KR101778320B1 - 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 - Google Patents

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KR101778320B1
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요시아키 마스다
아유무 무로야
야스토 아키야마
다다시 아시자와
다다시 오카와라
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잇반샤단호우징 화루마바레프로제쿠토 시엥기코우
시즈오카켄
각코우호우진 깅쿄가쿠엔 구마모토호켄가가쿠다이가쿠
가부시키가이샤 야쿠르트 혼샤
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Abstract

STAT3 저해 활성을 갖고, 항암제로서 유용한 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물을 제공한다.
식 (I) 로 나타내는 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염
Figure 112012051373499-pct00178

(식 중, Ar 은 푸릴기 등을, R1 은 수소 원자 등을, -X-Y 는 비페닐기 등의 디아릴기를 나타낸다).

Description

1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물{1,3,4-OXADIAZOLE-2-CARBOXAMIDE COMPOUND}
본 발명은 STAT3 저해 활성을 갖고, 항암제로서 유용한 신규 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물에 관한 것이다.
전사 조절 인자인 STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) 는 DNA 결합성 단백질로, 그 활성은 다양한 사이토카인 (IL-6, 인터페론 등) 또는 증식 인자 (EGF, PDGF 등) 의 자극에 의해 조절되고 있다. 사이토카인이 그 수용체에 결합하면, JAK (Janus protein tyrosine kinase) 키나아제가 활성화되어, STAT 중의 티로신을 인산화한다 (예를 들어, 비특허문헌 1, 2 참조). 또 증식 인자가 그 수용체에 결합하면, 증식 인자 수용체 자체가 갖는 티로신 키나아제가 STAT 를 인산화한다 (예를 들어, 비특허문헌 3 참조). 인산화된 STAT 는 자기의 Src 호몰로지 2 (SH2) 도메인을 개재한 이량체를 형성함으로써 활성화된다. 활성화된 STAT 는 핵 내로 이행하여, 유전자 프로모터 영역에 존재하는 특정한 DNA 배열을 특이적으로 인식하여 결합하고, 많은 유전자의 전사를 유도하고 있다. 즉, STAT 는 세포 표면으로부터 핵에 시그널을 전달하는 경로에 있어서 필수적인 매개 인자로, 세포 증식이나 분화 등에 깊게 관여하고 있다.
STAT 에는, 6 개의 상이한 멤버 (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5 및 STAT6) 및 몇 개의 아이소폼 (STAT1α , STAT1β, STAT3α 및 STAT3β) 이 알려져 있다.
이 중 STAT3 은 대부분의 세포종에서 발현되어 있는데 (예를 들어, 비특허문헌 4 참조), 그 항상적인 활성화 및 과잉 발현은 유방암, 폐암, 전립선암, 두경부암, 피부암, 췌장암, 난소암 등의 각종 암 세포, 골수종, 뇌종양, 흑색종, 백혈병 림프종 및 다발성 골수종 등의 암 세포 중에서 확인되어 (예를 들어, 비특허문헌 5, 6, 7 참조), 이들 암 세포의 증식이나 침윤은 STAT3 에 의존하고 있는 것으로 생각되고 있다. 또, STAT3 의 이상 발현 또는 항상적 발현은 세포 형질 전환에도 관여하고 있다 (예를 들어, 비특허문헌 8, 9, 10 참조). 따라서 STAT3 은 이들 암에 대한 표적 분자로서 유용한 것으로 생각되고 있기 때문에, 그 저해제는 항암제로서 유용하다.
실제로, STAT3 의 번역 개시 영역에 상보적인 안티센스 올리고뉴클레오티드가 상피 증식 인자 수용체 (EGFR) 에 의해 야기되는 TGF-α 자극 세포 증식을 저해하는 것이 보고되어 있다 (예를 들어, 비특허문헌 11 참조). 또, STAT3 의 기능을 저해함으로써 (안티센스, RNAi, 펩티드 등), 암 세포 증식의 억제 및 아포토시스를 야기할 수 있는 것이 보고되어 있으므로, STAT3 저해제는 암의 치료약 및 예방약이 될 수 있을 것으로 생각된다.
STAT3 을 저해하는 화합물로는, 6-니트로벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드 (예를 들어, 비특허문헌 12 참조) 및 인산화 올리고펩티드 (예를 들어, 비특허문헌 13 참조) 등이 알려져 있다.
하기 식 (A)
[화학식 1]
Figure 112012051373499-pct00001
(식 중, R1 ∼ R4 는 수소 원자, 할로겐 원자 등을 나타내고, R22 는 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴 등을 나타내고, Za 는 비아릴 등을 나타낸다)
로 나타내는 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물이 암의 치료약으로서 유용한 것이 알려져 있다 (예를 들어, 특허문헌 1 참조). 상기 식 (A) 에 있어서, R22 가 페닐기를, Za 가 비페닐기인 하기 화합물이 예시되어 있다.
[화학식 2]
Figure 112012051373499-pct00002
일본 공개특허공보 2008-516989호
Trends in Genetics, 1995, 11, 69-74 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 5568-5572 Science, 1994, 264, 1415-1421 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 4806-4810 Cancer Res., 1999, 59, 5059-5063 Leuk. Lymphoma, 1997, 28, 83-88 J. Immunol., 1997, 159, 5206-5210 Science, 1995, 269, 81-83 Mol. Cell. Biol., 1998, 18, 2545-2552 Science, 1995, 269, 79-81 J. Clin., Invest. 1998, 102, 1385-1392 Chemistry & Biology, 2006, 13, 1235-1242 J. Med. Chem., 2005, 48, 6661-6670
본 발명의 과제는 STAT3 저해 활성을 갖고, 항암제로서 유용한 신규 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물을 제공하는 것이다.
전술한 바와 같이, STAT3 의 항상적인 활성화 및 과잉 발현은 다수의 암 세포 중에서 확인되고, 이들 암 세포의 증식이나 침윤은 STAT3 에 의존하고 있는 것으로 생각되는 점에서, 본 발명자들은 STAT3 을 저해하는 화합물을 탐색한 결과, 화합물 (I) 로 나타내는 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물이 우수한 STAT3 저해 활성을 갖고, 항암제 등의 의약으로서 유용한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명은
(1) 식 (I)
[화학식 3]
Figure 112012051373499-pct00003
{식 중,
R1 은 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타내고,
Ar 은
[화학식 2]
Figure 112012051373499-pct00004
[식 중, R2 는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소고리기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소고리 알킬기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소고리기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소고리 알킬기, COR11 (식 중, R11 은 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소고리기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소고리 알킬기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소고리기 또는 치환 혹은 비치환 방향족 복소고리 알킬기를 나타낸다), COOR12 (식 중, R12 는 상기 R11 과 동일한 의미이다), C(=Q1)NR13R14 [식 중, Q1 은 산소 원자, 황 원자 또는 NR15 (식 중, R15 는 상기 R11 과 동일한 의미이다) 를 나타내고, R13 및 R14 는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소고리기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소고리 알킬기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소고리기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소고리 알킬기, 또는, R13 과 R14 가 하나가 되어 함질소 복소고리기를 나타낸다], OR16 (식 중, R16 은 상기 R11 과 동일한 의미이다), OCOR17 (식 중, R17 은 상기 R11 과 동일한 의미이다), S(O)pR18 (식 중, p 는 0 ∼ 3 의 정수를 나타내고, R18 은 상기 R11 과 동일한 의미이다), SO2NR19R20 (식 중, R19 및 R20 은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 상기 R13 및 R14 와 동일한 의미이다), NR21R22 [식 중, R21 및 R22 는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소고리기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소고리 알킬기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소고리기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소고리 알킬기, COR23 (식 중, R23 은 상기 R11 과 동일한 의미이다), COOR24 (식 중, R24 는 상기 R11 과 동일한 의미이다), SO2R25 (식 중, R25 는 상기 R11 과 동일한 의미이다), 또는, R21 과 R22 가 하나가 되어 함질소 복소고리기를 나타낸다], N(R26)C(=Q2)NR27R28 [식 중, Q2 는 산소 원자, 황 원자, NR29 (식 중, R29 는 상기 R11 과 동일한 의미이다), NCN, CHNO2 또는 C(CN)2 를 나타내고, R26 은 상기 R11 과 동일한 의미이고, R27 및 R28 은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 상기 R13 및 R14 와 동일한 의미이다], N(R30)SO2NR31R32 (식 중, R30 은 상기 R11 과 동일한 의미이고, R31 및 R32 는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 상기 R13 및 R14 와 동일한 의미이다), SiR33R34R35 (식 중, R33, R34 및 R35 는 동일하거나 또는 상이하며, 상기 R11 과 동일한 의미이다), 니트로기, 시아노기, 할로겐 원자 또는 펜타할로게노티오기를 나타내고, Z1 은 -CH= 또는 -N= 을 나타내고, Z2 는 -O- 또는 -S- 를 나타내고, Z2a, Z2b 및 Z2c 는 그들의 1 또는 2 개가 -O-, -S-, -N(R1a)- (식 중, R1a 는 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다) 또는 -N= 을 나타내고, 나머지는 -CH= 를 나타내며, l 및 m 은 각각 0 ∼ 3 의 정수를 나타내고, 식 (2) 중의 점선은 그 부분이 2 중 결합이어도 되는 것을 나타낸다] 를 나타내고 ;
X 는
[화학식 5]
Figure 112012051373499-pct00005
[식 중, R3 은 동일하거나 또는 상이하며, 상기 R2 와 동일한 의미이고, Z3, Z5, Z7 및 Z8 은 동일하거나 또는 상이하며, -CH= 또는 -N= 을 나타내고, Z4 및 Z6 은 일방이 -O- 또는 -S- 를 나타내고, 타방이 -CH= 또는 -N= 을 나타내고, Z9 는 -O-, -S- 또는 -N(R4)- [식 중, R4 는 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기 또는 인접하는 탄소 원자와 함께 -(CH2)r- (식 중, r 은 3 ∼ 6 의 정수를 나타낸다) 를 개재하여 고리를 형성해도 된다] 를 나타내고, n 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다]
를 나타내고 ;
Y 는 1 ∼ 3 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 방향족 복소고리기 또는 디옥사보로라닐기를 나타내고, 그 치환기는 치환 혹은 비치환 알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소고리기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소고리 알킬기, COR41 (식 중, R41 은 상기 R11 과 동일한 의미이다), COOR42 (식 중, R42 는 상기 R11 과 동일한 의미이다), C(=Q3)NR43R44 (식 중, Q3 은 상기 Q1 과 동일한 의미이고, R43 및 R44 는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 상기 R13 및 R14 와 동일한 의미이다), OR45 (식 중, R45 는 상기 R11 과 동일한 의미이다), OCOR46 (식 중, R46 은 상기 R11 과 동일한 의미이다), S(O)qR47 (식 중, q 는 0 ∼ 3 의 정수를 나타내고, R47 은 상기 R11 과 동일한 의미이다), SO2NR48R49 (식 중, R48 및 R49 는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 상기 R13 및 R14 와 동일한 의미이다), NR50R51 (식 중, R50 및 R51 은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 상기 R21 및 R22 와 동일한 의미이다), N(R52)C(=Q4)NR53R54 (식 중, Q4 는 상기 Q2 와 동일한 의미이고, R52 는 상기 R11 과 동일한 의미이고, R53 및 R54 는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 상기 R13 및 R14 와 동일한 의미이다), N(R55)SO2NR56R57 (식 중, R55 는 상기 R11 과 동일한 의미이고, R56 및 R57 은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 상기 R13 및 R14 와 동일한 의미이다), SiR58R59R60 (식 중, R58, R59 및 R60 은 동일하거나 또는 상이하며, 상기 R11 과 동일한 의미이다), 니트로기, 시아노기 및 할로겐 원자에서 선택되는 기이다. 단, Ar 이 식 (1) 일 때, X 는 기 (b) 이다}
로 나타내는 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
또한, 본 발명은
(2) Ar 이
[화학식 6]
Figure 112012051373499-pct00006
(식 중, R2 및 m 은 상기와 동일한 의미이다)
인 것을 특징으로 하는 상기 (1) 에 기재된 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 ;
(3) 식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, Ar 이 푸릴기를, R1 이 수소 원자를, X 가 기 (a) 를 나타내는 것인 하기 식 (Ia)
[화학식 7]
Figure 112012051373499-pct00007
(식 중, R3, Y, Z3 및 n 은 상기와 동일한 의미이다)
로 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 ;
(4) 식 (Ia) 로 나타내는 화합물에 있어서, Z3 이 -CH= 인 하기 식 (Iaa)
[화학식 8]
Figure 112012051373499-pct00008
(식 중, Y 는 상기와 동일한 의미이다)
로 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 (3) 에 기재된 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 ;
(5) 식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, Ar 이 푸릴기를, R1 이 수소 원자를, X 가 기 (b) 를 나타내는 것인 하기 식 (Ib)
[화학식 9]
Figure 112012051373499-pct00009
(식 중, R3, Y, Z3 ∼ Z6 및 n 은 상기와 동일한 의미이다)
로 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 ;
(6) 식 (Ib) 로 나타내는 화합물에 있어서, Z3 및 Z6 이 -N= 을, Z5 가 -CH= 를, Z4 가 -S- 를 나타내는 것인 하기 식 (Iba)
[화학식 10]
Figure 112012051373499-pct00010
(식 중, R3 및 Y 는 상기와 동일한 의미이다)
로 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 (5) 에 기재된 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 ;
(7) 식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, Ar 이 푸릴기를, R1 이 수소 원자를, X 가 기 (c) 를 나타내는 것인 하기 식 (Ic)
[화학식 11]
Figure 112012051373499-pct00011
(식 중, R3, Y, Z7 ∼ Z9 및 n 은 상기와 동일한 의미이다)
로 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 ;
(8) 식 (Ic) 로 나타내는 화합물에 있어서, Z7 및 Z8 이 -CH= 를, Z9 가 -O- 를 나타내는 것인 하기 식 (Ica)
[화학식 12]
Figure 112012051373499-pct00012
(식 중, Y 는 상기와 동일한 의미이다)
로 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 (7) 에 기재된 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 ;
(9) 식 (Ic) 로 나타내는 화합물에 있어서, Z7 및 Z8 이 -CH= 를, Z9 가 -S- 를 나타내는 것인 하기 식 (Icb)
[화학식 13]
Figure 112012051373499-pct00013
(식 중, Y 는 상기와 동일한 의미이다)
로 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 (7) 에 기재된 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
(10) 또 본 발명은 다음 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-1)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2'-하이드록시-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-2)
2'-포르밀-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-3)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3'-하이드록시-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-4)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3'-니트로-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-5)
3'-포르밀-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-6)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3'-메톡시카르보닐-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-7)
3'-카르복시-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-8)
3'-시아노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-9)
4'-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-10)
4'-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-11)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-메틸-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-12)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-비닐-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-13)
4'-tert-부틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-14)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-하이드록시-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-15)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-메톡시-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-16)
4'-포르밀-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-17)
4'-아세틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-18)
4'-벤조일-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-19)
4'-카르바모일-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-20)
4'-시아노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-21)
4'-시아노메틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-22)
4'-n-부톡시카르보닐-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-23)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-니트로-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-24)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-술파모일-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-25)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(N-메틸술파모일)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-26)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(N,N-디메틸술파모일)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-27)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-메탄술포닐-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-28)
4'-시아노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2'-메틸-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-29)
4'-아세틸-3'-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-30)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-술파모일-4-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-31)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1-나프틸)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-32)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(2-나프틸)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-33)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(5-메틸-2-푸릴)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-34)
3-(2-시아노-5-피리딜)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-35)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(5-술파모일-2-티에닐)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-36)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(3-피리딜)벤젠카르복사미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 Ia-37)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(2-하이드록시-5-피리딜)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-38)
3-(2-아미노-5-피리딜)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-39)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(2-메틸티오-5-피리딜)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-40)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(4-피리딜)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-41)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-42)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1-메틸-6-인돌릴)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-43)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1-메틸-5-인돌리닐)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-44)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1-메틸-5-인다졸릴)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-45)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1-메틸-6-벤조이미다졸릴)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-46)
3-(5-벤조티에닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-47)
3-(5-벤조티아졸릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-48)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-[9-메틸-3-(9H-카르바졸릴)]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-49)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1-메틸-5-인돌릴)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-50)
2-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1-메틸-5-인돌릴)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-51)
5-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1-메틸-5-인돌릴)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-52)
2-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(1-메틸-5-인돌릴)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-53)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-피리딘카르복사미드 (화합물 Ia-54)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,6-디페닐-4-피리딘카르복사미드 (화합물 Ia-55)
2-(4-브로모페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-피리딘카르복사미드 (화합물 Ia-56)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-5-피리딘카르복사미드 (화합물 Ia-57)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(1-메틸-5-인돌릴)-3-피리딘카르복사미드 (화합물 Ia-58)
4'-시아노-3'-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-59)
4'-(2-시아노-2-프로필)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-60)
4'-tert-부틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3'-니트로-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-61)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-트리메틸실릴-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-62)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-트리플루오로메틸-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-63)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-트리플루오로메톡시-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-64)
4'-벤질-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-65)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-페녹시-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-66)
4'-디페닐아미노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-67)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-우레이도-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-68)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-메톡시카르보닐-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-69)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-프로피오닐-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-70)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-피페리디노술포닐-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-71)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-술포-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-72)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(o-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-73)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(m-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-74)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-75)
3'-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-76)
4''-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-77)
4''-에틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-78)
4''-에톡시-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-79)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-프로폭시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-80)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-이소프로폭시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-81)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(1-나프틸)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-82)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(2-나프틸)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-83)
4'-시클로헥실-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-84)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(trans-4-n-프로필시클로헥실)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-85)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3'-모르폴리노-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-86)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-모르폴리노-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-87)
