CN114057747A - 双抑制剂及其应用 - Google Patents

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CN114057747A CN202110903486.XA CN202110903486A CN114057747A CN 114057747 A CN114057747 A CN 114057747A CN 202110903486 A CN202110903486 A CN 202110903486A CN 114057747 A CN114057747 A CN 114057747A
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Abstract

本发明涉及一种调节胞外信号调节激酶(ERK)双抑制剂的化合物(如式Ⅰ所示)及其药物组合物、制备方法，以及其在治疗MAPK信号通路激活变异介导的疾病中的用途。本发明的化合物通过参与调节细胞增殖、凋亡、迁移、新生血管生成等多个过程而发挥作用。

Description

双抑制剂及其应用
技术领域
本发明涉及一系列作为胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂的化合物及其制备方法、药物组合物。本发明还涉及上述化合物或其药物组合物在治疗MAPK信号通路激活变异介导的疾病中的用途。
背景技术
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路控制着细胞多种生理过程，如细胞生长、发育、分裂、死亡等。胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulated kinase，ERK)是MAPK家族的一员，它的信号传递途径是涉及调节细胞生长、发育及分裂的信号网络的核心，从细胞外刺激作用于细胞，至细胞出现相应的生物学效应，须通过MAPK信号转导通路的三级激酶级联反应，即上游激活蛋白→MAPK激酶的激酶(MAPKKK)→MAPK激酶 (MAP-KK)→MAPK。在ERKs的传递途径中Ras作为上游激活蛋白，Raf作为 MAPKKK，MAPK/ERK激酶(MEK)作为MAPKK，ERK即MAPK，即 Ras-Raf-MEK-ERK途径。MAPKKK对MAPKK的丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化而将其活化，进而使MAPKK对MAPK进行苏氨酸、丝氨酸双位点磷酸化。磷酸化激活的ERK1/2由胞质转位到核内，进而介导Elk-1、ATF、NF-κB、Ap-1、 c-fos和c-Jun等多种转录因子和基因的的活化和转录，参与细胞增殖与分化、细胞形态维持、细胞骨架的构建、细胞凋亡和细胞的癌变等多种生物学反应。
RAS-RAF-MEK-ERK信号级联反应在多种疾病，包括脑损伤、癌症、心肌肥厚、糖尿病和炎症等的发生发展中起着关键作用。特别是在癌症中，约98％的胰腺癌、52％结直肠癌和32％肺腺癌发生KRAS突变，以及28％的黑色素瘤发生 NRAS基因突变。此外，约40-60％的黑色素瘤，40％的甲状腺癌症和20％的结直肠癌有BRAF突变(参考Vakiani E,solit DB.KRASand BrAF；KRAS and BRAF；drug targets and predictive biomarkers；Journal ofPathology 2011,223,219-29)。 RAS和RAF基因突变导致肿瘤细胞中的ERK被持续激活，引起细胞过度增殖。因此，对于广泛的人类肿瘤，RAS-RAF-MEK-ERK信号通路是非常具有吸引力的抗肿瘤治疗途径。
ERK抑制剂的作用机制包括抑制ERK自身活化以及抑制ERK对下游信号通路的催化活性。早期开发的ERK抑制剂如BVD-523、GDC-0994、LY3214996 等只抑制ERK的催化活性而不抑制ERK本身的活化，属于单抑制剂；ASTX-029、 MK8353和AZD0364可以同时抑制ERK自身活化以及ERK的催化活性，被称为ERK双抑制剂。相对于单抑制剂，双抑制剂可能更高程度地阻断信号通路的传导，并且可以抑制ERK的非激酶功能。但目前ERK双抑制剂都处于临床Ⅰ/Ⅱ期或早期研发阶段，尚无上市药物。
发明内容
本发明涉及一种作为胞外信号调节激酶(ERK)双抑制剂的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。本发明所述化合物结构通式如式(Ⅰ)所示：
Figure RE-GDA0003327968210000021
其中，
R1选自：
-(C1-4亚烷基)0-1-Cyc，所述C1-4亚烷基任选被1或2个羟基取代，所述Cyc 选自C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-10环烷基、 3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、 C1-8烷基、C3-8环烷基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、 -NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、 -NR8S(O)2R9的取代基所取代；
或C1-6烷基，所述烷基未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自羟基、氧、氟和氰基；
R2任意地选自H、卤素、羟基、甲氧基或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被卤素、羟基或甲氧基取代；
X1或X2任意地选自N或CH；
环A为5元杂芳基；
R3各自独立地选自H、卤素、甲氧基或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被羟基或甲氧基取代；
