TWI810172B - 嘧啶化合物及包括其的藥學組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明是有關於一種由化學式1表示的嘧啶化合物及包 括其的藥學組成物。
Figure 107102879-A0305-02-0001-1
化學式1的定義與實施方式中所敘述的相同。

Description

嘧啶化合物及包括其的藥學組成物
本發明是有關於一種新穎的嘧啶化合物、其製備方法及其藥物用途。
激酶(kinase)是將高能量分子、特別是三磷酸腺苷(Adenosinetriphosphate，ATP)的磷酸基轉移至基質的反應的介質。激酶發揮如下作用：使磷酸酐鍵穩定化，使基質與磷酸基位於特定的位置而提高反應速度。於大部分情形時，與帶有負電荷的磷酸基相互作用表現出的過渡狀態藉由帶有正電荷的周邊的胺基酸而於靜電方面穩定化，一部分激酶亦利用金屬輔助因子與磷酸基配位鍵結。
激酶可根據基質與特性而分為蛋白激酶、脂質激酶、碳水化合物激酶等各種群組。蛋白質、脂質或碳水化合物的活性、反應性、可與其他分子鍵結的能力等會根據磷酸化狀態而發生變化。激酶對細胞內的訊號傳導(signal transduction)產生廣泛的影響，調節細胞內部的複雜的有機體機制。某些分子可藉由磷酸化 而強化或阻礙活性，調節與其他分子相互作用的能力。多數激酶根據環境條件或訊號而進行反應，故而細胞可藉由激酶而視情況控制細胞內的分子。因此，激酶對細胞的生長、分化、增殖、存活、物質代謝、訊號傳導、細胞輸送、分泌及除此之外的許多細胞反應路徑發揮非常重要的作用。
激酶發現於細菌乃至黴菌、昆蟲、哺乳類的各種物種，迄今為止於人體中發現500個以上的激酶。
蛋白激酶(Protein Kinase)可增加或減少蛋白質的活性，亦成為將蛋白質穩定化或分解的標記，亦使蛋白質位於特定的細胞區間，開始或阻撓與其他蛋白質的相互作用。已知蛋白激酶佔據整體激酶的大部分，一直以來為重要的研究對象。蛋白激酶不僅與磷酸分解酶一併發揮細胞訊號傳導作用，而且發揮蛋白質及酶的調節作用，細胞蛋白質為多個共價鍵的對象，但並非如磷酸化反應般可逆性的共價鍵較多，故而可說明為蛋白質的磷酸化具有調節功能。蛋白激酶經常具有多個基質，偶爾亦可為特定蛋白質於一個以上的激酶中作為基質而發揮作用。因此種原因而蛋白激酶使用調節其本身的活性的因子來命名。例如，鈣調蛋白依存性蛋白激酶受鈣調蛋白的調節。激酶偶爾亦分為下部群組。例如，第1型及第2型環狀單磷酸腺苷(Adenosine monophosphate，AMP)依存性蛋白激酶以相同的酶次單位構成，但其他調節次單位結合至環狀AMP而調節。
曾報告蛋白激酶作為促進位於蛋白質的酪胺酸、絲胺酸 及蘇胺酸殘基的羥基的磷酸化的酶，於誘導細胞的生長、分化及增殖的生長因子訊號傳導中發揮重要的作用(Melnikova,I.等人，自然綜述：藥物發現(Nature Reviews Drug Discovery)，3(2004),993)，於癌細胞中特定激酶的異常表現或突變較為頻繁。
通常，作為細胞識別外部刺激的方法中的一種，已知有藉由作為處於細胞膜的受體的酪胺酸激酶實現的識別。酪胺酸蛋白激酶受體(RTK)包括露出於細胞外部的細胞外部分、露出於細胞內細胞質的細胞內部分、及通過位於上述細胞外部分與細胞內部分的中間的原生質膜的膜通過部分。受體的細胞外部分為鍵結特定配體的部分，細胞內部分執行將藉由配體而活化的受體的活性訊號傳導至細胞內的功能。酪胺酸蛋白激酶受體於露出於細胞內的C-末端部位存在具有酪胺酸激酶活性的區域，因此若於縱向外部分附著特定配體，則露出於受體蛋白質的細胞質部分的C-末端的酪胺酸激酶區域的激酶酵素活化而將於異原子量元素中處於彼此的C-末端的酪胺酸磷酸化。如上所述的酪胺酸的磷酸化過程是將細胞外的刺激訊號傳導至細胞內的最重要的過程。已知有多種利用此種機制將細胞外刺激傳導至細胞內的具有酪胺酸激酶活性的受體。作為代表性的示例，可列舉類固醇受體輔活化因子(Steroid Receptor Coactivator，SRC)、表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)、胰島素受體(Insulin Receptor，IR)、類胰島素生長因子受體(Insulinlike Growth Factors Receptor，IGFR)、菌落刺激因子1受體(colony stimulating factor 1 receptor，c-fms)、血管內皮細胞生長因子受體(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR)、成纖維細胞生長因子受體(Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR)、酪胺酸蛋白激酶受體UFO(Tyrosine-protein kinase receptor UFO，AXL)、雙特異性蛋白激酶(Dual specificity protein kinase，CLK2)、NUAK家族SNF1類激酶1(NUAK Family SNF1 Like Kinase 1，NUAK1)等。
其中，已知VEGFR(血管內皮細胞生長因子受體)為參與調節血管生成(angiogenesis)過程的激酶。特別是，實體腫瘤需要多於正常組織的營養成分與氧，故而較正常狀態不足的血液供給非常重要，VEGFR的過表現或過活化誘發血管生成，對腫瘤細胞的生長與增殖所需的血管形成發揮非常重要的作用(Kliche,S.and Waltenberger,J.,Life,52,(2002),61)。因此，進行用以藉由抑制血管生成而治療腫瘤的各種臨床研究，導出多種有希望的結果。另外，已知VEGF(血管內皮細胞生長因子)於血液癌中發揮重要的作用，於各種惡性實體腫瘤中過表現，其與惡性腫瘤的病情發展具有較高的相互關聯性。VEGFR的亞型(subtype)包括VEGFR1、VEGFR2及VEGFR3，特別是其中的VEGFR-2(激酶插入域受體(Kinase insert Domain Receptor，KDR))為具有代表性的VEGFR表現的腫瘤疾病的代表性的標靶。作為因VEGFR-2的過表現等而引起的代表性的疾病，有肺癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、卵巢癌、胰腺癌等。作為VEGFR 的配體的VEGF除其血管生成活性以外，可於腫瘤細胞中藉由直接性的存活促進(pro-survival)效果而促進腫瘤生長(Simons,M.、Gordon,E.與Claesson-Welsh,L.，自然綜述：藥物發現，17,(2016),611)。
AXL(Tyrosine-protein kinase receptor UFO)激酶是發揮藉由如維生素K依存性蛋白質生長調節基因6(GAS6)的結合生長因子而將細胞外基質的訊號傳導至細胞質的作用的激酶(Wu,X.等人，腫瘤標靶(Oncotarget)，5,(2014),9546)，且為較多地參與細胞的增殖及存活的激酶。AXL為可促進藉由同源性結合實現的細胞凝聚的介質。AXL蛋白質於骨髓間質及骨髓細胞、腫瘤細胞及腫瘤血管系統中表現，於腫瘤細胞中，AXL不僅於包括樹突狀細胞、巨噬細胞及自然殺手(Natural Killer，NK)細胞在內的免疫細胞中表現，而且亦於腫瘤細胞中表現。AXL是包括增殖、侵入、移動、上皮-間葉轉化、幹、血管形成及免疫調節在內而對腫瘤的產生、生長及擴散發揮決定性作用的各種細胞過程的要素，與致癌基因有關聯，且與包括三陰乳腺癌(TNBC)、血液癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌及卵巢癌等在內的各種腫瘤的存活及增殖有關(Paccez,J.等人，國際癌症期刊(Int.J.Cancer)，134,(2014),1024)。
NUAK1激酶亦已知為腺苷酸活化蛋白激酶相關蛋白激酶5(Adenosine monophosphate activated protein kinase-related protein kinase 5，ARK5)，根據最近的研究結果可知，對藉由各種 癌、特別是肝細胞癌的代謝變化而調節腫瘤增殖與存活發揮重要的作用。發現於腫瘤及代謝性疾病中NUAK的生理學及病理學作用為NUAK是對如細胞極性及細胞運動性的細胞生理活性進行調節的重要調節因子，藉由使腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)與相關激酶進行相互作用而對腫瘤的生長及增殖保持恆定。因此，顯示阻礙腫瘤以能量恆定為目標的情形可成為抗癌及相關疾病的重要戰略(Sun,X等人，分子內分泌學雜誌(J Mol Endocrinol)，51,(2013),R15)。
CLK2(Dual specificity protein kinase)激酶發揮如下作用：與作為可使絲胺酸/精胺酸(serine/arginine，SR)蛋白質調節核糖核酸(Ribonucleic Acid，RNA)拼接(splicing)的調節機制的一部分的剪接體結合體(spliceosomal complex)的SR蛋白質相互作用而進行磷酸化。上述蛋白激酶作為調節因子而參與各種腫瘤細胞的生長過程，發揮細胞週期進程、細胞凋亡與端粒長度調節之間的連接環作用(Araki,S.，公共科學圖書館綜合(PLoS ONE)，10,(2015),e0116929)。
[先前技術文獻] [非專利文獻]
1.Melnikova, I.等人，自然綜述：藥物發現，3, (2004), 993
2.Kliche, S.等人，生命(Life)，52, (2002), 61
3.Simons, M.等人，自然綜述：藥物發現，17, (2016), 611
4.Wu, X.等人，腫瘤標靶，5, (2014), 9546
5.Paccez, J.等人，國際癌症期刊，134, (2014), 1024
6.Sun, X等人，分子內分泌學雜誌，51, (2013), R15
7.Araki, S.，公共科學圖書館綜合，10, (2015), e0116929
本發明的一實施方式提供一種具有激酶阻礙活性的新穎的嘧啶化合物。
本發明的另一實施方式提供一種上述一實施方式的嘧啶化合物的製備方法。
本發明的又一實施方式提供一種上述一實施方式的嘧啶化合物的藥物用途。
本發明的一實施方式提供一種化合物，其選自下述化學式1的物質、其立體異構物、互變體、溶劑合物及可於藥劑學上容許的鹽：
Figure 107102879-A0305-02-0009-4
於上述化學式1中，R1為氫、鹵素、羥基或C1-4烷氧基， R2為氫、鹵素、氰基、硝基、胺基、羧醯胺基、甲醯基、鹵代C1-4烷基或C1-4烷基，R3為氫、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，各R4彼此獨立地為鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、-SRc、-S(=O)Rc、-S(=O)2Rc、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-NRaRb、-CO2Rb或-CO-NRaRb，此處，Ra及Rb分別獨立地為氫或C1-6烷基，Rc為C1-4烷基或-NRaRb，k為0至4的整數，R5及R6分別獨立地為氫、鹵素、羥基、硝基、胺基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10環烷基或C3-9雜環烷基，此處，環烷基、雜環烷基可經鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基取代或未經取代，R7為氫、直鏈狀或支鏈狀的C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-9雜環烷基或C1-4烷氧基，Y為直接鍵、-(CH2)m-、-O-、-O(CH2)m-、-(CH2)mO-、-C(=O)-、-NR9-、-SO2-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-CO(CH2)m-、-(CH2)mCO-、-(CH2)m-CO-(CH2)n-、-(CH2)mNR9-、-NR9(CH2)m-、-(CH2)m-NR9-(CH2)n-、-(CH2)mSO2-、-SO2(CH2)m-或-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，此處，R9為氫、C1-4烷基、C3-10環烷基或C3-9雜環烷基， m及n彼此獨立地為1至3的整數，Z為下述化學式2的結構，
Figure 107102879-A0305-02-0011-5
於上述化學式2中，
Figure 107102879-A0305-02-0011-6
為C3-10環烷基或C2-11雜環烷基，各R10彼此獨立地為鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、巰基、甲醯基、直鏈狀或支鏈狀的鹵代C1-4烷基、直鏈狀或支鏈狀的C1-4烷氧基、直鏈狀或支鏈狀的羥基C1-4烷基、直鏈狀或支鏈狀的C1-4烷基、直鏈狀或支鏈狀的羥基C1-4烷基羰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10環烷基、C2-9雜環烷基、羥基C2-9雜環烷基、-NR11R12、-COR13、-COOR13或-SO2R14，R11及R12分別獨立地為氫、直鏈狀或支鏈狀的羥基C1-4烷基、直鏈狀或支鏈狀的鹵代C1-4烷基、直鏈狀或支鏈狀的C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，R13為氫、羥基、羥基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10環烷基或C2-9雜環烷基，R14為羥基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10環烷基、C2-9雜環烷基、芳基或-NRaRb，q為0至5的整數。
本發明的另一實施方式提供一種包括上述化學式1的化 合物作為活性成分的用於預防或治療癌症的藥學組成物。
本發明的一實施方式的化學式1的化合物具有激酶抑制活性，因此可使用於需要抑制激酶的用途。
以下，更詳細地對本發明進行說明。
