CN102417479B - Stat3小分子选择性抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种STAT3的小分子选择性抑制剂及其制备方法和应用，该STAT3的小分子选择性抑制剂包括式I、式II、式III和式IV四种结构通式。该制备为：2-苯基取代喹啉-4-羧酸氯化亚砜或者草酰氯反应，生成取代的酰氯，再与取代芳胺反应，生成取代喹啉-4-酰胺衍生物。该应用为在制备用于治疗与异常激活的STAT3通路有关的癌症药物中和作为STAT3信号通路抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的STAT3抑制剂，是一类小分子选择性抑制剂，通过测定其对癌细胞的作用评价其活性的结果，可以得出本发明的小分子STAT3选择性抑制剂可用于相关的癌症治疗药物的开发，具有很广的用途，具有很好的医药疗效。本发明的小分子STAT3选择性抑制剂，种类多，原料易得，制备方法简单，产品纯度高，得率高，实用性强。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及STAT3抑制剂，具体涉及一种STAT3的小分子选择性抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤的发病通常比较隐秘，早期诊断率低。随着癌基因、抑癌基因和其他相关基因的发现和研究的深入，肿瘤被认为是一种多基因异常的疾病，信号转导通路中的蛋白质功能异常在肿瘤发生发展中发挥重要作用。因此，对肿瘤相关的重要信号转导通路的研究，不仅可以阐明肿瘤发生发展的机理，也为新的治疗方案提供靶点，进行抗肿瘤的药物开发。
STAT3属于细胞信号传导与激活因子STAT蛋白家族的成员，在正常的细胞中，STAT3的激活是快速而短暂的，但是在人类的多种癌症中发现异常激活的STAT3，包括所有的主要癌症以及一些血液学肿瘤。体内外肿瘤模型也揭示了STAT3通路的异常激活在肿瘤发生和发展的必要性。
1998年，Becker等测定了STAT3β接合DNA的晶体结构(S.Becker，B.Groner，C.W.Müller.Naure，1998，394：145-151)，揭示了STAT3蛋白的关键接合热点区域，STAT3单体通过SH2区域二聚是STAT3激活的关键一步。目前已经报道的STAT3抑制剂均针对SH2结构区域，主要包括磷酸化多肽和肽模拟物，小分子有机化合物。但是，由于多肽易代谢，生物利用率差，难以药用，因此，急需开发选择性高，活性强的有机小分子抑制剂。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种STAT3的小分子选择性抑制剂，以实现使其具有抑制具有异常激活的STAT3活性的细胞生长及引起凋亡等功能。
本发明的另一目的是提供上述STAT3的小分子选择性抑制剂的制备方法。
本发明还有一目的是提供上述STAT3的小分子选择性抑制剂的应用。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：STAT3的小分子选择性抑制剂，结构通式包括式I、式II、式III和式IV，式I为
通式中，R1、R2、R3分别为H、卤素、氨基或被取代的氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基(或被取代的烷基、烯基或被取代的烯基、炔基或被取代的炔基、芳基或被取代的芳基、环烷基或被取代的环烷基、烷氧基或被取代的烷氧基，以及杂环或被取代的杂环。
上述STAT3的小分子选择性抑制剂，结构式包括：
上述的STAT3的小分子选择性抑制剂在制备用于治疗与异常激活的STAT3通路有关的癌症药物中的应用。
