KR20090094299A - 키나제 억제제로서의 이미다조트리아진 및 이미다조피리미딘 - Google Patents

키나제 억제제로서의 이미다조트리아진 및 이미다조피리미딘

Info

Publication number
KR20090094299A
KR20090094299A KR1020097013022A KR20097013022A KR20090094299A KR 20090094299 A KR20090094299 A KR 20090094299A KR 1020097013022 A KR1020097013022 A KR 1020097013022A KR 20097013022 A KR20097013022 A KR 20097013022A KR 20090094299 A KR20090094299 A KR 20090094299A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
imidazo
quinolin
ylcyclopropyl
pyrimidin
benzamide
Prior art date
Application number
KR1020097013022A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101532256B1 (ko
Inventor
메이중 쉬
춘훙 허
콜린 장
딩-취안 쳰
데이비드 엠 번즈
윈룽 리
원칭 야오
진충 줘
브라이언 메트칼프
Original Assignee
인사이트 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39166437&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20090094299(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 인사이트 코포레이션 filed Critical 인사이트 코포레이션
Publication of KR20090094299A publication Critical patent/KR20090094299A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101532256B1 publication Critical patent/KR101532256B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 c-Met와 같은 키나제의 억제제이고 암 및 키나제 경로의 조절곤란과 관련된 기타 질환의 치료에 유용한 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진 및 이미다조[1,2-a]피리미딘, 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

키나제 억제제로서의 이미다조트리아진 및 이미다조피리미딘{Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors}
본 발명은 c-Met와 같은 키나제 억제제이고 키나제 경로의 조절곤란과 관련된 암 및 기타 질환의 치료에 유용한 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진 및 이미다조[1,2-a]피리미딘, 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나제(PK: protein kinase)는 세포 성장, 생존 및 분화, 기관 형성 및 형태발생(morphogenesis), 혈관신생, 조직 복구 및 재생 등을 포함하는 각종 중요한 생물학적 과정을 조절하는 효소의 그룹이다. 단백질 키나제는, 단백질(또는 기질)의 포스포릴화를 촉매하고 이에 따라 각종 생물학적 상황에서 기질의 세포 활성을 조절하는 것을 통하여, 이의 생리학적 기능을 나타낸다. 정상 조직/기관에서의 기능 이외에도, 다수의 단백질 키나제는 암을 포함하는 사람 질환의 숙주에서 더욱 특성화된 역할을 하기도 한다. 단백질 키나제의 서브셋(발암성(oncogenic) 단백질 키나제라고도 한다)이 조절곤란한 경우, 이는 종양 형성 및 성장을 유발시킬 수 있으며, 추가로 종양 유지 및 발달에 기여할 수도 있다[참조: Blume-Jensen P et al, Nature 2001, 411(6835):355-365]. 따라서, 발암성 단백질 키나제는 암 시술 및 약물 개발에 관한 단백질 표적의 가장 크고 가장 흥미로운 그룹 중의 하나이다.
단백질 키나제는 수용체 타입 및 비수용체 타입으로 분류될 수 있다. 수용체 티로신 키나제(RTK: receptor tyrosine kinase)는 세포외 부분, 막 관통 도메인 및 세포내 부분을 가지며, 비수용체 티로신 키나제는 전체가 세포내이다. RTK 중재된 신호 전달은 통상적으로 특정 성장 인자(리간드)와의 세포외 상호작용에 의해 개시되며, 이어서 통상적으로 수용체 이량체화, 내인성 단백질 티로신 키나제 활성의 자극, 및 수용체 인산 전달 반응(transphosphorylation)이 따른다. 이에 따라, 결합 부위는 세포내 신호 전달 분자에 대해 생성되며, 세포 분열, 분화, 대사 효과, 및 세포외 미소환경(microenvironment)에서의 변화와 같은 적절한 세포 반응을 촉진시키는 광범위한 세포질 신호화 분자와의 착물을 형성시킨다.
현재, 19개 이상의 상이한 RTK 아부류(subfamily)가 확인되어 있다. 하나의 RTK 아부류인 HER 아부류는 EGFR, HER2, HER3 및 HER4를 포함하며, 상피 성장 인자(EGF), TGF-α, 암피레굴린, HB-EGF, 베타셀룰린 및 헤레굴린으로서 이와 같은 리간드를 결합한다. RTK의 제2 부류인 인슐린 아부류는 INS-R, IGF-1R 및 IR-R을 포함한다. 제3 부류인 "PDGF" 아부류는 PDGF 알파 및 베타 수용체, CSFIR, c-kit 및 FLK-II를 포함한다. RTK의 또 다른 아부류인 FLK 아부류는 키나제 삽입 도메인-수용체 태아 간 키나제-1(KDR/FLK-1: Kinase insert Domain-Receptor fetal liver kinase-1), 태아 간 키나제 4(FLK-4) 및 fms형 티로신 키나제 1(flt-1: fms-like tyrosine kinase)을 포함한다. RTK의 두 가지 다른 아부류는 FGF 수용체 부류(FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4) 및 Met 아부류(c-Met, Ron 및 Sea)로서 지칭되고 있다. 단백질 키나제에 관한 상세한 논의는, 예를 들어, 문헌[참조: Blume-Jensen, P. et al., Nature. 2001, 411(6835): 355-365, and Manning, G. et al., Science. 2002, 298(5600):1912-1934]을 참고한다.
또한, 티로신 키나제의 비수용체 타입은 Src, Btk, Abl, Fak 및 Jak를 포함하는 다수의 아부류로 이루어진다. 이들 각각의 아부류는, 종종 발암(oncogenesis)과 연결되어 있는 다수의 구성원들로 추가로 세분될 수 있다. Src 부류는, 예를 들면, 가장 크며, Src, Fyn, Lck 및 Fgr 등을 포함한다. 이들 키나제에 관한 상세한 논의는 문헌[참조: Bolen JB. Nonreceptor tyrosine protein kinases.　Oncogene. 1993, 8(8):2025-31]을 참고한다.
상당 수의 티로신 키나제(수용체 및 비수용체 둘 다)는 암과 관련된다[참조: Madhusudan S, Ganesan TS. Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy.　Clin. Biochem. 2004, 37(7):618-35]. 임상적 연구는 티로신 키나제의 과발현 또는 조절곤란이 또한 예후 인자일 수 있음을 제안한다. 예를 들면, RTK의 HER 부류의 구성원은 유방암, 결장직장암, 두경부암 및 폐암의 불량한 예후와 관련되어 왔다. c-Kit 티로신 키나제의 돌연변이는 위장관 간질 종양에서의 감소하는 생존과 관련된다. 급성 골수성 백혈병에서, Flt-3 돌연변이는 무 질병 생존(disease free survival)이 더 짧은 것으로 예측된다. 종양 혈관신생에 중요한 VEGFR 발현은 폐암에서 낮은 생존률과 관련된다. Tie-1 키나제 발현은 위암에서 생존률과 역으로 관련된다. BCR-Abl 발현은 만성 골수성 백혈병에서 반응의 중요한 예보제(predictor)이며, Src 티로신 키나제는 결장직장 암의 모든 단계에서 불량한 예후의 지시제이다.
원종양유전자인 c-Met는 Met, Ron 및 Sea를 포함하는 헤테로이량체성 수용체 티로신 키나제의 독특한 아부류의 구성원이다[참조: Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12): 915-925; Christensen, J. G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1): 1-26]. c-Met에 대한 유일한 고친화성 리간드는 산란 인자(SF)로서도 공지되어 있는 간세포 성장 인자(HGF)이다. c-Met에 대한 HGF의 결합은 자가포스포릴화를 통한 수용체의 활성화를 유도하여 수용체 의존성 신호화를 증가시킨다. c-Met 및 HGF 둘 모두는 다양한 기관에서 광범위하게 발현되지만, 이들의 발현은 통상 각각 내피 및 중간엽 기관의 세포로 한정된다. 정상 조직 및 사람 악성종양, 예를 들어, 암에서 c-Met (또는 c-Met 신호화 경로)의 생물학적 기능은 문헌[참조: Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1): 1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. 2005, 11(6): 284-292]에 잘 기재되어 있다.
HGF 및 c-Met는 각각 정상 포유동물 발달에 필요하고, HGF- 및 c-Met-무표지(null) 마우스 모두에서 보고된 비정상은 기관 형태발생 동안 배아 발현 및 상피-중간엽 전이 결함과 근접하여 일치한다[참조: Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1): 1-26]. 이들 발견과 일치하게, HGF/c-Met 경로의 신호화 및 후속 생물학적 효과의 전달이 상피-중간엽 상호작용 및 발달 동안 세포 이동, 침입, 세포 증식과 생존의 조절, 혈관신생, 형태발생 및 3차원 관상 구조체의 조직화(예: 신장 관상 세포, 샘 형성)에 중요한 것으로 밝혀졌다. 소정의 세포/조직에서 c-Met 경로 활성화의 특이적 결과는 매우 상황 의존적이다.
조절 곤란한 c-Met 경로는 종양 형성, 성장, 유지 및 진행에서 중요한, 때때로 원인적(유전적 변경의 경우) 역할을 담당한다[참조: Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925; Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1): 1-26]. HGF 및/또는 c-Met는 대부분의 사람 암의 중요한 부분에서 과발현되고, 종종 보다 공격적 질환, 질환 진행, 종양 대사 및 환자 생명 단축 등의 불량한 임상적 결과와 관련된다. 추가로, 고도의 HGF/c-Met 단백질을 갖는 환자는 화학요법 및 방사선요법에 대해 보다 내성이다. 이상 HGF/c-Met 발현 이외에, c-Met 수용체는 유전자 돌연변이(생식세포 및 체세포 모두) 및 유전자 증식을 통해 암 환자에서 활성화될 수 있다. 유전자 증식 및 돌연변이는 환자에게서 보고된 가장 통상적인 유전자 변경이지만, 수용체는 또한 이상 수용체 처리 및 결손 네가티브 조절 메카니즘 뿐만 아니라 삭제, 절단, 유전자 재배열에 의해 활성화될 수 있다.
c-Met가 관여하는 다양한 암에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암종(예: 방광, 유방, 자궁, 담관암종, 결장직장, 식도, 위, 두경부, 신장, 간, 폐, 비인두, 난소, 췌장, 전립선, 갑상선); 근골격 육종(예: 골육종, 활막성 육종, 횡문근육종); 연조직 육종(예: MFH/섬유육종, 평활근육종, 카포시육종); 조혈성 악성종양(예: 다발성 골수종, 림프종, 성인 T 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병); 및 기타 신생물(예: 교모세포종, 별아교세포종, 흑색종, 중피종 및 윌름 종양(참조: www.vai.org/met/; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1): 1-26)이 포함된다.
활성화된 c-Met 경로가 종양 형성 및 진행에 기여하고 효과적인 암 간섭에 대한 우수한 표적일 수 있다는 견해는 다수의 임상전 연구에 의해 추가로 확고해졌다[참조: Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1): 1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292]. 예를 들면, 연구에 따르면, tpr-met 융합 유전자, c-met 및 활성화된 c-met 돌연변이의 과발현은 모두 다양한 모델 세포주의 발암성 형질전환을 유발하였고, 마우스에서 종양 형성 및 전이를 발생시키는 것으로 밝혀졌다. 보다 중요하게는, 상당한 항종양(때때로 종양 퇴화) 및 항전이 활성이 HGF/c-Met 신호화를 특이적으로 손상시키고/시키거나 차단하는 제제에 의해 시험관내 및 생체내에서 입증되었다. 이들 제제는 항-HGF 및 항-c-Met 항체, HGF 펩타이드 길항제, 유인 c-Met 수용체, c-Met 펩타이드 길항제, 우성 네가티브 c-Met 돌연변이, c-Met 특이적 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 리보자임 및 선택적 소분자 c-Met 키나제 억제제를 포함한다[참조: Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1): 1-26].
암에서 확립된 역할 이외에, 이상 HGF-c-Met 신호화는 또한 아테롬성동맥경화증, 폐 섬유증, 신장 섬유증 및 재생, 간 질환, 알레르기 질환, 염증성 및 자가면역 질환, 뇌혈관 질환, 심혈관 질환, 기관 이식과 관련된 상태와 연관되어 있다[참조: Ma, H. et al., Atherosclerosis. 2002, 164(1):79-87; Crestani, B. et al., Lab. Invest. 2002, 82(8): 1015-1022; Sequra-Flores, A.A. et al., Rev. Gastroenterol. Mex. 2004, 69(4)243-250; Morishita, R. et al., Curr. Gene Ther. 2004, 4(2)199-206; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49(3)273-284; Liu, Y., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002, 11(1):23-30; Matsumoto, K. et al., Kidney Int. 2001, 59(6):2023-2038; Balkovetz, D.F. et al., Int. Rev. Cytol. 1999, 186:225-250; Miyazawa, T. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18(4)345-348; Koch, A.E. et al., Arthritis Rheum. 1996, 39(9):1566-1575; Futamatsu, H. et al., Circ. Res. 2005, 96(8)823-830; Eguchi, S. et al., Clin. Transplant. 1999, 13(6)536-544].
암을 포함하는 상술한 사람 질환에서 c-Met 경로가 담당하는 중요한/원인적 역할에도 불구하고, 비정상 HGF/c-Met 신호화와 관련되는 이들 사람 질환의 치료에 현재 이용할 수 있는 c-Met 억제제 또는 길항제는 없다. 따라서, c-Met 및 다른 키나제의 억제제로서 신규 화합물을 개발하고자 하는 명백하고 달성되지 않은 의학적 요구가 존재한다. 본원에 제공된 화합물, 조성물 및 약제학적 방법은 이들 요구의 충족을 돕는다.
발명의 요약
본 발명은 특히, Met 아부류의 수용체 티로신 키나제와 같은 수용체 티로신 키나제를 포함하는 키나제 억제제인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 프로드럭을 제공한다.
상기 화학식 I에서,
성분 구성원은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 수용체 또는 비수용체 티로신 키나제를 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시킴을 포함하는, 수용체 또는 비수용체 티로신 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포를 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시킴을 포함하는, 세포에서 HGF/c-Met 키나제 신호화 경로를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포를 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시킴을 포함하는, 세포의 증식 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 종양 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 종양 전이를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 HGF/c-MET 신호화 경로의 조절곤란과 관련되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 특히, Met 아부류의 수용체 티로신 키나제와 같은 수용체 티로신 키나제를 포함하는 키나제 억제제인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 프로드럭을 제공한다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
A는 N 또는 CR3이고;
Cy1은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
Cy2는 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
L1은 (CR4R5)m, (CR4R5)p-(사이클로알킬렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(아릴렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(헤테로사이클로알킬렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(헤테로아릴렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)pO(CR4R5)q, (CR4R5)pS(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)O(CR4R5)q, (CR4R5)pOC(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pOC(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pNR6(CR4R5)q, (CR4R5)pNR6C(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)2(CR4R5)q 또는 (CR4R5)pS(O)2NR6(CR4R5)q이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
L2는 (CR7R8)r, (CR7R8)s-(사이클로알킬렌)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(아릴렌)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(헤테로사이클로알킬렌)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(헤테로아릴렌)-(CR7R8)t, (CR7R8)sO(CR7R8)t, (CR7R8)sS(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)O(CR7R8)t, (CR7R8)sOC(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sOC(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9C(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)NR7(CR8R9)t, (CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t 또는 (CR7R8)sS(O)2NR9(CR7R8)t이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 Cy4, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R1은 H 또는 -W"-X"-Y"-Z"이고;
R2는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORA, SRA, C(O)RB, C(O)NRCRD, C(O)ORA, OC(O)RB, OC(O)NRCRD, NRCRD, NRCC(O)RB, NRCC(O)NRCRD, NRCC(O)ORA, S(O)RB, S(O)NRCRD, S(O)2RB, NRCS(O)2RB 또는 S(O)2NRCRD이고;
R3은 H, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, 0RA, SRA, C(O)RB, C(O)NRCRD, C(O)ORA, OC(O)RB, OC(O)NRCRD, NRCRD, NRCC(O)RB, NRCC(O)NRCRD, NRCC(O)ORA, S(O)RB, S(O)NRCRD, S(O)2RB, NRCS(O)2RB 및 S(O)2NRCRD이고, 여기서, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬은 Cy5, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
R2 및 -L2-Cy2는 함께 결합하여 화학식 의 그룹(여기서, 환 B는 각각 1, 2 또는 3개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 융합된 아릴 또는 융합된 헤테로아릴 환이다)을 형성하고;
R4 및 R5는 H, 할로, OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 알콕시알킬, 시아노알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택되거나;
R4 및 R5는, 이들이 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 할로, OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 알콕시알킬, 시아노알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;
R6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고;
R7 및 R8은 H, 할로, OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택되거나;
R7 및 R8은, 이들이 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 할로, OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;
R9는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고;
W, W 및 W"는 독립적으로 부재하거나, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, O, S, NRh, CO, COO, CONRh, SO, SO2, SONRh 및 NRhCONRi로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노 및 C2-8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
X, X' 및 X"는 독립적으로 부재하거나, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클로알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클로알킬렌은 할로, CN, NO2, OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-8 알콕시알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C(O)ORj, C(O)NRhRi, 아미노, C1-6 알킬아미노 및 C2-8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Y, Y' 및 Y"는 독립적으로 부재하거나, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, O, S, NRh, CO, COO, CONRh, SO, SO2, SONRh 및 NRhCONRi로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노 및 C2-8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Z, Z' 및 Z"는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기한 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, 2개의 인접한 -W-X-Y-Z는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRg)NRc3Rd3, NRc3C(=NRg)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 융합된 4 내지 20원의 사이클로알킬 환 또는 융합된 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 환을 임의로 형성하고;
여기서, 2개의 인접한 -W'-X'-Y'-Z'는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRg)NRc3Rd3, NRc3C(=NRg)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 융합된 4 내지 20원의 사이클로알킬 환 또는 융합된 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 환을 임의로 형성하고;
Cy3, Cy4 및 Cy5는 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRg)NRc4Rd4, NRc4C(=NRg)NRc4Rd4, P(Rf4)2, P(OR4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
RA는 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기한 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 OH, CN, 아미노, 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
RB는 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기한 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 OH, CN, 아미노, 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
RC 및 RD는 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기한 C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐은 OH, CN, 아미노, 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
RC 및 RD는, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 각각 OH, CN, 아미노, 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고;
Ra, Ra1, Ra2, Ra3 및 Ra4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기한 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rb, Rb1, Rb2, Rb3 및 Rb4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기한 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기한 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
Rc 및 Rd는, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고;
Rc1 및 Rd1은 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기한 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
Rc1 및 Rd1은, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고;
Rc2 및 Rd2는 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴아릴 및 비헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기한 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴아릴 및 비헤테로아릴은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2Rb3, 알콕시알킬 및 알콕시알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
Rc2 및 Rd2는, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2Rb3, 알콕시알킬 및 알콕시알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고;
Rc3 및 Rd3은 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기한 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
Rc3 및 Rd3은, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고;
Rc4 및 Rd4는 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기한 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
Rc4 및 Rd4는, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고;
Re, Re1, Re2 및 Re4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, (C1-6 알콕시)-C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rf, Rf1, Rf2 및 Rf4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rg는 H, CN 및 NO2이고;
Rh 및 Ri는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rj는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
몇몇 양태에서, A가 CH이면, L1은 CO 또는 (CR4R5)u(여기서, u는 1이다)가 아니다.
몇몇 양태에서, A가 CH이면, L1은 (CR4R5)pC(O)(CR4R5)q 또는 (CR4R5)v(여기서, v는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다)가 아니다.
몇몇 양태에서, A가 CH이면, L1은 (CR4R5)p-(사이클로알킬렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(아릴렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(헤테로사이클로알킬렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(헤테로아릴렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)pO(CR4R5)q, (CR4R5)pS(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)O(CR4R5)q, (CR4R5)pOC(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pOC(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pNR6(CR4R5)q, (CR4R5)pNR6C(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)2(CR4R5)q 또는 (CR4R5)pS(O)2NR6(CR4R5)q이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서, A가 CH이면, L1은 (CR4R5)p-(사이클로알킬렌)-(CR4R5)q이고, p는 0이고, q는 0이다.
몇몇 양태에서, A가 N이면, L1은 (CR4R5)p-(사이클로알킬렌)-(CR4R5)q이고, p는 0이고, q는 0이다.
몇몇 양태에서, A는 N이다.
몇몇 양태에서, A는 CR3이다.
몇몇 양태에서, A는 CH이다.
몇몇 양태에서, Cy1은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
몇몇 양태에서, Cy1은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된 아릴이다.
몇몇 양태에서, Cy1은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
몇몇 양태에서, Cy2는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
몇몇 양태에서, Cy2는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기한 -W'-X'-Y'-Z' 중의 하나 이상은 C(O)NRc2Rd2이다.
몇몇 양태에서, Cy2는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 아릴이다.
몇몇 양태에서, Cy2는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
몇몇 양태에서, Cy1은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된 퀴놀리닐이다.
몇몇 양태에서, Cy1은 퀴놀리닐이다.
몇몇 양태에서, L1은 (CR4R5)m, (CR4R5)p-(사이클로알킬렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(아릴렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(헤테로사이클로알킬렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(헤테로아릴렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)pO(CR4R5)q 또는 (CR4R5)pS(CR4R5)q이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서, L1은 (CR4R5)m, (CR4R5)p-(사이클로알킬렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(아릴렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(헤테로사이클로알킬렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(헤테로아릴렌)-(CR4R5)q이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌, 또는 헤테로아릴렌은 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서, L1은 (CR4R5)m 또는 (CR4R5)p-(사이클로알킬렌)-(CR4R5)q이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬렌은 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서, L1은 CH2 또는 CH2CH2 또는 사이클로알킬렌이다.
몇몇 양태에서, L1은 CH2 또는 사이클로프로필렌이다.
몇몇 양태에서, L1은 (CR4R5)p-(사이클로알킬렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(아릴렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(헤테로사이클로알킬렌)-(CR4R5)q 또는 (CR4R5)p-(헤테로아릴렌)-(CR4R5)q이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서, L1은 (CR4R5)p-(사이클로알킬렌)-(CR4R5)q이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬렌은 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서, L1은 사이클로알킬렌이다.
몇몇 양태에서, L1은 사이클로프로필렌이다.
몇몇 양태에서, L1은 (CR4R5)pO(CR4R5)q 또는 (CR4R5)pS(CR4R5)q이다.
몇몇 양태에서, L1은 O 또는 S이다.
몇몇 양태에서, L2는 (CR7R8)r이다.
몇몇 양태에서, L2는 (CR7R8)r이고, r은 0이다.
몇몇 양태에서, L2는 (CR7R8)r, (CR7R8)s-(사이클로알킬렌)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(아릴렌)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(헤테로사이클로알킬렌)-(CR7R8)t 또는 (CR7R8)s-(헤테로아릴렌)-(CR7R8)t이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 Cy4, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서, L2는 (CR7R8)r, (CR7R8)s-(사이클로알킬렌)-(CR7R8)t 또는 (CR7R8)s-(아릴렌)-(CR7R8)t이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬렌 또는 아릴렌은 Cy4, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서, L2는 (CR7R8)s-(사이클로알킬렌)-(CR7R8)t 또는 (CR7R8)s-(아릴렌)-(CR7R8)t이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬렌 또는 아릴렌은 Cy4, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서, L2는 사이클로알킬렌 또는 아릴렌이다.
몇몇 양태에서, L2는 아릴렌이다.
몇몇 양태에서, Cy2는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 아릴이다.
몇몇 양태에서, Cy2는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
몇몇 양태에서, Cy2는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 사이클로알킬이다.
몇몇 양태에서, Cy2는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬이다.
몇몇 양태에서, R1은 H이다.
몇몇 양태에서, R2는 H이다.
몇몇 양태에서, R3은 H이다.
몇몇 양태에서, R4는 H이다.
몇몇 양태에서, R5는 H이다.
몇몇 양태에서, R6은 H이다.
몇몇 양태에서, R7은 H이다.
몇몇 양태에서, R8은 H이다.
몇몇 양태에서, R9는 H이다.
몇몇 양태에서, -W-X-Y-Z는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 상기한 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서, -W-X-Y-Z는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 또는 S(O)2NRc2Rd2이다.
몇몇 양태에서, -W-X-Y-Z는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, NO2, N3 또는 ORa2이다.
몇몇 양태에서, -W-X-Y-Z는 ORa2이다.
몇몇 양태에서, -W-X-Y-Z는 메톡시이다.
몇몇 양태에서, -W'-X'-Y'-Z'는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 상기한 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서, -W'-X'-Y'-Z'는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 또는 S(O)2NRc2Rd2이다.
몇몇 양태에서, -W'-X'-Y'-Z'는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 또는 S(O)2NRc2Rd2이다.
몇몇 양태에서, -W'-X'-Y'-Z'는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, NO2, N3, ORa2 또는 C(O)NRc2Rd2이다.
몇몇 양태에서, -W'-X'-Y'-Z'는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, NO2, N3 또는 ORa2이다.
몇몇 양태에서, -W'-X'-Y'-Z'는 할로 또는 C(O)NRc2Rd2이다.
몇몇 양태에서, -W'-X'-Y'-Z'는 C(O)NRc2Rd2이다.
몇몇 양태에서, m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa 또는 IIb를 갖는다:
몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 III을 갖는다:
몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VI을 갖는다:
몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIIa를 갖는다:
몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIIb를 갖는다:
몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIII을 갖는다:
본원 명세서의 여러 위치에서, 본 발명의 화합물의 치환체는 그룹 또는 범위로 기재된다. 구체적으로, 본 발명은 상기한 그룹 및 범위의 구성원 모두 각각 및 모든 개별적 하위조합을 포함한다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로 개별적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 기술한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 안정하다. 본원에 사용된 "안정한"은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 분리를 견디기에 충분히 강한 화합물, 바람직하게는 유효한 치료제로 제형화할 수 있는 화합물을 의미한다.
