JP2016501251A - がんの治療のための新規二環フェニル−ピリジン/ピラジン - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式:(1)[式中、R1、R2及びR3はここに記載の通りである]を有する新規化合物、それらの化合物を含む組成物及びそれらの化合物を使用する方法を提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、哺乳動物における治療に有用であり、特に細胞増殖を阻害し、がんの治療のために有用なCDK8又はサイクリンCを過剰発現する細胞周期停止及びアポトーシスを引き起こすのに有用な有機化合物に関する。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)複合体は、セリン/スレオニンキナーゼファミリーによく保存されており、調節パートナー(通常、サイクリン)の結合により活性化されることが示されている。合計20のCDKファミリーメンバー、及び配列と機能の類似性に基づいた5のCDK様タンパク質がある。CDKは種々の主要な細胞周期の移行を調節し、転写、アポトーシス及び神経機能の調節において重要な役割を果たしている。
CDKの調節異常は、がん、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、脳卒中/虚血、疼痛、外傷性脳損傷、腎疾患、炎症病態、2型糖尿病、ウイルス感染(HSV、HCMV、HPV、HIV)などの病理学的事象、並びに増殖性及び非増殖性疾患の両方に関連している。
CDK8は、サイクリンC依存性CDKファミリーキナーゼであり、転写調節因子として機能している。CDK8のいくつかのリン酸化の標的は同定されており、RNAポリメラーゼII(RNAPII)C末端ドメイン(CTD)、ヒストンH3、一般的な転写因子(GTF)のサブユニット及び特定の転写活性化因子が含まれる。CDK8はまた、βカテニン経路、血清応答ネットワーク、腫瘍増殖因子TGFβシグナル伝達経路、p53経路などの発がんシグナル伝達経路において、及び、甲状腺ホルモン依存性転写において、転写活性化補助因子とされてきた。CDK8及びサイクリンCの共局在化は、ADなどの神経変性疾患においても報告された。CDK8は、しばしば、大腸がん、胃がん及び黒色腫など種々のヒトのがんにおいて異常調節されることが見出された。ショートヘアピンRNA(shRNA)によるCDK8の阻害は、がん細胞の増殖を阻害し、インビトロ及びインビボモデルにおいて細胞周期停止及びアポトーシスを誘導する。オオアザミ(シリバム・マリアナム)から分離されたシリマリンの主要な有効成分であるシリビニンは、CDK8発現のダウンレギュレーションを経て大腸がんにおける強い細胞増殖阻害を示したものの、臨床開発中の知られている直接的なCDK8阻害剤は存在しない。したがって、がん患者のためのCDK8阻害剤を開発するという、対処されていない重大な医学的需要が存在する。
本発明の目的は、式Iの新規化合物、それらの製造、本発明に従う化合物に基づく医薬及びそれらの生産、並びにがんの治療のための式Iの化合物の使用である。
定義
本明細書で使用される場合、用語「C1−6アルキル」は、単独又は組み合わせで、1から6個、特に1から4個の炭素原子を含有する、飽和直鎖若しくは分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1−ブチル、2−ブチル、tert−ブチルなどを意味する。特定の「C1−6アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル及びtert−ブチルである。
本明細書で使用される場合、用語「C1−6アルキル」は、単独又は組み合わせで、1から6個、特に1から4個の炭素原子を含有する、飽和直鎖若しくは分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1−ブチル、2−ブチル、tert−ブチルなどを意味する。特定の「C1−6アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル及びtert−ブチルである。
用語「C1−6アルコキシ」とは、単独又は組み合わせで、「C1−6アルキル−O−」を意味し(「C1−6アルキル」は上記で定義した通りである)、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、2−ブトキシ、tert−ブトキシ等である。特定の「C1−6アルコキシ」基は、メトキシ及びエトキシであり、とりわけメトキシである。
用語「CxH2x」とは、単独又は組み合わせで、1から6個、特に1から4個の炭素原子を含有する、飽和直鎖若しくは分枝鎖状アルキル基を意味する。
用語「CyH2y」とは、単独又は組み合わせで、2から6個、特に2から4個の炭素原子を含有する、飽和直鎖若しくは分枝鎖状アルキル基を意味する。
用語「シクロアルキル」とは、単独又は組み合わせで、3から7個の炭素原子、特に3から6個の炭素原子を含有する、飽和炭素環を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等である。特定の「シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
用語「アミノ」とは、単独又は組み合わせで、第1級(−NH2)、第2級(−NH−)又は第3級アミノ
を指す。
を指す。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。ハロゲンは特に、フッ素又は塩素である。
用語「ヒドロキシ」は、単独又は組み合わせで、−OH基を指す。
用語「カルボニル」は、単独又は組み合わせで、−C(O)−基を指す。
用語「スルファニル」は、単独又は組み合わせで、−S−基を指す。
用語「スルホニル」は、単独又は組み合わせで、−S(O)2−基を指す。
本発明に記載の化合物は、それらの薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。用語「薬学的に許容される塩」は、式Iの化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、且つ適切な非毒性の有機酸若しくは無機酸あるいは有機塩基若しくは無機塩基から形成される一般的な酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等の無機酸から誘導されるもの、並びに、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等の有機酸から誘導されるものが挙げられる。塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第四級アンモニウムの水酸化物、例えば、テトラメチルアンモニウム水酸化物から誘導されるものが挙げられる。薬学的化合物の塩への化学修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解度を改善するために、薬化学者にとって周知の技術である。その技術は、例えばBastin R.J., et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435;又はAnsel, H., et al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457に記載されている。特定のものは、式Iの化合物のナトリウム塩である。
一又はいくつかのキラル中心を含有する一般式Iの化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、又は光学的に活性な単一の異性体の何れかとして存在し得る。ラセミ体は、既知の方法によりエナンチオマーに分離され得る。特に、結晶化により分離され得るジアステレオマー塩は、光学活性な酸、例えばD−若しくはL−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又はカンファースルホン酸との反応によりラセミ混合物から生成される。
CDK8又はサイクリンCの阻害剤
本発明は、一般式I:
(I)
[上式中、
R1は、
R2は、アミノカルボニル、C1−6アルコキシ−CyH2y−アミノ−CxH2x−、C1−6アルコキシ−CxH2x−スルホニルアミノ−CxH2x−、C1−6アルキルカルボニルアミノ−CxH2x−、C1−6アルキルスルホニルアミノ−CxH2x−、シクロアルキルカルボニルアミノ−CxH2x−、シクロアルキルスルホニルアミノ−CxH2x−、ヒドロキシ−CxH2x−、ヒドロキシ−CyH2y−アミノ−CxH2x−、ヒドロキシ−CxH2x−カルボニルアミノ−CxH2x−又はフェニルカルボニルアミノ−CxH2x−であり;
R3は、未置換であるか又はハロゲンで置換されているフェニルであり;
R4は、水素、C1−6アルキル又はハロゲンであり;
R5は、水素、C1−6アルキル又はハロゲンであり;
あるいは、R4及びR5は、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し;
R6は、水素又はハロゲンであり;
R7は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、アミノ又はハロゲンであり;
xは1−6であり;
yは2−6である]
を有する新規化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、一般式I:
(I)
[上式中、
R1は、
R2は、アミノカルボニル、C1−6アルコキシ−CyH2y−アミノ−CxH2x−、C1−6アルコキシ−CxH2x−スルホニルアミノ−CxH2x−、C1−6アルキルカルボニルアミノ−CxH2x−、C1−6アルキルスルホニルアミノ−CxH2x−、シクロアルキルカルボニルアミノ−CxH2x−、シクロアルキルスルホニルアミノ−CxH2x−、ヒドロキシ−CxH2x−、ヒドロキシ−CyH2y−アミノ−CxH2x−、ヒドロキシ−CxH2x−カルボニルアミノ−CxH2x−又はフェニルカルボニルアミノ−CxH2x−であり;
R3は、未置換であるか又はハロゲンで置換されているフェニルであり;
R4は、水素、C1−6アルキル又はハロゲンであり;
R5は、水素、C1−6アルキル又はハロゲンであり;
あるいは、R4及びR5は、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し;
R6は、水素又はハロゲンであり;
R7は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、アミノ又はハロゲンであり;
xは1−6であり;
yは2−6である]
を有する新規化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の別の実施態様は、(ii)式I
[式中、
R1は、
R2は、アミノカルボニル、C1−6アルコキシ−CyH2y−アミノ−CxH2x−、C1−6アルコキシ−CxH2x−スルホニルアミノ−CxH2x−、C1−6アルキルカルボニルアミノ−CxH2x−、C1−6アルキルスルホニルアミノ−CxH2x−、シクロアルキルカルボニルアミノ−CxH2x−、シクロアルキルスルホニルアミノ−CxH2x−、ヒドロキシ−CxH2x−、ヒドロキシ−CyH2y−アミノ−CxH2x−、ヒドロキシ−CxH2x−カルボニルアミノ−CxH2x−又はフェニルカルボニルアミノ−CxH2x−であり;
R3は、未置換であるか又はハロゲンで一度置換されているフェニルであり;
R4は、水素、C1−6アルキル又はハロゲンであり;
R5は、水素、C1−6アルキル又はハロゲンであり;
あるいは、R4及びR5は、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し;
R6は、水素又はハロゲンであり;
R7は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、アミノ又はハロゲンであり;
xは1−6であり;
yは2−6である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
[式中、
R1は、
R2は、アミノカルボニル、C1−6アルコキシ−CyH2y−アミノ−CxH2x−、C1−6アルコキシ−CxH2x−スルホニルアミノ−CxH2x−、C1−6アルキルカルボニルアミノ−CxH2x−、C1−6アルキルスルホニルアミノ−CxH2x−、シクロアルキルカルボニルアミノ−CxH2x−、シクロアルキルスルホニルアミノ−CxH2x−、ヒドロキシ−CxH2x−、ヒドロキシ−CyH2y−アミノ−CxH2x−、ヒドロキシ−CxH2x−カルボニルアミノ−CxH2x−又はフェニルカルボニルアミノ−CxH2x−であり;
R3は、未置換であるか又はハロゲンで一度置換されているフェニルであり;
R4は、水素、C1−6アルキル又はハロゲンであり;
R5は、水素、C1−6アルキル又はハロゲンであり;
あるいは、R4及びR5は、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し;
R6は、水素又はハロゲンであり;
R7は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、アミノ又はハロゲンであり;
xは1−6であり;
yは2−6である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の更なる実施態様は、(iii)式I
[式中、
R1は、
R2は、アミノカルボニル、メトキシエチルアミノメチル、メトキシエチルスルホニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、イソプロピルカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノメチル、シクロヘキシルカルボニルアミノメチル、シクロプロピルスルホニルアミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルアミノメチル、ヒドロキシメチルカルボニルアミノメチル又はフェニルカルボニルアミノメチルであり;
R3は、フェニル又はクロロフェニルであり;
R4は、水素、メチル又はフルオロであり;
R5は、水素、メチル又はフルオロであり;
あるいは、R4及びR5は、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピルを形成し;
R6は、水素又はフルオロであり;
R7は、水素、メチル、エチル、メチルスルファニル、メチルスルホニル、アミノ、フルオロ又はクロロである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
[式中、
R1は、
R2は、アミノカルボニル、メトキシエチルアミノメチル、メトキシエチルスルホニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、イソプロピルカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノメチル、シクロヘキシルカルボニルアミノメチル、シクロプロピルスルホニルアミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルアミノメチル、ヒドロキシメチルカルボニルアミノメチル又はフェニルカルボニルアミノメチルであり;
R3は、フェニル又はクロロフェニルであり;
R4は、水素、メチル又はフルオロであり;
R5は、水素、メチル又はフルオロであり;
あるいは、R4及びR5は、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピルを形成し;
R6は、水素又はフルオロであり;
R7は、水素、メチル、エチル、メチルスルファニル、メチルスルホニル、アミノ、フルオロ又はクロロである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の実施態様は、(iv)式I
[式中、
R1は、
R2は、アミノカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ−CxH2x−又はヒドロキシ−CxH2x−であり;
R3は、未置換であるか又はハロゲンで一度置換されているフェニルであり;
R4は、水素、C1−6アルキル又はハロゲンであり;
R5は、水素、C1−6アルキル又はハロゲンであり;
あるいは、R4及びR5は、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し;
R6は、水素又はハロゲンであり;
xは1−6である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
[式中、
R1は、
R2は、アミノカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ−CxH2x−又はヒドロキシ−CxH2x−であり;
R3は、未置換であるか又はハロゲンで一度置換されているフェニルであり;
R4は、水素、C1−6アルキル又はハロゲンであり;
R5は、水素、C1−6アルキル又はハロゲンであり;
あるいは、R4及びR5は、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し;
R6は、水素又はハロゲンであり;
xは1−6である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の更なる実施態様は、(v)式I[式中、
R1は
R2は、アミノカルボニル、メチルカルボニルアミノメチル又はヒドロキシメチルであり;
R3は、フェニル又はクロロフェニルであり;
R4は、水素、メチル又はフルオロであり;
R5は、水素、メチル又はフルオロであり;
あるいは、R4及びR5は、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピルを形成し;
R6は、水素又はフルオロである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
R1は
R2は、アミノカルボニル、メチルカルボニルアミノメチル又はヒドロキシメチルであり;
R3は、フェニル又はクロロフェニルであり;
R4は、水素、メチル又はフルオロであり;
R5は、水素、メチル又はフルオロであり;
あるいは、R4及びR5は、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピルを形成し;
R6は、水素又はフルオロである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の実施態様は、(vi)式I
[式中、
R1は、
R2は、アミノカルボニル、C1−6アルコキシ−CyH2y−アミノ−CxH2x−、C1−6アルコキシ−CxH2x−スルホニルアミノ−CxH2x−、C1−6アルキルカルボニルアミノ−CxH2x−、C1−6アルキルスルホニルアミノ−CxH2x−、シクロアルキルカルボニルアミノ−CxH2x−、シクロアルキルスルホニルアミノ−CxH2x−、ヒドロキシ−CxH2x−、ヒドロキシ−CyH2y−アミノ−CxH2x−、ヒドロキシ−CxH2x−カルボニルアミノ−CxH2x−又はフェニルカルボニルアミノ−CxH2x−であり;
R3はフェニルであり;
R7は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、アミノ又はハロゲンであり;
xは1−6であり;
yは2−6である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
[式中、
R1は、
R2は、アミノカルボニル、C1−6アルコキシ−CyH2y−アミノ−CxH2x−、C1−6アルコキシ−CxH2x−スルホニルアミノ−CxH2x−、C1−6アルキルカルボニルアミノ−CxH2x−、C1−6アルキルスルホニルアミノ−CxH2x−、シクロアルキルカルボニルアミノ−CxH2x−、シクロアルキルスルホニルアミノ−CxH2x−、ヒドロキシ−CxH2x−、ヒドロキシ−CyH2y−アミノ−CxH2x−、ヒドロキシ−CxH2x−カルボニルアミノ−CxH2x−又はフェニルカルボニルアミノ−CxH2x−であり;
R3はフェニルであり;
R7は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、アミノ又はハロゲンであり;
xは1−6であり;
yは2−6である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の更なる実施態様は、(vii)式I
[式中、
R1は、
R2は、アミノカルボニル、メトキシエチルアミノメチル、メトキシエチルスルホニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、イソプロピルカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノメチル、シクロヘキシルカルボニルアミノメチル、シクロプロピルスルホニルアミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルアミノメチル、ヒドロキシメチルカルボニルアミノメチル又はフェニルカルボニルアミノメチルであり;
R3はフェニルであり;
R7は、水素、メチル、エチル、メチルスルファニル、メチルスルホニル、アミノ、フルオロ又はクロロである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
[式中、
R1は、
R2は、アミノカルボニル、メトキシエチルアミノメチル、メトキシエチルスルホニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、イソプロピルカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノメチル、シクロヘキシルカルボニルアミノメチル、シクロプロピルスルホニルアミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルアミノメチル、ヒドロキシメチルカルボニルアミノメチル又はフェニルカルボニルアミノメチルであり;
R3はフェニルであり;
R7は、水素、メチル、エチル、メチルスルファニル、メチルスルホニル、アミノ、フルオロ又はクロロである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の実施態様は、(viii)式I
[式中、
R1は、
R2は、アミノカルボニル又はヒドロキシ−CxH2x−であり;
R3はフェニルであり;
xは1−6である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
[式中、
R1は、
R2は、アミノカルボニル又はヒドロキシ−CxH2x−であり;
R3はフェニルであり;
xは1−6である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の更なる実施態様は、(ix)式I
[式中、
R1は、
R2は、アミノカルボニル又はヒドロキシメチルであり;
R3はフェニルである]
の化合物である。
[式中、
R1は、
R2は、アミノカルボニル又はヒドロキシメチルであり;
R3はフェニルである]
の化合物である。
式Iの特定の化合物は、それらの活性データ、NMRデータ及びMSデータを含み、以下の表1、2及び3にまとめられている。
式Iのより特定の化合物には、下記のものが含まれる:
5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
(R)−5’−(5−((2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン;
6−フルオロ−5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
6−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
6−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−[5−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−[5−(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−[5−(3−メチルスルファニル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−[5−(3−メタンスルホニル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−フェニル−2−[5−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−エタノール;
(R)−2−フェニル−2−[5−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−エタノール;
(R)−2−フェニル−2−[5−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−エタノール;
(R)−2−[5−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
2−[5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[5−(7−フルオロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
N−{(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミド;
N−{(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−メタンスルホンアミド;
2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−プロピオンアミド;
N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−イソブチルアミド;
(R)−N1−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−N2−(2−メトキシ−エチル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン;
N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
2−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチルアミノ}−エタノール;
(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
(S)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
N−{2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−メタンスルホンアミド;
シクロプロパンスルホン酸{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アミド;
N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−メタンスルホンアミド;
2−メトキシ−エタンスルホン酸{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アミド;
2−ヒドロキシ−N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミド;
(R)−N2−(2−メトキシ−エチル)−N1−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン;
2−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチルアミノ}−エタノール;
シクロヘキサンカルボン酸{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アミド;
N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−ベンズアミド;
(R)−2−[5−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;及び
(S)−2−[5−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド。
5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
(R)−5’−(5−((2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン;
6−フルオロ−5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
6−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
6−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−[5−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−[5−(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−[5−(3−メチルスルファニル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−[5−(3−メタンスルホニル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−フェニル−2−[5−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−エタノール;
(R)−2−フェニル−2−[5−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−エタノール;
(R)−2−フェニル−2−[5−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−エタノール;
(R)−2−[5−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
2−[5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[5−(7−フルオロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
N−{(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミド;
N−{(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−メタンスルホンアミド;
2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−プロピオンアミド;
N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−イソブチルアミド;
(R)−N1−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−N2−(2−メトキシ−エチル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン;
N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
2−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチルアミノ}−エタノール;
(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
(S)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
N−{2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−メタンスルホンアミド;
シクロプロパンスルホン酸{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アミド;
N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−メタンスルホンアミド;
2−メトキシ−エタンスルホン酸{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アミド;
2−ヒドロキシ−N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミド;
(R)−N2−(2−メトキシ−エチル)−N1−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン;
2−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチルアミノ}−エタノール;
シクロヘキサンカルボン酸{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アミド;
N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−ベンズアミド;
(R)−2−[5−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;及び
(S)−2−[5−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド。
合成
本発明の化合物は、任意の一般的な方法によって調製され得る。これらの化合物及びその出発物質を合成するための適切な方法を下記のスキーム並びに実施例において提供する。別段の指示がない限り、すべての置換基、特にR1、R2及びR3は、上記で定義した通りである。また、明示的に別段の記載がない限り、すべての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者によく知られている意味を有する。
本発明の化合物は、任意の一般的な方法によって調製され得る。これらの化合物及びその出発物質を合成するための適切な方法を下記のスキーム並びに実施例において提供する。別段の指示がない限り、すべての置換基、特にR1、R2及びR3は、上記で定義した通りである。また、明示的に別段の記載がない限り、すべての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者によく知られている意味を有する。
中間体の一般的合成経路(スキーム1)
スキーム1
R’は、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシカルボニルである。
スキーム1
R’は、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシカルボニルである。
中間体II−1からII−7は、スキーム1に従って調製され得る。
方法a)により、3,5−ジブロモ−ピリジンとアミノアルコールとの間のカップリングは、中間体II−1をもたらす。この反応は、DMSO又は1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒中、銅触媒、及びリガンド、例えばジメチルアミノ酢酸又はL−プロリン、及び適切な塩基、例えばK2CO3又はCs2CO3の存在下で行われ得る。
中間体IIIは、光延反応を介して、化合物II−1とイソインドール−1,3−ジオンとの間で合成され得る。この反応は、DEAD及びTHF中PPh3の存在下で行われ得る。中間体IIIのアンモノリシス化は化合物II−2をもたらす。化合物II−2とC1−6塩化アルキルスルホニル、C1−6アルキル又はC1−6アルキル酸との間の結合は、中間体II−3をもたらす。
方法b)により、3,5−ジブロモ−ピリジンとアミノ酢酸との間のカップリングは、中間体II−4をもたらす。この反応は、DMSO又は1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒中、銅触媒、及び適切なリガンド、例えばジメチルアミノ酢酸又はL−プロリン、及び適切な塩基、例えばK2CO3又はCs2CO3の存在下で行われ得る。HATU及びDIPEAの存在下、化合物II−4とアンモニア溶液との間の結合は、中間体II−5をもたらす。
式Iaの一般的合成経路(スキーム2)
スキーム2
スキーム2
式Iaの化合物は、スキーム2に従って調製され得る。
