ES2610248T3 - Compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida - Google Patents

Abstract

Un compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida representado por la fórmula (Ib) o (Ic) :**Fórmula** [en donde los R3 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, COR11 (en donde R11 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, o un grupo alquilo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido), COOR12 (en donde R12 se define como antes en R11), C(>=Q1)NR13R14 [en donde Q1 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o NR15 (en donde R15 se define como antes en R11); y R13 y R14 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, o un grupo alquilo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido; o un grupo que se formar conectando entre sí R13 y R14 representa un grupo heterocíclico con contiene nitrógeno], OR16 (en donde R16 se define como antes en R11), OCOR17 (en donde R17 se define como antes en R11), S(O)pR18 (en donde p representa un número entero de 0 a 3, y R18 se define como antes en R11), SO2NR19R20 (en donde R19 y R20 son iguales o diferentes y se definen como antes en R13 y R14, respectivamente), NR21R22 [en donde R21 y R22 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, COR23 (en donde R23 se define como antes en R11), COOR24 (en donde R24 se define como antes en R11), o SO2R25 (en donde R25 se define como antes en R11); o un grupo que se forma conectando entre sí R21 y R22 representa un grupo heterocíclico con contiene nitrógeno], N(R26)C(>=Q2)NR27R28 [en donde, Q2 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o NR29 (en donde R29 se define como antes en R11), NCN, CHNO2, o C(CN)2; R26 se define como antes en R11; y R27 y R28 son iguales o diferentes y se definen como antes en R13 y R14, respectivamente], N(R30)SO2NR31R32 (en donde R30 se define como antes en R11; y R31 y R32 son iguales o diferentes y se definen como antes en R13 y R14, respectivamente), SiR33R34R35 (en donde R33, R34, y R35 son iguales o diferentes y cada uno se define como antes en R11), un grupo nitro, un grupo ciano, un átomo de halógeno, o un grupo pentahalogenotio; Z3, Z5, Z7, y Z8 son iguales o diferentes y cada uno representa -CH>= o -N>=; uno de Z4 y Z6 representa -O- o -S-, y el otro representa -CH>= o -N>=; Z9 representa -O-, -S-, o -N(R4)- [en donde R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o no sustituido o puede formar un anillo junto con un átomo de carbono adyacente a través de -(CH2)r- (en donde r representa un número entero de 3 a 6)]; n representa un número entero de 0 a 2]; Y representa un grupo arilo, heterocíclico aromático, o dioxaborolanilo que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos heterocíclicos alicíclicos sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo heterocíclicos alicíclicos sustituidos o no sustituidos, COR41 (en donde R41 se define como antes en R11), COOR42 (en donde R42 se define como antes en R11), C(>=Q3)NR43R44 (en donde Q3 se define como antes en Q1; y R43 y R44 son iguales o diferentes y se definen como antes en R13 y R14, respectivamente), O45 (en donde R45 se define como antes en R11), OCOR46 (en donde R46 se define como antes en R11), S(O)qR47 (en donde q representa un número entero de 0 a 3; y R47 se define como antes en R11), SO2NR48R49 (en donde R48 y R49 son iguales o diferentes y se definen como antes en R13 y R14, respectivamente), NR50R51 (en donde R50 y R51 son iguales o diferentes y se definen como antes en R21 y R22, respectivamente), N(R52)C(>=Q4)NR53R54 (en donde Q4 se define como antes en Q2; R52 se define como antes en R11; y R53 y R54 son iguales o diferentes y se definen como antes en R13 y R14, respectivamente), N(R55)SO2NR56R57 (en donde R55 se define como antes en R11; y R56 y R57 son iguales o diferentes y se definen como antes en R13 y R14, respectivamente), SiR58R59R60 (en donde R58, R59 y R60 son iguales o diferentes y se definen cada uno como antes en R11), grupos nitro, grupos ciano, átomos de halógeno; en donde los sustituyentes para el grupo alquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo, el grupo cicloalquilo, el grupo heterocíclico alicíclico, el grupo alquilo heterocíclico alicíclico, el grupo arilo, el grupo aralquilo, el grupo heterocíclico aromático, el grupo alquilo heterocíclico aromático, y el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno se seleccionan entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquilo heterocíclico alicíclico, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heterocíclico aromático, un grupo alquilo heterocíclico aromático, ORa, NRbRc, S(O)tRd (en donde t representa 0, 1, o 2), CORe, COORf, OCORg, CONRhRi, NRjCORk, NRlCOORm, NRnSO2Ro, C(>=NRp)NRqRr, NRsSO2NRtRu, SO2NRvRw, un grupo nitro, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo oxo, y un grupo tioxo (Ra a Rw son iguales o diferentes y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquilo heterocíclico alicíclico, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un heterocíclico aromático grupo, un grupo alquilo heterocíclico aromático, o similares, y Rb y Rc, Rh y Ri, Rq y Rr, Rt y Ru y Rv y Rw pueden ser unidos entre sí para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno); y en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocíclico alicíclico, alquilo alicíclico heterocíclico, arilo, aralquilo, heterocíclico aromático, alquilo heterocíclico aromático, y los grupos heterocíclicos como sustituyentes pueden tener además un sustituyente como se define anteriormente que contiene nitrógeno; con la condición de que se excluye 3-(2-clorofenil)-N-[5-(2-furanil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil-4- isoxazolcarboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCIÓN

Compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida que tiene actividad inhibidora de STAT3 y es útil como un agente contra el cáncer.

10 Técnica anterior

STAT (transductores de señales y activadores de la transcripción), un regulador de la transcripción, es una proteína de unión a ADN cuya actividad está regulada por estimulaciones de diversas citoquinas (IL-6, interferón, etc.) o factores de crecimiento (EGF, PDGF, etc.). Tras la unión de las citoquinas a sus receptores, la quinasa JAK 15 (proteína tirosina quinasa Janus) se activa para fosforilar la tirosina en STAT (véanse, por ejemplo, los documentos No de Patente 1 y 2). Por otra parte, tras la unión de los factores de crecimiento a sus receptores, la tirosina quinasa poseída por los propios receptores del factor de crecimiento fosforila STAT (véase, por ejemplo, Documento No de Patente 3). El STAT fosforilado es activado por la dimerización a través de su dominio de homología 2 con Src (SH2). El STAT activado se mueve al núcleo donde se reconoce específicamente y se une a secuencias concretas

20 de ADN en las regiones promotoras de genes para inducir la transcripción de muchos genes. Específicamente, STAT es un mediador esencial para las vías de transducción de señales desde la superficie celular al núcleo y está profundamente involucrado en el crecimiento o diferenciación celulares, etc.

Para STAT, se conocen 6 miembros diferentes (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5, y STAT6) y algunas 25 isoformas(STAT1α,STAT1β,STAT3α,ySTAT3β).

De ellos, STAT3 se expresa en la mayoría de los citomas (véase, p. ej., el Documento No de Patente 4). Su activación constitutiva y la expresión en exceso se observan en diversas células de cánceres, tales como cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de piel, cáncer de páncreas, y 30 células de cáncer de ovario, y en células de cánceres, tales como el mieloma, tumor cerebral, melanoma, linfoma leucemia y células de mieloma múltiple (véanse p. ej., los Documentos No de Patente 5, 6 y 7). Se considera que el crecimiento o invasión de estas células cancerosas depende de STAT3, Además, la expresión anormal o constitutiva de STAT3 también está implicada en la transformación celular (véanse, p. ej., los Documentos No de Patente 8, 9, y 10). Por lo tanto, STAT3 es probablemente útil como una molécula diana para estos tipos de cáncer. Su inhibidor es

35 por lo tanto útil como un agente contra el cáncer.

Se ha informado de que un oligonucleótido antisentido complementario a la región de iniciación de la traducción de STAT3 en realidad inhibe el crecimiento celular de estimulado por TGF-α inducido por un receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (véase, p. ej., el Documento 11 No de Patente). También se ha informado de que la

40 inhibición de las funciones de STAT3 (utilizando ácidos nucleicos antisentido, ARNi, péptidos, o similares) puede suprimir el crecimiento de las células cancerosas e inducir la apoptosis. Esto sugiere que un inhibidor de STAT3 puede servir como unfármaco terapéutico o preventivo contra el cáncer.

Por ejemplo, el 6-nitrobenzo[b]tiofeno-1,1-dióxido (véase, por ejemplo, el Documento No de Patente 12) y un

45 oligopéptido fosforilado (véase, por ejemplo, el Documento No de Patente 13) son conocidos como compuestos inhibidores de STAT3,

Un compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida representado por la siguiente fórmula (A):

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(en donde R1 a R4 representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o similares, R22 representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, o similares, y za representa biarilo, o similares) se sabe que es útil como un fármaco terapéutico contra el cáncer (véase, por ejemplo, el Documento de Patente 1).

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en donde

R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o no sustituido; Ar representa

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[en donde los R2 son iguales o diferentes y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no 15 sustituido, un grupo alquilo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, COR11 (en donde R11 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no 20 sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, o un grupo alquilo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido), COOR12 (en donde R12 se define como antes en R11), C(=Q1)NR13R14 [en donde Q1 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o NR15 (en donde R15 se define como 25 antes en R11); y R13 y R14 son iguales o diferentes y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático 30 sustituido o no sustituido, o un grupo alquilo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido; o un grupo que se forma conectando entre sí R13 y R14 representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno], OR16 (en donde R16 se define como antes en R11), OCOR17 (en donde R17 se define como antes en R11), S(O)pR18 (en donde p representa un número entero de 0 a 3, y R18 se define como antes en R11), SO2NR19R20 (en donde R19 y R20 son iguales o diferentes y se definen como antes en R13 y R14, 35 respectivamente), NR21R22 [en donde R21 y R22 son iguales o diferentes y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo 40 heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, COR23 (en donde R23 se define como antes en R11), COOR24 (en donde R24 se define como antes en R11), o SO2R25 (en donde R25 se define como antes en R11); o un grupo que se forma conectando entre sí R21 y R22 representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno], N(R26)C(=Q2)NR27R28 [en

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donde, Q2 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o NR29 (en donde R29 se define como antes en R11), NCN, CHNO2OC(CN)2; R26 se define como antes en R11; y R27 y R28 son iguales o diferentes y se definen como antes en R13 y R14, respectivamente], N(R30)SO2NR31R32 (en donde R30 se define como antes en R11; y R31 y R32 son iguales o diferentes y se definen como antes en R13 y R14, respectivamente), SiR33R34R35 (en donde R33, R34 y R35 son iguales o diferentes y se definen cada uno como antes en R11), un grupo nitro, un grupo ciano, un átomo dehalógeno, o un grupo pentahalogenotio; Z1 representa -CH= o -N=; Z2 representa -O-o -S-; uno o dos de Z2a, Z2b y Z2c son -O-, -S-, -N(R1a)-(en donde R1a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo), o -N=, y el resto representa -CH=; 1 y m son cada uno un número entero de 0 a 3; y cadalínea detrazos en lafórmula (2) indica que la porción puede ser un doble enlace];

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[en dondeR3 son iguales o diferentes y sedefinen cada uno como antes en R2 ; Z3, Z5, Z7 y Z8 son iguales o diferentes y cada uno representa -CH= o -N=; uno de Z4 y Z6 representa -O-o -S-, y el otro representa -CH=

15 o -N=; Z9 representa -O-, -S-, o -N(R4) -[en donde R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o no sustituido o puede formar un anillo junto con un átomo de carbono adyacente a través de -(CH2)r-(en donde r representa un número entero de 3 a 6)]; y n representa un número entero de 0 a 2]; Y representa un grupo arilo, heterocíclico aromático, o dioxaborolanilo que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo sustituido o no sustituido, grupos cicloalquilo, grupos

20 alquenilo, grupos alquinilo, grupos heterocíclicos alicíclicos sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo heterocíclicos alicíclicos sustituidos o no sustituidos, COR41 (en donde R41 se define como antes en R11), COOR42 (en donde R42 se define como antes en R11), C(=Q3)NR43R44 (en donde Q3 se define como antes en Q1; y R43 y R44 son iguales o diferentes y se definen como antes en R13 y R14, respectivamente), O45 (en donde R45 se define como antes en R11), OCOR46 (en donde R46 se define como antes en R11), S(O)qR47

25 (en donde q representa un número entero de 0 a 3; y R47 se define como antes en R11), SO2NR48R49 (en donde R48 y R49 son iguales o diferentes y se definen como antes en R13 y R14, respectivamente), NR50R51 (en donde R50 y R51 son iguales o diferentes y se definen como antes en R21 y R22, respectivamente), N(R52)C(=Q4)NR53R54 (en donde Q4 se define como antes en Q2; R52 se define como antes en R11; y R53 y R54 son iguales o diferentes y se definen como antes en R13 y R14, respectivamente), N(R55)SO2NR56R57 (en

30 donde R55 se define como antes en R11; y R56 y R57 son iguales o diferentes y se definen como antes en R13 y R14, respectivamente), SiR58R59R60 (en donde R58, R59 y R60 son iguales o diferentes y se definen cada uno como antes en R11), grupos nitro, grupos ciano, y átomos de halógeno; y cuando Ar es un grupo (1), X es un grupo (b), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

35 Tambiénsedescribeenlapresentememoria:

(2) el compuesto 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de acuerdo con el apartado (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ar es

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(en donde R2 y m se definen como antes);

(3) el compuesto 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de acuerdo con los apartados (1) o (2) o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) en donde Ar representa un grupo furilo, 45 R1 representa un átomo de hidrógeno, y X representa un grupo (a) está representado por la siguiente fórmula (Ia):

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(en donde R3, Y, Z3 y n se definen como antes);

(4) el compuesto 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de acuerdo con el apartado (3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto representado por la fórmula (Ia) en donde Z3 representa -CH= está representado por la siguiente fórmula (Iaa):

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10 (en donde Y se define como antes); La presente invención se refiere a:

(5) el compuesto 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de acuerdo con el apartado (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) en donde Ar representa un grupo furilo, R1 representa un átomo de hidrógeno, y X representa un grupo (b) está representado por la siguiente fórmula (Ib):

15

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(en donde R3, Y, Z3 a Z6 y n se definen como antes);

(6) el compuesto 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de acuerdo con el apartado (5) o una sal farmacéuticamente

20 aceptable del mismo, en donde el compuesto representado por la fórmula (Ib) en donde Z3 y Z6 representan -N=, Z5 representa -CH=, y Z4 representa -S-está representado por la siguiente fórmula (Iba):

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25 (en donde R3 e Y se definen como antes);

(7)

el compuesto 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de acuerdo con el apartado (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) en donde Ar representa un grupo furilo, R1 representa un átomo de hidrógeno, y X representa un grupo (c) está representado por la siguiente fórmula (Ic):

(en donde R3, Y, Z7 a Z9 y n se definen como antes);

(8)

el compuesto 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de acuerdo con el apartado (7) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto representado por la fórmula (Ic) en donde Z7 y Z8 representan -CH=, y Z9 representa -O-está representado por la siguiente fórmula(Ica):

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10 (en donde Y se define como antes); y

(9) el compuesto 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de acuerdo con el apartado (7) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto representado por la fórmula (Ic) en donde Z7 y Z8 representan -CH=, y Z9 representa -S-está representado por la siguiente fórmula (ICB):

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(en donde Y se define como antes).

(10) Además, se describen los siguientes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

20 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-1) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2'-hidroxi-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-2) 2'-formil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-3) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3'-hidroxi-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-4) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3'-nitro-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-5)

25 31-formil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-6) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3'-metoxicarbonil-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-7) 3'-carboxi-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-8) 3'-ciano-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-9) 4'-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-10)

30 4'-cloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-11) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-metil-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-12) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-vinil-3-bifenilcarboxamida (CompuestoIa-13) 4'-terc-butil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-14) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-hidroxi-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-15)

35 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-metoxi-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-16) 4'-formil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-17) 4'-acetil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-18) 4'-benzoil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-19) 4'-carbamoil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-20)

40 4'-ciano-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-21) 4'-cianometil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-22) 4'-n-butoxicarbonil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (CompuestoIa-23) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-nitro-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-24) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-sulfamoil-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-25) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(N-metilsulfamoil)-3-bifenilcarboxamida (CompuestoIa-26) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(N,N-dimetilsulfamoil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-27) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-metanosulfonil-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-28)

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5 4'-ciano-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2'-metil-3-bifenilcarboxamida(CompuestoIa-29) 4'-acetil-3'-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-30) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-sulfamoil-4-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-31) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1-naftil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-32) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(2-naftil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-33)

10 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(5-metil-2-furil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-34) 3-(2-ciano-5-piridil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida (Compuesto Ia-35) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(5-sulfamoil-2-tienil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-36) trifluoroacetatode N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(3-pyridil)bencenocarboxamida(CompuestoIa-37) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(2-hidroxi-5-pyridil)bencenocarboxamida(Compuesto Ia-38)

15 3-(2-amino-5-piridil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida(CompuestoIa-39) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(2-metiltio-5-piridil)bencenocarboxamida(Compuesto Ia-40) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(4-piridil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-41) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(3,4-metilendioxifenil)bencenocarboxamida (CompuestoIa-42) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1-metil-6-indolil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-43)

20 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1-metil-5-indolinil)bencenocarboxamida(CompuestoIa-44) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1-metil-5-indazolil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-45) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1-metil-6-benzimidazolil)bencenocarboxamida(Compuesto Ia-46) 3-(5-benzotienil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida(Compuesto Ia-47) 3-(5-benzotiazolil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida (CompuestoIa-48)

25 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-[9-metil-3-(9H-carbazolil)]bencenocarboxamida(CompuestoIa-49) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1-metil-5-indolil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-50) 2-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1-metil-5-indolil)bencenocarboxamida(Compuesto Ia-51) 5-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1-metil-5-indolil)bencenocarboxamida(Compuesto Ia-52) 2-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(1-metil-5-indolil)bencenocarboxamida(Compuesto Ia-53)

30 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-piridinocarboxamida (Compuesto Ia-54) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2,6-difenil-4-piridinocarboxamida (Compuesto Ia-55) 2-(4-bromofenil)-6-(4-clorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-piridinocarboxamida (Compuesto Ia-56) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-5-piridinocarboxamida (Compuesto Ia-57) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(1-metil-5-indolil)-3-piridinocarboxamida(Compuesto Ia-58)

35 4'-ciano-3'-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-59) 4'-(2-ciano-2-propil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (CompuestoIa-60) 4'-terc-butil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3'-nitro-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-61) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-trimetilsilil-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-62) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-trifluorometil-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-63)

40 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-trifluorometoxi-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-64) 4'-bencil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-65) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-fenoxi-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-66) 4'-difenilamino-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-67) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-ureido-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-68)

45 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-metoxicarbonil-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-69) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-propionil-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-70) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-piperidinosulfonil-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-71) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-sulfo-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-72) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(o-terfenil)carboxamida (CompuestoIa-73)

50 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(m-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-74) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (CompuestoIa-75) 3'-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-76) 4''-cloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-77) 4"-etil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-78)

55 4''-etoxi-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-79) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4"-propoxi-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-80) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4''-isopropoxi-3-(p-terfenil)carboxamida (CompuestoIa-81) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-41-(1-naftil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-82) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(2-naftil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-83)

60 4'-ciclohexil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-84) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(trans-4-n-propilciclohexil)-3-bifenilcarboxamida (CompuestoIa-85) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3'-morfolino-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-86) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-morfolino-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-87)

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4'-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-88) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(1-piperazinil)-3-bifenilcarboxamida(Compuesto Ia-89) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(2-morfolinoetil-3-bifenilcarboxamida (CompuestoIa-90)

5 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(2-piridil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-91) 3-(2-ciano-5-piridil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida (Compuesto Ia-92) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(2-trifluorometil-5-piridil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-93) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(2-morfolino-3-piridil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-94) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(2-morfolino-4-piridil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-95)

10 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-[2-(1-piperazinil)-5-piridil)bencenocarboxamida(CompuestoIa-96) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(5-fenil-2-tienil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-97) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(2-morfolino-5-pirimidinil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-98) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(3-quinolil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-99) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(6-quinoxalinil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-100)

15 3-(5-benzofurazanil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida(CompuestoIa-101) 3-(3,4-etilendioxifenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida (Compuesto Ia-102) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(4-metil-1-naftil)bencenocarboxamida (CompuestoIa-103) 3-(2-etoxi-1-naftil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida (CompuestoIa-104) 3-(4-fluoro-1-naftil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida (Compuesto Ia-105)

20 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(3-metoxi-2-naftil)bencenocarboxamida(CompuestoIa-106) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(6-metoxi-2-naftil)bencenocarboxamida(Compuesto Ia-107) 3-(6-etoxi-2-naftil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida (CompuestoIa-108) 3-(6-benciloxi-2-naftil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida (Compuesto Ia-109) 3-(9-antril)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida (Compuesto Ia-110)

25 3-(5-acenaftenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida(CompuestoIa-111) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-112) 4"-etil-2-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-113) 4"-etil-4-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-114)

