ES2622575T3 - Inhibidor de STAT3 que contiene un derivado de quinolincarboxamida como ingrediente activo - Google Patents
Inhibidor de STAT3 que contiene un derivado de quinolincarboxamida como ingrediente activo Download PDFInfo
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Abstract
Un inhibidor de STAT3 que contiene un derivado de quinolincarboxamida representado por la formula (I) o una de sus sales farmacológicamente aceptables como ingrediente activo para su uso en un método de tratamiento del cáncer:**Fórmula** en donde R1, R2 R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son iguales o diferentes y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, COR9 (en donde R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, o un grupo alquilo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido), COOR10 (en donde R10 se define como anteriormente en R9), C(>=Q1)NR11R12 [en donde Q1 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NR13 (en donde R13 se define como anteriormente en R9), y R11 y R12 son iguales o diferentes y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, o un grupo alquilo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, o un grupo que se forma conectando R11 y R12 representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno], OR14 (en donde R14 se define como anteriormente en R9), OCOR15 (en donde R15 se define como anteriormente en R9), S(O)mR16 (en donde m representa 0, 1 ó 2 y R16 se define como anteriormente en R9), SO2NR17R18 (en donde R17 y R18 son iguales o diferentes y se definen cada uno como anteriormente en R11 y R12, respectivamente), NR19R20 [en donde R19 y R20 son iguales o diferentes y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo 35 arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, COR21 (en donde R21 se define como anteriormente en R9), COOR22 (en donde R22 se define como anteriormente en R9), o SO2R23 (en donde R23 se define como anteriormente en R9), o un grupo que se forma conectando R19 y R20 representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno], N(R24)C(>=Q2)NR25R26 [en donde Q2 40 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, NR27 (en donde R27 se define como anteriormente en R9), NCN, CHNO2, o C(CN)2, R24 se define como anteriormente en R9, y R25 y R26 son iguales o diferentes y se definen como anteriormente en R11 y R12, respectivamente], N(R28)SO2NR29R30 (en donde R28 se define como anteriormente en R9, y R29 y R30 son iguales o diferentes y se definen como anteriormente en R11 y R12, respectivamente), SiR31R32R33 (en donde R31, R32, y R33 son iguales o diferentes y se definen cada uno como anteriormente en R9), un grupo nitro, un grupo ciano o un átomo de halógeno, en donde dos grupos adyacentes cualesquiera de R3 a R8 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo hidrocarbonado alicíclico sustituido o no sustituido, un anillo heterocíclico alicíclico, un anillo hidrocarbonado aromático o un anillo heterocíclico aromático; W representa un enlace sencillo y X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NR34 (en donde R34 se define como anteriormente en R9).
Description
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tiene actividad inhibidora de caspasa (vease, p.ej., el Documento de Patente 2).
Ademas, se sabe que un derivado de (tiadiazolil)quinolinocarboxamida representado, por ejemplo, por la siguiente formula (C):
tiene un efecto antimicrobiano o antifungico (vease, p.ej., el Documento No Relacionado con Patentes 14).
El documento WO 2007/086799 A1 se refiere a derivados de quinolina, a composiciones farmaceuticas que los comprenden, y al uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades o trastornos del sistema nervioso central y periferico.
El documento JP 2003 514804 A se refiere a triazoles como inhibidores de la farnesil transferasa.
El documento WO 2006 094237 A2 se refiere a compuestos de acridina y quinolina como moduladores de sirtuina y metodos de uso de los mismos.
El documento WO 2006 051704 A1 se refiere a un compuesto de imina que tiene actividad agomstica contra un receptor cannabinoide y es util como agente terapeutico o preventivo para dolores y enfermedades autoinmunitarias.
El documento JP 2004 529145 A se refiere a derivados de quinolina, a un procedimiento para preparar tales compuestos, a una composition farmaceutica que comprende tales compuestos y al uso de tales compuestos en medicina.
El documento WO 2008/044667 A1 se refiere a un inhibidor de la activation de STAT3/5,
Documento de la tecnica anterior Documentos de Patente
Documento de Patente 1: JP-A-2003-507329
Documento de Patente 2: Publication Internacional Num. WO2004/078731 Documentos No Relacionados con Patentes
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No Relacionado con Patentes 1: Trends in Genetics, 1995, 11, 69-74
No Relacionado con Patentes 2: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 5568-5572
No Relacionado con Patentes 3: Science, 1994, 264, 1415-1421
No Relacionado con Patentes 4: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91,4806-4810
No Relacionado con Patentes 5: Cancer Res., 1999, 59, 5059-5063
No Relacionado con Patentes 6: Leuk. Lymphoma, 1997, 28, 83-88
No Relacionado con Patentes 7: J. Immunol., 1997, 159, 5206-5210
No Relacionado con Patentes 8: Science, 1995, 269, 81-83
No Relacionado con Patentes 9: Mol. Cell. Biol., 1998, 18, 2545-2552
No Relacionado con Patentes 10: Science, 1995, 269, 79-81
No Relacionado con Patentes 11: J. Clin., Invest. 1998,102, 1385-1392
No Relacionado con Patentes 12: Chemistry & Biology, 2006, 13, 1235-1242
No Relacionado con Patentes 13: J. Med. Chem., 2005, 48, 6661-6670
No Relacionado con Patentes 14: Med. Chem. Res., 2005, 14, 260-273
Compendio de la invention
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Problemas a resolver por la invencion
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un inhibidor de STAT3 que contenga un derivado de quinolinocarboxamida o una de sus sales farmacologicamente aceptables como ingrediente activo. Tambien es un objeto de la presente invencion proporcionar un agente anticanceroso que contenga el inhibidor de STAT3 como ingrediente activo, y un nuevo derivado de quinolinocarboxamida.
Medios para resolver los problemas
Como se describio anteriormente, se observa la activacion constitutiva y la expresion en exceso de STAT3 en muchas celulas cancerosas, y se cree que el crecimiento o invasion de estas celulas cancerosas depende de STAT3, Por lo tanto, los autores de la presente invencion han buscado un compuesto que inhiba STAT3 y consecuentemente han completado la presente invencion encontrando que un derivado de quinolincarboxamida representado como compuesto (I) tiene actividad inhibidora de STAT3,
Espedficamente, la presente invencion se refiere a:
(1) Un inhibidor de STAT3 que contiene como ingrediente activo un derivado de quinolincarboxamida representado por la formula (I) o una de sus sales farmacologicamente aceptables para su uso en un metodo de tratamiento del cancer:
en donde
R1,R R, R, R, R, R,y R son iguales o diferentes y representan cada uno un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico alidclico
sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, COR9 (en donde R9 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico alidclico
sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, o un grupo alquilo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido), COOR (en donde R se define como anteriormente en R ),
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C(=Q )NR R [en donde Q representa un atomo de oxigeno, un atomo de azufre o NR (en donde R se define como anteriormente en R9), y R11 y R12 son iguales o diferentes y representan cada uno un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico alidclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, o un grupo alquilo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, o un grupo que se forma conectando R11 y R12 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno], OR14 (en donde R14 se define como anteriormente en R9), OCOR15 (en donde R15 se define como anteriormente en R9), S(O)mR16 (en donde m representa 0, 1 o 2 y R16 se define como anteriormente en R9), SO2NR17R18 (en donde R17 y R18 son iguales o diferentes y se
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definen cada uno como anteriormente en R y R , respectivamente), NR R [en donde R y R son iguales o diferentes y representan cada uno un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico alidclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, COR21 (en donde R se define como anteriormente en R ), COOR (en donde R se define como anteriormente en R ), o SO2R (en donde R se define como anteriormente en R ), o un grupo que se forma conectando R y R20 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno], N(R24)C(=Q2)NR25R26 [en donde Q2 representa un atomo de oxigeno un atomo de azufre, NR27 (en donde R27 se define como anteriormente en R9), NCN, CHNO2, o C(CN)2, R24 se define como anteriormente en R9, y R25 y R26 son iguales o diferentes y
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se definen como anteriormente en R y R , respectivamente], N(R )SO2NR R (en donde R se define como anteriormente en R3 4 5 6 7 8 9 10 11 12, y R29 y R30 son iguales o diferentes y se definen como anteriormente en R11 y
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R , respectivamente), SiR R R (en donde R , R ,y R son iguales o diferentes y se definen cada uno como anteriormente en R9), un grupo nitro, un grupo ciano o un atomo de halogeno, en donde dos grupos adyacentes cualesquiera de R3 a R8 pueden estar unidos entre si para formar un anillo hidrocarbonado alidclico sustituido o no sustituido, un anillo heterodclico alidclico, un anillo hidrocarbonado aromatico o un anillo heterodclico aromatico;
W representa un enlace sencillo y
X representa un atomo de oxigeno, un atomo de azufre o NR34 (en donde R34 se define como anteriormente en R9).
Ademas, la presente invencion se refiere a:
(2) Un inhibidor de STAT3 para su uso en un metodo de tratamiento del cancer, en donde X es un atomo de oxigeno, conteniendo el inhibidor de STAT3 como ingrediente activo, un derivado de quinolincarboxamida representado por la siguiente formula (la) o una de sus sales farmacologicamente aceptables:
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7y R8, se definen como anteriormente; y W representa un enlace sencillo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido;
(3) el inhibidor de STAT3 para su uso de acuerdo con el apartado (2), que contiene como ingrediente activo, un derivado de quinolincarboxamida en donde W es un enlace sencillo, o una de sus sales farmacologicamente aceptables;
(4) el inhibidor de STAT3 para su uso de acuerdo con el apartado (3), que contiene como ingrediente activo un derivado de quinolincarboxamida en donde R1 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, un grupo estirilo, o un grupo alcoxi, o una de sus sales farmacologicamente aceptables;
(5) el inhibidor de STAT3 para su uso de acuerdo con el apartado (4) que contiene como ingrediente activo, un derivado de quinolincarboxamida en donde el grupo arilo es un grupo fenilo o un grupo naftilo, o una de sus sales farmacologicamente aceptables;
(6) el inhibidor de STAT3 para su uso de acuerdo con el apartado (4), que contiene como ingrediente activo, un derivado de quinolincarboxamida en donde el grupo heterodclico aromatico es un grupo furilo o un grupo tienilo, o una de sus sales farmacologicamente aceptables;
(7) el inhibidor de STAT3 para su uso de acuerdo con cualquiera de los apartados (4) a (6), que contiene como ingrediente activo, un derivado de quinolincarboxamida en donde R1 es un grupo furilo, y R3 es un grupo fenilo sustituido o no sustituido, un grupo naftilo sustituido o no sustituido, un grupo furilo sustituido o no sustituido, un grupo tienilo sustituido o no sustituido, o un grupo estirilo, o una de sus sales farmacologicamente aceptables;
(8) el inhibidor de STAT3 para su uso de acuerdo con el apartado (7), que contiene como ingrediente activo, un derivado de quinolincarboxamida en donde R6 es un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, un grupo metilo, un grupo fenilo, un grupo hidroxifenilo, un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo metoxi, o un grupo trifluorometoxi, o una de sus sales farmacologicamente aceptables;
(9) el inhibidor de STAT3 para su uso de acuerdo con los apartados (4) o (5), que contiene como ingrediente activo, un derivado de quinolincarboxamida en donde R1 es un grupo fenilo sustituido o no sustituido, y R3 es un grupo fenilo, o una de sus sales farmacologicamente aceptables;
(10) el inhibidor de STAT3 para su uso de acuerdo con (9), que contiene como ingrediente activo, un derivado de quinolincarboxamida en donde R6 es un atomo de cloro o un grupo trifluorometoxi, o una de sus sales farmacologicamente aceptables;
(11) el inhibidor de STAT3 para su uso de acuerdo con cualquiera de los apartados (2) a (10), que contiene como ingrediente activo un derivado de quinolincarboxamida en donde R2 es un atomo de hidrogeno, o una de sus sales farmacologicamente aceptables;
(12) un inhibidor de STAT3 para su uso en un metodo de tratamiento del cancer, en donde X es un atomo de azufre, conteniendo el inhibidor de STAT3 como ingrediente activo, un derivado de quinolincarboxamida representado por la siguiente formula (lb) o una de sus sales farmacologicamente aceptables:
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en donde R1, R2, R3, R4, R5, R grupo alquileno sustituido o no sustituido;
(13) el inhibidor de STAT3 para su uso de acuerdo con el apartado (12), que contiene como ingrediente activo, un derivado de quinolincarboxamida en donde W es un enlace sencillo, o una de sus sales farmacologicamente aceptables;
(14) el inhibidor de STAT3 para su uso de acuerdo con el apartado (13), que contiene como ingrediente activo, un derivado de quinolincarboxamida en donde R1 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacologicamente aceptables;
(15) el inhibidor de STAT3 para su uso de acuerdo con el apartado (14), que contiene como ingrediente activo, un derivado de quinolincarboxamida en donde R1 es un grupo piridilo, y R3 es un grupo fenilo sustituido o no sustituido, un grupo furilo sustituido o no sustituido, un grupo tienilo sustituido o no sustituido, o un grupo piridilo, o una de sus sales farmacologicamente aceptables; y
(16) el inhibidor de STAT3 para su uso de acuerdo con cualquiera de los apartados (12) a (15), que contiene como ingrediente activo, un derivado de quinolincarboxamida en donde R2 es un atomo de hidrogeno, o una de sus sales farmacologicamente aceptables.
Ademas, se describe:
(17) un agente anticanceroso que contiene un inhibidor de STAT3 de acuerdo con cualquiera de los apartados
(1) a (16) como ingrediente activo.
Ademas, la presente invencion se refiere a:
(18) un derivado de quinolincarboxamida farmacologicamente aceptables:
R7 y R8 se definen como anteriormente y W representa un enlace sencillo o un
representado por la formula (I-1) o una de sus sales
en donde
R1, R2, R3, R4a, R5a, R6a, R7a y R8a, son iguales o diferentes y representan cada uno un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico alidclico
sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, COR9 (en donde R9 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico alidclico
sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, o un grupo alquilo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido), COOR (en donde R se define como anteriormente en R ),
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C(=Q )NR R [en donde Q representa un atomo de oxigeno, un atomo de azufre o NR (en donde R se define como anteriormente en R9), y R11 y R12 son iguales o diferentes y representan cada uno un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico alidclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, o un grupo alquilo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, o un grupo que esta formado conectando R11 y R12 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno], OR14 (en donde R14 se define como
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q-|c -t c q
anteriormente en R ), OCOR (en donde R se define como anteriormente en R ), S(O)mR (en donde m representa 0, 1 6 2 y R16 se define como anteriormente en R9), SO2NR17R18 (en donde R17 y R18 son iguales
1 * 11 12 ' ' 19 20 * 19 20
o diferentes y se definen como anteriormente en R Y R , respectivamente), NR R [en donde R y R son iguales o diferentes y representan cada uno un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico alidclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, COR21 (en donde R se define como anteriormente en R ), COOR (en donde R se define como anteriormente en R ), SO2R (en donde R se define como anteriormente en R ), o un grupo que se forma conectando R y R20 representa un grupo heterodclico que contiene nitr6geno], N(R24)C(=Q2)NR25R26 [en donde Q2 representa un atomo de oxigeno un atomo de azufre, NR27 (en donde R27 se define como anteriormente en R9), NCN, CHNO2, o C(CN)2, R24 se define como anteriormente en R9, y R25 y R26 son iguales o diferentes y se definen como anteriormente en R y R , respectivamente], N(R )SO2NR R (en donde R se define como anteriormente en R9, y R29 y R30 son iguales o diferentes y se definen como anteriormente en R11 y
12 3/ 30 33 3-1 32 33 * *
R , respectivamente), SiR R R (en donde R R , y R son iguales o diferentes y se definen cada uno como anteriormente en R9), un grupo nitro, un grupo ciano o un atomo de hal6geno, en donde al menos un grupo de R4a, R5a, R6a, R7a, y R8a representa un grupo distinto de un atomo de hidr6geno;
W representa un enlace sencillo; y
X representa un atomo de oxigeno, un atomo de azufre o NR34 (en donde R34 se define como anteriormente
en R9) ;
(19) el derivado de quinolincarboxamida de acuerdo con el apartado (18) o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables, en donde el compuesto representado por la f6rmula (I-1) en donde X es un atomo de oxigeno, R2 es un atomo de hidr6geno esta representado por la siguiente f6rmula (I-1a):
en donde R1a y R3a son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, y R4a, R5a, R6a, R7a, y R8a se definen como anteriormente;
(20) el derivado de quinolincarboxamida de acuerdo con el apartado (19), en donde en R1a y R3a, el grupo arilo es un grupo fenilo, y el grupo heterodclico aromatico es un grupo furilo o un grupo tienilo, o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables;
(21) el derivado de quinolincarboxamida de acuerdo con los apartados (19) o (20), en donde R1a es un grupo furilo, y R3a es un grupo fenilo sustituido o no sustituido, un grupo furilo, o un grupo tienilo, o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables;
(22) el derivado de quinolincarboxamida de acuerdo con cualquiera de los apartados (19) a (21), en donde al menos un grupo de R4a, R5a, R6a, R7a, y R8a es un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, un grupo metilo, un grupo fenilo, un grupo hidroxifenilo, un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo metoxi, o un grupo trifluorometoxi, o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables;
(23) el derivado de quinolincarboxamida de acuerdo con los apartados (19) o (20), en donde R1a es un grupo fenilo sustituido o no sustituido, y R3a es un grupo fenilo, o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables; y
(24) el derivado de quinolincarboxamida de acuerdo con cualquiera de los apartados (19), (20) y (23), en donde R6a es un atomo de cloro o un grupo trifluorometoxi, o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables. Ademas, la presente invenci6n se refiere a:
(25) un derivado de quinolincarboxamida representado por la f6rmula (I-2) o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables:
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en donde R3b representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico alidclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido distinto de un grupo fenilo, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido distinto de 2-tienilo, un grupo alquilo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, COR9 (en donde R9 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico alidclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, o un grupo alquilo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido), COOR (en donde R se define como anteriormente en R ),
11112 1 ' ' 13 13 '
C(=Q )NR R [en donde Q representa un atomo de oxigeno, un atomo de azufre o NR (en donde R se define como anteriormente en R9), y R11 y R12 son iguales o diferentes y representan cada uno un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico alidclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, o un grupo alquilo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, o un grupo que esta formado por R11 y R12 representa un grupo heterociclico que contiene nitrogeno], OR (en donde R se define como anteriormente en R ), OCOR15 (en donde R15 se define como anteriormente en R9), S(O)mR16 (en donde m representa 0, 1 o 2 y R16 se define como anteriormente en R9), SO2NR17R18 (en donde R17 y R18 son iguales o diferentes y se
11 l2 ' 19 20 * ** 19 20 *
definen como anteriormente en R y R , respectivamente), NR R [en donde R y R son iguales o diferentes y representan cada uno un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico alidclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, COR21 (en donde R21 se define como anteriormente en R ), COOR (en donde R se define como anteriormente en R ), SO2R (en donde R se define como anteriormente en R ), o un grupo que se forma conectando R y R representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno], N(R24)C(=Q2)Nr25R26 [en donde Q2 representa un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, NR27 (en donde R27 se define como anteriormente en R9), NCN, CHNO2, o C(CN)2, R24 se define como anteriormente en R9, y R25 y R26 son iguales o diferentes y se definen como anteriormente en R11 y R12, respectivamente], N(R28)SO2NR29R30 (en donde R28 se define como anteriormente en R , y R y R son iguales o diferentes y se definen como anteriormente en R y R ,
31 30 ^33 3-1 32 33 * *
respectivamente), SiR R R (en donde R R , y R son iguales o diferentes y se definen cada uno como anteriormente en R9), un grupo nitro, un grupo ciano o un atomo de halogeno; y R2, WyX se definen como en el apartado (18) anterior; y
(26) el derivado de quinolincarboxamida de acuerdo con el apartado (25) o una de sus sales farmacologicamente aceptables, en donde el compuesto representado por la formula (I-2) en donde X es un atomo de oxigeno, y R2 es un atomo de hidrogeno esta representado por la siguiente formula (I-2a):
en donde R3c representa un grupo fenilo sustituido, un grupo naftilo sustituido o no sustituido, un grupo furilo
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sustituido o no sustituido, un grupo tienilo sustituido, un grupo estirilo o un grupo alcoxi.