方法1により、化合物IIとボロン酸又はボロン酸エステルとの間のカップリングは、Iaをもたらす。この反応は、DME/H2O、1,4−ジオキサン/H2O又はDMF/H2Oなどの適切な溶媒中、Pd触媒、例えばPd(PPh3)4又はPdCl2(PPh3)2、及び適切な塩基、例えばK3PO4、Na2CO3、K2CO3又はCs2CO3の存在下で行われ得る。
方法2により、ボロン酸IVは、Pd触媒の存在下、中間体IIとビス(ピナコラート)ジボロンの反応により、続いて加水分解反応により調製され得る。次いで、中間体IVとハロゲン化物との間のカップリングは、化合物Iaをもたらす。
方法3により、化合物Iaはワンポット反応で調製され得る。化合物IIは、Pd触媒、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムとリガンド、例えばブチルジ−1−アダマンチルホスフィンの存在下で、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応し、次いでハロゲン化物R1−Xが添加され、その混合物は、マイクロ波下100℃で数時間撹拌されて、化合物Iaをもたらす。
式Ib及びIcの一般的合成経路(スキーム3)
スキーム3
スキーム3
式Ib及びIcの化合物は、スキーム3に従って調製され得る。中間体Vは、ヨウ素をインダゾールの3位へ導入することを介して合成され得る。化合物VIは、CuIの存在下で、中間体V及びMeSNa溶液により調製され得る。スキーム2の方法3に記載のワンポット反応は化合物Ibをもたらす。化合物Ibの酸化は、DMF中オキソンの存在下で、化合物Icをもたらす。
式Id及びIeの一般的合成経路(スキーム4)
スキーム4
R”は、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシ−CH2−である。
スキーム4
R”は、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシ−CH2−である。
式Ieの化合物は、スキーム4に従って調製され得る。アミドIdの還元は、80℃で一晩のTHF中BH3の存在下で、Ieをもたらす。
本発明はまた、
(a)触媒と塩基の存在下、式(A)
(A)
の化合物と、
(b)触媒と塩基の存在下、式(B)
(B)
の化合物とR1−X;
(c)マイクロ波下、触媒とリガンドの存在下、式(A)
(A)
の化合物とビス(ピナコラート)ジボロン及びR1−X;
(d)触媒の存在下、式(C)
(C)
の化合物;
(e)オキソンの存在下、式(D)
(D)
の化合物;
(f)BH3の存在下、式(E)
(E)
の化合物;
[式中、別段の指示がない限り、R1、R2及びR3は上に定義される通りであり;Xは、クロロ、ブロモ又はヨードであり;R’’は、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシ−CH2−である]
の反応を含む、式Iの化合物の調製のためのプロセスに関する。
(a)触媒と塩基の存在下、式(A)
(A)
の化合物と、
(b)触媒と塩基の存在下、式(B)
(B)
の化合物とR1−X;
(c)マイクロ波下、触媒とリガンドの存在下、式(A)
(A)
の化合物とビス(ピナコラート)ジボロン及びR1−X;
(d)触媒の存在下、式(C)
(C)
の化合物;
(e)オキソンの存在下、式(D)
(D)
の化合物;
(f)BH3の存在下、式(E)
(E)
の化合物;
[式中、別段の指示がない限り、R1、R2及びR3は上に定義される通りであり;Xは、クロロ、ブロモ又はヨードであり;R’’は、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシ−CH2−である]
の反応を含む、式Iの化合物の調製のためのプロセスに関する。
工程(a)において、触媒は例えばPd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2であってもよく、塩基は例えばK3PO4、Na2CO3、K2CO3又はCs2CO3であってもよく;
工程(b)において、触媒は例えばPd(PPh3)4であってもよく、塩基は例えばK2CO3であってもよく;
工程(c)において、触媒は例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムであってもよく、リガンドは例えばブチルジ−1−アダマンチルホスフィンであってもよく;
工程(d)において、触媒は例えばPd(dppf)Cl2であってもよい。
工程(b)において、触媒は例えばPd(PPh3)4であってもよく、塩基は例えばK2CO3であってもよく;
工程(c)において、触媒は例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムであってもよく、リガンドは例えばブチルジ−1−アダマンチルホスフィンであってもよく;
工程(d)において、触媒は例えばPd(dppf)Cl2であってもよい。
上記の方法に従って製造される場合の式Iの化合物もまた、本発明の目的物である。
薬学的組成物及び投与
本発明はまた、治療的活性物質として使用するための式Iの化合物に関する。
本発明はまた、治療的活性物質として使用するための式Iの化合物に関する。
別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤若しくは賦形剤を含有する薬学的組成物又は医薬、並びにそのような組成物及び医薬を調製するための、本発明の化合物の使用方法を提供する。一実施例では、式Iの化合物は、周囲温度で、適切なpH及び所望の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、用いる用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性の担体と混合することにより生薬投与形態に製剤化される。製剤のpHは主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、特に約3から約8までの任意の範囲である。一実施例では、式Iの化合物は、酢酸緩衝液中pH5で処方される。別の実施態様において、式Iの化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存されてもよい。
組成物は、適切な医療行為にあった方法で製剤化され、投薬され、投与される。この観点において考慮すべき要因には、治療すべき特定の障害、治療すべき特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与日程、及び医療従事者に知られる他の要因が含まれる。投与されるべき化合物の「有効量」は、このような考慮事項により決定され、CDK8活性を阻害するのに必要な最小量となる。例えば、このような量は、正常な細胞、又は哺乳動物全体に毒性である量より少ないであろう。
一例において、用量当たり非経口投与での本発明の化合物の薬学的有効量は、1日当たり約0.1から50mg/患者の体重kgの範囲であり、使用される化合物の通常の初期範囲は約0.3から約15mg/kg/日である。別の実施態様において、錠剤及びカプセルなどの経口単位投与形態は、好ましくは約5mgから約500mgの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、経口、局所(口腔及び舌下を含む)、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、並びに、必要に応じて局所治療、病巣内投与を含む任意の適切な方法により投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ジェル、乳液、パッチ等の任意の簡便な投与形態で投与され得る。そのような組成物は、薬学的調製物において一般的な要素、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味料、充填剤及び更なる活性薬剤を含む。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は当業者によく知られており、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。製剤はまた、薬剤(すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物)を見栄え良く提供するため又は薬学的製品(すなわち、医薬)の製造を補助するための一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、香味料、希釈剤及びその他既知の添加剤も含み得る。
適切な経口投与形態の一例は、約90mgから30mgの無水ラクトース、約5mgから40mgのクロスカルメロースナトリウム、約5mgから30mgのポリビニルピロリドン(「PVP」)K30、及び約1mgから10mgのステアリン酸マグネシウムを配合した本発明の化合物を約5mgから500mg含有する錠剤である。粉末成分は最初に混ぜ合わせ、次にPVPの溶液と混合する。得られた組成物は、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を使用して錠剤の形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の例は、例えば、リン酸緩衝液などの適切な緩衝液中に、5mgから400mgの本発明の化合物を溶解させ、必要に応じて等張化剤(tonicifier)、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製することができる。この溶液は、不純物及び汚染物を除去するために、例えば0.2ミクロンのフィルターを用いて濾過することができる。
したがって、ある実施態様は、式Iの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を含む。更なる実施態様は、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に式Iの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を含む。
別の実施態様は、過剰増殖性疾患の治療に使用するための式Iの化合物を含む薬学的組成物を含む。別の実施態様は、がんの治療に使用するための式Iの化合物を含む薬学的組成物を含む。
適応症及び治療法
本発明の化合物は、タンパク質のキナーゼ活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、細胞増殖を阻害し、特定のがん細胞における細胞周期停止及びアポトーシスを誘導するのに有用である。
本発明の化合物は、タンパク質のキナーゼ活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、細胞増殖を阻害し、特定のがん細胞における細胞周期停止及びアポトーシスを誘導するのに有用である。
本発明の化合物は、細胞増殖を阻害し、CDK8又はサイクリンCを過剰発現する細胞における細胞周期停止及びアポトーシスを誘導するのに有用である。
あるいは、本発明の化合物は、細胞増殖を阻害し、例えばCDK8又はサイクリンCの調節解除によりアポトーシス経路が破壊されるか、又は増殖経路が過剰発現/又は不死化されている細胞における細胞周期停止及びアポトーシスを誘導するのに有用である。
本発明の化合物は、CDK8又はサイクリンCの阻害剤として有用である。
本発明の実施態様は、がん、特に、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん(stomach cancer)、卵巣がん(ovary cancer)、大腸がん、肺がん、脳腫瘍、喉頭がん、リンパ系のがん、肝臓がん、皮膚がん、造血系のがん、泌尿生殖器のがん、消化器がん、卵巣がん(ovarian cancer)、前立腺がん、胃がん(gastric cancer)、骨がん、小細胞肺がん、神経膠腫、結腸直腸がん及び膵臓がんの治療のための化合物の使用を含む。本発明の更なる実施態様は、胃がん(gastric cancer)又は結腸直腸がんの治療のための化合物の使用を含む。本発明の更なる実施態様は、胃がん又は結腸直腸がんの治療のための化合物の使用を含む。
本発明の別の実施態様は、がん、特に、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん(stomach cancer)、卵巣がん(ovary cancer)、大腸がん、肺がん、脳腫瘍、喉頭がん、リンパ系のがん、肝臓がん、皮膚がん、造血系のがん、泌尿生殖器がん、消化器がん、卵巣がん(ovarian cancer)、前立腺がん、胃がん(gastric cancer)、骨がん、小細胞肺がん、神経膠腫、結腸直腸がん及び膵臓がんの治療のための医薬の調製のための化合物の使用を含む。
本発明の更なる実施態様は、胃がん(gastric cancer)又は結腸直腸がんの治療のための医薬の調製のための化合物の使用を含む。
本発明の別の実施態様は、がん、特に、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん(stomach cancer)、卵巣がん(ovary cancer)、大腸がん、肺がん、脳腫瘍、喉頭がん、リンパ系のがん、肝臓がん、皮膚がん、造血系のがん、泌尿生殖器のがん、消化器がん、卵巣がん(ovarian cancer)、前立腺がん、胃がん(gastric cancer)、骨がん、小細胞肺がん、神経膠腫、結腸直腸がん及び膵臓がんの治療のための式Iの化合物に関する。
本発明の更なる実施態様は、胃がん(gastric cancer)又は結腸直腸がんの治療のための式Iの化合物に関する。
別の実施態様は、がんの治療又は予防を必要とする哺乳動物におけるその治療法又は予防法であって、該方法が、治療的有効量の式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。治療又は予防の対象である具体的ながんとしては、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん(stomach cancer)、卵巣がん(ovary cancer)、大腸がん、肺がん、脳腫瘍、喉頭がん、リンパ系のがん、肝臓がん、皮膚がん、造血系のがん、泌尿生殖器のがん、消化器がん、卵巣がん(ovarian cancer)、前立腺がん、胃がん(gastric cancer)、骨がん、小細胞肺がん、神経膠腫、結腸直腸がん及び膵臓がんが挙げられる。本発明は、より具体的には、胃がん(gastric cancer)若しくは直腸結腸がんの治療又は予防を必要とする哺乳動物におけるその治療法又は予防法であって、該方法が、治療的有効量の式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。別の実施態様は、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする哺乳動物におけるその治療法又は予防法であって、該方法が、治療的有効量の式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。治療の対象となる具体的な神経変性疾患としては、アルツハイマー型認知症、パーキンソン病、ハンチントン病及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)が挙げられる。
併用療法
本発明の化合物は、がんの治療のための、小分子阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、脂質キナーゼ阻害剤、タンパク質−タンパク質阻害剤など、細胞傷害性薬物、放射線療法、抗体及びがんワクチンと組み合わせて使用され得る。
本発明の化合物は、がんの治療のための、小分子阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、脂質キナーゼ阻害剤、タンパク質−タンパク質阻害剤など、細胞傷害性薬物、放射線療法、抗体及びがんワクチンと組み合わせて使用され得る。
本発明は、以下の実施例を参照して、より十分に理解されたい。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用される略語は以下の通りである:
一般的実験条件
中間体及び最終化合物は、次の装置のうちの一つを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した:i)バイオタージSP1系及びクワッド12/25カートリッジモジュール、ii)ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー装置。シリカゲルのブランド及び細孔サイズ:i)KP−SIL 60A、粒子サイズ:40−60μM;ii)CAS登録番号:シリカゲル:63231−67−4、粒子サイズ:47−60ミクロンシリカゲル;iii)Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd製ZCX、細孔:200−300又は300−400。
中間体及び最終化合物は、次の装置のうちの一つを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した:i)バイオタージSP1系及びクワッド12/25カートリッジモジュール、ii)ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー装置。シリカゲルのブランド及び細孔サイズ:i)KP−SIL 60A、粒子サイズ:40−60μM;ii)CAS登録番号:シリカゲル:63231−67−4、粒子サイズ:47−60ミクロンシリカゲル;iii)Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd製ZCX、細孔:200−300又は300−400。
中間体及び最終化合物は、X BridgeTM Perp C18(5μm、OBDTM 30×100mm)カラム又はSunFireTM Perp C18(5μm、OBDTM 30×100mm)カラムを使用した逆相カラム上の分取HPLCにより精製した。
LC/MSスペクトルは、MicroMass Plateform LC(WatersTMアライアンス2795−ZQ2000)を使用することで得られた。標準的なLC/MS条件は、次の通りであった(実行時間6分間):酸性条件:A:H2O中0.1%ギ酸;B:アセトニトリル中0.1%ギ酸;塩基性条件:A:H2O中0.01%NH3・H2O;B:アセトニトリル;中性条件:A:H2O;B:アセトニトリル。
質量スペクトル(MS):一般に、親質量を示すイオンのみが示され、特に指定のない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン(M+H)+である。
マイクロ波支援反応は、Biotage Initiator Sixty中で行われた。
NMRスペクトルは、Bruker Avance 400MHzを使用することで得られた。
空気感受性の試薬を用いる反応はすべてアルゴン雰囲気下で実施された。特に記載がない限り、試薬は市販業者から入手したまま更なる精製を行わず使用した。
以下の実施例は、上記のスキームで概説した一般的な方法により調製された。これらは本発明の意味を説明することを意図し、本発明の意味の範囲で限定を表すものでは全くない。
調製実施例
実施例1:5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
工程1:(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノールの調製
Ar雰囲気下、DMSO(200mL)に3、5−ジブロモピリジン(8g、33.8mmol)、D−(−)−アルファ−フェニルグリシノール(7.41g、54mmol)、ヨウ化銅(I)(0.64g、3.38mmol)、L−プロリン(0.78g、6.7mmol)及び炭酸カリウム(9.32g、67mmol)が入った混合物を100℃で12時間加熱した。混合物をH2Oで希釈し、次いで濾過して触媒を除去した。水性層をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をクロマトグラフィーカラムで精製し、(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(8.9g)を黄色の固体として得た。
実施例1:5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
工程1:(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノールの調製
Ar雰囲気下、DMSO(200mL)に3、5−ジブロモピリジン(8g、33.8mmol)、D−(−)−アルファ−フェニルグリシノール(7.41g、54mmol)、ヨウ化銅(I)(0.64g、3.38mmol)、L−プロリン(0.78g、6.7mmol)及び炭酸カリウム(9.32g、67mmol)が入った混合物を100℃で12時間加熱した。混合物をH2Oで希釈し、次いで濾過して触媒を除去した。水性層をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をクロマトグラフィーカラムで精製し、(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(8.9g)を黄色の固体として得た。
工程2:(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸の調製
Ar雰囲気下、1,4−ジオキサンに(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(3g、10.27mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(5.22g、20.55mmol),[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.84g、1.027mmol)及びAcOK(2.01g、20.5mmol)が入った混合物を120℃で2時間マイクロ波照射に曝露した。次いで、飽和Na2CO3水溶液を添加し、反応混合物を100℃で1時間加熱した。室温に冷却後、水性層をEtOAcで二度抽出し、次いで6N HCl溶液をゆっくりと添加することにより、PH3.0−4.0に調整した。次いで、水性層をEtOAcで抽出し、次いで合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をエーテルに溶解させ、一晩撹拌した。沈殿物を収集し、(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(1g)を得た。
Ar雰囲気下、1,4−ジオキサンに(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(3g、10.27mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(5.22g、20.55mmol),[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.84g、1.027mmol)及びAcOK(2.01g、20.5mmol)が入った混合物を120℃で2時間マイクロ波照射に曝露した。次いで、飽和Na2CO3水溶液を添加し、反応混合物を100℃で1時間加熱した。室温に冷却後、水性層をEtOAcで二度抽出し、次いで6N HCl溶液をゆっくりと添加することにより、PH3.0−4.0に調整した。次いで、水性層をEtOAcで抽出し、次いで合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をエーテルに溶解させ、一晩撹拌した。沈殿物を収集し、(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(1g)を得た。
工程3:5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、2mL)に(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(50mg、0.2mmol)、5−ブロモオキシインドール(45mg、0.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(12mg)及び炭酸カリウム(26mg、0.4mmol)が入った混合物をマイクロ波下90℃で40分間加熱した。次いで、残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(12mg)を得た。
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、2mL)に(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(50mg、0.2mmol)、5−ブロモオキシインドール(45mg、0.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(12mg)及び炭酸カリウム(26mg、0.4mmol)が入った混合物をマイクロ波下90℃で40分間加熱した。次いで、残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(12mg)を得た。
実施例2:5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3,3−ジメチル−1、3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、5mL)に(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(100mg、0.4mmol)、5−ブロモ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(93mg、0.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(25mg)及び炭酸カリウム(110mg、0.8mmol)が入った混合物をマイクロ波下90℃で40分間加熱した。次いで、残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3,3−ジメチル−1、3−ジヒドロ−インドール−2−オン(21mg)を得た。
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、5mL)に(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(100mg、0.4mmol)、5−ブロモ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(93mg、0.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(25mg)及び炭酸カリウム(110mg、0.8mmol)が入った混合物をマイクロ波下90℃で40分間加熱した。次いで、残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3,3−ジメチル−1、3−ジヒドロ−インドール−2−オン(21mg)を得た。
実施例3:5−{5−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
工程1:オキシインドール−5−ボロン酸ピナコールエステルの調製
1,4−ジオキサン(150mL)に5−ブロモ−2−オキシインドール(21g、100mmol)が入った溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(38g、150mmol)、二塩化1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(8.2g、10mmol)、及び酢酸カリウム(20g、200mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下80℃で一晩撹拌した。LC−MSでモニターして反応が完了した後、混合物を水(500mL)で希釈し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/Pet=2:1)で精製し、オキシインドール−5−ボロン酸ピナコールエステル(15g)を白色の固体として得た。
工程1:オキシインドール−5−ボロン酸ピナコールエステルの調製
1,4−ジオキサン(150mL)に5−ブロモ−2−オキシインドール(21g、100mmol)が入った溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(38g、150mmol)、二塩化1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(8.2g、10mmol)、及び酢酸カリウム(20g、200mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下80℃で一晩撹拌した。LC−MSでモニターして反応が完了した後、混合物を水(500mL)で希釈し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/Pet=2:1)で精製し、オキシインドール−5−ボロン酸ピナコールエステル(15g)を白色の固体として得た。
工程2:5−{5−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
DME/H2O(5:1、12mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−(2−クロロ−フェニル)−エタノール(327mg、1.0mmol)が入った溶液に、Pd(PPh3)4(230mg、0.2mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)及びオキシインドール−5−ボロン酸ピナコールエステル(310mg、1.2mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、95℃で10時間撹拌した。冷却後、混合物を水(50mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、5−{5−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(5mg)を得た。
DME/H2O(5:1、12mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−(2−クロロ−フェニル)−エタノール(327mg、1.0mmol)が入った溶液に、Pd(PPh3)4(230mg、0.2mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)及びオキシインドール−5−ボロン酸ピナコールエステル(310mg、1.2mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、95℃で10時間撹拌した。冷却後、混合物を水(50mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、5−{5−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(5mg)を得た。
実施例4:5−{5−[(S)−1−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
DME/H2O(5:1、12mL)に(S)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−(2−クロロ−フェニル)−エタノール(327mg、1.0mmol)が入った溶液に、Pd(PPh3)4(230mg、0.2mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)及びオキシインドール−5−ボロン酸ピナコールエステル(310mg、1.2mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、95℃で10時間撹拌した。冷却後、混合物を水(50mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、5−{5−[(S)−1−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(5mg)を得た。
DME/H2O(5:1、12mL)に(S)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−(2−クロロ−フェニル)−エタノール(327mg、1.0mmol)が入った溶液に、Pd(PPh3)4(230mg、0.2mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)及びオキシインドール−5−ボロン酸ピナコールエステル(310mg、1.2mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、95℃で10時間撹拌した。冷却後、混合物を水(50mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、5−{5−[(S)−1−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(5mg)を得た。
実施例5:5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オンの調製
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、4.5mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(300mg、1.027mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(320.67mg、1.23mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(237mg、0.205mmol)及び炭酸カリウム(283mg、2.05mmol)が入った混合物を100℃で1時間マイクロ波照射に曝露し、次いで反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(3mg)を得た。
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、4.5mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(300mg、1.027mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(320.67mg、1.23mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(237mg、0.205mmol)及び炭酸カリウム(283mg、2.05mmol)が入った混合物を100℃で1時間マイクロ波照射に曝露し、次いで反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(3mg)を得た。
実施例6:(R)−5’−(5−((2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オンの調製
工程1:スピロ(シクロプロパン−1,3−インドリン)−2−オン−5−ボロン酸 ピナコールエステルの調製
1,4−ジオキサン(25mL)に5−ブロモスピロ(シクロプロパン−1,3−インドリン)−2−オン(2.37g、10mmol)が入った溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(3.8g、15mmol)、二塩化1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.82g、1mmol)、及び炭酸カリウム(2g、200mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。LC−MSでモニターして反応が完了した後、混合物を水(500mL)で希釈し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=2:1)で精製し、スピロ(シクロプロパン−1,3−インドリン)−2−オン−5−ボロン酸ピナコールエステル(1.2g)を得た。
工程1:スピロ(シクロプロパン−1,3−インドリン)−2−オン−5−ボロン酸 ピナコールエステルの調製