30 4"-etil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-metil-3-(p-terfenil)carboxamida(CompuestoIa-115) 4"-etil-5-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-116) 6-(4-bifenilil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-piridinocarboxamida (CompuestoIa-117) 6-(4'-etil-4-bifenilil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-piridinocarboxamida(Compuesto Ia-118) 5-(4-bifenilil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-piridinocarboxamida (CompuestoIa-119)

35 5-(4'-etil-4-bifenilil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-piridinocarboxamida(CompuestoIa-120) 4'-bromo-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-121) 2"-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (CompuestoIa-122) 2"-cloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-123) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2"-metil-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-124)

40 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2"-metoxi-3-(p-terfenil)carboxamida(CompuestoIa-125) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2"-trifluorometil-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-126) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2''-trifluorometoxi-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-127) 2"-ciano-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-128) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1,1':4',1":2",1"'-cuaterfenil)carboxamida (Compuesto Ia-129)

45 3"-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida(CompuestoIa-130) 3"-cloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-131) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3''-metil-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-132) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3''-metoxi-3-(p-terfenil)carboxamida (CompuestoIa-133) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3''-trifluorometil-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-134)

50 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3"-trifluorometoxi-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-135) 3"-ciano-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-136) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1,1':4',1":3",1'"-cuaterfenil)carboxamida (Compuesto Ia-137) 4''-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (CompuestoIa-138) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4''-metil-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-139)

55 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4''-metoxi-3-(p-terfenil)carboxamida(CompuestoIa-140) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4"-trifluorometil-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-141) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4''-trifluorometoxi-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-142) 4''-ciano-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-143) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1,1":4',1":4",1"'-cuaterfenil)carboxamida (Compuesto Ia-144)

60 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4"-trimetilsilil-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-145) 4'-(1-ciclohexenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (CompuestoIa-146) 4'-(4,4-dimetil-1-ciclohexenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (CompuestoIa-147) imagen23N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-4-piranil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-149) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia150)

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5 4'-(2-furil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-151) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(2-tienil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-152) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(3-tienil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-153) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(1-metil-4-pirazolil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-154) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(4-piridil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-155)

10 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(1-metil-5-indolil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-156) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3''-hidroxi-3-(p-terfenil)carboxamida (CompuestoIa-157) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4''-(1-propil)-3-(p-terfenil)carboxamida(Compuesto Ia-158) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4"-isopropil-3-(p-terfenil)carboxamida(Compuesto Ia-159) 4''-(1-butil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-160)

15 4''-terc-butil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida(CompuestoIa-161) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4"-hidroxi-3-(p-terfenil)carboxamida (CompuestoIa-162) 4''-(N,N-dimetilamino)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-163) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4"-metanosulfonil-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-164) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4"-sulfamoil-3-(p-terfenil)carboxamida(Compuesto Ia-165)

20 5-cloro-4"-etil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida(CompuestoIa-166) 4''-etil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-nitro-3-(p-terfenil)carboxamida (CompuestoIa-167) 5-acetilamino-4"-etil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (CompuestoIa-168) 4"-etil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-trifluorometil-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-169) 4"-etil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-trifluorometoxi-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-170)

25 5-ciano-4"-etil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida(CompuestoIa-171) 4"-etil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-pentafluorotio-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-172)

Además, la presente invención se refiere a los siguientes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

30 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-1) 5-(3-clorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida(Compuesto Ib-2) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-metilfenil)-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida(Compuesto

35 Ib-3) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-4) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-metil-6-fenil-4-benzo[d]isoxazolocarboxamida (Compuesto Ib-5) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(2-naftil)-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-6)

40 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(4-metilpiperidino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida(Compuesto Ib-7) 5-fenil-N-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-8) N-[5-(2-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib9)

45 N-[5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib10) N-[5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib11) N-[5-(4-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib

50 12) N-(5-benzil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-13) N-[5-(2-metil-3-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-14) N-[5-(2,5-dimetil-3-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida

55 (Compuesto Ib-15) 5-fenil-2-piperidino-N-[5-(2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-16) N-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida(Compuesto Ib-17) N-[5-(5-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida(Compuesto

60 Ib-18) 5-fenil-2-piperidino-N-[5-(3-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-19) imagen2520) N-[5-(1-metil-3-pirazolil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-21) N-[5-(2,4-dimetil-5-tiazolil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-22)

imagen26

5 N-[5-(3-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida(CompuestoIb-23) N-{5-[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil)]-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-24) 5-fenil-2-piperidino-N-{5-[2-(4,5,6,7-tetrahidrobenzotienil)]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-7-tiazolo[4,5b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-25)

10 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(1-pirrolidinil)-5-(2-tienil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-26) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-piperidino-5-(2-tienil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib27) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-morfolino-5-(2-tienil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-28)

15 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(1-pirrolidinil)-5-(3-piridil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida(Compuesto Ib-29) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-(4-tiomorfolinil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib30) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(1-metil-4-piperazinil)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida

20 (Compuesto Ib-31) 2-(4,4-difluoropiperidino)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-32) (dl)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(2-metilpiperidino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-33)

25 (dl)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-(3-trifluorometilpiperidino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-34) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-(4-trifluorometilpiperidino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-35) 2-(4-cianopiperidino)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto

30 Ib-36) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-morfolino-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-37) 2-(1-azetidinil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (CompuestoIb-38) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-(1-pirrolidinil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (CompuestoIb-39) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida

35 (Compuesto Ib-40) 2-acetilamino-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (CompuestoIb-41) 2-terc-butoxicarbonilamino-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-42) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(N-metilanilino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib

40 43) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(4-hidroxipiperidino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-44) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-(4-fenilpiperidino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida(Compuesto Ib-45)

45 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-(4-piperidinopiperidino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-46) 2-(2,2-dimetilmorfolino)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-47) (dl)-2-[2-(2-azabiciclo[2.2.1]heptil]-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida

50 (Compuesto Ib-48) 2-[N-metil-N-(3,3,3-trifluoro-1-propil)amino]-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-49) 2-(N,N-dimetilamino)-N-[5-(2-furil)-1,3-,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-50)

55 2-amino-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-51) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-1) 5-(2-fluorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-2) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(2-nitrofenil)-2-furancarboxamida (CompuestoIc-3) 5-(3-clorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (CompuestoIc-4)

60 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(3-nitrofenil)-2-furancarboxamida(CompuestoIc-5) 5-(4-fluorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-6) 5-(4-clorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (CompuestoIc-7) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-metoxifenil)-2-furancarboxamida(Compuesto Ic-8) 5-(4-aminofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-9) 5-(4-acetilaminofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida(Compuesto Ic-10) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-nitrofenil)-2-furancarboxamida (CompuestoIc-11) 5-(4-etoxicarbonilfenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-12) 5-(2,4-diclorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (CompuestoIc-13)

imagen27

imagen28

5 5-(2-cloro-4-nitrofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-14) 5-(4-amino-2-metilfenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-15) 5-(4-acetilamino-2-metilfenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-16) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(2-metil-4-nitrofenil)-2-furancarboxamida(Compuesto Ic-17) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(2-metoxi-4-nitrofenil)-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-18)

10 5-(2-cloro-5-nitrofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-19) 5-(4-cloro-3-nitrofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-20) 5-(3,5-diclorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (CompuestoIc-21) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-metil-5-fenil-3-furancarboxamida (CompuestoIc-22) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-tiofenocarboxamida (Compuesto Ic-23)

15 5-(4-cianofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-tiofenocarboxamida(CompuestoIc-24) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-fenil-1-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]azepinocarboxamida (Compuesto Ic-25) 3-(4-fluorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]azepinocarboxamida (Compuesto Ic-26)

20 4-(4-bifenilil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-tiofenocarboxamida(CompuestoIc-27) 4-(4'-etil-4-bifenilil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-tiofenocarboxamida (Compuesto Ic-28) 5-(4-carboxifenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida(Compuesto Ic-29).

Además, la presente invención se refiere a: 25

(11)

un medicamento que contiene un compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de acuerdo con cualquiera de los apartados (5) a (10, segundo grupo de compuestos) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(12)

un agente contra el cáncer que contiene, como ingrediente activo, un compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2

30 carboxamida de acuerdo con cualquiera de los apartados (5) a (10, segundo grupo de compuestos) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(13) un inhibidor de la STAT3 que contiene, como ingrediente activo, un compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2carboxamida de acuerdo con cualquiera de los apartados (5) a (10, segundo grupo de compuestos) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

35 (14) un compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de acuerdo con cualquiera de los apartados (5) a (10, segundo grupo de compuestos) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento del cáncer;

(15) uso de un compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de acuerdo con cualquiera de los apartados (5) a

(10, segundo grupo de compuestos) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de 40 un agente contra el cáncer; y

Efectos dela invención

Un nuevo compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de la presente invención tiene una excelente actividad

45 inhibidora de STAT3, que era desconocida hasta ahora, y es útil como agente contra el cáncer para varios tipos de cáncer.

Modo de llevar a cabo la invención

50 En lo sucesivo, la definición de cada grupo en un compuesto (I) se ilustra específicamente. Sin embargo, se muestran como ejemplos preferibles dela presente invención y no limitan la presente invención, por norma.

Los ejemplos de un grupo alquilo incluyen alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, específicamente, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo,

55 neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, y dodecilo.

Un grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo de 3 a 12 miembros que puede contener un enlace saturado o parcialmente insaturado, y puede ser un grupo cicloalquilo monocíclico o un grupo cicloalquilo condensado policíclico que contiene una pluralidad de los grupos cicloalquilo monocíclicos condensados o el grupo cicloalquilo

60 monocíclico condensado con un grupo arilo o heterocíclico aromático. Los ejemplos del grupo cicloalquilo monocíclico incluyen cicloalquilo monocíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, específicamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclododecilo, y 1-ciclohexenilo. Los ejemplos del grupo cicloalquilo policíclico incluyen cicloalquilo policíclico que tiene de 5 a 12 átomos de carbono, específicamente, pinanilo, adamantilo, biciclo[3,3,1]octilo, y biciclo[3,1,1]heptilo.

imagen29

imagen30

Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, específicamente, vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 2-metil-alilo, butenilo, 1,3-butadienilo, crotilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, decenilo y dodecenilo.

5 Los ejemplos de un grupo alquinilo incluyen alquinilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, específicamente, etinilo, propargilo, 1-propinilo, isopropinilo, 2-butinilo, pentinilo, 2-penten-4-inilo, hexinilo, heptinilo, decinilo, y dodecinilo.

Un grupo heterocíclico alicíclico es un grupo heterocíclico alicíclico de 3 a 8 miembros que contiene al menos uno o

10 más heteroátomos, idénticos o diferentes, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno y azufre y puede contener un enlace saturado o parcialmente insaturado, y puede ser un grupo heterocíclico alicíclico monocíclico o un grupo heterocíclico alicíclico condensado policíclico que contiene una pluralidad de los grupos heterocíclicos monocíclicos condensados o el grupo heterocíclico monocíclico condensado con un grupo arilo o heterocíclico aromático. Los ejemplos del grupo heterocíclico alicíclico monocíclico pueden incluir específicamente aziridinilo, azetidinilo,

15 pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, dihidrotiazolilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tiolanilo, oxazolidilo, tiazolidinilo, piperidino, piperidilo, piperazinilo, homopiperidinilo, morfolino, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, oxatianilo, oxadiazinilo, tiadiazinilo, ditiazinilo, azepinilo, dihidroazocinilo, y azabiciclo[2,2,1]heptilo. Los ejemplos del grupo heterocíclico alicíclico condensado policíclico pueden incluir específicamente indolinilo, isoindolinilo, cromanilo, isocromanilo, y quinuclidinilo.

20 En el grupo alquilo heterocíclico alicíclico, el radical heterocíclico alicíclico se define como antes en el grupo heterocíclico alicíclico, y el radical alquilo se define como antes en el grupo alquilo. Por ejemplo, el grupo alquilo heterocíclico alicíclico es un alquilo alicíclico heterocíclico C1-C12 que contiene al menos uno o más heteroátomos, y los ejemplos específicos delosmismos incluyen pirrolidiniletilo, piperridinoetilo, y morfolinoetilo.

25 Los ejemplos de un grupo arilo incluyen arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, específicamente, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, bifenilo, fenil-naftilo, y aceoctenilo.

El radical arilo de un grupo aralquilo se define como antes en el grupo arilo, y el radical alquilo del mismo se define

30 como antes en el grupo alquilo. Los ejemplos de los mismos incluyen aralquilo que tiene 7 a 26 átomos de carbono, es decir, aril(C6-C14)alquilo C1-C12, específicamente, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, fenilbutilo, benzhidrilo, tritilo, naftilmetilo, naftiletilo, yfenilciclopropilo.

Un grupo heterocíclico aromático es un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos uno

35 o más heteroátomos, idénticos o diferentes, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, y azufre. El grupo heterocíclico puede ser un grupo heterocíclico monocíclico o un grupo heterocíclico policíclico condensado aromático (por ejemplo, un grupo bicíclico o heterocíclico tricíclico) que contiene una pluralidad de los grupos heterocíclicos monocíclicos condensados o el grupo heterocíclico monocíclico condensado con un grupo arilo. Los ejemplos específicos del grupo heterocíclico aromático monocíclico incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo,

40 oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, y triazinilo. Los ejemplos del grupo heterocíclico aromático condensado policíclico incluyen benzofurilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, carbazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftilidinilo, piridopirimidinilo, pirimidopirimidinilo, pteridinilo, acridinilo, tiantrenilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, y

45 benzofurazanilo.

El radical heterocíclico aromático de un grupo alquilo heterocíclico aromático se define como antes en el grupo heterocíclico aromático, y el radical alquilo del mismo se define como antes en el grupo alquilo. Los ejemplos de los mismos incluyen alquilo(C1-C12)heterocíclico aromático que contiene al menos uno o más heteroátomos,

50 específicamente, piridilmetilo, piridiletilo, furanilmetilo, y tienilmetilo.

Un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno es, de los grupos heterocíclicos alicíclicos o aromáticos, un grupo heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno como heteroátomo. Sus ejemplos específicos incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azabiciclo[2,2,1]heptilo,

55 morfolino, tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, y tetrahidroquinolilo .

Un átomo de halógeno significa cada uno de flúor, cloro, bromo, y yodo.

60 Los ejemplos del grupo dioxaborolanilo incluyen un grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo.

Los ejemplos del átomo de halógeno del grupo pentahalogenotio incluyen los mencionados anteriormente. imagen31Específicamente, el grupo pentahalogenotio es preferiblemente un grupo pentafluorotio.

imagen32

Además, estos grupos representan, respectivamente, todos sus posibles isómeros de posición, si los hubiera.

Los sustituyentes para el grupo alquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo, el grupo cicloalquilo, el grupo heterocíclico alicíclico, el grupo alquilo heterocíclico alicíclico, el grupo arilo, el grupo aralquilo, el grupo heterocíclico 5 aromático, el grupo alquilo heterocíclico aromático, y el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno se seleccionan de manera apropiada entre, por ejemplo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquilo heterocíclico alicíclico, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heterocíclico aromático, un grupo alquilo heterocíclico aromático, ORa, NRbRc, S(O)tRd (en dondet representa 0, 1, o 2), CORe, COORf, OCORg, CONRhRi, NRjCORk, NR1COORm, NRnSO2Ro, C(=NRp)NRqRr, NRsSO2NRtRu, SO2NRvRw, 10 un grupo nitro, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo oxo, y un grupo tioxo. En este contexto, Ra a Rw son iguales o diferentes y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquilo heterocíclico alicíclico, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heterocíclico aromático, un grupo alquilo heterocíclico aromático, o similares, y Rb y Rc, Rh y Ri, Rq y Rr, Rt y Ru y Rv y Rw pueden ser conectados entre sí para formar un grupo heterocíclico que

15 contiene nitrógeno.

Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocíclico alicíclico, alquilo heterocíclico alicíclico, arilo, aralquilo, heterocíclico aromático, alquilo heterocíclico aromático, y grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno se definen como antes.

20 Por otra parte, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocíclico alicíclico, alquilo heterocíclico alicíclico, arilo, aralquilo, heterocíclico aromático, alquilo heterocíclico aromático, y los grupos heterocíclicos como sustituyentes pueden tener adicionalmente un sustituyente que contiene nitrógeno. Los ejemplos de este sustituyente incluyen los mismos que los sustituyentes ejemplificados anteriormente.

25 El número de sustituciones de estos sustituyentes puede ser el número de átomos de hidrógeno presentes en cada grupo (estos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con sustituyentes idénticos o diferentes), en el máximo, y es preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente de 1 a 5.

30 Enlafórmula(I),Aresmáspreferiblementeelgrupo(1)oelgrupo(3),inclusomáspreferiblementeungrupo(3).Los ejemplos preferidos de Ar incluyen grupos furilo, tienilo, grupos pirazolilo, grupos oxazolilo, grupos isoxazolilo, tiazolilo, grupos isotiazolilo, grupos fenilo, grupos bencilo, y los grupos piridilo. Los grupos tienilo y los grupos furilo son más preferidos, y los grupos furilo (en el grupo (3), Z2 = O) se prefieren particularmente. Estos grupos pueden estar sustituidos con el númerom de R2 mencionado anteriormente.

35 R1 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C2, y en particular preferiblemente un átomo de hidrógeno.

X es preferiblemente fenilo, piridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, imidazoazepinilo, tienilo, o furilo, más 40 preferiblemente fenilo, piridilo, tiazolopiridilo, o furilo, y en particular preferiblemente fenilo o tiazolopiridilo. Estos grupos pueden estar sustituidos con el númerom de R3 mencionado anteriormente.

El grupo arilo representado por Y es preferiblemente fenilo, naftilo, bifenilo, fenilo-naftilo, o acenaftilo, en particular preferiblemente fenilo o naftilo. Los ejemplos del grupo heterocíclico aromático representado por Y incluyen furilo, 45 tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, carbazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, piridopirimidinilo, pirimidopirimidinilo, pteridinilo, acridinilo, tiantrenilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, y fenazinilo. Estos grupos pueden estar sustituidos con

50 los sustituyentes mencionados anteriormente.

Los ejemplos de una sal farmacológicamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (I) incluyen sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables, sales metálicas, sales de amonio, sales de adición de aminas de orgánicas, y sales de adición de aminoácido. Los ejemplos de las sales de adición de ácido farmacológicamente 55 aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y ácido bórico, o ácidos orgánicos tales como ácidos carboxílicos (p. ej., ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido fumárico, ácidomalónico, ácido succínico, ácidomaleico, ácido tartárico, ácido cítrico, y ácido benzoico), ácidos sulfónicos (por ejemplo, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico), y aminoácidos (p. ej., ácido glutámico y ácido aspártico). Los ejemplos de las sales de metales farmacológicamente 60 aceptables incluyen: sales de metales alcalinos tales como litio, sodio, y potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como magnesio y calcio; y sales de metales tales como aluminio y zinc. Los ejemplos de las sales de amonio farmacológicamente aceptables incluyen sales de amonio o de tetrametilamonio. Los ejemplos de las sales de Los ejemplos de las sales de adición de aminoácidos farmacológicamente aceptables incluyen sales de lisina, aminas orgánicas farmacológicamente aceptables incluyen sales de trietilamina, piperidina, morfolina, o toluidina.

imagen33

glicina, y fenilalanina de adición.

El compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención (en adelante, referido como compuesto (I); lo mismo se verifica para los compuestos representados por otros números de fórmula) tiene una actividad inhibidora 5 deSTAT3yesútilcomoagentecontraelcáncer.Cualquiercompuesto(I)sepuedeutilizarcomounagentecontrael cáncer, sin limitación particular.

A continuación, se describirá un método de producción del compuesto (I). El compuesto puede ser producido utilizando un método de rutina o el método de síntesis de amiduros de ácido descrito en un documento (p. ej., The 10 Chemical Society of Japan, ed., "Experimental Chemistry Guidebook 16, 5ª ed., Synthesis of Organic compounds IV, Carboxilic Acid/Amino acid/Peptide", Maruzen Co., Ltd., marzo de 2005, págs. 118-146 y págs. 258-270).

Método de producción 1

15 El compuesto (I) se puede producir de acuerdo con las siguientes etapas de reacción:

imagen34

en donde L1 representa un grupo eliminable, y Ar, X, Y y R1 se definen como antes.

20 Los ejemplos del grupo eliminable definido como L1 incluyen un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi sustituido o no sustituido, un grupo ariloxi sustituido o no sustituido, y un grupo alquilcarboniloxi sustituido o no sustituido. El átomo de halógeno se define como antes. Los radicales alquilo de los grupos alcoxi y alquilcarboniloxi se definen como antes en el grupo alquilo. Los ejemplos de los mismos incluyen grupos alcoxi y alquilcarboniloxi con

25 1 a 12 átomos de carbono. Por otra parte, los radicales arilo de los grupos ariloxi y arilcarboniloxi se definen como antes en el grupo arilo. Los ejemplos de los mismos incluyen grupos ariloxi y arilcarboniloxi tienen de 6 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos de sustituyentes incluyen un átomo de halógeno y un grupo nitro. El átomo de halógeno se define como antes. Los ejemplos específicos del grupo eliminable incluyen: grupos alcoxi tales como metoxi; grupos ariloxi tales como pentafluorofenoxi y 4-nitrofenoxi; y grupos alquilcarboniloxi como pivaloiloxi.

