリフリジンおよびチピラシル（チミジンをベースとするヌクレオシドアナログおよびチミジンホスホリラーゼ阻害剤、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な、承認を受けたＶＥＧＦ阻害剤およびキナーゼ阻害剤には、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）（抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）（抗ＶＥＧＦＲ－２抗体）およびｚｉｖ－アフリベルセプト（ＶＥＧＦ捕捉剤としても公知）（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。ＶＥＧＦＲ阻害剤（レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）など）；Ｒａｆ阻害剤（ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ ＡＧおよびＯｎｙｘ）；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ＭＥＫ阻害剤（コビメタニブ（ｃｏｂｉｍｅｔａｎｉｂ）（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；およびブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；ｃ－ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤（カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｉｔｉｂ）（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）など）；およびマルチキナーゼ阻害剤（スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；ＡＬＫ阻害剤（クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）など）；およびＦｌｔ３受容体阻害剤（ミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）。
開発中にある、および本発明において使用することができる他のキナーゼ阻害剤およびＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストには、チボザニブ（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；チアウアニブ（Ｃｈｉａｕａｎｉｂ）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＣＥＰ－１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、Ｐｕｍａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ラドチニブ（Ｓｕｐｅｃｔ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ－Ｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓ．韓国）；ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＰ－５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）；フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；クイザルチニブ（第一三共）およびモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。
別の実施形態において、本発明は、器官移植片拒絶または移植片対宿主病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物、ならびにステロイド、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くの追加の治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン－バレー症候群、急性播種性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移を含む）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）（多腺性自己免疫症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン－バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流傷害）、ならびにグレーブス病から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、がん、神経変性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎａｔｉｖｅ）障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮性特性の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる）を含む）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット－ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ－Ｄｕｄｏｓ ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン－ゾナナ症候群を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、あらゆる型または発生の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（これらに限定されないが、急性、アラキジン酸、角結膜炎性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含む）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｓｕｓ）、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血および特発性血小板減少症）を含む）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む）を伴うかまたは伴わないもの）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）、アルペシリブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）；デュベリシブ（以前のＩＰＩ－１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、スイス）；およびＴＧＲ１２０２（以前のＲＰ５２３０、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
化合物および組成物は、本発明の方法に従って、がん、自己免疫障害、増殖性障害、炎症性障害、神経変性もしくは神経学的障害、統合失調症、骨関連障害、肝臓疾患、または心臓疾患を処置するためまたはその重症度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与することができる。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書において使用する場合、処置される患者に適した薬剤の、物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的化合物の活性；用いられる具体的組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；用いられる具体的化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；用いられる具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重症度に応じて、経口的に、直腸内に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、または滴剤によるものとして）、口腔内に、経口スプレー剤または経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日に被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与することができる。
経口投与用の液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
注射用調製物、例えば、注射用の水性または油性の滅菌懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁物、またはエマルション、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製に使用される。
注射用製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁物を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、一方、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくはこの発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろうなどの、好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。
この発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされ得る保存剤または緩衝液と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、この発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明は、身体に対して化合物の制御された送達をもたらすというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、適当な媒体に化合物を溶解するまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させるために使用することができる。この速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性を阻害するかまたはプロテインキナーゼを分解する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、もしくはＳＴＡＴ６、またはその変異体の活性を阻害または分解する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
「生物学的サンプル」という用語は、本明細書において使用する場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
ＳＴＡＴタンパク質、あるいはＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、もしくはＳＴＡＴ６、またはその変異体から選択されるプロテインキナーゼ活性の、生物学的サンプルにおける阻害および／または分解は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられる。
本発明の別の実施形態は、患者において、プロテインキナーゼを分解し、そして／またはプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、もしくはＳＴＡＴ６のうちの１つもしくはそれより多く、またはその変異体の活性を分解および／または阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態によれば、本発明は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、もしくはＳＴＡＴ６のうちの１つもしくはそれより多く、またはその変異体によって媒介される障害を処置することを必要とする患者において、この障害を処置するための方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。
処置される特定の状態、または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、この発明の組成物中に存在してもよい。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
本発明の化合物はまた、他の抗増殖化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。このような抗増殖化合物として、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；プロテインキナーゼ活性または脂質キナーゼ活性を標的化／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられる。
「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲン産生、例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの転換を阻害する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、ステロイド、とりわけ、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に、非ステロイド、とりわけ、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、商品名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）のもとで市販されている。フォルメスタンは、商品名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）のもとで市販されている。ファドロゾールは、商品名Ａｆｅｍａ（商標）のもとで市販されている。アナストロゾールは、商品名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。レトロゾールは、商品名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）のもとで市販されている。アミノグルテチミドは、商品名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）のもとで市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はｍＴＯＲ阻害剤であり、これは、細胞増殖、血管新生およびグルコース取り込みを阻害する。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はアロマターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；アナスタゾール（ａｎａｓｔａｚｏｌｅ）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。
「抗エストロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲンの効果をエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含む。タモキシフェンは、商品名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商品名Ｅｖｉｓｔａ（商標）のもとで市販されている。フルベストラントは、商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
「抗アンドロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、アンドロゲンの生物学的効果を阻害することが可能な任意の物質に関し、これらに限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉａｎ）およびそのアナログ、９－ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８を含む。イリノテカンは、例えば、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商品名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、商品名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）のもとで市販されている。テニポシドは、商品名ＶＭ ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市販されている。ドキソルビシンは、商品名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。エピルビシンは、商品名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。イダルビシンは、商品名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）のもとで市販されている。ミトキサントロンは、商品名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎのもとで市販されている。
「微小管活性剤」という用語は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物およびミクロチューブリン（ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｉｎ）重合阻害剤に関し、これらに限定されないが、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）およびエポチロンならびにこれらの誘導体を含む。パクリタキセルは、商品名Ｔａｘｏｌ（商標）のもとで市販されている。ドセタキセルは、商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンブラスチンは、商品名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンクリスチンは、商品名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「アルキル化剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、商品名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。イホスファミドは、商品名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）のもとで市販されている。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられる。
「抗腫瘍性代謝拮抗物質」という用語は、これらに限定されないが、５－フルオロウラシルすなわち５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５－アザシチジンおよびデシタビン）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド）を含む。カペシタビンは、商品名Ｘｅｌｏｄａ（商標）のもとで市販されている。ゲムシタビンは、商品名Ｇｅｍｚａｒ（商標）のもとで市販されている。
「プラチン化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。
「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照のこと）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照のこと）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、およびベネトクラックスを含む）を含む。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣物である。
「プロテインキナーゼもしくは脂質キナーゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはプロテインホスファターゼもしくは脂質ホスファターゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはさらなる抗血管形成化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるもしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５））；ｊ）セリン／トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンを含む）であり；さらなる化合物の例として、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；ｌｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；ｋ）プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ ９９；チルホスチンＡＧ ２１３；チルホスチンＡＧ １７４８；チルホスチンＡＧ ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チルホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７）およびアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）を含む；ｌ）受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ１ ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３、および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体）であり；ｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／または汎ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブを含む）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含む）を含む。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、または上皮成長因子（ＥＧＦ）もしくはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストなどの成長因子アンタゴニストである。本発明において使用することができる承認を受けたＰＤＧＦアンタゴニストには、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（登録商標）；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明において使用することができる承認を受けたＥＧＦＲアンタゴニストには、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーの１種または複数の酵素（これらに限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７を含む）に対する阻害活性を有する化合物を含む。この発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブが挙げられる。
「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブを含む）を含む。
「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ－０６２６０７、およびフォスタマチニブを含む）を含む。
ＢＴＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出され得る。
ＳＹＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、およびＷＯ２００６０７８８４６に見出され得る。
ＰＩ３Ｋ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９に見出され得る。
ＪＡＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、およびＷＯ２００７０７０５１４に見出され得る。
さらなる抗血管形成化合物として、その活性について別の機序、例えば、プロテインキナーゼ阻害または脂質キナーゼ阻害に関連しない機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ－４７０が挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用なプロテアソーム阻害剤の例として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
細胞分化プロセスを誘発する化合物として、これらに限定されないが、レチノイン酸、α－トコフェロール、γ－トコフェロールもしくはδ－トコフェロール、またはα－トコトリエノール、γ－トコトリエノールもしくはδ－トコトリエノールが挙げられる。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
「ビスホスホネート」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。エチドロン酸は、商品名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。クロドロン酸は、商品名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）のもとで市販されている。チルドロン酸は、商品名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）のもとで市販されている。パミドロン酸は、商品名Ａｒｅｄｉａ（商標）のもとで市販されている。アレンドロン酸は、商品名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）のもとで市販されている。イバンドロン酸は、商品名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）のもとで市販されている。リセドロン酸は、商品名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。ゾレドロン酸は、商品名Ｚｏｍｅｔａ（商標）のもとで市販されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、硫酸ヘパリン分解を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語は、これらに限定されないが、ＰＩ－８８を含む。「生体応答修飾物質」という用語は、本明細書において使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓ）という用語は、本明細書において使用する場合、Ｒａｓの発癌性活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が挙げられる。
「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）），）；カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）、武田）、およびＭＬＮ ３４１が挙げられる。
「マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣物および非ペプチド模倣物阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ １２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を含む。
「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ－ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤を含む。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体型キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７－アリルアミノ，１７－脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
「抗増殖性抗体」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、アービタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生体活性を示す限り、抗体断片を意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。
他の抗白血病化合物として、例えば、Ａｒａ－Ｃ、デオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジンアナログが挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤として、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびに、これらに限定されないが、Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、およびＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、特に、乳酸塩を含む、ＵＳ６，５５２，０６５に開示される化合物が挙げられる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書において使用する場合、ソマトスタチン受容体を標的化する、処理するまたは阻害する化合物、例えば、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０を指す。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチを指す。上記および本明細書の以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁線（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファ粒子およびベータ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、これらに限定されないが、放射線治療において提供され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら編、第４版、１巻、２４８～２７５頁（１９９３年）を参照のこと。
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。「ＥＤＧ結合剤」という用語は、本明細書において使用する場合、リンパ球再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラス、例えば、ＦＴＹ７２０を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、これらに限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含むピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。
特に、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。
光ダイナミック療法とは、本明細書において使用する場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として公知のある特定の化学物質を使用する治療を指す。光ダイナミック療法の例として、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
血管新生抑制ステロイドとは、本明細書において使用する場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを指す。
コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。
他の化学療法化合物として、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機序もしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられる。
本発明の化合物はまた、特に、本明細書で先に言及されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質、例えば、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質または抗ヒスタミン薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物（ｃｏ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低減する手段として、有用である。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合されてもよく、または他の薬物物質とは別に、その前に、同時に、もしくは後に投与することができる。したがって、本発明は、本明細書で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質、抗ヒスタミン薬物物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物および前記薬物物質は、同じまたは異なる薬学的組成物中にある。
好適な抗炎症薬として、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン）；非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ－１９５５４３、ＳＣ－５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ－１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９－８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ－３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ－１２－２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ－８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ） ＣＣ－１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ－４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ－４４９０（協和発酵工業））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにベータ－２アドレノセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール フェノテロール、プロカテロール、ならびに、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。好適な気管支拡張薬物として、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
好適な抗ヒスタミン薬物物質として、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）が挙げられる。
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ－５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００およびＳＣＨ－Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－［［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチルフェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－アミニウムクロリド（ＴＡＫ－７７０）との組み合わせである。
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線治療に対して乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために使用される。
本発明の化合物は、単独で投与するか、または１種もしくは複数の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療化合物との投与が交互であるか、または互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種もしくは複数の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの文脈で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えばリスクがある患者における化学予防治療である。
これらの追加の薬剤は、本発明の化合物含有組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、別の単位剤形中で同時にもしくは逐次的にまたは単一の単位剤形中で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
単一の剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物と追加の治療剤との両方の（上記のような追加の治療剤を含む組成物中での）量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変わる。好ましくは、この発明の組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように製剤化されるべきである。
追加の治療剤を含むこれらの組成物において、その追加の治療剤およびこの発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１，０００μｇの間の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。
この発明の組成物中に存在する１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になり得る。好ましくは、本開示の組成物中の１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、その薬剤が通常投与される量の、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の投薬量で投与される。本明細書中で使用される場合、語句「通常投与される」とは、ＦＤＡが承認した治療剤がＦＤＡラベルインサートにより投与を承認されている量を意味する。
この発明の化合物、またはその薬学的組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれてもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。この発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
例示的な腫瘍免疫剤（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ）
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍免疫剤である。本明細書中で使用される場合、用語「腫瘍免疫剤」とは、被験体における免疫反応を増強し、刺激し、そして／または上方調節するために有効な薬剤をいう。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤の、本発明の化合物との投与は、がんの処置において相乗効果を有する。
腫瘍免疫剤は、例えば、低分子薬物、抗体、または生物学的もしくは低分子であり得る。生物学的腫瘍免疫剤の例としては、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞の（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方が、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。
刺激分子および阻害分子の特定のものは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、これは、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７－Ｈ６を含む。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、コグネイトＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これは、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制性サイトカイン）、または免疫反応を刺激するための、Ｔ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物と腫瘍免疫剤との組み合わせ物は、Ｔ細胞応答を刺激し得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、およびＴＩＭ－４）；または（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト（例えば、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＮＫ細胞の阻害受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、リリルマブなどの、ＫＩＲのアンタゴニストである。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤であり、ＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ－００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）が挙げられるＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、正の共刺激受容体を連結するアゴニスト性剤、阻害性の受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大させる１つまたはそれより多くの薬剤を介してシグナル伝達を減衰させる遮断剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路に打ち勝つ（例えば、阻害受容体の関与を遮断する（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）、Ｔｒｅｇｓを枯渇もしくは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））を使用して、またはエキソビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、あるいはＴ細胞のエネルギーまたは枯渇を逆転／防止する）薬剤、ならびに先天性免疫活性化および／または炎症を腫瘍部位で誘発する薬剤から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、注入により投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、そしてＰＤ－１活性を阻害する、抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ピディリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ－０１１）であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインからなる、ＡＭＰ－２２４と呼ばれる組換えタンパク質である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ－３抗体である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ－７３１もしくはＩＭＰ－３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ００９／４４２７３）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）またはＰＦ－０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ００６／１０５０２１、ＷＯ００９／００９１１６）、またはＭＫ－４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ－０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびＮＬＧ－９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ００９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ－７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）またはダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ２７アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７抗体は、バーリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）（ＷＯ１１／１０９４００）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリマブ（ａｔｅｚｏｌｉｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、デュルバルマブ、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、インドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、イノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ（ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オラタツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、サマリズマブ（ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、またはトレメリムマブである。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、免疫刺激薬である。例えば、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、免疫療法に感受性があるとは従来、考えられていなかった一部の腫瘍タイプを含めた、増加している数の腫瘍組織学における永続的な抗腫瘍応答を誘発することが臨床試験において示された。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４，１２１２－１２１８；Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８を参照されたい。抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ－９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療法の間またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者における、全生存率を改善させる可能性を示した。
いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる承認を受けている免疫調節治療剤には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
他の実施形態において、免疫調節治療剤はがんワクチンである。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、シプリューセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（無症候性または最小限の症候性転移性の去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認を受けている）；およびタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして公知であった）（黒色腫における、切除不能な皮膚、皮下および節病巣の処置に承認を受けた、遺伝子修飾した腫瘍溶解性ウイルス治療法）から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対する、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているチミジンキナーゼ－（ＴＫ－）欠損ワクシニアウイルスである、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などの腫瘍溶解性ウイルス治療法；ペラレオレップ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）（結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頚部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた多数のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）の変異体）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性または進行性上皮腫瘍における、エナデノツシレブ（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知であった）（Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な完全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルス）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）；ＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）（癌性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において、それぞれ、ベータ－ガラクトシダーゼ（ベータ－ｇａｌ）／ベータ－グルコロニダーゼまたはベータ－ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスが検討された）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（プロドラッグである５－フルオロシトシンを細胞毒性薬５－フルオロウラシルに変換することが可能な、シトシンデアミナーゼを発現するよう操作されている、ＴＫおよびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス）；ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（難治性ＲＡＳ変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤）；およびＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ａｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と表される操作されたアデノウイルス）；およびＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）のグリコタンパク質（ＧＰ）を発現するよう操作されており、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を向上するよう設計されている抗原を発現するようさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、キメラ抗原受容体すなわちＣＡＲを発現するよう操作されているＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。
結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であって、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、ＴＣＲに由来するＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能端部であるエンドドメインに融合している、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。抗原に結合すると、このようなＣＡＲは、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体により開始されるものと類似の活性シグナルを生じる。
例えば、いくつかの実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（Ｊｕｎｅ、その全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているものの１つであり、この特許は、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインであって、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、細胞外ドメインを含むよう操作されているＣＡＲ－Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上で発現する。２００を超える臨床試験が、現在、幅広い範囲の適応症において、ＣＡＲ－Ｔを使用して、進行中である［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などの、ＩＬ－１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、重要な役割を有する転写因子である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲγのアクチベーターは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置に関する臨床試験において現在評価されているＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベーターである。ＴＬＲの好適なアクチベーターは、ＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベーターを含む。ＳＤ－１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に関して現在、検討されている免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頚部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）に関して、現在、検討中のモトリモド（ＶＴＸ－２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
本発明において使用され得る他の腫瘍免疫剤としては、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バーリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ（ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；アンデカリキシマブ（ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）（ＧＳ－５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が挙げられる。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたはアクチベーター、およびＲＯＲγｔのアクチベーターから選択される。
いくつかの実施形態において、免疫刺激治療剤は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、診療所において、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療剤として、試験されている。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。いくつかの実施形態において、ＩＬ－１５ベースの免疫治療剤は、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体α鎖に複合体化した、内因性ＩＬ－１５の合成形態からなる融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頚部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に関して、第１相臨床試験で試験されている。いくつかの実施形態において、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、ＮＭ－ＩＬ－１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬ．，”Ｂｉｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５，Ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅｓ ６０３－６２２に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表１に記載される例から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表２に列挙されるものから選択される腫瘍免疫的標的を標的化する、低分子である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表２に列挙されるものから選択される低分子薬剤である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，”Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８，Ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ ３１９－３２９に記載される低分子腫瘍免疫剤から選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載される経路を標的化する薬剤である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｓａｎｄｒａ Ｌ．Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，”Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ（Ｒ））ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ”，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（８）：ｅ０１８３３９０に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させる。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）および巻き添え（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ）細胞のＦＡＳの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、巻き添え細胞溶解の誘導をもたらす。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、固形腫瘍内にある。いくつかの実施形態において、溶解する巻き添え細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）により活性化されたＴ細胞の近隣にある。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）ネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、ＥＧＦＲネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、エキソビボで増殖した腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡｓ）と直接接続させる、二重特異的抗体構築物またはキメラ抗体受容体（ＣＡＲ）である。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、本明細書中に記載されるような免疫チェックポイント阻害剤である。
