CN103917520B - 苯基胍衍生物 - Google Patents

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Abstract

本文提供了作为用于治疗侵袭性和/或耐药性肿瘤的药剂的用于抑制Rac1的苯基胍衍生物，Rac1的抑制阻断Rac1与属于DBL家族的鸟苷交换因子(GEF)的相互作用，以及涉及包含其的药物组合物、其用于治疗的用途以及其制备方法。

Description

苯基胍衍生物
本申请要求于2011年10月11日提交的第61/545,804号美国临时专利申请的权益，该申请通过引用并入本文中。
本发明涉及作为用于治疗侵袭性和/或耐药性肿瘤的药剂的新的一系列用于抑制Rac1的苯基胍衍生物，Rac1的抑制阻断Rac1与属于DBL家族的鸟苷交换因子(GEF)的相互作用，以及涉及其制备方法、涉及包含其的药物组合物并涉及其用于治疗的用途。
背景技术
Rho家族GTP酶是控制调节肌动蛋白细胞骨架重组、基因表达、细胞周期进行、细胞存活及其他细胞过程的信号转导途径的分子开关。在其他功能中，它们参与细胞周期和细胞分裂调节，还涉及分泌、内吞作用、吞噬作用、膜运输和细胞凋亡。
Rho家族蛋白构成Ras超家族的三个主要分支之一。Rho蛋白与Ras蛋白共享约30%的氨基酸同一性。迄今，已确定了至少23个哺乳动物的Rho家族蛋白，包括RhoA、Rac1和Cdc42。
肿瘤细胞除了呈现增殖异常调节之外，它们还呈现其形态学特性的改变，并且在转移的情况下，它们有能力通过组织屏障。Rho GTP酶在控制细胞形态和活动性方面发挥重要作用。
获得能特异性抑制Rho-GTP酶活性的化合物在癌症治疗方面提供了具体的替代方案。
一些胍衍生物的合成和除草活性描述于Chinese Journal ofChemistry,2008,vol.26(8),pp.1481-1485。
发明概述
本发明提供了是Rho GTP酶细胞蛋白的有效且选择性抑制剂的化合物。具体地，这些化合物可用于抑制与Rho相关的Rac1GTP酶细胞蛋白。因此，这些抑制剂可用于治疗由哺乳动物Rac1细胞蛋白介导的疾病，即，它们可用于治疗由Rho GTP酶细胞蛋白、特别是Rac1细胞蛋白介导的任何病况。
因此，本发明的第一方面涉及用于治疗由Rho GTP酶细胞蛋白、特别是Rac1细胞蛋白介导的病况的式(I)的化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，
其中：
R1和R1’独立地选自H、(C1-C4)烷基、CF3、F、Cl、Br、I、-CN、OH、NH2、-OCH3和NO2；条件是R1和R1’至少之一不是H；
A是选自直链或支链(C1-C6)烷基或者已知的具有1-2个环的碳环或杂环环系统之一的基团，其中形成所述环系统的每一个环
具有5-7元，每一元独立地选自C、N、O、S、CH、CH2、NH；
是饱和的、部分不饱和的或芳族的；
是被一个或多个选自H、卤素、硝基、氰基、直链或支链(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)烯基、-OR2、-COR2、-COOR2、-OC(O)R2、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-R5NHR6、-SR2、-SO-R2、-SO2-R2和-SO2NR3R4的基团取代的A；
其中
每一R2独立地表示H或者直链或支链(C1-C4)烷基，
每一R3独立地表示H或者直链或支链(C1-C4)烷基，
每一R4独立地表示H、直链或支链(C1-C6)烷基、苯基、吡啶或喹啉；其中所述苯基、吡啶和喹啉环系统被一个或多个选自H、直链或支链(C1-C4)烷基和NH2的基团取代；
R5和R6独立地选自H、直链或支链(C1-C4)烷基。
该第一方面可以表述为在有需要的个体、特别是人类中治疗由Rho GTP酶细胞蛋白、特别是Rac1介导的病况的方法，其包括向所述个体给予式I化合物或其药学可接受的盐，连同药学赋形剂或载体一起。
或者，该第一方面可以表述为式I化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗由Rho-GTP酶细胞蛋白、特别是Rac1介导的病况的药物中的用途。
更优选地，所述由Rac1介导的病况是侵袭性和/或耐药性肿瘤。
本发明的另一方面涉及包含至少一种式I化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种药学可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
优选地，所述药物组合物是抗肿瘤药物组合物。
另一方面提供了新的式II化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，
其中：
A是已知的具有1-2个环的碳环或杂环环系统之一的基团，
其中形成所述环系统的每一个环
具有5-7元，每一元独立地选自C、N、O、S、CH、CH2、NH；
是饱和的、部分不饱和的或芳族的；
其中A被一个或多个选自以下的基团取代：H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-C(O)NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NH CH2CH3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH2CH3)2和-SO2N(CH2CH2(CH3)2)2；
条件是所述化合物不是N-(4-甲基-6-羟基-嘧啶-2-基)-N'-(2-三氟甲基苯基)胍、N-[4,6-双(甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍或N-[(4-甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍。
本发明的又一方面涉及用于制备式I化合物的方法，其包括使式(III)的苯胺与式(IV)的氨腈反应：
其中A、R1和R1’如上所定义。
发明详述
根据第一方面的一实施方案，本发明涉及用于治疗由Rho GTP酶细胞蛋白、特别是Rac1细胞蛋白介导的病况的式I化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，其中A是选自以下的环系统
并且其中A如上所定义的那样被取代，并且波形线表示环与邻近的氮的连接点。更优选地，A选自吡啶基、嘧啶基和苯基；其中A如上所述的那样被取代，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物。
在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗由Rho GTP酶细胞蛋白、特别是Rac1细胞蛋白介导的病况的式I化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，其中A是选自以下的环系统
并且其中A被一个或多个如上所定义的基团取代，并且波形线表示环与邻近的氮的连接点。在一更优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗由Rho GTP酶细胞蛋白、特别是Rac1细胞蛋白介导的病况的式I化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，其中R1和R1'如上所定义；A是选自以下的环系统
并且其中A被一个或多个如上所定义的基团取代，并且波形线表示环与邻近的氮的连接点。
根据第一方面的一实施方案，本发明涉及用于治疗由Rho GTP酶细胞蛋白、特别是Rac1细胞蛋白介导的病况的式I化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，其中A选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或正戊基，并且其中A如上所定义的那样被取代。
在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗由Rho GTP酶细胞蛋白、特别是Rac1细胞蛋白介导的病况的式I化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，其中，如上任一实施方案所定义的，A的环系统被一个或多个选自以下的基团取代：H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、直链或支链(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)烯基、-OR2、-COR2、-COOR2、-OC(O)R2、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-R5NHR6、-SR2、-SO-R2、-SO2-R2和-SO2NR3R4；
其中
每一R2独立地表示H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基；
每一R3独立地表示H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基，
每一R4独立地表示H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、吡啶或喹啉；
其中苯基、吡啶和喹啉环系统被一个或多个选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和NH2的基团取代；
