RU2612533C2 - Производные фенилгуанидина - Google Patents

Производные фенилгуанидина Download PDF

Info

Publication number
RU2612533C2
RU2612533C2 RU2014118574A RU2014118574A RU2612533C2 RU 2612533 C2 RU2612533 C2 RU 2612533C2 RU 2014118574 A RU2014118574 A RU 2014118574A RU 2014118574 A RU2014118574 A RU 2014118574A RU 2612533 C2 RU2612533 C2 RU 2612533C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethyl
guanidine
methyl
compound
Prior art date
Application number
RU2014118574A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014118574A (ru
Inventor
МЕННА Пабло ЛОРЕНСАНО
Даниэль Фернандо АЛОНСО
Даниэль Эдуардо ГОМЕС
Хулиета КОМИН
Original Assignee
Универсидад Насьональ Де Килмес
Чемо Рисерч, С.Л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Универсидад Насьональ Де Килмес, Чемо Рисерч, С.Л. filed Critical Универсидад Насьональ Де Килмес
Publication of RU2014118574A publication Critical patent/RU2014118574A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2612533C2 publication Critical patent/RU2612533C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или любой из его стереоизомерных форм, или их смесей для лечения патологического состояния, опосредованного Rac1 клеточными белками. В формуле (I) R1 и R1' независимо выбраны из группы, состоящей из Н и CF3 (при условии, что по меньшей мере один из R1 и R1' отличается от Н); А представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему с одним кольцом, где кольцо, образующее кольцевую систему, содержит 5-7 членов, где каждый член независимо друг от друга выбирается из С, N и СН; или представляет собой ароматическое кольцо; при этом А замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из Н, нитро, прямого или разветвленного (C1-С6)алкила, галоген-(C1-С6)алкила и -SO2NR3R4; где каждый R3 независимо представляет собой Н или прямой или разветвленный (С1-С4)алкил, каждый R4 независимо представляет собой Н или прямой или разветвленный (C1-С6)алкил. Изобретение относится также к соединению формулы (II), способу его получения и фармацевтической композиции, включающей это соединение. В формуле (II) А представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему с одним кольцом, где кольцо, образующее кольцевую систему, содержит 5-7 членов, где каждый член независимо друг от друга выбирается из С, N и СН; или представляет собой ароматическое кольцо. Предлагаемые соединения могут найти применение в качестве агентов для лечения быстрорастущих и/или резистентных опухолей. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 9 ил., 3 табл., 7 пр.
Figure 00000026

Description

По данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США №61/545804, поданной 11 октября 2011 года, которая включена в настоящее описание посредством ссылки.
Настоящее изобретение относится к новой группе производных фенилгуанидина для ингибирования Rac1, которые блокируют его взаимодействие с гуанозин обменными факторами (GEF), принадлежащими к семейству DBL, в качестве агентов для лечения быстрорастущих и/или резистентных опухолей, а также к процессу их получения, к включающим их фармацевтическим композициям и к их применению в терапии.
Уровень техники
Семейство Rho GTPаз представляет собой молекулярные переключатели, которые контролируют сигнальные пути, регулирующие реорганизацию актинового цитоскелета, экспрессию генов, развитие клеточного цикла, клеточное выживание и другие клеточные процессы. Наряду с другими функциями, они принимают участие в регуляции клеточного цикла и клеточного деления, являются также вовлеченными в секрецию, эндоцитоз, фагоцитоз, мембранный транспорт и апоптоз.
Семейство Rho белков представляет собой одно из трех важнейших ответвлений Ras суперсемейства. На долю Rho белков приходится приблизительно 30 процентов аминокислотной идентичности с Ras белками. По меньшей мере, 23 белка семейства Rho, характерные для млекопитающих, идентифицированы к настоящему времени, включая RhoA, Rac1 и Cdc42.
Опухолевые клетки, помимо того, что они характеризуются нерегулируемым разрастанием, показывают изменения их морфологических характеристик, и в случае метастаз они приобретают способность проходить через тканевые барьеры. Rho GTPазы играют важную роль в контролировании клеточной морфологии и подвижности.
Получение соединений, обладающих способностью специфически ингибировать активность Rho-GTPаз, предоставляет специфическое альтернативное решение в терапии рака.
Синтез и гербицидная активность некоторых производных гуанидина описаны в Chinese Journal of Chemistry, 2008, vol. 26(8), pp. 1481-1485.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения, которые представляют собой высокоактивные и селективные ингибиторы Rho GTPазных клеточных белков. А именно, эти соединения могут применяться для ингибирования Rho-зависимого Rac1 GTPазного клеточного белка. Соответственно, эти ингибиторы могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредованных характерными для млекопитающих Rac1 клеточными белками, т.e. они могут быть пригодными для лечения любого патологического состояния, опосредованного Rho GTPазными клеточными белками, в частности, Rac1 клеточными белками.
Исходя из вышеизложенного, первый аспект настоящего изобретения касается соединения формулы (I)
Figure 00000001
или его соли, или любой из его стереоизомерных форм, или их смеси,
в которой:
R1 и R1' независимо выбраны из группы, состоящей из H, (С1-C4)алкила, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, OH, NH2, -OCH3 и NO2; при условии, что, по меньшей мере, один из R1 и R1' отличаются от H;
A представляет собой радикал, выбранный из прямого или разветвленного (C1-C6)алкила, или из одной из известных карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем с 1-2 кольцами, в которых каждое из колец, образующих кольцевую систему,
содержит 5-7 членов, где каждый член независимо выбран из C, N, O, S, CH, CH2, NH;
представляет собой насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо;
при этом A замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из H, галогена, нитро, циано, прямого или разветвленного (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, прямого или разветвленного (C2-C6)алкенила, -OR2, -COR2, -COOR2, -OC(O)R2, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -R5NHR6, -SR2, -SO-R2, -SO2-R2 и -SO2NR3R4;
в которых
каждый R2 независимо представляет собой H или прямой, или разветвленный (C1-C4)алкил,
каждый R3 независимо представляет собой H или прямой, или разветвленный (C1-C4)алкил,
каждый R4 независимо представляет собой H, прямой или разветвленный (C1-C6)алкил, фенил, пиридин или хинолин; при этом кольцевая система фенила, пиридина или хинолина замещена одним или несколькими радикалами, выбранными из H, прямого или разветвленного (C1-C4)алкила и NH2;
R5 и R6 независимо выбраны из H, прямого или разветвленного (C1-C4)алкила,
предназначенного для применения в лечении патологического состояния, опосредованного Rho GTPазными клеточными белками, в частности, Rac1 клеточными белками.
Этот первый аспект можно сформулировать как способ лечения патологического состояния, опосредованного Rho GTPазными клеточными белками, в частности, Rac1, у нуждающегося в этом субъекта, в особенности являющегося человеком, который включает в себя введение субъекту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтическими эксципиентами или носителями.
Альтернативно, этот первый аспект может быть сформулирован как применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения патологического состояния, опосредованного Rho-GTPазными клеточными белками, в частности, Rac1.
Более предпочтительно, когда патологическое состояние, опосредованное Rac1, представляет собой быстрорастущую и/или резистентную опухоль.
Другой аспект изобретения касается фармацевтической композиции, которая включает в себя, по меньшей мере, одно соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей.
Предпочтительно, когда фармацевтическая композиция представляет собой противоопухолевую фармацевтическую композицию.
В другом аспекте предлагается соединение формулы II
Figure 00000002
или его соль, или любая из его стереоизомерных форм или их смесь, в которой:
A представляет собой радикал одной из известных карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем с 1-2 кольцами,
в которых каждое из колец, образующих кольцевую систему,
содержит 5-7 членов, где каждый член независимо выбран из C, N, O, S, CH, CH2, NH;
представляет собой насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо;
при этом A замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, нитро, циано, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, трет-бутила, -CF3, -CH2CF3, прямого или разветвленного (C2-C6)алкенила, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, -COCH3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -SH2, -SO-CH3, -SO2-CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHCH2CH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH2CH3)2 и -SO2N(CH2CH2(CH3)2)2;
при условии, что соединение отличается от N-(4-метил-6-гидроксипиримидин-2-ил)-N'-(2-трифторметилфенил)гуанидина, N-[4,6-бис(метил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина или N-[(4-метил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина.
Еще один другой аспект настоящего изобретения касается способа получения соединения формулы I, который включает в себя взаимодействие анилина формулы (III) с цианамидом формулы (IV):
Figure 00000003
,
в которых A, R1 и R1' представляют собой такие, как определено выше.
