BR112019015256A2

BR112019015256A2 - composto selecionado de uma substância de fórmula 1 e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e composicão farmacêutica

Info

Publication number: BR112019015256A2
Application number: BR112019015256A
Authority: BR
Inventors: Hwan Bae In; Yul Choi Jae; Hyun Suh Kwee; Hee KIM Seo; Jong Kang Seok; Woo Kim Tae; Gil Ahn Young; Jin Ham Young
Original assignee: Hanmi Pharm Ind Co Ltd
Priority date: 2017-01-26
Filing date: 2018-01-26
Publication date: 2020-04-14
Also published as: EP3514153B1; US20190031643A1; CA3050239A1; JP7191799B2; EP3514153A4; IL290745B1; EP3514153A1; WO2018139903A1; IL290745B2; NZ755325A; PT3514153T; IL290745A; AR110778A1; DK3514153T3; ES2890668T3; CN110214138A; EP3789386A1; EA039868B1; US10519141B2; US10280154B2

Abstract

trata-se de um composto de pirimidina representado pela fórmula 1, um método para preparar o mesmo e um uso farmacêutico do composto de pirimidina para a prevenção ou tratamento de câncer.

Description

COMPOSTO SELECIONADO DE UMA SUBSTÂNCIA DE FÓRMULA 1 E UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DA MESMA, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção refere-se a um composto de pirimidina inovador, a um método para preparar o mesmo e a um uso farmacêutico do composto de pirimidina inovador.

TÉCNICA ANTERIOR [0002] As quinases medeiam uma reação na qual um grupo fosfato de moléculas de alta energia, em particular, ATP, é transferido para um substrato. As quinases estabilizam ligações de anidrido fosfórico e posicionam o substrato e o grupo fosfato em uma posição especifica para aumentar uma taxa de reação. Na maioria dos casos, o estado de transição resultante da interação com um grupo fosfato que tem uma carga negativa é eletrostaticamente estabilizado através de aminoácidos circundantes que têm uma carga positiva, e algumas quinases podem ser coordenadas com o grupo fosfato através de um cofator de metal.

[0003] As quinases podem ser classificadas como, por exemplo, proteínas quinases, lipídios quinases e carboidratos quinases, de acordo com o substrato e as características. Proteínas, lipídios ou carboidratos podem variar em sua atividade, reatividade, capacidade para se ligar a outras moléculas, etc., dependendo do estado de fosforilação. As quinases afetam a transdução de sinal intracelular e regulam mecanismos biológicos complexos dentro de células. Devido à fosforilação, algumas moléculas podem ter atividades intensificadas ou reduzidas e sua capacidade para interagir

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2/92 com outras moléculas pode ser controlada. Visto que muitas quinases respondem a condições ou sinais ambientais, as células podem controlar moléculas intracelulares através de quinases, dependendo da situação. Sendo assim, a quinase desempenha um papel crucial no crescimento celular, diferenciação, proliferação, sobrevivência, metabolismo, transdução de sinal, transporte celular, secreção e muitas outras vias de reação celular.

[0004] Quinases foram encontradas em uma variedade de espécies, incluindo bactérias, fungos, insetos e mamíferos, e 500 ou mais quinases foram encontradas em seres humanos até a presente data.

[0005] Proteínas quinases podem aumentar ou diminuir a atividade de uma proteína, se tornar um marcador para a estabilização ou degradação, colocar uma proteína em um compartimento celular específico ou iniciar ou perturbar as interações de uma proteína com outras proteínas. As proteínas quinases são conhecidas por contabilizarem a maior parte de quinases e são consideradas um importante alvo de pesquisa. As proteínas quinases regulam, juntamente com a fosfatase, proteínas e enzimas, bem como transdução de sinal celular. Embora proteínas celulares estejam sujeita a inúmeras ligações covalentes, não há muitas dessas ligações reversíveis, tais como fosforilação. Consequentemente, pode-se dizer que a fosforilação de proteínas tem uma função regularizadora. Proteínas quinases podem, muitas vezes, ter múltiplos substratos e, algumas vezes, uma proteína específica pode atuar como um substrato por pelo menos uma quinase. Por esse motivo, proteínas quinases são nomeadas com o uso de fatores que regulam suas atividades. Por exemplo, uma proteína quinase

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3/92 dependente de calmodulina é regulada por calmodulina. Em alguns casos, quinases podem ser classificadas como subgrupos. Por exemplo, proteínas quinases dependentes de AMR cíclica tipo I e tipo II incluem subunidades de enzima idênticas, mas suas subunidades reguladores que se ligam a AMR cíclica são diferentes entre si.

[0006] Uma proteína quinase é uma enzima que catalisa a fosforilação do grupo hidróxi localizado em resíduos de tirosina, serina e treonina de proteínas e desempenha um importante papel na sinalização de fatores de crescimento que induzem o crescimento, a diferenciação e a proliferação celular (Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3 (2004), 993), e é relatado que a expressão ou mutação anormal de uma quinase específica ocorre frequentemente em células cancerígenas.

[0007] Uma das formas de a células reconhecerem estímulos externos é o reconhecimento por meio de tirosina quinase, que é um receptor na membrana celular. Um receptor tirosina quinase (RTK) consiste em uma parte extracelular exposta ao exterior de uma célula, uma parte intracelular exposta ao citoplasma intracelular e uma parte transmembranar que atravessa a membrana plasmática entre a parte extracelular e a parte intracelular. A parte extracelular do receptor é a parte à qual um ligante específico se liga e a parte intracelular funciona de modo a transmitir o sinal de ativação do receptor ativado pelo ligante para a célula. O RTK tem um domínio que tem atividade tirosina quinase na região C-terminal exposta na célula e, quando um ligante específico se fixa à parte extracelular, a enzima quinase do domínio C-terminal de tirosina quinase exposto à porção citoplasmática da proteína

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4/92 receptora é ativada, e os dois RTKs fosforilam de modo cruzado as tirosinas nas terminações C dos RTKs vizinhos. Esse processo de fosforilação de tirosina é o processo mais importante na transmissão de sinais que correspondem ao estimulo extracelular para células. Há muitos receptores conhecidos que têm atividades tirosina quinase para transmitir estímulos extracelulares para as células com esse mecanismo. Exemplos de tais receptores são SRC, EGFR, IR, IGFR, c-fms, VEGFR, FGFR, AXL, CLK2 e NUAK1.

[0008] Entre esses, o receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) se refere a uma quinase conhecida por estar envolvida na regulação de angiogênese. Em particular, tumores sólidos requerem mais nutrientes e oxigênio que os tecidos normais. Portanto, em comparação com estados normais, o suprimento sanguíneo é um fator importante quando o sangue é insuficiente. Além disso, a superexpressão ou a superativação de VEGFR induz a angiogênese, que desempenha um importante papel na angiogênese necessária para o crescimento e a proliferação de células tumorais (Kliche, S. e Waltenberger, J., Life, 52, (2002), 61). Portanto, vários estudos clínicos para o tratamento de tumores através da inibição de angiogênese foram realizados, e diversos resultados promissores foram obtidos. Além disso, VEGF desempenha um importante papel no câncer de sangue e é superexpresso em vários tumores sólidos malignos. A superexpressão de VEGF é conhecida por ter uma alta correlação com a progressão de doença de tumores malignos. VEGFRs são classificados de acordo com os subtipos, incluindo VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3. VEGFR-2 (KDR) é um alvo típico para doenças tumorais que têm expressão de VEGFR. Doenças representativas

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5/92 causadas pela superexpressão de VEGFR-2 são câncer de pulmão, câncer de mama, linfoma não Hodgkin, carcinoma ovariano, câncer pancreático, etc. Além da sua atividade angiogênica, VEGF, que é um ligante de VEGFR, pode promover o crescimento tumoral por meio de um efeito direto pró-sobrevivência em células tumorais (Simons, M., Gordon, E. e Claesson-Welsh, L., Nature Reviews Drug Discovery, 17, (2016), 611).

[0009] A quinase o receptor de tirosina-proteina quinase UFO (AXL) se refere a uma quinase que funciona para transferir sinais de substratos extracelulares para o citoplasma ligando-se a fatores de crescimento, tais como ο gene 6 regulador de crescimento de proteína dependente de vitamina K (GAS6) (Wu, X., et al. , Oncotarget, 5, (2014), 9.546) . Além disso, a quinase de AXL está extremamente envolvida na proliferação e sobrevivência celular. AXL pode mediar a agregação celular por ligação homóloga. A proteína AXL é expressa no estroma da medula óssea, em células da medula óssea, células tumorais e vasculatura tumoral. Em células tumorais, AXL é expresso não só em células imunes, incluindo células dendríticas, macrófagos e células NK, mas também em células tumorais. AXL é um componente em uma variedade de processos celulares que desempenha um papel crucial no desenvolvimento, crescimento e espalhamento de tumores, incluindo proliferação, invasão e migração, transição epitelial-mesenquimal, sternness, angiogênese e modulação imune, é associado a oncogenes, e é associado à sobrevivência e proliferação de vários tumores, incluindo câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer de sangue, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer pancreático e câncer ovariano (Paccez, J. et al. , Int. J. Cancer, 134, (2014),

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1.024) .

[0010] Resultados de pesquisa recentes mostram que a quinase NUAK1, também conhecida como proteína quinase relacionada a AMPK 5 (ARK5), desempenha um importante papel na regulação do crescimento tumoral e da sobrevivência através de alterações metabólicas em vários carcinomas, em particular, carcinoma hepatocelular. Em relação ao papel fisiológico e patológico de NUAK em doenças tumorais e metabólicas, NUAK é conhecido por atuar como um importante regulador de atividades fisiológicas celulares, tais como polaridade celular e motilidade celular, e através da interação com uma quinase associada à proteína quinase ativada por AMR (AMPK), NUAK mantém a homeostase para o crescimento e a proliferação tumorais. Assim, uma estratégia-chave contra o câncer e doenças relacionadas pode ser a inibição da obtenção de homeostase energética em tumores (Sun, X et al. , J Mol Endocrinol, 51, (2013), R15).

[0011] A proteína quinase de dupla especificidade (CLK2) interage e fosforila uma proteína serina/arginina (SR) de um complexo spliceossomal. A interação e a fosforilação fazem parte de mecanismos reguladores que permitem que as proteínas SR regulem o splicing de RNA. Essa proteína quinase está envolvida como um regulador nos processos de crescimento de várias células tumorais e atua como um elo entre a progressão de ciclo celular, a apoptose e a regulação de crescimento de telômeros (Araki, S., PLoS ONE, 10, (2015), e0116929) .

DOCUMENTO DA TÉCNICA ANTERIOR [0012] 1. Melnikova, I. et al., Nature Reviews

Drug Discovery, 3, (2004), 993

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7/92 [0013] 2. Kliche, S. et al., Life, 52, (2002), 61 [0014] 3. Simons, M. et al., Nature Reviews Drug

Discovery, 17, (2016), 611 [0015] 4. Wu, X., et al., Oncotarget, 5, (2014),

9.546 [0016] 5. Paccez, J. et al., Int. J. Cancer, 134, (2014), 1.024 [0017] 6. Sun, X et al., J Mol Endocrinol, 51, (2013), R15 [0018] 7. Araki, 5., PLoS ONE, 10, (2015), e0116929

REVELAÇÃO DA INVENÇÃO

OBJETIVO TÉCNICO DA INVENÇÃO [0019] De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de pirimidina inovador que tem atividade inibidora de quinase.

[0020] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para preparar o composto de pirimidina.

[0021] De acordo com ainda um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um uso farmacêutico do composto de pirimidina.

MEIOS PARA ALCANÇAR O OBJETIVO TÉCNICO [0022] De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um composto selecionado dentre uma substância de Fórmula 1, um estereoisômero da mesma, um tautômero da mesma, um solvato da mesma e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma:

Fórmula 1

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sendo que, na Fórmula 1,

R¹ é hidrogênio, um halogênio, um grupo hidróxi ou um grupo C1-4 alcóxi,

R² é hidrogênio, um halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo carboxamida, um grupo formila, um grupo halo C1-4 alquila ou um grupo C1-4 alquila,

R³ é hidrogênio, um grupo halo C1-4 alquila, um grupo C1-4 alquila, um grupo C2-4 alquenila ou um grupo C2-4 alquinila,

R⁴ é, cada um, independentemente um halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino, -SRc, -S(=O)R_C, -S(=0)2Rc, um grupo halo C1-4 alquila, um grupo C1-4 alcóxi, um grupo hidróxi C1-4 alquila, um grupo C1-4 alquila, um grupo C2-4 alquenila, um grupo C2-4 alquinila, -NR_aRb, -CCúRb ou -CO-NRaRb, sendo que R_a e Rb são, cada um, independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-e alquila, e

R_c é um grupo C1-4 alquila ou -NR_aRb, k é um número inteiro de 0 a 4,

R⁵ e R⁶ são, cada um, independentemente hidrogênio, um halogênio, um grupo hidróxi, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo C1-4 alcóxi, um grupo hidróxi C1-4 alquila, um grupo C1-4 alquila, um grupo C2-4 alquenila, um grupo C2-4 alquinila, um grupo C3-10 cicloalquila ou um grupo C3-9 heterocicloalquila, sendo que o grupo C3-10 cicloalquila e o grupo C3-9 heterocicloalquila são, cada um, independentemente

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9/92 substituídos ou não substituídos por um halogênio, um grupo Ci-4 alquila, um grupo halo C1-4 alquila,

R⁷ é hidrogênio, um grupo Ci-e alquila linear ou ramificado, um grupo C3-7 cicloalquila, um grupo C3-9 heterocicloalquila ou um grupo C1-4 alcóxi,

Y é uma ligação direta, -(CH2)_m-, -0-, -0(CH2)_m-, (CH₂) m0-, -C(=0)-, -NR⁹-, -SO2-, - (CH2)m-0-(CH2) n-, -CO(CH2)m-, (CH2)mC0-, - (CH2)m-C0-(CH2) n-, -(CH2)mNR⁹-, -NR⁹(CH2)m-, -(CH₂)mNR⁹-(CH₂)n-, -(CH₂)mSO₂-, -SO₂(CH₂)m- OU - (CH₂)m-SO₂-(CH2) n-, sendo que R⁹ é hidrogênio, um grupo C1-4 alquila, um grupo C3-10 cicloalquila ou um grupo C3-9 heterocicloalquila, e men são, cada um, independentemente um número inteiro de 1 a 3,

Z é representado pela Fórmula 2:

Fórmula 2 _ (R¹⁰)_q

4—C^A J sendo que, na Fórmula 2, (a) é um grupo C3-10 cicloalquila ou um grupo C2-11 heterocicloalquila,

R¹⁰ são, cada um, independentemente um halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo tiol, um grupo formila, um grupo halo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C1-4 alcóxi linear ou ramificado, um grupo hidróxi C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi C1-4 alquilcarbonila linear ou ramificado, um grupo C2-4 alquenila, um grupo C2-4 alquinila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C2-9 heterocicloalquila, um grupo hidróxi C2-9

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10/92 heterocicloalquila, -NR¹¹R¹², -COR¹³, -COOR¹³ ou -SO2R¹⁴,

R¹¹ e R¹² são, cada um, independentemente hidrogênio, um grupo hidróxi C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo halo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C2-4 alquenila ou um grupo C2-4 alquinila,

R¹³ é hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo hidróxi C1-4 alquila, um grupo halo C1-4 alquila, um grupo C1-4 alquila, um grupo C2-4 alquenila, um grupo C2-4 alquinila, um grupo C3-10 cicloalquila ou um grupo C2-9 heterocicloalquila,

R¹⁴ é um grupo hidroxila, um grupo halo C1-4 alquila, um grupo C1-4 alquila, um grupo C2-4 alquenila, um grupo C2-4 alquinila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C2-9 heterocicloalquila, um grupo arila ou -NR_aRb, e q é um número inteiro de 0 a 5.

[0023] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica para a prevenção e o tratamento de câncer que pode incluir o composto de Fórmula 1 como um ingrediente ativo.

EFEITO DA INVENÇÃO [0024] Devido ao composto de Fórmula 1 de acordo com um aspecto da presente invenção ter atividade inibidora de quinase, o composto pode ser aplicável para a inibição de quinase.

DESCRIÇÃO DA MODALIDADE [0025] A presente invenção será descrita em mais detalhes.

[0026] A menos que definido de outra forma, todos os termos (incluindo termos técnicos e científicos) usados no presente documento têm o mesmo significado que o comumente

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11/92 compreendido por um indivíduo de habilidade comum na técnica à qual esta invenção pertence. Embora métodos ou materiais exemplificativos sejam listados no presente documento, outros métodos ou materiais similares ou equivalentes também são abrangidos pelo escopo da presente invenção. Além disso, considera-se que os valores numéricos apresentados no presente documento incluam o significado de cerca de, a menos que explicitamente indicado. Todas as publicações reveladas como referências no presente documento estão incorporadas em sua totalidade a título de referência.

[0027] Na Fórmula 1, os resíduos descritos como R¹ a R¹⁵ são, cada um, usados no significado comumente compreendido por aqueles de habilidade comum na técnica.

[0028] O termo halogênio, a menos que indicado de outra forma, inclui, flúor, cloro, bromo ou iodo, em particular, flúor ou cloro.

[0029] O termo alquila refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado. O termo alquenila, conforme usado no presente documento, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, sendo que cada ligação dupla pode ter uma configuração estérica de forma E ou forma Z. O termo alquinila, conforme usado no presente documento, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente que contém pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Tal grupo alquila, grupo alquenila e grupo alquinila podem ser lineares, isto é, de cadeia reta, ou ramificados, sendo que têm uma cadeia lateral. Conforme definido acima, o número de átomos de carbono em um grupo alquila pode ser 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou 1, 2, 3 ou 4. Exemplos de alquila incluem metila, etila, propila, incluindo

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12/92 n-propila e iso-propila, n-butila, sec-butila, butila, incluindo iso-butila e uma terc-butila, pentila, incluindo npentila, 1-metilbutila, iso-pentila, neo-pentila e tercpentila, hexila, incluindo n-hexila, 3,3-dimetilbutila e isohexila. Uma ligação dupla de um grupo alquenila e uma ligação tripla de um grupo alquinila podem, cada uma, estar em qualquer posição. Exemplos de alquenila e alquinila incluem etenila, prop-l-enila, prop-2-enila (=alila), but-2-enila, 2-metilprop-

2-enila, 3-metilbut-2-enila, hex-3-enila, hex-4-enila, prop-

2-inila (=propargila) , but-2-inila, but-3-inila, hex-4-inila ou hex-5-inila. Em um caso em que cada um dos compostos é suficientemente estável e adequado para um uso desejável como, por exemplo, uma substância farmacêutica, um grupo alquila substituído, um grupo alquenila substituído e um grupo alquinila substituído podem ser substituídos em qualquer posição.

[0030] O termo cicloalquila, a menos que indicado de outra forma, refere-se a um grupo alquila cíclico substituído ou não substituído, por exemplo, mono ou bicicloalifático. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclohexenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, ciclo-octila, ciclooctenila, 2,5-ciclo-hexadienila, biciclo[2.2.2]octila, adamant-l-ila, grupo deca-hidronaftil, oxo ciclo-hexila, dioxo ciclo-hexila, tio ciclo-hexila, 2-oxo biciclo[2.2.1]hept-l-ila ou qualquer isômero adequado dos mesmos, sem limitação.