用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な作用剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。
ＰＤ－１、および細胞毒性Ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）などの共阻害性受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかを細胞外情報が指令することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として働く。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１への抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ－１に結合するのを阻止し、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。
１つの局面において、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。別の局面において、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組み合わせである。さらなる局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。追加的な局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある局面において、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組み合わせである。さらなる局面において、インターロイキンはＩＬ－７またはＩＬ－１５である。特定の局面において、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ－７である。追加的な局面において、ワクチンは樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で、遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができる、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断または阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδおよびメモリＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞のすべてに発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび様々なＢ－７ファミリーのリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６およびＢ７－Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ－１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４ブロッキング抗体）（抗ＯＸ４０）、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１ブロッカー）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ－３が含まれる。
特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））およびペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（ｌｉｒｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはトレメリムマブからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ－１抗体）；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫に関する臨床試験中の、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）（ＣＴ－０１１としても公知であり、ＰＤ－１に結合する抗体）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頚部がん、および胃がんに関する臨床試験中の、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知であり、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体）；または非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性、転移性固形腫瘍に関する臨床試験中の、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＰＤ－１に結合する阻害性抗体）である。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵臓導管腺癌、膵臓がん、生殖細胞がん、頭頚部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、卵巣がん、子宮頚がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫および黒色腫を含めた、いくつかの適応症に関する臨床試験において検討された、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において現在検討中の、抗ＣＴＬＡ４抗体である。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３（ＴＩＭ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ある種のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体である、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において、現在、検討されている。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）もまた、抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において現在、検討中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において検討されている。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）における、ＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；がんの第１相臨床試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）におけるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）におけるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頚部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、ＭＥＤＩ６４６９（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頚部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）におけるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）におけるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）におけるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）におけるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）におけるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、誘発性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）におけるＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、ＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＫＩＲ抗体）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１－７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を阻止する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性変異体）；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合して、ヒトＣＤ４７がその「私を食べないで（ｄｏ ｎｏｔ ｅａｔ」）シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用する）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、ＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）（抗ＣＤ４７抗体）；ならびに結腸直腸の新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（抗ＣＤ７３抗体）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、ＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＣＤ７３抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、ＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）；ならびに第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）が含まれる。
いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴ３の阻害／分解は、ＣＤＮに誘導されるＳＴＩＮＧシグナル伝達および抗腫瘍免疫を有意に増強し得る（Ｐｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ．Ｌｅｔｔ．２０１９，４５０：１１０）。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頚部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）（ＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、ＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）（抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頚部の新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（抗ＮＫＧ２Ａ抗体）が含まれる。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、またはピディリズマブから選択される。
例示
略語
Ａｃ： アセチル
ＡｃＯＨ： 酢酸
ＡＣＮ： アセトニトリル
Ａｄ： アダマンチル
ＡＩＢＮ： ２，２’－アゾビスイソブチロニトリル
Ａｎｈｙｄ： 無水
Ａｑ： 水性
Ｂ２Ｐｉｎ２： ビス（ピナコラト）ジボロン－４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）
ＢＩＮＡＰ： ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
ＢＨ３： ボラン
Ｂｎ： ベンジル
Ｂｏｃ： ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ： ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＢＰＯ： 過酸化ベンゾイル
ｎＢｕＯＨ： ｎ－ブタノール
ＣＤＩ： カルボニルジイミダゾール
ＣＯＤ： シクロオクタジエン
ｄ： 日
ＤＡＢＣＯ： １，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＡＳＴ： ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド
ｄｂａ： ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ： １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＥ： １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＥＡ： ジエチルアミン
ＤＨＰ： ジヒドロピラン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ： ジイソブチルアンモニウム水素化物
ＤＩＰＡ： ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ： Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ： Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ： １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＡＰ： ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ： Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン
ＤＭＳＯ－ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ： ジフェニルホスホリルアジド
ｄｐｐｆ： １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ： １－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｅ： エナンチオマー過剰率
ＥＳＩ： エレクトロスプレーイオン化
ＥＡ： 酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ＥｔＯＨ： エタノール
ＦＡ： ギ酸
ｈまたはｈｒｓ： 時間
ＨＡＴＵ： Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ： 塩酸
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ： 酢酸
ＩＢＸ： ２－ヨードキシ安息香酸
ＩＰＡ： イソプロピルアルコール
ＫＨＭＤＳ： カリウムヘキサメチルジシラジド
Ｋ２ＣＯ３： 炭酸カリウム
ＬＡＨ： 水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド
ｍ－ＣＰＢＡ： メタ－クロロ過安息香酸
Ｍ： モル濃度
ＭｅＣＮ： アセトニトリル
ＭｅＯＨ： メタノール
Ｍｅ２Ｓ： ジメチルスルフィド
ＭｅＯＮａ： ナトリウムメチレート
ＭｅＩ： ヨードメタン
ｍｉｎ： 分
ｍＬ： ミリリットル
ｍＭ： ミリモル濃度
ｍｍｏｌ： ミリモル
ＭＰａ： メガパスカル
ＭＯＭＣｌ： メチルクロロメチルエーテル
ＭｓＣｌ： メタンスルホニルクロリド
ＭＴＢＥ： メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ｎＢｕＬｉ： ｎ－ブチルリチウム
ＮａＮＯ２： 亜硝酸ナトリウム
ＮａＯＨ： 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４： 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ： Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ： Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＦＳＩ： Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド
ＮＭＯ： Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド
ＮＭＰ： Ｎ－メチルピロリジン
ＮＭＲ： 核磁気共鳴
℃： セ氏の度
Ｐｄ／Ｃ： 炭素担持パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２： 酢酸パラジウム
ＰＢＳ： リン酸緩衝化食塩水
ＰＥ： 石油エーテル
ＰＯＣｌ３： オキシ塩化リン
ＰＰｈ３： トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ： （ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｅｌ： 相対
Ｒ．Ｔ．またはｒｔ： 室温
ｓａｔ： 飽和
ＳＥＭＣｌ： クロロメチル－２－トリメチルシリルエチルエーテル
ＳＦＣ： 超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＯＣｌ２： 二塩化硫黄
ｔＢｕＯＫ： カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＴＢＡＢ： テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＢＡＩ： テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＥＡ： トリエチルアミン
Ｔｆ： トリフルオロメタンスルホネート
ＴｆＡＡ、ＴＦＭＳＡまたはＴｆ２Ｏ： トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＩＰＳ： トリイソプロピルシリル
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＴＨＰ： テトラヒドロピラン
ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ： テトラメチルエチレンジアミン
ｐＴＳＡ： パラ－トルエンスルホン酸
ｗｔ： 重量
Ｘａｎｔｐｈｏｓ： ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
一般的合成法
以下の実施例は、本発明の例示を意図しており、本発明に関する限定として解釈されるべきではない。温度は、摂氏度で示されている。特に言及されていない場合、溶媒蒸発はすべて、減圧下で、好ましくは約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）の間で行われる。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析および分光学的特徴付け、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用されている略語は、当技術分野において従来のものである。
本発明の化合物を合成するために利用した出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ ４ｔｈ Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２１）により生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されている通り、当業者に公知の有機合成法により生成することができる。
全ての反応を、他に記載されない限り、窒素またはアルゴン下で行う。
プロトンＮＭＲ（１Ｈ ＮＭＲ）を、重水化溶媒中で行う。本明細書中に開示される特定の化合物において、１つまたはそれより多くの１Ｈシフトは、残留するプロテオ（ｐｒｏｔｅｏ）溶媒信号と重なる。これらの信号は、本明細書中で以下に提供される実験において、報告されていない。
Figure 2022527114001343
Figure 2022527114001344
酸性ＬＣＭＳデータについて： ＬＣＭＳを、エレクトロスプレーイオン化および四重ＭＳ検出器［ＥＳ＋ｖｅによりＭＨ＋を得る］を備え付け、そしてＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８ｅ ２５×２．０ｍｍを備え付け、水中０．０３７５ｖｏｌ％のＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．０１８７５ｖｏｌ％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０で記録した。他のＬＣＭＳを、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｍａｓｓ検出器を取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＲＲＬＣで記録した。使用したカラムは、ＢＥＨ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ、１．７ミクロンであった。カラムの流れは０．５５ｍｌ／分であり、そして移動相（Ａ）水中０．１％のギ酸中２ｍＭの酢酸アンモニウム、および（Ｂ）アセトニトリル中０．１％のギ酸を使用した。
塩基性ＬＣＭＳデータについて： ＬＣＭＳを、エレクトロスプレーイオン化および四重ＭＳ検出器［ＥＳ＋ｖｅとしてＭＨ＋を与える］を備え付け、そして５ｍｍのＣ１８－コートシリカを充填したＸｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍカラム、または５ｍｍのＣ１８－コートシリカを充填したＫｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍカラムを備え付け、水中０．０５ｖｏｌ％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０２０で記録した。
ＨＰＬＣ分析方法： ＨＰＬＣを、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、５ミクロンで行った。カラムの流れは１．０ｍｌ／分であり、そして移動相（Ａ）水中０．１％のアンモニアおよび（Ｂ）アセトニトリル中０．１％のアンモニアを使用した。
Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ分析方法： 化合物を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰおよびＵＶ検出器で精製した。使用したカラムは、Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ、５μであった。カラムの流れは１６．０ｍｌ／分であった。移動相（Ａ）水中０．１％のギ酸および（Ｂ）アセトニトリルを使用し、塩基性の方法は、（Ａ）水中５ｍＭの重炭酸アンモニウムおよび０．１％のＮＨ３および（Ｂ）アセトニトリル、または（Ａ）水中０．１％の水酸化アンモニウムおよび（Ｂ）アセトニトリルを使用した。ＵＶスペクトルを２０２ｎｍおよび２５４ｎｍで記録した。
ＮＭＲ方法： １Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａ Ｓｈｉｅｌｄ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ／５ｍｍ Ｐｒｏｂｅ（ＢＢＦＯ）で記録した。化学シフトを、パーツパーミリオンで報告する。
以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的実施形態では、化合物は、下記の一般手順に従って調製される。一般的方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知である他の方法が、すべての化合物ならびに本明細書に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
中間体
Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ）
Figure 2022527114001345
 工程１。（２Ｒ，３Ｒ）－３－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸メチル。（２Ｒ，３Ｒ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－３－ヒドロキシブタン酸メチル（１１．７ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（１５．１ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、酸化銀（１７．４ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）およびｎ－ヘキサン（１０ｍＬ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を６０℃で窒素雰囲気下で３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。その濾過したケーキをＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中１０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を明黄色油状物として得た（７．３０ｇ、３５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.41 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.83 (td, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 402.15, 404.15。
工程２。Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－１－ヒドロキシブタン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（２Ｒ，３Ｒ）－３－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸メチル（７．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍの溶液、１７．５ｍＬ、５３８ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液を室温で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を明黄色油状物として得た（６．５０ｇ、９５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.45 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 5.37-5.26 (m, 1H), 4.58 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.81 (s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): [(M + 23)]+ = 396.20, 398.20。
表３中の下記の中間体を、中間体Ａを調製するための手順の工程２に従って調製した。
Figure 2022527114001346
工程３。Ｎ－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－１－オキソブタン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－１－ヒドロキシブタン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．５０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（９．５８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で少しずつ添加した。さらに２時間撹拌した後に、得られた混合物を濾過した。その濾過したケーキをＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中１０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を明黄色油状物として得た（５．３０ｇ、７４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.22-7.09 (m, 2H), 5.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.2, 3.9 Hz, 1H), 3.92 (qd, J = 6.6, 4.4, 2.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): [(M - 1)]+ = 371.00, 373.00。
表４中の中間体を、中間体Ａを調製するための手順の工程３に従って調製した。
Figure 2022527114001347
工程４。（２Ｅ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－４－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキサ－２－エン酸メチル。Ｎ－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－１－オキソブタン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．３ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の溶液に、２－（トリフェニル－λ５－ホスファニリデン）酢酸メチル（２０．１ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。室温で１６時間撹拌した後に、得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（２０．５ｇ、８５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.94-6.86 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.81-4.78 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.33 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.81 (s, 5H), 3.58-3.53 (m, 4H), 3.47-3.41 (m, 3H), 2.80-2.54 (m, 7H), 1.88 (s, 5H), 1.27 (s, 3H); MS (ESI, m/z): [(M + 23)]+ = 450.20, 452.20。
表５中の中間体を、中間体Ａを調製するための手順の工程４に従って調製した。
Figure 2022527114001348
Figure 2022527114001349
工程５。（４Ｓ，５Ｒ）－５－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－４－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキサン酸メチル。（２Ｅ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－４－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキサ－２－エン酸メチル（２０．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の溶液に、アルミニウムニッケル合金（４．００ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、１０％ｗ／ｗ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。この混合物を水素で３回パージし、そして水素雰囲気下（２ａｔｍ．）室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。その濾過したケーキをＴＨＦ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を明黄色油状物として得た（１９．０ｇ、８５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.39 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.56-4.49 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 11.5, 6.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.41-2.32 (m, 2H), 1.95 (dtd, J = 15.4, 7.9, 7.4, 3.1 Hz, 1H), 1.67 (tdd, J = 14.4, 11.9, 9.7, 7.0 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 4.1 Hz, 9H), 1.18 (dd, J = 6.2, 3.9 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): [(M + 23)]+ = 452.20, 454.20。
表６中の中間体を、中間体Ａを調製するための手順の工程５に従って調製した。
Figure 2022527114001350
Figure 2022527114001351
工程６。Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ）。（４Ｓ，５Ｒ）－５－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－４－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキサン酸メチル（１３．８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中７ＭのＮＨ３（ｇ）の溶液に室温で添加した。この反応混合物を密封し、そして９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０μｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３５％～５５％のＢを２５分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を４８％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（８．３０ｇ、６３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.75-6.62 (m, 2H), 4.51-4.41 (m, 2H), 3.41 (tt, J = 11.9, 6.7 Hz, 2H), 2.04 (qdd, J =15.1, 9.7, 5.9 Hz, 2H), 1.77 (dt, J = 6.9, 3.7 Hz, 1H), 1.48 (ddd, J = 14.2, 9.9, 5.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 415.15, 417.15。
表７中の中間体を、中間体Ａを調製するための手順の工程６に従って調製した。
Figure 2022527114001352
 Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（３－ブロモフェニル）メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ３）
Figure 2022527114001353
工程１：Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－カルバモイル－４－ヒドロキシペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６．０ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（３１．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。さらに１６時間撹拌した後に、得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０：１～１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（２２．０ｇ、９０％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.64 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.45-3.33 (m, 1H), 2.36-2.17 (m, 2H), 2.03 (dtd, J = 13.3, 6.6, 3.4 Hz, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 247.25。
表８中の中間体を、中間体Ａ３を調製するための手順の工程１に従って調製した。
Figure 2022527114001354
Figure 2022527114001355
工程２：Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（３－ブロモフェニル）メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ３）。Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－カルバモイル－４－ヒドロキシペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散物、０．３４ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。上記溶液に、１－ブロモ－３－（ブロモメチル）ベンゼン（２．２３ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この混合物を室温までゆっくりと温め、そしてさらに２時間撹拌した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０．０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：（Ｂ％）５％～３５％を７分間；検出器：ＵＶ ２２０ｎｍ）を用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含む画分を６．３分で集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を無色固体として得た（１．２０ｇ、３５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H), 7.46 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.73-6.63 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.50 (p, J = 7.4, 6.0 Hz, 1H), 3.42 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 2.06 (qdd, J = 15.1, 9.7, 6.0 Hz, 2H), 1.76 (dtd, J = 13.7, 7.0, 6.6, 3.4 Hz, 1H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 415.05, 417.05。
表９中の中間体を、中間体Ａ３を調製するための手順の工程２に従って調製した。
Figure 2022527114001356
Figure 2022527114001357
Figure 2022527114001358
Figure 2022527114001359
 Ｎ－［（２Ｓ）－１－（４－ブロモフェノキシ）－４－カルバモイルブタン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ１８）
Figure 2022527114001360
４－ブロモフェノール（９６８ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（１．６９ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１．１２ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で滴下により添加した。上記混合物に、Ｎ－［（２Ｓ）－４－カルバモイル－１－ヒドロキシブタン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温でさらに６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、８０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３５％～６０％のＢを２５分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５１％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を明黄色固体として得た（３５０ｍｇ、２１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47-7.41 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.93-6.88 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.94-3.77 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H),1.87-1.74 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 386.95, 388.95。
表１０中の中間体を、中間体Ａ１８を調製するための上記手順に従って調製した。
Figure 2022527114001361
Figure 2022527114001362
Figure 2022527114001363
Figure 2022527114001364
 Ｎ－［（１Ｓ）－１－［（３－ブロモフェニル）カルバモイル］－３－カルバモイルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ４２）
Figure 2022527114001365
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［（３－ブロモフェニル）カルバモイル］－３－カルバモイルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－カルバモイルブタン酸（９００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）および３－ブロモアニリン（６２９ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１．１３ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で少しずつ添加した。得られた混合物を周囲温度で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８カラム、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１５％～４４％のＢを３０分間；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。所望の画分を４０％のＢで集め、減圧下で濃縮し、そして凍結乾燥させて、表題化合物（７００ｍｇ、４３％）を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 7.98 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 4H), 6.80-6.77 (m, 1H), 4.02 (td, J = 8.3, 7.6, 4.9 Hz, 1H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.97-1.72 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 400.10, 402.10。
表１１中の中間体を、中間体Ａ４２を調製するための手順に従って調製した。
Figure 2022527114001366
Figure 2022527114001367
 （Ｓ）－（５－アミノ－１－（（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－オキソペンタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ４９）
Figure 2022527114001368
工程１：（４Ｓ）－５－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン酸メチル。（４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソペンタン酸メチル（３．０１ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－２－フルオロアニリン（１．９４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．３３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．６７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で１６時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８カラム、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０％～５０％のＢを１０分間；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。所望の画分を４３％のＢで集め、減圧下で濃縮し、そして凍結乾燥させて、表題化合物（２．１ｇ、４９％）を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.75 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.42-2.23 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.39-1.35 (m, 8H), 1.29-1.25 (m, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 419.15, 421.15。
表１２中の中間体を、中間体Ａ４９を調製するための手順の工程１に従って調製した。
Figure 2022527114001369
工程２：（Ｓ）－（５－アミノ－１－（（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－オキソペンタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。密封管内の、（４Ｓ）－５－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン酸メチル（１．０２ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＮＨ３（ｇ）のＭｅＯＨ（５．００ｍＬ、７Ｍ）中の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、得られた混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－（５－アミノ－１－（（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－オキソペンタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９１ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (s, 1H), 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85-6.72 (m, 3H), 6.73-6.69 (m, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.19-1.98 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.57-1.53 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 404.20, 406.20。
表１３中の中間体を、中間体Ａ４９を調製するための手順の工程２に従って調製した。
Figure 2022527114001370
 Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－カルバモイル－４－（［４－［３－（２－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ）プロピル］フェニル］メトキシ）ペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｂ）
Figure 2022527114001371
工程１。３－［２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ］プロパ－１－イン。エチレングリコール（１０．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１６．１ｇ、４０２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で窒素雰囲気下で少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。上記混合物に、臭化プロパルギル（４７．９ｇ、４０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の溶液を０℃で１０分間かけて添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。得られた混合物を飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）で０℃でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中１％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色油状物として得た（８．２０ｇ、３７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.22 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 4H), 3.73 (d, J = 1.0 Hz, 4H), 2.44 (td, J = 2.4, 0.8 Hz, 2H); MS (ESI, m/z): [(M + 18)]+ = 156.20。
表１４中の中間体を、中間体Ｂを調製するための手順の工程１に従って調製した。
Figure 2022527114001372
 ａ臭化プロパルギル（１当量）およびＮａＨ（１．１当量）を使用した。
工程２。３－（３－メチル－２－オキソ－５－［３－［２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ］プロパ－１－イン－１－イル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン。３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５６．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１０ｍＬ）および３－［２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ］プロパ－１－イン（３．２７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素で３回パージし、そして８０℃で窒素雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸でｐＨ５まで酸性にし、そして以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＡｃＯＨ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：２０％～４０％のＢを２０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を３７％のＢで集め、そして減圧下で濃縮した。その粗残渣を、石油エーテル中５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより再度精製して、表題化合物を明褐色固体として得た（４５０ｍｇ、３９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.44 (dd, J = 3.4, 2.3 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.88 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 2.76-2.57 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 396.15。
工程３。（（２Ｒ，３Ｓ）－６－アミノ－２－（（４－（３－（２－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）プロパ－１－イン－１－イル）ベンジル）オキシ）－６－オキソヘキサン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。表題化合物を、上記工程２に従って調製した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.54-7.27 (m, 4H), 7.20 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73-6.59 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.41 (s, 3H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.76-2.58 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.89 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 2H) ; MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 728.3。
表１５中の中間体を、中間体Ｂを調製するための手順の工程２および３に従って調製した。
Figure 2022527114001373
Figure 2022527114001374
Figure 2022527114001375
Figure 2022527114001376
Figure 2022527114001377
Figure 2022527114001378
Figure 2022527114001379
Figure 2022527114001380
Figure 2022527114001381
Figure 2022527114001382
Figure 2022527114001383
Figure 2022527114001384
Figure 2022527114001385
Figure 2022527114001386
Figure 2022527114001387
Figure 2022527114001388
Figure 2022527114001389
Figure 2022527114001390
Figure 2022527114001391
Figure 2022527114001392
工程４。Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－カルバモイル－４－（［４－［３－（２－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ）プロピル］フェニル］メトキシ）ペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｂ）。Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－カルバモイル－４－［（４－［３－［２－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）エトキシ］プロパ－１－イン－１－イル］フェニル）メトキシ］ペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（４００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を水素で３回パージし、そして水素雰囲気下（２ａｔｍ．）で室温で４時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を暗褐色固体として得た（４１０ｍｇ、８３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.76-7.61 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 4H), 7.06-6.93 (m, 2H), 6.86 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 6.72-6.56 (m, 2H), 5.34 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.53-4.33 (m, 2H), 4.21 (dt, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 3.66-3.33 (m, 12H), 2.89 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.73-2.54 (m, 5H), 2.47 (s, 1H), 2.17 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.02-1.97 (m, 3H), 1.88-1.69 (m, 9H), 1.64 (dd, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 1.05 (dt, J = 11.3, 6.4 Hz, 3H), 0.91-0.82 (m, 2H).; MS (ESI, m/z): [(M - 1)]+ = 736.40。