R5和R6独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗由Rho GTP酶细胞蛋白、特别是Rac1细胞蛋白介导的病况的式I化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，其中，如上任一实施方案所定义的，A的环系统被一个或多个选自以下的基团取代：H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3,-OC(O)H、-OC(O)CH3、-C(O)NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3,-SO2NH CH2CH3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH2CH3)2和-SO2N(CH2CH2(CH3)2)2。
另一实施方案涉及用于治疗由Rho GTP酶细胞蛋白、特别是Rac1细胞蛋白介导的病况的式I化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，其中R1和R1’独立地选自H、CF3、NH2、甲基、乙基、F、Cl、Br、I和OH；条件是R1和R1’至少之一与H不同。优选的是其中R1是CF3且R1’是H的式I的那些化合物。
特别优选的是用于治疗由Rho GTP酶细胞蛋白、特别是Rac1细胞蛋白介导的病况的式Ia的那些化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，
其中R1和R1’独立地选自H、CF3、NH2、甲基、乙基、F、Cl、Br、I和OH；条件是当R1是H时，则R1’与H不同，且反之亦然；
A如上任一实施方案所定义。
还优选的是用于治疗由Rho GTP酶细胞蛋白、特别是Rac1细胞蛋白介导的病况的其中R1’是H且R1选自CF3、NH2、甲基和乙基的式Ia的那些化合物；特别优选当R1’是H且R1是CF3时。
根据该第一方面的一特定实施方案，本发明提供了用于治疗由Rho GTP酶细胞蛋白、特别是Rac1细胞蛋白介导的病况的式Ia的化合物，或其盐或溶剂化物，或其任一立体异构形式或其混合物，其中
R1和R1’独立地选自H、CF3、NH2、甲基、乙基、F、Cl、Br、I和OH；条件是当R1是H时，则R1’与H不同，且反之亦然；
A是已知的具有1-2个环的杂环环系统之一的基团，
其中形成所述环系统的每一个环
具有5-7元，每一元独立地选自C、N、O、S、CH、CH2、NH；
是饱和的、部分不饱和的或芳族的；
其中A被一个或多个选自以下的基团取代：H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-C(O)NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NH CH2CH3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH2CH3)2和-SO2N(CH2CH2(CH3)2)2。
根据另一实施方案，本发明提供了用于治疗由Rho GTP酶细胞蛋白、特别是Rac1细胞蛋白介导的病况的式Ia的化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，其中R1和R1’独立地选自H、CF3、NH2、甲基和乙基；条件是当R1是H时，则R1’与H不同，且反之亦然；
A选自嘧啶基、吡啶基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基和吡咯基，特别优选其中A是嘧啶基的那些化合物；
其中A被一个或多个选自以下的基团取代：H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-C(O)NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NH CH2CH3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH2CH3)2和-SO2N(CH2CH2(CH3)2)2。
根据另一特定实施方案，本发明提供了用于治疗由Rho GTP酶细胞蛋白、特别是Rac1细胞蛋白介导的病况的式Ia的化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，其中R1和R1’独立地选自H、CF3、NH2、甲基和乙基；条件是R1和R1’至少之一与H不同；以及A是被一个或多个选自以下的基团取代的苯基：H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-C(O)NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NH CH2CH3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH2CH3)2和-SO2N(CH2CH2(CH3)2)2。
根据另一特定实施方案，本发明提供了用于治疗由Rho GTP酶细胞蛋白、特别是Rac1细胞蛋白介导的病况的式Ia的化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，其中R1和R1’独立地选自H、CF3、NH2、甲基和乙基；条件是R1和R1’至少之一与H不同；以及A是直链或支链(C1-C6)烷基，优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或正戊基，其被一个或多个选自以下的基团取代：H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-CH2CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-C(O)NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHCH2CH3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH2CH3)2和-SO2N(CH2CH2(CH3)2)2。
在该第一方面的特别优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物，其选自：
N-嘧啶-2-基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(1)；
N-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(2)；
N-(4-甲基-6-丙基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(3)；
N-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(4)；
N-(4-丁基-6-甲基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(5)；
N-(4-叔丁基-6-甲基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(6)；
N-(4,6-二氨基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(7)；
N-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(8)；
N-(4,6-二氟嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(9)；
N-[4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(10)；
N-(4-氰基-6-甲基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(11)；
N-(5-甲基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(12)；
N-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(13)；
N-(4-氟-6-甲基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(14)；
N-(4-氟嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(15)；
N-(5-氟嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(16)；
N-[4,6-双(三氟甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(17)；
N-(4,6-二氰基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(18)；
N-吡啶-2-基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(19)；
N-吡啶-3-基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(20)；
N-吡啶-4-基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(21)；
N-嘧啶-4-基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(22)；
N-嘧啶-5-基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(23)；
N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(24)；