4'-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-88)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(1-피페라지닐)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-89)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(2-모르폴리노에틸)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-90)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(2-피리딜)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-91)
3-(2-시아노-5-피리딜)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-92)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(2-트리플루오로메틸-5-피리딜)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-93)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(2-모르폴리노-3-피리딜)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-94)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(2-모르폴리노-4-피리딜)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-95)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-[2-(1-피페라지닐)-5-피리딜)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-96)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(5-페닐-2-티에닐)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-97)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(2-모르폴리노-5-피리미디닐)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-98)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(3-퀴놀릴)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-99)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(6-퀴녹살리닐)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-100)
3-(5-벤조푸라자닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-101)
3-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-102)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(4-메틸-1-나프틸)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-103)
3-(2-에톡시-1-나프틸)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-104)
3-(4-플루오로-1-나프틸)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-105)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(3-메톡시-2-나프틸)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-106)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(6-메톡시-2-나프틸)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-107)
3-(6-에톡시-2-나프틸)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-108)
3-(6-벤질옥시-2-나프틸)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-109)
3-(9-안트릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-110)
3-(5-아세나프테닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-111)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-112)
4''-에틸-2-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-113)
4''-에틸-4-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-114)
4''-에틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-메틸-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-115)
4''-에틸-5-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-116)
6-(4-비페닐릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-피리딘카르복사미드 (화합물 Ia-117)
6-(4'-에틸-4-비페닐릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-피리딘카르복사미드 (화합물 Ia-118)
5-(4-비페닐릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-피리딘카르복사미드 (화합물 Ia-119)
5-(4'-에틸-4-비페닐릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-피리딘카르복사미드 (화합물 Ia-120)
4'-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-121)
2''-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-122)
2''-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-123)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2''-메틸-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-124)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2''-메톡시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-125)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2''-트리플루오로메틸-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-126)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2''-트리플루오로메톡시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-127)
2''-시아노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-128)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1,1' : 4',1'' : 2'',1'''-쿼터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-129)
3''-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-130)
3''-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-131)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3''-메틸-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-132)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3''-메톡시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-133)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3''-트리플루오로메틸-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-134)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3''-트리플루오로메톡시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-135)
3''-시아노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-136)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1,1' : 4',1'' : 3'',1'''-쿼터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-137)
4''-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-138)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-메틸-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-139)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-메톡시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-140)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-트리플루오로메틸-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-141)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-트리플루오로메톡시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-142)
4''-시아노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-143)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1,1' : 4',1'' : 4'',1'''-쿼터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-144)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-트리메틸실릴-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-145)
4'-(1-시클로헥세닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-146)
4'-(4,4-디메틸-1-시클로헥세닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-147)
4'-(4-tert-부틸-1-시클로헥세닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-148)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디하이드로-4-피라닐)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-149)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리딜)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-150)
4'-(2-푸릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-151)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(2-티에닐)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-152)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(3-티에닐)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-153)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(1-메틸-4-피라졸릴)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-154)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(4-피리딜)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-155)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(1-메틸-5-인돌릴)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-156)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3''-하이드록시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-157)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-(1-프로필)-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-158)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-이소프로필-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-159)
4''-(1-부틸)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-160)
4''-tert-부틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-161)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-하이드록시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-162)
4''-(N,N-디메틸아미노)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-163)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-메탄술포닐-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-164)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-술파모일-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-165)
5-클로로-4''-에틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-166)
4''-에틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-니트로-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-167)
5-아세틸아미노-4''-에틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-168)
4''-에틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-트리플루오로메틸-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-169)
4''-에틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-트리플루오로메톡시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-170)
5-시아노-4''-에틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-171)
4''-에틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-펜타플루오로티오-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-172)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-1)
5-(3-클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-2)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-메틸페닐)-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-3)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(3,4-디메톡시페닐)-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-4)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-6-페닐-4-벤조[d]이속사졸카르복사미드 (화합물 Ib-5)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2-나프틸)-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-6)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-메틸피페리디노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-7)
5-페닐-N-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-8)
N-[5-(2-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-9)
N-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-10)
N-[5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-11)
N-[5-(4-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-12)
N-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-13)
N-[5-(2-메틸-3-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-14)
N-[5-(2,5-디메틸-3-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-15)
5-페닐-2-피페리디노-N-[5-(2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-16)
N-[5-(3-메틸-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-17)
N-[5-(5-메틸-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-18)
5-페닐-2-피페리디노-N-[5-(3-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-19)
N-[5-(5-이속사졸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-20)
N-[5-(1-메틸-3-피라졸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-21)
N-[5-(2,4-디메틸-5-티아졸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-22)
N-[5-(3-피리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-23)
N-{5-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐)]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-24)
5-페닐-2-피페리디노-N-{5-[2-(4,5,6,7-테트라하이드로벤조티에닐)]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-25)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(1-피롤리디닐)-5-(2-티에닐)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-26)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-피페리디노-5-(2-티에닐)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-27)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-모르폴리노-5-(2-티에닐)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-28)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(1-피롤리디닐)-5-(3-피리딜)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-29)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-(4-티오모르폴리닐)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-30)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(1-메틸-4-피페라지닐)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-31)
2-(4,4-디플루오로피페리디노)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-32)
(dl)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(2-메틸피페리디노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-33)
(dl)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-(3-트리플루오로메틸피페리디노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-34)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-(4-트리플루오로메틸피페리디노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-35)
2-(4-시아노피페리디노)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-36)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-모르폴리노-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-37)
2-(1-아제티디닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-38)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-(1-피롤리디닐)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-39)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-퀴놀릴)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-40)
2-아세틸아미노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-41)
2-tert-부톡시카르보닐아미노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-42)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(N-메틸아닐리노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-43)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-하이드록시피페리디노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-44)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-(4-페닐피페리디노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-45)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-(4-피페리디노피페리디노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-46)
2-(2,2-디메틸모르폴리노)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-47)
(dl)-2-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵틸]-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-48)
2-[N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로-1-프로필)아미노]-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-49)
2-(N,N-디메틸아미노)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-50)
2-아미노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-51)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-1)
5-(2-플루오로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-2)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2-니트로페닐)-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-3)
5-(3-클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-4)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(3-니트로페닐)-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-5)
5-(4-플루오로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-6)
5-(4-클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-7)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-메톡시페닐)-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-8)
5-(4-아미노페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-9)
5-(4-아세틸아미노페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-10)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-니트로페닐)-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-11)
5-(4-에톡시카르보닐페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-12)
5-(2,4-디클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-13)
5-(2-클로로-4-니트로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-14)
5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-15)
5-(4-아세틸아미노-2-메틸페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-16)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2-메틸-4-니트로페닐)-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-17)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2-메톡시-4-니트로페닐)-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-18)
5-(2-클로로-5-니트로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-19)
5-(4-클로로-3-니트로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-20)
5-(3,5-디클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-21)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-5-페닐-3-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-22)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-티오펜카르복사미드 (화합물 Ic-23)
5-(4-시아노페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-티오펜카르복사미드 (화합물 Ic-24)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-페닐-1-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀카르복사미드 (화합물 Ic-25)
3-(4-플루오로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀카르복사미드 (화합물 Ic-26)
4-(4-비페닐릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-티오펜카르복사미드 (화합물 Ic-27)
4-(4'-에틸-4-비페닐릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-티오펜카르복사미드 (화합물 Ic-28)
5-(4-카르복시페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-29)
또한, 본 발명은
(11) 상기 (1) ∼ (10) 중 어느 한 항에 기재된 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 ;
(12) 상기 (1) ∼ (10) 중 어느 한 항에 기재된 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항암제 ;
(13) 상기 (1) ∼ (10) 중 어느 한 항에 기재된 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 STAT3 저해제 ;
(14) 암 치료에 사용하기 위한 상기 (1) ∼ (10) 중 어느 한 항에 기재된 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 ;
(15) 상기 (1) ∼ (10) 중 어느 한 항에 기재된 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의, 항암제 제조를 위한 사용 ;
(16) 상기 (1) ∼ (10) 중 어느 한 항에 기재된 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 신규 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물은 지금까지 알려져 있지 않던 우수한 STAT3 저해 활성을 갖고, 각종 암에 대한 항암제로서 유용하다.
이하에 화합물 (I) 에 있어서의 각 기의 정의의 구체예를 나타내지만, 이들은 본 발명의 바람직한 예를 나타내는 것으로서, 물론 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
알킬기는, 예를 들어, 직사슬 또는 분기형의 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬, 구체적으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 들 수 있다.
시클로알킬기는 포화 또는 일부 불포화 결합이 존재해도 되는 3 ∼ 12 원자의 시클로알킬기이고, 단고리성 또는 그 단고리성의 시클로알킬기가 복수 또는 아릴기 혹은 방향족 복소고리기와 축합된 다고리성의 축합 시클로알킬기이어도 되고, 단고리성의 시클로알킬기로는, 예를 들어, 탄소수 3 ∼ 8 의 단고리성 시클로알킬, 구체적으로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로도데실, 1-시클로헥세닐 등을 들 수 있고, 다고리성의 시클로알킬기로는, 예를 들어, 탄소수 5 ∼ 12 의 다고리성 시클로알킬, 구체적으로는, 피나닐, 아다만틸, 비시클로[3.3.1]옥틸, 비시클로[3.1.1]헵틸 등을 들 수 있다.
알케닐기는, 예를 들어, 직사슬 또는 분기형의 탄소수 2 ∼ 12 의 알케닐, 구체적으로는, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2-메틸-알릴, 부테닐, 1,3-부타디에닐, 크로틸, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 데세닐, 도데세닐 등을 들 수 있다.
알키닐기는, 예를 들어, 직사슬 또는 분기형의 탄소수 2 ∼ 12 의 알키닐, 구체적으로는, 에티닐, 프로파르길, 1-프로피닐, 이소프로피닐, 2-부티닐, 펜티닐, 2-펜텐-4-이닐, 헥시닐, 헵티닐, 데시닐, 도데시닐 등을 들 수 있다.
지환식 복소고리기는 동일하거나 또는 상이하며, 적어도 1 이상의 이항 (異項) 원자, 예를 들어, 질소, 산소, 황 등을 함유하고, 포화 또는 일부 불포화 결합이 존재해도 되는 3 ∼ 8 원자의 지환식 복소고리기이고, 단고리성 혹은 그 단고리성의 복소고리기가 복수 또는 아릴기 혹은 방향족 복소고리기와 축합된 다고리성의 축합 지환식 복소고리기이어도 된다. 단고리성의 지환식 복소고리기로서, 구체적으로는, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디하이드로티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 티오라닐, 옥사졸리딜, 티아졸리디닐, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지닐, 호모피페리디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 옥사티아닐, 옥사디아지닐, 티아디아지닐, 디티아지닐, 아제피닐, 디하이드로아조시닐, 아자비시클로[2.2.1]헵틸기 등이 예시되고, 다고리성의 축합 지환식 복소고리기로서, 구체적으로는, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 퀴누크리디닐 등을 들 수 있다.
지환식 복소고리 알킬기는 그 지환식 복소고리 부분은 상기 지환식 복소고리기와 동일한 의미이고, 알킬 부분은 상기 알킬기와 동일한 의미로, 예를 들어, 적어도 1 이상의 이항 원자를 함유하는 지환식 복소고리 C1-12 알킬, 구체적으로는, 피롤리디닐에틸, 피페리디노에틸, 모르폴리노에틸 등을 들 수 있다.