명료함을 위해 개별적 양태와 관련하여 기술된 본 발명의 특별한 특징이 또한 단일 양태와 함께 제공될 수 있음이 추가로 이해된다. 반대로, 간결함을 위해, 단일 양태와 관련하여 기술된 본 발명의 여러 특징이 또한 개별적으로 또는 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 그룹의 예는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예: n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예: n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸), 펜틸(예: n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함한다. 알킬 그룹은 1 내지 약 20개, 2 내지 약 20개, 1 내지 약 10개, 1 내지 약 8개, 1 내지 약 6개, 1 내지 약 4개 또는 1 내지 약 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐렌"은 결합되는 알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 알케닐 그룹의 예는 에테닐, 프로페닐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 "알케닐렌"은 결합되는 알케닐 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐, 프로피닐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 "알키닐렌"은 결합되는 알키닐 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 할로알킬 그룹의 예는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등을 포함한다.
본원에서 사용된 "아릴"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예: 2, 3 또는 4개의 융합 환을 갖는) 방향족 탄화수소, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 펜안트레닐, 인다닐, 인데닐 등을 의미한다. 몇몇 양태에서, 아릴 그룹은 6 내지 약 20개의 탄소원자를 갖는다.
본원에서 사용된 "아릴렌"은 결합되는 아릴 그룹이다.
본원에서 사용된 "사이클로알킬"은 사이클릭화 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 포함하는 비방향족 카보사이클을 의미한다. 사이클로알킬 그룹은 스피로사이클을 포함하여 모노- 또는 폴리사이클릭(예: 2, 3 또는 4개의 융합 환을 갖는) 환 시스템을 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 3 내지 약 20개, 3 내지 약 14개, 3 내지 약 10개 또는 3 내지 7개의 탄소원자를 가질 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 추가로 0, 1, 2 또는 3개의 이중결합 및/또는 0, 1 또는 2개의 삼중결합을 가질 수 있다. 사이클로알킬의 정의에 사이클로알킬 환에 융합된(즉, 공유 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 환을 갖는 잔기, 예를 들어, 펜탄, 펜텐, 헥산 등의 벤조 유도체도 또한 포함한다. 하나 이상의 융합된 방향족 환을 갖는 사이클로알킬 그룹은 방향족 또는 비방향족 부분을 통해 결합될 수 있다. 예를 들어, 옥소 또는 설피도 치환체를 갖는 사이클로알킬 그룹의 하나 이상의 환 형성 탄소원자를 산화시킬 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카닐, 아다만틸 등을 포함한다.
본원에서 사용된 "사이클로알킬렌"은 결합되는 사이클로알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴" 그룹은 황, 산소 또는 질소와 같은 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 갖는 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 및 폴리사이클릭(예: 2, 3 또는 4개의 융합 환을 갖는) 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 그룹 중의 환 형성 N 원자를 또한 산화시켜 N-옥소 잔기를 형성할 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는 제한 없이 피리딜, N-옥소피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등을 포함한다. 몇몇 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 1 내지 약 20개의 탄소원자를 갖고, 추가의 양태에서 약 3 내지 약 20개의 탄소원자를 갖는다. 몇몇 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 3 내지 약 14개, 3 내지 약 7개 또는 5 내지 6개의 환 형성 원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴렌"은 결합되는 헤테로아릴 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "헤테로사이클로알킬"은 환 형성 원자 중의 하나 이상이 하나의 헤테로원자, 예를 들어, O, N 또는 S 원자인 비방향족 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 모노- 또는 폴리사이클릭(예: 2, 3 또는 4개의 융합 환을 갖는) 환 시스템 뿐만 아니라 스피로사이클을 포함할 수 있다. "헤테로사이클로알킬" 그룹의 예는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬의 정의에 비방향족 헤테로사이클릭 환에 융합된(즉, 공유 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 환을 갖는 잔기, 예를 들어, 프탈이미딜, 나프탈이미딜 및 헤테로사이클의 벤조 유도체가 또한 포함된다. 하나 이상의 융합된 방향족 환을 갖는 헤테로사이클로알킬 그룹은 방향족 또는 비방향족 부분을 통해 결합될 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 정의에 하나 이상의 환 형성 원자가 1 또는 2개의 옥소 또는 설피도 그룹으로 치환된 잔기도 또한 포함된다. 몇몇 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 1 내지 약 20개의 탄소원자를 갖고, 추가의 양태에서 약 3 내지 약 20개의 탄소원자를 갖는다. 몇몇 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 3 내지 약 20개, 3 내지 약 14개, 3 내지 약 7개 또는 5 내지 6개의 환 형성 원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 0 내지 3개의 이중결합을 함유한다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 0 내지 2개의 삼중결합을 함유한다.
본원에서 사용된 "헤테로사이클로알킬렌"은 결합되는 헤테로사이클로알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "아릴사이클로알킬"은 아릴 그룹으로 치환된 사이클로알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "아릴헤테로사이클로알킬"은 아릴 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "아릴헤테로아릴"은 아릴 그룹으로 치환된 헤테로아릴 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "비아릴"은 또하나의 아릴 그룹으로 치환된 아릴 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴사이클로알킬"은 헤테로아릴 그룹으로 치환된 사이클로알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴헤테로사이클로알킬"은 헤테로아릴 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴아릴"은 헤테로아릴 그룹으로 치환된 아릴 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "비헤테로아릴"은 또하나의 헤테로아릴 그룹으로 치환된 헤테로아릴 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본원에서 사용된 "할로설파닐"은 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 황 그룹을 의미한다. 할로설파닐 그룹의 예는 펜타할로설파닐 그룹, 예를 들어, SF5를 포함한다.
본원에서 사용된 "알콕시"는 -O-알킬 그룹을 의미하다. 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예: n-프로폭시 및 이소프로폭시), 3급 부톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용된 "하이드록실알킬"은 OH로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "시아노알킬"은 CN으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "알콕시알킬"은 알콕시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "알콕시알콕시"는 알콕시로 치환된 알콕시 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "할로알콕시"는 -O-(할로알킬) 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "아릴알킬"은 아릴로 치환된 알킬을 의미하고, "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬로 치환된 알킬을 의미한다. 아릴알킬 그룹의 예는 벤질이다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬을 의미하고, "헤테로사이클로알킬알킬"은 헤테로사이클로알킬로 치환된 알킬을 의미한다.
본원에서 사용된 "아미노"는 NH2를 의미한다.
본원에서 사용된 "알킬아미노"는 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "디알킬아미노"는 2개의 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹을 의미하다.
본원에서 기술된 화합물은 비대칭성(예: 하나 이상의 입체중심을 갖는)일 수 있다. 다르게 기술되지 않는 한, 모든 입체이성체, 예를 들어, 에난티오머 및 디아스테레오머를 의미한다. 비대칭적으로 치환된 탄소원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 예를 들어, 라세미 혼합물의 분해 또는 입체선택적 합성에 의해 광학적으로 활성인 출발 물질로부터 광학적 활성 형태를 제조하는 방법이 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성체가 또한 본원에 기술된 화합물에 존재할 수 있고, 이들 안정한 이성체 모두가 본 발명에서 예상된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성체가 기술되고, 이성체의 혼합물 또는 개별적 이성체 형태로서 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 토오토머 형태를 포함한다. 토오토머 형태는 양성자의 동시 이동과 함께 단일 결합과 인접하는 이중 결합의 교환으로부터 생성된다. 토오토머 형태는 동일한 실험식 및 전체 전하를 갖는 이성체 양성자화 상태인 양성자성 토오토머를 포함한다. 양성자성 토오토머의 예는 케톤-에놀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 엔아민-이민 쌍 및 양성자가 헤테로사이클릭 시스템의 둘 이상의 위치를 차지할 수 있는 환 형태, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 토오토머 형태는 평형 상태로 존재할 수 있거나 적합한 치환으로 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 생성되는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 원자번호는 동일하지만 질량 수치가 상이한 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 이중수소를 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물 및 이의 염은 실질적으로 분리된다. "실질적으로 분리된"은 화합물이 형성되거나 검출되는 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된다는 것을 의미한다. 부분 분리는, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 약 50중량% 이상, 약 60중량% 이상, 약 70중량% 이상, 약 80중량% 이상, 약 90중량% 이상, 약 95중량% 이상, 약 97중량% 이상 또는 약 99중량% 이상 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이들의 염의 분리 방법은 당해 기술분야에서 통상적이다.
본 발명은 또한 본원에서 기술된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에서 기술된 "약제학적으로 허용되는 염"은 존재하는 산 또는 염기 잔기를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 모 화합물이 변형되는 기술된 화합물의 유도체를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 이에 제한되지 않지만, 염기성 잔기, 예를 들어, 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예를 들어, 카복실산의 알칼리성 또는 유기 염 등을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 무독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 무독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상 화학적 방법으로 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적합한 염기 또는 산을 물 중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 이 둘의 혼합물 중에서 반응시켜 제조할 수 있고, 일반적으로, 비수성 매질, 예를 들어, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 각각 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 찾을 수 있다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는"이란 구는 안전한 의학적 판단 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 합당한 이익/위험 비에 상응하게 사람 및 동물의 조직과 접촉 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 용량 형태를 의미한다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 프로드럭을 포함하기도 한다. 본원에 사용된 "프로드럭"은 포유동물 대상에게 투여될 경우 활성 모 약물을 방출시키는 공유 결합된 담체를 의미한다. 프로드럭은 화합물에 존재하는 작용성 그룹을, 변형이 통상적인 조작 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되는 방식으로 변형시킴으로써 제조할 수 있다. 프로드럭은, 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴 또는 카복실 그룹이 포유동물 대상에게 투여시 절단되어 각각 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴 또는 카복실 그룹을 형성하는 그룹에 결합된 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예는 본 발명의 화합물 중의 알콜 및 아민 작용성 그룹의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 프로드럭의 제조방법 및 용도는 모두 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 논의된다.
합성
본 발명의 신규 화합물은 유기 합성 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방식으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법 또는 당해 기술 분야의 숙련가에게 인지된 변형태와 함께 이하 기술되는 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음의 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 통상적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 제시될 경우, 다르게 기술되지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수도 있다고 이해된다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특별한 반응물 또는 용매에 따라 가변적일 수 있지만, 이러한 조건은 통상적인 최적화 절차에 의해 당해 기술 분야의 숙련가가 결정할 수 있다.
본원에서 기술된 방법은 당해 기술 분야에 공지된 적합한 방법에 따라 모니터할 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 방법, 예를 들어, 핵 자기 공명 분광학(예: 1H 또는 13C) 적외선 분광학, 분광 광도측정법(예: UV-가시광선) 또는 질량 분광법, 또는 크로마토그래피, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피로 모니터할 수 있다.
화합물의 제조방법은 각종 화학적 그룹의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성, 및 적합한 보호 그룹의 선택은 당해 기술 분야의 숙련가가 용이하게 결정할 수 있다. 보호 그룹의 화학은, 예를 들어, 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991]에서 찾을 수 있다.
본원에서 기술된 공정의 반응은 유기 합성 분야의 숙련가가 용이하게 선택할 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 즉 용매의 빙점 내지 용매의 비점 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 제시된 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특별한 반응 단계에 따라, 특별한 반응 단계에 적합한 용매가 선택될 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분해는 당해 분야에 공지된 다수의 방법으로 수행될 수 있다. 예시적 방법은 광학적으로 활성인 염 형성 유기 산인 "키랄성 분해 산"을 사용하는 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정 방법에 적합한 분리제는, 예를 들어, 광학적 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 각종 광학적 활성 캄포르설폰산의 D 및 L 형태이다. 라세미 혼합물의 분해는 또한 광학 활성 분리제(예: 디니트로벤조일페닐글리신)로 충전된 컬럼 상에서의 용출로 수행될 수도 있다. 적합한 용출 용매 조성물을 당해 기술분양의 숙련가들이 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 이하 기술되는 반응 경로 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
일련의 화학식 10의 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진 유도체는 반응식 1에 개요된 방법으로 제조할 수 있다. 적합한 염기, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, NaH, 리튬 디이소프로필아민(LDA), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(NaHMDS) 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS)를 사용하는 할로알킬(R4X 또는 R5X, X = Cl, Br, I)에 의한 에스테르(1)의 알킬화는 상응하는 에스테르(2)를 제공하고, 이를 알칼리성 용액, 예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 산(3)으로 가수분해시킬 수 있다. 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 또는 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 또는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)의 존재하에 산(3)과 N,O-디메틸아민 하이드로클로라이드의 커플링은 아미드(4)를 생성하고, 이를 리튬 테트라하이드로알루미네이트(LAH)에 의해 알데히드(5)로 환원시킬 수 있다. 알데히드(5)와 (메톡시메틸)(트리페닐)포스포늄 브로마이드 및 적합한 염기, 예를 들어, NaH, 리튬 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(NaHMDS), 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS)의 위티그 반응(Wittig's reaction)은 메톡시에텐 유도체(6)를 수득하고, 이를 HCl 수용액으로 처리하여 알데히드(7)로 전환시킬 수 있다. NCS로 처리하여 알데히드(7)로부터 수득될 수 있는 클로로-알데히드(8)와 2-아미노트리아진(9)의 반응은 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진 유도체(10)를 제공한다.
2-아미노트리아진(9)은 반응식 2에 개요된 방법으로 제조할 수 있다. 세미카바지드(13)는 또한 트리에틸포르메이트로 처리하여 옥소-아세트알데히드(11)로부터 수득할 수 있는 옥소-아세탈(12)과 세미카바지드 하이드로클로라이드의 반응으로 제조될 수 있다. 화합물(13)의 분자간 폐환으로 트리아지논(14)을 수득할 수 있고, 이는 촉매량의 디메틸포름아미드(DMF)의 존재하에 불활성 용매, 예를 들어, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 또는 톨루엔 중의 POCl3에 의한 환류로 상응하는 클로라이드(15)로 전환시킬 수 있다. 화합물(15)에서 암모니아에 의한 염소의 치환은 2-아미노트리아진(9)을 수득할 수 있고, 이를 클로라이드(8)와의 반응에 의해 화합물(10)로 전환시킬 수 있다.
또는, 트리아지논(14)은 반응식 3에 개요된 절차에 따라 제조할 수 있다. 옥소-아세트알데히드(11)를 상응하는 옥소-옥심(16)으로 변형시킬 수 있다. 화합물(16)과 세미카바지드와의 반응으로 화합물(17)을 수득할 수 있다. 화합물(17)에서 옥심의 가수분해에 이어 분자간 폐환으로 화합물(14)을 수득할 수 있다.
추가로 또는, 화합물(14)은 반응식 4에 개요된 절차에 따라 제조할 수 있다. 산 에스테르(18)는 트리메틸설폭소늄 클로라이드를 THF 중의 칼륨 3급-부톡사이드로 환류시켜 생성된 디메틸설폭소늄 메틸리드로 처리한 다음, 약 65℃에서 무수 염화수소를 사용하는 절단 반응에 의해 α-할로 케톤(20)으로 전환시킬 수 있다. 2,4-티아졸리딘디온의 나트륨 염을 사용하는 α-할로 케톤(20)의 N-알킬화로 디하이드로트리아지논(23)으로 전환시킬 수 있는 N-치환된 2,4-티아졸리딘디온(22)을 생성할 수 있다. 화합물(23)을 적합한 산화제, 예를 들어, 나트륨 3-니트로벤젠설포네이트 또는 3급-부틸차아염소산염 또는 DDQ로 산화시켜 트리아지논(14)을 수득할 수 있다.
유사한 방식으로, 트리아진(3)은 반응식 5에 개요된 방법으로 제조될 수 있다. BOP 또는 DCC의 존재하에 산(24)과 N,O-디메틸하이드록실아민의 커플링으로 수득된 아미드(25)를 저온에서 1,3-디티안을 n-부틸 리튬으로 처리하여 생성될 수 있는 리튬 제제(26)와 반응시켜 상응하는 케톤(27)으로 전환시킬 수 있다. 산, 예를 들어, 4-톨루엔설폰산의 존재하에 불활성 용매, 예를 들어, 에탄올 또는 톨루엔 중에서 케톤(27)을 티오세미카바지드로 환류시켜 화합물(28)을 수득할 수 있다. 적합한 염기, 예를 들어, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화나트륨의 존재하에 메틸 요오다이드에 의한 화합물(28)의 알킬화로 트리아진(29)을 수득할 수 있고, 이를 화합물(9)로 변형시킬 수 있다. 트리아진(3)은 상기한 바와 같이 화합물(9)로부터 제조할 수 있다.
일련의 화학식 35의 트리아진 유도체는 반응식 6에 개요된 절차에 따라 제조할 수 있다. 아민 유도체(32)는 에틸 하이드라진카브이미도티오에이트 하이드로브로마이드로의 처리에 이어, 하이드라진을 사용하는 치환으로 클로라이드(30)로부터 수득할 수 있다. 화합물(32)과 산 클로라이드(8)의 반응으로 트리아지논(33)을 생성할 수 있고, 이를 상응하는 클로라이드(34)로 변형시킬 수 있다. 화합물(34)와 ArB(OH)2와의 스즈키 커플링으로 트리아진 유도체(35)를 수득한다.
일련의 화학식 47의 트리아진 유도체는 반응식 7에 개요된 절차에 따라 제조할 수 있다. 산(36)을 염기, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 존재하에 티오세미카바지드로 처리하여 화합물(37)을 수득할 수 있고, 이를 메틸 요오다이드로 알킬화하여 화합물(38)로 전환시킬 수 있다. 트리아지논(39)은 하이드라진에 의한 치환에 이어, 클로라이드(8)와의 반응으로 화합물(38)로부터 수득할 수 있다. 화합물(39)을 POCl3 또는 SOCl2로 처리하여 상응하는 클로라이드(40)로 변형시킬 수 있다. 화합물(40)과 적합한 아민의 반응으로 트리아진 유도체(41)를 수득할 수 있다.
일련의 화학식 45의 트리아진 유도체는 반응식 8에 개요된 절차에 따라 제조할 수 있다. 브로모피리미딘(43)과 아릴보론산 ArB(OH)2의 스즈키 커플링으로 2-아미노트리아진(44)을 수득할 수 있고, 이를 클로로-알데히드(8)와 반응시켜 트리아진 유도체(35)를 제공한다.
2-아미노트리아진(44)은 반응식 9에 개요된 방법으로 제조할 수 있다. 2-아미노피리미딘(44)은 엔아민알데히드(46)와 구아닌 하이드로클로라이드의 혼합물을 가열하여 수득할 수 있다. 또는, 아미노피리미디닐 보론산(47)과 방향족 할라이드 Cy2-X(Cy2는 방향족 잔기이고, X는 Cl, Br, I이다)의 스즈키 커플링으로 2-아미노피리미딘(44)을 제공한다.
일련의 화학식 51의 사이클로알킬카복실산은 반응식 10에 개요된 방법으로 제조할 수 있다. α-치환된 메틸(48)과 알킬렌디할라이드, 예를 들어, 에틸렌 디브로마이드, 1,3-디브로모프로판 및 1,4-디브로모부탄의 모노-알킬화에 의해 모노-알킬화 생성물(49)을 제공할 수 있고, 1) 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 DMF 중의 수소화나트륨 또는 2) THF 중의 리튬 디이소프로필아미드(LDA)로 처리하여 사이클로알킬카복실산 에스테르(50)를 제공할 수 있다. 염기, 예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 존재하에 화합물(50)을 가수분해시켜 상응하는 산(51)을 수득할 수 있다.
또는, 일련의 화학식 51의 사이클로알킬카복실산은 반응식 12에 도시된 바와 같이 상응하는 니트릴(52)로부터 제조할 수 있다. α-치환된 아세토니트릴(52)을 수산화칼륨 및 알킬렌디할라이드, 예를 들어, 에틸렌 디브로마이드, 1,3-디브로모프로판, 1,4-디브로모부탄 등으로 처리하여 치환된 사이클로알킬카보니트릴(53)을 제공하고, 이를 가수분해시켜 목적하는 사이클로알킬카복실산(51)을 수득할 수 있다.
사용 방법
본 발명의 화합물은 단백질 키나제의 활성을 조절할 수 있다. 본 발명의 화합물로 조절되는 단백질 키나제의 예는 HER 아부류(예: EGFR, HER2, HER3 및 HER4)의 RTK, 인슐린 아부류(예: INS-R, IGF-1R 및 IR-R)의 RTK, PDGF 아부류(예: PDGF α 및 β 수용체, CSFIR, c-키트 및 FLK-II)의 RTK, FLK 아부류(예: 키나제 삽입 도메인-수용체 태아 간 키나제-1(KDR/FLK-1), 태아 간 키나제 4(FLK-4) 및 fms형 티로신 키나제 1 및 3(flt-1 및 flt-3))의 RTK, FGF 수용체 부류(예: FGFRl, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4)의 RTK, Met 아부류(예: c-Met, Ron 및 Sea)의 RTK 및 Src, Abl 및 Jak(예: Jak1, Jak2 및 Jak3) 아부류의 RTK를 포함한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 c-Met의 활성을 조절한다.
용어 "조절한다"는 효소 또는 수용체의 활성을 증가시키거나 감소시키는 능력을 의미한다. 조절은 시험관내 또는 생체내에서 일어날 수 있다. 조절은 추가로 세포 중에서 일어날 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 효소 (또는 세포 또는 효소 함유 샘플)을 본원에서 기술된 하나 이상의 화합물 또는 조성물과 접촉시켜 단백질 키나제, 예를 들어, RTK를 조절하는 방법에 사용할 수 있다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 단백질 키나제의 억제제로서 작용할 수 있다. 몇몇 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 Met 또는 FLK 아부류의 RTK를 억제하는 방법에 사용할 수 있다. 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 c-Met, KDR 또는 flt-3 키나제를 억제하는 방법에 사용할 수 있다. 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 c-Met의 억제제로서 사용될 수 있다. 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 c-Met의 선택적 억제제이다.
단백질 키나제를 발현하는 세포를 본 발명의 화합물로 처리(시험관내 또는 생체내)하면 리간드/키나제 신호화 경로를 억제하고, 신호화 경로와 관련되는 다운스트림 사건, 예를 들어, 세포 증식 및 증가된 세포 운동을 억제할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 c-Met 키나제 활성화(예: c-Met 포스포릴화) 및 신호화(세포질 기질, 예를 들어, Gab1, Grb2, Shc 및 c-Cbl의 활성화 및 점증 및 PI-3 키나제, PLC-γ, STAT, ERK 1/2 및 FAK를 포함하는 다수의 신호 변환기의 후속적 활성화), 세포 증식 및 생존, 세포 운동, 이동 및 침입, 전이, 혈관신생 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 c-Met 경로 활성화로부터 생성되는 생화학적 및 생물학적 과정을 차단하고/하거나 손상시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 세포에서 리간드/키나제 신호화 경로, 예를 들어, HGF/c-Met 키나제 신호화 경로를 억제하는 방법을 추가로 제공한다. 본 발명은 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시켜 세포의 증식성 활성을 억제하거나 세포 운동을 억제하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 개체(예: 환자)에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량 또는 용량을 투여하여 개체에게서 단백질 키나제의 이상 활성 및/또는 과발현을 포함하는 조절이상 키나제 신호화 경로와 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 조절이상 키나제는 Met 부류(예: c-Met, Ron 또는 Sea)이다. 몇몇 양태에서, 조절이상 키나제는 환자의 질환 조직에서 과발현된다. 몇몇 양태에서, 조절이상 키나제는 환자의 질환 조직에서 비정상적으로 활성이다. c-Met 및 HGF/c-Met 신호화 경로의 조절곤란은, 이에 제한되지 않지만, HGF-의존성 오토크린 및 파라크린 활성화, c-met 유전자 과발현 및 증폭, 점 돌연변이, 삭제, 절단, 재배열 뿐만 아니라 이상 c-Met 수용체 처리 및 결손 네가티브 조절 메카니즘을 포함하는 각종 메카니즘을 통한 효소의 활성화를 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 암, 아테롬성동맥경화증, 폐 섬유증, 신장 섬유증 및 재생, 간 질환, 알레르기성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 뇌혈관 질환, 심혈관 질환 또는 기관 이식 관련 상태와 같은 질환을 치료하는데 유용하다. 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 환자에게서 종양 성장 또는 종양의 전이를 억제하는 방법에 유용할 수 있다.
본 발명의 방법으로 치료가능한 암의 예는 방광암, 유방암, 경부암, 담관암, 직장결장암, 식도암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 코인두 암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 활막성 육종, 횡문근육종, MFH/섬유육종, 평활근육종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 림프종, 성인 T 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 교아종, 별아교세포종, 흑색종, 중피종 또는 윌름 종양 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "세포"는 시험관내, 생체밖 또는 생체내에 존재하는 세포를 의미한다. 몇몇 양태에서, 생체밖 세포는 유기체, 예를 들어, 포유동물로부터 절제된 조직 샘플의 일부일 수 있다. 몇몇 양태에서, 시험관내 세포는 세포 배양액 중의 세포일 수 있다. 몇몇 양태에서, 생체내 세포는 유기체, 예를 들어, 포유동물에서 살아 있는 세포이다.
본원에서 사용된 용어 "접촉시키는"는 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템 중의 지시된 잔기를 함께 수반함을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물과 단백질 키나제를 "접촉시키는" 것은 본 발명의 화합물을 개체 또는 환자, 예를 들어, 사람에게 투여할 뿐만 아니라, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 세포상 또는 정제된 단백질 키나제 제제를 함유하는 샘플에 도입함을 포함한다.
본원에서 상호교환적으로 사용된 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 가장 바람직하게는 사람을 포함하는 동물을 의미한다.
본원에 사용된 구 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 사람에게서 추구하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미하고, 이는 다음 중의 하나를 포함한다:
(1) 질환을 예방하는 양, 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애에 대해 사전조치되었지만 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험하거나 나타내지 않은 개체에게서 질환, 상태 또는 장애를 예방하는 양;
(2) 질환을 억제하는 양, 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내는 개체에게서 질환, 상태 또는 장애를 억제하는 양;
(3) 질환을 경감시키는 양, 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내는 개체에게서 질환, 상태 또는 장애를 경감시키는(즉, 병리 및/또는 징후를 역전시키는), 예를 들어, 질환의 중증도를 감소시키는 양.
병용 치료
하나 이상의 약제학적 제제 또는 치료방법, 예를 들어, 화학요법제, 항암제, 세포독성제 또는 항암 치료(예: 방사선, 호르몬 등)가 본원에서 기술된 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있다. 제제 또는 치료법은 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있거나(예: 단일 용량 형태로 배합됨), 또는 제제 또는 치료법은 동시에 또는 개별적 투여 경로로 순차적으로 투여될 수 있다.