Подробное описание изобретения
В соответствии с вариантом осуществления первого аспекта, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I для применения в лечении патологического состояния, опосредованного Rho GTPазными клеточными белками, в частности, Rac1 клеточными белками, в которой A представляет собой кольцевую систему, выбираемую из
Figure 00000004
и при этом A замещена, как определено выше, или к их соли, или к любой из их стереоизомерных форм, или их смеси, и волнистая линия обозначает место присоединения кольца к сопряженному азоту. Более предпочтительно, когда A выбирают из группы, состоящей из радикала пиридина, пиримидина и фенила; и при этом A замещена, как определено выше, или к их соли, или к любой из их стереоизомерных форм, или их смеси.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, предназначенным для лечения патологического состояния, опосредованного Rho GTPазными клеточными белками, в частности, Rac1 клеточными белками, в которой A представляет собой кольцевую систему, выбираемую из
Figure 00000005
и при этом A замещена одним или несколькими радикалами, как определено выше, или к их соли, или к любой из их стереоизомерных форм, или их смеси, и волнистая линия обозначает место присоединения кольца к сопряженному азоту. В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I для применения в лечении патологического состояния, опосредованного Rho GTPазными клеточными белками, в частности, Rac1 клеточными белками, в которой R1 и R1' представляют собой такие, как определено выше; A представляет собой кольцевую систему, выбираемую из
Figure 00000006
и при этом A замещена одним или несколькими радикалами, как определено выше, или к их соли, или к любой из их стереоизомерных форм, или их смеси, и волнистая линия обозначает место присоединения кольца к сопряженному азоту.
В соответствии с вариантом осуществления первого аспекта, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I для применения в лечении патологического состояния, опосредованного Rho GTPазными клеточными белками, в частности, Rac1 клеточными белками, в которой A выбирают из метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, втор-бутила или н-пентила, и при этом A замещена, как определено выше, или к их соли, или к любой из их стереоизомерных форм, или их смеси.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I для применения в лечении патологического состояния, опосредованного Rho GTPазными клеточными белками, в частности, Rac1 клеточными белками, при этом кольцевая система A такая, как определено в любом из вышеприведенных вариантов осуществления изобретения, замещена одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, нитро, циано, прямого или разветвленного (C1-C6)алкила, галоген-(C1-C6)алкила, прямого или разветвленного (C2-C6)алкенила, -OR2, -COR2, -COOR2, -OC(O)R2, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -R5NHR6, -SR2, -SO-R2, -SO2-R2 и -SO2NR3R4;
в которых
каждый R2 независимо представляет собой H, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил или трет-бутил;
каждый R3 независимо представляет собой H, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил или трет-бутил,
каждый R4 независимо представляет собой H, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, фенил, пиридин или хинолин;
в которых кольцевая система фенила, пиридина и хинолина замещена одним или несколькими радикалами, выбираемыми из H, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, трет-бутила и NH2;
R5 и R6 независимо выбраны из H, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила или трет-бутила;
или к их соли, или к любой из их стереоизомерных форм, или их смеси.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I для применения в лечении патологического состояния, опосредованного Rho GTPазными клеточными белками, в частности, Rac1 клеточными белками, в которой кольцевая система A такова, как определено в любом из вышеприведенных вариантов осуществления изобретения, замещена одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, нитро, циано, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, трет-бутила, -CF3, -CH2CF3, прямого или разветвленного (C2-C6)алкенила, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, -COCH3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -SH2, -SO-CH3, -SO2-CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHCH2CH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH2CH3)2 и -SO2N(CH2CH2(CH3)2)2;
или к их соли, или к любой из их стереоизомерных форм, или их смеси.
Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I для применения в лечении патологического состояния, опосредованного Rho GTPазными клеточными белками, в частности, Rac1 клеточными белками, в которой R1 и R1' независимо выбраны из H, CF3, NH2, метила, этила, F, Cl, Br, I и OH; или к их соли, или к любой из их стереоизомерных форм, или их смеси; при условии, что, по меньшей мере, один из R1 и R1' представляет собой отличающийся от H. Предпочтительными являются такие соединения формулы I, в которых R1 представляет собой CF3 и R1' представляет собой H.
Особо предпочтительными являются такие соединения формулы Ia
Figure 00000007
,
в которой R1 и R1' независимо выбраны из H, CF3, NH2, метила, этила, F, Cl, Br, I и OH; при условии, что, если R1 представляет собой H, тогда R1' отличается от H, и наоборот;
A представляет собой такие, как определено выше в любом из вариантов осуществления изобретения; или их соль, или любая из их стереоизомерных форм, или их смесь; для применения в лечении патологического состояния, опосредованного Rho GTPазными клеточными белками, в частности, Rac1 клеточными белками.
Также предпочтительными являются такие соединения формулы Ia, в которых R1' представляет собой H, и R1 выбирают из CF3, NH2, метила и этила; которые являются особо предпочтительными в случае, когда R1' представляет собой H, и R1 представляет собой CF3; для применения в лечении патологического состояния, опосредованного Rho GTPазными клеточными белками, в частности, Rac1 клеточными белками.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления этого первого аспекта, в изобретении предлагаются соединения формулы Ia для применения в лечении патологического состояния, опосредованного Rho GTPазными клеточными белками, в частности, Rac1 клеточными белками, в которой
R1 и R1' независимо выбраны из H, CF3, NH2, метила, этила, F, Cl, Br, I и OH; при условии, что, когда R1 представляет собой H, тогда R1' отличается от H, и наоборот;
A представляет собой радикал одной из известных гетероциклических кольцевых систем с 1-2 кольцами, в которых каждое из колец, образующих кольцевую систему,
содержит 5-7 членов, каждый член независимо выбран из C, N, O, S, CH, CH2, NH;
представляет собой насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо;
при этом A замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, нитро, циано, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, трет-бутила, -CF3, -CH2CF3, прямого или разветвленного (C2-C6)алкенила, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, -COCH3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -SH2, -SO-CH3, -SO2-CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHCH2CH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH2CH3)2 и -SO2N(CH2CH2(CH3)2)2;
или их соль или сольват, или любая из их стереоизомерных форм, или их смесь.
В соответствии с другим вариантом осуществления, в изобретении предлагаются соединения формулы Ia для применения в лечении патологического состояния, опосредованного Rho GTPазными клеточными белками, в частности, Rac1 клеточными белками, в которой R1 и R1' независимо выбраны из H, CF3, NH2, метила и этила; при условии, что, когда R1 представляет собой H, тогда R1' отличается от H, и наоборот;
A выбран из группы, состоящей из радикала пиримидина, пиридина, хинолина, имидазола, бензоимидазола и пиррола, где особо предпочтительными являются такие соединения, в которых A представляет собой радикал пиримидина;
при этом A замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, нитро, циано, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, трет-бутила, -CF3, -CH2CF3, прямого или разветвленного (C2-C6)алкенила, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, -COCH3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -SH2, -SO-CH3, -SO2-CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHCH2CH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH2CH3)2 и -SO2N(CH2CH2(CH3)2)2;
или их соль, или любая из их стереоизомерных форм, или их смесь.
В соответствии с другим конкретным вариантом осуществления, в изобретении предлагаются соединения формулы Ia для применения в лечении патологического состояния, опосредованного Rho GTPазными клеточными белками, в частности, Rac1 клеточными белками, в которой
R1 и R1' независимо выбраны из H, CF3, NH2, метила и этила; при условии, что, по меньшей мере, один из R1 и R1' отличается от H; и
A представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, нитро, циано, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, трет-бутила, -CF3, -CH2CF3, прямого или разветвленного (C2-C6)алкенила, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, -COCH3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -SH2, -SO-CH3, -SO2-CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHCH2CH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH2CH3)2 и -SO2N(CH2CH2(CH3)2)2; или их соль, или любая из их стереоизомерных форм, или их смесь.
В соответствии с другим конкретным вариантом осуществления, в изобретении предлагаются соединения формулы Ia для применения в лечении патологического состояния, опосредованного Rho GTPазными клеточными белками, в частности, Rac1 клеточными белками, в которой
R1 и R1' независимо выбраны из H, CF3, NH2, метила и этила; при условии, что, по меньшей мере, один из R1 и R1' отличается от H; и
A представляет собой прямой или разветвленный (C1-C6)алкил, предпочтительно выбранный из метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, втор-бутила или н-пентила, который замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, нитро, циано, -CF3, -CH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, -COCH3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -SH2, -SO-CH3, -SO2-CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NH CH2CH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH2CH3)2 и -SO2N(CH2CH2(CH3)2)2; или их соль, или любая из их стереоизомерных форм, или их смесь.