N-(3,5-二甲基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(25)；
N-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(26)；
N-苯基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(27)；
2-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二甲基苯磺酰胺(28)；
2-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二乙基苯磺酰胺(29)；
2-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二丙基苯磺酰胺(30)；
2-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二丁基苯磺酰胺(31)；
3-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二甲基苯磺酰胺(32)；
3-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二乙基苯磺酰胺(33)；
3-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二丙基苯磺酰胺(34)；
3-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二丁基苯磺酰胺(35)；
4-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二甲基苯磺酰胺(36)；
4-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二乙基苯磺酰胺(37)；
4-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二丙基苯磺酰胺(38)；
4-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二丁基苯磺酰胺(39)；
N-(2-硝基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(40)；
N-(3-硝基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(41)；
N-(4-硝基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(42)；
N-2-噻吩基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(43)；
N-3-噻吩基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(44)；
N-1H-吡咯-2-基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(45)；
N-1H-吡咯-3-基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(46)；
N-2-呋喃基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(47)；
N-3-呋喃基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(48)；
N-1,3-噁唑-2-基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(49)；
N-1,3-噻唑-2-基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(50)；
N-1H-咪唑-2-基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(51)；
N-异噁唑-5-基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(52)；
N-1H-苯并咪唑-2-基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(53)；
N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(54)；
N-(2-氨基苯基)-N'-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)胍(55)；
N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-N'-(3-乙基苯基)胍(56)；
1-(4-(4-氨基-2-甲基喹啉-7-基氨基)嘧啶-2-基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)胍(57)；
N-(4-氨基-2-甲基喹啉-7-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(58)；
N-喹啉-7-基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(59)；
N-甲基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(60)；
N-乙基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(61)；
N-丙基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(62)；
N-丁基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(63)；
N-(2-甲基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(64)；以及
N-[4,6-双(甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(65)。
式I的特别优选的化合物是N-[4,6-双(甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(65)、N-(3,5-二甲基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(25)、N-苯基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(27)、N-(3-硝基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(41)、N-[4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(10)和N-(2-甲基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(64)。
在整个本说明书中，术语“治疗”表示消除、减少或改善病况的诱因、影响或进展；并且包括进展率的减少、进展率的停止、病况的改善以及病况的治愈。还包括作为预防措施(例如预防)的治疗。术语“治疗”包括组合治疗和疗法，其中两种或多种治疗或疗法结合，例如依次地或同时地。治疗和疗法的实例包括但不限于化学疗法(给予活性药剂，包括例如药物、抗体(例如，在免疫疗法中的)、前药(例如，在光动力学疗法、GDEPT、ADEPT等中的)；手术；放射疗法；以及基因疗法。对于本发明的目的，治疗包括但不限于缓和、改善或消除病况的一个或多个症状；消减病况的程度；稳定(即，不恶化)病况状态；延迟或减缓病况进展；改善或减轻病况状态；以及缓解病况(不论是局部的或全部的)。
如下所示，式I化合物是Rho GTP酶细胞蛋白、更具体地是Rac1细胞蛋白的抑制剂，可用于治疗由Rho GTP酶细胞蛋白介导的病况，优选是由Rac1细胞蛋白介导的病况。
本文所用的术语“由Rac1细胞蛋白介导的疾病”涉及其中Rac1细胞蛋白和/或Rac1的作用例如对于该病况的发作、进展、表达等是重要的或必需的病况。
由于Rho-GTP酶激酶已知在细胞周期中具有重要作用，且尤其是Rac1，所以在本发明的优选实施方案中，可以用本发明的化合物预防、改善或治疗的疾病、病况和/或病症是增殖性疾病。疾病被认为从降低的Rho-GTP酶、特别是降低的Rac1活性中获益，条件是至少10%、优选至少20%、优选至少30%的Rac1活性的降低导致该疾病的至少一个临床指标的改进。此类指标的实例是增殖率(其优选被降低)、细胞分化(其优选被诱导)等。
进一步优选的是，增殖性疾病选自初癌状态；发育异常；化生；胃肠道癌或结肠直肠道癌，肝癌，胰腺癌，肾癌，膀胱癌，前列腺癌，子宫内膜癌，卵巢癌，睾丸癌，黑色素瘤，口腔黏膜异常增生(dysplasticoral mucosa)，侵入性口腔癌，小细胞和非小细胞肺癌，激素依赖性乳腺癌，非激素依赖性乳腺癌，移行性和鳞状细胞癌，神经恶性肿瘤、包括成神经细胞瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、星型细胞瘤，骨肉瘤，软组织肉瘤，血管瘤(hemangioamas)，内分泌肿瘤，血液肿瘤形成(hematologic neoplasias)、包括白血病、淋巴瘤，以及其他骨髓及外骨髓增殖性和淋巴组织增殖性疾病，原位癌，增生性病变，腺瘤，纤维瘤，组织细胞增多病，慢性炎性增殖性疾病，血管增殖性疾病和病毒诱导的增殖性疾病，特征为角化细胞和/或T细胞过度增殖的皮肤病。可用本发明的化合物治疗的特别优选的疾病是成胶质细胞瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌和胃癌以及腺癌，更优选是侵入性腺癌。