R4各自独立地选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-8烷基任选地被选自卤素、羟基、氨基、-NH-C1-4烷基、-N-(C1-4烷基)2、甲氧基或4-7元杂环基的取代基所取代；
或同一个碳原子上的两个R4一起连同其所连接的原子形成C3-8环烷基、3-8 元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R5选自H、卤素、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基未被取代或任意地被卤素或羟基取代；
Z任意地选自O或S；
R6选自氢和C1-4烷基，所述C1-4烷基任选被1-2个取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、-NH-C1-4烷基或-N-(C1-4烷基)2，其中-NH-C1-4烷基、-NH-(C1-4烷基)2任选被1-2个羟基取代；
R7选自：
氢；
C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-10环烷基、 3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、 C1-8烷基、C3-8环烷基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、 -NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、 -NR8S(O)2R9的取代基所取代；
或C1-8烷基，其任选被1个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氧、卤素、氰基、羧基、氨基、-NH-C1-4烷基、-NH-(C1-4烷基)2、C3-10环烷基、3-10 元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、 -OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、 -NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9的取代基所取代，其中所述C1-8烷基的1个或2个碳原子可以任选被O、S、SO、SO2、NH 或N(C1-4亚烷基)取代；
R5和R5或R6和R7一起连同其所连接的原子形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、 C1-8烷基、C3-8环烷基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、 -NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、 -NR8S(O)2R9的取代基所取代；
R8、R9和R10各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、 C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
m选自0、1或2；
n选自0、1、2、3或4；
所述杂环基或杂芳基任意地含有1、2或3个分别独立地选自N、O或S的杂原子。
一些实施例中，式(I)选自式(IA)化合物,
Figure RE-GDA0003327968210000041
其中，
R1选自C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、 -C(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、 -NR8S(O)2R9的取代基所取代，
R2选自H、卤素、羟基、甲氧基或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被卤素、羟基或甲氧基取代；
X1、X2、X3或X2各自独立地选自N或CH；
R4各自独立地选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-8烷基任选地被选自卤素、羟基、氨基、-NH-C1-4烷基、-N-(C1-4烷基)2、甲氧基或4-7元杂环基的取代基所取代；
或同一个碳原子上的两个R4一起连同其所连接的原子形成C3-8环烷基或3-8 元杂环基；
R5选自H、卤素、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基未被取代或任意地被卤素或羟基取代；
R7选自：
C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-10环烷基、 3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、 C1-8烷基、C3-8环烷基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、 -NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、 -NR8S(O)2R9的取代基所取代；
或C1-8烷基，其任选被1个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氧、卤素、氰基、羧基、氨基、-NH-C1-4烷基、-NH-(C1-4烷基)2、C3-10环烷基、3-10 元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、 -OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、 -NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9的取代基所取代；
R8、R9和R10各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、 C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