上述的STAT3的小分子选择性抑制剂在制备用于治疗与异常激活的STAT3通路有关的癌症药物中的应用，所述癌症包括乳癌、头颈癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、肝细胞癌、子宫颈癌、胃癌、肉瘤、黑素瘤、脑肿瘤、多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。
上述的STAT3的小分子选择性抑制剂作为STAT3信号通路抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
由于本发明STAT3的小分子选择性抑制剂中含有氮原子，故化合物与酸可以形成盐，该盐可以为无机或有机酸的盐，酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、乳酸、马来酸、富马酸、羟乙酸、琥珀酸、乙酸、甲酸、磷酸、对甲苯磺酸、酒石酸、苯甲酸、丙二酸、磺酸、苯磺酸、乙磺酸等。
所述具有异常激活的STAT3活性的细胞指的是与正常(及非患病)的细胞相比，其中STAT3被激活的时间更长或程度更大。
所述烷基为含有1-12个碳原子的、优选1-6个碳原子的直链或者支链烷烃基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基等；所述被取代的烷基为一个或多个取代基的烷基，示例性的取代基包括但不限于卤素、硝基。
所述被取代的氨基为一个或两个取代基，示例性的取代基包括但不限于卤素、烷基。
所述烯基为含有2-12个碳原子并且至少含有一个碳-碳双键的直链或者支链烃基，示例性的基团包括乙烯基和烯丙基；所述被取代的烯基为一个或多个氢原子被取代的烯基，取代基包括烷基乙基被取代的烷基等。
所述炔基为2-12个碳原子并且至少含有一个碳-碳叁键的直链或者支链烃基，示例性的基团包括乙炔基；所述被取代的炔基为一个或多个氢原子被取代的炔基，取代基包括烷基乙基被取代的烷基等。
所述芳基为含有1-5个芳族环的环状芳族烃基，例如苯基、联苯基和萘基；所述被取代的芳基为一个或多个氢原子被卤素、烷基、烯基等取代的芳基。
所述环烷基为含有1-4个环且每个环含有3-8碳的完全饱和环状烷基，包括环丙基、环丁基等；所述被取代的环烷基为被一个或多个取代基取代的环烷基，示例性的取代基包括但不限于卤素、硝基、烷基、氰基等。
所述杂环为至少含有一个杂原子的环状基团；所述被取代的杂环为被一个或多个取代基取代的杂环，示例性的取代基包括卤素、硝基、氰基、烷基。
所述烷氧基为烷基上的一个氢被氧原子取代，并且以氧原子作为连接点的取代基。所述被取代的烷氧基为含有一个或多个取代基团的烷氧基，示例性的取代基包括卤素、硝基、氰基等。
一种制备STAT3的小分子选择性抑制剂的方法，使用的2-联苯基取代喹啉-4-羧酸氯化亚砜或者草酰氯反应，生成取代的酰氯，再与取代芳胺反应，生成取代喹啉-4-酰胺衍生物。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有的突出优点包括：本发明的STAT3抑制剂，是一类小分子选择性抑制剂，通过测定其对癌细胞的作用评价其活性的结果，可以得出本发明的STAT3小分子选择性抑制剂可用于相关的癌症治疗药物的开发，具有很广的用途，具有很好的医药疗效。本发明的小分子STAT3选择性抑制剂，种类多，制备方法简单，产品纯度高，得率高，实用性强，具有经济前景，能够产生很好的社会效益。
附图说明
图1是PQC与STAT3的SH2区域对接模型图，图中只显示与PQC形成氢键的残基；
图2是PQC与STAT3的SH2区域对接模型图，SH2区域以表面模型的方式显示；
图3是MTT法测定癌细胞存活性的结果图；图中，化合物浓度分别为10μmol和100μmol，选用的癌细胞为人乳腺癌细胞MDA-MB-468；