Efectos de la invencion
Un derivado de quinolincarboxamida (I) utilizado en la presente invencion tiene una excelente actividad inhibidora de STAT3, que hasta ahora no se hada conocido, y tiene actividad como agente anticanceroso contra diversos canceres.
Modo de llevar a cabo la invencion
A continuacion, se ilustra espedficamente la definicion de cada grupo en un compuesto (I) utilizado como inhibidor de STAT3 de la presente invencion. Sin embargo, se muestran como ejemplos preferibles de la presente invencion y evidentemente no limitan la presente invencion.
Los ejemplos de los radicales alquilo de los grupos alquilo y alcoxi incluyen alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 12 atomos de carbono, espedficamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc- butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo.
Un grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo de 3 a 12 miembros que puede contener un enlace saturado o parcialmente insaturado y puede ser un grupo cicloalquilo monodclico o un grupo cicloalquilo condensado polidclico que contiene una pluralidad de los grupos cicloalquilo monodclicos condensados o el grupo cicloalquilo monodclico condensado con un grupo arilo o heterodclico aromatico. Los ejemplos del grupo cicloalquilo monodclico incluyen cicloalquilo monodclico que tiene de 3 a 8 atomos de carbono, espedficamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclododecilo y 1-ciclohexenilo. Los ejemplos del grupo cicloalquilo polidclico incluyen cicloalquilo polidclico que tiene de 5 a 12 atomos de carbono, espedficamente pinanilo, adamantilo, biciclo- [3,3,1]octilo y biciclo[3,1,1]heptilo.
Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 12 atomos de carbono, espedficamente vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, metacrilo, butenilo, 1,3-butadienilo, crotilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, decenilo y dodecenilo.
Los ejemplos de un grupo alquinilo incluyen alquinilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 12 atomos de carbono, espedficamente etinilo, propargilo, 1 -propinilo, isopropinilo, 2-butinilo, pentinilo, 2-penten-4-inilo, hexinilo, heptinilo, decinilo y dodecinilo.
Un grupo heterodclico alidclico es un grupo heterodclico alidclico de 3 a 8 miembros que contiene al menos uno o mas heteroatomos identicos o diferentes, por ejemplo nitrogeno, oxfgeno y azufre y puede contener un enlace saturado o parcialmente insaturado y puede ser un grupo heterodclico alidclico monodclico o un grupo heterodclico alidclico condensado polidclico que contiene una pluralidad de los grupos heterodclicos monodclicos condensados o el grupo heterodclico monodclico condensado con un grupo arilo o heterodclico aromatico. Los ejemplos del grupo heterodclico alidclico monodclico pueden incluir espedficamente aziridinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, dihidrotiazolilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tiolanilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidino, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo, morfolino, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, oxatianilo, oxadiazinilo, tiadiazinilo, ditiazinilo, azepinilo y dihidroazocinilo. Los ejemplos del grupo heterodclico alidclico polidclico condensado pueden incluir espedficamente indolinilo, isoindolinilo, cromanilo, isocromanilo y quinuclidinilo.
Los ejemplos de un grupo arilo pueden incluir arilo que tiene de 6 a 14 atomos de carbono, espedficamente fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo.
El radical arilo de un grupo aralquilo se define como anteriormente en el grupo arilo, y el radical alquilo del mismo se define como anteriormente en el grupo alquilo. Los ejemplos de los mismos pueden incluir aralquilo que tiene de 7 a 15 atomos de carbono, espedficamente, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, fenilbutilo, benzhidrilo, tritilo, naftilmetilo, naftiletilo y fenilciclopropilo.
Un grupo heterodclico aromatico es un grupo heterodclico aromatico de 5 o 6 miembros que contiene al menos uno o mas heteroatomos identicos o diferentes, por ejemplo, nitrogeno, oxfgeno y azufre. El grupo heterodclico puede ser un grupo heterodclico monodclico o un grupo heterodclico aromatico condensado polidclico (p.ej., un grupo heterodclico bidclico o tridclico) que contiene una pluralidad de grupos heterodclicos monodclicos condensados o el grupo heterodclico monodclico condensado con un grupo arilo. Los ejemplos espedficos del grupo heterodclico aromatico monodclico incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo. Los ejemplos del grupo heterodclico aromatico polidclico condensado pueden incluir benzofurilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, carbazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftilidinilo, piridopirimidinilo, pirimidopirimidinilo, pteridinilo,
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acridinilo, tiantrenilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo y fenazinilo.
El radical heterodclico aromatico de un grupo alquilo heterodclico aromatico se define como anteriormente en el grupo heterodclico aromatico y el radical alquilo del mismo se define como anteriormente en el grupo alquilo. Los ejemplos de los mismos pueden incluir alquilo heterodclico aromatico que contiene al menos uno o mas heteroatomos, espedficamente piridilmetilo, piridiletilo, furanilmetilo y tienilmetilo.
Un grupo heterodclico que contiene nitrogeno es, de los grupos heterodclicos alidclicos o aromaticos, un grupo heterodclico que contiene al menos un atomo de nitrogeno como heteroatomo. Los ejemplos espedficos de los mismos pueden incluir aziridinilo, pirrolidinilo, piperidino, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolino, tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo y benzotriazolilo.
Un atomo de halogeno significa cada uno de los atomos de fluor, cloro, bromo y yodo.
Los ejemplos de un anillo hidrocarbonado alidclico incluyen un anillo hidrocarbonado alidclico correspondiente al grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 8 atomos de carbono, espedficamente, ciclopentano, ciclohexano y ciclooctano.
Los ejemplos de un anillo heterodclico alidclico pueden incluir un anillo heterodclico alidclico de 5 a 8 miembros que corresponde al grupo heterodclico alidclico, espedficamente pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrotiazol, tetrahidrofurano, dioxolano, tiolano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, oxatiano, oxadiazina, tiadiazina y ditiazina.
Los ejemplos de un anillo hidrocarbonado aromatico pueden incluir un anillo hidrocarbonado aromatico correspondiente al grupo arilo que tiene de 6 a 14 atomos de carbono, espedficamente, benceno, naftaleno y antraceno.
Los ejemplos de un anillo heterodclico aromatico pueden incluir un anillo heterodclico aromatico de 5 a 6 miembros correspondiente al grupo heterodclico aromatico, espedficamente, anillos heterodclicos aromaticos monodclicos tales como furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, triazol, piridina, pirazina, pirimidina y piridazina y anillos heterodclicos aromaticos condensados tales como benzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, indolizina, benzimidazol, benzotriazol, benzoxazol, benzotiazol, carbazol, purina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, ftalazina, cinolina, y quinoxalina.
Los ejemplos de un grupo alquileno incluyen alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 12 atomos de carbono, espedficamente metileno, etileno, propileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno, undecametileno y dodecametileno.
Ademas, estos grupos representan respectivamente todos sus posibles isomeros de posicion, si los hubiera.
Los sustituyentes para el grupo alquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo, el grupo cicloalquilo, el grupo heterodclico alidclico, el grupo arilo, el grupo aralquilo, el grupo heterodclico aromatico, el grupo alquilo
heterodclico aromatico, el grupo heterodclico que contiene nitrogeno, el anillo hidrocarbonado alidclico, el anillo
heterodclico alidclico, el anillo hidrocarbonado aromatico, el anillo heterodclico aromatico y el grupo alquileno se seleccionan apropiadamente entre, por ejemplo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterodclico alidclico, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heterodclico aromatico, un grupo alquilo heterodclico aromatico, ORa, NR“Rc, S(O)qRd (en donde q representa 0, 1 o 2), CORe, COORf, OCORg, CONRhRi, NRjCORk, NR1COORm, NRnSO2Ro, C(=NRp)NRqRr, NRsSO2NR‘Ru, SO2NRvRw, un grupo nitro, un grupo ciano y un atomo de halogeno. En este contexto, Ra a Rw son iguales o diferentes y representan cada uno un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterodclico alidclico, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heterodclico aromatico o un grupo alquilo
heterodclico aromatico, yR“y Rc, Rh y Ri, Rq y Rr, R4 y Ru, y Rv y Rw pueden estar unidos entre sf para formar un
grupo heterodclico que contiene nitrogeno.
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterodclico alidclico, arilo, aralquilo, heterodclico aromatico, heterodclico aromatico y grupos heterodclicos que contienen nitrogeno se definen como anteriormente.
Ademas, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterodclico alidclico, arilo, aralquilo, heterodclico aromatico, heterodclico aromatico y grupos heterodclicos que contienen nitrogeno como sustituyentes pueden tener ademas un sustituyente. Los ejemplos de este sustituyente incluyen los mismos que los sustituyentes ejemplificados anteriormente.
El numero de sustituciones por estos sustituyentes puede ser el numero de atomos de hidrogeno presentes en cada grupo (estos atomos de hidrogeno pueden estar sustituidos por sustituyentes identicos o diferentes), a lo sumo, y preferiblemente de 1 a 10, mas preferiblemente de 1 a 5,
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El compuesto representado por la formula (I) utilizada como inhibidor de STAT3 de la presente invencion (en lo sucesivo, denominado compuesto (I), lo mismo es valido para compuestos representados por otros numeros de formula) es util como agente anticanceroso. Cualquier compuesto (I) se puede utilizar como un agente anticanceroso sin limitaciones particulares.
En el compuesto (I) utilizado como inhibidor de STAT3, por ejemplo, X es un atomo de oxigeno, es decir, este compuesto (I) es preferiblemente un derivado de quinolincarboxamida representado por la siguiente formula (la):
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, y Wse definen como anteriormente.
Un compuesto (Ia) particularmente preferible es un derivado de quinolincarboxamida en donde W es un enlace sencillo, y R2 es un atomo de hidrogeno. Ademas, un compuesto (Ia) mas preferible es un compuesto en donde R1 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, un grupo estirilo o un grupo alcoxi. Los ejemplos espedficos del grupo arilo incluyen grupos fenilo y naftilo. Los ejemplos del grupo heterodclico aromatico incluyen grupos furilo y tienilo. Los ejemplos del grupo alcoxi incluyen un grupo butoxi. Un compuesto (Ia) aun mas preferible es un compuesto en donde R1 es un grupo furilo, y R3 es un grupo fenilo sustituido o no sustituido, un grupo furilo sustituido o no sustituido, o un grupo tienilo sustituido o no sustituido. Los ejemplos de un sustituyente para el grupo fenilo sustituido incluyen: grupos alquilo tales como un grupo metilo; grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos tales como grupos metoxi y difluorometoxi; atomos de halogeno tales como atomos de fluor y cloro; un grupo hidroxilo; grupos alcoxicarbonilo tales como terc-butoxicarbonilo; un grupo amino; un grupo nitro; y un grupo ciano. Los ejemplos de un sustituyente para los grupos furilo y tienilo sustituidos incluyen: grupos alquilo tales como un grupo metilo; y atomos de halogeno tales como un atomo de cloro. Otro compuesto (Ia) preferible es un compuesto en donde R6 es un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, un grupo metilo, un grupo fenilo, un grupo hidroxifenilo, un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo metoxi o un grupo trifluorometoxi. Ademas, es preferible un compuesto en donde R1 es un grupo fenilo sustituido o no sustituido, y R3 es un grupo fenilo. Los ejemplos de un sustituyente para el grupo fenilo sustituido incluyen: grupos alcoxi tales como un grupo metoxi; atomos de halogeno tales como un atomo de cloro; y un grupo nitro.
Los ejemplos espedficos de estos compuestos (Ia) incluyen compuestos descritos mas adelante en las Tablas 1 a 14 y 17, Los compuestos (Ia) son particularmente preferiblemente N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4- quinolincarboxamida (compuesto Ia-1), N-[5-(3-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-2), 2-fenil-N-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-3), N-[5-(4-clorofenil)-1,3,4-
oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-5), N-[5-(4-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4- quinolincarboxamida (compuesto Ia-7), 2-fenil-N-[5-(3-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-9), N-[(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-10), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2- il]-2-piperidin-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-14), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(3-nitrofenil)-4-
quinolincarboxamida (compuesto Ia-16), 2-(4-cianofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-17), 2-(2-furil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-18), 2-(5-cloro- 2-tienil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-19), 6-cloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-
oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-22), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-metoxi-2-fenil-4- quinolincarboxamida (compuesto Ia-23), 7-bromo-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-24), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-8-metil-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-25), 7- cloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-8-metil-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-26), N-[5-(2-furil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]-8-metil-2-(4-tolil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-27), 7-cloro-2-(2-furil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-
oxadiazol-2-il]-8-metil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-28), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-metil-2-(2-tienil)- 4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-29), 6-cloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(2-tienil)-4-
quinolincarboxamida (compuesto Ia-30), 8-cloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(2-tienil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-32), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6,8-dimetil-2-(2-tienil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-33), 2-(1-butoxi)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-35), 2-(2-clorofenil)-N-[5-(2-furil)-
1.3.4- oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-37), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(2-hidroxifenil)-4- quinolincarboxamida (compuesto Ia-38), 2-(2-aminofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-40), 2-(3-clorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-41), N-[5- (2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(3-metoxifenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-42), 2-(3-cianofenil)-N-[5-(2-furil)-
1.3.4- oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-43), 2-(3-terc-butoxicarbonilfenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-
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40
45
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oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-44), 2-(4-fluorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-
quinolincarboxamida (compuesto Ia-46), 2-(4-clorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-47), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(4-metilfenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-48), 2-(4- difluorometoxifenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-49), N-[5-(2-furil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]-2-(4-hidroxifenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-50), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(4- metoxifenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-51), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(4-nitrofenil)-4-
quinolincarboxamida (compuesto Ia-52), 2-(4-terc-butoxicarbonilfenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4- quinolincarboxamida (compuesto Ia-53), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(2,4-dimetilfenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-56), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(3,4-dimetoxifenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-57), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(3,4-metilendioxifenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-58), N-[5-(2-furil)-
1.3.4- oxadiazol-2-il]-2-(1-naftil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-60), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(6-
metoxi-2-naftil)-quinolincarboxamida (compuesto Ia-61), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(5-metil-2-furil)-4-
quinolincarboxamida (compuesto Ia-64), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-trans-estiril-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-65), 6-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-67), 6- bromo-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-68), N-[5-(2-furil)-1,3,4-
oxadiazol-2-il]-6-metil-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-70), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-6- trifluorometoxi-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-71), 7-cloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-
quinolincarboxamida (compuesto Ia-72), 6,8-dicloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-74), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2,6-difenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-75), N-[5-(2- furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-6-(4-piridil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-76), 8-cloro-2-(2-furil)-N-[5-(2- furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-79), N-(5-bencil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fenil-4- quinolincarboxamida (compuesto Ia-83), N-[5-(5-nitro-2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-84), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-88), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-(2-metoxietoxi)-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia- 89), 6-benciloxi-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-90), N-[5-(2-furil)-
1.3.4- oxadiazol-2-il]-2-fenil-6-propionilamino-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-93), 6-butirilamino-N-[5-(2-furil)-
1.3.4- oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-94), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-(4-
hidroxifenil)-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-98), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-(3-tienil)-2-fenil-4- quinolincarboxamida (compuesto Ia-99), N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-(3-piridil)-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-100), 6-cloro-2-fenil-N-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-110), N-(5- fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fenil-6-trifluorometoxi-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-111), 6-cloro-N-[5-(2-
clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-112), N-[5-(2-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il]-2-fenil-6-trifluorometoxi-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-113), N-[5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2- fenil-6-trifluorometoxi-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-117), N-[5-(5-cloro-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4- quinolincarboxamida (compuesto Ia-b), N-[5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-d), y N-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(2-tienil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-j), etc.
Ademas, en el compuesto (I) utilizado como inhibidor de STAT3, por ejemplo, X es un atomo de azufre, es decir, este compuesto (I) es preferiblemente un derivado de quinolincarboxamida representado por la siguiente formula (lb):
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, y Wse definen como anteriormente.
Un compuesto (Ib) particularmente preferible es un derivado de quinolincarboxamida en donde W es un enlace sencillo y R2 es un atomo de hidrogeno. Ademas, un compuesto (Ib) mas preferible es un compuesto en donde R1 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido. Los ejemplos espedficos del grupo arilo incluyen un grupo fenilo. Los ejemplos del grupo heterodclico aromatico incluyen grupos furilo, tienilo y piridilo. Un compuesto (Ib) aun mas preferible es un compuesto en donde R1 es un grupo piridilo, y R3 es un grupo fenilo sustituido o no sustituido, un grupo furilo sustituido o no sustituido, un grupo tienilo sustituido o no sustituido, o un grupo piridilo sustituido o no sustituido. Los ejemplos de un sustituyente para los grupos fenilo, furilo, tienilo y piridilo sustituidos incluyen: grupos alquilo tales como un grupo metilo; y grupos alcoxi tales como grupos metoxi e isopropoxi.
Los ejemplos espedficos de estos compuestos (Ib) incluyen compuestos descritos mas adelante en las Tablas 15 y 18, Los compuestos (Ib) son particularmente preferiblemente N-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-fenil-4-
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quinolincarboxamida (compuesto Ib-2), N-[5-(2-furil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ib- 4), 2-fenil-N-(5-(4-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-trifluorometoxi-4-quinolincarboxamida (compuesto Ib-8), 2-(2,5-
dimetoxifenil)-N-[5-(4-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ib-c), 6-cloro-2-(3-piridil)-N-[5-(4- piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ib-d), 2-(5-metil-2-furil)-N-[5-(4-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2- il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ib-e), y 6-cloro-2-(2,5-dimetil-3-tienil)-N-[5-(4-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4- quinolincarboxamida (compuesto Ib-f), etc.
Ademas, en el compuesto (I) utilizado como inhibidor de STAT3, por ejemplo, X es N-R34, es decir, este compuesto (I) es preferiblemente un derivado de quinolincarboxamida representado por la siguiente formula (Ic):
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7
R8, R34, y Wse definen como en el apartado (1) anterior.
Un compuesto (Ic) particularmente preferible es un derivado de quinolincarboxamida en donde W es un enlace sencillo y R2 es un atomo de hidrogeno. Ademas, un compuesto (Ic) mas preferible es un compuesto en donde R3 es un grupo arilo sustituido o no sustituido. Los ejemplos espedficos del grupo arilo incluyen un grupo fenilo. Los ejemplos espedficos de estos compuestos (Ic) incluyen compuestos descritos mas adelante en la Tabla 16, Los compuestos (Ic) son particularmente preferiblemente 2-fenil-N-(1,3,4-triazol-2-il)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ic-1), etc.
Los ejemplos de una sal farmacologicamente aceptable del compuesto (I) incluyen sales de adicion de acido, sales de metales, sales de amonio, sales de adicion de aminas organicas y sales de adicion de aminoacidos farmacologicamente aceptables. Los ejemplos de las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables incluyen sales de acidos inorganicos tales como acido clorddrico, acido bromddrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico y acido borico, o acidos organicos tales como acidos carboxflicos (p.ej., acido formico, acido acetico, acido propionico, acido fumarico, acido malonico, acido sucdnico, acido maleico, acido tartarico, acido dtrico, y acido benzoico), acidos sulfonicos (p.ej., acido metanosulfonico y acido p-toluenosulfonico), y aminoacidos (p.ej., acido glutamico y acido aspartico). Los ejemplos de sales metalicas farmacologicamente aceptables incluyen: sales de metales alcalinos tales como litio, sodio y potasio; sales de metales alcalinoterreos tales como magnesio y calcio; y sales de metales tales como aluminio y cinc. Los ejemplos de las sales de amonio farmacologicamente aceptables incluyen sales de amonio o tetrametilamonio. Los ejemplos de las sales de aminas organicas farmacologicamente aceptables incluyen sales de trietilamina, piperidina, morfolina o toluidina. Los ejemplos de las sales de adicion de aminoacidos farmacologicamente aceptables incluyen sales de adicion de lisina, glicina y fenilalanina.