表１６中の下記の中間体を、中間体Ｂを調製するための手順の工程４に従って調製した。
Figure 2022527114001393
Figure 2022527114001394
Figure 2022527114001395
Figure 2022527114001396
Figure 2022527114001397
Figure 2022527114001398
Figure 2022527114001399
Figure 2022527114001400
Figure 2022527114001401
Figure 2022527114001402
Figure 2022527114001403
 ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体Ｂ３２）
Figure 2022527114001404
工程１。３－［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン。３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（トリブチルスタンニル）メタノール（９５０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を９０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応を飽和ＫＦ水溶液（２０．０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：Ｗｅｌ ＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：２０％～４０％のＢを２０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を３０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、４７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 290.25。
工程２。３－［４－（クロロメチル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン。３－［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＳＯＣｌ２（０．５０ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応を、０℃で水（２０．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＤＣＭ（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１．００ｇ、９４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.15-6.88 (m, 3H), 5.39 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.91 (ddd, J = 16.6, 13.4, 5.2 Hz, 1H), 2.80-2.58 (m, 2H), 2.07-1.91 (m, 1H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 308.07。
工程３。３－［３－メチル－２－オキソ－４－［（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体Ｂ３２）。３－［４－（クロロメチル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１．５０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（４．０３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５．０ｍＬ）／ＤＭＡ（５．００ｍＬ）中の混合物に、プロパルギルアルコール（１．３７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を７５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物を濾過し、その濾過したケーキをＤＣＭ（３×１０．０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：２５％～４５％のＢを２０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を３８％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を明黄色固体として得た（４５０ｍｇ、２９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 7.15 (p, J = 4.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 5.40 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.22 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.58(s, 3H), 3.53 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.78-2.59 (m, 2H), 2.03 (m, 1H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 328.10。
Ｎ－［３－［４－（［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－５－カルバモイルペンタン－２－イル］オキシ］メチル）フェニル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ）
Figure 2022527114001405
工程１。（４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］ヘキサンアミド塩酸塩。Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１６．０ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（２．６０ｇ、６５％）：1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.54--7.46 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 6.5, 3.6 Hz, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.81 (dh, J = 22.4, 7.2 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 315.10, 317.10。
工程２。Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバミン酸２－（トリメチルシリル）エチル。（４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］ヘキサンアミド塩酸塩（３．４０ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）の水（３５．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．９３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３５．０ｍＬ）中の溶液を添加し、その後、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル＝２－（トリメチルシリル）エチル＝カーボネート（２．７６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；２０～４０μｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＡｃＯＨ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：６０％～８０％のＢを２０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を６５％で集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を無色固体として得た（３．５０ｇ、７９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.47 (m, 2H), 7.36-7.16 (m, 3H), 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.53-4.41 (m, 2H), 4.11-3.94 (m, 2H), 3.57-3.39 (m, 2H), 2.18-1.96 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.58-1.40 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.02 (s, 9H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 459.10, 461.10。
工程３。Ｎ－［３－［４－（［［（２Ｒ，３Ｓ）－５－カルバモイル－３－（［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル］アミノ）ペンタン－２－イル］オキシ］メチル）フェニル］プロパ－２－イン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバミン酸２－（トリメチルシリル）エチル（２．１８ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．６８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５ｍＬ）、ＣｕＩ（９０．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素で３回パージし、そして９０℃で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；２０～４０μｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＴＥＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：５５％～７５％のＢを２０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を６５％で集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た（２．３０ｇ、９１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.31 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.49 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.12-3.88 (m, 4H), 3.56-3.38 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 2H), 1.78 (dd, J = 10.0, 3.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 1H), 1.40 (s, 10H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).; MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 534.30。
表１７中の中間体を、中間体Ｃを調製するための手順の工程３に従って調製した。
Figure 2022527114001406
工程４。Ｎ－［３－［４－（［［（２Ｒ，３Ｓ）－５－カルバモイル－３－（［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル］アミノ）ペンタン－２－イル］オキシ］メチル）フェニル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。Ｎ－［３－［４－（［［（２Ｒ，３Ｓ）－５－カルバモイル－３－（［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル］アミノ）ペンタン－２－イル］オキシ］メチル）フェニル］プロパ－２－イン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ－Ｃ（１００ｍｇ、活性炭担持１０％パラジウム）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物をＨ２で３回パージし、そして室温で水素雰囲気下で２時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た（３００ｍｇ、９０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24-7.22 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.50-4.38 (m, 2H), 4.11-3.95 (m, 2H), 3.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.92 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.79 (dt, J = 11.8, 4.4 Hz, 1H), 1.65 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.57-1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 538.45。
表１８中の中間体を、中間体Ｃを調製するための手順の工程４に従って調製した。
Figure 2022527114001407
工程５。Ｎ－［３－［４－（［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－５－カルバモイルペンタン－２－イル］オキシ］メチル）フェニル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ）。Ｎ－［３－［４－（［［（２Ｒ，３Ｓ）－５－カルバモイル－３－（［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル］アミノ）ペンタン－２－イル］オキシ］メチル）フェニル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（２９２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液を室温で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；２０～４０μｍ、４０ｇ；移動相Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＡｃＯＨ）；移動相Ｂ：ＣＡＮ。勾配：１５％～３５％のＢを２０分間；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ；所望の画分を２７％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１３０ｍｇ、８９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 6.4, 4.7 Hz, 1H), 2.92 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26-2.00 (m, 2H), 1.65 (s, 8H), 1.38 (s, 9H), 1.08 (dd, J = 9.8, 6.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 394.30。
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［［４－（３－アミノプロピル）フェニル］メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバモイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－１－オキソヘキサン－２－イル］カルバメート塩酸塩（中間体Ｄ）
Figure 2022527114001408
工程１。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］フェニル）メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバモイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（３９０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＮ－［３－［４－（［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－５－カルバモイルペンタン－２－イル］オキシ］メチル）フェニル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３３９ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（５５２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＨＯＡｃ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４０％～６０％のＢを２０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５８％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（６１０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (q, J = 7.0, 6.6 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.26-7.04 (m, 5H), 6.86 (s, 1H), 6.73-6.58 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 2H), 4.33-4.08 (m, 3H), 3.78 (d, J = 39.1 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.66-1.62 (m, 4H), 1.38 (s, 10H), 1.13-1.06 (m, 3H), 0.69 (s, 1H), 0.55 (s, 1H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 725.35。
工程２。Ｎ－［３－［４－（［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－［［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］ホルムアミド］－５－カルバモイルペンタン－２－イル］オキシ］メチル）フェニル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［［４－（３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル）フェニル］メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバモイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（６１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ジエチルアミン（２ｍＬ）を室温で添加した。この混合物を室温で２０分間撹拌した。得られた混合物をＨＯＡｃ（４ｍＬ）で０℃でｐＨ＝６まで酸性にし、そして以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＨＯＡｃ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１５％～３５％のＢを２０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を２６％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（４００ｍｇ、９５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.85 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.50-4.38 (m, 2H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.44 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 2.94-2.90 (m, 3H), 2.81 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.87 (dtd, J = 17.2, 7.1, 3.8 Hz, 1H), 1.66 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.38 (s, 11H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.32 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 0.25 (td, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 503.40。
工程３。（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［［４－（３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル）フェニル］メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバモイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－１－オキソヘキサン－２－イル］カルバメート。Ｎ－［３－［４－（［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－［［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］ホルムアミド］－５－カルバモイルペンタン－２－イル］オキシ］メチル）フェニル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）－２－（［［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ］カルボニル］アミノ）ヘキサン酸（２８１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２４２ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（３９３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＨＯＡｃ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４０％～６０％のＢを２０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５８％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（６００ｍｇ、９０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 7.5, 3.9 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 12.4, 8.3 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.53-4.32 (m, 3H), 4.29-4.19 (m, 3H), 4.11 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.60 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.55-1.52 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.31-1.26 (m, 3H), 1.10-1.07 (m, 3H), 0.89-0.86 (m, 3H), 0.71 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 0.57 (s, 1H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 838.35。
工程４。（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［［４－（３－アミノプロピル）フェニル］メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバモイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－１－オキソヘキサン－２－イル］カルバメート塩酸塩（中間体Ｄ）。（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［［４－（３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル）フェニル］メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバモイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－１－オキソヘキサン－２－イル］カルバメート（６００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中の溶液に、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ（気体）を室温で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（５５０ｍｇ、９９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.89 (m, 4H), 7.73 (dd, J = 7.3, 3.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.50-4.36 (m, 3H), 4.28-4.18 (m, 3H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 2.79 (s, 5H), 2.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.85-1.80 (m, 3H), 1.71 (s, 1H), 1.52-1.47 (m, 3H), 1.36-1.19 (m, 5H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.88-0.85 (m, 3H), 0.72-0.70 (m, 1H), 0.60-0.53 (m, 1H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 738.35。
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝Ｎ－［（２Ｓ，１１Ｓ）－２－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［［４－（３－アミノプロピル）フェニル］メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバモイル］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－１１－イル］カルバメート（中間体Ｅ）
Figure 2022527114001409
工程１。（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝Ｎ－［（２Ｓ，１１Ｓ）－２－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［［４－（３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル）フェニル］メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバモイル］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－１１－イル］カルバメート。（２Ｓ，１１Ｓ）－１１－（［［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ］カルボニル］アミノ）－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－２－カルボン酸（８５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（５５１ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８９７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、Ｎ－［３－［４－（［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－５－カルバモイルペンタン－２－イル］オキシ］メチル）フェニル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。析出した固体を濾過により集め、そして水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１．４０ｇ、９１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (q, J = 8.3, 7.6 Hz, 3H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.06 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.34-4.21 (m, 3H), 4.13 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.85 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.11-2.02 (m, 3H), 1.78 (s, 1H), 1.67 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 844.50。
表１９中の中間体を、中間体Ｅを調製するための手順の工程１に従って調製した。
Figure 2022527114001410
Figure 2022527114001411
工程２。（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝Ｎ－［（２Ｓ，１１Ｓ）－２－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［［４－（３－アミノプロピル）フェニル］メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバモイル］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－１１－イル］カルバメート（中間体Ｅ）。（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝Ｎ－［（２Ｓ，１１Ｓ）－２－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［［４－（３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル）フェニル］メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバモイル］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－１１－イル］カルバメート（１．４０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（気体）の溶液（１５ｍＬ）を室温で添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１．２０ｇ、９７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94-7.83 (m, 3H), 7.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.25-7.09 (m, 5H), 7.09-6.94 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 5.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.33-4.22 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.45 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 2H), 3.35-3.30 (m, 3H), 3.20-3.13 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.85 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.09-2.06 (m, 3H), 1.87-1.71 (m, 3H), 1.57 (s, 2H), 1.31 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 744.35。
表２０中の中間体を、中間体Ｅを調製するための手順の工程２に従って調製した。
Figure 2022527114001412
Figure 2022527114001413
Figure 2022527114001414
 Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－カルバモイル－４－［［４－（５－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロポキシ］ペンチル）フェニル］メトキシ］ペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｆ）
Figure 2022527114001415
工程１。３－（５－［３－［（５－ブロモペンチル）オキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン。３－（５－［３－［（５－ヒドロキシペンチル）オキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（９８８ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（１．２５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＨＯＡｃ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４０％～６０％のＢを２０分間；流量：５０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５３％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を緑色油状物として得た（７８０ｍｇ、８９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.08-6.96 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.42-3.33 (m, 7H), 2.90 (ddd, J = 16.5, 13.0, 5.2 Hz, 1H), 2.79-2.58 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 4H), 1.60-1.40 (m, 4H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 466.15, 468.15。
表２１中の下記の中間体を、中間体Ｆを調製するための手順の工程１に従って調製した。
Figure 2022527114001416
Figure 2022527114001417
Figure 2022527114001418
Figure 2022527114001419
Figure 2022527114001420
Figure 2022527114001421
工程２。Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－カルバモイル－４－［［４－（５－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロポキシ］ペンチル）フェニル］メトキシ］ペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｆ）。３－（５－［３－［（５－ブロモペンチル）オキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トリス（トリメチルシリル）シラン（２２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２８６ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＩＲ［ＤＦ（ＣＦ３）ＰＰＹ］２（ＤＴＢＰＹ）ＰＦ６（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６．００ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＥ（６．００ｍＬ）中のｄｔｂｂｐｙ（２．４０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および１，２－ジメトキシエタンジヒドロクロリドニッケル（２．００ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。この混合物を３４Ｗの青色ＬＥＤ下で室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。そのフィルターケーキをＤＣＭ（３×１５．０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＨＯＡｃ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：５０％～７５％のＢを２５分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を７０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（２９０ｍｇ、４５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.47-4.37 (m, 2H), 3.49-3.32 (m, 9H), 2.90 (ddd, J = 16.9, 12.8, 5.1 Hz, 1H), 2.77-2.53 (m, 7H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 5H), 1.38 (s, 11H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 722.40。
表２２中の下記の中間体を、中間体Ｆを調製するための手順の工程２に従って調製した。
Figure 2022527114001422
Figure 2022527114001423
Figure 2022527114001424
Figure 2022527114001425
Figure 2022527114001426
Figure 2022527114001427
Figure 2022527114001428
Figure 2022527114001429
Figure 2022527114001430
Figure 2022527114001431
Figure 2022527114001432
Figure 2022527114001433
 Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－カルバモイル－４－［（４－［４－［２－（［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［（１－フルオロシクロプロピル）ホルムアミド］－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル］ホルムアミド］メチル）－５－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェノキシ］ブチル］フェニル）メトキシ］ペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（中間体Ｆ７）
Figure 2022527114001434
Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［［４－（４－ブロモブチル）フェニル］メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［（１－フルオロシクロプロピル）ホルムアミド］－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［２－ヒドロキシ－４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２０．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０．６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．００ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．００ｍＬ）中の混合物を６０℃で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した。この混合物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＡｃＯＨ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４０％～６０％のＢを２０分間；流量：５０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２００ｎｍ；所望の画分を５６％のＢで集めて、表題化合物を白色固体として得た（１０．０ｍｇ、２８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 6H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.39-4.15 (m, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.64 (q, J = 11.0 Hz, 2H), 3.52-3.38 (m, 2H), 2.65 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 4H), 1.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.77 (s, 5H), 1.38 (s, 11H), 1.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.09-1.05 (m, 3H), 0.97 (s, 9H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 923.65。
表２３中の下記の中間体を、中間体Ｆ７を調製するための上記手順に従って調製した。
Figure 2022527114001435
Figure 2022527114001436
Figure 2022527114001437
Figure 2022527114001438
 （９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（（２Ｒ，３Ｓ）－６－アミノ－２－（（４－（１６－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５－オキソ－７，１０，１３－トリオキサ－４－アザヘキサデシル）ベンジル）オキシ）－６－オキソヘキサン－３－イル）カルバモイル）－４－オキソ－１，２，３，４，６，７－ヘキサヒドロアゼピノ［３，２，１－ｈｉ］インドール－３－イル）カルバメート（中間体Ｇ）
Figure 2022527114001439
工程１。２－（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル。２－［２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ］エタン－１－オール（７．５０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液をＮａＨ（２．７０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）で、窒素雰囲気下で０℃で１時間処理した。その後、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．２ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で１６時間撹拌し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で０℃でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中１０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を明黄色油状物として得た（２．７０ｇ、２０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.21 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.74-3.62 (m, 8H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H)。
表２４中の下記の中間体を、中間体Ｇを調製するための工程１に従って調製した。
Figure 2022527114001440
工程２。２－（２－（２－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル。表題化合物を、中間体Ｂを調製するための工程２および３に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24-7.09 (m, 2H), 5.40 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m, 3H), 3.64 (tt, J = 3.6, 1.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.01-2.81 (m, 1H), 2.79-2.57 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.43 (s, 4H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 514.3。
表２５中の下記の中間体を、上記中間体Ｇを調製するための工程２に従って、異なる臭化物（１当量）および末端アルキン（４～５当量）を使用して調製した。
Figure 2022527114001441
Figure 2022527114001442
Figure 2022527114001443
Figure 2022527114001444
Figure 2022527114001445
Figure 2022527114001446
Figure 2022527114001447
Figure 2022527114001448
Figure 2022527114001449
Figure 2022527114001450
Figure 2022527114001451
Figure 2022527114001452
Figure 2022527114001453
Figure 2022527114001454
Figure 2022527114001455
Figure 2022527114001456
Figure 2022527114001457
Figure 2022527114001458
Figure 2022527114001459
Figure 2022527114001460
Figure 2022527114001461
Figure 2022527114001462
Figure 2022527114001463
Figure 2022527114001464
Figure 2022527114001465
Figure 2022527114001466
Figure 2022527114001467
 （２Ｅ）－３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロパ－２－エン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｇ－２－１３）
Figure 2022527114001468
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－プロパ－２－エノエート（３．７９ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７６ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３０．０ｍＬ）中の混合物に、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３（ヘキサン中１０％、１．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。この混合物を窒素で３回パージし、そして８０℃で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０μｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＨＯＡｃ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０％～５０％のＢを２５分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を３９％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た（０．９１ｇ、８０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.98 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.92-2.74 (m, 2H), 2.27 (dd, J = 10.2, 5.3 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 386.25。
表２６中の下記の中間体を、中間体Ｇ－２－１３を調製するための上記手順に従って調製した。
Figure 2022527114001469
Figure 2022527114001470
Figure 2022527114001471
 （５Ｅ）－６－［４－（［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－カルバモイルペンタン－２－イル］オキシ］メチル）フェニル］ヘキサ－５－エン酸メチル（中間体Ｇ－２－４７）
Figure 2022527114001472
Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－カルバモイル－４－［（４－エテニルフェニル）メトキシ］ペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびヘキサ－５－エン酸メチル（５０９ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ ２ｎｄ（１１２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８カラム、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（＋０．１％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２０％のＢ～４０％のＢを２５分間、検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含む画分を３５％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（３９０ｍｇ、６４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.41 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.23-6.19 (m, 1H), 5.41-5.38 (m, 2H), 4.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 2.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34-2.25 (m, 4H), 2.11-1.94 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + Na)]+ = 485.20。
表２７中の中間体を、中間体Ｇ－２－４７を調製するための上記手順に従って調製した。
Figure 2022527114001473
工程３。２－［２－（２－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ）エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル。表題化合物を、中間体Ｂを調製するための手順の工程４の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.51-3.44 (m, 4H), 3.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 4H), 3.01-2.84 (m, 1H), 2.78-2.57 (m, 4H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.80 (dq, J = 14.2, 6.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.35 (s, 2H) ; MS (ESI, m/z): [(M + 23)]+ = 542.3。
表２８中の下記の中間体を、中間体Ｇを調製するための手順の工程３の手順に従って調製した。
Figure 2022527114001474
Figure 2022527114001475
Figure 2022527114001476
Figure 2022527114001477
Figure 2022527114001478
Figure 2022527114001479
Figure 2022527114001480
Figure 2022527114001481
Figure 2022527114001482
Figure 2022527114001483
Figure 2022527114001484
Figure 2022527114001485
Figure 2022527114001486
Figure 2022527114001487
Figure 2022527114001488
Figure 2022527114001489
Figure 2022527114001490
Figure 2022527114001491
Figure 2022527114001492
 ２－［４－（［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－カルバモイルペンタン－２－イル］オキシ］メチル）フェニル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｇ－３－２３）
Figure 2022527114001493
Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）および３－ブロモプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０６ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（３９９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＸ－Ｐｈｏｓ（３６８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を６５℃で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件（カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（＋０．０５％のＡｃＯＨ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％～４５％、４分間；４５％～７５％、３０分間；検出器：ＵＶ ２５４ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を７０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た（２７０ｍｇ、３１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.20 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 4.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J = 16.5, 9.7, 3.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.36-2.21 (m, 2H), 2.13-1.95 (m, 1H), 1.46-1.45 (m, 18H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 451.35。
２－［２－（２－［２－［４－（［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－カルバモイルペンタン－２－イル］オキシ］メチル）フェニル］エトキシ］エトキシ）エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｇ－３－２４）