30 El compuesto (I) se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto (II) con un compuesto (III) a una temperatura de -78°C al punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo, hidrocarburos halogenados (p.ej., cloroformo y diclorometano), hidrocarburos aromáticos (p.ej., benceno y tolueno), un disolvente etérico (p.ej., éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), y 1,4-dioxano), un

35 disolvente polar aprótico (p.ej., N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), y dimetilsulfóxido (DMSO)), un disolvente alcalino (p.ej., piridina y quinolina), o una mezcla disolvente de los mismos, opcionalmente en presencia de una base.

Los ejemplos de la base incluyen: bases orgánicas tales como trietilamina y piridina; bases inorgánicas tales como 40 carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, fosfato tripotásico, hidróxido de sodio, e hidruro de sodio; y alcóxidos metálicos tales comometóxido de sodio y terc-butóxido de potasio.

En la presente reacción, se puede permitir que coexista un agente de condensación, particularmente cuando L1 es un grupo hidroxilo. El agente de condensación puede ser cualquiera de los descritos en el artículo antes 45 mencionado, por ejemplo, un agente de condensación de carbodiimida tal como N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC)

o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSCI); un agente de condensación de fosfonio tal como sal hexafluorofosfato debenzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio (BOP); hexafluorofosfato deO-(7-azabenzotriazol-1il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU); hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU); cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMT-MM); carbonildiimidazol (CDI); cloruro de ácido

50 difenilfosfínico (DPP-Cl), etc. En tal caso, puede coexistir un coadyuvante de condensación tal como 1-hidroxi-7azabenzotriazol (HOAt) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt).

Los compuestos (II) y (III) están disponibles comercialmente o se pueden obtener de acuerdo con un método descrito en los documentos (para el compuesto (II), Tetrahedron Lett., 2006, 47, 4889-4891 y 2004, 45, 7157-7161; y 55 para el compuesto (III), Jie Jack Li et al., Palladium in Heterocyclic chemistry, Pergamon Press), un método descrito en los Ejemplos de Producción o Referencia, etc., o uno de sus equivalentes.

Método de producción 2

imagen35

imagen36

El compuesto (I) también se puede producir de acuerdo con las siguientes etapas de reacción:

imagen37

5 en donde L2 representa un grupo eliminable; M representa un grupo eliminable que contiene metal; y Ar, X, Y, y R1 se definen como antes.

Los ejemplos del grupo eliminable en la definición de L2 incluyen átomos de halógeno, grupos alquilsulfoniloxi sustituidos o no sustituidos, y grupos arilsulfoniloxi sustituidos o no sustituidos. Los átomos de halógeno se definen 10 como antes. Los radicales alquilo de los grupos alquilsulfoniloxi se definen como antes en el grupo alquilo. Los ejemplos de los mismos incluyen grupos alquilsulfoniloxi que tienen de 1 a 12 átomos de carbono. Los radicales arilo de los grupos arilsulfoniloxi se definen como antes en el grupo arilo. Los ejemplos del mismo incluyen grupos arilsulfoniloxi que tienen 6 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos de los sustituyentes incluyen átomos de halógeno, grupos alquilo, y grupos nitro. Los átomos de halógeno y los grupos alquilo se definen como antes. Los ejemplos

15 específicos del grupo eliminable incluyen grupos alquilsulfoniloxi tales como metanosulfoniloxi y trifluorometanosulfoniloxi y grupos arilsulfoniloxi tales como bencenosulfoniloxi y toluenosulfoniloxi.

Los ejemplos del metal del grupo eliminable que contiene un metal en la definición de M incluyen litio, boro, magnesio, aluminio, silicio, zinc y estaño. Los ejemplos específicos del grupo eliminable que contiene metal incluyen 20 -B(OH)2, -B(OC(CH3)2C(CH3)2O-)2, -MgCl, -MgBr, -ZnBr, -ZnI, Sn(nBu)3 y -SiCl2(C2H5).

El compuesto (I) se pueden obtener por medio de una reacción de acoplamiento cruzado entre un compuesto (IVa) y un compuesto (Va) o entre un compuesto (IVb) y un compuesto (Vb) en presencia de un catalizador de metal de transición y una base en un disolvente inerte apropiado.

25 Los ejemplos del metal de transición del catalizador de metal de transición incluyen paladio, níquel, cobre y hierro. Los ejemplos específicos del catalizador de metal de transición incluyen tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y tetraquis(trifenilfosfina)níquel (0). Estos catalizadores de metales de transición se pueden preparar in situ a partir de sales de metales de transición y otros componentes correspondiente en presencia de ligandos. Los ejemplos de los

30 ligandos incluyen trifenilfosfina, tributilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo. Los ejemplos de la sal de metal de transición y otros componentes incluyen cloruro de paladio, acetato de paladio, paladio-carbono, cloruro de níquel, cloruro de cobre (I), óxido de cobre(I), (II) cloruro de hierro y cloruro de hierro (III).

35 Las bases que se van a utilizar, los disolventes de reacción, las temperaturas y los tiempos de reacción, etcétera pueden ser aproximadamente las mismas condiciones que en el Método de Producción 1.

Los compuestos (IVa) y (IVb) y los compuestos (Va) y (Vb) están disponibles comercialmente o se pueden obtener mediante los métodos descritos en los documentos antes mencionados o los Ejemplos de Referencia o métodos de 40 acuerdoconlosmismos.

Método de producción 3

El compuesto (I-1) que es un compuesto (I) en donde R1 es un átomo de hidrógeno se puede producir también por 45 medio de las siguientes etapas de reacción:

imagen38

imagen39

en donde Ar, X, e Y se definen como antes.

5 El compuesto (I-1) se pueden obtener condensando un compuesto (VI) y un compuesto (VII) opcionalmente en presencia de una base en un compuesto (VIII) y a continuación sometiendo el compuesto (VIII) a anelación en presencia de un cloruro de sulfonilo, anhídrido alquilsulfónico, cloruro de arilsulfonilo, o agente oxidante.

Los radicales alquílicos del cloruro de alquilsulfonilo y el anhídrido alquilsulfónico se definen como antes en el grupo

10 alquilo, y ejemplos de los mismos incluyen grupos alquilo que tienen 1 a 12 átomos de carbono. El radical arilo del cloruro de arilsulfonilo se define como antes en el grupo arilo, y los ejemplos del mismo incluyen grupos arilo que tienen 6 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos del sustituyente incluyen grupos alquilo, grupos trifluorometilo, átomos de halógeno, y grupos nitro. Los grupos alquilo y los átomos de halógeno se definen como antes. Los ejemplos específicos delos mismos incluyen cloruro demetanosulfonilo, anhídrido trifluorometanosulfónico, y cloruro

15 de toluenosulfonilo.

Los ejemplos del agente oxidanteincluyen yodo, N-bromosuccinimida(NBS), y 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína.

Las bases que se van a utilizar, los disolventes de reacción, las temperaturas y los tiempos de reacción, etcétera 20 pueden ser aproximadamente las mismas condiciones que en el Método de Producción 1.

Los compuestos (VI) y (VII) están disponibles comercialmente o pueden producirse de acuerdo con un método de rutina, un método descrito en los documentos (p.ej., para el compuesto (VII), el método de síntesis de isotiocianato de acilo descrito en The Chemical Society of Japan, ed., "Experimental Chemistry Guidebook 20, 4ª ed., Organic

25 SynthesisII",MaruzenCo.Ltd.,juliode1992,pág. 488),ounodesusequivalentes.

En cada uno de estos métodos de producción, cuando los grupos definidos se alteran en las condiciones del método realizado o no son apropiados para realizar el método, el compuesto de interés se puede obtener utilizando la introducción de grupos protectores y métodos de eliminación (véase, p.ej., Protective Groups in Organic Synthesis,

30 T.W.Greene,JohnWiley&SonsInc.,1981),etc.,utilizadosrutinariamenteenlaquímicaorgánicasintética.Porotra parte, la conversión de un grupo funcional contenido en cada sustituyente también se puede realizar por medio de un método conocido en la técnica (p.ej., Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 1989), además de los métodos de producción. Algunos compuestos (I) pueden ser convertidos adicionalmente como intermedios de síntesis en otro derivado (I).

35 Los intermedios y el compuesto de interés en cada uno de los métodos de producción pueden aislarse y purificarse por medio de un método de purificación utilizado habitualmente en la química orgánica sintética, por ejemplo, neutralización, filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización y diversas técnicas cromatográficas. Además, los intermedios pueden ser sometidos a la siguiente reacción sin ser purificados

40 particularmente.

Algunos compuestos (I) pueden tener isómeros. En la presente invención, todos los posibles isómeros y sus mezclas se pueden utilizar como agentes contra el cáncer.

45 Para obtener una sal del compuesto (I), el compuesto (I) obtenido en forma de una sal se puede purificar directamente. Alternativamente, el compuesto (I) obtenido en forma libre puede disolverse o suspenderse en un imagen40una base.

imagen41

Además, el compuesto (I) y la sal farmacológicamente aceptable del mismo pueden estar presentes en forma de aductos con agua o diversos disolventes. Estos aductos también se pueden utilizar como inhibidor de STAT3 de la presente invención.

Los ejemplos específicos del compuesto (I) obtenido mediante los métodos de producción semuestran en las Tablas 1 a 24,

[Tabla 1]

Ia-1: R = H

Ia-2: R = 2-OH

Ia-3: R = 2-CHO

Ia-4: R = 3-OH

Ia-5: R = 3-NO2

Ia-6: R = 3-CHO

Ia-7: R = 3-COOMe

Ia-8: R = 3-COOH

Ia-9: R = 3-CN

Ia-10: R = 4-F

Ia-11: R = 4-Cl

Ia-12: R = 4-Me

Ia-13: R = 4-CH= CH2

Ia-14: R = 4-tBu

Ia-15: R = 4-OH

Ia-16: R = 4-OMe

Ia-17: R = 4-CHO

Ia-18: R = 4-COCH3

Ia-19: R = 4-COPh

Ia-20: R = 4-CONH2

Ia-21: R = 4-CN

Ia-22: R = 4-CH2CN

IA-23: R = 4-COOn-Bu

Ia-24: R = 4-NO2

IA-25: R = 4-SO2NH2

Ia-26: R = 4-SO2NHMe

IA-27: R = 4-SO2NMe2

Ia-28: R = 4-SO2Me

IA-29: R = 2-Me, 4-CN

Ia-30: R = 3-F, 4-COCH3

10 [Tabla 2] [Tabla 3]

imagen42

Ia-31:

imagen43

imagen44

Y

Y

Ia-32:

imagen45 Ia-33: imagen46

imagen47

imagen48

imagen49

imagen50 imagen51 imagen52

Ia-34:

imagen53 Ia-35: imagen54

Ia-36:

imagen55 Ia-37: imagen56

Ia-38:

imagen57 Ia-39: imagen58

Ia-40:

imagen59 Ia-41: imagen60

Ia-42:

imagen61 Ia-43: imagen62

imagen63

Ia-44:

imagen64 Ia-45: imagen65

Ia-46:

imagen66 Ia-47: imagen67

Ia-48:

imagen68 Ia-49: imagen69

[Tabla 4] [Tabla 5]

imagen70

imagen71

Ia-50:

R = H

Ia-51:

R=2-F

Ia-52:

R=5-F

Ia-53:

R=6-F

imagen72

R3

Y

Ia-54: H

imagen73

Ia-55:

imagen74

Ia-56:

imagen75 imagen76

[Tabla 6] [Tabla 7]

imagen77

Y

imagen78

Ia-57: 2

imagen79

Ia-58: 3

imagen80

imagen81

imagen82

imagen83

Ia-59:

3-F-4-CN Ia-75: 4-Ph

Ia-60:

4-(CMe2-CN) Ia-76: 3-F-4-Ph

Ia-61:

3-NO2-4-tBu Ia-77: 4-(4-Cl-Ph)

Ia-62:

4-SiMe3 Ia-78: 4-(4-Et-Ph)

Ia-63:

4-CF3 Ia-79: 4-(4-EtO-Ph)

Ia-64:

4-OCF3 Ia-80: 4-(4-nPrO-Ph)

Ia-65:

4-CH2Ph Ia-81: 4-(4-iPrO-Ph)

Ia-66:

4-OPh Ia-82: 4-(1-naftilo)

Ia-67:

4-NPh2 Ia-83: 4-(2-naftilo)

Ia-68:

4-NHCONH2 Ia-84: 4-cHex

Ia-69:

4-COOMe Ia-85: 4-(trans-4-propilciclohexilo)

Ia-70:

4-COEt Ia-86: 3-morforino

Ia-71:

4-SO2piperidino Ia-87: 4-morforino

Ia-72:

4-SO3H Ia-88: 4-[1-(4-Boc-piperazinilo)]

Ia-73:

2-Ph Ia-89: 4-(1-piperazinilo)

Ia-74:

3-Ph Ia-90: 4-(2-morfolinoetilo)

[Tabla 8] [Tabla 9]

imagen84

imagen85

Ia-91:

2-piridilo Ia-102: 3,4-etilendioxi-Ph

Ia-92:

2-CN-5-piridilo Ia-103: 4-Me-1-naftilo

Ia-93:

2-CF3-5-piridilo Ia-104: 2-OEt-1-naftilo

Ia-94:

2-morfolino-3-piridilo Ia-105: 4-F-1-naftilo

Ia-95:

2-morfolino-4-piridilo Ia-106: 3-MeO-2-naftilo

Ia-96:

2-(1-piperazinilo)-5-piridilo Ia-107: 6-MeO-2-naftilo

Ia-97:

5-Ph-2-tienilo Ia-108: 6-EtO-2-naftilo

imagen86

imagen87

Ia-98:

2-morfolino-5-pirimidinilo Ia-109: 6-BnO-2-naftilo

Ia-99:

3-quinolilo Ia-110: 9-anthrilo

Ia-100:

6-quinoxalinilo Ia-111: 5-acenaftilo

Ia-101:

5-benzofurazanilo Ia-112: éster B-pinacol

imagen88

Ia-113:

imagen89 2-F

Ia-114:

imagen90 4-F

Ia-115:

imagen91 4-Me

Ia-116:

imagen92 5-F

[Tabla 10] [Tabla 11]

imagen93

Ia-121:

4-Br Ia-144: 4-(4-Ph-Ph)

Ia-122:

4-(2-F-Ph) Ia-145: 4-(4-SiMe3Ph)

Ia-123:

4-(2-Cl-Ph) Ia-146: 4-(1-ciclohexenilo)

Ia-124:

4-(2-Me-Ph) Ia-147: 4-(4,4-Me2-1-ciclohexenilo)

Ia-125:

4-(2-MeO-Ph) Ia-148: 4-(4-tBu-1-ciclohexenilo)

Ia-126:

4-(2-CF3Ph) Ia-149: 4-[4-(2,2,6,6,-Me4-3,6-dihidropiranilo)]

Ia-127:

4-(2-CF3O-Ph) Ia-150: 4-[4-(1-Me-1,2,3,6-tetrahidropiridilo)]

Ia-128:

4-(2-CN-Ph) Ia-151: 4-(2-furilo)

Ia-129:

4-(2-Ph-Ph) Ia-152: 4-(2-tienilo)

Ia-130:

4-(3-F-Ph) Ia-153: 4-(3-tienilo)

Ia-131:

4-(3-Cl-Ph) Ia-154: 4-(1-Me-4-pirazolilo)

Ia-132:

4-(3-Me-Ph) Ia-155: 4-(4-piridilo)

Ia-133:

4-(3-MeO-Ph) Ia-156: 4-(1-Me-5-indolilo)

Ia-134:

4-(3-CF3Ph) Ia-157: 4-(3-OH-Ph)

Ia-135:

4-(3-CF3O-Ph) Ia-158: 4-(4-nPr-Ph)

Ia-136:

4-(3-CN-Ph) Ia-159: 4-(4-iPr-Ph)

Ia-137:

4-(3-Ph-Ph) Ia-160: 4-(4-nBu-Ph)

imagen94

imagen95

Ia-138:

4-(4-F-Ph) Ia-161: 4-(4-tBu-Ph)

Ia-139:

4-(4-Me-Ph) Ia-162: 4-(4-OH-Ph)

Ia-140:

4-(4-MeO-Ph) Ia-163: 4-(4-NMe2-Ph)

Ia-141:

4-(4-CF3Ph) Ia-164: 4-(4-SO2Me-Ph)

Ia-142:

4-(4-CF3O-Ph) Ia-165: 4-(4-SO2NH2Ph)

Ia-143:

4-(4-CN-Ph) imagen96

Ia-166:

imagen97 5-Cl

Ia-167:

imagen98 5-NO2

Ia-168:

imagen99 5-NHAc

Ia-169:

imagen100 5-CF3

Ia-170:

imagen101 5-OCF3

Ia-171:

imagen102 5-CN

Ia-172:

imagen103 5-SF5

[Tabla 12]

Ia-117:

imagen104 H

Ia-118:

imagen105 et

[Tabla 13]

imagen106

imagen107

imagen108

Ia-119:

H

Ia-120:

et

[Tabla 14]

imagen109

Ib-1:

R = H

Ib-2:

R=3-Cl

Ib-3:

R=4-Me

Ib-4:

R=3,4-(OMe)2

imagen110

[Tabla 15]

Ib-6:

2-naftilo

Ib-7:

4-Me-piperidino

imagen111

imagen112

[Tabla 16]

Ib-8:

Ph Ib-17: 3-Me-2-tienilo

Ib-9:

2-Cl-Ph Ib-18: 5-Me-2-tienilo

Ib-10:

4-Cl-Ph Ib-19: 3-tienilo

Ib-11:

4-OMe-Ph Ib-20: 5-isoxazolilo

Ib-12:

4-NO2Ph Ib-21: 1-Me-3-pirazolilo

Ib-13:

CH2Ph Ib-22: 2,4-Me2-5-tiazolilo

Ib-14:

2-Me-3-furilo Ib-23: 3-piridilo

Ib-15:

2,5-Me2-3-furilo Ib-24: imagen113

Ib-16:

2-tienilo Ib-25: imagen114

[Tabla 17]

imagen115

Ib-26:

pirrolidino

Ib-27:

piperidino

Ib-28:

morfolino

Tabla 18

imagen116

imagen117

[Tabla 19]

imagen118

Ib-30:

4-tiomorfolinilo

Ib-31:

1-(4-Me-piperazinilo)

Ib-32:

4,4-F2-piperidino

[Tabla 20] [Tabla 21]

imagen119

Ib-33:

(dl)-2-Me-piperidino

Ib-34:

(dl)-3-CF3-piperidino

Ib-35:

4-CF3-piperidino

Ib-36:

4-CN-piperidino

Ib-37:

morfolino

Ib-38:

1-azetidinilo

Ib-39:

1-pirrolidinilo

Ib-40:

1-(1,2,3,4-tetrahidroquinolilo)

Ib-41:

NHAc

Ib-42:

NHBoc

Ib-43:

N(Me)Ph

Ib-44:

4-OH-piperidino

Ib-45:

4-Ph-piperidino

Ib-46:

4-piperidino-piperidino

Ib-47:

2,2-Me2-morfolino

Ib-48:

(dl)-2-(2-azabiciclo[2,2,1]heptilo)

Ib-49:

N(Me)CH2CH2CF3

Ib-50:

NMe2

Ib-51:

NH2

imagen120

imagen121

imagen122

Ic-1:

R = H Ic-2: R=2-F

Ic-3:

R=2-NO2 Ic-4: R=3-Cl

Ic-5:

R=3-NO2 Ic-6: R=4-F

Ic-7:

R=4-Cl Ic-8: R=4-OMe

Ic-9:

R=4-NH2 Ic-10: R=4-NHCOCH3

Ic-11:

R=4-NO2 Ic-12: R=4-COOEt

Ic-13:

R=2-Cl,4-Cl Ic-14: R=2-Cl,4-NO2

Ic-15:

R=2-Me,4-NH2 Ic-16: R=2-Me,4-NHCOCH3

Ic-17:

R=2-Me,4-NO2 Ic-18: R=2-OMe,4-NO2

Ic-19:

R=2-Cl,5-NO2 Ic-20: R=3-NO2,4-Cl

Ic-21:

R=3-Cl,5-Cl imagen123 imagen124

imagen125

[Tabla 22]

Ic-23: R = H

Ic-24: R = CN

Ic-25: R = H

Ic-26: R = F

imagen126

imagen127

[Tabla 23]

Ic-27:

imagen128 H

Ic-28:

imagen129 et

imagen130

5 El compuesto (I) o la sal farmacológicamente aceptable del mismo se pueden administrar directamente solos y por lo general se hace preferiblemente en varias preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden producir por medio de un método farmacéutico de rutina mezclando el ingrediente activo con uno o dos o más portadores farmacológicamente aceptables.