아릴기는, 예를 들어, 탄소수 6 ∼ 14 의 아릴, 구체적으로는, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 비페닐, 페닐-나프틸, 아세옥테닐 등을 들 수 있다.
아르알킬기는 그 아릴 부분은 상기 아릴기와 동일한 의미이고, 알킬 부분은 상기 알킬기와 동일한 의미로, 예를 들어, 탄소수 7 ∼ 26 의 아르알킬, 즉 C6-14 아릴-C1-12 알킬, 구체적으로는 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 벤즈히드릴, 트리틸, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 페닐시클로프로필 등을 들 수 있다.
방향족 복소고리기는 동일하거나 또는 상이하며, 적어도 1 이상의 이항 원자, 예를 들어, 질소, 산소, 황 등을 함유하는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기로 이루어지고, 그 복소고리기는 단고리성 또는 그 단고리성 복소고리기가 복수 또는 아릴기와 축합한 다고리성의 축합 방향족 복소고리기, 예를 들어, 2 고리성 혹은 3 고리성 복소고리기이어도 된다. 단고리성의 방향족 복소고리기의 구체예로는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등을 들 수 있고, 다고리성의 축합 방향족 복소고리기로는, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 카르바졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 피리드피리미디닐, 피리미드피리미디닐, 프테리디닐, 아크리디닐, 티안트레닐, 페녹사티닐, 페녹사디닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 벤조푸라자닐 등을 들 수 있다.
방향족 복소고리 알킬기는 그 방향족 복소고리 부분은 상기 방향족 복소고리기와 동일한 의미이고, 알킬 부분은 상기 알킬기와 동일한 의미로, 예를 들어, 적어도 1 이상의 이항 원자를 함유하는 방향족 복소고리 C1-12 알킬, 구체적으로는 피리딜메틸, 피리딜에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸 등을 들 수 있다.
함질소 복소고리기로는, 상기 지환식 복소고리기 또는 방향족 복소고리기 중, 이항 원자로서 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 복소고리기로, 구체적으로는, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등을 들 수 있다.
할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 의미한다.
디옥사보로라닐기로는, 예를 들어, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일기를 들 수 있다.
펜타할로게노티오기의 할로겐 원자로는, 전술한 것을 들 수 있다. 구체적인 펜타할로게노티오기로는, 펜타플루오로티오기가 바람직하다.
또한, 이들 각 기에 있어서 위치 이성체가 존재하는 기는 모든 가능한 위치이성체를 나타낸다.
알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 지환식 복소고리기, 지환식 복소고리 알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 방향족 복소고리기, 방향족 복소고리 알킬기 및 함질소 복소고리기에 있어서의 치환기로는, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 지환식 복소고리기, 지환식 복소고리 알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 방향족 복소고리기, 방향족 복소고리 알킬기, ORa, NRbRc, S(O)tRd (식 중, t 는 0, 1 또는 2 를 나타낸다), CORe, COORf, OCORg, CONRhRi, NRjCORk, NRlCOORm, NRnSO2Ro, C(=NRp)NRqRr, NRsSO2NRtRu, SO2NRvRw, 니트로기, 시아노기, 할로겐 원자, 옥소기 및 티옥소기에서 적절히 선택된다. 여기서, Ra ∼ Rw 는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 지환식 복소고리기, 지환식 복소고리 알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 방향족 복소고리기, 방향족 복소고리 알킬기 등을 나타내고, Rb 및 Rc, Rh 및 Ri, Rq 및 Rr, Rt 및 Ru 그리고 Rv 및 Rw 는 하나가 되어 함질소 복소고리기를 형성해도 된다.
알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 지환식 복소고리기, 지환식 복소고리 알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 방향족 복소고리기, 방향족 복소고리기 및 함질소 복소고리기는 상기와 동일한 의미이다.
또한, 치환기로서의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 지환식 복소고리기, 지환식 복소고리 알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 방향족 복소고리기, 방향족 복소고리 알킬기 및 함질소 복소고리기는 추가로 치환기를 가지고 있어도 되고, 그 치환기로는 상기한 치환기와 동일한 것을 들 수 있다.
이들 치환기의 치환수로는 동일하거나 또는 상이하게, 최대 각 기에 존재하는 수소 원자의 수까지 가능하지만, 바람직하게는 1 ∼ 10, 보다 바람직하게는 1 ∼ 5 이다.
식 (I) 중, Ar 로는 기 (1) 또는 기 (3) 이 보다 바람직하고, 기 (3) 이 더욱 바람직하다. Ar 의 바람직한 예로는, 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 페닐기, 벤질기, 피리딜기를 들 수 있고, 티에닐기 또는 푸릴기가 보다 바람직하며, 푸릴기 (기 (3) 중, Z2 = O) 가 특히 바람직하다. 또, 이들 기에는, 상기 m 개의 R2 가 치환되어 있어도 된다.
R1 로는 수소 원자 또는 C1-2 알킬기가 바람직하고, 특히 수소 원자가 바람직하다.
X 로는, 페닐, 피리딜, 티아졸로피리딜, 이소옥사졸로피리딜, 이미다조아제피닐, 티에닐, 푸릴이 바람직하고, 또 페닐, 피리딜, 티아졸로피리딜, 푸릴이 보다 바람직하며, 페닐, 티아졸로피리딜이 특히 바람직하다. 또, 이들 기에는, 상기 m 개의 R3 이 치환되어 있어도 된다.
Y 로 나타내는 아릴기로는, 페닐, 나프틸, 비페닐, 페닐-나프틸, 아세나프틸이 바람직하고, 페닐, 나프틸이 특히 바람직하다. 또한, Y 로 나타내는 방향족 복소고리기로는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 카르바졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 피리드피리미디닐, 피리미드피리미디닐, 프테리디닐, 아크리디닐, 티안트레닐, 페녹사티닐, 페녹사디닐, 페노티아지닐, 페나지닐 등을 들 수 있다. 또, 이들 기에는, 상기한 치환기가 치환되어 있어도 된다.
식 (I) 로 나타내는 화합물의 약리학적으로 허용되는 염으로는, 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 들 수 있다. 약리학적으로 허용되는 산 부가염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 붕산 등의 각 무기산염, 및, 유기산으로서의 포름산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 말론산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 등의 카르복실산류, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산류, 글루탐산, 아스파르트산 등의 아미노산류를 들 수 있다. 약리학적으로 허용되는 금속염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 각 알칼리 금속염, 마그네슘, 칼슘 등의 각 알칼리 토금속염, 알루미늄, 아연 등의 각 금속염을, 약리학적으로 허용되는 암모늄염으로는 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 각 염을, 약리학적으로 허용되는 유기 아민염으로는 트리에틸아민, 피페리딘, 모르폴린, 톨루이딘 등의 각 염을, 약리학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로는 리신, 글리신, 페닐알라닌 등의 부가염을 들 수 있다.
식 (I) 로 나타내는 본 발명의 화합물 (이하, 화합물 (I) 이라고 한다. 다른 식 번호의 화합물에 관해서도 동일하다) 은 STAT3 저해 활성을 갖고 있어, 항암제로서 유용하고, 항암제로서 사용할 수 있는 화합물 (I) 로는, 화합물 (I) 이면 특별히 제한되지 않는다.
다음으로, 화합물 (I) 의 제조법에 관해서 설명하는데, 그 화합물은 통상적인 방법 또는 문헌 (예를 들어, 일본 화학회 편 「제 5 판 실험 화학 강좌 16 유기 화합물의 합성 Ⅳ 카르복실산·아미노산·펩티드」, 마루젠 주식회사, 2005년 3월, p118-146 및 p258-270 등) 에 기재되어 있는 산 아미드의 합성법을 사용함으로써 제조할 수 있다.
제조법 1
화합물 (I) 은 다음의 반응 공정에 따라 제조할 수 있다.
[화학식 14]
Figure 112012051373499-pct00014
(식 중, L1 은 탈리기를 나타내고, Ar, X, Y 및 R1 은 상기와 동일한 의미이다)
L1 의 정의에 있어서의 탈리기로는, 할로겐 원자, 수산기, 치환 혹은 비치환의 알콕시기, 치환 혹은 비치환의 아릴옥시기, 치환 혹은 비치환의 알킬카르보닐옥시기 등을 들 수 있다. 할로겐 원자는 상기와 동일한 의미이다. 알콕시기 및 알킬카르보닐옥시기는 그 알킬 부분은 상기 알킬기와 동일한 의미로, 예를 들어 탄소수 1 ∼ 12 의 알콕시기 및 알킬카르보닐옥시기를, 또한, 아릴옥시기 및 아릴카르보닐옥시기는 그 아릴 부분은 상기 아릴기와 동일한 의미로, 예를 들어 탄소수 6 ∼ 12 의 아릴옥시기 및 아릴카르보닐옥시기를 들 수 있다. 치환기로는, 할로겐 원자, 니트로기 등을 들 수 있고, 할로겐 원자는 상기와 동일한 의미이다. 구체적으로는, 메톡시 등의 알콕시기나, 펜타플루오로페녹시, 4-니트로페녹시 등의 아릴옥시기나, 피발로일옥시 등의 알킬카르보닐옥시기를 예시할 수 있다.
화합물 (I) 은 화합물 (II) 과 화합물 (III) 을, 필요에 따라 염기의 존재하에, 적당한 불활성 용매, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP), 디메틸술폭사이드 (DMSO) 등의 비프로톤성 극성 용매, 피리딘, 퀴놀린 등의 염기성 용매 또는 이들의 혼합 용매 중, -78 ℃ ∼ 사용한 용매의 비점 사이의 온도에서, 5 분 ∼ 48 시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 인산3칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기, 나트륨메톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드 등의 금속 알콕사이드 등을 들 수 있다.
본 반응에 있어서는, 특히 L1 이 수산기인 경우, 축합제를 공존시켜도 된다. 축합제로는, 상기 논문에 기재되어 있는 축합제, 예를 들어, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 (WSCI) 등의 카르보디이미드계 축합제, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염 (BOP) 등의 포스포늄형 축합제, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염 (HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염 (HBTU), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모리폴리늄클로라이드 (DMT-MM), 카르보닐디이미다졸 (CDI), 디페닐포스핀산클로라이드 (DPP-Cl) 등을 사용할 수 있다. 또한 이 경우, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt) 이나 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 등의 축합 보조제를 공존시켜도 된다.
또, 화합물 (II) 및 화합물 (III) 은 시판품으로서 입수 가능하거나, 문헌 에 기재되어 있는 방법 (화합물 (II) 에 대해서는 Tetrahedron Lett., 2006, 47, 4889-4891 및 동지 (同誌) 2004, 45, 7157-7161 ; 화합물 (III) 에 대해서는 Jie Jack Li 들, Palladium in Heterocyclic chemistry, Pergamon 출판), 제조예 또는 참고예 등에 기재된 방법 또는 그들에 준하여 얻을 수 있다.
제조법 2
화합물 (I) 은 다음 반응 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
[화학식 15]
Figure 112012051373499-pct00015
(식 중, L2 는 탈리기를 나타내고, M 은 함금속 탈리기를 나타내고, Ar, X, Y 및 R1 은 상기와 동일한 의미이다)
L2 의 정의에 있어서의 탈리기로는, 할로겐 원자, 치환 혹은 비치환의 알킬술포닐옥시기, 치환 혹은 비치환의 아릴술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 할로겐 원자는 상기와 동일한 의미이다. 알킬술포닐옥시기는 그 알킬 부분은 상기 알킬기와 동일한 의미로, 예를 들어 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬술포닐옥시기를, 또한, 아릴술포닐옥시기는 그 아릴 부분은 상기 아릴기와 동일한 의미로, 예를 들어 탄소수 6 ∼ 12 의 아릴술포닐옥시기를 들 수 있고, 치환기로는, 할로겐 원자, 알킬기, 니트로기 등을 들 수 있으며, 할로겐 원자 및 알킬기는 상기와 동일한 의미이다. 구체적으로는, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등의 알킬술포닐옥시기나, 벤젠술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시 등의 아릴술포닐옥시기를 예시할 수 있다.
M 의 정의에 있어서의 함금속 탈리기의 금속으로는, 리튬, 붕소, 마그네슘, 알루미늄, 규소, 아연, 주석 등을 들 수 있고, 함금속 탈리기의 구체예로는, -B(OH)2, -B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-)2, -MgCl, -MgBr, -ZnBr, -ZnI, -Sn(nBu)3, -SiCl2(C2H5) 등을 들 수 있다.
화합물 (I) 은 화합물 (Ⅳa) 와 화합물 (Ⅴa) 또는 화합물 (Ⅳb) 와 화합물 (Ⅴb) 를, 천이 금속 촉매 및 염기 존재하에, 적당한 불활성 용매 중, 크로스 커플링 반응을 시킴으로써 얻을 수 있다.
천이 금속 촉매의 천이 금속으로는, 팔라듐, 니켈, 구리, 철 등을 들 수 있고, 천이 금속 촉매의 구체예로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0) 등을 들 수 있다. 이들 천이 금속 촉매는, 배위자 존재하에, 대응하는 천이 금속염 등으로부터 in situ 에서 조제해도 되고, 배위자로는 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 등을 들 수 있고, 천이 금속염 등으로는 염화팔라듐, 아세트산팔라듐, 팔라듐-탄소, 염화니켈, 염화구리(I), 산화구리(I), 염화철(II), 염화철(III) 등을 들 수 있다.
사용하는 염기, 반응 용매, 반응 온도, 시간 등은 제조법 1 에 예시한 것과 거의 동등한 조건으로 실시할 수 있다.
또, 화합물 (Ⅳa), (Ⅳb) 및 화합물 (Ⅴa), (Ⅴb) 는 시판품으로서 입수 가능하거나, 상기 문헌이나 참고예 등에 기재된 방법 또는 그들에 준하여 얻을 수도 있다.
제조법 3
화합물 (I) 에 있어서, R1 이 수소 원자인 화합물 (I-1) 은 다음 반응 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
[화학식 16]
Figure 112012051373499-pct00016
(식 중, Ar, X 및 Y 는 상기와 동일한 의미이다)
화합물 (I-1) 은 화합물 (Ⅵ) 과 화합물 (Ⅶ) 을, 필요에 따라 염기의 존재하에 축합시켜 화합물 (Ⅷ) 을 얻은 후에, 알킬술포닐클로라이드, 알킬술폰산 무수물이나 아릴술포닐클로라이드 또는 산화제 존재하에서 축환시킴으로써 얻을 수 있다.