В особо предпочтительном варианте осуществления этого первого аспекта, изобретение относится к соединениям формулы I, которые выбираются из:
N-пиримидин-2-ил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (1);
N-(4-этил-6-метилпиримидин-2-ил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (2);
N-(4-метил-6-пропилпиримидин-2-ил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (3);
N-(4-изопропил-6-метилпиримидин-2-ил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (4);
N-(4-бутил-6-метилпиримидин-2-ил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (5);
N-(4-трет-бутил-6-метилпиримидин-2-ил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (6);
N-(4,6-диаминопиримидин-2-ил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (7);
N-(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (8);
N-(4,6-дифторпиримидин-2-ил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (9);
N-[4-метил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (10);
N-(4-циано-6-метилпиримидин-2-ил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (11);
N-(5-метилпиримидин-2-ил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (12);
N-(4-хлор-6-метилпиримидин-2-ил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (13);
N-(4-фтор-6-метилпиримидин-2-ил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (14);
N-(4-фторпиримидин-2-ил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (15);
N-(5-фторпиримидин-2-ил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (16);
N-[4,6-бис(трифторметил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (17);
N-(4,6-дицианопиримидин-2-ил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (18);
N-пиридин-2-ил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (19);
N-пиридин-3-ил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (20);
N-пиридин-4-ил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (21);
N-пиримидин-4-ил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (22);
N-пиримидин-5-ил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (23);
N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (24);
N-(3,5-диметилфенил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (25);
N-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (26);
N-фенил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (27);
2-[(имино{[2-(трифторметил)фенил]амино}метил)амино]-N,N-диметилбензолсульфонамида (28);
2-[(имино{[2-(трифторметил)фенил]амино}метил)амино]-N,N-диэтилбензолсульфонамида (29);
2-[(имино{[2-(трифторметил)фенил]амино}метил)амино]-N,N-дипропилбензолсульфонамида (30);
2-[(имино{[2-(трифторметил)фенил]амино}метил)амино]-N,N-дибутилбензолсульфонамида (31);
3-[(имино{[2-(трифторметил)фенил]амино}метил)амино]-N,N-диметилбензолсульфонамида (32);
3-[(имино{[2-(трифторметил)фенил]амино}метил)амино]-N,N-диэтилбензолсульфонамида (33);
3-[(имино{[2-(трифторметил)фенил]амино}метил)амино]-N,N-дипропилбензолсульфонамида (34);
3-[(имино{[2-(трифторметил)фенил]амино}метил)амино]-N,N-дибутилбензолсульфонамида (35);
4-[(имино{[2-(трифторметил)фенил]амино}метил)амино]-N,N-диметилбензолсульфонамида (36);
4-[(имино{[2-(трифторметил)фенил]амино}метил)амино]-N,N-диэтилбензолсульфонамида (37);
4-[(имино{[2-(трифторметил)фенил]амино}метил)амино]-N,N-дипропилбензолсульфонамида (38);
4-[(имино{[2-(трифторметил)фенил]амино}метил)амино]-N,N-дибутилбензолсульфонамида (39);
N-(2-нитрофенил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (40);
N-(3-нитрофенил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (41);
N-(4-нитрофенил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (42);
N-2-тиенил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (43);
N-3-тиенил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (44);
N-1H-пиррол-2-ил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (45);
N-1H-пиррол-3-ил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (46);
N-2-фурил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (47);
N-3-фурил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (48);
N-1,3-оксазол-2-ил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (49);
N-1,3-тиазол-2-ил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (50);
N-1H-имидазол-2-ил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (51);
N-изоксазол-5-ил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (52);
N-1H-бензимидазол-2-ил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (53);
N-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (54);
N-(2-аминофенил)-N'-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гуанидина (55);
N-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-N'-(3-этилфенил)гуанидина (56);
1-(4-(4-амино-2-метилхинолин-7-иламино)пиримидин-2-ил)-3-(2-(трифторметил)фенил)гуанидина (57);
N-(4-амино-2-метилхинолин-7-ил)-N'-[2-(трифторметил)фенил] гуанидина (58);
N-хинолин-7-ил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (59);
N-метил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (60);
N-этил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (61);
Н-пропил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (62);
N-бутил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (63);
N-(2-метилфенил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (64) и
N-[4,6-бис(метил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (65).
Особо предпочтительные соединения формулы I представляют собой N-[4,6-бис(метил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин (65), N-(3,5-диметилфенил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин (25), N-фенил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин (27), N-(3-нитрофенил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин (41), N-[4-метил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин (10) и N-(2-метилфенил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин (64).
На всем протяжении настоящего описания под термином "лечение" подразумевается устранение, ослабление или нейтрализация причины, результатов воздействия или прогрессирования патологического состояния; и учитывается снижение скорости развития, прекращение скорости развития, нейтрализация патологического состояния, и излечение патологического состояния. Лечение как профилактическая мера (например, профилактика) также учитывается. Термин "лечение" включает комбинирование лечебных процедур и терапии медикаментами, при котором два или несколько лечебных процедур или медикаментов комбинируют, например, последовательно или одновременно. Примеры лечебных процедур и терапии медикаментами включают, но не ограничиваются только приведенными, химиотерапию (введение активных средств, включая, например, лекарства, антитела (например, как в случае иммунотерапии), пролекарства (например, как в случае фотодинамической терапии, GDEPT, ADEPT и др.); хирургическое вмешательство; лучевую терапию; и генную терапию. Для целей этого изобретения лечение включает, но не ограничивается только приведенным, облегчение, уменьшение интенсивности или устранение одного или нескольких симптомов патологического состояния; снижение распространения патологического состояния; стабилизацию (т.e. отсутствие усугубления) статуса патологического состояния; задержку или замедление прогрессирования патологического состояния; уменьшение интенсивности или временное облегчение статуса патологического состояния; и ремиссию патологического состояния (либо частичную, либо полную).
Как показано ниже, соединения формулы I представляют собой ингибиторы Rho GTPазного клеточного белка, а именно, Rac1 клеточного белка, которые пригодны для применения при лечении патологического состояния, опосредованного Rho GTPазным клеточным белком, предпочтительно, патологического состояния, опосредованного Rac1 клеточным белком.
Термин "заболевание, опосредованное Rac1 клеточным белком", при использовании в контексте данного описания, имеет отношение к патологическому состоянию, при котором Rac1 клеточный белок и/или действие Rac1 является важным или необходимым, например, для начала, развития, экспрессии и др. этого патологического состояния.
В связи с тем, что Rho-GTPазные киназы, как известно, играют центральную роль в клеточном цикле, и, в частности, это касается Rac1, то в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения те заболевания, патологические состояния и/или нарушения, которые могут быть предотвращены, улучшены или вылечены с помощью соединений настоящего изобретения, представляют собой пролиферативные заболевания. При заболевании рассматривается получение положительного результата от снижения активности Rho-GTPазы, в частности, активности Rac1, в том случае, если снижение активности Rac1 составляет, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, предпочтительно, по меньшей мере, 30%, что приводит к положительной динамике, по меньшей мере, одного клинического показателя этого заболевания. Примерами таких показателей являются скорость пролиферации, которая, предпочтительно, снижается, клеточная дифференцировка, которая, предпочтительно, стимулируется и др.
Дополнительное предпочтение также заключается в том, что пролиферативные заболевания выбираются из группы, состоящей из предракового состояния; дисплазии; метаплазии; карцином желудочно-кишечного или колоректального тракта, печени, поджелудочной железы, почек, мочевого пузыря, предстательной железы, эндометрия, яичников, семенников, меланомы, диспластической слизистой оболочки полости рта, инвазивных раковых заболеваний ротовой полости, мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легких, гормонозависимого рака молочной железы, гормононезависимого рака молочной железы, переходноклеточного и плоскоклеточного рака, неврологических злокачественных опухолей, включая нейробластому, глиомы, глиобластому, астроцитомы, остеосарком, сарком мягких тканей, гемангиом, эндокринологических опухолей, опухолей кроветворной системы, включая лейкемии, лимфомы, и других миелопролиферативных и лимфопролиферативных заболеваний, карцином in situ, гиперпластических патологических изменений, аденом, фибром, гистиоцитозов, хронических воспалительных пролиферативных заболеваний, сосудистых пролиферативных заболеваний и индуцированных вирусами пролиферативных заболеваний, кожных заболеваний, характеризующихся гиперпролиферацией кератиноцитов и/или Т клеток. Особо предпочтительные заболевания, поддающиеся лечению соединениями настоящего изобретения, представляют собой глиобластому, колоректальный рак, рак яичников, рак предстательной железы и рак желудка, и аденокарциномы, более предпочтительны инвазивные аденокарциномы.
Таким образом, в настоящем изобретении также предлагаются активные соединения, которые представляют собой антипролиферативные средства. Термин "антипролиферативное средство", при использовании в настоящем описании, относится к соединению, которое лечит пролиферативное патологическое состояние (т.e., соединение, которое пригодно к использованию при лечении пролиферативного патологического состояния).
Термины "пролиферация клеток", "пролиферативное патологическое состояние", "пролиферативное нарушение" и "пролиферативное заболевание", используются поочередно в данном описании и имеют отношение к нежелательной или к неконтролируемой клеточной пролиферации излишних или аномальных клеток, которая неблагоприятна, к такой как, неопластический или гиперпластический нарост, будь то in vitro, или in vivo. Примеры пролиферативных патологических состояний включают, но не ограничиваются только здесь приведенными, доброкачественную, предраковую и злокачественную клеточную пролиферацию, и злокачественную опухолевую клеточную пролиферацию, включая, но не ограничиваясь только здесь приведенными, неоплазмы и опухолевые новообразования (например, гистиоцитома, глиома, астроцитома, остеома), злокачественные новообразования (например, рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак желудочно-кишечного тракта, колоректальный рак, рак толстой кишки, карцинома молочной железы, карцинома яичника, рак предстательной железы, рак яичка, рак печени, рак почки, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак мозга, саркома, остеосаркома, саркома Капоши, меланома), лейкемии, псориаз, остеопатию, фибропролиферативные нарушения (например, соединительных тканей), и атеросклероз.
В качестве субъекта лечения может быть эукариотический организм, животное, позвоночное животное, млекопитающее, грызуны (например, морская свинка, хомяк, крыса, мышь), мышевидное животное (например, мышь), животное из семейства псовых (например, собака), животное из семейства кошачьих (например, кот), животное из семейства лошадиных (например, лошадь), примат, обезьяноподобное животное (например, мартышка или человекообразная обезьяна), макак (например, обезьяна-игрунка, павиан), человекообразная обезьяна (например, горилла, шимпанзе, орангутан, гиббон) или человек. Предпочтительно, когда субъектом для лечения является человек.