1,4−ジオキサン(25mL)に5−ブロモスピロ(シクロプロパン−1,3−インドリン)−2−オン(2.37g、10mmol)が入った溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(3.8g、15mmol)、二塩化1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.82g、1mmol)、及び炭酸カリウム(2g、200mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。LC−MSでモニターして反応が完了した後、混合物を水(500mL)で希釈し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=2:1)で精製し、スピロ(シクロプロパン−1,3−インドリン)−2−オン−5−ボロン酸ピナコールエステル(1.2g)を得た。
工程2:(R)−5’−(5−((2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オンの調製
DME/H2O(5:1、12mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(292mg、1.0mmol)が入った溶液に、Pd(PPh3)4(230mg、0.2mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)及びスピロ(シクロプロパン−1,3−インドリン)−2−オン−5−ボロン酸ピナコールエステル(313mg、1.2mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、95℃で10時間撹拌した。冷却後、混合物を水(50mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−5’−(5−((2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(20mg)を得た。
DME/H2O(5:1、12mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(292mg、1.0mmol)が入った溶液に、Pd(PPh3)4(230mg、0.2mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)及びスピロ(シクロプロパン−1,3−インドリン)−2−オン−5−ボロン酸ピナコールエステル(313mg、1.2mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、95℃で10時間撹拌した。冷却後、混合物を水(50mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−5’−(5−((2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(20mg)を得た。
実施例7:5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オンの調製
工程1:5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オンの調製
Ar雰囲気下、DMFに5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(3g、14.08mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(5.37g、21.1mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.206g、0.28mmol)及びAcOK(4.14g、42mmol)が入った混合物を100℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を水に流し込んだ。水性層をEtOAcで抽出し、次いで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製し、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(400mg)を黄色の固体として得た。
工程1:5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オンの調製
Ar雰囲気下、DMFに5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(3g、14.08mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(5.37g、21.1mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.206g、0.28mmol)及びAcOK(4.14g、42mmol)が入った混合物を100℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を水に流し込んだ。水性層をEtOAcで抽出し、次いで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製し、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(400mg)を黄色の固体として得た。
工程2:5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オンの調製
Ar雰囲気下、DMF/H2O(5:1、10mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(480mg、1.644mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(468mg、1.81mmol)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(232mg、0.328mmol)及び炭酸カリウム(452mg、3.28mmol)が入った混合物を105℃で1時間マイクロ波照射に曝露した。次いで、混合物をEtOAcで希釈した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(6.5mg)を得た。
Ar雰囲気下、DMF/H2O(5:1、10mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(480mg、1.644mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(468mg、1.81mmol)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(232mg、0.328mmol)及び炭酸カリウム(452mg、3.28mmol)が入った混合物を105℃で1時間マイクロ波照射に曝露した。次いで、混合物をEtOAcで希釈した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(6.5mg)を得た。
実施例8:3,3−ジフルオロ−5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
工程1:3,3−ジフルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
Ar雰囲気下、1,4−ジオキサンに5−ブロモ−3,3−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1g、4.05mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.05g、8.06mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.331g、0.403mmol)及びAcOK(1.18g、12.09mmol)が入った混合物を95℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残量物をフラッシュカラムで精製し、3,3−ジフルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(600mg)を得た。
工程1:3,3−ジフルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
Ar雰囲気下、1,4−ジオキサンに5−ブロモ−3,3−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1g、4.05mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.05g、8.06mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.331g、0.403mmol)及びAcOK(1.18g、12.09mmol)が入った混合物を95℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残量物をフラッシュカラムで精製し、3,3−ジフルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(600mg)を得た。
工程2:3,3−ジフルオロ−5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
Ar雰囲気下、DMF/H2O(5:1、10mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(300mg、1.027mmol)、3,3−ジフルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(303mg、1.027mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(144mg、0.205mmol)及び炭酸カリウム(425mg、3.08mmol)が入った混合物を105℃で1時間マイクロ波照射に曝露した。次いで、混合物をEtOAcで希釈した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、3,3−ジフルオロ−5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(14mg)を得た。
Ar雰囲気下、DMF/H2O(5:1、10mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(300mg、1.027mmol)、3,3−ジフルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(303mg、1.027mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(144mg、0.205mmol)及び炭酸カリウム(425mg、3.08mmol)が入った混合物を105℃で1時間マイクロ波照射に曝露した。次いで、混合物をEtOAcで希釈した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、3,3−ジフルオロ−5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(14mg)を得た。
実施例9:5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−オンの調製
工程1:(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−イル)ボロン酸の調製
Ar雰囲気下、1,4−ジオキサンに5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−オン(300mg、1.41mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(358mg、1.41mmol),[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(230mg、0.28mmol)及びAcOK(276mg、2.82mmol)が入った混合物を95℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残留物を更なる精製をせずに次の工程で使用した。
工程1:(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−イル)ボロン酸の調製
Ar雰囲気下、1,4−ジオキサンに5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−オン(300mg、1.41mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(358mg、1.41mmol),[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(230mg、0.28mmol)及びAcOK(276mg、2.82mmol)が入った混合物を95℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残留物を更なる精製をせずに次の工程で使用した。
工程2:5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−オンの調製
Ar雰囲気下、DMF/H2O(5:1、10mL)に粗(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−イル)ボロン酸(273mg)、(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(535mg、1.831mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(198mg、0.28mmol)及び炭酸カリウム(583mg、4.21mmol)が入った混合物を100℃で1時間マイクロ波照射に曝露した。次いで、混合物をEtOAcで希釈した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−オン(6mg)を得た。
Ar雰囲気下、DMF/H2O(5:1、10mL)に粗(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−イル)ボロン酸(273mg)、(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(535mg、1.831mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(198mg、0.28mmol)及び炭酸カリウム(583mg、4.21mmol)が入った混合物を100℃で1時間マイクロ波照射に曝露した。次いで、混合物をEtOAcで希釈した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−オン(6mg)を得た。
実施例10:6−フルオロ−5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
DME/H2O(5:1、12mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(292mg、1.0mmol)が入った溶液に、Pd(PPh3)4(230mg、0.2mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)及び6−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(277mg、1.0mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、95℃で10時間撹拌した。冷却後、混合物を水(50mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、6−フルオロ−5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(30mg)を得た。
DME/H2O(5:1、12mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(292mg、1.0mmol)が入った溶液に、Pd(PPh3)4(230mg、0.2mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)及び6−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(277mg、1.0mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、95℃で10時間撹拌した。冷却後、混合物を水(50mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、6−フルオロ−5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(30mg)を得た。
実施例11:7−フルオロ−5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
DME/H2O(5:1、12mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(292mg、1.0mmol)が入った溶液に、Pd(PPh3)4(230mg、0.2mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)及び7−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(277mg、1.0mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、95℃で10時間撹拌した。冷却後、混合物を水(50mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、7−フルオロ−5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(5mg)を得た。
DME/H2O(5:1、12mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(292mg、1.0mmol)が入った溶液に、Pd(PPh3)4(230mg、0.2mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)及び7−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(277mg、1.0mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、95℃で10時間撹拌した。冷却後、混合物を水(50mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、7−フルオロ−5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(5mg)を得た。
実施例12:6−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オンの調製
6−ブロモ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(428mg、2.0mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(508mg、2.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(55mg、0.06mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(65mg、0.18mmol)、酢酸カリウム(588mg、6.0mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いて酢酸イソプロピル(1.5mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物を83℃になるまで1時間加熱した。TLC及びLC−MSでモニターして反応が完了した後、(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(467mg、1.6mmol)、炭酸カリウム(662mg、4.8mmol)、酢酸イソプロピル(2mL)及びH2O(0.5mL)を上記の混合物中に添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で90℃になるまで40分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物を分取HPLCで精製し、6−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(15mg)を得た。
6−ブロモ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(428mg、2.0mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(508mg、2.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(55mg、0.06mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(65mg、0.18mmol)、酢酸カリウム(588mg、6.0mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いて酢酸イソプロピル(1.5mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物を83℃になるまで1時間加熱した。TLC及びLC−MSでモニターして反応が完了した後、(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(467mg、1.6mmol)、炭酸カリウム(662mg、4.8mmol)、酢酸イソプロピル(2mL)及びH2O(0.5mL)を上記の混合物中に添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で90℃になるまで40分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物を分取HPLCで精製し、6−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(15mg)を得た。
実施例13:6−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オンの調製
工程1:6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オンの調製
Ar雰囲気下、DMEに6−ブロモ−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(1g、4.35mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.1g、4.35mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.119g、0.013mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(0.14g、0.039mmol)及びAcOK(1.28g、1.30mmol)が入った混合物を65℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残量物をフラッシュカラムで精製し、6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(300mg)を得た。
工程1:6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オンの調製
Ar雰囲気下、DMEに6−ブロモ−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(1g、4.35mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.1g、4.35mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.119g、0.013mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(0.14g、0.039mmol)及びAcOK(1.28g、1.30mmol)が入った混合物を65℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残量物をフラッシュカラムで精製し、6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(300mg)を得た。
工程2:6−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オンの調製
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、10mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(300mg、1.027mmol)、6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(284mg、1.027mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(59mg、0.051mmol)及び炭酸カリウム(425mg、3.08mmol)が入った混合物を100℃で5時間マイクロ波照射に曝露し、次いで減圧中で濃縮した。残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、6−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(39mg)を得た。
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、10mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(300mg、1.027mmol)、6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(284mg、1.027mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(59mg、0.051mmol)及び炭酸カリウム(425mg、3.08mmol)が入った混合物を100℃で5時間マイクロ波照射に曝露し、次いで減圧中で濃縮した。残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、6−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(39mg)を得た。
実施例14:(R)−2−(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノールの調製
(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(59mg、0.2mmol)、3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸(43mg、0.26mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11mg、0.01mmol)及び炭酸カリウム(81mg、0.6mmol)、続いてDME(1mL)及びH2O(0.2mL)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアルに添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で90℃になるまで40分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、(R)−2−(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(20mg)を白色の固体として得た。
(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(59mg、0.2mmol)、3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸(43mg、0.26mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11mg、0.01mmol)及び炭酸カリウム(81mg、0.6mmol)、続いてDME(1mL)及びH2O(0.2mL)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアルに添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で90℃になるまで40分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、(R)−2−(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(20mg)を白色の固体として得た。
実施例15:(R)−2−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノールの調製
(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(59mg、0.2mmol)、1,4−ベンゾジオキサン−6−ボロン酸(47mg、0.26mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11mg、0.01mmol)及び炭酸カリウム(81mg、0.6mmol)、続いてDME(1mL)及びH2O(0.2mL)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアルに添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で90℃になるまで40分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、(R)−2−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(25mg)を白色の固体として得た。
(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(59mg、0.2mmol)、1,4−ベンゾジオキサン−6−ボロン酸(47mg、0.26mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11mg、0.01mmol)及び炭酸カリウム(81mg、0.6mmol)、続いてDME(1mL)及びH2O(0.2mL)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアルに添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で90℃になるまで40分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、(R)−2−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(25mg)を白色の固体として得た。
実施例16:(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノールの調製
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、5mL)に(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(50mg、0.2mmol)、5−ブロモ−1H−インダゾール(65mg、0.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(25mg)及び炭酸カリウム(70mg、0.5mmol)が入った混合物をマイクロ波下90℃で40分間加熱した。次いで、残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(4mg)を得た。
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、5mL)に(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(50mg、0.2mmol)、5−ブロモ−1H−インダゾール(65mg、0.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(25mg)及び炭酸カリウム(70mg、0.5mmol)が入った混合物をマイクロ波下90℃で40分間加熱した。次いで、残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(4mg)を得た。
実施例17:(R)−2−[5−(1H−インドール−4−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノールの調製
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、2mL)に(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(50mg、0.2mmol)、4−ブロモインドール(40mg、0.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(12mg)及び炭酸カリウム(26mg、0.4mmol)が入った混合物をマイクロ波下90℃で40分間加熱した。次いで、残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−[5−(1H−インドール−4−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(9mg)を得た。
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、2mL)に(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(50mg、0.2mmol)、4−ブロモインドール(40mg、0.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(12mg)及び炭酸カリウム(26mg、0.4mmol)が入った混合物をマイクロ波下90℃で40分間加熱した。次いで、残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−[5−(1H−インドール−4−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(9mg)を得た。
実施例18:(R)−2−[5−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノールの調製
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、4.5mL)に(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(100mg、0.387mmol)、5−ブロモ−1H−インダゾール−3−イルアミン(82mg、0.387mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(22mg、0.019mmol)及び炭酸カリウム(160mg、1.16mmol)が入った混合物を105℃で40分間マイクロ波照射に曝露し、次いで反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−[5−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(3mg)を得た。