因此，本发明还提供了为抗增殖药剂的活性化合物。本文所用的术语“抗增殖药剂”是指治疗增殖性病况的化合物(即，可用于治疗增殖性病况的化合物)。
术语“细胞增殖”、“增殖性病况”、“增殖性病症”和“增殖性疾病”在本文可交换使用，并且涉及过度或异常细胞的不期望或不受控的细胞增殖，其无论在体外或体内都是不期望的，例如瘤形成或增生性生长。增殖性病况的实例包括但不限于良性、恶变前和恶性细胞增殖，包括但不限于赘生物(neoplasms)和肿瘤(例如组织细胞瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤(astrocyoma)、骨瘤)、癌(例如肺癌、小细胞肺癌、胃肠癌、肠癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波济氏肉瘤、黑色素瘤)、白血病、银屑病、骨疾病、纤维增殖性病症(例如结缔组织的纤维增殖性病症)以及动脉粥样硬化。
个体可以是真核细胞、动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、灵长目动物、类人猿(例如猴或猿)、猴(例如狨猴、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人类。优选地，个体为人类。
此外，本发明涵盖上文所述的特定和优选组的所有可能的组合。
上文定义的治疗可以以单独疗法形式施用，或可以除本发明化合物之外还涉及常规手术或放射疗法或化学疗法。
还提供了用于治疗由Rac1细胞蛋白介导的病况的式I化合物，其中所述治疗包括向个体同时、依次或分别给予至少一种如上定义的式I化合物，以及
i)一种或多种抗癌剂，优选选自吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、卡培他滨、地西他滨、卡铂、顺铂、长春瑞滨、伊立替康、阿霉素、达卡巴嗪、利妥昔单抗或其衍生物；
ii)放射疗法；
iii)常规手术；
iv)或其混合。
此外，还提供了治疗由Rac1细胞蛋白介导的病况的方法，其包括向经受此类病况的人或动物体同时、依次或分别给予治疗有效量的至少一种上文所定义的式I化合物，以及
i)一种或多种抗癌剂，优选选自吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、卡培他滨、地西他滨、卡铂、顺铂、长春瑞滨、伊立替康、阿霉素、达卡巴嗪、利妥昔单抗或其衍生物；
ii)放射疗法；
iii)常规手术；
iv)或其混合。
此外，提供了组合制剂用于治疗由Rac1细胞蛋白介导的病况的用途，所述组合制剂包含至少一种式I化合物以及
i)一种或多种抗癌剂，优选选自吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、卡培他滨、地西他滨、卡铂、顺铂、长春瑞滨、伊立替康、阿霉素、达卡巴嗪、利妥昔单抗或其衍生物；
ii)放射疗法；
iii)常规手术；
iv)或其混合。
或者，提供了用于在组合疗法中治疗由Rac1细胞蛋白介导的病况的式I化合物，所述组合疗法包括使用式I化合物以及
i)一种或多种抗癌剂，优选选自吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、卡培他滨、地西他滨、卡铂、顺铂、长春瑞滨、伊立替康、阿霉素、达卡巴嗪、利妥昔单抗或其衍生物；
ii)放射疗法；
iii)常规手术；
iv)或其混合。
如上所述，本发明还提供了新的式II化合物。
应注意通式I包括式II的那些化合物。因此，式II化合物也可用于治疗由Rho GTP酶细胞蛋白、特别是Rac1细胞蛋白介导的病况。
根据一实施方案，提供了新的式II化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，其中A是被一个或多个选自以下的基团取代的苯基：H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-C(O)NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHCH2CH3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH2CH3)2和-SO2N(CH2CH2(CH3)2)2。
另一实施方案涉及式II化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，其中A是具有1-2个环的杂环环系统，其中形成所述环系统的每一个环
具有5-7元，每一元独立地选自C、N、O、S、CH、CH2、NH；
是饱和的、部分不饱和的或芳族的；
其中，A被一个或多个选自以下的基团取代：H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-C(O)NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NH CH2CH3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH2CH3)2和-SO2N(CH2CH2(CH3)2)2；
条件是所述化合物不是N-(4-甲基-6-羟基-嘧啶-2-基)-N'-(2-三氟甲基苯基)胍、N-[4,6-双(甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍或N-[(4-甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍。
在更优选的实施方案中，本发明提供了式II化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，其中A选自以下基团：嘧啶基、吡啶基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基和吡咯基；其中，A被一个或多个选自以下的基团取代：H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-C(O)NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NH CH2CH3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH2CH3)2和-SO2N(CH2CH2(CH3)2)2；
条件是所述化合物不是N-(4-甲基-6-羟基-嘧啶-2-基)-N'-(2-三氟甲基苯基)胍、N-[4,6-双(甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍或N-[(4-甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍。
特别优选的是式II的那些化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，其中是嘧啶基；是被一个或多个选自以下的基团取代的A基团：H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-C(O)NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NH CH2CH3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH2CH3)2和-SO2N(CH2CH2(CH3)2)2；
条件是所述化合物不是N-(4-甲基-6-羟基-嘧啶-2-基)-N'-(2-三氟甲基苯基)胍、N-[4,6-双(甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍或N-[(4-甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍。
化合物N-(3,5-二甲基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(25)、N-苯基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(27)、N-(3-硝基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(41)、N-[4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(10)和N-(2-甲基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(64)是式II的优选化合物的具体实例。
当本发明的化合物为盐形式时，它们优选是药学可接受的盐。此类盐包括药学可接受的酸加成盐、药学可接受的碱加成盐、药学可接受的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。
除了盐形式之外，本发明提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是当给予个体时通过代谢或化学过程进行化学转化以产生式(I)的化合物和/或其盐和/或其溶剂化物的那些化合物。前药是药理学活性或惰性化合物，在向患者给予前药之后，其通过体内生理作用、例如水解、代谢等而被化学修饰成本发明的化合物。此外，前药能在间接体内(ex vivo)环境中通过化学或生物化学方法而转化为本发明的化合物。例如，当前药放置在具有合适的酶的经皮贴剂储库(patchreservoir)中时，前药可缓慢地转化为本发明的化合物。本领域技术人员公知在制备和使用前药中涉及的适用性和技术。