n选自0、1、2、3或4；
所述杂环基或杂芳基任意地含有1、2或3个分别独立地选自N、O或S的杂原子。
一些实施例中，式(I)中的R1选自3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述 3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、 C3-8环烷基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、-NR8R9、 -NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9的取代基所取代，R8、R9和R10各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、 C1-8杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基。
一些实施例中，式(I)中的
Figure RE-GDA0003327968210000061
选自
Figure RE-GDA0003327968210000062
一些实施例中，式(I)中的R2选自H、卤素或C1-3烷基。
一些实施例中，式(I)中的
Figure RE-GDA0003327968210000063
选自
Figure RE-GDA0003327968210000064
Figure RE-GDA0003327968210000065
一些实施例中，式(I)中的R4各自独立地选自H、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基，或同一个碳原子上的两个R4一起连同其所连接的原子形成C3-8环烷基。
一些实施例中，式(I)中的R5选自H、卤素或C1-3烷基。
一些实施例中，式(I)中的R7选自C1-3烷基，所述C1-3烷基被羟基和一个选自C6-10芳基或5-10元杂芳基的取代基所取代，所述C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、-OR8、-OC(O)NR8R9、 -C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、 -S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9的取代基所取代，R8、R9和R10各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基。
一些实施例中，式(I)的化合物选自：
Figure RE-GDA0003327968210000071
Figure RE-GDA0003327968210000081
一些实施例中，制备式(IC)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物的方法包括：
Figure RE-GDA0003327968210000082
化合物(IB)与H2N-R7在缩合剂HOBt的作用下，进行酸胺缩合即可得到目标产物(IC)，其中：R1-R7、环A、n如式(I)所定义。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗剂量的本发明的至少任意一种结构式(Ⅰ)所示化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
本发明进一步提供了一种药物组合物，所述药物组合物中结构式(Ⅰ)所示化合物与所述辅料的重量比为0.0001-10。
本发明提供了结构式(Ⅰ)所示化合物或药物组合物在制备药物中的应用。
本发明进一步提供了所述应用的优选技术方案：
作为优选，所述应用为治疗、预防、延迟或阻止癌症或癌症转移的发生或进展。
作为优选，所述应用为制备治疗由于MAPK信号通路激活变异介导的疾病的药物中的应用。
作为优选，所述的疾病是癌症。
作为优选，所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞癌、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、许旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
作为优选，所述应用为用作ERK抑制剂。
作为优选，所述应用为用作ERK1或ERK2抑制剂。
本发明还提供了一种在治疗对象上施用治疗有效量的至少任意一种结构式 (Ⅰ)所示化合物或药物组合物治疗和/或预防由MAPK信号通路激活变异介导的疾病的方法。
上述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。例如，除非另有说明，本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括氟、氯和溴。
在本文中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“C1-8烷基”中的“C1-8”是指包含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
“亚烷基”包括直链或支链的二价饱和烃基。例如，亚烷基包括亚甲基等。
烯基和炔基包括直链或支链的烯基和炔基。同样地，“C2-8烯基”和“C2-8炔基”是指含有2、3、4、5、6、7或者8个碳原子以直链或支链形式排列的烯基或炔基。
“烷氧基”是指前述的直链或支链烷基的氧醚形式，即-O-烷基。
在本文中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋形剂的组合物可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋形剂。
术语“芳基”，在本文中，除非另有说明，是指未取代或取代的包括碳环的原子的单环或稠环芳香基团。优选芳基为6到10元的单环或双环的芳香环基团。优选为苯基、萘基。最优选为苯基。所述芳环基可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。