图4是MTT法测定癌细胞存活性的结果图；图中，化合物浓度为100μmol，选用的癌细胞为人乳腺癌细胞MCF-7。
具体实施方式
下面结合具体实施例是对本发明作进一步的说明。
实施例1 基于STAT3蛋白结构的小分子抑制剂的虚拟筛选
STAT3有机小分子抑制剂，通过虚拟筛选得到。从ProteinDataBank中获得代码为1BG1的蛋白晶体结构。在虚拟筛选中使用的数据库包括Specs，Maybridge，这两个数据库总共包括超过400,000个有机化合物，这些数据库可从ZINC数据库中获得，所获得的是化合物的三维模型。
使用的分子对接程序Autod℃k(4.2版本)和虚拟筛选工具PyRx进行虚拟筛选。为了得到更好的筛选结构，蛋白结构1BG1的链B从结构中除去，并经过除水、加氢、混合非极性氢、计算GasteigerCharges的处理，对接区域设置在蛋白的SH2区域，Gridbox设置的足够大以整个SH2的可接触表面。从ZINC数据库得到小分子的三维模型，所有的小分子经过对接，得到与蛋白的接合能，对接结果按照从低到高的顺序进行排列，选择其中对接能小于-9.0kcal/mol的分子，在ZINC数据库中查看其结构，从中选择合理的结构进行设计。分析对接结果，2-苯基喹啉-4-羧酸衍生物PQC能与蛋白中SH2区域的LYS591、ILE634及GLN635形成氢键(图1)，并且PQC类化合物的空间结构能够较好的进入SH2区域的三角形结构(图2)，据此对化合物的结构进行改造，合成一系列的PQC类化合物。
实施例2 2-苯基-6-氯喹啉-4-羧酸甲酯的合成
40mL水，90g硫酸钠混合于1000mL反应瓶中，9.92g三氯乙醛溶于20mL水中，加入反应瓶。5.51g对氯苯胺，10mL浓盐酸，70mL水混合成均匀溶液，缓慢滴入反应瓶。滴加完毕后，滴加9.03g盐酸羟胺的40mL水溶液，滴完升温至85℃反应2.5h，快速冷却至室温，析出白色固体，抽滤，水洗，烘干得7.3g产物N-(4-氯苯基)-2-肟)乙酰胺的合成2。该反应的反应式为：
对产物进行表征，具体数据为：1HNMR(300MHz，DMSO)：δ12.19(s，1H)，10.29(s，1H)，7.75-7.66(m，2H)，7.63(s，1H)，7.41-7.33(m，2H)。
100mL反应瓶中加入30mL浓硫酸，加热至60℃，分批加入上述产物23.5g，加完升温至90℃反应30min，冷却至室温，倾入足量的冰水中，析出黄色固体，为5-氯靛红3。该反应反应式为：
对产物进行表征，具体数据为：1HNMR(300MHz，DMSO)：δ11.12(s，1H)，7.60(dd，J＝8.4，2.3，1H)，7.54(d，J＝2.2，1H)，6.91(d，J＝8.4，1H)。
60mL乙醇中加入KOH2g，加热至溶解，加入5-氯靛红2g，回流反应30min，然后加入4-溴苯乙酮2.4g，回流反应72h，冷却至室温，浓缩，残余物加水后酸化至PH＝4，搅拌反应30min抽滤得黄色固体，水洗，烘干得2-苯基-6-氯喹啉-4-羧酸5。该反应反应式为：
对产物进行表征，具体数据为：1HNMR(300MHz，DMSO)：δ8.74(d，J＝2.3，1H)，8.49(s，1H)，8.31-8.17(m，2H)，8.11(d，J＝9.0，1H)，7.80(dd，J＝9.0，2.3，1H)，7.59-7.45(m，3H)。
400mg2-苯基-6-氯喹啉-4-羧酸加入至2mL氯化亚砜的10mL甲醇溶液中，升温回流反应4h，冷却至室温后浓缩，残余物加甲醇5mL，超声振荡，析出白色固体，抽滤，少量甲醇洗涤得产物2-苯基-6-氯喹啉-4-羧酸甲酯。该反应的反应式为：