알킬술포닐클로라이드 및 알킬술폰산 무수물은 그 알킬 부분은 상기 알킬기와 동일한 의미로, 예를 들어 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬기를, 또한, 아릴술포닐클로라이드는 그 아릴 부분은 상기 아릴기와 동일한 의미로, 예를 들어 탄소수 6 ∼ 12 의 아릴기를 들 수 있다. 치환기로는, 알킬기, 트리플루오로메틸기, 할로겐 원자, 니트로기 등을 들 수 있고, 알킬기 및 할로겐 원자는 상기와 동일한 의미이다. 구체적으로는, 메탄술포닐클로라이드, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 톨루엔술포닐클로라이드 등을 예시할 수 있다.
또한, 산화제로는, 예를 들어 요오드, N-브로모숙신산이미드 (NBS), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 등을 예시할 수 있다.
사용하는 염기, 반응 용매, 반응 온도, 시간 등은 제조법 1 에 예시한 것과 거의 동등한 조건으로 실시할 수 있다.
또, 화합물 (Ⅵ) 및 화합물 (Ⅶ) 은 시판품으로서 입수 가능하거나, 통상적인 방법 또는 문헌 (예를 들어, 화합물 (Ⅶ) 에 대해서는, 일본 화학회 편 「제 4 판 실험 화학 강좌 20 유기 합성 II」, 마루젠 주식회사, 1992년 7 월, p488 등에 기재되어 있는 아실이소티오시아네이트의 합성법) 에 기재된 방법 또는 그들에 준하여 제조 가능하다.
상기 각 제조법에 있어서, 정의한 기가 실시 방법의 조건하에서 변화되거나 또는 방법을 실시하는 데에 부적절한 경우, 유기 합성 화학에서 상용되는 보호기의 도입 및 탈리 방법 [예를 들어, 프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스 (Protective Groups in Organic Synthesis), 그린 (T.W.Greene) 저, 존·와일리·앤드·선즈·인코포레이티드) (John Wiley & Sons Inc.) (1981년) 참조] 등을 사용함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다. 또, 각 치환기에 함유되는 관능기의 변환은 상기 제조법 이외에도 공지된 방법 [예를 들면, 컴프리헨시브·오가닉·트랜스포메이션즈 (Comprehensive Organic Transformations), R.C. 라록 (Larock) 저 (1989년) 등] 에 의해서도 실시할 수 있고, 화합물 (I) 중에는, 이것을 합성 중간체로 하여 또 다른 유도체 (I) 로 유도할 수 있는 것도 있다.
상기 각 제조법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은 유기 합성 화학에서 상용되는 정제법, 예를 들어 중화, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등을 적용시켜 단리 정제할 수 있다. 또, 중간체에 있어서는, 특별히 정제하지 않고 다음의 반응에 제공할 수도 있다.
화합물 (I) 중에는 이성체가 존재할 수 있는 것이 있는데, 본 발명은 모든 가능한 이성체 및 그들의 혼합물을 항암제로서 사용할 수 있다.
화합물 (I) 의 염을 취득하고자 할 때, 화합물 (I) 이 염의 형태로 얻어지는 경우에는 그대로 정제하면 되고, 또, 유리된 형태로 얻어지는 경우에는, 적당한 유기 용매에 용해 혹은 현탁시켜, 산 또는 염기를 첨가하여 통상적인 방법에 의해 염을 형성시키면 된다.
또, 화합물 (I) 및 그 약리학적으로 허용되는 염은 물 혹은 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 경우도 있는데, 이들 부가물도 본 발명의 STAT3 저해제로서 사용할 수 있다.
상기 제조법에 의해 얻어지는 화합물 (I) 의 구체예를 표 1 ∼ 표 24 에 나타낸다.
Figure 112012051373499-pct00017
Figure 112012051373499-pct00018
Figure 112012051373499-pct00019
Figure 112012051373499-pct00020
Figure 112012051373499-pct00021
Figure 112012051373499-pct00022
Figure 112012051373499-pct00023
Figure 112012051373499-pct00024
Figure 112012051373499-pct00025
Figure 112012051373499-pct00026
Figure 112012051373499-pct00027
Figure 112012051373499-pct00028
Figure 112012051373499-pct00029
Figure 112012051373499-pct00030
Figure 112012051373499-pct00031
Figure 112012051373499-pct00032
Figure 112012051373499-pct00033
Figure 112012051373499-pct00034
Figure 112012051373499-pct00035
Figure 112012051373499-pct00036
Figure 112012051373499-pct00037
Figure 112012051373499-pct00038
Figure 112012051373499-pct00039
Figure 112012051373499-pct00040
화합물 (I) 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염은 그대로 단독으로 투여할 수도 있지만, 통상 각종 의약 제제로 하는 것이 바람직하며, 그 의약 제제는 활성 성분을 약리학적으로 허용되는 1 종 혹은 2 종 이상의 담체와 혼합하여, 제제 학의 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
투여 경로로는, 경구 투여 또는 흡입 투여, 정맥내 투여 등의 비경구 투여를 들 수 있다.
투여 형태로는, 정제, 흡입제, 주사제 등을 들 수 있고, 정제는, 예를 들어, 유당, 전분, 스테아르산마그네슘, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 계면 활성제, 글리세린 등의 각종 첨가제를 혼합하여, 통상적인 방법에 따라 제조하면 되고, 흡입제는, 예를 들어, 유당 등을 첨가하여, 통상적인 방법에 따라 제조하면 된다. 주사제는 물, 생리 식염수, 식물유, 가용화제, 보존제 등을 첨가하여, 통상적인 방법에 따라 제조하면 된다.
화합물 (I) 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량 및 투여 횟수는 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 성인 1 인당, 0.001 ㎎ ∼ 5 g, 바람직하게는 0.1 ㎎ ∼ 1 g, 보다 바람직하게는 1 ∼ 500 ㎎ 을 하루 1 회 내지 수 회로 나누어 투여한다.
이하, 시험예, 실시예 등에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는데, 본 발명의 기술적 범위는 이들 예시에 한정되는 것은 아니다.
[시험예 1]
(STAT3 전사 저해 시험)
STAT3 전사 저해의 평가는 리포터 진법을 위한 세포주, STAT3 reporter HeLa stable cell line (Panomics 사, catalog No.RC0003) 를 입수하고, 부속된 첨부 서류에 준하여 이하의 방법에 의해 실시하였다.
10 ％ 소 태아 혈청, 100 units/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신을 함유하는 Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) 에서 계대하여 유지한 STAT3 reporter HeLa stable cell line 을 96 웰 플레이트 (흰색) 에, 1 웰당 40000 개가 되도록 파종하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 하에서 하룻밤 보온하여 플레이트에 접착시켰다. 각종 농도가 되도록 조정한 평가 화합물 (DMSO 용액으로부터 조정) 을 첨가하여 1 시간 전(前)배양한 후, STAT3 을 활성화시키기 위해 최종 농도 10 ng/㎖ 가 되도록 온코스타틴 M 을 첨가하고 37 ℃, 5 ％ CO2 하에서 다시 4 시간 배양하였다. 이 때의 루시페라아제 활성은 Steady-Glo Luciferase Assay System (프로메가 (Promega) 사) 를 사용하여 측정하고, 다음 식에 따라 STAT3 전사 활성 스코어를 산출하였다.
STAT3 전사 활성 스코어 (％) = 100 × (Lchem - L0)/(LDMSO - L0)
L0 : 온코스타틴 M 에 의한 자극없이 얻어지는 발광량
Lchem : 시험 샘플을 첨가한 경우의 발광량
LDMSO : 시험 샘플 용해용의 용매만을 첨가한 경우의 발광량
시험 결과는 각 화합물의 농도 100 μM 에 있어서의 STAT3 전사 저해율로 나타내었다. 결과를 표 25 에 나타낸다.
Figure 112012051373499-pct00041
[시험예 2]
(MDA-MB-468 세포 증식 저해 활성)
96 웰 플레이트 (그라이너사) 에, 페놀 레드가 첨가되지 않은 DMEM/F-12 (Gibco : 10 ％ FBS, 20 units/㎖ Penicillin/Streptomycin) 에서 희석시킨 MDA-MB-468 을, 1 웰 당 2000 개가 되도록 파종하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 존재하에서 하룻밤 배양한 후, 10 μM 로 조제한 시험 샘플 용액 (2(v/v)％ DMSO 함유) 을 10 ㎕/well 첨가하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 존재하에서 72 시간 접촉시켰다. 배지에서 각 웰을 3 회 세정한 후, 배지를 100 ㎕/well 및 CellTiter96 AQueous One Solution Reagent (프로메가사) 를 20 ㎕/well 첨가하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 존재하에서 2 시간 인큐베이트하였다. Multiplate reader (몰레큘러 디바이스사) 를 사용하여 495 ㎚ 의 흡광도를 측정하고, 다음 식에 의해 세포 증식 저해율을 산출하였다.
세포 증식 저해율 (％) = 100 - 100 × (Abschem - bkgd)/(AbsDMSO - bkgd)
Abschem : 시험 샘플을 첨가한 경우의 흡광도
AbsDMSO : 시험 샘플 용해용의 용매만을 첨가한 경우의 흡광도
bkgd : 세포 배양용 배지에 CellTiter96 AQueous One Solution Reagent 를 첨가한 경우의 흡광도
시험 결과는 각 화합물의 농도 20 μM 에 있어서의 세포 증식 저해율로 나타내었다. 결과를 표 26 에 나타낸다.
Figure 112012051373499-pct00042
[시험예 3]
(SCC-3 세포 증식 저해 시험)
재단법인 휴먼 사이언스 진흥 재단으로부터 구입한 인간 림프종 SCC-3 세포를, 10 ％ 의 소 태아 혈청 [FBS : 기브코 (GIBCO) 사] 을 함유한 RPMI1640 [시그마 (SIGMA) 사] 을 배양 배지로 하여 96 웰 플레이트에서 5000 세포/웰 (cells/well) 의 밀도로 4 일간 배양하였다.
각 웰에, 세포 파종 동시에 RPMI 배지에서 희석시킨 각종 농도의 피험 화합물을 첨가하고, 72 시간 배양 후의 세포 증식 억제 활성을, MTT 법 [저널·오브·임뮤놀로지컬·메소즈 (J. Immunol. Methods), 1993, 65, 581-593] 에 의해 마이크로 플레이트 리더 [NJ-2300, 바이오텍 (BioTek) 사] 를 사용하여 측정하였다.
시험 결과는 세포의 증식을 50 ％ 저해하는 농도 (IC50) 로 나타내었다.
결과를 표 27 에 나타낸다.
Figure 112012051373499-pct00043
[시험예 4]
인간 림프종 이식 누드 마우스에서의 평가
6 주령의 웅성 누드 마우스 (BALB/cA-nu/nu, 일본 쿠레아사) 의 복측부 피하에 인간 림프종 SCC-3 세포를 1×106 개 (마트리겔 함유) 이식하였다. 이식 후, SCC-3 담암 마우스의 종양 체적 [장경 (㎜) 과 단경 (㎜)] 을 전자 노기스 (CD-10, Mitutoyo 사) 로 측정하여, 종양 체적 [㎣ : (장경) × (단경)2/2] 를 계산하였다. 종양 체적이 50 ∼ 300 ㎣ 에 이르고 있는 SCC-3 담암 마우스를 선발하여, 그 종양 체적을 기초로 1 군 5 마리가 되도록 군을 나누었다. 피험 화합물은 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 용액으로 현탁하고, 투여 개시일 (Day 0) 부터 5 일간 (Day 4), 1 일 1 회 체중 1 g 당 0.01 ㎖ 경구 투여하였다. 대조군은 아무것도 투여하지 않았다. 피험 화합물 투여 개시 후부터 시일 경과에 따라 SCC-3 담암 마우스의 종양 체적을 측정하여 항종양 효과를 평가하였다. 항종양 효과의 판정은 하기에 따라서 T/C (％) 값을 계산하였다.
V : 측정일마다의 종양 체적
V0 : 투여 개시일의 종양 체적
(피험 화합물군의 V/V0)/(대조군의 V/V0)×100
본 계에 있어서의 유효 판정 기준은 이나바 들의 방법 [캔서 (Cancer), 1989, 64, 1577-1582] 을 채용하였다.
결과를 표 28 에 나타낸다.
Figure 112012051373499-pct00044
실시예 1
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-1)
5-(2-플루오로페닐)-2-푸란카르보닐클로라이드 대신에, 시판되는 3-비페닐카르복실산으로부터 통상적인 방법에 의해 조제할 수 있는 산클로라이드를 사용해서, 후술하는 화합물 Ic-2 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112012051373499-pct00045
이하의 화합물 Ia-2 내지 Ia-7 에 있어서는, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에, 각각 대응하는 시판되는 보론산 또는 보론산피나콜에스테르를 사용해서, 후술하는 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 2
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2'-하이드록시-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-2)
Figure 112012051373499-pct00046
실시예 3
2'-포르밀-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-3)
ES-MS (m/z) : 360 (M＋H)+.
실시예 4
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3'-하이드록시-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-4)
Figure 112012051373499-pct00047
실시예 5
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3'-니트로-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-5)
Figure 112012051373499-pct00048
실시예 6
3'-포르밀-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-6)
Figure 112012051373499-pct00049
실시예 7
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3'-메톡시카르보닐-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-7)
Figure 112012051373499-pct00050
실시예 8
3'-카르복시-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-8)
통상적인 방법에 따라서, 화합물 Ia-7 을 수산화나트륨 수용액을 사용하여 가수분해함으로써 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112012051373499-pct00051
이하의 화합물 Ia-9 내지 Ia-30 에 있어서는, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에, 각각 대응하는 시판되는 보론산 또는 보론산피나콜에스테르를 사용해서, 후술하는 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 9
3'-시아노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-9)
Figure 112012051373499-pct00052
실시예 10
4'-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-10)
Figure 112012051373499-pct00053
실시예 11
4'-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-11)
Figure 112012051373499-pct00054
실시예 12
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-메틸-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-12)
Figure 112012051373499-pct00055
실시예 13
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-비닐-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-13)
Figure 112012051373499-pct00056
실시예 14
4'-tert-부틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-14)
Figure 112012051373499-pct00057
실시예 15
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-하이드록시-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-15)
Figure 112012051373499-pct00058
실시예 16
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-메톡시-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-16)
Figure 112012051373499-pct00059
실시예 17
4'-포르밀-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-17)
Figure 112012051373499-pct00060
실시예 18
4'-아세틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-18)
Figure 112012051373499-pct00061
실시예 19
4'-벤조일-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-19)
Figure 112012051373499-pct00062
실시예 20
4'-카르바모일-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-20)
Figure 112012051373499-pct00063
실시예 21
4'-시아노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-21)
Figure 112012051373499-pct00064
실시예 22
4'-시아노메틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-22)
Figure 112012051373499-pct00065
실시예 23
4'-n-부톡시카르보닐-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-23)
Figure 112012051373499-pct00066
실시예 24
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-니트로-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-24)
Figure 112012051373499-pct00067
실시예 25
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-술파모일-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-25)
Figure 112012051373499-pct00068
실시예 26
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(N-메틸술파모일)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-26)
Figure 112012051373499-pct00069
실시예 27
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(N,N-디메틸술파모일)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-27)
Figure 112012051373499-pct00070
실시예 28
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-메탄술포닐-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-28)
Figure 112012051373499-pct00071
실시예 29
4'-시아노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2'-메틸-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-29)
Figure 112012051373499-pct00072
실시예 30
4'-아세틸-3'-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-30)
Figure 112012051373499-pct00073
실시예 31
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-술파모일-4-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-31)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-요오드벤젠카르복사미드 대신에 참고예 1 에서 얻은 N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-요오드벤젠카르복사미드를 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에 시판되는 4-술파모일페닐보론산피나콜에스테르를 사용해서, 후술하는 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 411 (M＋H)+.