[0031] O termo heterocicloalquila, conforme usado no presente documento, a menos que indicado de outra forma, refere-se a um único anel que inclui pelo menos um selecionado dentre O, N e S, em particular, 1 a 4 heteroátomos,

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13/92 ou alquila cíclica, que pode ser substituída ou não substituída, sendo que tem pelo menos dois anéis. Exemplos de mono-heterocicloalquila incluem piperidinila, morfolinila, tiamorfolinila, pirrolidinila, imidazolidinila, tetrahidrofuranila, diazabiciclo-heptanila, diazabiciclo-octanila, diazaspiro-octanila e semelhantes, mas seus exemplos não são limitados às mesmas.

[0032] O termo arila, conforme usado no presente documento, a menos que indicado de outra forma, refere-se a um grupo aromático que pode ser substituído ou não substituído, tal como fenila, bifenila, naftila, toluila, naftalenila, antracenila ou qualquer isômero adequado dos mesmos, sem limitação.

[0033] O termo heteroarila, conforme usado no presente documento, a menos que indicado de outra forma, refere-se a um grupo aromático monocíclico ou bicíclico ou superior que contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre O, N e S, por exemplo, de 1 a 4 heteroátomos. Exemplos de heteroarila monocíclica incluem tiazolila, oxazolila, tiofenila, furanila, pirrolila, imidazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tiadiazolila, tetrazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e semelhantes, mas seus exemplos não são limitados às mesmas. Exemplos de heteroarila bicíclica incluem indolila, benzotiofenila, benzofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benztiazolila, benztiadiazolila, benztriazolila, quinolinila, isoquinolinila, purinila, furopiridinila e semelhantes, mas seus exemplos não são limitados às mesmas.

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14/92 [0034] No presente relatório descritivo, a faixa numérica indicada com o uso do termo a refere-se a uma faixa que inclui os valores numéricos descritos antes e após o termo como o limite inferior e o limite superior, respectivamente.

[0035] Em uma modalidade exemplificativa de um aspecto da presente invenção, R¹ no composto de Fórmula 1 pode ser hidrogênio, um grupo C1-4 alcóxi ou um grupo hidróxi.

[0036] Em uma modalidade exemplificativa, R² no composto de Fórmula 1 pode ser hidrogênio, halogênio, um grupo Ci-4 alquila ou um grupo halo C1-4 alquila.

[0037] Em uma modalidade exemplificativa, R³ no composto de Fórmula 1 pode ser hidrogênio.

[0038] Em uma modalidade exemplificativa, R⁴ no composto de Fórmula 1 pode ser hidrogênio, halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-4 alcóxi, um grupo hidróxi C1-4 alquila ou um grupo C1-4 alquila.

[0039] Em uma modalidade exemplificativa, R⁵ e R⁶no composto de Fórmula 1 podem, cada um, independentemente, ser hidrogênio ou um grupo hidróxi.

[0040] Em uma modalidade exemplificativa, R⁷ no composto de Fórmula 1 pode ser um grupo C3-7 cicloalquila.

[0041] Em uma modalidade exemplificativa, Y no composto de Fórmula 1 pode ser -(CH2)_m-, - (CH2) _m-O-(CH2) _n- ou (CH2) _m-CO- (CH2) _n-, sendo que men podem, cada um, independentemente, ser um número inteiro selecionado dentre 1 e 2 .

[0042] Em uma modalidade exemplificativa, Z no composto de Fórmula 1 pode ser representado pela Fórmula 2.

[0043] Fórmula 2

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15/92 <~^^(Rl0)q

-j—Γ A J sendo que, na Fórmula 2, ( ^A) ^x' pode ser um grupo C3-6 heterocicloalquila que inclui um ou dois heteroátomos selecionados dentre 0, N e S,

R¹⁰ pode, cada um, independentemente, ser hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo hidróxi C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C2-9 heterocicloalquila, um grupo hidróxi C2-9 heterocicloalquila, -NR¹¹R¹² ou -COR¹³,

R¹¹ e R¹² podem, cada um, independentemente, ser hidrogênio, um grupo hidróxi C1-4 alquila linear ou ramificado ou um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado,

R¹³ pode ser hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo hidróxi C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo halo C1-4 alquila linear ou ramificado ou um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, e q pode, cada um, independentemente, ser um número inteiro de 0 a 5.

[0044] Em uma modalidade exemplificativa, no composto de Fórmula 1,

R¹ pode ser hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-4 alcóxi ou um grupo C1-4 alquila,

R² pode ser hidrogênio, halogênio, um grupo C1-4 alquila ou um grupo halo C1-4 alquila,

R³ pode ser hidrogênio,

R⁴ pode ser hidrogênio, halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-4 alcóxi, um grupo hidróxi C1-4 alquila ou um grupo C1-4 alquila,

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16/92 k pode ser um número inteiro de 0 a 2,

R⁵ e R⁶ podem, cada um, independentemente, ser hidrogênio ou um grupo hidróxi,

R⁷ pode ser um grupo ciclopropila,

Y pode ser uma ligação direta, -(CH2)_m-, -0-, -C (=0), - (CH₂)m-0- (CH₂) n- ou - (CH₂)_m-CO-(CH₂) _n-,

Z pode ser representado pela Fórmula 2,

Fórmula 2 <~V^(Rl0)q

4—C^Ay sendo que, na Fórmula 2, (a) '—' pode ser um grupo C3-6 heterocicloalquila que inclui um ou dois heteroátomos selecionados dentre 0, N e S,

R¹⁰ pode, cada um, independentemente, ser um grupo hidróxi, um grupo hidróxi C1-4 alquila, um grupo C1-4 alquila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C₂-9 heterocicloalquila, um grupo hidróxi C₂~9 heterocicloalquila, -NRⁿR¹² ou -COR¹³,

R¹¹ e R¹² podem, cada um, independentemente, ser hidrogênio, um grupo hidróxi C1-4 alquila ou um grupo C1-4 alquila,

R¹³ pode ser hidrogênio, um grupo hidróxi C1-4 alquila, um grupo halo C1-4 alquila ou um grupo C1-4 alquila, e q pode, cada um, independentemente, ser um número inteiro de 0 a 3.

[0045] Em uma modalidade exemplificativa, no composto de Fórmula 1,

Rl, R3, R5 e R6 podem, cada um, ser hidrogênio,

R2 pode ser hidrogênio ou halogênio,

R4 pode ser um grupo Cl-4 alquila ou halogênio,

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R7 pode ser hidrogênio, um grupo Cl-6 alquila linear ou ramificado, um grupo C3-7 cicloalquila ou um grupo Cl-4 alcóxi,

Y pode ser uma ligação direta, -CH2-, -0-, etilenóxi ou -C(=0)-, e

Z pode ser qualquer uma selecionada dentre as Fórmulas 3 a 5:

Fórmula 3 (R¹^ —^v\/^w—r8

Fórmula 4 . (R^1!%

I w—R⁸

Fórmula 5

sendo que, nas Fórmulas 3 a 5,

V e W podem, cada um, independentemente, ser N ou um

CH, desde que pelo menos um dentre V e W não seja CH,

R8 pode ser selecionado dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, um grupo Cl-4 alquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi Cl-4 alquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi, -NR11R12, um grupo hidróxi Cl-4 alquilcarbonila linear ou ramificado, um grupo heterocicloalquila, um grupo heterocicloalquila substituído

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18/92 por hidróxi, um grupo halo Cl-4 alquila linear ou ramificado e um grupo Cl-4 alcóxi linear ou ramificado,

Rll e R12 podem, cada um, independentemente, ser um hidrogênio, um grupo Cl-4 alquila linear ou ramificado ou um grupo hidróxi Cl-4 alquila linear ou ramificado,

R15 pode, cada um, independentemente, ser um grupo Cl-4 alquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi Cl-4 alquila linear ou ramificado ou halogênio, p pode ser um número inteiro de 0 a 4, e set podem, cada um, independentemente, ser um número inteiro de 0 a 5, desde que R8 seja hidrogênio, ou um número inteiro de 0 a 4, desde que R8 não seja hidrogênio.

[0046] Em particular, no composto de Fórmula 1, R7 pode ser hidrogênio ou um grupo C3-7 cicloalquila, Y pode ser uma ligação direta ou -CH2-, Z pode ser Fórmula 4 ou Fórmula 5,

R8 pode ser hidrogênio, um grupo Cl-4 alquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi Cl-4 alquila linear ou ramificado, um grupo heterocicloalquila ou um grupo heterocicloalquila substituído por hidróxi, e

R15 pode, cada um, independentemente, ser um grupo Cl-4 alquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi Cl-4 alquila linear ou ramificado ou halogênio.

[0047] Em uma modalidade exemplificativa, o composto de Fórmula 1 pode ser selecionado dentre o grupo que consiste nos compostos mostrados na Tabela 1:

Tabela 1

N.°	Composto
1	2-(4-(3-( (5-cloro-4-(6-fluoro-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol

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2	2-(4-(3-( (5-cloro-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol
3	5-cloro-lV-(3-ciclopropil-5-(4-(dimetilamino)piperidina-l-il)fenil)-4(líf-indol-3-il) pirimidina-2-amina
4	(S)-1-( (1-(3-( (5-cloro-4-(líf-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5ciclopropilfenil)piperidina-4-il)(metil)amino)propano-2-ol
5	(S)-1-( (1-(3-( (5-cloro-4-(6-metil-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)5-ciclopropilfenil)piperidina-4-il)(metil)amino)propano-2-ol
6	5-cloro-lV-(3-ciclopropil-5-(4-(dimetilamino)piperidina-l-il)fenil)-4( 6-metil-l.H-indol-3-il) pirimidina-2-amina
7	2-(4-(3-( (5-cloro-4-(6-metoxi-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol
8	(S) -1- (1- (3- ( (5-cloro-4 - (l.H-indol-3-il) pirimidina-2-il) amino )-5ciclopropilfenil)piperidina-4-il)pirrolidina-3-ol
9	(S)-1-(1-(3-( (5-cloro-4-(6-metil-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)5-ciclopropilfenil)piperidina-4-il)pirrolidina-3-ol
10	5-cloro-lV-(3-ciclopropil-5-(4-(dimetilamino)piperidina-l-il)fenil)-4(6-metoxi-l.H-indol-3-il) pirimidina-2-amina
11	(S)-1-(1-(3-( (5-cloro-4-(6-metoxi-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)5-ciclopropilfenil)piperidina-4-il)pirrolidina-3-ol
12	2-(4-(3-( ( 4 — (l.H-indol-3-il) -5-metilpirimidina-2-il) amino )-5ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol
13	5-cloro-/V-(3-ciclopropil-5-(4-morfolinopiperidina-l-il)fenil)-4-(6metil-l.H-indol-3-il) pirimidina-2-amina
14	5-cloro-/V-(3-ciclopropil-5-(4-(etil(metil)amino)piperidina-l-il)fenil)- 4- ( 6-metil-l.H-indol-3-il) pirimidina-2-amina
15	5-cloro-/V-(3-ciclopropil-5-(4-(dietilamino)piperidina-l-il)fenil)-4-(6metil-l.H-indol-3-il) pirimidina-2-amina
16	5-cloro-/V-(3-ciclopropil-5-(3-(dimetilamino)pirrolidina-l-il)fenil)-4( 6-metil-l.H-indol-3-il) pirimidina-2-amina
17	2-(4-(3-( (5-cloro-4-(6-metil-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5ciclopropilfenil)piperazina-l-il)-2-metilpropano-l-ol
18	N- (3-(4-aminopiperidina-l-il)-5-ciclopropilfenil)-5-cloro-4-(6-metill.H-indol-3-il) pirimidina-2-amina

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19	5-cloro-lV-(3-ciclopropil-5-(4-(metilamino)piperidina-l-il)fenil)-4-(6- metil-l.H-indol-3-il) pirimidina-2-amina
20	2-(4-(3-( (5-cloro-4-(6-fluoro-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5ciclopropilfenil)piperazina-l-il)-2-metilpropano-l-ol
21	2 - (4 - (3- ( (5-cloro-4-(6-metil-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5ciclopropilfenil)piperidina-l-il)etano-l-ol
22	2 - (4-(3-( (5-cloro-4-(6-cloro-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol
23	5-cloro-lV-(3-ciclopropil-5-(4-(pirrolidina-l-il)piperidina-l-il)fenil)- 4- ( 6-metil-l.H-indol-3-il) pirimidina-2-amina
24	1-(1-(3-( (5-cloro-4-(6-metil-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5ciclopropilfenil)piperidina-4-il)azetidina-3-ol
25	2 - (4 - (3- ( (5-cloro-4 - (l.H-indol-3-il) pirimidina-2-il) amino )-5metoxifenil)piperazina-l-il)etano-l-ol
26	2 - (4 - (3- ( (5-cloro-4 - ( 6-fluoro-l.H-indol-3-il) pirimidina-2il)amino)fenil)piperazina-l-il)etano-l-ol
27	2 - (4 - (3- ( (5-cloro-4 - (l.H-indol-3-il) pirimidina-2il)amino)fenil)piperidina-l-il)etano-l-ol
28	2 - (4 - (3- ( (5-cloro-4 - (l.H-indol-3-il) pirimidina-2il)amino)fenil)piperazina-l-il)etano-l-ol
29	5-cloro-/V- (3- (4 - (dimetilamino) piperidina-l-il) fenil )-4-( l.H-indol-3il)pirimidina-2-amina
30	5-cloro-/V- (3- (3- (dimetilamino) pirrolidina-l-il) fenil )-4-( l.H-indol-3il)pirimidina-2-amina
31	2-(4-(3-( (5-cloro-4-(6-fluoro-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5metoxifenil)piperazina-l-il)etano-l-ol
32	2 - (4 - (3- ( (5-cloro-4 - (l.H-indol-3-il) pirimidina-2-il) amino )-5isopropoxifenil)piperazina-l-il)etano-l-ol
33	2-(4-(3-( (5-cloro-4-(6-fluoro-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5isopropoxifenil)piperazina-l-il)etano-l-ol
34	5-cloro-/V- ( 3-ciclopropil-5- (piperazina-l-ilmetil) fenil) - 4- (6-fluoro-1.Hindol-3-il)pirimidina-2-amina
35	2-(4-(3-( (5-cloro-4-(6-fluoro-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5metoxibenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol

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36	2 - (4 - (3- ( (5-cloro-4 - ( 6-fluoro-l.H-indol-3-il) pirimidina-2il)amino)benzil)piperazina-l-il)etano-l-ol
37	2 - (4 - (3- ( (5-cloro-4 - (l.H-indol-3-il) pirimidina-2-il) amino) -5metoxibenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol
38	2 - (4 - (3- ( (5-cloro-4 - (l.H-indol-3-il) pirimidina-2-il) amino) -5ciclopropilbenzil)piperazina-l-il)-2-metilpropano-l-ol
39	(S)-1-( (1-(3-( (5-cloro-4-(l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5ciclopropilbenzil)piperidina-4-il) (metil) amino)propano-2-ol
40	(S)-1-( (1-(3-( (5-cloro-4-(6-metil-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)5-ciclopropilbenzil)piperidina-4-il) (metil) amino)propano-2-ol
41	2-(4-(3-( (5-cloro-4-(6-metil-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5ciclopropilbenzil)piperazina-l-il)-2-metilpropano-l-ol
42	(S)-1-(1-(3-( (5-cloro-4-(l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5ciclopropilbenzil)piperidina-4-il)pirrolidina-3-ol
43	(S)-1-(1-(3-( (5-cloro-4-(6-metil-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)5-ciclopropilbenzil)piperidina-4-il)pirrolidina-3-ol
44	(S)-1-(1-(3-( (5-cloro-4-(6-metoxi-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)5-ciclopropilbenzil)piperidina-4-il)pirrolidina-3-ol
45	1- (3- ( (5-cloro-4-(6-metil-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino) -5ciclopropilbenzil)piperidina-4-ol
46	(S)-5-cloro-lV-(3-ciclopropil-5-((3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il) metil) fenil )-4-( 6-metil-l.H-indol-3-il) pirimidina-2-amina
47	1-(4-(3-( (5-cloro-4-(6-fluoro-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5ciclopropilbenzil)piperazina-l-il)-2-hidroxietano-l-ona
48	1- (4 - (3- ( (5-cloro-4-(6-metil-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5ciclopropilbenzil)piperazina-l-il)-2-hidroxietano-l-ona
49	2 - (4-(3-( (5-cloro-4-(6-etil-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5ciclopropilbenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol
50	(3-( (5-cloro-4-(l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5-metoxifenil) (4(2-hidroxietil)piperazina-l-il)metanona
51	1-(2-(3-( (5-cloro-4-(6-metil-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5ciclopropilfenoxi)etil)piperidina-4-ol
52	1-(2-(3-( (5-cloro-4-(6-metil-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino-5etilfenoxi)etil)piperidina-4-ol

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53	(R)-2-(3-(3-( (5-cloro-4-(6-metil-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)5-ciclopropilfenoxi)pirrolidina-l-il)etano-l-ol
54	2 - (4 - (3- ( (5-cloro-4-(6-metil-l.H-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5ciclopropilfenoxi)piperidina-l-il)etano-l-ol
55	2 - (4 - (3- ( (5-cloro-4 - (líZ-indol-3-il) pirimidina-2-il) amino )-5metoxifenoxi)piperidina-l-il)etano-l-ol

[0048] O termo isômero óptico, conforme usado no presente documento, refere-se a vários estereoisômeros e isômeros geométricos para o composto de acordo com a presente invenção. Visto que os compostos de fórmula 1 podem ter um centro de carbono assimétrico (carbono assimétrico), os compostos de fórmula 1 de acordo com um aspecto da presente invenção podem estar sob a forma de um enantiômero (isômero R ou S), racemato, diastereômero ou qualquer mistura dos mesmos. Todos esses isômeros e misturas estão incluídos no escopo da presente invenção. Os isômeros (R) e (S) opticamente ativos podem ser resolvidos com o uso de técnicas convencionais ou podem ser preparados com o uso de sínton quiral ou reagentes quirais. Quando um composto inclui uma ligação dupla, um substituinte pode estar em uma forma E ou uma forma Z. Quando um composto inclui um grupo cicloalquila que tem dois substituintes, o composto pode estar em uma forma cis ou uma forma trans. Além disso, quando o composto de Fórmula 1 inclui

um	anel ligado por	ponte, o composto	pode estar	sob a forma	de
um	exo-isômero ou	um endo-isômero.	0 composto	de Fórmula	1
pode incluir todos	os tautômeros.
	[0049]	De acordo com um aspecto,	o composto	de

Fórmula 1 e um isômero óptico do mesmo pode estar sob a forma de um solvato. O termo solvato pode incluir um complexo molecular que inclui o composto e pelo menos uma molécula de solvente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, etanol ou

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23/92 água. Um complexo, no qual a molécula de solvente é água, também é denominado hidrato.