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、4.5mL)に(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(100mg、0.387mmol)、5−ブロモ−1H−インダゾール−3−イルアミン(82mg、0.387mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(22mg、0.019mmol)及び炭酸カリウム(160mg、1.16mmol)が入った混合物を105℃で40分間マイクロ波照射に曝露し、次いで反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−[5−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(3mg)を得た。
実施例19:(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノールの調製
工程1:3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールの調製
Ar雰囲気下、1,4−ジオキサンに5−ブロモ−3−フルオロ−1H−インダゾール(250mg、1.168mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(593mg、2.336mmol),[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(95mg、0.117mmol)及びAcOK(229mg、2.336mmol)が入った混合物を95℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残量物をフラッシュカラムで精製し、3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(280mg)を白色の固体として得た。
工程1:3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールの調製
Ar雰囲気下、1,4−ジオキサンに5−ブロモ−3−フルオロ−1H−インダゾール(250mg、1.168mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(593mg、2.336mmol),[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(95mg、0.117mmol)及びAcOK(229mg、2.336mmol)が入った混合物を95℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残量物をフラッシュカラムで精製し、3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(280mg)を白色の固体として得た。
工程2:(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノールの調製
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、4.5mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(100mg、0.342mmol)、3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(99mg、0.377mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(79mg、0.068mmol)及び炭酸カリウム(94mg、0.68mmol)が入った混合物を100℃で1時間マイクロ波照射に曝露し、次いで反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(24mg)を得た。
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、4.5mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(100mg、0.342mmol)、3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(99mg、0.377mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(79mg、0.068mmol)及び炭酸カリウム(94mg、0.68mmol)が入った混合物を100℃で1時間マイクロ波照射に曝露し、次いで反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(24mg)を得た。
実施例20:(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノールの調製
工程1:3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールの調製
Ar雰囲気下、1,4−ジオキサンに5−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾール(3g、14.2mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(7.2g、28.4mmol),[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.16g、1.42mmol)及びAcOK(2.79g、28.4mmol)が入った混合物を95℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残量物をフラッシュカラムで精製し、3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(2.5g)を黄色の油として得た。
工程1:3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールの調製
Ar雰囲気下、1,4−ジオキサンに5−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾール(3g、14.2mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(7.2g、28.4mmol),[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.16g、1.42mmol)及びAcOK(2.79g、28.4mmol)が入った混合物を95℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残量物をフラッシュカラムで精製し、3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(2.5g)を黄色の油として得た。
工程2:(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノールの調製
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、4.5mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(150mg、0.51mmol)、3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(146mg、0.565mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(119mg、0.103mmol)及び炭酸カリウム(142mg、1.027mmol)が入った混合物を100℃で1時間マイクロ波照射に曝露し、次いで反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(20mg)を得た。
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、4.5mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(150mg、0.51mmol)、3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(146mg、0.565mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(119mg、0.103mmol)及び炭酸カリウム(142mg、1.027mmol)が入った混合物を100℃で1時間マイクロ波照射に曝露し、次いで反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(20mg)を得た。
実施例21:(R)−2−[5−(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノールの調製
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、4.5mL)に(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(100mg、0.387mmol)、5−ブロモ−3−エチル−1H−インダゾール(82mg、0.387mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(22mg、0.019mmol)及び炭酸カリウム(160mg、1.16mmol)が入った混合物を105℃で40分間マイクロ波照射に曝露し、次いで反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−[5−(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(13mg)を得た。
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、4.5mL)に(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(100mg、0.387mmol)、5−ブロモ−3−エチル−1H−インダゾール(82mg、0.387mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(22mg、0.019mmol)及び炭酸カリウム(160mg、1.16mmol)が入った混合物を105℃で40分間マイクロ波照射に曝露し、次いで反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−[5−(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(13mg)を得た。
実施例22:(R)−2−[5−(3−メチルスルファニル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノールの調製
工程1:5−ブロモ−3−ヨード−1H−インダゾ
DMF(20mL)に5−ブロモインダゾール 1(2.53g、12.84mmol)が入った溶液に、I2(3.26g、12.84mmol)及びKOH(1.44g、25.68mmol)を連続して添加した。その混合物を室温で2時間撹拌した。LC−MSでモニターして反応が完了した後、水(300mL)を添加し、次いで沈殿物を吸引により収集し、5−ブロモ−3−ヨード−1H−インダゾ 2(3.73g)を白色の固体として得た。
工程1:5−ブロモ−3−ヨード−1H−インダゾ
DMF(20mL)に5−ブロモインダゾール 1(2.53g、12.84mmol)が入った溶液に、I2(3.26g、12.84mmol)及びKOH(1.44g、25.68mmol)を連続して添加した。その混合物を室温で2時間撹拌した。LC−MSでモニターして反応が完了した後、水(300mL)を添加し、次いで沈殿物を吸引により収集し、5−ブロモ−3−ヨード−1H−インダゾ 2(3.73g)を白色の固体として得た。
工程2:5−ブロモ−3−メチルスルファニル−1H−インダゾールの調製
DMSO(20mL)に5−ブロモ−3−ヨード−1H−インダゾ 2(3.7g、11.49mmol)が入った溶液に、20%のMeSNa水溶液(2.4mL、34.47mmol)及びCuI(218mg、1.15mmol)を連続して添加した。得られた混合物を脱気し、N2を充填した。120℃で3時間加熱した後、反応物を室温に冷却した。水(50mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製し、5−ブロモ−3−メチルスルファニル−1H−インダゾール(2.5g)を黄色の固体として得た。
DMSO(20mL)に5−ブロモ−3−ヨード−1H−インダゾ 2(3.7g、11.49mmol)が入った溶液に、20%のMeSNa水溶液(2.4mL、34.47mmol)及びCuI(218mg、1.15mmol)を連続して添加した。得られた混合物を脱気し、N2を充填した。120℃で3時間加熱した後、反応物を室温に冷却した。水(50mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製し、5−ブロモ−3−メチルスルファニル−1H−インダゾール(2.5g)を黄色の固体として得た。
工程3:(R)−2−[5−(3−メチルスルファニル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノールの調製
ジオキサン(10mL)に5−ブロモ−3−メチルスルファニル−1H−インダゾール(320mg、1.33mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(338mg、1.33mmol)、AcOK(260mg、2.66mmol)及びPd(dppf)Cl2ジクロロメタン錯体(57mg、0.07mmol)が入った混合物を脱気し、N2を充填した。反応物を一晩撹拌しながら加熱還流した。室温に冷却後、水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をそのまま次の工程で使用した。ジオキサン(7mL)とH2O(2mL)に粗ボロン酸エステルが入った溶液に、(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(388mg、1.33mmol)及びK2CO3(368mg、2.66mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2を充填した。次いで、Pd(PPh3)4(80mg、0.07mmol)を添加し、反応物をマイクロ波反応器中150℃になるまで2時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムで精製し、(R)−2−[5−(3−メチルスルファニル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(160mg)を得た。
ジオキサン(10mL)に5−ブロモ−3−メチルスルファニル−1H−インダゾール(320mg、1.33mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(338mg、1.33mmol)、AcOK(260mg、2.66mmol)及びPd(dppf)Cl2ジクロロメタン錯体(57mg、0.07mmol)が入った混合物を脱気し、N2を充填した。反応物を一晩撹拌しながら加熱還流した。室温に冷却後、水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をそのまま次の工程で使用した。ジオキサン(7mL)とH2O(2mL)に粗ボロン酸エステルが入った溶液に、(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(388mg、1.33mmol)及びK2CO3(368mg、2.66mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2を充填した。次いで、Pd(PPh3)4(80mg、0.07mmol)を添加し、反応物をマイクロ波反応器中150℃になるまで2時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムで精製し、(R)−2−[5−(3−メチルスルファニル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(160mg)を得た。
実施例23:(R)−2−[5−(3−メタンスルホニル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノールの調製
DMF(10mL)に(R)−2−[5−(3−メチルスルファニル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(120mg、0.32mmol)が入った溶液に、オキソン(390mg、0.64mmol)を添加した。反応物を一晩室温で攪拌した。反応物を飽和NaHSO3でクエンチし、続いて飽和NaHCO3で中性化し、次いで混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製し、80mgの(R)−2−[5−(3−メタンスルホニル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノールを得た。
DMF(10mL)に(R)−2−[5−(3−メチルスルファニル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(120mg、0.32mmol)が入った溶液に、オキソン(390mg、0.64mmol)を添加した。反応物を一晩室温で攪拌した。反応物を飽和NaHSO3でクエンチし、続いて飽和NaHCO3で中性化し、次いで混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製し、80mgの(R)−2−[5−(3−メタンスルホニル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノールを得た。
実施例24:(R)−2−フェニル−2−[5−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−エタノールの調製
DME/H2O(5:1、6mL)に(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(149mg、0.75mmol)が入った溶液に、Pd(PPh3)4(173mg、0.15mmol)、K2CO3(207mg、1.5mmol)及び5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(193.5mg、0.75mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、95℃で10時間撹拌した。冷却後、混合物を水(30mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−フェニル−2−[5−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−エタノール(8mg)を得た。
DME/H2O(5:1、6mL)に(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(149mg、0.75mmol)が入った溶液に、Pd(PPh3)4(173mg、0.15mmol)、K2CO3(207mg、1.5mmol)及び5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(193.5mg、0.75mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、95℃で10時間撹拌した。冷却後、混合物を水(30mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−フェニル−2−[5−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−エタノール(8mg)を得た。
実施例25:(R)−2−フェニル−2−[5−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−エタノールの調製
DME/H2O(5:1、6mL)に(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(149mg、0.75mmol)が入った溶液に、Pd(PPh3)4(173mg、0.15mmol)、K2CO3(207mg、1.5mmol)及び5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン(193.5mg、0.75mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、95℃で10時間撹拌した。冷却後、混合物を水(30mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−フェニル−2−[5−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−エタノール(8mg)を得た。
DME/H2O(5:1、6mL)に(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(149mg、0.75mmol)が入った溶液に、Pd(PPh3)4(173mg、0.15mmol)、K2CO3(207mg、1.5mmol)及び5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン(193.5mg、0.75mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、95℃で10時間撹拌した。冷却後、混合物を水(30mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−フェニル−2−[5−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−エタノール(8mg)を得た。
実施例26:(R)−2−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノールの調製
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、5mL)に(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(100mg、0.5mmol)、5−ブロモ−1H−ベンゾトリアゾ(130mg、0.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(30mg)及び炭酸カリウム(138mg、1mmol)が入った混合物をマイクロ波下90℃で40分間加熱した。次いで、残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(12mg)を得た。
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、5mL)に(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(100mg、0.5mmol)、5−ブロモ−1H−ベンゾトリアゾ(130mg、0.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(30mg)及び炭酸カリウム(138mg、1mmol)が入った混合物をマイクロ波下90℃で40分間加熱した。次いで、残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(12mg)を得た。
実施例27:(R)−2−フェニル−2−[5−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−エタノールの調製
DME/H2O(5:1、6mL)に(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(100mg、0.5mmol)が入った溶液に、Pd(PPh3)4(116mg、0.1mmol)、K2CO3(138mg、1.0mmol)及び5−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(125mg、0.5mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、95℃で10時間撹拌した。冷却後、混合物を水(30mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−フェニル−2−[5−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−エタノール(5mg)を得た。
DME/H2O(5:1、6mL)に(R)−5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(100mg、0.5mmol)が入った溶液に、Pd(PPh3)4(116mg、0.1mmol)、K2CO3(138mg、1.0mmol)及び5−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(125mg、0.5mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、95℃で10時間撹拌した。冷却後、混合物を水(30mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−フェニル−2−[5−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−エタノール(5mg)を得た。
実施例28:(R)−2−[5−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノールの調製
工程1:3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールの調製
Ar雰囲気下、1,4−ジオキサン(12mL)に5−ブロモ−3−クロロ−1H−インダゾ(1g、4.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.2g、8.7mmol),[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(700mg)及び酢酸カリウム(1.26g、12.9mmol)が入った混合物を90℃で一晩加熱した。残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(420mg)を得、これを次の工程でそのまま使用した。
工程1:3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールの調製
Ar雰囲気下、1,4−ジオキサン(12mL)に5−ブロモ−3−クロロ−1H−インダゾ(1g、4.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.2g、8.7mmol),[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(700mg)及び酢酸カリウム(1.26g、12.9mmol)が入った混合物を90℃で一晩加熱した。残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(420mg)を得、これを次の工程でそのまま使用した。
工程2:(R)−2−[5−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノールの調製
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、8mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(200mg、0.72mmol)、3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(212mg、0.72mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)及び炭酸カリウム(200mg、1.44mmol)が入った混合物をマイクロ波下90℃になるまで40分間加熱した。次いで、残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−[5−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(20mg)を得た。
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、8mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(200mg、0.72mmol)、3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(212mg、0.72mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)及び炭酸カリウム(200mg、1.44mmol)が入った混合物をマイクロ波下90℃になるまで40分間加熱した。次いで、残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−2−[5−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール(20mg)を得た。
実施例29:2−[5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドの調製
工程1:5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ−フェニル−酢酸の調製
DMSO(150mL)に3,5−ジブロモピリジン(19g、80mmol)が入った溶液に、2−フェニルグリシン(18g、120mmol)、ヨウ化銅(I)(1.52g、8mmol)、L−プロリン(1.84g,16mmol)及びK2CO3(22g、160mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、90℃で12時間撹拌した。LC−MSでモニターして反応が完了した後、混合物を水(500mL)で希釈し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1)で精製し、(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−フェニル−酢酸(5.6g)を得た。
工程1:5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ−フェニル−酢酸の調製
DMSO(150mL)に3,5−ジブロモピリジン(19g、80mmol)が入った溶液に、2−フェニルグリシン(18g、120mmol)、ヨウ化銅(I)(1.52g、8mmol)、L−プロリン(1.84g,16mmol)及びK2CO3(22g、160mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、90℃で12時間撹拌した。LC−MSでモニターして反応が完了した後、混合物を水(500mL)で希釈し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1)で精製し、(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−フェニル−酢酸(5.6g)を得た。
工程2:2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミドの調製
無水DMF(30mL)に(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−酢酸(2.8g、9.15mmol)が入った溶液に、36.6mLのNH3溶液(1、4−ジオキサン中0.5M)及びトリエチルアミン(1.85g、18.3mmol)を添加した。得られた混合物を30分間撹拌し、次いでHATU(7.0g、18.3mmol)をバッチで添加し、次いでその混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水(200mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1)で精製し、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(1.2g)を得た。
無水DMF(30mL)に(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−酢酸(2.8g、9.15mmol)が入った溶液に、36.6mLのNH3溶液(1、4−ジオキサン中0.5M)及びトリエチルアミン(1.85g、18.3mmol)を添加した。得られた混合物を30分間撹拌し、次いでHATU(7.0g、18.3mmol)をバッチで添加し、次いでその混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水(200mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1)で精製し、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(1.2g)を得た。
工程3:(5−((2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)ボロン酸の調製
Ar雰囲気下、1,4−ジオキサンに2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(3.14g、10.27mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(5.22g、20.55mmol),[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.84g、1.027mmol)及びAcOK(2.01g、20.5mmol)が入った混合物を120℃で1時間マイクロ波照射に曝露した。次いで、飽和Na2CO3水溶液を添加し、混合物を100℃で1時間加熱した。室温に冷却後、水性層をEtOAcで二度抽出し、次いで6N HCl溶液をゆっくりと添加することにより、PH3−4に調製した。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をエーテルに溶解させ、一晩撹拌した。沈殿物を収集し、(5−((2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)ボロン酸(950mg)を得た。
Ar雰囲気下、1,4−ジオキサンに2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(3.14g、10.27mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(5.22g、20.55mmol),[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.84g、1.027mmol)及びAcOK(2.01g、20.5mmol)が入った混合物を120℃で1時間マイクロ波照射に曝露した。次いで、飽和Na2CO3水溶液を添加し、混合物を100℃で1時間加熱した。室温に冷却後、水性層をEtOAcで二度抽出し、次いで6N HCl溶液をゆっくりと添加することにより、PH3−4に調製した。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をエーテルに溶解させ、一晩撹拌した。沈殿物を収集し、(5−((2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)ボロン酸(950mg)を得た。
工程4:2−[5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドの調製
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、8mL)に(5−((2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)ボロン酸(272mg、1mmol)、5−ブロモオキシインドール(212mg、1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(60mg)及び炭酸カリウム(280mg、2mmol)が入った混合物マイクロ波下90℃で40分間加熱した。次いで、残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、2−[5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(23mg)を得た。