적합한 항암제는 키나제 억제제, 예를 들어, 트라스투주마브((Herceptin), 이마티니브(Gleevec), 게피티니브(Iressa), 에를로티니브 하이드로클로라이드(Tarceva), 세툭시마브(Erbitux), 베바시주마브(Avastin), 소라페니브(Nexavar), 수니티니브(Sutent) 및, 예를 들어, 국제공개공보 제WO 2005/004808호, 국제공개공보 제WO 2005/004607호, 국제공개공보 제WO 2005/005378호, 국제공개공보 제WO 2004/076412호, 국제공개공보 제WO 2005/121125호, 국제공개공보 제WO 2005/039586호, 국제공개공보 제WO 2005/028475호, 국제공개공보 제WO 2005/040345호, 국제공개공보 제WO 2005/039586호, 국제공개공보 제WO 2003/097641호, 국제공개공보 제WO 2003/087026호, 국제공개공보 제WO 2005/040154호, 국제공개공보 제WO 2005/030140호, 국제공개공보 제WO 2006/014325호, 국제공개공보 제WO 2005/070891호, 국제공개공보 제WO 2005/073224호, 국제공개공보 제WO 2005/113494호 및 미국 특허 출원 공보 제2005/0085473호, 제2006/0046991호 및 제2005/0075340호에 기재된 RTK 억제제를 포함한다.
적합한 화학요법제 또는 기타 항암제는 추가로, 예를 들어, 알킬화제(제한없이, 니트로겐 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠 포함), 예를 들어, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드(Cytoxan™), 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부설판, 카무스틴, 로무스틴, 스트렙토족신, 다카바진 및 테모졸로미드를 포함한다.
적합한 화학요법제 또는 기타 항암제는 추가로, 예를 들어, 항대사물(제한없이, 폴산 길항제, 피리미딘 동족체, 푸린 동족체 및 아데노신 데아미나제 억제제), 예를 들어, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 겜시타빈을 포함한다.
적합한 화학요법제 또는 기타 항암제는 추가로, 예를 들어, 특정 천연 생성물 및 이의 유도체(예: 빈카 알칼로이드, 항종양성 항생제, 효소, 림포킨 및 에피포도필록톡신), 예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 아라-C, 파클리탁셀(Taxol™), 미트라마이신, 데옥시코-포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론(특히 IFN-a), 에토포사이드 및 테니포사이드를 포함한다.
기타 세포독성제는 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 사이클로포스파미드, 이포스파미드 및 드롤록사핀을 포함한다.
세포독성제, 예를 들어, 에피도필로톡신; 항종양성 효소; 토포아이소머라제 억제제; 프로카바진; 미토크산트론; 백금 배위 착물, 예를 들어, 시스플라틴 및 카보플라틴; 생물학적 반응 개질제; 성장 억제제; 항호르몬 치료제; 류코보린; 테가푸르 및 조혈 성장 인자가 또한 적합하다.
기타 항암제(들)는 항체 치료제, 예를 들어, 트라스투주마브((Herceptin), 보조 자극 인자, 예를 들어, CTLA-4, 4-1BB 및 PD-1에 대한 항체 또는 사이토킨(IL-1O, TGF-β 등)에 대한 항체를 포함한다. 추가의 항체 치료제는 티로신 키나제 및/또는 이들의 리간드에 대한 항체, 예를 들어, 항-HGF 항체 및/또는 항-c-Met 항체를 포함한다. 용어 "항체"는 전체 항체(예: 모노클로날, 폴리클로날, 키메라, 사람화, 사람 등) 뿐만 아니라 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
기타 항암제는 또한 면역 세포 이동을 억제하는 것들, 예를 들어, CCR2 및 CCR4를 포함하여 케모카인 수용체에 대한 길항제를 포함한다.
기타 항암제는 또한 면역 시스템을 증대시키는 것들, 예를 들어, 아쥬반트 또는 입양 T 세포 전달제를 포함한다.
기타 항암제는 항암 백신, 예를 들어, 수지상 세포, 합성 펩타이드, DNA 백신 및 재조합 바이러스를 포함한다.
상기 제제 대부분의 안전하고 효과적인 투여 방식은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 또한, 이들의 투여는 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 다수의 화학요법제의 투여는 전문이 제시된 것처럼 참조로 인용된 문헌[참조: "Physicians' Desk Reference" (PDR, e.g., 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ)]에 기재되어 있다.
약제학적 제형 및 용량 형태
약제로서 사용될 경우, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체의 배합물인 약제학적 조성물 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제 분야에 익히 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 목적시 되는지의 여부 및 치료될 면적에 따라 각종 경로로 투여될 수 있다. 국소(눈 및 비내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막으로), 폐(예: 분무기, 기관내, 비내, 진피 및 경피에 의함을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기), 눈, 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 눈 전달 방법은 국소 투여(눈약), 결막낭에 수술적으로 위치된 벌룬 카테터 또는 안과 삽입물에 의한 결막밑, 눈 주위 또는 유리체내 주사 또는 도입을 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 경막내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 거환 용량 형태로 존재할 수 있거나, 예를 들어, 연속 관류 펌프로 투여될 수 있다. 국소 투여용 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패취제, 연고제, 로션제, 크림제, 겔제, 점적제, 좌제, 스프레이, 액제 및 분말을 포함할 수 있다. 통상의 약제학적 담체, 수성 분말 또는 유성 기제, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 상기 본 발명의 화합물 하나 이상을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물 제조시, 활성 성분은 통상적으로 부형제와 혼합되고, 부형제로 희석되거나 이러한 담체 내에, 예를 들어, 캡슐, 사쉐, 종이 또는 기타 용기 형태로 포함된다. 부형제가 희석제로서 작용할 경우, 이는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있고, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지제, 사쉐, 카세제, 엘릭시르, 현탁액, 유액, 용액제, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중), 활성 화합물을 10중량% 이하로 함유하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사 용액 및 멸균 충전 분말 형태로 존재할 수 있다.
제형 제조시, 활성 화합물을 제분시켜 기타 성분과 배합 전에 적합한 입자 크기를 제공할 수 있다. 활성 성분이 실질적으로 불용성일 경우, 이를 200메쉬 미만의 입자 크기로 제분시킬 수 있다. 활성 화합물을 실질적으로 수용성일 경우, 입자 크기를 제분으로 조정하여 제형에 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어, 약 40메쉬를 제공할 수 있다.
적합한 부형제의 몇몇 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가로 윤활제, 예를 들어, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 방부제, 예를 들어, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제 및 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당해 기술 분야에 공지된 절차를 사용하여 환자에게 투여 후 활성 성분을 신속 방출, 서방출 또는 지연 방출하도록 제형화될 수 있다.
조성물은 각각의 용량이 활성 성분을 약 5 내지 약 100mg, 보다 일반적으로 약 10 내지 약 30mg을 함유하는 단위 용량 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 용량 형태"는 사람 대상 및 기타 포유동물의 단일 용량으로서 적합한, 각 단위가 적합한 약제학적 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유하는 물리적으로 분리된 단위를 의미한다.
활성 화합물은 광범위한 용량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 약제학적으로 유효한 양으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 일반적으로 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개체 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 따라 의사가 결정한다고 이해된다.
고체 조성물, 예를 들어, 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물을 균질하다고 언급하면, 활성 성분은 통상적으로 조성물이 동등하게 유용한 단위 용량 형태, 예를 들어, 정제, 환제 및 캡슐제로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산된다. 이어서, 이 고체 예비제형을, 예를 들어, 본 발명의 활성 성분을 0.1 내지 약 500mg 함유하는 상기한 타입의 단위 용량 형태로 세분한다.
본 발명의 정제 또는 환제는 피복하거나 또는 혼합하여 연장된 작용 이점을 제공하는 용량 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자에 대한 외피 형태로 존재한다. 두 성분은 위에서 붕해에 저항하거나 내부 성분이 십이지장으로 순수하게 통과하도록 하거나 지연 방출되도록 할 수 있는 장용층으로 분리될 수 있다. 이러한 장용층 또는 피복물을 위한 각종 물질, 예를 들어, 다수의 중합성 산 및 중합성 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트로서의 이러한 물질과의 혼합물을 포함하는 상기한 물질을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여로 또는 주사로 도입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 향미된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액 및 식용유, 예를 들어, 면실유, 참깨유, 코코넛 오일 또는 땅콩유로 향미된 유액 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기한 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 몇몇 양태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로로 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무시킬 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡할 수 있거나, 분무 장치를 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착시킬 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제형을 적합한 방식으로 전달하는 장치로부터 경구 또는 비내 투여될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 물질, 투여 목적, 예를 들어, 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 가변적이다. 치료 용도에서, 조성물은 이미 질환으로 고통받고 있는 환자에게 질환 및 이의 합병증 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 억제하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효한 용량은 치료할 질환 상태에 좌우될 뿐만 아니라 인자, 예를 들어, 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적 상태 등에 따라 참여하는 임상의의 판단에 좌우된다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기한 약제학적 조성물 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균화 기술로 멸균시킬 수 있거나 멸균 여과시킬 수 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 충전시키거나, 또는 냉동건조시킬 수 있고, 냉동건조된 제제는 투여전에 멸균 수성 담체와 배합된다. 화합물 제제의 pH는 통상적으로 3 내지 11, 더욱 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8이다. 상기한 부형제, 담체 또는 안정화제 중의 특정의 것을 사용하여 약제학적 염을 형성시킨다고 이해된다.
본 발명의 화합물의 치료학적 용량은, 예를 들어, 치료가 수행되는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 가변적일 수 있다. 약제학적 조성물 중의 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 용량, 화학적 특성(예: 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 가변적일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 생리학적 완충 수용액으로 제공될 수 있다. 몇몇 통상적 용량 범위는 1일당 약 1μg/kg 내지 약 1g/kg 체중이다. 몇몇 양태에서, 용량 범위는 1일당 약 0.01mg/kg 내지 약 100mg/kg 체중이다. 용량은 질환 또는 장애의 형태 또는 진행 정도, 특별한 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 이의 투여 경로에 좌우되기 쉽다. 효과적인 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약제학적 제제, 예를 들어, 항바이러스제, 백신, 항체, 면역 향상제, 면역 억제제, 소염제 등을 포함할 수 있는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 병용하여 제형화될 수 있다.
표지된 화합물 및 분석 방법
본 발명의 또하나의 국면은 화상에서 뿐만 아니라 사람을 포함하는 조직 샘플에서 단백질 키나제 표적물을 국한시켜 정량화하고 표지된 화합물의 결합을 억제하여 키나제 리간드를 동정하기 위한 시험관내 및 생체내 검정에서 유용한 형광 염료, 스핀 라벨, 중금속 또는 방사성 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지된 화합물을 함유하는 키나제 효소 검정을 포함한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물의 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함한다. "동위원소적으로" 또는 "방사성 동위원소로 표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서(즉, 천연 발생) 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되거나 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 적합한 방사성 핵종은 2H(중수소의 경우 D로서 기재되기도 함), 3H (삼중수소의 경우 T로서 기재되기도 함), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방사성 동위원소로 표지된 화합물에 도입된 방사성 핵종은 상기 방사성 동위원소로 표지된 화합물의 특정 용도에 좌우된다. 예를 들어, 시험관내 IDO 효소 표지화 및 경쟁 검정의 경우, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S를 도입하는 화합물이 일반적으로 가장 유리하다. 방사성 동위원소 화상 용도의 경우, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 1311, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용하다.
"방사성 동위원소로 표지된" 또는 "표지된 화합물"은 하나 이상의 방사성 핵종이 도입된 화합물인 것으로 이해된다. 몇몇 양태에서, 방사성 핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
방사성 동위원소를 유기 화합물에 도입하기 위한 합성 방법을 본 발명의 화합물에 적용가능하고, 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있다.
본 발명의 방사성 동위원소 표지된 화합물은 화합물을 동정하고/평가하기 위한 스크리닝 검정에 사용될 수 있다. 일반적인 방법으로, 새로 합성되거나 동정된 화합물(즉, 시험 화합물)을 본 발명의 방사성 동위원소로 표지된 화합물의 효소에의 결합을 감소시키는 능력에 대해 평가할 수 있다. 따라서, 효소에 결합하는 방사성 동위원소로 표지된 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 이의 결합 친화도와 직접 서로 관련된다.
키트
본 발명은 또한 질환, 예를 들어, 암 및 본원에서 언급된 기타 질환의 치료 또는 예방에서 유용한 약제학적 키트를 포함하고, 이는 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 이러한 키트는 추가로, 경우에 따라, 하나 이상의 각종 통상적인 약제학적 키트 성분, 예를 들어, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 갖는 용기, 추가의 용기 등을 추가로 포함할 수 있고, 이는 당해 기술 분야의 숙련가에게 용이하게 자명하다. 투여되는 성분의 양, 투여 지침 및/또는 성분의 혼합에 대한 지침을 나타내는 삽입물 또는 라벨로서의 지침서가 또한 키트 내에 포함될 수도 있다.
본 발명은 특정 실시예로 보다 상세하게 기술된다. 다음 실시예는 예시 목적으로 제공되고, 본 발명을 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다. 당해 기술 분야의 숙련가들은 변경하거나 변형시켜 본질적으로 동일한 결과를 수득할 수 있는 다수의 중요하지 않은 변수를 용이하게 인지할 것이다. 실시예의 화합물이 본원에서 제공된 하나 이상의 검정에 따라 c-Met의 억제제인 것으로 밝혀졌다.
실시예
본 발명의 화합물에 대한 실험이 하기에 제공된다. 몇몇 경우에, 조악한 생성물은 위치이성체의 혼합물이다. 통상적으로, 이들 이성체들은 실시예에서 지시된 바와 같이 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 플래시 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 예비 규모 상에서 분리된다. 통상적인 예비 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 컬럼 조건은 다음과 같다:
pH = 2 정제: Waters Sunfire™ C18 5μm, 19 x 100mm 칼럼, 이동상 A: 물 중의 0.1% TFA(트리플루오로아세트산) 및 이동상 B: 아세토니트릴 중의 0.1% TFA로 용출; 유속: 30ml/m, 분리 구배는 문헌[참조: "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]에 기술된 바와 같은 화합물 특이적 방법 최적화 프로토콜(the Compound Specific Method Optimization protocol)을 사용하여 각 화합물에 대해 최적화하였다.
pH = 10 정제: Waters XBridge C18 5μm, 19 x 100mm 컬럼, 이동상 A: 물 중의 0.15% NH4OH 및 이동상 B: 아세토니트릴 중의 0.15% NH4OH로 용출; 유속은 30ml/m이었고, 분리 구배는 문헌[참조: "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]에 기술된 바와 같은 화합물 특이적 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각 화합물에 대해 최적화하였다.
분리된 이성체를 통상적으로 다음과 같은 조건하에 순도를 위해 분석적 액체 크로마토그래피 질량 분광학((LCMS)에 적용시킨다: 장비; Agilent 1100 시리즈, LC/MSD, 컬럼: Waters Sunfire™ C18 5μm, 2.1 x 5.0mm, 완충제: 이동상 A: 물 중의 0.025% TFA 및 이동상 B: 아세토니트릴 중의 0.025% TFA; 유속 1.5mL/분으로 3분 내에 B의 2% 내지 80% 구배. 실시예에서 체류 시간(Rt)은 다르게 구체화되지 않으면 이러한 분석적 LC/MS 조건을 의미한다.
실시예 1: 2-(4-플루오로페닐)-7-(4-메톡시벤질)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진
단계 1. 2,2-디에톡시-1-(4-플루오로페닐)에탄온
디클로로메탄(50mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-2,2-디하이드록시에탄온(4.0g, 0.024mol), 에틸 오르토포르메이트(7.3g, 49mmol), 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(200g, 1.05mol)의 혼합물을 40분 동안 환류시켰다. 실온(RT)으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(5.2g)을 수득하였다. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.18-8.25(m, 2H), 7.08-7.16(m, 2H), 5.18(s, 1H), 3.58-3.82(m, 4H), 1.25(t, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 2. 6-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
에탄올(50mL) 중의 2,2-디에톡시-1-(4-플루오로페닐)에탄온(5.2g, 23mmol), 세미카바지드 하이드로클로라이드(2.6g, 24mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔사를 아세트산(50mL)에 용해시키고, 130℃로 6시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 에테르로 연마하고, 여과하고, 디에틸 에테르 및 이어서 헥산으로 세척하였다. 결정질 물질을 수집하고, 고진공하에 건조시켜 목적하는 생성물(4.2g, 96%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 192.1.
단계 3. 3-클로로-6-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진
클로로포름(5.0mL) 중의 3-클로로-6-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진(1.0g, 5.23mmol) 및 포스포릴 클로라이드(8.0mL)의 혼합물을 환류 조건하에 밤새 가열시켰다. 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(60mL)에 용해시키고, 교반하면서 얼음에 부었다. 혼합물을 수성 2N 탄산칼륨으로 중화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(3x20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(600mg, 54.6%)을 수득하였다. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.88(s, 1H), 8.06-8.12(m, 2H), 7.06-7.14(m, 2H). LCMS: (M+H) = 210.1/212.1.
단계 4. 6-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민
암모니아 가스를 테트라하이드로푸란(8mL) 중의 3-클로로-6-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진(600mg, 0.0029mol)의 용액을 통해 5분 동안 -40℃에서 버블링시켰다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 목적하는 생성물(550mg)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 209.1.
단계 5. 3-(4-메톡시페닐)프로판알
디클로로메탄(10mL) 중의 디메틸 설폭사이드(5.1mL)의 용액을 디클로로메탄(40mL) 중의 옥살릴 클로라이드(3.0mL, 36mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료하면, 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(20mL) 중의 4-메톡시벤젠프로판올(3.0g, 18mmol)의 용액을 -78℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 수득한 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민(15mL, 110mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 수득한 혼합물을 0℃로 가온하고, 당해 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(30mL)으로 희석하고, 물(15mL)로 급냉시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 헥산(구배: 3분: 0/100으로부터 23분: 20/80) 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(1.50g, 51%)을 수득하였다.
단계 6. 2-클로로-3-(4-메톡시페닐)프로판알
N-클로로석신이미드(980mg, 0.0073mol)를 디클로로메탄(10mL, 200mmol) 중의 3-(4-메톡시페닐)프로판알(1.0g, 6.1mmol) 및 D-프롤린(40mg, 0.3mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1시간 후에 가온하고, 물로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(860mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 9.52(s, 1H), 7.18(dd, 2H), 6.84(dd, 2H), 4.36(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.32(m, 1H), 3.02(m, 1H).
단계 7. 2-(4-플루오로페닐)-7-(4-메톡시벤질)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진
3급-아밀 알콜(1mL) 중의 6-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 하이드로클로라이드(50mg, 0.2mmol) 및 2-클로로-3-(4-메톡시페닐)프로판알(48mg, 0.24mmol)의 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 예비 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물(7.1mg)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 335.1.
실시예 2: 2-(4-플루오로페닐)-7-[1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필]이미다조[1,2-b]-[1,2,4]-트리아진
단계 1. 1-메톡시-4-1-[(E)-2-메톡시비닐]사이클로프로필벤젠
테트라하이드로푸란(THF)(6.8mL, 6.8mmol) 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드를 THF(6.0mL, 74mmol) 중의 클로로(메톡시메틸)트리페닐포스포란(2.3g, 6.8mmol)의 현탁액에 -10℃에서 서서히 첨가한 다음, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(2.0mL) 중의 1-(4-메톡시페닐)사이클로프로판카브알데히드(300mg, 1.7mmol)를 반응 혼합물에서 0℃에서 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 헥산(0-10%) 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2. [1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필]아세트알데히드
1N HCl(3.0mL)을 테트라하이드로푸란(5.0mL) 중의 1-메톡시-4-1-[(E)-2-메톡시비닐]사이클로프로필벤젠(350mg, 1.7mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반한 다음, 농축 염산(0.2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 헥산(0-10%) 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 190.9.
단계 3. 클로로[1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필]아세트알데히드
L-프롤린(10mg, 0.1mmol)을 클로로포름(1mL) 중의 [1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필]아세트알데히드(100mg, 0.53mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 다음, N-클로로석신이미드(84mg, 0.63mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 헥산으로 희석하고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔사를 헥산(0-10%) 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 4. 2-(4-플루오로페닐)-7-[1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필]이미다조[1,2-b]-[1,2,4]-트리아진
이소프로필 알콜(0.6mL) 중의 6-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민(20.1mg, 0.106mmol) 및 클로로[1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필]아세트알데히드(53mg, 0.24mmol)의 혼합물을 90℃로 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 메탄올로 희석하고, 질량 유도 RP-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 361.1.
실시예 3: 6-(1-(2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로프로필)퀴놀린
이 화합물은 실시예 2의 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H) = 382.0.
실시예 4: 6-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시벤질)이미다조[1,2-a]피리미딘
단계 1. 2-클로로-5-(4-플루오로페닐)피리미딘
1,4-디옥산(6mL) 중의 5-브로모-2-클로로피리미딘(500mg, 2mmol), 4-플루오로페닐보론산(430mg, 3.1mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물(1:1)(210mg, 0.26mmol) 및 탄산칼륨(1.8g, 13mmol)의 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로파하에 조사하였다. 냉각시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(376mg)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 209.0.
단계 2. 5-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-아민
밀봉관에서 메탄올(10mL) 중의 7M 암모니아 중의 2-클로로-5-(4-플루오로페닐)피리미딘(376mg)을 50℃에서 밤새 가열시켰다. 농축시킨 후, 생성물을 수득(360g)하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS : (M+H) = 190.1.
단계 3. 6-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시벤질)이미다조[1,2-a]피리미딘
밀봉 반응 바이알에서 3급-아밀 알콜(1.0mL) 중의 5-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-아민(50mg, 0.3mmol), 2-클로로-3-(4-메톡시페닐)프로판알(52mg, 0.26mmol)의 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 예비 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 334.0.
실시예 5: 6-(4-플루오로페닐)-3-(1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘
이 화합물은 실시예 4의 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 360.1.
실시예 6: 6-(1-(6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로필)퀴놀린
이 화합물은 실시예 4의 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 381.0.
실시예 7: 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
단계 1. 4-브로모-3-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
옥살릴 클로라이드(38.1mL, 450mmol)를 디클로로메탄(300mL) 중의 4-브로모-3-플루오로벤조산(49.3g, 225mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 이어서, N,N'-디메틸포름아미드(1.0mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 톨루엔으로 3회 공증발시켰다. 이어서, 잔사를 디클로로메탄(100mL)에 용해시켰다. 이 용액을 디클로로메탄(300mL) 및 물(300mL) 중의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(30.7g, 315mmol) 및 탄산칼륨(120g, 900mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(2×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 생성물(58.5g)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 261.9/263.9.
단계 2. 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)에탄온
테트라하이드로푸란(500mL) 중의 4-브로모-3-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(58.5g, 223mmol)의 용액에 THF(125mL, 380mmol) 중의 3M 메틸마그네슘 클로라이드를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 차가운 염화암모늄 수용액(150mL)으로 급냉시켰다. 유기층을 분리하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시켰다. 수성층을 물(100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고 감압하에 농축시켜 생성물(48.4g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3.(4-브로모-3-플루오로페닐)(옥소)아세트알데히드 및 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2,2-디하이드록시에탄온
디메틸 설폭사이드(40mL) 중의 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)에탄온(9.0g, 41mmol)의 용액에 브롬화수소의 48% 수용액(14mL)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고체를 진공하에 밤새 건조시켜 목적하는 생성물 8.1g을 수득하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물 2.2g을 추가로 수득하였다(총 10.3g).
단계 4. 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2,2-디에톡시에탄온
톨루엔(50mL) 중의 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2,2-디하이드록시에탄온 또는 4-브로모-3-플루오로페닐)(옥소)아세트알데히드(7.0g, 28mmol)의 혼합물에 에틸 오르토포르메이트(12mL, 70mmol) 및 p-톨루엔설폰산(200mg, 1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5. 6-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민
에탄올(200mL) 및 물(4mL) 중의 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2,2-디에톡시에탄온(15.2g, 50mmol), 아미노구아니딘 비카보네이트(10.2g, 75mmol) 및 수산화칼륨(6.6g, 100mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 아세토니트릴로 세척하고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄(100mL)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에탄올(50mL)에 용해시켰다. 이 용액에 0.2N 염산(50mL)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 110℃로 8시간 동안 가열하고, 빙수욕으로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 이소프로판올로 세척하여 목적하는 생성물(5.5g, 41%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 286.8/288.8. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 8.60(s, 1H), 7.79(dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 7.61(dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.43(s, 2H).
단계 6. 3-퀴놀린-6-일프로판알
플라스크 중의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(480mg, 0.52mmol) 및 트리-3급-부틸-포스포늄 테트라플루오로보레이트(300mg, 1.0mmol)을 증발시키고, 질소(2회)로 재충전시켰다. 1,4-디옥산(31mL)을 첨가한 다음, 6-브로모퀴놀린(7.2g, 35mmol), 2-프로펜-1-올(4.7mL, 69mmol) 및 N-사이클로헥실-N-메틸-사이클로헥산아민(8.9mL, 42mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 용기를 배출시키고, 질소(2회)로 재충전시켰다. 반응 혼합물을 30℃에서 24시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(30mL)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 유기 추출물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 헥산(0-50%) 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(약 55%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 186.0;(M+H2O+H)+ = 204.0.
단계 7. 2-클로로-3-퀴놀린-6-일프로판알
L-프롤린(410mg, 3.5mmol)을 클로로포름(39mL) 중의 3-퀴놀린-6-일프로판알(3.27g, 17.6mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 다음, N-클로로석신이미드(2.48g, 18.5mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물은 주위 온도로 서서히 가온하고, 1시간 동안 교반하고, LCMS로 모니터링하였다. 용매를 감압하에 농축시키고, 잔사를 헥산(0-50%) 중의 에틸 아세테이트로 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 목적하는 생성물(95%)을 수득하였다. LCMS: (M+H+H2O) = 237.9/239.9.