术语“杂环基”，在本文中，除非另有说明，是指由碳原子和1-3个选自N、 O或S的杂原子组成的未取代或取代的3-10元稳定环系统，其为饱和或部分不饱和单环或多环，其中氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。该杂环基可以被连接到任何的杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。这些杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜基和四氢恶二唑基。
术语“杂芳基”，在本文中，除非另有说明，是指未取代或取代的稳定的5元或6元单环芳族环系统或未取代或取代的9元或10元苯并稠合杂芳族环系统或双环杂芳族环系统，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成，并且其中所述氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，所述氮杂原子可以选择性地被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或异喹啉基。所述杂芳基可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
术语“环烷基”是指具有3-10个碳原子的饱和或部分不饱和的单环或多环环状烷基链，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C1-8烷基、C3-12环烷基、-OR1、-SR1、＝O、＝S、-C(O)R1、-C(S)R1、＝NR1、-C(O)OR1、-C(S)OR1、 -NR1R2、-C(O)NR1R2、氰基、硝基、-S(O)2R1、-O-S(O2)OR1、-O-S(O)2R1、 -OP(O)(OR1)(OR2)；其中R1和R2独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基。在一些实施例中，取代基独立地选自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-SCH3、-SC2H5、甲醛基、-C(OCH3)、氰基、硝基、-CF3、-OCF3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基的基团。
取代烷基的实例包括但不限于2-氨基乙基、2-羟乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基和哌嗪基甲基。
取代烷氧基的实例包括但不限于氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羟基丙氧基。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
术语“组合物”，在本文中，是指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的各指定成分的组合生产的任何产品。因此，含有本发明的化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以多晶型存在，并且此多晶型包括在本发明中。另外，一些化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也落入本发明的范围内。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式(I)所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。
合成方案：
Figure RE-GDA0003327968210000121
步骤A：化合物I-1于
Figure RE-GDA0003327968210000122
在钯催化剂如Pd(PPh3)4的作用下经过 Suzuki偶联反应得到化合物I-2；
步骤B:化合物I-2与
Figure RE-GDA0003327968210000123
在碱性条件下如KOH等作用下通过取代反应引入 R1基团，与此同时，酯基水解为羧基；
步骤C：化合物I-3中的羧基与
Figure RE-GDA0003327968210000124
通过酸胺缩合得到I-4；
步骤D：化合物I-4与
Figure RE-GDA0003327968210000125
在碱性条件下如Cs2CO3作用下进行关环反应得到化合物I-5；
步骤E：化合物I-5在强酸如三氟乙酸作用下，脱去保护基团，即得到化合物I-6；
步骤F：化合物I-6与H2N-R7在缩合剂HOBt的作用下，进行酸胺缩合即可得到目标产物I。
附图说明
图1为双机制实验结果。
具体实施方式
为使上述内容更清楚、明确，本发明将用以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。
除非另有说明，本发明所有的一部分和百分比均按重量计算，所有温度均指摄氏度。
实施例中使用了下列缩略语：
Dioxane：二氧六环；
DCM：二氯甲烷；
DIEA或DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
EA：丙烯酸乙酯；
EDCI.HCl：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
Et3N：三乙胺；
EtOAc：乙酸乙酯；
h或hrs：小时；
HOBt：1-羟基苯并三唑；
LC-MS：液相色谱-质谱；
MeCN：乙腈；
MeOH：甲醇；
min：分钟；
NEt3或Et3N或TEA：三乙胺；
PE：石油醚；
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯；
RT或rt：室温；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃。