预期本发明的化合物的所有立体异构体，例如可以由于任何取代基上的不对称碳而存在的那些(包括对映异构形式(其可以甚至在没有不对称碳的情况下存在)和非对映异构形式)，并且它们在优选实施方案的范围内。单独的立体异构体也旨在本发明的范围内，单独的立体异构体可以例如基本不含其他异构体或可以混合成例如外消旋体或与所有其他所选立体异构体混合。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化物形式以及溶剂化物形式(包括水合物形式)存在，并旨在包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多晶型或无定形形式存在。总言之，对于本发明涉及的用途而言，所有物理形式是等同的，并且旨在本发明的范围内。
本发明还涉及包含式II的本发明化合物(或其药学可接受的盐)以及一种或多种药学可接受的载体的药物组合物。在与组合物的其他成分相容且对其接受者无害的意义上，载体必须为“药学可接受的”。
本发明还涉及包含至少一种本文所定义的式II化合物、至少一种或多种其他治疗活性物质以及一种或多种药学可接受的载体的药物组合物。
本文所用的术语“药学可接受的”涉及在合理的医学判断的范围内适用于与个体(例如人类)的组织接触而没有过量的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症(相应于合理的受益/风险比)的化合物、物质、组合物和/或剂型。每一载体、赋形剂等必须在与制剂的其他成分相容的意义上也是“可接受的”。合适的载体、赋形剂等可见于标准药学教材。
本文所用的术语“治疗有效量”涉及可有效用于产生一些期望的治疗作用的活性化合物或包含活性化合物的物质、组合物或剂型的量。
本发明的化合物可以以任何药物制剂形式给予，如所公知的，所述药物制剂的性质会取决于活性化合物的性质及其给药途径。可以使用任何给药途径，例如口服给药、非胃肠给药、鼻内给药、眼部给药、直肠给药和局部给药。本领域技术人员考虑可获得的知识，会确立必要的参数和赋形剂。
本发明的化合物可以以与其他已知的用于治疗(化学预防和治疗)各种恶性疾病的抗肿瘤剂基本相似的方式来使用。无论是单次剂量、多次剂量或每日剂量，待给予的抗肿瘤剂量当然会随着所用的特定化合物、所选的给药途径、接受者的体重和体表、肿瘤类型、以及患者的身体情况和疾病阶段及其他因素而变化。待给予的剂量不受确切的限制，但其通常是当代谢释放活性药物以实现其期望的药理学或生理作用时摩尔计的由剂量制剂产生的药学活性游离形式的有效量或等效量。癌症治疗领域的熟练医师可以确定用于有效给予优选实施方案的化合物的适当方案。合适的剂量范围的典型实例为约0.01mg/Kg/天至约100mg/Kg/天，其可以以单次剂量或分次剂量的形式给予。
本发明的范围还包括用于制备如上所述的式I化合物的方法，其包括使式(III)的苯胺与式(IV)的氨腈反应：
其中A、R1和R1’如权利要求1所定义。
应注意，示出了一般程序，因为其涉及具有未指定立体化学的化合物的制备。然而，此类程序通常适用于具有特定立体化学的那些化合物，例如其中立体异构中心的立体化学为(S)或(R)。此外，使用已知的方法，例如通过反向，通常可使用具有一种立体化学(例如(R))的化合物来生成具有相反立体化学(即(S))的那些化合物。同样适用于Z/E对映异构体。
本文所用的术语“(C1-C6)烷基”是指饱和的支链或直链的具有1至6个烃原子的烃链。优选地，“(C1-C6)烷基”是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的未取代的基团。
本文所用的术语“(C1-C6)-烷氧基”是指与氧连接的饱和的支链或直链的具有1至6个烃原子的烃链(即，如上所定义的(C1-C6)烷基)，由此为(C1-C6)烷基-O。优选地，“(C1-C6)-烷氧基”是选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基的未取代的基团。
术语“卤素”意指包括氟、氯、溴和碘。
在整个说明书和权利要求书中，措词“包括”及该措词的变体不旨在排除其他技术特征、添加剂、组分或步骤。本发明的其他目的、优势和特征在本领域技术人员查阅说明书时会变得显而易见，或可以通过实践本发明而获悉。
以例示方式提供以下实施例和附图，并且它们不旨在限制本发明。此外，本发明涵盖本文所述的特定和优选实施方案的所有可能的组合。
附图简述
图1：化合物(65)和(25)对LN229(A)、MDA-MB-231(B)和F3II(C)的抗增殖作用。
图2：化合物(65)对Rac-Tiam复合物的影响。
图3：使用LN229人类成胶质细胞瘤细胞的化合物(65)和(25)的拉下试验(Pull down assay)。免疫印迹示出10μM时的细胞内Rac活化的水平。
图4：在用不同剂量的化合物(65)处理之后PAK的磷酸化水平。
图5：LN229人类成胶质细胞瘤细胞的肌动蛋白细胞骨架重组。
图6：使用LN229人类成胶质细胞瘤细胞的Trans-well迁移试验。
图7：化合物(65)对LN229人类成胶质细胞瘤细胞的细胞周期的影响。**p<0.001ANOVA cont.Dunnett多重比较检验。
图8：化合物(65)、(25)、(27)、(41)和(64)对LN229人类成胶质细胞瘤细胞的抗增殖作用。
图9：化合物(25)对F3ll细胞的抗转移作用。一起示出来自三个独立实验的结果。*P<0.05Mann-Whitney检验。
实施例
所有试剂为市售的。用Electrothermal IA9000系列来测量熔点(使用1℃/分钟的温度梯度)，并且是未修正的。将具有上升极性的溶剂的混合物作为流动相，在快速柱层析装置，即装备有Redisep可拆卸柱的Teledyne Isco CombiFlash Companion中进行层析纯化。在BrukerADVANCE DPX-400上记录1H和13C NMR谱。通过UNYMFOR(CONICET-FCEyN)进行微量分析。在Shimadzu QP2010装置上记录低分辨率质谱。在Nicolet Impact400装置上记录IR谱。
实施例1.制备N-(3,5-二甲基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(25)
根据以下方法获得标题化合物：
将于无水乙醇(2.5mL)中的等摩尔量的化合物3,5-二甲基苯胺盐酸盐溶液(126mg,0.80mmol)和N-(2-(三氟甲基)苯基)氨腈(149mg,0.80mmol)加热至回流，同时搅拌16小时。添加NaOH水溶液(0.5M,2.2mL)，直至pH9。用二氯甲烷(3×3mL)萃取混合物。用Na2SO4干燥有机相，并过滤。蒸发溶剂，获得225mg(92%产率)的标题化合物。通过使用在0.01%三乙胺存在下的己烷：乙酸乙酯梯度(1:4to0:10)的柱层析纯化粗制产物，获得138mg(56%)呈白色固体的纯化合物(25)，m.p.127℃。
1H RMN(400MHz,CDCl3)δ7,63(d,J=6,5Hz,1H),7,44(m,1H),7,08(m,2H),6,84(s,2H),6,77(s,1H),4,27(sa,2H),2,28(s,6H)。13C RMN(100MHz,CDCl3)δ149.43,147.59,139.12,132.79,126.90(q,J=5Hz),125.97,125.31,124.39(q,J=272Hz),123.79(q,J=29Hz),122.12,120.36,21.28。IR(cm-1),3476,3372,1648,1560,1316。MS(m/z,相对强度)307(M+,23),238(M+-CF3,6),121(100)。C16H16F3N3的分析计算:%C,62.35;%H,5.07;%N,13.24。实测:%C,62.53;%H,5.25;%N,13.67。
以类似方式使相应的苯胺与相应的氨腈反应，制备化合物(27)、(41)和(64)。
N-苯基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(27)
产率：66%。白色固体，m.p.=108-109℃。1H RMN(400MHz,CDCl3)δ7,62(d,J=6,5Hz,1H),7,44(m,1H),7,30-7,21(m,4H),7,08(m,2H),4,92(sa,2H)。13C RMN(100MHz,CDCl3)δ149.12,147.04,139.40,132.86,129.42,126.94(q,J=5Hz),125.18,124.34(q,J=272Hz),124.23,123.79(q,J=29Hz),122.55,122.37。IR(cm-1),3379,1647,1549,1318。MS(m/z,相对强度)279(M+,26),210(M+-CF3,7),93(100)。C14H12F3N3.0.25H2O的分析计算:%C,59.26;%H,4.44;%N,14.81。实测:%C,59.68;%H,4.14;%N,14.42。
N-(3-硝基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(41)
产率：60%。黄色固体。1H RMN(400MHz,CDCl3)δ8,16(s,1H),7,87(d,J=7,9Hz,1H),7,70(m,1H),7,66(d,J=7.6Hz,1H),7,50(t,J=7.7Hz,1H),7,45(t,J=7.9Hz,1H),7,21-7,14(m,2H),4,18(sa,2H)。13C RMN(100MHz,CD3OD CDCl3)δ148.48,148.29,146.28,142.09,132.35,128.96,126.28(q,J=5Hz),125.25,124.45,123.98(q,J=272Hz),123.15(q,J=29Hz),122.02,115.98,113.96。IR(cm-1)3437,3336,1656,1520,1318,1105。MS(m/z,相对强度)324(M+,75),255(M+-CF3,48),138(100)。