Кроме того, настоящее изобретение охватывает все возможные комбинации специфических и предпочтительных групп, вышеуказанных в данном описании.
Лечение, которому дано определение выше в данном описании, может применяться на практике как монотерапия или может включать, в дополнение к соединению изобретения, стандартное хирургическое вмешательство или лучевую терапию, или химиотерапию.
Также предлагается соединение формулы I для применения в лечении патологического состояния, опосредованного Rac1 клеточными белками, при этом лечение включает введение субъекту одновременно, последовательно или раздельно, по меньшей мере, одного соединения формулы I, как определено выше, и
i) одного или нескольких противоопухолевых препаратов, предпочтительно выбираемых из
гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, капецитабина, децитабина, карбоплатина, цисплатина, винорелбина, иринотекана, доксорубицина, дакарбазина, ритуксимаба или их производных;
ii) лучевую терапию;
iii) стандартное хирургическое вмешательство;
iv) или их смесей.
Далее, также предлагается способ лечения патологического состояния, опосредованного Rac1 клеточными белками, включающий введение одновременно, последовательно или раздельно в организм человека или животного, страдающего от такого патологического состояния, терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы I, как определено выше, и
i) одного или нескольких противоопухолевых препаратов, предпочтительно выбираемых из
гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, капецитабина, децитабина, карбоплатина, цисплатина, винорелбина, иринотекана, доксорубицина, дакарбазина, ритуксимаба или их производных;
ii) лучевую терапию;
iii) стандартное хирургическое вмешательство;
iv) или их смесей.
Далее, предлагается применять комбинированный лекарственный препарат, включающий, по меньшей мере, одно соединение формулы I и
i) один или несколько противоопухолевых препаратов, предпочтительно выбираемых из
гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, капецитабина, децитабина, карбоплатина, цисплатина, винорелбина, иринотекана, доксорубицина, дакарбазина, ритуксимаба или их производных;
ii) лучевую терапию;
iii) стандартное хирургическое вмешательство;
iv) или их смесей;
для лечения патологического состояния, опосредованного Rac1 клеточными белками.
Альтернативно, предлагается соединение формулы I для применения в лечении патологического состояния, опосредованного Rac1 клеточными белками, в комбинированной терапии, которая включает применение соединения формулы I и
i) одного или нескольких противоопухолевых препаратов, предпочтительно выбираемых из
гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, капецитабина, децитабина, карбоплатина, цисплатина, винорелбина, иринотекана, доксорубицина, дакарбазина, ритуксимаба или их производных;
ii) лучевую терапию;
iii) стандартное хирургическое вмешательство;
iv) или их смесей.
Как указано выше, в настоящем изобретении также предлагаются новые соединения формулы II.
Отмечалось, что общая формула I охватывает такие соединения формулы II. Вследствие этого, соединения формулы II также пригодны для применения в лечении патологического состояния, опосредованного Rho GTPазными клеточными белками, в частности, Rac1 клеточными белками.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения, предлагаются новые соединения формулы II, в которой A представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, нитро, циано, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, трет-бутила, -CF3, -CH2CF3, прямого или разветвленного (C2-C6)алкенила, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, -COCH3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -SH2, -SO-CH3, -SO2-CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHCH2CH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH2CH3)2 и -SO2N(CH2CH2(CH3)2)2; или их соль, или любая из их стереоизомерных форм, или их смеси.
Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы II, в которой A представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с 1-2 кольцами, в которых каждое из колец, образующих кольцевую систему,
содержит 5-7 членов, каждый член независимо выбран из C, N, O, S, CH, CH2, NH;
представляет собой насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое;
при этом A замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, нитро, циано, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, трет-бутила, -CF3, -CH2CF3, прямого или разветвленного (C2-C6)алкенила, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, -COCH3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -SH2, -SO-CH3, -SO2-CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHCH2CH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH2CH3)2 и -SO2N(CH2CH2(CH3)2)2; или к их соли, или к любой из их стереоизомерных форм, или их смеси;
при условии, что соединение не может представлять собой N-(4-метил-6-гидрокси-пиримидин-2-ил)-N'-(2-трифторметилфенил)гуанидин, N-[4,6-бис(метил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин или N-[(4-метил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин.
В более предпочтительном варианте осуществления, в настоящем изобретении предложены соединения формулы II, в которой A выбран из группы, состоящей из радикалов пиримидина, пиридина, хинолина, имидазола, бензоимидазола и пиррола;
при этом A замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, нитро, циано, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, трет-бутила, -CF3, -CH2CF3, прямого или разветвленного (C2-C6)алкенила, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, -COCH3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -SH2, -SO-CH3, -SO2-CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHCH2CH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH2CH3)2 и -SO2N(CH2CH2(CH3)2)2; или их соль, или любая из их стереоизомерных форм, или их смесь;
при условии, что соединение не может представлять собой N-(4-метил-6-гидрокси-пиримидин-2-ил)-N'-(2-трифторметилфенил)гуанидин, N-[4,6-бис(метил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин или N-[(4-метил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин.
Особо предпочтительными являются такие соединения II, в которых присутствует радикал пиримидина; представляющий собой радикал A, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, нитро, циано, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, трет-бутила, -CF3, -CH2CF3, прямого или разветвленного (C2-C6)алкенила, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -COH, -COCH3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -OC(O)H, -OC(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -SH2, -SO-CH3, -SO2-CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NH CH2CH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH2CH3)2 и -SO2N(CH2CH2(CH3)2)2; или их соль, или любая из их стереоизомерных форм, или их смесь;
при условии, что соединение не может представлять собой N-(4-метил-6-гидрокси-пиримидин-2-ил)-N'-(2-трифторметилфенил)гуанидин, N-[4,6-бис(метил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин или N-[(4-метил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин.
Соединения N-(3,5-диметилфенил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин (25), N-фенил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин (27), N-(3-нитрофенил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин (41), N-[4-метил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин (10) и N-(2-метилфенил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин (64) представляют собой конкретные примеры предпочтительных соединений формулы II.
В том случае, когда соединения, в соответствии с настоящим изобретением, представлены в форме солей, они представляют собой, предпочтительно, фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают фармацевтически приемлемые соли, образованные добавлением кислоты, фармацевтически приемлемые соли, образованные добавлением основания, фармацевтически приемлемые соли металла, соли аммония и соли алкиламмония.
В дополнение к солевым формам, в настоящем изобретении предложены соединения, которые находятся в форме пролекарств. Пролекарства соединений, описанные в этом документе, представляют собой такие соединения, которые непосредственно после введения субъекту претерпевают химическое превращение посредством метаболических или химических процессов с получением соединения формулы (I) и/или его соли и/или его сольвата. Пролекарство представляет собой фармакологически активное или пассивное соединение, которое химически модифицируется in vivo посредством физиологического действия, такого как гидролиз, метаболическая биотрансформация и им подобные, в соединение этого изобретения после введения пролекарства пациенту. В дополнение к этому, пролекарства могут быть превращены в соединения настоящего изобретения с помощью химических или биохимических способов вне организма в условиях ex vivo. Например, пролекарства можно медленно превратить в соединения настоящего изобретения, если поместить их в содержимое слоя трансдермального пластыря с подходящим ферментом. Возможность применения и технологические приемы, задействованные в изготовлении и применении пролекарств, хорошо известны специалисту в данной области техники.
Все стереоизомеры соединений настоящего изобретения, такие, например, которые могут существовать благодаря наличию асимметрических углеродов у любых заместителей, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже при отсутствии асимметрических углеродов) и диастереоизомерные формы, рассматриваются и находятся в рамках предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Также индивидуальные стереоизомеры, которые могут быть, например, практически свободными от других изомеров или могут быть в смеси, например, как рацематы, или со всеми другими выделенными стереоизомерами, подразумеваются охваченными рамками настоящего изобретения.
Определенные соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных формах, а также и в сольватированных формах, включающих гидратные формы, и рассматриваются как охватываемые рамками настоящего изобретения. Определенные соединения настоящего изобретения могут существовать в виде многочисленных кристаллических или аморфных форм. Вообще говоря, все физические формы являются равноценными для применений, предусмотренных настоящим изобретением, и их следует рассматривать в рамках настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая включает в свой состав соединение настоящего изобретения (или его фармацевтически приемлемую соль), в соответствии с формулой II, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Носители должны быть "фармацевтически приемлемые" в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и отсутствия вредности для принимающего их пациента.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в свой состав, по меньшей мере, одно соединение формулы II, как определено в этом документе, по меньшей мере, одно или несколько дополнительных терапевтически активных веществ и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
Термин "фармацевтически приемлемые" при использовании в данном описании, имеет отношение к соединениям, веществам, композициям и/или готовым лекарственным формам, которые, в рамках результатов тщательной медицинской оценки, являются пригодными для применения в контакте с тканями субъекта (например, человека) без превышения нормы по токсичности, по чувствительности к раздражающему воздействию, по аллергической реакции или без других проблем или осложнений, при соизмеримости с допустимым соотношением польза/риск. Каждый носитель, эксципиент и др., также должен быть "приемлемым", в смысле совместимости с другими ингредиентами лекарственной формы. Подходящие носители, эксципиенты и др. можно найти в стандартных фармацевтических руководствах.