[0050] De acordo com um aspecto, o composto de Fórmula 1, um isômero óptico do mesmo e um solvato do mesmo podem estar sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável. O termo sal farmaceuticamente aceitável, conforme usado no presente documento, refere-se a um sal que tem baixa toxicidade para seres humanos e não afeta adversamente a atividade biológica e propriedades físico-químicas do composto progenitor. Um sal farmaceuticamente aceitável pode incluir sais de adição de ácido de um ácido livre farmaceuticamente aceitável e um composto de base de Fórmula 1, sais de metal alcalino (tais como sais de sódio) e sais de metal alcalino terroso (tais como sais de cálcio) , sais de adição de base orgânica de um grupo de bases orgânicas e uma estrutura de ácido carboxílico de Fórmula 1, sais de adição de aminoácido e semelhantes, mas as modalidades não são limitadas aos mesmos.

[0051] O sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado por meio de um método convencional. Por exemplo, o composto de Fórmula 1 pode ser dissolvido em um solvente, o qual pode ser misturado com água, por exemplo, metanol, etanol, acetona, 1,4-dioxano, e, então, um ácido livre ou uma base livre pode ser adicionado ao mesmo para a cristalização para, assim, preparar um sal farmaceuticamente aceitável.

[0052] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para preparar o composto de Fórmula 1 gue inclui reagir um composto de Fórmula 6 com um composto de Fórmula 7:

Fórmula 6

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Fórmula 7

R⁷R®Ã

Z---R⁵ sendo que, nas Fórmulas 6 e 7, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Y, Z e k podem, respectivamente, ser definidos da mesma maneira que aqueles de Fórmulas 1 e 2, e V² pode ser halogênio.

[0053] Uma base orgânica, por exemplo, trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina e semelhantes; uma base inorgânica, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, sódio hidrogenado e semelhantes; um ácido orgânico, por exemplo, ácido trifluoroacético, ácido toluenossulfônico e semelhantes; ou um ácido inorgânico, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e semelhantes, pode ou não ser adicionado a uma solução de reação ao realizar a reação. Um solvente usado na reação pode ser qualquer solvente que não iniba a reação, por exemplo, um solvente aprótico polar, tal como dimetilsulfóxido, N,Ndimetilformamida, acetonitrila ou tetra-hidrofurano (THF); um solvente prótico polar, tal como metanol, etanol, 2-propanol ou 2-butanol; ou um solvente aprótico não polar, tal como tolueno ou 1,4-dioxano. Uma temperatura de reação pode estar em uma faixa de 0°C a 150°C, por exemplo, da temperatura ambiente a cerca de 100°C.

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25/92 [0054] Os compostos de Fórmulas 6 e 7 podem ser preparados com o uso de conhecimento convencional no campo de química orgânica.

[0055] Em uma modalidade exemplificativa, o composto de Fórmula 1 pode ser preparado conforme mostrado no Esquema de Reação 1:

Esquema de Reação 1

R⁷

sendo que, no Esquema de Reação 1, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, Y, Z e k podem, respectivamente, ser definidos da mesma maneira que aqueles de Fórmulas 1 e 2, e V¹ e V² podem, cada um, independentemente, ser halogênio.

[0056] No preparo do composto de Fórmula 6 reagindo-se o composto de Fórmula 4 com o composto de Fórmula 5, a reação pode ser realizada adicionando-se um composto organometálico. Por exemplo, o composto organometálico pode ser um composto de alquil magnésio ou um composto de alquil lítio.

[0057] Um solvente usado na reação pode ser qualquer solvente que não iniba a reação, por exemplo, um solvente aprótico polar, tal como dimetilsulfóxido, N,Ndimetilformamida, acetonitrila ou THE; ou um solvente aprótico não polar, tal como tolueno ou 1,4-dioxano. Uma temperatura de reação pode estar em uma faixa de 0°C a 100°C, por exemplo, de 0°C a 60°C.

[0058] No preparo do composto de Fórmula 7,

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26/92 em um caso em que Y é -(CH2)m-, m pode, cada um, independentemente, ser 0 e 1, em um caso em que Y é -(CH2)m-0-(CH2)n-, m pode ser 0, e n pode, cada um, independentemente, ser 0 e 2, em um caso em que Y é - (CH2) m-CO-(CH2) n-, men podem, cada um, ser 0, e o composto de Fórmula 7 pode ser preparado com o uso de conhecimento convencional no campo de química orgânica, conforme mostrado nos Esquemas de Preparação 1 a 3:

Esquema de Preparação 1 em um caso em que Y é -(CH2)m-:

(b-i) (b-ii) (b-iii) sendo que, no Esquema de Preparação 1, R5, R6, R7, ( A )

RIO, '—e q podem, respectivamente, ser definidos da mesma maneira que aqueles de Fórmulas 1 e 3, V3 pode ser halogênio e L pode ser Cl, Br, I, OMs, OTs ou semelhantes,

Esquema de Preparação 2 em um caso em que Y é -(CH2)m-O-(CH2)n-:

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27/92

(d-i) (d-iii) (d-iv) sendo que, no Esquema ( ^A ) '—Y e q podem, respectivamente, que aqueles de Fórmulas 1 e 3, OTs ou semelhantes, e

Esquema de Preparação em um caso em que Y é de Preparação 2, R6, R7, RIO, ser definidos da mesma maneira e L pode ser Cl, Br, I, OMs,

-(CH2)m-C0-(CH2)n-:

o Rs (e-i)

sendo que, no Esquema de Preparação 3, R6, R7, RIO, e q podem, respectivamente ser definidos da mesma maneira que aqueles de Fórmulas 1 e 3.

[0059] Embora o método de preparo da Fórmula 1 tenha sido descrito por meio de exemplos específicos, condições de reação específicas, tais como uma quantidade de um solvente de reação, uma base e um reagente a serem utilizados, não estão limitadas àquelas descritas no presente relatório descritivo e não podem ser interpretadas como limitadoras do escopo da presente invenção.

[0060] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que inclui, como um ingrediente ativo, o composto de Fórmula 1 de acordo

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28/92 com um aspecto da presente invenção.

[0061] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um uso farmacêutico para a prevenção e o tratamento de câncer da composição farmacêutica de acordo com um aspecto da presente invenção.

[0062] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um uso farmacêutico do composto de Fórmula 1 de acordo com um aspecto da presente invenção para preparar um medicamento para a prevenção e o tratamento de câncer.

[0063] Em uma modalidade exemplificativa, a composição farmacêutica pode incluir um excipiente ou aditivo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada de acordo com um método convencional e pode ser formulada em várias formas de dosagem orais, tais como um tablete, uma pílula, pó, uma cápsula, xarope, emulsão e microemulsão; ou formas de dosagem parenterais, tais como administração intramuscular, intravenosa ou subcutânea.

[0064] Quando a composição farmacêutica da presente invenção é preparada sob a forma de uma formulação oral, exemplos de um carreador ou aditivo a ser usado incluem um diluente, um desintegrante, um aglutinante, um lubrificante, um tensoativo, uma suspensão e um emulsificante. Quando a composição farmacêutica da presente invenção é preparada sob a forma de uma injeção, exemplos de um carreador ou aditivo podem incluir água, solução salina, solução aquosa de glicose, solução de pseudossacarídeo, álcool, glicol, éter (por exemplo, polietilenoglicol 400), óleo, ácido graxo, éster de ácido graxo, glicerídeo, um tensoativo, uma suspensão e um

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29/92 emulsificante . Tais métodos de formulação são bem conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica farmacêutica.

[0065] A dose do composto de Fórmula 1 como um ingrediente ativo é uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir câncer em um indivíduo ou paciente. O composto pode ser administrado por via oral ou parenteral, conforme desejado. Quando o composto é administrado por via oral, o ingrediente ativo pode ser administrado em uma quantidade em uma faixa de 0,01 miligrama (mg) a 1.000 mg, mais particularmente, 0,1 mg a 300 mg, por quilograma (kg) de peso corporal por dia. Quando o composto é administrado por via parenteral, o ingrediente ativo pode ser administrado de uma a diversas vezes em uma quantidade em uma faixa de 0,01 mg a 100 mg, mais particularmente, 0,1 mg a 50 mg, por kg de peso corporal por dia. A dose para um indivíduo ou paciente específico deve ser determinada à luz do peso, idade, sexo, condições de saúde, dieta, tempo de administração, método de administração, gravidade da doença do paciente, etc. Deve-se compreender que a dose pode ser apropriadamente ajustada por um profissional. A dose não se destina a limitar o escopo da invenção de forma alguma.

[0066] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para a prevenção ou o tratamento de câncer, sendo que o método inclui administrar, a um indivíduo ou um paciente, um composto selecionado dentre o composto de Fórmula 1 de acordo com um aspecto da presente invenção, um isômero óptico do mesmo, um solvato do mesmo e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0067] Detalhes do método para a prevenção ou o tratamento podem ser iguais ao descritos acima com referência

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30/92 à composição farmacêutica de acordo com um aspecto da presente invenção.

[0068] O termo tratamento, conforme usado no presente documento, é usado como um conceito que inclui tratamento, atenuação, melhora ou gerenciamento de doença.

[0069] O termo prevenir ou prevenção, conforme usado no presente documento, refere-se à prevenção de uma doença, por exemplo, prevenção de uma doença, afecção ou distúrbio em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, afecção ou distúrbio, mas ainda não experimentou ou exibiu patologia ou um sintoma da doença.

[0070] O termo indivíduo ou paciente, conforme usado no presente documento, refere-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, porcos, vacas, ovelhas, cavalos ou primatas e seres humanos.

[0071] Doravante, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos Exemplos e Exemplos Experimentais a seguir. Entretanto, esses Exemplos e Exemplos Experimentais se destinam a auxiliar a compreensão da presente invenção, e o escopo da presente invenção não se limita aos mesmos em nenhum sentido.

[0072] As Abreviações usadas nos Exemplos de Preparação, métodos de preparação e Exemplos a seguir indicam, cada uma:

BINAP: (2, 2 ' -bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil) Pd(OAc)2: acetado de paládio(II)

Exemplo 1: 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-fluoro-lH-indol3-il)pirimidina-2-il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperazina-1il)etano-l-ol

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31/92

Etapa 1) Preparação de 4-ciclopropil-2-nitroanilina no₂ h₂n

[0073]

1,5 grama (g) (6,90 milimol (mmol)) de 4 bromo-2-nitroanilina, 1,22 g (13,83 mmol) de ácido ciclopropilborônico, 4,5 g (20,70 mmol) de fosfato de potássio, 159 mg (0,69 mmol) de acetato de paládio(II) e 543 mg (2,07 mmol) de trifenilfosfina foram dissolvidos em 12 mililitros (ml) de tolueno e 6 ml de água e, então, agitados a uma temperatura de 100°C em um tubo vedado por 17 horas. Uma vez que a reação tenha sido concluída, o resultante foi resfriado à temperatura ambiente, e água foi adicionada por gotejamento ao mesmo. Um processo de extração foi realizado no mesmo três vezes com o uso de clorofórmio. O resultado foi seco com o uso de sulfato de sódio anidro e, então, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado com o uso de cromatografia líquida de pressão média (MPLC) (clorofórmio:metanol=100:1 (v/v)), e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para, assim, obter 880 mg de um composto desejável em um rendimento de 72%.

[0074] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 7,65 (s, 1H) ,

7,26 (s, 2H) , 7,12 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 1,83 (m, 1H) , 0,82 (m, 2H), 0,58 (m, 2H).

Etapa 2) Preparação de 2-bromo-4-ciclopropil-6nitroanilina no₂ [0075] 880 mg (4,94 mmol) da 4-ciclopropil-2

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32/92 nitroanilina preparada na Etapa 1) foram dissolvidos em 16 ml de ácido acético, e 922 mg (5,18 mmol) de N-bromossuccinimida foram lentamente adicionados à mesma a uma temperatura de 0°C. 0 resultante foi agitado à temperatura ambiente por 1,5 hora. Uma vez que a reação tenha sido concluída, água foi adicionada por gotejamento à mesma. Um processo de extração foi realizado no mesmo três vezes com o uso de dietiléter. 0 resultante foi seco com o uso de sulfato de sódio anidro e, então, concentrado sob pressão reduzida para, assim, obter 1,24 g de um composto desejável em um rendimento de 98%.

[0076] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cfc) : δ 7,88 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,16 (m, 2H) , 1,95 (m, 1H) , 0,88 (m, 2H) , 0,64 (m, 2H).

Etapa 3) Preparação de l-bromo-3-ciclopropil-5nitrobenzeno

[0077] 1,24 g (4,82 mmol) da 2-bromo-4ciclopropil-6-nitroanilina preparada na Etapa 2) foi dissolvido em 24 ml de etanol. Subsequentemente, 1,6 ml (30,39 mmol) de ácido sulfúrico foi lentamente adicionado ao mesmo a uma a temperatura de 0°C. Permitiu-se que a temperatura do resultado fosse elevada para 60°C e, então, 1,06 g (15,42 mmol) de nitrito de sódio foi lentamente adicionado ao mesmo. Essa mistura foi agita sob refluxo a uma temperatura de 100°C por 4 horas. Uma vez que a reação tenha sido concluída, o resultante foi resfriado à temperatura ambiente, e acetato de etila e água foram adicionados ao mesmo. Uma camada orgânica foi separada do mesmo, a qual foi, então, seca com o uso de

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33/92 sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado com o uso de MPLC (acetato de etila:hexano=l:50 (v/v)), e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para, assim, obter 790 mg de um composto desejável em um rendimento de 68%.

A-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 8,10 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,11 (m, 2H), 0,86 (m, 2H).

Etapa 4) Preparação de 2-(4-(3-ciclopropil-5nitrofenil)piperazina-l-il)etano-l-ol

[0078] 790 mg (3,26 mmol) do l-bromo-3ciclopropil-5-nitrobenzeno preparado na Etapa 3), 637 mg (4,89 mmol) de 1-(2-hidroetil)piperazina, 300 mg (0,33 mmol) de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), 207 mg (0,33 mmol) de BINAP e 3,2 g (9,78 mmol) de carbonato de césio foram dissolvidos em 6 ml de 1,4-dioxano e, então, a mistura foi agitada a uma temperatura de 100°C em um tubo vedado por 15 horas. Uma vez que a reação tenha sido concluída, o resultante foi resfriado à temperatura ambiente, e água foi adicionada por gotejamento ao mesmo. Um processo de extração foi realizado no mesmo três vezes com o uso de clorofórmio e metanol. O resultado foi seco com o uso de sulfato de sódio anidro e, então, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado com o uso de MPLC (clorofórmio:metanol=l0:1 (v/v)), e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para, assim, obter 234 mg de um composto desejável em um rendimento de 24%.

Etapa 5)Preparação de 2- (4- (3-amino-5

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34/92 ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol

[0079] 220 mg (3,96 mmol) de ferro e 0,03 ml (0,32 mmol) de ácido clorídrico foram dissolvidos em 4 ml de etanol a 50%. A mistura foi agitada sob refluxo a uma temperatura de

110°C por 1 hora. 234 mg (0,79 mmol) do 2-(4-(3-ciclopropil

5-nitrofenil)piperazina-l-il)etano-l-ol preparado na Etapa 4) foram lentamente adicionados à mesma. Essa mistura foi agitada sob refluxo a uma temperatura de 110°C por 1 hora. Uma vez que a reação tenha sido concluída, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e, então, foi neutralizada com o uso de uma solução aquosa de carbonato de sódio hidrogenado saturada. Um processo de filtração foi realizado na mesma com o uso de um filtro de celite. Subsequentemente, um processo de lavagem foi realizado na mesma com o uso de clorofórmio e metanol. Uma camada orgânica foi separada do mesmo, a qual foi, então, seca com o uso de sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado com o uso de MPLC (clorofórmio:metanol=8:1 (v/v)), e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para, assim, obter 152 mg de um composto desejável em um rendimento de 74%.

[0080] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cã) : δ 5,90 (s, 1H) , 5,88 (s, 1H) , 5,70 (s, 1H) , 4,70 (s, 2H) , 4,04 (m, 1H) , 3,48 (m, 2H) , 2,97 (m, 4H) , 2,47 (m, 4H) , 2,40 (m, 2H) , 1,53 (m, 1H) , 0,76 (m, 2H) , 0,51 (m, 2H) .

Etapa 6) Preparação de 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6fluoro-lH-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol

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35/92 ^~ΝΗ

ΗΟ—^Ν-> [0081] 50 mg (0,19 mmol) do 2-(4-(3-amino-5ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol preparado na

Etapa 5), 54 mg (0,19 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il) 6-f luoro-l-H-indol e 36 mg (0,19 mmol) de ácido ptoluenossulfônico mono-hidratado foram dissolvidos em 1,2 ml de 2-butanol. Então, a mistura foi agitada a uma temperatura de 120°C em um tubo vedado por 3,5 horas. Uma vez que a reação tenha sido concluída, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e, então, clorofórmio, metanol e carbonato de sódio hidrogenado saturado foram adicionados à mesma. Uma camada orgânica foi separada do mesmo, a qual foi, então, seca com o uso de sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado com o uso de MPLC (clorofórmio:metanol=7:1 (v/v)), e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para, assim, obter 65 mg de um composto desejável em um rendimento de 67%.

[0082] MS (ESI+, m/z): 507 [M+H]+ [0083] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cM : δ

11,93 (s, 1H) , 9,37 (s, 1H) , 8,56 (m, 1H) , 8,44 (m, 2H) , 7,46 (d, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,10 (m, 2H) , 6,29 (s, 1H) , 4,42 (m, 1H) , 4,00 (m, 2H) , 3,03 (m, 4H) , 2,27 (m, 4H) , 1,88 (m, 1H) , 0, 85 (m, 2H) , 0,61 (m, 2H) .

Exemplo 2: 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-metil-lH-indol-3il)pirimidina-2-il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperazina-lil) etano-l-ol

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36/92

[0084] mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 89% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 50 mg (0,18 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metil-lH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)- 6fluoro-lH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[0085] [0086]

MS (ESI+, m/z): 503 [M+H]+

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,76 (s, 1H) ,

9,32 (s, 1H) , 8,38 (m, 3H) , 7,22 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 6,28 (s, 1H), 4,42 (t, 1H), 3,51 (q, 2H), 3,03 (s 1, 4H), 2,37 (m,

9H) , 1,81 (m, 1H) , 0,88 (m, 2H) , 0,64 (m, 2H) .

Exemplo

5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4 (dimetilamino)piperidina-l-il)fenil)-4-(lH-indol-3 il)pirimidina-2-amina

N[0087]

HN N

HN N ^~NH mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 58% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 44 mg (0,17 mmol) de

1-(3-amino-5-ciclopropilfenil)-N,Ndimetilpiperidina-4-amina terem sido usados em vez de 2-(4-(3amino-5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 51 mg (0,19 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-IH-indol terem

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37/92 sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-fluoroIH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[0088] MS (ESI+, m/z): 487 [M+H]+ [0089] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-dú) : δ 11,90 (s, IH) ,

9,34 (s, IH) , 8,58 (d, IH) , 8,47 (m, 2H) , 7,48 (t, IH) , 7,24 (m, 2H) , 7,12 (t, IH) , 6,97 (s, IH) , 6,30 (s, IH) , 3,65 (d,

2H), 2,58 (m, 2H), 2,30 (d, 6H), 1,80 (m, 3H), 1,49 (m, 2H),

0,88 (m, 2H) , 0,63 (m, 2H) .