本發明中使用的所有技術用語只要未不同地定義，則以與本發明的相關領域內的普通技術人員通常所理解的含義相同的含義來使用。另外，於本說明書中記載較佳的方法或試樣，但與之類似或等同的方法或試樣亦包括於本發明的範疇內。另外，即便未明示本說明書中所記載的數值，亦視為其包括「約」的含義。以參考文獻形式記載於本說明書中的所有刊物的內容均以參考的形式彙總於本說明書中。
於上述化學式1中，以R1至R15列舉的殘基是以普通技術人員通常所理解的含義來使用。
只要無其他敍述，則用語「鹵素」包括氟、氯、溴或碘，具體而言為氟、氯。
用語「烷基」是指1價飽和烴自由基。本發明中所使用的用語「烯基」是指含有至少一個碳-碳雙鍵的1價烴自由基，此時，各雙鍵可呈E-形或Z-形的立體配置形態。本發明中所使用的用語「炔基」是指含有至少一個碳-碳三鍵的1價烴自由基。此種烷基、烯基及炔基可為直線形、即直鏈狀或具有側鏈的支鏈狀。根據各定義，於烷基內碳原子的數量可為1個、2個、3個、4個、5個或6個，或者1個、2個、3個或4個。烷基的示例為甲基、乙基、包括正丙基及異丙基的丙基、包括正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基的丁基、包括正戊基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基及第三戊基的戊基、包括正己基、3,3-二甲基丁基及異己基的己基。烯基與炔基的雙鍵及三鍵可分別存在於任意位置。烯基及炔基的示例為乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(=烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、丙-2-炔基(=炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、己-4-炔基或己-5-炔基。只要各化合物足夠穩定，且適於如作為藥物物質的用途的所期望的目的，則經取代的烷基、烯基及炔基可於任意位置取代。
於本說明書中，只要無其他敍述，則用語「環烷基」是指可經取代或未經取代的環狀烷基，例如可指單環脂肪族或雙環脂肪族。例如，可無限制地包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基、2,5-環己二烯基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷-1-基、十氫萘基、氧代環己基、二氧代環己基、硫代環己基、2-氧代雙環[2.2.1]庚-1-基或其可實現 的所有異構物。
於本說明書中，只要無其他敍述，則用語「雜環烷基」表示具有含有選自O、N及S中的1個以上、具體而言1個至4個雜原子的單環或兩個以上的環的可經取代或未經取代的環狀烷基。作為單雜環烷基的示例，可列舉哌啶基、嗎啉基、噻嗎啉基、吡咯啶基、咪唑啶基、四氫哌喃基、二氮雜雙環庚烷基、二氮雜雙環辛烷基、二氮雜螺環辛烷基及與其類似基團，但並不限制於此。
於本說明書中，只要無其他敍述，則用語「芳基」表示可經取代或未經取代的芳香族基團，例如可無限制地包括苯基、聯苯、萘基(naphthyl)、甲苯醯基、萘基(naphthalenyl)、蒽基或其可實現的所有異構物。
於本說明書中，只要無其他敍述，則用語「雜芳基」是指含有選自O、N及S中的1個以上、例如1個至4個雜原子的單環或雙環以上的芳香族基團。作為單環雜芳基的示例，可列舉噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、惡二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基及與其類似的基團，但並不限制於此。作為雙環雜芳基的示例，可列舉吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、吡咯并吡啶基及與其類似的基團，但並不限制於此。
於本說明書中，利用用語「至」表示的數值範圍是指分別將記載於用語「至」的前後的數值作為下限及上限的範圍。
於一具體例中，本發明的一實施方式的上述化學式1的化合物可為R1為氫、C1-4烷氧基或羥基的化合物。
於一具體例中，上述化學式1的化合物可為R2為氫、鹵素、C1-4烷基或鹵代C1-4烷基的化合物。
於一具體例中，上述化學式1的化合物可為R3為氫的化合物。
於一具體例中，上述化學式1的化合物可為R4為氫、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基或C1-4烷基的化合物。
於一具體例中，上述化學式1的化合物可為R5及R6分別獨立地為氫或羥基的化合物。
於一具體例中，上述化學式1的化合物為R7為C3-7環烷基的化合物。
於一具體例中，上述化學式1的化合物為如下化合物：Y為-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-或-(CH2)m-CO-(CH2)n-，此處，m及n分別獨立地為1至2的整數。
於又一具體例中，上述化學式1的化合物為Z呈下述化學式2的結構的化合物。
Figure 107102879-A0305-02-0015-7
此時，於上述化學式2中，
Figure 107102879-A0305-02-0016-8
為含有選自O、N及S中的1個至2個雜原子的C3-6雜環烷基，R10彼此獨立地為氫、羥基、直鏈或支鏈狀的羥基C1-4烷基、直鏈或支鏈狀的C1-4烷基、C3-10環烷基、C2-9雜環烷基、羥基C2-9雜環烷基、-NR11R12或-COR13，R11及R12分別獨立地為氫、直鏈或支鏈狀的羥基C1-4烷基、或直鏈或支鏈狀的C1-4烷基，R13為氫、羥基、直鏈或支鏈狀的羥基C1-4烷基、直鏈或支鏈狀的鹵代C1-4烷基、或直鏈或支鏈狀的C1-4烷基，q分別獨立地為0至5的整數。
於另一具體例中，上述化學式1的化合物可為如下化合物：R1為氫、羥基、C1-4烷氧基或C1-4烷基，R2為氫、鹵素、C1-4烷基或鹵代C1-4烷基，R3為氫，R4為氫、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基或C1-4烷基，k為0至2的整數，R5及R6分別獨立地為氫或羥基，R7為環丙基，Y為直接鍵、-(CH2)m-、-O-、-C(=O)-、-(CH2)m-O-(CH2)n-或 -(CH2)m-CO-(CH2)n-，Z為下述化學式2，
Figure 107102879-A0305-02-0017-9
此時，於上述化學式2中，
Figure 107102879-A0305-02-0017-10
為含有選自O、N及S中的1個至2個雜原子的C3-6雜環烷基，各R10彼此獨立地為羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷基、C3-10環烷基、C2-9雜環烷基、羥基C2-9雜環烷基、-NR11R12或-COR13，R11及R12分別獨立地為氫、羥基C1-4烷基或C1-4烷基，R13為氫、羥基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基或C1-4烷基，q為0至3的整數。
於其他具體實施方式中，化學式1的化合物為如下化合物：R1、R3、R5及R6為氫，R2為氫或鹵素，R4為C1-4烷基或鹵素，R7為氫、直鏈狀或支鏈狀的C1-6烷基、C3-7環烷基或C1-4烷氧基，Y為直接鍵、-CH2-、-O-、乙烯化氧或-C(=O)-，Z為選自化學式3至化學式5中的任一者，
Figure 107102879-A0305-02-0018-11
Figure 107102879-A0305-02-0018-12
Figure 107102879-A0305-02-0018-13
此時，於上述化學式3至化學式5中，V及W彼此獨立地為N或CH，V及W不可同時為CH，R8為選自由氫、鹵素、直鏈狀或支鏈狀的C1-4烷基、直鏈狀或支鏈狀的羥基C1-4烷基、羥基、-NR11R12、直鏈狀或支鏈狀的羥基C1-4烷基羰基、雜環烷基、經羥基取代的雜環烷基、直鏈狀或支鏈狀的鹵代C1-4烷基及直鏈狀或支鏈狀的C1-4烷氧基所組成的族群中的一種，R11及R12彼此獨立地為氫、直鏈狀或支鏈狀的C1-4烷基、或直鏈狀或支鏈狀的羥基C1-4烷基，各R15彼此獨立地為直鏈或支鏈狀的C1-4烷基、直鏈或支鏈狀的羥基C1-4烷基、或鹵素， p為0至4的整數，s及t為彼此獨立的整數，於R8為氫時為0至5，於R8並非為氫時為0至4。
更具體而言，於上述實施方式中，化學式1的化合物的R7為氫或C3-7環烷基，Y為直接鍵或-CH2-，Z為化學式4或化學式5，R8為氫、直鏈狀或支鏈狀的C1-4烷基、直鏈狀或支鏈狀的羥基C1-4烷基、雜環烷基或經羥基取代的雜環烷基，各R15彼此獨立地為直鏈或支鏈狀的C1-4烷基、直鏈或支鏈狀的羥基C1-4烷基、或鹵素。
於一具體例中，上述化學式1的化合物可為選自由下述表1中所列舉的化合物所組成的族群中的化合物：
Figure 107102879-A0305-02-0019-14
Figure 107102879-A0305-02-0020-16
Figure 107102879-A0305-02-0021-17
於本說明書中，用語「光學異構物」是指本發明的化合物可存在的各種立體異構物及幾何異構物。本發明的一實施方式 的化學式1的化合物可具有不對稱碳中心(asymmetric carbon)，因此能夠以鏡像異構物(R異構物或S異構物)、外消旋物、部分立體異構物或其任意的混合物的形式存在，所有這些異構物及混合物包括於本發明的範圍內。於光學上呈活性的上述(R)-異構物及(S)-異構物可使用通常的技術進行分解、或使用手性合成組元(synthon)或手性試劑來製備。於化合物含有雙鍵的情形時，取代體可為E或Z形態。於化合物含有經雙取代的環烷基的情形時，可為順式形態或反式形態。另外，於上述化學式1的化合物包括橋聯環(bridged ring)的情形時，亦能夠以外異構物或內異構物的形式存在。另外，亦可包括所有互變異構物形態。
上述一實施方式的化學式1的化合物及其光學異構物能夠以溶劑合物形態存在。上述用語「溶劑合物」可包括上述化合物及包括一個以上的於藥學上容許的溶劑分子、例如乙醇或水的分子複合物。上述溶劑分子為水的複合物亦稱為「水合物」。
上述一實施方式的化學式1的化合物、其光學異構物及其溶劑合物能夠以於藥學上可容許的鹽的形態存在。於本說明書中，用語「於藥學上可容許的鹽」需對人體的毒性較低，不對母化合物的生物學活性及物理化學性質產生不良影響。於藥學上可容許的鹽可為於藥學上可容許的游離酸與化學式1的鹼化合物的酸加成鹽、鹼金屬鹽(鈉鹽等)與鹼土金屬鹽(鈣鹽等)、有機鹼與化學式1的羧酸結構的有機鹼加成鹽、胺基酸加成鹽等，但並不限制於此。
上述鹽可藉由通常的方法而製備。例如，可藉由如下方式製備：將上述化學式1的化合物溶解至如甲醇、乙醇、丙酮、1,4-二噁烷的可與水混合的溶劑後加入游離酸或游離鹼，之後進行結晶化。
於另一實施方式中，本發明提供一種上述化學式1的化合物的製備方法，包括使下述化學式6的化合物與化學式7的化合物進行反應的步驟。
Figure 107102879-A0305-02-0023-18
Figure 107102879-A0305-02-0023-19
於上述化學式6及化學式7中，上述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y、Z及k與上述化學式1及化學式2中的定義相同，V2為鹵素。
上述反應可藉由如下方式執行：於反應液中添加三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等有機鹼；碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉等無機鹼；三氟乙酸、甲苯磺酸等有機酸；或鹽酸、硫酸、磷酸等無機酸，或不進行添加。使用於上述反應的溶劑可為不阻礙上述 反應的任意溶劑，具體而言，可使用二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、四氫呋喃等極性非質子性溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇、2-丁醇等極性質子性溶劑；或甲苯、1,4-二噁烷等非極性非質子性溶劑等。反應溫度可為0℃至150℃，具體而言，可為室溫至100℃。
上述化學式6的化合物及化學式7的化合物可利用相應的有機化學技術領域內的常識製備。
於一具體例中，上述化學式1的化合物可藉由下述反應式1所示的方法而製備。
Figure 107102879-A0305-02-0024-20
於上述反應式1中，上述R1、R2、R3、R4、R6、R7、Y、Z及k與上述化學式1及化學式2中定義的內容相同，V1及V2分別獨立地為鹵素。
於使上述化學式4的化合物與化學式5的化合物進行反應而製備化學式6的化合物的步驟中，可添加有機金屬化合物而執行上述反應，具體而言，上述有機金屬化合物為烷基鎂化合物、烷基鋰化合物。
使用於上述反應的溶劑可為不阻礙上述反應的任意溶劑，具體而言，可使用二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、 四氫呋喃等極性非質子性溶劑；或甲苯、1,4-二噁烷等非極性非質子性溶劑等。反應溫度可為0℃至100℃，具體而言，可為0℃至60℃。
於製備上述化學式7的化合物的步驟中，在Y為-(CH2)m-的情形時，m分別獨立地為0及1，在Y為-(CH2)m-O-(CH2)n-的情形時，m為0，n分別獨立地為0及2，在Y為-(CH2)m-CO-(CH2)n-的情形時，m及n均為0，如下述製備式1至製備式3般可利用相應的有機化學技術領域內的常識製備。
[製備式1]
於Y為-(CH2)m-的情形時，
Figure 107102879-A0305-02-0025-27
於上述製備式1中，上述R5、R6、R7、R10、
Figure 107102879-A0305-02-0025-22
及q與於上述化學式1及化學式3中定義的內容相同，V3為鹵素，L為Cl、Br、I、Oms、OTs等。
[製備式2]
於Y為-(CH2)m-O-(CH2)n-的情形時，
Figure 107102879-A0305-02-0026-25
於上述製備式2中，上述R6、R7、R10、
Figure 107102879-A0305-02-0026-24
及q與於上述化學式1及化學式3中定義的內容相同，L為Cl、Br、I、Oms、OTs等。
[製備式3]
於Y為-(CH2)m-CO-(CH2)n-的情形時，
Figure 107102879-A0305-02-0026-26
於上述製備式3中，上述R6、R7、R10、