Термин "терапевтически эффективное количество", при использовании в данном описании, относится к такому количеству активного соединения или вещества, композиции или готовой лекарственной формы, включающей активное вещество, которое эффективно для того, чтобы вызвать некоторый желательный терапевтический эффект.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены в лекарственной форме с любой фармацевтической композицией, характерные особенности которой, как известно, будут зависеть от характерных особенностей активного вещества и способа его введения. Любой способ введения может использоваться, например, оральное, парентеральное, назальное, окулярное, ректальное и топическое введение. Специалист в данной области техники будет устанавливать, принимая во внимание существующие познания, обязательные параметры и вспомогательные вещества - эксципиенты.
Соединения настоящего изобретения могут применяться, по существу, аналогичным способом, как и другие известные противоопухолевые средства, для лечения (как химиопрофилактически, так и терапевтически) различных злокачественных опухолевых заболеваний. Противоопухолевая доза, которую следует вводить, будь то одноразовая доза, многократная доза или суточная доза, конечно же, будет изменяться в зависимости от того, какое конкретное соединение применяется, в зависимости от выбранного способа введения, массы тела и площади поверхности тела реципиента, типа опухоли и физического состояния пациента, и стадии заболевания, и ряда других факторов. Дозировка, которую следует соблюдать при введении, не является предметом обсуждения для определения границ нормы, но, как обычно, будет установлено эффективное количество или базовое значение молярного эквивалента для фармакологически активной свободной формы, полученной из дозированной лекарственной формы в результате метаболического высвобождения активного лекарственного вещества, необходимое для достижения ожидаемых от него фармакологических и физиологических воздействий. Квалифицированный доктор, будучи специалистом в области лечения злокачественных новообразований, способен установить подходящие лечебные протоколы для эффективного введения соединений при предпочтительных вариантах осуществления изобретения. Типичный пример подходящего диапазона дозировок представляет собой значения от, приблизительно, 0,01 мг/кг до, приблизительно, 100 мг/кг в сутки, которые могут быть введены в виде одноразовой дозы или раздельными дозами.
Также объемом изобретения охватывается процесс получения соединения формулы I, как описано выше, который включает реагирование анилина формулы (III) с цианамидом формулы (IV):
Figure 00000008
,
в которых A, R1 и R1' представляют собой такие, как определено в п. 1 Формулы изобретения.
Следует отметить, что общие методики представлены таким образом, что они относятся к получению соединения, имеющего точно не установленную стереохимию. И все-таки, такие методики представляют собой обычно применяемые для таких соединений с определенной стереохимией, например, для соединений, в которых стереохимия при хиральном центре представляет собой (S) или (R). Кроме того, соединения, обладающие одной стереохимией (например, (R)), часто могут использоваться для получения таких соединений, которые обладают противоположной стереохимией (т.e., (S)), посредством применения хорошо известных способов, например, инверсии. То же самое применимо и для Z/E энантиомеров.
Термин "(C1-C6)алкил" при использовании в данном описании относится к разветвленной или прямой насыщенной углеводородной цепи, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, связанных с водородами. Предпочтительно, когда "(C1-C6)алкил" представляет собой незамещенную группу, выбираемую из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила.
Термин "(C1-C6)-алкокси" при использовании в данном описании относится к разветвленной или прямой насыщенной углеводородной цепи, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, связанных с водородами, (т.e. (C1-C6)алкильные группы, как определено выше, связаны с кислородом, отсюда и (C1-C6)алкил-O). Предпочтительно, когда "(C1-C6)-алкокси" представляет собой незамещенную группу, выбираемую из метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
Термин "галоген" понимается как включающий фтор, хлор, бром и иод.
Везде, в описании и формуле изобретения, слово "включать" и вариации этого слова, не предназначены для исключения других технических характеристик, добавок, компонентов и стадий. Дополнительные объекты, преимущества и характеристики изобретения будут очевидными для того, кто является специалистом в данной области техники, в результате изучения описания или они могут быть освоены при практическом осуществлении изобретения.
Нижеприведенные примеры и чертежи представлены в качестве иллюстрации, и они не предназначены для ограничения настоящего изобретения. К тому же изобретение распространяется на все возможные комбинации конкретных и предпочтительных вариантов осуществления изобретения, описанных в данном документе.
Краткое описание чертежей
На Фиг. 1 показано антипролиферативное действие соединений (65) и (25) на LN229 (A), MDA-MB-231 (B) и F3II (C).
На Фиг. 2 показано воздействие соединения (65) на Rac-Tiam комплекс.
На Фиг. 3 показано исследование подавления соединениями (65) и (25) клеток LN229 человеческой глиобластомы. Вестерн-блоттинг анализ показал уровни активации внутриклеточного Rac порядка 10 мкΜ.
На Фиг. 4 показаны уровни фосфорилирования PAK после обработки соединением (65) при различных дозах.
На Фиг. 5 показана реорганизация актинового цитоскелета у клеток LN229 человеческой глиобластомы.
На Фиг. 6 показано исследование Trans-well трансмембранной миграции клеток LN229 человеческой глиобластомы.
На Фиг. 7 показано воздействие соединения (65) на клеточный цикл клеток LN229 человеческой глиобластомы. **Р<0,001 ANOVA с Dunnett's тестом множественного сравнения.
На Фиг. 8 показано антипролиферативное действие соединений (65), (25), (27), (41) и (64) на клетки LN229 человеческой глиобластомы.
На Фиг. 9 показано антиметастатическое действие соединения (25) на F311 клетки. Результаты трех независимых экспериментов представлены вместе. *P<0,05 Mann-Whitney тест.
Примеры
Все реагенты были коммерчески доступными. Точки плавления определяли на Electrothermal IA9000 Series (при температурном градиенте 1°C/мин) без коррекции. Хроматографические очистки осуществляли на приборе колоночной флэш-хроматографии Teledyne Isco CombiFlash Companion, оснащенном сменными колонками Redisep, используя в качестве мобильной фазы смеси растворителей с возрастающей полярностью. 1H и 13C ЯМР-спектры регистрировали на Bruker ADVANCE DPX-400. Микроанализ выполняли с помощью UNYMFOR (CONICET-FCEyN). Масс-спектры низкого разрешения регистрировали на приборе Shimadzu QP2010. ИК-спектры регистрировали на приборе Nicolet Impact 400.
Пример 1. Получение N-(3,5-диметилфенил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (25)
Озаглавленное соединение получали в соответствии с нижеприведенным способом:
Figure 00000009
Эквимолярное количество соединений хлоргидрата 3,5-диметиланилина (126 мг, 0,80 ммоль) и N-(2-(трифторметил)фенил)цианамида (149 мг, 0,80 ммоль) в виде раствора в абсолютном этаноле (2,5 мл) нагревали с обратным холодильником до кипения при перемешивании в течение 16 ч. Водный раствор NaOH (0,5 M, 2,2 мл) добавляли до достижения pH 9. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3×3 мл). Органические фазы сушили с помощью Na2SO4 и фильтровали. Растворитель упаривали, получая 225 мг (выход 92%) озаглавленного соединения. Неочищенный продукт подвергали очистке посредством колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан:этилацетат с градиентом (1:4-0:10) в присутствии 0,01% триэтиламина, получая 138 мг (выход 56%) чистого соединения (25) в виде твердого вещества белого цвета, Т.пл. 127єC.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,63 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,08 (м, 2H), 6,84 (с, 2H), 6,77 (с, 1H), 4,27 (ca, 2H), 2,28 (с, 6H). 13C ЯМР (100 MГц, CDCl3) δ 149,43, 147,59, 139,12, 132,79, 126,90 (кв., J=5 Гц), 125,97, 125,31, 124,39 (кв., J=272 Гц), 123,79 (кв., J=29 Гц), 122,12, 120,36, 21,28. ИК (см-1), 3476, 3372, 1648, 1560, 1316. МS (m/z, относительная интенсивность) 307 (M+, 23), 238 (M+-CF3, 6), 121 (100). Элементный анализ: Рассчитано для C16H16F3N3: %C, 62,35; %H, 5,07; %N, 13,24. Найдено: %C, 62,53; %H, 5,25; %N, 13,67.
Соединения (27), (41) и (64) получали аналогичным путем, реагированием соответствующего анилина с соответствующим цианамидом.
N-фенил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин (27).
Figure 00000010
Выход: 66%. Твердое вещество белого цвета, Т.пл.=108-109°C. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,62 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,30-7,21 (м, 4H), 7,08 (м, 2H), 4,92 (сa, 2H). 13C ЯМР (100 MГц, CDCl3) δ 149,12, 147,04, 139,40, 132,86, 129,42, 126,94 (кв., J=5 Гц), 125,18, 124,34 (кв., J=272 Гц), 124,23, 123,79 (кв., J=29 Гц), 122,55, 122,37. ИК (см-1), 3379, 1647, 1549, 1318. МS (m/z, относительная интенсивность) 279 (M+, 26), 210 (M+-CF3, 7), 93 (100). Элементный анализ: Рассчитано для C14H12F3N3•0,25H2O: %C, 59,26; %H, 4,44; %N, 14,81. Найдено: %C, 59,68; %H, 4,14; %N, 14,42.
N-(3-нитрофенил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин (41).