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、8mL)に(5−((2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)ボロン酸(272mg、1mmol)、5−ブロモオキシインドール(212mg、1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(60mg)及び炭酸カリウム(280mg、2mmol)が入った混合物マイクロ波下90℃で40分間加熱した。次いで、残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、2−[5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(23mg)を得た。
実施例30:N−{(R)−2−[5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミドの調製
工程1:2−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−イソインドール−1,3−ジオンの調製
THF(30mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(2.4g、8.2mmol)、フタルイミド(2.78g、18.9mmol)及びトリフェニルホスフィン(4.95g、18.9mmol)が入った溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でアゾジカルボン酸ジエチル(3.29g、18.9mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗2−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−イソインドール−1,3−ジオンを得た。粗化合物をフラッシュカラムで精製し、2−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン(3.01g)を黄色の固体として得た。
工程1:2−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−イソインドール−1,3−ジオンの調製
THF(30mL)に(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(2.4g、8.2mmol)、フタルイミド(2.78g、18.9mmol)及びトリフェニルホスフィン(4.95g、18.9mmol)が入った溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でアゾジカルボン酸ジエチル(3.29g、18.9mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗2−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−イソインドール−1,3−ジオンを得た。粗化合物をフラッシュカラムで精製し、2−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン(3.01g)を黄色の固体として得た。
工程2:(R)−N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミンの調製
エタノール(10mL)に2−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン(1.26g、3mmol)が入った溶液に、ヒドラジン水和物(5mL)を添加した。得られた混合物を80℃で1時間撹拌した。TLC及びLC−MSでモニターして反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗(R)−N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(1.0g)を黄色の油として得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。
エタノール(10mL)に2−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン(1.26g、3mmol)が入った溶液に、ヒドラジン水和物(5mL)を添加した。得られた混合物を80℃で1時間撹拌した。TLC及びLC−MSでモニターして反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗(R)−N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(1.0g)を黄色の油として得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。
工程3:N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アセトアミドの調製
THF(3mL)に粗(R)−N1−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(323mg、1mmol)が入った溶液に、無水酢酸(112mg、1.1mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アセトアミドを得た。粗N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アセトアミドをフラッシュカラムで精製し、N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アセトアミド(237mg)を白色の固体として得た。
THF(3mL)に粗(R)−N1−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(323mg、1mmol)が入った溶液に、無水酢酸(112mg、1.1mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アセトアミドを得た。粗N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アセトアミドをフラッシュカラムで精製し、N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アセトアミド(237mg)を白色の固体として得た。
工程4:N−{(R)−2−[5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミドの調製
N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アセトアミド(67mg、0.2mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(67mg、0.26mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11mg、0.01mmol)及び炭酸カリウム(81mg、0.6mmol)、続いて1,4−ジオキサン(1mL)及びH2O(0.2mL)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアルに添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で100℃になるまで2時間加熱した。混合物を室温に冷却後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、N−{(R)−2−[5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミド(6mg)を黄色の固体として得た。
N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アセトアミド(67mg、0.2mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(67mg、0.26mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11mg、0.01mmol)及び炭酸カリウム(81mg、0.6mmol)、続いて1,4−ジオキサン(1mL)及びH2O(0.2mL)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアルに添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で100℃になるまで2時間加熱した。混合物を室温に冷却後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、N−{(R)−2−[5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミド(6mg)を黄色の固体として得た。
実施例31:2−[5−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドの調製
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(63mg、0.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(78mg、0.306mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(8.2mg、0.009mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(9.7mg、0.027mmol)、酢酸カリウム(88mg、0.9mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いて酢酸イソプロピル(0.75mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。TLC及びLC−MSでモニターして反応が完了した後、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(73mg、0.24mmol)、炭酸カリウム(99mg、0.72mmol)、DME(0.75mL)及びH2O(0.3mL)を上記の混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で90℃になるまで40分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗2−[5−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドを得た。粗化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、2−[5−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(30mg)を白色の固体として得た。
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(63mg、0.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(78mg、0.306mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(8.2mg、0.009mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(9.7mg、0.027mmol)、酢酸カリウム(88mg、0.9mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いて酢酸イソプロピル(0.75mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。TLC及びLC−MSでモニターして反応が完了した後、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(73mg、0.24mmol)、炭酸カリウム(99mg、0.72mmol)、DME(0.75mL)及びH2O(0.3mL)を上記の混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で90℃になるまで40分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗2−[5−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドを得た。粗化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、2−[5−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(30mg)を白色の固体として得た。
実施例32:2−[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドの調製
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、8mL)に(5−((2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)ボロン酸(272mg、1mmol)、5−ブロモ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(240mg、1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(60mg)及び炭酸カリウム(280mg、2mmol)が入った混合物をマイクロ波下90℃で60分間加熱した。次いで、残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、2−[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(77mg)を得た。
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、8mL)に(5−((2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)ボロン酸(272mg、1mmol)、5−ブロモ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(240mg、1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(60mg)及び炭酸カリウム(280mg、2mmol)が入った混合物をマイクロ波下90℃で60分間加熱した。次いで、残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、2−[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(77mg)を得た。
実施例33:2−[5−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドの調製
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(45mg、0.2mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(51mg、0.204mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(5.5mg、0.006mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(6.5mg、0.018mmol)、酢酸カリウム(59mg、0.6mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いて酢酸イソプロピル(0.45mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。TLC及びLC−MSでモニターして反応が完了した後、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(61mg、0.2mmol)、炭酸カリウム(81mg、0.6mmol)、酢酸イソプロピル(0.55mL)及びH2O(0.2mL)を上記の混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で90℃になるまで40分間加熱した。混合物を室温に冷却後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗2−[5−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドを得た。粗化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、2−[5−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(19mg)を白色の固体として得た。
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(45mg、0.2mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(51mg、0.204mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(5.5mg、0.006mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(6.5mg、0.018mmol)、酢酸カリウム(59mg、0.6mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いて酢酸イソプロピル(0.45mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。TLC及びLC−MSでモニターして反応が完了した後、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(61mg、0.2mmol)、炭酸カリウム(81mg、0.6mmol)、酢酸イソプロピル(0.55mL)及びH2O(0.2mL)を上記の混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で90℃になるまで40分間加熱した。混合物を室温に冷却後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗2−[5−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドを得た。粗化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、2−[5−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(19mg)を白色の固体として得た。
実施例34:2−[5−(7−フルオロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドの調製
6−ブロモ−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(73mg、0.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(78mg、0.306mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(8.2mg、0.009mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(9.7mg、0.027mmol)、酢酸カリウム(88mg、0.9mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いて酢酸イソプロピル(0.75mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。TLC及びLC−MSでモニターして反応が完了した後、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(79mg、0.26mmol)、炭酸カリウム(124mg、0.9mmol)、DME(0.75mL)及びH2O(0.3mL)を上記の混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で90℃になるまで40分間加熱した。混合物を室温に冷却後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗2−[5−(7−フルオロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドを得た。粗化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、2−[5−(7−フルオロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(8mg)を白色の固体として得た。
6−ブロモ−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(73mg、0.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(78mg、0.306mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(8.2mg、0.009mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(9.7mg、0.027mmol)、酢酸カリウム(88mg、0.9mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いて酢酸イソプロピル(0.75mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。TLC及びLC−MSでモニターして反応が完了した後、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(79mg、0.26mmol)、炭酸カリウム(124mg、0.9mmol)、DME(0.75mL)及びH2O(0.3mL)を上記の混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で90℃になるまで40分間加熱した。混合物を室温に冷却後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗2−[5−(7−フルオロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドを得た。粗化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、2−[5−(7−フルオロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(8mg)を白色の固体として得た。
実施例35:2−(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミドの調製
2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(61mg、0.2mmol)、3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸(43mg、0.26mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11mg、0.01mmol)及び炭酸カリウム(81mg、0.6mmol)、続いてDME(1mL)及びH2O(0.2mL)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアルに添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で90℃になるまで40分間加熱した。混合物を室温に冷却後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗2−(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(28mg)を得た。粗化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、2−(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(28mg)を白色の固体として得た。
2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(61mg、0.2mmol)、3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸(43mg、0.26mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11mg、0.01mmol)及び炭酸カリウム(81mg、0.6mmol)、続いてDME(1mL)及びH2O(0.2mL)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアルに添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で90℃になるまで40分間加熱した。混合物を室温に冷却後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗2−(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(28mg)を得た。粗化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、2−(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(28mg)を白色の固体として得た。
実施例36:2−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドの調製
2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(61mg、0.2mmol)、1,4−ベンゾジオキサン−6−ボロン酸(47mg、0.26mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11mg、0.01mmol及び炭酸カリウム(81mg、0.6mmol)、続いてDME(1mL)及びH2O(0.2mL)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアルに添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で90℃になるまで40分加熱した。混合物を室温に冷却後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗2−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドを得た。粗化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、2−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(29mg)を白色の固体として得た。
2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(61mg、0.2mmol)、1,4−ベンゾジオキサン−6−ボロン酸(47mg、0.26mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11mg、0.01mmol及び炭酸カリウム(81mg、0.6mmol)、続いてDME(1mL)及びH2O(0.2mL)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアルに添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で90℃になるまで40分加熱した。混合物を室温に冷却後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗2−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドを得た。粗化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、2−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(29mg)を白色の固体として得た。
実施例37:2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドの調製
工程1:インダゾール−5−ボロン酸 ピナコールエステルの調製
1,4−ジオキサン(50mL)に5−ブロモインダゾール(1.97g、10mmol)が入った溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.67g、10.5mmol)、二塩化1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.82g、1mmol)及び酢酸カリウム(2.0g、20mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。LC−MSでモニターして反応が完了した後、混合物を水(200mL)で希釈し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/Pet=1:1)で精製し、インダゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(1.0g)を得た。
工程1:インダゾール−5−ボロン酸 ピナコールエステルの調製
1,4−ジオキサン(50mL)に5−ブロモインダゾール(1.97g、10mmol)が入った溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.67g、10.5mmol)、二塩化1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.82g、1mmol)及び酢酸カリウム(2.0g、20mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。LC−MSでモニターして反応が完了した後、混合物を水(200mL)で希釈し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/Pet=1:1)で精製し、インダゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(1.0g)を得た。
工程2:2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドの調製
DME/H2O(5:1、12mL)に2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(306mg、1.0mmol)が入った溶液に、Pd(PPh3)4(230mg、0.2mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)及びインダゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(244mg、1.0mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、95℃で10時間撹拌した。冷却後、混合物を水(50mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(50mg)を得た。
DME/H2O(5:1、12mL)に2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(306mg、1.0mmol)が入った溶液に、Pd(PPh3)4(230mg、0.2mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)及びインダゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(244mg、1.0mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでAr雰囲気下、95℃で10時間撹拌した。冷却後、混合物を水(50mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(50mg)を得た。
実施例38:(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドの調製
2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(35mg)から二つのエナンチオマーをキラル分離し、キラル(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(6mg)を得た。
2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(35mg)から二つのエナンチオマーをキラル分離し、キラル(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(6mg)を得た。
実施例39:(S)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドの調製
2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(35mg)から二つのエナンチオマーをキラル分離し、キラル(S)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(6mg)を得た。
2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(35mg)から二つのエナンチオマーをキラル分離し、キラル(S)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(6mg)を得た。
実施例40:N−{(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミドの調製
5−ブロモ−1H−インダゾール(60mg、0.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(78mg、0.306mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(8.2mg、0.009mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(9.7mg、0.027mmol)、酢酸カリウム(88mg、0.9mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いてDME(0.75mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アセトアミド(80mg、0.24mmol)、炭酸カリウム(99mg、0.72mmol)、1,4−ジオキサン(0.75mL)及びH2O(0.3mL)を上記の混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で100℃になるまで2時間加熱した。混合物を室温に冷却後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、N−{(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミド(40mg)を白色の固体として得た。