Figure 107102879-A0305-02-0026-28
及q與於上述化學式1及化學式3中定義的內容相同。
列舉具體例對上述化學式1的製備方法進行了說明，但具體反應條件、例如反應溶劑、鹼、反應物質的使用量等並不僅僅限定於本說明書中所說明的內容，不能以任何方式解釋為限制本發明的發明申請專利範圍。
於另一實施方式中，本發明提供一種將本發明的上述一實施方式的化學式1的化合物包括作活性成分的藥學組成物。
於另一實施方式中，本發明提供一種本發明的上述一實施方式的藥學組成物的癌症預防或治療用藥物用途。
於另一實施方式中，本發明提供一種用以製備本發明的一實施方式的化學式1的化合物的癌症預防或治療用藥物的藥物用途。
於一具體例中，上述藥學組成物可包括於通常的藥學上容許的賦形劑或添加劑。本發明的藥學組成物可藉由通常的方法而製劑化，可製備成錠劑、丸劑、散劑、膠囊劑、糖漿、乳劑、微乳劑等各種經口投予形態、或如肌肉內投予、靜脈內投予或皮下投予的非經口投予形態。
於本發明的藥學組成物製備成經口劑型的形態的情形時，作為使用的載體或添加劑的示例，可列舉稀釋劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、界面活性劑、懸浮劑或乳化劑等。於本發明的藥學組成物製備成注射劑的形態的情形時，作為上述載體或添加劑，可列舉水、鹽水、葡萄糖水溶液、類似糖水溶液、乙醇、乙二醇、醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、界面活性劑、懸浮劑或乳化劑等。此種製劑化方法已由在相應的製劑學領域內具有常識者廣泛地知曉。
作為活性成分的上述化學式1的化合物的投予量為對個體或患者進行治療或預防的有效量，可根據目的進行經口投予或非經口投予，於經口投予時，能夠以如下方式分1次或數次進行投予，即，以活性成分為基準而每1kg體重一天投予0.01mg至 1000mg、更具體而言0.1mg至300mg的量，於非經口投予時，能夠以如下方式分1次或數次進行投予，即，以活性成分為基準而每1kg體重一天投予0.01mg至100mg、更具體而言0.1mg至50mg的量。對特定個體或患者的投予劑量應根據患者的體重、年齡、性別、健康狀態、飲食、投予時間、投予方法、疾病的嚴重程度等多種相關因素而決定，應理解為可由專家適當地加減，上述投予量於任一方面而言均不用以限定本發明的範圍。
本發明的又一實施方式提供一種對癌進行預防或治療的方法，其包括將選自上述一實施方式的化學式1的化合物、其光學異構物、溶劑合物及於藥劑學上可容許的鹽中的化合物投予至個體或患者的步驟。
上述預防或治療方法的詳細內容可直接應用本發明的一實施方式的藥學組成物的上述說明。
於本說明書中，用語「治療」是以包括治療(treatment)、改善(improvement)、緩解(amelioration)或管理(management)疾病的概念來使用。
於本說明書中，用語「進行預防」或「預防」是指預防疾病，例如是指如下情形：於雖會有疾病、病態或障礙的傾向，但還未經歷或表現出疾病的病理或徵兆的個體中預防疾病、病態或障礙。
於本說明書中，用語「個體」或「患者」是指哺乳類、例如包括小鼠、大鼠、其他嚙齒類、兔、狗、貓、豬、牛、羊、 馬或靈長類及人類的任意動物。
以下，根據下述實施例及實驗例，更具體地對本發明進行說明。然而，這些實施例及實驗例僅用以有助於理解本發明，並無限定本發明的範圍的含義。
以下的製備例、製備方法及實施例中使用的縮略語的含義分別如下：
BINAP：(2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘)
Pd(OAc)2：乙酸鈀(II)
實施例1：2-(4-(3-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
步驟1)4-環丙基-2-硝基苯胺的製備
Figure 107102879-A0305-02-0029-29
將4-溴-2-硝基苯胺(1.5g，6.90mmol)、環丙基硼酸(1.22g，13.83mmol)、磷酸鉀(4.5g，20.70mmol)、乙酸鈀(II)(159mg，0.69mmol)、三苯膦(543mg，2.07mmol)溶解至12mL的甲苯與6mL的水中，於密封管(sealed tube)內以100℃攪拌17小時。於反應結束後，冷卻至室溫並滴加水。於利用氯仿對其進行3次萃取後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，之後於減壓條件下進行濃縮。藉由中壓液相層析法(Middle Pressure Liquid Chromatography，MPLC)(氯仿：甲醇=100：1(v/v))對所獲得的殘渣進行精製，於減壓條件下對所獲得的溶液進行濃縮而以 72%的產率獲得880mg的目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.65(s,1H),7.26(s,2H),7.12(d,1H),6.92(d,1H),1.83(m,1H),0.82(m,2H),0.58(m,2H).
步驟2)2-溴-4-環丙基-6-硝基苯胺的製備
Figure 107102879-A0305-02-0030-30
將於上述步驟1)中製備的4-環丙基-2-硝基苯胺(880mg，4.94mmol)溶劑至16mL的乙酸，於0℃下緩慢地添加N-溴代丁二醯亞胺(922mg，5.18mmol)。於常溫下對其進行1.5小時的攪拌。於反應結束後，滴加水。於利用二乙基醚對其進行3次萃取後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，之後於減壓條件下進行濃縮而以98%的產率獲得1.24g的目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.88(s,1H),7.59(s,1H),7.16(m,2H),1.95(m,1H),0.88(m,2H),0.64(m,2H).
步驟3)1-溴-3-環丙基-5-硝基苯的製備
Figure 107102879-A0305-02-0030-31
將於上述步驟2)中製備的2-溴-4-環丙基-6-硝基苯胺(1.24g，4.82mmol)溶解至24mL的乙醇，於0℃下緩慢地添加硫酸(1.6mL，30.39mmol)。於將其加熱至60℃後，緩慢地添加亞硝酸鈉(1.06g，15.42mmol)。於100℃下對其進行4小時的回 流攪拌。於反應結束後，冷卻至室溫並加入乙酸乙酯及水。分離有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥，之後於減壓條件下進行濃縮。藉由MPLC(乙酸乙酯：己烷=1：50(v/v))對所獲得的殘渣進行精製，於減壓條件下對所獲得的溶液進行濃縮而以68%的產率獲得790mg的目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.10(s,1H),7.98(s,1H),7.74(s,1H),2.11(m,1H),1.11(m,2H),0.86(m,2H).
步驟4)2-(4-(3-環丙基-5-硝基苯)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇的製備
Figure 107102879-A0305-02-0031-32
將於上述步驟3)中製備的1-溴-3-環丙基-5-硝基苯(790mg，3.26mmol)、1-(2-羥基乙基)哌嗪(637mg，4.89mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(300mg，0.33mmol)、聯萘二苯基膦(2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl，BINAP)(207mg，0.33mmol)、碳酸銫(3.2g，9.78mmol)溶解至6mL的1,4-二噁烷，於密封管(sealed tube)內以100℃攪拌15小時。於反應結束後，冷卻至室溫並滴加水。於利用氯仿、甲醇對其進行3次萃取後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，之後於減壓條件下進行濃縮。藉由MPLC(氯仿：甲醇=10：1(v/v))對所獲得的殘渣進行精製，於減壓條件下對所獲得的溶液進行濃縮而以24%的產率獲得234mg的目標化合物。
步驟5)2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇的製 備
Figure 107102879-A0305-02-0032-33
將鐵(220mg，3.96mmol)、鹽酸(0.03ml，0.32mmol)溶解至4mL的50%乙醇，於110℃下回流攪拌1小時。向此處緩慢地添加於上述步驟4)中製備的2-(4-(3-環丙基-5-硝基苯)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇(234mg，0.79mmol)。於110℃下對其進行1小時的回流攪拌。於反應結束後，冷卻至室溫，利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，之後藉由填充有矽藻土的過濾器進行過濾，利用氯仿、甲醇進行洗淨。分離有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥，之後於減壓條件下進行濃縮。藉由MPLC(氯仿：甲醇=8：1(v/v))對所獲得的殘渣進行精製，於減壓條件下對所獲得的溶液進行濃縮而以74%的產率獲得152mg的目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.90(s,1H),5.88(s,1H),5.70(s,1H),4.70(s,2H),4.04(m,1H),3.48(m,2H),2.97(m,4H),2.47(m,4H),2.40(m,2H),1.53(m,1H),0.76(m,2H),0.51(m,2H).
步驟6)2-(4-(3-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇的製備
Figure 107102879-A0305-02-0032-34
將於上述步驟5)中製備的2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇(50mg，0.19mmol)、3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚(54mg，0.19mmol)、對甲苯磺酸單水合物(36mg，0.19mmol)溶解至1.2mL的2-丁醇，於密封管(sealed tube)內以120℃攪拌3.5小時。於反應結束後，冷卻至室溫並加入氯仿、甲醇及飽和碳酸氫鈉溶液。分離有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥，之後於減壓條件下進行濃縮。藉由MPLC(氯仿：甲醇=7：1(v/v))對所獲得的殘渣進行精製，於減壓條件下對所獲得的溶液進行濃縮而以67%的產率獲得65mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：507[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.93(s,1H),9.37(s,1H),8.56(m,1H),8.44(m,2H),7.46(d,1H),7.28(s,1H),7.10(m,2H),6.29(s,1H),4.42(m,1H),4.00(m,2H),3.03(m,4H),2.27(m,4H),1.88(m,1H),0.85(m,2H),0.61(m,2H).
實施例2：2-(4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2基)胺基)-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0033-35
於上述實施例1的步驟6)中使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚(50mg，0.18mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的 過程而以89%的產率獲得72mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：503[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.76(s,1H),9.32(s,1H),8.38(m,3H),7.22(d,2H),6.93(d,2H),6.28(s,1H),4.42(t,1H),3.51(q,2H),3.03(bs,4H),2.37(m,9H),1.81(m,1H),0.88(m,2H),0.64(m,2H).
實施例3：5-氯-N-(3-環丙基-5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure 107102879-A0305-02-0034-36
於上述實施例1的步驟6)中使用1-(3-胺基-5-環丙基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(44mg，0.17mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(51mg，0.19mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以58%的產率獲得48mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：487[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.90(s,1H),9.34(s,1H),8.58(d,1H),8.47(m,2H),7.48(t,1H),7.24(m,2H),7.12(t,1H),6.97(s,1H),6.30(s,1H),3.65(d,2H),2.58(m,2H),2.30(d,6H),1.80(m,3H),1.49(m,2H),0.88(m,2H),0.63(m,2H).