A continuacion, se describira un metodo de produccion del compuesto (I). El compuesto se puede producir utilizando un metodo de rutina o el metodo de smtesis de amidas de acido descrito en un documento (p.ej., The Chemical Society of Japan, ed., "Experimental Chemistry Guidebook 16, 5a ed., Smtesis of Organic compounds IV, Carboxylic Acid/Amino acid/Peptide", Maruzen Co., Ltd., marzo de 2005, pags. 118-146 y pags. 258-270).
Metodo de Produccion 1
El compuesto (I) se puede producir de acuerdo con las siguientes etapas de reaccion:
en donde L representa un grupo eliminable, y W, X, y R1 a R8 se definen como anteriormente.
Los ejemplos del grupo eliminable definido como L incluyen un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo
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alcoxi sustituido o no sustituido, un grupo ariloxi sustituido o no sustituido y un grupo alquilcarboniloxi sustituido o no sustituido. El atomo de halogeno se define como anteriormente. Los radicales alquilo de los grupos alcoxi y alquilcarboniloxi se definen como anteriormente en el grupo alquilo. Los ejemplos de los mismos incluyen grupos alcoxi y alquilcarboniloxi que tienen de 1 a 12 atomos de carbono. Por otra parte, los radicales arilo de los grupos ariloxi y arilcarboniloxi se definen como anteriormente en el grupo arilo. Los ejemplos de los mismos incluyen grupos ariloxi y arilcarboniloxi que tienen de 6 a 12 atomos de carbono. Los ejemplos de los sustituyentes incluyen un atomo de halogeno y un grupo nitro. El atomo de halogeno se define como anteriormente. Los ejemplos espedficos del grupo eliminable pueden incluir: grupos alcoxi tales como metoxi; grupos ariloxi tales como pentafluorofenoxi y 4- nitrofenoxi; y grupos alquilcarboniloxi tales como pivaloiloxi.
El compuesto (I) se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto (II) con un compuesto (III) a una temperatura de -78°C al punto de ebullicion de un disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo, hidrocarburo halogenado (p.ej., cloroformo y diclorometano), hidrocarburo aromatico (p.ej., benceno y tolueno), un eter disolvente (p.ej., eter dietilico, tetrahidrofurano (THF) y 1,4-dioxano), un disolvente polar aprotico (p.ej., N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP) y dimetilsulfoxido (DMSO)), un disolvente alcalino (p.ej., piridina y quinolina) o una mezcla disolvente de los mismos en presencia de una base.
La presente reaccion requiere un alcali, en algunos casos. En este caso, los ejemplos del alcali incluyen: bases organicas tales como trietilamina y piridina; bases inorganicas tales como carbonato potasico, bicarbonato de potasio, fosfato tripotasico, hidroxido de sodio e hidruro de sodio; y alcoxidos metalicos tales como metoxido de sodio y terc-butoxido de potasio.
En la presente reaccion, se puede permitir la coexistencia de un agente de condensacion, particularmente cuando L es un grupo hidroxilo. Se puede utilizar un agente de condensacion descrito en el documento, por ejemplo, un agente de condensacion de tipo carbodiimida (p.ej., DCC y WSCI), un agente de condensacion de tipo fosfonio (p.ej., BOP), un agente de condensacion de tipo sal de guanidio (p.ej., HATU) DMT-MM, CDI, o DPP-Cl como agente de condensacion.
Los compuestos (II) y (III) estan disponibles comercialmente o se pueden obtener de acuerdo con un metodo descrito en documentos, etc. (para el compuesto (II), J. Med. Chem., 1997, 40, 1794-1807; y para el compuesto (III), Tetrahedron Lett., 2006, 47, 4889-4891 y 2004, 45, 7157-7161), un metodo descrito en los Ejemplos de Produccion o Referencia, o uno de sus equivalentes.
Metodo de Produccion 2
El compuesto (Ia) que es el compuesto (I) en donde R2 representa un atomo de hidrogeno, W representa un enlace sencillo y X es un atomo de oxfgeno, y el compuesto (Ib) que es el compuesto (I) en donde W es un enlace sencillo y X es un atomo de azufre tambien se pueden producir de acuerdo con las siguientes etapas de reaccion:
en donde R1 a R8 se definen como anteriormente.
El compuesto (Ia) se puede obtener convirtiendo un compuesto (II-2) y un compuesto (IV) en un compuesto (V) mediante condensacion y sometiendo despues el compuesto (V) a la formacion de anillos en presencia de cloruro de
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Los radicales alqmlicos del cloruro de alquilsulfonilo y el anhndrido alquilsulfonico se definen como anteriormente en el grupo alquilo e incluyen grupos alquilo que tienen de 1 a 12 atomos de carbono. Por otra parte, el radical arilo del cloruro de arilsulfonilo se define como anteriormente en el grupo arilo e incluye grupos arilo que tienen de 6 a 12 atomos de carbono. Los ejemplos de sustituyentes incluyen un grupo alquilo, un grupo trifluorometilo, un atomo de halogeno y un grupo nitro. El grupo alquilo y el atomo de halogeno se definen como anteriormente. Los ejemplos espedficos de los mismos pueden incluir cloruro de metanosulfonilo, anhndrido trifluorometanosulfonico y cloruro de toluenosulfonilo.
Por otra parte, los ejemplos del agente oxidante pueden incluir yodo.
Por otra parte, el compuesto (Ib) se puede obtener sometiendo el compuesto (V) a una formacion de anillo en presencia de Hg(OAc)2 o un catalizador acido.
En este caso, los ejemplos de los acidos como catalizador acido incluyen: acidos minerales tales como acido clorhndrico, acido sulfurico y acido fosforico; acidos organicos tales como acido acetico, acido metanosulfonico, acido trifluorometanosulfonico, acido bencenosulfonico y acido p-toluenosulfonico; y acidos de Lewis tales como tetracloruro de titanio, trifluoruro de boro y cloruro de aluminio.
Estas reacciones se pueden realizar a una temperatura de -78°C hasta el punto de ebullicion de un disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo, hidrocarburo halogenado (p.ej., cloroformo y diclorometano), hidrocarburo aromatico, benceno y tolueno), un disolvente eter (p.ej., eter dietflico, tetrahidrofurano (THF) y 1,4-dioxano), un disolvente polar aprotico (p.ej. N,N-dimetilformamida (dMf), N- metilpirrolidona (NMP), y dimetilsulfoxido (DMSO)), un disolvente alcalino (p.ej., piridina y quinolina), agua, o una mezcla disolvente de los mismos.
La presente reaccion requiere una base, en algunos casos. En este caso, los ejemplos de la base incluyen: bases organicas tales como trietilamina y piridina; bases inorganicas tales como carbonato potasico, bicarbonato potasico, fosfato tripotasico, hidroxido sodico e hidruro sodico; y alcoxidos metalicos tales como metoxido de sodio y terc- butoxido de potasio.
Los compuestos (II-2) y (IV) estan comercialmente disponibles o se pueden producir de acuerdo con un metodo de rutina, un metodo descrito en documentos (p.ej., para el compuesto (II-2), el metodo de smtesis de isotiocianato de acilo descrito en The Chemical Society of Japan, ed., "Experimental Chemistry Guidebook 20, 4a ed., Organic Smtesis II", Maruzen Co. Ltd., julio de 1992, pag. 488), un metodo descrito en los Ejemplos de Produccion o de Referencia, o uno de sus equivalentes.
En cada uno de estos metodos de produccion, cuando los grupos definidos se alteran bajo las condiciones del metodo realizado o son inadecuados para realizar el metodo, el compuesto de interes puede obtenerse utilizando metodos de introduccion y eliminacion de grupos protectores (vease, p.ej., Protective Groups in Organic Smtesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1981), etc., utilizados rutinariamente en la qrnmica sintetica organica. Ademas, la conversion de un grupo funcional contenido en cada sustituyente tambien puede realizarse por un metodo conocido en la tecnica (p.ej., Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, 1989), ademas de los metodos de produccion. Algunos compuestos (I) pueden convertirse adicionalmente como compuestos intermedios de smtesis en otro derivado (I).
Los intermedios y el compuesto de interes en cada uno de los metodos de produccion pueden aislarse y purificarse mediante un metodo de purificacion utilizado rutinariamente en la qrnmica sintetica organica, por ejemplo, neutralizacion, filtracion, extraccion, lavado, secado, concentracion, recristalizacion y diversas tecnicas de cromatograffa. Ademas, los intermedios pueden someterse a la siguiente reaccion sin ser purificados particularmente.
Algunos compuestos (I) pueden tener isomeros.
Para obtener una sal del compuesto (I), el compuesto (I) obtenido en forma de una sal puede purificarse directamente. Alternativamente, el compuesto (I) obtenido en forma libre puede disolverse o suspenderse en un disolvente organico apropiado para formar una sal por medio de un metodo usual mediante la adicion de un acido o una base.
Ademas, el compuesto (I) y su sal farmacologicamente aceptable pueden estar presentes en forma de aductos con agua o varios disolventes. Estos aductos se pueden usar tambien como inhibidor de STAT3 de la presente invencion.
Ejemplos espedficos del compuesto (I) obtenido por medio de los metodos de produccion se muestran en las Tablas 1 a 16.
[Tabla 1]
- Num. de Compuesto
- W R1 R3 R4 R5 R6 R7 R8
- Ia-1
- Enlace sencillo "0 -o H H H H H
- Ia-2
- Enlace sencillo -Q> -o H H H H H
- Ia-3
- Enlace sencillo o -o H H H H H
- Ia-4
- Enlace sencillo -p -o H H H H H
- Ia-5
- Enlace sencillo -o -o H H H H H
- Ia-6
- Enlace sencillo -o H H H H H
- Ia-7
- Enlace sencillo “O^02 -o H H H H H
- Ia-8
- Enlace sencillo -o -o H H H H H
- Ia-9
- Enlace sencillo -Q -o H H H H H
- Ia-10
- CH2 -o -o H H H H H
- Num. de Compuesto
- R1 R3 R4 R5 R6 R7 R8
- Ia-11
- -p H H H H H H
- Ia-12
- Cl H H H H H
- Ia-13
- -Q Br H H H H H
- Ia-14
- -p 0 1 H H H H H
- Ia-15
- H H H H H
- Ia-16
- ^P -Q NOj H H H H H
- Ia-17
- -p -O-o* H H H H H
- Ia-18
- ~0 -0 H H H H H
- Ia-19
- -p -o. H H H H H
- Num. de Compuesto
- R1 R3 R4 R5 R6 R7 R8
- Ia-20
- -P /=\ -L? H H H H H
- Ia-21
- -CH = CH-CH = CH- H H H H
- Ia-22
- -0 -o H H Cl H H
- Ia-23
- -0 H H OMe H H
- Ia-24
- ~o H H H Br H
- Ia-25
- -o O H H H H Me
- Ia-26
- ■it -o H H H Cl Me
- Ia-27
- -Q H H H H Me
- Ia-28
- -p ^p H H H Cl Me
- Num. de Compuesto
- R1 R3 R4 R5 R6 R7 R8
- Ia-29
- -0 H H Me H H
- Ia-30
- <3 H H Cl H H
- Ia-31
- -0 H H H H Me
- Ia-32
- "0 “0 H H H H Cl
- Ia-33
- H H Me H Me
- Ia-34
- -p OH H H H H H
- Ia-35
- ~o On-Bu H H H H H
- Ia-36
- -b H H H H H
- Ia-37
- b H H H H H
- Ia-38
- -o "b H H H H H
- Num. de Compuesto
- R3 R4 R5 R6 R7 R8
- Ia-39
- "SD H H H H H
- Ia-40
- HaV -o H H H H H
- Ia-41
- -d" H H H H H
- Ia-42
- ~o H H H H H
- Ia-43
- -cf H H H H H
- Ia-44
- COOi-Bu -CJ H H H H H
- Ia-45
- COOH “”C5 H H H H H
- Ia-46
- -0-F H H H H H
- R*__R® (la) KKK>
- Num. de Compuesto
- R3 R4 R5 R6 R7 R8
- Ia-47
- H H H H H
- Ia-48
- “0~Me H H H H H
- Ia-49
- -Q-OtMFs H H H H H
- Ia-50
- —O'0” H H H H H
- Ia-51
- —Q~°Me H H H H H
- Ia-52
- H H H H H
- Ia-53
- —^^—CQOt-Su H H H H H
- Ia-54
- -Q-cooh H H H H H
- Ia-55
- ■-“^^-SOaNHa H H H H H
- Ia-56
- Me. >=\ H H H H H
- Ia-57
- (OMe —^/-OMe H H H H H
R7 R®
- Num. de Compuesto
- R3 R4 R5 R6 R7 R8
- Ia-58
- <P> H H H H H
- Ia-59
- ~<C] H H H H H
- Ia-60
- <to H H H H H
- Ia-61
- XXX. H H H H H
- Ia-62
- -0 H H H H H
- Ia-63
- ■o H H H H H
- Ia-64
- -g-M. H H H H H
- Ia-65
- -l^Q H H H H H
- Ia-66
- o Me H H H H
- Ia-67
- -o H H F H H
- Num. de Compuesto
- R3 R4 R5 R6 R7 R8
- Ia-68
- -o H H Br H H
- Ia-69
- -o H H I H H
- Ia-70
- o H H Me H H
- Ia-71
- -o H H OCF3 H H
- Ia-72
- -o H H H Cl H
- Ia-73
- -o H H H H Cl
- Ia-74
- ~o H H Cl H Cl
- Ia-75
- -O H H -o H H
- Ia-76
- —o H H -“O1 H H
- Ia-77
- H H Cl H H
- Ia-78
- ~^-Me H H Br H H
- Ia-79
- H H H H Cl
- Num. de Compuesto
- R1 R3 R4 R5 R6 R7 R8
- Ia-80
- V o H H H Me H
- Ia-81
- Me H H H H H H
- Ia-82
- Et H H H H H H
- Ia-83
- JSSSS\ -CMr\J H H H H H H
- Ia-84
- H H H H H H
- Ia-85
- COOEt H H H H H H
- Ia-86
- ■O H H H H H H
- Ia-87
- ■0 o H H OH H H
- Ia-88
- -0 -o H H OCH2CH2NMe2 H H
- Ia-89
- ~Q o H H OCH2CH2OMe H H
- Num. de Compuesto
- R3 R4 R5 R6 R7 R8
- Ia-90
- —o H H °ch*-0 H H
- Ia-91
- —o H H OCOCH3 H H
- Ia-92
- “O H H NHCOCH3 H H
- Ia-93
- -o H H NHCOC2H5 H H
- Ia-94
- -o H H NHCOC3H7 H H
- Ia-95
- -o H H CN H H
- Ia-96
- -o H H -b H H
- Ia-97
- -o H H -O* H H
- Ia-98
- H H -O'0” H H
- Ia-99
- -o H H H H
- Ia-100
- o H H -0 H H
- Ia-101
- AcHN —o H H H H H
- Num. de Compuesto
- R3 R4 R5 R6 R7 R8
- Ia-102
- MeO*SH^ H H H H H
- Ia-103
- ~0'nh* H H H H H
- Ia-104
- -O’*® H H H H H
- Ia-105
- —0-sM® H H H H H
- Ia-106
- H H H H H
- Ia-107
- -Q H H H H H
- Ia-108
- -^-Me H Me H Me H
- Ia-109
- -Q-b H Me H Me H
- v"1 H nY° R5 H , .
- Num. de Compuesto
- R1 R4 R5 R6 R7 R8
- Ia-110
- -o H H Cl H H
- Ia-111
- -o H H OCF3 H H
- Ia-112
- ’-i> H H Cl H H
- Ia-113
- ■-t> H H OCF3 H H
- Ia-114
- -“O"01 H H Cl H H
- Ia-115
- “0“a H H OCF3 H H
- Ia-116
- H H Cl H H
- Ia-117
- ~~O"0Me H H OCF3 H H
- Ia-118
- ~Q“N°2 H H Cl H H
- rV nY° ?°T% ,n R^Js^L^R4 (U)
- Num. de Compuesto
- R1 R4 R5 R6 R7 R8
- Ia-119
- ~O"N0a H H OCF3 H H
- Ia-120
- ~o H H OCF3 H H
- Ia-121
- -9 H H Cl H H
- Ia-122
- -Q H H OCF3 H H
- Ia-123
- H H H H H
- Ia-124
- —\ }^te O H H H H H
- Ia-125
- ___Me H H H H H
- Ia-126
- iX3 H H H H H
- Ny° f°TM'Rj i, ^ ^nVsStV'r4 ^ 8
- Num. de Compuesto
- R1 R2 R4 F5 R6 R7 R8
- Ia-127
- N^Me H H H H H H
- Ia-128
- Met -0-"8 H H H H H H
- Ia-129
- OMe H H H H H H
- Ia-130
- CH2CN H H H H H H
- Ia-131
- Me H H H H H
- Ia-132
- -Q H H H H H H
[Tabla 15]
- Ib-2
- Br o H H H H H
- Ib-3
- -o o H H H H H
- Ib-4
- -0 o H H H H H
- Ib-5
- -o o H H H H H
- Ib-6
- ~Q -O H H H H H
- Ib-7
- “O1 H H H Cl H H
- Ib-8
- -o H H H OCF3 H H
- Ib-9
- H H H Cl H H
- Ib-10
- ■Q H H H OCF3 H H
[Tabla 16]
Ademas, los nombres y las formulas estructurales de compuestos comercialmente disponibles se ilustran a continuation.
• 2-fenil-N-[5-(2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (Ia-a)
• N-[5-(5-cloro-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (Ia-b)
5 • N-[5-(2-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (Ia-c)
• N-[5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (Ia-d)
• N-[5-(2-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (Ia-e)
• N-[5-(2,5-diclorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (Ia-f)
• N-[5-(3,4-etilendioxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (Ia-g)
10 • N-[5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(2-tienil)-4-quinolincarboxamida (Ia-h)
• N-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(4-tolil)-4-quinolincarboxamida (Ia-i)
• N-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(2-tienil)-4-quinolincarboxamida (Ia-j)
[Tabla 17]
- Num. de Compuesto
- R1 R3 R4 R5 R6 R7 R8
- Ia-a
- o H H H H H
- Ia-b
- "C*o -o H H H H H
- Ia-c
- -p MeO “O H H H H H
- Ia-d
- ~O"0Me -o H H H H H
- Ia-e
- -p a -o H H H H H
- Ia-f
- C! -o H H H H H
- Ia-g
- -Cl & -o H H H H H
- Ia-h
- ’“O"0M6 -p H H H H H
- Ia-i
- -o H H H H H
- Ia-j
- "O -P H H H H H
• 2-fenil-N-[5-(3-piridM)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (Ib-a)
• 2-(3-isopropoxifenil)-N-[5-(4-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (Ib-b)
• 2-(2,5-dimetoxifenil)-N-[5-(4-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (Ib-c)
• 6-doro-2-(3-piridil)-N-[5-(4-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (Ib-d)
5 • 2-(5-metil-2-furil)-N-[5-(4-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (Ib-e)
• 6-doro-2-(2,5-dimetil-3-tienil)-N-[5-(4-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (Ib-f)
[Tabla 18]
- Num. de Compuesto
- R1 R3 R4 R5 R6 R7 R8
- Ib-a
- -o H H H H H
- Ib-b
- /s=\ -Q OiPr H H H H H
- Ib-c
- -o OMe H H H H H
- Ib-d
- /BS\ ~Q H H Cl H H
- Ib-e
- -o H H H H H
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ib-f
Cl
H
H
H
H
El compuesto (I) o la sal farmacologicamente aceptable del mismo pueden administrate directamente solos y usualmente se prepara preferiblemente en varias preparaciones farmaceuticas. Las preparaciones farmaceuticas se pueden producir por medio de un metodo de rutina de productos farmaceuticos mezclando el ingrediente activo con uno o dos o mas portadores farmacologicamente aceptables.
Los ejemplos de una via de administracion incluyen administracion oral o por inhalacion y administracion parenteral tal como administracion intravenosa.