10 Los ejemplos de una vía de administración incluyen la administración oral o por inhalación y la administración parenteral tal como administración intravenosa.

Los ejemplos de una forma de dosificación incluyen comprimidos, inhalantes e inyectables. Los comprimidos se pueden producir de acuerdo con un método de rutina mezclando diversos aditivos, por ejemplo, lactosa, almidón,

15 estearato de magnesio, hidroxipropilcelulosa, poli(alcohol vinílico), un agente tensioactivo, y glicerina. Los inhalantes se pueden producir de acuerdo con un método de rutina mediante la adición de, por ejemplo, lactosa. Los inyectables pueden ser producidos de acuerdo con un método de rutina mediante la adición de agua, solución salina, aceite vegetal, un agente solubilizante, un conservante, y similares.

20 La cantidad eficaz del compuesto (I) o la sal farmacológicamente aceptable del mismo y el número de dosis de los mismos difieren dependiendo de la forma de dosificación, la edad, el peso corporal, y el estado de un paciente, etc. Se administran usualmente, de 0,001 mg a 5 g, preferiblemente de 0,1 mg a 1 g, más preferiblemente de 1 a 500mg una vez al día o en varias porciones divididas por día para un adulto.

25 En lo sucesivo, la presente invención se describirá más específicamente con referencia a los Ejemplos de Ensayo, Ejemplos, y similares. Sin embargo, el alcance técnico dela presente invención no está limitado a estos ejemplos.

[Ejemplo de ensayo 1]

30 (EnsayodeinhibicióndelatranscripcióndeSTAT3)

La inhibición de la transcripción de STAT3 se evaluó mediante el uso de la línea celular estable HeLa indicadora de STAT3 (Panomics Inc., Núm. de catálogo RC0003), una línea celular para el método del gen indicador, y realizando el método siguiente de acuerdo con el apéndice incluido en el mismo.

35 La línea celular HeLa estable indicadora de STAT3 subcultivada y mantenida en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía suero fetal bovino al 10%, 100 unidades/ml de penicilina, y 100 mg/ml de estreptomicina se inoculó a una concentración de 40.000 células/pocillo a una placa de 96 pocillos (de color blanco) y se unió a la placa mediante incubación durante la noche a 37°C en CO2 al 5%. Después de la adición de cada compuesto de evaluación ajustado a diversas concentraciones (ajustado con una solución de DMSO), se

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5 precultivaron las células durante 1 hora. A continuación, se añadió oncostatina M para la activación de STAT3 a una concentración final de 10 ng/ml, y las células se cultivaron adicionalmente a 37°C bajo 5% de CO2 durante 4 horas. Se determinó la actividad luciferasa derivada de las células utilizando el Steady-Glo Luciferase Assay System (Promega Corp.), y se calcularon las puntuaciones de actividad transcripcional de STAT3 de acuerdo con la siguiente fórmula:

10 Puntuación de actividad transcripcional de STAT3(%) = 100x (L -L0)/( LDMSO -L0)

L0: Intensidad deluminiscencia obtenida sin la estimulación con oncostatina M LChem: Intensidad deluminiscencia obtenida mediante la adición de unamuestra de ensayo

15 LDMSO: Intensidad de luminiscencia obtenida mediante adición de solamente un disolvente para disolver una muestra de ensayo

Los resultados de ensayo se indican en la tasa de inhibición de la transcripción STAT3 por cada compuesto a una concentración de 100mM. Los resultados semuestran en laTabla 25. 20 [Tabla 25]

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5

10

15

20

25

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[Ejemplo de ensayo 3]

(Ensayo deinhibición del crecimiento de células SCC-3)

5 Se cultivaron durante 4 días células SCC-3 de linfoma humano adquiridas de la Japanese Health Sciences Foundation a una densidad de 5000 células/pocillo en una placa de 96 pocillos con RPMI 1640 (Sigma-Aldrich Corp.)conteníasuerobovinofetalal 10%(FBS;GIBCO)comomediodecultivo.

Simultáneamente a la inoculación de las células, se añadió cada compuesto de ensayo diluido a diversas 10 concentraciones con un medio RPMI a cada pocillo. Después de un cultivo de 72 horas, la actividad inhibidora del crecimiento celular se determinó por medio del método MTT (J. Immunol. Methods, 1993, 65, 581-593) utilizando un lector demicroplacas (NJ-2300, BioTek Instruments, Inc.).

Los resultados del ensayo seindican a una concentración (IC50) ala cual seinhibió 50% del crecimiento celular. 15 Los resultados semuestran en la Tabla 27.

[Tabla 27]

Núm, de compuesto

CI50 (µM)

Ia-11

1,8

Ia-13

1,0

Ia-17

4,0

Ia-18

1,9

Ia-21

1,7

Ia-25

53

Ia-43

1,8

Ia-44

1,8

Ia-50

1,1

Ia-76

0,2

Ia-78

<0,1

Ia-83

<0,1

Ia-84

<0,1

Ia-87

0,6

Ib-1

0,52

Ib-4

0,7

Ic-18

16

20 [Ejemplo de Ensayo 4]

Evaluación utilizando ratones carentes de sistemainmune a los que se había trasplantadolinfoma humano

Se transplantaron subcutáneamente 1×106 células (que contenían Matrigel) SCC-3 de linfoma humano a la parte del

25 flanco de cada ratón carente de sistema inmune (BALB/cA-nu/nu, CLEA Japan, Inc.) macho de 6 semanas de edad. Después del trasplante, semidieron los volúmenes delos tumores [ejemayor (mm) y ejemenor (mm)] delos ratones portadores de cáncer SCC-3 utilizando un calibre Vernier electrónico (CD-10, Mitutoyo Corp.), y se calcularon los volúmenes tumorales [mm3: (eje mayor) x (eje menor)2/2]. Los ratones portadores de cáncer SCC-3 cuyo volumen de tumor alcanzó de 50 a 300 mm3 se seleccionaron y se dividieron sobre la base de los volúmenes de los tumores

30 en grupos que contenían cada uno 5 individuos. Un compuesto de ensayo se suspendió en una solución de metilcelulosa al 0,5% y se administró por vía oral a una dosis de 0,01 g de peso corporal/mL una vez al día durante 5 días (del Día 0 (día de inicio de la administración) hasta el Día 4). A un grupo control, no se le administró nada. Los volúmenes de los tumores de los ratones portadores de cáncer SCC-3 se midieron todos los días desde el inicio de la administración del compuesto de ensayo para evaluar el efecto antitumoral. El efecto antitumoral se evaluó

35 medianteelcálculodelosvaloresT/C(%)deacuerdoconlasiguientefórmula: V: volumen del tumor todos los días de análisis V0: volumen del tumor el día de inicio de la administración (V/V0 del grupo compuesto de ensayo)/(V/V0 del grupo de control) x 100

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Los criterios de determinación de la validez de este sistemaadoptaron del método de Inaba, et al. (Cancer, 1989, 64, 1577-1582).

Los resultados semuestran en la Tabla 28,

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Ejemplo 1

15 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-1)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ic-2 descrito a continuación, utilizando un cloruro de ácido que se puede preparar a partir de ácido 3-bifenilcarboxílico asequible comercialmente por medio de unmétodo derutina en lugar de cloruro de 5-(2-fluorofenil)-2-furancarbonilo.

20 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,34 (1H, s ancho), 8,35 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,99 (1H, m), 7,81 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,67 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,53 (1H, m), 7,45-7,42 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,7 Hz, 1,7 Hz). ES-MS (m/z): 332 (M + H)+.

25 Los siguientes compuestos Ia-2 a Ia-7 se sintetizaron de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50 descrito a continuación, utilizando el ácido borónico o éster de pinacol de ácido borónico correspondientes disponibles comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico.

30 Ejemplo 2

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2'-hidroxi-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-2)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,22 (1H, ancho), 9,65 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 7,8 Hz),

35 7,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,20 (1H, m), 6,986,89 (2H, m), 6,78 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz). ES-MS (m/z): 348 (M + H)+.

40 Ejemplo 3

2'-Formil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-3)

ES-MS (m/z): 360 (M + H)+. 45

Ejemplo 4

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3'-hidroxi-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-4)

50 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,34 (1H, ancho), 9,60 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,33-7,27 (2H, m), 7,23-7,16 (2H, m), 6,84-6,79 (2H, m). ES-MS (m/z): 348 (M + H)+.

55 Ejemplo 5

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imagen140

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3'-nitro-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-5)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,41 (1H, ancho), 8,65 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,31-8,29 (2H, m), 8,12 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,08 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,84 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,74 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 5 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz). ES-MS (m/z): 377 (M + H)+.

Ejemplo 6

10 3'-Formil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-6)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @80°C) δ: 10,13 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,06-7,94 (4H, m), 7,76-7,66 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 2,0 Hz). ES-MS (m/z): 360 (M + H)+.

15 Ejemplo 7

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3'-metoxicarbonil-3-bifenilcarboxamida (CompuestoIa-7)

20 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,40 (1H, ancho), 8,38 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,8-8,2 (4H, m), 7,73-7,69 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,82 (1H, d, J = 1,7 Hz), 3,92 (3H, s). ES-MS (m/z): 390 (M + H)+.

Ejemplo 8 25 3'-Carboxi-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-8)

El compuesto del título se preparó hidrolizando el compuesto Ia-7 utilizando una solución acuosa de hidróxido sódico de acuerdo con unmétodo de rutina.

30 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @60°C) δ: 8,41 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,03-7,93 (4H, m), 7,667,62 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 2,0 Hz). ES-MS (m/z): 376 (M + H)+.

Los siguientes compuestos Ia-9 a Ia-30 se sintetizaron de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50 35 descrito a continuación, utilizando el ácido borónico o éster de pinacol de ácido borónico correspondientes asequibles comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico.

Ejemplo 9

40 3'-Ciano-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-9)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @80°C) δ: 8,38 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,12-7,92 (4H, m), 7,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,737,65 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,0 Hz). ES-MS (m/z): 357 (M + H)+.

45 Ejemplo 10

4'-Fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-10)

50 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 8,32 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,93 (1H, s), 7,84-7,75 (3H, m),

7,58 (1H, m ancho), 7,30-7,18 (3H, m), 6,74 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 2,0 Hz). ES-MS (m/z): 350 (M + H)+.

Ejemplo 11 55 4'-cloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-11)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,35 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,03-7,98 (2H, m), 7,85 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz). 60 ES-MS (m/z): 368 (37Cl M + H)+, 366 (35Cl M + H)+.

Ejemplo 12

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-metil-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-12)

= 8,5 Hz), 7,67 (1H, t, J

imagen141

imagen142

5 Ejemplo 13

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-vinil-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-13)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,37 (1H, ancho), 8,37 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,01-7,98 (2H, m), 7,81

10 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,67-7,63 (3H, m), 7,30 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,85-6,79 (3H, m), 5,94 (1H, d, J = 17 Hz), 5,34 (1H, d, J = 11 Hz). ES-MS (m/z): 358 (M + H)+.

Ejemplo 14 15 4'-terc-Butil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-14)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 8,36 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,91 (1H, s), 7,79 (1H, s ancho), 7,62 (2H, s ancho), 7,52-7,49 (3H, m ancho), 7,14 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,72 (1H, s ancho), 1,35 (9H, s). 20 ES-MS (m/z): 388 (M + H)+.

Ejemplo 15

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-hidroxi-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-15)

25 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9,63 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,03 (1H, s ancho), 7,94 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,82 (1H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (1H, m ancho), 7,25 (1H, d ancho, J = 2,9 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,79 (1H,

ancho).

ES-MS (m/z): 348 (M + H)+. 30

Ejemplo 16

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-metoxi-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-16)

35 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,31 (1H, s ancho), 8,30 (1H, s), 8,07 (1H, d, J =

(2H, d, J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,09 (2H, d, J

Hz, 1,7 Hz), 3,83 (3H, s).

ES-MS (m/z): 362 (M + H)+.

40 Ejemplo 17

4'-Formil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-17)

1,7 Hz), 7,94-7,93 (2H, m), 7,76 = 8,5 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,4

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,39 (1H, ancho), 10,10 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,10-8,7 (7H, m), 7,73 (1H, t, J = 7,9 45 Hz), 7,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz). ES-MS (m/z): 360 (M + H)+.

Ejemplo 18

50 4'-Acetil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-18)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,37 (1H, ancho), 8,42 (1H, s), 8,11-8,05 (5H, m), 7,97 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,71 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz), 2,64 (3H, s). ES-MS (m/z): 374 (M + H)+.

55 Ejemplo 19

4'-Benzoil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-19)

60 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,43 (1H, ancho), 8,47 (1H, s), 8,10-7,99 (5H, m), 7,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,817,69 (4H, m), 7,62-7,59 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz). ES-MS (m/z): 436 (M + H)+.

Ejemplo 20

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imagen144

4'-Carbamoil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-20)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,35 (1H, ancho), 8,42 (1H, s ancho), 8,7-8,2 (6H, m), 7,91 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,44 (1H, s ancho), 7,31 (1H, s ancho), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 2,0 Hz). 5 ES-MS (m/z): 375 (M + H)+.

Ejemplo 21

4'-Ciano-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-21)

10 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,38 (1H, ancho), 8,43 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,05-7,99 (6H, m), 7,72 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz). ES-MS (m/z): 357 (M + H)+.

15 Ejemplo 22

4'-Cianometil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (CompuestoIa-22)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,39 (1H, s), 8,10-7,95 (2H, m), 7,85 (1H, s), 7,80-7,75 (2H, m), 7,65-7,45 (2H, m), 20 7,31-7,19 (2H, m), 6,77 (1H, s), 4,10 (2H, s). ES-MS (m/z): 371 (M + H)+.

Ejemplo 23

4'-n-Butoxicarbonil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-23)

25 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @80°C) δ: 8,45 (1H, s ancho), 8,18 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,00 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,89 (1H, s), 7,82-7,75 (3H, m), 7,53 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,11 (1H, s ancho), 6,71 (1H, s ancho), 4,32 (2H, t, J = 6,8 Hz),

1,74 (2H, m), 1,47 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,4 Hz). ES-MS (m/z): 432 (M + H)+. 30 Ejemplo 24

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-nitro-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-24)

35 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,48 (1H, s), 8,32 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,17 (1H, d, J 7,63 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,18 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,76(1H, s). ES-MS (m/z): 377 (M + H)+.

Ejemplo 25 40 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-sulfamoil-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-25)

= 7,4 Hz), 8,02-7,95 (4H, m),

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,41 (1H, s ancho), 8,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,94-7,88 (5H, m), 7,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,4i (2H, s ancho), 6,96 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz). 45 ES-MS (m/z): 411 (M + H)+.

Ejemplo 26

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(N-metilsulfamoil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-26)

50 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,44 (1H, s ancho), 8,11 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,02-7,97 (3H, m), 7,91-7,84 (3H, m), 7,65 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,53 (1H, m), 7,22 (1H, s ancho), 6,78 (1H, d ancho, J = 2,0 Hz), 2,46 (3H, d, J = 4,9 Hz). ES-MS (m/z): 425 (M + H)+.

55 Ejemplo 27

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(N,N-dimetilsulfamoil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-27)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,39 (1H, ancho), 8,44 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,9-8,7 (5H, m), 7,89 (2H, d, J = 8,3 60 Hz),7,73(1H,m),7,30(1H,d,J =3,9Hz),6,81(1H,dd,J =3,9Hz,1,5Hz),2,67(6H,s). ES-MS (m/z): 439 (M + H)+.

Ejemplo 28

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N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-metanosulfonil-3-bifenilcarboxamida (CompuestoIa-28)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,38 (1H, ancho), 8,43 (1H, s), 8,8-8,7 (7H, m), 7,73 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 2,9 Hz), 3,29 (3H, s). 5 ES-MS (m/z): 410 (M + H)+.

Ejemplo 29

4'-Ciano-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2'-metil-3-bifenilcarboxamida(Compuesto Ia-29)

10 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,31 (1H, ancho), 8,07 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,03 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,66-7,64 (2H, m), 7,49 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,25 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz), 2,29 (3H, s). ES-MS (m/z): 371 (M + H)+.

15 Ejemplo 30

4'-Acetil-3'-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-30)

20 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 8,43 (1H, s ancho), 8,14 (1H, d ancho, J = 6,3 Hz), 7,90 (3H, ancho), 7,64-7,59 (3H, m ancho), 7,14 (1H, s ancho), 6,72 (1H, s ancho), 2,61 (3H, s). ES-MS (m/z): 392 (M + H)+.

Ejemplo 31 25 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-sulfamoil-4-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-31)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50 descrito a continuación, utilizando N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-yodobencenocarboxamida preparada en el Ejemplo de

30 Referencia 1 en lugar de N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-yodobencenocarboxamida y utilizando éster de pinacol de ácido 4-sulfamoilfenilborónico asequible comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5indolborónico. ES-MS (m/z): 411 (M + H)+.

35 Los siguientes compuestos Ia-32 a Ia-35 se sintetizaron de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50 descrito a continuación, utilizando el ácido borónico o éster de pinacol de ácido borónico correspondientes asequibles comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico.

Ejemplo 32 40 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1-naftil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-32)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,30 (1H, s ancho), 8,17 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,6-8,2 (3H, m), 7,837,80 (2H, m), 7,75 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,66-7,50 (4H, m), 7,30 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz). 45 ES-MS (m/z): 382 (M + H)+.

Ejemplo 33

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(2-naftil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-33)

50 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,51 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,9-8,4 (4H, m), 8,00-7,99 (2H, m), 7,73(1H, t, J = 7,9 Hz), 7,61-7,55 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz). ES-MS (m/z): 382 (M + H)+.

55 Ejemplo 34

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(5-metil-2-furil)bencenocarboxamida (CompuestoIa-34)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,28 (1H, ancho), 8,29 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,88 (1H, d, J

60 = 7,9 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,97 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz), 6,27 (1H, d, J = 3,4 Hz), 2,39 (3H, s). ES-MS (m/z): 336 (M + H)+.

Ejemplo 35 3-(2-Ciano-5-piridil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida (Compuesto Ia-35)

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ES-MS (m/z): 358 (M + H)+.

5 Ejemplo 36

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(5-sulfamoil-2-tienil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-36)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ic-2 descrito a continuación,

10 utilizando un cloruro de ácido que se puede preparar a partir de ácido 3-(5-sulfamoil-2-tienil)benzoico descrito en el Ejemplo de Referencia 2 por medio de unmétodo derutina en lugar de cloruro de 5-(2-fluorofenil)-2-furancarbonilo. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 8,33 (1H, s ancho), 8,03 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,96-7,91 (2H, m), 7,63-7,50 (3H, m), 7,20 (1H, s ancho), 6,75 (1H, s ancho). ES-MS (m/z): 417 (M + H)+.

15 Los siguientes compuestos Ia-37 a Ia-42 se sintetizaron de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50 descrito a continuación, utilizando el ácido borónico o éster de pinacol de ácido borónico disponibles comercialmente correspondientes en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico.

20 Ejemplo 37

Trifluoroacetato de N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(3-piridil)bencenocarboxamida(Compuesto Ia-37)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,37 (1H, ancho), 9,14 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,74 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 1,1 Hz), 8,45 25 (2H, s ancho), 8,11-8,8 (3H, m), 7,76-7,73 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,83 (1H, d, J = 1,7 Hz). ES-MS (m/z): 333 (M+H)+.

Ejemplo 38

30 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(2-hidroxi-5-piridil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-38)

ES-MS (m/z): 349 (M+H)+.

Ejemplo 39 35 3-(2-Amino-5-piridil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida(Compuesto Ia-39)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.31 (1H, ancho), 8,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,30 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,02-7,96 (4H, m), 7,68 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (1H, 40 dd, J = 3,4 Hz, 1.5 Hz). ES-MS (m/z): 348 (M+H)+.

Ejemplo 40

45 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(2-metiltio-5-piridil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-40)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,83 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,03-8,01 (2H, m), 7,92 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1.7 Hz), 2,57 (3H, s).

50 ES-MS (m/z): 379 (M+H)+.

Ejemplo 41

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(4-piridil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-41)

55 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,40 (1H, ancho), 8,80 (2H, s ancho), 8,51 (1H, s), 8,18-8,13 (2H, m), 8,07 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,01 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz). ES-MS (m/z): 333 (M+H)+.

60

Ejemplo 42 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(3,4-metilendioxifenil)bencenocarboxamida (CompuestoIa-42)

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5 Los siguientes compuestos Ia-43 a Ia-49 se sintetizaron de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50 descrito más abajo, utilizando ácido borónico o éster de pinacol de ácido borónico correspondientes asequibles comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico.

Ejemplo 43 10 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1-metil-6-indolil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-43)

ES-MS (m/z): 385 (M+H)+.