Exemplo 4: (S)-1-((1-(3-((5-cloro-4-(lH-indol-3il)pirimidina-2-il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperidina-4il)(metil)amino)propano-2-ol

[0090] 52 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 58% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 50 mg (0,17 mmol) de (S)-1-( (1-(3-amino-5-ciclopropilfenil)piperidina-4il) (metil) amino) propano-2-ol terem sido usados em vez de 2—(4 — (3-amino-5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 51 mg (0,19 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-IH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6fluoro-lH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[0091] MS (ESI+, m/z): 531 [M+H]+ [0092] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11,91 (s, IH) ,

9,34 (s, IH) , 8,58 (d, IH) , 8,47 (d, IH) , 8,44 (s, IH) , 7,51 (d, IH), 7,24 (m, 3H), 6,95 (s, IH), 6,29 (s, IH), 4,18 (s 1,

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38/92

1H), 3,65 (m, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 1,10 (m, 2H) , 0,85 (m, 3H) , 0,63 (m, 2H) .

Exemplo 5:

(S)-1-((1-(3-((5-cloro-4-(6-metil-lH indol-3-il)pirimidina-2-il)amino)-5ciclopropilfenil)piperidina-4-il)(metil)amino)propano-2-ol

L < ^-NH

HN N

HN N [0093] mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 65% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 50 mg (0,17 mmol) de (S)-1-((1-(3-amino-5-ciclopropilfenil)piperidina-4il) (metil) amino) propano-2-ol terem sido usados em vez de 2—(4 — (3-amino-5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 50 mg (0,18 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metil-lHindol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4il)-6-fluoro-lH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[0094] [0095]

MS (ESI+, m/z): 545 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 11,75 (s 1,

1H) , 9,32 (s, 1H) , 8,39 (m, 3H) , 7,27 (d, 2H) , 6,90 (m,2H) ,

6,29 (s, 1H) , 4,18 (s 1, 1H) , 3,61 (m, 3H) , 2,54 (s, 1H) ,2,42 (s, 3H) , 2,23 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H) , 1,80 (m, 1H) , 1,63 (m,

2H) , 1,40 (m, 2H) , 1,24 (m, 2H) , 1,02 (d, 6H) , 0,86 (m,2H) ,

0, 60 (m, 2H) .

Exemplo

5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4 (dimetilamino)piperidina-l-il)fenil)-4-(6-metil-lH-indol-3Petição 870190070597, de 24/07/2019, pág. 47/237

39/92 il)pirimidina-2-amina [0096]

HN N mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 86% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 52 mg (0,20 mmol)

1-(3-amino-5-ciclopropilfenil)-N,N dimetilpiperidina-4-amina terem sido usados em vez de 2-(4-(3amino-5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 61 mg (0,22 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metil-lHindol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-411)-6-fluoro-lH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[0097] [0098]

MS (ESI+, m/z): 501 [M+H] !H-RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 11,77 (s 1,

1H) , 9,32 (s, 1H) , 8,39 (m, 3H) , 7,27 (s, 1H) , 7,22 (s, 1H) ,

6,93 (d, 2H) , 6,30 (s, 1H) , 3,61 (d, 1H) , 2,57 (m, 4H) , 2,42 (s, 3H) , 2,28 (m, 6H) , 1,79 (m, 3H) , 1,47 (m, 2H) , 0,86 (m, 2H), 0,61 (m, 2H).

Exemplo 7: 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-metoxi-lH-indol3-il)pirimidina-2-il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperazina-lil) etano-l-ol ^NH

HN N

Ç N

N. J

HN N [0099] mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 6% substancialmente da mesma maneira que

Petição 870190070597, de 24/07/2019, pág. 48/237

40/92 na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 50 mg (0,17 mmol) de 3(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metoxi-lH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-fIuoro-1Hindol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00100] MS (ESI+, m/z): 519 [M+H]+ [00101] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cã) : δ 11,70 (s, 1H) ,

9,32 (s, 1H) , 8,42 (m, 3H) , 7,17 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,29 (s, 1H) , 3,04 (m, 2H) , 1,90 (m, 1H) , 0,86 (m, 2H) , 0,62 (m, 2H) .

Exemplo 8: (S)-1-(1-(3-((5-cloro-4-(lH-indol-3il)pirimidina-2-il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperidina-4il)pirrolidina-3-ol

HO

[00102] 68 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 76% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 50 mg (0,17 mmol) de (S)-1-(1-(3-amino-5-ciclopropilfenil)piperidina-4il)pirrolidina-3-ol terem sido usados em vez de 2-(4-(3-amino5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 51 mg (0,19 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-IH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-fIuoro-1Hindol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00103] MS (ESI+, m/z): 529 [M+H]+ [00104] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,91 (s, 1H),

9,34 (s, 1H) , 8,58 (d, 1H) , 8,47 (d, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,19 (d, 2H) , 7,09 (t, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 6,30 (s,

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41/92

1H) , 4,92 (s 1, 1H) , 4,20 (s 1, 1H) , 3,77 (m, 1H) , 3,54 (d, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,28 (s, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,83 (m, 3H), 1,70 (m, 4H) , 0,86 (m, 2H) , 0,62 (m, 2H) .

Exemplo

9: (S)-1-(1-(3-((5-cloro-4-(6-metil-lH indol-3-il)pirimidina-2-il)amino)-5ciclopropiIfenil)piperidina-4-il)pirrolidina-3-ol

NH

HN N

HN N [00105] 64 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 69% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 50 mg (0,17 mmol) de (S)-1-(1-(3-amino-5-ciclopropilfenil)piperidina-4il)pirrolidina-3-ol terem sido usados em vez de 2-(4-(3-amino5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 51 mg (0,18 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metil-lH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6fluoro-lH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00106] [00107]

MS (ESI+, m/z): 543 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11,77 (s, 1H) ,

9,32 (s, 1H), 8,45 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,96 (d, 2H) , 6,29 (s, 1H) , 4,92 (s 1, 1H) , 4,20 (s 1, 1H) , 3,77 (m, 1H) , 3,56 (d, 2H) , 2,61 (m, 4H) , 2,42 (s, 3H) , 2,28 (s,

1H) , 1,81 (m, 4H) , 1,44 (m, 4H) , 0,87 (m, 2H) , 0,64 (m, 2H) .

Exemplo

10:

5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4(dimetilamino)piperidina-l-il)fenil)-4-(6-metoxi-lH-indol-3il)pirimidina-2-amina

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42/92

Π 1 Λ'Χ^ΟΜβ ^NH <^xx'n'^^x>-7 '''Ν''^Λ''-^>I [00108] 20 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 23% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 44 mg (0,17 mmol) de 1-(3-amino-5-ciclopropilfenil)-N,Ndimetilpiperidina-4-amina terem sido usados em vez de 2-(4-(3amino-5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 50 mg (0,17 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metoxi-lHindol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4il)-6-fluoro-lH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00109] MS (ESI+, m/z): 517 [M+H]+ [00110] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 11,70 (s, 1H) , 9,30 (s, 1H) , 8,41 (m, 3H) , 7,20 (s, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 6,75 (d, 1H) , 6,29 (s, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,62 (d, 2H) , 1,80 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 0,84 (d, 2H), 0,61 (d, 2H).

Exemplo 11: (S)-1-(1-(3-((5-cloro-4-(6-metoxi-lHindol-3-il)pirimidina-2-il)amino)-5ciclopropiIfenil)piperidina-4-il)pirrolidina-3-ol

[00111] 9 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 10% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 51 mg (0,17 mmol) de (S)Petição 870190070597, de 24/07/2019, pág. 51/237

43/92

1-(1-(3-amino-5-ciclopropilfenil)piperidina-4-il)pirrolidina-

3-ol terem sido usados em vez de 2-(4-(3-amino-5ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 50 mg (0,17 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metoxi-lH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il) -6fluoro-lH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00112] [00113]

MS (ESI+, m/z): 559 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 11,70 (s, IH) ,

9,41 (s, IH) , 8,41 (m, 3H) , 7,17 (s, IH) , 7,10 (d, 2H) , 6,74 (d, 2H), 6,29 (s, IH), 4,78 (s 1, IH), 4,19 (m, IH), 3,77 (d,

2H) , 2,65 (m, 2H) , 2,62 (m, 2H) , 1,84 (m, IH) , 1,80 (m, 2H) ,

1,45 (m, 2H) , 1,22 (m, 2H) , 0,83 (d, 2H) , 0,60 (d, 2H) .

Exemplo :

2- (4-(3-((4-(lH-indol-3-il)-5metilpirimidina-2-il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperazina-lil) etano-l-ol

HN N mg [00114] de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 67% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 51 mg (0,21 mmol) de 3-(2-cloro-5-metilpirimidina-4-il)-IH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-fluoroIH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00115] [00116]

MS (ESI+, m/z): 469 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 11,69 (s, IH) ,

8,96 (s, IH) , 8,52 (d, IH) , 8,29 (s, IH) , 7,96 (m, IH) , 7,46 (m, IH), 7,25 (s, IH), 7,19-7,02 (m, 3H), 6,19 (s, IH), 4,40 (m, IH) , 3,51 (m, 2H) , 3,00 (m, 4H) , 2,44 (m, 4H) , 2,39 (m,

Petição 870190070597, de 24/07/2019, pág. 52/237

44/92

5H) , 1,96 (m, 1H) , 0,82 (m, 2H) , 0,58 (m, 2H) .

Exemplo

13:

5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4morfolinopiperidina-l-il)fenil)-4-(6-metil-lH-indol-3il)pirimidina-2-amina

HN N [00117] 100 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 56% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 100 mg (0,33 mmol) de 3-ciclopropil-5-(4-morfolinopiperidina-l-il)anilina terem sido usados em vez de 2-(4-(3-amino-5ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 138 mg (0,50 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metil-lH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6fluoro-lH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00118] [00119]

MS (ESI+, m/z): 543 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 11,76 (s, 1H) ,

9,54 (s, 1H) , 8,50 (m, 3H) , 7,28 (s, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 6,96 (m, 2H) , 6,29 (s, 1H) , 3,57 (s, 6H) , 2,60 (m, 6H) , 2,42 (s,

3H), 2,10 (m, 1H), 1,79 (m, 3H), 1,40 (q, 2H), 0,84 (m, 2H),

0, 61 (m, 2H) .

Exemplo

5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4 (etil(metil)amino)piperidina-l-il)fenil)-4-(6-metil-lH-indol3-il)pirimidina-2-amina

Petição 870190070597, de 24/07/2019, pág. 53/237

45/92

[00120] mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 30% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 90 mg (0,33 mmol) de

1-(3-amino-5-ciclopropilfenil)-N-etil-Nmetilpiperidina-4-amina terem sido usados em vez de 2-(4-(3amino-5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 137 mg (0,49 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metil-lHindol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4il)-6-fluoro-lH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00121] [00122]

MS (ESI+, m/z): 515 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cfc) : δ 11,76 (s, 1H) ,

9,32 (s, 1H) , 8,45 (m, 3H) , 7,25 (d, 2H) , 6,97 (m, 2H) , 6,29 (s, 1H) , 3,62 (d, 2H) , 2,59 (m, 4H) , 2,42 (s, 3H) , 2,18 (s,

3H), 1,79 (m, 1H), 1,68 (d, 2H), 1,45 (q, 2H), 1,20 (m, 1H),

0,98 (t, 3H) , 0,86 (m, 2H) , 0,62 (m, 2H) .

Exemplo

15:

5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4(dietilamino)piperidina-l-il)fenil)-4-(6-metil-lH-indol-3il)pirimidina-2-amina

HN N

HN N [00123] 50 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 30% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 90 mg (0,31

Petição 870190070597, de 24/07/2019, pág. 54/237

46/92 mmol) de 1-(3-amino-5-ciclopropilfenil)-N, Ndimetilpiperidina-4-amina terem sido usados em vez de 2-(4-(3amino-5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 131 mg (0,47 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metil-lHindol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4il)-6-fluoro-lH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00124] MS (ESI+, m/z): 529 [M+H]+ [00125] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 11,76 (s, 1H) ,

9,32 (s, 1H) , 7,26 (d, 2H) , 6,97 (m, 2H) , 6,29 (s, 1H) , 3,61 (d, 2H) , 2,59 (m, 4H) , 2,43 (s, 3H) , 1,80 (m, 1H) , 1,65 (d, 2H) , 1,45 (q, 2H) , 1,20 (m, 2H) , 0,95 (t, 6H) , 0,87 (m, 2H) , 0, 62 (m, 2H) .

Exemplo 16: 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(3(dimetilamino)pirrolidina-l-il)fenil)-4-(6-metil-lH-indol-3il)pirimidina-2-amina

[00126] 110 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 54% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 103 mg (0,42 mmol) de 1-(3-amino-5-ciclopropilfenil)-N, Ndimetilpirrolidina-3-amina terem sido usados em vez de 2—(4— (3-amino-5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 120 mg (0,42 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metil-lHindol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4il)-6-fluoro-lH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00127] MS (ESI+, m/z): 487 [M+H]+

Petição 870190070597, de 24/07/2019, pág. 55/237

47/92 [00128] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 11,73 (s, 1H) ,

9,24 (s, 1H) , 8,43 (m, 3H) , 7,24 (s, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 5,90 (s, 1H) , 3,24 (m, 1H) , 3,20 (m,

1H), 2,90 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,96 (m, 6H),

1,73 (m, 2H) , 0,81 (m, 2H) , 0,61 (m, 2H) .

Exemplo 17: 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-metil-lH-indol3-il)pirimidina-2-il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperazina-1il)-2-metilpropano-l-ol

NH

J IT

HN N [00129] 36 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 29% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 67 mg (0,23 mmol) de 2-(4-(3-amino-5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)-2metilpropano-l-ol terem sido usados em vez de 2-(4-(3-amino5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 70 mg (0,25 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metil-lH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6fluoro-lH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00130] [00131]

MS (ESI+, m/z): 531 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11,75 (s, 1H) ,

9,32 (s, 1H) , 8,44 (m, 3H) , 7,27 (s, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,27 (s, 1H) , 4,24 (m, 1H) , 3,26 (m,

2H) , 3,00 (m, 4H) , 2,58 (m, 4H) , 2,42 (s, 3H) , 1,79 (m, 1H) ,

0,94 (s, 6H) , 0,88 (m, 2H) , 0,63 (m, 2H) .

Exemplo

18:

N-(3-(4-aminopiperidina-l-il)-5ciclopropilfenil)-5-cloro-4-(6-metil-lH-indol-3Petição 870190070597, de 24/07/2019, pág. 56/237

48/92 il)pirimidina-2-amina

[00132] 32 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 29% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 76 mg (0,23 mmol) de (1-(3-amino-5-ciclopropilfenil)piperidina-4 il)carbamato de terc-butila terem sido usados em vez de 2—(4— (3-amino-5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 70 mg (0,25 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metil-lHindol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4il)-6-fluoro-lH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00133] MS (ESI+, [00134] ¹H-RMN (3

9,33 (s, 1H) , 8,47 (m, 3H) , (m, 2H) , 6,31 (s, 1H) , 3,67 3H) , 2,43 (s, 3H) , 1,82 (m, 0, 63 (m, 2H) .

Exemplo 19:

• m/z) : 473 [M+H]⁺

MHz, DMSO-d6) : δ 11,77 (s, 1H) , 7,28 (s 1H) , 7,19 (m, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 3,11 (m, 1H) , 2,73 (m, 3H) , 1,54 (m, 3H) , 0,90 (m, 2H) ,

5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4 (metilamino)piperidina-l-il)fenil)-4-(6-metil-lH-indol-3 il)pirimidina-2-amina

[00135] 11 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 10% substancialmente da mesma

Petição 870190070597, de 24/07/2019, pág. 57/237

49/92 maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 79 mg (0,23 mmol) de (1-(3-amino-5-)piperidina-4-il)(metil)carbamato de terc-butila terem sido usados em vez de 2-(4-(3-amino-5 ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 70 mg (0,25 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metil-lH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6fluoro-lH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00136] MS (ESI+, m/z): 487 [M+H]+ [00137] ⁴H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11,75 (s 1, 1H) , 9,30 (s, 1H) , 8,46 (m, 3H) , 7,27 (s, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 6,29 (s, 1H) , 3,54 (m, 2H) , 3,33 (s, 3H) , 2,63 (m, 4H) , 2,42 (s, 3H) , 1,81 (m, 3H) , 1,23 (m, 2H) , 0,86 (2H) , 0, 62 (2H) .

Exemplo 20: 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-fluoro-lH-indol3-il)pirimidina-2-il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperazina-lil) -2-metilpropano-l-ol iXru HN N'yyJ χΑ ^NH _ηο^^ν->

[00138] 30 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 33% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 50 mg (0,17 mmol) de 2-(4-(3-amino-5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)-2metilpropano-l-ol terem sido usados em vez de 2-(4-(3-amino5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00139] MS (ESI+, m/z): 535 [M+H]+ [00140] !H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11,95 (s, 1H) ,

Petição 870190070597, de 24/07/2019, pág. 58/237

50/92

9,39 (s, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 6,96 (m, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,28 (s,

1H) , 4,24 (m, 1H) , 3,29 (m, 2H) , 3,01 (s 1, 4H) , 2,60 (s 1,

4H) , 1,79 (m, 1H) , 0,95 (s, 6H) , 0,87 (m, 2H) , 0,63 (m, 2H) .

Exemplo 21: 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-metil-lH-indol3-il)pirimidina-2-il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperidina-lil) etano-l-ol

HN N

HN N [00141] mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 6% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 64 mg (0,25 mmol) de 2(4 - (3-amino-5-ciclopropilfenil)piperidina-l-il)etano-l-ol terem sido usados em vez de 2-(4-(3-amino-5ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 103 mg (0,37 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metil-lH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6fluoro-lH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00142] [00143]

MS (ESI+, m/z): 502 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 11,78 (s, 1H) ,

9,43 (s, 1H) , 8,49 (m, 3H) , 7,51 (s, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 4,44 (m, 1H) , 3,52 (s, 2H) , 2,98 (d,

2H) , 2,43 (s, 3H) , 2,06 (m, 2H) , 1,83 (m, 1H) , 1,70 (m, 4H) ,

1,23 (s, 2H) , 0,91 (m, 2H) , 0,64 (m, 2H) .

Exemplo 22: 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-cloro-lH-indol3-il)pirimidina-2-il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperazina-lil) etano-l-ol

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51/92

[00144] 84 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 59% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 88 mg (0,29 mmol) de 6-cloro-3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-cloro-lHindol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-411)-6-fluoro-lH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00145] [00146]

MS (ESI+, m/z): 532 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-dH) : δ 11,99 (s, 1H) ,

9.39 (s, 1H) , 8,57 (d, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 7,11 (dd, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,30 (s,

1H), 4,41 (t, 1H), 3,51 (q, 2H), 3,03 (s, 4H), 2,46 (s, 4H),

2.40 (t, 2H) , 1,79 (m, 1H) , 0,87 (m, 2H) , 0,62 (m, 2H) .