Los ejemplos de una forma de dosificacion incluyen comprimidos e inyectables. Los comprimidos se pueden producir de acuerdo con un metodo de rutina mezclando diversos aditivos, por ejemplo, lactosa, almidon, estearato de magnesio, hidroxipropilcelulosa, poli(alcohol virnlico), un tensioactivo y glicerina. Los inhalantes se pueden producir de acuerdo con un metodo de rutina anadiendo, por ejemplo, lactosa. Las inyecciones se pueden producir de acuerdo con un metodo de rutina anadiendo agua, solucion salina, aceite vegetal, un agente solubilizante y un conservante.
La cantidad eficaz del compuesto (I) o su sal farmacologicamente aceptable y el numero de dosis de los mismos difieren dependiendo de la forma de dosificacion, la edad, el peso corporal y el estado de un paciente, etc. Usualmente, se administran de una cantidad de 0,001 mg a 5 g, preferiblemente de 0,1 mg a 1 g, mas preferiblemente de 1 a 500 mg, una vez al dfa o en varias porciones divididas al dfa a un adulto.
A continuacion, la presente invencion se describira mas espedficamente con referencia a los Ejemplos. Sin embargo, el alcance tecnico de la presente invencion no se limita a estos ejemplos.
Ejemplo 1
Ensayo de inhibicion de la transcripcion de STAT3
La inhibicion de la transcripcion de STAT3 se evaluo utilizando la lmea celular estable HeLa indicadora de STAT3 (Panomics Inc., numero de catalogo RC0003), una lmea celular para el metodo del gen indicador y realizando el siguiente metodo de acuerdo con el apendice incluido en el mismo.
Se inoculo la lmea celular estable HeLa indicadora de STAT3 subcultivada y mantenida en un medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que conterna suero bovino fetal al 10%, 100 unidades/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina a una concentracion de 40000 celulas/pocillo a una placa de 96 pocillos (color blanco) y se fijo a la placa mediante incubacion durante la noche a 37°C bajo 5% de CO2, Despues de la adicion de cada compuesto de evaluacion ajustado a diversas concentraciones (ajustadas con una solucion de DMSO), las celulas se precultivaron durante 1 hora. A continuacion, se anadio oncostatina M para activar STAT3 a una concentracion final de 10 ng/ml, y las celulas se cultivaron adicionalmente a 37°C con CO2 al 5% durante 4 horas. La actividad de la luciferasa derivada de las celulas se determino utilizando Steady-Glo Luciferase Assay System (Promega Corp.) y se calcularon las puntuaciones de actividad transcripcional de STAT3 de acuerdo con la siguiente formula:
Puntuacion de actividad transcripcional de STAT3 (%) = 100 x (Lquim - L0) / (Ldmso - L0)
L0: Intensidad de luminiscencia obtenida sin estimulacion con oncostatina M
Lquim : Intensidad de luminiscencia obtenida mediante la adicion de una muestra de ensayo
Ldmso : Intensidad de luminiscencia obtenida mediante la adicion de solo un disolvente para disolver una
muestra de ensayo
Los resultados del ensayo se indicaron en la tasa de inhibicion de la transcripcion de STAT3 por cada compuesto a una concentracion de 100 pM. Los resultados se muestran en las Tablas 19 y 20,
[Tabla 19]
- Num. de Compuesto
- Actividad inhibidora de la transcripcion de STAT3 (%) Num. de Compuesto Actividad inhibidora de la transcripcion de STAT3 (%)
- Ia-1
- 54 Ia-2 >100
- Ia-3
- >100 Ia-5 >100
- Num. de Compuesto
- Actividad inhibidora de la transcripcion de STAT3 (%) Num. de Compuesto Actividad inhibidora de la transcripcion de STAT3 (%)
- Ia-7
- 65 Ia-9 65
- Ia-10
- >100 Ia-14 63
- Ia-16
- 62 Ia-17 80
- Ia-18
- 66 Ia-19 77
- Ia-22
- 76 Ia-23 100
- Ia-24
- 72 Ia-25 77
- Ia-26
- 73 Ia-27 71
- Ia-28
- >100 Ia-29 65
- Ia-30
- 62 Ia-32 90
- Ia-33
- 58 Ia-35 57
- Ia-37
- 100 Ia-38 >100
- Ia-40
- 62 Ia-41 >100
- Ia-42
- 92 Ia-43 71
- Ia-44
- >100 Ia-46 80
[Tabla 20]
- Num. de Compuesto
- Actividad inhibidora de la transcripcion de STAT3 (%) Num. de Compuesto Actividad inhibidora de la transcripcion de STAT3 (%)
- Ia-47
- >100 la-48 92
- Ia-49
- >100 la-50 73
- Ia-51
- >100 la-52 >100
- Ia-53
- >100 la-56 99
- Ia-57
- >100 la-58 >100
- Ia-60
- >100 la-61 >100
- Ia-64
- >100 la-65 >100
- Ia-67
- 90 la-68 >100
- Ia-70
- >100 la-71 >100
- Ia-72
- >100 la-74 97
- Ia-75
- >100 la-76 >100
- Ia-79
- >100 la-83 >100
- Ia-84
- 56 la-88 76
- Ia-89
- >100 la-90 >100
- Ia-93
- 72 la-94 89
- Ia-98
- >100 la-99 73
- Ia-100
- 92 la-110 89
- Ia-111
- >100 la-112 >100
- Ia-113
- >100 la-117 87
- Ib-2
- >100 lb-4 58
- Ib-8
- 65 la-a 86
- la-c
- 67 la-i 85
5
10
15
20
25
- Num. de Compuesto
- Actividad inhibidora de la transcripcion de STAT3 (%) Num. de Compuesto Actividad inhibidora de la transcripcion de STAT3 (%)
- Ia-j
- 91 Ib-b >100
- Ib-c
- >100 Ib-d 73
- Ib-e
- 85 Ib-f 100
Ejemplo 2
Actividad inhibidora del crecimiento celular de MDA-MB-435S
Se inoculo MDA-MB-435S diluido con RPMI1640 libre de fenol rojo (GIBCO, FBS al 10%, 20 unidades/ml de penicilina/estreptomicina) a una concentracion de 2000 celulas/pocillo a una placa de 96 pocillos (Greiner Bio-One) y se cultivo durante una noche a 37°C en presencia de CO2 al 5%. A continuacion, se anadio una solucion de la muestra de ensayo (que contema DMSO al 2% (v/v)) ajustada a 10 pM a una concentracion de 10 pL/pocillo y se puso en contacto con las celulas a 37°C durante 72 horas en presencia de CO2 al 5%. Cada pocillo se lavo tres veces con un medio. A continuacion, despues de la adicion de 100 pl/pocillo de un medio y 20 pL/pocillo de CellTiter 96 AQueous One Solution Reagent (Promega Corp.), las celulas se incubaron a 37°C durante 2 horas en presencia de CO2 al 5%. La absorbancia a 495 nm se midio utilizando un lector Multiplate (Molecular Devices, Inc.), y la tasa de inhibicion del crecimiento celular se calculo de acuerdo con la siguiente formula:
Tasa de inhibicion del crecimiento celular (%) = 100 - 100 x (Absquim - bkgd) / (AbsDMso - bkgd)
Absquim : Absorbancia obtenida mediante la adicion de una muestra de ensayo
AbsDMso : Absorbancia obtenida mediante la adicion de solo un disolvente para la disolucion de la muestra de ensayo
bkgd: absorbancia obtenida mediante la adicion de CellTiter 96 AQueous One Solution Reagent a un medio para el cultivo celular
Los resultados del ensayo se indicaron en la tasa de inhibicion del crecimiento celular por cada compuesto a una concentracion de 20 pM. Los resultados se muestran en las Tablas 21 y 22,
[Tabla 21]
- Num. de Compuesto
- Actividad inhibidora del crecimiento celular (%) Num. de Compuesto Actividad inhibidora del crecimiento celular (%)
- Ia-1
- 89 Ia-3 53
- Ia-17
- 54 Ia-19 98
- Ia-22
- 98 Ia-23 50
- Ia-24
- 94 Ia-27 99
- Ia-29
- 98 Ia-30 >100
- Ia-33
- 79 Ia-38 50
- Ia-41
- 55 Ia-42 92
- Ia-43
- 72 Ia-44 99
- Ia-46
- 54 Ia-47 82
- Ia-48
- 69 Ia-49 51
- Ia-51
- 56 Ia-52 68
[Tabla 22]
- Num. de Compuesto
- Actividad inhibidora del crecimiento celular (%) Num. de Compuesto Actividad inhibidora del crecimiento celular (%)
- Ia-53
- 100 Ia-57 64
- Ia-58
- 58 Ia-60 100
- Ia-64
- 57 Ia-65 69
5
10
15
20
25
- Num. de Compuesto
- Actividad inhibidora del crecimiento celular (%) Num. de Compuesto Actividad inhibidora del crecimiento celular (%)
- Ia-68
- 63 Ia-70 >100
- Ia-71
- 85 Ia-74 82
- Ia-75
- 64 Ia-76 84
- Ia-83
- 90 Ia-93 67
- Ia-98
- 86 Ia-99 93
- Ia-100
- 76 Ia-110 65
- Ia-111
- 87 Ia-112 69
- Ia-113
- 76 Ia-117 85
- Ib-2
- 79 Ib-8 80
- la-a
- 89 Ia-c 97
- Ib-b
- 97
Ejemplo 3
Ensayo de inhibicion del crecimiento de celulas SCC-3
Las celulas SCC-3 de linfoma humano adquiridas de Japan Health Sciences Foundation se cultivaron durante 4 dfas a una densidad de 5000 celulas/pocillo en una placa de 96 pocillos con RPMI1640 (Sigma-Aldrich Corp.) que contema suero bovino fetal al 10% (FBS, GIBCO ) como medio de cultivo.
Simultaneamente a la inoculacion de celulas, se anadio a cada pocillo cada compuesto de ensayo diluido a diversas concentraciones con un medio RPMI. Despues de 72 horas de cultivo, se determino la actividad inhibidora del crecimiento celular mediante el metodo MTT (J. Immunol. Methods, 1993, 65, 581-593) utilizando un lector de microplacas (NJ-2300, BioTek Instruments, Inc.).
Los resultados del ensayo se indicaron en una concentracion (IC50) a la que el crecimiento celular se inhibio en 50%. Los resultados se muestran en la Tabla 23,
[Tabla 23]
- Num. de Compuesto
- Actividad inhibidora del crecimiento celular (CI50: pM) Num. de Compuesto Actividad inhibidora del crecimiento celular (CI50: pM)
- Ia-1
- 5,9 Ia-17 4,6
- Ia-19
- 2,1 Ia-22 0,9
- Ia-24
- 1,9 Ia-25 6,0
- Ia-33
- 1,3 Ia-35 5,6
- Ia-44
- 1,8 Ia-47 2,0
- Ia-52
- 2,2 Ia-53 0,7
- Ia-60
- 2,1 Ia-65 2,6
- Ia-87
- 2,1 Ia-70 1,9
- Ia-71
- 0,3 Ia-72 2,2
- Ia-74
- 0,7 Ia-1 2,7
Ejemplo 4
Evaluacion utilizando ratones atimicos a los que se habfa transplantado linfoma humano
Se trasplantaron subcutaneamente 1*106 celulas SCC-3 (que conteman Matrigel) de linfoma humano a la parte del
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
flanco de cada raton atimico macho de 6 semanas de edad (BALB/cA-nu/nu, CLEA Japan, Inc.). Despues del trasplante, se midieron los volumenes tumorales (eje mayor (mm) y eje menor (mm)] de los ratones portadores de cancer SCC-3 utilizando un calibre Vernier electronico (CD-10, Mitutoyo Corp.) y se calcularon los volumenes tumorales [mm3: (eje mayor) * (eje menor)2/2]. Se seleccionaron los ratones portadores de cancer SCC-3 cuyo volumen tumoral alcanzo de 50 a 300 mm3 y se dividieron en base a los volumenes del tumor en grupos que conteman cada uno 5 individuos. Se suspendio un compuesto de ensayo en una solucion de metilcelulosa al 0,5% y se administro oralmente a una dosis de 0,01 mL/g de peso corporal una vez al dfa durante 5 dfas (Dfa 0 (dfa de inicio de la administracion) hasta el Dfa 4). A un grupo de control, no se le administro nada. Los volumenes de tumores de los ratones portadores de cancer SCC-3 se midieron todos los dfas desde el inicio de la administracion del compuesto de ensayo para evaluar el efecto antitumoral. El efecto antitumoral se evaluo mediante el calculo de los valores de T/C (%) de acuerdo con la siguiente formula:
V: Volumen del tumor en cada dfa de ensayo
V0: Volumen tumoral en el dfa de inicio de la administracion
(V/V0 del grupo del compuesto de ensayo) / (V/V0 del grupo de control) x 100
Los criterios de determinacion de validez de este sistema adoptaron el metodo de Inaba, et al. (Cancer, 1989, 64, 1577 - 1582). Los resultados se muestran en la Tabla 24,
[Tabla 24]
- Num. de Compuesto
- Cantidad/dosis (mg/kg) T/C (%) Numero de muertes
- Grupo de control
- 100 0/5
- Ia-1
- 40 38 0/5
- Ia-1
- 160 40 0/5
- Ia-22
- 40 56 0/5
[Ejemplo de Produccion 1]
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-1)
El cloruro de 2-fenil-4-quinolincarbonilo se sintetizo a partir del acido 2-fenil-4-quinolincarboxflico disponible comercialmente y cloruro de tionilo de acuerdo con un metodo de rutina.
El cloruro de 2-fenil-4-quinolincarbonilo (2,00 g, 7,47 mmoles) se anadio en pequenas porciones a una solucion en piridina (40 mL) de 2-amino-5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol disponible comercialmente (1,69 g, 11,2 mmoles), y la mezcla se calento agitando a 60°C durante 6 horas. A la solucion de reaccion, se le anadio metanol, y el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo obtenido se trituro mediante la adicion de agua. El cristal depositado se recogio mediante filtracion, se lavo con metanol y a continuacion con acetato de etilo, y a continuacion se recristalizo en DMF-metanol para obtener el compuesto del titulo (1,23 g, 3,22 mmoles) en forma de un polvo de color pardo claro (rendimiento: 43%).
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 12,87 (1H, s ancho), 8,51 (1H, s), 8,37 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,09 (1H, t, J = 1,0 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 7,1 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 7,3 Hz), 7,63-7,54 (3H, m), 7,33 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 3,7 Hz, 1,7 Hz).
ES-MS (m/z): 383 (M + H)+.
Los siguientes compuestos Ia-2 a Ia-14 se sintetizaron de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Produccion 1 utilizando el acido carboxflico correspondiente y la amina disponible comercialmente en lugar de acido 2-fenil-4- quinolincarboxflico y 2-amino-5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol.
[Ejemplo de Produccion 2]
N-[5-(3-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-2)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,51 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,36 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,33 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, s), 7,88 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 7,4 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 7,4 Hz), 7,63-7,54 (3H, m), 7,01 (1H, s).
ES-MS (m/z): 383 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
RMN H1 (DMSO-da) 8: 12,83 (1H, ancho), 8,49 (1H, s), 8,37 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,32 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,99 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,88 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,71 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,64-7,55 (6H, m).
ES-MS (m/z): 393 (M + H)+.
[Ejemplo de Produccion 4]
N-[5-(2-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-4)
ES-MS (m/z): 429 (37ClM + H)+, 427 (35ClM + H)+.
[Ejemplo de Produccion 5]
N-[5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-5)
ES-MS (m/z): 429 (37ClM + H)+, 427 (35ClM + H)+.
[Ejemplo de Produccion 6]
N-[5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-6)
ES-MS (m/z): 423 (M + H)+.
[Ejemplo de Produccion 7]
N-[5-(4-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-7)
RMN H1 (DMSO-da) 8: 8,43 (1H, s), 8,37-8,32 (3H, m), 8,24 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,76 (1H, m), 7,57-7,48 (3H, m).
ES-MS (m/z): 438 (M + H)+.
[Ejemplo de Produccion 8]
2-fenil-N-[5-(2-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-8)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,79 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,51 (1H, s), 8,38-8,36 (3H, m), 8,21-8,18 (2H, m), 8,08 (1H, t, J =
7.8 Hz), 7,88 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, m), 7,66-7,54 (4H, m).
ES-MS (m/z): 394 (M + H)+.
[Ejemplo de Produccion 9]
2-fenil-N-[5-(3-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-9)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 9,17 (1H, s), 8,83 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,51 (1H, s), 8,38-8,35 (3H, m), 8,28 (1H, d ancho, J =
7,4 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 7,4 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 7,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J =
7.9 Hz, 4,5 Hz), 7,63-7,55 (3H, m).
ES-MS (m/z): 394 (M + H)+.
[Ejemplo de Produccion 10]
N-[(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-10)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 9,75 (1H, t, J = 5,7 Hz), 8,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,25 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 1,7 Hz), 7,86 (1H, m), 7,69-7,53 (7H, m), 4,95 (2H, d, J = 5,7 Hz).
ES-MS (m/z): 407 (M + H)+.
Ejemplo 5
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-11)
ES-MS (m/z): 307 (M + H)+.
5
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40
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50
55
60
RMN H1 (DMSO-da) 8: 8,26 (1H, m), 8,09-8,07 (2H, m), 7,98 (1H, s), 7,93 (1H, m), 7,77 (1H, m), 7,29 (1H, s), 6:81 (1H, dd, J = 3,7 Hz, 1,7 Hz).
ES-MS (m/z): 343 (37ClM + H)+, 341 (35ClM + H)+.
Ejemplo 7
2-bromo-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-13)
ES-MS (m/z): 387 (81BrM + H)+, 385 (79BrM + H)+.
Ejemplo 8
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-piperidin-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-14)
RMN H1 (DMSO-da) 8: 8,08 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,62-7,57 (3H, m), 7,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,26 (1H, m), 6,82 (1H, dd, J= 3,4 Hz, 1,7 Hz), 3,78-3,76 (4H, m), 1,68-1,67 (2H, m), 1,61-1,60 (4H, m).
ES-MS (m/z): 390 (M + H)+.
Ejemplo 9
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(3-hidroxifenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-15)
El compuesto del tttulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis de un compuesto Ia-16 descrito mas adelante utilizando acido 3-hidroxifenilboronico en lugar de acido 3-nitrofenilboronico.
ES-MS (m/z): 399 (M + H)+.
Ejemplo 10
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(3-nitrofenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-16)
Se anadieron cloruro de paladio (II) (4 mg, 0,02 mmoles), 2-diciclohexilfosfino-21,41,61-triisopropilbifenilo (21 mg, 0,04 mmoles), fosfato de tripotasio (93 mg, 0,44 mmoles), y acido 3-nitrofenilboronico (55 mg, 0,33 mmoles) a una suspension n-butanol (1,5 mL) del compuesto Ia-12 (75 mg, 0,22 mmoles), y la mezcla se calento agitando a 120°C durante 10 horas. La solucion de reaccion se concentro. Despues de eso, al residuo, se le anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, y el cristal depositado se recogio mediante filtracion, se lavo con agua, se seco, y a continuacion se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tttulo (8 mg, 0,02 mmoles).
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,60 (1H, s), 8,39-8,36 (2H, m), 8,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,00 (1H, s), 7,91-7,87 (3H, m), 7,73 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,25 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz).
ES-MS (m/z): 428 (M + H)+.
Ejemplo 11
2-(4-cianofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-17)
El compuesto del tttulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis de un compuesto Ia-46 descrito mas adelante utilizando el acido 2-(4-cianofenil)-4-quinolincarboxflico descrito en el Ejemplo de Referencia 10 en lugar de acido 2-(4-fluorofenil)-4-quinolincarboxflico.
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,61 (1H, s), 8,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,32 (1H, m), 8,24 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,09-8,10 (3H, m), 7,93 (1H, dd, J= 7,4 Hz, 7,4 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 7,4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,83 (1H, s ancho). ES-MS (m/z): 408 (M + H)+.
Ejemplo 12
2-(2-furil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-18)
El compuesto del tttulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis de un compuesto Ia-46 descrito mas adelante utilizando el acido 2-(2-furil)-4-quinolincarboxflico disponible comercialmente, HBTU, y HOBt en lugar de acido 2-(4-fluorofenil)-4-quinolincarboxflico, HATU, y HOAt, respectivamente.