N-(2-甲基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(64)
产率：87%。白色固体，m.p.=129℃。1H RMN(400MHz,CDCl3)δ7,84(d,J=7,9Hz,0,5H),7,62(d,J=7,8Hz,1H),7,58(d,J=7,9Hz,0,5H),7,48(m,1.5H),7,33(d,J=7.6Hz,1H),7,23-7,10(m,3.5H),4,34(sa,2H),2,29(s,3H)。13C RMN(100MHz,CD3OD-CDCl3)δ158.08,151.61,146.84,137.71,136.55,134.10,133.18,132.83,131.26,127.12,127.06(q,J=5Hz),126.44,126.32,124.61(q,J=29Hz),124.60(q,J=272Hz),124.31,123.06,17.52。IR(cm-1),3438,3409,1645,1592,1316。MS(m/z,相对强度)293(M+,35),224(M+-CF3,6),107(100)。
*列出两种构象异构体的信号。
依照Chin.J.Chem.2008,14811所述的方法进行N-[4,6-双(甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(65)的制备。
用水(74mL)中的2M NaOH(5.7mL)处理氰基胍(10g,0.12mol)、乙酰丙酮(17.2mL,0.17mol)。将反应混合物在100℃搅拌18小时。在2小时的搅拌下，将混合物冷却至室温，然后冷却至0℃。收集结晶的固体，并在50℃干燥，得到14.2g粉色固体。从乙醇再结晶粗制固体，得到10.2g(58%产率)的呈白色固体的N-(4.6-二甲基嘧啶-2-基)氨腈：mp230-231℃，(lit1.230-231℃)，1H RMN(400MHz,CDCl3)δ6.43(s,1H),4.36(bs,1H),3.26(s,6H)。
该中间体与等摩尔量的2-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(13.6g,69.12mmol)通过在乙醇(150mL)中回流混合物20小时而反应。使混合物达到室温，通过添加0.5M NaOH水溶液(45mL)将pH调节至12-13。收集所得固体，并且从乙醇:水(1:1)再结晶，产生5.4g呈白色结晶固体的纯65：m.p.=161-162℃(lit1.149-151℃)1H RMN(400MHz,CDCl3)δ7,63(d,J=7,6Hz,1H),7,45(t,J=7,6Hz,1H),7,08(m,2H),6,57(s,1H),2,35(s,6H)。13C RMN(100MHz,CDCl3)δ149.43,147.59,139.12,132.79,126.90(q,J=5Hz),125.97,125.31,124.39(q,J=272Hz),123.79(q,J=29Hz),122.12,120.36,21.28。IR(cm-1):3443,3213,1662。C14H15F3N5的HRMS(ESI)计算，(MH+):310.1274,实测:310.1265。C14H14F3N5.0.2H2O的分析计算:%C,53.74;%H,4.64;%N,22.38。实测:%C,54.03;%H,4.57;%N,21.98。
1-(4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-(2-三氟甲基)苯基)胍(10)：
依照化合物(65)所述的程序，采用1,1,1-三氟-2,4-戊二酮替代2,4-戊二酮(Chin.J.Chem.2008,1481)，制备该化合物。1H RMN(400MHz,CDCl3)δ7,67(d,J=6,5Hz,1H),7,51(t,J=7.7Hz,1H),7,19(m,2H),6,96(s,1H),2,43(s,3H)。13C RMN(100MHz,CDCl3)δ171.23,60.05,155.21,150.63,146.03,132.79,126.97(q,J=5Hz),125.52,123.96(q,J=272Hz),123.21(m),120.30(q,J=275Hz),108.48,24.30。IR(cm-1)3492,3311,1668,1557,1316。MS(m/z,相对强度)363(M+,91),362(M+-H,100),294(M+-CF3,92)。C14H11F6N5的元素分析计算:%C,46.29,%H,3.05,%N,19.27。实测:%C,46.32,%H,3.04,%N,18.98。
实施例2.增殖试验
将细胞保持在具有相应的培养基的单层培养物中，所述培养基补充有先前用加热失活的5%胎牛血清(FBS)、2mM谷氨酰胺和80mg/ml庆大霉素。
以2500个细胞/孔的密度，在96孔中、在FBS10%存在下，用不同剂量的化合物处理细胞72小时。通过MTT检测来评估细胞生长，为此，向细胞单层添加MTT，孵育并再悬浮于DMSO中。最后，通过测量570nm处的吸收值，评估细胞数。
在用以下癌细胞株进行的细胞增殖试验中测试作为本发明的Rac1抑制剂化合物的典型实例的化合物(65)：F3II(鼠乳腺癌)、3LL(鼠肺癌)、LN229(人成胶质细胞瘤)、MCF7(人乳腺癌)、H125(人肺癌)、PC3(人前列腺腺癌)和MDA-MB-231(人乳腺癌)。
在10%胎牛血清(FBS)存在下，在不同浓度(200μM、100μM、50μM、25μM和1μM)的化合物(65)的体外诱导之后72小时测量增殖水平，目的是测定50%抑制浓度(IC50)。通过GraphPad的非线性回归功能来测定产生50%抑制的浓度(IC50)。所示的结果对应于三个单独实验的平均值。IC50值在表1中描述。
表1.在F3II、MCF7、3LL、H125、LN229、PC3和MDA-MB-231细胞中测试的化合物(65)的IC50值(μM)
F3II MCF7 3LL H125 LN229 PC3 MDA-MB-231
(65) 61 44 68 127 73 138 48
还在LN229细胞中测试式I的其他化合物。获得的IC50值(μM)在表2中示出。
表2.在LN229细胞中测试的化合物(25)、(27)、(41)和(64)的IC50值(μM)
化合物(25) 化合物(27) 化合物(41) 化合物(64)
IC50(μM) 73 211 88 175
还在F3II和MDA-MB-231细胞中测试化合物(25)。获得的IC50值(μM)在表3中示出。
表3.在F3II和MDA-MB-231细胞中测试的化合物(25)的IC50值(μM)
F3II MDA-MB-231
(25) 36 40
图1示出化合物(65)和(25)对三种癌细胞株的增殖能力的剂量-反应曲线：(A)F3II(鼠乳腺癌)，(B)LN229(人成胶质细胞瘤)，(C)MDA-MB-231(人乳腺癌)。
实施例3.Rac1活化水平的抑制(拉下(pull-down))
该试验在于测定本发明的化合物对细胞内活性Rac1水平(Rac-GTP)的抑制能力。为了测定Rac-GTP水平，使用“拉下(Pull-Down)”试验，其基于Rac-GTP与PAK1蛋白的p21域的构象结合，PAK1蛋白是Rac-GTP的直接效应物(Wanf H.等人;J.Biol.Che.2002,277:4541-4550)。
测试化合物(65)和(25)以测定其对相互作用Rac-Tiam的抑制能力。因此，在化合物(65)的存在下，评价Tiam与重组蛋白GST-Rac的沉淀亲合性。图2示出化合物(65)对Rac-Tiam复合物的影响。示出在免疫印迹抗Tiam1对对照中在化合物(65)的存在下Rac与活化剂的相互作用的降低。
由“拉下”试验来评价化合物(25)和(65)对细胞内活性Rac水平的抑制作用(Rac-GTP)。
LN229细胞(人成胶质细胞瘤)接种在6孔细胞培养平板中，并在不存在FBS的情况下保持48小时(饥饿)。然后，将其用化合物(25)和(65)处理，并且它们由EGF(100ng/ml)刺激15分钟，在低温下用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤，并在包含8μg融合蛋白GST-PBD、20nMTris-HCl(pH7.5)、1nM DTT、5mM MgCl2、150mM NaCl、0.5%NP-40、5mMβ-甘油磷酸盐(glicerophosphate)和蛋白酶抑制剂(5μg/ml4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟、5μg/ml亮抑酶肽、5μg/ml抑肽酶和1μg/ml胃酶抑素A)的缓冲液中溶解。在14,000xg(4℃,10min)离心溶解产物，然后用先前装有GST-Pak的谷胱甘肽-琼脂糖小球(Glutation-AgaroseBeads,GAB,Amersham Pharmacia)在4℃孵育1小时。在洗涤后，在负载缓冲液中将GAB煮沸5分钟。将样品分在12%SDS-聚丙烯酰胺(polyacrilamide)凝胶中，并电子转移至PVDF膜，以用于将来的使用抗-Rac1抗体(Sigma)的“免疫印迹(Western Blot)”分析。以相似方式，由从细胞溶解产物采集的等分部分分析总Rac水平。
图3示出化合物(25)和(65)在10μM对细胞内活性Rac水平的抑制作用。
此后，评价化合物(65)对PAK1活化的影响。用化合物(65)处理饥饿48小时的细胞1小时，并且用EGF100ng/ml使其活化。图4示出PAK磷酸化随化合物(65)浓度增加而降低。