Exemplo

23:

5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4(pirrolidina-l-il)piperidina-l-il)fenil)-4-(6-metil-lH-indol3-il)pirimidina-2-amina

HN N

HN N [00147] 135 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 73% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 100 mg (0,35 mmol) de 3-ciclopropil-5-(4-(pirrolidina-l-il)piperidina-lil) anilina terem sido usados em vez de 2-(4-(3-amino-5ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 146 mg (0,53

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52/92 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metil-lH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il) -6fluoro-lH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00148] [00149]

MS (ESI+, m/z): 527 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 11,76 (s, 1H) ,

9,33 (s, 1H) , 8,45 (m, 3H) , 7,27 (s, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 6,30 (s, 1H) , 3,53 (d, 2H) , 3,34 (m,

7H) , 2,42 (s, 3H) , 1,85 (m, 3H) , 1,69 (s, 4H) , 1,43 (d, 2H) ,

0,86 (m, 2H) , 0,62 (m, 2H) .

Exemplo 24: 1-(1-(3-((5-cloro-4-(6-metil-lH-indol3-il)pirimidina-2-il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperidina-4il)azetidina-3-ol

HN N

HN N [00150]

130 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 71% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 100 mg (0,35 mmol) de

1-(1-(3-amino-5-ciclopropilfenil)piperidina-4il)azetidina-3-ol terem sido usados em vez de 2-(4-(3-amino5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 145 mg (0,52 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metil-lH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)- 6fluoro-lH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00151] [00152]

MS (ESI+, m/z): 529 [M+H] ²H-RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 11,77 (s, 1H) ,

9,32 (s, 1H), 8,47 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,27 (s 1, 1H), 3,73 (m, 5H), 2,72 (m,

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53/92

5H) , 1,90 (m, 3H) , 1,31 (m, 2H) , 0,88 (m, 2H) , 0,62 (m, 2H) .

Exemplo 25: 2-(4-(3-((5-cloro-4-(lH-indol-3il)pirimidina-2-il)amino)-5-metoxifenil)piperazina-1il)etano-l-ol

X)Me [00153] 25 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 27% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 48 mg (0,19 mmol) de 2-(4-(3-amino-5-metoxifenil)piperazina-l-il)etano-lol terem sido usados em vez de 2-(4-(3-amino-5ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 56 mg (0,21 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-IH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-fIuoro-1Hindol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00154] [00155]

MS (ESI+, m/z): 479 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cfc) : δ 11,87 (s 1

IH) , 9,39 (s, IH) , 8,58 (d, IH) , 8,44 (m, 2H) , 7,49 (d, IH) , 7,22 (m, IH) , 7,13 (m, IH) , 6,96 (s, 2H) , 6,10 (s, IH) , 3,63 (s, 3H) , 3,52 (m, 2H) , 3,39 (m, 2H) , 3,05 (m, 4H) , 2,46 (m, 2H) .

Exemplo 26: 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-fluoro-lH-indol3-il)pirimidina-2-il)amino)fenil)piperazina-l-il)etano-l-ol [00156] 23 mg de um composto desejável foram

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54/92 obtidos em um rendimento de 28 % substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 50 mg (0,177 mmol) de 2-(4-(3-aminofenil)piperazina-l-il)etano-l-ol terem sido usados em vez de

2- (4-(3-amino-5ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol na Etapa 6) do

Exemplo 1.

[00157] MS (ESI+, m/z): 467 [M+H]+ [00158] ²H-RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 11,93 (s 1,

1H) , 9,47 (s, 1H) , 8,60 (m, 7,33 (s, 1H) , 7,29 (m, 2H) , (m, 1H) , 4,42 (t, 1H) , 3,53

4H), 2,41 (t, 2H).

Exemplo 27:

1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) ,

7,13 (t, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 6,59 (q, 2H) , 3,05 (m, 4H) , 2,48 (m,

2-(4-(3-((5-cloro-4-(lH-indol-3il)pirimidina-2-il)amino)fenil)piperidina-l-il)etano-l-ol

HO''-'' [00159] 20 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 25% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 40 mg (0,18 mmol) de 2-(4-(3-aminofenil)piperidina-l-il)etano-l-ol terem sido usados em vez de 2-(4-(3-amino-5 ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 53 mg (0,20 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-IH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-fIuoro-1Hindol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00160] MS (ESI+, m/z): 448 [M+H]+ [00161] !H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11,92 (s, 1H) , 9,57 (s, 1H) , 8,58 (d, 1H) , 8,47 (m, 2H) , 7,67 (s, 1H) , 7,64

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55/92 (d, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,25 (q, 2H) , 7,12 (t, 1H) , 6,88 (d, 1H), 4,41 (s 1, 1H), 3,43 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,41 (m, 3H), 2,03 (m, 2H) , 1, 61 (m, 4H) .

Exemplo 28: 2-(4-(3-((5-cloro-4-(lH-indol-3il)pirimidina-2-il)amino)fenil)piperazina-l-il)etano-l-ol

HN N ~~NH [00162] 33 mg de um composto desejável foi obtido em um rendimento de 39% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 42 mg (0,19 mmol) de 2(4-(3-aminofenil)piperazina-l-il)etano-l-ol terem sido usados em vez de 22-(4-(3-amino-5-ciclopropilfenil)piperazina-lil) etano-l-ol e 55 mg (0,21 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-

4-11)-IH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5dicloropirimidina-4-il)-6-fluoro-lH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00163] [00164]

MS (ESI+, m/z): 449 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 11,88 (s, 1H) ,

9,43 (s, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,46 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,34 (s, 1H) , 7,26 (m, 4H) , 6,57 (m, 1H) , 4,41 (m, 1H) , 3,52 (m, 2H), 3,04 (s, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,38 (m, 2H).

Exemplo

29:

5-cloro-N-(3-(4(dimetilamino)piperidina-l-il)fenil)-4-(lH-indol-3 il)pirimidina-2-amina

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56/92

[00165] 47 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 66% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 35 mg (0,16 mmol) de 1-(3-aminofenil)-N, N-dimetilpiperidina-4-amina terem sido usados vez de

2- (4-(3-amino-5ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 48 mg (0,18 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-IH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-fIuoro-1Hindol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00166] [00167]

MS (ESI+, m/z): 447 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 11,90 (s, 1H) ,

9,43 (s, 1H) , 8,58 (d, 1H) , 8,44 (m, 2H) , 7,51 (d, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,22 (t, 2H) , 7,12 (q, 2H) , 6,59 (dd, 1H) , 3,61 (m, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,78 (d, 2H), 1,44 (m, 2H).

Exemplo

30:

5-cloro-N-(3-(3(dimetilamino)pirrolidina-l-il)fenil)-4-(lH-indol-3il)pirimidina-2-amina

HN n j/y[00168] 26 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 38% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 33 mg (0,16

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57/92 mmol) de (S)-1-(3-amino-5-ciclopropilfenil)-N, dimetilpirrolidina-3-amina terem sido usados em vez de 2—(4— (3-amino-5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 48 mg (0,18 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-IH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il) -6fluoro-lH-indol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00169] [00170]

MS (ESI+, m/z): 473 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cfc) : δ 11,88 (s 1,

1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,58 (d, 1H) , 8,47 (d, 1H) , 8,43 (s,1H) ,

7,48 (d, 1H) , 7,21 (t, 1H) , 7,11 (m, 3H) , 6,98 (s, 1H) ,6,20 (m, 1H) , 3,48 (m, 2H) , 3,29 (m, 2H) , 2,94 (t, 1H) , 2,78 (m, 1H) , 2,12 (s, 6H) , 1,73 (m,1H) .

Exemplo 31: 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-fluoro-lH-indol

3-il)pirimidina-2-il)amino)-5-metoxifenil)piperazina-lil) etano-l-ol

NH [00171] 40 mg de composto desejável foram obtidos em um rendimento de 50% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 40 mg (0,16 mmol) de 2-(4-(3-amino-5-metoxifenil)piperazina-l-il)etano-lol terem sido usados em vez de 2-(4-(3-amino-5ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol na Etapa 6) do Exemplo 1.

[00172] [00173]

MS (ESI+, m/z): 497 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11,95 (s, 1H) ,

9,46 (s, 1H) , 8,60 (dd, 1H) , 8,50 (m, 2H) , 7,29 (dd, 1H) , 6,99

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58/92 (m, 3H) , 6,13 (s, 1H) , 4,43 (t, 1H) , 3,66 (s, 3H) , 3,52 (q, 2H), 3,06 (s 1, 4H), 2,49 (s 1, 4H), 2,40 (t, 2H).

Exemplo 32: 2-(4-(3-((5-cloro-4-(lH-indol-3il)pirimidina-2-il)amino)-5-isopropoxifenil)piperazina-1il)etano-l-ol

[00174] 61 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 67% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 50 mg (0,18 mmol) de 2-(4-(3-amino-5-isopropoxifenil)piperazina-1 il)etano-l-ol terem sido usados em vez de 2-(4-(3-amino-5 ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol e 54 mg (0,20 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-IH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-fIuoro-1Hindol na Etapa 6) do Exemplo 1.

	[00175] [00176]	MS (ESI+, m/z	): 507 [M+H]+ Hz, DMSO-cã) :	δ 11,87 (	s 1,
¹H-RMN (	300 M
1H) ,	9,	36	(s, 1H),	8,56 (d,	1H) ,	8,44 (s, 1H),	7,49	(d,	1H) ,
7,22	(ir	L,	1H), 7,13	(m, 1H) ,	6, 95	(m, 2H) , 6,06	(s,	1H) ,	4,48
(m, 5H) ,	1H) 1,	r 20	4,40 (m, (m, 6H) .	1H) , 3,52	(m,	2H) , 3, 02 (m,	4H) ,	2,48	(m,

Exemplo 33: 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-fluoro-lH-indol3-il)pirimidina-2-il)amino)-5-isopropoxifenil)piperazina-lil) etano-l-ol

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59/92

[00177] mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 7 8% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 1, exceto por 50 mg (0,18 mmol) de

2-(4-(3-amino-5-isopropoxifenil)piperazina-111)etano-l-ol terem sido usados em vez de 2-(4-(3-amino-5ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol na Etapa 6) do

Exemplo 1.

[00178] MS (ESI+, m/z): 525 [M+H]+ [00179] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cã) : δ 11,91 (s 1,

1H) , 9,39 (s, 1H) ,

8,59 (m, 1H), 8,46 (s, 2H), 7,28 (d, 1H),

6,97 (m, 3H) ,

6,07 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,48 (m, 3H),

1, 17 (m, 6H) .

Exemplo 34: 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(piperazina1-ilmetil)fenil)-4-(6-fluoro-lH-indol-3-il)pirimidina-2-amina

Etapa 1) Preparação de ácido 3-bromo-5-nitrobenzoico

[00180] 11,2 g (67 mmol) de ácido 3-nitrobenzoico foram dissolvidos em 30 ml de ácido sulfúrico (H2SO4) concentrado (conc.), e a temperatura foi elevada para 60°C. 14,3 g (80,4 mmol) de N-bromossuccinimida foram adicionados ao mesmo três vezes por 15 minutos. A mistura foi, então, agitada a uma temperatura de 60 °C por 2 horas. Uma vez que a reação tenha sido concluída, gelo foi adicionado à mistura de reação. O sólido resultante foi filtrado e, então, seco a uma

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60/92 temperatura de 50°C em um forno por 12 horas para, assim, obter 16,4 g de um composto desejável em um rendimento de 99%.

[00181] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 8,59 (s, 1H) ,

8,51 (s, 1H), 8,38 (s, 1H).

Etapa 2) Preparação de (3-bromo-5-nitrofenil)metanol no₂ [00182] 4,0 g (16,3 mmol) do ácido 3-bromo-5nitrobenzoico preparado na Etapa 1) foram dissolvidos em 25 ml de THE, e a temperatura foi reduzida para 0°C. 32,5 ml (65,2 mmol) de sulfeto de borano-dimetila (2,0 M em THE) foram lentamente adicionados por gotejamento aos mesmos por 45 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas e, então, agitada sob refluxo a uma temperatura de 70°C por 1,5 horas. Uma vez que a reação tenha sido concluída, o resultante foi resfriado à temperatura ambiente, e carbonato de sódio hidrogenado saturado foi adicionado por gotejamento ao mesmo. Um processo de extração foi realizado no mesmo três vezes com o uso de acetato de etila, e uma camada orgânica foi lavada com água salina, seca com o uso de sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado com o uso de cromatograf ia de coluna (clorometileno:metanol=l0:1 (v/v)), e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para, assim, obter 3,0 g de um composto desejável em um rendimento de 80%.

[00183] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 8,23 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 4,63 (s, 2H) .

Etapa 3)Preparação de(3-ciclopropil-5nitrofenil)metanol

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61/92 no₂ [00184] 5 g (22,93 mmol) do (3-bromo-5nitrofenil) metanol preparado na Etapa 2), 5,9 g (68, 80 mmol) de ácido ciclopropilborônico, 514 mg (2,29 mmol) de Pd(OAc)2, 14,6 g (68,80 mmol) de fosfato de potássio e 1,8 g (6,88 mmol) de trifenilfosfina foram dissolvidos em 75 ml de um solvente misturado de tolueno e H2O (a uma razão de 2:1) e, então, purgados com nitrogênio por 5 minutos para remover o gás. A mistura de reação foi vedada, e a temperatura foi elevada a 100°C, seguida por agitação sob refluxo por 12 horas. Uma vez que a reação tenha sido concluída, a solução de mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e a solução de mistura foi filtrada com o uso de um filtro de celite. A camada de celite foi lavada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi separada da solução de mistura, e a camada orgânica foi lavada com água salina, seca com o uso de sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna (acetato de etila:hexano=l:10 (v/v)), e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para, assim, obter 1,25 g de um composto desejável em um rendimento de 50%.

[00185] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 8,07 (s, IH) , 7,71 (s, IH), 7,25 (s, IH), 4,70 (s, 2H), 1,90 (m, IH), 1,01 (m, 2H), 0,71 (m, 2H).

Etapa 4 )Preparação de 2- (4- (3nitrobenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol NOj

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62/92 [00186] 1,0 g (6,53 mmol) do (3-ciclopropil-5nitrofenil) metanol preparado na Etapa 3) foi dissolvido em 44 ml de um solvente (THF:água=l0:1). Subsequentemente, 0,52 g (13,06 mmol) de hidróxido de sódio e 1,6 g (8,49 mmol) de cloreto de p-toluenossulfonila foram adicionados ao mesmo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Uma vez que a reação tenha sido concluída, água foi adicionada por gotejamento à mesma. Um processo de extração foi realizado no mesmo três vezes com o uso de acetato de etila, e uma camada orgânica foi lavada com água salina, seca com o uso de sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em 20 ml de N, N-dimetil formamida e, então, 1,33 g (9,60 mmol) de carbonato de potássio (K2CO3) e 0,75 g (5,76 mmol) de 2-(piperazina-l-il)etano-l-ol foram adicionados ao mesmo, seguido por agitação a uma temperatura de 100°C por 1 hora. Uma vez que a reação tenha sido concluída, a solução de mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e acetato de etila e água foram adicionados por gotejamento à mesma. Uma camada orgânica foi extraída da mesma, e a camada orgânica foi lavada com água salina, seca com o uso de sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna (clorometileno:metanol=30:1 (v/v)), e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para, assim, obter 602 mg de um composto desejável em um rendimento de 47%.

[00187] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 8,11 (s, 1H) , 8,07 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 4,33 (t, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,34 (m, 10H).

Etapa 5)Preparação de 2- (4- (3aminobenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol

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63/92

[00188] Etanol a 50% foi adicionado ao pó de ferro (Fe), e HC1 cone, foi lentamente adicionado por gotejamento ao mesmo. A mistura foi, então, agitada sob refluxo a uma temperatura de 120°C por 1 hora para ativar a mistura. 602 mg (2,27 mmol) do 2-(4-(3-nitrobenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol preparado na Etapa 4) foram adicionados à mistura de ferro ativada, seguido por agitação sob refluxo a uma temperatura de 120°C por 1 hora. Uma vez que a reação tenha sido concluída, um processo de filtração foi realizado na mesma com o uso de um filtro de celite. Uma solução de mistura de clorofórmio e

2-propanol (3:1) e a solução de carbonato de sódio hidrogenado saturada foram adicionadas por gotejamento ao filtrado. Uma camada orgânica foi separada da solução de mistura, lavada com água salina, seca com o uso de sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para, assim, obter 330 mg de um composto desejável em um rendimento de 62%.

Etapa 6) Preparação de 2-(4-(3-( (5-cloro-4-(1Hindol-3-il)pirimidina-2-il) amino)benzil)piperazina-lil) etano-l-ol

[00189] 45 mg (0,19 mmol) do 2-(4-(3aminobenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol preparado na Etapa 5) e 50 mg (0,19 mmol) do 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-IH-indol (preparado de acordo com o documento n° WO 2013-014448) foram dissolvidos em 2-butanol, e 36 mg (0,19 mmol) de ptoluenossulfonato (p-TsOH) foram adicionados aos mesmos. Essa

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64/92 mistura de reação foi agitada sob refluxo a uma temperatura de 120°C por 4 horas. Uma vez que a reação tenha sido concluída, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e uma solução de carbonato de sódio hidrogenado saturada foi adicionada por gotejamento à mesma, seguido por um processo de extração com o uso de clorometileno por 2 vezes. A camada orgânica extraída foi lavada com água salina, seca com o uso de sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado com o uso de cromatograf ia de coluna (clorofórmio:metanol=9:1 (v/v)), e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para, assim, obter 31 mg de um composto desejável em um rendimento de 35%.

[00190] MS (ESI+, m/z): 463 [M+H]+ [00191] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 11,89 (s 1, 1H) , 9,58 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 8,48 (m, 2H) , 7,70 (m, 2H) ,

7,49 (d, 1H) , 7,20 (m, 2H) , 7,12 (t, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 4,32 (m, 1H), 3,66 (m, 5H), 2,34 (m, 9H).

[00192] Exemplo 35: 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6fluoro-lJf-indol-3-il) pirimidina-2-il) amino) -5metoxibenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol

[00193] 79 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 59% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 35, exceto por 63 mg (0,24 mmol) de 2-(4-(3-amino-5-metoxibenzil)piperazina-l-il)etano- l-ol terem sido usados em vez de 2-(4-(3aminobenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol, e 68 mg (0,24 mmol) de

3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-fluoro-lA-indol terem sido

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65/92 usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-IH-indol na

Etapa 6) do Exemplo 35.

[00194] MS (ESI+, m/z): 511 [M+H]+ [00195] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 11,96 (s 1, 1H) , 9,62 (s, 1H) , 8,63 (m, 1H) , 8,51 (d, 1H) , 8,48 (s, 1H) ,

7,38 (s, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 6,93 (m, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 4,35 (t, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,37 (m, 4H), 2,32 (m, 10H).

[00196] Exemplo 36: 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6fluoro-lJf-indol-3-il) pirimidina-2-il) amino) benzil) piperazina1-il)etano-l-ol

[00197] 53 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 52% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 35, exceto por 59 mg (0,21 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-fluoro-lH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-1Hindol na Etapa 6) do Exemplo 35.

[00198] MS (ESI+, m/z): 481 [M+H]+ [00199] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 11,94 (s 1, 1H) , 9,62 (s, 1H) , 8,61 (m, 1H) , 8,57 (m, 1H) , 7,69 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 6,94 (m, 2H) , 4,34 (m, 1H) , 3,46 (m, 5H) , 2,32 (m, 9H) .