Figure 2022527114001494
Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４．００ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＭｅＯＨ（１３．０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０．５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３．０ｍＬ）を２５℃でＣＯ（１．５ａｔｍ．）雰囲気下で添加した。得られた混合物をＣＯで３回パージし、そして８０℃でさらに１６時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、４０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＡｃＯＨ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３５％～５５％のＢを２０分間；流量：３０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２００ｎｍ；所望の画分を５５％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（２１５ｍｇ、５７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96-7.89 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.71-6.62 (m, 2H), 4.63-4.52 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 14.4, 8.3 Hz, 2H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.93-1.70 (m, 1H), 1.54-1.45 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 395.30。
１－［４－（［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－カルバモイルペンタン－２－イル］オキシ］メチル）フェニル］ピペリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｇ－３－３８）
Figure 2022527114001495
Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびピペリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（３２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０２２ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素雰囲気下で添加した。最終反応混合物を、マイクロ波放射線で、１３０℃で２時間照射した。この混合物を室温まで放冷した。この反応物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８カラム、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（＋０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０％のＢ～５０％のＢを２５分間；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。所望の生成物を含む画分を４０％のＢで集め、表題化合物を白色固体として得た（１６０ｍｇ、２６％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27-7.23 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 4.53-4.40 (m, 2H), 3.63 (dt, J = 12.5, 3.8 Hz, 2H), 3.56-3.54 (m, 1H), 3.50 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.40-2.38 (m, 1H), 2.27-2.25 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 3H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.62-1.60 (m, 1H), 1.48-1.46 (m, 18H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + Na)]+ = 542.30。
表２９中の中間体を、中間体Ｇ－３－３８を調製するための上記手順に従って調製した。
Figure 2022527114001496
 ２－［４’－（［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－カルバモイルペンタン－２－イル］オキシ］メチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル］酢酸エチル（中間体Ｇ－３－４２）
Figure 2022527114001497
２－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］酢酸エチル（０．７０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＮ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．０８当量）を２５℃で添加した。得られた混合物を９０℃で窒素雰囲気下でさらに３時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、そして以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８カラム、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（＋０．１％のＨＯＡｃ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：５０％のＢ～７０％のＢを２５分間；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。所望の生成物を含む画分を６０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黒色固体として得た（３９０ｍｇ、３２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 7.0, 1.4 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.3 Hz, 3H), 7.29-7.20 (m, 2H), 6.72-6.61 (m, 2H), 4.58-4.49 (m, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.47 (m, J = 11.7, 6.1 Hz, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.56-1.45 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 5.9 Hz, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 499.30。
表３０中の中間体を、中間体Ｇ－３－４２を調製するための上記手順に従って調製した。
Figure 2022527114001498
 ２－（４－［［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］メチル］ピペリジン－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｇ－３－４４）
Figure 2022527114001499
３－［３－メチル－２－オキソ－５－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロ酢酸塩（１．３０ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）および２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６７ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のアセトン（３０．０ｍＬ）中の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．９９ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。その濾過したケーキをＤＣＭ（３×５．００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：２５％～５０％のＢを２５分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を４５％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を明黄色固体として得た（１．０ｇ、７０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 6.87-6.79 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.29 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.99-2.59 (m, 8H), 2.26-2.18 (m, 2H), 1.78-1.54 (m, 5H), 1.47 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 471.15。
表３１中の中間体を、中間体Ｇ－３－４４を調製するための上記手順に従って調製した。
Figure 2022527114001500
 ２－（４－［［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｇ－３－４６）
Figure 2022527114001501
１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルバルデヒド（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および２－（ピペラジン－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９７．１８ｍｇ、３．４８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＴＥＡ（３５２．２４ｍｇ、３．４８１ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。上記混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２１８．７５ｍｇ、３．４８１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．５０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣の生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（＋０．０５％のＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：８０ｍＬ／分；勾配Ｂ％：３０％～６５％、３０分間；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：３５分。表題化合物を明黄色固体として得た（２００ｍｇ、２４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 6.87-6.79 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.99-2.59 (m, 11H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.47 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 472.15。
表３２中の中間体を、中間体Ｇ－３－４６を調製するための上記手順に従って調製した。
Figure 2022527114001502
 ３－［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｇ－３－５０）
Figure 2022527114001503
３－［３－メチル－２－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン；トリフルオロ酢酸（６００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびプロパ－２－エン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０．８３ｍｇ、２．７３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（４１５．４６ｍｇ、４．１０６ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を８０℃で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た（６００ｍｇ、７９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.13-6.99 (m, 2H), 6.98-6.84 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.98-2.86 (m, 3H), 2.80-2.53 (m, 5H), 2.07-1.69 (m, 8H), 1.43 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 471.15。
表３３中の中間体を、中間体Ｇ－３－５０を調製するための上記手順に従って調製した。
Figure 2022527114001504
 ２－［（１ｓ，４ｓ）－４－［［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］メチル］シクロヘキシル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｇ－３－５２）および２－［（１ｒ，４ｒ）－４－［［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］メチル］シクロヘキシル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｇ－３－５３）
Figure 2022527114001505
２－（４－［［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］メチル］シクロヘキシル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．００ｇ）の混合物を、以下の条件を用いてＳＦＣにより分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴアミロース－ＳＣ、５×２５ｃｍ（５ｕｍ）；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ：ＭｅＣＮ＝１：１；流量：２００ｍＬ／分；勾配：５０％のＢ；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．２８分；ＲＴ２：１０．２９分；最初のピークの画分（ＲＴ１：５．２８分）を集め、そして減圧中で濃縮して、化合物１（推定Ｓ配座）５．３ｇを得た。２番目のピークの画分（ＲＴ２：１０．２９分）を集め、そして減圧中で濃縮して、化合物２（推定Ｒ配座）５．６ｇを得た。化合物１を、以下の条件を用いてＳＦＣによりさらに分離した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕセルロース－３、５×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流量：１５０ｍＬ／分；勾配：４０％のＢ；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１１：４．８４分；ＲＴ１２：６．２分；化合物２を、以下の条件を用いてＳＦＣによりさらに分離した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕセルロース－３、５×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流量：２００ｍＬ／分；勾配：５０％のＢ；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ２１：２．９８分；ＲＴ２２：４．５８分。
２つの最初のピークの画分（ＲＴ１１：４．８４分およびＲＴ２１：２．９８分）を混合し、そして減圧中で濃縮して、表題のｃｉｓ－中間体Ｇ－３－５２をオフホワイトの固体として得た（６ｇ、４４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 12.6, 5.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.88-2.68 (m, 2H), 2.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.28-2.23 (m, 3H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.81-1.68 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 15H), 1.40-1.26 (m, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1 - 56)]+ = 414.15。
２つの２番目のピークの画分（ＲＴ１２：６．２分およびＲＴ２２：４．５８分）を混合し、そして減圧中で濃縮して、表題のｔｒａｎｓ－異性体Ｇ－３－５３をオフホワイトの固体として得た。（２ｇ、１４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ N-H (not shown), 6.86 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.6, 5.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.82-2.62 (m, 1H), 2.54 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 4H), 1.56-1.38 (m, 11H), 1.02-0.95 (m, 4H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1 - 56)]+ = 414.15。
４－［１－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］アゼチジン－３－イル］ブタン酸ベンジル（中間体Ｇ－３－５４）
Figure 2022527114001506
工程１。２－［（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ］ペンタン二酸１，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル。４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（４９８．９ｇ、２．２６ｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－アミノペンタン二酸１，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（８０６．７４ｇ、２．７３ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（９６３．５４ｇ、９．０９ｍｏｌ）のＴＨＦ（３．００Ｌ）／Ｈ２Ｏ（３．００Ｌ）中の溶液を６０℃で窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、そして水（２Ｌ）で希釈した。この混合物を石油エーテル（２×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を水性ＨＣｌ（０．５Ｍ、２Ｌ）でｐＨ５まで酸性にした。合わせた有機相を水（２×３Ｌ）、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た（１０００ｇ、９６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 459.05, 461.05。
工程２。２－［（２－アミノ－４－ブロモフェニル）アミノ］ペンタン二酸１，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル。表題化合物を、中間体Ａを調製するための工程５の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65-6.52 (m, 1H), 6.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 2.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.2 Hz, 18H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 429.20, 431.20。
工程３。２－（５－ブロモ－２－オキソ－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ペンタン二酸１，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル。２－［（２－アミノ－４－ブロモフェニル）アミノ］ペンタン二酸１，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９５０．００ｇ、２．２１ｍｏｌ）およびＣＤＩ（７１７．５５ｇ、４．４３ｍｏｌ）のジオキサン（１２．００Ｌ）中の溶液を９０℃で窒素雰囲気下で一晩撹拌した。この混合物を室温まで放冷した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水（１０Ｌ）／石油エーテル（１０Ｌ）での磨砕により精製した。得られた混合物を濾過した。そのフィルターケーキを水（２×５Ｌ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物を明桃色固体として得た（７６０ｇ、７５％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27-7.18 (m, 2H), 7.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 10.7, 5.1 Hz, 1H), 2.56-2.32 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 7.6, 6.4 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 11.9 Hz, 18H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 455.05, 457.05。
工程４。（２－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ペンタン二酸１，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル。２－（５－ブロモ－２－オキソ－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ペンタン二酸１，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７６０．００ｇ、１．６７ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９２２．６９ｇ、６．６８ｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５０Ｌ）中の撹拌溶液に、ＣＨ３Ｉ（５９２．２６ｇ、４．１７ｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で一晩撹拌した。得られた溶液を水（３０Ｌ）で希釈し、そして２時間磨砕した。濾過後、そのフィルターケーキを石油エーテル（１０Ｌ）で再度２時間磨砕した。得られた混合物を濾過した。そのフィルターケーキを石油エーテル（１Ｌ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（６７５ｇ、８６％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 10.7, 5.1 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.56-2.34 (m, 2H), 2.23 (dd, J = 7.6, 6.4 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 14.9 Hz, 18H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 469.30, 471.30。
工程５。２－（５－［３－［４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチル］アゼチジン－１－イル］－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ペンタン二酸１，５－ジブチル。表題化合物を、中間体Ｇ－３－３９を調製するための手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42-7.23 (m, 5H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.91 (dd, J = 10.3, 5.1 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.36-3.34 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.72-2.59 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.36-2.19 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 2H), 1.56 (q, J = 7.2, 5.3 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 7.6 Hz, 18H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 622.50。
表３４中の中間体を、中間体Ｇ－３－５４を調製するための手順の工程５に従って調製した。
Figure 2022527114001507
工程６。２－（５－［３－［４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチル］アゼチジン－１－イル］－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ペンタン二酸。２－（５－［３－［４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチル］アゼチジン－１－イル］－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ペンタン二酸１，５－ジブチル（１．８０ｇ、２．８９５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２５．００ｍＬ）中の混合物を室温で窒素雰囲気下で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗製表題化合物（２．６ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した：ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： ［（Ｍ ＋ １）］＋ ＝ ５１０．２０。
表３５中の中間体を、中間体Ｇ－３－５４を調製するための手順の工程６に従って調製した。
Figure 2022527114001508
工程７。４－［１－［１－（２，６－ジオキソオキサン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］アゼチジン－３－イル］ブタン酸ベンジル。２－（５－［３－［４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチル］アゼチジン－１－イル］－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ペンタン二酸（２．６０ｇ、５．１０２ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（７．００ｍＬ）のピリジン（２０．００ｍＬ）中の混合物を室温で窒素雰囲気下で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗製表題化合物（４．７ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した：ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： ［（Ｍ ＋ １）］＋ ＝ ４９２．３５。
表３６中の中間体を、中間体Ｇ－３－５４を調製するための手順の工程７に従って調製した。
Figure 2022527114001509
工程８。２－（５－［３－［４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチル］アゼチジン－１－イル］－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）－４－カルバモイルブタン酸。ＮＨ３（ｇ）を、４－［１－［１－（２，６－ジオキソオキサン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］アゼチジン－３－イル］ブタン酸ベンジル（４．５０ｇ、９．１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中の撹拌混合物に室温で３０分間吹き込んだ。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＴＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１５％～４５％のＢを２５分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を３５％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（１．５ｇ、３２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38-7.32 (m, 6H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.95 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.34-6.32 (m, 1H), 5.10 (s, 3H), 4.95 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.64-3.54 (m, 3H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 509.40。
表３７中の中間体を、中間体Ｇ－３－５４を調製するための手順の工程８に従って調製した。
Figure 2022527114001510
工程９。４－［１－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］アゼチジン－３－イル］ブタン酸ベンジル。表題化合物を、中間体Ｇ－３－５４を調製するための工程３の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.47-7.25 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.80-2.57 (m, 3H), 2.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.06-1.91 (m, 1H), 1.70-1.43 (m, 4H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 491.15。
表３８中の中間体を、中間体Ｇ－３－５４を調製するための手順の工程９に従って調製した。
Figure 2022527114001511
工程４。２－［２－（２－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ）エトキシ］酢酸。２－［２－（２－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ）エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０．０ｍＬ）中の溶液を室温で窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：２０％～４０％のＢを２０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を３１％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を明黄色固体として得た（５２０ｍｇ、８３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.62-3.48 (m, 8H), 3.40 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.77-2.58 (m, 4H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 2H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 464.30。
表３９中の下記の中間体を、中間体Ｇを調製するための手順の工程４に従って調製した。
Figure 2022527114001512
Figure 2022527114001513
Figure 2022527114001514
Figure 2022527114001515
Figure 2022527114001516
Figure 2022527114001517
 ［４－（［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－カルバモイルペンタン－２－イル］オキシ］メチル）フェニル］酢酸。（中間体Ｇ－４－７）
Figure 2022527114001518
２－［４－（［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－カルバモイルペンタン－２－イル］オキシ］メチル）フェニル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液をＴＦＡ（３．００ｍＬ）で２５℃で窒素雰囲気下で２０分間処理した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）およびＴＥＡ（１．００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１９６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を２５℃で窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＡｃＯＨ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０％～５０％のＢを２０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を４５％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を明黄色油状物として得た（１５０ｍｇ、６３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22-7.20 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.51-4.40 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.49-3.38 (m, 2H), 2.14-1.95 (m, 2H, 1.79 (dddd, J = 13.4, 9.8, 6.1, 3.0 Hz, 1H), 1.50 (td, J = 9.3, 8.9, 5.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 395.30・
表４０中の下記の中間体を、上記中間体Ｇ－４－７についての手順に従って調製した。
Figure 2022527114001519
Figure 2022527114001520
Figure 2022527114001521
Figure 2022527114001522
 ４－（［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－カルバモイルペンタン－２－イル］オキシ］メチル）安息香酸（中間体Ｇ－４－２０）
Figure 2022527114001523
４－（［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－カルバモイルペンタン－２－イル］オキシ］メチル）安息香酸メチル（２１５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１３１ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）中の溶液を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＡｃＯＨで０℃でｐＨ＝６まで酸性にし、そして以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＡｃＯＨ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：２０％～４０％のＢを２０分間；流量：５０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２００ｎｍ；所望の画分を３２％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１９０ｍｇ、９２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.70-6.61 (m, 2H), 4.56 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.65-3.37 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.50 (s, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.09 (d, J = 5.8 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): [(M + 23)]+ = 403.20。
表４１中の下記の中間体を、中間体Ｇ－４－２０を調製するための上記手順に従って調製した。
Figure 2022527114001524
Figure 2022527114001525
Figure 2022527114001526
Figure 2022527114001527
Figure 2022527114001528
Figure 2022527114001529
Figure 2022527114001530
Figure 2022527114001531
Figure 2022527114001532
Figure 2022527114001533
Figure 2022527114001534
Figure 2022527114001535
Figure 2022527114001536
Figure 2022527114001537
Figure 2022527114001538
Figure 2022527114001539
Figure 2022527114001540
Figure 2022527114001541
Figure 2022527114001542
Figure 2022527114001543
表４２中の下記の中間体を、中間体Ｂを調製するための工程４に従って調製した。
Figure 2022527114001544
Figure 2022527114001545
Figure 2022527114001546
Figure 2022527114001547
Figure 2022527114001548
Figure 2022527114001549
Figure 2022527114001550
Figure 2022527114001551
Figure 2022527114001552
 （７Ｚ）－９－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－カルバモイルブトキシ］ノナ－７－エン酸（中間体Ｇ－４－８０）
Figure 2022527114001553
９－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－カルバモイルブトキシ］ノナ－７－イン酸（４００．００ｍｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の溶液に、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（４２９．７０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびキナゾリン（２７．０８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を室温で３６時間、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化した。これをセライトパッドで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（３４０ｍｇ、８０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.76-6.67 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.55-5.41 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.28-3.03 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 3H), 2.08-1.99 (m, 4H), 1.77-1.64 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.37-1.23 (m, 4H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 387.20。
４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブタン酸（中間体Ｇ－４－８１）
Figure 2022527114001554
３－［４－（４－ヒドロキシブチル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１．０９ｇ、３．２８９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、酢酸（アセチルオキシ）（フェニル）－λ３－ヨーダニル（２．３３ｇ、７．２３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（０．１３ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１５％～３５％のＢを２０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を２８％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（９００ｍｇ、７９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 6.98 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.91-6.84 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.96-2.83 (m, 3H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 346.05。
表４３中の中間体を、中間体Ｇ－４－８１を調製するための上記手順に従って調製した。
Figure 2022527114001555
 ４－［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ピペラジン－１－イル］ブタン酸（中間体Ｇ－４－８３）
Figure 2022527114001556
工程１。４－［４－（１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４－［４－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４０ｇ、９．０７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．５３ｇ、１３．６１９ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を０℃で窒素雰囲気下で１時間撹拌した。上記混合物に、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル＝トリフルオロメタンスルホネート（４．５０ｇ、１１．８０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中の溶液を０℃で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で４時間撹拌した。この反応をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を暗青色固体として得た（２．２ｇ、４０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25-7.14 (m, 2H), 6.90-6.79 (m, 4H), 6.60-6.55 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 13.1, 5.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 6H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.41 (s 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 606.35。
表４４中の中間体を、中間体Ｇ－４－８３を調製するための手順の工程１に従って調製した。
Figure 2022527114001557
工程２。４－［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ピペラジン－１－イル］ブタン酸。４－［４－（１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００．００ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＡｌＣｌ３（１１００．６５ｍｇ、８．２５４ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を９０℃で窒素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、そして水（５０ｍＬ）で０℃でクエンチした。その水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その水層を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１０％～３０％のＢを１５分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を１７％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を明黄色油状物として得た（２１０ｍｇ、５９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 4H), 2.93-2.83 (m, 4H), 2.76-2.57 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11-1.87 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 430.10。
表４５中の中間体を、中間体Ｇ－４－８３を調製するための手順の工程２に従って調製した。
Figure 2022527114001558
工程５。（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（（２Ｒ，３Ｓ）－６－アミノ－２－（（４－（１６－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５－オキソ－７，１０，１３－トリオキサ－４－アザヘキサデシル）ベンジル）オキシ）－６－オキソヘキサン－３－イル）カルバモイル）－４－オキソ－１，２，３，４，６，７－ヘキサヒドロアゼピノ［３，２，１－ｈｉ］インドール－３－イル）カルバメート（中間体Ｇ）。（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（（２Ｒ，３Ｓ）－６－アミノ－２－（（４－（３－アミノプロピル）ベンジル）オキシ）－６－オキソヘキサン－３－イル）カルバモイル）－４－オキソ－１，２，３，４，６，７－ヘキサヒドロアゼピノ［３，２，１－ｈｉ］インドール－３－イル）カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、２－（２－（２－（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸（１７９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＡｃＯＨ）；移動相Ｂ：ＣＡＮ。勾配（Ｂ％）：４０％～６０％を２０分間；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ；所望の画分を５８％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（２２９ｍｇ、５０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 3H), 782-7.74 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.23-7.14 (m, 3H), 7.13-7.04 (m, 3H), 7.06-6.93 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.56-3.47 (m, 3H), 3.42 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.40-3.34(m, 12H), 3.31 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.68-2.52 (m, 4H), 2.08 (s, 6H), 1.69 (s, 4H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1189.70。
表４６中の下記の中間体を、中間体Ｇを調製するための上記工程５に従って調製した。
Figure 2022527114001559
Figure 2022527114001560
Figure 2022527114001561
Figure 2022527114001562
Figure 2022527114001563
Figure 2022527114001564
 Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－カルバモイル－４－［［４－（［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］メチル）フェニル］メトキシ］ペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｇ１０）
Figure 2022527114001565
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（３０２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．００ｍＬ）中の溶液に、［４－（［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－カルバモイルペンタン－２－イル］オキシ］メチル）フェニル］酢酸（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素雰囲気下で添加した。さらに１時間撹拌した後に、得られた混合物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＡｃＯＨ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３５％～５５％のＢを２５分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ；所望の画分を４６％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色泡状物として得た（２００ｍｇ、６５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.41-7.25 (m, 6H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.43-6.11 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.65-4.44 (m, 4H), 4.44-4.27 (m, 2H), 4.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.74-3.52 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.23 (s, 2H), 2.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.66 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.18 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H); MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 807.35。
表４７中の下記の中間体を、中間体Ｇ１０を調製するための上記手順に従って調製した。
Figure 2022527114001566
Figure 2022527114001567
Figure 2022527114001568
Figure 2022527114001569
Figure 2022527114001570
Figure 2022527114001571
Figure 2022527114001572
Figure 2022527114001573
Figure 2022527114001574
Figure 2022527114001575
Figure 2022527114001576
Figure 2022527114001577
Figure 2022527114001578
Figure 2022527114001579
Figure 2022527114001580
Figure 2022527114001581
Figure 2022527114001582
Figure 2022527114001583
Figure 2022527114001584
Figure 2022527114001585
Figure 2022527114001586
Figure 2022527114001587
Figure 2022527114001588
Figure 2022527114001589
Figure 2022527114001590
Figure 2022527114001591
Figure 2022527114001592
Figure 2022527114001593
Figure 2022527114001594
Figure 2022527114001595
Figure 2022527114001596
Figure 2022527114001597
Figure 2022527114001598
Figure 2022527114001599
Figure 2022527114001600
Figure 2022527114001601
Figure 2022527114001602
Figure 2022527114001603
Figure 2022527114001604
Figure 2022527114001605
Figure 2022527114001606
Figure 2022527114001607
Figure 2022527114001608
Figure 2022527114001609
Figure 2022527114001610
Figure 2022527114001611
Figure 2022527114001612
Figure 2022527114001613
Figure 2022527114001614
Figure 2022527114001615
Figure 2022527114001616
Figure 2022527114001617
Figure 2022527114001618
Figure 2022527114001619
Figure 2022527114001620
Figure 2022527114001621
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Figure 2022527114001623
Figure 2022527114001624
Figure 2022527114001625
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Figure 2022527114001627
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Figure 2022527114001629
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Figure 2022527114001633
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Figure 2022527114001635
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Figure 2022527114001639
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Figure 2022527114001641
Figure 2022527114001642
Figure 2022527114001643
Figure 2022527114001644
Figure 2022527114001645
Figure 2022527114001646