实施例1：化合物(S)-2-(8-(5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4- 基)-1-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯[1,2-a][1,4]二氮杂卓-2(3H)-基)-N-((S)-2- 羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙胺和化合物(R)-2-(8-(5-氯-2-((四氢-2H- 吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯[1,2-a][1,4]二氮杂卓-2 (3H)-基)-N-((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙胺的合成
Figure RE-GDA0003327968210000141
步骤1：化合物1-1的制备
N2保护下，向化合物1-(叔丁基)2-甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸酯(2.0g,5.69mmol)和化合物2,4,5-三氯嘧啶(1.57 g,8.54mmol)的二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合溶液中加入碳酸钠(1.81 g,17.08mmol)和Pd(PPh3)4(329.03mg,284.73umol)，N2置换三次，90℃下搅拌 2小时。反应加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥后浓缩，粗品经过柱机分离纯化 (PE:EA＝1:0至5:1)得到化合物1-1(1.65g)为黄色固体。
步骤2：化合物1-2的制备
向化合物1-1(1.65g,4.43mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(1.35g,13.30mmol) 的水(20mL)中加入氢氧化钾(994.88mg,17.73mmol)，90℃下搅拌20小时。将反应液过滤后，滤饼用1N NH4Cl调节Ph＝3～4，过滤，得到滤饼化合物1-2(400 mg)直接用于下一步反应。
步骤3：化合物1-3的制备
向化合物1-2(400mg,1.24mmol)和化合物D-丙氨酸叔丁酯(236.99mg,1.57 mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HOBt(251.20mg,1.86mmol)、EDCI(262.53 mg,1.86mmol)和DIEA(480.50mg,660.09uL,3.72mmol)，25℃下搅拌2小时。反应液加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥后浓缩，粗品经过柱机分离纯化 (DCM:MeOH＝1:0至20:1)得到化合物1-3(250mg)为黄色固体。
步骤4：化合物1-4的制备
在室温下，向化合物1-3(400mg,889.03umol)的DMF(8mL)溶液中，加入 Cs2CO3(869.47mg,2.67mmol)和1,3-二溴丙烷(1.08g，5.33mmol)搅拌反应。反应液过滤，滤液倒入10ml水中，EA萃取(2*15ml)，合并有机相，饱和食盐水洗(2*15ml)，有机相干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物经Pre-TLC纯化得到类白色固体状目标产物1-4(100mg,204.08umol,22.96％产率)。
[M+H]+＝490.2。
1H NMR(500MHz,CHLOROFORM-d)δ8.17(m,1H),7.69(s,1H),7.63- 7.60(m,1H),7.28-7.24(m,1H),5.20-5.13(m,1H),4.96(m,1H),4.33-4.25(m, 1H),4.25-4.17(m,1H),4.01(m,1H),3.99(m,1H),3.60-3.51(m,2H),3.49- 3.41(m,1H),3.41-3.33(m,1H),2.12-2.03(m,2H),1.62(s,3H),1.58-1.53(m, 1H),1.51-1.47(m,8H),1.47-1.37(m,2H),1.34-1.24(m,1H)。
步骤5：化合物1-5的制备
在室温下，将化合物1-4(100mg,204.08umol)溶于DCM(1.0mL)中，向其中加入TFA(698.09mg,6.12mmol,453.31uL)，20℃下反应3小时。直接将反应液减压浓缩得到浅棕黄色油状目标产物1-5(85mg,195.90umol,95.99％产率)。 [M+H]+＝434.2。
步骤6：化合物1的制备
在室温下，向含有化合物1-5(90mg,207.43umol)和(2R)-2-氨基-2-(间甲苯基)乙醇(47.05mg,311.14umol)的DMF(2mL)中，依次加入EDCI(59.65mg, 311.14umol)，HOBT(33.63mg,248.91umol),DIPEA(160.85mg,1.24mmol, 216.78uL),20℃下搅拌反应16小时。将反应液加入10ml水中，加入EA 10ml，振荡分层，分出有机相，水相再用EA萃取(10ml)，合并有机相，饱和食盐水洗(2*10ml)，干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物经Pre-TLC(EA)纯化得到类白色固体状目标产物1-P1(19.6mg,34.56umol,16.66％产率)和类白色目标产物 1-P2(44.0mg,77.59umol,37.41％产率)。
1-P1，Rf＝0.31，[M+H]+＝567.2。
1-P2，Rf＝0.26，[M+H]+＝567.2。