Exemplo 37: 2-(4-(3-((5-cloro-4-(lH-indol-3il)pirimidina-2-il)amino)-5-metoxibenzil)piperazina-1il)etano-l-ol

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66/92

[00200] mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de

47% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 35, exceto por 50 mg (0,19 mmol) de 2-(4-(3-amino-5-metoxibenzil)piperazina-l-il)etanol-ol terem sido usados em vez de

2- (4- (3aminobenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol na Etapa 6) do Exemplo 35.

[00201] MS (ESI+, m/z): 493 [M+H]+ [00202] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cfc) : δ 11,89 (s 1, IH) , 9,56 (s, IH) , 8,60 (d, IH) , 8,48 (m, 2H) , 7,49 (d, IH) , 7,38 (s, IH) , 7,37 (m, 3H) , 6,49 (s, IH) , 4,33 (m, IH) , 3,66 (s, 2H), 3,40 (m, 5H), 2,32 (m, 9H).

Exemplo 38: 2-(4-(3-((5-cloro-4-(lH-indol-3 il)pirimidina-2-il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperazina-lil) -2-metilpropano-l-ol

[00203] 31 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 45% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 35, exceto por 40 mg (0,13 mmol) de 2-(4-(3-amino-5-ciclopropilbenzil)piperazina-l-il)-

2-metilpropano-l-ol terem sido usados em vez de 2-(4-(3aminobenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol na Etapa 6) do Exemplo

35.

[00204] MS (ESI+, m/z): 531 [M+H]+

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67/92 [00205] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-dH) : δ 11,92 (s, 1H)

9,50 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,51 (m, 3H) , 7,22 (t, 1H) , 7,12 (t, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 3,77(m,

1H) , 3,24 (s 1, 2H) , 2,33 (s 1, 4H) , 1,85 (m, 1H) , 1,23(m,

2H) , 0,92 (m, 10H), 0,61 (m,2H) .

Exemplo 39: (S)-1-((1-(3-((5-cloro-4-(lH-indol-3il)pirimidina-2-il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperidina-4il)(metil)amino)propano-2-ol ci

HN N

HN N [00206] 26 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 30% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 35, exceto por 50 mg (0,16 mmol) de (S)-1-( (1-(3-amino-5-ciclopropilbenzil)piperidina-411) (metil) amino) propano-2-ol terem sido usados em vez de 2—(4 — (3-aminobenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol na Etapa 6) do Exemplo 35.

[00207] [00208]

MS (ESI+, m/z): 545 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11,94 (s, 1H)

9,51 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,45 (s, 1H),7,51 (m, 3H), 7,22 (t, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,66(s 1,

1H) , 3,50 (s, 2H) , 2,81 (d, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 1,89 (m,2H) ,

1,60 (m, 2H) , 1,48 (m, 3H) , 1,27 (m, 2H) , 1,02 (d, 3H) ,0,91 (m, 2H), 0,61 (m, 2H).

Exemplo 40: (S)-1-((1-(3-((5-cloro-4-(6-metil-lH indol-3-il)pirimidina-2-il)amino)-5ciclopropilbenzil)piperidina-4-il)(metil)amino)propano-2-ol

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68/92

[00209] 67 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 75% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 35, exceto por 50 mg (0,16 mmol) de (S)-1-((1-(3-amino-5-ciclopropilbenzil)piperidina-411) (metil) amino) propano-2-ol terem sido usados em vez de 2—(4 — (3-aminobenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol, e 48 mg (0,17 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metil-lH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-IH-indol na Etapa 6) do Exemplo 35.

[00210] [00211]

MS (ESI+, m/z): 559 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11,78 (s, 1H)

9,49 (s, 1H), 8,47 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (s, 1H),7,27 (s, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 3,85 (s 1, 1H) , 3,50 (m,

2H), 2,82 (d, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,86 (m,3H),

1,63 (m, 2H) , 1,51 (m, 3H) , 1,24 (m, 2H) , 1,03 (d, 3H) ,0,91 (m, 2H) , 0, 62 (m, 2H) .

Exemplo 41: 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-metil-lH-indol

3-il)pirimidina-2-il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperazina-lil) -2-metilpropano-l-ol ^NH

HN N n η

HN N [00212] 40 mg de composto desejável foram obtidos em um rendimento de 52% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 35, exceto por 43 mg (0,14

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69/92 mmol) de 2-(4-(3-amino-5-ciclopropilbenzil)piperazina-l-il) -

2- metilpropano-l-ol terem sido usados em vez de 2-(4-(3aminobenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol, e 43 mg (0,16 mmol) de

3- (2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metil-lH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-IH-indol na Etapa 6) do Exemplo 35.

[00213] [00214]

MS (ESI+, m/z): 545 [M+H] ²H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11,77 (s, 1H)

9,47 (s, 1H), 8,46 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,38 (s, 1H),7,27 (s, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 4,56 (m, 1H) , 3,64(s,

2H), 3,37 (m, 4H), 3,16 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,33 (m,4H),

1,78 (m, 1H) , 0,91 (m, 8H) , 0,62 (m, 2H) .

Exemplo : (S)-1-(1-(3-((5-cloro-4-(lH-indol-3 il)pirimidina-2-il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperidina-4il)pirrolidina-3-ol ^H0A^N

HN N

HN N ^NH [00215] 60 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 69% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 35, exceto por 50 mg (0,16 mmol) de (S)-1-(1-(3-amino-5-ciclopropilbenzil)piperidina-lil )pirrolidina-3-ol terem sido usados em vez de 2-(4-(3aminobenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol na Etapa 6) do Exemplo 35.

[00216] [00217]

MS (ESI+, m/z): 543 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11,94 (s, 1H)

9,50 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,61 (m, 3H) , 7,24 (m, 2H) , 6,62 (s, 1H) , 4,63 (d, 1H) , 4,12 (m,

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70/92

2H), 2,71 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 1,92 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,45 (m, 1H) , 1,33 (m, 4H) , 0,90 (m, 2H) , 0,61 (m, 2H) .

Exemplo

43: (S)-1-(1-(3-((5-cloro-4-(6-metil-lH indol-3-il)pirimidina-2-il)amino)-5 ciclopropilbenzil)piperidina-4-il)pirrolidina-3-ol

HN N

HN N ^HOA^N [00218] 50 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 56% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 35, exceto por 50 mg (0,16 mmol) de (S)-1-(1-(3-amino-5-ciclopropilbenzil)piperidina-411)pirrolidina-3-ol terem sido usados em vez de 2-(4-(3aminobenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol, e 47 mg (0,17 mmol) de

3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metil-lH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-IH-indol na Etapa 6) do Exemplo 35.

[00219] [00220]

MS (ESI+, m/z): 557 [M+H] ⁴H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11,78 (s, 1H) ,

9,47 (s, 1H), 8,47 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (s, 1H),7,27 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 4,64 (d, 1H) , 4,13 (m,

2H) , 3,17 (d, 2H) , 2,72 (t, 4H) , 2,42 (s, 3H) , 2,33 (d,1H) ,

1,93 (m, 3H) , 1,70 (m, 2H) , 1,60 (m, 1H) , 1,33 (m, 4H) ,0,90 (m, 2H) , 0, 63 (m, 2H) .

Exemplo 44: (S)-1-(1-(3-((5-cloro-4-(6-metoxi-lH indol-3-il)pirimidina-2-il)amino)-5 ciclopropilbenzil)piperidina-4-il)pirrolidina-3-ol

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71/92

^H0A^n [00221] 29 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 30% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 35, exceto por 54 mg (0,17 mmol) de (S)-1-(1-(3-amino-5-ciclopropilbenzil)piperidina-4il)pirrolidina-3-ol terem sido usados em vez de 2-(4-(3aminobenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol, e 50 mg (0,17 mmol) de

3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metoxi-lH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-IH-indol na Etapa 6) do Exemplo 35.

[00222] [00223]

MS (ESI+, m/z): 573 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 11,71 (s, 1H) ,

9,45 (s, 1H) , 8,49 (m, 3H) , 7,41 (d, 2H) , 6,97 (s, 1H) ,6,75 (d, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 4,62 (s, 1H) , 4,33 (s, 1H) , 4,12 (s,

1H), 3,79 (s, 3H), 2,72 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 1,89 (m,4H),

1,70 (m, 2H) , 1,45 (m, 1H) , 0,95 (m, 4H) , 0,90 (m, 2H) ,0,61 (m, 2H).

Exemplo 45: 1-(3-((5-cloro-4-(6-metil-lH-indol-3il)pirimidina-2-il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperidina-4-ol

L < ^NH

HN N

100 [00224] mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 88% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 35, exceto por 57 mg (0,23 mmol) de 1-(3-amino-5-ciclopropilbenzil)piperidina-4-ol terem

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72/92 sido usados em vez de 2-(4-(3-aminobenzil)piperazina-lil) etano-l-ol, e 96 mg (0,35 mmol) de 3-(2,5dicloropirimidina-4-il)-6-metil-lH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-IH-indol na Etapa 6) do Exemplo 35.

[00225] [00226]

MS (ESI+, m/z): 488 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 11,82 (s, IH) ,

9,52 (s, IH) , 8,53 (m, 3H) , 7,47 (d, 2H) , 7,32 (s, IH) , 6,99 (d, IH) , 6,68 (s, IH) , 4,59 (s, IH) , 3,48 (m, 2H) , 2,70 (m,

2H), 2,46 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,87 (m, IH), 1,72 (d, 2H),

1,41 (d, 2H) , 0,92 (m, 2H) , 0,65 (d, 2H) .

Exemplo

46: (S)-5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-((3 (dimetilamino)pirrolidina-l-il)metil)fenil)-4-(6-metil-lHindol-3-il)pirimidina-2-amina

HN N

L 4 ^NH [00227] 180 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 96% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 35, exceto por 100 mg (0,37 mmol) (S)-1-(3-amino-5-ciclopropilbenzil)-N, dimetilpirrolidina-3-amina terem sido usados em vez de 2—(4— (3-aminobenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol, e 153 mg (0,55 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metil-lH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-1Hindol na Etapa 6) do Exemplo 35.

[00228] [00229]

MS (ESI+, m/z): 501 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 11,83 (s, IH) ,

9,52 (s, IH) , 8,52 (m, 3H) , 7,56 (s, IH) , 7,42 (s, IH) , 7,32

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73/92 (s, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 3,58 (d, 1H) , 3,47 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,65 (t, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,19 (s, 6H) , 1,88 (m, 2H) , 1,70 (m, 1H) , 1,09 (t, 1H) , 0,93 (d, 2H) , 0,65 (d, 2H) .

Exemplo 47: 1-(4-(3-((5-cloro-4-(6-fluoro-lH-indol3-il)pirimidina-2-il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperazina-lil) -2-hidroxietano-l-ona

HN N

HN N mg de [00230] composto desejável foram obtidos em um rendimento de 19% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 35, exceto por 53 mg (0,18 mmol) de 1-(4-(3-amino-5-ciclopropilbenzil)piperazina-l-il)2hidroxietano-l-ona terem sido usados em vez de 2-(4-(3aminobenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol, e 51 mg (0,18 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-fluoro-lH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-IH-indol na Etapa 6) do Exemplo 35.

[00231] [00232]

MS (ESI+, m/z): 535 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 11,95 (s 1

1H) , 9,54 (s, 1H) , 8,60 (t, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) ,

7,48 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,28 (dd, 1H) , 6,92 (m, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 4,50 (t, 1H) , 4,04 (d, 1H) , 3,40 (s 1, 4H) , 3,28 (m,

2H) , 2,32 (m, 4H) , 1,85 (m, 1H) , 0,83 (m, 2H) , 0,60 (m, 2H) .

Exemplo 48: 1-(4-(3-((5-cloro-4-(6-metil-lH-indol

3-il)pirimidina-2-il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperazina-lil) -2-hidroxietano-l-ona

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O.X [00233]

HN

mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 32% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 35, exceto por 53 mg (0,18 mmol) de 1-(4-(3-amino-5-ciclopropilbenzil)piperazina-l-il)2hidroxietano-l-ona terem sido usados em vez de 2-(4-(3aminobenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol, e 56 mg (0,20 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-metil-lH-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-IH-indol na Etapa 6) do Exemplo 35.

[00234] [00235]

MS (ESI+, m/z): 531 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11,77 (s, 1H) ,

9,48 (s, 1H), 8,47 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,27 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 4,50 (t, 1H) , 4,05 (d,

2H) , 3,79 (m, 1H) , 3,40 (s, 4H) , 3,27 (m, 1H) , 2,42 (s, 3H) ,

2,32 (m, 4H) , 1,86 (m, 1H) , 0,93 (m, 2H) , 0,65 (m, 2H) .

Exemplo 49: 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-etil-lH-indol-3 il)pirimidina-2-il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperazina-lil) etano-l-ol

HN N

0 mg de [00236] composto desejável foram obtidos em um rendimento de 65% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 35, exceto por 56 mg (0,20 mmol) de 2-(4-(3-amino-5-ciclopropilbenzil)piperazina-lil )etano-l-ol terem sido usados em vez de 2-(4-(3

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75/92 aminobenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol, e 84 mg (0,30 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-6-etil-lA-indol terem sido usados em vez de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-IH-indol na Etapa 6) do Exemplo 35.

[00237] [00238]

MS (ESI+, m/z): 531 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cã) : δ 11,78 (s, 1H)

9,47 (s, 1H), 8,48 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (s, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,34 (s, 1H) , 4,35 (t, 1H) , 3,45 (q,

2H) , 2,72 (q, 2H) , 2,36 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H) , 1,24 (t, 4H) ,

0, 91 (m, 2H) , 0,64 (m, 2H) .

Exemplo

50:

(3-((5-cloro-4-(lH-indol-3il)pirimidina-2-il)amino)-5-metoxifenil)(4-(2hidroxietil)piperazina-l-il)metanona

Etapa 1) Preparação de cloreto de 3-metoxi-5nitrobenzoila no₂ [00239]

1,0 g (5, 07 mmol) de 3-metoxi-5nitrobenzoato foi dissolvido em 10 ml de diclorometano. 0,9 ml (10,14 mmol) de cloreto de oxalila e 3 a 4 gotas de N, Ndimetilformamida foram adicionadas aos mesmos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Uma vez gue a reação tenha sido concluída, um solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 1,09 g de um composto desejável em um rendimento de 99%.

Etapa 2 )(4- (2-hidroxietil) piperazina-l-il) (3metoxi-5-nitrofenil)metanona

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76/92 no₂ [00240] 1,09 g (5,06 mmol) de cloreto do 3-metoxi-

5-nitrobenzoila preparado na Etapa 1) e 2,0 g (15,18 mmol) de 2-(piperazina-l-il)etano-l-ol, e 2,1 ml (15,18 mmol) de trietilamina foram dissolvidos em 10 ml de diclorometano e, então, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 17 horas. Uma vez que a reação tenha sido concluída, água e clorofórmio foram adicionados por gotejamento à mesma. Uma camada orgânica foi separada da mesma e lavada com água 2 vezes. A camada orgânica foi lavada com água salina e seca com o uso de sulfato de sódio anidro, seguido por remoção de um solvente sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado como uso de MPLC (clorofórmio:metanol=20:1 (v/v)), e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para, assim, obter 1,08 g de um composto desejável em um rendimento de 69%.

Etapa 3)(3-amino-5-metoxifenil) (4-(2hidroxietil)piperazina-l-il)metanona nh₂ [00241] 975 mg (17,46 mmol) de ferro e 0,12 ml (1,40 mmol) de ácido clorídrico foram dissolvidos em 12 ml de etanol a 50%. A mistura foi agitada sob refluxo a uma temperatura de 110°C por 1 hora. 1,08 g (3,49 mmol) de (4-(2hidroxietil)piperazina-l-il)(3-metoxi-5-nitrofenil)metanona preparados na Etapa 2) foram lentamente adicionados à mesma. Essa mistura foi agitada sob refluxo a uma temperatura de 110°C por 1 hora. Uma vez que a reação tenha sido concluída, a

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77/92 mistura foi resfriada à temperatura ambiente e, então, foi neutralizada com o uso de uma solução aquosa de carbonato de sódio hidrogenado saturada. Um processo de filtração foi realizado na mesma com o uso de um filtro de celite. Subsequentemente, um processo de lavagem foi realizado na mesma com o uso de clorofórmio e metanol. Uma camada orgânica foi separada da mesma, a qual foi, então, seca com o uso de sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado com o uso de MPLC (clorofórmio:metanol=8:1 (v/v)), e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para, assim, obter 806 mg de um composto desejável em um rendimento de 83%.

[00242] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 6,13 (s, 1H) , 6,07 (s, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 5,23 (s 1, 2H) , 3,62 (s, 3H) , 3,49 (m, 4H), 2,38 (m, 6H).

Etapa 4) (3-((5-cloro-4-(lH-indol-3-il)pirimidina2-il)amino)-5-metoxifenil)(4-(2-hidroxietil)piperazina-lil ) metanona

[00243] 53 mg (0,19 mmol) da (3-amino-5metoxifenil)(4-(2-hidroxietil)piperazina-l-il)metanona preparada na Etapa 3), 50 mg (0,19 mmol) de 3-(2,5dicloropirimidina-4-il)-6-metil-lH-indol e 36 mg (0,19 mmol de ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado foram dissolvidos em 1,2 ml de 2-butanol. Então, a mistura foi agitada a uma temperatura de 120°C em um tubo vedado por 17 horas. Uma vez que a reação tenha sido concluída, a mistura foi resfriada à

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78/92 temperatura ambiente e, então, clorofórmio, metanol e carbonato de sódio hidrogenado saturado foram adicionados à mesma. Uma camada orgânica foi separada da mesma, a qual foi, então, seca com o uso de sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado com o uso de MPLC (clorofórmio:metanol=7:1 (v/v)), e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para, assim, obter 25 mg de um composto desejável em um rendimento de 26%.

[00244] MS (ESI+, m/z): 507 [M+H]+ [00245] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cfc) : δ 11,93 (s 1, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,49 (s, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,46-3,34 (m, 6H), 2,46 (m, 6H).

[00246] Exemplo 51: 1-(2-(3-((5-cloro-4-(6-metillJf-indol-3-il) pirimidina-2-il) amino) -5ciclopropilfenoxi)etil)piperidina-4-ol

Etapa 1) 2-amino-3-bromo-5-nitrofenol

O₂N_^.OH

Ύ Y

Br [00247] 25 g (162 mmol) de 2-amino-5-nitrofenol foram dissolvidos em 1,0 1 de acetonitrila, e 28,8 g (170 mmol) de N-bromossuccinimida foram lentamente adicionados aos mesmos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, e um solvente foi removido da mesma sob pressão reduzida. 0 resultado foi agitado em uma solução de mistura de acetato de etila e hexano (1:1). O sólido obtido foi submetido a um processo de filtração para, assim, obter 31,5 g de um composto desejável em um rendimento de 83%.

[00248] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cfc) : δ 10,66 (s, 1H) ,

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79/92

7,83 (s, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 6,15 (s, 2H) .