5−ブロモ−1H−インダゾール(60mg、0.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(78mg、0.306mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(8.2mg、0.009mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(9.7mg、0.027mmol)、酢酸カリウム(88mg、0.9mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いてDME(0.75mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アセトアミド(80mg、0.24mmol)、炭酸カリウム(99mg、0.72mmol)、1,4−ジオキサン(0.75mL)及びH2O(0.3mL)を上記の混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で100℃になるまで2時間加熱した。混合物を室温に冷却後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、N−{(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミド(40mg)を白色の固体として得た。
実施例41:N−{(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−メタンスルホンアミドの調製
工程1:N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−メタンスルホンアミドの調製
ジクロロメタン(15mL)に粗(R)−N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(1.0g、3mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(774mg、6mmol)が入った溶液に、塩化メタンスルホニル(342mg、3mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−メタンスルホンアミド(1.19g)を黄色の固体として得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。
工程1:N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−メタンスルホンアミドの調製
ジクロロメタン(15mL)に粗(R)−N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(1.0g、3mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(774mg、6mmol)が入った溶液に、塩化メタンスルホニル(342mg、3mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−メタンスルホンアミド(1.19g)を黄色の固体として得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。
工程2:N−{(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−メタンスルホンアミドの調製
5−ブロモ−1H−インダゾール(60mg、0.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(78mg、0.306mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(8.2mg、0.009mmol)、ブチルジ−1 アダマンチルホスフィン(9.7mg、0.027mmol)、酢酸カリウム(88mg、0.9mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いてDME(0.75mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。粗N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−メタンスルホンアミド(89mg、0.24mmol)、炭酸カリウム(99mg、0.72mmol)、1,4−ジオキサン(0.75mL)及びH2O(0.3mL)を上記の反応物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で100℃になるまで2時間加熱した。混合物を室温に冷却後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、N−{(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−メタンスルホンアミド(12mg)を白色の固体として得た。
5−ブロモ−1H−インダゾール(60mg、0.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(78mg、0.306mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(8.2mg、0.009mmol)、ブチルジ−1 アダマンチルホスフィン(9.7mg、0.027mmol)、酢酸カリウム(88mg、0.9mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いてDME(0.75mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。粗N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−メタンスルホンアミド(89mg、0.24mmol)、炭酸カリウム(99mg、0.72mmol)、1,4−ジオキサン(0.75mL)及びH2O(0.3mL)を上記の反応物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で100℃になるまで2時間加熱した。混合物を室温に冷却後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、N−{(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−メタンスルホンアミド(12mg)を白色の固体として得た。
実施例42:2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドの調製
工程1:5−ブロモ−3−フルオロ−1H−インダゾールの調製
DCM(200mL)に5−ブロモ−1H−インダゾール(10.18g、51.94mmol)、4,5−ジヒドロピラン(13.09g、155.82mmol)及びPTSA(0.98g、5.19mmol)が入った混合物を室温で撹拌し、LC−MSでモニターした。全ての出発物質が消耗した後、飽和NaHCO3溶液を反応物に添加した。混合物をDCM(200mL×3)で抽出し、合わせたDCM層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濃縮後、残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーで精製し、粗5−ブロモ−3−フルオロ−1H−インダゾール(13.34g)を得た。CH3CN(200mL)に粗5−ブロモ−3−フルオロ−1H−インダゾール(13.34g、47.64mmol)が入った溶液に、Select fluor(33.73g、95.28mmol)及びAcOH(5mL)を連続して添加した。混合物を還流加熱し、LC−MSでモニターした。2時間後、出発物質は完全に消耗した。混合物を室温に冷却後、水(150mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗表題化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムで精製し、5−ブロモ−3−フルオロ−1H−インダゾール(5.1g)を得た。
工程1:5−ブロモ−3−フルオロ−1H−インダゾールの調製
DCM(200mL)に5−ブロモ−1H−インダゾール(10.18g、51.94mmol)、4,5−ジヒドロピラン(13.09g、155.82mmol)及びPTSA(0.98g、5.19mmol)が入った混合物を室温で撹拌し、LC−MSでモニターした。全ての出発物質が消耗した後、飽和NaHCO3溶液を反応物に添加した。混合物をDCM(200mL×3)で抽出し、合わせたDCM層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濃縮後、残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーで精製し、粗5−ブロモ−3−フルオロ−1H−インダゾール(13.34g)を得た。CH3CN(200mL)に粗5−ブロモ−3−フルオロ−1H−インダゾール(13.34g、47.64mmol)が入った溶液に、Select fluor(33.73g、95.28mmol)及びAcOH(5mL)を連続して添加した。混合物を還流加熱し、LC−MSでモニターした。2時間後、出発物質は完全に消耗した。混合物を室温に冷却後、水(150mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗表題化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムで精製し、5−ブロモ−3−フルオロ−1H−インダゾール(5.1g)を得た。
工程2:3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールの調製
ジオキサン(50mL)に5−ブロモ−3−フルオロ−1H−インダゾール(2.0g、9.44mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.4g、9.44mmol)、KOAc(1.86g、18.88mmol)及びPd(dppf)Cl2ジクロロメタン錯体(767mg、0.94mmol)が入った混合物を撹拌しながら還流加熱した。出発物質が消耗した後、反応物を濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製し、3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(2.0g)を白色の固体として得た。
ジオキサン(50mL)に5−ブロモ−3−フルオロ−1H−インダゾール(2.0g、9.44mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.4g、9.44mmol)、KOAc(1.86g、18.88mmol)及びPd(dppf)Cl2ジクロロメタン錯体(767mg、0.94mmol)が入った混合物を撹拌しながら還流加熱した。出発物質が消耗した後、反応物を濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製し、3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(2.0g)を白色の固体として得た。
工程3:2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドの調製
3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(120mg、0.46mol)、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(146mg、0.48mmol)及びK2CO3(127mg、0.92mmol)をジメトキシエタン及びH2O混合物(2.5mL/0.5mL)中で混合した。混合物を脱気し、N2を充填した。次いで、Pd(PPh3)4(26mg、0.02mmol)を添加した。混合物を還流加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗表題化合物を得た。粗生成物を分取HPLCで精製し、2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(10.9mg)を得た。
3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(120mg、0.46mol)、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(146mg、0.48mmol)及びK2CO3(127mg、0.92mmol)をジメトキシエタン及びH2O混合物(2.5mL/0.5mL)中で混合した。混合物を脱気し、N2を充填した。次いで、Pd(PPh3)4(26mg、0.02mmol)を添加した。混合物を還流加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗表題化合物を得た。粗生成物を分取HPLCで精製し、2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(10.9mg)を得た。
実施例43:N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−プロピオンアミドの調製
工程1:N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−プロピオンアミドの調製
ジクロロメタン(3mL)に粗(R)−N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(150mg、0.5mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(129mg、1mmol)が入った溶液に、塩化プロピオニル(47mg、0.5mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−プロピオンアミド(210mg)を黄色の油として得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。
工程1:N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−プロピオンアミドの調製
ジクロロメタン(3mL)に粗(R)−N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(150mg、0.5mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(129mg、1mmol)が入った溶液に、塩化プロピオニル(47mg、0.5mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−プロピオンアミド(210mg)を黄色の油として得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。
工程2:N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−プロピオンアミドの調製
5−ブロモ−3−フルオロ−1H−インダゾール(107mg、0.5mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(130mg、0.51mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(14mg、0.015mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(16mg、0.045mmol)、酢酸カリウム(147mg、1.5mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いてDME(0.75mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物を83℃になるまで1時間加熱した。次いで、N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−プロピオンアミド(210mg、粗)、炭酸カリウム(99mg、0.72mmol)、1,4−ジオキサン(0.75mL)及びH2O(0.3mL)を反応混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で100℃になるまで2時間加熱した。混合物を室温に冷却後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−プロピオンアミド(45mg)を黄色の固体として得た。
5−ブロモ−3−フルオロ−1H−インダゾール(107mg、0.5mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(130mg、0.51mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(14mg、0.015mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(16mg、0.045mmol)、酢酸カリウム(147mg、1.5mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いてDME(0.75mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物を83℃になるまで1時間加熱した。次いで、N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−プロピオンアミド(210mg、粗)、炭酸カリウム(99mg、0.72mmol)、1,4−ジオキサン(0.75mL)及びH2O(0.3mL)を反応混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で100℃になるまで2時間加熱した。混合物を室温に冷却後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−プロピオンアミド(45mg)を黄色の固体として得た。
実施例44:N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−イソブチルアミドの調製
工程1:N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−イソブチルアミドの調製
ジクロロメタン(3mL)粗(R)−N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(150mg、0.5mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(129mg、1mmol)が入った溶液に、塩化2−メチルプロパノイル(54mg、0.5mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−イソブチルアミド(220mg)を黄色の油として得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。
工程1:N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−イソブチルアミドの調製
ジクロロメタン(3mL)粗(R)−N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(150mg、0.5mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(129mg、1mmol)が入った溶液に、塩化2−メチルプロパノイル(54mg、0.5mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−イソブチルアミド(220mg)を黄色の油として得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。
工程2:N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−イソブチルアミドの調製
5−ブロモ−3−フルオロ−1H−インダゾール(107mg、0.5mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(130mg、0.51mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(14mg、0.015mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(16mg、0.045mmol)、酢酸カリウム(147mg、1.5mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いてDME(0.75mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。次いで、N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−イソブチルアミド(220mg、粗)、炭酸カリウム(99mg、0.72mmol)、1,4−ジオキサン(0.75mL)及びH2O(0.3mL)を反応混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で100℃になるまで2時間加熱した。混合物を室温に冷却後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−イソブチルアミド(63mg)を黄色の固体として得た。
5−ブロモ−3−フルオロ−1H−インダゾール(107mg、0.5mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(130mg、0.51mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(14mg、0.015mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(16mg、0.045mmol)、酢酸カリウム(147mg、1.5mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いてDME(0.75mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。次いで、N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−イソブチルアミド(220mg、粗)、炭酸カリウム(99mg、0.72mmol)、1,4−ジオキサン(0.75mL)及びH2O(0.3mL)を反応混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で100℃になるまで2時間加熱した。混合物を室温に冷却後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−イソブチルアミド(63mg)を黄色の固体として得た。
実施例45:(R)−N1−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−N2−(2−メトキシ−エチル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミンの調製
工程1:N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−2−メトキシ−アセトアミドの調製
(R)−N1−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(150mg、0.51mmol)、メトキシ−酢酸(70mg、0.77mmol)、HATU(387mg、1.01mmol)及びEt3N(0.5mL)をDMF(5mL)中で混合し、混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、H2O(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製し、110mgのN−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−2−メトキシ−アセトアミドを得た。
工程1:N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−2−メトキシ−アセトアミドの調製
(R)−N1−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(150mg、0.51mmol)、メトキシ−酢酸(70mg、0.77mmol)、HATU(387mg、1.01mmol)及びEt3N(0.5mL)をDMF(5mL)中で混合し、混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、H2O(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製し、110mgのN−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−2−メトキシ−アセトアミドを得た。
工程2:N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−2−メトキシ−アセトアミドの調製
ジオキサン/H2O(5mL/1mL)にN−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−2−メトキシ−アセトアミド(115mg、0.44mmol)、3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(160mg、0.44mmol)及びK2CO3(120mg、0.88mmol)が入った混合物を脱気し、N2を充填した。次いで、Pd(PPh3)4 を添加し、反応混合物を撹拌しながら還流加熱した。全ての出発物質が消耗した後、反応物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムで精製し、N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−2−メトキシ−アセトアミド(80mg)を得た。
ジオキサン/H2O(5mL/1mL)にN−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−2−メトキシ−アセトアミド(115mg、0.44mmol)、3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(160mg、0.44mmol)及びK2CO3(120mg、0.88mmol)が入った混合物を脱気し、N2を充填した。次いで、Pd(PPh3)4 を添加し、反応混合物を撹拌しながら還流加熱した。全ての出発物質が消耗した後、反応物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムで精製し、N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−2−メトキシ−アセトアミド(80mg)を得た。
工程3:(R)−N1−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−N2−(2−メトキシ−エチル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミンの調製
THF(5mL)にN−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−2−メトキシ−アセトアミド(80mg、0.19mmol)が入った溶液に、BH3溶液(3.8mL、3.8mmol)を添加した。この混合物を80℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、1M HClで慎重にクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、元の体積の半分にした。次いで、これを飽和NaHCO3で中性化し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、次いで、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−N1−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−N2−(2−メトキシ−エチル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(30mg)を得た。
THF(5mL)にN−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−2−メトキシ−アセトアミド(80mg、0.19mmol)が入った溶液に、BH3溶液(3.8mL、3.8mmol)を添加した。この混合物を80℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、1M HClで慎重にクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、元の体積の半分にした。次いで、これを飽和NaHCO3で中性化し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、次いで、残留物を分取HPLCで精製し、(R)−N1−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−N2−(2−メトキシ−エチル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(30mg)を得た。
実施例46:2−ヒドロキシ−N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミドの調製
工程1:N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−2−ヒドロキシ−アセトアミドの調製
DMF(5mL)に(R)−N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(200mg、0.69mmol)、グリコール酸(79mg、1.03mmol)、HATU(525mg、1.38mmol)及びTEA(2mL)が入った混合物を3時間撹拌した。次いで、H2O(20mL)を添加し、水性層を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製し、160mgのN−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−2−ヒドロキシ−アセトアミドを得た。
工程1:N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−2−ヒドロキシ−アセトアミドの調製
DMF(5mL)に(R)−N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(200mg、0.69mmol)、グリコール酸(79mg、1.03mmol)、HATU(525mg、1.38mmol)及びTEA(2mL)が入った混合物を3時間撹拌した。次いで、H2O(20mL)を添加し、水性層を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製し、160mgのN−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−2−ヒドロキシ−アセトアミドを得た。
工程2:N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−2−ヒドロキシ−アセトアミドの調製
ジオキサン/H2O(5mL/1mL)にN−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド(400mg、1.15mmol)、3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(360mg、1.38mmol)及びK2CO3(635mg、4.60mmol)が入った混合物を脱気し、N2を充填した。次いで、Pd(PPh3)4(69mg、0.06mmol)を添加し、反応物をマイクロ波反応器中150℃になるまで2時間加熱した。反応混合物をフラッシュカラムで精製し、200mgのN−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−2−ヒドロキシ−アセトアミドを得た。
ジオキサン/H2O(5mL/1mL)にN−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド(400mg、1.15mmol)、3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(360mg、1.38mmol)及びK2CO3(635mg、4.60mmol)が入った混合物を脱気し、N2を充填した。次いで、Pd(PPh3)4(69mg、0.06mmol)を添加し、反応物をマイクロ波反応器中150℃になるまで2時間加熱した。反応混合物をフラッシュカラムで精製し、200mgのN−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−2−ヒドロキシ−アセトアミドを得た。
実施例47:2−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチルアミノ}−エタノールの調製
N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド(150mg、0.37mmol)をTHF(5mL)に溶解させ、BH3溶液(7.5mL、THF中1.0M)を添加した。この混合物を80℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を1M HClでクエンチし、次いで減圧下で濃縮し、溶媒の半分を除去した。次いで、飽和NaHCO3を残留物に添加して中性化した。混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、30mgの2−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチルアミノ}−エタノールを得た。
N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド(150mg、0.37mmol)をTHF(5mL)に溶解させ、BH3溶液(7.5mL、THF中1.0M)を添加した。この混合物を80℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を1M HClでクエンチし、次いで減圧下で濃縮し、溶媒の半分を除去した。次いで、飽和NaHCO3を残留物に添加して中性化した。混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、30mgの2−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチルアミノ}−エタノールを得た。
実施例48:(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドの調製
ジオキサン/H2O(10mL/1mL)に3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(590mg、2.29mmol)、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(700mg、2.29mmol)及びK2CO3(630mg、4.58mmol)が入った混合物を脱気し、N2を充填した。次いで、Pd(PPh3)4(265mg、0.23mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌しながら還流加熱した。溶媒を除去し、次いで残留物をフラッシュカラムで精製し、200mgの2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドを得た。2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドをキラル分離し、(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドを得た。