实施例2：化合物(R)-2-(2-(5-氯-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶基 -4-基)-4-氧代-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-5(6H)-基)-N-(((S) -2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙酰胺和化合物(S)-2-(2-(5-氯-2-(((四氢-2H- 吡喃-4-基)氨基)吡啶基-4-基)-4-氧代-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 -5(6H)-基)-N-(((S)-2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)丙酰胺的合成
Figure RE-GDA0003327968210000161
步骤1：化合物2-1的合成
在室温下，100ml烧瓶中加入3-溴-1H-吡唑-5-羧酸(1200mg,6.28mmol)， (2R)-2-氨基丙酸叔丁酯(1.82g,12.57mmol)，DIPEA(4.06g,31.42mmol,5.47 mL)，HOBt(1.70g,12.57mmol)，EDCI(1.77g,12.57mmol)和DMF(20mL)，氮气置换并保护，25℃反应3小时。向反应混合物中加水5ml，EA 50ml，搅拌，分层，有机相用水和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥后浓缩。浓缩物经硅胶柱纯化(EA:PE＝1：2)得到无色液体状目标产物2-1(950mg,2.99mmol,47.52％产率)。
步骤2：化合物2-2的合成
在室温下，50ml烧瓶中加入上述化合物2-1(700mg,2.20mmol)，1,3-二溴丙烷(444.17mg,2.20mmol)，Cs2CO3(2.86g,8.80mmol)，DMF(18mL)，氮气置换并保护，80℃反应4小时。降温<30℃，向其中加EA 100ml，水10ml，搅拌，分层。有机相用水洗10ml*3次，再用盐水洗后，硫酸钠干燥，脱溶剂得粗品。粗品经硅胶柱纯化(EA:PE＝1：1)得到目标产物2-2(280mg,781.62umol,35.53％产率)。
步骤3：化合物2-3的合成
在室温下，25ml烧瓶中加入上述化合物2-2(100mg,279.15umol)，[5-氯-2- (四氢吡喃-4-基氨基)-4-吡啶基]硼酸(71.60mg,279.15umol)，Cs2CO3(272.39 mg,837.45umol)，Pd(dppf)Cl2(22.80mg,27.92umol)，EtOH(4.0mL)和H2O(0.4 mL)，氮气置换并保护，油浴加热到80℃反应3小时。降温<50℃，减压浓缩。浓缩物中加入EA 50ml，水10ml，搅拌，分层。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥后浓缩。浓缩物经Pre-TLC(DCM:MeOH＝95:5)纯化得到褐色油状液体状目标产物2-3(45mg,91.84umol,32.90％产率)。
步骤4：化合物2-4的合成
在室温下，10ml烧瓶中加入上述化合物2-3(45mg,91.84umol)，TFA (523.57mg,4.59mmol)，DCM(3mL)，25℃反应1小时。将反应液直接浓缩得到褐色油状粗品目标化合物2-4(87mg,粗品)。
步骤5：化合物2的合成
在室温下，20ml烧瓶中加入化合物2-4(87mg,200.51umol)，(2S)-2-氨基 -2-(间甲苯基)乙醇(60.64mg,401.03umol)，DIPEA(51.83mg,401.03umol,69.85 uL)，EDCI(56.54mg,401.03umol)，HOBt(270.93mg,2.01mmol)和DMF(2mL)，氮气置换并保护，移至25℃反应2小时。向反应混合物中加水5ml，EA 50ml，搅拌，分层。有机相用水和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经 Pre-TLC(DCM:MeOH＝20：1)和Pre-HPLC纯化得到白色固体状目标产物2(18.7 mg,32.98umol,16.45％产率)。
[M+H]+＝567.2。
Pre-HPLC条件：
色谱柱：Xbridge C18 OBD 19*250mm 10um；
流动相：A：水(0.1％甲酸)，B：乙腈(35-50％，7分钟)；
UV检测器：254/280nm。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H),8.27-8.31(m,2H),7.51(t,1H), 7.26-7.19(m,3H),7.05(m,1H),6.66(s,1H),4.88(t,1H),4.64(q,1H),3.71-3.48(m, 8H),3.16(t,2H),2.72-2.71(m,1H),2.31(s,3H),2.03-1.92(m,6H),1.47(d,3H)。
下述的实施例采用上述方法合成，或使用相应中间体的类似方法合成。
表1
Figure RE-GDA0003327968210000181
Figure RE-GDA0003327968210000191
Figure RE-GDA0003327968210000201
Figure RE-GDA0003327968210000211
Figure RE-GDA0003327968210000221
Figure RE-GDA0003327968210000231
Figure RE-GDA0003327968210000241
Figure RE-GDA0003327968210000251
对比化合物1(D1)的制备
如WO2019233456A1中实施例40所述方法制备以下对比化合物：
Figure RE-GDA0003327968210000252
药理实验
实施例A：细胞增殖实验
1、COLO 205细胞增殖实验