實施例4：(S)-1-((1-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺 基)-5-環丙基苯基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)丙烷-2-醇
Figure 107102879-A0305-02-0035-38
於上述實施例1的步驟6)中使用(S)-1-((1-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)丙烷-2-醇(50mg，0.17mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(51mg，0.19mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以58%的產率獲得52mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：531[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.91(s,1H),9.34(s,1H),8.58(d,1H),8.47(d,1H),8.44(s,1H),7.51(d,1H),7.24(m,3H),6.95(s,1H),6.29(s,1H),4.18(bs,1H),3.65(m,3H),2.59(m,2H),2.29(m,2H),2.20(s,3H),1.78(m,1H),1.64(m,2H),1.46(m,2H),1.24(m,1H),1.10(m,2H),0.85(m,3H),0.63(m,2H).
實施例5：(S)-1-((1-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苯基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)丙烷-2-醇
Figure 107102879-A0305-02-0035-39
於上述實施例1的步驟6)中使用(S)-1-((1-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)丙烷-2-醇(50mg，0.17mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚(50mg，0.18mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以65%的產率獲得58mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：545[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.75(bs,1H),9.32(s,1H),8.39(m,3H),7.27(d,2H),6.90(m,2H),6.29(s,1H),4.18(bs,1H),3.61(m,3H),2.54(s,1H),2.42(s,3H),2.23(m,2H),2.20(s,3H),1.80(m,1H),1.63(m,2H),1.40(m,2H),1.24(m,2H),1.02(d,6H),0.86(m,2H),0.60(m,2H).
實施例6：5-氯-N-(3-環丙基-5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure 107102879-A0305-02-0036-40
於上述實施例1的步驟6)中使用1-(3-胺基-5-環丙基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(52mg，0.20mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚(61mg，0.22mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的 過程而以86%的產率獲得86mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：501[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.77(bs,1H),9.32(s,1H),8.39(m,3H),7.27(s,1H),7.22(s,1H),6.93(d,2H),6.30(s,1H),3.61(d,1H),2.57(m,4H),2.42(s,3H),2.28(m,6H),1.79(m,3H),1.47(m,2H),0.86(m,2H),0.61(m,2H).
實施例7：2-(4-(3-((5-氯-4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0037-41
於上述實施例1的步驟6)中使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚(50mg，0.17mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以6%的產率獲得5mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：519[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.70(s,1H),9.32(s,1H),8.42(m,3H),7.17(s,1H),6.98(s,1H),6.75(d,1H),6.31(s,1H),3.80(s,3H),3.29(s,1H),3.04(m,2H),1.90(m,1H),0.86(m,2H),0.62(m,2H).
實施例8：(S)-1-(1-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苯基)哌啶-4-基)吡咯啶-3-醇
Figure 107102879-A0305-02-0038-42
於上述實施例1的步驟6)中使用(S)-1-(1-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌啶-4-基)吡咯啶-3-醇(50mg，0.17mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(51mg，0.19mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以76%的產率獲得68mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：529[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.91(s,1H),9.34(s,1H),8.58(d,1H),8.47(d,1H),8.44(s,1H),7.45(d,1H),7.19(d,2H),7.09(t,1H),6.97(s,1H),6.30(s,1H),4.92(bs,1H),4.20(bs,1H),3.77(m,1H),3.54(d,2H),2.58(m,4H),2.28(s,1H),1.98(m,1H),1.83(m,3H),1.70(m,4H),0.86(m,2H),0.62(m,2H).
實施例9：(S)-1-(1-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苯基)哌啶-4-基)吡咯啶-3-醇
Figure 107102879-A0305-02-0038-43
於上述實施例1的步驟6)中使用(S)-1-(1-(3-胺基-5-環 丙基苯基)哌啶-4-基)吡咯啶-3-醇(50mg，0.17mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚(51mg，0.18mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以69%的產率獲得64mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：543[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.77(s,1H),9.32(s,1H),8.45(m,3H),7.27(s,1H),7.22(s,1H),6.96(d,2H),6.29(s,1H),4.92(bs,1H),4.20(bs,1H),3.77(m,1H),3.56(d,2H),2.61(m,4H),2.42(s,3H),2.28(s,1H),1.81(m,4H),1.44(m,4H),0.87(m,2H),0.64(m,2H).
實施例10：5-氯-N-(3-環丙基-5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)苯基)-4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure 107102879-A0305-02-0039-44
於上述實施例1的步驟6)中使用1-(3-胺基-5-環丙基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(44mg，0.17mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚(50mg，0.17mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以23%的產率獲得20mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：517[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.70(s,1H),9.30(s,1H),8.41(m,3H),7.20(s,1H),6.95(d,2H),6.75(d,1H),6.29(s,1H),3.79(s,3H),3.62(d,2H),1.80(m,1H),1.42(m,2H),1.22(m,2H),0.84(d,2H),0.61(d,2H).
實施例11：(S)-1-(1-(3-((5-氯-4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苯基)哌啶-4-基)吡咯啶-3-醇
Figure 107102879-A0305-02-0040-45
於上述實施例1的步驟6)中使用(S)-1-(1-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌啶-4基)吡咯啶-3-醇(51mg，0.17mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚(50mg，0.17mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以10%的產率獲得9mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：559[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.70(s,1H),9.41(s,1H),8.41(m,3H),7.17(s,1H),7.10(d,2H),6.74(d,2H),6.29(s,1H),4.78(brs,1H),4.19(m,1H),3.77(d,2H),2.65(m,2H),2.62(m,2H),1.84(m,1H),1.80(m,2H),1.45(m,2H),1.22(m,2H),0.83(d,2H),0.60(d,2H).
實施例12：2-(4-(3-((4-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0041-46
於上述實施例1的步驟6)中使用3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚(51mg，0.21mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以67%的產率獲得60mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：469[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.69(s,1H),8.96(s,1H),8.52(d,1H),8.29(s,1H),7.96(m,1H),7.46(m,1H),7.25(s,1H),7.19-7.02(m,3H),6.19(s,1H),4.40(m,1H),3.51(m,2H),3.00(m,4H),2.44(m,4H),2.39(m,5H),1.96(m,1H),0.82(m,2H),0.58(m,2H).
實施例13：5-氯-N-(3-環丙基-5-(4-嗎啉基哌啶-1-基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure 107102879-A0305-02-0041-47
於上述實施例1的步驟6)中使用3-環丙基-5-(4-嗎啉基哌啶-1-基)硝基苯胺(100mg，0.33mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5- 環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚(138mg，0.50mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以56%的產率獲得100mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：543[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.76(s,1H),9.54(s,1H),8.50(m,3H),7.28(s,1H),7.23(s,1H),6.96(m,2H),6.29(s,1H),3.57(s,6H),2.60(m,6H),2,42(s,3H),2.10(m,1H),1.79(m,3H),1.40(q,2H),0.84(m,2H),0.61(m,2H).
實施例14：5-氯-N-(3-環丙基-5-(4-(甲基(甲基)胺基)哌啶-1-基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure 107102879-A0305-02-0042-48
於上述實施例1的步驟6)中使用1-(3-胺基-5-環丙基苯基)-N-乙基-N-甲基哌啶-4-胺(90mg，0.33mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚(137mg，0.49mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以30%的產率獲得50mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：515[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.76(s,1H),9.32(s,1H), 8.45(m,3H),7.25(d,2H),6.97(m,2H),6.29(s,1H),3.62(d,2H),2.59(m,4H),2.42(s,3H),2.18(s,3H),1.79(m,1H),1.68(d,2H),1.45(q,2H),1.20(m,1H),0.98(t,3H),0.86(m,2H),0.62(m,2H).
實施例15：5-氯-N-(3-環丙基-5-(4-(二乙基胺基)哌啶-1-基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure 107102879-A0305-02-0043-49
於上述實施例1的步驟6)中使用1-(3-胺基-5-環丙基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(90mg，0.31mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚(131mg，0.47mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以30%的產率獲得50mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：529[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.76(s,1H),9.32(s,1H),7.26(d,2H),6.97(m,2H),6.29(s,1H),3.61(d,2H),2.59(m,4H),2.43(s,3H),1.80(m,1H),1.65(d,2H),1.45(q,2H),1.20(m,2H),0.95(t,6H),0.87(m,2H),0.62(m,2H).
實施例16：5-氯-N-(3-環丙基-5-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure 107102879-A0305-02-0044-50
於上述實施例1的步驟6)中使用1-(3-胺基-5-環丙基苯基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(103mg，0.42mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚(120mg，0.42mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以54%的產率獲得110mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：487[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.73(s,1H),9.24(s,1H),8.43(m,3H),7.24(s,1H),6.90(d,1H),6.87(s,1H),6.73(s,1H),5.90(s,1H),3.24(m,1H),3.20(m,1H),2.90(m,1H),2.46(m,1H),2.40(s,3H),1.96(m,6H),1.73(m,2H),0.81(m,2H),0.61(m,2H).
實施例17：2-(4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0044-51
於上述實施例1的步驟6)中使用2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙烷-1-醇(67mg，0.23mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5- 二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚(70mg，0.25mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以29%的產率獲得36mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：531[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.75(s,1H),9.32(s,1H),8.44(m,3H),7.27(s,1H),7.23(s,1H),6.97(d,1H),6.89(s,1H),6.27(s,1H),4.24(m,1H),3.26(m,2H),3.00(m,4H),2.58(m,4H),2.42(s,3H),1.79(m,1H),0.94(s,6H),0.88(m,2H),0.63(m,2H).
實施例18：N-(3-(4-胺基哌啶-1-基)-5-環丙基苯基)-5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure 107102879-A0305-02-0045-52
於上述實施例1的步驟6)中使用(1-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(76mg，0.23mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚(70mg，0.25mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以29%的產率獲得32mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：473[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.77(s,1H),9.33(s,1H),8.47(m,3H),7.28(s 1H),7.19(m,1H),6.97(m,2H),6.31(s,1H), 3.67(d,2H),3.11(m,1H),2.73(m,3H),2.43(s,3H),1.82(m,3H),1.54(m,3H),0.90(m,2H),0.63(m,2H).
實施例19：5-氯-N-(3-環丙基-5-(4-(甲基胺基)哌啶-1-基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure 107102879-A0305-02-0046-53
於上述實施例1的步驟6)中使用(1-(3-胺基-5-)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(79mg，0.23mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚(70mg，0.25mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以10%的產率獲得11mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：487[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.75(bs,1H),9.30(s,1H),8.46(m,3H),7.27(s,1H),7.19(s,1H),6.96(d,1H),6.93(s,1H),6.29(s,1H),3.54(m,2H),3.33(s,3H),2.63(m,4H),2.42(s,3H),1.81(m,3H),1.23(m,2H),0.86(2H),0.62(2H).
實施例20：2-(4-(3-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0047-54
於上述實施例1的步驟6)中使用2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙烷-1-醇(50mg，0.17mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以33%的產率獲得30mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：535[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.95(s,1H),9.39(s,1H),8.57(m,1H),8.49(d,1H),8.45(s,1H),7.30(dd,1H),7.26(s,1H),6.96(m,1H),6.90(s,1H),6.28(s,1H),4.24(m,1H),3.29(m,2H),3.01(bs,4H),2.60(bs,4H),1.79(m,1H),0.95(s,6H),0.87(m,2H),0.63(m,2H).
實施例21：2-(4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苯基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0047-55
於上述實施例1的步驟6)中使用2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇(64mg，0.25mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶 -4-基)-6-甲基-1H-吲哚(103mg，0.37mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以6%的產率獲得7mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：502[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.78(s,1H),9.43(s,1H),8.49(m,3H),7.51(s,1H),7.29(s,1H),6.95(d,1H),6.57(s,1H),4.44(m,1H),3.52(s,2H),2.98(d,2H),2.43(s,3H),2.06(m,2H),1.83(m,1H),1.70(m,4H),1.23(s,2H),0.91(m,2H),0.64(m,2H).
實施例22：2-(4-(3-((5-氯-4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0048-56
於上述實施例1的步驟6)中使用6-氯-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚(88mg,0.29mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以59%的產率獲得84mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：532[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.99(s,1H),9.39(s,1H),8.57(d,1H),8.51(s,1H),8.46(s,1H),7.55(d,1H),7.19(s,1H),7.11(dd,1H),6.89(s,1H),6.30(s,1H),4.41(t,1H),3.51(q,2H),3.03(s,4H),2.46(s,4H),2.40(t,2H),1.79(m,1H),0.87(m,2H), 0.62(m,2H).