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,26 (1H, s), 8,16 (1H, s ancho), 8,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,07 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 1,7
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Hz), 7,85 (1H, dd, J =7,4 Hz, 7,4 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 7,4 Hz), 7,48 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,31 (1H, s), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz).
ES-MS (m/z): 373 (M + H)+.
Los siguientes compuestos Ia-19 a Ia-27 se sintetizaron de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Produccion 1 utilizando el acido carboxflico correspondiente y la amina disponible comercialmente en lugar de acido 2-fenil-4- quinolincarbox^lico y 2-amino-5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol.
Ejemplo 13
2-(5-cloro-2-tienil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-19)
RMN H1 (DMSO-da) 8: 8,48 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,09-8,01 (3H, m), 7,86 (1H, m), 7,69 (1H, m), 7,32-7,31 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz).
ES-MS (m/z): 425 (37ClM + H)+, 423 (35ClM + H)+.
Ejemplo 14
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(4-piridil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-20)
ES-MS (m/z): 384 (M + H)+.
Ejemplo 15
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-9-acridincarboxamida (compuesto Ia-21)
ES-MS (m/z): 357 (M + H)+.
Ejemplo 16
6- cloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-22)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 12,90 (1H, s ancho), 8,58 (1H, s), 8,38-8,35 (3H, m), 8,22 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,64-7,55 (3H, m), 7,33 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 2,0 Hz).
ES-MS (m/z) : 419 (37ClM + H)+, 417 (35ClM + H)+.
Ejemplo 17
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-metoxi-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-23)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 12,75 (1H, ancho), 8,45 (1H, s), 8,32 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,12-8,07 (2H, m), 7,66 (1H, ancho), 7,60-7,50 (4H, m), 7,32 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 2,0 Hz), 3,92 (3H, s).
ES-MS (m/z): 413 (M + H)+.
Ejemplo 18
7- bromo-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-24)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,56 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,36 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,09 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,87 (1H, dd, J =8,6 Hz, 1,7 Hz), 7,63-7,56 (4H, m), 7,32 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,82 (1H, d, J =1,7 Hz).
ES-MS (m/z): 463 (81BrM + H)+, 461 (79BrM + H)+.
Ejemplo 19
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-8-metil-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-25)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,50 (1H, s), 8,41 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,09-8,06 (2H, m), 7,75 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,63-7,55 (4H, m), 7,32 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,82 (1H, d, J = 1,7 Hz), 2,87 (3H, s).
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
Ejemplo 20
5
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15
20
25
30
35
40
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50
55
60
RMN H1 (DMSO-da) 8: 8,55 (1H, s), 8,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,13-8,08 (2H, m), 7,64-7,55 (4H, m), 7,32 (1H, d, J =
3,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz), 2,94 (3H, s).
ES-MS (m/z): 433 (37ClM + H)+, 431 (35ClM + H)+.
Ejemplo 21
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-8-metil-2-(4-tolil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-27)
RMN H1 (DMSO-da) 8: 8,46 (1H, s), 8,31 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,09-8,04 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,41 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,32 (1H, s), 6,82 (1H, s), 2,86 (3H, s), 2,42 (3H, s).
ES-MS (m/z): 411 (M + H)+.
Ejemplo 22
7-cloro-2-(2-furil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-8-metil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-28)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis de un compuesto Ia-46 descrito mas adelante utilizando el acido 7-cloro-2-(2-furil)-8-metil-4-quinolincarbox^lico disponible comercialmente en lugar de acido 2-(4-fluorofenil)-4-quinolincarboxflico.
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,28 (1H, s), 8,07-8,02 (3H, m), 7,68 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 17 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz), 2,87 (3H, s).
ES-MS (m/z): 423 (37ClM + H)+, 421 (35ClM + H)+.
Ejemplo 23
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-metil-2-(2-tienil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-29)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Produccion 1 utilizando el acido 6- metil-2-(2-tienil)-4-quinolincarboxflico disponible comercialmente en lugar de acido 2-fenil-4-quinolincarboxflico.
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,48 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,91-7,84 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,21 (1H, t, J = 4,4 Hz), 6,79 (1H, s), 2,51 (3H, s).
ES-MS (m/z): 403 (M + H)+.
Ejemplo 24
6-cloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(2-tienil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-30)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis de un compuesto Ia-46 descrito mas adelante utilizando el acido 6-cloro-2-(2-tienil)-4-quinolincarboxflico disponible comercialmente, HBTU, y HOBt en lugar de acido 2-(4-fluorofenil)-4-quinolincarboxflico, HATU, y HOAt, respectivamente.
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,55 (1H, s), 8,27 (1H, s ancho), 8,14 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,10-8,09 (2H, m), 7,87-7,83 (2H,
m), 7,33 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 4,0 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz).
ES-MS (m/z): 425 (37ClM + H)+, 423 (35ClM + H)+.
Ejemplo 25
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-8-metil-2-(2-tienil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-31)
Se anadio bromuro de trifenilfosfina (352 mg, 0,80 mmoles) a una solucion en cloruro de metileno (1 mL) de acido 8- metil-2-(2-tienil)-4-quinolincarboxflico disponible comercialmente (108 mg, 0,40 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion de reaccion se anadio a una solucion en piridina (3 mL) de 2- amino-5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol (90,7 mg, 0,60 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuacion se calento agitando durante la noche a 60°C. La solucion de reaccion se concentro. Despues de eso, se anadio agua al residuo, y el solido depositado se recogio mediante filtracion, se lavo con agua, se seco, y a continuacion se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (22 mg, 0,05 mmoles). RMN H1 (DMSO-d6) 8: 12,84 (1H, ancho), 8,40 (1H, s), 8,08-8,02 (3H, m), 7,77 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,69 (1H, d, J =
6,8 Hz), 7,52 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,29-7,24 (2H, m), 6,80 (1H, s ancho), 2,78 (3H, s).
ES-MS (m/z): 403 (M + H)+.
Los siguientes compuestos Ia-32 y Ia-33 se sintetizaron de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Produccion 1 utilizando el acido carboxflico correspondiente en lugar de acido 2-fenil-4-quinolincarboxflico.
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30
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40
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55
60
RMN H1 (DMSO-d6) 6: 8,42 (1H, s), 8,04-7,88 (3H, m), 7,78 (1H, m), 7,63-7,54 (2H, m), 7,24-7,19 (2H, m), 6,76 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz).
ES-MS (m/z): 425 (37ClM + H)+, 423 (35ClM + H)+.
Ejemplo 27
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6,8-dimetil-2-(2-tienil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-33)
RMN H1 (DMSO-d6) 6: 12,82 (1H, s ancho), 8,38 (1H, s), 8,07 (2H, m), 7,76 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,25 (1H, dd, J= 5,1 Hz, 3,7 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz), 2,51 (3H, s), 2,50 (3H, s).
ES-MS (m/z): 417 (M + H)+.
Ejemplo 28
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-hidroxi-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-34)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis de un compuesto Ia-46 descrito mas adelante utilizando el acido 2-hidroxi-4-quinolincarboxflico, la amina disponible comercialmente, HBTU, y HOBt en lugar de acido 2-(4-fluorofenil)-4-quinolincarboxflico, HATU, y HOAt.
RMN H1 (DMSO-d6) 6: 12,11 (1H, s ancho), 8,07 (1H, s), 7,75 (1H, s ancho), 7,59 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 7,4 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 7,4 Hz), 6,85 (1H, s), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz,
1,7 Hz).
ES-MS (m/z): 323 (M + H)+.
Ejemplo 29
2-(1-butoxi)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-35)
El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia-15,
RMN H1 (DMSO-d6) 6: 12,73 (1H, s ancho), 8,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,06 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 6,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 7,3 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,28 (1H, m), 6,80 (1H, dd, J = 3,9 Hz, 2,0 Hz), 4,48 (2H, t, J = 6,8 Hz), 1,79 (2H, tt, J = 7,8 Hz, 6,8 Hz), 1,49 (2H, tq, J = 7,8 Hz, 7,3 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz).
ES-MS (m/z): 379 (M + H)+.
Ejemplo 30
2-(2-fluorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-36)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis del Ejemplo de Produccion 1 utilizando acido 2-(2-fluorofenil)-4-quinolincarboxflico en lugar de acido 2-fenil-4-quinolincarboxflico.
ES-MS (m/z): 401 (M + H)+.
Ejemplo 31
2-(2-clorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-37)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis de un compuesto Ia-46 descrito mas adelante utilizando el acido 2-(2-clorofenil)-4-quinolincarboxflico disponible comercialmente en lugar de acido 2-(4- fluorofenil)-4-quinolincarboxflico.
RMN H1 (DMSO-d6) 6: 8,30 (1H, s ancho), 8,20 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,09-8,07 (2H, m), 7,93 (1H, m), 7,81-7,75 (2H, m), 7,68 (1H, m), 7,59-7,55 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz).
ES-MS (m/z): 419 (37ClM + H)+, 417 (35ClM + H)+.
Ejemplo 32
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(2-hidroxifenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-38)
La 2-(2-acetoxifenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida se sintetizo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Produccion 1 utilizando el acido 2-(2-acetoxifenil)quinolincarboxflico descrito en el Ejemplo de
5
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45
50
55
60
Referencia 14 en lugar de acido 2-feml-4-quinolincarboxflico, y se desprotegio con carbonato de potasio para obtener el compuesto del tftulo.
RMN H1 (DMSO-da) 8: 14,27 (1H, s ancho), 12,92 (1H, s ancho), 8,70 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,20 (1H, d, J =8,3 Hz), 8,07 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,92 (1H, ddd, J = 8,3 Hz, 8,3 Hz, 1,5 Hz), 7,75 (1H, ddd, J = 8,3 Hz, 8,3 Hz, 1,5 Hz), 7,43 (1H, ddd, J = 8,3 Hz, 8,3 Hz, 1,5 Hz), 7,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,05-7,01 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz).
ES-MS (m/z): 399 (M+H)+.
Ejemplo 33
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(2-nitrofenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-39)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis de un compuesto Ia-46 descrito mas adelante utilizando el acido 2-(2-nitrofenil)-4-quinolincarboxflico descrito en el Ejemplo de Referencia 7, HBTU, y HOBt en lugar de acido 2-(4-fluorofenil)-4-quinolincarboxflico, HATU, y HOAt, respectivamente.
RMN H1 (DMSO-da) 8: 8,32 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,26 (1H, s), 8,10-8,08 (2H, m), 8,04-8,02 (2H, m), 7,93-7,89 (2H, m), 7,80-7,77 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz).
ES-MS (m/z): 427 (M+H)+.
Ejemplo 34
2-(2-aminofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-40)
El compuesto Ia-39 se sometio a reduccion catalftica por medio de un metodo de rutina para obtener el compuesto del tftulo.
RMN H1 (DMSO-da) 8: 8,36 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,85 (1H, ddd, J = 8,5 Hz, 7,4 Hz, 1,1 Hz), 7,67 (1H, ddd, J = 7,9 Hz, 7,4 Hz, 1,1 Hz), 7,32 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,19 (1H, ddd, J = 8,5 Hz, 7,4 Hz, 1,1 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,1 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz), 6,70 (1H, ddd, J = 7,9 Hz, 7,4 Hz, 1,1 Hz).
ES-MS (m/z): 398 (M+H)+.
Ejemplo 35
2-(3-clorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-41)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis de un compuesto Ia-46 descrito mas adelante utilizando el acido 2-(3-clorofenil)-4-quinolincarboxflico disponible comercialmente en lugar de acido 2-(4- fluorofenil)-4-quinolincarboxflico.
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,56 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,33 (1H, m), 8,28 (1H, d ancho, J = 8,5 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 6,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 6,8 Hz), 7,65-7,61 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz).
ES-MS (m/z): 419 (37ClM + H)+, 417 (35ClM + H)+.
Ejemplo 36
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(3-metoxifenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-42)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis del Ejemplo de Produccion 1 utilizando el acido 2-(3-metoxifenil)-4-quinolincarboxflico disponible comercialmente en lugar de acido 2-fenil-4- quinolincarboxflico.
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 12,84 (1H, ancho), 8,50 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,95-7,86 (3H, m), 7,72 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 7,3 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 7,3 Hz), 7,32 (1H, d, J =
3,9 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 2,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,9 Hz, 2,0 Hz), 3,90 (3H, s).
ES-MS (m/z): 413 (M + H)+.
Los siguientes compuestos Ia-43 y Ia-44 se sintetizaron de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Produccion 1 utilizando el acido carboxflico correspondiente en lugar de acido 2-fenil-4-quinolincarboxflico.
Ejemplo 37
2-(3-cianofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-43)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,81 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,65 (1H, s), 8,30 (1H, s ancho), 8,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,09 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,93 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,77 (1H, m), 7,32 (1H, s), 6,83 (1H, dd, J =
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
3.4 Hz, 1,7 Hz).
ES-MS (m/z): 408 (M + H)+.
Ejemplo 38
2-(3-terc-butoxicarbonilfenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-44)
RMN H1 (DMSO-da) 8: 8,95 (1H, s ancho), 8,69 (1H, s ancho), 8,60 (1H, ancho), 8,30 (1H, ancho), 8,19-8,15 (2H, m), 7,94-7,67 (4H, m), 7,42 (1H, s ancho), 6,93 (1H, s ancho), 1,76 (9H, s).
ES-MS (m/z): 483 (M + H)+.
Ejemplo 39
2-(3-carboxifenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-45)
El compuesto Ia-44 se trato con acido trifluoroacetico para obtener el compuesto del tttulo.
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 12,83 (1H, ancho), 8,92 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,55 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 7,3 Hz), 7,75-7,71 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 2,0 Hz).
ES-MS (m/z): 427 (M + H)+.
Ejemplo 40
2-(4-fluorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-46)
El 2-amino-5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol (57 mg, 0,38 mmoles) disponible comercialmente, HOAt (51 mg, 0,37 mmoles), HATU (143 mg, 0,38 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (87 pL, 0,50 mmoles) se anadieron a una solucion en DMF (2 mL) de acido 2-(4-fluorofenil}-4-quinolincarboxflico disponible comercialmente (67 mg, 0,25 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas. A la solucion de reaccion, se le anadio agua, y el solido depositado se recogio mediante filtracion, y se lavo con agua y a continuacion con metanol y cloruro de metileno por este orden. El solido obtenido se seco para obtener el compuesto del tftulo (61 mg, 0,15 mmoles).
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,50 (1H, s), 8,42 (2H, dd, J = 8,5 Hz, 5,1 Hz), 8,25 (1H, d ancho, J = 7,9 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,88 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,45-7,42 (2H, m), 7,31 (1H, d, J =3,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz).
ES-MS (m/z): 401 (M + H)+.
Los siguientes compuestos Ia-47 y Ia-48 se sintetizaron de acuerdo con el metodo de smtesis del Ejemplo de Produccion 1 utilizando el acido carboxflico correspondiente en lugar de acido 2-fenil-4-quinolincarboxflico.
Ejemplo 41
2-(4-clorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-47)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 12,84 (1H, s ancho), 8,52 (1H, s), 8,40 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,27 (1H, d ancho, J = 8,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 7,3 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 7,3 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,2 Hz, 2,0 Hz).
ES-MS (m/z): 419 (37ClM + H)+, 417 (35ClM + H)+.
Ejemplo 42
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(4-metilfenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-48)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 12,83 (1H, ancho), 8,47 (1H, s), 8,29-8,25 (3H, m), 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J =
1.5 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 7,3 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 7,3 Hz), 7,41 (2H, d, J= 8,3 Hz), 7,32 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz), 2,42 (3H, s).
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
Ejemplo 43
2-(4-difluorometoxifenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-49)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia-46 utilizando el acido 2- (4-difluorometoxifenil)-4-quinolincarboxflico disponible comercialmente en lugar de acido 2-(4-fluorofenil)-4- quinolincarboxflico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
RMN H1 (DMSO-da) 8: 8,49 (1H, s), 8,43 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,26 (1H, d ancho, J = 7,9 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,5 Hz),
8.07 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 6,8 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,4 Hz), 7,41-7,39 (2H, m), 7,40 (1H, t, J = 73,6 Hz), 7,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz).
ES-MS (m/z) : 449 (M + H)+.
Ejemplo 44
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(4-hidroxifenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-50)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia-38 utilizando el acido 2- (4-acetoxifeml)quinolincarboxflico descrito en el Ejemplo de Referencia 15 en lugar de acido 2-(2- acetoxifeml)quinolmcarboxflico.
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 12,79 (1H, s ancho), 9,94 (1H, s ancho), 8,60 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,21 (2H, d, J = 7,8 Hz),
8,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 7,8 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 7,8 Hz), 7,26 (1H, s), 6,95 (2H, dd, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz), 6,80 (1H, s).
ES-MS (m/z): 399 (M+H)+.
Los siguientes compuestos Ia-51 y Ia-52 se sintetizaron de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia-46 utilizando el acido carboxflico correspondiente, HBTU, y HOBt en lugar de acido 2-(4-fluorofenil)-4- quinolincarboxflico, HATU, y HOAt, respectivamente.
Ejemplo 45
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(4-metoxifenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-51)
ES-MS (m/z): 413 (M + H)+.
Ejemplo 46
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(4-nitrofenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-52)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,64 (3H, m), 8,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,08 (1H, s ancho), 7,94 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 7,4 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 7,4 Hz), 7,32 (1H, d, J= 2,8 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz).
ES-MS (m/z): 428 (M+H)+.
Ejemplo 47
2-(4-terc-butoxicarbonilfenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-53)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Produccion 1 utilizando el acido 2-(4- terc-butoxicarbonilfenil)-4-quinolincarboxflico descrito en el Ejemplo de Referencia 11 en lugar de acido 2-fenil-4- quinolincarboxflico.
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,66 (1H, s), 8,52 (2H, ancho), 8,32-8,14 (5H, m), 7,97 (1H, ancho), 7,75 (1H, ancho), 7,38 (1H, s ancho), 6,92 (1H, s ancho), 1,76 (9H, s).
ES-MS (m/z): 483 (M + H)+.
Ejemplo 48
2-(4-carboxifenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-54)
El compuesto Ia-53 se trato con acido trifluoroacetico para obtener el compuesto del tftulo.
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 12,82 (1H, s ancho), 8,56 (1H, s), 8,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 7,3 Hz), 7,74 (1H, dd, J =
8.8 Hz, 7,3 Hz), 7,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 2,0 Hz).
ES-MS (m/z): 427 (M + H)+.
Ejemplo 49
trifluoroacetato de N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(4-sulfamoilfenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-55)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Produccion 1 utilizando el acido 2-(4- sulfamoilfenil)-4-quinolincarboxflico descrito en el Ejemplo de Referencia 12 en lugar de acido 2-fenil-4- quinolincarboxflico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Los siguientes compuestos Ia-56 a Ia-58 se sintetizaron de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia-46 utilizando el acido carbox^lico correspondiente en lugar de acido 2-(4-fluorofeml)-4-quinolincarboxflico.
Ejemplo 50
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(2,4-dimetilfenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-56)
ES-MS (m/z): 411 (M + H)+.
Ejemplo 51
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(3,4-dimetoxifenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-57)
RMN H1 (DMSO-da) 8: 8,48 (1H, s), 8,20 (1H, d ancho, J = 8,5 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,98-7,96 (2H, m), 7,86 (1H, m), 7,67 (1H, m), 7,33 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,17 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz), 3,94 (3H, s), 3,88 (3H, s).
ES-MS (m/z): 443 (M + H)+.
Ejemplo 52
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(3,4-metilendioxifenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-58)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,43 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,07 (1H, s), 7,94-7,93 (2H, m), 7,85 (1H, dd, J= 8,5 Hz, 7,4 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 7,4 Hz), 7,31 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,82 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,15 (2H, s).
ES-MS (m/z): 427 (M + H)+.
Ejemplo 53
2-ciclopropil-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-59)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis del Ejemplo de Produccion 1 utilizando acido 2-ciclopropil-4-quinolincarboxflico disponible comercialmente en lugar de acido 2-fenil-4-quinolincarboxflico. ES-MS (m/z): 347 (M + H)+.