단계 8. 6-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]메틸-퀴놀린
밀봉관에서 이소프로필 알콜(10.0mL) 중의 6-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민(800mg, 2.97mmol) 및 2-클로로-3-퀴놀린-6-일프로판알(784mg, 3.57mmol)의 혼합물을 110℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 생성물을 침전시키고, 여과하여 수집하였다. 모액을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네늄으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄(0-6%) 중의 메탄올로 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 목적하는 생성물(65%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 434.0/436.0.
단계 9. 2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조-니트릴
시안화아연(131mg, 1.11mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(35mg, 0.038mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(78.5mg, 0.136mmol), 및 N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.22mL, 1.4mmol)을 마이크로파 튜브에서 N,N-디메틸포름아미드(8.7mL) 중의 6-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]-트리아진-7-일]메틸퀴놀린(480mg, 1.10mmol)의 혼합물에 연속적으로 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 3회 탈기시키고, 마이크로파 조사하에 500초 동안 160℃로 가열하였다. 대부분의 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 디클로로메탄(0-6%) 중의 메탄올로 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 목적하는 생성물(90%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 381.0.
단계 10. 2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산
염산(5.0mL, 53mmol) 및 물(1.0mL)의 농축 용액 중의 2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조니트릴(750mg, 2mmol)을 105℃에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득한 잔사를 물로 세척하고, 여과하여 조 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 400.0.
단계 11. 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드(5.0mL) 중의 2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산(0.350g, 0.876mmol) 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(540mg, 1.0mmol)을 주위 온도에서 3분 동안 교반하였다. THF(3.0mL) 중의 2M 메틸아민의 용액을 0℃에서 서서히 첨가한 다음, 트리에틸아민(0.61mL, 4.4mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 물(1.0mL)를 첨가하고, 고체를 여과하여 아세토니트릴 및 물로 세척하였다. 황색 고체(260mg)는 LCMS에 의해 유리 염기로서 목적하는 생성물인 것으로 밝혀졌다. 이어서, 고체를 1.05당량의 염산으로 처리하여 염산 염을 수득하였다. 모액을 예비 HPLC로 추가로 정제하여 또 다른 배치의 생성물(약 90%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 413.0.
실시예 8: 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-7-[(4-메톡시페닐)티오]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진
단계 1. 1-[(2,2-디메톡시에틸)티오]-4-메톡시벤젠
에탄올(25.0mL) 중의 나트륨 에톡사이드(3.26g, 48.0mmol)의 빙냉 용액에 4-메톡시벤젠티올(6.73g, 48.0mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 2-브로모-1,1-디메톡시에탄(5.64mL, 48.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 침전물을 여과하여 분리하고, 모액을 감압하에 증발시켰다. 수득한 잔사를 디에틸 에테르(100mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 조 생성물(11.0g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 7.40(m, 2H), 6.85(m, 2H), 4.47(t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.34(s, 6H), 3.01(d, J = 5.6 Hz, 2H).
단계 2. [(4-메톡시페닐)티오]아세트알데히드
1-[(2,2-디메톡시에틸)티오]-4-메톡시벤젠(11.0g)을 1% 수성 염산(60mL) 및 아세톤(30mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 아세톤을 감압하에 제거하고, 잔사를 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(8.5g, 97%)을 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 9.55(t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.36(m, 2H), 6.84(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.40(d, J = 4.2 Hz, 2H).
단계 3. 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-7-[(4-메톡시페닐)티오]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진
클로로포름(1.2mL) 중의 [(4-메톡시페닐)티오]아세트알데히드(36.4mg, 0.2mmol) 및 D-프롤린(4.6mg, 0.04mmol)의 냉각된(0℃) 반응 혼합물에 N-클로로석신이미드(26.7mg, 0.2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하한 다음, 점차 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물에 [6-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민(26.9mg, 0.1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 이소프로판올(2mL)에 용해시키고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 RP-HPLC(pH=10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H)+ = 431.0.
실시예 9: 2-플루오로-4-(3-[(4-메톡시페닐)티오]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-N-메틸벤즈아미드
단계 1. 4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드
톨루엔(6.0mL) 및 에탄올(3.0mL) 및 물(3.0mL) 중의 4-브로모-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(900mg, 3.9mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(710mg, 3.2mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(100mg, 0.1mmol) 및 탄산칼륨(1.3g, 9.7mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 고체를 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 목적하는 생성물(720mg)을 수득하였다.
단계 2. 2-플루오로-4-(3-[(4-메톡시페닐)티오]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-N-메틸벤즈아미드
이 화합물은 실시예 8의 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H) = 409.0.
실시예 10: 2-클로로-4-3-[(4-메톡시페닐)티오]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일-N-메틸벤즈아미드
이 화합물은 실시예 8의 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H) = 425.0/427.0.
실시예 11: 2-플루오로-N-메틸-4-[3-(퀴놀린-6-일티오)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
단계 1. 2-플루오로-4-이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일-N-메틸벤즈아미드
이소프로필 알콜(4mL) 중의 4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(123mg, 0.5mmol) 및 클로로아세트알데히드(0.318mL, 2.5mmol)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산으로 연마하였다. 형성된 고체를 수집하고, 감압하에 건조시켜 목적하는 생성물(120mg, 88.8%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 271.0.
단계 2. 4-(3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드
브롬(17.4㎕, 0.338mmol)을 아세트산(2.6mL) 중의 나트륨 아세테이트(40.3mg, 0.491mmol) 및 2-플루오로-4-이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일-N-메틸벤즈아미드(83.0mg, 0.307mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄(0-50%) 중의 에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물(95mg, 88.6%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 348.8/350.9.
단계 3. 퀴놀린-6-티올
N,N-디메틸아세트아미드(4mL) 중의 6-브로모퀴놀린(0.81g, 3.89mmol)의 용액에 나트륨 메틸 머캅타이드(2.0g, 28.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 1N 염산으로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다(0.50g, 79%). LCMS: (M+H)+ = 161.9.
단계 4. 2-플루오로-N-메틸-4-[3-(퀴놀린-6-일티오)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
N,N-디이소프로필에틸아민(70㎕, 0.4mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(O)(4.58mg, 0.0050mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(5.79mg, 0.010mmol)을 마이크로파 튜브에서 1,4-디옥산(0.42mL) 중의 4-(3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(69.8mg, 0.2mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 3회 탈기시키고, 100℃로 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 여과하였다. 여액을 RP-HPLC(pH 10)으로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 430.0.
실시예 12: 2-클로로-N-메틸-4-[3-(퀴놀린-6-일티오)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 11의 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H) = 446.0
실시예 13: 메틸 2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일티오)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조에이트
단계 1. 6-[(2,2-디메톡시에틸)티오]퀴놀린
N,N-디메틸아세트아미드(4.0mL) 중의 6-브로모퀴놀린(0.832g, 4.0mmol)의 용액에 나트륨 메틸 머캅타이드(0.841g, 12.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 2-브로모-1,1-디메톡시에탄(1.41mL, 12.0mol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 에탄올(5mL)로 희석하고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 침전된 염을 여과하여 분리한 후, 모액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르(50mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 249.9.
단계 2.(퀴놀린-6-일티오)아세트알데히드
6-[(2,2-디메톡시에틸)티오]퀴놀린(1.0g)을 수성 1N 염산(6mL) 및 아세톤(3mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 아세톤을 감압하에 제거하였다. 수성층을 포화 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 204.0;(M+H20) = 221.9;(M+MeOH) = 236.0.
단계 3. 4-아세틸-2-플루오로벤조니트릴
N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.667mL, 4.42mmol), 시안화아연(1.46g, 12.4mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(54.05mg, 0.059mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(124.3mg, 0.215mmol)을 마이크로파 튜브에서 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중의 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)에탄온(4.34g, 20.0mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 3회 탈기시키고, 240초 체류 시간 및 300W 최대 출력으로 마이크로파 조사하에 160℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 용출제로서 디클로로메탄을 사용하는 중간 실리카 겔의 박층으로 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 헥산(0-40%) 중의 에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(3.20g, 98.1%)을 수득하였다.
단계 4. 4-아세틸-2-플루오로벤조산
수성 염산(20%, 100mL) 중의 4-아세틸-2-플루오로벤조니트릴(2.42g, 14.8mmol)의 현탁액을 밤새 환류(오일 욕 온도: 110℃)시켰다. 냉각시킨 후, 형성된 결정을 여과하여 수집하고, 건조시켜 목적하는 생성물(2.16g)을 수득하였다. 모액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 물로 세척하고, 여과하여 목적하는 생성물 300mg(2.46g, 91%)을 수득하였다. LCMS(M+H)=182.9.
단계 5. 메틸 4-아세틸-2-플루오로벤조에이트
디클로로메탄(30mL) 중의 4-아세틸-2-플루오로벤조산(46.1mmol, 0.0461mol)을 옥살릴 클로라이드(7.8mL, 92mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.2mL)로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄(50mL, 0.78mol)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메탄올(4.7mL) 및 트리에틸아민(16mL, 120mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 물, 수성 1N 염산 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(5.64g, 62.4%)을 수득하였다.
단계 6. 메틸 2-플루오로-4-(옥소아세틸)벤조에이트
디메틸 설폭사이드(20mL) 중의 물(2.8mL) 중의 메틸 4-아세틸-2-플루오로벤조에이트(1.6g, 8.2mmol) 및 8.8M 브롬화수소의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 부었다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다(1.60g, 93.3%).
단계 7. 메틸 4-(디에톡시아세틸)-2-플루오로벤조에이트
톨루엔(60mL) 중의 메틸 2-플루오로-4-(옥소아세틸)벤조에이트(6.0g, 0.028mol), 에틸 오르토포르메이트(12.0mL, 0.071mol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(200mg)의 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 8. 메틸 2-플루오로-4-[3-(메틸티오)-1,2,4-트리아진-6-일]벤조에이트
메틸 4-(디에톡시아세틸)-2-플루오로벤조에이트(3.0g, 0.01mol)를 에탄올(30mL)에 용해시켰다. 티오세미카바지드(1.2g, 0.013mol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(100mg)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 주위 온도에서 메틸 요오다이드(3mL, 0.05mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 아세트산(50mL)에 용해시키고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올에 용해시키고, 침전물을 여과하여 수집하고, 감압하에 농축시켜 목적하는 생성물(1.2g, 41%)을 수득하였다.
단계 9. 메틸 4-(3-아미노-1,2,4-트리아진-6-일)-2-플루오로벤조에이트
디클로로메탄(90mL) 중의 메틸 2-플루오로-4-[3-(메틸티오)-1,2,4-트리아진-6-일]벤조에이트(1.2g, 4.3mmol)의 용액에 0℃에서 디클로로메탄(5.0ml) 중의 m-클로로퍼벤조산(1.5g, 6.4mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 나트륨 티오설페이트로 급냉시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 목적하는 중간체를 수득하였다. LCMS: 295.9(M+H).
상기 중간체와 이소프로필 알콜(20mL) 중의 2M 암모니아 용액의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고, 이소프로판올로 세척하여 목적하는 생성물(700mg, 60%)을 수득하였다. LCMS: 248.9, 267.0.
단계 10. 메틸 2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일티오)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조에이트
클로로포름(1.0mL) 중의 (퀴놀린-6-일티오)아세트알데히드(40.6mg, 0.2mmol) 및 D-프롤린(4.6mg, 0.04mmol)의 냉각(0℃) 혼합물에 교반하면서 N-클로로석신이미드(26.7mg, 0.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 주위 온도로 2시간 동안 점차 가온하였다. 혼합물에 메틸 4-(3-아미노-1,2,4-트리아진-6-일)-2-플루오로벤조에이트(24.8mg, 0.1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 이소프로판올(2mL)에 용해시키고, 밤새 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 RP-HPLC(pH 10)으로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 432.3.
실시예 14: 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-7-(4-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진
단계 1. (4-메톡시페녹시)아세트알데히드
1-(2,2-디에톡시에톡시)-4-메톡시벤젠(4.8g, 20mmol)을 1% 수성 HCl(30mL) 및 아세톤(15mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 아세톤을 감압하에 제거하였다. 수성 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 감압하에 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(3.30g, 99.3%).
단계 2. 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-7-(4-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진
클로로포름(1.0mL) 중의 (4-메톡시페녹시)아세트알데히드(33.2mg, 0.2mmol) 및 D-프롤린(4.6mg, 0.04mmol)의 냉각(0℃) 혼합물에 교반하면서 N-클로로석신이미드(26.7mg, 0.2mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 2시간 동안 주위 온도로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물에 6-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민(26.9mg, 0.1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 이소프로판올(2mL)에 용해시키고, 밤새 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 RP-HPLC(pH 10)으로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 415.0/416.9.
실시예 15: 3-(4-메톡시페녹시)-6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘
단계 1. 5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-아민
N,N-디메틸포름아미드(5.0mL) 중의 4-메틸-1H-피라졸(0.72g, 0.0088mol), 5-브로모피리미딘-2-아민(1.3g, 7.3mmol), 요오드화구리(I)(58.2mg, 0.306mmol), N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(0.193mL, 1.22mmol), 탄산칼륨(1.77g, 12.8mmol)의 현탁액을 마이크로파하에 180℃에서 1시간 동안 조사하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 메틸 클로라이드(0-10%) 중의 메탄올로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 176.0.
단계 2. 3-(4-메톡시페녹시)-6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘
이 화합물은 실시예 14의 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H) = 322.0.
실시예 16: 6-(4-브로모페닐)-3-(4-메톡시페녹시)이미다조[1,2-a]피리미딘
단계 1. (2Z)-2-(4-브로모페닐)-3-(디메틸아미노)아크릴알데히드
포스포릴 클로라이드(55.0mL, 590mmol)를 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(80.0mL)에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 4-브로모페닐아세트산(43.0g, 200mmol)을 조금씩 첨가하였다. 수득한 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 외부 냉각시키면서 얼음과 물의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 얼음을 간헐적으로 첨가하여 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 급냉을 완료한 경우, 탄산칼륨 및 얼음을 pH 11이 수득될 때까지 서서히 첨가하였다. 소량의 에탄올을 첨가하여 거품을 조정하였다. 알칼리 혼합물에 톨루엔(120mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시켰다. 수성층을 톨루엔(2×50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화하여 목적하는 생성물(26.5g, 52%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 281.0/283.0.
단계 2. 5-(4-브로모페닐)피리미딘-2-아민
에탄올(10mL) 중의 (Z)-2-(4-브로모페닐)-3-(디메틸아미노)아크릴알데히드(1.27g, 5mmol), 구아니딘 하이드로클로라이드(0.525g, 5.5mmol) 및 탄산칼륨(1.38g, 10mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올 및 물로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 목적하는 생성물(1.2g, 96%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 249.9/251.9.
단계 3. 6-(4-브로모페닐)-3-(4-메톡시페녹시)이미다조[1,2-a]피리미딘
이 화합물은 실시예 14와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H) = 395.9/397.9.
실시예 17: 2-클로로-N-메틸-4-[3-(퀴놀린-6-일옥시)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
단계 1. 6-(2,2-디메톡시에톡시)퀴놀린
N,N-디메틸포름아미드(30mL) 중의 퀴놀린-6-올(5.81g, 40mmol)의 냉각(0℃) 용액에 THF(40mL, 40mmol) 중의 나트륨 헥사메틸디실라잔의 1M 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 2-브로모-1,1-디메톡시에탄(5.18mL, 44mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르(100mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔사를 헥산(0-50%) 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(9g, 96%)을 수득하였다. LCMS: (M+H)+= 233.9.
단계 2. 2-(퀴놀린-6-일옥시)아세트알데히드
6-(2,2-디메톡시에톡시)퀴놀린(9.0g)을 수성 1N 염산(60mL) 및 아세톤(30mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 아세톤을 감압하에 제거하였다. 잔사에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 수성 1N NaOH로 중화시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(4.8g). LCMS: (M+H20) = 205.9, 및 (M+MeOH) = 219.9.
단계 3. 2-클로로-N-메틸-4-[3-(퀴놀린-6-일옥시)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 14의 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H) = 430.0/432.0
실시예 18: 2-플루오로-N-메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
단계 1. 퀴놀린-6-일아세토니트릴
3구 환저 플라스크에서 N,N-디메틸포름아미드(360mL) 중의 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(6.7g, 12mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(10g, 12mmol), 6-브로모퀴놀린(120g, 577mmol)의 혼합물에 교반하면서 질소 양압하에 (트리메틸실릴)아세토니트릴(98.7mL, 721mmol), 이어서 아연 디플루오라이드(42g, 400mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 질소 대기하에 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 105℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 암모니아 수용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(3×500mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 헥산(0-65%) 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(70g, 72.1%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 168.9.
단계 2. 1-퀴놀린-6-일사이클로프로판카보니트릴
60mL의 50% 수성 수산화나트륨을 1-브로모-2-클로로에탄(22.0mL, 265mmol), 퀴놀린-6-일아세토니트릴(16.0g, 66.6mmol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(990mg, 4.3mmol)의 혼합물에 50℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 100mL 물에 붓고, 디클로로메탄(3×100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 디클로로메탄 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(12.4g, 96%).
단계 3. 1-퀴놀린-6-일사이클로프로판카브알데히드
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(THF 중의 1M, 96mL, 96mmol)을 톨루엔(120mL) 중의 1-퀴놀린-6-일사이클로프로판카보니트릴(12.4g, 63.9mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 대기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5℃ 내지 0℃로 가온하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시켰다. 이소프로필 알콜(10mL)을 주의하여 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -5 내지 0℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 목적하는 생성물(12g, 95.1%)을 수득하였다.
단계 4. 6-1-[(E)-2-메톡시비닐]사이클로프로필퀴놀린
테트라하이드로푸란(10mL) 중의 클로로(메톡시메틸)트리페닐포스포란(3.5g, 10mmol)의 용액에 0℃에서 테트라하이드로푸란(10mL) 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF(5mL) 중의 1-퀴놀린-6-일사이클로프로판카브알데히드(500mg, 2.5mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 용액을 농축시키고, 잔사를 헥산(0-30%, 17분 이내) 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(450mg, 78.8%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 226.3.
단계 5. (1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드
THF(30mL) 중의 6-1-[(E)-2-메톡시비닐]사이클로프로필퀴놀린(450mg, 2.0mmol)의 용액에 주위 온도에서 교반하면서 3mL의 10% HCl 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(410mg, 97.2 %). LCMS: (M + H) = 212.2;(M + H2O + H) = 230.2.
단계 6. 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드
냉각(0℃)된 디클로로메탄(10mL) 중의 (1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(410mg, 1.94mmol), D-프롤린(45mg, 0.39mmol)의 혼합물에 교반하면서 N-클로로석신이미드(311mg, 2.33mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 실온으로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔사를 헥산(0-25%, 15분내) 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(320mg, 67.1%)을 수득하였다. LCMS: (M + H) = 246.2;(M + H2O + H) = 264.2.
단계 7. 2-플루오로-N-메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
에탄올(20mL) 중의 4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(0.72g, 2.9mmol) 및 1-[2-클로로-1-하이드록시-2-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)에틸]피롤리딘-2,5-디온(1.0g, 2.9mmol)의 혼합물을 105℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 RP-HPLC(pH = 2)로 정제하여 목적하는 생성물을 트리플루오로아세트산(1.0g, 43.9%)으로서 수득하였다. LCMS: (M + H) = 438.0.
실시예 19: 6-(4-브로모페닐)-3-[(4-메톡시페닐)티오]이미다조[1,2-a]피리미딘
이 화합물은 실시예 8의 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H) = 412.0/414.0; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 8.83(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.61(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.65(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.14(m, 2H), 6.80(m, 2H), 3.75(s, 3H).
실시예 20: 2-(4-플루오로페닐)-7-[(4-메톡시페닐)티오]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진
이 화합물은 실시예 8의 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H) = 353.0; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 8.88(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.96-8.01(m, 4H), 7.45(m, 2H), 6.82(m, 2H), 3.76(s, 3H).
실시예 21: 6-(1-{6-[3-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일}사이클로프로필)퀴놀린
단계 1. 4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-플루오로페놀
에탄올(15mL), 물(5mL) 및 톨루엔(15mL) 중의 5-브로모피리미딘-2-아민(3.3g, 19mmol), (3-플루오로-4-하이드록시페닐)모론산(2.7g, 17mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.6g, 0.5mmol), 탄산나트륨(18.3g, 172mmol)의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. 3급-부틸 2-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-플루오로페녹시]프로피오네이트
테트라하이드로푸란(THF, 5.0mL) 중의 트리페닐포스핀(0.315g, 1.2mmol)의 용액에 디에틸 아조디카복실레이트(0.19mL, 1.2mmol) 및 3급-부틸(S)-2-하이드록시프로파노에이트(292mg, 2mmol)을 첨가한 다음, 4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-플루오로페놀(0.20g, 1.0mmol)을 실온에서 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 증발시키고, 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(0.24g, 72%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 334.1.
단계 3. 3급-부틸 2-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페녹시}프로파노에이트
이소프로판올 중의 3급-부틸 2-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-플루오로페녹시]프로파노에이트(0.33g, 1.0mmol) 및 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(0.24g, 1.0mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 RP-HPLC(pH 2.0)로 정제하여 목적하는 생성물(0.22g, 42%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 525.2.
단계 4. 2-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페녹시}프로판산
3급-부틸-2-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페녹시}프로파노에이트(100mg, 0.2mmol)을 메틸렌 클로라이드(5.0mL) 및 트리플루오로아세트산(5.0mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 톨루엔으로 3회 공증발시키고, 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 469.1.
단계 5. 6-(1-{6-[3-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일}사이클로프로필)퀴놀린
N,N-디메틸포름아미드(1.0mL) 중의 2-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페녹시}프로판산(59.1mg, 0.126mmol)의 용액에 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(56mg, 0.126mmol), 피롤리딘(9.0mg, 0.13mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.1mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 522.0.
실시예 22: 6-{1-[6-(1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린
단계 1. 5-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-아민
N,N-디메틸포름아미드(5.00mL) 중의 1H-피라졸(0.42g, 0.0061mol), 5-브로모피리미딘-2-아민(1.3g, 7.3mmol), 요오드화구리(I)(58.2mg, 0.306mmol), N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(0.193mL, 1.22mmol), 탄산칼륨(1.77g, 12.8mmol)의 현탁액을 마이크로파로 180℃에서 1시간 동안 조사하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드(1-10%) 중의 메탄올로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 162.1.
단계 2. 6-{1-[6-(1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린
이소프로판올(15mL) 중의 5-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-아민(0.08g, 0.5mmol) 및 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(0.1g, 0.5mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 353.1.
실시예 23: 6-{1-[6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린
이 화합물은 실시예 22의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-메틸-1H-피라졸로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 367.1.
실시예 24: N,N-디메틸-1-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-4-카복스아미드
단계 1. 에틸 1-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-3-카복실레이트
이 화합물은 실시예 22의 단계 1과 2의 방법과 유사한 방법을 사용하여 에틸 1H-피라졸-3-카복실레이트로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 425.1.
단계 2. 1-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-4-카복실산
에틸 1-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-4-카복실레이트(0.42g, 1.0mmol)를 메탄올(10mL)에 용해시키고, 물(5mL) 중의 수산화리튬(0.048g, 2.0mmol)의 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 1N HCl(2mL)로 중화시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 톨루엔(3×)으로 공증발시키고, 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 397.1.
단계 3. N,N-디메틸-1-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸}-카복스아미드
N,N-디메틸포름아미드(1.0mL) 중의 1-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-4-카복실산(50mg, 0.13mmol)의 용액에 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(65mg, 0.15mmol), 디메틸아민(THF 중의 2M, 0.10mL, 0.2mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 424.1.
실시예 25: N-[1-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)에틸]-1-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-카복스아미드
이 화합물은 실시예 24의 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-4-카복실산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 521.0.
실시예 26: N-사이클로헥실-3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
단계 1. 메틸 3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
이소프로필 알콜(3mL) 중의 메틸 2-아미노피리미딘-5-카복실레이트(153mg, 1.0mmol) 및 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(270mg, 1.1mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 메탄올(3mL)로 희석하고, 예비 RP-HPLC로 처리하여 2개의 위치이성체: 메틸 3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트(이성체-I, 45mg, Rt = 1.763분) 및 메틸 3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-카복실레이트(이성체-II, 89mg, Rt = 1.001분)를 수득하였다. LCMS: (M+H) = 345.1.
단계 2. 3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산
물(0.16mL) 및 메탄올(1.0mL) 중의 메틸 3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트(14mg, 0.040mmol, 단계 1로부터의 이성체-I), 1M 수산화리튬의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1N HCl(0.16mL)로 중화시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 331.0.
단계 3. N-사이클로헥실-3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
트리에틸아민(13.9㎕, 0.1mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL) 중의 3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산(8.26mg, 0.025mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(14.3mg, 0.0275mmol) 및 사이클로헥산아민(5.7㎕, 0.05mmol)의 혼합물에 실온에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 메탄올(1.3mL)로 희석하였다. 수득한 용액을 RP-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 412.1.
실시예 27: 3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
이 화합물은 실시예 26의 방법과 유사한 방법을 사용하여 3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 414.1.
실시예 28: N-사이클로부틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
단계 1. 3급-부틸 4-(2-아미노피리미딘-5-일)벤조에이트
물(2.0mL) 중의 탄산나트륨(0.636g, 6.0mmol)을 에탄올(3mL) 및 톨루엔(3mL) 중의 5-브로모피리미딘-2-아민(0.348g, 2.0mmol), [4-(3급-부톡시카보닐)페닐]보론산(0.533g, 2.4mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(69mg, 0.06mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 목적하는 생성물(470mg, 86.6%)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 272.1.
단계 2. 3급-부틸 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조에이트
이소프로필 알콜(3mL) 중의 3급-부틸 4-(2-아미노피리미딘-5-일)벤조에이트(0.144g, 0.531mmol) 및 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(0.156g, 0.637mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 트리에틸아민을 사용하여 pH = 9로 조절하고, 용매를 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(0-5%) 중의 MeOH를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물(125mg, 50.9%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 463.1.
단계 3. 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산
3급-부틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조에이트(0.125g, 0.27mmol)을 1,4-디옥산(1.5mL) 중의 4M HCl로 실온에서 3시간 동안 처리하였다. 혼합물을 경사분리하였다. 고체를 에테르로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물을 HCl 염(129mg, 99.5%)으로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 407.1.