實施例23：5-氯-N-(3-環丙基-5-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure 107102879-A0305-02-0049-57
於上述實施例1的步驟6)中使用3-環丙基-5-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)硝基苯胺(100mg，0.35mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚(146mg，0.53mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以73%的產率獲得135mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：527[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.76(s,1H),9.33(s,1H),8.45(m,3H),7.27(s,1H),7.23(s,1H),6.96(s,1H),6.93(s,1H),6.30(s,1H),3.53(d,2H),3.34(m,7H),2.42(s,3H),1.85(m,3H),1.69(s,4H),1,43(d,2H),0.86(m,2H),0.62(m,2H).
實施例24：1-(1-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-醇
Figure 107102879-A0305-02-0049-58
於上述實施例1的步驟6)中使用1-(1-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-醇(100mg，0.35mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚(145mg，0.52mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以71%的產率獲得130mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：529[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.77(s,1H),9.32(s,1H),8.47(m,3H),7.27(s,1H),7.20(s,1H),6.96(s,1H),6.94(s,1H),5.27(brs,1H),3.73(m,5H),2.72(m,5H),1.90(m,3H),1.31(m,2H),0.88(m,2H),0.62(m,2H).
實施例25：2-(4-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0050-59
於上述實施例1的步驟6)中使用2-(4-(3-胺基-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇(48mg，0.19mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(56mg，0.21mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以27%的產率獲得25mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：479[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.87(bs,1H),9.39(s,1H),8.58(d,1H),8.44(m,2H),7.49(d,1H),7.22(m,1H),7.13(m,1H),6.96(s,2H),6.10(s,1H),3.63(s,3H),3.52(m,2H),3.39(m,2H),3.05(m,4H),2.46(m,2H).
實施例26：2-(4-(3-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0051-60
於上述實施例1的步驟6)中使用2-(4-(3-胺基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇(50mg，0.177mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以28%的產率獲得23mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：467[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.93(bs,1H),9.47(s,1H),8.60(m,1H),8.48(s,1H),8.45(s,1H),7.33(s,1H),7.29(m,2H),7.13(t,1H),6.98(m,1H),6.59(m,1H),4.42(t,1H),3.53(q,2H),3.05(m,4H),2.48(m,4H),2.41(t,2H).
實施例27：2-(4-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2基)胺基)苯基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0052-61
於上述實施例1的步驟6)中使用2-(4-(3-胺基苯基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇(40mg，0.18mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(53mg，0.20mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以25%的產率獲得20mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：448[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.92(s,1H),9.57(s,1H),8.58(d,1H),8.47(m,2H),7.67(s,1H),7.64(d,1H),7.52(d,1H),7.25(q,2H),7.12(t,1H),6.88(d,1H),4.41(bs,1H),3.43(m,2H),2.94(m,2H),2.41(m,3H),2.03(m,2H),1.61(m,4H).
實施例28：2-(4-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0052-62
於上述實施例1的步驟6)中使用2-(4-(3-胺基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇(42mg，0.19mmol)來代替22-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4- 基)-1H-吲哚(55mg，0.21mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以39%的產率獲得33mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：449[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.88(s,1H),9.43(s,1H),8.57(m,1H),8.46(m,2H),7.49(d,1H),7.34(s,1H),7.26(m,4H),6.57(m,1H),4.41(m,1H),3.52(m,2H),3.04(s,4H),2.47(m,4H),2.38(m,2H).
實施例29：5-氯-N-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure 107102879-A0305-02-0053-63
於上述實施例1的步驟6)中，使用1-(3-胺基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(35mg，0.16mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(48mg，0.18mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以66%的產率獲得47mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：447[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.90(s,1H),9.43(s,1H),8.58(d,1H),8.44(m,2H),7.51(d,1H),7.38(s,1H),7.22(t,2H), 7.12(q,2H),6.59(dd,1H),3.61(m,3H),2.60(t,2H),2.20(s,6H),1.78(d,2H),1.44(m,2H).
實施例30：5-氯-N-(3-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure 107102879-A0305-02-0054-64
於上述實施例1的步驟6)中使用(S)-1-(3-胺基-5-環丙基苯基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(33mg，0.16mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(48mg，0.18mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以38%的產率獲得26mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：473[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.88(bs,1H),9.38(s,1H),8.58(d,1H),8.47(d,1H),8.43(s,1H),7.48(d,1H),7.21(t,1H),7.11(m,3H),6.98(s,1H),6.20(m,1H),3.48(m,2H),3.29(m,2H),2.94(t,1H),2.78(m,1H),2.12(s,6H),1.73(m,1H).
實施例31：2-(4-(3-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0055-65
於上述實施例1的步驟6)中使用2-(4-(3-胺基-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇(40mg，0.16mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以50%的產率獲得40mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：497[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.95(s,1H),9.46(s,1H),8.60(dd,1H),8.50(m,2H),7.29(dd,1H),6.99(m,3H),6.13(s,1H),4.43(t,1H),3.66(s,3H),3.52(q,2H),3.06(bs,4H),2.49(bs,4H),2.40(t,2H).
實施例32：2-(4-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-異丙氧基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0055-66
於上述實施例1的步驟6)中使用2-(4-(3-胺基-5-異丙氧基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇(50mg，0.18mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(54mg，0.20mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過 程而以67%的產率獲得61mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：507[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.87(bs,1H),9.36(s,1H),8.56(d,1H),8.44(s,1H),7.49(d,1H),7.22(m,1H),7.13(m,1H),6.95(m,2H),6.06(s,1H),4.48(m,1H),4.40(m,1H),3.52(m,2H),3.02(m,4H),2.48(m,5H),1.20(m,6H).
實施例33：2-(4-(3-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-異丙氧基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0056-67
於上述實施例1的步驟6)中使用2-(4-(3-胺基-5-異丙氧基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇(50mg，0.18mmol)來代替2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，除此之外，反覆進行實施例1的步驟6)的過程而以78%的產率獲得74mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：525[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.91(bs,1H),9.39(s,1H),8.59(m,1H),8.46(s,2H),7.28(d,1H),6.97(m,3H),6.07(s,1H),4.48(m,1H),4.40(m,1H),3.50(m,2H),3.27(m,4H),2.48(m,3H),1.17(m,6H).
實施例34：5-氯-N-(3-環丙基-5-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
步驟1)3-溴-5-硝基苯甲酸的製備
Figure 107102879-A0305-02-0057-68
將3-硝基苯甲酸(11.2g，67mmol)溶解至濃硫酸(H2SO4，30mL)，將溫度上升至60℃。於15分鐘內分3次添加N-溴代丁二醯亞胺(14.3g，80.4mmol)，在60℃下攪拌2小時。於反應結束後，將反應混合物添加至冰中。對產生的固體進行過濾，於50℃的烘箱內乾燥12小時而以99%的產率獲得16.4g的目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.59(s,1H),8.51(s,1H),8.38(s,1H).
步驟2)(3-溴-5-硝基苯)甲醇的製備
Figure 107102879-A0305-02-0057-69
將於上述步驟1)中製備的3-溴-5-硝基苯甲酸(4.0g，16.3mmol)溶解至四氫呋喃(Tetrahydrofuran，THF)(25mL)，將溫度冷卻至0℃。緩慢地添加硼烷-二甲基硫醚(於THF中溶解有2.0M，32.5mL，65.2mmol)45分鐘。於常溫下攪拌12小時，進而於70℃下回流攪拌1.5小時。於反應結束後，冷卻至室溫，滴加飽和碳酸氫鈉水溶液。於利用乙酸乙酯萃取3次後，利用鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，之後於減壓條件下進行濃縮。藉由管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=10：1(v/v))而對所 獲得的殘渣進行精製，於減壓條件下對所獲得的溶液進行濃縮而以80%的產率獲得3.0g的目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.23(s,1H),8.17(s,1H),7.96(s,1H),4.63(s,2H).
步驟3)(3-環丙基-5-硝基苯)甲醇的製備
Figure 107102879-A0305-02-0058-70
將於上述步驟2)中製備的(3-溴-5-硝基苯)甲醇(5g，22.93mmol)、環丙基硼酸(5.9g，68.80mmol)、Pd(OAc)2(514mg，2.29mmol)、磷酸鉀(14.6g，68.80mmol)及三苯膦(1.8g，6.88mmol)溶解至甲苯/H2O混合溶劑(2：1 75mL)，利用氮氣進行5分鐘的脫氣。密封反應混合物，將溫度加熱至100℃而回流攪拌12小時。於反應結束後，冷卻至常溫，利用填充有矽藻土的過濾器對混合溶液進行過濾，利用乙酸乙酯洗淨矽藻土層。自過濾的混合溶液分離有機層，利用鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，之後於減壓條件下進行濃縮。藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：10(v/v))而對所獲得的殘渣進行精製，於減壓條件下對所獲得的溶液進行濃縮而以50%的產率獲得1.25g的目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.07(s,1H),7.71(s,1H),7.25(s,1H),4.70(s,2H),1.90(m,1H),1.01(m,2H),0.71(m,2H).
步驟4)2-(4-(3-硝基苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇的製備
Figure 107102879-A0305-02-0059-71
將於上述步驟3)中製備的(3-環丙基-5-硝基苯)甲醇(1.0g，6.53mmol)溶解至四氫呋喃：水=10：1(44mL)，添加氫氧化鈉(0.52g，13.06mmol)及對甲苯磺醯氯(p-toluenesulfonyl chloride，1.6g，8.49mmol)。於常溫下攪拌2小時。於反應結束後，滴加水。於利用乙酸乙酯萃取3次後，利用鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，之後於減壓條件下進行濃縮。將所獲得的殘渣溶解至N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，添加碳酸鉀(K2CO3，1.33g，9.60mmol)及2-(哌嗪-1-基)乙烷-1醇(0.75g，5.76mmol)，於100℃下攪拌1小時。於反應結束後，將混合溶液冷卻至室溫，滴加乙酸乙酯及水。分離有機層，利用鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，之後於減壓條件下進行濃縮。藉由管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=30：1(v/v))而對所獲得的殘渣進行精製，於減壓條件下對所獲得的溶液進行濃縮而以47%的產率獲得602mg的目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.11(s,1H),8.07(m,1H),7.74(d,1H),7.60(t,1H),4.33(t,1H),3.56(s,2H),3.43(m,2H),2.34(m,10H).
步驟5)2-(4-(3-胺基苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇的製備
Figure 107102879-A0305-02-0059-72
將50%乙醇加入至鐵(鐵粉(Fe powder))，緩慢地滴加濃鹽酸(con.HCl)，之後於120℃下回流攪拌1小時而進行活化。將於上述步驟4)中製備的2-(4-(3-硝基苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇(602mg，2.27mmol)添加至活化的上述鐵混合物而於120℃下回流攪拌1小時。於反應結束後，利用填充有矽藻土的過濾器進行過濾，向過濾液滴加氯仿/2-丙醇混合溶液(3：1)及飽和碳酸氫鈉水溶液。於自混合溶液分離有機層後，利用鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，之後於減壓條件下進行濃縮而以62%的產率獲得330mg的目標化合物。
步驟6)2-(4-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇的製備
Figure 107102879-A0305-02-0060-73
將於上述步驟5)中製備的2-(4-(3-胺基苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇(45mg，0.19mmol)、及於(WO2013014448)中製備的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(50mg，0.19mmol)溶解至2-丁醇，添加對甲苯磺酸(p-TsOH，36mg，0.19mmol)。於120℃下對反應混合物進行4小時的回流攪拌。於反應結束後，冷卻至室溫，滴加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取2次。利用鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，之後於減壓條件下進行濃縮。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇=9：1(v/v))而對所獲得的殘渣進行精製，於減壓條件下對所獲得的溶液進行濃縮而以 35%的產率獲得31mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：463[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.89(bs,1H),9.58(s,1H),8.55(d,1H),8.48(m,2H),7.70(m,2H),7.49(d,1H),7.20(m,2H),7.12(t,1H),6.91(d,1H),4.32(m,1H),3.66(m,5H),2.34(m,9H).
實施例35：2-(4-(3-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0061-74
於上述實施例35的步驟6)中使用2-(4-(3-胺基-5-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇(63mg，0.24mmol)來代替2-(4-(3-胺基苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚(68mg，0.24mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例35的步驟6)的過程而以59%的產率獲得79mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：511[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.96(bs,1H),9.62(s,1H),8.63(m,1H),8.51(d,1H),8.48(s,1H),7.38(s,1H),7.25(m,2H),6.93(m,1H),6.51(s,1H),4.35(t,1H),3.69(s,3H),3.37(m,4H),2.32(m,10H).