Figure 00000011
Выход: 60%. Твердое вещество желтого цвета. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,16 (с, 1H), 7,87 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,70 (м, 1H), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,50 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,21-7,14 (м, 2H), 4,18 (ca, 2H). 13C ЯМР (100 MГц, CD3OD CDCl3) δ 148,48, 148,29, 146,28, 142,09, 132,35, 128,96, 126,28 (кв., J=5 Гц), 125,25, 124,45, 123,98 (кв., J=272 Гц), 123,15 (кв., J=29 Гц), 122,02, 115,98, 113,96. ИК (см-1), 3437, 3336, 1656, 1520, 1318, 1105. МS (m/z, относительная интенсивность) 324 (M+, 75), 255 (M+-CF3, 48), 138 (100).
N-(2-метилфенил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин (64).
Figure 00000012
Выход: 87%. Твердое вещество белого цвета, Т.пл.=129°C. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,84 (д, J=7,9 Гц, 0,5H), 7,62 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,58 (д, J=7,9 Гц, 0,5H), 7,48 (м, 1,5H), 7,33 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,23-7,10 (м, 3,5H), 4,34 (сa, 2H), 2,29 (с, 3H). 13C ЯМР (100 MГц, CD3OD-CDCl3) δ 158,08, 151,61, 146,84, 137,71, 136,55, 134,10, 133,18, 132,83, 131,26, 127,12, 127,06 (кв., J=5 Гц), 126,44, 126,32, 124,61 (кв., J=29 Гц), 124,60 (кв., J=272 Гц), 124,31, 123,06, 17,52. ИК (см-1), 3438, 3409, 1645, 1592, 1316. МS (m/z, относительная интенсивность) 293 (M+, 35), 224 (M+-CF3, 6), 107 (100).
*Сигналы двух конформеров регистрируются.
Получение N-[4,6-бис(метил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (65) осуществляли нижеприведенным способом, описанным в Chin. J. Chem. 2008, 14811.
Figure 00000013
Цианогуанидин (10 г, 0,12 моль), ацетилацетон (17,2 мл, 0,17 моль) обрабатывали 2M NaOH (5,7 мл) в воде (74 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 18 ч. Смесь охлаждали вплоть до комнатной температуры и затем до 0°C при перемешивании в течение 2 ч. Закристаллизовавшееся твердое вещество отделяли и сушили при 50°C, получая 14,2 г твердого вещества розового цвета. Неочищенное твердое вещество перекристаллизовывали из этанола, получая 10,2 г (выход 58%) N-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)цианамида в виде твердого вещества белого цвета: Т.пл. 230-231°C, (лит.1. 230-231єC), 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,43 (с, 1H), 4,36 (ушир.с, 1H), 3,26 (с, 6H). Это промежуточное соединение реагировало с эквимолярным количеством 2-(трифторметил)анилина гидрохлорида (13,6 г, 69,12 ммоль) при кипячении смеси с обратным холодильником в этаноле (150 мл) в течение 20 ч. Смесь оставляли до достижения ею комнатной температуры и значение pH доводили до 12-13 посредством добавления 0,5M NaOH водного раствора (45 мл). Полученное твердое вещество отделяли и перекристаллизовывали из смеси этанол:вода (1:1), в результате получая 5,4 г чистого соединения (65) в виде кристаллического твердого вещества белого цвета: Т.пл.=161-162°C (лит1. 149-151°C). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,63 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,08 (м, 2H), 6,57 (с, 1H), 2,35 (с, 6H). 13C ЯМР (100 MГц, CDCl3) δ 149,43, 147,59, 139,12, 132,79, 126,90 (кв., J=5 Гц), 125,97, 125,31, 124,39 (кв., J=272 Гц), 123,79 (кв., J=29 Гц), 122,12, 120,36, 21,28. ИК (см-1): 3443, 3213, 1662. Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электрораспылением) (HRMS (ESI)): рассчитано для C14H15F3N5 (MH+): 310,1274, найдено: 310,1265. Элементный анализ: Рассчитано для C14H14F3N5•0,2H2O: %C, 53,74; %H, 4,64; %N, 22,38. Найдено: %C, 54,03; %H, 4,57; %N, 21,98.
1-(4-метил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3-(2-трифторметил)фенил)гуанидин (10):
Figure 00000014
Это соединение было получено согласно методике, описанной для соединения (65), с использованием 1,1,1-трифтор-2,4-пентандиона вместо 2,4-пентандиона (Chin. J. Chem. 2008, 1481). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,67 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,19 (м, 2H), 6,96 (с, 1H), 2,43 (с, 3H). 13C ЯМР (100 MГц, CDCl3) δ 171,23, 60,05, 155,21, 150,63, 146,03, 132,79, 126,97 (кв., J=5 Гц), 125,52, 123,96 (кв., J=272 Гц), 123,21 (м), 120,30 (кв., J=275 Гц), 108,48, 24,30. ИК (см-1): 3492, 3311, 1668, 1557, 1316. МS (m/z, относительная интенсивность) 363 (M+, 91), 362 (M+-H, 100), 294 (M+-CF3, 92). Элементный анализ: Рассчитано для C14H11F6N5: %C, 46,29, %H, 3,05, %N, 19,27. Найдено: %C, 46,32, %H, 3,04, %N, 18,98.
Пример 2. Исследование пролиферации
Клетки поддерживались в монослойной культуре с соответствующей питательной средой, дополненной 5% фетальной бычьей сывороткой (FBS), предварительно инактивированной нагреванием, 2 мM глутамином и 80 мг/мл гентамицином.
Клетки обрабатывали в течение 72 часов, в присутствии FBS 10%, различными дозами соединений в 96 лунках при плотности 2500 клеток/в лунке. Клеточный рост оценивался посредством MTT теста, для проведения которого к клеточным монослоям добавляли MTT, инкубировали и ресуспендировали в ДМСО. В конечном итоге число клеток определяли, измеряя численное значение поглощения при 570 нм.
Соединение (65) в качестве типичного примера соединений, ингибирующих Rac1, в соответствии с настоящим изобретением тестировали в исследованиях пролиферации, которые выполняли на нижеприведенных клеточных линиях злокачественных новообразований: F3II (мышиная карцинома молочной железы), 3LL (мышиная карцинома легкого), LN229 (человеческая глиобластома), MCF7 (человеческая карцинома молочной железы), H125 (человеческая карцинома легкого), PC3 (человеческая аденокарцинома предстательной железы) и MDA-MB-231 (человеческая карцинома молочной железы).
Уровень пролиферации определяли после 72-часовой (ч) инкубации соединения (65) в различных концентрациях (200 мкМ, 100 мкМ, 50 мкМ, 25 мкМ и 1 мкΜ) в присутствии 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS), с целью определения 50% ингибирующей концентрации (IC50). Концентрацию, вызывающую 50%-ое ингибирование (IC50), определяли по уравнению нелинейной регрессии GraphPad Prism5®. Представленные результаты соответствуют среднему значению из трех независимых экспериментов. Значения IC50 представлены в Таблице 1.
Figure 00000015
Другие соединения, в соответствии с формулой I, также были протестированы на LN229 клетках. Значения IC50 (мкМ), полученные при этом, представлены в Таблице 2.
Figure 00000016
Соединение (25) также было протестировано на F3II и MDA-MB-231 клетках. Значения IC50 (мкМ), полученные при этом, представлены в Таблице 3.
Figure 00000017
На Фиг. 1 показаны кривые зависимости доза-эффективность ответной реакции для соединений (65) и (25) при воздействии на пролиферативную способность трех клеточных линий злокачественных новообразований: (A) F3II (мышиная карцинома молочной железы), (B) LN229 (человеческая глиобластома), (C) MDA-MB-231 (человеческая карцинома молочной железы).
Пример 3. Ингибирование уровней Rac1 активации (подавление)
Это исследование заключается в определении ингибирующей способности соединений изобретения в отношении уровней внутриклеточного активного Rac1 (Rac-GTP). Для определения уровней Rac-GTP использовали исследования "подавления", которые основаны на конформационном связывании Rac-GTP с p21 доменом PAK1 белка, который представляет собой непосредственный эффектор Rac-GTP (Wanf H. et al.; J. Biol. Che. 2002, 277: 4541-4550).
Соединения (65) и (25) тестировали с целью определить их ингибирующую способность на взаимодействие Rac-Tiam. Таким образом, осаждающую способность Tiam по отношению к рекомбинантному GST-Rac определяли в присутствии соединения (65). Фигура 2 демонстрирует воздействие соединения (65) на Rac-Tiam комплекс. Показано ослабление взаимодействия Rac с активатором в присутствии соединения (65) в Вестерн-блоттинг анализе против Tiam1 в сравнении с контролем.
Ингибирующее воздействие соединений (25) и (65) на уровни внутриклеточного активного Rac определяли по (Rac-GTP) посредством исследования "подавления".