단계 4. N-사이클로부틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
N,N-디이소프로필에틸아민(30.0㎕, 0.172mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 중의 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 디하이드로클로라이드(18.5mg, 0.0386mmol), 사이클로부탄아민(4.12mg, 0.0579mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(20.5mg, 0.0463mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 메탄올(0.8mL)로 희석하였다. 수득한 용액을 RP-HPLC(pH 10)로 희석하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 460.1.
실시예 29: 6-(1-{6-[4-(아제티딘-1-일카보닐)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일} 사이클로프로필)퀴놀린
이 화합물은 실시예 28의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 446.1.
실시예 30: N,N-디메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 28의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 434.1.
실시예 31: 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)벤즈아미드
이 화합물은 실시예 28의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 490.1.
실시예 32: N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-N-메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 28의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 579.2.
실시예 33: N-(1-피리딘-2-일피페리딘-4-일)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 28의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 566.2.
실시예 34: N-(1-피리딘-2-일에틸)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 28의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 511.1.
실시예 35: 6-{1-[6-(4-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카보닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린
이 화합물은 실시예 28의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 478.1.
실시예 36: N-[1-(메톡시메틸)사이클로부틸]-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 28의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 504.1
실시예 37: N-(1-피리딘-2-일피롤리딘-3-일)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
단계 1. 3급-부틸(1-피리딘-2-일피롤리딘-3-일)카바메이트
2-플루오로피리딘(1.0g, 10.3mmol) 및 3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(1.80g, 9.66mmol)의 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 형성된 고체를 에테르로 처리하고, 여과하고, 에테르로 세척하였다. 고체를 수집하고, 건조시켜 목적하는 생성물(2.50g, 98.2%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 264.1.
단계 2. 1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민 디하이드로클로라이드
3급-부틸(1-피리딘-2-일피롤리딘-3-일)카바메이트(2.5g)를 메탄올(4mL)에 용해시키고, 1,4-디옥산(8mL) 중의 4M 염화수소로 처리하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에테르로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물(2.1g, 92%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 164.1.
단계 3. N-(1-피리딘-2-일피롤리딘-3-일)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 28의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 552.2.
실시예 38: 6-[1-(6-{4-[(3-피리딘-2-일피롤리딘-1-일)카보닐]페닐}이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로필]퀴놀린
이 화합물은 실시예 28의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 537.2.
실시예 39: 6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일]카보닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린
단계 1.(S)-2-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘 디하이드로클로라이드
N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중의 3급-부틸(S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(0.936g, 5.0mmol)의 용액에 수소화나트륨(0.3g, 7.5mmol)을 수득하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 2-플루오로피리딘(0.5g, 5.15mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc(3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+56) = 209.1.
상기 생성물을 1,4-디옥산(4.0mL) 중의 4M 염화수소로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에테르(10mL)을 첨가하고, 용매를 경사분리하였다. 고체를 에테르로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물(1.07g, 90.2%)을 수득하였다.
단계 2. 6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일]카보닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린
이 화합물은 실시예 28의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 553.2.
실시예 40: N-[2-(피리딘-2-일옥시)에틸]-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
단계 1. 3급-부틸[2-(피리딘-2-일옥시)에틸]카바메이트
디에틸 아조디카복실레이트(630㎕, 4.00mmol)를 THF(6.0mL) 중의 2-하이드록시피리딘(0.380g, 4.0mmol), 3급-부틸(2-하이드록시에틸)카바메이트(0.322g, 2.0mmol) 및 트리페닐포스핀(1.05g, 4.0mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 EtOAc로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 생성물(0.353g, 74.1%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 239.2.
단계 2. 2-(피리딘-2-일옥시)에탄아민 디하이드로클로라이드
3급-부틸 2-(피리딘-2-일옥시)에틸카바메이트(0.353g)를 1,4-디옥산(0.6mL) 중의 4M 염화수소로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에테르로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물(0.30g, 96.8%)을 수득하였다.
단계 3. N-[2-(피리딘-2-일옥시)에틸]-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 28의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 527.1
실시예 41: N-[1-메틸-2-(피리딘-2-일옥시)에틸]-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 40의 방법과 유사한 방법을 사용하여 3급-부틸(2-하이드록시프로필)카바메이트로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 541.1.
실시예 42: N-(2-페녹시에틸)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 28의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 526.2.
실시예 43: N-(1S)-2,2-디메틸-1-[(메틸아미노)카보닐]프로필-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
단계 1. (2S)-3,3-디메틸-2-({4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조일}아미노)부탄산 디하이드로클로라이드
트리에틸아민(230㎕)을 메틸렌 클로라이드(10mL) 중의 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 디하이드로클로라이드(162mg, 0.339mmol), 3급-부틸(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 하이드로클로라이드(75.8mg, 0.339mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(165mg, 0.373mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, NaHCO3(7.5%) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사[LCMS: (M+H) = 576.2]를 1,4-디옥산(4M, 1.0mL) 중의 HCl로 실온에서 3시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 에테르로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2. N-(1S)-2,2-디메틸-1-[(메틸아미노)카보닐]프로필-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
N,N-디이소프로필에틸아민(30.0㎕, 0.172mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL) 중의 (2S)-3,3-디메틸-2-(4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조일아미노)부탄산 디하이드로클로라이드(15.4mg, 0.0260mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(12.6mg, 0.0286mmol) 및 메틸아민(THF 중의 2M, 0.020mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 메탄올(0.8mL)로 희석시켰다. 수득한 용액을 RP-HPLC(pH = 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 533.2.
실시예 44: N-(1S)-1-[(디메틸아미노)카보닐]-2,2-디메틸프로필-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 43의 방법과 유사한 방법을 사용하여 (2S)-3,3-디메틸-2-(4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조일아미노)부탄산 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 547.2.
실시예 45: N-[(1S)-1-(아제티딘-1-일카보닐)-2,2-디메틸프로필]-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 43의 방법과 유사한 방법을 사용하여 (2S)-3,3-디메틸-2-(4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조일아미노)부탄산 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 559.2.
실시예 46: N-사이클로프로필-3-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
단계 1. 3급-부틸 3-(2-아미노피리미딘-5-일)벤조에이트
물(2.0mL) 중의 탄산나트륨(0.636g, 6.0mmol)을 에탄올(3.0mL) 및 톨루엔(3.0mL) 중의 5-브로모피리미딘-2-아민(0.348g, 2.0mmol), [3-(3급-부톡시카보닐)페닐]보론산(0.533g, 2.4mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(69mg, 0.06mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올로 처리하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 생성물(399mg, 73.5%)을 수득하였다. 272.1.
단계 2. 3-[3-(1-(퀴놀린-6-일)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산
이소프로필 알콜(3mL, 40mmol) 중의 3급-부틸 3-(2-아미노피리미딘-5-일)벤조에이트(167mg, 0.616mmol) 및 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(151mg, 0.616mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(2.0mL) 중의 50% TFA로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에테르로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물을 TFA 염(0.36g)으로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: (M+H)+ = 407.1.
단계 3. N-사이클로프로필-3-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
N,N-디이소프로필에틸아민(194㎕, 1.11mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL) 중의 3-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 TFA 염(126.9mg, 0.2mmol), 사이클로프로필아민(17.1mg, 0.3mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(97.3mg, 0.22mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 메탄올(0.8mL)로 희석하였다. 수득한 용액을 RP-HPLC(pH = 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 446.1.
실시예 47: N-(피리딘-2-일메틸)-3-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 46의 방법과 유사한 방법을 사용하여 3-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 TFA 염으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 497.1.
실시예 48: N,N-디메틸-3-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 46의 방법과 유사한 방법을 사용하여 3-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 TFA 염으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 434.1.
실시예 49: N-메틸-3-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 46의 방법과 유사한 방법을 사용하여 3-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 TFA 염으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 420.1.
실시예 50: N-[(1S)-1-메틸-2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-4-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 43의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 491.1.
실시예 51: N-[(1R)-1-메틸-2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 43의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 491.1.
실시예 52: (3R)-1-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조일}피롤리딘-3-카보니트릴
이 화합물은 실시예 28의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 485.1.
실시예 53: 메틸 4-{5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-일}피페라진-1-카복실레이트
단계 1. 3급-부틸 4-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트
물(6.0mL) 중의 탄산나트륨(1.59g)을 에탄올(6.0mL) 및 톨루엔(6.0mL) 중의 3급-부틸 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트(0.205g, 0.526mmol), 5-브로모피리미딘-2-아민(0.0940g, 0.54mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(35mg, 0.03mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 목적하는 생성물(120mg, 63.9%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 357.1.
단계 2. 3급-부틸 4-{5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-일}피페라진-1-카복실레이트
이소프로필 알콜(2.0mL) 중의 3급-부틸 4-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트(0.120g, 0.337mmol) 및 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(0.0827g, 0.337mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, RP-HPLC(pH 10.0)로 정제하여 목적하는 생성물(80mg, 43.4%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 548.2.
단계 3. 6-{1-[6-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린
메틸렌 클로라이드(1.0mL) 중의 3급-부틸 4-{5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-일}피페라진-1-카복실레이트(80.0mg, 0.146mmol)을 트리플루오로아세트산(1.0mL)으로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔사를 아세토니트릴과 함께 공증발시켜 목적하는 생성물(125mg)을 TFA 염으로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: (M+H) = 448.1.
단계 4. 메틸 4-{5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-일}피페라진-1-카복실레이트
4-메틸모르폴린(19.3㎕, 0.175mmol)을 아세토니트릴(0.8mL) 중의 6-{1-[6-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린 TFA 염(25.0mg, 0.0292mmol)의 용액에 첨가한 다음, 메틸 클로로포르메이트(3.39㎕, 0.0438mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였고, 메탄올(1.0mL)로 희석하였다. 수득한 용액을 RP-HPLC(pH = 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 506.1.
실시예 54: 6-[1-(6-{6-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]피리딘-3-일}이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로필]퀴놀린
이 화합물은 실시예 53의 방법과 유사한 방법을 사용하여 6-{1-[6-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린 TFA 염으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 526.1.
실시예 55 : N,N-디메틸-4-{5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-일}피페라진-1-카복스아미드
이 화합물은 실시예 53의 방법과 유사한 방법을 사용하여 6-{1-[6-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린 TFA 염으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 519.2.
실시예 56: N-(1S)-1-[(디메틸아미노)카보닐]-2-메틸프로필-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
단계 1. 3급-부틸(1S)-1-[(디메틸아미노)카보닐]-2-메틸프로필카바메이트
N,N-디이소프로필에틸아민(1.0mL, 5.74mmol)을 메틸렌 클로라이드(10mL) 중의 THF(2M, 1.0mL) 중의 (2S)-2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3-메틸부탄산(0.217g, 1.0mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.211g, 1.1mmol) 및 디메틸아민의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물(131mg, 53.6%)을 수득하였다.
단계 2. (2S)-2-아미노-N,N,3-트리메틸부탄아미드 하이드로클로라이드
3급-부틸(1S)-1-[(디메틸아미노)카보닐]-2-메틸프로필카바메이트(131mg)를 1,4-디옥산(1.0mL) 중의 4M 염화수소로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 건조시켜 목적하는 생성물(96mg)을 수득하였다.
단계 3. N-(1S)-1-[(디메틸아미노)카보닐]-2-메틸프로필-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
N,N-디이소프로필에틸아민(40.0㎕, 0.23mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL) 중의 4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산 디하이드로클로라이드(21mg, 0.044mmol), (2S)-2-아미노-N,N,3-트리메틸부탄아미드 하이드로클로라이드(11.9mg, 0.0657mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(23.2mg, 0.0526mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 메탄올(0.8mL)로 희석하였다. 수득한 용액을 RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 533.2.
실시예 57: N-1-[(디메틸아미노)카보닐]사이클로부틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 56의 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로부탄카복실산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 531.2.
실시예 58: N-[(1S)-1-(아제티딘-1-일카보닐)-2,2-디메틸프로필]-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-카복스아미드
단계 1. 5-(2-아미노피리미딘-5-일)피콜린산
물(2.0mL) 중의 탄산나트륨(0.636g, 6.0mmol)을 메탄올(3.0mL) 및 톨루엔(3.0mL) 중의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(0.442g, 2.0mmol), 5-브로모피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(0.518g, 2.4mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(69mg, 0.06mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 처리하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물로 희석하고, 1N HCl로 pH = 4로 조정하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물 및 EtOAc로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물(0.25g, 58%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 217.0.
단계 2. 3급-부틸(2S)-2-([5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-2-일]카보닐아미노)-3,3-디메틸부타노에이트
N,N-디이소프로필에틸아민(1.13mL, 6.48mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중의 3급-부틸(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 하이드로클로라이드(0.250g, 1.12mmol) 및 5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-2-카복실산(0.242g, 1.12mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 메탄올(10mL)로 희석하였다. 수득한 용액을 RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물(182mg, 42.3%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 386.2.
단계 3. (2S)-3,3-디메틸-2-[({5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-일}카보닐)아미노]부탄산
이소프로필 알콜(2mL) 중의 3급-부틸(2S)-2-([5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-2-일]카보닐아미노)-3,3-디메틸부타노에이트(0.182g, 0.472mmol) 및 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(0.128g, 0.519mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 트리에틸아민을 첨가하여 pH 9로 조정하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(0-5%) 중의 MeOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 에스테르(0.21g, 77.1%)를 수득하였다. LCMS: (M+H) = 577.2.
상기 3급-부틸 에스테르(0.21g)를 1,4-디옥산(1.0mL) 중의 4M 염화수소로 실온에서 3시간 동안 처리하였다. 에테르(3mL)를 첨가하였다. 용매를 경사분리하였다. 잔사를 에테르로 세척하고, 건조하여 목적하는 생성물을 HCl 염(0.229g)으로 수득하였다. LCMS: (M+H) = 521.3.
단계 4. N-[(1S)-1-(아제티딘-1-일카보닐)-2,2-디메틸프로필]-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-카복스아미드
N,N-디이소프로필에틸아민(30㎕, 0.172mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL) 중의 (2S)-3,3-디메틸-2-[(5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-일카보닐)아미노]부탄산 트리하이드로클로라이드(16.4mg, 0.026mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(12.6mg, 0.0286mmol) 및 아제티딘 하이드로클로라이드(3.65mg, 0.039mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 메탄올(0.8mL)로 희석하였다. 수득한 용액을 RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 560.2.
실시예 59: N-(1S)-2,2-디메틸-1-[(메틸아미노)카보닐]프로필-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-카복스아미드
이 화합물은 실시예 58의 방법과 유사한 방법을 사용하여 (2S)-3,3-디메틸-2-[(5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-일카보닐)아미노]부탄산 트리하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 534.2.
실시예 60: N-(1S)-1-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-2,2-디메틸프로필-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-카복스아미드
이 화합물은 실시예 58의 방법과 유사한 방법을 사용하여 (2S)-3,3-디메틸-2-[(5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-일카보닐)아미노]부탄산 트리하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 560.2.
실시예 61: N-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-카복스아미드
이 화합물은 실시예 58의 방법과 유사한 방법을 사용하여 (2S)-3,3-디메틸-2-[(5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-일카보닐)아미노]부탄산 트리하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 506.2.
실시예 62: N-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-카복스아미드
이 화합물은 실시예 58의 방법과 유사한 방법을 사용하여 (2S)-3,3-디메틸-2-[(5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-일카보닐)아미노]부탄산 트리하이드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 506.1.
실시예 63: 6-(1-{6-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일}사이클로프로필)퀴놀린
단계 1. 1-[(4-브로모페녹시)아세틸]피롤리딘
옥살릴 클로라이드(0.5mL, 5.9mmol)를 메틸렌 클로라이드(10mL) 및 2방울의 N,N-디메틸포름아미드 중의 (4-브로모페녹시)아세트산(0.462g, 2.0mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석하고, 빙수욕으로 냉각시키고, 1M 수산화나트륨 수용액(3.0mL)을 첨가하였다. 혼합물에 피롤리딘(167㎕, 2.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 실온으로 가온하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다(550mg, 96.7%). LCMS: (M+H) = 286.0/284.0
단계 2. 5-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]피리미딘-2-아민
물(2mL) 중의 탄산나트륨(0.318g, 3.0mmol)을 에탄올(1.5mL) 및 톨루엔(1.5mL) 중의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(0.221g, 1.0mmol), 1-[(4-브로모페녹시)아세틸]피롤리딘(0.341g, 1.2mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(35mg, 0.03mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사(0.29g)를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 299.1.
단계 3. 6-(1-{6-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일}사이클로프로필)퀴놀린
이소프로필 알콜(0.4mL) 중의 5-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]피리미딘-2-아민(23.9mg, 0.08mmol) 및 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(19.6mg, 0.08mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 490.1.
실시예 64: 1-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}사이클로프로판카보니트릴
이 화합물은 실시예 63의 단계 2 및 3의 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-(4-브로모페닐)사이클로프로판카보니트릴로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 428.1.
실시예 65: N,N-디메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤젠설폰아미드
물(0.5mL) 중의 탄산나트륨(79.5mg)을 에탄올(1.0mL) 및 톨루엔(1.0mL) 중의 N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(93.4mg, 0.3mmol), 5-브로모피리미딘-2-아민(43.5mg, 0.25mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(8.7mg, 0.0075mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 수집하고, 건조시켰다. 이소프로판올(1.0mL) 중의 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(45.0mg, 0.183mmol)를 상기 고체에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 메탄올로 희석하고, RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 470.1.
실시예 66: 메틸 2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤질카바메이트
단계 1. 메틸(4-브로모-2-플루오로벤질)카바메이트
메틸 클로로포르메이트(85.0㎕, 1.1mmol)를 메틸렌 클로라이드(5mL) 중의 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)메탄아민(0.204g, 1.0mmol) 및 트리에틸아민(148.1㎕, 1.1mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 빙수욕을 제거하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사(220mg, 83.9%)를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 263.9/261.8.
단계 2. 메틸 2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤질카바메이트
이 화합물은 실시예 63의 단계 2 및 3의 방법과 유사한 방법을 사용하여 메틸(4-브로모-2-플루오로벤질)카바메이트로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 468.1.
실시예 67: N'-2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤질-N,N-디메틸우레아
단계 1. N'-(4-브로모-2-플루오로벤질)-N,N-디메틸우레아
N,N-디메틸카바모일 클로라이드(101㎕, 1.1mmol)를 메틸렌 클로라이드(5mL) 중의 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)메탄아민(0.204g, 1.0mmol) 및 트리에틸아민(148.1㎕, 1.10mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 다음, 4-디메틸아미노피리딘(0.012g, 0.1mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 빙수욕을 제거하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사(253mg, 91.9%)를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 276.9/274.9.
단계 2. N'-2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤질-N,N-디메틸우레아
이 화합물은 실시예 63의 단계 2 및 3의 방법과 유사한 방법을 사용하여 N'-(4-브로모-2-플루오로벤질)-N,N-디메틸우레아로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 481.1.
실시예 68: (3R)-1-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤질}피롤리딘-3-올
단계 1. (3R)-1-(4-브로모-2-플루오로벤질)피롤리딘-3-올
4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(203.0mg, 1.0mmol)을 1,2-디클로로에탄(10mL) 중의 (3R)-피롤리딘-3-올(87.1mg, 1.0mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(318mg, 1.5mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1N NaOH를 첨가하여 급냉시켰다. 유기상을 분리하였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물(252mg, 91.9%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 275.9/273.9.
단계 2. (3R)-1-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤질}피롤리딘-3-올
이 화합물은 실시예 63의 단계 2 및 3의 방법과 유사한 방법을 사용하여 (3R)-1-(4-브로모-2-플루오로벤질)피롤리딘-3-올로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 480.1.
실시예 69: 6-(1-{6-[3-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일}사이클로프로필)퀴놀린
단계 1. 1-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1H-피라졸
N,N-디메틸포름아미드(1.0mL) 중의 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠(0.268g, 1.0mmol), 1H-피라졸(0.0681g, 1.0mmol) 및 탄산세슘(0.489g, 1.5mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사(210mg, 82.3%)를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 256.9/254.9.
단계 2. 6-(1-{6-[3-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일}사이클로프로필)퀴놀린
이 화합물은 실시예 63의 단계 2 및 3의 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1H-피라졸로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 461.0.
실시예 70: 3-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤질}-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1. 3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1,3-옥사졸리딘-2-온
2-클로로에틸 클로리도카보네이트(114㎕, 1.1mmol)을 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(0.240g, 1.0mmol) 및 트리에틸아민(293㎕, 2.1mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 가열한 다음, THF(1.2mL) 중의 1M 칼륨 3급-부톡사이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 275.9/273.9.
단계 2. 3-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤질}-1,3-옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 실시예 63의 단계 2 및 3의 방법과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1,3-옥사졸리딘-2-온으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 480.0.
실시예 71: 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴녹살린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
단계 1. 3-퀴녹살린-6-일프로판알
1,4-디옥산(3.0mL) 중의 6-브로모퀴녹살린(0.40g, 1.9mmol), 2-프로펜-1-올(0.260mL, 3.8mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(26mg, 0.029mmol), 트리-3급-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(16mg, 0.057mmol) 및 N-사이클로헥실-N-메틸-사이클로헥산아민(0.49mL, 2.3mmol)의 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 조 물질을 헥산(0-40%) 중의 EtOAc로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(195mg)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 187.3.
단계 2. 2-클로로-3-퀴녹살린-6-일프로판알
클로로포름(3mL) 중의 3-퀴녹살린-6-일프로판알(0.195g, 0.00105mol)의 냉각(0℃) 용액에 D-프롤린(24mg, 0.00021mol) 및 이어서 N-클로로석신이미드(147mg, 0.00110mol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물(220mg, 95%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 221.3.
단계 3. 6-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다졸[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]메틸퀴녹살린
3급-부틸 알콜(4mL) 중의 2-클로로-3-퀴녹살린-6-일프로판알(110mg, 0.52mmol) 및 6-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민(140mg, 0.52mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 농축시키고, 헥산(0-40%) 중의 EtOAc로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(140mg, 62%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 435.2.
단계 4. 2-플루오로-4-[7-(퀴녹살린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조니트릴
N,N-디메틸포름아미드(0.2mL) 중의 6-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]메틸퀴녹살린(120mg, 0.28mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(8.8mg, 0.0096mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(11mg, 0.019mmol), 시안화아연(20.1mg, 0.171mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(49.9㎕, 0.331mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 160℃에서 10분 동안 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(0-5%) 중의 MeOH로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(65mg, 62%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 382.0.
단계 5. 2-플루오로-4-[7-(퀴녹살린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산
10M 염화수소 수용액(0.8mL) 및 물(20㎕) 중의 2-플루오로-4-[7-(퀴녹살린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조니트릴(65mg, 0.17mmol)의 혼합물을 105℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 401.3.
단계 6. 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴녹살린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
1,4-디옥산(0.5mL) 중의 2-플루오로-4-[7-(퀴녹살린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산(20mg, 0.05mmol), 메틸아민(THF 중의 2M, 37㎕), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(23.2mg, 0.0524mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(26㎕, 0.15mmol)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, RP-HPLC(pH 2)로 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: (M+H) = 414.4.
실시예 72: 6-{1-[6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린
이 화합물은 실시예 22의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-클로로-1H-피라졸로부터 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 387.0.
실시예 73: 6-{1-[6-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린
이 화합물은 실시예 63의 단계 2 및 3의 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H) = 384.0.
실시예 74: 6-{1-[6-(1,3-티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린
이 화합물은 실시예 63의 단계 2 및 3의 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H) = 370.0.
실시예 75: 3-플루오로-N-메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
단계 1: 메틸 3-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조에이트
이 화합물은 실시예 63의 단계 2 및 3의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-브로모-3-플루오로벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 439.0.
단계 2. 3-플루오로-4-(3-(1-(퀴놀린-6-일)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조산
5mL의 THF-MeOH-H2O(3:1:1) 중의 메틸 3-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조에이트(100mg, 0.2mmol)의 용액에 물(0.23mL) 중의 2M 수산화리튬을 0℃에서 N2하에 첨가하였다. 용액을 10분 동안 0℃에서 및 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 농축 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3. 3-플루오로-N-메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
단계 2로부터 수득한 3-플루오로-4-(3-(1-(퀴놀린-6-일)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조산을 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 용해시켰다. 이 용액에 메틸아민(THF 중의 2M, 0.2mL), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(110mg, 0.25mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.12mL, 0.68mmol)을 첨가하였다. 용액을 밤새 실온에서 교반하고, MeOH로 희석하고, RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. LCMS(M+H): m/z = 438.0.
실시예 76: (3S)-1-{3-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조일}피롤리딘-3-올
이 화합물은 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 사용하여 3-플루오로-4-(3-(1-(퀴놀린-6-일)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 494.1.
실시예 77: 2,5-디플루오로-N-메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-클로로-2,5-디플루오로벤조산으로부터 제조한 2,5-디플루오로-4-(3-(1-(퀴놀린-6-일)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 456.0.
실시예 78: 2,5-디플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2,5-디플루오로-4-(3-(1-(퀴놀린-6-일)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 442.0.
실시예 79: N-사이클로프로필-2,5-디플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2,5-디플루오로-4-(3-(1-(퀴놀린-6-일)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 482.0.
실시예 80: 2,5-디플루오로-N-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2,5-디플루오로-4-(3-(1-(퀴놀린-6-일)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 540.2.
실시예 81: 1-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}피롤리딘-2-온
디옥산(1mL) 중의 6-{1-[6-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린(20mg, 0.04mmol)의 용액에 2-피롤리디논(5.7mg, 0.067mmol), (1S,2S)-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(1mg, 0.009mmol), 요오드화구리(I)(0.8mg, 0.004mmol) 및 탄산칼륨(13mg, 0.095mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파하에 150℃에서 1시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 RP-HPLC(pH = 10)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. LCMS: (M+H)+ = 464.1.
실시예 82: 3-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 실시예 81의 방법과 유사한 방법을 사용하여 6-{1-[6-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 461.0.
실시예 83: 에틸 4-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카복실레이트
단계 1. 6-{1-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린
실시예 88의 단계 1 내지 4의 합성에 대해 기재한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조한 3급-부틸 4-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카복실레이트를 메틸렌 클로라이드 중의 TFA로 처리하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 436.1.