Los siguientes compuestos Ia-60 a Ia-62 se sintetizaron de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia-46 utilizando el acido carboxflico correspondiente en lugar de acido 2-(4-fluorofenil)-4-quinolincarboxflico.
Ejemplo 54
N-(5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(1-naftil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-60)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,33 (1H, d ancho, J = 7,9 Hz), 8,28 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,15 (1H, s), 8,12-8,08 (2H, m), 8,06 (1H, dd, J = 1,7 Hz), 7,94-7,87 (2H, m), 7,78 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,62-7,55 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz).
ES-MS (m/z): 433 (M + H)+.
Ejemplo 55
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(6-metoxi-2-naftil)-quinolincarboxamida (compuesto Ia-61)
ES-MS (m/z): 463 (M + H)+.
Ejemplo 56
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(2-piridil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-62)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,85 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,29 (1H, s ancho), 8,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,09 (1H, m), 8,09 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,93 (1H, m), 7,77 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,33 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz).
ES-MS (m/z): 384 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis del Ejemplo de Produccion 1 utilizando el acido 2-(3-piridil)-4-quinolincarbox^lico disponible comercialmente en lugar de acido 2-fenil-4-quinolincarbox^lico. ES-MS (m/z): 384 (M + H)+.
Los siguientes compuestos Ia-64 y Ia-65 se sintetizaron de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia-46 utilizando el acido carboxflico correspondiente en lugar de acido 2-(4-fluorofenil)-4-quinolincarboxflico.
Ejemplo 58
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(5-metil-2-furil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-64)
ES-MS (m/z): 387 (M + H)+.
Ejemplo 59
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-trans-estiril-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-65)
RMN H1 (DMSO-da) 8: 8,26 (1H, s), 8,18 (1H, s ancho), 8,12-8,09 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,4 Hz), 7,78 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 7,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,47 (2H, dd, J = 7,9 Hz, 7,4 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,33 (1H, s ancho), 6,83 (1H, s ancho).
ES-MS (m/z): 409 (M + H)+.
Ejemplo 60
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-metil-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-66)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Produccion 1 utilizando el acido 3- metil-2-fenil-4-quinolincarboxflico disponible comercialmente en lugar de acido 2-fenil-4-quinolincarboxflico.
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,10-8,01 (2H, m), 7,87-7,49 (8H, m), 7,24 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,77 (1H, s ancho), 2,38 (3H, s). ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
Ejemplo 61
6-fluoro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-67)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia-46 utilizando el acido 6- fluoro-2-fenil-4-quinolincarboxflico descrito en el Ejemplo de Referencia 17, HBTU, y HOBt en lugar de acido 2-(4- fluorofenil)-4-quinolincarboxflico, HATU, y HOAt, respectivamente.
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 12,71 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,23-8,35 (3H, m), 8,07 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,51-7,60 (3H, s), 7,31 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 1,8 Hz). FAB-MS (m/z): 401 (M +
H)+.
Ejemplo 62
6-bromo-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-68)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis del Ejemplo de Produccion 1 utilizando el acido 6-bromo-2-fenil-4-quinolincarboxflico disponible comercialmente en lugar de acido 2-fenil-4-quinolincarboxflico. ES-MS (m/z) : 463 (81BrM + H)+, 461 (79BrM + H)+.
Ejemplo 63
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-yodo-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-69)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia-46 utilizando el acido 6- yodo-2-fenil-4-quinolincarboxflico descrito en el Ejemplo de Referencia 18, HBTU, y HOBt en lugar de acido 2-(4- fluorofenil)-4-quinolincarboxflico, HATU, y HOAt, respectivamente.
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,69 (1H, s ancho), 8,54 (1H, s), 8,36 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 1,7 Hz),
8,09 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,97 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,63-7,56 (3H, m), 7,34 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz).
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ES-MS (m/z): 509 (M + H)+.
Ejemplo 64
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-metil-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-70)
El compuesto del tttulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia-31 utilizando el acido 6- metil-2-feml-4-quinolincarboxflico disponible comercialmente en lugar de acido 2-feml-4-quinolincarboxflico.
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
Los siguientes compuestos Ia-71 a Ia-73 se sintetizaron de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia-46 utilizando el acido carboxflico correspondiente, la amina disponible comercialmente, HBTU, y HOBt en lugar de acido 2-(4-fluorofenil)-4-quinolincarboxflico, HATU, y HOAt, respectivamente.
Ejemplo 65
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-6-trifluorometoxi-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-71)
RMN H1 (DMSO-da) 8: 8,64 (1H, s), 8,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,33 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,31 (1H, s ancho), 8,08 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,3 Hz), 7,64-7,57 (3H, m), 7,33 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 3,4 Hz,
1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 467 (M + H)+.
Ejemplo 66
7- cloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-72)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 12,91 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,34 (2H, d, J = 6,2 Hz), 8,30 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,07 (1H, s), 7,73 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,1 Hz), 7,59 (3H, d, J = 7,7 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 3,3 Hz,
1.8 Hz).
FAB-MS (m/z): 417 (M + H)+.
Ejemplo 67
8- cloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-73)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 12,90 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,37 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,07 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,57-7,70 (4H, m), 7,31 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,80 (1H, dd, J =3,3 Hz, 1,8 Hz),
FAB-MS (m/z): 417 (M + H)+.
Ejemplo 68
6,8-dicloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-74)
El compuesto del tttulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia-46 utilizando el acido 6,8- dicloro- 2-fenil-4-quinolincarboxflico disponible comercialmente en lugar de acido 2-(4-fluorofenil)-4- quinolincarboxflico.
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,68 (1H, s), 8,42 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,33 (1H, s ancho), 8,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,07 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,63-7,59 (3H, m), 7,32 (1H, d J = 3,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz).
ES-MS (m/z): 453 (37Cl35ClM + H)+, 451 (35Cl35ClM+ H)+.
Los siguientes compuestos Ia-75 y Ia-76 se sintetizaron de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia-16 utilizando el compuesto Ia-69 en lugar del compuesto Ia-12 y el acido boronico correspondiente en lugar de acido 3- nitrofenilboronico.
Ejemplo 69
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2,6-difenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-75)
ES-MS (m/z): 459 (M + H)+.
Ejemplo 70
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RMN H1 (DMSO-da) 8: 9,33 (1H, s ancho), 8,50 (3H, ancho), 8,24-8,09 (4H, m ancho), 7,86 (1H, s ancho), 7,69 (2H, s ancho), 7,57-7,51 (3H, m ancho), 7,09 (1h, s ancho), 6,68 (1H, s ancho).
ES-MS (m/z): 460 (M + H)+.
Los siguientes compuestos Ia-77 y Ia-78 se sintetizaron de acuerdo con el metodo de smtesis del Ejemplo de Produccion 1 utilizando el acido carbox^lico correspondiente en lugar de acido 2-fenil-4-quinolincarbox^lico.
Ejemplo 71
6-cloro-2-(4-clorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-77)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,54 (1H, s), 8,47 (1H, s ancho), 8,36 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 2,0 Hz).
ES-MS (m/z): 453 (37Cl35ClM + H)+, 451 (35Cl35ClM+ H)+.
Ejemplo 72
6-bromo-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(5-metil-2-tienil)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-78)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,49 (1H, s ancho), 8,37 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,92-7,86 (3H, m), 7,24 (1H, d, J =
3.4 Hz), 6,95 (1H, d J = 3,9 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz), 2,53 (3H, s).
ES-MS (m/z): 483 (81BrM + H)+, 481 (79brum + H)+.
Los siguientes compuestos Ia-79 a Ia-83 se sintetizaron de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia-46 utilizando el acido carboxflico correspondiente y la amina disponible comercialmente en lugar de acido 2-(4- fluorofenil)-4-quinolincarboxflico y 2-amino-5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol, respectivamente.
Ejemplo 73
8-cloro-2-(2-furil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-79)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,36 (1H, s), 8,14 (1H, s ancho), 8,07-8,04 (3H, m), 7,63 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,54 (1H, d, J =
3.4 Hz), 7,31 (1H, s) 6,80 (2H, s ancho).
ES-MS (m/z) : 409 (37clam + H)+, 407 (35ClM + H)+.
Ejemplo 74
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-7-metil-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-80)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,41 (1H, s), 8,35 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,17 (1H, d ancho, J = 8,5 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,00 (1H, s), 7,62-7,54 (4H, m), 7,32 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,7 Hz), 2,59 (3H, s).
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
[Ejemplo de Produccion 11]
N-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-81)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,45 (1H, s), 8,36 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,20-8,18 (2H, m), 7,88 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 7,4 Hz), 7,71 (1H, dd, J =7,9 Hz, 7,4 Hz), 7,62-7,56 (3H, m), 2,55 (3H, s).
ES-MS (m/z): 331 (M + H)+.
[Ejemplo de Produccion 12]
N-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-82)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 12,50 (1H, s ancho), 8,45 (1H, s), 8,36 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,20-8,18 (2H, m), 7,88 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 6,8 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 7,4 Hz), 7,62-7,54 (3H, m), 2,90 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,4 Hz).
ES-MS (m/z): 345 (M + H)+.
[Ejemplo de Produccion 13]
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60
RMN H1 (DMSO-da) 8: 12,53 (1H, ancho), 8,43 (1H, s), 8,34 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,18-8,16 (2H, m), 7,86 (1H, dd, J =
8,3 Hz, 7,3 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 7,3 Hz), 7,61-7,52 (3H, m), 7,41-7,29 (5H, m), 4,30 (2H, s).
ES-MS (m/z): 407 (M + H)+.
Los siguientes compuestos Ia-84 y Ia-85 se sintetizaron de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Produccion 1 utilizando la amina disponible comercialmente correspondiente en lugar de 2-amino-5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol.
[Ejemplo de Produccion 14]
N-[5-(5-nitro-2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-84)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,60 (1H, s), 8,39 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,30 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,95
(1H, d, J = 4,0 Hz), 7,90 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,71 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,64-7,58 (3H, m).
[Ejemplo de Produccion 15]
N-(5-etoxicarbonil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-85)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,49 (1H, s), 8,36 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,89
(1H, dd, J = 8,5 Hz, 7,4 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 7,4 Hz), 7,63-7,56 (3H, m), 4,46 (2H, q, J = 6,8 Hz), 1,37 (3H, t,
J = 6,8 Hz).
ES-MS (m/z): 389 (M + H)+.
[Ejemplo de Produccion 16]
N-(5-morfolino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-86)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia-46 utilizando disponible comercialmente 2-amino-5-morfolino-1,3,4-oxadiazol en lugar de 2-amino-5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol.
RMN H1 (CDCla) 8: 8,45-8,10 (5H, m ancho), 7,72-7,42 (5H, m ancho), 4,24-3,49 (8H, m ancho).
ES-MS (m/z): 402 (M + H)+.
Ejemplo 75
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-87)
Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1,5 mL) en pequenas porciones a una solucion en metanol (6,7 mL) de un compuesto Ia-91 (0,1476 g, 0,335 mmoles) descrito mas adelante, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La solucion de reaccion se sometio a extraccion con diclorometano, se lavo con solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion, el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo obtenido se fracciono mediante cromatograffa en columna de gel de sflice, y el disolvente se separo mediante destilacion para obtener el compuesto del tftulo (0,0856 g, 0,215 mmoles) en forma de un polvo de color amarillo palido.
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 12,74 (1H, s ancho), 10,31 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,32-8,28 (2H, m), 8,08-8,03 (2H, m), 7,597,48 (4H, m), 7,41 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,82 (1H, m).
ES-MS (m/z): 399 (M + H)+.
Ejemplo 76
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-88)
Se anadieron dimetilaminoetanol (0,0334 g, 0,375 mmoles) y trifenilfosfina (0,0984 g, 0,375 mmoles) a una solucion en tetrahidrofurano (5,0 mL) del compuesto Ia-87 (0,0996 g, 0,250 mmoles). A la mezcla se le anadio una solucion en tolueno (171 pL) de 2,2 mmoles/L ester dietflico de acido azodicarboxflico en pequenas porciones, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. El disolvente se separo mediante destilacion. El residuo obtenido se fracciono mediante cromatograffa en columna de gel de sflice, y el disolvente se separo mediante destilacion para obtener el compuesto del tftulo (0,0434 g, 0,0924 mmoles) en forma de un polvo de color amarillo palido.
RMN H1 (CDCla) 8: 8,66 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,52 (1H, s), 8,17-8,15 (2H, m), 8,04 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,61 (1H, s), 7,50-7,54 (2H, m), 7,46-7,44 (1H, m), 7,31-7,27 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,56 (1H, s), 4,33 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,44 (6H, s).
ES-MS (m/z): 470 (M + H)+.
5
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35
40
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50
55
60
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia-88 utilizando metoxietanol en lugar de dimetilaminoetanol.
RMN H1 (CDCla) 8: 8,62 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,58 (1H, s), 8,17-8,15 (2H, m), 8,12-8,09 (1H, m), 7,60 0 (1H, s), 7,547,45 (3H, m), 7,37-7,34 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,53 (1H, s), 4,29 (2H, t, J =5,2 Hz), 3,88 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,41 (3H, s).
ES-MS (m/z): 457 (M + H)+.
Ejemplo 78
6-benciloxi-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-90)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia-88 utilizando alcohol bendlico en lugar de dimetilaminoetanol.
RMN H1 (CDCla) 8: 8,72 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,64 (1H, s), 8,18-8,11 (3H, m), 7,57-7,32 (10H, m), 7,17 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,51 (1H, m), 5,26 (2H, s).
ES-MS (m/z): 489 (M + H)+.
Ejemplo 79
6-acetoxi-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-91)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Produccion 1 utilizando el acido 6- acetoxi-2-fenil-4-quinolincarboxflico descrito en el Ejemplo de Referencia 21 en lugar de acido 2-fenil-4- quinolincarboxflico.
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 12,7,3 (1H, s ancho), 8,55 (1H, s), 8,35-8,23 (3H, m), 8,23 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,08-8,03 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,6 Hz), 7,64-7,54 (3H, m), 7,35 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,5 Hz, 1,8 Hz), 2,35 (3H, s).
ES-MS (m/z): 441 (M + H)+.
Los siguientes compuestos Ia-92 a Ia-94 se sintetizaron de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia-46 utilizando el acido carboxflico correspondiente, HBTU, y HOBt en lugar de acido 2-(4-fluorofenil)-4- quinolincarboxflico, HATU, y HOAt, respectivamente.
Ejemplo 80
6-acetilamino-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-92)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 10,28 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 3,4 Hz), 8,01 (1H, d, J = 3,4 Hz), 8,07 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,50-7,41 (3H, m), 7,08 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 3,3 Hz,
1,8 Hz), 2,08 (3H, s).
FAB-MS (m/z): 440 (M + H)+.
Ejemplo 81
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-6-propionilamino-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-93)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 10,19 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,08-8,20 (4H, m), 8,00 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,51-7,45 (3H, m),
7,05 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 1,8 Hz), 2,38 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,09 (3H, t, J = 7,6 Hz).
FAB-MS (m/z): 454 (M + H)+.
Ejemplo 82
6-butirilamino-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-94)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 10,24 (1H, s), 8,77 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,21 (2H, d, J = 7,0 Hz), 8,08-8,03 (2H, m), 8,01 (1H, s), 7,55-7,46 (4H, m), 7,11 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 1,8 Hz), 2,34 (2H, q, J= 8,3 Hz), 1,66-1,56 (2H, m), 0,91 (3H, t, J=7,3 Hz).
FAB-MS (m/z): 468 (M + H)+.
5
10
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35
40
45
50
55
60
Se anadieron HOBt (0,0351 g, 0,260 mmoles) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (0,0460 g, 0,240 mmoles) a una solucion en dimetilformamida (5,0 mL) de acido 6-ciano-2-feml-4-quinolincarboxflico (0,0548 g, 0,200 mmoles) descrito en el Ejemplo de Referencia 22 y trietilamina (0,0223 g, 0,220 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esto se le anadio 2-amino-5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol (0,0332 g, 0,220 mmoles) asequible comercialmente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se sometio a extraccion con diclorometano, se lavo con agua y solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion, el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo obtenido se fracciono mediante cromatografta en columna de gel de sflice, y el disolvente se separo mediante destilacion para obtener el compuesto del tftulo (0,001 g, 0,0024 mmoles) como una sustancia amorfa.
ES-MS (m/z): 408 (M + H)+.
Los siguientes compuestos Ia-96 a Ia-100 se sintetizaron de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia-16 utilizando el compuesto Ia-69 en lugar del compuesto Ia-12 y el acido boronico correspondiente en lugar de acido 3- nitrofenilboronico.
Ejemplo 84
6-(2-fluorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-96)
ES-MS (m/z): 477 (M + H)+.
Ejemplo 85
6-(4-fluorofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-97)
ES-MS (m/z): 477 (M + H)+.
Ejemplo 86
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-(4-hidroxifenil)-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-98)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 9,15 (2H, s ancho), 8,43 (1H, s ancho), 8,19 (2H, d ancho, J = 6,8 Hz), 8,10 (1H, d ancho, J = 8,3 Hz), 7,98 (1H, d ancho, J = 6,8 Hz), 7,82 (1H, s ancho), 7,60 (2H, d ancho, J = 8,3 Hz), 7,53-7,45 (3H, m),
7,04 (1H, s ancho), 6,83 (2H, d ancho, J = 8,3 Hz), 6,66 (1H, s ancho).
ES-MS (m/z) : 475 (M + H)+.
Ejemplo 87
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-(3-tienil)-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-99)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 9,30 (1H, s ancho), 8,47 (1H, s ancho), 8,19 (2H, d ancho, J = 7,3 Hz), 8,09 (2H, s ancho), 7,85-7,84 (2H, s ancho), 7,59 (1H, s ancho), 7,54-7,47 (4H, m), 7,07 (1H, s ancho), 6,67 (1H, s ancho).
ES-MS (m/z): 465 (M + H)+.
Ejemplo 88
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-(3-piridil)-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-100)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 9,34 (1H, s ancho), 8,98 (1H, s ancho), 8,50 (2H, s ancho), 8,21 (2H, d ancho, J = 7,3 Hz), 8,17 (1H, d ancho, J = 8,8 Hz), 8,07 (2H, s ancho), 7,81 (1H, s ancho), 7,54-7,49 (3H, m), 7,34 (1H, ancho), 7,02 (1H, s ancho), 6,65 (1H, s ancho).
ES-MS (m/z): 460 (M + H)+.
Ejemplo 89
2-(2-acetilaminofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-101)
El compuesto Ia-40 se acetilo por medio de un metodo de rutina para obtener el compuesto del tftulo.
ES-MS (m/z): 440 (M + H)+.
5
10
15
20
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30
35
40
45
50
55
60
El compuesto Ia-40 se sometio a metanosulfonilacion por medio de un metodo de rutina para obtener el compuesto del tftulo.
ES-MS (m/z): 476 (M + H)+.
Ejemplo 91
2-(4-aminofenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-103)
El compuesto Ia-52 se sometio a reduccion catalftica por medio de un metodo de rutina para obtener el compuesto del tftulo.
ES-MS (m/z): 398 (M + H)+.
Los siguientes compuestos Ia-104 y Ia-105 se sintetizaron de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto la- 46 utilizando el acido carboxflico correspondiente, HBTU, y HOBt en lugar de acido 2-(4-fluorofenil)-4- quinolincarboxflico, HATU, y HOAt, respectivamente.
Ejemplo 92
2-(4-acetilfenil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto la-104)
ES-MS (m/z): 425 (M + H)+.
Ejemplo 93
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(4-metiltiofenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto la-105)
ES-MS (m/z): 429 (M + H)+.
Ejemplo 94
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(4-metanosulfonilfenil)-4-quinolincarboxamida (compuesto la-106)
El compuesto la-105 se oxido con mCPBA para obtener el compuesto del tftulo.
ES-MS (m/z): 461 (M + H)+.