15 Ejemplo 44

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1-metil-5-indolinil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-44)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,24 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,88-7,84 (2H, m), 7,58-7,47 (3H, m), 7,29 (1H, d, J = 3,4

20 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,336 (2H, t, J = 8,5 Hz), 2,98 (2H, t, J = 8,5 Hz), 2,77 (3H, s). ES-MS (m/z): 387 (M+H)+.

Ejemplo 45 25 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1-metil-5-indazolil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-45)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,43 (1H, s), 8,07-8,02 (3H, m), 7,88 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 2,0 Hz), 30 4, 05 (3H, s). ES-MS (m/z): 386 (M+H)+.

Ejemplo 46

35 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1-metil-6-benzimidazolil)bencenocarboxamida(CompuestoIa-46) RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,44 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,00 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,91 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,60-7,58 (2H, m), 7,21 (1H, s ancho), 6,76 (1H, s ancho), 3,91(3H, s). ES-MS (m/z): 386 (M+H)+.

40 Ejemplo 47

3-(5-Benzotienil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida (Compuesto Ia-47)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,47 (1H, s ancho), 8,23 (1H, s ancho), 8,11 (2H, s ancho), 7,97-7,73 (4H, m), 7,55 45 (2H, m), 7,16 (1H, s ancho), 6,75 (1H, s ancho). ES-MS (m/z): 388 (M+H)+.

Ejemplo 48

50 3-(5-Benzotiazolil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida(CompuestoIa-48)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,36 (1H, ancho), 9, 47 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,05-8,02 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz).

55 ES-MS (m/z): 389 (M+H)+.

Ejemplo 49

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-[9-metil-3-(9H-carbazolil)]bencenocarboxamida(Compuesto Ia-49)

60 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 8,51 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,08 (1H, d, J Hz), 7,86 (2H, s ancho), 7,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,58-7,46 (3H, m), 7,22 (1H, t, J = 7,08 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,68 (1H, s ancho), 3,89 (3H, s). ES-MS (m/z): 435 (M+H)+.

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Ejemplo 50

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1-metil-5-indolil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-50)

5 Se añadieron acetato de paladio (177 mg, 0,79 mmoles), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (751 mg, 1,58 mmoles), fosfato detripotasio (3,34 g, 15,7mmoles), y éster de pinacol de ácido 1-metilindol-5-borónico (3,04 g, 11,8 mmoles) a una solución de N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-yodobencenocarboxamida (3,00 g, 7,87 mmoles) preparada en el Ejemplo de Referencia 3 in 1-butanol (75 mL), seguido de agitación a 100°C durante la noche en una atmósfera de argón. La solución de reacción se concentró. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro

10 de sodio al residuo, seguido de extracción con cloruro de metileno y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó mediante destilación, y se añadió metanol al residuo. El sólido precipitado se separó mediante filtración. El residuo obtenido mediante la separación mediante destilación del disolvente se sometió a purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice y recristalización en metanol para obtener el compuesto del título (1,10 g, 2,86 mmoles) (rendimiento: 36%).

15 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,28 (1H, ancho), 8,37 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,00-7,98 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,65-7,56 (3H, m), 7,39 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz), 6,52 (1H, d, J = 2,9 Hz), 3,84 (3H, s). ES-MS (m/z): 385 (M+H)+.

20 Ejemplo 51

2-Fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1-metil-5-indolil)bencenocarboxamida(Compuesto Ia-51)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando 3-bromo-2

25 fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamidapreparadaenelEjemplodeReferencia5enlugardeN[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-yodobencenocarboxamida. ES-MS (m/z): 403 (M+H)+.

Ejemplo 52 30 5-Fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1-metil-5-indolil)bencenocarboxamida(Compuesto Ia-52)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando 3-bromo-5fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamidapreparada en el Ejemplo deReferencia 6 en lugar deN35 [5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-yodobencenocarboxamida. ES-MS (m/z): 403 (M+H)+.

Ejemplo 53

40 2-Fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(1-metil-5-indolil)bencenocarboxamida(CompuestoIa-53)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando 5-bromo-2fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamidapreparada en el Ejemplo deReferencia 7 en lugar deN[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-yodobencenocarboxamida.

45 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,06 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,93-7,91 (2H, m), 7,57-7,52 (2H, m), 7,43 (1H, t, J = 9, 1Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz), 6,51 (1H, d, J = 2,8 Hz), 3,84 (3H, s). ES-MS (m/z): 403 (M+H)+.

50 Ejemplo 54

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-piridinocarboxamida (Compuesto Ia-54)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 2-fenil

55 4-piridinocarboxílico asequible comercialmente en lugar de ácido 5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5b]piridinocarboxílico. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,89 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,50 (1H, s), 8,18 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,84 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,56-7,48 (3H, m), 7,30 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz). ES-MS (m/z): 333 (M+H)+.

60 Los siguientes compuestos Ia-55 y Ia-56 se sintetizaron de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ic-2 descrito más abajo, utilizando un cloruro de ácido que se puede preparar a partir del ácido carboxílico correspondiente asequible comercialmente por medio de un método de rutina en lugar de cloruro de 5-(2-fluorofenil)2-furancarbonilo.

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Ejemplo 55

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2,6-difenil-4-piridinocarboxamida (Compuesto Ia-55)

5 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,43 (2H, s), 8,29 (4H, d, J = 7,4 Hz), 8,07 (1H, s), 7,58 (4H, t, J = 7,4 Hz), 7,52 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz). ES-MS (m/z): 409 (M+H)+.

Ejemplo 56 10 2-(4-Bromofenil)-6-(4-clorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-piridinocarboxamida (Compuesto Ia-56)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,47 (2H, s), 8,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz). 15 ES-MS (m/z): 525 (M+5)+, 523 (M+3)+, 521 (M+1)+.

Ejemplo 57

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-5-piridinocarboxamida (Compuesto Ia-57)

20 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ic-2 descrito más abajo, utilizando cloruro de 2-fenil-5-piridinocarbonilo asequible comercialmente en lugar de cloruro de 5-(2-fluorofenil)-2furancarbonilo. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,48 (1H, ancho), 9, 25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 8,22

25 8,18 (3H, m), 8,07 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,58-7,52 (3H, m), 7,32 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz). ES-MS (m/z): 333 (M+H)+.

Ejemplo 58

30 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(1-metil-5-indolil)-3-piridinocarboxamida (Compuesto Ia-58)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando 5-bromo-N[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-piridinocarboxamida preparada en el Ejemplo de Referencia 8 en lugar de N-[5-(2furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-yodobencenocarboxamida.

35 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9, 14 (1H, ancho), 9, 00 (1H, ancho), 8,60 (1H, ancho), 7,97 (1H, ancho), 7,89 (1H, ancho), 7,48 (2H, ancho), 7,38 (1H, ancho), 7,22 (1H, ancho), 6,75 (1H, ancho), 6,48 (1H, ancho), 3,80 (3H, s ancho). ES-MS (m/z): 386 (M+H)+.

40 Los siguientes compuestos Ia-59 a Ia-68 se sintetizaron de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando el ácido borónico o éster de pinacol de ácido borónico correspondientes asequibles comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico.

Ejemplo 59 45 4'-Ciano-3'-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-59)

ES-MS (m/z): 375 (M + H)+.

50 Ejemplo 60

4'-(2-ciano-2-propil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (CompuestoIa-60)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,33 (1H, ancho), 8,34 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,01-7,97 (2H, m), 7,85 55 (2H,d,J =8,5Hz),7,68-7,65(3H,m),7,29(1H,d,J =3,4Hz),6,80(1H,dd,J =3,4Hz,1,7Hz),1,74(6H,s). ES-MS (m/z): 399 (M + H)+.

Ejemplo 61

60 4'-terc-Butil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3'-nitro-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-61)

ES-MS (m/z): 433 (M + H)+. Ejemplo 62

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N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-trimetilsilil-3-bifenilcarboxamida (CompuestoIa-62) ES-MS (m/z): 404 (M + H)+.

5 Ejemplo 63 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-trifluorometil-3-bifenilcarboxamida(Compuesto Ia-63) ES-MS (m/z): 400 (M + H)+.

10 Ejemplo 64 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-trifluorometoxi-3-bifenilcarboxamida (CompuestoIa-64) 15 ES-MS (m/z): 416 (M + H)+. Ejemplo 65 4'-Bencil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-65) 20 ES-MS (m/z): 422 (M + H)+. Ejemplo 66

25 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-fenoxi-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-66) RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 8,37 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,86 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,66 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,43-7,39 (2H, m), 7,16 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,8-7,5 (5H, m), 6,69 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz).

30 ES-MS (m/z): 424 (M + H)+. Ejemplo 67 4'-Difenilamino-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-67)

35 ES-MS (m/z): 499 (M + H)+. Ejemplo 68 40 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-ureido-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-68) ES-MS (m/z): 390 (M + H)+. Ejemplo 69 45

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-metoxicarbonil-3-bifenilcarboxamida (CompuestoIa-69) El compuesto del título se obtuvo en forma de un subproducto en la síntesis del compuesto Ia-23, RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,39 (1H, s ancho), 8,43 (1H, s), 8,11-7,97 (7H, m), 7,70 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,29

50 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,81 (1H, c, J = 1,6 Hz), 3,90 (3H, s).

ES-MS (m/z): 390 (M + H)+. Los siguientes compuestos Ia-70 a Ia-76 se sintetizaron de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando el ácido borónico o éster de pinacol de ácido borónico correspondientes asequibles comercialmente en

55 lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico. Ejemplo 70 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-propionil-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-70)

60 ES-MS (m/z): 388 (M + H)+. Ejemplo 71

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N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-piperidinosulfonil-3-bifenilcarboxamida (CompuestoIa-71)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 8,46 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,90-7,79 (6H, m), 7,54 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,0 Hz), 3,02(4H, m), 1,55 (4H, m), 1,43 (2H, m). 5 ES-MS (m/z): 479 (M + H)+.

Ejemplo 72

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-sulfo-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-72) 10 ES-MS (m/z): 410 (M + H)+.

Ejemplo 73

15 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(o-terfenil)carboxamida(CompuestoIa-73)

ES-MS (m/z): 408 (M + H)+.

Ejemplo 74 20 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(m-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-74)

ES-MS (m/z): 408 (M + H)+.

25 Ejemplo 75

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida(Compuesto Ia-75)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 8,46 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,83 (1H,

30 d, J = 7,8 Hz), 7,77-7,68 (6H, m), 7,55-7,46 (3H, m), 7,37 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 2,0 Hz). ES-MS (m/z): 408 (M + H)+.

Ejemplo 76 35 3'-Fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (CompuestoIa-76)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 8,46 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,85 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,59-7,47(8H, m), 7,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 2,0 Hz). 40 ES-MS (m/z): 426 (M + H)+.

Ejemplo 77

4''-Cloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-77)

45 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando el compuesto Ia-121 en lugar del compuesto Ia-50 y utilizando ácido 4-clorofenilborónico en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 8,42 (1H, s ancho), 8,06 (1H, s ancho), 7,92-7,59 (9H, m), 7,51 (2H, d, J

50 = 8,3 Hz), 7,18 (1H, s ancho), 6,73 (1H, s ancho). ES-MS (m/z): 444 (37Cl M + H)+, 442 (35Cl M + H)+

Los siguientes compuestos Ia-78 a Ia-90 se sintetizaron de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando el ácido borónico o éster de pinacol de ácido borónico correspondientes asequibles comercialmente en 55 lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico.

Ejemplo 78

4''-Etil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-78)

60 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 8,42 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,91-7,87 (2H, m), 7,77-7,72 (4H, imagen159m), 7,63-7,57 (3H, m), 7,31 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,72 (1H, dd, J = c, J = 7,3 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz). ES-MS (m/z): 436 (M + H)+.

imagen160

Ejemplo 79

4"-Etoxi-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-79)

5 ES-MS (m/z): 452 (M + H)+.

Ejemplo 80

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4''-propoxi-3-(p-terfenil)carboxamida(Compuesto Ia-80)

10 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 8,40 (1H, s ancho), 8,06 (1H, s ancho), 7,92-7,90 (2H, m), 7,77-7,58 (7H, m), 7,17 (1H, d ancho, J = 2,9 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,73 (1H, d ancho, J = 2,0 Hz), 4,01 (2H, t, J = 6,3 Hz), 1,77 (2H, m), 1,02 (3H, t, J = 7,3 Hz). ES-MS (m/z): 466 (M + H)+.

15 Ejemplo 81

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4''-isopropoxi-3-(p-terfenil)carboxamida (CompuestoIa-81)

20 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 8,41 (1H, s ancho), 8,06 (1H, d ancho, J = 6,8 Hz), 7,92-7,90 (2H, m), 7,76-7,58 (7H, m), 7,17 (1H, d ancho, J = 2,9 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,73 (1H, s ancho), 4,64 (1H, m), 1,32 (6H, d, J = 5,9 Hz). ES-MS (m/z): 466 (M + H)+.

25 Ejemplo 82

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(1-naftil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-82)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 8,49 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,00-7,87 (7H, m), 7,61-7,48 (7H,

30 m),7,14(1H,d,J =3,4Hz),6,71(1H,s). ES-MS (m/z): 458 (M + H)+.

Ejemplo 83

35 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(2-naftil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-83)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 8,49 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 7,55-7,51 (3H, m), 7,11 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz). ES-MS (m/z): 458 (M + H)+.

40 Ejemplo 84

4'-Ciclohexil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-84) 7,8 Hz), 8,00-7,78 (10H, m),

45 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @80°C) δ: 8,37 (1H, s ancho), 8,07 (1H, s ancho), 7,88 (1H, s), 7,71 (1H, s ancho), 7,55-7,44 (4H, m ancho), 7,26 (1H, s ancho), 7,10 (1H, s ancho), 6,70 (1H, s ancho), 2,59 (1H, ancho), 1,83-1,80 (4H, m ancho), 1,44-1,38 (4H, m ancho), 1,27-1,24 (2H, m ancho). ES-MS (m/z): 414 (M + H)+.

50 Ejemplo 85

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(trans-4-n-propilciclohexil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-85)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @80°C) δ: 8,29 (1H, s), 7,98-7,96 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,68-7,59 (3H, m),

55 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 2,0 Hz), 2,54 (1H, m), 1,91-1,85 (2H, m), 1,51-1,08 (11H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz). ES-MS (m/z): 456 (M + H)+.

Ejemplo 86 60

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3'-morfolino-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-86) ES-MS (m/z): 417 (M + H)+.

imagen161

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Ejemplo 87

Formiato de N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-morfolino-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-87)

5 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,30 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,91 (2H, m), 7,70 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,08 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz), 3,78-3,77 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,21-3,19 (4H, t, J = 4,5 Hz). ES-MS (m/z): 417 (M + H)+.

10 Ejemplo 88

4'-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-88)

RMN H1 (500 MHz, CDCl3) δ: 8,30 (1H, s ancho), 8,05 (1H, s ancho), 7,79 (1H, s ancho), 7,65 (1H, s ancho), 7,60

15 7,55 (3H, m ancho), 7,17 (1H, s ancho), 6,98 (2H, d ancho, J = 7,9 Hz), 6,60 (1H, s ancho), 3,60 (4H, s ancho), 3,19 (4H, s ancho), 1,51 (9H, s ancho). ES-MS (m/z): 516 (M + H)+.

Ejemplo 89 20 2-Trifluoroacetato de N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(1-piperazinil)-3-bifenilcarboxamida

(Compuesto Ia-89)

25 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,74 (1H, ancho), 8,28 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,92 (2H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz), 3,44 -3,42 (4H, m), 3,29-3,27(4H, m). ES-MS (m/z): 416 (M + H)+.

30 Ejemplo 90

N -[[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(2-morfolinoetil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-90)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 8,35 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,90 (1H, s), 7,78 (1H, m), 7,61

35 7,52 (3H, m), 7,32 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz), 3,60 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,80 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,60 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,46 (4H, t, J = 4,9 Hz). ES-MS (m/z): 445 (M + H)+.

Ejemplo 91 40 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(2-piridil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-91)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando la 2bromopiridina asequible comercialmente en lugar del compuesto Ia-50 y utilizando el compuesto Ia-112 descrito a 45 continuación en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico. ES-MS (m/z): 333 (M + H)+.

Los siguientes compuestos Ia-92 a Ia-111 se sintetizaron de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando el ácido borónico o éster de pinacol de ácido borónico correspondientes asequibles comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico.

50 Ejemplo 92

3-(2-ciano-5-piridil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida (Compuesto Ia-92)

55 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 9,01 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,45 (1H, s), 8,26-8,22 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,86 (2H, s ancho), 7,56 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 2,0 Hz). ES-MS (m/z): 358 (M + H)+.

Ejemplo 93 60 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(2-trifluorometil-5-piridil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-93) imagen163

ES-MS (m/z): 401 (M + H)+.

imagen164

5 ES-MS (m/z): 418 (M + H)+. Ejemplo 95 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(2-morfolino-4-piridil)bencenocarboxamida (CompuestoIa-95)

10 ES-MS (m/z): 418 (M + H)+. Ejemplo 96 15 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-[2-(1-piperazinil)-5-piridil)bencenocarboxamida(CompuestoIa-96) ES-MS (m/z): 417 (M + H)+. Ejemplo 97 20 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(5-fenil-2-tienil)bencenocarboxamida (CompuestoIa-97) ES-MS (m/z): 414 (M + H)+. 25 Ejemplo 98 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(2-morfolino-5-pirimidinil)bencenocarboxamida(Compuesto Ia-98) ES-MS (m/z): 419 (M + H)+. 30 Ejemplo 99 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(3-quinolilo)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-99) 35 ES-MS (m/z): 383 (M + H)+. Ejemplo 100 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(6-quinoxalinilo)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-100)

40 RMN H1  6, @100°C) δ: 8,95 (1H, s), 8,92 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,19-8,17 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,88 (1H, s), 7,61 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,69 (1H, d ancho, J = 1,5 Hz). ES-MS (m/z): 384 (M + H)+.

45 Ejemplo 101 3-(5-Benzofurazanilo)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida (Compuesto Ia-101) ES-MS (m/z): 372 (M-H)-.

50 Ejemplo 102 3-(3,4-Etilendioxifenilo)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida (Compuesto Ia-102) 55 ES-MS (m/z): 390 (M + H)+. Ejemplo 103 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(4-metil-1-naftil)bencenocarboxamida (Compuesto Ia-103) 60

ES-MS (m/z): 396 (M + H)+. Ejemplo 104

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imagen166

3-(2-Etoxi-1-naftil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida (CompuestoIa-104) ES-MS (m/z): 426 (M + H)+.

5 Ejemplo 105 3-(4-Fluoro-1-naftil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida (Compuesto Ia-105) ES-MS (m/z): 400 (M + H)+.

10 Ejemplo 106 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(3-metoxi-2-naftil)bencenocarboxamida(Compuesto Ia-106) 15 ES-MS (m/z): 412 (M + H)+. Ejemplo 107 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(6-metoxi-2-naftil)bencenocarboxamida(Compuesto Ia-107) 20 ES-MS (m/z): 412 (M + H)+. Ejemplo 108 25 3-(6-Etoxi-2-naftil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida(CompuestoIa-108) ES-MS (m/z): 426 (M + H)+. Ejemplo 109 30 3-(6-Benciloxi-2-naftil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida (Compuesto Ia-109) ES-MS (m/z): 488 (M + H)+. 35 Ejemplo 110 3-(9-Antrilo)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida (Compuesto Ia-110) ES-MS (m/z): 432 (M + H)+. 40 Ejemplo 111 3-(5-Acenaftenilo)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida (CompuestoIa-111) 45 ES-MS (m/z): 408 (M + H)+. Ejemplo 112 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)bencenocarboxamida (Compuesto Ia

50 112) El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando éster de pinacol del ácido asequible comercialmente 3-carboxifenilborónico en lugar de ácido 5-fenil-2-piperidino-7tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico.

55 ES-MS (m/z): 382 (M + H)+. Ejemplo 113 4''-Etil-2-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-113)

60 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando 3-bromo-2fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida preparada en el Ejemplo de Referencia 5 en lugar del compuesto Ia-50 y utilizando ácido 4'-etil-4-bifenilborónico asequible comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico.

-46

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5 Ejemplo 114

4"-Etil-4-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-114)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando 3-bromo-4

10 fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida preparada en el Ejemplo de Referencia 9 en lugar del compuesto Ia-50 y utilizando ácido 4'-etil-4-bifenilborónico asequible comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 8,33 (1H, m), 8,14 (1H, m), 7,85 (1H, m), 7,72 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,637,61 (4H, m), 7,33-7,27 (3H, m), 7,06 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz), 2,69 (2H, c, J = 7,3 Hz),

15 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz). ES-MS (m/z): 454 (M + H)+.