이하의 화합물 Ia-32 내지 Ia-35 에 있어서는, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에, 각각 대응하는 시판되는 보론산 또는 보론산피나콜에스테르를 사용해서, 후술하는 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 32
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1-나프틸)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-32)
Figure 112012051373499-pct00074
실시예 33
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(2-나프틸)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-33)
Figure 112012051373499-pct00075
실시예 34
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(5-메틸-2-푸릴)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-34)
Figure 112012051373499-pct00076
실시예 35
3-(2-시아노-5-피리딜)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-35)
ES-MS (m/z) : 358 (M＋H)+.
실시예 36
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(5-술파모일-2-티에닐)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-36)
5-(2-플루오로페닐)-2-푸란카르보닐클로라이드 대신에, 참고예 2 에 기재된 3-(5-술파모일-2-티에닐)벤조산으로부터 통상적인 방법에 의해 조제할 수 있는 산클로라이드를 사용해서, 후술하는 화합물 Ic-2 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112012051373499-pct00077
이하의 화합물 Ia-37 내지 Ia-42 에 있어서는, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에, 각각 대응하는 시판되는 보론산 또는 보론산피나콜에스테르를 사용해서, 후술하는 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 37
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(3-피리딜)벤젠카르복사미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 Ia-37)
Figure 112012051373499-pct00078
실시예 38
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(2-하이드록시-5-피리딜)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-38)
ES-MS (m/z) : 349 (M＋H)+.
실시예 39
3-(2-아미노-5-피리딜)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-39)
Figure 112012051373499-pct00079
실시예 40
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(2-메틸티오-5-피리딜)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-40)
Figure 112012051373499-pct00080
실시예 41
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(4-피리딜)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-41)
Figure 112012051373499-pct00081
실시예 42
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-42)
Figure 112012051373499-pct00082
이하의 화합물 Ia-43 내지 Ia-49 에 있어서는, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에, 각각 대응하는 시판되는 보론산 또는 보론산피나콜에스테르를 사용해서, 후술하는 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 43
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1-메틸-6-인돌릴)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-43)
ES-MS (m/z) : 385 (M＋H)+.
실시예 44
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1-메틸-5-인돌리닐)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-44)
Figure 112012051373499-pct00083
실시예 45
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1-메틸-5-인다졸릴)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-45)
Figure 112012051373499-pct00084
실시예 46
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1-메틸-6-벤조이미다졸릴)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-46)
Figure 112012051373499-pct00085
실시예 47
3-(5-벤조티에닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-47)
Figure 112012051373499-pct00086
실시예 48
3-(5-벤조티아졸릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-48)
Figure 112012051373499-pct00087
실시예 49
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-[9-메틸-3-(9H-카르바졸릴)]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-49)
Figure 112012051373499-pct00088
실시예 50
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1-메틸-5-인돌릴)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-50)
참고예 3 에서 얻은 N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-요오드벤젠카르복사미드 (3.00 g, 7.87 m㏖) 의 1-부탄올 (75 ㎖) 용액에, 아세트산팔라듐 (177 ㎎, 0.79 m㏖), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (751 ㎎, 1.58 m㏖), 인산삼칼륨 (3.34 g, 15.7 m㏖), 1-메틸인돌-5-보론산피나콜에스테르 (3.04 g, 11.8 m㏖) 을 첨가하고, 아르곤 분위기하에 100 ℃ 에서 밤새 가열 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 잔류물에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 메탄올을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 분리하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 (1.10 g, 2.86 m㏖) 을 얻었다 (수율 36 ％).
Figure 112012051373499-pct00089
실시예 51
2-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1-메틸-5-인돌릴)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-51)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-요오드벤젠카르복사미드 대신에 참고예 5 에서 얻은 3-브로모-2-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드를 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 403 (M＋H)+.
실시예 52
5-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1-메틸-5-인돌릴)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-52)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-요오드벤젠카르복사미드 대신에 참고예 6 에서 얻은 3-브로모-5-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드를 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 403 (M＋H)+.
실시예 53
2-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(1-메틸-5-인돌릴)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-53)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-요오드벤젠카르복사미드 대신에 참고예 7 에서 얻은 5-브로모-2-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드를 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112012051373499-pct00090
실시예 54
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-피리딘카르복사미드 (화합물 Ia-54)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 시판되는 2-페닐-4-피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112012051373499-pct00091
이하의 화합물 Ia-55 및 Ia-56 에 있어서는, 5-(2-플루오로페닐)-2-푸란카르보닐클로라이드 대신에, 각각 대응하는 시판되는 카르복실산으로부터 통상적인 방법에 의해 조제할 수 있는 산클로라이드를 사용해서, 후술하는 화합물 Ic-2 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 55
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,6-디페닐-4-피리딘카르복사미드 (화합물 Ia-55)
Figure 112012051373499-pct00092
실시예 56
2-(4-브로모페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-피리딘카르복사미드 (화합물 Ia-56)
Figure 112012051373499-pct00093
실시예 57
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-5-피리딘카르복사미드 (화합물 Ia-57)
5-(2-플루오로페닐)-2-푸란카르보닐클로라이드 대신에 시판되는 2-페닐-5-피리딘카르보닐클로라이드를 사용해서, 후술하는 화합물 Ic-2 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112012051373499-pct00094
실시예 58
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(1-메틸-5-인돌릴)-3-피리딘카르복사미드 (화합물 Ia-58)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-요오드벤젠카르복사미드 대신에 참고예 8 에서 얻은 5-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-피리딘카르복사미드를 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112012051373499-pct00095
이하의 화합물 Ia-59 내지 Ia-68 에 있어서는, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에, 각각 대응하는 시판되는 보론산 또는 보론산피나콜에스테르를 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 59
4'-시아노-3'-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-59)
ES-MS (m/z) : 375 (M＋H)+.
실시예 60
4'-(2-시아노-2-프로필)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-60)
Figure 112012051373499-pct00096
실시예 61
4'-tert-부틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3'-니트로-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-61)
ES-MS (m/z) : 433 (M＋H)+.
실시예 62
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-트리메틸실릴-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-62)
ES-MS (m/z) : 404 (M＋H)+.
실시예 63
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-트리플루오로메틸-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-63)
ES-MS (m/z) : 400 (M＋H)+.
실시예 64
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-트리플루오로메톡시-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-64)
ES-MS (m/z) : 416 (M＋H)+.
실시예 65
4'-벤질-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-65)
ES-MS (m/z) : 422 (M＋H)+.
실시예 66
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-페녹시-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-66)
Figure 112012051373499-pct00097
실시예 67
4'-디페닐아미노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-67)
ES-MS (m/z) : 499 (M＋H)+.
실시예 68
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-우레이도-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-68)
ES-MS (m/z) : 390 (M＋H)+.
실시예 69
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-메톡시카르보닐-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-69)
화합물 Ia-23 의 합성시에, 부생성물로서 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112012051373499-pct00098
이하의 화합물 Ia-70 내지 Ia-76 에 있어서는, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에, 각각 대응하는 시판되는 보론산 또는 보론산피나콜에스테르를 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 70
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-프로피오닐-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-70)
ES-MS (m/z) : 388 (M＋H)+.
실시예 71
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-피페리디노술포닐-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-71)
Figure 112012051373499-pct00099
실시예 72
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-술포-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-72)
ES-MS (m/z) : 410 (M＋H)+.
실시예 73
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(o-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-73)
ES-MS (m/z) : 408 (M＋H)+.
실시예 74
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(m-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-74)
ES-MS (m/z) : 408 (M＋H)+.
실시예 75
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-75)
Figure 112012051373499-pct00100
실시예 76
3'-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-76)
Figure 112012051373499-pct00101
실시예 77
4''-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-77)
화합물 Ia-50 대신에 화합물 Ia-121 을 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에, 4-클로로페닐보론산을 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112012051373499-pct00102
이하의 화합물 Ia-78 내지 Ia-90 에 있어서는, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에, 각각 대응하는 시판되는 보론산 또는 보론산피나콜에스테르를 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 78
4''-에틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-78)
Figure 112012051373499-pct00103
실시예 79
4''-에톡시-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-79)
ES-MS (m/z) : 452 (M＋H)+.
실시예 80
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-프로폭시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-80)
Figure 112012051373499-pct00104
실시예 81
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-이소프로폭시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-81)
Figure 112012051373499-pct00105
실시예 82
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(1-나프틸)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-82)
Figure 112012051373499-pct00106
실시예 83
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(2-나프틸)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-83)
Figure 112012051373499-pct00107
실시예 84
4'-시클로헥실-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-84)
Figure 112012051373499-pct00108
실시예 85
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(trans-4-n-프로필시클로헥실)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-85)
Figure 112012051373499-pct00109
실시예 86
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3'-모르폴리노-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-86)
ES-MS (m/z) : 417 (M＋H)+.
실시예 87
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-모르폴리노-3-비페닐카르복사미드 포름산염 (화합물 Ia-87)
Figure 112012051373499-pct00110
실시예 88
4'-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-88)
Figure 112012051373499-pct00111
실시예 89
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(1-피페라지닐)-3-비페닐카르복사미드 2트리플루오로아세트산염 (화합물 Ia-89)
Figure 112012051373499-pct00112
실시예 90
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(2-모르폴리노에틸)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-90)
Figure 112012051373499-pct00113
실시예 91
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(2-피리딜)벤젠]카르복사미드 (화합물 Ia-91)
화합물 Ia-50 대신에 시판되는 2-브로모피리딘을 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에 후술하는 화합물 Ia-112 를 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 333 (M＋H)+.
이하의 화합물 Ia-92 내지 Ia-111 에 있어서는, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에, 각각 대응하는 시판되는 보론산 또는 보론산피나콜에스테르를 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 92
3-(2-시아노-5-피리딜)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-92)
Figure 112012051373499-pct00114
실시예 93
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(2-트리플루오로메틸-5-피리딜)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-93)
ES-MS (m/z) : 401 (M＋H)+.
실시예 94
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(2-모르폴리노-3-피리딜)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-94)
ES-MS (m/z) : 418 (M＋H)+.
실시예 95
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(2-모르폴리노-4-피리딜)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-95)
ES-MS (m/z) : 418 (M＋H)+.
실시예 96
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-[2-(1-피페라지닐)-5-피리딜)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-96)
ES-MS (m/z) : 417 (M＋H)+.
실시예 97
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(5-페닐-2-티에닐)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-97)
ES-MS (m/z) : 414 (M＋H)+.
실시예 98
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(2-모르폴리노-5-피리미디닐)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-98)
ES-MS (m/z) : 419 (M＋H)+.
실시예 99
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(3-퀴놀릴)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-99)
ES-MS (m/z) : 383 (M＋H)+.
실시예 100
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(6-퀴녹살리닐)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-100)
Figure 112012051373499-pct00115
실시예 101
3-(5-벤조푸라자닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-101)
ES-MS (m/z) : 372 (M-H)-.
실시예 102
3-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-102)
ES-MS (m/z) : 390 (M＋H)+.
실시예 103
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(4-메틸-1-나프틸)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-103)
ES-MS (m/z) : 396 (M＋H)+.
실시예 104
3-(2-에톡시-1-나프틸)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-104)
ES-MS (m/z) : 426 (M＋H)+.
실시예 105
3-(4-플루오로-1-나프틸)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-105)
ES-MS (m/z) : 400 (M＋H)+.
실시예 106
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(3-메톡시-2-나프틸)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-106)
ES-MS (m/z) : 412 (M＋H)+.
실시예 107
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(6-메톡시-2-나프틸)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-107)
ES-MS (m/z) : 412 (M＋H)+.
실시예 108
3-(6-에톡시-2-나프틸)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-108)
ES-MS (m/z) : 426 (M＋H)+.
실시예 109
3-(6-벤질옥시-2-나프틸)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-109)
ES-MS (m/z) : 488 (M＋H)+.
실시예 110
3-(9-안트릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-110)
ES-MS (m/z) : 432 (M＋H)+.
실시예 111
3-(5-아세나프테닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-111)
ES-MS (m/z) : 408 (M＋H)+.
실시예 112
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤젠카르복사미드 (화합물 Ia-112)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 시판되는 3-카르복시페닐보론산피나콜에스테르를 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 382 (M＋H)+.
실시예 113
4''-에틸-2-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-113)
화합물 Ia-50 대신에 참고예 5 에서 얻은 3-브로모-2-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드를 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에 시판되는 4'-에틸-4-비페닐보론산을 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112012051373499-pct00116
실시예 114
4''-에틸-4-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-114)
화합물 Ia-50 대신에 참고예 9 에서 얻은 3-브로모-4-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드를 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에 시판되는 4'-에틸-4-비페닐보론산을 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112012051373499-pct00117
실시예 115
4''-에틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-메틸-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-115)
화합물 Ia-50 대신에 참고예 10 에서 얻은 N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-요오드-4-메틸벤젠카르복사미드를 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에 시판되는 4'-에틸-4-비페닐보론산을 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112012051373499-pct00118
실시예 116
4''-에틸-5-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-116)
화합물 Ia-50 대신에 참고예 6 에서 얻은 3-브로모-5-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드를 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에 시판되는 4'-에틸-4-비페닐보론산을 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 454 (M＋H)+.