LN229 клетки (человеческой глиобластомы) высевали в 6-луночные диски скопления клеточной культуры и выдерживали в отсутствие FBS в течение 48 часов (выращивание клеток на минимальной среде). После этого их обрабатывали соединениями (25) и (65) и их стимулировали в течение 15 минут с помощью эпидермального фактора роста EGF (100 нг/мл), промывали солевым фосфатным буфером (PBS) при низкой температуре и получали лизат в буфере, содержащем 8 мг белка слияния GST-PBD, 20 нM Tris-HCl, pH 7,5, 1 нM DTT, 5 мM MgCl2, 150 мM NaCl, 0,5% NP-40, 5 мM β-глицерофосфат и ингибиторы протеазы (5 мкг/мл 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонилфторид, 5 мкг/мл леупептин, 5 мкг/мл апротинин и 1 мкг/мл пепстатин A). Лизаты центрифугировали при 14000Чg (4°C, 10 мин) и затем инкубировали с глутатион-агарозными шариками (GAB, Amersham Pharmacia), предварительно оснащенными GST-Pak, при 4°C в течение 1 часа. После промывки шарики GAB кипятили в течение 5 минут в загрузочном буфере. Образцы разделяли в 12% SDS-полиакриламидном геле и электропереносом помещали на PVDF мембрану для проведения их дальнейшего анализа методом "Вестерн-блоттинг", используя анти-Raс1 антитела (Sigma). Общие уровни Rac анализировали аналогичным путем в аликвотах, взятых из клеточного лизата.
На Фиг. 3 показано ингибиторное воздействие соединений (25) и (65) на уровни внутриклеточного активного Rac при 10 мкΜ.
Согласно нижеследующему, воздействие соединения (65) на активацию PAK1 исследовалось. Клетки, выращенные на минимальной среде в течение 48 часов, обрабатывали соединением (65) в течение 1 часа, и они были активированы с помощью EGF 100 нг/мл. Фигура 4 показывает уменьшение фосфорилирования PAK с ростом концентрации соединения (65).
Воздействие соединения (65) на полимеризацию актиновых волокон исследовали посредством иммунофлуоресценции с конъюгированным фалоидином, с флуорохромом AlexaFluor (Invitrogen). Клетки LN229 человеческой глиобластомы выращивались на минимальной среде в течение 24 часов, обрабатывались соединением (65) в течение 1 часа и стимулировались с помощью EGF. Как и ожидалось, EGF индуцировал полимеризацию актиновых волокон в необработанных клетках, в то время как клетки, обработанные соединением (65), демонстрировали уменьшение уровней внутриклеточного фибриллярного актина и признаки диффундирования в клеточной цитоплазме (c.f. фигура 5). Достоверные признаки клеточных пограничных слоев наблюдали во всех клетках из-за кортикальных актиновых меток.
Пример 4. Антимиграционное воздействие
Подвижность клеток представляет собой ключевой процесс в инвазии и в процессах метастазов опухоли, и она с большой точностью регулируется с помощью семейства Rho-GTPаз, в частности, с помощью Rac. Это исследование заключается в определении антимиграционного воздействия соединения (65) на клетки LN229 человеческой глиобластомы.
Клеточную миграцию in vitro определяли с помощью trans-well миграционного анализа, при котором клетки LN229, предварительно обработанные соединением (65) в различных концентрациях (10 мкΜ, 50 мкΜ и 100 мкΜ) и в отсутствие сыворотки помещали на верхний слой проницаемой для клеток мембраны на trans-well пластине. По истечении инкубационного периода продолжительностью 24 часа клетки мигрировали через 8 мкм поры мембраны в нижний слой.
На Фиг. 6 демонстрируется, что все обработки существенно уменьшали клеточную миграцию доза-зависимым образом.
Пример 5. Воздействие на клеточный цикл
Воздействие соединения (65) на клеточный цикл изучали с помощью проточной цитометрии. Известно, что Rac1 GTPаза имеет отношение к транскрипции молекул, таких как циклин D1, который требуется для продвижения от G1 фазы к S фазе. Ингибирование Rac1 вызывает задержку клетки в G0-G1 фазе.
LN229 клетки, синхронизированные в G0-G1 фазе и простимулированные в течение 24 часов с помощью FBS, обрабатывали соединением (65). Фигура 7 демонстрирует, что в присутствии 50 мкΜ соединения (65), 60% клеточной популяции находится в G0-G1 фазе, в то время как в контроле показано, что только 25% клеточной популяции находится в этой фазе. В связи с этим, следовательно, показано, что соединение (65) задерживает опухолевые клетки в G0-G1 фазе в доза-зависимом образе действия.
Приме 6. Антипролиферативное исследование
Антипролиферативное воздействие соединений (65), (25), (27), (41) и (64) тестировали на клетках LN229 человеческой глиобластомы (c.f. фигура 8).
Клетки поддерживали в надлежащем состоянии в виде монослойной культуры в соответствующей питательной среде, дополненной 5% фетальной бычьей сывороткой (FBS), предварительно инактивированной нагреванием, 2 мM глутамином и 80 мг/мл гентамицином.
Клетки обрабатывали в течение 72 часов, в присутствии FBS 10%, различными дозами соединений в 96 лунках при плотности 2500 клеток/лунка. Клеточный рост оценивался посредством MTT теста, для проведения которого к клеточным монослоям добавляли MTT, инкубировали и ресуспендировали в ДМСО. В конечном итоге число клеток определяли, измеряя численное значение поглощения при 570 нм.
Пример 7. Антиметастатическое воздействие соединения (25) на клетки F3II карциномы молочной железы
Использовали свободных от специфической патогенной микрофлоры самок BALB/c инбредных мышей, полученных от фирмы UNLP (Buenos Aires, Argentina), возраста 8-10 недель и со средней массой 20 г. Они помещались в пластиковых клетках, содержались при стандартных условиях, имели неограниченный доступ к пище, необходимой для грызунов, и к воде. В установленный день 0 эксперимента в латеральную хвостовую вену мышам без анестезии вводили инъекцию клеток F3II карциномы молочной железы в концентрации 2Ч105 жизнеспособных клеток/0,3 мл среды DMEM/мышь. В день 21 животных умерщвляли посредством смещения шейных позвонков и подвергали вскрытию. Для исследования наличия легочных метастаз легкие извлекали, фиксировали в растворе Боуина и определяли количество узелков на поверхности, используя препаровальную лупу.
Для изучения воздействия соединения (25) на метастатическое легочное образование колоний опухолевыми клетками мышам вводили его инъекции интраперитониально с суточной дозой 25 мг/кг массы тела в дни с 0 до 21. Результаты представлены на фигуре 9. У мышей, ежедневно подвергаемых лечению соединением (25) в дозировке (25 мг/кг/сутки) наблюдалось существенное уменьшение, почти на 35%, образования метастатических легочных колоний опухолевых клеток.
Как и ожидалось, соединение (25) хорошо переносимо для взрослых самок BALB/c мышей. Во всех случаях лечение не вызывало заметных изменений в массе тела животного а сравнении с контрольной группой.

Claims (53)

1. Применение соединения формулы (I)
Figure 00000018
или его фармацевтически приемлемой соли, или любой из его стереоизомерных форм, или их смесей, где
R1 и R1' независимо выбраны из группы, состоящей из Н и CF3;
при условии, что по меньшей мере один из R1 и R1' отличается от Н;
А представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему с одним кольцом, где кольцо, образующее кольцевую систему, содержит 5-7 членов, где каждый член независимо друг от друга выбирается из С, N и СН;
А представляет собой ароматическое кольцо;
при этом А замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из Н, нитро, прямого или разветвленного (C1-С6)алкила, галоген-(C1-С6)алкила и -SO2NR3R4; где
каждый R3 независимо представляет собой Н или прямой или разветвленный (С1-С4)алкил,
каждый R4 независимо представляет собой Н или прямой или разветвленный (C1-С6)алкил,
для лечения патологического состояния, опосредованного Rac1 клеточными белками.
2. Применение по п.1, где А представляет собой кольцевую систему, выбранную из
Figure 00000019
Figure 00000020
,
при этом А замещен одним или несколькими радикалами, как определено в п.1, и волнистая линия обозначает место присоединения кольца к сопряженному азоту.
3. Применение по п.1 или 2, где А представляет собой кольцевую систему, выбранную из
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
,
при этом А замещен одним или несколькими радикалами, как определено в п.1, и волнистая линия обозначает место присоединения кольца к сопряженному азоту.
4. Применение по п.1, где кольцо А замещено одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из Н, нитро, прямого или разветвленного (C1-С6)алкила, галоген-(C1-С6)алкила и -SO2NR3R4.
5. Применение по п.1, где А представляет собой фенильный радикал, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из Н, нитро, прямого или разветвленного (C1-С6)алкила, галоген-(C1-С6)алкила и -SO2NR3R4.
6. Применение по п.1, где R1 представляет собой CF3 и R1' представляет собой Н.
7. Применение по п.1, где соединение формулы (I) выбирают из
N-[4-метил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (10);
N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (24);
N-(3,5-диметилфенил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (25);
N-фенил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (27);
4-[(имино{[2-(трифторметил)фенил]амино}метил)амино]-N,N-диметилбензолсульфонамида (36);
N-(3-нитрофенил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (41);
N-(2-метилфенил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (64) и
N-[4,6-бис(метил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (65).
8. Применение по п.1, где соединение формулы (I) выбирают из N-[4,6-бис(метил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (65), N-(3,5-диметилфенил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (25), N-фенил-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (27), N-(3-нитрофенил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (41), N-[4-метил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (10) и N-(2-метилфенил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидина (64).