Los siguientes compuestos la-107 a la-120 se sintetizaron de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto la- 46 utilizando el acido carboxflico correspondiente y la amina disponible comercialmente en lugar de acido 2-(4- fluorofenil)-4-quinolincarboxflico y 2-amino-5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol, respectivamente.
[Ejemplo de Produccion 17]
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(2-tienil)-4-quinolincarboxamida (compuesto la-107)
ES-MS (m/z): 389 (M + H)+.
Ejemplo 95
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6,8-dimetil-2-(5-metil-2-tienil)-4-quinolincarboxamida (compuesto la-108)
ES-MS (m/z): 431 (M + H)+.
Ejemplo 96
2-(5-etil-2-tienil)-N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6,8-dimetil-4-quinolincarboxamida (compuesto la-109)
ES-MS (m/z): 445 (M + H)+.
Ejemplo 97
5
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15
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40
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50
55
60
RMN H1 (DMSO-da) 8: 8,59 (1H, s), 8,41 (1H, s ancho), 8,37 (2H, d, J = 6,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,01-8,00 (2H, m), 7,91 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,3 Hz), 7,65-7,57 (6H, m).
ES-MS (m/z): 429 (37ClM + H)+, 427 (35ClM + H)+.
Ejemplo 98
N-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fenil-6-trifluorometoxi-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-111)
RMN H1 (DMSO-da) 8: 12,86 (1H, ancho), 8,65 (1H, s), 8,39-8,32 (4H, m), 8,01-8,00 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,65-7,56 (6H, m).
ES-MS (m/z): 477 (M + H)+.
Ejemplo 99
6-cloro-N-[5-(2-dorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-112)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,58 (1H, s), 8,40-8,36 (3H, m), 8,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,99 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,95 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J =9,1 Hz, 2,3 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,1 Hz), 7,67 (1H, ddd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz, 1,1 Hz), 7,637,57 (3H, m).
ES-MS (m/z): 463 (37ClM + H)+, 461 (35ClM + H)+.
Ejemplo 100
N-[5-(2-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-6-trifluorometoxi-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-113)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 12,95 (1H, ancho), 8,65 (1H, s), 8,39-8,32 (4H, m), 8,01 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,72 (2H, d J = 7,8 Hz), 7,65-7,57 (3H, m).
ES-MS (m/z): 513 (37ClM + H)+, 511 (35ClM + H)+.
Ejemplo 101
6-cloro-N-[5-(4-dorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-114)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,58 (1H, s), 8,41 (1H, s ancho), 8,36 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,21 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2 3 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,53-7,57 (3H, m).
ES-MS (m/z): 463 (37ClM + H)+, 461 (35ClM + H)+.
Ejemplo 102
N-[5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-6-trifluorometoxi-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-115)
ES-MS (m/z): 513 (37ClM + H)+, 511 (35ClM + H)+.
Ejemplo 103
6-cloro-N-[5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-116)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,58 (1H, s), 8,39 (1H, s ancho), 8,36 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,21 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,95-7,90 (3H, m), 7,63-7,57 (3H, m), 7,18 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,87 (3H, s).
ES-MS (m/z): 459 (37ClM + H)+, 457 (35ClM + H)+.
Ejemplo 104
N-[5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-6-trifluorometoxi-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-117)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,65 (1H, s), 8,39 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,35-8,33 (2H, m), 7,95 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, m), 7,65-7,59 (3H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,88 (3H, s).
ES-MS (m/z): 507 (M + H)+.
Ejemplo 105
ES-MS (m/z): 472 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
ES-MS (m/z): 522 (M + H)+.
Ejemplo 107
N-[5-(3-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-6-trifluorometoxi-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-120)
RMN H1 (DMSO-da) 8: 12,82 (1H, ancho), 8,64 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,43-8,37 (2H, m), 8,33 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,98 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,64-7,58 (3H, m), 7,02 (1H, s).
ES-MS (m/z): 467 (M + H)+.
Ejemplo 108
6-cloro-2-fenil-N-[5-(2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-121)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis de un compuesto Ia-122 descrito mas adelante utilizando la 4-(6-cloro-2-fenil-4-quinolincarbonil)-1-(2-tiofenocarbonil)tiosemicarbazida descrita en el Ejemplo de Referencia 37 en lugar de 4-(2-fenil-6-trifluorometoxi-4-quinolincarbonil)-1-(2- tiofenocarbonil)tiosemicarbazida.
ES-MS (m/z): 435 (37ClM + H)+, 433(35ClM + H)+.
Ejemplo 109
2-fenil-N-[5-(2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-trifluorometoxi-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-122)
Se anadio cloruro de p-toluenosulfonilo (32,7 mg, 0,17 mmoles) a una solucion en piridina (2 mL) de 4-(2-fenil-6- trifluorometoxi-4-quinolincarbonil)-1-(2-tiofenocarbonil)tiosemicarbazida (70 mg, 0,14 mmoles) descrita en el Ejemplo de Referencia 28, y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se concentro. Despues de eso, se anadio agua al residuo, y el cristal depositado se recogio mediante filtracion, se lavo con agua, se seco, y a continuacion se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (16 mg, 0,03 mmoles).
ES-MS (m/z): 483 (M + H)+.
Los siguientes compuestos Ia-123 a Ia-130 se sintetizaron de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia- 122 utilizando la tiosemicarbazida correspondiente en lugar de 4-(2-fenil-6-trifluorometoxi-4-quinolincarbonil)-1-(2- tiofenocarbonil)tiosemicarbazida.
[Ejemplo de Produccion 18]
N-[5-(3-metil-2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-123)
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
[Ejemplo de Produccion 19]
N-[5-(5-metil-2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-124)
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
[Ejemplo de Produccion 20]
N-[5-(4,5-dimetil-2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-125)
ES-MS (m/z): 411 (M + H)+.
[Ejemplo de Produccion 21]
ES-MS (m/z): 433 (M + H)+.
5
10
15
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40
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50
55
60
ES-MS (m/z): 414 (M+H)+.
[Ejemplo de Produccion 23]
N-[5-(2,4-dimetil-5-tiazolil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-128)
ES-MS (m/z): 427 (M+H)+.
[Ejemplo de Produccion 24]
N-[5-(3-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-129)
ES-MS (m/z): 423 (M+H)+.
[Ejemplo de Produccion 25]
N-(5-cianometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-130)
ES-MS (m/z): 356 (M+H)+.
[Ejemplo de Produccion 26]
N-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-metil-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-131)
El compuesto Ia-1 (620 mg, 1,62 mmoles) se anadio a una suspension en DMF (20 mL) de hidruro de sodio al 60% (102 mg, 2,55 mmoles), y la mezcla se agito a 50°C durante 2 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio a esto yoduro de metilo (434 jL, 6,97 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion de reaccion se concentro. Despues de eso, se anadio agua al residuo. La mezcla se sometio a extraccion con cloruro de metileno y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion, el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice para obtener el compuesto del tttulo.
RMN H1 (CDCla) 8: 8,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,10 (2H, dd, J = 7,9 Hz, 1,2 Hz), 7,87-7,86 (2H, m), 7,77 (1H, ddd, J =
8,5 Hz, 7,3 Hz, 1,2 Hz), 7,58 (1H, ddd, J = 8,5 Hz, 7,3 Hz, 1,2 Hz), 7,47-7,53 (3H, m), 7,43 (1H, s ancho), 7,26-7,24 (1H, m), 6,39 (1H, dd, J = 3,7 Hz, 1,8 Hz), 3,77 (3H, s).
ES-MS (m/z): 397 (M+H)+.
[Ejemplo de Produccion 27]
N-[5-(2-tetrahidrofuril)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ia-132)
El compuesto del tftulo se sintetizo de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia-122 utilizando la 4-(2- fenil-4-quinolincarbonil)-1-(2-tetrahidrofurancarbonil)tiosemicarbazida descrita en el Ejemplo de Referencia 38 en lugar de 4-(2-fenil-6-trifluorometoxi-4-quinolincarbonil)-1-(2-tiofenocarbonil)tiosemicarbazida.
ES-MS (m/z): 387 (M + H)+.
Los siguientes compuestos Ib-1 a Ib-5 se sintetizaron de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Produccion 1 utilizando el cloruro de acido carboxflico correspondiente y la amina disponible comercialmente en lugar de cloruro de 2-fenil-4-quinolincarbonilo y 2-amino-5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol.
[Ejemplo de Produccion 28]
2-fenil-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ib-1)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 9,35 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,24-8,19 (2H, m), 7,88 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 1,2 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 1,2 Hz), 7,63-7,54 (3H, m).
ES-MS (m/z): 333 (M + H)+.
[Ejemplo de Produccion 29]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
RMN H1 (DMSO-da) 8: 13,86 (1H, s ancho), 8,54 (1H, s), 8,37 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 7,3 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 7,3 Hz), 7,63-7,54 (3H, m). ES-MS (m/z): 413 (81BrM + H)+, 411 (79BrM + H)+.
[Ejemplo de Produccion 30]
N-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ib-3)
RMN H1 (DMSO-da) 8: 8,57 (1H, s), 8,39 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,068,03 (2H, m), 7,89 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,64-7,55 (5H, m), 7,39 (1H, m).
ES-MS (m/z): 409 (M + H)+.
[Ejemplo de Produccion 31]
N-[5-(2-furil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ib-4)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,57 (1H, s), 8,39 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,02 (1H, s), 7,89 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,64-7,54 (3H, m), 7,32 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,79 (1H, m).
ES-MS (m/z): 399 (M + H)+.
[Ejemplo de Produccion 32]
2-fenil-N-[5-(4-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ib-5)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,72 (2H, dd, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz), 8,52 (1H, s), 8,32 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,96 (2H, d, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,83 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,57-7,48 (3H, m).
ES-MS (m/z): 410 (M + H)+.
Los siguientes compuestos Ib-6 a Ib-10 se sintetizaron de acuerdo con el metodo de smtesis del compuesto Ia-46 utilizando el acido carboxflico correspondiente y la amina disponible comercialmente en lugar de acido 2-(4- fluorofenil)-4-quinolincarboxflico y 2-amino-5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol, respectivamente.
[Ejemplo de Produccion 33]
N-[5-(2-tetrahidrofuril)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ib-6)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,52 (1H, s), 8,38 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,24-8,19 (2H, m), 7,89 (1H, ddd, J = 8,5 Hz, 7,9 Hz, 1,1 Hz), 7,71 (1H, ddd, J = 8,5 Hz, 7,9 Hz, 1,1 Hz), 7,63-7,55 (3H, m), 5,33 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 5,7 Hz), 4,02 (1H, dd, J = 14,7 Hz, 8,5 Hz), 3,90 (1H, dd, J = 14,7 Hz, 6,8 Hz), 2,45 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,07-1,98 (2H, m).
ES-MS (m/z): 403 (M + H)+.
Ejemplo 110
2-fenil-6-cloro-N-[5-(4-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-quinolincarboxamida (compuesto Ib-7)
RMN H1 (500M Hz, DMSO-d6) 8: 8,77 (2H, d, J = 5,7 Hz), 8,66 (1H, s), 8,47 (1H, s ancho), 8,38 (2H, d, J = 6,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,01 (2H, d, J = 5,1 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,3 Hz), 7,64-7,58 (3H, m).
ES-MS (m/z): 446 (37ClM + H)+, 444 (35ClM + H)+.
Ejemplo 111
2-fenil-N-[5-(4-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-trifluorometoxi-4-quinolincarboxamida (compuesto Ib-8)
RMN H1 (DMSO-d6) 8: 8,78 (2H, d, J = 6,3 Hz), 8,73 (1H, s), 8,41 (2H, d, J =7,9 Hz), 8,36-8,33 (2H, m), 8,03 (2H, dd, J = 6,3 Hz, 1,1 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,65-7,59 (3H, m).
ES-MS (m/z): 494 (M + H)+.
Ejemplo 112
6-cloro-N-[5-(2-furil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-fenil-4-quinolincarboxamida (compuesto Ib-9)
Ejemplo 113
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Los siguientes compuestos Ic-1 y Ic-2 se sintetizaron de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Produccion 1 utilizando la amina disponible comercialmente correspondiente en lugar de 2-amino-5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol.
[Ejemplo de Produccion 34]
2-fenil-N-(1,3,4-triazol-2-il)-4-quinolincarboxamida (compuesto Ic-1)
RMN H1 (DMSO-da) 8: 8,50 (1H, s), 8,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, ancho), 7,87 (1H, m), 7,82 (1H, d, J =8,3 Hz), 7,66 (1H, m), 7,61-7,53 (4H, m).
ES-MS (m/z): 316 (M + H)+.
[Ejemplo de Produccion 35]
N-(5-fenil-1,3,4-triazol-2-ilmetil)-2-fenil-4-quinolincarboxamida referencia (compuesto Ic-2)
RMN H1 (CDCla) 8: 8,18-8,13 (2H, m), 8,06 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,93-7,90 (3H, m), 7,70 (1H, m), 7,50-7,35 (7H, m), 4,88 (2H, d, J = 5,5 Hz).
ES-MS (m/z): 406 (M + H)+.
Ejemplo 114
Se prepara un comprimido por medio de un metodo de rutina utilizando una composicion que consiste en 10 mg del compuesto (Ia-71), 70 mg de lactosa, 15 mg de almidon, 4 mg de poli(alcohol vimlico), y 1 mg de estearato de magnesio (100 mg en total).
Ejemplo 115
De acuerdo con un metodo de rutina, se anade agua destilada para inyectables a la composicion que consiste en 70 mg del compuesto (Ia-53), 50 mg de aceite de soja purificado, 10 mg de lecitina de yema de huevo, y 25 mg de glicerina, de manera que el volumen total sea de 100 mL, y la mezcla se carga en un vial y a continuacion se esteriliza calentando para preparar un inyectable.
[Ejemplo de Referencia 1]
Smtesis de 2-amino-5-(3-furil)-1,3,4-oxadiazol
Se anadio cloruro de tionilo (3 mL) a una solucion en diclorometano (10 mL) de acido 3-furancarboxflico (2,50 g, 22,3 mmoles) enfriando con hielo, y la mezcla se calento a reflujo durante 2 horas. El disolvente se separo mediante destilacion. Despues de eso, el residuo se concentro mediante la adicion de tolueno y se anadio a una solucion en THF (50 mL) de tiosemicarbazida (4,47 g, 49,1 mmoles) enfriando con hielo, y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se sometio a extraccion con acetato de etilo y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion, el disolvente se separo mediante destilacion para obtener 1-(3-furoil)tiosemicarbazida (3,03 g, 16,4 mmoles) (rendimiento: 74%).
Una solucion en isopropanol (15 mL) de 1-(3-furoil)tiosemicarbazida (1,50 g, 8,10 mmoles), una solucion acuosa de hidroxido de sodio de 4 mol/L (3,04 mL, 12,2 mmoles), y 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma (1,74 g, 6,09 mmoles) se anadieron a una solucion acuosa de yoduro de potasio (3 mL) (403 mg, 2,43 mmoles) enfriando con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solucion de reaccion, se le anadieron una solucion acuosa saturada de bisulfito de sodio y una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio. La mezcla se sometio a extraccion con acetato de etilo y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion, el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo obtenido se lavo con agua para obtener el compuesto del tftulo (686 mg, 4,54 mmoles) (rendimiento: 56%).
RMN H1 (CDCla + DMSO-d6) 8: 7,92 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,82 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,07 (2H, s ancho). ES-MS (m/z): 152 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 2]
Smtesis de acido 2-bromo-4-quinolincarboxflico
Se anadio oxforomuro de fosforo (5,00 g, 17,4 mmoles) a acido 2-hidroxi-4-quinolincarboxflico disponible comercialmente (1,00 g, 5,29 mmoles), y la mezcla se calento agitando a 90°C durante 4 horas. La solucion de reaccion se anadio a agua con hielo. A la mezcla, se le anadio cloruro de sodio, y el cristal depositado se recogio mediante filtracion, se lavo con agua, y se seco para obtener el compuesto del tftulo.
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Se anadieron carbonato de potasio (5,55 g, 40,2 mmoles) y yoduro de metilo (1,88 mL, 30,2 mmoles) a una solucion en DMF (25 mL) de acido 2-cloro-4-quinolmcarboxflico disponible comercialmente (4,17 g, 20,1 mmoles), y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente en atmosfera de argon. La solucion de reaccion se anadio a una solucion en solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, y el cristal depositado se recogio mediante filtracion, se lavo con agua, y se seco para obtener el compuesto del tftulo (3,53 g, 15,9 mmoles) en forma de un solido de color amarillo palido.
ES-MS (m/z): 224 (37ClM + H)+, 222 (35ClM + H)+.
[Ejemplo de Referencia 4]
Smtesis de ester bendlico de acido 2-cloro-4-quinolincarboxflico
El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 3 utilizando bromuro de bencilo en lugar de yoduro de metilo.
ES-MS (m/z) : 300 (37ClM + H)+, 298 (35ClM + H)+.
[Ejemplo de Referencia 5]
Smtesis de acido 2-(4-nitrofenil)-4-quinolincarboxflico
(1) Se anadieron PdCl2(dppf) CH2Cl2 (184 mg, 0,23 mmoles), fosfato de tripotasio (624 mg, 4,51 mmoles), y acido 4-nitrofenilboronico (958 mg, 4,51 mmoles) a una mezcla disolvente en 1,4-dioxano (5 mL)/DMF (1 mL) de ester metilico de acido 2-cloro-4-quinolincarboxflico (500 mg, 2,26 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 3, y la mezcla se calento agitando durante la noche a 85°C en atmosfera de argon. Despues de concentrar la solucion de reaccion, al residuo, se le anadieron una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y cloruro de metileno, y la materia insoluble se filtro a traves de celite. Despues de eso, el residuo se sometio a extraccion con cloruro de metileno y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separo mediante destilacion, y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice para obtener ester metilico de acido 2-(4-nitrofenil)-4-quinolincarboxflico (549 mg, 1,78 mmoles).
ES-MS (m/z): 309 (M + H)+.
(2) El ester metilico de acido 2-(4-nitrofenil)-4-quinolincarboxflico obtenido anteriormente se hidrolizo con una solucion acuosa de hidroxido de sodio para obtener el compuesto del tftulo.
ES-MS (m/z): 295 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 6]
Smtesis de acido 2-(4-acetilfenil)-4-quinolincarboxflico
(1) Se anadieron PdCl2(dppf) CH2Cl2 (138 mg, 0,17 mmoles), fosfato de tripotasio (715 mg, 3,37 mmoles), y acido 4-acetilfenilboronico (414 mg, 2,52 mmoles) a una mezcla disolvente en 1,4-dioxano (5 mL)/DMF (1 mL) de ester bendlico de acido 2-cloro-4-quinolincarboxflico (500 mg, 1,68 mmoles) obtenido en el Ejemplo de Referencia 4, y la mezcla se calento agitando a 85°C durante 10 horas en atmosfera de argon. Despues de concentrar la solucion de reaccion, al residuo, se le anadieron una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y cloruro de metileno, y la materia insoluble se filtro a traves de celite. Despues de eso, el residuo se sometio a extraccion con cloruro de metileno y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separo mediante destilacion, y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice para obtener ester bendlico de acido 2-(4-acetilfenil)-4-quinolincarboxflico (434 mg, 1,14 mmoles). ES-MS (m/z) : 382 (M + H)+.
(2) El ester bendlico de acido 2-(4-acetilfenil)-4-quinolincarboxflico obtenido anteriormente se hidrogeno utilizando paladio-carbono para obtener el compuesto del tftulo.
ES-MS (m/z): 292 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 7]
Smtesis de acido 2-(2-nitrofenil)-4-quinolincarboxflico
El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 5 utilizando acido 2- nitrofenilboronico en lugar de acido 4-nitrofenilboronico.
ES-MS (m/z): 295 (M+H)+.
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El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 5 utilizando acido 3- cianofenilboronico en lugar de acido 4-nitrofenilboronico.
ES-MS (m/z): 275 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 9]
Smtesis de acido 2-(3-terc-butoxicarbomlfeml)-4-quinolincarboxflico
El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 5 utilizando acido 3-terc- butoxicarbonilfenilboronico en lugar de acido 4-nitrofenilboronico.