Figure 2022527114001647
Figure 2022527114001648
Figure 2022527114001649
Figure 2022527114001650
 Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－カルバモイル－４－（［４－［３－（［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］アミノ）プロピル］フェニル］メトキシ）ペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｇ１１３）
Figure 2022527114001651
Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［［４－（３－アミノプロピル）フェニル］メトキシ］－１－カルバモイルペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３１ｇ、３．３２９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０１ｇ、９．９８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリホスゲン（３４５．７４ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。上記混合物に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１．４４ｇ、３．３３５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１．１５ｇ、４１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 7.21 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 7.14 (dd, J = 12.2, 7.8 Hz, 4H), 6.45 (d, J = 27.0 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.56 (dd, J = 11.6, 3.9 Hz, 2H), 4.39-4.28 (m, 3H), 3.57-3.52 (m, 5H), 2.65-2.60 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 2.09-1.89 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.19 (s, 3H), 0.95 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 850.65。
４－［３－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－カルバモイルブチル］（メチル）アミノ）－２－フルオロフェニル］ブチル＝４－ニトロフェニル＝カーボネート（中間体Ｇ１６６）
Figure 2022527114001652
４－［３－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－カルバモイルブチル］（メチル）アミノ）－２－フルオロフェニル］ブチル＝Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバメート。Ｎ－（４－カルバモイル－１－［［２－フルオロ－３－（４－ヒドロキシブチル）フェニル］（メチル）アミノ］ブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、カルボノクロリド酸４－ニトロフェニル（３７４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を、活性エステルが完全に転換されるまで、室温で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。この反応混合物をＳａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、粗製の４－［３－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－カルバモイルブチル］（メチル）アミノ）－２－フルオロフェニル］ブチル＝４－ニトロフェニル＝カーボネート中間体を得た。この粗製の中間体をＴＨＦ（１０ｍＬ）に再度溶解させた。次いで、上記溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（９７２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３４０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（５ｍＬ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８カラム、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４０％～６０％のＢを２０分間；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。所望の画分を５３％のＢで集め、減圧下で濃縮し、そして凍結乾燥させて、表題化合物（８５２ｍｇ、５７．３６％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 17.1 Hz, 4H), 7.22 (s, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.79 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.60-2.56 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.08-1.94 (m, 4H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.34-1.30 (m, 2H), 0.94 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1]+ = 882.35。
表４８中の中間体を、中間体Ｇ１６６を調製するための手順に従って調製した。
Figure 2022527114001653
 （４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（［４－［３－（２－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ）プロピル］フェニル］メトキシ）ヘキサンアミド塩酸塩（中間体Ｈ）
Figure 2022527114001654
Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－カルバモイル－４－（［４－［３－（２－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ）プロピル］フェニル］メトキシ）ペンタン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、６．００ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た（３５０ｍｇ、９６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.90-6.84 (m, 2H), 5.34 (dd, J = 12.9, 5.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 6.2, 3.4 Hz, 1H), 3.52-3.48 (m, 7H), 3.34-3.29 (m, 4H), 2.68-2.60 (m, 5H), 2.27-2.21 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 6H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.28-1.21 (m, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 2H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 638.40。
表４９中の下記の中間体を、中間体Ｈを調製するための上記手順に従って調製した。
Figure 2022527114001655
Figure 2022527114001656
Figure 2022527114001657
Figure 2022527114001658
Figure 2022527114001659
Figure 2022527114001660
Figure 2022527114001661
Figure 2022527114001662
Figure 2022527114001663
Figure 2022527114001664
Figure 2022527114001665
Figure 2022527114001666
Figure 2022527114001667
Figure 2022527114001668
Figure 2022527114001669
Figure 2022527114001670
Figure 2022527114001671
Figure 2022527114001672
Figure 2022527114001673
Figure 2022527114001674
Figure 2022527114001675
Figure 2022527114001676
Figure 2022527114001677
Figure 2022527114001678
Figure 2022527114001679
Figure 2022527114001680
Figure 2022527114001681
Figure 2022527114001682
Figure 2022527114001683
Figure 2022527114001684
Figure 2022527114001685
Figure 2022527114001686
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Figure 2022527114001688
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Figure 2022527114001690
Figure 2022527114001691
Figure 2022527114001692
Figure 2022527114001693
Figure 2022527114001694
Figure 2022527114001695
Figure 2022527114001696
Figure 2022527114001697
Figure 2022527114001698
Figure 2022527114001699
Figure 2022527114001700
Figure 2022527114001701
Figure 2022527114001702
Figure 2022527114001703
Figure 2022527114001704
Figure 2022527114001705
Figure 2022527114001706
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Figure 2022527114001710
Figure 2022527114001711
Figure 2022527114001712
Figure 2022527114001713
Figure 2022527114001714
Figure 2022527114001715
Figure 2022527114001716
Figure 2022527114001717
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Figure 2022527114001720
Figure 2022527114001721
Figure 2022527114001722
Figure 2022527114001723
Figure 2022527114001724
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Figure 2022527114001726
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Figure 2022527114001728
Figure 2022527114001729
Figure 2022527114001730
Figure 2022527114001731
Figure 2022527114001732
Figure 2022527114001733
Figure 2022527114001734
Figure 2022527114001735
Figure 2022527114001736
 （９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（（２Ｒ，３Ｓ）－６－アミノ－２－（（４－（３－（２－（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）プロポキシ）エトキシ）プロピル）ベンジル）オキシ）－６－オキソヘキサン－３－イル）カルバモイル）－４－オキソ－１，２，３，４，６，７－ヘキサヒドロアゼピノ［３，２，１－ｈｉ］インドール－３－イル）カルバメート（中間体Ｉ）
Figure 2022527114001737
（３Ｓ，６Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソ－１，２，３，４，６，７－ヘキサヒドロアゼピノ［３，２，１－ｈｉ］インドール－６－カルボン酸（１３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、（４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（［４－［３－（２－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ）プロピル］フェニル］メトキシ）ヘキサンアミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＡｃＯＨ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０％～５０％のＢを２０分間；流量：５０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２００ｎｍ；所望の画分を４６％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、６２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.20-7.08 (m, 4H), 7.08-6.92 (m, 5H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.27 (p, J = 8.3, 7.3 Hz, 3H), 4.13 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 4H), 3.32-3.33 (m, 9H),3.05 (s, 2H), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 2.56-2.73 (m, 5H), 2.2.00-2.10 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 5H), 1.56 (s, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1088.30。
表５０中の下記の中間体を、中間体Ｉを調製するための上記手順に従って合成した。
Figure 2022527114001738
Figure 2022527114001739
Figure 2022527114001740
Figure 2022527114001741
Figure 2022527114001742
Figure 2022527114001743
Figure 2022527114001744
Figure 2022527114001745
Figure 2022527114001746
Figure 2022527114001747
Figure 2022527114001748
Figure 2022527114001749
Figure 2022527114001750
Figure 2022527114001751
Figure 2022527114001752
Figure 2022527114001753
Figure 2022527114001754
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Figure 2022527114001760
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Figure 2022527114001762
Figure 2022527114001763
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Figure 2022527114001790
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Figure 2022527114001792
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Figure 2022527114001794
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Figure 2022527114001823
Figure 2022527114001824
Figure 2022527114001825
Figure 2022527114001826
Figure 2022527114001827
Figure 2022527114001828
Figure 2022527114001829
 Ｎ－［（２Ｓ，１１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］－７－［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブトキシ］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－１１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｉ１８４）
Figure 2022527114001830
Ｎ－［（２Ｓ，１１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］－７－［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブトキシ］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－１１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。３－［５－（４－ブロモブチル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２３４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（４８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、鉱油中６０ｗｔ％の分散物）を０℃で添加した。この混合物を１５分間撹拌し、その後、３－［５－（４－ブロモブチル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２３４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応を、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）（４ｍＬ）の添加により０℃でクエンチした。得られた混合物を濾過した。その濾過したケーキをＤＭＦ（３×１ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３５％～６０％のＢを２５分間；流量：５０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、Ｎ－［（２Ｓ，１１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］－７－［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブトキシ］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－１１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.78-8.72 (m, 1H), 8.35-8.11 (m, 1H), 7.42-7.15 (m, 11H), 7.11-6.84 (m, 5H), 6.83-6.53 (m, 2H), 6.10 (dd, J = 8.5, 3.7Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 12.5, 5.0 Hz, 1H), 5.21-4.92 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 3H), 3.78 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.06-2.58 (m, 6H), 2.20-1.87 (m, 6H), 1.82-1.74 (m,6H), 1.39 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ =969.40。
表５１中の中間体を、中間体Ｉ１８４を調製するための手順に従って調製した。
Figure 2022527114001831
 酢酸（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－（６－［３－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ，１１Ｓ）－１１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－２－イル］ホルムアミド］－４－カルバモイルブトキシ］－２－フルオロフェニル］ヘキサンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル］－５－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－３－イル（中間体Ｉ１８６）
Figure 2022527114001832
酢酸（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－（６－［３－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ，１１Ｓ）－１１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－２－イル］ホルムアミド］－４－カルバモイルブトキシ］－２－フルオロフェニル］ヘキサンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル］－５－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－３－イル。Ｎ－［（２Ｓ，１１Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－４－カルバモイル－１－［２－フルオロ－３－（５－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］ペンチル）フェノキシ］ブタン－２－イル］カルバモイル］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－１１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８．９２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化アセチル（２８７ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下で滴下により添加した。室温で２時間撹拌した後に、この混合物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８カラム、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０％～５０％のＢを２０分間；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。所望の画分を４３％のＢで集め、減圧下で濃縮し、そして凍結乾燥させて、酢酸（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－（６－［３－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ，１１Ｓ）－１１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－２－イル］ホルムアミド］－４－カルバモイルブトキシ］－２－フルオロフェニル］ヘキサンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル］－５－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－３－イル（７５５ｍｇ、９１％）を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.13-7.02 (m, 3H), 7.02-6.91 (m, 3H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.06-5.02 (m, 1H), 4.91 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.00-3.96 (m, 5H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 3.01 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.12 (dd, J = 14.8, 7.7 Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.84 (s, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.53-1.49 (m, 5H), 1.39 (s, 9H), 1.34-1.23 (m, 6H), 1.15-1.11 (m, 1H), 0.95 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1137.50。
Ｎ－［（２Ｓ，１１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］－６－［（４－［［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］メチル］シクロヘキシル）メチル］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－１１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｉ１８７）
Figure 2022527114001833
工程１：３－［３－メチル－２－オキソ－５－［（４－オキソシクロヘキシル）メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン。３－（５－［１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イルメチル］－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８カラム、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（＋０．１％のＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０％のＢ～５０％のＢを２５分間；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。所望の生成物を含む画分を４０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、３－［３－メチル－２－オキソ－５－［（４－オキソシクロヘキシル）メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５７０ｍｇ、６４％）を白色固体として得た：1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.02 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.34-5.31 (m, 1H), 4.88-4.86 (m, 2H), 3.45-3.41 (m 3H), 3.32-3.31 (m, 1H), 2.98-2.76 (m, 2H), 2.60 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.61 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.28-1.25 (m, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 370.20。
工程２：３－［３－メチル－５－［（４－メチリデンシクロヘキシル）メチル］－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン。メチルトリフェニルホスファニウムブロミド（２．２７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（７１３ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で少しずつ添加し、そして３０分間撹拌した。上記混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－［３－メチル－２－オキソ－５－［（４－オキソシクロヘキシル）メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４７０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を周囲温度でさらに１時間撹拌した。この混合物を１ＮのＨＣｌでまで酸性にした。得られた混合物を濾過し、その濾過したケーキをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。その粗生成物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８カラム、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（＋０．１％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：５０％のＢ～８０％のＢを２５分間、検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。所望の生成物を含む画分を７０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、３－［３－メチル－５－［（４－メチリデンシクロヘキシル）メチル］－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４１０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 26.4 Hz, 1H), 6.90-6.81 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.38-5.17 (m, 2H), 4.65-4.58 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 3H), 3.00-2.70 (m, 3H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.31-2.29 (m, 2H), 2.01-1.99 (m 2H), 1.80 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 1.28-1.26 (m, 1H), 1.12-1.10 (m 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 368.25。
工程３：Ｎ－［（２Ｓ，１１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］－６－［（４－［［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］メチル］シクロヘキシリデン）メチル］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－１１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。３－［３－メチル－５－［（４－メチリデンシクロヘキシル）メチル］－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＮ－［（２Ｓ，１１Ｓ）－６－ブロモ－２－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－１１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７８３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＤＴＢＰＦ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。得られた混合物を１１０℃で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、この混合物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８カラム、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（＋０．１％のＨＯＡｃ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：４０％のＢ～６０％のＢを２０分間；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。所望の生成物を含む画分を５６％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、Ｎ－［（２Ｓ，１１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］－６－［（４－［［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］メチル］シクロヘキシリデン）メチル］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－１１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１９％）を褐色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22-8.15 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 11H), 7.02-6.68 (m, 4H), 6.86-6.84 (m, 3H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.30-6.05 (m, 2H), 5.35-5.33 (m, 1H), 5.09 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.94-2.89 (m, 5H), 2.70-2.67 (m, 3H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.26-1.84 (m, 9H), 1.80-1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.30-0.81 (m, 4H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1005.40。
工程４：Ｎ－［（２Ｓ，１１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］－６－［（４－［［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］メチル］シクロヘキシル）メチル］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－１１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。Ｎ－［（２Ｓ，１１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］－６－［（４－［［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］メチル］シクロヘキシリデン）メチル］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－１１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％ｗｔ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で水素雰囲気下（１．５ａｔｍ）で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、その濾過したケーキをＭｅＯＨ（５×２５ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８カラム、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（＋０．１％のＨＯＡｃ ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０％のＢ～５０％のＢを２５分間；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。所望の生成物を含む画分を４０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、Ｎ－［（２Ｓ，１１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］－６－［（４－［［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］メチル］シクロヘキシル）メチル］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－１１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、８５％）を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.75-8.73 (m, 1H), 8.31-8.12 (m, 1H), 7.36-7.19 (m, 11H), 7.08-6.94 (m, 3H), 6.89-6.75 (m, 3H), 6.11-6.04 (m, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.46 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.09-2.82 (m, 4H), 2.76-2.54 (m, 4H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.13-1.96 (m, 5H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 1H), 1.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.47-1.40(m, 3H)1.38 (s, 9H), 1.30-1.03 (m, 6H), 0.96-0.75 (m, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1007.45。
（４Ｓ，５Ｒ）－４－［［（２Ｓ，１１Ｓ）－１１－アミノ－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－２－イル］ホルムアミド］－５－（［４－［３－（２－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ）プロピル］フェニル］メトキシ）ヘキサンアミド酢酸塩（中間体Ｊ）
Figure 2022527114001834
９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル＝Ｎ－［（２Ｓ，１１Ｓ）－２－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１－カルバモイル－４－（［４－［３－（２－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ）プロピル］フェニル］メトキシ）ペンタン－３－イル］カルバモイル］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－１１－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５０ｍＬ）中の溶液をジエチルアミン（０．７０ｍＬ）で室温で窒素雰囲気下で２０分間処理した。この混合物をＡｃＯＨでｐＨ＝５まで酸性にした。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＡｃＯＨ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１５％～３５％のＢを２０分間；流量：５０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２００ｎｍ；所望の画分を２８％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（８５ｍｇ、５４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.06-6.97 (m, 4H), 6.96-6.84 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.55 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.46-3.35 (m, 4H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.73-2.57 (m, 5H), 2.47-2.37 (m, 3H), 2.12-1.93 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.89-1.70 (m, 5H), 1.62-1.47 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 866.50。
表５２中の下記の中間体を、中間体Ｊを調製するための手順に従って合成した。
Figure 2022527114001835
Figure 2022527114001836
Figure 2022527114001837
Figure 2022527114001838
Figure 2022527114001839
Figure 2022527114001840
Figure 2022527114001841
Figure 2022527114001842
Figure 2022527114001843
Figure 2022527114001844
Figure 2022527114001845
Figure 2022527114001846
Figure 2022527114001847
Figure 2022527114001848
Figure 2022527114001849
Figure 2022527114001850
Figure 2022527114001851
Figure 2022527114001852
Figure 2022527114001853
Figure 2022527114001854
Figure 2022527114001855
Figure 2022527114001856
Figure 2022527114001857
Figure 2022527114001858
Figure 2022527114001859
Figure 2022527114001860
Figure 2022527114001861
Figure 2022527114001862
Figure 2022527114001863
Figure 2022527114001864
Figure 2022527114001865
Figure 2022527114001866
Figure 2022527114001867
Figure 2022527114001868
Figure 2022527114001869
Figure 2022527114001870
Figure 2022527114001871
Figure 2022527114001872
Figure 2022527114001873
Figure 2022527114001874
Figure 2022527114001875
 （２Ｓ）－２－［［（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－アミノ－３－［６－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ヘキサノイル］－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－イル］ホルムアミド］－Ｎ－（ジフェニルメチル）ペンタンジアミド；トリフルオロ酢酸（中間体Ｊ７３）
Figure 2022527114001876
表題化合物を、中間体Ｇを調製するための工程４に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40-8.25 (m, 4H), 7.38-7.21 (m, 11H), 7.07-6.97 (m, 2H), 6.87 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.56-4.31 (m, 4H), 4.19 (dd, J = 11.3, 5.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.25-3.08 (m, 1H), 3.05-2.81 (m, 2H), 2.77-2.56 (m, 5H), 2.46-2.26 (m, 1H), 2.25-1.44 (m, 12H), 1.45-1.18 (m, 2H); MS (ESI, m/z): [(M - 1)]- = 874.10。
表５３中の下記の中間体を、中間体Ｇを調製するための手順の工程４の手順に従って調製した。
Figure 2022527114001877
Figure 2022527114001878
Figure 2022527114001879
Figure 2022527114001880
Figure 2022527114001881
Figure 2022527114001882
Figure 2022527114001883
Figure 2022527114001884
Figure 2022527114001885
Figure 2022527114001886
Figure 2022527114001887
Figure 2022527114001888
Figure 2022527114001889
Figure 2022527114001890
Figure 2022527114001891
Figure 2022527114001892
Figure 2022527114001893
Figure 2022527114001894
Figure 2022527114001895
Figure 2022527114001896
Figure 2022527114001897
Figure 2022527114001898
Figure 2022527114001899
Figure 2022527114001900
Figure 2022527114001901
Figure 2022527114001902
Figure 2022527114001903
Figure 2022527114001904
Figure 2022527114001905
Figure 2022527114001906
Figure 2022527114001907
Figure 2022527114001908
Figure 2022527114001909
Figure 2022527114001910
Figure 2022527114001911
Figure 2022527114001912
Figure 2022527114001913
Figure 2022527114001914
Figure 2022527114001915
Figure 2022527114001916
Figure 2022527114001917
Figure 2022527114001918
Figure 2022527114001919
Figure 2022527114001920
Figure 2022527114001921
Figure 2022527114001922
Figure 2022527114001923
Figure 2022527114001924
Figure 2022527114001925
Figure 2022527114001926
Figure 2022527114001927
Figure 2022527114001928
Figure 2022527114001929
Figure 2022527114001930
Figure 2022527114001931
Figure 2022527114001932
Figure 2022527114001933
Figure 2022527114001934
Figure 2022527114001935
Figure 2022527114001936
Figure 2022527114001937
Figure 2022527114001938
Figure 2022527114001939
Figure 2022527114001940
Figure 2022527114001941
Figure 2022527114001942
 （２Ｓ）－２－［［（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－アミノ－３－［６－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ヘキサノイル］－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－イル］ホルムアミド］－Ｎ－（ジフェニルメチル）ペンタンジアミド（中間体Ｊ７９）
Figure 2022527114001943
Ｎ－［（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－８－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］－３－［６－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ヘキサ－５－イノイル］－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の（ＣＦ３）２ＣＨＯＨ（１５．０ｍＬ）中の溶液を６５℃で窒素雰囲気下で４日間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、表題化合物を明黄色固体として得た（１８０ｍｇ、６４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 16.0, 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.19 (m, 12H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.75 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.45-4.27 (m, 5H), 4.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.00-3.72 (m, 3H), 3.72-3.43 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.79-2.55 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.20-1.89 (m, 3H), 1.89-1.54 (m, 10H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 872.50。
表５４中の下記の中間体を、中間体Ｊ７９を調製するための上記手順に従って調製した。
Figure 2022527114001944
Figure 2022527114001945
 Ｎ－［（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－８－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］－６－オキソ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｋ）
Figure 2022527114001946
工程１：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル＝Ｎ－［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバミン酸。（２Ｓ）－４－カルバモイル－２－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸（文献ＷＯ２００７／１３０６に従って合成）（２０．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４００ｍＬ）中の溶液に、ジフェニルメタンアミン（１０．９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４．８ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。その生成物を、水（２００ｍＬ）を室温でゆっくりと添加することにより沈殿させ、そして濾過により集め、そして水（２×５０．０ｍＬ）で洗浄した。その固体をアセトン（１００ｍＬ）で３０分間磨砕した。濾過後、その濾過したケーキを集め、そしてアセトン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄した。その固体を減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（３８．０ｇ、７３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.5, 2.1 Hz, 2H), 7.37-7.20 (m, 12H), 6.78 (s, 1H), 6.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33-4.08 (m, 4H), 2.30-2.03 (m, 2H), 1.91 (ddt, J = 15.1, 10.3, 5.2 Hz, 1H), 1.79 (ddt, J = 13.6, 9.2, 4.9 Hz, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 534.40。
表５５中の中間体を、中間体Ｋを調製するための手順の工程１に従って調製した。
Figure 2022527114001947
工程２：（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（ジフェニルメチル）ペンタンジアミド。９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル＝Ｎ－［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバメート（４．００ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピペリジン（５．００ｍＬ）を室温でアルゴン雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：８０ｍＬ／分；勾配：３０％のＢ～５０％のＢを２０分間；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。所望の生成物を含む画分を３９％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（２．０ｇ、８６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39-7.21 (m, 10H), 6.70 (s, 1H), 6.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 2.23-2.03 (m, 2H), 1.85 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.65-1.51 (m, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 312.10。
工程３：（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－８－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－３－カルボン酸ベンジル。（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－３－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－カルボン酸（１．００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（ジフェニルメチル）ペンタンジアミド（０．７４ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４４ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＰｙＢＯＰ（１．６９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を室温で空気雰囲気下で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応を、水（６０．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た（１．５０ｇ、粗製）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.13 (m, 15H), 6.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.71-5.45 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.64 (dd, J = 60.9, 9.1 Hz, 2H), 4.38-4.18 (m, 1H), 3.77-3.50 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 2.50-2.29 (m, 2H), 2.19 (dd, J = 26.1, 16.3 Hz, 3H), 2.02-1.89 (m, 3H), 1.73-1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 755.25。