通过使用与荧光染料AlexaFluor(Invitrogen)结合的faloidine的免疫荧光，评价化合物(65)对肌动蛋白丝聚合的影响。使LN229人成胶质细胞瘤饥饿24小时，用化合物(65)处理1小时，并用EGF刺激。如所预期的，EGF诱导在未处理细胞中的肌动蛋白丝的聚合，而用化合物(65)处理的细胞表现出细胞内纤维状肌动蛋白水平的降低以及细胞细胞质(cellular citoplasm)的弥漫迹象(参见图5)。由于皮质肌动蛋白标记，在所有细胞中观察到细胞边界的精确标志。
实施例4.抗迁移作用
细胞运动性是侵入和肿瘤转移过程的关键过程，并且其被Rho-GTP酶家族、特别是Rac密切调节。该试验在于测定化合物(65)对LN229人成胶质细胞瘤细胞的抗迁移作用。
通过trans-well迁移试验来测量体外细胞迁移，其中将先前用不同浓度(10μM、50μM和100μM)的化合物(65)处理且去除血清的LN229细胞放置在trans-well平板的细胞渗透膜的上层上。在24小时的孵育时段之后，细胞穿过膜的8μm孔迁移到下层。
图6表明所有处理以剂量依赖性方式显著降低了细胞迁移。
实施例5.细胞周期影响
通过流式细胞术(flow citometry)研究化合物(65)对细胞周期的影响。已知Rac1GTP酶与诸如细胞周期素D1的分子的转录相关，细胞周期素D1是从G1期到S期进展所需要的。Rac1的抑制诱导了G0-G1期的细胞停滞。
用化合物(65)处理在G0-G1期同步且用FBS刺激24小时的LN229细胞。图7示出在50μM化合物(65)的存在下，60%的细胞群处于G0-G1期，而对照则示出仅25%的细胞群处于该期。因此，表明化合物(65)以剂量依赖性方式将肿瘤细胞停止在G0-G1期。
实施例6.抗增殖试验
测试化合物(65)、(25)、(27)、(41)和(64)对LN229人类成胶质细胞瘤细胞的抗增殖作用(参见图8)。
将细胞保持在具有相应的培养基的单层培养物中，所述培养基补充有先前用加热失活的5%胎牛血清(FBS)、2mM谷氨酰胺和80mg/ml庆大霉素。
以2500个细胞/孔的密度，在96孔中、在FBS10%存在下，用不同剂量的化合物处理细胞72小时。通过MTT检测来评估细胞生长，为此，向细胞单层添加MTT，孵育并再悬浮于DMSO中。最后，通过测量570nm处的吸收值，评估细胞数。
实施例7.(25)对F3II乳腺癌细胞的抗转移作用
使用来自UNLP(Buenos Aires,Argentina)的无特定病原体的雌性BALB/c近交系小鼠，具有8-10周龄和20g平均体重。将它们在塑料笼中在标准条件下饲养，并且任意获得啮齿动物食物和水。在实验指定的第0天，将F3II乳腺癌细胞以2×105个活细胞/0.3ml DMEM/小鼠的浓度注入未麻醉的小鼠的侧尾静脉。在第21天，通过颈椎脱位处死动物，并尸体解剖。为调查肺转移的存在，移除肺部，在Bouin溶液中固定，并在解剖显微镜下测定表面结节数。
为研究化合物(25)对转移性肺定植的影响，以25mg/kg体重的日剂量从第0天至第21天腹腔注射小鼠。结果示于图9中。以(25mg/kg/天)用化合物(25)每日治疗小鼠将转移性肺细胞集落的形成显著降低了约35%。
如所预期的，化合物(25)在成年雌性BALB/c小鼠中是完全耐受的。在所有情况中，当与对照组相比时，治疗未诱发动物体重的显著变化。

Claims (18)

1.式(I)化合物在制备用于治疗由Rho-GTP酶细胞蛋白介导的病况的药物中的用途，
其中：
R1和R1’独立地选自H和CF3；条件是R1和R1’至少之一与H不同；
A是选自以下的环系统的基团
波形线表示所述环与邻近的氮的连接点，
是被一个或多个选自H、卤素、硝基、氰基、直链或支链(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)烯基、-OR2、-COR2、-COOR2、-OC(O)R2、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-SR2、-SO-R2、-SO2-R2和-SO2NR3R4的基团取代的A；
其中
每一R2独立地表示H或者直链或支链(C1-C4)烷基，
每一R3独立地表示H或者直链或支链(C1-C4)烷基，
每一R4独立地表示H、直链或支链(C1-C6)烷基、苯基、吡啶或喹啉；其中所述苯基、吡啶和喹啉环系统被一个或多个选自H、直链或支链(C1-C4)烷基和NH2的基团取代。
2.如权利要求1所述的用途，其中A是选自以下的环系统
A被权利要求1中所定义的一个或多个基团取代，并且波形线表示所述环与邻近的氮的连接点。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中A的所述环系统被一个或多个选自以下的基团取代：H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-C(O)NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NH CH2CH3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH2CH3)2和-SO2N(CH2CH2(CH3)2)2。
4.如权利要求3所述的用途，其中A的所述环系统被一个或多个选自以下的基团取代：H、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NH CH2CH3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH2CH3)2和-SO2N(CH2CH2(CH3)2)2。
5.如权利要求2所述的用途，其中A是选自以下环系统的基团：
其中A被一个或多个选自以下的基团取代：H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-C(O)NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NH CH2CH3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH2CH3)2和-SO2N(CH2CH2(CH3)2)2；
以及其中R1是CF3且R1’是H。
6.如权利要求2所述的用途，其中A是被一个或多个选自以下的基团取代的苯基：H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-C(O)NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHCH2CH3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH2CH3)2和-SO2N(CH2CH2(CH3)2)2；以及其中R1是CF3且R1’是H。
7.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自
N-嘧啶-2-基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(1)；
N-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(2)；
N-(4-甲基-6-丙基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(3)；
N-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(4)；
N-(4-丁基-6-甲基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(5)；
N-(4-叔丁基-6-甲基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(6)；
N-(4,6-二氨基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(7)；
N-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(8)；
N-(4,6-二氟嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(9)；
N-[4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(10)；
N-(4-氰基-6-甲基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(11)；
N-(5-甲基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(12)；
N-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(13)；
N-(4-氟-6-甲基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(14)；
N-(4-氟嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(15)；
N-(5-氟嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(16)；
N-[4,6-双(三氟甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(17)；
N-(4,6-二氰基嘧啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(18)；
N-吡啶-2-基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(19)；
N-吡啶-3-基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(20)；