ES-MS (m/z): 350 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 10]
Smtesis de el acido 2-(4-cianofenil)-4-quinolincarboxflico
El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 5 utilizando el acido 4- cianofenilboronico correspondiente en lugar de acido 4-nitrofenilboronico.
ES-MS (m/z) : 275 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 11]
Smtesis de acido 2-(4-terc-butoxicarbonilfenil)-4-quinolincarboxflico
El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 5 utilizando acido 4-terc- butoxicarbonilfenilboronico en lugar de acido 4-nitrofenilboronico.
ES-MS (m/z): 350 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 12]
Smtesis de acido 2-(4-sulfamoilfenil)-4-quinolincarboxflico
El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 5 utilizando ester de pinacol de acido 4-sulfamoilfenilboronico en lugar de acido 4-nitrofenilboronico.
ES-MS (m/z): 329 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 13]
Smtesis de acido 2-(4-metiltiofenil)-4-quinolincarboxflico
(1) El ester metflico de acido 2-(4-metiltiofenil)-4-quinolincarboxflico se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 5 (1) utilizando acido 4-metiltiofenilboronico en lugar de acido 4-nitrofenilboronico. ES-MS (m/z): 310 (M + H)+.
(2) El ester metflico de acido 2-(4-metiltiofenil)-4-quinolincarboxflico obtenido anteriormente se hidrolizo con una solucion acuosa de hidroxido de sodio para obtener el compuesto del tftulo.
ES-MS (m/z): 296 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 14]
Smtesis de acido 2-(2-acetoxifenil)-4-quinolincarboxflico
(1) El ester bendlico de acido 2-(2-hidroxifenil)-4-quinolincarboxflico se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 6 (1) utilizando acido 2-hidroxifenilboronico en lugar de acido 4-acetilfenilboronico. ES-MS (m/z): 356 (M + H)+.
(2) Se anadio anddrido acetico (1 mL) a una solucion en piridina (10 mL) del ester bencflico de acido 2-(2- hidroxifenil)-4-quinolincarboxflico (1,09 g, 3,07 mmoles) obtenido anteriormente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 7 horas. La solucion de reaccion se concentro, y a continuacion, el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice para obtener ester bendlico de acido 2-(2- acetoxifenil)-4-quinolincarboxflico (940 mg, 2,34 mmoles).
ES-MS (m/z): 398 (M + H)+.
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(3) Se anadio una suspension de paladio-carbono al 10% hidratado en 50% (180 mg) en agua (1 mL) a una solucion en metanol (10 mL) del ester bendlico de acido 2-(2-acetoxifenil)-4-quinolincarbox^lico (940 mg, 2,34 mmoles) obtenido anteriormente, y la mezcla se agito durante 7 horas en una atmosfera de hidrogeno. El catalizador se filtro a traves de celite, y a continuacion, el disolvente se separo mediante destilacion para obtener el compuesto del tftulo (610 mg, 1,99 mmoles).
ES-MS (m/z): 308 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 15]
Smtesis de acido 2-(4-acetoxifenil)-4-quinolincarboxflico
El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 14 utilizando acido 4- hidroxifenilboronico en lugar de acido 2-hidroxifenilboronico.
ES-MS (m/z): 308 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 16]
Smtesis de acido 2-fenil-6-trifluorometoxi-4-quinolincarboxflico
Se anadio 5-trifluorometoxiisatina (5,66 g, 24,5 mmoles) disponible comercialmente en pequenas porciones a una solucion en etanol (75 mL) de hidroxido de potasio (85%, 3,60 g, 54,5 mmoles) enfriando con hielo. A la mezcla, se le anadio adicionalmente acetofenona (3,00 mL, 25,7 mmoles), y a continuacion, la mezcla se calento a reflujo durante 1 hora. Despues de concentrar la solucion de reaccion, se le anadio agua al residuo, y a continuacion se anadio a esto acido clorlddrico concentrado (4,47 mL, 53,6 mmoles). El cristal depositado se recogio mediante filtracion, se lavo con agua, y se seco. El cristal bruto se disolvio en una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se lavo con eter diisopropflico, y a continuacion, se anadio acido clorlddrico concentrado hasta que se deposito un cristal. El cristal depositado se recogio mediante filtracion, se lavo con agua, y se seco para obtener el compuesto del tftulo (7,06 g, 21,2 mmoles) en forma de un polvo de color ocre.
ES-MS (m/z): 334 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 17]
Smtesis de acido 6-fluoro-2-fenil-4-quinolincarboxflico
El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 16 utilizando 5-fluoroisatina en lugar de 5-trifluorometoxiisatina.
FAB-MS (m/z): 268 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 18]
Smtesis de acido 6-yodo-2-fenil-4-quinolincarboxflico
El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 16 utilizando 5-yodoisatina en lugar de 5-trifluorometoxiisatina.
ES-MS (m/z): 376 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 19]
Smtesis de 7-cloro-acido 2-fenil-4-quinolincarboxflico
El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 16 utilizando 6-cloroisatina en lugar de 5-trifluorometoxiisatina.
FAB-MS (m/z): 284 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 20]
Smtesis de acido 7-bromo-2-fenil-4-quinolincarboxflico
El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 16 utilizando 6-bromoisatina en lugar de 5-trifluorometoxiisatina.
FAB-MS (m/z) : 284 (M+H)+.
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(1) Se anadieron cloruro de indio (0,4977 g, 2,25 mmoles) y piruvato de etilo (1,3064 g, 11,3 mmoles) a una solucion en acetonitrilo (15,0 mL) de 4-bencilidenaminofenol (0,8875 g, 4,50 mmoles), y la mezcla se calento agitando a 90°C durante 27 minutos con irradiacion de microondas. A la solucion de reaccion, se le anadieron agua y solucion salina saturada. La mezcla se sometio a extraccion con diclorometano y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion, el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice, y el disolvente se separo mediante destilacion para obtener ester etflico de acido 6-hidroxi-2-fenil-4-quinolincarboxflico (0,264 g, 0,900 mmoles) en forma de un polvo de color amarillo palido.
ES-MS (m/z): 294 (M + H)+.
(2) Una solucion acuosa de hidroxido de sodio (0,3184 g/30,0 mL) se anadio a una solucion en tetrahidrofurano (30,0 mL) de ester etflico de acido 6-hidroxi-2-fenil-4-quinolincarboxflico (1,1120 g, 3,79 mmoles) obtenido anteriormente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solucion de reaccion, se le anadieron diclorometano (30,0 mL) y anhfdrido acetico (2,0 mL). La mezcla se lavo con agua y solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion, el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (1,0903 mg, 3,55 mmoles) en forma de un polvo de color amarillo palido.
ES-MS (m/z): 308 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 22]
Smtesis de acido 6-ciano-2-fenil-4-quinolincarboxflico
(1) Se anadieron cianuro de cinc (0,3394 g, 2,89 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1647 g, 0,143 mmoles) a una solucion en dimetilformamida (14,0 mL) de ester metflico de acido 6-bromo-2-fenil-4- quinolincarboxflico (0,9749 g, 2,85 mmoles), y la mezcla se calento agitando a 150°C durante 10 minutos con irradiacion de microondas. A la solucion de reaccion, se le anadieron agua y una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio. La mezcla se sometio a extraccion con acetato de etilo y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion, el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice, y el disolvente se separo mediante destilacion para obtener ester metflico de acido 6-ciano-2-fenil-4-quinolincarboxflico (0,6614 g, 2,29 mmoles) en forma de un polvo de color amarillo palido.
ES-MS (m/z): 289 (M + H)+.
(2) Una solucion acuosa de hidroxido de sodio se anadio a una solucion en tetrahidrofurano (20,0 mL) ester metflico de acido 6-ciano-2-fenil-4-quinolincarboxflico (0,6354 g, 2,20 mmoles) obtenido anteriormente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solucion de reaccion, se le anadio diclorometano. La mezcla se neutralizo con acido clorhndrico 1 N, y a continuacion se lavo con agua y solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de eso, el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (0,5852 g, 2,13 mmoles) en forma de un polvo de color amarillo palido.
ES-MS (m/z): 275 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 23]
Smtesis de 6 acido -nitro-2-fenil-4-quinolincarboxflico
El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 16 utilizando 5-nitroisatina en lugar de 5-trifluorometoxiisatina.
FAB-MS (m/z): 295 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 24]
Smtesis de acido 6-amino-2-fenilquinolin-4-carboxflico
El acido 6-nitro-2-fenil-4-quinolincarboxflico obtenido en el Ejemplo de Referencia 23 se redujo con cloruro de estano/acido clorhfdrico por medio de un metodo de rutina para obtener el compuesto del tftulo.
FAB-MS (m/z): 265 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 25]
Smtesis de acido 6-acetilamino-2-fenil-4-quinolincarboxflico
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El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 26 utilizando cloruro de acetilo en lugar de cloruro de propionilo.
FAB-MS (m/z): 307 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 26]
Smtesis de acido 2-fenil-6-propionilamino-4-quinolincarbox^lico
El acido 6-amino-2-femlquinolin-4-carboxflico (378 mg, 1,4 mmoles) se suspendio en piridina (0,2 mL) y se anadieron gota a gota THF anhidro (25 mL), y cloruro de propionilo (370 mg, 4 mmoles) a la suspension con agitacion vigorosa. Despues de 1,5 horas de reflujo, la solucion de reaccion se concentro a aproximadamente 10 mL. Al residuo, se le anadio acetato de etilo, y el precipitado depositado se recogio mediante filtracion y se lavo con agua y eter etilico. El cristal se recristalizo en acido acetico glacial para obtener el compuesto del tftulo (362 mg, 1,13 mmoles) en forma de un polvo de color amarillo.
FAB-MS (m/z) : 321 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 27]
Smtesis de acido 6-butirilamino- 2-fenil-4-quinolincarboxflico
El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 26 utilizando cloruro de butirilo en lugar de cloruro de propionilo.
FAB-MS (m/z) : 335 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 28]
Smtesis de 4-(2-fenil-6-trifluorometoxi-4-quinolincarbonil)-1-(2-tiofenocarbonil)tiosemicarbazida
Se anadieron cloruro de oxalilo (129 pL, 1,50 mmoles) y cloruro de metileno (3 mL) a una solucion en cloruro de metileno (2 mL) de acido 2-fenil-6-trifluorometoxi-4-quinolincarboxflico (100 mg, 0,30 mmoles) descrito en el Ejemplo de Referencia 16, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de eso, se anadio cloruro de oxalilo (129 pL, 1,50 mmoles), y la mezcla se agito adicionalmente durante 2 horas. La solucion de reaccion se concentro, y el residuo se disolvio en acetonitrilo anhidro (1 mL). A la solucion, se le anadio tiocianato de potasio (146 mg, 1,50 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solucion de reaccion, se le anadio 2-tiofenocarbohidrazida disponible comercialmente (64 mg, 0,45 mmoles), y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion, se le anadio metanol, y la mezcla se concentro. Al residuo, se le anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, y el cristal depositado se recogio mediante filtracion, se lavo con agua, se seco, y a continuacion se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (71 mg, 0,14 mmoles).
ES-MS (m/z): 517 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 29]
Smtesis de 1-(3-metil-2-furoil)-4-(2-fenil-4-quinolincarbonil)tiosemicarbazida
(1) La 3-metilfuran-2-carbohidrazida se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 30 (1) descrito mas adelante utilizando cloruro de 3-metilfuran-2-carbonilo y carbazato de bencilo en lugar de cloruro de 5-metilfuran-2-carbonilo y carbazato de terc-butilo y llevando a cabo la hidrogenacion en lugar del tratamiento con acido trifluoroacetico.
(2) A partir de la 3-metilfuran-2-carbohidrazida obtenida anteriormente, se obtuvo el compuesto del tftulo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 30(2) descrito mas adelante.
ES-MS (m/z): 431 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 30]
Smtesis de 1-(5-metil-2-furoil)-4-(2-fenil-4-quinolincarbonil)tiosemicarbazida
(1) Se anadio carbazato de terc-butilo (549 mg, 4,15 mmoles) a una solucion en cloruro de metileno (10 mL) de cloruro de 5-metilfuran-2-carbonilo disponible comercialmente (500 mg, 3,46 mmoles) enfriando con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion de reaccion se concentro, y a continuacion, el residuo se disolvio en cloruro de metileno (10 mL). A la solucion, se le anadio acido trifluoroacetico (2 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solucion de reaccion se concentro para obtener 5-metilfuran-2-carbohidrazida.
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ES-MS (m/z): 141 (M + H)+.
(2) El isocianato de 2-fenil-4-quinolincarbonilo se preparo a partir de cloruro de 2-fenil-4-quinolincarbonilo de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 28 y se hizo reaccionar con la 5-metilfuran-2-carbohidrazida obtenida anteriormente para obtener el compuesto del tftulo.
ES-MS (m/z): 431 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 31]
Smtesis de 1-(4,5-dimetil-2-furoil)-4-(2-fenil-4-quinolincarbonil)tiosemicarbazida
(1) Se anadieron carbazato de terc-butilo (350 mg, 2,65 mmoles), HBTU (1,01 g, 2,66 mmoles), y N,N- diisopropiletilamina (923 jL, 5,30 mmoles) a una solucion en cloruro de metileno (5 mL) de acido 4,5- dimetilfurancarbox^lico disponible comercialmente (248 mg, 1,77 mmoles), y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues de concentrar la solucion de reaccion, se anadio al residuo una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se sometio a extraccion con cloruro de metileno y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion, el disolvente se separo mediante destilacion. El residuo obtenido se disolvio en cloruro de metileno (6 mL). A la solucion, se le anadio acido trifluoroacetico (1,5 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solucion de reaccion se concentro para obtener 4,5-dimetilfuran-2-carbohidrazida.
(2) El isotiocianato de 2-fenil-4-quinolincarbonilo se preparo a partir de cloruro de 2-fenil-4-quinolincarbonilo de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 28 y se hizo reaccionar con 4,5-dimetilfuran-2-carbohidrazida obtenida anteriormente para obtener el compuesto del tftulo.
ES-MS (m/z): 445 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 32]
Smtesis de 1-(2-benzofurancarbonil)-4-(2-fenil-4-quinolincarbonil)tiosemicarbazida
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 31 utilizando 2-acido benzofurancarboxflico en lugar de acido 4,5-dimetilfurancarboxflico.
ES-MS (m/z) : 467 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 33]
Smtesis de 1-(2-metil-4-tiazolilcarbonil)-4-(2-fenil-4-quinolincarbonil)tiosemicarbazida
El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 28 utilizando acido 2-fenil-4- quinolincarboxflico en lugar de acido 2-fenil-6-(trifluorometoxi)-4-quinolincarboxflico y 2-metil-4-tiazolcarbohidrazida disponible comercialmente en lugar de 2-tiofenocarbohidrazida.
ES-MS (m/z) : 448 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 34]
Smtesis de 1-(2,4-dimetil-5-tiazolilcarbonil)-4-(2-fenil-4-quinolincarbonil)tiosemicarbazida
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 utilizando acido 2-fenil-4- quinolincarboxflico en lugar de acido 2-fenil-6-(trifluorometoxi)-4-quinolincarboxflico y 2,4-dimetil-5- tiazolcarbohidrazida disponible comercialmente en lugar de 2-tiofenocarbohidrazida.
ES-MS (m/z) : 462 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 35]
Smtesis de 1-(3-metoxibenzoil)-4-(2-fenil-4-quinolincarbonil)tiosemicarbazida
El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 28 utilizando acido 2-fenil-4- quinolincarboxflico en lugar de acido 2-fenil-6-(trifluorometoxi)-4-quinolincarboxflico y 3-metoxibenzoilhidrazida disponible comercialmente en lugar de 2-tiofenocarbohidrazida.
ES-MS (m/z): 457 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 36]
Smtesis de 1-cianometilcarbonil-4-(2-fenil-4-quinolincarbonil)tiosemicarbazida
El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 28 utilizando acido 2-fenil-4-
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quinolincarboxflico en lugar de acido 2-fenil-6-(trifluorometoxi)-4-quinolincarbox^lico y cianoacetilhidrazida disponible comercialmente en lugar de 2-tiofenocarbohidrazida.
ES-MS (m/z) : 390 (M + H)+.
[Ejemplo de Referencia 37]
Smtesis de 4-(6-cloro-2-fenil-4-quinolincarbonil)-1-(2-tiofenocarbonil)tiosemicarbazida
El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con el metodo del Ejemplo de Referencia 28 utilizando acido 6-cloro-2- fenil-4-quinolincarbox^lico en lugar de acido 2-fenil-6-(trifluorometoxi)-4-quinolincarboxflico.
ES-MS (m/z) : 468 (37ClM + H)+, 466 (35ClM + H)+.
[Ejemplo de Referencia 38]
Smtesis de 4-(2-fenil-4-quinolincarbonil)-1-(2-tetrahidrofurancarbonil)tiosemicarbazida
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 29 utilizando acido 2- tetrahidrofurancarboxflico en lugar de acido 3-metilfurancarboxflico.
ES-MS (m/z): 421 (M + H)+.
Aplicabilidad industrial
Un derivado de quinolincarboxamida de la presente invencion que tiene actividad inhibidora de STAT3 se puede utilizar como agente anticanceroso contra diversos canceres.
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REIVINDICACIONES
1. Un inhibidor de STAT3 que contiene un derivado de quinolincarboxamida representado por la formula (I) o una de sus sales farmacologicamente aceptables como ingrediente activo para su uso en un metodo de tratamiento del cancer:
en donde
1 o 3 ^ c e 7 ft
R,R R, R, R, R, R,y R son iguales o diferentes y representan cada uno un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico alidclico
sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, COR9 (en donde R9 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico alidclico
sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, o un grupo alquilo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido), COOR (en donde R se define como anteriormente en R ),
11112 i ' ' 13 13 '
C(=Q )NR R [en donde Q representa un atomo de oxigeno, un atomo de azufre o NR (en donde R se define como anteriormente en R9), y R11 y R12 son iguales o diferentes y representan cada uno un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico alidclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, o un grupo alquilo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, o un grupo que se forma conectando R11 y R12 representa un grupo heterociclico que contiene nitrogeno], OR (en donde R se define como anteriormente en R ), OCOR15 (en donde R15 se define como anteriormente en R9), S(O)mR16 (en donde m representa 0, 1 o 2 y R16 se define como anteriormente en R9), SO2NR17R18 (en donde R17 y R18 son iguales o diferentes y se
' 11 12 ' * 19 20 ^ 19 20
definen cada uno como anteriormente en R y R , respectivamente), NR R [en donde R y R son iguales o diferentes y representan cada uno un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico alidclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, COR21 (en donde R se define como anteriormente en R ), COOR (en donde R se define como anteriormente en R ), o SO2R (en donde R se define como anteriormente en R ), o un grupo que se forma conectando R y R20 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno], N(R24)C(=Q2 *)NR25R26 [en donde Q2 representa un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, NR27 (en donde R27 se define como anteriormente en R9), NCN, CHNO2, o C(CN)2, R24 se define como anteriormente en R9, y R25 y R26 son iguales o diferentes y se definen como anteriormente en R y R , respectivamente], N(R )SO2NR R (en donde R se define
9 29 30 11
como anteriormente en R , y R y R son iguales o diferentes y se definen como anteriormente en R y R , respectivamente), SiR R R (en donde R , R , y R son iguales o diferentes y se definen cada uno como anteriormente en R9), un grupo nitro, un grupo ciano o un atomo de halogeno, en donde dos grupos adyacentes cualesquiera de R3 a R8 pueden estar unidos entre si para formar un anillo hidrocarbonado alidclico sustituido o no sustituido, un anillo heterodclico alidclico, un anillo hidrocarbonado aromatico o un anillo heterodclico aromatico;
W representa un enlace sencillo y
X representa un atomo de oxigeno, un atomo de azufre o NR34 (en donde R34 se define como anteriormente en R9).
2. Un inhibidor de STAT3 para su uso en un metodo de tratamiento del cancer, conteniendo el inhibidor de STAT3
como ingrediente activo, un derivado de quinolincarboxamida representado por la siguiente formula (la):
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