실시예 117
6-(4-비페닐릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-피리딘카르복사미드 (화합물 Ia-117)
화합물 Ia-50 대신에 참고예 11 에서 얻은 6-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-피리딘카르복사미드를 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에 시판되는 4-비페닐보론산을 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 409 (M＋H)+.
실시예 118
6-(4'-에틸-4-비페닐릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-피리딘카르복사미드 (화합물 Ia-118)
화합물 Ia-50 대신에 참고예 11 에서 얻은 6-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-피리딘카르복사미드를 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에 시판되는 4'-에틸-4-비페닐보론산을 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 437 (M＋H)+.
실시예 119
5-(4-비페닐릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-피리딘카르복사미드 (화합물 Ia-119)
화합물 Ia-50 대신에 참고예 8 에서 얻은 5-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-피리딘카르복사미드를 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에 시판되는 4-비페닐보론산을 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 409 (M＋H)+.
실시예 120
5-(4'-에틸-4-비페닐릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-피리딘카르복사미드 (화합물 Ia-120)
화합물 Ia-50 대신에 참고예 8 에서 얻은 5-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-피리딘카르복사미드를 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에 시판되는 4'-에틸-4-비페닐보론산을 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 437 (M＋H)+.
실시예 121
4'-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-121)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 시판되는 4'-브로모-3-비페닐카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112012051373499-pct00119
이하의 화합물 Ia-122 내지 Ia-165 에 있어서는, 화합물 Ia-50 대신에 화합물 Ia-121 을 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에 각각 대응하는 시판되는 보론산 또는 보론산피나콜에스테르를 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 122
2''-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-122)
ES-MS (m/z) : 426 (M＋H)+.
실시예 123
2''-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-123)
ES-MS (m/z) : 444 (37ClM＋H)+, 442 (35ClM＋H)+.
실시예 124
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2''-메틸-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-124)
ES-MS (m/z) : 422 (M＋H)+.
실시예 125
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2''-메톡시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-125)
ES-MS (m/z) : 438 (M＋H)+.
실시예 126
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2''-트리플루오로메틸-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-126)
ES-MS (m/z) : 476 (M＋H)+.
실시예 127
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2''-트리플루오로메톡시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-127)
ES-MS (m/z) : 492 (M＋H)+.
실시예 128
2''-시아노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-128)
ES-MS (m/z) : 433 (M＋H)+.
실시예 129
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1,1' : 4',1'' : 2'',1'''-쿼터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-129)
ES-MS (m/z) : 484 (M＋H)+.
실시예 130
3''-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-130)
ES-MS (m/z) : 426 (M＋H)+.
실시예 131
3''-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-131)
ES-MS (m/z) : 444 (37ClM＋H)+, 442 (35ClM＋H)+.
실시예 132
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3''-메틸-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-132)
ES-MS (m/z) : 422 (M＋H)+.
실시예 133
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3''-메톡시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-133)
ES-MS (m/z) : 438 (M＋H)+.
실시예 134
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3''-트리플루오로메틸-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-134)
ES-MS (m/z) : 476 (M＋H)+.
실시예 135
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3''-트리플루오로메톡시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-135)
ES-MS (m/z) : 492 (M＋H)+.
실시예 136
3''-시아노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-136)
ES-MS (m/z) : 433 (M＋H)+.
실시예 137
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1,1' : 4',1'' : 3'',1'''-쿼터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-137)
ES-MS (m/z) : 484 (M＋H)+.
실시예 138
4''-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-138)
ES-MS (m/z) : 426 (M＋H)+.
실시예 139
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-메틸-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-139)
ES-MS (m/z) : 422 (M＋H)+.
실시예 140
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-메톡시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-140)
ES-MS (m/z) : 438 (M＋H)+.
실시예 141
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-트리플루오로메틸-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-141)
ES-MS (m/z) : 476 (M＋H)+.
실시예 142
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-트리플루오로메톡시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-142)
ES-MS (m/z) : 492 (M＋H)+.
실시예 143
4''-시아노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-143)
ES-MS (m/z) : 433 (M＋H)+.
실시예 144
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(1,1' : 4',1'' : 4'',1'''-쿼터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-144)
ES-MS (m/z) : 484 (M＋H)+.
실시예 145
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-트리메틸실릴-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-145)
ES-MS (m/z) : 480 (M＋H)+.
실시예 146
4'-(1-시클로헥세닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-146)
ES-MS (m/z) : 412 (M＋H)+.
실시예 147
4'-(4,4-디메틸-1-시클로헥세닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-147)
ES-MS (m/z) : 440 (M＋H)+.
실시예 148
4'-(4-tert-부틸-1-시클로헥세닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-148)
ES-MS (m/z) : 468 (M＋H)+.
실시예 149
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디하이드로-4-피라닐)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-149)
ES-MS (m/z) : 470 (M＋H)+.
실시예 150
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리딜)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-150)
ES-MS (m/z) : 427 (M＋H)+.
실시예 151
4'-(2-푸릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-151)
ES-MS (m/z) : 398 (M＋H)+.
실시예 152
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(2-티에닐)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-152)
ES-MS (m/z) : 414 (M＋H)+.
실시예 153
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(3-티에닐)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-153)
ES-MS (m/z) : 414 (M＋H)+.
실시예 154
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(1-메틸-4-피라졸릴)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-154)
ES-MS (m/z) : 412 (M＋H)+.
실시예 155
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(4-피리딜)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-155)
ES-MS (m/z) : 409 (M＋H)+.
실시예 156
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4'-(1-메틸-5-인돌릴)-3-비페닐카르복사미드 (화합물 Ia-156)
ES-MS (m/z) : 461 (M＋H)+.
실시예 157
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3''-하이드록시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-157)
ES-MS (m/z) : 424 (M＋H)+.
실시예 158
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-(1-프로필)-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-158)
ES-MS (m/z) : 450 (M＋H)+.
실시예 159
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-이소프로필-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-159)
ES-MS (m/z) : 450 (M＋H)+.
실시예 160
4''-(1-부틸)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-160)
ES-MS (m/z) : 464 (M＋H)+.
실시예 161
4''-tert-부틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-161)
ES-MS (m/z) : 464 (M＋H)+.
실시예 162
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-하이드록시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-162)
ES-MS (m/z) : 424 (M＋H)+.
실시예 163
4''-(N,N-디메틸아미노)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-163)
ES-MS (m/z) : 451 (M＋H)+.
실시예 164
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-메탄술포닐-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-164)
ES-MS (m/z) : 486 (M＋H)+.
실시예 165
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4''-술파모일-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-165)
ES-MS (m/z) : 487 (M＋H)+.
실시예 166
5-클로로-4''-에틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-166)
화합물 Ia-50 대신에 참고예 36 에서 얻은 3-브로모-5-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드를 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에 시판되는 4'-에틸-4-비페닐보론산을 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 472 (37ClM＋H)+, 470 (35ClM＋H)+.
실시예 167
4''-에틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-니트로-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-167)
화합물 Ia-50 대신에 참고예 37 에서 얻은 3-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-니트로벤젠카르복사미드를 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에 시판되는 4'-에틸-4-비페닐보론산을 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 481 (M＋H)+.
실시예 168
5-아세틸아미노-4''-에틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-168)
화합물 Ia-50 대신에 참고예 38 에서 얻은 5-아세틸아미노-3-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드를 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에 시판되는 4'-에틸-4-비페닐보론산을 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 493 (M＋H)+.
실시예 169
4''-에틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-트리플루오로메틸-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-169)
화합물 Ia-50 대신에 참고예 39 에서 얻은 3-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-트리플루오로메틸벤젠카르복사미드를 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에 시판되는 4'-에틸-4-비페닐보론산을 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 504 (M＋H)+.
실시예 170
4''-에틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-트리플루오로메톡시-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-170)
화합물 Ia-50 대신에 참고예 40 에서 얻은 3-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-트리플루오로메톡시벤젠카르복사미드를 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에 시판되는 4'-에틸-4-비페닐보론산을 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 520 (M＋H)+.
실시예 171
5-시아노-4''-에틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-171)
화합물 Ia-50 대신에 참고예 41 에서 얻은 3-브로모-5-시아노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드를 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에 시판되는 4'-에틸-4-비페닐보론산을 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 461 (M＋H)+.
실시예 172
4''-에틸-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-펜타플루오로티오-3-(p-터페닐)카르복사미드 (화합물 Ia-172)
화합물 Ia-50 대신에 참고예 42 에서 얻은 3-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-펜타플루오로티오벤젠카르복사미드를 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에 시판되는 4'-에틸-4-비페닐보론산을 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 562 (M＋H)+.
실시예 173
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-1)
시판되는 5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 (85 ㎎, 0.25 m㏖) 의 DMF (1 ㎖) 용액에, 2-아미노-5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸 (76 ㎎, 0.50 m㏖), HOAt (68 ㎎, 0.50 m㏖), HATU (190 ㎎, 0.50 m㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (97 ㎕, 0.56 m㏖) 을 첨가하여, 아르곤 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 2-아미노-5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸 (76 ㎎, 0.50 m㏖), HOAt (68 ㎎, 0.50 m㏖), HATU (190 ㎎, 0.50 m㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (97 ㎕, 0.56 m㏖) 을 첨가하고, 다시 4 일간, 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 석출된 결정을 여과 채취하고, 수세하여, 메탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 (27 ㎎, 0.06 m㏖) 을 얻었다 (수율 24 ％).
Figure 112012051373499-pct00120
이하의 화합물 Ib-2 내지 Ib-5 에 있어서는, 5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에, 각각 대응하는 시판되는 카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 174
5-(3-클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-2)
Figure 112012051373499-pct00121
실시예 175
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-메틸페닐)-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-3)
Figure 112012051373499-pct00122
실시예 176
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(3,4-디메톡시페닐)-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-4)
Figure 112012051373499-pct00123
실시예 177
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-6-페닐-4-벤조[d]이속사졸카르복사미드 (화합물 Ib-5)
Figure 112012051373499-pct00124
실시예 178
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2-나프틸)-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-6)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 13 에서 얻은 5-(2-나프틸)-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112012051373499-pct00125
실시예 179
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-메틸피페리디노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-7)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 35 에서 얻은 2-(4-메틸피페리디노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 487 (M＋H)+.
이하의 화합물 Ib-8 내지 Ib-25 에 있어서는, 2-아미노-5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸 대신에 시판되는 아민을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 180
5-페닐-N-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-8)
Figure 112012051373499-pct00126
실시예 181
N-[5-(2-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-9)
Figure 112012051373499-pct00127
실시예 182
N-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-10)
ES-MS (m/z) : 519 (37ClM＋H)+, 517 (35ClM＋H)+.
실시예 183
N-[5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-11)
Figure 112012051373499-pct00128
실시예 184
N-[5-(4-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-12)
ES-MS (m/z) : 528 (M＋H)+.
실시예 185
N-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-13)
Figure 112012051373499-pct00129
실시예 186
N-[5-(2-메틸-3-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-14)
ES-MS (m/z) : 487 (M＋H)+.
실시예 187
N-[5-(2,5-디메틸-3-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-15)
Figure 112012051373499-pct00130
실시예 188
5-페닐-2-피페리디노-N-[5-(2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-16)
ES-MS (m/z) : 489 (M＋H)+.
실시예 189
N-[5-(3-메틸-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-17)
Figure 112012051373499-pct00131
실시예 190
N-[5-(5-메틸-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-18)
ES-MS (m/z) : 503 (M＋H)+.
실시예 191
5-페닐-2-피페리디노-N-[5-(3-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-19)
Figure 112012051373499-pct00132
실시예 192
N-[5-(5-이속사졸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-20)
ES-MS (m/z) : 474 (M＋H)+.
실시예 193
N-[5-(1-메틸-3-피라졸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-21)
Figure 112012051373499-pct00133
실시예 194
N-[5-(2,4-디메틸-5-티아졸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-22)
ES-MS (m/z) : 518 (M＋H)+.
실시예 195
N-[5-(3-피리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-23)
ES-MS (m/z) : 484 (M＋H)+.
실시예 196
N-{5-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐)]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-24)
ES-MS (m/z) : 541 (M＋H)+.
실시예 197
5-페닐-2-피페리디노-N-{5-[2-(4,5,6,7-테트라하이드로벤조티에닐)]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-25)
ES-MS (m/z) : 543 (M＋H)+.
이하의 화합물 Ib-26 내지 Ib-29 에 있어서는, 5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 시판되는 카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 198
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(1-피롤리디닐)-5-(2-티에닐)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-26)
Figure 112012051373499-pct00134
실시예 199
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-피페리디노-5-(2-티에닐)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-27)
Figure 112012051373499-pct00135
실시예 200
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-모르폴리노-5-(2-티에닐)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-28)
Figure 112012051373499-pct00136
실시예 201
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(1-피롤리디닐)-5-(3-피리딜)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-29)
Figure 112012051373499-pct00137
실시예 202
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-(4-티오모르폴리닐)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-30)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 14 에서 얻은 5-페닐-2-(4-티오모르폴리닐)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112012051373499-pct00138
실시예 203
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(1-메틸-4-피페라지닐)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-31)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 15 에서 얻은 2-(1-메틸-4-피페라지닐)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112012051373499-pct00139
실시예 204
2-(4,4-디플루오로피페리디노)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-32)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 16 에서 얻은 2-(4,4-디플루오로피페리디노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112012051373499-pct00140
실시예 205
(dl)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(2-메틸피페리디노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-33)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 17 에서 얻은 (dl)-2-(2-메틸피페리디노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 487 (M＋H)+.
실시예 206
(dl)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-(3-트리플루오로메틸피페리디노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-34)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 18 에서 얻은 (dl)-5-페닐-2-(3-트리플루오로메틸피페리디노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 541 (M＋H)+.
실시예 207
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-(4-트리플루오로메틸피페리디노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-35)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 19 에서 얻은 5-페닐-2-(4-트리플루오로메틸피페리디노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 541 (M＋H)+.
실시예 208
2-(4-시아노피페리디노)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-36)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 20 에서 얻은 2-(4-시아노피페리디노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112012051373499-pct00141
실시예 209
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-모르폴리노-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-37)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 21 에서 얻은 2-모르폴리노-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 475 (M＋H)+.
실시예 210
2-(1-아제티디닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-38)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 22 에서 얻은 2-(1-아제티디닐)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 445 (M＋H)+.
실시예 211
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-(1-피롤리디닐)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-39)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 23 에서 얻은 5-페닐-2-(1-피롤리디닐)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 459 (M＋H)+.
실시예 212
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-퀴놀릴)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-40)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 24 에서 얻은 5-페닐-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-퀴놀릴)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 521 (M＋H)+.