단계 2. 에틸 4-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카복실레이트
6-{1-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린(4mg, 0.0092mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 에틸 클로로포르메이트(1.0㎕, 0.01mmol) 및 N,N-디이소프로필아민(4.0㎕, 0.023mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간에 걸쳐 실온으로 점차 가온하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC(pH 2)로 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. LCMS: (M+H) = 508.2.
실시예 84: 2-(4-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}-1H-피라졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
단계 1: 3급-부틸 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아세테이트
N,N-디메틸포름아미드(25mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.5g, 7.7mmol)의 용액에 3급-부틸 2-브로모아세테이트(1.2mL, 8.5mmol) 및 탄산세슘(3.8g, 0.012mol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc과 물 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 309.4.
단계 2: 3급-부틸 [4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일] 아세테이트
THF(10mL) 중의 4-브로모-2-플루오로-1-요오도벤젠(380mg, 1.3mmol)의 용액에 3급-부틸 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아세테이트(390mg, 1.3mmol), 물 중의 2M 탄산나트륨(2.5mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(40mg, 0.04mmol)을 첨가하였다. 용액을 N2로 탈기시키고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 헥산(30%) 중의 EtOAC로 실리카 겔 컬럼 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. LCMS: (M+57) = 299.0.
단계 3: 3급-부틸 4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-1H-피라졸-1-일아세테이트
1,4-디옥산(3mL) 중의 3급-부틸 [4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]아세테이트(400mg, 0.001mol)의 용액에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(270mg, 1.2mmol), 인산칼륨(640mg, 3.0mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(70mg, 0.06mmol)을 첨가하였다. 용액을 N2로 탈기시키고, 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 헥산(50%) 중의 EtOAc로 실리카 겔 컬럼 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 370.1.
단계 4: 3급-부틸(4-2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐-1H-피라졸-1-일)아세테이트
에탄올(2mL) 중의 3급-부틸 4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-1H-피라졸-1-일아세테이트(100mg, 0.27mmol) 및 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(67.2mg, 0.273mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2(0-90%) 중의 EtOAc로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 561.1.
단계 5: 2-(4-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}-1H-피라졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
CH2Cl2(2mL) 중의 3급-부틸(4-2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐-1H-피라졸-1-일)아세테이트(20mg, 0.04mmol)의 용액에 TFA(1mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL)에 용해시키고, THF(0.036mL) 중의 2M 디메틸아민, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(24mg, 0.054mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(19㎕, 0.11mmol)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 532.0.
실시예 85: 5-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}-N-메틸피리딘-2-카복스아미드
단계 1: 5-(4-브로모-3-플루오로페닐)피리미딘-2-아민
1,4-디옥산(30mL) 중의 5-브로모피리미딘-2-아민(2.1g, 0.012mol)의 용액에 (4-브로모-3-플루오로페닐)보론산(2.0g, 0.0091mol), 인산칼륨(6.4g, 0.030mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(700mg, 0.6mmol), 물(5mL)을 첨가하였다. 용액을 N2로 탈기시키고, 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(0-30%) 중의 EtOAc로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 267.9.
단계 2: 6-{1-[6-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린
에탄올(20mL) 중의 5-(4-브로모-3-플루오로페닐)피리미딘-2-아민(0.50g, 1.9mmol) 및 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(0.463g, 1.88mol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2(0-6%) 중의 MeOH로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 458.9.
단계 3: 5-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}-N-메틸피리딘-2-카복스아미드
1,4-디옥산(1mL) 중의 6-{1-[6-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린(20mg, 0.04mmol)의 용액에 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카복스아미드(17mg, 0.065mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(3mg, 0.003mmol) 및 인산칼륨(28mg, 0.13mol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 RP-HPLC(pH 2)로 정제하여 목적 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: (M+H) = 515.0.
실시예 86: 5-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}-N,N-디메틸피리딘-2-카복스아미드
이 화합물은 실시예 85의 방법과 유사한 방법을 사용하여 6-{1-[6-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 529.0.
실시예 87: 6-(1-{6-[3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일}사이클로프로필)퀴놀린
이 화합물은 실시예 85의 방법과 유사한 방법을 사용하여 6-{1-[6-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 461.1.
실시예 88: 6-(1-{6-[1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일}사이클로프로필)퀴놀린
단계 1. 테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트
3-하이드록시테트라하이드로푸란(83.3㎕, 1.03mmol)을 메틸렌 클로라이드(무수, 2mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(166㎕, 1.2mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(88㎕, 1.14mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 점차 가온하면서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 급냉시키고, 메틸렌 클로라이드(20mL)로 희석하고, 수득한 층을 분리하였다. 유기층을 물(2 ×2mL)로 세척하고, 합한 수성상을 메틸렌 클로라이드(2 ×3mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2 × 2mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2. 1-(테트라하이드로푸란-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트를 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL)에 용해시키고, N,N-디메틸포름아미드(1mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(100mg, 0.52mmol) 및 수소화나트륨(25mg, 1.1mmol)의 예비 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2일 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, RP-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 265.1.
단계 3. 5-[1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민
1,4-디옥산(3mL) 중의 1-(테트라하이드로푸란-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(110mg, 0.42mmol)의 용액에 EtOH(1mL) 및 물(0.4mL)을 첨가하였다. 다음 시약을 연속적으로 첨가하였다: 5-브로모피리미딘-2-아민(75mg, 0.43mmol), 탄산칼륨(180mg, 1.3mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(1:1)(20mg, 0.02mmol)과의 착물. 용기에 N2를 수회 퍼징하고, 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔(40g 컬럼, 0-15% MeOH/메틸렌 클로라이드) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 232.0.
단계 4. 6-(1-{6-[1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일}사이클로프로필)퀴놀린
표제 화합물은 실시예 7의 단계 8의 합성에 대해 기재한 방법과 유사한 방법을 사용하여 5-[1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민 및 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필) 아세트알데히드의 축합으로부터 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 423.1.
실시예 89: 6-(1-{6-[1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일}사이클로프로필)퀴놀린
이 화합물은 실시예 88의 단계 1-4의 합성에 대해 기재한 방법과 유사한 방법을 사용하여 TFA 염으로서 제조하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 512.2.
실시예 90: 6-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린
단계 1. 6-{1-[6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린
이 화합물은 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-트리틸-1H-피라졸로부터 출발하여 실시예 88의 단계 3-4의 합성에 대해 기재한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 6-{1-[6-(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린의 트리틸 그룹을 아세토니트릴 중의 약 1% TFA로 처리하여 제거하고, RP-HPLC로 정제하였다. LC/MS 353.1(M+1H)
단계 2. 6-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린
N,N-디메틸포름아미드(200㎕) 중의 6-{1-[6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린(6mg, 0.017mmol)의 용액에 탄산칼륨(4.0mg, 0.029mmol) 및 요오드화메틸(3㎕, 0.048mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 RP-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+Η) = 367.0.
실시예 91: N,N-디메틸-4-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1Η-피라졸-1-일}피페리딘-1-카복스아미드
이 화합물은 메틸렌 클로라이드를 용매로서 및 N,N-디메틸카바모일 클로라이드를 단계 2에서의 아실화제로 사용하여 실시예 83의 합성에 대해 기재한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: (M+H) = 507.2.
실시예 92: 4-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-1-일}사이클로헥산올
단계 1. 4-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-1-일}사이클로헥산
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올로부터 출발하여 실시예 88의 합성에 대해 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조한 6-(1-{2-[1-(l,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1H-피라졸-4-일]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일}사이클로프로필)퀴놀린(약 30mg, 0.07mmol)의 조 반응 혼합물을 농축시키고, AcOH(1mL) 및 물(100㎕)로 직접 처리하고, 100℃로 1시간 동안 가열하여 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 RP-HPLC로 정제하였다. LCMS: (M+H) = 449.2.
단계 2. 4-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-1-일}사이클로헥산올
4-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-1-일}사이클로헥산온(16mg, 0.036mmol)을 MeOH(1mL)에 용해시키고, 약 -20℃로 냉각시킨 다음, 나트륨 테트라하이드로보레이트(3.0mg, 0.079mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 점차 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC(pH 2)로 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: (M+H) = 451.1.
실시예 93: {4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-1-일}아세토니트릴
이 화합물은 실시예 88의 단계 2-4의 방법과 유사한 방법을 사용하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 392.1.
실시예 94: N-메틸-5-{4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]페닐}피리딘-2-카복스아미드
단계 1 . 6-(4-브로모페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민
이 화합물은 4-브로모아세토페논으로부터 출발하여 실시예 7의 단계 3-5의 합성에 대해 기재한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H20+H) = 269.0/271.0.
단계 2. 6-{1-[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]사이클로프로필}퀴놀린
이 화합물은 실시예 7의 단계 8의 합성에 대해 기재한 방법과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 및 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드의 축합으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 442.3/444.2.
단계 3. N-메틸-5-{4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]페닐}피리딘-2-카복스아미드
1,4-디옥산(1mL), EtOH(0.2mL) 및 물(0.2mL) 중의 6-{1-[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]사이클로프로필}퀴놀린(10.0mg, 0.0226mmol)의 용액에 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카복스아미드(12mg, 0.045mmol), 탄산세슘(15mg, 0.045mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(1:1)(1.8mg, 0.0023mmol)의 착물을 첨가하였다. 반응 용기에 N2를 퍼징한 다음, 밀봉관에서 120℃로 1시간 동안 가열하였다. LCMS 및 HPLC 데이타는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 RP-HPLC(pH 2)로 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: (M+H) = 498.1.
실시예 95: 6-{1-[2-(4-피리미딘-5-일-페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]사이클로프로필}퀴놀린
이 화합물은 실시예 94의 방법과 유사한 방법을 사용하여 6-{1-[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]사이클로프로필}퀴놀린으로부터 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 442.1.
실시예 96: 6-(1-{2-[4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일}사이클로프로필)퀴놀린
단계 1. 3급-부틸 4-{4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]페닐}-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
이 화합물은 실시예 94의 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H) = 545.2.
단계 2. 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일}사이클로프로필)퀴놀린 하이드로클로라이드
3급-부틸 4-{4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]페닐}-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(36.0mg, 0.0661mmol)를 1,4-디옥사(5.0mL) 중의 4M 염화수소에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 아세토니트릴로 공비 세척하였다. 조 물질을 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: (M+H) = 445.0.
단계 3. 6-(1-{2-[4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일}사이클로프로필)퀴놀린
N,N-디메틸포름아미드(1mL) 및 아세토니트릴(1mL) 중의 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일}사이클로프로필)퀴놀린 하이드로클로라이드(12mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(23.0㎕, 0.132mmol; 약 5당량) 및 아세틸 클로라이드(3.8㎕, 0.053mmol; 약 2.0당량)을 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, MeOH로 급냉시키고, RP-HPLC(pH 2)로 직접 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: (M+H) = 487.1.
실시예 97: 6-[1-(2-{4-[1-(메틸설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]페닐}이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로프로필]퀴놀린
이 화합물은 실시예 96의 방법과 유사한 방법을 사용하여 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일}사이클로프로필)퀴놀린 하이드로클로라이드로부터 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 523.2.
실시예 98: N,N-디메틸-5-{4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]페닐}피리딘-2-카복스아미드
이 화합물은 실시예 94의 방법과 유사한 방법을 사용하여 6-{1-[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]사이클로프로필}퀴놀린으로부터 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 512.3
실시예 99: 6-(1-{2-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일}사이클로프로필)-퀴놀린
1,4-디옥산(0.50mL) 중의 6-{1-[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]사이클로프로필퀴놀린(15mg, 0.034mmol) 및 1H-이미다졸(2.77mg, 0.0407mmol)의 용액에 (1S,2S)-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(0.96mg, 0.0068mmol), 요오드화구리(I)(0.64mg) 및 탄산칼륨(9.84mg)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 RP-HPLC(pH 2)로 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: (M+H) = 430.4.
실시예 100: 2-플루오로-N-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
단계 1. 6-{1-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]사이클로프로필}퀴놀린
이소프로필 알콜(3mL) 및 물 한방울 중의 6-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민(80.0mg, 0.297mmol, 실시예 7의 단계 1-5) 및 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(0.088g, 0.36mmol)의 혼합물을 110℃에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 트리에틸아민으로 pH 9로 조정하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2(0-60%) 중의 EtOAc로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 459.9/461.9.
단계 2. 2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조니트릴
N,N-디메틸아세트아미드(1.0mL, 11mmol) 중의 6-{1-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]사이클로프로필퀴놀린(0.060g, 0.13mmol), 칼륨 헥사시아노페레이트(II) 3수화물(0.02g, 0.05mmol), 탄산나트륨(0.016g, 0.16mmol) 및 팔라듐 아세테이트(0.001g, 0.006mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(0-5%) 중의 MeOH로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 407.1.
단계 3. 2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산
농축 염산(0.6mL, 0.006mol) 중의 2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조니트릴(40.0mg, 0.0984mmol)을 110℃에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔사를 톨루엔으로 공증발시키고, 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 426.0.
단계 4. 2-플루오로-N-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
N,N-디이소프로필에틸아민(6.4㎕, 0.037mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(0.6mL) 중의 2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산(5.2mg, 0.012mmol), 트랜스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(8.1mg, 0.018mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, RP-HPLC(pH 2)로 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 523.0.
실시예 101: N-사이클로프로필-2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 100의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 465.0
실시예 102: 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 100의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 439.1.
실시예 103: 2-플루오로-N-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 100의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 509.1.
실시예 104: 2-플루오로-4-(7-(1-(퀴놀린-6-일)사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드
이 화합물은 실시예 100의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 425.1.
실시예 105: 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)벤즈아미드
단계 1. 메틸 4-(옥소아세틸)벤조에이트
디메틸 설폭사이드(300mL) 중의 4-아세틸벤조산 메틸 에스테르(25g, 0.14mol)의 용액에 물(48%, 48mL) 중의 브롬화수소의 용액을 실온에서 교반하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 빙수에 부었다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 목적하는 생성물(15.6g, 79%)을 수득하였다.
단계 2. 메틸 4-(디에톡시아세틸)벤조에이트
톨루엔(150mL) 중의 메틸 4-(옥소아세틸)벤조에이트(13.5g, 0.0702mol), 에틸 오르토포르메이트(29mL, 0.18mol), p-톨루엔설폰산 1수화물(0.7g)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물(15.4g, 82%)을 수득하였다. LCMS: (M+Na) = 289.0.
단계 3. 메틸 4-(3-옥소-2,3-디하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)벤조에이트
1,2-디클로로에탄(150mL) 및 메탄올(2mL) 중의 메틸 4-(디에톡시아세틸)벤조에이트(15.4g, 0.0578mol), 세미카바지드 하이드로클로라이드(7.1g, 0.064mol), N,N-디이소프로필에틸아민(12mL, 0.069mol)의 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물에 세미카바지드 하이드로클로라이드 0.1당량을 추가로 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 아세트산(100mL) 및 물(1.0mL)로 밤새 환류시켰다. 혼합물을 농축시켜 정량적 조 물질을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4. 메틸 4-(3-클로로-1,2,4-트리아진-6-일)벤조에이트
클로로포름(50mL) 중의 메틸 4-(3-옥소-2,3-디하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)벤조에이트(13.4g, 0.0580mol), 포스포릴 클로라이드(30mL, 0.3mol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다(오일옥 온도 약 100℃). 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켜 포스포릴 클로라이드를 제거하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 빙수에 붓고, K2CO3로 주의하여 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 수용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피로 추가로 정제하여 목적하는 생성물(2.5g, 17%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 249.9. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ ppm, 3.98(s, 3H), 8.18(d, 2H), 8.24(d, 2H), 8.96(s, 1H).
단계 5. 메틸 4-(3-아미노-1,2,4-트리아진-6-일)벤조에이트
이소프로필 알콜(5mL, 10mmol) 중의 메틸 4-(3-클로로-1,2,4-트리아진-6-일)벤조에이트(180mg, 0.721mmol) 및 2M 암모니아의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 세척하고, 침전물을 여과하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H20+H) = 249.0.
단계 6. 메틸 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조에이트
이소프로필 알콜(6mL) 중의 메틸 4-(3-아미노-1,2,4-트리아진-6-일)벤조에이트(160mg, 0.70mmol) 및 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(200mg, 0.83mmol)의 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 트리에틸아민을 첨가하여 pH 9로 조정한 다음, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2(0-60%) 중의 EtOAc로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(130mg, 44%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 421.1.
단계 7. 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산
수산화리튬 1수화물(14mg, 0.34mmol)을 THF(0.3mL), 메탄올(0.3mL) 및 물(0.2mL) 중의 메틸 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조에이트(30.0mg, 0.07mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축 HCl로 pH 2로 조정하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 건조시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 408.1.
단계 8. 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)벤즈아미드
N,N-디이소프로필에틸아민(13㎕, 0.074mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL) 중의 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산(10.0mg, 0.0245mmol), (테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민(8.0mg) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(16mg, 0.037mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, RP-HPLC(pH 2)로 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS : (M+H) = 491.1.
실시예 106: N-(피리딘-2-일메틸)-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 105의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 498.1.
실시예 107: N-사이클로프로필-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 105의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 447.1.
실시예 108: N-사이클로부틸-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 105의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 460.1.
실시예 109: N-(1-피리딘-2-일사이클로프로필)-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 105의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 524.1.
실시예 110: N-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 105의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 479.1.
실시예 111: N-[(1S)-1-벤질-2-하이드록시에틸]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 105의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 541.1.
실시예 112: (3R)-1-{4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조일}피롤리딘-3-올
이 화합물은 실시예 105의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 477.1.
실시예 113: 4-(7-(1-(퀴놀린-6-일)사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드
이 화합물은 실시예 105의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 491.1.
실시예 114: N-사이클로프로필-N-메틸-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
수소화나트륨(0.54mg, 0.013mmol)을 THF(0.5mL) 중의 N-사이클로프로필-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드(3.0mg, 0.0067mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 요오드화메틸(1.2㎕, 0.020mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, RP-HPLC(pH 2)로 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: (M+H) = 460.1.
실시예 115: N-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
단계 1. 벤질[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]카바메이트
에틸 클로로포르메이트(0.17mL, 0.0018mol)을 THF(5.0mL) 중의 1-[(벤질옥시)카보닐]아미노사이클로프로판카복실산(0.35g, 0.0015mol) 및 트리에틸아민(0.25mL, 0.0018mol)의 용액에 -10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, THF로 세척하였다. 물(1.0mL) 중의 나트륨 테트라하이드로보레이트(0.11g, 0.0030mol)를 0℃에서 여액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 주의하여 급냉하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물(0.32g, 97%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 222.0,(M+Na)= 244.0.
단계 2. 벤질[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]카바메이트
메틸렌 클로라이드(5.0mL) 중의 벤질[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]카바메이트(0.32g, 0.0014mol)의 용액에 실온에서 분말화 MS 4Å, N,N,N',N'-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민(0.77g, 0.0036mol) 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.43g, 0.0029mol)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 1N HCl, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 헥산(0-30%) 중의 EtOAc로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(140mg, 41%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 236.1.
단계 3. 1-(메톡시메틸)사이클로프로판아민
메탄올(5.0mL) 중의 벤질[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]-카바메이트(400.0mg, 1.700mmol)의 용액에 Pd/C(50.0mg)을 첨가하고, 수소(발룬)하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 102.1.
단계 4. N-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조-[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 105의 단계 8의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 491.1.
실시예 116: N-[1-(메톡시메틸)사이클로부틸]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 115의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 505.3.
실시예 117: N-[(1S)-1-(메톡시메틸)-2-메틸프로필]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 115의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 507.1.
실시예 118: N-[4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
단계 1. 3급-부틸 [4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]카바메이트
에틸 클로로포르메이트(0.234mL, 0.00245mol)를 THF(6.8mL) 중의 4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(0.5g, 2.0mmol) 및 트리에틸아민(0.341mL, 2.45mmol)의 용액에 -10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, THF로 세척하였다. 물(1.0mL) 중의 나트륨 테트라하이드로보레이트(0.15g, 4.1mmol)를 0℃에서 여액에 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: (M+Na) = 254.1;(M-100+H) = 132.1.
단계 2. 3급-부틸 [4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]카바메이트
메틸렌 클로라이드(19.2mL) 중의 3급-부틸 [4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]카바메이트(0.89g, 3.8mmol)의 용액에 분말화 MS 4Å, N,N,N',N'-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민(2.0g, 9.6mmol) 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.1g, 7.7mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 수성 CuSO4, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 헥산(0-30%) 중의 EtOAc로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+Na) = 268.0
단계 3. 4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-아민 하이드로클로라이드
EtOAc(0.2mL) 중의 3급-부틸 [4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]카바메이트(0.45g, 0.0018mol)의 용액에 1,4-디옥산(3mL) 중의 4M 염화수소를 첨가하고, 2시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 목적 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 146.2.
단계 4. N-[4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 105의 단계 8의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 535.2.
실시예 119: 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
N,N-디이소프로필에틸아민(6.4㎕, 0.037mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(0.6mL) 중의 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산(5.0mg, 0.012mmol), 1,3-티아졸-2-아민(2.3mg, 0.024mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)유로늄 헥사플루오로포스페이트(7.0mg, 0.018mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, RP-HPLC(pH 2)로 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: (M+H) = 490.0.
실시예 120: N-피리미딘-4-일-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 119의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 485.1.
실시예 121: N-[4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
단계 1. (2R)-2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]프로필 디메틸카바메이트
N,N-디메틸카바모일 클로라이드(0.12mL, 0.0013mol)를 메틸렌 클로라이드(3.0mL) 중의 3급-부틸 [(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]카바메이트(0.150g, 0.856mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.02g, 0.2mmol) 및 피리딘(0.14g, 1.7mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, EtOAc로 희석하고, 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 헥산(0-30%) 중의 EtOAc로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2. (2R)-2-아미노프로필 디메틸카바메이트 하이드로클로라이드
EtOAc(0.2mL) 중의 (2R)-2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]프로필 디메틸카바메이트(16.0mg, 0.0650mmol)의 용액에 1,4-디옥산(0.5mL) 중의 4M 염화수소를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 목적 화합물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 147.1.
단계 3. N-[4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 105의 단계 8의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 536.2
실시예 122: N-{(1R)-1-[(디메틸아미노)카보닐]-2-메틸프로필}-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
단계 1. 3-퀴놀린-6-일부트-3-엔-1-올
팔라듐 아세테이트(100mg, 0.6mmol)를 톨루엔(118mL) 및 물(12mL) 중의 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린(8.0g, 31mmol) 및 3-브로모-3-부텐-1-올(6.2g, 41mmol)의 용액에 첨가한 다음, 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐(500mg, 1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(0-50%) 중의 EtOAc로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2. 3-퀴놀린-6-일부탄-1-올
메탄올(15.0mL) 중의 3-퀴놀린-6-일부트-3-엔-1-올(1.0g, 0.0050mol), 탄소상 백금(활성탄상에 지지된 5wt.%, 습윤, Degussa 타입 F101 ra/w, 0.20g)을 수소(발룬과 함께)하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 목적하는 생성물(1.0g, 99%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 202.1.
단계 3. 3-퀴놀린-6-일부탄알
메틸렌 클로라이드(3.0mL) 중의 3-퀴놀린-6-일부탄-1-올(0.060g, 0.30mmol)의 용액에 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 유리 라디칼(0.005g, 0.03mmol) 및 요오도벤젠디아세테이트(0.10g, 0.33mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 헥산(0-40%) 중의 EtOAc로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(0.050g, 84%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 200.0.
단계 4. 2-클로로-3-퀴놀린-6-일부탄알
L-프롤린(5.8mg, 0.050mmol)을 클로로포름(0.5mL) 중의 3-퀴놀린-6-일부탄알(50mg,0.25mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 다음, N-클로로석신이미드(36.9mg, 0.276mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 헥산으로 희석하고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드(0-10%) 중의 EtOAc로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(0.048g, 82%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 234.1/236.1.
단계 4. 메틸 4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조에이트
이소프로필 알콜(3.0mL) 중의 메틸 4-(3-아미노-1,2,4-트리아진-6-일)벤조에이트(50mg, 0.217mmol) 및 2-클로로-3-퀴놀린-6-일부탄알(61mg, 0.26mmol)의 혼합물을 110℃에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 트리에틸아민을 첨가하여 pH 9로 조정하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(0-60%) 중의 EtOAc로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(0.020g, 22%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 410.0.
단계 5. 4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산
수산화리튬 1수화물(24mg, 0.57mmol)을 THF(0.5mL), 메탄올(0.5mL) 및 물(0.2mL) 중의 메틸 4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조에이트(47mg, 0.115mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 혼합물을 농축 HCl로 pH 2로 조정하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 396.1.
단계 6. N-(1R)-1-[(디메틸아미노)카보닐]-2-메틸프로필-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
N,N-디이소프로필에틸아민(13㎕, 0.074mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(0.6mL) 중의 4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산(9.70mg, 0.0245mmol), (2R)-2-아미노-N,N,3-트리메틸부탄아미드(5.3mg, 0.037mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(16mg, 0.037mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, RP-HPLC(pH 2)로 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: (M+H) = 522.1.
실시예 123: N-사이클로프로필-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
N,N-디이소프로필에틸아민(6.4㎕, 0.037mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(0.6mL) 중의 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산(4.9mg, 0.012mmol, 실시예 7의 단계 1-10에 기재한 바와 같이 제조함), 사이클로프로필아민(1.4mg, 0.024mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(9.6mg, 0.018mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, RP-HPLC(pH 2)로 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: (M+H) = 439.0.
실시예 124: 2-플루오로-N-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 438.1.
실시예 125: 2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 483.1.
실시예 126: (3R)-1-{2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조일}피롤리딘-3-올
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 469.1.
실시예 127: 2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 399.0.
실시예 128: 2-플루오로-N-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 497.1.
실시예 129: 6-{2-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일메틸}퀴놀린
1,4-디옥산(0.5mL) 중의 6-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]메틸퀴놀린(6.5mg, 0.015mmol)의 용액에 (1S,2S)-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(0.42mg, 0.0030mmol), 요오드화구리(I)(0.28mg, 0.0015mmol), 1H-이미다졸(2.0mg, 0.030mmol) 및 탄산칼륨(4.34mg, 0.0314mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 RP-HPLC(pH 2)로 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: (M+H) = 422.0
실시예 130: 3-{2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]페닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온
이 화합물은 실시예 129의 방법과 유사한 방법을 사용하여 6-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]메틸퀴놀린으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 441.1.