ジオキサン/H2O(10mL/1mL)に3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(590mg、2.29mmol)、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド(700mg、2.29mmol)及びK2CO3(630mg、4.58mmol)が入った混合物を脱気し、N2を充填した。次いで、Pd(PPh3)4(265mg、0.23mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌しながら還流加熱した。溶媒を除去し、次いで残留物をフラッシュカラムで精製し、200mgの2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドを得た。2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドをキラル分離し、(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドを得た。
実施例49:(S)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドの調製
200mgの2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドをキラル分離し、(S)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドを得た。
200mgの2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドをキラル分離し、(S)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドを得た。
実施例50:N−{2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−メタンスルホンアミドの調製
工程1:2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノールの調製
3,5−ジブロモピリジン(735mg、3.1mmol)及び2−アミノ−2−フェニル−エタノール(650g、4.7mmol)が入ったDMSO溶液(8mL)に、ヨウ化銅(I)(59mg、0.31mmol)、L−プロリン(71mg、0.62mmol)及び炭酸カリウム(856mg、6.2mmol)を連続して添加し、得られた混合物をアルゴン雰囲気下100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノールを得た。粗化合物をフラッシュカラムで精製し、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(2.70mg)を黄色の油として得た。
工程1:2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノールの調製
3,5−ジブロモピリジン(735mg、3.1mmol)及び2−アミノ−2−フェニル−エタノール(650g、4.7mmol)が入ったDMSO溶液(8mL)に、ヨウ化銅(I)(59mg、0.31mmol)、L−プロリン(71mg、0.62mmol)及び炭酸カリウム(856mg、6.2mmol)を連続して添加し、得られた混合物をアルゴン雰囲気下100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノールを得た。粗化合物をフラッシュカラムで精製し、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(2.70mg)を黄色の油として得た。
工程2:2−[2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−イソインドール−1,3−ジオンの調製
THF(3mLに)2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(270mg、0.9mmol)、フタルイミド(304mg、2.07mmol)及びトリフェニルホスフィン(542mg、2.07mmol)が入った溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でアゾジカルボン酸ジエチル(360mg、2.07mmol)を滴下した。得られた混合物を0℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗2−[2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−イソインドール−1,3−ジオンを得た。粗化合物をフラッシュカラムで精製し、2−[2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン(300mg)を黄色の油として得た。
THF(3mLに)2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール(270mg、0.9mmol)、フタルイミド(304mg、2.07mmol)及びトリフェニルホスフィン(542mg、2.07mmol)が入った溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でアゾジカルボン酸ジエチル(360mg、2.07mmol)を滴下した。得られた混合物を0℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗2−[2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−イソインドール−1,3−ジオンを得た。粗化合物をフラッシュカラムで精製し、2−[2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン(300mg)を黄色の油として得た。
工程3:N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミンの調製
エタノール(3mL)に粗2−[2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン(300g)が入った溶液に、ヒドラジン水和物(3mL)を添加し、得られた混合物を80℃で1時間撹拌した。TLC及びLC−MSでモニターして反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗N1−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(170mg)を黄色の油として得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。
エタノール(3mL)に粗2−[2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン(300g)が入った溶液に、ヒドラジン水和物(3mL)を添加し、得られた混合物を80℃で1時間撹拌した。TLC及びLC−MSでモニターして反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗N1−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(170mg)を黄色の油として得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。
工程4:N−[2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−メタンスルホンアミドの調製
ジクロロメタン(3mL)に粗N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(170mg、0.58mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(150mg、1.16mmol)が入った溶液に、塩化メタンスルホニル(66mg、0.58mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を0℃で室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗N−[2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−メタンスルホンアミド(200mg)を白色の固体として得た。
ジクロロメタン(3mL)に粗N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(170mg、0.58mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(150mg、1.16mmol)が入った溶液に、塩化メタンスルホニル(66mg、0.58mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を0℃で室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗N−[2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−メタンスルホンアミド(200mg)を白色の固体として得た。
工程5:N−{2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−メタンスルホンアミドの調製
5−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾール(101mg、0.48mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(125mg、0.49mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(13mg、0.014mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(16mg、0.043mmol)、酢酸カリウム(141mg、1.44mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いてDME(1mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物を83℃になるまで1時間加熱した。次いで、粗N−[2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−メタンスルホンアミド(200mg、0.48mmol)、炭酸カリウム(199mg、1.44mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及びH2O(0.4mL)を反応混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で100℃になるまで2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、N−{2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−メタンスルホンアミド(67mg)を黄色の固体として得た。
5−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾール(101mg、0.48mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(125mg、0.49mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(13mg、0.014mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(16mg、0.043mmol)、酢酸カリウム(141mg、1.44mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いてDME(1mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物を83℃になるまで1時間加熱した。次いで、粗N−[2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−メタンスルホンアミド(200mg、0.48mmol)、炭酸カリウム(199mg、1.44mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及びH2O(0.4mL)を反応混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で100℃になるまで2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、N−{2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−メタンスルホンアミド(67mg)を黄色の固体として得た。
実施例51:シクロプロパンスルホン酸{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アミドの調製
工程1:シクロプロパンスルホン酸[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アミドの調製
ジクロロメタン(2mL)に粗(R)−N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(113mg、0.33mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(85mg、0.66mmol)が入った溶液に、塩化シクロプロパンスルホニル(46mg、0.33mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、シクロプロパンスルホン酸[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アミド(150mg)を黄色の油として得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。
工程1:シクロプロパンスルホン酸[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アミドの調製
ジクロロメタン(2mL)に粗(R)−N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(113mg、0.33mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(85mg、0.66mmol)が入った溶液に、塩化シクロプロパンスルホニル(46mg、0.33mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、シクロプロパンスルホン酸[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アミド(150mg)を黄色の油として得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。
工程2:シクロプロパンスルホン酸{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アミドの調製
5−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾール(63mg、0.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(78mg、0.306mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(8.2mg、0.009mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(9.7mg、0.027mmol)、酢酸カリウム(88mg、0.9mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いてDME(1mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。シクロプロパンスルホン酸[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アミド(150mg、粗)、炭酸カリウム(124mg、0.9mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)及びH2O(0.6mL)を反応混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で100℃になるまで2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、シクロプロパンスルホン酸{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アミド(15mg)を白色の固体として得た。
5−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾール(63mg、0.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(78mg、0.306mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(8.2mg、0.009mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(9.7mg、0.027mmol)、酢酸カリウム(88mg、0.9mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いてDME(1mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。シクロプロパンスルホン酸[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アミド(150mg、粗)、炭酸カリウム(124mg、0.9mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)及びH2O(0.6mL)を反応混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で100℃になるまで2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、シクロプロパンスルホン酸{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アミド(15mg)を白色の固体として得た。
実施例52:N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−メタンスルホンアミドの調製
工程1:N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−メタンスルホンアミドの調製
ジクロロメタン(15mL)に粗(R)−N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(1.0g、3mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(774mg、6mmol)が入った溶液に、塩化メタンスルホニル(342mg、3mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−メタンスルホンアミド(1.19g)を黄色の固体として得た。
工程1:N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−メタンスルホンアミドの調製
ジクロロメタン(15mL)に粗(R)−N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(1.0g、3mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(774mg、6mmol)が入った溶液に、塩化メタンスルホニル(342mg、3mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−メタンスルホンアミド(1.19g)を黄色の固体として得た。
工程2:N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−メタンスルホンアミドの調製
5−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾール(105mg、0.5mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(130mg、0.51mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(14mg、0.015mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(16mg、0.045mmol)、酢酸カリウム(147mg、1.5mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いてDME(1mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。次いで、粗N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−メタンスルホンアミド(190mg、0.5mmol)、炭酸カリウム(156mg、1.2mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及びH2O(0.4mL)を反応混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で100℃になるまで2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−メタンスルホンアミド(45mg)を白色の固体として得た。
5−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾール(105mg、0.5mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(130mg、0.51mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(14mg、0.015mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(16mg、0.045mmol)、酢酸カリウム(147mg、1.5mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いてDME(1mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。次いで、粗N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−メタンスルホンアミド(190mg、0.5mmol)、炭酸カリウム(156mg、1.2mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及びH2O(0.4mL)を反応混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で100℃になるまで2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−メタンスルホンアミド(45mg)を白色の固体として得た。
実施例53:2−メトキシ−エタンスルホン酸{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アミドの調製
工程1:2−メトキシ−エタンスルホン酸[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アミドの調製
ジクロロメタン(2mL)に粗(R)−N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(190mg、0.5mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(129mg、1mmol)が入った溶液に、塩化2−メトキシ−エタンスルホニル(79mg、0.5mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、2−メトキシ−エタンスルホン酸[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アミド(166mg)を黄色の油として得た。
工程1:2−メトキシ−エタンスルホン酸[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アミドの調製
ジクロロメタン(2mL)に粗(R)−N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(190mg、0.5mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(129mg、1mmol)が入った溶液に、塩化2−メトキシ−エタンスルホニル(79mg、0.5mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、2−メトキシ−エタンスルホン酸[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アミド(166mg)を黄色の油として得た。
工程2:2−メトキシ−エタンスルホン酸{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アミドの調製
5−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾール(105mg、0.5mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(130mg、0.51mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(14mg、0.015mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(16mg、0.045mmol)、酢酸カリウム(147mg、1.5mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いてDME(1mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。次いで、2−メトキシ−エタンスルホン酸[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アミド(166mg、粗)、炭酸カリウム(156mg、1.2mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及びH2O(0.4mL)を反応混合物に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で100℃になるまで2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、2−メトキシ−エタンスルホン酸{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アミド(40mg)を黄色の固体として得た。
5−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾール(105mg、0.5mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(130mg、0.51mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(14mg、0.015mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(16mg、0.045mmol)、酢酸カリウム(147mg、1.5mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いてDME(1mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。次いで、2−メトキシ−エタンスルホン酸[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アミド(166mg、粗)、炭酸カリウム(156mg、1.2mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及びH2O(0.4mL)を反応混合物に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で100℃になるまで2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、2−メトキシ−エタンスルホン酸{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アミド(40mg)を黄色の固体として得た。
実施例54:2−ヒドロキシ−N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミドの調製
ジオキサン/H2O(5mL/1mL)中のN−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド(350mg、1.0mmol)、3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(390mg、1.5mmol)及びK2CO3(550mg、4.0mmol)を脱気し、N2を充填した。次いで、Pd(PPh3)4(58mg、0.05mmol)を添加し、反応物をマイクロ波反応器中150℃になるまで2時間加熱した。反応混合物をフラッシュカラムで精製し、2−ヒドロキシ−N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミド(120mg)を得た。
ジオキサン/H2O(5mL/1mL)中のN−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド(350mg、1.0mmol)、3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(390mg、1.5mmol)及びK2CO3(550mg、4.0mmol)を脱気し、N2を充填した。次いで、Pd(PPh3)4(58mg、0.05mmol)を添加し、反応物をマイクロ波反応器中150℃になるまで2時間加熱した。反応混合物をフラッシュカラムで精製し、2−ヒドロキシ−N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミド(120mg)を得た。
実施例55:(R)−N2−(2−メトキシ−エチル)−N1−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミンの調製
工程1:2−メトキシ−N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミドの調製
N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−2−メトキシ−アセトアミド(230mg、0.63mmol)、3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(196mg、0.76mmol)及びK2CO3(210mg、1.52mmol)をジオキサン/H2O(5mL/1mL)中で混合した。混合物を脱気し、N2を充填した。次いで、Pd(Ph3)4(35mg、0.03mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器中150℃になるまで2時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラム(DCM/MeOH=80:1から20:1)で精製し、2−メトキシ−N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミド(160mg)を得た。
工程1:2−メトキシ−N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミドの調製
N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−2−メトキシ−アセトアミド(230mg、0.63mmol)、3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(196mg、0.76mmol)及びK2CO3(210mg、1.52mmol)をジオキサン/H2O(5mL/1mL)中で混合した。混合物を脱気し、N2を充填した。次いで、Pd(Ph3)4(35mg、0.03mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器中150℃になるまで2時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラム(DCM/MeOH=80:1から20:1)で精製し、2−メトキシ−N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミド(160mg)を得た。
工程2:(R)−N2−(2−メトキシ−エチル)−N1−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミンの調製
2−メトキシ−N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミド(160mg、0.39mmol)をTHF(5mL)に溶解させ、BH3溶液(7.8mL、THF中1.0M)を添加した。反応物を80℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を1M HClでクエンチした。混合物を濃縮し、その体積を半分にした。次いで、飽和NaHCO3溶液を添加し、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、(R)−N2−(2−メトキシ−エチル)−N1−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(30mg)を得た。
2−メトキシ−N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミド(160mg、0.39mmol)をTHF(5mL)に溶解させ、BH3溶液(7.8mL、THF中1.0M)を添加した。反応物を80℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を1M HClでクエンチした。混合物を濃縮し、その体積を半分にした。次いで、飽和NaHCO3溶液を添加し、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、(R)−N2−(2−メトキシ−エチル)−N1−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(30mg)を得た。
実施例56:2−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチルアミノ}−エタノールの調製
N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド(100mg、0.25mmol)をTHF(5mL)に溶解させ、BH3溶液(5.0mL、THF中1.0M)を添加した。この混合物を80℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を1M HClでクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒の半分を除去した。次いで、飽和NaHCO3を添加して残留物を中性化し、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、20mgの2−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチルアミノ}−エタノールを得た。