Etapa 2) Preparação de 3-bromo-5-nitrofenol

[00249] 75,6 g (0,32 mmol) de 2-amino-3-bromo-5nitrofenol preparados na Etapa 1) foram dissolvidos em 1,5 1 de etanol. A mistura foi resfriada a uma temperatura de -10°C. 62,3 ml (1,17 mmol) de ácido sulfúrico foram adicionados à mesma a uma temperatura em uma faixa de -10°C a -2°C por 30 minutos. A temperatura da mistura de reação foi elevada a 50°C, e nitrito de sódio foi lentamente adicionado à mesma por 30 minutos. A temperatura da mistura de reação foi elevada a 80°C, e a mistura foi agitada sob refluxo por 3 horas. Uma vez que a reação tenha sido concluída, um solvente foi removido da mesma sob pressão reduzida, e água e acetato de etila foram adicionados por gotejamento à mesma. Uma camada orgânica foi extraída da mesma três vezes e, então, lavada com água salina. A camada orgânica foi seca com o uso de sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna (acetato de etila:hexano=0,5:10 (v/v)), e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para, assim, obter 60 g de um composto desejável em um rendimento de 85%.

[00250] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cã) : δ 10,90 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (s, 1H).

Etapa 3) Preparação de 3-ciclo-5-nitrofenol no₂ ô

[00251] 3,0 g (13,76 mmol) do 3-bromo-5-nitrofenol

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80/92 preparado na Etapa 2), 3,54 g (41,28 mmol) de ácido ciclopropilborônico, 8,8 g (41,28 mmol) de fosfato de potássio, 310 mg (1,38 mmol) de acetato de paládio (II) e 1,1 g (4,13 mmol) de trifenilfosfina foram dissolvidos em uma mistura de 30 ml de tolueno e 15 ml de água, seguido por agitação sob refluxo a uma temperatura de 100°C por 16 horas. Uma vez que a reação tenha sido concluída, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e a mistura foi filtrada com o uso de um filtro de celite. O resultante foi lavado com clorofórmio. Uma camada orgânica foi separada do mesmo, lavada com água 2 vezes e seca com o uso de sulfato de sódio anidro, seguido por remoção de um solvente sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado com o uso de MPLC (clorofórmio:metanol=20:1 (v/v)), e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para, assim, obter 1,52 g de um composto desejável em um rendimento de 62%.

[00252] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 10,32 (s, 1H) ,

7,34 (s, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 1,99 (m, 1H) , 0,98 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).

Etapa 4) Preparação de 1-(2-(3-ciclopropil-5nitrofenoxi)etil)piperidina-4-ol

[00253] 500 mg (2,79 mmol) do 3-ciclo-5-nitrofenol preparado na Etapa 3) e 0,37 ml (4,19 mmol) de 1,2-dibromoetano foram dissolvidos em 7 ml de acetonitrila, seguidos por adição de 2,7 g (8,37 mmol) de carbonato de césio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Uma vez que a reação tenha sido concluída, água e acetato de etila foram

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81/92 adicionados por gotejamento à mesma. Uma camada orgânica foi extraída da mesma, e a camada orgânica foi lavada com água salina, seca com o uso de sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi dissolvido em 10 ml de acetonitrila, seguido por adição de 544 mg (5,38 mmol) de

4-hidroxipiperidina e 745 mg (5,38 mmol) de carbonato de potássio. A temperatura da mistura de reação foi elevada a 90°C, e a mistura foi agitada sob refluxo por 4 horas. Uma vez que a reação tenha sido concluída, água e acetato de etila foram adicionados por gotejamento à mesma. Uma camada orgânica foi separada da mesma e lavada com água 2 vezes. A camada orgânica foi lavada com água salina e seca com o uso de sulfato de sódio anidro, seguido por remoção de um solvente sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna (diclorometano:metanol=10:1 (v/v)), e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para, assim, obter 464 mg de um composto desejável em um rendimento de 56%.

[00254] !H-RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 7,47 (m, 2H) ,

7,07 (s, 1H) , 4,52 (s, 1), 4,13 (m, 2H) , 3,41 (m, 1H) , 2,77 (m, 2H) , 2,63 (m, 2H) , 2,09 (m, 3H) , 1,80 (m, 2H) , 1,36 (m, 2H) , 1,01 (m, 2H) , 0,79 (m, 2H) .

Etapa 5)Preparação de 1- (2- (3-amino-5ciclopropilfenoxi)etil)piperidina-4-ol nh₂ '2 [00255] 464 mg (1,51 mmol) do 1-(2-(3-ciclopropil-

5-nitrofenoxi)etil)piperidina-4-ol preparado na Etapa 4) foram dissolvidos em 10 ml de metanol, seguido por adição de 50 mg

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82/92 (10%) de Pd/C. Sob a atmosfera de gás hidrogênio, a mistura foi agitada por 3 horas. Uma vez que a reação tenha sido concluída, um processo de filtração foi realizado na mesma com o uso de um filtro de celite, e o filtrado foi removido sob pressão reduzida para obter 429 mg de um composto desejável em um rendimento de 99%.

Etapa 6) Preparação de 1-(2-(3-( (5-cloro-4-(6-metillH-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5ciclopropilfenoxi)etil)piperidina-4-ol

[00256] 100 mg (0,36 mmol) do 1-(2-(3-amino-5ciclopropilfenoxi)etil)piperidina-4-ol preparado na Etapa 5) e 151 mg (0,54 mmol) de 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il) -6metil-lH-indol foram dissolvidos em 2-butanol, seguido por adição de 103 mg (0,54 mmol) de p-TsOH aos mesmos. Essa mistura de reação foi agitada sob refluxo a uma temperatura de 120 °C por 3 horas. Uma vez que a reação tenha sido concluída, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e uma solução de carbonato de sódio hidrogenado saturada foi adicionada por gotejamento à mesma, seguido por um processo de extração com o uso de clorometileno por 2 vezes. A camada orgânica extraída foi lavada com água salina, seca com o uso de sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna (clorofórmio:metanol=9:1 (v/v)), e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para, assim, obter 105 mg de um composto desejável em um rendimento de 56%.

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83/92 [00257] MS (ESI+, m/z): 518 [M+H]+ [00258] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 11,77 (s, 1H) ,

9,46	(s,	1H) ,	8,48	(m,	3H) ,	7,29	(d,	2H) ,	7, 04	(s,	1H) , 6,95
(d,	1H) ,	6, 25	(s,	1H) ,	4,52	(d,	1H) ,	3, 93	(t,	2H) ,	3,43-3,32
(m,	1H) ,	2, 64	(m,	2H) ,	2,58	(t,	2H) ,	2,43	(s,	3H) ,	2,05 (m,
2H) ,	1, 81	(m,	1H) ,	1, 67	(d,	2H) ,	1,34	(m,	2H) ,	0, 89	(m, 2H),
0, 67	(m,	2H) .

Exemplo 52: 1-(2-(3-((5-cloro-4-(6-metil-lH-indol3-il)pirimidina-2-il)amino-5-etilfenoxi)etil)piperidina-4-ol

[00259] 150 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 79% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 51, exceto por 100 mg (0,38 mmol) de 1-2-(3-amino-5-etilfenoxi)etil)piperidina-4-ol terem sido usados em vez de

1- (2-(3-amino-5ciclopropilfenoxi)etil)piperidina-4-ol na Etapa 6) do Exemplo 51.

[00260] MS (ESI+, m/z): 518 [M+H]+ [00261] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 11,77 (s, 1H) ,

9, 50	(s,	1H) ,	8,48	(m, 3H) ,	7,30	(d,	2H) ,	7, 19	(s,	1H) ,	6, 94
(d,	1H) ,	6, 42	(s,	1H) , 4,53	(d,	1H) ,	3, 95	(t,	2H) ,	3,42	(m,
1H) , 1, 69	2,72 (m,	(m, 2H) ,	2H) , 1,39	2,60 (m, (m, 2H),	2H) , 1,16	2,54 (m, (t, 3H).	2H) ,	2,06	(m, 2H),

Exemplo 53: (R) -2-(3- (3-((5-cloro-4-(6-metil-lHindol-3-il)pirimidina-2-il)amino)-5ciclopropilfenoxi)pirrolidina-l-il)etano-l-ol

Etapa 1) Preparação de (R)-3-(3-ciclopropil-5nitrofenoxi)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila

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84/92 no₂

Boc-N Jl J [00262] 3,0 g (16,74 mmol) do 3-ciclo-5-nitrofenol preparado na Etapa 3) do Exemplo 51, 5,3 g (20, 09 mmol) de (S)-3-( (metilsulfonil) oxi)pirrolidina-l-carboxilato de tercbutila e 11,0 g (33,49 mmol) de carbonato de césio foram dissolvidos em 80 ml de N, N-dimetilformamida, seguido por agitação a uma temperatura de 100°C por 14 horas. Uma vez que a reação tenha sido concluída, o resultante foi resfriado à temperatura ambiente, e água e acetato de etila foram adicionados por gotejamento ao mesmo. Uma camada orgânica foi extraída da mesma, e a camada orgânica foi lavada com água salina, seca com o uso de sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna (clorofórmio:metanol=9:1 (v/v)), e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para, assim, obter 3,9 g de um composto desejável em um rendimento de 67%.

Etapa 2) Preparação de (R)-2-(3-(3-ciclopropil-5nitrofenoxi)pirrolidina-il)etano-l-ol no₂

A [00263] 3,9 g (11,19 mmol) do (R)-3-(3ciclopropil-5-nitrofenoxi)pirrolidina-l-carboxilato de tercbutila preparado na Etapa 1) foram dissolvidos em 40 ml de diclorometano, seguido por adição por gotejamento de 12 ml de ácido trifluoroacético aos mesmos. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Uma vez que a reação tenha sido concluída, um solvente orgânico foi concentrado sob

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85/92 pressão reduzida. 0 resíduo obtido, 1,65 ml (22,38 mmol) de bromoetanol e 8,6 ml (61,55 mmol) de trietilamina foram dissolvidos em 30 ml de N, N-dimetilformamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 17 horas. Uma vez que a reação tenha sido concluída, o resultante foi resfriado à temperatura ambiente, e água e acetato de etila foram adicionados por gotejamento ao mesmo. Uma camada orgânica foi separada da mesma e lavada com água 2 vezes. A camada orgânica foi lavada com água salina e seca com o uso de sulfato de sódio anidro, seguido por remoção de um solvente sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna (diclorometano:metanol=20:1 (v/v)), e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para, assim, obter 1,8 g de um composto desejável em um rendimento de 55%.

[00264] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 7,47 (s, 1H) ,

7,37 (m, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 4,97 (m, 1H) , 4,43 (m, 1H) , 3,45 (m, 2H) , 2,81 (m, 1H) , 2,71 (m, 2H) , 2,04 (m, 1H) , 2,20 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,01 (m, 2H), 0,77 (m, 2H).

Etapa 3) Preparação de(R)-2-(3-(3-amino-5ciclopropilfenoxi)pirrolidina-il)etano-l-ol

[00265] 1,7 g (30,79 mmol) de ferro e 0,21 ml (2,46 mmol) de ácido clorídrico foram dissolvidos em 20 ml de etanol a 50%. A mistura foi agitada sob refluxo a uma temperatura de 110°C por 1 hora. 1,8 g (6,16 mmol) do (R)-2-(3-(3-ciclopropil5-nitrofenoxi)pirrolidina-il)etano-l-ol preparado na Etapa 2) foi lentamente adicionado à mesma. Essa mistura foi agitada

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86/92 sob refluxo a uma temperatura de 110°C por 1 hora. Uma vez que a reação tenha sido concluída, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e, então, foi neutralizada com o uso de uma solução aquosa de carbonato de sódio hidrogenado saturada. Um processo de filtração foi realizado na mesma com o uso de um filtro de celite. Subsequentemente, um processo de lavagem foi realizado na mesma com o uso de clorofórmio e metanol. Uma camada orgânica foi separada da mesma, a qual foi, então, seca com o uso de sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado com o uso de MPLC (clorofórmio:metanol=8:1 (v/v)), e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para, assim, obter 1,48 g de um composto desejável em um rendimento de 87%.

[00266] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 5,83 (m, 2H) ,

5,71 (s, 1H), 4,88 (s 1, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,45 (m, 2H) , 2,75 (m, 1H) , 2,60 (m, 1H) , 2,45 (m, 2H) , 2,10 (m, 1H) , 1,66 (m, 2H) , 0,79 (m, 2H) , 0,51 (m, 2H) .

Etapa 4) Preparação de (R)-2-(3-(3-((5-cloro-4-(6metil-lH-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5ciclopropilfenoxi)pirrolidina-l-il)etano-l-ol

[00267] 195 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 44% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 6) do Exemplo 51, exceto por 230 mg (0,88 mmol) de (R)-2-(3-(3-amino-5-ciclopropilfenoxi)pirrolidina-1il)etano-l-ol terem sido usados em vez de 1-(2-(3-amino-5ciclofenoxi)etil)piperidina-4-ol na Etapa 6) do Exemplo 51.

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87/92 [00268] [00269]

MS (ESI+, m/z): 504 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cfc) : δ 11,76 (s 1,

1H), 9,54 (s, 1H), 8,45 (m, 3H), 7,46 (s, 2H), 7,26 (s, 1H),

7,09 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,48 (m, 2H) , 2,69 (m, 4H) , 2,40 (s, 3H) , 2,26 (m, 1H) , 1,78 (m,

2H) , 0,88 (m, 2H) , 0,61 (m, 2H) .

Exemplo 54: Preparação de 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6metil-lJf-indol-3-il) pirimidina-2-il) amino) -5ciclopropilfenoxi)piperidina-l-il)etano-l-ol ^~NH

HN N

HN N [00270] 185 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 40% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 4) do Exemplo 53, exceto por 250 mg (0,90 mmol) de 2-(4-(3-amino-5-ciclopropilfenoxi)piperidina-lil )etano-l-ol terem sido usados em vez de (R)-2-(3-(3-amino5-ciclopropilfenoxi)pirrolidina-il)etano-l-ol na Etapa 4) do Exemplo 53.

[00271] [00272]

MS (ESI+, m/z): 518 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cã) : δ 11,77 (s 1,

1H) , 9,53 (s, 1H) , 8,40 (m, 3H) , 7,46 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H) ,

7,10 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 2,40 (s, 3H) , 1,81 (m, 4H) , 1,78 (m, 2H) , 0,88 (m, 2H) , 0,61 (m, 2H) .

Exemplo 55: Preparação de 2-(4-(3-((5-cloro-4-(1H indol-3-il)pirimidina-2-il)amino)-5-metoxifenoxi)piperidinal-il) etano-l-ol

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88/92

[00273] 81 mg de um composto desejável foram obtidos em um rendimento de 40% substancialmente da mesma maneira que na Etapa 4) do Exemplo 53, exceto por 110 mg (0,41 mmol) de 2-(4-(3-amino-5-metoxifenoxi)piperidina-l-il)etano- l-ol terem sido usados em vez de (R)-2-(3-(3-amino-5ciclopropilfenoxi)pirrolidina-il)etano-l-ol na Etapa 4) do Exemplo 53.

[00274] [00275]

MS (ESI+, m/z): 494 [M+H] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-cã) : δ 11,90 (s 1,

1H) , 9,53 (s, 1H) , 8,53 (d, 1H) , 8,45 (m, 2H) , 7,50 (m, 1H) ,

7,18 (m, 3H) , 7,07 (s, 1H) , 6,11 (s, 1H) , 4,19 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 3,47 (m, 2H) , 2,70 (m, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 1,96 (m, 2H), 1,21 (m, 2H).

Exemplos experimentais [00276]

A atividade inibidora para quinase e a atividade inibidora em crescimento celular dos compostos supracitados preparados nos Exemplos foram avaliadas. Os resultados dos mesmos são conforme o seguinte.

Exemplo Experimental 1: Avaliação de atividade inibidora para quinase [00277] A atividade inibidora dos compostos exemplificativos dentre os compostos supracitados em relação a AXL, CLK2, VEGFR2 (KDR), NUAK1 quinases foi medida. Z’-LYTE™ Kinase Assay Kit-Tyr 6 Peptide (N° de Cat. PV4122, disponível junto à Life Technologies) para AXL, Z'-LYTE™ Kinase Assay Kit-Ser/Thr peptide 6 (N° de Cat. PV3179, disponível junto à

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89/92

Life Technologies) para CLK2, Z'-LYTE™ Kinase Assay Kit (N° de Cat. PV3190, disponível junto à Life Technologies) para VEGFR, e Adapta™ Universal Kinase Assay Kit (N° de Cat. PV5099, disponível junto à Life Technologies) para NUAK1(ARK5) foram usados. Os experimentos foram executados pela corporação Life Technologies. Os resultados de inibição de atividade (%) a uma concentração de composto de 100 nM para cada quinase são mostrados nas Tabelas 2 a 5.

Tabela 2

Atividade inibidora (porcentagem, %) de composto de pirimidina para VEGFR2 quinase

Composto	Grau de inibição (%)
Exemplo 1	71
Exemplo 2	46
Exemplo 6	62
Exemplo 16	56
Exemplo 17	67
Exemplo 38	99
Exemplo 41	63

Tabela 3

Atividade inibidora (%) de composto de pirimidina para AXL quinase

Composto	Grau de inibição (%)
Exemplo 1	52
Exemplo 2	56
Exemplo 6	49
Exemplo 16	27
Exemplo 17	66

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90/92

Exemplo 38	51
Exemplo 41	50

Tabela 4

Atividade inibidora (%) de composto de pirimidina para NUAK1 quinase

Composto	Grau de inibição (%)
Exemplo 1	8 4
Exemplo 2	71
Exemplo 6	57
Exemplo 16	67
Exemplo 17	72
Exemplo 38	63

Tabela 5

Atividade inibidora (%) de composto de pirimidina para CLK2 quinase

Composto	Grau de inibição (%)
Exemplo 1	99
Exemplo 2	91
Exemplo 6	66
Exemplo 16	77
Exemplo 17	93
Exemplo 38	97

Exemplo Experimental 2: Avaliação de atividade inibidora em crescimento celular [00278] A linhagem celular RS4-11 foi incubada em um meio de cultura RPMI1640 (10% de soro bovino fetal (FBS))

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91/92 a uma temperatura de 37 °C. A linhagem celular incubada foi preparada em uma quantidade de 2,0><10⁴ células/100 μΐ, e então, transferida para placa em placas de 96 poços. 0 meio RPMI1640 foi diluído em série com os compostos de teste a uma concentração em uma faixa de 10 μΜ a 0,1 nM a uma razão de 1/10. Subsequentemente, a incubação foi realizada no mesmo por

três dias.	Um teste de MTS	foi realizado para medii	? a
viabilidade	de célula, e o	valor de 50% de inibição	de
crescimento	(GI50) da linhagem	celular foi calculado com o	uso
de software GraphPad Prism. mostrados na Tabela 6. Tabela 6	Os resultados do mesmo	são
Atividade inibidora	de composto de pirimidina	em

crescimento celular

Composto	GI50 (nM)
Exemplo 1	147
Exemplo 7	33

[00279] A linhagem celular MV4-11 foi incubada em um meio IMDM (10% de FBS) a uma temperatura de 37°C. A linhagem celular incubada foi preparada em uma quantidade de 2*10⁴células/100 μΐ, e então, transferida para placa em placas de 96 poços. 0 meio IMDM foi tratado com diluição em cascata dos compostos de teste a uma concentração em uma faixa de 1 μΜ a 0,01 nM em uma taxa de 1/10. Subsequentemente, a incubação foi realizada no mesmo por três dias. O teste de MTS foi realizado para medir a viabilidade de célula, e o valor de 50% de inibição de crescimento (GI50) da linhagem celular foi calculado com o uso de software GraphPad Prism. Os resultados do mesmo são

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92/92 mostrados na Tabela 7.