실시예 131: N-(1S)-2,2-디메틸-1-[(메틸아미노)카보닐]프로필-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
단계 1. 3급-부틸(2S)-2-(2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조일아미노)-3,3-디메틸부타노에이트
N,N-디이소프로필에틸아민(160㎕, 0.90mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2.0mL) 중의 2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산(90.0mg, 0.225mmol), 3급-부틸(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 하이드로클로라이드(63mg, 0.281mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(150mg, 0.34mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 수성 아세토니트릴을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 목적하는 생성물(0.093g, 72%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 569.5.
단계 2. (2S)-2-(2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조일아미노)-3,3-디메틸부탄산
트리플루오로아세트산(1.0mL, 0.013mol)을 메틸렌 클로라이드(1.0mL) 중의 3급-부틸(2S)-2-(2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조일아미노)-3,3-디메틸부타노에이트(0.092g, 0.16mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: (M+H) = 513.4.
단계 3. N-(1S)-2,2-디메틸-1-[(메틸아미노)카보닐]프로필-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
N,N-디이소프로필에틸아민(20㎕, 0.11mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL) 중의 (2S)-2-(2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조일아미노)3,3-디메틸부탄산 TFA 염(19.2mg, 0.0376mmol), 메틸아민(THF 중의 2M, 0.2mL, 0.4mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(25mg, 0.056mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, RP-HPLC(pH 2)로 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: (M+H) = 526.4.
실시예 132: N-(1S)-1-[(디메틸아미노)카보닐]-2,2-디메틸프로필-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 131의 방법과 유사한 방법을 사용하여 (2S)-2-(2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조일아미노) 3,3-디메틸부탄산 TFA 염으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 540.4.
실시예 133: N-[(1S)-1-(아제티딘-1-일카보닐)-2,2-디메틸프로필]-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 131의 방법과 유사한 방법을 사용하여 (2S)-2-(2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조일아미노)3,3-디메틸부탄산 TFA 염으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 552.5.
실시예 134: N-{(1S)-1-[(디메틸아미노)카보닐]-3-메틸부틸}-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 131의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 540.4.
실시예 135: 2-플루오로-N-{(1R)-3-메틸-1-[(메틸아미노)카보닐]부틸}-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 131의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 526.4.
실시예 136: N-{(1R)-1-[(디메틸아미노)카보닐]-3-메틸부틸}-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 131의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 540.4.
실시예 137: N-[(1R)-1-(아제티딘-1-일카보닐)-3-메틸부틸]-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 131의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 552.5.
실시예 138: 3-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}프로판니트릴
단계 1. 6-브로모-1,2,4-트리아진-3-아민
클로로포름(20mL) 중의 브롬(3.8g, 24mmol)을 클로로포름(100mL) 중의 1,2,4-트리아진-3-아민(1.92g, 20.0mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 아세톤/헥산(1/1)으로 세척하고, 여과하여 생성물(0.78g, 22%)을 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm, 8.40(s, 1H), 7.42(br, 2H); LCMS: (M+H) = 175.2/177.2;(M+H+H20)= 193.2/195.2.
단계 2. 6-[1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-1,2,4-트리아진-3-아민
물(1mL) 중의 탄산나트륨(510mg, 4.8mmol)을 톨루엔(7mL) 및 에탄올(5mL) 중의 6-브로모-1,2,4-트리아진-3-아민(0.420g, 2.40mmol), 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.766g, 2.88mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(100mg, 0.1mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 잔사를 CH2Cl2/Et20로 처리하고, 여과하여 목적하는 생성물(0.39g, 69%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 235.4.
단계 3. 6-[2-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]메틸퀴놀린
이소프로필 알콜(20mL) 중의 6-[1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-1,2,4-트리아진-3-아민(390.0mg, 1.665mmol) 및 2-클로로-3-퀴놀린-6-일프로판알(480mg, 2.2mmol)의 혼합물을 110℃에서 2일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2mL의 농축 HCl을 첨가하고, 완전히 탈보호될 때까지 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 목적하는 생성물(0.35g, 64%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 328.3.
단계 4. 3-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}프로판니트릴
1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(14㎕, 0.092mmol)을 아세토니트릴(0.2mL) 중의 6-[2-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]메틸퀴놀린(10.0mg, 0.0305mmol) 및 2-프로펜니트릴(4.0㎕, 0.061mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 RP-HPLC(pH 2)로 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: (M+H) = 381.3.
실시예 139: 4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일아세토니트릴
수소화나트륨(2.4mg, 0.061mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(0.2mL) 중의 6-[2-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]메틸퀴놀린(10.0mg, 0.0305mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 브로모아세토니트릴(4.1㎕, 0.061mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC(pH 2)로 여과하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: (M+H) = 367.1.
실시예 140: 2-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드
탄산세슘(40mg, 0.12mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL) 중의 6-[2-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]메틸퀴놀린(10mg, 0.0305mmol) 및 2-브로모아세트아미드(0.0084g, 0.061mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하고, RP-HPLC(pH 2)로 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: (M+H) = 385.3.
실시예 141: 메틸 4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카복실레이트
단계 1. 3급-부틸 4-[(메틸설포닐)옥시]피페리딘-1-카복실레이트
빙욕으로 냉각시킨, 메틸렌 클로라이드(4mL) 및 트리에틸아민(0.42mL, 3.0mmol) 중의 3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(0.30g, 1.5mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.14mL, 1.8mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 1N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물을 고체(0.41g, 98%)로서 수득하였다. LCMS: (M+Na) = 302.3.
단계 2. 3급-부틸 4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(2mL) 중의 6-[2-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]-메틸퀴놀린(101mg, 0.308mmol), 3급-부틸 4-[(메틸설포닐)옥시]피페리딘-1-카복실레이트(0.17g, 0.62mmol) 및 탄산세슘(0.30g, 0.92mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 RP-HPLC(pH = 10)로 정제하여 목적하는 생성물(14mg)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 511.2.
단계 3. 6-[2-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]메틸퀴놀린
트리플루오로아세트산(0.5mL)을 메틸렌 클로라이드(0.5mL) 중의 3급-부틸 4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카복실레이트(0.014g, 0.027mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 411.1.
단계 4. 메틸 4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카복실레이트
메틸 클로로포르메이트(4.0㎕, 0.051mmol)를 메틸렌 클로라이드(0.5mL) 중의 6-[2-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]메틸퀴놀린(7.0mg, 0.017mmol) 및 트리에틸아민(9.5㎕, 0.068mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, RP-HPLC(pH 2)로 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: (M+H) = 469.1.
실시예 142: 2-플루오로-N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 483.4.
실시예 143: 2-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 443.2.
실시예 144: 2-플루오로-N-[1-(메톡시메틸)사이클로부틸]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 497.2.
실시예 145: 2-플루오로-N-[4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 527.4.
실시예 146: N-(사이클로프로필메틸)-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 453.2.
실시예 147: 2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)벤즈아미드
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 497.4.
실시예 148: N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 470.4.
실시예 149: 2-플루오로-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이크로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 510.2.
실시예 150: 2-플루오로-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 510.4.
실시예 151: 2-플루오로-N-(피리딘-2-일메틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 490.4.
실시예 152: 2-플루오로-N-(피리딘-3-일메틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시에 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 490.4.
실시예 153: 2-플루오로-N-(피리딘-4-일메틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 490.4.
실시예 154: 2-플루오로-N-(2-피리딘-2-일에틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 504.1.
실시예 155: 2-플루오로-N-(1-피리딘-3-일에틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 504.3.
실시예 156: 2-플루오로-N-(1-피리딘-4-일에틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 504.3.
실시예 157: 2-플루오로-N-[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸프로필]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 499.3.
실시예 158: 2-플루오로-N-[1-(하이드록시메틸)사이클로펜틸]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 497.2.
실시예 159: 2-플루오로-N-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
단계 1. 6-{1-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일] 에틸퀴놀린
이소프로필 알콜(3mL) 중의 6-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민(100.0mg, 0.3716mmol, 실시예 7의 단계 1-5에 기재된 바와 같이 제조함) 및 2-클로로-3-퀴놀린-6-일부탄알(0.10g, 0.44mmol, 실시예 122의 단계 1-4에 기재된 바와 같이 제조함)의 혼합물을 110℃에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 트리에틸아민을 첨가하여 pH 9로 조정하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(0-8%) 중의 MeOH로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(0.10g, 60%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 448/450.0.
단계 2. 2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조니트릴
N,N-디메틸아세트아미드(1.2mL) 중의 6-1-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]에틸퀴놀린(0.100g, 0.223mmol), 칼륨 헥사시아노페레이트(II) 3수화물(30mg, 0.06mmol), 탄산나트륨(0.047g, 0.45mmol) 및 팔라듐 아세테이트(2mg, 0.01mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(0-10%) 중의 MeOH로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(0.10g, 60%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 395.0.
단계 3. 2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산
농축 염산(0.6mL) 중의 2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조니트릴(50.0mg, 0.127mmol)을 110℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거(w/톨루엔)하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 414.0.
단계 4. 2-플루오로-N-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
N,N-디이소프로필에틸아민(6.4㎕, 0.037mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(0.6mL) 중의 2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산(5.1mg, 0.012mmol), 트랜스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(3.7mg, 0.024mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(8.1mg, 0.018mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시키고, RP-HPLC(pH 2)로 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: (M+H) = 511.0.
실시예 160: 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 159의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 427.1.
실시예 161: N-사이클로프로필-2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 159의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 453.0.
실시예 162: 2-플루오로-N-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 159의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 497.0.
실시예 163: 2-플루오로-N-(2-메톡시-1-메틸에틸)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
단계 1. 4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-플루오로벤조산
물(8mL) 중의 탄산나트륨(1.4g, 0.014mol)의 용액을 톨루엔(16mL) 및 에탄올(8mL) 중의 4-브로모-2-플루오로벤조산(1.0g, 0.0046mol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(1.5g, 6.8mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.3g, 0.2mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르(3 ×10mL)로 세척하여 불순물을 제거하였다. 수성층을 1N HCl로 pH 7.0으로 조정하고, RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 234.1.
단계 2. 2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산
에탄올(8mL) 중의 4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-플루오로벤조산(0.20g, 0.86mmol) 및 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(0.21g, 0.86mol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 425.0.
단계 3: 2-플루오로-N-(2-메톡시-1-메틸에틸)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드(0.5mL) 중의 2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산(19mg, 0.045mmol), 1-메톡시프로판-2-아민(8mg, 0.090mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(40mg, 0.090mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(31㎕, 0.18mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 496.1
실시예 164: 6-{1-[6-(3-플루오로-4-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카보닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린
이 화합물은 실시예 163의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 496.1.
실시예 165: 2-플루오로-N-(피리딘-2-일메틸)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 163의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 515.1.
실시예 166: 2-플루오로-N-(1-피리딘-2-일사이클로프로필)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 163의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 541.1.
실시예 167: 2-플루오로-N-(1-피리딘-2-일피롤리딘-3-일)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 163의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 570.2.
실시예 168: 2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-N-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 163의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 494.2.
실시예 169: 2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)벤즈아미드
이 화합물은 실시예 163의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 508.2.
실시예 170: N-사이클로프로필-2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 163의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 464.1.
실시예 171: 2-플루오로-N-[(1S)-1-(메톡시메틸)-2-메틸프로필]-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 163의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 524.1.
실시예 172: 2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 163의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 424.0.
실시예 173: 2-플루오로-N-메틸-N-2-[메틸(피리딘-2-일)아미노]에틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
단계 1. N,N'-디메틸-N-피리딘-2-일에탄-1,2-디아민
1,4-디옥산(5mL) 중의 2-플루오로피리딘(0.485g, 5mmol), N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민(1.32g, 15mmol) 및 탄산나트륨(1.59g, 15mmol)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 1,4-디옥산(×2)과 함께 공증발시킨 다음, 건조시켜 목적하는 생성물(810mg, 98%)을 수득하였다.
단계 2. 2-플루오로-N-메틸-N-2-[메틸(피리딘-2-일)아미노]에틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 163의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 472.3.
실시예 174: 2-클로로-N-메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
단계 1. 메틸 4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-클로로벤조에이트
물(3mL) 중의 탄산칼륨(0.39g, 2.8mmol)의 용액을 톨루엔(5.3mL) 및 에탄올(3mL) 중의 메틸 4-브로모-2-클로로벤조에이트(0.49g, 2.0mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(0.31g, 1.4mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.08g, 0.07mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(3 ×20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 메탄올 및 에테르로부터 재결정화하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 에테르로 세척하여 목적하는 생성물(0.22g, 59%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 264.0/266.0.
단계 2. 메틸 2-클로로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조에이트
에탄올(6mL) 중의 메틸 4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-클로로벤조에이트(0.22g, 0.83mmol) 및 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(0.20g, 0.83mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 455.1/457.1.
단계 3. 2-클로로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산
메탄올(0.99mL) 및 물(0.33mL) 중의 메틸 2-클로로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조에이트(180.4mg, 0.41mmol) 및 수산화리튬 1수화물(34mg, 0.82mol)의 혼합물을 40℃에서 약 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1,4-디옥산 중의 4N HCl을 첨가하여 pH 5로 조정하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔사를 건조시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 LiCl로 오염시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 441.0/443.0.
단계 4. 2-클로로-N-메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
N,N-디이소프로필에틸아민(14㎕, 0.081mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL) 중의 2-클로로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산(0.027mmol), 메틸아민(THF 중의 2M, 0.2mL, 0.4mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(14mg, 0.032mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 454.1/456.0.
실시예 175: 2-클로로-N-사이클로프로필-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 174의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-클로로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 480.1/482.0.
실시예 176 : 2-클로로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
이 화합물은 실시예 174의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-클로로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 510.0/512.1.
실시예 177: 2-클로로-N-(1-피리딘-2-일에틸)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 174의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-클로로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 545.1/547.1.
실시예 178: 6-(1-{6-[4-(아제티딘-1-일카보닐)-3-클로로페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일사이클로프로필)퀴놀린
이 화합물은 실시예 174의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-클로로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 480.1/482.0.
실시예 179: 2-클로로-N-(1-피리딘-2-일피롤리딘-3-일)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 174의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-클로로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 586.0/588.1.
실시예 180: 2-클로로-N-[1-메틸-2-(피리딘-2-일옥시)에틸]-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 174의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-클로로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 575.1/577.1.
실시예 181: 2-클로로-N-(1S)-1-[(디메틸아미노)카보닐]-2-메틸프로필-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 174의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-클로로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 567.1/569.1.
실시예 182: 2-사이클로프로필-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]이소인돌린-1-온
단계 1. 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트
사염화탄소(30mL) 중의 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트(0.7g, 0.003mol), N-브로모석신이미드(0.65g, 0.0037mol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.038g, 0.00016mol)의 혼합물을 질소 대기하에 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄에 이어서, 디에틸 에테르로 용출시키는 실리카 겔을 통해 여과하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 헥산 중의 30% EtOAc로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(0.86g, 90%)을 수득하였다.
단계 2. 5-브로모-2-사이클로프로필이소인돌린-1-온
에탄올(0.9mL) 중의 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트(0.13g, 0.42mmol), 사이클로프로필아민(0.034mL, 0.49mmol) 및 탄산칼륨(0.090g, 0.65mmol)의 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 급냉시키고, EtOAc(3 ×20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 30% EtOAc로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(0.10g, 94%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 252.0/254.0.
단계 3. 5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-사이클로프로필이소인돌린-1-온
물(0.7mL) 중의 탄산칼륨(0.10g, 0.75mmol)의 용액을 톨루엔(1.4mL) 및 에탄올(0.7mL) 중의 5-브로모-2-사이클로프로필이소인돌린-1-온(0.095g, 0.38mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(0.12g, 0.56mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.02g, 0.02mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(5mL)으로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(0.046g, 46%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 267.1.
단계 4. 2-사이클로프로필-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]이소인돌린-1-온
이소프로필 알콜(0.5mL) 중의 5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-사이클로프로필이소인돌린-1-온(20mg, 0.075mmol) 및 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(18mg, 0.075mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 458.1.
실시예 183: 2-에틸-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]이소인돌린-1-온
이 화합물은 실시예 182의 방법과 유사한 방법을 사용하여 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 446.1.
실시예 184: 2-(2-메톡시-1-메틸에틸)-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]이소인돌린-1-온
이 화합물은 실시예 182의 방법과 유사한 방법을 사용하여 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 490.2.
실시예 185: 2-(피리딘-2-일메틸)-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]이소인돌린-1-온
이 화합물은 실시예 182의 방법과 유사한 방법을 사용하여 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 509.1.
실시예 186: 2-메틸-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]이소인돌린-1-온
이 화합물은 실시예 182의 방법과 유사한 방법을 사용하여 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 432.1.
실시예 187: N-에틸-1-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}사이클로프로판카복스아미드
단계 1. 3급-부틸 1-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]사이클로프로판카복실레이트
물(5.0mL) 중의 탄산나트륨(0.56g, 0.0052mol)의 용액을 톨루엔(10mL) 및 에탄올(5mL) 중의 3급-부틸 1-(4-브로모페닐)사이클로프로판카복실레이트(0.78g, 0.0026mol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(0.87g, 0.0039mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.2g, 0.0001mol)의 혼합물에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 120℃에서 15분 동안 가열하고, 물(5mL)로 급냉시키고, 에테르(3 ×10mL)로 세척하였다. 수성층 중의 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물(0.40g, 60%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 256.1.
단계 2. 1-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}사이클로프로판카복실산
에탄올(8mL) 중의 1-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]사이클로프로판카복실산(0.22g, 0.86mmol) 및 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(0.21g, 0.86mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물(0.12g, 31%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 447.1.
단계 3. N-에틸-1-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}사이클로프로판카복스아미드
N,N-디메틸포름아미드(0.5mL) 중의 1-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}사이클로프로판카복실산(20mg, 0.045mmol), 에틸아민(2.4mg, 0.054mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(24mg, 0.054mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(23㎕, 0.13mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 474.1.
실시예 188: N-(1-피리딘-2-일에틸)-1-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}사이클로프로판카복스아미드
이 화합물은 실시예 187의 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}사이클로프로판카복실산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 551.2.
실시예 189: N-[1-메틸-2-(피리딘-2-일옥시)에틸]-1-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}사이클로프로판카복스아미드
이 화합물은 실시예 187의 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}사이클로프로판카복실산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 581.2.
실시예 190: 2-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}-2-하이드록시-N-메틸아세트아미드
단계 1. 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-하이드록시-N-메틸아세트아미드
N,N-디이소프로필에틸아민(0.2mL, 0.001mol)을 메틸렌 클로라이드(2mL) 중의 (4-브로모-2-플루오로페닐)(하이드록시)아세트산(0.1g, 0.4mmol), 메틸아민(THF 중의 2M, 0.24mL, 0.48mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.21g, 0.00048mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 261.9/263.9.
단계 2. 2-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-2-하이드록시-N-메틸아세트아미드
톨루엔(0.6mL) 및 1,4-디옥산(0.6mL) 중의 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-하이드록시-N-메틸아세트아미드(0.4mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(0.11g, 0.48mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.01g, 0.01mmol) 및 탄산칼륨(0.16g, 1.2mmol)의 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 277.0.
단계 3. 2-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}-2-하이드록시-N-메틸아세트아미드
에탄올(0.4mL) 중의 2-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-2-하이드록시-N-메틸아세트아미드(18mg, 0.066mmol) 및 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(19mg, 0.079mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 468.1.
실시예 191: 2-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}-2-하이드록시-N,N-디메틸아세트아미드
이 화합물은 실시예 190의 방법과 유사한 방법을 사용하여 (4-브로모-2-플루오로페닐)(하이드록시)아세트산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 482.1.
실시예 192: N-(3-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]메틸페닐)-N'-에틸우레아
단계 1. 3급-부틸[3-(3-옥소프로필)페닐]카바메이트
플라스크 중의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.10g, 0.00011mol) 및 트리-3급-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.064g, 0.00022mol)를 배출시키고, N2(3회)로 재충전시켰다. 이어서, 1,4-디옥산(7.0mL)을 첨가한 다음, 3급-부틸(3-브로모페닐)카바메이트(2.00g, 0.00735mol), 2-프로펜-1-올(0.854g, 0.0147mol), N-사이클로헥실-N-메틸-사이클로헥산아민(1.7g, 0.0088mol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하고, 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 헥산 중의 40% EtOAc로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(0.5g, 30%)을 수득하였다.
단계 2. 3급-부틸 [3-(2-클로로-3-옥소프로필)페닐]카바메이트
N-클로로석신이미드(0.27g, 0.0020mol)를 메틸렌 클로라이드(5mL) 중의 3급-부틸 [3-(3-옥소프로필)페닐]카바메이트(0.50g, 0.0020mol) 및 D-프롤린(0.05g, 0.0004mol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 30% EtOAc로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(0.50g, 88%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 209.9/211.9.
단계 3. 3급-부틸 (3-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]메틸페닐]카바메이트
에탄올(0.4mL) 중의 6-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민(19mg, 0.070mmol) 및 3급-부틸 [3-(2-클로로-3-옥소프로필)페닐]카바메이트(20mg, 0.070mmol)의 혼합물을 밤새 105℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 498.0/500.0.
단계 4. 3-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]메틸아닐린
트리플루오로아세트산(0.5mL) 및 메틸렌 클로라이드(0.5mL) 중의 3급-부틸 (3-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]메틸페닐)카바메이트(10mg, 0.02mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 397.9/399.9.
단계 5. N-(3-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]메틸페닐)-N'-에틸우레아
이소시아네이토에탄(1.3㎕, 0.019mmol)을 아세토니트릴(0.5mL) 중의 3-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]메틸아닐린(5mg, 0.01mmol) 및 트리에틸아민(7.0㎕, 0.050mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물(2mg, 30%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) =469.0/470.8.
실시예 193: 2-(2,3-디클로로페닐)-7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-아민
에탄올(0.50mL) 중의 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민(19mg, 0.076mmol) 및 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(22mg, 0.091mmol)의 혼합물을 105℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물(12mg, 35%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 447.3/449.2/451.2.
실시예 194: 2,3-디플루오로-N-메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
단계 1. 1-[2-클로로-1-하이드록시-2-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)에틸]피롤리딘-2,5-디온
클로로포름(200mL) 중의 (1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(9.9g, 47mmol), D-프롤린(1.1g, 9.4mmol)의 냉각된(0℃) 혼합물에 N-클로로석신이미드(6.26g, 46.9mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 점차 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(25mL)으로 급냉시키고, EtOAc(3 ×100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 형성된 침전물을 여과하여 목적하는 생성물을 수득하였다. 여액을 메틸렌 클로라이드(10%) 중의 EtOAc로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드를 수득하고, 이를 피롤리딘-2,5-디온(13.0g)으로 오염시키고, 수일 후 목적하는 생성물로 자동 전환시켰다. 수득된 총 목적하는 생성물은 16g이었다. LCMS: (M+H) = 345.0/347.0.
단계 2. 4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2,3-디플루오로벤조산
톨루엔(4.0mL), 에탄올(2.0mL) 및 물(2.0mL) 중의 4-(디하이드록시보릴)-2,3-디플루오로벤조산(0.47g, 2.3mmol), 5-브로모피리미딘-2-아민(0.44g, 2.6mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.1g, 0.1mmol) 및 탄산칼륨(0.96g, 7.0mmol)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에테르로 세척하여 불순물을 제거하였다. 수성층을 1N HCl로 pH 6으로 조정하였다. 고체를 여과하고, 물 및 에테르로 세척하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 252.9.
단계 3. 2,3-디플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산
에탄올(1.0mL) 중의 4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2,3-디플루오로벤조산(15mg, 0.060mmol) 및 1-[2-클로로-1-하이드록시-2-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)에틸]피롤리딘-2,5-디온(20mg, 0.058mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물(9mg, 40%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 443.0.
단계 4. 2,3-디플루오로-N-메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드(0.5mL) 중의 2,3-디플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산(9.0mg, 0.020mmol), 메틸아민(THF 중의 2M, 0.02mL, 0.041mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(11mg, 0.024mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(11㎕, 0.061mmol)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 456.0.
실시예 195: 6-디플루오로-N-메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 194의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-(디하이드록시보릴)-2,6-디플루오로벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 456.0.
실시예 196: 2-플루오로-N-메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤젠설폰아미드
단계 1. 4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-플루오로-N-메틸벤젠설폰아미드
4-브로모-2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(100mg, 0.36mmol)를 메틸렌 클로라이드(2.0mL) 중의 메틸아민(THF 중의 2M, 0.275mL, 0.55mmol) 및 트리에틸아민(0.10mL, 0.73mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(1.0mL)로 급냉시키고, 농축시켜 수중 조 생성물을 수득하였다. 톨루엔(2.0mL) 및 에탄올(1.0mL) 중의 수중 중간체, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(81mg, 0.36mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(20mg, 0.02mmol), 탄산칼륨(150mg, 1.1mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에테르를 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과하고, 물 및 에테르로 세척하여 목적하는 생성물(0.086g, 83%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 282.9.
단계 2. 2-플루오로-N-메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤젠설폰아미드
에탄올(0.4mL) 중의 4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-플루오로-N-메틸벤젠설폰아미드(20mg, 0.07mmol) 및 1-[2-클로로-1-하이드록시-2-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)에틸]피롤리딘-2,5-디온(24mg, 0.07mmol)의 혼합물을 밤새 105℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 474.0.
실시예 197: N,N-디메틸-2-{3-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-lH-피라졸-1-일}아세트아미드
단계 1. 3급-부틸 [3-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일]아세테이트
N,N-디메틸포름아미드(1.0mL) 중의 1H-피라졸-5-일보론산(0.2g, 2mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 브로모아세테이트(0.38g, 2mmol) 및 탄산칼륨(0.74g, 0.0054mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 5-브로모피리미딘-2-아민(0.40g, 2.3mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.1g, 0.09mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(3 ×30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 RP-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 276.0.
단계 2. 3급-부틸 3-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-1-일아세테이트
에탄올(0.3mL) 중의 3급-부틸 [3-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일]아세테이트(16mg, 0.058mmol) 및 1-[2-클로로-1-하이드록시-2-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)에틸]피롤리딘-2,5-디온(20mg, 0.058mmol)의 혼합물을 밤새 105℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물(10mg, 37%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 467.0.