實施例36：2-(4-(3-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0062-75
於上述實施例35的步驟6)中使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚(59mg，0.21mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例35的步驟6)的過程而以52%的產率獲得53mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：481[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.94(bs,1H),9.62(s,1H),8.61(m,1H),8.57(m,1H),7.69(m,2H),7.25(m,2H),6.94(m,2H),4.34(m,1H),3.46(m,5H),2.32(m,9H).
實施例37：2-(4-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0062-76
於上述實施例35的步驟6)中使用2-(4-(3-胺基-5-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇(50mg，0.19mmol)來代替2-(4-(3-胺基苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，除此之外，反覆進行實施例35的步驟6)的過程而以47%的產率獲得44mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：493[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.89(bs,1H),9.56(s,1H),8.60(d,1H),8.48(m,2H),7.49(d,1H),7.38(s,1H),7.37(m,3H), 6.49(s,1H),4.33(m,1H),3.66(s,2H),3.40(m,5H),2.32(m,9H).
實施例38：2-(4-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苄基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0063-77
於上述實施例35的步驟6)中使用2-(4-(3-胺基-5-環丙基苄基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙烷-1-醇(40mg，0.13mmol)來代替2-(4-(3-胺基苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，除此之外，反覆進行實施例35的步驟6)的過程而以45%的產率獲得31mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：531[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.92(s,1H),9.50(s,1H),8.59(d,1H),8.50(d,1H),8.45(s,1H),7.51(m,3H),7.22(t,1H),7.12(t,1H),6.63(s,1H),3.77(m,1H),3.24(bs,2H),2.33(bs,4H),1.85(m,1H),1.23(m,2H),0.92(m,10H),0.61(m,2H).
實施例39：(S)-1-((1-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苄基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)丙烷-2-醇
Figure 107102879-A0305-02-0063-78
於上述實施例35的步驟6)中使用(S)-1-((1-(3-胺基-5-環丙基苄基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)丙烷-2-醇(50mg，0.16mmol)來代替2-(4-(3-胺基苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，除此之外，反覆進 行實施例35的步驟6)的過程而以30%的產率獲得26mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：545[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.94(s,1H),9.51(s,1H),8.60(d,1H),8.50(d,1H),8.45(s,1H),7.51(m,3H),7.22(t,1H),7.12(t,1H),6.62(s,1H),3.66(bs,1H),3.50(s,2H),2.81(d,2H),2.31(s,3H),1.89(m,2H),1.60(m,2H),1.48(m,3H),1.27(m,2H),1.02(d,3H),0.91(m,2H),0.61(m,2H).
實施例40：(S)-1-((1-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苄基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)丙烷-2-醇
Figure 107102879-A0305-02-0064-79
於上述實施例35的步驟6)中使用(S)-1-((1-(3-胺基-5-環丙基苄基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)丙烷-2-醇(50mg，0.16mmol)來代替2-(4-(3-胺基苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚(48mg，0.17mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例35的步驟6)的過程而以75%的產率獲得67mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：559[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.78(s,1H),9.49(s,1H),8.47(m,3H),7.48(m,1H),7.39(s,1H),7.27(s,1H),6.95(d,1H),6.63(s,1H),3.85(bs,1H),3.50(m,2H),2.82(d,2H),2.42(s,3H), 2.28(s,3H),1.86(m,3H),1.63(m,2H),1.51(m,3H),1.24(m,2H),1.03(d,3H),0.91(m,2H),0.62(m,2H).
實施例41：2-(4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苄基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0065-80
於上述實施例35的步驟6)中使用2-(4-(3-胺基-5-環丙基苄基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙烷-1-醇(43mg，0.14mmol)來代替2-(4-(3-胺基苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚(43mg，0.16mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例35的步驟6)的過程而以52%的產率獲得40mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：545[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.77(s,1H),9.47(s,1H),8.46(m,3H),7.44(s,1H),7.38(s,1H),7.27(s,1H),6.95(d,1H),6.62(s,1H),4.56(m,1H),3.64(s,2H),3.37(m,4H),3.16(m,2H),2.41(s,3H),2.33(m,4H),1.78(m,1H),0.91(m,8H),0.62(m,2H).
實施例42：(S)-1-(1-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苄基)哌啶-4-基)吡咯啶-3-醇
Figure 107102879-A0305-02-0065-81
於上述實施例35的步驟6)中使用(S)-1-(1-(3-胺基-5-環丙基苄基)哌啶-4-基)吡咯啶-3-醇(50mg，0.16mmol)來代替2-(4-(3-胺基苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，除此之外，反覆進行實施例35的步驟6)的過程而以69%的產率獲得60mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：543[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.94(s,1H),9.50(s,1H),8.59(d,1H),8.49(s,1H),8.45(s,1H),7.61(m,3H),7.24(m,2H),6.62(s,1H),4.63(d,1H),4.12(m,2H),2.71(m,4H),2.45(m,2H),1.92(m,4H),1.70(m,2H),1.45(m,1H),1.33(m,4H),0.90(m,2H),0.61(m,2H).
實施例43：(S)-1-(1-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苄基)哌啶-4-基)吡咯啶-3-醇
Figure 107102879-A0305-02-0066-82
於上述實施例35的步驟6)中使用(S)-1-(1-(3-胺基-5-環丙基苄基)哌啶-4-基)吡咯啶-3-醇(50mg，0.16mmol)來代替2-(4-(3-胺基苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚(47mg，0.17mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例35的步驟6)的過程而以56%的產率獲得50mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：557[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.78(s,1H),9.47(s,1H),8.47(m,3H),7.46(s,1H),7.40(s,1H),7.27(s,1H),6.96(d,1H),6.62(s,1H),4.64(d,1H),4.13(m,2H),3.17(d,2H),2.72(t,4H),2.42(s,3H),2.33(d,1H),1.93(m,3H),1.70(m,2H),1.60(m,1H),1.33(m,4H),0.90(m,2H),0.63(m,2H).
實施例44：(S)-1-(1-(3-((5-氯-4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苄基)哌啶-4-基)吡咯啶-3-醇
Figure 107102879-A0305-02-0067-83
於上述實施例35的步驟6)中使用(S)-1-(1-(3-胺基-5-環丙基苄基)哌啶-4-基)吡咯啶-3-醇(54mg，0.17mmol)來代替2-(4-(3-胺基苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚(50mg，0.17mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例35的步驟6)的過程而以30%的產率獲得29mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：573[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.71(s,1H),9.45(s,1H),8.49(m,3H),7.41(d,2H),6.97(s,1H),6.75(d,1H),6.62(s,1H),4.62(s,1H),4.33(s,1H),4.12(s,1H),3.79(s,3H),2.72(m,4H),2.25(m,1H),1.89(m,4H),1.70(m,2H),1.45(m,1H),0.95(m,4H),0.90(m,2H),0.61(m,2H).
實施例45：1-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基) 胺基)-5-環丙基苄基)哌啶-4-醇
Figure 107102879-A0305-02-0068-84
於上述實施例35的步驟6)中使用1-(3-胺基-5-環丙基苄基)哌啶-4-醇(57mg，0.23mmol)來代替2-(4-(3-胺基苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚(96mg，0.35mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例35的步驟6)的過程而以88%的產率獲得100mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：488[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.82(s,1H),9.52(s,1H),8.53(m,3H),7.47(d,2H),7.32(s,1H),6.99(d,1H),6.68(s,1H),4.59(s,1H),3.48(m,2H),2.70(m,2H),2.46(s,3H),2.05(m,2H),1.87(m,1H),1.72(d,2H),1.41(d,2H),0.92(m,2H),0.65(d,2H).
實施例46：(S)-5-氯-N-(3-環丙基-5-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure 107102879-A0305-02-0068-85
於上述實施例35的步驟6)中使用(S)-1-(3-胺基-5-環丙基苯基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(100mg，0.37mmol)來代替2-(4-(3-胺基苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4- 基)-6-甲基-1H-吲哚(153mg，0.55mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例35的步驟6)的過程而以96%的產率獲得180mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：501[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.83(s,1H),9.52(s,1H),8.52(m,3H),7.56(s,1H),7.42(s,1H),7.32(s,1H),6.99(d,1H),6.67(s,1H),3.58(d,1H),3.47(m,2H),2.87(m,1H),2.65(t,1H),2.47(s,3H),2.32(m,2H),2.19(s,6H),1.88(m,2H),1.70(m,1H),1.09(t,1H),0.93(d,2H),0.65(d,2H).
實施例47：1-(4-(3-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苄基)哌嗪-1-基)-2-羥基乙烷-1-酮
Figure 107102879-A0305-02-0069-86
於上述實施例35的步驟6)中使用1-(4-(3-胺基-5-環丙基苄基)哌嗪-1-基)2-羥基乙烷-1-酮(53mg，0.18mmol)來代替2-(4-(3-胺基苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚(51mg，0.18mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例35的步驟6)的過程而以19%的產率獲得19mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：535[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.95(bs,1H),9.54(s,1H),8.60(t,1H),8.51(s,1H),8.47(s,1H),7.48(s,1H),7.39(s,1H), 7.28(dd,1H),6.92(m,1H),6.66(s,1H),4.50(t,1H),4.04(d,1H),3.40(bs,4H),3.28(m,2H),2.32(m,4H),1.85(m,1H),0.83(m,2H),0.60(m,2H).
實施例48：1-(4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苄基)哌嗪-1-基)-2-羥基乙烷-1-酮
Figure 107102879-A0305-02-0070-87
於上述實施例35的步驟6)中使用1-(4-(3-胺基-5-環丙基苄基)哌嗪-1-基)2-羥基乙烷-1-酮(53mg，0.18mmol)來代替2-(4-(3-胺基苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚(56mg，0.20mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例35的步驟6)的過程而以32%的產率獲得31mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：531[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.77(s,1H),9.48(s,1H),8.47(m,3H),7.51(s,1H),7.40(s,1H),7.27(s,1H),6.96(d,1H),6.65(s,1H),4.50(t,1H),4.05(d,2H),3.79(m,1H),3.40(s,4H),3.27(m,1H),2.42(s,3H),2.32(m,4H),1.86(m,1H),0.93(m,2H),0.65(m,2H).
實施例49：2-(4-(3-((5-氯-4-(6-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0071-88
於上述實施例35的步驟6)中使用2-(4-(3-胺基-5-環丙基苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇(56mg，0.20mmol)來代替2-(4-(3-胺基苄基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，且使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-乙基-1H-吲哚(84mg，0.30mmol)來代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚，除此之外，反覆進行實施例35的步驟6)的過程而以65%的產率獲得70mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：531[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.78(s,1H),9.47(s,1H),8.48(m,3H),7.47(s,1H),7.41(s,1H),7.29(s,1H),6.98(d,1H),6.34(s,1H),4.35(t,1H),3.45(q,2H),2.72(q,2H),2.36(m,1H),1.84(m,1H),1.24(t,4H),0.91(m,2H),0.64(m,2H).
實施例50：(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯基)(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)甲酮
步驟1)3-甲氧基5-硝基苯甲醯氯的製備
Figure 107102879-A0305-02-0071-89
將3-甲氧基-5-硝基苯甲酸(1.0g，5.07mmol)溶解至二氯甲烷(10mL)。向此處添加3滴至4滴的乙二醯氯(0.9mL，10.14mmol)及N,N-二甲基甲醯胺。於常溫下攪拌3小時。於反應結束後，在減壓條件下去除溶劑而以99%的產率獲得1.09g的 目標化合物。
步驟2)(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)(3-甲氧基5-硝基苯)甲酮的製備
Figure 107102879-A0305-02-0072-90
將於上述步驟1)中製備的3-甲氧基5-硝基苯甲醯氯(1.09g，5.06mmol)、2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-醇(2.0g，15.18mmol)及三乙胺(2.1mL，15.18mmol)溶解至二氯甲烷(10mL)，於常溫下攪拌17小時。於反應結束後，滴加水及氯仿。分離有機層，利用水洗淨2次。於利用鹽水進行洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓條件下去除溶劑。藉由MPLC(氯仿：甲醇=20：1(v/v))而對所獲得的殘渣進行精製，於減壓條件下對所獲得的溶液進行濃縮而以69%的產率獲得1.08g的目標化合物。
步驟3)(3-胺基-5-甲氧基苯基)(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)甲酮的製備
Figure 107102879-A0305-02-0072-91
將鐵(975mg，17.46mmol)、鹽酸(0.12ml，1.40mmol)溶解至12mL的50%乙醇，於110℃下回流攪拌1小時。向此處緩慢地添加於上述步驟2)中製備的(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)(3-甲氧基5-硝基苯)甲酮(1.08g，3.49mmol)。於110℃下對其進行1小時的回流攪拌。於反應結束後，冷卻至室溫，利用飽和碳酸氫 鈉水溶液進行中和，之後利用填充有矽藻土的過濾器進行過濾而利用氯仿、甲醇進行洗淨。分離有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥，之後於減壓條件下進行濃縮。藉由MPLC(氯仿：甲醇=8：1(v/v))而對所獲得的殘渣進行精製，於減壓條件下對所獲得的溶液進行濃縮而以83%的產率獲得806mg的目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 6.13(s,1H),6.07(s,1H),5.97(s,1H),5.23(bs,2H),3.62(s,3H),3.49(m,4H),2.38(m,6H).