N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド(100mg、0.25mmol)をTHF(5mL)に溶解させ、BH3溶液(5.0mL、THF中1.0M)を添加した。この混合物を80℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を1M HClでクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒の半分を除去した。次いで、飽和NaHCO3を添加して残留物を中性化し、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、20mgの2−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチルアミノ}−エタノールを得た。
実施例57:シクロヘキサンカルボン酸{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アミドの調製
工程1:シクロヘキサンカルボン酸[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アミドの調製
ジクロロメタン(2mL)に粗(R)−N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(113mg、0.33mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(85mg、0.66mmol)が入った溶液に、塩化シクロヘキサンカルボニル(48mg、0.33mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、シクロヘキサンカルボン酸[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アミド(147mg)を黄色の油として得た。
工程1:シクロヘキサンカルボン酸[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アミドの調製
ジクロロメタン(2mL)に粗(R)−N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(113mg、0.33mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(85mg、0.66mmol)が入った溶液に、塩化シクロヘキサンカルボニル(48mg、0.33mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、シクロヘキサンカルボン酸[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アミド(147mg)を黄色の油として得た。
工程2:シクロヘキサンカルボン酸{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アミドの調製
5−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾール(63mg、0.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(78mg、0.306mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(8.2mg、0.009mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(9.7mg、0.027mmol)、酢酸カリウム(88mg、0.9mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いてDME(1mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。次いで、シクロヘキサンカルボン酸[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アミド(147mg、粗)、炭酸カリウム(124mg、0.9mmol)、1,4−ジオキサン(2mL及び)H2O(0.6mL)を反応混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で100℃になるまで2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、シクロヘキサンカルボン酸{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アミド(15mg)を白色の固体として得た。
5−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾール(63mg、0.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(78mg、0.306mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(8.2mg、0.009mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(9.7mg、0.027mmol)、酢酸カリウム(88mg、0.9mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いてDME(1mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。次いで、シクロヘキサンカルボン酸[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−アミド(147mg、粗)、炭酸カリウム(124mg、0.9mmol)、1,4−ジオキサン(2mL及び)H2O(0.6mL)を反応混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で100℃になるまで2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、シクロヘキサンカルボン酸{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アミド(15mg)を白色の固体として得た。
実施例58:N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−ベンズアミドの調製
工程1:N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−ベンズアミドの調製
ジクロロメタン(2mL)に粗(R)−N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(113mg、0.33mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(85mg、0.66mmol)が入った溶液に、塩化ベンゾイル(46mg、0.33mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−ベンズアミド(135mg)を黄色の油として得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。
工程1:N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−ベンズアミドの調製
ジクロロメタン(2mL)に粗(R)−N1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(113mg、0.33mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(85mg、0.66mmol)が入った溶液に、塩化ベンゾイル(46mg、0.33mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−ベンズアミド(135mg)を黄色の油として得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。
工程2:N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−ベンズアミドの調製
5−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾール(63mg、0.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(78mg、0.306mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(8.2mg、0.009mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(9.7mg、0.027mmol)、酢酸カリウム(88mg、0.9mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いてDME(1mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。次いで、N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−ベンズアミド(135mg、粗)、炭酸カリウム(124mg、0.9mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)及びH2O(0.6mL)を反応混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉した。反応混合物をマイクロ波下100℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−ベンズアミド(27mg)を黄色の固体として得た。
5−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾール(63mg、0.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(78mg、0.306mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(8.2mg、0.009mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(9.7mg、0.027mmol)、酢酸カリウム(88mg、0.9mmol)を、磁気撹拌棒を備えた10mLマイクロ波バイアル中に添加し、続いてDME(1mL)を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で83℃になるまで1時間加熱した。次いで、N−[(R)−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−ベンズアミド(135mg、粗)、炭酸カリウム(124mg、0.9mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)及びH2O(0.6mL)を反応混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉した。反応混合物をマイクロ波下100℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をC−18逆相HPLCカラムで精製し、N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−ベンズアミド(27mg)を黄色の固体として得た。
実施例59:(R)−2−[5−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドの調製
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、15mL)に5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(350mg、1.26mmol)、3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(371mg、1.26mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(70mg)及び炭酸カリウム(350mg、2.52mmol)が入った混合物をマイクロ波下90℃で60分間加熱した。次いで、残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、250mgの2−[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドを得た。
2−[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドをキラル分離し、(R)−2−[5−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(65mg)を得た。
Ar雰囲気下、DME/H2O(5:1、15mL)に5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−アミノ)−ピリジン−3−イル)−ボロン酸(350mg、1.26mmol)、3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(371mg、1.26mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(70mg)及び炭酸カリウム(350mg、2.52mmol)が入った混合物をマイクロ波下90℃で60分間加熱した。次いで、残留物をEtOAcとブラインとに分配した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、250mgの2−[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドを得た。
2−[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドをキラル分離し、(R)−2−[5−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(65mg)を得た。
実施例60:(S)−2−[5−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドの調製
2−[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドをキラル分離し、(S)−2−[5−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(53mg)を得た。
2−[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミドをキラル分離し、(S)−2−[5−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド(53mg)を得た。
生物学的実施例
実施例61:CDK8/サイクリンC LANCE TR−FRETキナーゼアッセイ:
本発明の化合物の生物学的活性は、以下に記載のアッセイを用いて決定され得る。
実施例61:CDK8/サイクリンC LANCE TR−FRETキナーゼアッセイ:
本発明の化合物の生物学的活性は、以下に記載のアッセイを用いて決定され得る。
CDK8/サイクリンCタンパク質をInvitrogen社から得た(カタログ番号PV4402)。配列PASVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDを有するULight−グリコーゲンシンターゼ(Ulight−GS)ペプチド、及びユーロピウム抗ホスホグリコーゲンシンターゼ(Ser641)[Eu抗P−GS(Ser641)]をPerkin Elmer社から入手した(カタログ番号TRF0131−M及びTRF0220)。アデノシン−5’−三リン酸(ATP)は、Invitrogen社から入手した(カタログ番号PV3227)。
反応緩衝液(50mMのHEPES、pH7.0、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.2mg/mLのBSA、0.8mMのDTT)中の(1)式Iの化合物、(2)基質[Ulight−GSペプチド(80nM)及びATP(24μM)]並びに(3)CDK8/サイクリンC(10nM)の混合物を37℃で30分間インキュベートした。次いで、[Eu−抗P−GS(Ser641)](1.5nM)を添加した。室温で30分間インキュベートした後、Perkin Elmer社製Envisionリーダー(340nm励起、615nm及び665nm放射)を使用してTR−FRETシグナルを検出した。GraphPad Prism 5(GraphPad Software社)を用いて、阻害率又は用量反応率で反応性を分析した。
CDK8/サイクリン LANCE Ultra生化学的TR−FRETキナーゼアッセイの結果を表1に示す。
実施例62:インビトロ細胞増殖アッセイ
96ウェルプレートに、細胞をウェル当たり5×103個播種し、24時間前培養した。その細胞を、段階希釈した化合物で処理し、72時間培養した。次いですべての培地を廃棄した後、100μLの1:10(v/v)Cell Counting Kit−8(CCK−8)−培養培地溶液をウェルに加えた。プレートをインキュベーター中で2時間展開し、波長450nmでの吸光度をSpectraMAX190(MDS, Sunnyvale, CA)を用いて測定した。試験化合物の阻害率(IR)は次式で決定した:IR(%)=(ODDMSO−OD化合物/ODDMSO×100%。50%IR(IC50)に相当する濃度を、SoftMax Proを用いて試験化合物濃度に対するIRのプロット曲線で決定した。
96ウェルプレートに、細胞をウェル当たり5×103個播種し、24時間前培養した。その細胞を、段階希釈した化合物で処理し、72時間培養した。次いですべての培地を廃棄した後、100μLの1:10(v/v)Cell Counting Kit−8(CCK−8)−培養培地溶液をウェルに加えた。プレートをインキュベーター中で2時間展開し、波長450nmでの吸光度をSpectraMAX190(MDS, Sunnyvale, CA)を用いて測定した。試験化合物の阻害率(IR)は次式で決定した:IR(%)=(ODDMSO−OD化合物/ODDMSO×100%。50%IR(IC50)に相当する濃度を、SoftMax Proを用いて試験化合物濃度に対するIRのプロット曲線で決定した。
インビトロ細胞増殖アッセイの結果を表3に示す。
本発明の化合物を、それらがCDK8活性及び活性化を阻害する能力について、本明細書に記載のように試験した。実施例を上記のアッセイにおいて試験し、約0.0001μMから約30μMのIC50を有することを発見した。式Iの特定の化合物は、約0.0001μMから約1μMのIC50を有することを発見した。
実施例A
式Iの化合物は、以下の組成の錠剤を生産するための有効成分として、それ自体周知の方法で使用され得る:
式Iの化合物は、以下の組成の錠剤を生産するための有効成分として、それ自体周知の方法で使用され得る:
実施例B
式Iの化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するための有効成分として、それ自体周知の方法で使用され得る:
式Iの化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するための有効成分として、それ自体周知の方法で使用され得る:
Claims (21)
- 式I:
(I)
[上式中、
R1は、
から選択され;
R2は、アミノカルボニル、C1−6アルコキシ−CyH2y−アミノ−CxH2x−、C1−6アルコキシ−CxH2x−スルホニルアミノ−CxH2x−、C1−6アルキルカルボニルアミノ−CxH2x−、C1−6アルキルスルホニルアミノ−CxH2x−、シクロアルキルカルボニルアミノ−CxH2x−、シクロアルキルスルホニルアミノ−CxH2x−、ヒドロキシ−CxH2x−、ヒドロキシ−CyH2y−アミノ−CxH2x−、ヒドロキシ−CxH2x−カルボニルアミノ−CxH2x−又はフェニルカルボニルアミノ−CxH2x−であり;
R3は、未置換であるか又はハロゲンで置換されているフェニルであり;
R4は、水素、C1−6アルキル又はハロゲンであり;
R5は、水素、C1−6アルキル又はハロゲンであり;
あるいは、R4及びR5は、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し;
R6は、水素又はハロゲンであり;
R7は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、アミノ又はハロゲンであり;
xは1−6であり;
yは2−6である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1は、
R2は、アミノカルボニル、C1−6アルコキシ−CyH2y−アミノ−CxH2x−、C1−6アルコキシ−CxH2x−スルホニルアミノ−CxH2x−、C1−6アルキルカルボニルアミノ−CxH2x−、C1−6アルキルスルホニルアミノ−CxH2x−、シクロアルキルカルボニルアミノ−CxH2x−、シクロアルキルスルホニルアミノ−CxH2x−、ヒドロキシ−CxH2x−、ヒドロキシ−CyH2y−アミノ−CxH2x−、ヒドロキシ−CxH2x−カルボニルアミノ−CxH2x−又はフェニルカルボニルアミノ−CxH2x−であり;
R3は、未置換であるか又はハロゲンで一度置換されているフェニルであり;
R4は、水素、C1−6アルキル又はハロゲンであり;
R5は、水素、C1−6アルキル又はハロゲンであり;
あるいは、R4及びR5は、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し;
R6は、水素又はハロゲンであり;
R7は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、アミノ又はハロゲンであり;
xは1−6であり;
yは2−6である、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1は、
R2は、アミノカルボニル、メトキシエチルアミノメチル、メトキシエチルスルホニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、イソプロピルカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノメチル、シクロヘキシルカルボニルアミノメチル、シクロプロピルスルホニルアミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルアミノメチル、ヒドロキシメチルカルボニルアミノメチル又はフェニルカルボニルアミノメチルであり;
R3は、フェニル又はクロロフェニルであり;
R4は、水素、メチル又はフルオロであり;
R5は、水素、メチル又はフルオロであり;
あるいは、R4及びR5は、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピルを形成し;
R6は、水素又はフルオロであり;
R7は、水素、メチル、エチル、メチルスルファニル、メチルスルホニル、アミノ、フルオロ又はクロロである、
請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1は、
R2は、アミノカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ−CxH2x−又はヒドロキシ−CxH2x−であり;
R3は、未置換であるか又はハロゲンで一度置換されているフェニルであり;
R4は、水素、C1−6アルキル又はハロゲンであり;
R5は、水素、C1−6アルキル又はハロゲンであり;
あるいは、R4及びR5は、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し;
R6は、水素又はハロゲンであり;
xは1−6である、請求項1又は2に記載の化合物。 - R1は、
R2は、アミノカルボニル、メチルカルボニルアミノメチル又はヒドロキシメチルであり;
R3は、フェニル又はクロロフェニルであり;
R4は、水素、メチル又はフルオロであり;
R5は、水素、メチル又はフルオロであり;
あるいは、R4及びR5は、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピルを形成し;
R6は、水素又はフルオロである、請求項4に記載の化合物。 - R1は、
あり;
R2は、アミノカルボニル、C1−6アルコキシ−CyH2y−アミノ−CxH2x−、C1−6アルコキシ−CxH2x−スルホニルアミノ−CxH2x−、C1−6アルキルカルボニルアミノ−CxH2x−、C1−6アルキルスルホニルアミノ−CxH2x−、シクロアルキルカルボニルアミノ−CxH2x−、シクロアルキルスルホニルアミノ−CxH2x−、ヒドロキシ−CxH2x−、ヒドロキシ−CyH2y−アミノ−CxH2x−、ヒドロキシ−CxH2x−カルボニルアミノ−CxH2x−又はフェニルカルボニルアミノ−CxH2x−であり;
R3はフェニルであり;
R7は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、アミノ又はハロゲンであり;
xは1−6であり;
yは2−6である、請求項1又は2に記載の化合物。 - R1は、
あり;
R2は、アミノカルボニル、メトキシエチルアミノメチル、メトキシエチルスルホニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、イソプロピルカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノメチル、シクロヘキシルカルボニルアミノメチル、シクロプロピルスルホニルアミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルアミノメチル、ヒドロキシメチルカルボニルアミノメチル又はフェニルカルボニルアミノメチルであり;
R3はフェニルであり;
R7は、水素、メチル、エチル、メチルスルファニル、メチルスルホニル、アミノ、フルオロ又はクロロである、請求項6に記載の化合物。 - 5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
5−{5−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
5−{5−[(S)−1−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
(R)−5’−(5−((2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン;
5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン;
3,3−ジフルオロ−5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−オン;
6−フルオロ−5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
7−フルオロ−5−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
6−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
6−[5−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
(R)−2−(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−[5−(1H−インドール−4−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−[5−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−[5−(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−[5−(3−メチルスルファニル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−[5−(3−メタンスルホニル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−フェニル−2−[5−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−エタノール;
(R)−2−フェニル−2−[5−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−エタノール;
(R)−2−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
(R)−2−フェニル−2−[5−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−エタノール;
(R)−2−[5−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
2−[5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
N−{(R)−2−[5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミド;
2−[5−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[5−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[5−(7−フルオロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド;
2−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
(S)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
N−{(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミド;
N−{(R)−2−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−メタンスルホンアミド;
2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−プロピオンアミド;
N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−イソブチルアミド;
(R)−N1−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−N2−(2−メトキシ−エチル)−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン;
N−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
2−{(R)−2−[5−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチルアミノ}−エタノール;
(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
(S)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
N−{2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−メタンスルホンアミド;
シクロプロパンスルホン酸{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アミド;
N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−メタンスルホンアミド;
2−メトキシ−エタンスルホン酸{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アミド;
2−ヒドロキシ−N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アセトアミド;
(R)−N2−(2−メトキシ−エチル)−N1−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン;
2−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチルアミノ}−エタノール;
シクロヘキサンカルボン酸{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−アミド;
N−{(R)−2−[5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−エチル}−ベンズアミド;
(R)−2−[5−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;及び
(S)−2−[5−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド
から選択される、請求項1から7の何れか一項に記載の化合物。 - (a)触媒と塩基の存在下、式(A)
(A)
の化合物と、
(b)触媒と塩基の存在下、式(B)
(B)
の化合物とR1−X;
(c)マイクロ波下、触媒とリガンドの存在下、式(A)
(A)
の化合物とビス(ピナコラート)ジボロン及びR1−X;
(d)触媒の存在下、式(C)
(C)
の化合物;
(e)オキソンの存在下、式(D)
(D)
の化合物;
(f)BH3の存在下、式(E)
(E)
の化合物
の反応を含む、請求項1から8の何れか一項に記載の化合物の調製のための方法であって、
R1、R2及びR3は、請求項1から9の何れか一項に記載の通りであり;Xは、クロロ、ブロモ又はヨードであり;R’’は、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシ−CH2−である、方法。 - 治療的活性物質として使用するための、請求項1から8の何れか一項に記載の化合物。
- 請求項1から8の何れか一項に記載の化合物及び治療的に不活性な担体を含む、薬学的組成物。
- がん、特に、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん(stomach cancer)、卵巣がん(ovary cancer)、大腸がん、肺がん、脳腫瘍、喉頭がん、リンパ系のがん、肝臓がん、皮膚がん、造血系のがん、泌尿生殖器のがん、消化器がん、卵巣がん(ovarian cancer)、前立腺がん、胃がん(gastric cancer)、骨がん、小細胞肺がん、神経膠腫、結腸直腸がん及び膵臓がんの治療のための、請求項1から8の何れか一項に記載の化合物の使用。
- 胃がん(gastric cancer)又は結腸直腸がんの治療のための、請求項1から8の何れか一項に記載の化合物の使用。
- がん、特に、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん(stomach cancer)、卵巣がん(ovary cancer)、大腸がん、肺がん、脳腫瘍、喉頭がん、リンパ系のがん、肝臓がん、皮膚がん、造血系のがん、泌尿生殖器のがん、消化器がん、卵巣がん(ovarian cancer)、前立腺がん、胃がん(gastric cancer)、骨がん、小細胞肺がん、神経膠腫、結腸直腸がん及び膵臓がんの治療のための医薬の調製のための、請求項1から8の何れか一項に記載の化合物の使用。
- 胃がん(gastric cancer)又は結腸直腸がんの治療のための医薬の調製のための、請求項1から8の何れか一項に記載の化合物の使用。
- がん、特に、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん(stomach cancer)、卵巣がん(ovary cancer)、大腸がん、肺がん、脳腫瘍、喉頭がん、リンパ系のがん、肝臓がん、皮膚がん、造血系のがん、泌尿生殖器のがん、消化器がん、卵巣がん(ovarian cancer)、前立腺がん、胃がん(gastric cancer)、骨がん、小細胞肺がん、神経膠腫、結腸直腸がん及び膵臓がんの治療のための、請求項1から8の何れか一項に記載の化合物。
- 胃がん(gastric cancer)又は結腸直腸がんの治療のための、請求項1から8の何れか一項に記載の化合物。
- CDK8又はサイクリンCの阻害剤としての、請求項1から8の何れか一項に記載の化合物。
- 請求項9の方法に従って製造される場合の、請求項1から8の何れか一項に記載の化合物。
- 請求項1から8の何れか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、がんの治療のための方法。
- 上に記載の発明。
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