将COLO 205细胞按2000细胞、135μL/孔铺96孔板。孵育隔夜后，配制梯度浓度的化合物溶液，分别向各孔细胞中加入15μL各浓度的待测化合物DMSO溶液，化合物终浓度为10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、 4.6、1.5、0nM(DMSO终浓度均为0.5％)。37℃，5％CO2孵育120h。向各孔中加入50μL Cell-titer Glo工作液，震荡混匀后室温孵育10min，多功能酶标仪读取Luminescence发光值，将发光值读数转换为抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-读数)/(最大值-最小值)*100。
“最大值”为DMSO对照；“最小值”表示无细胞对照组。
用Graphpad Prism软件进行曲线拟合并得到IC50值。
细胞增殖实验测定结果用IC50表示。实施例化合物对COLO 205细胞具有良好的抑制，实施例部分化合物的IC50数据如表2所示。
Figure RE-GDA0003327968210000261
2、HCT 116细胞增殖实验
将HCT 116细胞按600细胞、135μL/孔铺96孔板。孵育隔夜后，配制梯度浓度的化合物溶液，分别向各孔细胞中加入15μL各浓度的待测化合物DMSO溶液，化合物终浓度为10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6、 1.5、0nM(DMSO终浓度均为0.5％)。37℃，5％CO2孵育96h。向各孔中加入 50μL Cell-titer Glo工作液，震荡混匀后室温孵育10min，多功能酶标仪读取 Luminescence发光值，将发光值读数转换为抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-读数)/(最大值-最小值)*100。
“最大值”为DMSO对照；“最小值”表示无细胞对照组。
用Graphpad Prism软件进行曲线拟合并得到IC50值。
细胞增殖实验测定结果用IC50表示。实施例化合物对HCT 116细胞具有良好的抑制，特别是
Figure RE-GDA0003327968210000262
选自
Figure RE-GDA0003327968210000263
时活性尤佳。实施例部分化合物的IC50数据如表3所示。
表3
Figure RE-GDA0003327968210000271
Figure RE-GDA0003327968210000281
实施例C：双机制实验
将HCT 116细胞以1×105铺6孔板，待细胞长满约80～90％时，将化合物稀释到相应的浓度给药。37℃，5％CO2孵育4h后，用120μl/孔裂解液收集细胞，提取总蛋白。BCA蛋白定量后，统一将样品按35μg/孔上样到SDS-PAGE胶，电泳程序设置为80V 0.5h，然后120V1.5h。电泳结束后，将PAGE胶转膜到 PVDF膜上，5％BSA封闭2h，在55kD marker处将PVDF膜剪开，分别孵上 pERK(4370S,CST)、total-ERK(4695S，CST)、pRSK(ab32413，Abcam)、total-RSK(9355S,CST)抗体，4℃过夜后，用二抗(7074S，CST)室温孵育2 h后，在iBrightFL1000上进行曝光。
试验结果表明，实施例化合物既抑制ERK的自身活化(pERK)，又能抑制ERK对下游底物的磷酸化催化作用(pRSK)；而单抑制剂化合物D1不能抑制 ERK的自身活化(图1)。
虽然本发明已通过其实施方式进行了全面的描述，但是值得注意的是，各种变化和修改对于本领域技术人员都是显而易见的。这样的变化和修改都应该包括在本发明所附权利要求的范围内。

Claims (13)

1.式(Ⅰ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
Figure FDA0003200657590000011
其中，
R1选自：
-(C1-4亚烷基)0-1-Cyc，所述C1-4亚烷基任选被1或2个羟基取代，所述Cyc选自C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9的取代基所取代；
或C1-6烷基，所述烷基未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自羟基、氧、氟和氰基；
R2任意地选自H、卤素、羟基、甲氧基或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被卤素、羟基或甲氧基取代；
X1或X2任意地选自N或CH；
环A为5元杂芳基；
R3各自独立地选自H、卤素、甲氧基或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被羟基或甲氧基取代；
R4各自独立地选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-8烷基任选地被选自卤素、羟基、氨基、-NH-C1-4烷基、-N-(C1-4烷基)2、甲氧基或4-7元杂环基的取代基所取代；
或同一个碳原子上的两个R4一起连同其所连接的原子形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R5选自H、卤素、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基未被取代或任意地被卤素或羟基取代；
Z任意地选自O或S；
R6选自氢和C1-4烷基，所述C1-4烷基任选被1-2个取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、-NH-C1-4烷基或-N-(C1-4烷基)2，其中-NH-C1-4烷基、-NH-(C1-4烷基)2任选被1-2个羟基取代；
R7选自：
氢；
C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9的取代基所取代；