실시예 213
2-아세틸아미노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-41)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 25 에서 얻은 2-아세틸아미노-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 447 (M＋H)+.
실시예 214
2-tert-부톡시카르보닐아미노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-42)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 26 에서 얻은 2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 505 (M＋H)+.
실시예 215
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(N-메틸아닐리노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-43)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 27 에서 얻은 5-페닐-2-(N-메틸아닐리노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 495 (M＋H)+.
실시예 216
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-하이드록시피페리디노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-44)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 28 에서 얻은 2-(4-하이드록시피페리디노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 489 (M＋H)+.
실시예 217
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-(4-페닐피페리디노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-45)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 29 에서 얻은 5-페닐-2-(4-페닐피페리디노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 549 (M＋H)+.
실시예 218
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-(4-피페리디노피페리디노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-46)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 30 에서 얻은 5-페닐-2-(4-피페리디노피페리디노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 556 (M＋H)+.
실시예 219
2-(2,2-디메틸모르폴리노)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-47)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 31 에서 얻은 2-(2,2-디메틸모르폴리노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 503 (M＋H)+.
실시예 220
(dl)-2-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵틸]-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-48)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 32 에서 얻은 (dl)-2-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵틸]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 485 (M＋H)+.
실시예 221
2-[N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로-1-프로필)아미노]-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-49)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 33 에서 얻은 5-페닐-2-[N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로-1-프로필)아미노]-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 515 (M＋H)+.
실시예 222
2-(N,N-디메틸아미노)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-50)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 참고예 34 에서 얻은 2-(N,N-디메틸아미노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112012051373499-pct00142
실시예 223
2-아미노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-51)
화합물 Ib-42 를 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써, 표기 화합물을 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 405 (M＋H)+.
실시예 224
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-1)
5-(2-플루오로페닐)-2-푸란카르보닐클로라이드 대신에 시판되는 5-페닐-2-푸란카르보닐클로라이드를 사용해서, 후술하는 화합물 Ic-2 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112012051373499-pct00143
실시예 225
5-(2-플루오로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-2)
시판되는 2-아미노-5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸 (50 ㎎, 0.33 m㏖) 의 피리딘 (1.3 ㎖) 용액에, 빙랭하에서 시판되는 5-(2-플루오로페닐)-2-푸란카르보닐클로라이드 (93 ㎎, 0.41 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 교반한 후, 60 ℃ 에서 2 시간 가열 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 용매를 증류 제거한 잔류물에 물을 첨가하고 석출된 결정을 여과 채취하여, 물, 메탄올, 아세트산에틸로 순차적으로 세정하여, 건조시킴으로써 표기 화합물 (77 ㎎, 0.23 m㏖) 을 얻었다 (수율 70 ％).
Figure 112012051373499-pct00144
이하의 화합물 Ic-3 내지 Ic-6 에 있어서는, 5-(2-플루오로페닐)-2-푸란카르보닐클로라이드 대신에, 각각 대응하는 시판되는 산클로라이드를 사용해서, 화합물 Ic-2 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 226
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2-니트로페닐)-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-3)
실시예 227
5-(3-클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-4)
Figure 112012051373499-pct00146
실시예 228
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(3-니트로페닐)-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-5)
Figure 112012051373499-pct00147
실시예 229
5-(4-플루오로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-6)
Figure 112012051373499-pct00148
실시예 230
5-(4-클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-7)
5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에 시판되는 5-(4-클로로페닐) 푸란카르복실산을 사용하고, HOAt 대신에 HBTU 를 사용하고, HOAt 대신에 HOBt 를 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112012051373499-pct00149
실시예 231
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-메톡시페닐)-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-8)
5-(2-플루오로페닐)-2-푸란카르보닐클로라이드 대신에 시판되는 5-(4-메톡시페닐)-2-푸란카르복실산으로부터 통상적인 방법에 의해 조제한 산클로라이드를 사용해서, 후술하는 화합물 Ic-2 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 352 (M＋H)+.
실시예 232
5-(4-아미노페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-9)
통상적인 방법에 따라서, 후술하는 화합물 Ic-11 을, 아세트산 중 아연 분말을 사용하여 환원함으로써 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112012051373499-pct00150
실시예 233
5-(4-아세틸아미노페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-10)
통상적인 방법에 따라서, 화합물 Ic-9 를, 무수 아세트산을 사용하여 아세틸화함으로써 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112012051373499-pct00151
이하의 화합물 Ic-11 내지 Ic-14 에 있어서는, 5-(2-플루오로페닐)-2-푸란카르보닐클로라이드 대신에, 각각 대응하는 시판되는 산클로라이드를 사용해서, 화합물 Ic-2 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 234
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-니트로페닐)-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-11)
Figure 112012051373499-pct00152
실시예 235
5-(4-에톡시카르보닐페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-12)
Figure 112012051373499-pct00153
실시예 236
5-(2,4-디클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-13)
Figure 112012051373499-pct00154
실시예 237
5-(2-클로로-4-니트로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-14)
Figure 112012051373499-pct00155
실시예 238
5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-15)
통상적인 방법에 따라서, 후술하는 화합물 Ic-17 을, 아세트산 중 아연 분말을 사용하여 환원함으로써 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z) : 351 (M＋H)+.
실시예 239
5-(4-아세틸아미노-2-메틸페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-16)
통상적인 방법에 따라서, 화합물 Ic-15 를, 무수 아세트산을 사용하여 아세틸화함으로써 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112012051373499-pct00156
이하의 화합물 Ic-17 내지 Ic-23 에 있어서는, 5-(2-플루오로페닐)-2-푸란카르보닐클로라이드 대신에, 각각 대응하는 시판되는 산클로라이드를 사용해서, 화합물 Ic-2 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 240
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2-메틸-4-니트로페닐)-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-17)
Figure 112012051373499-pct00157
실시예 241
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2-메톡시-4-니트로페닐)-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-18)
Figure 112012051373499-pct00158
실시예 242
5-(2-클로로-5-니트로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-19)
Figure 112012051373499-pct00159
실시예 243
5-(4-클로로-3-니트로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-20)
Figure 112012051373499-pct00160
실시예 244
5-(3,5-디클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-21)
Figure 112012051373499-pct00161
실시예 245
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-5-페닐-3-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-22)
Figure 112012051373499-pct00162
실시예 246
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-티오펜카르복사미드 (화합물 Ic-23)
Figure 112012051373499-pct00163
실시예 247
5-(4-시아노페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-티오펜카르복사미드 (화합물 Ic-24)
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-요오드벤젠카르복사미드 대신에 참고예 4 에서 얻은 5-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-티오펜카르복사미드를 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에 시판되는 4-시아노페닐보론산을 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure 112012051373499-pct00164
이하의 화합물 Ic-25 및 Ic-26 에 있어서는, 5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에, 각각 대응하는 시판되는 카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 248
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-페닐-1-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀카르복사미드 (화합물 Ic-25)
Figure 112012051373499-pct00165
실시예 249
3-(4-플루오로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,5-a] 아제핀카르복사미드 (화합물 Ic-26)
Figure 112012051373499-pct00166
실시예 250
4-(4-비페닐릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-티오펜카르복사미드 (화합물 Ic-27)
화합물 Ia-50 대신에 참고예 12 에서 얻은 4-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-티오펜카르복사미드를 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에 시판되는 4-비페닐보론산을 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 414 (M＋H)+.
실시예 251
4-(4'-에틸-4-비페닐릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-티오펜카르복사미드 (화합물 Ic-28)
화합물 Ia-50 대신에 참고예 12 에서 얻은 4-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-티오펜카르복사미드를 사용하고, 1-메틸-5-인돌보론산피나콜에스테르 대신에 시판되는 4'-에틸-4-비페닐보론산을 사용해서, 화합물 Ia-50 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 442 (M＋H)+.
실시예 252
5-(4-카르복시페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-29)
통상적인 방법에 따라서, 화합물 Ic-12 를, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 가수분해함으로써 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z) : 364 (M-H)-.
[참고예 1]
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-요오드-벤젠카르복사미드
시판되는 2-아미노-5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸 (1.00 g, 6.62 m㏖) 의 피리딘 (20 ㎖) 용액에, 4-요오드벤조일클로라이드 (2.65 g, 9.95 m㏖) 를 조금씩 첨가하여, 실온에서 2.5 시간 교반한 후, 50 ℃ 에서 밤새 가열 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 잔류물에 물 및 염화메틸렌을 첨가하고, 석출된 결정을 여과 채취하였다. 물 및 염화메틸렌으로 세정한 후, 건조시킴으로써 표기 화합물 (1.39 g, 3.65 m㏖) 을 얻었다 (수율 55 ％).
ES-MS (m/z) : 382 (M＋H)+.
[참고예 2]
3-(5-술파모일-2-티에닐)벤조산
(1) 시판되는 5-브로모티오펜-2-술폰아미드 (805 ㎎, 3.33 m㏖) 의 1,4-디옥산 (10 ㎖) 및 DMF (1 ㎖) 의 혼합 용액에, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착물 (272 ㎎, 0.33 m㏖), 3-메톡시카르보닐페닐보론산 (898 ㎎, 4.99 m㏖) 및 인산3칼륨 (1.41 g, 6.64 m㏖) 을 첨가하여, 아르곤 분위기하에, 85 ℃ 에서 밤새 가열 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 잔류물에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 메탄올을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 분리하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 3-(5-술파모일-2-티에닐)벤조산메틸에스테르 (529 ㎎, 1.78 m㏖) 를 얻었다 (수율 53 ％).
ES-MS (m/z) : 296 (M-H)-.
(2) 통상적인 방법에 따라서, 상기에서 얻은 3-(5-술파모일-2-티에닐)벤조산메틸에스테르를 수산화나트륨 수용액을 사용하여 가수분해함으로써 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z) : 282 (M-H)-.
[참고예 3]
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-요오드-벤젠카르복사미드
4-요오드벤조일클로라이드 대신에 3-요오드벤조일클로라이드를 사용하여, 참고예 1 에 기재된 화합물의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z) : 382 (M＋H)+.
이하의 참고예 4 내지 참고예 8 에 있어서는, 5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에, 각각 대응하는 시판되는 카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
[참고예 4]
5-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-티오펜카르복사미드
ES-MS (m/z) : 342 (81BrM＋H)+, 340 (79BrM＋H)+.
[참고예 5]
3-브로모-2-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드
ES-MS (m/z) : 354 (81BrM＋H)+, 352 (79BrM＋H)+.
[참고예 6]
3-브로모-5-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드
ES-MS (m/z) : 354 (81BrM＋H)+, 352 (79BrM＋H)+.
[참고예 7]
5-브로모-2-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드
ES-MS (m/z) : 354 (81BrM＋H)+, 352 (79BrM＋H)+.
[참고예 8]
5-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-피리딘카르복사미드
ES-MS (m/z) : 337 (81BrM＋H)+, 335 (79BrM＋H)+.
이하의 참고예 9 내지 참고예 12 에 있어서는, 5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에, 각각 대응하는 시판되는 카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
[참고예 9]
3-브로모-4-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드
ES-MS (m/z) : 354 (81BrM＋H)+, 352 (79BrM＋H)+.
[참고예 10]
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-요오드-4-메틸벤젠카르복사미드
ES-MS (m/z) : 396 (M＋H)+.
[참고예 11]
6-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-피리딘카르복사미드
ES-MS (m/z) : 337 (81BrM＋H)+, 335 (79BrM＋H)+.
[참고예 12]
4-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-티오펜카르복사미드
ES-MS (m/z) : 342 (81BrM＋H)+, 340 (79BrM＋H)+.
이하의 참고예 13 내지 참고예 15 에 있어서는, 4,4-디플루오로피페리딘염산염 대신에, 각각 대응하는 시판되는 아민을 사용하여, 후술하는 참고예 16 에 준하여 합성하였다.
[참고예 13]
5-(2-나프틸)-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
ES-MS (m/z) : 390 (M＋H)+.
[참고예 14]
5-페닐-2-(4-티오모르폴리닐)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
ES-MS (m/z) : 358 (M＋H)+.
[참고예 15]
2-(1-메틸-4-피페라지닐)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
ES-MS (m/z) : 355 (M＋H)+.
[참고예 16]
2-(4,4-디플루오로피페리디노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
(1) 1,1-티오카르보닐디이미다졸 (1.05 g, 5.89 m㏖) 의 THF (20 ㎖) 용액에, 빙랭하에서 시판되는 4,4-디플루오로피페리딘염산염 (883 ㎎, 5.60 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.85 ㎖, 6.10 m㏖) 을 첨가하여, 아르곤 분위기하에 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 잔류물에 진한 암모니아수 (30 ㎖) 를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취, 수세하고, 건조시켜, 4,4-디플루오로피페리디노티오카르복사미드 (850 ㎎, 4.72 m㏖) 를 담황색 분말로서 얻었다.
ES-MS (m/z) : 181 (M＋H)+.
(2) 상기에서 얻은 4,4-디플루오로피페리디노티오카르복사미드 (839 ㎎, 4.66 m㏖) 의 메탄올 (15 ㎖) 용액에, 클로로아세토니트릴 (0.32 ㎖, 5.06 m㏖) 을 첨가하여, 밤새 가열 환류하였다. 반응액을 농축시킨 후, 잔류물을 아세트산 (15 ㎖) 에 용해시키고, 시판되는 4-페닐-2,4-디옥소부티르산에틸 (1.03 g, 4.68 m㏖) 및 아세트산나트륨 (573 ㎎, 6.99 m㏖) 을 첨가하여, 아르곤 분위기하에서 1.5 시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축시킨 후, 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 쏟고, 석출된 결정을 여과 채취, 수세하고, 건조시킴으로써, 2-(4,4-디플루오로피페리디노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산에틸 (1.63 g, 4.04 m㏖) 을 갈색 분말로서 얻었다.
ES-MS (m/z) : 404 (M＋H)+.
(3) 상기에서 얻은 2-(4,4-디플루오로피페리디노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산에틸 (500 ㎎, 1.24 m㏖) 의 1,4-디옥산 (5 ㎖) 용액에, 4 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액 (1.55 ㎖, 6.20 m㏖) 및 물 (1 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 잔류물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 석출된 결정을 여과 채취, 수세하여, 건조시켰다. 미정제 결정을 아세트산-물로부터 재결정함으로써, 표기 화합물 (442 ㎎, 1.18 m㏖) 을 황색 분말로서 얻었다.
ES-MS (m/z) : 376 (M＋H)+.
이하의 참고예 17 내지 참고예 24 에 있어서는, 4,4-디플루오로피페리딘염산염 대신에, 각각 대응하는 시판되는 아민을 사용하여, 참고예 16 에 준하여 합성하였다.