对产物进行表征，具体数据为：1HNMR(300MHz，DMSO)：δ8.61(s，1H)，8.48(s，1H)，8.23(d，J＝5.4，2H)，8.12(d，J＝8.9，1H)，7.83(d，J＝8.8，1H)，7.54(s，3H)，4.00(s，3H)。13CNMR(75MHz，DMSO)：δ166.03，156.53，147.16，137.64，135.22，133.00，132.18，131.18，130.66，129.38，127.58，124.40，124.18，120.85，53.41；positiveESI-MSm/z297[M+1]
实施例3 2-(4-溴苯基)-6-氯喹啉-4-羧酸甲酯的合成
2-(4-溴苯基)-6-氯喹啉-4-羧酸甲酯结构式为：
合成方法同实施例2中2-苯基-6-氯喹啉-4-羧酸甲酯的合成，不同的是使用4-溴苯乙酮替代例2中的苯乙酮，得到2-(4-溴苯基)-6-氯喹啉-4-羧酸，2-(4-溴苯基)-6-氯喹啉-4-羧酸与甲醇反应制得2-(4-溴苯基)-6-氯喹啉-4-羧酸甲酯。
对产物进行表征，具体数据为：1HNMR(300MHz，DMSO)：δ8.60(s，1H)，8.47(s，1H)，8.23(s，2H)，8.10(s，1H)，7.83(s，1H)，7.46-1.62(m，3H)，4.00(s，3H)；13CNMR(125MHz，DMSO)：δ168.89，157.95，143.08，138.15，136.15，132.46，131.8，131.72，130.59，130.22，129.77，125.43，124.81，123.11，52.08；positiveESI-MSm/z375[M+1]+。
实施例4 2-苯基喹啉-4-羧酸甲酯的合成
2-苯基喹啉-4-羧酸甲酯结构式为：
合成方法同例2，不同的是使用苯胺代替例2中的对氯苯胺，生成靛红，靛红与苯乙酮反应生成2-苯基喹啉-4-羧酸，2-苯基喹啉-4-羧酸再与氯化亚砜、甲醇反应得目标产物。
对产物进行表征，具体数据为：1HNMR(300MHz，DMSO)：δ8.55(d，J＝7.9，1H)，8.48(s，1H)，8.31-8.25(m，2H)，8.19(d，J＝8.3，1H)，7.92-7.83(m，1H)，7.77-7.67(m，1H)，7.63-7.51(m，3H)，4.01(s，3H)；13CNMR(75MHz，DMSO)：δ166.38，155.94，147.64，137.38，137.19，131.20，130.78，129.37，129.25，128.64，127.89，125.54，123.55，120.06，53.41；positiveESI-MSm/z263[M+1]+。
实施例5 6-氯-N-(4-氯苯基)-2-苯基喹啉-4-羧酸酰胺的合成
6-氯-N-(4-氯苯基)-2-苯基喹啉-4-羧酸酰胺结构式为：
合成方法同例4，不同的是使用6-氯-2-苯基喹啉-4-羧酸代替例4中的2-(4-溴苯基)-6-氯喹啉-4-羧酸。
对产物进行表征，具体数据为：1HNMR(300MHz，DMSO)：δ10.98(s，1H)，8.45(s，1H)，8.36(dd，J＝7.8，1.5Hz，2H)，8.22(d，J＝2.3Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.17(s，1H)，7.90-7.80(m，3H)，7.63-7.52(m，3H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)；13CNMR(75MHz，DMSO)：δ165.15，156.73，146.83，141.77，138.05，132.30，132.15，131.24，130.63，129.35，129.13，128.29，127.79，124.26，122.12，118.61；positiveESI-MSm/z394[M+1]+.