或C1-8烷基，其任选被1个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氧、卤素、氰基、羧基、氨基、-NH-C1-4烷基、-NH-(C1-4烷基)2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9的取代基所取代，其中所述C1-8烷基的1个或2个碳原子可以任选被O、S、SO、SO2、NH或N(C1-4亚烷基)取代；
R5和R5、或R6和R7一起连同其所连接的原子形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9的取代基所取代；
R8、R9和R10各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
m选自0、1或2；
n选自0、1、2、3或4；
所述杂环基或杂芳基任意地含有1、2或3个分别独立地选自N、O或S的杂原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自式(IA)化合物,
Figure FDA0003200657590000031
其中，
R1选自C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9的取代基所取代，
R2选自H、卤素、羟基、甲氧基或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被卤素、羟基或甲氧基取代；
X1、X2、X3或X2各自独立地选自N或CH；
R4各自独立地选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-8烷基任选地被选自卤素、羟基、氨基、-NH-C1-4烷基、-N-(C1-4烷基)2、甲氧基或4-7元杂环基的取代基所取代；
或同一个碳原子上的两个R4一起连同其所连接的原子形成C3-8环烷基或3-8元杂环基；
R5选自H、卤素、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基未被取代或任意地被卤素或羟基取代；
R7选自：
C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9的取代基所取代；
或C1-8烷基，其任选被1个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氧、卤素、氰基、羧基、氨基、-NH-C1-4烷基、-NH-(C1-4烷基)2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9的取代基所取代；
R8、R9和R10各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
n选自0、1、2、3或4；
所述杂环基或杂芳基任意地含有1、2或3个分别独立地选自N、O或S的杂原子。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R1选自3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9的取代基所取代，R8、R9和R10各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003200657590000041
选自
Figure FDA0003200657590000042
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，R2选自H、卤素或C1-3烷基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003200657590000051
选自
Figure FDA0003200657590000052
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其特征在于，R4各自独立地选自H、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基，或同一个碳原子上的两个R4一起连同其所连接的原子形成C3-8环烷基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其特征在于，R5选自H、卤素或C1-3烷基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其特征在于，R7选自C1-3烷基，所述C1-3烷基被羟基和一个选自C6-10芳基或5-10元杂芳基的取代基所取代，所述C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9的取代基所取代，R8、R9和R10各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基。
10.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：
Figure FDA0003200657590000061
Figure FDA0003200657590000071
11.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的至少一种权利要求1-10任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
12.权利要求1-10任一项所述的化合物或权利要求11所述的药物组合物在制备药物中的应用。
13.一种制备式(IC)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物的方法，所述方法包括：
Figure FDA0003200657590000072
化合物(IB)与H2N-R7在缩合剂HOBt的作用下，进行酸胺缩合即可得到目标产物(IC)，其中：R1-R7、环A、n如权利要求1中所定义。
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