步驟4)(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯基)(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)甲酮的製備
Figure 107102879-A0305-02-0073-92
將於上述步驟3)中製備的(3-胺基-5-甲氧基苯基)(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)甲酮(53mg，0.19mmol)、3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚(50mg，0.19mmol)、對甲苯磺酸單水合物(36mg，0.19mmol)溶解至1.2mL的2-丁醇，於密封管(sealed tube)內以120℃攪拌17小時。於反應結束後，冷卻至室溫，放入氯仿、甲醇及飽和碳酸氫鈉溶液。分離有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥，之後於減壓條件下進行濃縮。藉由MPLC(氯仿：甲醇=7：1(v/v))而對所獲得的殘渣進行精製，於減壓條件下對所獲得的溶液進行濃縮而以26%的產率獲得25mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：507[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.93(bs,1H),9.76(s,1H),8.56(m,1H),8.49(s,2H),7.48(m,3H),7.23(m,1H),7.13(m,1H),6.50(s,1H),4.41(m,1H),3.50(s,3H),3.46-3.34(m,6H),2.46(m,6H).
實施例51：1-(2-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苯氧基)乙基)哌啶-4-醇
步驟1)2-胺基-3-溴-5-硝基苯酚的製備
Figure 107102879-A0305-02-0074-93
將2-胺基-5-硝基苯酚(25g，162mmol)溶解至乙腈(1.0L)，緩慢地添加N-溴代丁二醯亞胺(28.8g，170mmol)。於常溫下攪拌2小時後，在減壓條件下去除溶劑。自乙酸乙酯/己烷混合溶液(1：1)過濾攪拌後產生的固體而以83%獲得31.5g的目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.66(s,1H),7.83(s,1H),7.46(s,1H),6.15(s,2H).
步驟2)3-溴-5-硝基苯酚的製備
Figure 107102879-A0305-02-0074-94
將於上述步驟1)中製備的2-胺基-3-溴-5-硝基苯酚(75.6g，0.32mmol)溶解至乙醇(1.5L)，冷卻至-10℃。於-10℃至-2℃下滴加硫酸(62.3mL，1.17mmol)30分鐘。將反應混合物的 溫度升至50℃，緩慢地添加亞硝酸鈉30分鐘。將反應混合物的溫度升至80℃而回流攪拌3小時。於反應結束後，在減壓條件下去除溶劑，滴加水及乙酸乙酯。將有機層萃取3次，利用鹽水進行洗淨。利用無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓條件下進行濃縮。藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=0.5：10(v/v))對殘渣進行精製，於減壓條件下對所獲得的溶液進行濃縮而以85%的產率獲得60g的目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.90(s,1H),7.75(s,1H),7.51(s,1H),7.36(s,1H).
步驟3)3-環-5-硝基苯酚的製備
Figure 107102879-A0305-02-0075-95
將於上述步驟2)中製備的3-溴-5-硝基苯酚(3.0g，13.76mmol)、環丙基硼酸(3.54g，41.28mmol)、磷酸鉀(8.8g，41.28mmol)、乙酸鈀(II)(310mg，1.38mmol)、三苯膦(1.1g，4.13mmol)溶解至甲苯(30mL)與水(15mL)，於100℃下回流攪拌16小時。於反應結束後，冷卻至常溫，利用填充有矽藻土的過濾器進行過濾，利用氯仿進行洗淨。分離有機層，利用水洗淨2次，之後利用無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓條件下去除溶劑。藉由MPLC(氯仿：甲醇=20：1(v/v))而對所獲得的殘渣進行精製，於減壓條件下對所獲得的溶液進行濃縮而以62%的產率獲得1.52g的目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.32(s,1H),7.34(s,1H),7.29(s,1H),6.86(s,1H),1.99(m,1H),0.98(m,2H),0.70(m,2H).
步驟4)1-(2-(3-環丙基-5-硝基苯氧基)乙基)哌啶-4-醇的製備
Figure 107102879-A0305-02-0076-96
於上述步驟3)中，將3-環-5-硝基苯酚(500mg，2.79mmol)及1,2-二溴乙烷(0.37mL，4.19mmol)溶解至乙腈(7mL)，添加碳酸銫(2.7g，8.37mmol)。於常溫下對反應混合物進行24小時的攪拌。於反應結束後，滴加水及乙酸乙酯。於分離有機層後，利用鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓條件下進行濃縮。將殘渣溶解至乙腈(10mL)，添加4-羥基哌啶(544mg，5.38mmol)及碳酸鉀(745mg，5.38mmol)。將反應混合物的溫度升至90℃而回流攪拌4小時。於反應結束後，滴加水及乙酸乙酯。分離有機層，利用水洗淨2次。於利用鹽水進行洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓條件下去除溶劑。藉由管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=10：1(v/v))而對殘渣進行精製，於減壓條件下對所獲得的溶液進行濃縮而以56%的產率獲得464mg的目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.47(m,2H),7.07(s,1H),4.52(s,1),4.13(m,2H),3.41(m,1H),2.77(m,2H),2.63(m,2H),2.09(m,3H),1.80(m,2H),1.36(m,2H),1.01(m,2H),0.79(m, 2H).
步驟5)1-(2-(3-胺基-5-環丙基苯氧基)乙基)哌啶-4-醇的製備
Figure 107102879-A0305-02-0077-97
將於上述步驟4)中製備的1-(2-(3-環丙基-5-硝基苯氧基)乙基)哌啶-4-醇(464mg，1.51mmol)溶解至10mL的甲醇，添加Pd/C(50mg，10%)。於氫氣條件下攪拌3小時。於反應結束後，利用填充有矽藻土的過濾器進行過濾，於減壓條件下去除過濾液而以99%的產率獲得429mg的目標化合物。
步驟6)1-(2-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苯氧基)乙基)哌啶-4-醇
Figure 107102879-A0305-02-0077-98
將於上述步驟5)中製備的1-(2-(3-胺基-5-環丙基苯氧基)乙基)哌啶-4-醇(100mg，0.36mmol)及3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚(151mg，0.54mmol)溶解至2-丁醇，添加對甲苯磺酸(p-TsOH，103mg，0.54mmol)。於120℃下對反應混合物進行3小時的回流攪拌。於反應結束後，冷卻至室溫而滴加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取2次。利用鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，之後於減壓條件下進行濃縮。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇=9：1(v/v))而對所獲得的殘渣進行 精製，於減壓條件下對所獲得的溶液進行濃縮而以56%的產率獲得105mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：518[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.77(s,1H),9.46(s,1H),8.48(m,3H),7.29(d,2H),7.04(s,1H),6.95(d,1H),6.25(s,1H),4.52(d,1H),3.93(t,2H),3.43-3.32(m,1H),2.64(m,2H),2.58(t,2H),2.43(s,3H),2.05(m,2H),1.81(m,1H),1.67(d,2H),1.34(m,2H),0.89(m,2H),0.67(m,2H).
實施例52：1-(2-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基-5-乙基苯氧基)乙基)哌啶-4-醇
Figure 107102879-A0305-02-0078-99
於上述實施例51的步驟6)中使用1-2-(3-胺基-5-乙基苯氧基)乙基)哌啶-4-醇(100mg，0.38mmol)來代替1-(2-(3-胺基-5-環丙基苯氧基)乙基)哌啶-4-醇，除此之外，反覆進行實施例51的步驟6)的過程而以79%的產率獲得150mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：518[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.77(s,1H),9.50(s,1H),8.48(m,3H),7.30(d,2H),7.19(s,1H),6.94(d,1H),6.42(s,1H),4.53(d,1H),3.95(t,2H),3.42(m,1H),2.72(m,2H),2.60(m,2H),2.54(m,2H),2.06(m,2H),1.69(m,2H),1.39(m,2H),1.16(t,3H).
實施例53：(R)-2-(3-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶 -2-基)胺基)-5-環丙基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙烷-1-醇
步驟1)(R)-3-(3-環丙基-5-硝基苯氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯的製備
Figure 107102879-A0305-02-0079-100
將於實施例51的步驟3)中製備的3-環-5-硝基苯酚(3.0g，16.74mmol)、(S)-3-((甲磺醯基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(5.3g，20.09mmol)及碳酸銫(11.0g，33.49mmol)溶解至N,N-二甲基甲醯胺(80mL)，於100℃下攪拌14小時。於反應結束後，冷卻至常溫，滴加水及乙酸乙酯。於分離有機層後，利用鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓條件下進行濃縮。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇=9：1(v/v))而對所獲得的殘渣進行精製，於減壓條件下對所獲得的溶液進行濃縮而以67%的產率獲得3.9g的目標化合物。
步驟2)(R)-2-(3-(3-環丙基-5-硝基苯氧基)吡咯啶-基)乙烷-1-醇的製備
Figure 107102879-A0305-02-0079-101
將於上述步驟1)中製備的(R)-3-(3-環丙基-5-硝基苯氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(3.9g，11.19mmol)溶解至二氯甲烷(40mL)，滴加三氟乙酸(12mL)。於常溫下對反應混合物進行1小時的攪拌。於反應結束後，在減壓條件下對有機溶劑進行濃 縮。將所獲得的殘渣、溴乙醇(1.65mL，22.38mmol)及三乙胺(8.6mL，61.55mmol)溶解至N,N-二甲基甲醯胺(30mL)，於常溫下攪拌17小時。於反應結束後，冷卻至常溫，滴加水及乙酸乙酯。分離有機層，利用水洗淨2次。於利用鹽水進行洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓條件下去除溶劑。藉由管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=20：1(v/v))而對殘渣進行精製，於減壓條件下對所獲得的溶液進行濃縮而以55%的產率獲得1.8g的目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.47(s,1H),7.37(m,1H),7.02(s,1H),4.97(m,1H),4.43(m,1H),3.45(m,2H),2.81(m,1H),2.71(m,2H),2.04(m,1H),2.20(m,1H),2.06(m,1H),1.75(m,1H),1.01(m,2H),0.77(m,2H).
步驟3)(R)-2-(3-(3-胺基-5-環丙基苯氧基)吡咯啶-基)乙烷-1-醇的製備
Figure 107102879-A0305-02-0080-102
將鐵(1.7g，30.79mmol)、鹽酸(0.21ml，2.46mmol)溶解至20mL的50%乙醇，於110℃下回流攪拌1小時。向此處緩慢地添加於上述步驟2)中製備的(R)-2-(3-(3-環丙基-5-硝基苯氧基)吡咯啶-基)乙烷-1-醇(1.8g，6.16mmol)。於110℃下對其進行1小時的回流攪拌。於反應結束後，冷卻至室溫，利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，之後利用填充有矽藻土的過濾器進行 過濾，利用氯仿、甲醇進行洗淨。分離有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥，之後於減壓條件下進行濃縮。藉由MPLC(氯仿：甲醇=8：1(v/v))而對所獲得的殘渣進行精製，於減壓條件下對所獲得的溶液進行濃縮而以87%的產率獲得1.48g的目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.83(m,2H),5.71(s,1H),4.88(brs,2H),4.64(m,1H),4.41(m,1H),3.45(m,2H),2.75(m,1H),2.60(m,1H),2.45(m,2H),2.10(m,1H),1.66(m,2H),0.79(m,2H),0.51(m,2H).
步驟4)(R)-2-(3-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0081-103
於上述實施例51的步驟6)中使用(R)-2-(3-(3-胺基-5-環丙基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙烷-1-醇(230mg，0.88mmol)來代替1-(2-(3-胺基-5-環苯氧基)乙基)哌啶-4-醇，除此之外，反覆進行實施例51的步驟6)的過程而以44%的產率獲得195mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：504[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.76(bs,1H),9.54(s,1H),8.45(m,3H),7.46(s,2H),7.26(s,1H),7.09(m,1H),6.16(s,1H),4.74(m,1H),4.49(m,1H),3.48(m,2H),2.69(m,4H),2.40(s,3H), 2.26(m,1H),1.78(m,2H),0.88(m,2H),0.61(m,2H).