Tabela 7

Atividade inibidora de composto de pirimidina (MV4-11) em crescimento celular

Composto	GI50 (nM)
Exemplo 30	0, 8
Exemplo 50	1,2
Exemplo 52	0, 8
Exemplo 53	1, 1

[00280] Conforme evidente a partir das Tabelas supracitadas, foi constatado que os compostos da presente invenção exibem atividade inibidora excelente para quinase e atividade inibidora excelente em crescimento celular.

[00281]	Embora	essa	invenção	tenha sido
particularmente	mostrada e	descrita	com	referência a
modalidades exemplificativas	da	mesma,	será	entendido por
aqueles versados	na técnica	que	várias	mudanças em forma e

detalhes podem ser feitas na mesma sem se afastar do espirito e escopo da invenção, conforme definido pelas reivindicações anexas. As modalidades exemplificativas devem ser consideradas apenas no sentido descritivo e não com propósitos de limitação. Portanto, o escopo da invenção é definido não pela descrição detalhada da invenção, mas pelas reivindicações, e todas as diferenças no escopo serão interpretadas como incluídas na presente invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. COMPOSTO SELECIONADO DE UMA SUBSTÂNCIA DE

FÓRMULA 1 E UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DA MESMA:

Fórmula 1

caracterizado por, na Fórmula 1,

R¹ ser hidrogênio, um halogênio, um grupo hidróxi ou um grupo C1-4 alcóxi,

R² ser hidrogênio, um halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo carboxamida, um grupo formila, um grupo halo C1-4 alquila ou um grupo C1-4 alquila,

R³ ser hidrogênio, um grupo halo C1-4 alquila, um grupo Ci-4 alquila, um grupo C2-4 alquenila ou um grupo C2-4 alquinila,

R⁴ ser, cada um, independentemente um halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino, -SRc, -S(=O)R_C, -S(=0)2Rc, um grupo halo C1-4 alquila, um grupo C1-4 alcóxi, um grupo hidróxi C1-4 alquila, um grupo C1-4 alquila, um grupo C2-4 alquenila, um grupo C2-4 alquinila, -NR_aRb, -CO2Rb ou -CO-NR_aRb, sendo que R_a e Rb são, cada um, independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-e alquila, e

R_c ser um grupo C1-4 alquila ou -NR_aRb, k ser um número inteiro de 0 a 4,

R⁵ e R⁶ serem, cada um, independentemente hidrogênio, um halogênio, um grupo hidróxi, um grupo nitro, um grupo amino,

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2/11 um grupo C1-4 alcóxi, um grupo hidróxi C1-4 alquila, um grupo C1-4 alquila, um grupo C2-4 alquenila, um grupo C2-4 alquinila, um grupo C3-10 cicloalquila ou um grupo C3-9 heterocicloalquila, sendo que o grupo C3-10 cicloalquila e o grupo C3-9 heterocicloalquila são, cada um, independentemente substituídos ou não substituídos por um halogênio, um grupo C1-4 alquila ou um grupo halo C1-4 alquila,

R⁷ ser hidrogênio, um grupo Ci-e alquila linear ou ramificado, um grupo C3-7 cicloalquila, um grupo C3-9 heterocicloalquila ou um grupo C1-4 alcóxi,

Y ser uma ligação direta, -(CH2)_m-, -0-, -0(CH2)_m-, (CH₂) m0-, -C(=0)-, -NR⁹-, -SO2-, - (CH2)m-0-(CH2) n-, -CO(CH2)m-, (CH2)mC0-, - (CH2)m-C0-(CH2) n-, -(CH2)mNR⁹-, -NR⁹(CH2)m-, -(CH₂)mNR⁹-(CH₂)n-, -(CH₂)mSO₂-, -SO₂(CH₂)m- OU - (CH₂)m-SO₂-(CH2) n-, sendo que R⁹ é hidrogênio, um grupo C1-4 alquila, um grupo C3-10 cicloalquila ou um grupo C3-9 heterocicloalquila, e men são, cada um, independentemente um número inteiro de 1 a 3,

Z é representado pela Fórmula 2:

Fórmula 2 <~A/^(Rl0)q

Γ a Y sendo que, na Fórmula 2, ( ^A ) é um grupo C3-10 cicloalquila ou um grupo C2-11 heterocicloalquila,

R¹⁰ são, cada um, independentemente um halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo tiol, um grupo formila, um grupo halo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C1-4 alcóxi linear ou ramificado,

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3/11 um grupo hidróxi C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi C1-4 alquilcarbonila linear ou ramificado, um grupo C2-4 alquenila, um grupo C2-4 alquinila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C2-9 heterocicloalquila, um grupo hidróxi C2-9 heterocicloalquila, -NR¹¹R¹², -COR¹³, -COOR¹³ ou -SO2R¹⁴,

R¹¹ e R¹² são, cada um, independentemente hidrogênio, um grupo hidróxi C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo halo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C2-4 alquenila ou um grupo C2-4 alquinila,

R¹³ é hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo hidróxi C1-4 alquila, um grupo halo C1-4 alquila, um grupo C1-4 alquila, um grupo C2-4 alquenila, um grupo C2-4 alquinila, um grupo C3-10 cicloalquila ou um grupo C2-9 heterocicloalquila,

R¹⁴ é um grupo hidróxi, um grupo halo C1-4 alquila, um grupo C1-4 alquila, um grupo C2-4 alquenila, um grupo C2-4 alquinila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C2-9 heterocicloalquila, um grupo arila ou -NR_aRb, e q é um número inteiro de 0 a 5.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Y ser -(CH2)_m-, -0- ou -C(=0)-.

3. COMPOSTO, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 ou 2, caracterizado por Y ser -CH2- ou -(CH2)2-
4. COMPOSTO, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 3, caracterizado por R⁷ ser um grupoC3-7 cicloalquila.
5. COMPOSTO, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4, caracterizado por R⁷ ser um grupo

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4/11 ciclopropila.
6. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por Z ser qualquer um selecionado dentre as Fórmulas 3 a 5:

Fórmula 3 ^(R'Ã\ ,

-V^^w—R⁸

Fórmula 4 . (R^1!%

L^y^W—R⁸

Fórmula 5

sendo que, nas Fórmulas 3 a 5,

V e W, são, cada um, independentemente N ou CH, desde que pelo menos um dentre V e W não seja CH,

R⁸ é selecionado dentre o grupo que consiste em hidrogênio, um halogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi, -NR¹¹R¹², um grupo hidróxi C1-4 alquilcarbonila linear ou ramificado, um grupo heterocicloalquila, um grupo heterocicloalquila substituído por hidróxi, um grupo halo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo C1-4 alcóxi linear ou ramificado,

R¹¹ e R¹² são, cada um, independentemente um

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5/11 hidrogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado ou um grupo hidróxi C1-4 alquila linear ou ramificado,

R¹⁵ são, cada um, independentemente um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi C1-4 alquila linear ou ramificado ou um halogênio, p é um número inteiro de 0 a 4, e set são, cada um, independentemente um número inteiro de 0 a 5, desde que R⁸ seja hidrogênio, ou um número inteiro de 0 a 4, desde que R⁸ não seja hidrogênio.
7. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por

R¹ ser hidrogênio, um grupo hidróxi ou um grupo C1-4 alcóxi,

R² ser hidrogênio, um halogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado ou um grupo halo C1-4 alquila linear ou ramificado;

R³ ser hidrogênio,

R⁴ ser um halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-4 alcóxi linear ou ramificado, um grupo hidróxi C1-4 alquila linear ou ramificado ou um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, k ser um número inteiro de 0 a 2,

R⁵ e R⁶ serem, cada um, independentemente hidrogênio ou um grupo hidróxi,

R⁷ ser um grupo ciclopropila,

Y ser -(CH₂)_m-, - (CH₂) _m-0-(CH₂) _n- ou - (CH₂) _m-C0-(CH₂) _nr ( ^A) ser um grupo C3-6 heterocicloalquila que compreende um ou dois heteroátomos selecionados dentre 0, N e

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6/11

S,

R¹⁰ serem, cada um, independentemente um grupo hidróxi, um grupo hidróxi C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C2-9 heterocicloalquila, um grupo hidróxi C2-9 heterocicloalquila, -NR¹¹R¹² ou -COR¹³, q ser um número inteiro de 0 a 3,

R¹¹ e R¹² serem, cada um, independentemente hidrogênio, um grupo hidróxi C1-4 alquila linear ou ramificado ou um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, e

R¹³ ser hidrogênio, um grupo hidróxi C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo halo C1-4 alquila linear ou ramificado ou um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado.

8. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo composto de Fórmula

1 ser selecionado dentre o grupo de Compostos abaixo:

N.2 Composto 1 2- (4- (3- ( (5-cloro-4-(6-fluoro-lH-indol-3-il)pirimidina-2il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol 2 2- (4- (3- ( (5-cloro-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina-2il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol 3 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4-(dimetilamino)piperidina-l- il) fenil)-4-(lH-indol-3-il)pirimidina-2-amina 4 (S)-1-( (1- (3- ( (5-cloro-4-(lH-indol-3-il)pirimidina-2il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperidina-4- il) (metil) amino)propano-2-ol 5 (S)-1-( (1- (3- ( (5-cloro-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina2 — i1) amino)-5-ciclopropilfenil)piperidina-4- il) (metil) amino)propano-2-ol 6 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4-(dimetilamino)piperidina-l- il) fenil)-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina-2-amina 7 2- (4- (3- ( (5-cloro-4-(6-metoxi-lH-indol-3-il)pirimidina-2il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol 8 (S)-1-(1-(3-((5-cloro-4-(lH-indol-3-il)pirimidina-2- il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperidina-4-il)pirrolidina-3ol

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9 (S)-1-(1-(3-((5-cloro-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina- 2- 11)amino)-5-ciclopropilfenil)piperidina-4-il)pirrolidina- 3- ol 10 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4-(dimetilamino)piperidina-1il)fenil)-4-(6-metoxi-lH-indol-3-il)pirimidina-2-amina 11 (S)-1-(1-(3-((5-cloro-4-(6-metoxi-lH-indol-3-il)pirimidina2 — i1) amino)-5-ciclopropilfenil)piperidina-4-il)pirrolidina3-ol 12 2- (4- (3- ( (4-(lH-indol-3-il)-5-metilpirimidina-2-il) amino)5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol 13 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4-morfolinopiperidina-lil)fenil)-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina-2-amina 14 5-cloro-N- (3-ciclopropil-5-(4-(etil(metil) amino)piperidina1 — i1)fenil)-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina-2-amina 15 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4-(dietilamino)piperidina-1il)fenil)-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina-2-amina 16 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(3-(dimetilamino)pirrolidina-1il)fenil)-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina-2-amina 17 2- (4- (3- ( (5-cloro-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina-211)amino)-5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)-2metilpropano-l-ol 18 N- (3-(4-aminopiperidina-l-il)-5-ciclopropilfenil)-5-cloro4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina-2-amina 19 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4-(metilamino)piperidina-111)fenil)-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina-2-amina 20 2- (4- (3- ( (5-cloro-4-(6-fluoro-lH-indol-3-il)pirimidina-211)amino)-5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)-2metilpropano-l-ol 21 2- (4- (3- ( (5-cloro-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina-211)amino)-5-ciclopropilfenil)piperidina-l-il)etano-l-ol 22 2- (4- (3- ( (5-cloro-4-(6-cloro-lH-indol-3-il)pirimidina-211)amino)-5-ciclopropilfenil)piperazina-l-il)etano-l-ol 23 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4-(pirrolidina-l-il)piperidinal-il) fenil)-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina-2-amina 24 1- (1- (3- ( (5-cloro-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina-211)amino)-5-ciclopropilfenil)piperidina-4-il)azetidina-3-ol 25 2 - (4 - (3- ( (5-cloro-4-(lH-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)5-metoxifenil)piperazina-l-il)etano-l-ol 26 2- (4- (3- ( (5-cloro-4-(6-fluoro-lH-indol-3-il)pirimidina-211)amino)fenil)piperazina-l-il)etano-l-ol 27 2- (4- (3- ( (5-cloro-4-(lH-indol-3-il)pirimidina-211)amino)fenil)piperidina-l-il)etano-l-ol 28 2- (4- (3- ( (5-cloro-4-(lH-indol-3-il)pirimidina-211)amino)fenil)piperazina-l-il)etano-l-ol

Petição 870190070597, de 24/07/2019, pág. 108/237

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29 5-cloro-N-(3-(4-(dimetilamino)piperidina-l-il)fenil)-4-(1Hindol-3-il)pirimidina-2-amina 30 5-cloro-N- (3-(3-(dimetilamino)pirrolidina-l-il)fenil)-4(lH-indol-3-il)pirimidina-2-amina 31 2- (4- (3- ( (5-cloro-4-(6-fluoro-lH-indol-3-il)pirimidina-2il)amino)-5-metoxifenil)piperazina-l-il)etano-l-ol 32 2 - (4 - (3- ( (5-cloro-4-(lH-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino) 5-isopropoxifenil)piperazina-l-il)etano-l-ol 33 2- (4- (3- ( (5-cloro-4-(6-fluoro-lH-indol-3-il)pirimidina-2il)amino)-5-isopropoxifenil)piperazina-l-il)etano-l-ol 34 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(piperazina-l-ilmetil)fenil)-4(6-fluoro-lH-indol-3-il)pirimidina-2-amina 35 2- (4- (3- ( (5-cloro-4-(6-fluoro-lH-indol-3-il)pirimidina-2il)amino)-5-metoxibenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol 36 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-fluoro-lH-indol-3-il)pirimidina-2il)amino)benzil)piperazina-l-il)etano-l-ol 37 2 - (4 - (3- ( (5-cloro-4-(lH-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino) 5-metoxibenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol 38 2 - (4 - (3- ( (5-cloro-4-(lH-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino) 5-ciclopropilbenzil)piperazina-l-il)-2-metilpropano-l-ol 39 (S)-1-( (1- (3- ( (5-cloro-4-(lH-indol-3-il)pirimidina-2il) amino)-5-ciclopropilbenzil)piperidina-4- il) (metil) amino)propano-2-ol 40 (S)-1-( (1- (3- ( (5-cloro-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina2-il) amino)-5-ciclopropilbenzil)piperidina-4- il) (metil) amino)propano-2-ol 41 2- (4- (3- ( (5-cloro-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina-2il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperazina-l-il)-2metilpropano-l-ol 42 (S)-1-(1-(3-((5-cloro-4-(lH-indol-3-il)pirimidina-2- il) amino)-5-ciclopropilbenzil)piperidina-4-il)pirrolidina3-oi 43 (S)-1-(1-(3-((5-cloro-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina2-il) amino)-5-ciclopropilbenzil)piperidina-4il)pirrolidina-3-ol 44 (S)-1-(1-(3-((5-cloro-4-(6-metoxi-lH-indol-3-il)pirimidina2-il) amino)-5-ciclopropilbenzil)piperidina-4il)pirrolidina-3-ol 45 1- (3- ( (5-cloro-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina-2il) amino)-5-ciclopropilbenzil)piperidina-4-ol 46 (S)-5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-((3- (dimetilamino)pirrolidina-l-il)metil)fenil)-4-(6-metil-lH-

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indol-3-il)pirimidina-2-amina 47 1- (4- (3- ( (5-cloro-4-(6-fluoro-lH-indol-3-il)pirimidina-2il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperazina-l-il)-2hidroxietano-l-ona 48 1- (4- (3- ( (5-cloro-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina-2il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperazina-l-il)-2hidroxietano-l-ona 49 2- (4- (3- ( (5-cloro-4-(6-etil-lH-indol-3-il)pirimidina-2il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperazina-l-il)etano-l-ol 50 (3-((5-cloro-4-(lH-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)-5metoxifenil)(4-(2-hidroxietil)piperazina-l-il)metanona 51 1- (2- (3- ( (5-cloro-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina-2il)amino)-5-ciclopropilfenoxi)etil)piperidina-4-ol 52 1- (2- (3- ( (5-cloro-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina-2il)amino-5-etilfenoxi)etil)piperidina-4-ol 53 (R)-2-(3-(3-((5-cloro-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina- 2 — i1) amino)-5-ciclopropilfenoxi)pirrolidina-l-il)etano-l-ol 54 2- (4- (3- ( (5-cloro-4-(6-metil-lH-indol-3-il)pirimidina-2il)amino)-5-ciclopropilfenoxi)piperidina-l-il)etano-l-ol 55 2 - (4 - (3- ( (5-cloro-4-(lH-indol-3-il)pirimidina-2-il) amino)5-metoxifenoxi)piperidina-l-il)etano-l-ol

9. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por

R¹, R³, R⁵ e R⁶ serem, cada um, hidrogênio,

R² ser hidrogênio ou um halogênio,

R⁴ ser um grupo C1-4 alquila ou um halogênio,

R⁷ ser hidrogênio, um grupo Ci-e alquila linear ou ramificado, um grupo C3-7 cicloalquila ou um grupo C1-4 alcóxi,

Y ser uma ligação direta, -CH2-, -0-, etilenóxi ou C(=0)-, e

Z ser qualquer uma selecionada dentre as Fórmulas 3 a 5:

Fórmula 3 (R'l

----V.

W—R⁸

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Fórmula 4

Fórmula 5 (R¹^t

--\v—R⁸ sendo que, nas Fórmulas 3 a 5,

V e W, são, cada um, independentemente N ou CH, desde que pelo menos um dentre V e W não seja CH,

R⁸ é selecionado dentre o grupo que consiste em hidrogênio, um halogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi, -NR¹¹R¹², um grupo hidróxi C1-4 alquilcarbonila linear ou ramificado, um grupo heterocicloalquila, um grupo heterocicloalquila substituído por hidróxi, um grupo halo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo C1-4 alcóxi linear ou ramificado,

R¹¹ e R¹² são, cada um, independentemente hidrogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado ou um grupo hidróxi Ci-4 alquila linear ou ramificado,

R¹⁵ são, cada um, independentemente um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi C1-4 alquila linear ou ramificado ou um halogênio, p é um número inteiro de 0 a 4, e set são, cada um, independentemente um número inteiro de 0 a 5, desde que R⁸ seja hidrogênio, ou um número inteiro de 0 a 4, desde que R⁸ não seja hidrogênio.

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10. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por

R⁷ ser hidrogênio ou um grupo C3-7 cicloalquila,

Y ser uma ligação direta ou -CH2-,

Z ser Fórmula 4 ou Fórmula 5,

R⁸ ser hidrogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo heterocicloalquila ou um grupo heterocicloalquila substituído por hidróxi, e

R¹⁵ srem, cada um, independentemente um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi C1-4 alquila linear ou ramificado ou um halogênio.

11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em uma dose eficaz para prevenção e tratamento de câncer.