Ejemplo 115

20 4''-Etil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-metil-3-(p-terfenil)carboxamida(CompuestoIa-115)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando N-[5-(2furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-yodo-4-metilbencenocarboxamida preparada en el Ejemplo de Referencia 10 en lugar del compuesto Ia-50 y utilizando ácido 4'-etil-4-bifenilborónico asequible comercialmente en lugar de éster de pinacol de

25 ácido 1-metil-5-indolborónico. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 8,00-7,98 (2H, s ancho), 7,87 (1H, s ancho), 7,70-7,61 (4H, m ancho), 7,43-7,31 (5H, m ancho), 7,09 (1H, s ancho), 6,69 (1H, s ancho), 2,68 (2H, c, J = 7,3 Hz), 2,34 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz). ES-MS (m/z): 450 (M + H)+.

30 Ejemplo 116

4"-Etil-5-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-116)

35 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando 3-bromo-5fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida preparada en el Ejemplo de Referencia 6 en lugar del compuesto Ia-50 y utilizando ácido 4'-etil-4-bifenilborónico asequible comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico. ES-MS (m/z): 454 (M + H)+.

40 Ejemplo 117

6-(4-Bifenilil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-piridinocarboxamida (Compuesto Ia-117)

45 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando 6-bromo-N[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-piridinocarboxamida preparada en el Ejemplo de Referencia 11 en lugar del compuesto Ia-50 y utilizando ácido 4-bifenilborónico asequible comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico. ES-MS (m/z): 409 (M + H)+.

50 Ejemplo 118

6-(4'-Etil-4-bifenilil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-piridinocarboxamida(Compuesto Ia-118)

55 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando 6-bromo-N[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-piridinocarboxamida preparada en el Ejemplo de Referencia 11 en lugar del compuesto Ia-50 y utilizando ácido 4'-etil-4-bifenilborónico asequible comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico. ES-MS (m/z): 437 (M + H)+.

60

Ejemplo 119 5-(4-bifenilil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-piridinocarboxamida (CompuestoIa-119)

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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando 5-bromo-N[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-piridinocarboxamida preparada en el Ejemplo de Referencia 8 en lugar del compuesto Ia-50 y utilizando asequible comercialmente ácido 4-bifenilborónico en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico.

5 ES-MS (m/z): 409 (M + H)+.

Ejemplo 120

5-(4'-Etil-4-bifenilil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-piridinocarboxamida(Compuesto Ia-120)

10 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando 5-bromo-N[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-piridinocarboxamida preparada en el Ejemplo de Referencia 8 en lugar del compuesto Ia-50 y utilizando ácido 4'-etil-4-bifenilborónico asequible comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico.

15 ES-MS (m/z): 437 (M + H)+.

Ejemplo 121

4'Bromo-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-121)

20 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 4'bromo-3-bifenilcarboxílico en lugar de ácido 5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,31 (1H, s ancho), 8,34 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,01-7,97 (2H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 3,4

25 Hz, 1,7 Hz). ES-MS (m/z): 412 (81Br M + H)+, 410 (79Br M + H)+.

Los siguientes compuestos Ia-122 a Ia-165 se sintetizaron de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia50, utilizando el compuesto Ia-121 en lugar del compuesto Ia-50 y utilizando el ácido borónico o éster de pinacol de 30 ácido borónico correspondientes asequibles comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5indolborónico.

Ejemplo 122

35 2''-Fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida(CompuestoIa-122)

ES-MS (m/z): 426 (M + H)+.

Ejemplo 123 40 2"-Cloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-123)

ES-MS (m/z): 444 (37Cl M + H)+, 442 (35Cl M + H)+.

45 Ejemplo 124

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2"-metil-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-124)

ES-MS (m/z): 422 (M + H)+. 50 Ejemplo 125

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2"-metoxi-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-125)

55 ES-MS (m/z): 438 (M + H)+.

Ejemplo 126

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2''-trifluorometil-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-126) 60 ES-MS (m/z): 476 (M + H)+.

Ejemplo 127 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2"-trifluorometoxi-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-127) ES-MS (m/z): 492 (M+H)+.

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5 Ejemplo 128 2"-Ciano-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (CompuestoIa-128) ES-MS (m/z): 433 (M+H)+.

10

Ejemplo 129 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1,1':4',1":2",1"'-cuaterfenil)carboxamida (Compuesto Ia-129)

15 ES-MS (m/z): 484 (M+H)+. Ejemplo 130 3''-Fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (CompuestoIa-130)

20

ES-MS (m/z): 426 (M+H)+. Ejemplo 131

25 3''-Cloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-131) ES-MS (m/z): 444 (37Cl M+H)+, 442 (35Cl M+H)+. Ejemplo 132

30

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3''-metil-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-132) ES-MS (m/z): 422 (M+H)+.

35 Ejemplo 133 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3''-metoxi-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-133) ES-MS (m/z): 438 (M+H)+.

40

Ejemplo 134 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3''-trifluorometil-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-134)

45 ES-MS (m/z): 476 (M+H)+. Ejemplo 135 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3''-trifluorometoxi-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-135)

50

ES-MS (m/z): 492 (M+H)+. Ejemplo 136

55 3''-Ciano-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida(CompuestoIa-136) ES-MS (m/z): 433 (M+H)+. Ejemplo 137

60

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1,1':4',1":3",1"'-cuaterfenil)carboxamida (Compuesto Ia-137) ES-MS (m/z): 484 (M+H)+.

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5 ES-MS (m/z): 426 (M+H)+. Ejemplo 139 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4''-metil-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-139)

10

ES-MS (m/z): 422 (M+H)+. Ejemplo 140

15 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4''-metoxi-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-140) ES-MS (m/z) : 438 (M+H)+. Ejemplo 141

20

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4''-trifluorometil-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-141) ES-MS (m/z) : 476 (M+H)+.

25 Ejemplo 142 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4"-trifluorometoxi-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-142) ES-MS (m/z) : 492 (M+H)+.

30

Ejemplo 143 4''-Ciano-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (CompuestoIa-143)

35 ES-MS (m/z) : 433 (M+H)+. Ejemplo 144 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(1,1':4',1" :4",1"'-cuaterfenil)carboxamida (Compuesto Ia-144)

40

ES-MS (m/z) : 484 (M+H)+. Ejemplo 145

45 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4''-trimetilsilil-3-(p-terfenil)carboxamida(CompuestoIa-145) ES-MS (m/z): 480 (M+H)+. Ejemplo 146

50

4'-(1-Ciclohexenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (CompuestoIa-146) ES-MS (m/z) : 412 (M+H)+.

55 Ejemplo 147 4'-(4,4-Dimetil-1-ciclohexenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-147) ES-MS (m/z) : 440 (M+H)+.

60

Ejemplo 148 4'-(4-terc-Butil-1-ciclohexenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-148)

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ES-MS (m/z): 468 (M+H)+ .

Ejemplo 149

5

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-4-piranil)-3-bifenilcarboxamida 149) (Compuesto Ia-

ES-MS (m/z): 470 (M+H) .

10

Ejemplo 150

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-150)

15

ES-MS (m/z): 427 (M+H)+ . Ejemplo 151

4'-(2-Furil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-151)

20

ES-MS (m/z): 398 (M+H)+ .

Ejemplo 152

25

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(2-tienil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-152) ES-MS (m/z) : 414 (M+H)+ .

Ejemplo 153

30

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(3-tienil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-153)

ES-MS (m/z): 414 (M+H)+ .

35

Ejemplo 154 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(1-metil-4-pirazolil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-154)

ES-MS (m/z) : 412 (M+H)+ .

40

Ejemplo 155

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(4-piridil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-155)

45

ES-MS (m/z): 409 (M+H)+ . Ejemplo 156

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4'-(1-metil-5-indolil)-3-bifenilcarboxamida (Compuesto Ia-156)

50

ES-MS (m/z): 461 (M+H)+ .

Ejemplo 157

55

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3''-hidroxi-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-157) ES-MS (m/z): 424 (M+H)+ .

Ejemplo 158

60

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4''-(1-propil)-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-158)

ES-MS (m/z) : 450 (M+H)+ .

Ejemplo 159

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N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4''-isopropil-3-(p-terfenil)carboxamida(Compuesto Ia-159)

ES-MS (m/z) : 450 (M+H)+.

5 Ejemplo 160

4''-(1-Butil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-160)

ES-MS (m/z): 464 (M+H)+. 10 Ejemplo 161

4"-terc-Butil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-161)

15 ES-MS (m/z): 464 (M+H)+.

Ejemplo 162

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4"-hidroxi-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-162) 20 ES-MS (m/z): 424 (M+H)+.

Ejemplo 163

25 4''-(N,N-Dimetilamino)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-163)

ES-MS (m/z): 451 (M+H)+.

Ejemplo 164 30 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4''-metanosulfonil-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-164)

ES-MS (m/z): 486 (M+H)+.

35 Ejemplo 165

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4''-sulfamoil-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-165)

ES-MS (m/z) : 487 (M+H)+. 40 Ejemplo 166

5-Cloro-4''-etil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (CompuestoIa-166)

45 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando 3-bromo-5cloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida preparada en el Ejemplo de Referencia 36 en lugar del compuesto Ia-50 y utilizando ácido 4'-etil-4-bifenilborónico asequible comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico. ES-MS (m/z) : 472 (37Cl M+H)+, 470(35Cl M+H)+.

50 Ejemplo 167

4"-Etil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-nitro-3-(p-terfenil)carboxamida (CompuestoIa-167)

55 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando 3-bromo-N[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-nitrobencenocarboxamida preparada en el Ejemplo de Referencia 37 en lugar del compuesto Ia-50 y utilizando ácido 4'-etil-4-bifenilborónico asequible comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico. ES-MS (m/z) : 481 (M+H)+.

60 Ejemplo 168

5-Acetilamino-4''-etil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-168)

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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando 5acetilamino-3-bromo-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida preparada en el Ejemplo de Referencia 38 en lugar del compuesto Ia-50 y utilizando ácido 4'-etil-4-bifenilborónico asequible comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico.

5 ES-MS (m/z): 493 (M+H)+.

Ejemplo 169

4''-Etil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-trifluorometil-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-169)

10 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando 3-bromo-N[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-trifluorometilbencenocarboxamida preparada en el Ejemplo de Referencia 39 en lugar del compuesto Ia-50 y utilizando ácido 4'-etil-4-bifenilborónico asequible comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico.

15 ES-MS (m/z): 504 (M+H)+.

Ejemplo 170

4''-Etil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-trifluorometoxi-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-170)

20 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando 3-bromo-N[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-trifluorometoxibencenocarboxamida preparada en el Ejemplo de Referencia 40 en lugar del compuesto Ia-50 y utilizando ácido 4'-etil-4-bifenilborónico asequible comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico. ES-MS (m/z) : 520 (M+H)+.

25 Ejemplo 171

5-Ciano-4"-etil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-171)

30 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando 3-bromo-5ciano-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida preparada en el Ejemplo de Referencia 41 en lugar del compuesto Ia-50 y utilizando ácido 4'-etil-4-bifenilborónico asequible comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico. ES-MS (m/z): 461 (M+H)+.

35 Ejemplo 172

4''-Etil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-pentafluorotio-3-(p-terfenil)carboxamida (Compuesto Ia-172)

40 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando 3-bromo-N[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-pentafluorotiobencenocarboxamida preparada en el Ejemplo de Referencia 42 en lugar del compuesto Ia-50 y utilizando ácido 4'-etil-4-bifenilborónico asequible comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico. ES-MS (m/z) : 562 (M+H)+.

45 Ejemplo 173

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-1)

Se añadieron 2-amino-5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol (76 mg, 0,50mmoles), HOAt (68 mg, 0,50 mmoles), HATU (190mg,

50 0,50 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (97 µL, 0,56 mmoles) a una solución de ácido 5-fenil-2-piperidino-7tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico (85 mg, 0,25 mmoles) asequible comercialmente en DMF (1 mL), seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. A la solución de reacción se le añadieron 2-amino-5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol (76 mg, 0,50 mmoles), HOAt (68 mg, 0,50 mmoles), HATU (190 mg, 0,50 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (97 µL, 0,56 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante

55 4 días más. Se añadió agua a la solución de reacción, y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua, y se recristallizaron en metanol para obtener el compuesto del título (27 mg, 0,06 mmoles) (rendimiento: 24%). RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,80 (1H, s ancho), 8,39 (1H, s), 8,20 (2H, d, J = 7,2Hz), 8,06 (1H, s), 7,59-7,42 (3H, m), 7,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,70 (4H, m), 1,67 (6H, m).

60 ES-MS (m/z): 473 (M+H)+.

Los siguientes compuestos Ib-2 a Ib-5 se sintetizaron de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1 utilizando los ácidos carboxílicos correspondientes asequibles comercialmente en lugar de ácido 5-fenil-2-piperidino7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico.

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Ejemplo 174

5-(3-Clorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-2)

5 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,42 (1H, ancho), 8,22 (1H, s), 8,16 (1H, s ancho), 8,07 (1H, s), 7,59-7,51 (2H, m), 7,33 (1H, s ancho), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz), 3,71 (4H, ancho), 2,50 (6H, ancho). ES-MS (m/z): 509 (37Cl M + H)+, 507 (35Cl M + H)+.

Ejemplo 175 10 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-metilfenil)-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-3)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,40 (1H, ancho), 8,11 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,07 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,35-7,33 (3H, m), 6,81(1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz), 3,70 (4H, ancho), 2,38 (3H, s), 1,67 (6H, ancho). 15 ES-MS (m/z): 487 (M + H)+.

Ejemplo 176

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto 20 Ib-4)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 8,14 (1H, s ancho), 7,94 (1H, s ancho), 7,73 (1H, s ancho), 7,63 (1H, ancho), 7,21 (1H, s ancho), 7,06 (1H, d ancho, J = 8,5 Hz), 6,75 (1H, s ancho), 3,89 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,64 (4H, ancho), 1,64 (6H, ancho).

25 ES-MS (m/z): 533 (M + H)+.

Ejemplo 177

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-metil-6-fenil-4-benzo[d]isoxazolcarboxamida (Compuesto Ib-5)

30 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13,00 (1H, s ancho), 8,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,30 (2H, m), 8,09 (1H, m), 7,62 (3H, m), 7,33(1H, m), 6,82 (1H, m), 2,61 (3H, s). ES-MS (m/z): 388 (M + H)+.

35 Ejemplo 178

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(2-naftil)-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-6)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 5-(2

40 naftil)-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 13 en lugar de ácido 5fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 8,74 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,35 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,06-7,94 (4H, m), 7,59-7,52 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz), 3,75 (4H, s ancho), 1,72 (6H, s ancho). ES-MS (m/z): 523 (M + H)+.

45 Ejemplo 179

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(4-metilpiperidino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-7)

50 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 2-(4metilpiperidino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 35 en lugar de ácido 5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico. ES-MS (m/z): 487 (M + H)+.

55 Los siguientes compuestos Ib-8 a Ib-25 se sintetizaron de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1 utilizando aminas asequibles comercialmente en lugar de 2-amino-5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol.

Ejemplo 180

60 5-Fenil-N-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida(CompuestoIb-8)

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Ejemplo 181 N-[5-(2-Clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-9) 5 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,45 (1H, s ancho), 8,21 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,67 (1H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,54 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,4 Hz), 3,72 (4H, s ancho), 1,68 (6H, s ancho). ES-MS (m/z): 519 (37Cl M + H)+, 517 (35Cl M + H)+.

10 Ejemplo 182 N-[5-(4-Clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-10) ES-MS (m/z): 519 (37Cl M + H)+, 517 (35Cl M + H)+.

15 Ejemplo 183 N-[5-(4-Metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-11)

20 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,42 (1H, ancho), 8,20 (2H, s ancho), 7,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,86 (3H, s), 3,41 (4H, s ancho), 1,68 (6H, s ancho). ES-MS (m/z): 513 (M + H)+.

Ejemplo 184 25 N-[5-(4-Nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-12) ES-MS (m/z): 528 (M + H)+. 30 Ejemplo 185 N-(5-Bencil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-13) RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,34 (1H, ancho), 8,17 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,52 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,45 (2H, t, J = 35 7,4 Hz), 7,40-7,31 (5H, m), 4,28 (2H, s), 3,33 (4H, s ancho), 1,67 (6H, s ancho). ES-MS (m/z): 497 (M + H)+. Ejemplo 186 40 N-[5-(2-Metil-3-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-14) ES-MS (m/z): 487 (M + H)+. Ejemplo 187

45 N-[5-(2,5-Dimetil-3-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib15)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,31 (1H, ancho), 8,10 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,44 (2H, m), 7,36 (1H, t, J = 7,4 Hz), 50 6,36 (1H, s), 3,61 (4H, s ancho), 2,50 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,58 (6H, s ancho). ES-MS (m/z): 501 (M + H)+. Ejemplo 188 55 5-Fenil-2-piperidino-N-[5-(2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida(CompuestoIb-16) ES-MS (m/z): 489 (M + H)+. Ejemplo 189 60

N-[5-(3-Metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida(Compuesto Ib-17) RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,44 (1H, ancho), 8,21 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,54 (2H, dd, J = 7,4 Hz, 6,8 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,72 (4H, s ancho), 2,59 (3H, s), 1,68 (6H, s

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ancho). ES-MS (m/z): 503 (M + H)+.

Ejemplo 190 5 N-[5-(5-Metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida(Compuesto Ib-18)

ES-MS (m/z): 503 (M + H)+.

10 Ejemplo 191

5-Fenil-2-piperidino-N-[5-(3-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (CompuestoIb-19)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,41 (1H, ancho), 8,34 (1H, s ancho), 8,20 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 5,1

15 Hz, 2,8 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 1,1 Hz), 7,54 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,4 Hz), 3,71 (4H, s ancho), 1,68 (6H, s ancho). ES-MS (m/z): 489 (M + H)+.

Ejemplo 192 20 N-[5-(5-Isoxazolil-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-20)

ES-MS (m/z): 474 (M + H)+.

25 Ejemplo 193

N-[5-(1-Metil-3-pirazolilo)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib21)

30 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,43 (1H, ancho), 8,21 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,97 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,54 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 1,7 Hz), 3,98 (3H, s), 3,72 (4H, s ancho), 1,68 (6H, s ancho). ES-MS (m/z): 487 (M + H)+.

Ejemplo 194

35 N-[5-(2,4-Dimetil-5-tiazolilo)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-22)

ES-MS (m/z): 518 (M + H)+. 40 Ejemplo 195

N-[5-(3-Piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (CompuestoIb-23)

45 ES-MS (m/z): 484 (M + H)+.

Ejemplo 196

N-{5-[2-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxinilo)]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida 50 (Compuesto Ib-24)

ES-MS (m/z): 541 (M + H)+.

Ejemplo 197

55 5-Fenil-2-piperidino-N-{5-[2-(4,5,6,7-tetrahidrobenzotienilo)]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-25)

ES-MS (m/z): 543 (M + H)+.

60 Los siguientes compuestos Ib-26 a Ib-29 se sintetizaron de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido carboxílico asequible comercialmente en lugar de ácido 2-piperidino-7-tiazolo-5-fenil piridinocarboxílico[4,5-b].

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Ejemplo 198

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(1-pirrolidinil)-5-(2-tienil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida(Compuesto Ib-26)

5 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,37 (1H, ancho), 8,08 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,34 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 3,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz), 3,66 (4H, ancho), 2,05 (4H, s ancho). ES-MS (m/z): 465 (M + H)+.

10 Ejemplo 199

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-piperidino-5-(2-tienil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-27)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,39 (1H, ancho), 8,08 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 5,1 Hz), 15 7,34(1H,sancho),7,22(1H,sancho),6,82(1H,dd,J =3,4Hz,1,7Hz),3,71(4H,sancho),1,67(6H,sancho). ES-MS (m/z): 479 (M + H)+.

Ejemplo 200

20 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-morfolino-5-(2-tienil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-28)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,40 (1H, ancho), 8,08 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,34 (1H, s ancho), 7,22 (1H, t, J = 4,0 Hz), 6,82 (1H, dd, J =3,4 Hz, 1,7 Hz), 3,77 (4H, s ancho), 3,71 (4H, s ancho). ES-MS (m/z): 481 (M + H)+.

25 Ejemplo 201

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(1-pirrolidinil)-5-(3-piridil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida(Compuesto Ib-29)

30 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 9,22 (1H, s ancho), 8,58 (1H, d ancho, J = 3,4 Hz), 8,36 (1H, d ancho, J = 6,8 Hz), 8,16 (1H, s ancho), 7,90 (1H, s ancho), 7,46 (1H, m ancho), 7,14 (1H, d ancho, J = 1,5 Hz), 6,73 (1H, s ancho), 3,46 (4H, ancho), 1,96(4H, ancho). ES-MS (m/z): 460 (M + H)+.

35 Ejemplo 202

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-(4-tiomorfolinilo)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-30)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 5-fenil

40 2-(4-tiomorfolinilo)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 14 en lugar de ácido 5fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,49 (1H, ancho), 8,21 (2H, s ancho), 8,08 (1H, s), 7,56-7,53 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,33 (1H, s ancho), 6,82 (1H, s ancho), 4,03(4H, s ancho), 2,79 (4H, s ancho). ES-MS (m/z): 491 (M + H)+.