N-吡啶-4-基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(21)；
N-嘧啶-4-基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(22)；
N-嘧啶-5-基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(23)；
N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(24)；
N-(3,5-二甲基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(25)；
N-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(26)；
N-苯基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(27)；
2-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二甲基苯磺酰胺(28)；
2-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二乙基苯磺酰胺(29)；
2-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二丙基苯磺酰胺(30)；
2-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二丁基苯磺酰胺(31)；
3-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二甲基苯磺酰胺(32)；
3-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二乙基苯磺酰胺(33)；
3-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二丙基苯磺酰胺(34)；
3-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二丁基苯磺酰胺(35)；
4-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二甲基苯磺酰胺(36)；
4-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二乙基苯磺酰胺(37)；
4-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二丙基苯磺酰胺(38)；
4-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二丁基苯磺酰胺(39)；
N-(2-硝基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(40)；
N-(3-硝基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(41)；
N-(4-硝基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(42)；
1-(4-(4-氨基-2-甲基喹啉-7-基氨基)嘧啶-2-基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)胍(57)；
N-(2-甲基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(64)；以及
N-[4,6-双(甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(65)。
8.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自N-[4,6-双(甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(65)、N-(3,5-二甲基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(25)、N-苯基-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(27)、N-(3-硝基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(41)、N-[4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(10)和N-(2-甲基苯基)-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍(64)。
9.如权利要求1所述的用途，其中所述Rho-GTP酶细胞蛋白是Rac1。
10.如权利要求1所述的用途，其中所述病况是增殖性病症，其选自初癌状态；发育异常；化生；胃肠道癌或结肠直肠道癌，肝癌，胰腺癌，肾癌，膀胱癌，前列腺癌，子宫内膜癌，卵巢癌，睾丸癌，黑色素瘤，口腔黏膜异常增生，侵入性口腔癌，小细胞和非小细胞肺癌，激素依赖性乳腺癌，非激素依赖性乳腺癌，移行性和鳞状细胞癌，神经恶性肿瘤，骨肉瘤，软组织肉瘤，血管瘤，内分泌肿瘤，血液肿瘤形成，以及其他骨髓及外骨髓增殖性和淋巴组织增殖性疾病，原位癌，增生性病变，腺瘤，纤维瘤，组织细胞增多病，慢性炎性增殖性疾病，血管增殖性疾病和病毒诱导的增殖性疾病，特征为角质细胞和/或T细胞过度增殖的皮肤病。
11.如权利要求1所述的用途，其中所述病况是增殖性病症，并且其中所述治疗包括向个体同时、依次或分别给予权利要求1中所定义的式(I)化合物以及
i)一种或多种抗癌剂；
ii)放射疗法；
iii)常规手术；
iv)或其混合。
12.式(II)化合物
其中：
A是选自以下环系统的基团，
其中A被一个或多个选自以下的基团取代：H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-C(O)NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHCH2CH3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH2CH3)2和-SO2N(CH2CH2(CH3)2)2；
条件是所述化合物不是N-(4-甲基-6-羟基-嘧啶-2-基)-N'-(2-三氟甲基苯基)胍、N-[4,6-双(甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍或N-[(4-甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍。
13.如权利要求12所述的化合物，其中A是被一个或多个选自以下的基团取代的苯基：H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-C(O)NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NH CH2CH3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH2CH3)2和-SO2N(CH2CH2(CH3)2)2。
14.如权利要求12所述的化合物，其中A是选自以下环系统的基团：
其中A被一个或多个选自以下的基团取代：H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-C(O)NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NH CH2CH3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH2CH3)2和-SO2N(CH2CH2(CH3)2)2；
条件是所述化合物不是N-(4-甲基-6-羟基-嘧啶-2-基)-N'-(2-三氟甲基苯基)胍、N-[4,6-双(甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍或N-[(4-甲基)嘧啶-2-基]-N'-[2-(三氟甲基)苯基]胍。
15.药物组合物，其包含至少一种权利要求12至14中任一权利要求中所定义的式(II)化合物以及一种或多种药学可接受的载体。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述载体为药学可接受的赋形剂。
17.如权利要求15或16所述的药物组合物，其还包含其他治疗活性物质。
18.用于制备式(I)化合物的方法，
其中：
R1和R1’独立地选自H和CF3；条件是R1和R1’至少之一与H不同；
A是选自以下环系统的基团：
波形线表示所述环与邻近的氮的连接点，
是被一个或多个选自H、卤素、硝基、氰基、直链或支链(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)烯基、-OR2、-COR2、-COOR2、-OC(O)R2、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-SR2、-SO-R2、-SO2-R2和-SO2NR3R4的基团取代的A；
其中
每一R2独立地表示H或者直链或支链(C1-C4)烷基，
每一R3独立地表示H或者直链或支链(C1-C4)烷基，
每一R4独立地表示H、直链或支链(C1-C6)烷基、苯基、吡啶或喹啉；其中所述苯基、吡啶和喹啉环系统被一个或多个选自H、直链或支链(C1-C4)烷基和NH2的基团取代；
其中所述方法包括使式(III)化合物与式(IV)的氨腈反应：
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