實施例54：2-(4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙基苯氧基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0082-104
於上述實施例53的步驟4)中使用2-(4-(3-胺基-5-環丙基苯氧基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇(250mg，0.90mmol)來代替(R)-2-(3-(3-胺基-5-環丙基苯氧基)吡咯啶-基)乙烷-1-醇，除此之外，反覆進行實施例53的步驟4)的過程而以40%的產率獲得185mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：518[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.77(bs,1H),9.53(s,1H),8.40(m,3H),7.46(s,1H),7.43(s,1H),7.10(m,2H),6.22(s,1H),4.53(m,1H),3.46(m,2H),2.40(s,3H),1.81(m,4H),1.78(m,2H),0.88(m,2H),0.61(m,2H).
實施例55：2-(4-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇
Figure 107102879-A0305-02-0082-105
於上述實施例53的步驟4)中使用2-(4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇(110mg，0.41mmol)來代替 (R)-2-(3-(3-胺基-5-環丙基苯氧基)吡咯啶-基)乙烷-1-醇，除此之外，反覆進行實施例53的步驟4)的過程而以40%的產率獲得81mg的目標化合物。
MS(ESI+,m/z)：494[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.90(bs,1H),9.53(s,1H),8.53(d,1H),8.45(m,2H),7.50(m,1H),7.18(m,3H),7.07(s,1H),6.11(s,1H),4.19(m,1H),3.64(s,3H),3.47(m,2H),2.70(m,2H),2.39(m,1H),1.96(m,2H),1.21(m,2H).
試驗例
如下所述般對在上述實施例中製備的化合物進行激酶抑制評估及細胞生長抑制活性評估而顯示結果。
試驗例1：激酶抑制活性評估
對上述化合物中的代表化合物測定阻礙AXL、CLK2、VEGFR2(KDR)、NUAK1激酶的活性。對AXL使用z-lyte激酶分析套組(萊富生命科技(Life Technologies)，PV4122)Tyr肽6，對CLK2使用z-lyte激酶分析套組(萊富生命科技，PV3179)Ser/Thr肽6，對VEGFR使用z-lyte激酶分析套組(Life Technologies，PV3190)，為了實現NUAK1(ARK5)活性而使用Adapta分析套組(萊富生命科技，PV5099)，相應的試驗由萊富生命科技公司執行。將於100nM的化合物濃度下對相應的激酶的活性抑制(%)示於下述表2至表5。
[表2]
Figure 107102879-A0305-02-0084-106
Figure 107102879-A0305-02-0084-107
Figure 107102879-A0305-02-0084-108
Figure 107102879-A0305-02-0084-109
試驗例2：細胞生長抑制活性評估
於37℃的洛斯維帕克紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute，RPMI)1640培養介質(10%胎牛血清(Fetal Bovine Serum，FBS))中培養RS4-11細胞株。以2.0×104個/100μL準備所培養的細胞株而放入至96孔板，將試驗化合物以1/10的比率自10μM至0.1nM階段性地稀釋至RPMI1640介質進行處理，之後培養3天。為了測定細胞的存活能力，使用MTS試驗法，利用GraphPad Prism軟體計算細胞株的50%生長抑制值(GI50)。將其結果示於下述表6。
Figure 107102879-A0305-02-0085-110
於37℃的思考夫改良杜爾貝可培養基(Iscove's Modified Dulbecco's Medium，IMDM)(10% FBS)中培養MV4-11細胞株。以2.0×104個/100μl準備所培養的細胞株而放入至96孔板(well-plate)，將試驗化合物以1/10的比率自1μM至0.01nM階段性地稀釋至IMDM培養基進行處理，之後培養3天。為了測定細胞的存活能力而使用MTS試驗法，利用GraphPad Prism軟體計算細胞株的生長抑制值(GI50)。將其結果示於下述表7。
Figure 107102879-A0305-02-0085-111
Figure 107102879-A0305-02-0086-112
如上述表所示，本案發明的化合物的激酶及細胞生長抑制活性優異。
至此為止，以具體例為中心而對本發明進行了說明。於本發明所屬的技術領域內具有常識者應可理解可於不脫離本發明的本質特性的範圍內以變形的形態實現本發明。因此，所揭示的上述具體例僅用於進行說明，並無限定性含義。本發明的範圍示於發明申請專利範圍，而並非上述說明，應解釋為與其處於等同的範圍內的所有差異點包括於本發明內。
Figure 107102879-A0305-02-0002-3

Claims (12)

  1. 一種化合物，其是選自化學式1的化合物或其於藥劑學上可容許的鹽：
    Figure 107102879-A0305-02-0087-113
     於化學式1中，R1為氫、鹵素、羥基或C1-4烷氧基，R2為鹵素、氰基、硝基、胺基、羧醯胺基、甲醯基、鹵代C1-4烷基或C1-4烷基，R3為氫、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，各R4彼此獨立地為鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基-SRc、-S(=O)Rc、-S(=O)2Rc、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-NRaRb、-CO2Rb或-CO-NRaRb，Ra及Rb分別獨立地為氫或C1-6烷基，Rc為C1-4烷基或-NRaRb，k為0至4的整數，R5及R6分別獨立地為氫、鹵素、羥基、硝基、胺基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10環烷基或C3-9雜環烷基，環烷基、雜環烷基可由鹵素、C1-4烷基或鹵代C1-4烷基取代 或未經取代，R7為C3-7環烷基，Y為直接鍵、-(CH2)m-、-O-、-O(CH2)m-、-(CH2)mO-、-C(=O)-、-NR9-、-SO2-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-CO(CH2)m-、-(CH2)mCO-、-(CH2)m-CO-(CH2)n-、-(CH2)mNR9-、-NR9(CH2)m-、-(CH2)m-NR9-(CH2)n-、-(CH2)mSO2-、-SO2(CH2)m-或-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，R9為氫、C1-4烷基、C3-10環烷基或C3-9雜環烷基，m及n彼此獨立地為1至3的整數，Z為化學式2的結構，
    Figure 107102879-A0305-02-0088-114
     於化學式2中，
    Figure 107102879-A0305-02-0088-115
    為C3-10環烷基或C2-11雜環烷基，各R10彼此獨立地為鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、巰基、甲醯基、直鏈狀或支鏈狀的鹵代C1-4烷基、直鏈狀或支鏈狀的C1-4烷氧基、直鏈狀或支鏈狀的羥基C1-4烷基、直鏈狀或支鏈狀的C1-4烷基、直鏈狀或支鏈狀的羥基C1-4烷基羰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10環烷基、C2-9雜環烷基、羥基C2-9雜環烷基、-NR11R12、-COR13、-COOR13或-SO2R14，R11及R12分別獨立地為氫、直鏈狀或支鏈狀的羥基C1-4烷 基、直鏈狀或支鏈狀的鹵代C1-4烷基、直鏈狀或支鏈狀的C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，R13為氫、羥基、羥基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10環烷基或C2-9雜環烷基，R14為羥基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10環烷基、C2-9雜環烷基、芳基或-NRaRb，q為0至5的整數。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中Y為-(CH2)m-、-O-、-O(CH2)m-、-(CH2)mO-、-C(=O)-、-NR9-、-SO2-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-CO(CH2)m-、-(CH2)mCO-、-(CH2)m-CO-(CH2)n-、-(CH2)mNR9-、-NR9(CH2)m-、-(CH2)m-NR9-(CH2)n-、-(CH2)mSO2-、-SO2(CH2)m-或-(CH2)m-SO2-(CH2)n-。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中Y為-(CH2)m-、-O-或-C(=O)-。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中Y為-CH2-或-(CH2)2-。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R7為環丙基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中Z為選自[化學式3]至[化學式5]中的任一者：[化學式3]
    Figure 107102879-A0305-02-0090-116
    Figure 107102879-A0305-02-0090-117
    Figure 107102879-A0305-02-0090-118
     其中，於化學式3至化學式5中，V及W彼此獨立地為N或CH，V及W不可同時為CH，R8選自由氫、鹵素、直鏈狀或支鏈狀的C1-4烷基、直鏈狀或支鏈狀的羥基C1-4烷基、羥基、-NR11R12、直鏈狀或支鏈狀的羥基C1-4烷基羰基、C2-9雜環烷基、經羥基取代的C2-9雜環烷基、直鏈狀或支鏈狀的鹵代C1-4烷基及直鏈狀或支鏈狀的C1-4烷氧基所組成的族群中的一種，R11及R12彼此獨立地為氫、直鏈狀或支鏈狀的C1-4烷基或直鏈狀或支鏈狀的羥基C1-4烷基，各R15彼此獨立地為直鏈或支鏈狀的C1-4烷基、直鏈或支鏈狀的羥基C1-4烷基或鹵素，p為0至4的整數，s及t彼此獨立地為整數，於R8為氫時為0至5，或於R8並 非為氫時為0至4。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R1為氫、羥基或C1-4烷氧基，R2為鹵素、直鏈或支鏈狀的C1-4烷基或直鏈或支鏈狀的鹵代C1-4烷基，R3為氫，R4為鹵素、羥基、直鏈或支鏈狀的C1-4烷氧基、直鏈或支鏈狀的羥基C1-4烷基或直鏈或支鏈狀的C1-4烷基，k為0至2的整數，R5及R6分別獨立地為氫或羥基，R7為環丙基，Y為-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-或-(CH2)m-CO-(CH2)n-，
    Figure 107102879-A0305-02-0091-120
    為包括選自O、N及S中的1個至2個雜原子的C3-6雜環烷基，R10彼此獨立地為羥基、直鏈或支鏈狀的羥基C1-4烷基、直鏈或支鏈狀的C1-4烷基、C3-10環烷基、C2-9雜環烷基、羥基C2-9雜環烷基、-NR11R12或-COR13，q為0至3的整數，R11及R12分別獨立地為氫、直鏈或支鏈狀的羥基C1-4烷基、或直鏈或支鏈狀的C1-4烷基，R13為氫、直鏈或支鏈狀的羥基C1-4烷基、直鏈或支鏈狀的鹵代C1-4烷基或直鏈或支鏈狀的C1-4烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中所述化學式1的化合物為選自由以下化合物構成的族群中的化合物：
    Figure 107102879-A0305-02-0092-122
    Figure 107102879-A0305-02-0093-123
    Figure 107102879-A0305-02-0094-124
  9. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R1、R3、R5及R6為氫， R2為鹵素，R4為C1-4烷基或鹵素，Y為直接鍵、-CH2-、-O-、乙烯氧基或-C(=O)-，Z為選自化學式3至化學式5中的任一種，
    Figure 107102879-A0305-02-0095-125
    Figure 107102879-A0305-02-0095-126
    Figure 107102879-A0305-02-0095-127
     其中，於化學式3至化學式5中，V及W彼此獨立地為N或CH，V及W不可同時為CH，R8為選自由氫、鹵素、直鏈狀或支鏈狀的C1-4烷基、直鏈狀或支鏈狀的羥基C1-4烷基、羥基、-NR11R12、直鏈狀或支鏈狀的羥基C1-4烷基羰基、C2-9雜環烷基、經羥基取代的C2-9雜環烷基、直鏈狀或支鏈狀的鹵代C1-4烷基及直鏈狀或支鏈狀的C1-4烷氧基所組成的族群中的一種，R11及R12彼此獨立地為氫、直鏈狀或支鏈狀的C1-4烷基、或 直鏈狀或支鏈狀的羥基C1-4烷基，各R15彼此獨立地為直鏈或支鏈狀的C1-4烷基、直鏈或支鏈狀的羥基C1-4烷基或鹵素，p為0至4的整數，s及t彼此獨立地為整數，於R8為氫時為0至5，或於R8並非為氫時為0至4。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的化合物，其中Y為直接鍵或-CH2-，Z為化學式4或化學式5，R8為氫、直鏈狀或支鏈狀的C1-4烷基、直鏈狀或支鏈狀的羥基C1-4烷基、C2-9雜環烷基或經羥基取代的C2-9雜環烷基，各R15彼此獨立地為直鏈或支鏈狀的C1-4烷基、直鏈或支鏈狀的羥基C1-4烷基或鹵素。
  11. 一種用於治療癌症的藥學組成物，其以有效量包括賦形劑及如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述的化合物。
  12. 一種藥學組成物，其包括如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述的化合物或其於藥劑學上可容許的鹽以及於藥劑學上可容許的載體。
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