工程４：Ｎ－［（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－８－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］－６－オキソ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－８－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－３－カルボン酸ベンジル（１０．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持１０％パラジウム（１４０ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を３回脱気し、そして水素バルーンを使用して室温で４時間水素化した。得られた混合物を濾過した。そのフィルターケーキをＴＨＦ（３×２０．０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０μｍ、８０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＴＥＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３５％～５５％のＢを１５分間；流量：５０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を４８％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を明黄色固体として得た（７．０ｇ、８５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40-7.18 (m, 11H), 6.78 (s, 1H), 6.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.70-4.58 (m,1H), 4.36 (dt, J = 19.5, 10.2 Hz, 2H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.13 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.02 (td, J = 6.6, 3.9 Hz, 2H), 2.80 (dd, J = 11.9, 6.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.47-2.23 (m, 2H), 2.02 (td, J = 14.2, 12.5, 6.4 Hz, 2H), 1.91-1.64 (m, 4H), 1.39 (s, 10H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 621.30。
表５６中の中間体を、中間体Ｋを調製するための手順の工程４に従って調製した。
Figure 2022527114001948
Figure 2022527114001949
 ５－［（ジエトキシホスホリル）メチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（中間体Ｌ）
Figure 2022527114001950
５－［（ジエトキシホスホリル）メチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（文献ＷＯ２０１０／０７７５８９に従って合成）（５．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（５０．０ｍＬ）およびＬｉＯＨ（５．２９ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を水性ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ６まで酸性にした。析出した固体を濾過により集め、そして水（２×１０．０ｍＬ）で洗浄した。次いで、これを減圧中で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（２．２０ｇ、４８％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (ddd, J = 3.4, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.42 (dq, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (dt, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 4.03 (dqd, J = 8.1, 7.1, 2.9 Hz, 4H), 3.34 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 312.10。
２－（４－ニトロフェノキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニルホスホン酸（中間体Ｍ）
Figure 2022527114001951
工程１：５－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。５－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４５．０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）のトルエン（９００ｍＬ）中の混合物を１２０℃で窒素雰囲気下で加熱した。上記混合物に、［ビス（トリメチル－λ４－オキシダニル）メチル］ジメチルアミン（６７．２ｇ、３７５ｍｍｏｌ）を１２０℃で１時間かけて滴下により添加した。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（２７．０ｇ、４９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M - 1)]- = 293.90, 295.90。
工程２：５－（（ジエトキシホスホリル）カルボニル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。５－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびホスホン酸ジエチル（１．４０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のトルエン（６０．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（５２４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２９３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で少しずつ添加した。得られた混合物をＣＯ（１．５ａｔｍ．）雰囲気下で９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。その濾過したケーキをＤＣＭ（３×１５．０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件（カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（＋０．０５％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：８０ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：４０％～７０％、３０分間；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：３５分）を用いて逆相フラッシュにより精製して、表題化合物を暗黄色油状物として得た（２．０ｇ、５２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 4H), 1.58 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 382.05。
工程３：５－（（ジエトキシホスホリル）カルボニル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸。５－［（ジエトキシホスホリル）カルボニル］－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（９０．０ｍＬ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物を黄褐色固体として得た（７．２ｇ、９４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 4.19 (dqd, J = 8.4, 7.1, 1.6 Hz, 4H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 326.05。
工程４：５－（（ジエトキシホスホリル）カルボニル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸４－ニトロフェニル。５－［（ジエトキシホスホリル）カルボニル］－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびｐ－ニトロフェノール（３２１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＤＣＣ（４７６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：４０％～７０％、３０分間；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：３２分）を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３００ｍｇ、４４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.41-8.38 (m, 2H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 4.26-4.17 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M - 1)]- = 444.95。
表５７中の中間体を、中間体Ｍを調製するための手順の工程４に従って調製した。
Figure 2022527114001952
工程５：（２－（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニル）ホスホン酸（中間体Ｍ）。５－［（ジエトキシホスホリル）カルボニル］－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸４－ニトロフェニル（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＭＳＩ（４０４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：１５％～３５％、２０分間；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：２０分）を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１５０ｍｇ、５７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76-12.70 (m, 1H), 8.94-8.91 (m, 1H), 8.41-8.36 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M - 1)]- = 388.85。
表５８中の中間体を、中間体Ｍを調製するための手順の工程５に従って調製した。
Figure 2022527114001953
 （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（中間体Ｎ）
Figure 2022527114001954
工程１：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）および４－メチルチアゾール（２５．５ｇ、２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＫ（４５．８ｇ、４６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５．２４ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した後に、この反応物を室温まで冷却し、そして水（２００ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１～８：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を明黄色固体として得た（３０．０ｇ、３８％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 7.48-7.36 (m, 4H), 4.82-4.63 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 319.15。
表５９中の中間体を、中間体Ｎを調製するための手順の工程１に従って調製した。
Figure 2022527114001955
工程２：（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エタンアミン塩酸塩。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＣｌ（気体）の１，４－ジオキサン（４Ｍ，１００ｍＬ）中の溶液を２５℃で窒素雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を２５℃で窒素雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。そのフィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（２９．０ｇ、９７％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.11 (s, 1H), 7.75 (s, 4H), 4.63 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 219.10。
表６０中の中間体を、中間体Ｎを調製するための手順の工程２に従って調製した。
Figure 2022527114001956
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（２４．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６．６ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中の撹拌混合物に、（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エタンアミン塩酸塩（２４．０ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３６．５ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を２５℃で窒素雰囲気下で４時間撹拌した。この反応を、水（２００ｍＬ）の添加により０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１～１：１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を明黄色固体として得た（４６．０ｇ、９６％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 4H), 5.08 (td, J = 7.7, 5.6 Hz, 1H), 4.44-4.27 (m, 2H), 3.57 (dt, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.50 (dt, J = 11.4, 1.9 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.95 (ddd, J = 13.1, 8.6, 4.6 Hz, 1H), 1.56-1.46 (m, 3H), 1.44 s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 432.15。
表６１中の中間体を、中間体Ｎを調製するための手順の工程３に従って調製した。
Figure 2022527114001957
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩。（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＣｌ（気体）の１，４－ジオキサン（４Ｍ、１５０ｍＬ）中の溶液を２５℃で窒素雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を２５℃で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。そのフィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２（３×５０．０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物を明黄色固体として得た（４２．０ｇ、９６％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.11 (s, 1H), 7.66-7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.13 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.67-4.54 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 12.1, 3.5 Hz, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (ddt, J = 13.5, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J = 13.4, 10.6, 4.0 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 332.1。
表６２中の中間体を、中間体Ｎを調製するための手順の工程４に従って調製した。
Figure 2022527114001958
工程５：Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３，３－ジメチルブタン酸（２７．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４５．３ｍＬ、４４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中の撹拌混合物に、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（４０．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５３．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で少しずつ添加した。得られた混合物を２５℃で窒素雰囲気下で３時間撹拌した。この反応を、水（３００ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）での磨砕により精製した。析出した固体を濾過により集め、そしてＥｔＯＡｃ（２×４０．０ｍＬ）で洗浄した。これにより、表題化合物を明黄色固体として得た（５０．０ｇ、７６％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.50-7.36 (m, 4H), 6.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.02 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 3.87 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 10.9, 4.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.56-1.48 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.03 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 545.40。
表６３中の中間体を、中間体Ｎを調製するための手順の工程５に従って調製した。
Figure 2022527114001959
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（中間体Ｎ）。Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９．０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびジオキサン（４００ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＨＣｌ（気体）の１，４－ジオキサン（４Ｍ、２００ｍＬ）中の溶液を２５℃で窒素雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を２５℃で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物を明黄色固体として得た（５０．０ｇ、９８％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.10 (s, 1H), 7.66-7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.03 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 9.5, 7.7 Hz, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.90 (dt, J = 11.3, 1.6 Hz, 1H), 3.7-3.64 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (ddt, J = 13.3, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 1.94 (ddd, J = 13.5, 9.5, 4.2 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 445.20。
表６４中の中間体を、中間体Ｎを調製するための手順の工程６に従って調製した。
Figure 2022527114001960
 （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェノキシ］ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（中間体Ｎ３）
Figure 2022527114001961
工程１：４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェノール。４－ブロモフェノール（２０．００ｇ、１１５．６０１ｍｍｏｌ）および４－メチルチアゾール（１３．７５ｇ、１３８．６７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００．００ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＫＯＡｃ（２２．６９ｇ、２３１．２０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＡｃＯ）２（２．６０ｇ、１１．５８１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を９０℃で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。得られた混合物を室温まで放冷し、そして濾過した。そのフィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および石油エーテル（５ｍＬ）で希釈した。析出した固体を濾過により集め、そして石油エーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。これにより、表題化合物（６ｇ、２７％）を黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.89-6.83 (m, 2H), 2.42 (s, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 192.05。
工程２：ｏ－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］ヒドロキシルアミン。４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェノール（２００．００ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（６２．７４ｍｇ、１．５６９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で窒素雰囲気下で少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。上記混合物に、アミノジフェニルホスフィネート（３６５．８１ｍｇ、１．５６９ｍｍｏｌ）を０℃で１分間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。この反応を水（３０ｍＬ）で０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件（カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８カラム、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（０．１％のＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２５％のＢ～４０％のＢを２５分間、２５４ｎｍ。所望の生成物を含む画分を３２％のＢで集めた）を用いて逆相フラッシュにより精製して、表題化合物（１６６ｍｇ、７７％）を褐色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.11-8.95 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 2H), 7.29-7.22 (m, 2H), 2.50 (s, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 207.15。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェノキシ］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（１．６７ｇ、４．８４８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．８４ｇ、４．８４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２．５１ｇ、１９．４４１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１５分間撹拌した。上記混合物に、ｏ－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］ヒドロキシルアミン（１．００ｇ、４．８４８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃でさらに２時間撹拌した。得られた溶液を、以下の条件（カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８カラム、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０％のＢ～５０％のＢを２５分間、２５４ｎｍ。所望の生成物を含む画分を４０％のＢで集めた）を用いて逆相フラッシュにより精製して、表題化合物（１ｇ、３９％）を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.88 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.65-4.50 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.01-3.75 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.34-2.13 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.04 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 533.21。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェノキシ］ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩。Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェノキシ］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．３０ｇ、８．０７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２０．００ｍＬ）を２５℃で滴下により添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物（４ｇ、粗製）を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.27-8.24 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.84 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.34-1.25 (m, 1H), 1.12-1.06 (m, 1H), 1.02 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 433.15。
（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－３－アセチル－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－カルボン酸メチル
Figure 2022527114001962
（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－カルボン酸メチル（４．４４ｇ、１３．００５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３．９５ｇ、３９．０１５ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１．５３ｇ、１９．５０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして室温で３時間撹拌した。この反応を、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして得られた混合物をＤＣＭ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＣＨ３ＣＮ（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、２５％～４０％の勾配を１５分間；検出器、ＵＶ ２２０／２５４ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を明黄色固体として得た（４．５５ｇ、９１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.97-3.83 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.42-3.28 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 14.3, 10.7 Hz, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24-1.97 (m, 3H), 1.90 -1.72 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 384.10。
Ｎ－［（２Ｓ，１１Ｓ）－６－ブロモ－２－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－１１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｏ）
Figure 2022527114001963
工程１。（２Ｓ，１１Ｓ）－６－ブロモ－１２－オキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－２－カルボン酸メチル。（２Ｓ，１１Ｓ）－１２－オキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－２－カルボン酸メチル（１０．００ｇ、２８．０６６ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（７．４９ｇ、４２．０９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の溶液を室温で窒素雰囲気下で一晩撹拌した。得られた溶液を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：８０ｍＬ／分；勾配：５％～５％のＢ、１０分間、３３％のＢ～４５％のＢの勾配を２０分間；検出器：２５４／２２０ｎｍ。所望の生成物を含む画分を４０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（７．０ｇ、５７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 12.7, 2.0 Hz, 2H), 5.16 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 4.67-4.41 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.1-3.00 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 2H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 434.95, 436.95。
工程２。（２Ｓ，１１Ｓ）－６－ブロモ－１１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－２－カルボン酸。（２Ｓ，１１Ｓ）－６－ブロモ－１２－オキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－２－カルボン酸メチル（７．５ｇ、１７．２３４ｍｍｏｌ）および水性ＬｉＯＨ（２Ｍ、５１．７０ｍＬ、１０３．４０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中の溶液を室温で窒素雰囲気下で３時間撹拌した。この溶液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ１０まで中和した。上記溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．０６ｍＬ、１８．５８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温でさらに一晩撹拌した。得られた溶液を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：８０ｍＬ／分；勾配：５％～５％のＢ、１０分間、３３％のＢ～４５％のＢの勾配を２０分間；検出器：２５４／２２０ｎｍ。所望の生成物を含む画分を４０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（５ｇ、６８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27-7.19 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.11-2.91 (m, 3H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M +1 - 100)]+ = 325.05, 327.05。
表６５中の中間体を、中間体Ｌを調製するための手順に従って調製した。
Figure 2022527114001964
工程３。Ｎ－［（２Ｓ，１１Ｓ）－６－ブロモ－２－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－１１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｏ）。表題化合物を、中間体ＧおよびＩを調製するための手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39-7.15 (m, 14H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 10.7, 2.7 Hz, 1H), 4.32 (td, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 4.09-3.95 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.12-2.94 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 3H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M +1 - 100)]+ = 718.10, 720.10。
表６６中の中間体を、中間体Ｇを調製するための手順に従って調製した。
Figure 2022527114001965
 ３－［（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル：
Figure 2022527114001966
（１ｒ，４ｒ）－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル］シクロヘキサン－１－カルボン酸（５．００ｇ、１９．５０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３９．０１ｍＬ、３９．０１ｍｍｏｌ）を０℃で空気雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、そして還流させながら１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物として得た（２．３３ｇ、４９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.76 (s, 2H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.17 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72-1.64 (m, 5H), 1.40-1.36 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.31-1.19 (m, 2H), 1.18-1.10 (m, 1H)。
（２Ｒ，３Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル
Figure 2022527114001967
（２Ｒ，３Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシブタン酸メチル（８６．０ｇ、３６９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５０．２ｇ、７３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００Ｌ）中の溶液に、ＴＢＳＣｌ（７２．３ｇ、４８０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、そして２５℃で６時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（１．００Ｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１．００Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１．００Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：１～２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を明黄色油状物として得た（１２０ｇ、９４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34-5.26 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 8.7, 3.7 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.61 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H): LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 348.15。
表６７中の中間体を、上記手順に従って調製した。
Figure 2022527114001968
 ｔｅｒｔ－ブチル［（９－ヨードノナ－７－イン－１－イル）オキシ］ジメチルシラン
Figure 2022527114001969
工程１。９－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ノナ－２－イン－１－オール。ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中２．８Ｍ、２０．０５ｍＬ、５６．１４２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００．００ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（オクタ－７－イン－１－イルオキシ）シラン（９ｇ、３７．４２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を２５℃で添加した。この溶液を１時間還流させ、次いで０℃まで冷却した。パラホルムアルデヒド（５．０６ｇ、５６．１４２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をさらに１時間還流させた。次いで室温まで冷却し、そして１２時間撹拌した。この反応をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（０％～３０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（４．３ｇ、４２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.21 (td, J = 7.1, 2.7 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.61-1.49 (m, 4H), 1.48-1.31 (m, 4H), 0.92 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル［（９－ヨードノナ－７－イン－１－イル）オキシ］ジメチルシラン。イミダゾール（１．１９ｇ、１７．４８７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４．５９ｇ、１７．４８７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（７５．００ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２５．００ｍＬ）中の溶液に、Ｉ２（４．４４ｇ、１７．４８７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。得られたスラリーを室温まで温め、次いで２０分間撹拌した。このスラリーを０℃まで冷却した。それに、９－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ノナ－２－イン－１－オール（４．３０ｇ、１５．８９７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この溶液を室温までゆっくりと温め、次いで１時間撹拌した。この反応物をヘキサン（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、これを水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中０％～５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（４ｇ、６６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.22-2.17 (m, 2H), 1.52-1.23 (m, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。
３－（２－ブロモフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022527114001970
３－（２－ブロモフェニル）プロパン酸（５．００ｇ、２１．８２７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（９．５３ｇ、４３．６５４ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（５０．００ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．８０ｇ、６．５４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８カラム、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（＋０．１Ｍのギ酸）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：７０ｍＬ／分；勾配：８０％のＢ～９５％のＢを２５分間；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。所望の生成物を含む画分を９２％のＢで集めて、表題化合物を黄色油状物として得た（３．５ｇ、５６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.57 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H)。
（２Ｓ）－２－［［（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－３－［２－［（１Ｓ，４Ｓ）－４－［［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］メチル］シクロヘキシル］アセチル］－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－イル］ホルムアミド］－４－カルバモイルブタン酸（中間体Ｐ）
Figure 2022527114001971
工程１：（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－８－［［（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－カルバモイル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－３－カルボン酸ベンジル。（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－３－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－カルボン酸（４．００ｇ、８．６６７ｍｍｏｌ）およびグルタミンｔ－ブチルエステル塩酸塩（２．２８ｇ、９．５５１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．６３ｇ、２５．９９１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（５．４１ｇ、１０．３９６ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０μｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／Ｌのギ酸）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４０％～７０％のＢを３０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０ｎｍ；所望の画分を５８％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（４．８ｇ、８１％）を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.27 (m, 5H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.02-6.67 (m, 2H), 5.10 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.48- 4.23 (m, 2H), 4.23-4.04 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.54 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 3.26-3.06 (m, 2H), 2.17 (q, J = 6.2, 5.0 Hz, 3H), 2.05-1.62 (m, 4H), 1.48-1.28 (m, 20H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 646.25。
工程２：（２Ｓ）－２－［［（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－イル］ホルムアミド］－４－カルバモイルブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－８－［［（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－カルバモイル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－３－カルボン酸ベンジル（４．６０ｇ、７．１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００．００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７５８．０８ｍｇ、活性炭担持１０％パラジウム）を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を、室温で水素バルーンを使用して水素雰囲気下で１６時間水素化した。この反応が完了した後に、これをセライトパッドで濾過し、そして減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物（３．７ｇ、９１％）を白色固体として得た。この粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.81-6.68 (m, 2H), 4.63-4.54 (m, 1H), 4.42-4.25 (m, 2H), 4.13-3.98 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.88-2.63 (m, 3H), 2.34-2.06 (m, 3H), 2.06-1.87 (m, 1H), 1.87-1.64 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.35 (d, J = 8.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 512.20。
工程３：（２Ｓ）－２－［［（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－３－［２－［（１Ｓ，４Ｓ）－４－［［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］メチル］シクロヘキシル］アセチル］－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－イル］ホルムアミド］－４－カルバモイルブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（２Ｓ）－２－［［（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－イル］ホルムアミド］－４－カルバモイルブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９５．００ｍｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）および［（１Ｓ，４Ｓ）－４－［［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］メチル］シクロヘキシル］酢酸（５６１．６８ｍｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（４１２．３８ｍｇ、４．０７５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（８４８．３０ｍｇ、１．６３０ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０μｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／Ｌのギ酸）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３５％～５５％のＢを２０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（９５０ｍｇ、７３％）を白色固体として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07-6.89 (m, 2H), 6.91-6.65 (m, 2H), 6.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H), 4.20-3.86 (m, 2H), 3.77 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 3.61-3.42 (m, 1H), 3.38-3.29 (s, 3H), 3.19-3.06 (m, 1H), 2.99-2.81 (m, 2H), 2.81-2.54 (m, 6H), 2.47-2.24 (m, 2H), 2.16 (q, J = 5.4, 3.0 Hz, 4H), 2.06-1.87 (m, 2H), 1.86-1.56 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.37-1.33 (m, 8H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 907.25。
表６８中の中間体を、中間体Ｐを調製するための手順の工程３に従って調製した。
Figure 2022527114001972
Figure 2022527114001973
工程４：（２Ｓ）－２－［［（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－３－［２－［（１Ｓ，４Ｓ）－４－［［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］メチル］シクロヘキシル］アセチル］－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－イル］ホルムアミド］－４－カルバモイルブタン酸。（２Ｓ）－２－［［（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－３－［２－［（１Ｓ，４Ｓ）－４－［［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］メチル］シクロヘキシル］アセチル］－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－イル］ホルムアミド］－４－カルバモイルブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８０ｇ、４．１８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４．００ｍＬ、５３．８５２ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（１０．００ｍＬ）で希釈した。上記混合物に、ＴＥＡ（１．７０ｇ、１６．８００ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてＢｏｃ２Ｏ（１．０１ｇ、４．６２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０μｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／Ｌのギ酸）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０％～５０％のＢを２０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を４２％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（３．０ｇ、８０％）を白色固体として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 2H), 6.93-6.68 (m, 2H), 6.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 12.6, 5.3 Hz, 1H), 4.48-4.30 (m, 3H), 4.26-3.99 (m, 2H), 3.89-3.71 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.18-3.02 (m, 1H), 2.90 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.81- 2.56 (m, 2H), 2.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.89-1.57 (m, 2H), 1.53-1.29 (m, 12H), 1.07 (d, J = 1.1 Hz, 6H), 1.05 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 851.35。
表６９中の中間体を、中間体Ｐを調製するための手順の工程３に従って調製した。
Figure 2022527114001974
 （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（［１－［３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル］シクロプロピル］ホルムアミド）ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体Ｑ）
Figure 2022527114001975