45 Ejemplo 203

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(1-metil-4-piperazinil)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib31)

50 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 2-(1metil-4-piperazinil)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 15 en lugar de ácido 5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @100°C) δ: 8,23 (1H, ancho), 8,10-8,09 (2H, ancho), 7,92 (1H, ancho), 7,50-7,38 (3H,

55 ancho),7,17(1H,ancho),6,74(1H,ancho),3,70-3,61(4H,ancho),2,81-2,76(4H,ancho),2,28(3H,sancho). ES-MS (m/z) : 488 (M+H)+.

Ejemplo 204

60 2-(4,4-Difluoropiperidino)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib32)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 2-(4,4difluoropiperidino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 16 en lugar de

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ácido 5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,51 (1H, ancho), 8,22 (2H, d, J = 6,2Hz), 8,08 (1H, s), 7,55 (2H, dd, J = 7,4 Hz, 6,2Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,34 (1H, s ancho), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz), 3,87 (4H, s ancho), 2,22-2,17 (4H, m).

5 ES-MS (m/z): 509 (M+H)+.

Ejemplo 205

(dl)-N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(2-metilpiperidino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib10 33)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido (dl)-2(2-metilpiperidino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 17 en lugar de ácido 5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico.

15 ES-MS (m/z): 487 (M+H)+.

Ejemplo 206

(dl)-N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-(3-trifluorometilpiperidino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida 20 (Compuesto Ib-34)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido (dl)-5fenil-2-(3-trifluorometilpiperidino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 18 en lugar de ácido 5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico.

25 ES-MS (m/z): 541 (M+H)+.

Ejemplo 207

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-(4-trifluorometilpiperidino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida 30 (Compuesto Ib-35)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 5-fenil2-(4-trifluorometilpiperidino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 19 en lugar de ácido 5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico.

35 ES-MS (m/z): 541 (M+H)+.

Ejemplo 208

2-(4-Cianopiperidino)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-36)

40 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 2-(4cianopiperidino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 20 en lugar de ácido 5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,28-7,94 (4H, m), 7,46-7,36 (3H, m), 7,25-7,11 (1H, m), 6,83-6,73 (1H, m), 3,85

45 (2H, s ancho), 3,60 (2H, s ancho), 3,18 (1H, s ancho), 1,83-1,66 (4H, m). ES-MS (m/z) : 498 (M+H)+.

Ejemplo 209

50 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-morfolino-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-37)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 2morfolino-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 21 en lugar de ácido 5fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico.

55 ES-MS (m/z): 475 (M+H)+.

Ejemplo 210

2-(1-Azetidinil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (CompuestoIb-38)

60 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 2-(1azetidinil)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 22 en lugar de ácido 5fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico. ES-MS (m/z) : 445 (M+H)+.

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Ejemplo 211

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-(1-pirrolidinil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-39)

5 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 5-fenil2-(1-pirrolidinil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo deReferencia 23 en lugar deácido 5-fenil2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico. ES-MS (m/z) : 459 (M+H)+.

10 Ejemplo 212

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-40)

15 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 5-fenil2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 24 en lugar de ácido 5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico. ES-MS (m/z): 521 (M+H)+.

20 Ejemplo 213

2-Acetilamino-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (CompuestoIb-41)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 2

25 acetilamino-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 25 en lugar de ácido 5fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico. ES-MS (m/z): 447 (M+H)+.

Ejemplo 214

30 2-terc-Butoxicarboniloamino-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-42)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 2-terc

35 butoxicarboniloamino-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 26 en lugar de ácido 5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico. ES-MS (m/z) : 505 (M+H)+.

Ejemplo 215 40 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(N-metilanilino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-43)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 5-fenil2-(N-metilanilino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 27 en lugar de ácido 545 fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico. ES-MS (m/z) : 495 (M+H)+.

Ejemplo 216

50 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(4-hidroxipiperidino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib44)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 2-(4hidroxipiperidino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 28 en lugar de 55 ácido 5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico. ES-MS (m/z): 489 (M+H)+.

Ejemplo 217

60 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-(4-fenilpiperidino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida(CompuestoIb-45)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 5-fenil2-(4-fenilpiperidino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de ácido 5fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico.

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ES-MS (m/z): 549 (M+H)+.

Ejemplo 218

5 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-(4-piperidinopiperidino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-46)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 5-fenil2-(4-piperidinopiperidino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 30 en lugar de 10 ácido 5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico. ES-MS (m/z) : 556 (M+H)+.

Ejemplo 219

15 2-(2,2-Dimetilmorfolino)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib47)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 2-(2,2dimetilmorfolino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 31 en lugar de 20 ácido 5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico. ES-MS (m/z): 503 (M+H)+.

Ejemplo 220

25 (dl)-2-[2-(2-Azabiciclo[2,2,1]heptil]-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-48)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido (dl)-2[2-(2-azabiciclo[2,2,1]heptil]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 32 en 30 lugar de ácido 5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico. ES-MS (m/z) : 485 (M+H)+.

Ejemplo 221

35 2-[N-Metil-N-(3,3,3-trifluoro-1-propil)amino]-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-49)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 5-fenil2-[N-metil-N-(3,3,3-trifluoro-1-propil)amino]-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 40 33 en lugar de ácido 5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico. ES-MS (m/z): 515 (M+H)+.

Ejemplo 222

45 2-(N,N-Dimetilamino)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-50)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 2(N,N-dimetilamino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado en el Ejemplo de Referencia 34 en lugar de ácido 5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico.

50 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,44 (1H, s ancho), 8,21 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,08 (1H, s), 7,56-7,53 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz), 3,27 (6H, s). ES-MS (m/z) : 433 (M+H)+.

Ejemplo 223 55 2-Amino-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-51)

El compuesto del título se sintetizó tratando el compuesto Ib-42 con ácidotrifluoroacético. ES-MS (m/z): 405 (M+H)+. 60 Ejemplo 224

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-furancarboxamida (CompuestoIc-1)

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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ic-2 descrito más abajo, utilizando cloruro de 5-fenil-2-furancarbonilo asequible comercialmente en lugar de cloruro de 5-(2-fluorofenil)-2furancarbonilo. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,00 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,95 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,55 (1H, s ancho), 7,45 (2H, d, J

5 = 7,4 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,23 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,19 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz). ES-MS (m/z) : 322 (M+H)+.

Ejemplo 225

10 5-(2-Fluorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida(CompuestoIc-2)

Se añadió cloruro de 5-(2-fluorofenil)-2-furancarbonilo asequible comercialmente (93 mg, 0,41 mmoles) a una solución de 2-amino-5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol (50 mg, 0,33 mmoles) asequible comercialmente en piridina (1,3 mL) enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2,5 hr y a continuación a 60°C durante 2

15 hr. Se añadió metanol a la solución de reacción. El disolvente se separó mediante destilación, y se añadió agua al residuo. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron sucesivamente con agua, metanol, y acetato de etilo, y a continuación se secaron para obtener el compuesto del título (77 mg, 0,23 mmoles) (rendimiento: 70%). RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,26 (1H, s ancho), 8,07 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,65 (1H, s ancho), 7,51 (1H, m), 7,43

20 7,39 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,09 (1H, m), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz). ES-MS (m/z): 340 (M+H)+.

Los siguientes compuestos Ic-3 a Ic-6 se sintetizaron de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ic-2, utilizando el cloruro de ácido correspondiente asequible comercialmente en lugar de cloruro de 5-(2-fluorofenil)-2

25 furancarbonilo.

Ejemplo 226

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(2-nitrofenil)-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-3)

30 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,37 (1H, ancho), 8,06-8,02 (3H, m), 7,85 (1H, dd, J = (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,05 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 2,4 Hz). ES-MS (m/z): 367 (M+H)+.

35 Ejemplo 227

5-(3-Clorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-4) 7,8 Hz,7,3 Hz), 7,74-7,66

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,17 (1H, s ancho), 8,07 (1H, s), 7,99 (1H, m), 7,60 (1H, s ancho), 7,54 (1H, t, J = 40 8,0 Hz), 7,49 (1H, m), 7,38 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz). ES-MS (m/z) : 358 (37Cl M+H)+, 356(35Cl M+H)+.

Ejemplo 228

45 N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(3-nitrofenil)-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-5)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,49 (1H, s ancho), 8,82 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,26 (1H, m), 8,07 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,81 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz).

50 ES-MS (m/z) : 367 (M+H)+.

Ejemplo 229

5-(4-Fluorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida(Compuesto Ic-6)

55 RMN H1 (500 MHz, CDCl3+MeOH-d4+DMSO-d6, @45°C) δ:7,80-7,78 (2H, ancho), 7,68 (1H, ancho), 7,28 (1H, ancho), 7,12-7,04 (3H, ancho), 6,79 (1H, ancho), 6,61 (1H, ancho). ES-MS (m/z) : 340 (M+H)+.

60 Ejemplo 230

5-(4-Clorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-7)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando ácido 5-(4

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clorofenil)furancarboxílico asequible comercialmente en lugar de ácido 5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5b]piridinocarboxílico, HBTU en lugar de HOAt, y HOBt en lugar de HOAt. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,39 (1H, s ancho), 8,07-8,06 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz). ES-MS (m/z): 358 (37Cl M+H)+, 356 (35Cl M+H)+.

Ejemplo 231

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-metoxifenil)-2-furancarboxamida(Compuesto Ic-8)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ic-2 descrito más abajo, utilizando un cloruro de ácido preparado a partir de ácido 5-(4-metoxifenil)-2-furancarboxílico asequible comercialmente por medio de unmétodo de rutina en lugar de cloruro de 5-(2-fluorofenil)-2-furancarbonilo. ES-MS (m/z): 352 (M+H)+.

Ejemplo 232

5-(4-Aminofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida(Compuesto Ic-9)

El compuesto del título se preparó reduciendo el compuesto Ic-11 descrito más abajo con polvo de zinc en ácido acético de acuerdo con unmétodo derutina. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,00 (1H, s ancho), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (1H, s ancho), 7,20 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,77 (1H, s ancho), 6,73 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,63 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,50(2H, s ancho). ES-MS (m/z) : 337 (M+H)+.

Ejemplo 233

5-(4-Acetilaminofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida(Compuesto Ic-10)

El compuesto del título se preparó acetilando el compuesto Ic-9 con anhídrido acético de acuerdo con un método de rutina. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10,07 (1H, s ancho), 7,91 (1H, s ancho), 7,67 (4H, s ancho), 7,19 (1H, s ancho), 7,13 (1H, s ancho), 6,97 (1H, s ancho), 6,70(1H, s ancho), 2,05 (3H, s). ES-MS (m/z) : 379 (M+H)+.

Los siguientes compuestos Ic-11 a Ic-14 se sintetizaron de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ic-2, utilizando el cloruro de ácido correspondiente asequible comercialmente en lugar de cloruro de 5-(2-fluorofenil)-2furancarbonilo.

Ejemplo 234

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-nitrofenil)-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-11)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,50 (1H, s ancho), 8,36 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,28 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz). ES-MS (m/z) : 367 (M+H)+.

Ejemplo 235

5-(4-Etoxicarbonilfenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-12)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,17 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,08-8,06 (3H, m), 7,65 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,82 (1H, d, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz), 4, 35(2H, c, J = 7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz). ES-MS (m/z): 394 (M+H)+.

Ejemplo 236

5-(2,4-Diclorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (CompuestoIc-13)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,15 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (1H, d, J = 4, 0 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,7 Hz), 7,51 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,46 (1H, d, J = 4, 0 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz). ES-MS (m/z): 392 (31Cl M+H)+, 390 (35Cl M+H)+.

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Ejemplo 237

5-(2-Cloro-4-nitrofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-14)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,64 (1H, ancho), 8,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,07 (1H, s), 7,68 (2H, s ancho), 7,29 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 2,0 Hz). ES-MS (m/z): 403 (37Cl M+H)+, 401 (35Cl M+H)+.

Ejemplo 238

5-(4-Amino-2-metilfenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-15)

El compuesto del título se preparó reduciendo el compuesto Ic-17 descrito más abajo con polvo de zinc en ácido acético de acuerdo con unmétodo derutina. ES-MS (m/z) : 351 (M+H)+.

Ejemplo 239

5-(4-Acetilamino-2-metilfenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-16)

El compuesto del título se preparó acetilando el compuesto Ic-15 con anhídrido acético de acuerdo con un método de rutina. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,23 (1H, ancho), 10,09 (1H, s ancho), 8,06 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, s ancho), 7,58 (2H, s ancho), 7,28 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz). ES-MS (m/z) : 393 (M+H)+.

Los siguientes compuestos Ic-17 a Ic-23 se sintetizaron de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ic-2, utilizando el cloruro de ácido correspondiente asequible comercialmente en lugar de cloruro de 5-(2-fluorofenil)-2furancarbonilo.

Ejemplo 240

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(2-metil-4-nitrofenil)-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-17)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,50 (1H, ancho), 8,31 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,0 Hz), 2,67(3H, s). ES-MS (m/z) : 381 (M+H)+.

Ejemplo 241

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(2-metoxi-4-nitrofenil)-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-18)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,55 (1H, ancho), 8,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 1,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,39 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,0 Hz), 4, 11 (3H, s). ES-MS (m/z): 397 (M+H)+.

Ejemplo 242

5-(2-Cloro-5-nitrofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-19)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,60 (1H, ancho), 8,98 (1H, s ancho), 8,25 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (1H, s ancho), 7,57 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz). ES-MS (m/z): 403 (37Cl M+H)+, 401 (35Cl M+H)+.

Ejemplo 243

5-(4-Cloro-3-nitrofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-20)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,41 (1H, ancho), 8,69 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 1,5 Hz), 8,06 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,49 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,0 Hz).

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ES-MS (m/z) : 403 (37Cl M+H)+, 401(35Cl M+H)+.

Ejemplo 244

5-(3,5-Diclorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (CompuestoIc-21)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,14 (1H, s), 8,08 (1H, s ancho), 7,94-7,91 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,86(1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz). ES-MS (m/z): 392 (37Cl M+H)+, 390 (35Cl M+H)+.

Ejemplo 245

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-metil-5-fenil-3-furancarboxamida (CompuestoIc-22)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,06 (1H, s), 7,66 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,52-7,46 (3H, m), 7,35 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz), 2,67 (3H, s). ES-MS (m/z) : 336 (M+H)+.

Ejemplo 246

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-tiofenocarboxamida (Compuesto Ic-23)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,36 (1H, s ancho), 8,14 (1H, s ancho), 8,07 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,67 (1H, s), 7,49 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,30 (1H, s), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz). ES-MS (m/z): 338 (M + H)+.

Ejemplo 247

5-(4-Cianofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-tiofenocarboxamida(Compuesto Ic-24)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando 5-bromo-N[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-tiofenocarboxamida preparada en el Ejemplo de Referencia 4 en lugar de N-[5-(2furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-yodobencenocarboxamida y utilizando ácido 4-cianofenilborónico asequible comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6, @85°C) δ: 7,87 a 7,81 (5H, m), 7,64 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 2,0 Hz). ES-MS (m/z): 363 (M + H)+.

Los siguientes compuestos Ic-25 y Ic-26 se sintetizaron de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1, utilizando el ácido carboxílico correspondiente asequible comercialmente en lugar de ácido 5-fenil-2-piperidino-7tiazolo[4,5-b]piridincarboxılico.

Ejemplo 248

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-fenil-1-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]azepinocarboxamida (Compuesto Ic25)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11,05 (1H, s ancho), 8,11 (1H, s), 7,60 (2H, m), 7,52 (3H, m), 7,26 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,77 (1H, m), 4,09 (2H, m), 3,20(2H, m), 1,81 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,65 (2H, m). ES-MS (m/z): 390 (M + H)+.

Ejemplo 249

3-(4-fluorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]azepinocarboxamida (Compuesto Ic-26)

RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11,15 (1H, s ancho), 8,15 (1H, s), 7,69 (2H, m), 7,43 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,7 Hz), 4,09 (2H, m), 3,20 (2H, m), 1,83 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,67 (2H, m). ES-MS (m/z): 408 (M + H)+.

Ejemplo 250

4-(4-Bifenilil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-tiofenocarboxamida (CompuestoIc-27)

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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando 4-bromo-N[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-tiofenocarboxamida preparada en el Ejemplo de Referencia 12 en lugar del compuesto Ia-50 y utilizando asequible comercialmente ácido 4-bifenilborónico en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico. ES-MS (m/z): 414 (M + H)+.

Ejemplo 251

4-(4'-Etil-4-bifenilil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-tiofenocarboxamida(Compuesto Ic-28)

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ia-50, utilizando 4-bromo-N[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-tiofenocarboxamida preparada en el Ejemplo de Referencia 12 en lugar del compuesto Ia-50 y utilizando ácido 4'-etil-4-bifenilborónico asequible comercialmente en lugar de éster de pinacol de ácido 1-metil-5-indolborónico. ES-MS (m/z): 442 (M + H)+.

Ejemplo 252

5-(4-Carboxifenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-29)

El compuesto del título se preparó hidrolizando el compuesto Ic-12 con una solución acuosa de hidróxido sódico de acuerdo con un método de rutina. ES-MS (m/z): 364 (M-H)-.

[Ejemplo de Referencia 1]

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-yodo-bencenocarboxamida

Se añadió gradualmente cloruro de 4-yodobenzoilo (2,65 g, 9,95 mmoles) a una solución asequible comercialmente de 2-amino-5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol (1,00 g, 6,62 mmoles) en piridina (20 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2,5 hr y después a 50°C durante la noche. La solución de reacción se concentró. Se añadieron al residuo agua y cloruro de metileno, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales se lavaron con agua y cloruro de metileno y después se secaron para obtener el compuesto del título (1,39 g, 3,65 mmoles) (rendimiento: 55%). ES-MS (m/z): 382 (M + H)+.

[Ejemplo de Referencia 2]

3-(5-Sulfamoil-2-tienil)benzoico

(1)

Se añadieron complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)-diclorometano (272 mg, 0,33 mmoles), ácido 3-metoxicarbonilfenilborónico (898 mg, 4,99 mmoles), y fosfato tripotásico (1,41 g, 6,64 mmoles) a una solución asequible comercialmente de 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (805 mg, 3,33 mmoles) en una mezcla de 1,4-dioxano (10 ml) y DMF (1 ml), seguido de agitación a 85°C durante la noche en una atmósfera de argón. La solución de reacción se concentró. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de sodio al residuo, seguido de extracción con cloruro de metileno y secado sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó mediante destilación, y se añadió metanol al residuo. El sólido precipitado se separó por filtración. El residuo obtenido mediante separación del disolvente mediante destilación se sometió a purificación por medio de cromatografía en columna de gel de sílice para obtener éster metílico de ácido 3-(5-sulfamoil-2-tienil)benzoico (529mg, 1,78mmoles) (rendimiento: 53%). ES-MS (m/z): 296 (M-H)-.

(2)

El compuesto del título se preparó mediante hidrólisis de éster metílico de ácido 3-(5-sulfamoil-2tienil)benzoico preparado anteriormente con una solución acuosa de hidróxido sódico de acuerdo con un método de rutina.

ES-MS (m/z): 282 (M-H)-.

[Ejemplo de referencia 3]

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-yodo-bencenocarboxamida

El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método de síntesis del compuesto descrito en el Ejemplo de Referencia 1, utilizando cloruro de 3-yodobenzoilo en lugar de cloruro de 4-yodobenzoilo. ES-MS (m/z): 382 (M + H)+.

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Los compuestos de los siguientes Ejemplos de Referencia 4-8 se sintetizaron de acuerdo con el método de síntesis del compuesto Ib-1 utilizando los ácidos carboxílicos correspondiente asequibles comercialmente en lugar del ácido 5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico.

[Ejemplo de referencia 4]

5-Bromo-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-tiofenocarboxamida

ES-MS (m/z): 342 (81Br M + H)+, 340 (79Br M + H)+.

[Ejemplo de referencia 5]

3-Bromo-2-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida

ES-MS (m/z): 354 (81Br M + H)+, 352 (79Br M + H)+.

[Ejemplo de referencia 6]

3-Bromo-5-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida

ES-MS (m/z): 354 (81Br M + H)+, 352 (79Br M + H)+.

[Ejemplo de referencia 7]

5-Bromo-2-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida

ES-MS (m/z): 354 (81Br M + H)+, 352 (79Br M + H)+.

[Ejemplo de referencia 8]

5-Bromo-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-piridinocarboxamida

ES-MS (m/z): 337 (81Br M + H)+, 335 (79Br M + H)+.

Los compuestos de los siguientes Ejemplos de Referencia 9 a 12 se sintetizaron de acuerdo con el método de

síntesis del compuesto Ib-1 utilizando los ácidos carboxílicos correspondientes asequibles comercialmente en lugar

de ácido 5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico.