[참고예 17]
(dl)-2-(2-메틸피페리디노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
ES-MS (m/z) : 354 (M＋H)+.
[참고예 18]
(dl)-5-페닐-2-(3-트리플루오로메틸피페리디노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
ES-MS (m/z) : 408 (M＋H)+.
[참고예 19]
5-페닐-2-(4-트리플루오로메틸피페리디노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
ES-MS (m/z) : 408 (M＋H)+.
[참고예 20]
2-(4-시아노피페리디노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
ES-MS (m/z) : 365 (M＋H)+.
[참고예 21]
2-모르폴리노-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
ES-MS (m/z) : 342 (M＋H)+.
[참고예 22]
2-(1-아제티디닐)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
ES-MS (m/z) : 312 (M＋H)+.
[참고예 23]
5-페닐-2-(1-피롤리디닐)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
ES-MS (m/z) : 326 (M＋H)+.
[참고예 24]
5-페닐-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-퀴놀릴)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
ES-MS (m/z) : 388 (M＋H)+.
[참고예 25]
2-아세틸아미노-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
(1) 후술하는 참고예 26 (1) 에 있어서, 부생성물로서 2-아세틸아미노-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산에틸을 얻었다.
ES-MS (m/z) : 342 (M＋H)+.
(2) 상기에서 얻은 2-아세틸아미노-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산에틸로부터, 참고예 16 (3) 에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z) : 314 (M＋H)+.
[참고예 26]
2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
(1) 시판되는 티오우레아로부터, 참고예 16 (2) 에 준하여 2-아미노-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산에틸을 얻었다.
ES-MS (m/z) : 300 (M＋H)+.
(2) 상기에서 얻은 2-아미노-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산에틸을 통상적인 방법에 의해 Boc 화하여, 2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산에틸을 얻었다.
ES-MS (m/z) : 400 (M＋H)+.
(3) 상기에서 얻은 2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산에틸로부터, 참고예 16 (3) 에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z) : 372 (M＋H)+.
[참고예 27]
5-페닐-2-(N-메틸아닐리노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
시판되는 N-메틸-N'-페닐티오우레아로부터, 참고예 16 (2) 및 (3) 에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z) : 362 (M＋H)+.
이하의 참고예 28 내지 참고예 35 에 있어서는, 4,4-디플루오로피페리딘염산염 대신에, 각각 대응하는 시판되는 아민을 사용해서, 참고예 16 에 준하여 합성하였다.
[참고예 28]
2-(4-하이드록시피페리디노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
ES-MS (m/z) : 356 (M＋H)+.
[참고예 29]
5-페닐-2-(4-페닐피페리디노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
ES-MS (m/z) : 416 (M＋H)+.
[참고예 30]
5-페닐-2-(4-피페리디노피페리디노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
ES-MS (m/z) : 423 (M＋H)+.
[참고예 31]
2-(2,2-디메틸모르폴리노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
ES-MS (m/z) : 370 (M＋H)+.
[참고예 32]
(dl)-2-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵틸]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
ES-MS (m/z) : 352 (M＋H)+.
[참고예 33]
5-페닐-2-[N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로-1-프로필)아미노]-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
ES-MS (m/z) : 382 (M＋H)+.
[참고예 34]
2-(N,N-디메틸아미노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
ES-MS (m/z) : 300 (M＋H)+.
[참고예 35]
2-(4-메틸피페리디노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산
ES-MS (m/z) : 354 (M＋H)+.
이하의 참고예 36 내지 참고예 42 에 있어서는, 5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복실산 대신에, 각각 대응하는 시판되는 카르복실산을 사용해서, 화합물 Ib-1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
[참고예 36]
3-브로모-5-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드
ES-MS (m/z) : 370 (M＋H)+, 368 (M＋H)+.
[참고예 37]
3-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-니트로벤젠카르복사미드
ES-MS (m/z) : 381 (81BrM＋H)+, 379 (79BrM＋H)+.
[참고예 38]
5-아세틸아미노-3-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드
ES-MS (m/z) : 393 (81BrM＋H)+, 391 (79BrM＋H)+.
[참고예 39]
3-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-트리플루오로메틸벤젠카르복사미드
ES-MS (m/z) : 404 (81BrM＋H)+, 402 (79BrM＋H)+.
[참고예 40]
3-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-트리플루오로메톡시벤젠카르복사미드
ES-MS (m/z) : 420 (81BrM＋H)+, 418 (79BrM＋H)+.
[참고예 41]
3-브로모-5-시아노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠카르복사미드
ES-MS (m/z) : 361 (81BrM＋H)+, 359 (79BrM＋H)+.
[참고예 42]
3-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-펜타플루오로티오벤젠카르복사미드
ES-MS (m/z) : 462 (81BrM＋H)+, 460 (79BrM＋H)+.
[제제예 1]
화합물 (Ia-50) 10 ㎎, 유당 70 ㎎, 전분 15 ㎎, 폴리비닐알코올 4 ㎎ 및 스테아르산마그네슘 1 ㎎ (합계 100 ㎎) 으로 이루어지는 조성을 사용하여, 통상적인 방법에 의해 정제를 조제한다.
[제제예 2]
통상적인 방법에 의해, 화합물 (Ib-1) 70 ㎎, 정제 대두유 50 ㎎, 난황 레시틴 10 ㎎ 및 글리세린 25 ㎎ 으로 이루어지는 조성에 전체 용량 100 ㎖ 가 되도록 주사용 증류수를 첨가하여, 바이알에 충전한 후, 가열 멸균하여 주사제를 조제한다.
산업상 이용가능성
본 발명의 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물은 STAT3 저해 활성을 가져, 각종 암에 대한 항암제 등으로서 사용할 수 있다.

Claims (16)

  1. 하기 식 (Ib)
    Figure 112017052721807-pct00179

    {식 중, R3 은 동일하거나 또는 상이하며,
    수소 원자,
    비치환 알킬기,
    치환 혹은 비치환 지환식 복소고리기, 또는
    NR21R22 [식 중, R21 및 R22 는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 비치환 아릴기, COR23 (식 중, R23 은 비치환 알킬기를 나타낸다), 또는 COOR24 (식 중, R24 는 비치환 알킬기를 나타낸다)]이고;
    n 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고;
    Z3 및 Z5 는 동일하거나 또는 상이하며, -CH= 또는 -N= 을 나타내고;
    Z4 및 Z6 은 일방이 -O- 또는 -S- 를 나타내고, 타방이 -CH= 또는 -N= 을 나타내고;
    Y 는 비치환 방향족 복소고리기 또는 1 ∼ 3 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기를 나타내고, 그 치환기는 비치환 알킬기, OR45 (식 중, R45 는 비치환 알킬기를 나타낸다) 및 할로겐 원자로부터 선택되는 기이고;
    상기 치환 알킬기 또는 상기 치환 지환식 복소고리기에 있어서, 치환기는, 치환 혹은 비치환 알킬기, 비치환 지환식 복소고리기, 비치환 아릴기, ORa (식 중, Ra 는 수소 원자를 나타낸다), 시아노기 및 할로겐 원자에서 선택되는 1 ~ 5 개의 치환기이고, 치환기로서의 알킬기는, 치환기를 가지고 있어도 되고(그 치환기는 상기와 동일한 의미이다);
    상기 알킬기는, C1-12 알킬기이고,
    상기 지환식 복소고리기는, 동일 또는 상이하며, 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 적어도 1 이상의 헤테로 원자를 함유하는 3 ∼ 8 원자의 단고리성 지환식 복소고리기 혹은, 그 단고리성의 복소고리기가 복수 또는 아릴기 혹은 방향족 복소고리기와 축합된 다고리성의 축합 지환식 복소고리기이고,
    상기 아릴기는, C6-14 아릴기이고,
    상기 방향족 복소고리기는, 동일 또는 상이하며, 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 적어도 1 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 원자 또는 6 원자의 단고리성 방향족 복소고리기 혹은, 그 단고리성의 복소고리기가 복수 또는 아릴기와 축합된 다고리성의 축합 방향족 복소고리기이고,
    상기 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다.}
    로 나타내는 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식 (Ib) 로 나타내는 화합물에 있어서, Z3 및 Z6 이 -N= 을, Z5 가 -CH= 를, Z4 가 -S- 를 나타내는 것인 하기 식 (Iba)
    Figure 112017052721807-pct00180

    (식 중, R3 및 Y 는 상기와 동일한 의미이다)
    로 나타내는 것을 특징으로 하는 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  3. 하기 식 (Ic):
    Figure 112017052721807-pct00181

    {식 중,
    R3 은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 비치환 알킬기이고;
    n 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고;
    Z7 및 Z8 는 동일하거나 또는 상이하며, -CH= 또는 -N= 을 나타내고;
    Z9 는 -O-, -S- 또는 -N(R4)- [식 중, R4 는 인접하는 탄소 원자와 함께 -(CH2)r- (식 중, r 은 3 ∼ 6 의 정수를 나타낸다) 를 개재하여 고리를 형성한다]이고;
    Y 는 비치환 알킬기, COOR42 (식 중, R42 는 수소 원자 또는 비치환 알킬기이다), OR45 (식 중, R45 는 비치환 알킬기이다), NR50R51 (식 중, R50 및 R51 은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 COR23 (식 중, R23 은 비치환 알킬기이다)이다), 니트로 원자, 시아노 원자 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기를 나타내고;
    상기 알킬기는, C1-12 알킬기이고,
    상기 아릴기는, C6-14 아릴기이고,
    상기 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다.}
    로 나타내는 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 단, 3-(2-클로로페닐)-N-[5-(2-푸라닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-메틸-4-이속사졸카르복사미드는 제외됨.
  4. 제 3 항에 있어서,
    식 (Ic) 로 나타내는 화합물에 있어서, Z7 및 Z8 이 -CH= 를, Z9 가 -O- 를 나타내는 것인 하기 식 (Ica)
    Figure 112017052721807-pct00182

    (식 중, Y 는 상기와 동일한 의미이다)
    로 나타내는 것을 특징으로 하는 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 3 항에 있어서,
    식 (Ic) 로 나타내는 화합물에 있어서, Z7 및 Z8 이 -CH= 를, Z9 가 -S- 를 나타내는 것인 하기 식 (Icb)
    Figure 112017052721807-pct00183

    (식 중, Y 는 상기와 동일한 의미이다)
    로 나타내는 것을 특징으로 하는 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염인 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물:
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-1)
    5-(3-클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-2)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-메틸페닐)-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-3)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(3,4-디메톡시페닐)-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-4)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-6-페닐-4-벤조[d]이속사졸카르복사미드 (화합물 Ib-5)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2-나프틸)-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-6)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-메틸피페리디노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-7)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(1-피롤리디닐)-5-(2-티에닐)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-26)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-피페리디노-5-(2-티에닐)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-27)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-모르폴리노-5-(2-티에닐)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-28)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(1-피롤리디닐)-5-(3-피리딜)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-29)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-(4-티오모르폴리닐)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-30)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(1-메틸-4-피페라지닐)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-31)
    2-(4,4-디플루오로피페리디노)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-32)
    (dl)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(2-메틸피페리디노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-33)
    (dl)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-(3-트리플루오로메틸피페리디노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-34)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-(4-트리플루오로메틸피페리디노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-35)
    2-(4-시아노피페리디노)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-36)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-모르폴리노-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-37)
    2-(1-아제티디닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-38)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-(1-피롤리디닐)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-39)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-퀴놀릴)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-40)
    2-아세틸아미노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-41)
    2-tert-부톡시카르보닐아미노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-42)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(N-메틸아닐리노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-43)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-하이드록시피페리디노)-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-44)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-(4-페닐피페리디노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-45)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-(4-피페리디노피페리디노)-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-46)
    2-(2,2-디메틸모르폴리노)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-47)
    (dl)-2-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵틸]-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-48)
    2-[N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로-1-프로필)아미노]-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-49)
    2-(N,N-디메틸아미노)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-50), 또는
    2-아미노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-51).
  7. 제 3 항에 있어서,
    하기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염인 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물:
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-1)
    5-(2-플루오로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-2)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2-니트로페닐)-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-3)
    5-(3-클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-4)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(3-니트로페닐)-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-5)
    5-(4-플루오로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-6)
    5-(4-클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-7)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-메톡시페닐)-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-8)
    5-(4-아미노페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-9)
    5-(4-아세틸아미노페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-10)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-니트로페닐)-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-11)
    5-(4-에톡시카르보닐페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-12)
    5-(2,4-디클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-13)
    5-(2-클로로-4-니트로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-14)
    5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-15)
    5-(4-아세틸아미노-2-메틸페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-16)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2-메틸-4-니트로페닐)-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-17)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2-메톡시-4-니트로페닐)-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-18)
    5-(2-클로로-5-니트로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-19)
    5-(4-클로로-3-니트로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-20)
    5-(3,5-디클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-21)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-5-페닐-3-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-22)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-티오펜카르복사미드 (화합물 Ic-23)
    5-(4-시아노페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-티오펜카르복사미드 (화합물 Ic-24)
    4-(4-비페닐릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-티오펜카르복사미드 (화합물 Ic-27)
    4-(4'-에틸-4-비페닐릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-티오펜카르복사미드 (화합물 Ic-28), 또는
    5-(4-카르복시페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-푸란카르복사미드 (화합물 Ic-29).
  8. 하기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염인 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물:
    5-페닐-N-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-8)
    N-[5-(2-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-9)
    N-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-10)
    N-[5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-11)
    N-[5-(4-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-12)
    N-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-13)
    N-[5-(2-메틸-3-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-14)
    N-[5-(2,5-디메틸-3-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-15)
    5-페닐-2-피페리디노-N-[5-(2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-16)
    N-[5-(3-메틸-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-17)
    N-[5-(5-메틸-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-18)
    5-페닐-2-피페리디노-N-[5-(3-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-19)
    N-[5-(5-이속사졸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-20)
    N-[5-(1-메틸-3-피라졸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-21)
    N-[5-(2,4-디메틸-5-티아졸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-22)
    N-[5-(3-피리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-23)
    N-{5-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐)]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-페닐-2-피페리디노-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-24)
    5-페닐-2-피페리디노-N-{5-[2-(4,5,6,7-테트라하이드로벤조티에닐)]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-티아졸로[4,5-b]피리딘카르복사미드 (화합물 Ib-25)
    N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-페닐-1-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀카르복사미드 (화합물 Ic-25), 또는
    3-(4-플루오로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀카르복사미드 (화합물 Ic-26).
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항암제.
  10. 암 치료에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
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