实施例6 2-(4-溴苯基)-6-氯-N-(4-氯苯基)喹啉-4-羧酸酰胺的合成
2-(4-溴苯基)-6-氯-N-(4-氯苯基)喹啉-4-羧酸酰胺结构式为：
180mg 2-(4-溴苯基)-6-氯喹啉-4-羧酸加入至4mL氯化亚砜回流反应4h，浓缩除去多余的氯化亚砜，残余物加甲苯的10mL，吡啶6mL，对氯苯胺49mg，升温至80℃反应2h，反应完毕，浓缩，残余物加甲醇，超声振荡，析出白色固体，抽滤，甲醇洗涤，烘干得产物，2-(4-溴苯基)-6-氯-N-(4-氯苯基)喹啉-4-羧酸酰胺。
对产物进行表征，具体数据为：1HNMR(300MHz，DMSO)：δ10.98(s，1H)，8.45(s，1H)，8.36(d，J＝6.8Hz，2H)，8.26-8.13(m，2H)，7.93-7.78(m，3H)，7.57(d，J＝7.4Hz，3H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)；13CNMR(75MHz，DMSO)：δ165.15，156.73，146.83，141.78，138.05，132.30，132.16，131.26，130.65，129.36，129.14，128.29，127.79，124.26，122.12，118.62；positiveESI-MSm/z472[M+1]+。
实施例7 N-(4-甲氧基苯基)-2-苯基喹啉-4-羧酸酰胺的合成
N-(4-甲氧基苯基)-2-苯基喹啉-4-羧酸酰胺结构式为：
合成方法同例4。不同是使用2-苯基喹啉-4-羧酸与对甲氧基苯胺反应得到。
对产物进行表征，具体数据为：1HNMR(300MHz，DMSO)：δ10.67(s，1H)，8.36(dd，J＝8.1，1.4Hz，2H)，8.31(s，1H)，8.17(dd，J＝7.8，4.5Hz，2H)，7.84(ddd，J＝8.4，6.9，1.3Hz，1H)，7.77-7.69(m，2H)，7.66(ddd，J＝8.2，6.9，1.1Hz，1H)，7.62-7.49(m，3H)，6.98(d，J＝9.1Hz，2H)；13CNMR(75MHz，DMSO)：δ165.21，156.20，148.30，143.55，138.53，132.35，130.65，130.32，129.98，129.29，127.71，125.55，123.66，121.93，117.16，114.31，55.60；positiveESI-MSm/z354[M+1]+。
实施例8 N，N′-(1，2-邻二苯基)双(2-苯基喹啉-4-羧酸酰胺)的合成
N，N′-(1，2-邻二苯基)双(2-苯基喹啉-4-羧酸酰胺)结构式为：
2-苯基喹啉-4-羧酸300mg溶于5mL氯化亚砜与10mL甲苯的混合溶液中，升温回流反应4h，浓缩除去多余的氯化亚砜。残余物加邻苯二胺54mg，甲苯10mL，吡啶6mL，升温至80℃反应4h，反应完毕，蒸除甲苯和多余的吡啶，残余物加甲醇，超声波超声，过滤，洗涤，得白色固体目标产物。
对产物进行表征，具体数据为：1HNMR(300MHz，DMSO)：δ10.47(s，2H)，8.43(s，1H)，8.28(d，J＝8.2Hz，2H)，8.11(dd，J＝11.2，8.0Hz，6H)，7.87(dd，J＝5.9，3.5Hz，2H)，7.78(dd，J＝11.2，4.1Hz，2H)，7.51(t，J＝7.3Hz，2H)，7.47-7.34(m，4H)，7.30(t，J＝7.4Hz，4H)；13CNMR(75MHz，DMSO)δ165.84，156.08，148.38，142.76，138.35，132.72，131.53，130.63，130.19，129.94，129.06，127.58，127.39，127.24，126.56，126.44，125.76，123.73，117.71；positiveESI-MSm/z571[M+1]+。
实施例9 N，N′-(1，2-邻二苯基)双(6-甲基-2-苯基喹啉-4-羧酸酰胺)的合成
N，N′-(1，2-邻二苯基)双(6-甲基-2-苯基喹啉-4-羧酸酰胺)结构式为：
2-苯基-6-甲基喹啉-4-羧酸320mg溶于5mL氯化亚砜与10mL甲苯的混合溶液中，升温回流反应4h，浓缩除去多余的氯化亚砜。残余物加邻苯二胺54mg，甲苯10mL，吡啶6mL，升温至80℃反应4h，反应完毕，蒸除甲苯和多余的吡啶，残余物加甲醇，超声波超声，过滤，洗涤，烘干得白色固体。
对产物进行表征，具体数据为：1HNMR(300MHz，DMSO)：δ10.49(s，2H)，8.39(s，2H)，7.05-8.11(m，8H)，7.85(s，2H)，7.61(d，J＝7.9Hz，2H)，7.47-7.13(m，8H)，2.35(s，6H)；13CNMR(75MHz，DMSO)：δ165.95，155.13，147.05，141.97，138.49，137.26，132.69，131.70，129.95，129.68，129.00，127.40，127.25，126.71，126.42，124.45，123.74，117.75，21.62；positiveESI-MSm/z599[M+1]+。