[Ejemplo de Referencia 9]

3-Bromo-4-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida

ES-MS (m/z): 354 (81Br M + H)+, 352 (79Br M + H) +.

[Ejemplo de referencia 10]

N-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-yodo-4-metilbencenocarboxamida

ES-MS (m/z): 396 (M + H)+.

[Ejemplo de referencia 11]

6-Bromo-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-piridinocarboxamida

ES-MS (m/z): 337 (81Br M + H)+, 335(79Br M + H)+.

[Ejemplo de referencia 12]

4-Bromo-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-tiofenocarboxamida

ES-MS (m/z): 342 (81Br M + H)+, 340(79Br M + H)+. Los compuestos de los siguientes Ejemplos de Referencia 13 a 15 se sintetizaron de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 16 descrito a continuación, utilizando las aminas correspondientes asequibles comercialmente en lugar de hidrocloruro de 4,4-difluoropiperidina.

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[Ejemplo de referencia 13]

5-(2-naftil)-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]ácido piridinocarboxílico

ES-MS (m/z): 390 (M + H)+.

[Ejemplo de referencia 14]

Ácido 5-fenil-2-(4-tiomorfolinilo)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico

ES-MS (m/z): 358 (M + H)+.

[Ejemplo de referencia 15]

ácido 2-(1-metil-4-piperazinil)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico

ES-MS (m/z): 355 (M + H)+.

[Ejemplo de referencia 16]

Acido 2-(4,4-difluoropiperidino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico

(1)

Se añadieron hidrocloruro de 4,4-difluoropiperidina (883 mg, 5,60 mmoles) asequible comercialmente y trietilamina (0,85 ml, 6,10 mmoles) a una solución de 1,1-tiocarbonildiimidazol (1,05 g, 5,89 mmoles) en THF (20 ml) enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 h en una atmósfera de argón. La solución de reacción se concentró. Se añadió amoníaco acuoso concentrado (30 ml) al residuo, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua, y se secaron para obtener 4,4difluoropiperidinotiocarboxamida (850 mg, 4,72mmoles) en forma de polvo de color amarillo claro. ES-MS (m/z): 181 (M + H)+.

(2)

Se añadió cloroacetonitrilo (0,32 ml, 5,06 mmoles) a una solución de 4,4difluoropiperidinotiocarboxamida (839 mg, 4,66 mmoles) preparada anteriormente en metanol (15 ml), seguido de calentamiento durante la noche a reflujo. La solución de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en ácido acético(15ml), añadiendo a continuación aesto 4-fenil-2,4-dioxobutirato deetilo asequible comercialmente (1,03 g, 4,68 mmoles) y acetato de sodio (573 mg, 6,99 mmoles). La mezcla se calentó durante 1,5 h a reflujo en una atmósfera de argón. La solución de reacción se concentró, y el residuo se puso en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua, y se secaron para obtener éster etílico del ácido 2-(4,4difluoropiperidino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico (1,63 g, 4,04 mmoles) en forma de un polvo de color pardo. ES-MS (m/z): 404 (M + H)+.

(3)

Una solución acuosa de 4 moles/L de hidróxido de sodio (1,55 ml, 6,20 mmoles) y agua (1 ml) se añadieron a una solución del éster etílico del ácido 2-(4,4-difluoropiperidino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5b]piridinocarboxílico (500 mg, 1,24 mmoles) preparado anteriormente en 1,4-dioxano (5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 hr. La solución de reacción se concentró, y se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio al residuo. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron. Los cristales brutos resultantes se sometieron a recristalización en ácido acético-agua para obtener el compuesto del título (442 mg, 1,18 mmoles) en forma de un polvo de color amarillo. ES-MS (m/z): 376 (M + H)+.

Los compuestos de los siguientes Ejemplos de Referencia 17 a 24 se sintetizaron de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 16, utilizando las aminas correspondientes asequibles comercialmente en lugar de hidrocloruro de 4,4difluoropiperidina.

[Ejemplo de Referencia 17]

Ácido (dl)-2-(2-metilpiperidino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico

ES-MS (m/z): 354 (M+H)+.

[Ejemplo de Referencia 18]

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Ácido (dl)-5-fenil-2-(3-trifluorometilpiperidino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico ES-MS (m/z): 408 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 19] Ácido 5-fenil-2-(4-trifluorometilpiperidino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico ES-MS (m/z): 408 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 20] Ácido 2-(4-cianopiperidino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico ES-MS (m/z) : 365 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 21] Ácido 2-morfolino-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico ES-MS (m/z): 342 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 22] Ácido 2-(1-azetidinil)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico ES-MS (m/z) : 312 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 23] Ácido 5-fenil-2-(1-pirrolidinil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico ES-MS (m/z): 326 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 24] Ácido 5-fenil-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico ES-MS (m/z) : 388 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 25] Ácido 2-acetilamino-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico

(1)

El éster etílico de ácido 2-acetilamino-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico se obtuvo en forma de un subproducto en la etapa (1) del Ejemplo de Referencia 26 descrito a continuación. ES-MS (m/z): 342 (M+H)+.

(2)

El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido 2-acetilamino-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado anteriormente de acuerdo con la etapa (3) del Ejemplo de Referencia 16. ES-MS (m/z) : 314 (M+H)+.

[Ejemplo de Referencia 26]

Ácido 2-terc-butoxicarboniloamino-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico

(1)

El éster etílico de ácido 2-amino-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico se preparó a partir de tiourea asequible comercialmente de acuerdo con la etapa (2) de Ejemplo de Referencia 16, ES-MS (m/z): 300 (M+H)+.

(2)

El éster etílico de ácido 2-terc-butoxicarboniloamino-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico se preparó por medio butiroxicarbonilación del éster etílico de ácido 2-amino-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado anteriormente, mediante unmétodo derutina. ES-MS (m/z): 400 (M+H)+.

(3)

El compuesto del título sepreparó a partir del éster etílicode ácido 2-terc-butoxicarboniloamino-5-fenil-7tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico preparado anteriormente de acuerdo con la etapa (3) del Ejemplo de

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[Ejemplo de Referencia 27]

Ácido 5-fenil-2-(N-metilanilino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico

El compuesto del título se preparó a partir de N-metil-N'-feniltiourea asequible comercialmente de acuerdo con las

etapas (2) y (3) del Ejemplo de Referencia 16.

ES-MS (m/z) : 362 (M+H)+. Los compuestos de los siguientes Ejemplos de Referencia 28 a 35 se sintetizaron de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 16, utilizando las aminas correspondientes asequibles comercialmente en lugar de hidrocloruro de 4,4difluoropiperidina.

[Ejemplo de Referencia 28]

Ácido 2-(4-Hidroxipiperidino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico

ES-MS (m/z) : 356 (M+H)+.

[Ejemplo de Referencia 29]

Ácido 5-fenil-2-(4-fenilpiperidino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico

ES-MS (m/z) : 416 (M+H)+.

[Ejemplo de Referencia 30]

Ácido 5-fenil-2-(4-piperidinopiperidino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico

ES-MS (m/z) : 423 (M+H)+.

[Ejemplo de Referencia 31]

Ácido 2-(2,2-dimetilmorfolino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico

ES-MS (m/z): 370 (M+H)+.

[Ejemplo de Referencia 32]

Ácido (dl)-2-[2-(2-azabiciclo[2,2,1]heptil]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico

ES-MS (m/z): 352 (M+H)+.

[Ejemplo de Referencia 33]

Ácido 5-fenil-2-[N-metil-N-(3,3,3-trifluoro-1-propil)amino]-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico

ES-MS (m/z): 382 (M+H)+.

[Ejemplo de Referencia 34]

Ácido 2-(N,N-dimetilamino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico

ES-MS (m/z) : 300 (M+H)+.

[Ejemplo de Referencia 35]

Ácido 2-(4-metilpiperidino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico

ES-MS (m/z): 354 (M+H)+.

Los compuestos de los siguientes Ejemplos de Referencia 36 a 42 se sintetizaron de acuerdo con el método de

síntesis del compuesto Ib-1 utilizando los ácidos carboxílicos correspondientes asequibles comercialmente en lugar

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de ácido 5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxílico. [Ejemplo de Referencia 36] 3-Bromo-5-cloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida ES-MS (m/z): 370(M+H)+, 368(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 37] 3-Bromo-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-nitrobencenocarboxamida ES-MS (m/z) : 381(81Br M+H)+, 379(79Br M+H)+. [Ejemplo de Referencia 38] 5-Acetilamino-3-bromo-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida ES-MS (m/z): 393 (81Br M+H)+, 391(79Br M+H)+. [Ejemplo de Referencia 39] 3-Bromo-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-trifluorometilbencenocarboxamida ES-MS (m/z): 404 (81Br M+H)+, 402 (79Br M+H)+. [Ejemplo de Referencia 40] 3-Bromo-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-trifluorometoxibencenocarboxamida ES-MS (m/z): 420 (81Br M+H)+, 418 (79Br M+H)+. [Ejemplo de Referencia 41] 3-Bromo-5-ciano-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarboxamida ES-MS (m/z): 361 (81Br M+H) +, 359 (79Br M+H)+. [Ejemplo de Referencia 42] 3-Bromo-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-pentafluorotiobencenocarboxamida ES-MS (m/z): 462 (81Br M+H)+, 460 (79Br M+H) +. [Ejemplo de Formulación 1] Se preparan comprimidos que tenían cada uno una composición que consistía en 10 mg del compuesto (Ia-50), 70

mg de lactosa, 15 mg de almidón, 4 mg de poli(alcohol vinílico), y 1 mg de estearato de magnesio (100 mg in total)

por medio de unmétodo derutina.

[Ejemplo de Formulación 2] Se prepara un inyectable que tiene una composición que consiste en 70 mg del compuesto (Ib-1), 50 mg de aceite de soja purificado, 10 mg de lecitina de yema de huevo, y 25 mg de glicerina por medio de un método de rutina a través del ajuste del volumen total a 100 mL con agua destilada inyectables, envasado en un vial, y a continuación esterilización con calor.

Aplicabilidad Industrial

Un compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de la presente invención tiene actividad inhibidora de STAT3, y se puede utilizar como agente contra el cáncer o similar para diversos cánceres.

imagen220

Claims (9)

1. imagen1

   REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida representado por la fórmula (Ib) o (Ic) :

   imagen2

   [en donde los R3 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo

   10 sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, COR11 (en donde R11

   15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, o un grupo alquilo heterocíclico

   20 aromático sustituido o no sustituido), COOR12 (en donde R12 se define como antes en R11), C(=Q1)NR13R14 [en donde Q1 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o NR15 (en donde R15 se define como antes en R11); y R13 y R14 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico

   25 sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, o un grupo alquilo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido; o un grupo que se formar conectando entre sí R13 y R14 representa un grupo heterocíclico con contiene nitrógeno], OR16 (en donde R16 se define como antes en R11), OCOR17 (en donde R17 se define como antes en R11),

   30 S(O)pR18 (en donde p representa un número entero de 0 a 3, y R18 se define como antes en R11),

   R13

   SO2NR19R20 (en donde R19 y R20 son iguales o diferentes y se definen como antes en y R14, respectivamente), NR21R22 [en donde R21 y R22 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo 35 heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, COR23 (en donde R23 se define como antes en R11), COOR24 (en donde R24 se define como antes en R11), o SO2R25 (en donde R25 se define como antes en R11); o un grupo que se forma conectando 40 entre sí R21 y R22 representa un grupo heterocíclico con contiene nitrógeno], N(R26)C(=Q2)NR27R28 [en donde, Q2 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o NR29 (en donde R29 se define como antes en R11), NCN, CHNO2, o C(CN)2; R26 se define como antes en R11; y R27 y R28 son iguales o diferentes y se definen como antes en R13 y R14, respectivamente], N(R30)SO2NR31R32 (en donde R30 se define como antes en R11; y R31 y R32 son iguales o diferentes y se definen como antes en R13 y R14,

   45 respectivamente), SiR33R34R35 (en donde R33, R34, y R35 son iguales o diferentes y cada uno se define como antes en R11), un grupo nitro, un grupo ciano, un átomo de halógeno, o un grupo pentahalogenotio; Z3, Z5, Z7, y Z8 son iguales o diferentes y cada uno representa -CH= o -N=; uno de Z4 y Z6 representa -O-o -S-, y el otro representa -CH= o -N=;

   imagen3

   imagen4

   Z9 representa -O-, -S-, o -N(R4)-[en donde R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o no sustituido o puede formar un anillo junto con un átomo de carbono adyacente a través de -(CH2)r-(en donde r representa un número entero de 3 a 6)]; n representa un número entero de 0 a 2];

   5 Y representa un grupo arilo, heterocíclico aromático, o dioxaborolanilo que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos heterocíclicos alicíclicos sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo heterocíclicos alicíclicos sustituidos o no sustituidos, COR41 (en donde R41 se define como antes en R11), COOR42 (en donde R42 se define como antes en R11), C(=Q3)NR43R44 (en donde Q3 se define como antes

   10 en Q1; y R43 y R44 son iguales o diferentes y se definen como antes en R13 y R14, respectivamente), O45 (en donde R45 se define como antes en R11), OCOR46 (en donde R46 se define como antes en R11), S(O)qR47 (en donde q representa un número entero de 0 a 3; y R47 se define como antes en R11), SO2NR48R49 (en donde R48 y R49 son iguales o diferentes y se definen como antes en R13 y R14, respectivamente), NR50R51 (en donde R50 y R51 son iguales o diferentes y se definen como antes en R21 y R22, respectivamente),

   15 N(R52)C(=Q4)NR53R54 (en donde Q4 se define como antes en Q2; R52 se define como antes en R11; y R53 y R54 son iguales o diferentes y se definen como antes en R13 y R14, respectivamente), N(R55)SO2NR56R57 (en donde R55 se define como antes en R11; y R56 y R57 son iguales o diferentes y se definen como antes en R13 y R14, respectivamente), SiR58R59R60 (en donde R58, R59 y R60 son iguales o diferentes y se definen cada uno como antes en R11), grupos nitro, grupos ciano, átomos de halógeno;

   20 en donde los sustituyentes para el grupo alquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo, el grupo cicloalquilo, el grupo heterocíclico alicíclico, el grupo alquilo heterocíclico alicíclico, el grupo arilo, el grupo aralquilo, el grupo heterocíclico aromático, el grupo alquilo heterocíclico aromático, y el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno se seleccionan entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquilo heterocíclico alicíclico, un grupo arilo, un

   25 grupo aralquilo, un grupo heterocíclico aromático, un grupo alquilo heterocíclico aromático, ORa, NRbRc, S(O)tRd (en donde t representa 0, 1, o 2), CORe, COORf, OCORg, CONRhRi, NRjCORk, NRlCOORm, NRnSO2Ro, C(=NRp)NRqRr, NRsSO2NRtRu, SO2NRvRw, un grupo nitro, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo oxo, y un grupo tioxo (Ra a Rw son iguales o diferentes y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo

   30 heterocíclico alicíclico, un grupo alquilo heterocíclico alicíclico, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un heterocíclico aromático grupo, un grupo alquilo heterocíclico aromático, o similares, y Rb y Rc, Rh y Ri, Rq y Rr, Rt y Ru y Rv y Rw pueden ser unidos entre sí para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno); y en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocíclico alicíclico, alquilo alicíclico heterocíclico, arilo, aralquilo, heterocíclico aromático, alquilo heterocíclico aromático, y los grupos heterocíclicos como

   35 sustituyentes pueden tener además un sustituyente como se define anteriormente que contiene nitrógeno; con la condición de que se excluye 3-(2-clorofenil)-N-[5-(2-furanil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil-4isoxazolcarboxamida;

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

   40 2. El compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto representado por la fórmula (Ib) en donde Z3 y Z6 representan -N=, Z5 representa -CH=, y Z4 representa -S-está representado por la siguiente fórmula (Iba):

   imagen5

   45 (en donde R3 e Y se definen como antes).
2. 3. El compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente

   aceptable del mismo, en donde el compuesto representado por la fórmula (Ic) en donde Z7 y Z8 representan -CH=, y 50 Z9 representa -O-está representado por la siguiente fórmula (Ica): (en donde Y se define como antes).

   imagen6

   imagen7

   imagen8

   4, El compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto representado por la fórmula (Ic) en donde Z7 y Z8 representan -CH=, y Z9 representa -S-está representado por la siguiente fórmula (Icb):

   imagen9

   10 (en donde Y se define como antes).
3. 5. El compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,

   siendo el compuesto uno cualquiera de los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable del 15 mismo:

   N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-1) 5-(3-clorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-2)

   20 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-metilfenil)-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-3) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-4) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-metil-6-fenil-4-benzo[d]isoxazolcarboxamida (Compuesto Ib-5)

   25 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(2-naftil)-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib6) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(4-metilpiperidino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-7) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(1-pirrolidinil)-5-(2-tienil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto

   30 Ib-26) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-piperidino-5-(2-tienil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib27) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-morfolino-5-(2-tienil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib28)

   35 N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(1-pirrolidinil)-5-(3-piridil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-29) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-(4-tiomorfolinilo)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-30) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(1-metil-4-piperazinil)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida

   40 (Compuesto Ib-31) 2-(4,4-difluoropiperidino)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-32) (Dl)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(2-metilpiperidino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-33)

   45 (Dl)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-(3-trifluorometilpiperidino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-34) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-(4-trifluorometilpiperidino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-35) 2-(4-cianopiperidino)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida

   50 (Compuesto Ib-36) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-morfolino-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-37)

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   2-(1-azetidinilo)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib38) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-(1-pirrolidinil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib39) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolil)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida Compuesto Ib-40) 2-acetilamino-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib41) 2-terc-butoxicarbonilamino-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-42) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(N-metilanilino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-43) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(4-hidroxipiperidino)-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-44) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-(4-fenilpiperidino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-45) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-(4-piperidinopiperidino)-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-46) 2-(2,2-dimetilmorfolino)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-47) (dl)-2-[2-(2-azabiciclo[2,2,1]heptil]-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-48) 2-[N-metil-N-(3,3,3-trifluoro-1-propil)amino]-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-49) 2-(N,N-dimetilamino)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-50) 2-amino-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-51) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-1) 5-(2-fluorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-2) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(2-nitrofenil)-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-3) 5-(3-clorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-4) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(3-nitrofenil)-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-5) 5-(4-fluorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-6) 5-(4-clorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-7) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-metoxifenil)-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-8) 5-(4-aminofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-9) 5-(4-acetilaminofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-10) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-nitrofenil)-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-11) 5-(4-etoxicarbonilfenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-12) 5-(2,4-diclorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-13) 5-(2-cloro-4-nitrofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-14) 5-(4-amino-2-metilfenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-15) 5-(4-acetilamino-2-metilfenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-16) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(2-metil-4-nitrofenil)-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-17) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(2-metoxi-4-nitrofenil)-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-18) 5-(2-cloro-5-nitrofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-19) 5-(4-cloro-3-nitrofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-20) 5-(3,5-diclorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-21) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-metil-5-fenil-3-furancarboxamida (Compuesto Ic-22) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-tiofenocarboxamida (Compuesto Ic-23) 5-(4-cianofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-tiofenocarboxamida (Compuesto Ic-24) N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-fenil-1-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]azepinocarboxamida (Compuesto Ic-25) 3-(4-fluorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5a]azepinocarboxamida (Compuesto Ic-26) 4-(4-bifenilil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-tiofenocarboxamida (Compuesto Ic-27) 4-(4'-etil-4-bifenilil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-tiofenocarboxamida (Compuesto Ic-28) 5-(4-carboxifenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-furancarboxamida (Compuesto Ic-29).
4. 6. Un compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida que es uno de los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

   5-fenil-N-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-8)

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   N-[5-(2-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-9) N-[5-(4-clorofenil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-10) N-[5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-11) N-[5-(4-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-12) N-(5-benzil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-13) N-[5-(2-metil-3-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-14) N-[5-(2,5-dimetil-3-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-15) 5-fenil-2-piperidino-N-[5-(2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-16) N-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-17) N-[5-(5-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-18) 5-fenil-2-piperidino-N-[5-(3-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-19) N-[5-(5-isoxazolil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-20) N-[5-(1-metil-3-pirazolil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-21) N-[5-(2,4-dimetil-5-tiazolil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-22) N-[5-(3-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5-b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib23) N-{5-[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil)]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-5-fenil-2-piperidino-7-tiazolo[4,5b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-24) 5-fenil-2-piperidino-N-{5-[2-(4,5,6,7-tetrahidrobenzotienil)]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-7-tiazolo[4,5b]piridinocarboxamida (Compuesto Ib-25).

5. 7.

   Un medicamento que comprende un compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. 8.

   Un agente contra el cáncer que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2carboxamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. 9.

   Un inhibidor de STAT3 que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2carboxamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para el tratamiento del cáncer.

8. 10.

   El compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer.

9. 11.

   El uso de un compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente contra el cáncer.

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