工程１：１－［３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル］シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、３５．１６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０．００ｍＬ）中の溶液に、ＬＤＡ（１６．８８ｍＬ、４２．１９４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を－７８℃で窒素雰囲気下で添加した。この溶液を－７８℃で２時間撹拌した。上記溶液に、（３－ブロモプロパ－１－イン－１－イル）トリメチルシラン（８．７４ｇ、４５．７２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０．００ｍＬ）およびＤＭＰＵ（６０．００ｍＬ、４９８．０８０ｍｍｏｌ）中の溶液を－７８℃で滴下により添加した。この混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌し、次いで室温まで温めた。この反応物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応を水／氷（５００ｍＬ）によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５０：１～１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６ｇ、６８％）を赤色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.72 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.14 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.94 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.16 (s, 9H)。
工程２：１－［３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル］シクロプロパン－１－カルボン酸。１－［３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル］シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１１．８８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５．００ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物（２ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.69 (s, 2H), 1.49 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 0.91 (q, J = 4.8, 4.4 Hz, 2H), 0.16 (s, 9H)。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（［１－［３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル］シクロプロピル］ホルムアミド）ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド。（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２．３０ｇ、５．３４２ｍｍｏｌ）および１－［３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル］シクロプロパン－１－カルボン酸（１．０５ｇ、５．３４２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５７．５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２．４４ｇ、６．４１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１６ｇ、２１．３６７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２０Ｂ～５５Ｂを２５分間；２２０ｎｍ；ＲＴ：２３分）を用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.49 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 4H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 14.9, 6.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 14.8, 5.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.37 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.21-2.05 (m, 1H), 1.27-1.08 (m, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.81-0.65 (m, 1H), 0.15 (s, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 609.30。
Ｎ－［（３Ｓ）－１－（３－ブロモフェニル）－５－カルバモイルペンタ－１－イン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｒ）
Figure 2022527114001976
工程１：（４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサ－５－イノエート。（４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソペンタン酸メチル（５００．００ｍｇ、２．０３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５６３．４７ｍｇ、４．０７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）中の撹拌混合物に、ｓｅｙｆｅｒｔｈ－ｇｉｌｂｅｒｔ均質化（４１１．２０ｍｇ、２．１４０ｍｍｏｌ）を０℃で空気雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で空気雰囲気下で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。そのフィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、５０％）を明黄色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.93-4.75 (m, 1H), 4.56-4.34 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.57-2.38 (m, 2H), 2.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.01 (qd, J = 7.1, 2.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1- 100)]+ = 142.10。
表７０中の中間体を、上記手順に従って調製した。
Figure 2022527114001977
工程２：（４Ｓ）－６－（３－ブロモフェニル）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサ－５－イン酸メチル。（４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサ－５－イン酸メチル（１．１０ｇ、４．５５９ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－３－ヨード－ベンゼン（１．５５ｇ、５．４７９ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（１２．００ｍＬ、８６．３３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１２．００ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＣｕＩ（８６．８２ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５２６．８１ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を８０℃で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。この混合物を室温まで放冷し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／Ｌのギ酸）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４０％～７０％のＢを３０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を６５％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（１．５ｇ、７９％）を褐色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.1, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.95-4.80 (m, 1H), 4.80-4.61(m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.61-2.47 (m, 2H), 2.10 (qt, J = 8.4, 3.9 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1- 100)]+ = 295.95, 297.95。
工程３：（４Ｓ）－６－（３－ブロモフェニル）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサ－５－イン酸。（４Ｓ）－６－（３－ブロモフェニル）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサ－５－イン酸メチル（１．５０ｇ、３．７８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（５．００ｍＬ、水中２Ｍ）の溶液を０℃で窒素雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。この混合物をＨＯＡｃでｐＨ６まで酸性にした。析出した固体を濾過により集め、そして水（２×３ｍＬ）で洗浄した。これを減圧下で乾燥させて、表題化合物（１．３５ｇ、８９％）を黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61-7.55 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.55-4.39 (m, 1H), 2.31-2.53 (m, 2H), 1.92-1.83(m, 2H), 1.40 (s,9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1 - 100)]+ = 281.90, 283.90。
表７１中の中間体を、上記手順に従って調製した。
Figure 2022527114001978
工程４：Ｎ－［（３Ｓ）－１－（３－ブロモフェニル）－５－カルバモイルペンタ－１－イン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
（４Ｓ）－６－（３－ブロモフェニル）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサ－５－イン酸（１．２５ｇ、３．２７０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９５７．５６ｍｇ、９．４６３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＰｙＢＯＰ（１．９７ｇ、３．７８６ｍｍｏｌ）を室温でＮＨ３（ｇ）雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温でＮＨ３（ｇ）雰囲気下で２時間撹拌した。得られた溶液を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、８０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／Ｌのギ酸）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３５％～５５％のＢを１５分間；流量：５０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（１．０ｇ、７９％）を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64-7.56 (m, 2H), 7.42 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 2.23 (td, J = 7.4, 3.8 Hz, 2H), 1.86 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1 - 100)]+ = 280.95, 292.95。
表７２中の中間体を、上記手順に従って調製した。
Figure 2022527114001979
 １－［４－（プロパン－２－スルホニル）フェニル］メタンアミン（中間体Ｔ）
Figure 2022527114001980
工程１：４－（イソプロピルスルファニル）ベンゾニトリル。４－スルファニルベンゾニトリル（１０．００ｇ、７３．９７５ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－ブロモプロパン（２７．３０ｇ、２２１．９２６ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１５０．００ｍＬ）中の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８１．７９ｇ、５９１．８０４ｍｍｏｌ、８当量）を室温で空気雰囲気下で少しずつ添加した。得られた混合物を６０℃で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。この混合物を室温まで放冷した。この反応をＬＣＭＳにより監視した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２．７ｇ、９６．８５％）を橙色油状物として得た；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.59-7.51 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 178.20。
工程２：４－（プロパン－２－スルホニル）ベンゾニトリル。４－（イソプロピルスルファニル）ベンゾニトリル（５．００ｇ、２８．２０６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＦＡ（１００．００ｍＬ）中の撹拌混合物に、Ｈ２Ｏ２（３０％）（１００ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。得られた混合物を室温で空気雰囲気下で２時間撹拌した。この反応をＬＣＭＳにより監視した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４．８ｇ、８１．３２％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.08-7.97 (m, 2H), 7.95-7.81 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 209.95。
工程３：１－［４－（プロパン－２－スルホニル）フェニル］メタンアミン。４－（プロパン－２－スルホニル）ベンゾニトリル（４．８０ｇ、２２．９３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の、４０ｍＬのＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３中の溶液に、Ｎｉ（５ｇ）を、窒素雰囲気下で、２５０ｍＬの丸底フラスコ内で添加した。この混合物を室温で１６時間、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化し、セライトパッドで濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０μｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：２％～２０％のＢを２５分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を１２％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（３．２８ｇ、６７．０４％）を黄色油状物として得た；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.47-3.27 (m, 1H), 1.16 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 214.15。
実施例
実施例１。２，２－ジメチルプロパン酸［（［４－［（１Ｅ）－１－［［（２Ｓ，１１Ｓ）－２－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１－カルバモイル－４－（［４－［３－（２－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ）プロピル］フェニル］メトキシ）ペンタン－３－イル］カルバモイル］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－１１－イル］カルバモイル］プロパ－１－エン－２－イル］フェニル］ジフルオロメチル（［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メトキシ）ホスホリル）オキシ］メチル（Ｉ－５４）の合成
Figure 2022527114001981
（４Ｓ，５Ｒ）－４－［［（２Ｓ，１１Ｓ）－１１－アミノ－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－２－イル］ホルムアミド］－５－（［４－［３－（２－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ）プロピル］フェニル］メトキシ）ヘキサンアミド酢酸（８０．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．００ｍＬ）中の溶液に、アセトニトリル（０．５０ｍＬ）中のＮＭＭ（２６．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）－３－［４－［（ビス［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メトキシ］ホスホリル）ジフルオロメチル］フェニル］ブタ－２－エン酸４－ニトロフェニル（７２．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を、以下の条件を用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：５０％のＢ～６５％のＢを７分間；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含む画分を６．５０分で集め、そして凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（２２．５ｍｇ、１９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 4H), 7.23 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 6.96-6.85 (m, 3H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.24-6.06 (m, 2H), 5.72-5.43 (m, 4H), 5.25-5.15 (m, 2H), 4.69-4.50 (m, 2H), 4.40 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.64-3.54 (m, 6H), 3.50-3.45 (m, 4H), 3.41-3.09 (m, 6H), 2.81-2.62 (m, 8H), 2.58 (s, 3H), 2.44-2.04 (m, 6H), 2.00-1.85 (m, 7H), 1.24 (s, 18H), 1.20 (s, 3H); MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1368.75。
表７３中の以下の化合物を、実施例１の上記手順に従って合成した。
Figure 2022527114001982
Figure 2022527114001983
Figure 2022527114001984
Figure 2022527114001985
Figure 2022527114001986
Figure 2022527114001987
Figure 2022527114001988
Figure 2022527114001989
Figure 2022527114001990
Figure 2022527114001991
Figure 2022527114001992
Figure 2022527114001993
Figure 2022527114001994
Figure 2022527114001995
Figure 2022527114001996
Figure 2022527114001997
Figure 2022527114001998
Figure 2022527114001999
Figure 2022527114002000
Figure 2022527114002001
Figure 2022527114002002
Figure 2022527114002003
Figure 2022527114002004
Figure 2022527114002005
Figure 2022527114002006
Figure 2022527114002007
Figure 2022527114002008
Figure 2022527114002009
Figure 2022527114002010
Figure 2022527114002011
Figure 2022527114002012
Figure 2022527114002013
Figure 2022527114002014
Figure 2022527114002015
Figure 2022527114002016
Figure 2022527114002017
Figure 2022527114002018
Figure 2022527114002019
Figure 2022527114002020
Figure 2022527114002021
Figure 2022527114002022
Figure 2022527114002023
Figure 2022527114002024
Figure 2022527114002025
Figure 2022527114002026
Figure 2022527114002027
Figure 2022527114002028
表７４中の以下の化合物を、実施例１の手順に従って、ただし、２－（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニルホスホン酸（中間体Ｍ３）を（２－（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニル）ホスホン酸（中間体Ｍ）および対応する基質の代わりに使用して、合成した。
Figure 2022527114002029
Figure 2022527114002030
Figure 2022527114002031
Figure 2022527114002032
Figure 2022527114002033
Figure 2022527114002034
Figure 2022527114002035
Figure 2022527114002036
Figure 2022527114002037
Figure 2022527114002038
Figure 2022527114002039
Figure 2022527114002040
Figure 2022527114002041
Figure 2022527114002042
Figure 2022527114002043
Figure 2022527114002044
Figure 2022527114002045
Figure 2022527114002046
Figure 2022527114002047
Figure 2022527114002048
Figure 2022527114002049
Figure 2022527114002050
Figure 2022527114002051
Figure 2022527114002052
Figure 2022527114002053
Figure 2022527114002054
Figure 2022527114002055
Figure 2022527114002056
Figure 2022527114002057
Figure 2022527114002058
Figure 2022527114002059
Figure 2022527114002060
Figure 2022527114002061
Figure 2022527114002062
Figure 2022527114002063
Figure 2022527114002064
Figure 2022527114002065
Figure 2022527114002066
Figure 2022527114002067
Figure 2022527114002068
Figure 2022527114002069
Figure 2022527114002070
Figure 2022527114002071
Figure 2022527114002072
Figure 2022527114002073
Figure 2022527114002074
 実施例２７７。２－［［（２Ｓ，１１Ｓ）－２－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１－カルバモイル－４－［［４－（４－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］ブチル）フェニル］メトキシ］ペンタン－３－イル］カルバモイル］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－１１－イル］カルバモイル］－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸アンモニウム（Ｉ－１３１）
Figure 2022527114002075
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［５－［４－（［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－［［（２Ｓ，１１Ｓ）－１１－アミノ－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－２－イル］ホルムアミド］－５－カルバモイルペンタン－２－イル］オキシ］メチル）フェニル］ペンタンアミド］－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２００．００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）および５－［（ジエトキシホスホリル）カルボニル］－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（７８．７５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（６１．２５ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１３６．５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この溶液を２５℃で４時間撹拌した。得られた上記溶液に、ＮａＨＣＯ３（８４．７５ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた混合物を２５℃でさらに１６時間撹拌した。この粗製反応溶液を、以下の条件を用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（＋１０ｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：５Ｂ～３５Ｂを７分間；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を６．３分で集め、濃縮し、そして凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（３０．５ｍｇ、１３％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 4H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18-6.99 (m, 5H), 5.21-5.17 (m, 1H), 5.01 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.68-4.54 (m, 2H), 4.54-4.40 (m, 3H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.68-3.45 (m, 3H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.18-3.02 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.46-2.14 (m, 6H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.78-1.54 (m, 5H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41-1.29 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1178.65。
表７５中の以下の化合物を、Ｉ－１３１を調製するための手順に従って合成した。
Figure 2022527114002076
 実施例２７９。（２－（（（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－８－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（ベンズヒドリルアミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－３－（２－（（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（１－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）シクロヘキシル）アセチル）－６－オクタデカヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－５－イル）カルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニル）ホスホン酸（Ｉ－２３４）
Figure 2022527114002077
工程１。（２－（（（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－８－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（ベンズヒドリルアミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－３－（２－（（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（１－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）シクロヘキシル）アセチル）－６－オクタデカヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－５－イル）カルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニル）ホスホン酸ジエチル。（２Ｓ）－２－［［（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－アミノ－６－オキソ－３－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－［［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］メチル］シクロヘキシル］アセチル］－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－イル］ホルムアミド］－Ｎ－（ジフェニルメチル）ペンタンジアミド（５００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および５－［（ジエトキシホスホリル）カルボニル］－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２１３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＰｙＢＯＰ（４２６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。さらに１時間撹拌した後に、得られた混合物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３５％～５５％のＢを２５分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５３％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（５２０ｍｇ、７８％）を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34-12.18 (m, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.90-8.69 (m, 2H), 8.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33-8.12 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.66-7.54 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39-7.19 (m, 13H), 7.04-6.91 (m, 2H), 6.88-6.75 (m, 2H), 6.11 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 5.37-5.31 (m, 1H), 5.01-4.87 (m, 1H), 4.51-4.32 (m, 3H), 4.26-4.13 (m, 5H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 2.98 -2.81 (m, 1H), 2.76-2.54 (m, 5H), 2.22-1.56 (m, 10H), 1.48-1.42 (m, 7H), 1.35-1.28 (m, 8H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 1223.40。
表７６中の中間体を、中間体Ｓを調製するための手順に従って調製した。
Figure 2022527114002078
Figure 2022527114002079
Figure 2022527114002080
Figure 2022527114002081
工程２：（２－（（（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－８－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（ベンズヒドリルアミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－３－（２－（（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（１－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）シクロヘキシル）アセチル）－６－オクタデカヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－５－イル）カルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニル）ホスホン酸。２－［［（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－８－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］－６－オキソ－３－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－（［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］メチル）シクロヘキシル］アセチル］－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－５－イル］カルバモイル］－１Ｈ－インドール－５－カルボニルホスホン酸ジエチル（５００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ブロモトリメチルシラン（１．０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を室温で滴下により添加した。得られた混合物を４０℃で空気雰囲気下で１６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１５％～３５％のＢを２５分間；流量：６０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を３６％のＢで集め、減圧下で濃縮し、そして凍結乾燥させて、表題化合物（１０４ｍｇ、２２％）を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.3-11.95 (m, 1H), 11.11-11.07 (m, 1H), 8.85-8.75 (m, 2H), 8.51-8.45 (m, 1H), 8.29-8.17 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 12H), 7.06-6.94 (m, 2H), 6.88-6.71 (m, 2H), 6.13-6.08 (m, 1H), 5.39-5.29 (m, 1H), 4.99-4.88 (m, 1H), 4.46 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.42-4.30 (m, 1H), 4.22-4.13 (s, 1H), 3.95 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.85-3.73 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 4H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.76-2.57 (m, 5H), 2.19-1.66 (m, 13H), 1.46-1.35 (m, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 1168.40。
表７７中の以下の化合物を、Ｉ－２３４を調製するための手順に従って合成した。
Figure 2022527114002082
Figure 2022527114002083
 実施例２８６。４－カルバモイル－２－（３－メチル－２－オキソ－５－［［（１ｓ，４ｓ）－４－［２－［（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－８－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］－６－オキソ－５－［５－（ホスホノカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－アミド］－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－３－イル］－２－オキソエチル］シクロヘキシル］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ブタン酸（Ｉ－２５５）
Figure 2022527114002084
４－カルバモイル－２－（３－メチル－２－オキソ－５－［［（１ｓ，４ｓ）－４－［２－［（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－８－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］－６－オキソ－５－［５－（ホスホノカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－アミド］－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－３－イル］－２－オキソエチル］シクロヘキシル］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ブタン酸。２－［［（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－８－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－（ジフェニルメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］－６－オキソ－３－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－［［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］メチル］シクロヘキシル］アセチル］－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－５－イル］カルバモイル］－１Ｈ－インドール－５－カルボニルホスホン酸（４００ｍｇ）のＰＢＳ溶液（ＰＨ＝７．３５）中の混合物を５０℃で空気雰囲気下で７日間撹拌した。得られた溶液を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；溶出液Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１５％～３５％のＢを２５分間；流量：６０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を３０％のＢで集め、減圧下で濃縮し、そして凍結乾燥させて、表題化合物（２００ｍｇ）を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.82-8.78 (m, 1H), 8.64-8.48 (m, 1H), 8.32-8.23 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.40 (m, 2H), 7.40-7.17 (m, 15H), 7.01-6.62 (m, 5H), 6.11 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.06-4.61 (m, 3H), 4.47 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.29-4.17 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.81-3.65 (m, 1H), 3.40-3.21 (m, 5H), 2.63-2.56 (m, 3H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.27-1.88 (m, 10H), 1.88-1.55 (m, 4H), 1.51-1.33 (m, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M - H)]- = 1183.65。
実施例２８７。ウェスタンブロット解析によるＡ５４９細胞におけるＳＴＡＴ３分解の定量
Ａ５４９における全細胞ＳＴＡＴ３タンパク質の分解を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥおよびウェスタンブロット解析を用いて定量的に測定した。Ａ５４９細胞（５×１０５細胞／ウェル、２ｍＬ）を６ウェルプレートに播種し、５％のＣＯ２下のインキュベーター内で一晩インキュベートして、約８０％のコンフルエンシーに到達させた。翌日、培養培地を１ｍｌの新鮮な培地で交換した。その後、２×化合物溶液を含有する１ｍＬの培地をウェルに添加し、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭおよび０μＭ（ＤＭＳＯ）の最終濃度とした。培地を徹底的に混合し、５％のＣＯ２下３７℃にて２４時間インキュベートした。その後、アッセイプレートから培養培地を取り除き、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄した。細胞溶解物を調製するために、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ ０５８９２７９１００１／Ｒｏｃｈｅ ０４９０６８３７００１）を含む２００ｕｌの予め冷却したＲＩＰＡ溶解バッファー（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ ＢＰ－１１５Ｄ）をウェルに直接添加して、氷上で２０分間細胞を溶解させた。その後、この細胞溶解物を遠心管に移した。溶解物を１３０００ｒｐｍにて２０分間遠心分離することにより、溶解物の不溶性部分を取り除いた。その後、上清を回収して、５×ローディングバッファー（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ Ｂｉｏ Ｐ００１５）と混合して、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ解析のための最終サンプルを作製した。１３０００ｒｐｍにて２０分間遠心分離する前に、サンプルを１００℃にて１０分間加熱し、室温まで冷却させた。ＳＤＳ－ＰＡＧＥによりサンプルを分析するために、１０ｕｌのサンプルをＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル（Ｎｏｖｅｘ，ＷＧ１４０３ＢＯＸ）上にローディングし、このＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルを８０Ｖにて２０分間、次いで、１２０Ｖにて１．５時間、泳動させた。その後、２５０ｍＡにて１．５時間かけて、湿式転写法を用いて、このＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルをニトロセルロースメンブレンに移した。その後、このメンブレンをＬＩ－ＣＯＲブロッキングバッファー（ＬＩ－ＣＯＲ，９２７－５００００）で１時間ブロッキングし、４℃にて一晩、一次抗体（マウス抗ＳＴＡＴ３（１２４Ｈ６）（ＣＳＴ＃９１３９Ｓ）１：２０００またはマウス抗ベータアクチン（８Ｈ１０Ｄ１０）（ＣＳＴ＃３７００）１：１００００）でプロービングした。その後、このメンブレンを、ＴＢＳＴバッファーで３回洗浄し、室温にて１時間、二次抗体（抗マウスＩｇＧ（ＬＩ－ＣＯＲ，９２６－６８０７０），１：５０００）でプロービングした。その後、このメンブレンをＬＩ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ機器上で走査し、Ｉｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏ Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．２を用いて定量した。５０％分解時の濃度（ＤＣ５０）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｖｅｒｓｉｏｎ ８．０を用い、シグモイド方程式を用いて、用量依存性分解データをフィットさせることにより計算した。
本発明の化合物についてのＡ５４９細胞におけるＳＴＡＴ３タンパク質分解を表７８に示す。ＳＴＡＴ３ ＤＣ５０の結果には、以下のものが含まれる：化合物を３０μＭまでで試験し、３０μＭ以下（＜３０μＭ）で＞５０％分解が認められた；化合物を３０μＭまでで試験し、すべての濃度（＞３０μＭ）で＜５０％分解が認められた；化合物を１０μＭまでで試験し、すべての濃度（＞１０μＭ）で＜５０％分解が認められた。
Figure 2022527114002085
Figure 2022527114002086
Figure 2022527114002087
 実施例２８８。ＨｉＢｉＴアッセイプロトコール
化合物の調製と細胞の播種：トランスフェクトしたＡ５４９細胞を皿から細胞培養培地中に回収し、細胞数をカウントした。細胞を所望の密度まで細胞培養で希釈し、３０μＬの細胞懸濁液（約２０００細胞／ウェル）を指定したとおりに３８４ウェル細胞培養プレートの各ウェルに添加し、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーター内に２４時間移した。化合物を溶解して１０ｍＭストック溶液とし、１２μＬのストック溶液を３８４ ＬＤＶ－プレートに移した。ＴＥＣＡＮ（ＥＶＯ２００）液体ハンドラーを用いて４μＬの化合物を８μＬのＤＭＳＯに移すことにより、３倍の１０点希釈を行った。Ｅｃｈｏ５５０を用いて、化合物のソースプレートから３０μＬの希釈した化合物を指定したとおりに細胞プレートに移し、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーター内に２４時間移した。
検出：プレートをインキュベーターから取り出し、室温で１５分間平衡化させた。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ Ｈｉｂｉｔ Ｌｙｔｉｃ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｎ３０４０）を解凍させて、実験前に室温に平衡化させた。３０μＬのＮａｎｏ－Ｇｌｏ Ｈｉｂｉｔ Ｌｙｔｉｃ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ試薬を検出対象の各ウェルに添加した。プレートを室温で１０分間保持し、その後、ＥｎＳｐｉｒｅで読み取った。
データ解析：以下の式に従って、残存活性を計算した：
残存活性（％）＝１００％×（Ｌｕｍサンプル－ＬｕｍＮＣ）／（ＬｕｍＰＣ－ＬｕｍＮＣ）。
Ｘｌｆｉｔ（ｖ５．３．１．３），式２０１：フィット＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））；Ａ：最小値；Ｂ：最大値；Ｃ：ＩＣ５０；およびＤ：傾き、を用いて曲線をフィットさせることにより、ＩＣ５０を計算する。
本発明の化合物についてのＳＴＡＴ３ ＨｉＢｉＴ分解の結果を表７９に示す。ＳＴＡＴ３ ＤＣ５０の文字コードには以下のものが含まれる：Ａ（＜０．０１μＭ）、Ｂ（０．０１～０．１μＭ）、Ｃ（０．１～１．０μＭ）およびＤ（＞１．０μＭ）。
Figure 2022527114002088
Figure 2022527114002089
Figure 2022527114002090
Figure 2022527114002091
Figure 2022527114002092
Figure 2022527114002093
 実施例２８９。蛍光偏光アッセイ
図１は、Ｉ－１がＳＴＡＴ３およびＥ３リガーゼの両方に結合することを示す。
実施例２９０。ＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイ
図２は、Ｉ－１がＳＴＡＴ３－ディグレーダー－Ｅ３リガーゼ三元複合体の形成とＳＴＡＴ３ユビキチン化を促進することを示す。
実施例２９１。生細胞分解速度論
Figure 2022527114002094
７００，０００個のＡ５４９ ＨｉＢｉＴ細胞を６０ｍｍの皿に播種し、そして３７℃で一晩休止させた。細胞を、６０ｍｍの皿あたり６．５μｇのプラスミドＤＮＡ＋１９．５μＬのＦｕＧＥＮＥ ＨＤトランスフェクション試薬を含むＬｇＢｉＴベクター（必要に応じて規模を拡大／縮小）で、トランスフェクトした。２４時間のトランスフェクション後の後に、細胞をトリプシン処理し、そして３８４ウェルプレートに、４０μＬで２，０００細胞／ウェルで播種した。蒸発を防ぐために、細胞を外側の２列／行には播種しなかった。外側のウェルにＰＢＳを満たした。細胞を一晩沈降させた後に、Ｅｎｄｕｒａｚｉｎｅ １：１００を、最初に培地中に１：１０に希釈することにより細胞に添加し、そして約４．４μＬの希Ｅｎｄｕｒａｚｉｎｅをプレート＃１に添加することにより、４０μＬの細胞を１：１０にさらに希釈した。細胞を３７℃で２．５時間インキュベートした。化合物を、Ｔｅｃａｎ ＨＰｄ３００ディスペンサーを用いて（最終ＤＭＳＯ＝０．１％）、両方のプレートに添加した（１０点、１：３希釈；３０μＭの最大用量）。プレート＃１のルミネッセンスを、ｔ＝０、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１６時間、２４時間、４８時間に読み取った。読み取り間に、プレートをインキュベーターに戻した。
図３のパートＡは、Ｉ－１０３が、ＳＴＡＴ３の迅速かつ強力な分解を引き起こすことを示す。図２１は、Ｉ－１７４およびＩ－９４が、ＳＴＡＴ３の迅速かつ強力な分解を引き起こすことを示す。
実施例２９２。ＳＴＡＴ３ ＭＳＤアッセイプロトコール
１００ｎｌの化合物を、中間プレートに、Ｅｃｈｏ（Ｌａｂｃｙｔｅ ５５０）を用いて、１ｍＭの最大濃度からの３倍段階希釈物を含むソースプレートから添加した。細胞を、９６ウェルプレートに播種し（４×１０４細胞／ウェル／１００ｕｌの培地）、十分に混合し、そして２４時間インキュベートした。その培地を培養物から吸引し、そしてプロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ ０５８９２７９１００１／Ｒｏｃｈｅ ０４９０６８３７００１）を含む、６０μＬの予め冷却したＰＩＰＡ溶解バッファー（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ ＢＰ－１１５Ｄ）をウェルに添加して、細胞を４℃で２０分間溶解させた。ＭＳＤプレート（Ｌ１５ＸＡ）をＰＢＳ中２ｕｇ／ｍｌの捕捉抗体（ａｂ１１９３５２）でコートし、そして４℃で一晩インキュベートした。翌日、そのプレートをＴＢＳＴ（ＣＳＴ＃９９９７Ｓ）、１５０μＬ／ウェルで３回洗浄した。ＭＳＤプレートをウェルあたり１５０μＬのブロックバッファーでブロッキングし、そして室温および６００ｒｐｍで１時間振盪した。このブロックバッファーは、ＴＢＳＴ中３％のブロッカーＡ（ＭＳＤ、Ｒ９３ＢＡ－４）であった。このＭＳＤプレートを１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴで３回洗浄し、そして７０μＬの細胞溶解物をこのウェルに添加し、そして室温および６００ｒｐｍで１時間振盪した。このＭＳＤプレートを１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴで３回洗浄し、そして２５μＬ／ウェルの検出抗体（ａｂ６８１５３）を添加して、１％のブロックバッファーで希釈した１ｇ／ｍｌの最終濃度にし、そして室温および６００ｒｐｍで１時間振盪した。ＭＳＤプレートを１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴで３回洗浄し、そして２５μＬ／ウェルのＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ抗ウサギ抗体（ＭＳＤ、Ｒ３２ＡＢ－１）を添加して、１％のブロックバッファーで希釈した１μｇ／ｍＬの最終濃度にし、そして室温および６００ｒｐｍで１時間振盪した。このＭＳＤプレートを１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴで３回洗浄し、そして４×（ＭＳＤ、Ｒ９２ＴＣ－２）から水で希釈した１５０μＬ／ウェルの２×ＭＳＤ読取りバッファーを添加した。最後に、このＭＳＤ機器を読み取った。
図３のパートＢおよび図５は、ＭＳＤアッセイの用量応答曲線ならびにＩ－１０３のＭＯＬＭ－１６（ＤＣ５０＝４ｎＭ）およびＳＵ－ＨＤＬ－１細胞（ＤＣ５０＝２８ｎＭ）に対するＤＣ５０を示す。図９は、Ｉ－１１１が変異体ＳＴＡＴ３ヘム細胞株を分解することを示す（ＤＣ５０＝６８ｎＭ）。図１１は、Ｉ－８３が変異体ＳＴＡＴ３ ＨＥＫ２９３細胞株を分解することを示す。図１２は、Ｉ－８３が変異体ＳＴＡＴ３ヘム細胞株を分解することを示す。図１４は、Ｉ－１７４およびＩ－９４の、複数のＡＬＫ＋ＡＬＣＬ細胞株におけるＭＳＤアッセイの用量応答曲線を示す。
種々のＡＬＫ＋ＡＬＣＬ細胞株におけるＳＴＡＴ３ ＭＳＤ ＤＣ５０の結果（μＭ、％Ａｍａｘ、２４時間）を、下記の表８１に示す。
Figure 2022527114002095
 実施例２９３。ＳＴＡＴ３ ＲＴ－ｑＰＣＲアッセイプロトコール
ＳＵ－ＤＨＬ－１細胞を、化合物で、指定された時間にわたり処理した。２－メルカプトエタノールを含む０．３～０．６ｍＬの溶解バッファーを、集めた細胞ペレットまたは単層細胞に添加した。細胞が分散されて細胞が溶解したように見えるまで、これらの細胞をボルテックスした。１容量の７０％エタノールを、各容量の細胞ホモジネートに添加し、そしてボルテックスした。７００μＬのサンプルをスピンカートリッジに移し、そして室温で１２０００ｇで１５秒間遠心分離した。その通過画分を廃棄し、そしてこのプロセスを、サンプル全体が処理されるまで繰り返した。７００ｕｌの洗浄バッファーＩをスピンカートリッジに添加し、そして室温で１２０００ｇで１５秒間遠心分離し、そしてその通過画分を廃棄した。エタノールを含む５００μＬの洗浄バッファーＩＩをスピンカートリッジに添加し、そして室温で１２０００ｇで１５秒間遠心分離し、そしてその通過画分を廃棄した。次いで、このプロセスを繰り返した。このスピンカートリッジを１２０００ｇで２分間遠心分離して、ＲＮＡが結合したメンブレンを乾燥させた。３０～１００μＬのＲＮアーゼを含まない水を、このスピンカートリッジの中心に添加し、そして室温で１分間インキュベートした。このスピンカートリッジを１２０００ｇで２分間遠心分離して、ＲＮＡをメンブレンから回収チューブ内に溶出させ、そして精製したＲＮＡを貯蔵した。ＲＮＡの濃度を、Ｎａｎｏ－Ｄｒｏｐを使用して定量した。ｃＤＮＡは、ＲＮＡから、ｃＤＮＡの逆転写および目的の遺伝子のプライマーを用いるｑＰＣＲにより形成され、そしてハウスキーピング遺伝子は、下記の容量を使用して予め形成された：
Figure 2022527114002096
図５のパートＡは、Ｉ－１０３が、ＳＴＡＴ３、ＳＯＣＳ３、およびＰＤＬ－１のＳＴＡＴ３依存性遺伝子発現を下方調節することを示す。図１５は、Ｉ－１７４およびＩ－９４が、ＳＴＡＴ３、ＳＯＣＳ３、およびＰＤＬ－１のＳＴＡＴ３依存性遺伝子発現を下方調節することを示す。
ＳＴＡＴ３遺伝子発現阻害結果を、下記の表８２に示す。
Figure 2022527114002097
 実施例２９４。細胞生存性プロトコール
ＭＯＬＭ－１６およびＳＵ－ＨＤＬ－１細胞に対する、化合物により媒介される生存性効果を、Ｐｒｏｍｅｇａ製のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）ルミネッセンス細胞生存性アッセイキット（カタログ番号Ｇ７５７２）を使用して、製造業者の推奨手順に従って、定量的に決定した。
０日目：６０ｎＬの化合物／ＤＭＳＯを、細胞プレートに、推奨されるプレートマップに従って押し付けた。化合物の沈殿が観察された。細胞を、８００ｒｐｍで５分間遠心分離し、培養培地に懸濁させ、そしてＣｏｕｎｔｅｓｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて計数した。細胞密度を、推奨される濃度に調整した。３０μＬの細胞溶液（２０００細胞／ウェル）を、プレートマップに従って、アッセイプレートに添加した。３０μＬの培地を、プレートマップに従って、列２および列２３に添加した。参照化合物であるパクリタキセル以外の化合物の最終濃度は、１０μＭから、３倍希釈の、１１用量であった（パクリタキセルは５００ｎＭで開始）。最終ＤＭＳＯ濃度は０．２％であった。このアッセイプレートを、３７℃、５％のＣＯ２で４日間インキュベートした。