实施例10 N，N′-(1，3-间二苯基)双(2-苯基喹啉-4-羧酸酰胺)的合成
N，N′-(1，3-间二苯基)双(2-苯基喹啉-4-羧酸酰胺)结构式为：
2-苯基-6-甲基喹啉-4-羧酸320mg溶于5mL氯化亚砜与10mL甲苯的混合溶液中，升温回流反应4h，浓缩除去多余的氯化亚砜。残余物加间苯二胺54mg，甲苯10mL，吡啶6mL，升温至80℃反应4h，反应完毕，蒸除甲苯和多余的吡啶，残余物加甲醇，超声波超声，过滤，洗涤，烘干得白色固体目标产物。
对产物进行表征，具体数据为：1HNMR(300MHz，DMSO)：δ10.49(s，2H)，8.39(s，2H)，8.03(d，J＝16.6，8H)，7.85(s，2H)，7.61(d，J＝7.9，2H)，7.47-7.13(m，8H)，2.35(s，6H)；13CNMR(75MHz，DMSO)δ165.76，156.19，148.29，143.33，139.63，138.52，130.68，130.34，130.04，129.51，129.31，127.73，125.41，123.60，117.27，116.30，112.20.positiveESI-MSm/z571[M+1]+。
实施例11 2-([1，1′联苯基]-4-基)-N-(p-甲苯基)喹啉-4-羧酸酰胺的合成
2-([1，1′联苯基]-4-基)-N-(p-甲苯基)喹啉-4-羧酸酰胺结构式为：
2-([1，1′联苯基]-4)-基喹啉-4-羧酸330mg溶于5mL氯化亚砜与10mL甲苯的混合溶液中，升温回流反应4h，浓缩除去多余的氯化亚砜。残余物加对氨基甲苯85mg，甲苯10mL，吡啶6mL，升温至80℃反应4h，反应完毕，蒸除甲苯和多余的吡啶，残余物加甲醇，超声波超声，过滤，洗涤，烘干得白色固体目标产物。
实施例12 生物活性的测定
细胞的培养：人乳腺癌细胞MDA-MB-468细胞用含15％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基，在37度培养箱内培养，取对数生长期细胞用于实验。
MTT细胞存活性实验：人乳腺癌细胞MDA-MB-468三组平行种于96孔板中(5-10×104cells/well)，分别用用化合物PQC1-71μM、10μM及100μM处理48h。每孔中加入20μl3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)孵化4h，然后加入每孔中100μlDMSO，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD490nm处测量各孔的吸光值。
实验结果表明，PQC类化合物中的一些可明显抑制MDA-MB-468细胞增殖(图3)，具有较好的剂量-效应依赖关系。在所测试的化合物中，PQC-2、PQC-3、PQC-5、PQC-6对具有持续激活的STAT3活性的MDA-MB-468细胞具有良好的抑制作用。而这些化合物对不含有续激活的STAT3活性的MCF-7细胞的抑制作用相对较低(图4)，表明这些化合物对STAT3活性的细胞具有一定的选择性抑制作用。
实施例13
参照实施例12的细胞培养方法，对人乳腺癌细胞MDA-MB-453、前列腺癌细胞DU-145、急性髓系白血病细胞℃I-AML-2等细胞以100μmol的PQC类化合物作用，部分结果见表1。
表1 MTT法测定癌细胞存活性的结果表
Claims (4)
1.STAT3的小分子选择性抑制剂，其特征在于，结构式选自：
2.权利要求1所述的STAT3的小分子选择性抑制剂在制备用于治疗与异常激活的STAT3通路有关的癌症药物中的应用。
3.权利要求1所述的STAT3的小分子选择性抑制剂在制备用于治疗与异常激活的STAT3通路有关的癌症药物中的应用，所述癌症选自乳癌、头颈癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、肝细胞癌、子宫颈癌、胃癌、肉瘤、黑素瘤、脑肿瘤、多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。
4.权利要求1所述的STAT3的小分子选择性抑制剂作为STAT3信号通路抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
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