9. Применение по п.1, где патологическое состояние представляет собой пролиферативное нарушение, выбранное из группы, состоящей из предракового состояния, дисплазии, метаплазии, карцином желудочно-кишечного или колоректального тракта, печени, поджелудочной железы, почек, мочевого пузыря, предстательной железы, эндометрия, яичников, семенников, меланомы, диспластической слизистой оболочки полости рта, инвазивных раковых заболеваний ротовой полости, мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легких, гормонозависимого рака молочной железы, гормононезависимого рака молочной железы, переходноклеточного и плоскоклеточного рака, неврологических злокачественных опухолей, включая нейробластому, глиомы, глиобластому, астроцитомы, остеосарком, сарком мягких тканей, гемангиом, эндокринологических опухолей, опухолей кроветворной системы, включая лейкемии, лимфомы и другие миелопролиферативные и лимфопролиферативные заболевания, карцином in situ, гиперпластических патологических изменений, аденом, фибром, гистиоцитозов, хронических воспалительных пролиферативных заболеваний, сосудистых пролиферативных заболеваний и индуцированных вирусами пролиферативных заболеваний, кожных заболеваний, характеризующихся гиперпролиферацией кератиноцитов и/или Т клеток.
10. Применение по п.1, где лечение включает введение субъекту одновременно, последовательно или раздельно соединения формулы I, как определено в п.1, и
i) одного или нескольких противораковых средств;
ii) лучевую терапию;
iii) стандартное хирургическое вмешательство;
iv) или их сочетания.
11. Соединение формулы (II)
Figure 00000024
или его фармацевтически приемлемая соль, или любая из его стереоизомерных форм, или их смесь,
где
А представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему с одним кольцом, где кольцо, образующее кольцевую систему, содержит 5-7 членов, где каждый член независимо друг от друга выбирается из С, N и СН;
А представляет собой ароматическое кольцо;
при этом А замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из Н, нитро, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, трет-бутила, -CF3 и -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHCH2CH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(СН2СН3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH2CH3)2 и -SO2N(CH2CH2(CH3)2)2;
при условии, что соединение не может представлять собой N-(4-метил-6-гидрокси-пиримидин-2-ил)-N'-(2-трифторметилфенил)гуанидин, N-[4,6-бис(метил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин или N-[(4-метил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин.
12. Соединение по п.11, в котором А представляет собой фенильный радикал, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из Н, нитро, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, трет-бутила, -CF3 и -SO2NH2, SO2NHCH3, -SO2NHСН2СН3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH2CH3)2 и -SO2N(CH2CH2(CH3)2)2;
при условии, что соединение не может представлять собой N-(4-метил-6-гидрокси-пиримидин-2-ил)-N'-(2-трифторметилфенил)гуанидин, N-[4,6-бис(метил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин или N-[(4-метил)пиримидин-2-ил]-N'-[2-(трифторметил)фенил]гуанидин.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении Rac1 клеточного белка, включающая эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы II, как определено в п.11 или 12, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей.
14. Способ получения соединения формулы II, как определено в п.11, который включает взаимодействие анилина формулы (III) с цианамидом формулы (IV)
Figure 00000025
в которых А имеет значения, определенные в п.11, R1 означает CF3 и R1' означает Н.
RU2014118574A 2011-10-11 2012-10-10 Производные фенилгуанидина RU2612533C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161545804P 2011-10-11 2011-10-11
US61/545,804 2011-10-11
PCT/EP2012/070004 WO2013053726A1 (en) 2011-10-11 2012-10-10 Phenyl-guanidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014118574A RU2014118574A (ru) 2015-11-20
RU2612533C2 true RU2612533C2 (ru) 2017-03-09

Family

ID=47045012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014118574A RU2612533C2 (ru) 2011-10-11 2012-10-10 Производные фенилгуанидина

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9745257B2 (ru)
EP (1) EP2766342B1 (ru)
JP (1) JP6374320B2 (ru)
CN (1) CN103917520B (ru)
AR (1) AR088291A1 (ru)
BR (1) BR112014008589B1 (ru)
CA (1) CA2851205C (ru)
CY (1) CY1117579T1 (ru)
DK (1) DK2766342T3 (ru)
ES (1) ES2569721T3 (ru)
HU (1) HUE027375T2 (ru)
IN (1) IN2014CN02528A (ru)
RU (1) RU2612533C2 (ru)
SI (1) SI2766342T1 (ru)
WO (1) WO2013053726A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016121862A1 (ja) * 2015-01-28 2016-08-04 国立大学法人九州大学 抗炎症剤及びその使用
US10227333B2 (en) * 2015-02-11 2019-03-12 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of OLIG2 activity
CA2977521C (en) 2015-02-27 2024-03-19 Curtana Pharmaceuticals, Inc. 1-(aryl)-3-(heteroaryl) urea compounds and their use as olig2 inhibitors
AR101498A1 (es) * 2015-08-11 2016-12-21 Chemo Res S L Procedimiento para la preparación del compuesto n-(3,5-dimetilfenil)-n-(2-trifluorometilfenil)guanidina y su forma cristalina a

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5093525A (en) * 1986-07-10 1992-03-03 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
WO1998004131A1 (en) * 1996-07-25 1998-02-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US5847006A (en) * 1991-02-08 1998-12-08 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic guanidines
RU2420516C2 (ru) * 2005-06-23 2011-06-10 Хаммерсмит Иманет Лтд. Визуализация 18f или 11c-меченных алкилтиофенилгуанидинов

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2182302A1 (en) * 1994-02-03 1995-08-10 Stanley M. Goldin Therapeutic guanidines
US20120100609A1 (en) * 2009-03-27 2012-04-26 Crawford Brett E N-linked glycan biosynthesis modulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5093525A (en) * 1986-07-10 1992-03-03 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US5847006A (en) * 1991-02-08 1998-12-08 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic guanidines
WO1998004131A1 (en) * 1996-07-25 1998-02-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
RU2420516C2 (ru) * 2005-06-23 2011-06-10 Хаммерсмит Иманет Лтд. Визуализация 18f или 11c-меченных алкилтиофенилгуанидинов

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F.-Q. HE et al., Synthesis, Structure and Biological Activities of Some Novel N-(4,6-Disubstituted-pyrimidin-2-yl)-N'-(trifluoromethylphenyl)-guanidine Derivatives, CHIN. J. CHEM., 2008, Vol. 26, No. 8, pp.1481-1485. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2569721T3 (es) 2016-05-12
CA2851205C (en) 2021-01-19
RU2014118574A (ru) 2015-11-20
DK2766342T3 (en) 2016-05-02
BR112014008589B1 (pt) 2022-06-14
HUE027375T2 (en) 2016-09-28
AR088291A1 (es) 2014-05-21
BR112014008589A8 (pt) 2018-03-13
JP2014530813A (ja) 2014-11-20
JP6374320B2 (ja) 2018-08-15
EP2766342B1 (en) 2016-02-10
WO2013053726A1 (en) 2013-04-18
CA2851205A1 (en) 2013-04-18
CN103917520A (zh) 2014-07-09
US9745257B2 (en) 2017-08-29
US20140228388A1 (en) 2014-08-14
BR112014008589A2 (pt) 2017-04-18
EP2766342A1 (en) 2014-08-20
SI2766342T1 (sl) 2016-09-30
CN103917520B (zh) 2016-08-24
CY1117579T1 (el) 2017-04-26
IN2014CN02528A (ru) 2015-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108349964B (zh) N-(吡啶-2-基)-4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺类化合物作为治疗性化合物
JP5795630B2 (ja) 抗癌及び抗増殖活性を示すシクロプロピルジカルボキサミド及び類似体
JP7201586B2 (ja) 神経保護作用、自己免疫性ならびに癌の疾患および病状において有用な１，２－ジチオラン化合物
OA12735A (en) Salts forms of E-2-methoxy-N-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-YL)-allyl)-acetamide, its preparation ant its use against cancer.
WO2017146128A1 (ja) イミダゾリルアミド誘導体
BRPI0911679B1 (pt) Composto aciltioureia ou um sal do mesmo, uso do dito composto para tratar câncer, bem como agente farmacêutico, agente antitumoral e composição farmacêutica compreendendo dito composto
CN111051300B (zh) 作为组蛋白脱乙酰基酶1和/或2(hdac1-2)的选择性抑制剂的新杂芳基酰胺衍生物
RU2612533C2 (ru) Производные фенилгуанидина
PT2024335E (pt) Novos derivados de imidazoles, sua preparação e sua utilização como medicamento
JP2016515997A (ja) 重水素化フェニルアミノピリミジン化合物およびこの化合物を含む薬物組成物
JP2013530130A (ja) ヘテロアリール（アルキル）ジチオカルバメート化合物、その調製方法及び使用
CA2958741C (en) Quinazoline derivatives
JP2021532107A (ja) ジカチオン化合物及びその製造方法と使用
CN109641909B (zh) 雷帕霉素信号通路抑制剂的机理靶标及其治疗应用
KR20170139036A (ko) 헤테로시클릭-이미다졸계 화합물, 그 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도
US20220402867A1 (en) Sulfo-substituted biaryl compound or salt thereof, preparation method therefor, and use thereof
TW201934547A (zh) 一種嘧啶類化合物、其製備方法及其醫藥用途
US20170157135A1 (en) Functionalised and substituted indoles as anti-cancer agents
CN111164087B (zh) 有助于抑制人三叶因子3的化合物
CN107474024B (zh) 一种谷氨酰酶抑制剂及其组合物和用途
CN114057747A (zh) 双抑制剂及其应用
KR20200085815A (ko) 과증식성 질병의 치료를 위한 카페인산 유도체