このアッセイプレートを室温で約１０分間平衡化した。化合物の沈殿が観察された（９６時間）。細胞生存性を決定するために、３０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を各ウェルに添加し、そしてこのアッセイプレートを１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、室温で１０分間インキュベートし、そしてマルチモードプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０５，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用してルミネッセンスを検出することにより、分析した。次いで、そのデータをＧｒａｐｈＰａｄ製のソフトウェアＰｒｉｓｍ ７．０により解析し、そして用量応答曲線を３パラメータ論理式を使用して当てはめて、ＥＣ５０を計算した。
図５のパートＢは、Ｉ－１０３がＭＯＬＭ－１６およびＳＵ－ＤＨＬ－１細胞の増殖を阻害することを示す。図１６は、Ｉ－１７４およびＩ－９４が、ＳＵ－ＤＨＬ－１、ＳＵＰ－Ｍ２、ＫＩ－ＪＫ、ＤＥＬ、およびＫＡＲＰＡＳ－２９９細胞の増殖を阻害することを示す。
種々の細胞株における成長阻害の結果を、下記の表８３に示す。
Figure 2022527114002098
 実施例２９５。ＳＵ－ＤＨＬ－１細胞における細胞増殖、細胞周期、アポトーシスおよび細胞死に対する化合物の影響の実験のためのプロトコール
Ｉ－１０３を評価して、生存性、細胞周期、細胞増殖、アポトーシス、およびＳＴＡＴ－３発現に対するその影響を決定した。ＳＵ－ＤＨＬ－１細胞を、十分な細胞数が得られるまで培養した。全ての細胞を同時に採取するために、時間点を互い違いにした。１日目に、細胞を１ウェルあたり１２，０００個の細胞で、５つの同じ９６ウェルプレートに播種した。５μＭ、０．５μＭ、および０．０５μＭの試験化合物、ならびにコントロールを、９６時間の時間点について指定されたウェルに添加した。試験化合物の添加を、２日目～４日目に、７２時間、４８時間、および２４時間の時間点について繰り返した。
５日目に、細胞を、上に列挙した５つの読み出しのそれぞれについて評価した。細胞生存性を、死細胞を３μＭのＤＡＰＩで優先的に染色することにより決定した。細胞増殖を、固定細胞および透過化細胞のＫｉ－６７発現により、Ｆｏｘｐ３／転写因子染色バッファーセットを使用して測定した。細胞周期分析を、エタノール固定した細胞へのＰＩ／ＲＮアーゼ染色溶液を用いて実施した。カスパーゼ－３およびＰＡＲＰ内部染色を使用して、アポトーシスのレベルを決定した。ＳＴＡＴ－３発現レベルを、下記のように、細胞をＳＴＡＴ－３抗体で染色するために、細胞を１．６％のＰＦＡで固定し、そしてメタノールで透過化して決定した。全てのプレートを、フローサイトメトリーにより分析した。
定義：
Ｎｏｎ－ＴＣ 非組織培養処理（Ｎｏｎ－Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｔｒｅａｔｅｄ）
ＤＰＢＳ ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水
ＰＦＡ パラホルムアルデヒド
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
ＰＡＲＰ ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ
ＰＥ フィコエリトリン
表８４は、このプロトコールで使用した試薬を示す。
Figure 2022527114002099
Figure 2022527114002100
方法：
細胞培養：ＳＵ－ＤＨＬ－１細胞を、培養培地、頻度、および播種密度についてのＤＳＭＺ推奨に従って培養した。簡潔には、細胞を、０．３×１０６細胞／ｍＬで播種し、そして１．５×１０６／ｍＬの細胞密度を超えないように、２～３日ごとに継代させた。ＳＵ－ＤＨＬ－１細胞を、１０％のＦＢＳを補充したＲＰＭＩ １６４０培地中で培養した。
共培養細胞および試験化合物：ＳＵ－ＤＨＬ－１細胞を採取し、そしてその濃度を６．６７×１０４細胞／ｍＬに調整した。細胞を、下記のプレートマップ（図１）に従って、ウェルに添加した。各ウェルに、この実験の開始前に行った最適播種密度プロットにより決定される場合に、１８０μＬの細胞を、合計１２，０００細胞／ウェルになるように入れた。
Ｉ－１０３の２０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液を調製した。Ｉ－１０３を、最初にＤＭＳＯ中１０００×で調製し、次いで１０％のＨＩ－ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ中に１０×までさらに希釈した。Ｉ－１０３を、プレートマップに従う適切なウェルに、２０μＬの体積で添加した。コントロールを、下記の表（表８５）に記載されるように調製した。２～４日目の薬物添加は、同じプロトコールに従った。
Figure 2022527114002101
試験化合物との培養後の細胞の評価：９６時間のインキュベーションの終了時に、各プレートを、１つの特定のエンドポイント読み出しについて評価した。
読み出し１：生存性
生存性プレートをインキュベーターから取り出し、遠心分離し、そして２００μＬのＤＰＢＳで洗浄した。細胞を遠心分離し、そしてその上清をデカンテーションした。その細胞ペレットを１２０μＬの３μＭ ＤＡＰＩ溶液に再懸濁させた。細胞を光から保護しながら室温で１０分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を再度遠心分離し、デカンテーションし、そして１２０μＬのＢＤ染色バッファーに再懸濁させ、そしてフローサイトメトリーにより分析して、細胞生存性を決定した。
読み出し２：細胞周期
ＰＩ／ＲＮアーゼプレートをインキュベーターから取り出し、遠心分離し、そして２００μＬのＤＰＢＳで洗浄した。細胞を遠心分離し、そしてその上清をデカンテーションした。その細胞ペレットを６０μＬのＤＰＢＳに再懸濁させた。無水エタノールを１ウェルあたり１４０μＬで添加し、そして十分に混合して細胞を固定した。細胞を４℃で１０分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を遠心分離し、そしてＤＰＢＳで２回洗浄した。細胞を１００μＬのＦＸＣｙｃｌｅ ＰＩ／ＲＮアーゼに再懸濁させ、そして光から保護しながら室温で２５分間インキュベートした。細胞を、洗浄せずにフローサイトメトリーにより分析した。
読み出し３：増殖
Ｋｉ－６７プレートをインキュベーターから取り出し、遠心分離し、そして２００μＬのＤＰＢＳで洗浄した。細胞を遠心分離し、そしてその上清をデカンテーションした。その細胞ペレットを２００μＬのＦｏｘＰ３ Ｆｉｘ／Ｐｅｒｍバッファーに再懸濁させた。細胞を、光から保護しながら室温で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を１×Ｐｅｒｍバッファーで２回洗浄した。最後の洗浄後、細胞を２００μＬのＢＤ染色バッファーに再懸濁させ、そしてフローサイトメトリーによる分析まで４℃で貯蔵した。この時点で、細胞を遠心分離し、そして２００μＬの１×Ｐｅｒｍバッファーに再懸濁させた。再度、細胞を遠心分離し、次いで希Ｋｉ－６７抗体に再懸濁させ、そして光から保護しながら室温で１時間インキュベートした。Ｋｉ－６７抗体とのインキュベーションの後に、各ウェルの容量を、１×Ｐｅｒｍバッファーで２００μＬにした。細胞を遠心分離して、結合していない抗体を除去した。次いで、このプレートを１×Ｐｅｒｍバッファーで洗浄した。最後の遠心分離後、１×Ｐｅｒｍバッファーをデカンテーションし、そして細胞を１２０μＬのＢＤ染色バッファーに再懸濁させ、そしてフローサイトメトリーにより分析した。
読み出し４：アポトーシス
カスパーゼ－３／ＰＡＲＰプレートをインキュベーターから取り出し、遠心分離し、そして２００μＬの冷ＤＰＢＳで洗浄した。その上清をデカンテーションし、そしてその細胞ペレットを１００μＬのＢＤ Ｃｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍ溶液に再懸濁させた。細胞を、光から保護しながら氷上で２０分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞をＢＤ Ｐｅｒｍ／洗浄バッファーで２回洗浄した。最後の洗浄後、細胞を２００μＬのＢＤ染色バッファーに再懸濁させ、そしてフローサイトメトリーによる分析まで４℃で貯蔵した。この時点で、細胞を遠心分離し、そして２００μＬの１×ＢＤ Ｐｅｒｍ／洗浄バッファーで洗浄した。遠心分離後、上清をデカンテーションし、そして細胞を６０μＬの希カスパーゼ－３およびＰＡＲＰ抗体カクテルに再懸濁させた。これらのプレートを、光から保護しながら室温で３０分間インキュベートした。抗体インキュベーション後、各ウェルの容量を、１×ＢＤ Ｐｅｒｍ／洗浄バッファーで２００μＬにした。細胞を遠心分離して、結合していない抗体を除去した。次いで、このプレートを１×ＢＤ Ｐｅｒｍ／洗浄バッファーで洗浄した。最後の遠心分離後、１×ＢＤ Ｐｅｒｍ／洗浄バッファーをデカンテーションし、そして細胞を１２０μＬのＢＤ染色バッファーに再懸濁させ、そしてフローサイトメトリーにより分析した。
読み出し５：ＳＴＡＴ－３発現
ＳＴＡＴ－３プレートをインキュベーターから取り出し、遠心分離し、そして２００μＬの１．６％ ＰＦＡに再懸濁させた。細胞を、光から保護しながら室温で１０分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を遠心分離し、そしてＤＰＢＳ中０．５％のＢＳＡで２回洗浄した。最後の洗浄後、上清をデカンテーションし、そして細胞ペレットを、フローサイトメトリーによる分析まで－８０°で凍結させた。この時点で、細胞を室温で解凍し、そしてＤＰＢＳ中０．５％のＢＳＡで洗浄した。遠心分離後、上清をデカンテーションし、そして細胞を、１００μＬの１００％冷メタノールで透過性にした。これらのプレートを、光から保護しながら４℃で１０分間インキュベートした。抗体インキュベーション後、これらのプレートをＤＰＢＳ中０．５％のＢＳＡで３回洗浄した。最後の遠心分離後、その上清をデカンテーションし、そして細胞を、５０μＬの希ＳＴＡＴ－３一次抗体に再懸濁させ、そして光から保護しながら室温で１時間インキュベートした。一次抗体インキュベーション後、細胞をＤＰＢＳ中０．５％のＢＳＡで２回洗浄した。次いで、細胞をＰＥヤギ抗マウスＩｇＧ二次抗体で室温で１時間、光から保護しながら染色した。二次抗体とのインキュベーション後、細胞をＤＰＢＳ中０．５％のＢＳＡで３回洗浄し、次いで１２０μＬのＢＤ ＤＰＢＳ中０．５％のＢＳＡに再懸濁させ、そしてフローサイトメトリーにより分析した。
結果：
結果を図７に図示する。図７Ａは、２４時間でのＳＴＡＴ３の減少を図示する。図７Ｂは、Ｉ－１０３を用いた増殖の時間依存性阻害を図示する。図７Ｃおよび図７Ｄに図示されるように、Ｉ－１０３処置は、４８時間でアポトーシスを誘導し、これは、細胞死をもたらす。図７Ｃは、Ｉ－１０３で処置した場合の活性化カスパーゼ３の増大を図示する。図７Ｄは、４８時間、７２時間、および９６時間で見られるｓｕｂＧ１細胞（ＰＩ／ＲＮアーゼ分析、ＦＡＣＳ）の増大を図示する。
実施例２９６。カスパーゼ活性アッセイ
アポトーシスの減少を、カスパーゼ３／７－Ｇｌｏアッセイを使用して決定した。
方法の要約
１－ Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７試薬（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ８０９０）を準備する。
・Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７バッファーおよび凍結乾燥させたＣａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７基質を使用前に室温に平衡化させる。
・Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７バッファー瓶の内容物を、Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７基質を含む褐色瓶内に移す。
・基質がＣａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７試薬に完全に溶解するまで、内容物を回転または反転させることにより混合する。
・アリコートを取り、－２０で貯蔵する。
２－ 試薬を解凍する場合、これを室温と平衡化させる。十分に混合する。
３－ 処理後の細胞を含む白壁の３８４ウェルプレートをインキュベーターから取り出し、そしてプレートを室温に平衡化させる。
４－ Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７試薬をプレートの各ウェルに、培地と１：１の比で添加する。このアッセイの感受性に起因して、交叉共雑を回避するために、ピペットの先端をサンプルを含むウェルに触れさせないよう注意すること。プレートを、プレートシーラーまたは蓋で覆う。
５－ ウェルの内容物を、プレートシェーカーを使用して、３００～５００ｒｐｍで３０秒間穏やかに混合する。室温で３０～６０分間インキュベートする。注記：温度の摂動は、ルミネッセンスの読取りに影響を与える。
６－ 各サンプルのルミネッセンスを、プレート読取りルミノメーターで、ルミノメーターの製造業者により指定されるとおりに測定する。
ＳＵ－ＤＨＬ－１細胞におけるＳＴＡＴ３レベル、カスパーゼ活性、および成長阻害を、図８および表８６に示す。図１７は、Ｉ－１７４およびＩ－９４を使用するＳＴＡＴ３の９０％の減少が、ＳＵ－ＤＨＬ－１アポトーシスを誘導し、そして細胞成長を阻害するために必要であることを示す。
Figure 2022527114002102
 実施例２９７。ＳＵ－ＤＨＬ－１細胞におけるウォッシュアウト研究
Ｉ－１０３およびＩ－１７４を、ウォッシュアウトプロトコールで試験した。
化合物のウォッシュアウトプロトコール
－２日目および－１日目
・細胞懸濁物をＴ７５フラスコ内に播種し、そして０．１％のＤＭＳＯおよび１ｕＭの化合物で２４時間および４８時間処理する。
０日目
・２４時間後および４８時間後に、細胞懸濁物をこれらのフラスコからコニカルチューブ内に集め、１，０００ｒｐｍで５分間スピンダウンさせる。
・上清を除去する。ＰＢＳで洗浄し、１，０００ｒｐｍで５分間スピンダウンさせ、ＰＢＳでのウォッシュアウトをさらに１回繰り返す。
・これらの細胞を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（ＣＴＧ）による成長阻害測定のためには３８４ウェルプレートに１ウェルあたり２，０００個の細胞で、ＭＳＤによるＳＴＡＴ３レベルのためには９６ウェルプレートに１ウェルあたり１０，０００個の細胞で、播種する。
・ＣＴＧについてのＴ０を測定し、そしてペレットを集めて、ＳＴＡＴ３のレベルをＭＳＤにより測定する。
１日目～４日目
・ＣＴＧをウォッシュアウト後の４日間毎日測定する。
・ペレットを集め、そしてＳＴＡＴ３のレベルをＭＳＤにより、ウォッシュアウト後の４日間毎日測定する。
成長阻害をＴ０に対して標準化して、そして％コントロールとしてグラフにした。
図１０および１８は、ウォッシュアウト研究の結果を図示する。図１０Ａは、Ｉ－１０３での２４時間の処置後のウォッシュアウト結果を図示する。図１０Ｂは、Ｉ－１０３での４８時間の処置後のウォッシュアウト結果を図示する。図１８は、２４時間および４８時間のウォッシュアウト後の、Ｉ－１７４を用いた結果を図示する。ＳＴＡＴ３の持続的な分解は、ＳＵ－ＤＨＬ－１細胞の生存性に重大な影響をもたらす。
実施例２９８。ディープタンデム質量タグプロテオミクスプロトコール
総タンパク質を細胞（例えば、Ｍｏｌｍ－１６およびＳＵ－ＤＨＬ－１）から単離し、そして分解剤で８時間処理した。ビヒクル（ＤＭＳＯ）で処理した細胞を、コントロールとして使用した。タンパク質溶解液を、１つの条件あたり２つの生物学的副生物で、５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ８）中８Ｍの尿素、７５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＮａＦ、ホスファターゼ阻害剤カクテル２（１：１００；Ｓｉｇｍａ、Ｐ５７２６）およびカクテル３（１：１００；Ｓｉｇｍａ、Ｐ００４４）、２μｇ／ｍＬのアプロチニン（Ｓｉｇｍａ、Ａ６１０３）、１０μｇ／ｍＬのロイペプチン（Ｒｏｃｈｅ、１１０１７１０１００１）、ならびに１ｍＭのＰＭＳＦ（Ｓｉｇｍａ、７８８３０）中で４Ｃで調製した。溶解液を２０，０００ｒｃｆで１０分間スピンさせ、そして上清（抽出されたタンパク質を含む）をきれいな遠心管に移した。タンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡアッセイを使用して決定した。タンパク質溶解液を５ｍＭのジチオトレイトール（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２０２９１）で室温で４５分間還元し、そして１０ｍＭのヨードアセトアミド（Ｓｉｇｍａ、Ａ３２２１）でさらに４５分間アルキル化した。タンパク質消化物を５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ８）で１：４に希釈し、その後、ＬｙｓＣ（Ｗａｋｏ、１００３６９－８２６）で２時間、およびトリプシン（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ５１１Ｘ）で一晩消化した。両方の溶解工程を、１：５０の酵素対タンパク質の比で、室温で行った。消化したサンプルをギ酸（ＦＡ；Ｆｌｕｋａ、５６３０２）で、１％の最終濃度（３未満の最終ｐＨ）まで酸性にし、次いで２，０００ｒｃｆで５分間遠心分離して、透明な沈殿尿素にした。ペプチド溶解液をＣ１８ ＳｅｐＰａｋカラム（Ｗａｔｅｒｓ、１００ｍｇ／１ｃｃ）で脱塩し、そしてＳｐｅｅｄＶａｃ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒ（Ｓａｖａｎｔ ＳＣ２１０Ａ）を使用して乾燥させた。次いで、脱塩したペプチドをタンデム質量タグ（ＴＭＴ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）試薬で、製造業者の指示に従って標識した。ＴＭＴ標識化をクエンチし、そしてＴＭＴ１１－ｐｌｅｘを合わせ、Ｃ１８ ＳｅｐＰａｋカラム（Ｗａｔｅｒｓ、５００ｍｇ／６ｃｃ）で脱塩し、そして高ｐＨ逆相オフラインクロマトグラフィーにより２４の画分に分画した。簡単に述べると、脱塩ＴＭＴで標識したペプチドを４．６ｍｍ×２５０ｍｍのカラムのＲＰ Ｚｏｒｂａｘ ３００ Ａ Ｅｘｔｅｎｄ－Ｃ１８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ、３．５μｍビーズサイズ）に装填し、そしてＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＨＰＬＣ機器で、塩基性逆相クロマトグラフィーを使用して分離した。９６の画分を集め、その後、先に記載されたように２４の画分にまとめた。各画分を乾燥させ、そして３％のＭｅＣＮ／０．１％のＦＡに、プロテオームのＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために１μｇ／μＬのペプチド濃度に再懸濁させた。オンライン分画を、ナノフローＰｒｏｘｅｏｎ ＥＡＳＹ－ｎＬＣ １２００ ＵＨＰＬＣシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して実施し、そして分離したペプチドをベンチトップＯｒｂｉｔｒａｐ Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅプラス質量分析器（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で分析した。全てのデータを、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｍｉｌｌソフトウェアパッケージ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して分析した。個々のスペクトルについて解釈される同定を、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｍｉｌｌ自動承認モジュールを使用して、確定して帰属したものとして自動的に割り当てた。標的－デコイベースの偽発見率（ＦＤＲ）を使用して、スペクトルレベルおよびタンパク質レベルでの適用スコア閾値を推定する。合計１０，９９２のタンパク質を定量した。下流のバイオインフォマティック分析を、Ｐｅｒｓｅｕｓソフトウェア（Ｍａｘ Ｐｌａｎｃｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙにより開発された）で実施した。
Ｍｏｌｍ－１６およびＳＵ－ＤＨＬ－１細胞内での分解は、ディープタンデム質量タグプロテオミクスにより評価される場合に、他の検出されたタンパク質（他の全てのＳＴＡＴファミリーメンバーを含む）と比較して１０，０００倍より大きく、ＳＴＡＴ３を高度に選択的であった。図４および１３は、それぞれＩ－１０３およびＩ－１７４についてのプロテオミック散乱プロットを示す。
実施例２９９。異種移植片腫瘍研究
動物：５０匹の６～８週齢の雌性ＮＯＤ ＳＣＩＤマウス、体重１８～２０グラム。各研究において２５匹のマウスを使用した。
隔離：動物を、研究前に７日間隔離した。動物の一般的な健康状態が獣医師により評価され、そして完全な健康診断が行われた。以上を有する動物を研究前に除外した。
収容：動物の世話および収容の一般手順は、Ｐｈａｒｍａｒｏｎ，Ｉｎｃ．の生命科学委員会、全米研究評議会、標準作業手順書（ＳＯＰ）に従った。マウスを、一定の温度および湿度の層流室に、ケージごとに３匹～５匹のマウスを入れて維持した。動物を、環境を監視した、十分に換気した、（２２±３℃）の温度および４０％ ８０％の相対湿度に維持した室内のポリカーボネートケージ（３００×１８０×１５０ｍｍ３）に収容した。蛍光灯が、１日あたりおよそ１２時間の照射を与えた。寝床の材料は針葉樹材であり、これを１週間に１回交換した。
動物ＩＤ：各動物に、識別番号を割り当てた；以下の識別方法が適用された。各ケージカードに、研究番号、群、性別、用量、動物数、開始日、研究指揮者および電話番号などの情報を書いたラベルを付けた。個々の動物を、耳コード付けにより識別した。
食事：動物を、照射滅菌した乾燥顆粒食事に、プロトコールにより特定される期間を除く試験期間全体にわたり自由にアクセスさせた。瓶内の滅菌飲料水が、隔離期間中および研究期間中、全ての動物に自由に利用可能であった。この瓶および吸出し管を取り付けた栓を、使用前にオートクレーブ処理した。動物設備からの水を分析した。この水分析の結果は、設備記録に保持される。この水分析の結果は、獣医師または被指名人により再調査されて、研究の結果を妨害し得るかまたはそれに影響を与え得る既知の夾雑物が存在しないことを確実にした。
腫瘍接種の方法：各マウスに、腫瘍発生のための１０％のＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充した０．１ｍｌのＲＰＭＩ１６４０培地中のＳＵ－ＤＨＬ－１腫瘍細胞（１×１０７＋Ｍａｔｒｉｇｅｌ）またはＳＵＰ－Ｍ２腫瘍細胞（５×１０６＋Ｍａｔｒｉｇｅｌ）を、皮下接種した。次いで、マウスを、平均腫瘍容量が各処置群および時点に関して同じになるように、群に割り当てた。処置を、腫瘍を保有するマウスに、表８７（ＳＵ－ＤＨＬ１）および表８８（ＳＵＰ－Ｍ２）に示される研究設計に従って投与した。ビヒクルは、ｐＨ７．４に調製した水中２５％のＨＰ－β－ＣＤであった。
Figure 2022527114002103
Figure 2022527114002104
測定パラメータ：研究動物を、腫瘍成長についてのみでなく、運動性、食物および水の消費（ケージ横の確認のみによる）、体重（ＢＷ）、眼／毛のつやのなさならびに他の任意の異常な影響についてもまた、監視した。任意の死亡および／または異常な臨床兆候を記録した。異常な臨床兆候の場合、または耐性の問題が観察された場合に、出資者に即座に通知した。全ての動物の体重を、１週間に２回測定し、記録した。腫瘍サイズの測定を１週間に２回、カリパスを用いて行い、そして記録した。腫瘍容量（ｍｍ３）を、式：ＴＶ＝ａ×ｂ２／２を使用して推定した。ここで「ａ」および「ｂ」は、それぞれ腫瘍の長径および短径である。
結果：図１９は、Ｉ－１７４の断続的な投与が、ＡＬＫ＋ＡＬＣＬ異種移植片モデルＳＵ－ＤＨＬ－１において腫瘍後退を達成することを示す。図２０は、Ｉ－１７４の断続的な投与が、ＡＬＫ＋ＡＬＣＬ異種移植片モデルＳＵＰ－Ｍ２において腫瘍後退を達成することを示す。
上記プロトコールに従うＳＵＤＨＬ－１異種移植片腫瘍研究における本発明のさらなる化合物についての結果を表８９に示す。腫瘍容量についての文字コードは、Ａ＜５００ｍｍ３、Ｂ＝５００～１０００ｍｍ３、Ｃ＝＞１０００ｍｍ３を含む。
Figure 2022527114002105
Figure 2022527114002106
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、改変されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供してもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解されよう。

Claims (25)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2022527114002107
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて：
    ＳＴＡＴは、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、およびＳＴＡＴ６のうちの１つまたはそれより多くに結合することが可能なＳＴＡＴタンパク質結合部分であり；
    Ｌは、ＳＴＡＴをＬＢＭに結合させる二価部分であり；そして
    ＬＢＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. ＬＢＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分、ＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分、ＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分、またはＭＤＭ２ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である、請求項１に記載の化合物。
  3. ＬＢＭはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そして前記化合物は、式Ｉ－ｃ：
    Figure 2022527114002108
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉ－ｃにおいて：
    Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
    Figure 2022527114002109
     から選択される二価部分であり；
    Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
    Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
    Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
    各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    環Ａは、
    Figure 2022527114002110
    Figure 2022527114002111
     から選択される二環式または三環式の環であり；
    環Ｂは、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
    各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
    各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
    Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
    同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する、
    請求項２に記載の化合物。
  4. ＬＢＭはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そして前記化合物は、式Ｉ－ｆ：
    Figure 2022527114002112
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉ－ｆにおいて：
    Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
    Figure 2022527114002113
     から選択される二価部分であり；
    Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
    Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
    Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
    環Ｃは、
    Figure 2022527114002114
    Figure 2022527114002115
     から選択される単環式または二環式の環であり；
    Ｒ２およびＲ３ａの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    環Ｄは、６員アリール、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
    各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
    各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
    Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    ｎは、０、１、２、３または４であり；
    ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ｃと環Ｄとを結合させている結合は、
    Figure 2022527114002116
     に結合しており；そして
    各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
    同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する、
    請求項２に記載の化合物。
  5. ＬＢＭはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そして前記化合物は、式Ｉ－ｈ：
    Figure 2022527114002117
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉ－ｈにおいて：
    Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
    Figure 2022527114002118
     から選択される二価部分であり；
    Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
    Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
    Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
    環Ｃは、
    Figure 2022527114002119
    Figure 2022527114002120
    Figure 2022527114002121
    Figure 2022527114002122
    Figure 2022527114002123
     から選択される単環式または二環式の環であり；
    Ｒ２およびＲ３ａの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    環Ｄは、６員アリール、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
    各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
    各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
    Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    ｎは、０、１、２、３または４であり；
    ｐは、０または１であり；そして
    各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
    同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する、
    請求項２に記載の化合物。
  6. ＬＢＭはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そして前記化合物は、式Ｉ－ｊ：
    Figure 2022527114002124
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉ－ｊにおいて：
    Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
    Figure 2022527114002125
     から選択される二価部分であり；
    Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
    Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
    Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
    各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
    同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し、
    各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
    環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
    Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；そして
    ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６である、
    請求項２に記載の化合物。
  7. ＬＢＭはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そして前記化合物は、以下の式：
    （ｉ）
    Figure 2022527114002126
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物
    Figure 2022527114002127
     、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍおよびｎの各々は、ＷＯ ２０１７／００７６１２およびＵＳ ２０１８／０１３４６８４で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｉｉ）
    Figure 2022527114002128
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ａ、Ｇ、Ｇ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ、Ｒ’、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、
    Figure 2022527114002129
     、およびｎの各々は、ＷＯ ２０１６／１９７１１４およびＵＳ ２０１８／０１４７２０２で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｉｉｉ）
    Figure 2022527114002130
    Figure 2022527114002131
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ５、ＧおよびＺの各々は、ＷＯ ２０１７／１７６９５８で定義および記載されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｉｖ）
    Figure 2022527114002132
    Figure 2022527114002133
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｌ、ｘ、ｙ、および
    Figure 2022527114002134
     の各々は、ＷＯ ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｖ）
    Figure 2022527114002135
    Figure 2022527114002136
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、
    Figure 2022527114002137
     、およびｎの各々は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６で定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用され、そして
    Figure 2022527114002138
     は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６で定義されるとおり、Ｒ１またはＲ１６に、Ｒ１２の結合の部位で結合しており、その結果、
    Figure 2022527114002139
     が、Ｒ１２置換基の位置を占めるもの；あるいは
    （ｖｉ）
    Figure 2022527114002140
    Figure 2022527114002141
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、
    Figure 2022527114002142
     、およびｎの各々は、ＷＯ ２０１７／１９７０５１で定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用され、そして
    Figure 2022527114002143
     は、ＷＯ ２０１７／１９７０５１で定義されるとおり、Ｒ１、Ｒ１とＲ２とを合わせることにより形成される環、またはＲ１７に、Ｒ１２の結合の部位で結合しており、その結果、
    Figure 2022527114002144
     が、Ｒ１２置換基の位置を占めるもの
    のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. 前記セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼリガーゼ結合部分は：
    Figure 2022527114002145
    Figure 2022527114002146
     からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
  9. ＬＢＭはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そして前記化合物は、以下の式：
    （ｉ）
    Figure 2022527114002147
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｘ、およびＸ’の各々は、ＷＯ ２０１３／１０６６４３およびＵＳ ２０１４／０３５６３２２で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｉｉ）
    Figure 2022527114002148
    Figure 2022527114002149
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびｏの各々は、ＷＯ ２０１６／１４９６６８およびＵＳ ２０１６／０２７２６３９で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；あるいは
    （ｉｉｉ）
    Figure 2022527114002150
    Figure 2022527114002151
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒｐ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｘ１、Ｘ２、およびｏの各々は、ＷＯ ２０１６／１１８６６６およびＵＳ ２０１６／０２１４９７２で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの、
    のいずれかから選択される、請求項２に記載の化合物。
  10. ＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分は：
    Figure 2022527114002152
    Figure 2022527114002153
     から選択される、請求項２に記載の化合物。
  11. ＳＴＡＴは、ＳＴＡＴ３に結合することが可能なＳＴＡＴタンパク質結合部分である、請求項２に記載の化合物。
  12. 前記化合物は、以下の式：
    （ｉ）
    Figure 2022527114002154
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は、ＵＳ ２００４／０１３８１８９に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｉｉ）
    Figure 2022527114002155
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、ＵＳ ２００５／０２７７６８０に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｉｉｉ）
    Figure 2022527114002156
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ＡＡ、およびｎの各々は、ＵＳ ２００８／０１３９４５６に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｉｖ）
    Figure 2022527114002157
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、ＵＳ ２００７／００１０４２８に記載および定義されるとおり、１つまたはそれより多くのアミノ酸が構造的アナログで置き換えられており、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｖ）
    Figure 2022527114002158
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ａ、Ｂ、Ｚ、ｎ、およびｍの各々は、ＷＯ ２００７／０４２９１２およびＵＳ ７，７８６，１４２に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｖｉ）
    Figure 2022527114002159
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＺの各々は、ＵＳ ７，９６０，４３４に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｖｉｉ）
    Figure 2022527114002160
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ１、およびＹの各々は、ＵＳ ８，２６３，５９９に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｖｉｉｉ）
    Figure 2022527114002161
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ＡＡ、およびｎの各々は、ＷＯ ２００８／０６７２７０に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｉｘ）
    Figure 2022527114002162
    Figure 2022527114002163
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、ｘ、およびｙの各々は、ＷＯ ２００８／１５６６４４およびＵＳ ２０１１／０１４４０４３に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘ）
    Figure 2022527114002164
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、およびＸの各々は、ＷＯ ２０１０／００４７６１およびＵＳ ８，４４６，２９０に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｉ）
    Figure 2022527114002165
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒｏ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎの各々は、ＷＯ ２０１０／００５８０７およびＵＳ ８，１４３，４１２に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｉｉ）
    Figure 2022527114002166
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、およびＹの各々は、ＷＯ ２０１０／０７７５８９およびＵＳ ２０１１／０３１９３６２に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｉｉｉ）
    Figure 2022527114002167
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、およびＹの各々は、ＷＯ ２０１０／１１８３０９およびＵＳ ８，８４１，２５７に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｉｖ）
    Figure 2022527114002168
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ａ、およびｂの各々は、ＷＯ ２０１０／１２１００７およびＵＳ ２０１２／００５３２０８に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｖ）
    Figure 2022527114002169
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、ＷＯ ２０１１／０６６２６３、ＷＯ ２０１２／０９７３５１、およびＵＳ ８，８８３，７４９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｖｉ）
    Figure 2022527114002170
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ａｒ、ＸおよびＹの各々は、ＷＯ ２０１１／０８１２０５およびＵＳ ２０１２／３０２５２４に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｖｉｉ）
    Figure 2022527114002171
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、ＷＯ ２０１１／１６３４２４およびＵＳ ２０１３／０１７２３４０に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｖｉｉｉ）
    Figure 2022527114002172
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、ＷＯ ２０１２／０１８８６８およびＵＳ ２０１３／０２２５６２１に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｉｘ）
    Figure 2022527114002173
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸの各々は、ＷＯ ２０１２／０７８９８２に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｘ）
    Figure 2022527114002174
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、ＷＯ ２０１２／１４２６１５に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｘｉ）
    Figure 2022527114002175
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、およびｎの各々は、ＷＯ ２０１２／０７８９８２およびＵＳ ２０１５／０１５８８９４に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｘｉｉ）
    Figure 2022527114002176
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、および
    Figure 2022527114002177
     の各々は、ＷＯ ２０１３／１８７９６５およびＵＳ ２０１５／０１６６４８４に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｘｉｉｉ）
    Figure 2022527114002178
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＲ１の各々は、ＷＯ ２０１４／０２８９０９およびＵＳ ２０１５／０２３２４３４に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｘｉｖ）
    Figure 2022527114002179
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｚ、およびＹの各々は、ＷＯ ２０１４／０７０８５９およびＵＳ ２０１５／０２５９３６６に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｘｖ）
    Figure 2022527114002180
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々は、ＷＯ ２０１４／１５３４９５およびＵＳ ２０１６／００６８４７８に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｘｖｉ）
    Figure 2022527114002181
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、ＷＯ ２０１４／２０５４１６およびＵＳ ２０１６／０１３７６６３に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｘｖｉｉ）
    Figure 2022527114002182
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒの各々は、ＵＳ ２０１６／００６０２３９に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｘｖｉｉｉ）
    Figure 2022527114002183
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物環Ａ、環Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｚ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＮ、ＲＸ、ＬＢ、ｐ、ｑ、および
    Figure 2022527114002184
     の各々は、ＷＯ ２０１６／０８９０６０およびＵＳ ２０１７／０３２０８８９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｘｉｘ）
    Figure 2022527114002185
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１およびＲ２の各々は、ＷＯ ２０１６／１１５４５５に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｘｘ）
    Figure 2022527114002186
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４の各々は、ＷＯ ２０１６／１２５１６９およびＵＳ ２０１８／００２８４７５に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｘｘｉ）
    Figure 2022527114002187
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４の各々は、ＷＯ ２０１６／１９３３３２およびＵＳ ２０１８／０１５５３６０に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；
    （ｘｘｘｉｉ）
    Figure 2022527114002188
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｘ、Ｃｙ１、およびｍの各々は、ＷＯ ２０１８／１０４２９５に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの；あるいは
    （ｘｘｘｉｉｉ）
    Figure 2022527114002189
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、その可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｑ、Ｗ、ｔ、ｐ、およびｙの各々は、ＷＯ ２０１８／１３６９３５に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用されるもの、
    のいずれか１つから選択される、請求項１１に記載の化合物。
  13. 前記ＳＴＡＴ３結合部分は：
    Figure 2022527114002190
    Figure 2022527114002191
    Figure 2022527114002192
    Figure 2022527114002193
    Figure 2022527114002194
    Figure 2022527114002195
    Figure 2022527114002196
    Figure 2022527114002197
    Figure 2022527114002198
    Figure 2022527114002199
    Figure 2022527114002200
    Figure 2022527114002201
     から選択される、請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－、－Ｃ（Ｄ）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓｉ（Ｒ）２－、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、
    Figure 2022527114002202
     により置き換えられており、ここで
    各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環基の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される必要に応じて置換された二価の環であり、そして
    ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、
    請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｌは、共有結合、
    Figure 2022527114002203
    Figure 2022527114002204
    Figure 2022527114002205
    Figure 2022527114002206
    Figure 2022527114002207
    Figure 2022527114002208
     から選択される、請求項１４に記載の化合物。
  16. 前記化合物は、表１に図示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩のいずれか１つから選択される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 請求項１６に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
  18. 追加の治療剤をさらに含有する、請求項１７に記載の薬学的組成物。
  19. 患者または生物学的サンプルにおいて、ＳＴＡＴ３タンパク質を分解する方法であって、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的組成物を、該患者に投与するか、または該生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、方法。
  20. 患者において、ＳＴＡＴ３媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、該患者に、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
  21. 追加の治療剤の投与をさらに包含する、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記ＳＴＡＴ３媒介性の障害、疾患または状態は、がん、神経変性疾患、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、請求項２０に記載の方法。
  23. 前記がんは、神経膠腫、乳がん、前立腺がん、頭頚部扁平上皮細胞癌、皮膚黒色腫、卵巣がん、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、膵臓がん、非小細胞肺がん、尿路上皮がん、肝臓がん、胆管がん、腎臓がん、結腸がん、食道がん、胃がん、消化管間質腫瘍、および血液学的悪性疾患から選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. 自己免疫疾患は、全身性硬化症、特発性肺線維症、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、急性移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病、および組織線維症疾患から選択される、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記血液学的悪性疾患は、大顆粒リンパ球性（ＬＧＬ）白血病（Ｔ細胞およびＮＫ細胞）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、ならびに骨髄線維症から選択される、請求項２３に記載の方法。
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