단계 3. N,N-디메틸-2-{3-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-1-일아세트아미드
트리플루오로아세트산(0.5mL) 및 메틸렌 클로라이드(0.5mL) 중의 3급-부틸 3-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-1-일아세테이트(10mg, 0.02mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔사[LCMS: (M+H) = 411.0]를 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL)에 용해시키고, 디메틸아민(THF 중의 2M, 0.016mL, 0.032mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(11mg, 0.026mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(11㎕, 0.064mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 438.1.
실시예 198: N-[(1S)-1-(아제티딘-1-일카보닐)-2,2-디메틸프로필]-2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
단계 1. 3급-부틸 (2S)-2-(2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조일아미노)-3,3-디메틸부타노에이트
이 화합물은 실시예 163의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 594.2.
단계 2. (2S)-2-(2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조일아미노)-3,3-디메틸부탄산
1,4-디옥산 중의 2.0mL 4N HCl 중의 3급-부틸 (2S)-2-(2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조일아미노)-3,3-디메틸부타노에이트(60mg, 0.1mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 목적하는 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다. LCMS: (M+H) = 538.1.
단계 3. N-[(1S)-1-(아제티딘-1-일카보닐)-2,2-디메틸프로필]-2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
N,N-디이소프로필에틸아민(14㎕, 0.084mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL) 중의 (2S)-2-(2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조일아미노)-3,3-디메틸부탄산(15mg, 0.028mmol), 아제티딘 하이드로클로라이드(3.9mg 0.042mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(18mg, 0.042mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 577.2.
실시예 199: N-[2-(디메틸아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
단계 1. 메틸 2-[(4-브로모-2-플루오로벤조일)아미노]프로파노에이트
N,N-디이소프로필에틸아민(2.0mL, 0.011mol)을 N,N-디메틸포름아미드(10.0mL, 0.129mol) 중의 메틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(0.64g, 0.0046mol), 4-브로모-2-플루오로벤조산(1.0g, 0.0046mol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(2.12g, 0.00479mol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 포화 중탄산나트륨(25mL)으로 급냉시키고, EtOAc(3 ×40mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 60% EtOAc로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(1.33g, 96%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) =303.9/305.9.
단계 2. 2-{[4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-플루오로벤조일]아미노}프로판산
물(2mL) 중의 탄산칼륨(0.35g, 2.5mmol)의 용액을 톨루엔(4mL) 및 에탄올(2mL) 중의 메틸 2-[(4-브로모-2-플루오로벤조일)아미노]프로파노에이트(0.5g, 1.6mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(0.28g, 1.3mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.07g, 0.06mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르(3 ×10mL)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수성층을 수성 HCl로 pH 7로 조정하고, RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물(0.40g, 100%)을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 305.0.
단계 3. 2-(2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조일아미노)프로판산
에탄올(4.0mL) 중의 2-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-플루오로벤조일]아미노프로판산(0.20g, 0.66mmol) 및 클로로(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)아세트알데히드(0.19g, 0.79mmol)의 혼합물을 밤새 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) = 496.1.
단계 4. N-[2-(디메틸아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
N,N-디이소프로필에틸아민(31㎕, 0.18mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL) 중의 2-(2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조일아미노)프로판산(29.7mg, 0.06mmol), 디메틸아민(4.0mg, 0.09mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(40mg, 0.09mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, RP-HPLC(pH 10)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H) =523.1.
실시예 200: N-(2-아제티딘-1-일-1-메틸-2-옥소에틸)-2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 199의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-(2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조일아미노)프로판산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 535.1.
실시예 201: 2-플루오로-N-2-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 199의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-(2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조일아미노)프로판산으로부터 제조하였다. LCMS: (M+H) = 579.2.
실시예 202: 2-플루오로-N-[(1-하이드록시사이클로프로필)메틸]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
이 화합물은 실시예 123의 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 469.1.
실시예 203: 메틸 4-(시아노메틸)-4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카복실레이트
단계 1. 3급-부틸 4-(시아노메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트
THF(26.3mL) 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드의 용액에 0℃에서 THF(33.6mL) 중의 디에틸 시아노메틸포스포네이트(4.47mL, 0.0276mol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온한 다음, 0℃로 다시 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물에 THF(6.72mL) 중의 3급-부틸 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(5.0g, 0.025mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 물로 급냉시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 혼합물을 헥산(0-60%) 중의 EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 목적하는 생성물(5.4g, 96.81%)을 수득하였다. LCMS: (M+Na) = 244.9, (M-56+H) = 167.0.
단계 2. 3급-부틸 4-(시아노메틸)-4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카복실레이트
1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(68㎕, 0.46mmol)을 아세토니트릴(1mL) 중의 6-[2-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]메틸퀴놀린(50.0mg, 0.153mmol) 및 3급-부틸 4-(시아노메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(0.068g, 0.30mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2(0-70%) 중의 EtOAc로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(30mg, 35.7%)을 수득하였다. LCMS: (M+H)= 550.5.
단계 3. (4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-4-일)아세토니트릴
트리플루오로아세트산(0.5mL)을 메틸렌 클로라이드(0.5mL) 중의 3급-부틸 4-(시아노메틸)-4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카복실레이트(0.015g, 0.000027mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: (M+H) = 450.5.
단계 4. 메틸 4-(시아노메틸)-4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카복실레이트
메틸 클로로포르메이트(2.6㎕, 0.033mmol)를 메틸렌 클로라이드(0.5mL) 중의 (4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-4-일)아세토니트릴(5.0mg, 0.011mmol) 및 트리에틸아민(6.2㎕, 0.044mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, RP-HPLC(pH = 2)로 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: (M+H) = 508.5.
실시예 204: 에틸 4-(시아노메틸)-4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카복실레이트
이 화합물은 실시예 203의 단계 4의 방법과 유사한 방법을 사용하여 (4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-4-일)아세토니트릴로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 522.4.
실시예 205: (1-아세틸-4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-4-일)아세토니트릴
이 화합물은 실시예 203의 단계 4의 방법과 유사한 방법을 사용하여 (4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-4-일)아세토니트릴로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: (M+H) = 492.4.
실시예 A
시험관내 c-Met 키나제 효소 검정
화합물들을 c-Met 키나제 활성을 억제하는 이들의 능력에 대해 시험관내에서 스크리닝하였다. c-Met 키나제의 억제에 대한 화합물의 IC50 값은 일부 변형하여 문헌[참조: Wang, X. et al, Mol. Cancer Ther. 2003, 2(11): 1085-1092; Calic, M. et al., Croatica Chemical ACTA. 2005, 78(3):367-374)]에 기재된 바와 같이 측정하였다. 요약하면, 히스티딘-태그된 c-Met 촉매 도메인 융합 단백질(Invitrogen, # PV3143)을 검정에 사용하였다. IC50 측정은 96-웰 마이크로플레이트(R&D systems, # DY990) 상에서 (0.01mg/웰당) 피복된 폴리 Glu-Tyr(Sigma-Aldrich, # P0275)의 포스포릴화도를 기준으로 하였다. 반응은 50mM HEPES(pH 7.5), 10mM MnCl2, 10mM MgCl2, 0.5mM DTT, 100μM Na3VO4, 5μM ATP(Cell Signaling Technology, # 9804) 및 개개 화합물의 일련의 희석물을 함유하는 50㎕ 용액에서 수행하였다. 반응은 30℃에서 25분 동안 지속하였다. 반응이 완결된 후, 플레이트의 내용물을 버렸다. 이어서, 플레이트를 TBS-T(250㎕/웰, 5×)로 세척한 다음, 1% BSA를 함유하는 TBS-T로 2시간 동안 차단시켰다. 플레이트의 내용물을 버리고, TBS-T를 함유하는 1% BSA에서 희석(1:60,000)시킨 100㎕(웰당)의 퍼옥시다제-표지된 항-포스포-티로신 항체(Sigma, # A5964)를 첨가하고, 1시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 TBS-T(250㎕/웰, 5×)로 세척한 다음, H2O2 및 테트라메틸벤지딘(R&D Systems, # DY999) 100㎕(1:1 혼합물)를 사용하여 착색 반응시켰다. 반응을 100㎕의 2N H2SO4로 수분내에 중단시켰다. 광학 밀도는 540nm에서의 파장 보정과 함께 450nm에서 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 즉시 측정하였다. IC50 값은 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산하였다 선형 범위(즉, 초기 속도와 동등한 속도를 유지하는 기간)을 키나제에 대해 측정하고, IC50 측정을 이 범위 내에서 수행하였다.
문헌 참조[Wang, X., et al. Potent and selective inhibitors of the Met [hepatocyte growth factor/scatter factor(HGF/SF) receptor] tyrosine kinase block HGF/SF-induced tumor cell growth and invasion. Mol. Cancer Ther. 2003, 2(11): 1085-1092].
문헌 참조[Calic, M., et al. Flavonoids as inhibitors of Lck and Fyn kinases. Croatica Chemica ACTA. 2005, 78(3):367-374].
본 발명의 특정 화합물에 대한 IC50 데이타는 하기에 제시되어 있다.
실시예 B
세포 증식/생존 검정
다양한 사람 암을 나타내는 세포주(SNU-I 및 SUN-5 위, A549 및 NCI-H441 폐, U-87 교아종, HT-29 결장, 786-0 신장, PC-3 췌장)은 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)으로부터 입수할 수 있으며, ATCC에 의해 권장되는 배양 배지 및 조건에서 통상적으로 유지하였다. 증식/생존 검정에 사용된 세포 최적 밀도는 개개 세포주에 대해 미리 결정할 수 있다. 화합물을 세포 증식/생존을 억제하는 이들의 능력에 대해 스크리닝하고, IC5O 값을 측정한다. 하기는 SNU-5 및 SNU-1 세포 증식/생존 검정용 샘플 프로토콜이다. SNU-5 및 SNU-1 세포를 2% FBS를 함유하는 적절한 배지에서 각각 4000세포/웰 및 2000세포/웰로 96웰 세포 배양 플레이트에 접종하고, 개개 화합물의 일련의 희석물을 최종 용적 100㎕/웰로 보충하였다. 72시간 항온처리 후, 24㎕의 CellTiter 96® AQueous One Solution 시약(Promega, # G3581)을 각 웰에 첨가하고(최종 농도 = 333㎍/mL), 플레이트를 2시간 이상 동안 37℃ 배양기에서 항온처리한다. 최적 밀도는 650nm에서의 파장 보정과 함께 490nm에서 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 선형 범위로 측정한다. IC50 값을 GraphPad Prism 소프트웨어로 계산한다. A549, NCI-H441, U-87, HT-29, 786-0 및 PC-3 세포를 사용한 증식 검정의 경우, 세포를 먼저 48시간 동안 낮은 혈청 조건(적절한 배양 배지 중의 0.1-0.5% FBS)하에 결핍시킨 다음, 상이한 농도의 화합물로 2시간 동안 처리한다. 세포를 HGF(50 ng/mL)(R&D, # 294-HGN)로 24시간 동안 처리한 후, CellTiter 96® AQueous One Solution 시약을 첨가하고, 플레이트를 2시간 동안 항온처리한다. 결과는 플레이트 판독기로 기록한다. IC50이 10μM 이하인 화합물을 활성인 것으로 간주한다.
실시예 C
세포계 c-Met 포스포릴화 검정
관련 세포주(SNU-5 위, A549 및 NCI-H441 폐, U-87 교아종, HT-29 결장, 786-0 신장 및 PC-3 췌장암 세포주 및 HUVEC 세포주)에서 c-Met 포스포릴화에 대한 화합물의 억제 효과는 면역블롯팅 분석 및 ELISA계 c-Met 포스포릴화 검정을 사용하여 평가할 수 있다. 세포를 적절한 배양 배지에서 성장시키고, 상이한 농도의 개개 화합물로 처리한다. SNU-5, HT-29, 786-0 세포의 경우, 세포를 0.2% 또는 2% FBS가 보충된 적절한 배양 배지에서 성장시키고, 3 내지 4시간 동안 화합물로 처리한다. 전체 세포 단백질 추출물은 시약 및 바이오소스 인터네셔널(Biosource International)에서 수득한 프로토콜(# FNN0011)을 약간 변형시켜 사용하여 제조한다. 요약하면, 단백질 추출물은 용해 완충액에서 프로테아제 및 포스파타제 억제제[50mM HEPES(pH 7.5), 100mM NaCl, 1.5mM MgCl2, 10% 글리세롤, 1% Triton X-100, 1mM 나트륨 오르토바나데이트, 1mM 불화나트륨, 아프로티닌(2㎍/mL), 류펩틴(2㎍/mL), 펩스타틴 A(2㎍/mL) 및 페닐메틸설포닐 플루오라이드(1mM)]와 함께 4℃에서 항온처리하여 제조한다. 단백질 추출물은 14,000 ×g으로 20분 동안 원심분리하여 세포 단편을 제거한다. A549, H441, U-87 및 PC-3 세포의 경우, 세포는 24시간 이상 동안 결핍시킨 다음, 상이한 농도의 화합물로 1시간 동안 전처리한 혈청(0.2% FBS)이다. 전체 세포 추출물은 10분 동안 세포를 HGF(50ng/mL)로 처리한 후에 제조한다.
면역블롯팅 분석
관련 항체는 시판 공급원으로부터 입수한다: 래빗 폴리클로날 항체는 항-사람 c-Met(Santa Cruz Biotechnology, # sc-161) 및 항-포스포릴화 c-Met(Biosource International, pY 1230/4/5 and pY1003). 면역블롯팅의 경우, 개개 처리 조건으로부터 10-20㎍의 단백질 추출물을 10% SDS-PAGE 겔 상에서 전기영동에 의해 용해시키고, 니트로셀룰로즈 (또는 PVDF) 막으로 전기이동시킨다. 막을 3% 우유 및 0.1% Tween-20을 함유하는 PBS에서 1시간 동안 차단시킨 다음, 1시간 동안 차단 용액 속에서 제1 항-c-Met 항체와 함께 항온처리한다. 3회 세척 후, 막을 적절한 양고추냉이 접합된 제2 항체와 함께 1시간 동안 항온처리한다. 최종 세척 후, 블롯을 화학발광 검출 시약과 함께 5분 동안 항온처리하고, X-선 필름에 노출시킨다. 화상을 스캐닝하고, 정량하고, 총 c-Met로 보정하고, IC5O 값을 계산한다. IC50이 10μM 이하인 화합물을 활성인 것으로 간주한다.
ELISA
세포 단백질 추출물은 제조업자의 지침(R&D Systems, #DYC2480)에 따라 사람 포스포-c-Met ELISA 키트를 사용하여 분석한다. 단백질 추출물의 최적량은 개개 세포주에 대해 미리 측정한다. 요약하면, 검정을 위해, 적절한 양의 단백질 추출물을 96웰 마이크로플레이트 속에서 2시간 동안 포획 항-사람 c-Met 항체로 포획한다. 세척 후, 검출 항체(HRP 접합된 항-포스포-티로신 항체)를 첨가하고, 2시간 동안 항온처리한다. 추가로 세척 후, 100㎕의 기질 용액(H2O2와 테트라메틸벤지딘의 1:1 혼합물)을 각각의 웰에 첨가하고, 반응을 색 발현 동안 적절한 시간 내에 2N H2SO4로 중단시킨다. 광학 밀도는 540nm에서의 파장 보정과 함께 450nm에서 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 선형 범위로 측정한다. IC50 값은 GraphPad Prism 소프트웨어로 계산한다. IC50이 10μM 이하인 화합물을 활성인 것으로 간주한다.
상기 기재된 것들 이외에, 본 발명의 다양한 변형은 상기 상세한 설명으로부터 당해 기술분야의 숙련가에게 명백해질 것이다. 이러한 변형도 또한 첨부된 청구의 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보를 포함하는 각각의 참조문헌은 이의 전문이 참조로서 본원에서 인용된다.

Claims (72)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 프로드럭.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    A는 N 또는 CR3이고;
    Cy1은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    Cy2는 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    L1은 (CR4R5)m, (CR4R5)p-(사이클로알킬렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(아릴렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(헤테로사이클로알킬렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(헤테로아릴렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)pO(CR4R5)q, (CR4R5)pS(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)O(CR4R5)q, (CR4R5)pOC(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pOC(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pNR6(CR4R5)q, (CR4R5)pNR6C(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)2(CR4R5)q 또는 (CR4R5)pS(O)2NR6(CR4R5)q이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    L2는 (CR7R8)r, (CR7R8)s-(사이클로알킬렌)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(아릴렌)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(헤테로사이클로알킬렌)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(헤테로아릴렌)-(CR7R8)t, (CR7R8)sO(CR7R8)t, (CR7R8)sS(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)O(CR7R8)t, (CR7R8)sOC(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sOC(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9C(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)NR7(CR8R9)t, (CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t 또는 (CR7R8)sS(O)2NR9(CR7R8)t이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 Cy4, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R1은 H 또는 -W"-X"-Y"-Z"이고;
    R2는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, 0RA, SRA, C(O)RB, C(O)NRCRD, C(O)ORA, OC(O)RB, OC(O)NRCRD, NRCRD, NRCC(O)RB, NRCC(O)NRCRD, NRCC(O)ORA, S(O)RB, S(O)NRCRD, S(O)2RB, NRCS(O)2RB 또는 S(O)2NRCRD이고;
    R3은 H, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, 0RA, SRA, C(O)RB, C(O)NRCRD, C(O)ORA, OC(O)RB, OC(O)NRCRD, NRCRD, NRCC(O)RB, NRCC(O)NRCRD, NRCC(O)ORA, S(O)RB, S(O)NRCRD, S(O)2RB, NRCS(O)2RB 및 S(O)2NRCRD이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬은 Cy5, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    R2 및 -L2-Cy2는 함께 결합하여 화학식 의 그룹(여기서, 환 B는 각각 1, 2 또는 3개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 융합된 아릴 또는 융합된 헤테로아릴 환이다)을 형성하고;
    R4 및 R5는 H, 할로, OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 알콕시알킬, 시아노알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택되거나;
    R4 및 R5는, 이들이 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 할로, OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 알콕시알킬, 시아노알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;
    R6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고;
    R7 및 R8은 H, 할로, OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택되거나;
    R7 및 R8은, 이들이 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 할로, OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;
    R9는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고;
    W, W 및 W"는 독립적으로 부재하거나, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, O, S, NRh, CO, COO, CONRh, SO, SO2, SONRh 및 NRhCONRi로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노 및 C2-8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    X, X' 및 X"는 독립적으로 부재하거나, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클로알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클로알킬렌은 할로, CN, NO2, OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-8 알콕시알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C(O)ORj, C(O)NRhRi, 아미노, C1-6 알킬아미노 및 C2-8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Y, Y' 및 Y"는 독립적으로 부재하거나, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, O, S, NRh, CO, COO, CONRh, SO, SO2, SONRh 및 NRhCONRi로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노 및 C2-8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Z, Z' 및 Z"는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기한 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
    여기서, 2개의 인접한 -W-X-Y-Z는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRg)NRc3Rd3, NRc3C(=NRg)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 융합된 4 내지 20원의 사이클로알킬 환 또는 융합된 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 환을 임의로 형성하고;
    여기서, 2개의 인접한 -W'-X'-Y'-Z'는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRg)NRc3Rd3, NRc3C(=NRg)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 융합된 4 내지 20원의 사이클로알킬 환 또는 융합된 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 환을 임의로 형성하고;
    Cy3, Cy4 및 Cy5는 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRg)NRc4Rd4, NRc4C(=NRg)NRc4Rd4, P(Rf4)2, P(OR4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    RA는 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기한 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 OH, CN, 아미노, 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    RB는 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기한 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 OH, CN, 아미노, 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    RC 및 RD는 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기한 C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐은 OH, CN, 아미노, 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    RC 및 RD는, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 각각 OH, CN, 아미노, 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고;
    Ra, Ra1, Ra2, Ra3 및 Ra4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기한 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Rb, Rb1, Rb2, Rb3 및 Rb4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기한 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Rc 및 Rd는 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기한 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    Rc 및 Rd는, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고;
    Rc1 및 Rd1은 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기한 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    Rc1 및 Rd1은, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고;
    Rc2 및 Rd2는 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴아릴 및 비헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기한 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴아릴 및 비헤테로아릴은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2Rb3, 알콕시알킬 및 알콕시알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    Rc2 및 Rd2는, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2Rb3, 알콕시알킬 및 알콕시알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고;
    Rc3 및 Rd3은 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기한 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    Rc3 및 Rd3은, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고;
    Rc4 및 Rd4는 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기한 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    Rc4 및 Rd4는, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고;
    Re, Re1, Re2 및 Re4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, (C1-6 알콕시)-C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rf, Rf1, Rf2 및 Rf4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rg는 H, CN 및 NO2이고;
    Rh 및 Ri는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rj는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    단, A가 CH인 경우, L1은 CO 또는 (CR4R5)u(여기서, u는 1이다)가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, A가 N인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, A가 CR3인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, A가 CH인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, Cy1이, 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, Cy1이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된 아릴인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, Cy1이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, Cy1이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된 퀴놀리닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, Cy1이 퀴놀리닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서, Cy2가, 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서, Cy2가, 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 -W'-X'-Y'-Z' 중의 하나 이상은 C(O)NRc2Rd2인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항에 있어서, Cy2가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 아릴인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항에 있어서, Cy2가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제1항에 있어서, L1이 (CR4R5)m, (CR4R5)p-(사이클로알킬렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(아릴렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(헤테로사이클로알킬렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(헤테로아릴렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)pO(CR4R5)q 또는 (CR4R5)pS(CR4R5)q이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항에 있어서, L1이 (CR4R5)m, (CR4R5)p-(사이클로알킬렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(아릴렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(헤테로사이클로알킬렌)-(CR4R5)q 또는 (CR4R5)p-(헤테로아릴렌)-(CR4R5)q이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항에 있어서, L1이 (CR4R5)m 또는 (CR4R5)p-(사이클로알킬렌)-(CR4R5)q이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬렌은 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, 0Ra, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제1항에 있어서, L1이 CH2, CH2CH2 또는 사이클로알킬렌인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제1항에 있어서, L1이 CH2 또는 사이클로프로필렌인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제1항에 있어서, L1이 (CR4R5)p-(사이클로알킬렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(아릴렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(헤테로사이클로알킬렌)-(CR4R5)q 또는 (CR4R5)p-(헤테로아릴렌)-(CR4R5)q이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌이 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, 0Ra, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 제1항에 있어서, L1이 (CR4R5)p-(사이클로알킬렌)-(CR4R5)q이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬렌은 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, 0Ra, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 제1항에 있어서, L1이 사이클로알킬렌인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  22. 제1항에 있어서, L1이 사이클로프로필렌인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  23. 제1항에 있어서, L1이 (CR4R5)pO(CR4R5)q 또는 (CR4R5)pS(CR4R5)q인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  24. 제1항에 있어서, L1이 O 또는 S인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  25. 제1항에 있어서, L2가 (CR7R8)r인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  26. 제1항에 있어서, L2가 (CR7R8)r이고, r이 O인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  27. 제1항에 있어서, L2가 (CR7R8)r, (CR7R8)s-(사이클로알킬렌)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(아릴렌)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(헤테로사이클로알킬렌)-(CR7R8)t 또는 (CR7R8)s-(헤테로아릴렌)-(CR7R8)t이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 Cy4, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  28. 제1항에 있어서, L2가 (CR7R8)r, (CR7R8)s-(사이클로알킬렌)-(CR7R8)t 또는 (CR7R8)s-(아릴렌)-(CR7R8)t이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬렌 또는 아릴렌은 Cy4, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  29. 제1항에 있어서, L2가 (CR7R8)s-(사이클로알킬렌)-(CR7R8)t 또는 (CR7R8)s-(아릴렌)-(CR7R8)t이고, 여기서, 상기한 사이클로알킬렌 또는 아릴렌은 Cy4, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  30. 제1항에 있어서, L2가 사이클로알킬렌 또는 아릴렌인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  31. 제1항에 있어서, L2가 아릴렌인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  32. 제1항에 있어서, Cy2가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 아릴인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  33. 제1항에 있어서, Cy2가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  34. 제1항에 있어서, Cy2가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 사이클로알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  35. 제1항에 있어서, Cy2가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  36. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  37. 제1항에 있어서, R2가 H인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  38. 제1항에 있어서, R3이 H인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  39. 제1항에 있어서, R4가 H인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  40. 제1항에 있어서, R5가 H인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  41. 제1항에 있어서, R6이 H인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  42. 제1항에 있어서, R7이 H인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  43. 제1항에 있어서, R8이 H인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  44. 제1항에 있어서, R9가 H인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  45. 제1항에 있어서, -W-X-Y-Z가 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 상기한 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  46. 제1항에 있어서, -W-X-Y-Z가 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 또는 S(O)2NRc2Rd2인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  47. 제1항에 있어서, -W-X-Y-Z가 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, NO2, N3 또는 ORa2인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  48. 제1항에 있어서, -W-X-Y-Z가 ORa2인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  49. 제1항에 있어서, -W-X-Y-Z가 메톡시인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  50. 제1항에 있어서, -W'-X'-Y'-Z'가 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 상기한 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  51. 제1항에 있어서, -W'-X'-Y'-Z'가 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 또는 S(O)2NRc2Rd2인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  52. 제1항에 있어서, -W'-X'-Y'-Z'가 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, NO2, N3, ORa2 또는 C(O)NRc2Rd2인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  53. 제1항에 있어서, -W'-X'-Y'-Z'가 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, NO2, N3 또는 ORa2인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  54. 제1항에 있어서, -W'-X'-Y'-Z'가 할로 또는 C(O)NRc2Rd2인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  55. 제1항에 있어서, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb를 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IIa
    화학식 IIb
  56. 제1항에 있어서, 화학식 III을 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 III
  57. 제1항에 있어서, 화학식 VIII을 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 VIII
  58. 제1항에 있어서,
    2-(4-플루오로페닐)-7-(4-메톡시벤질)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
    2-(4-플루오로페닐)-7-[1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필]이미다조[1,2-b]-[1,2,4]-트리아진;
    6-(1-(2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로프로필)퀴놀린;
    6-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시벤질)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    6-(4-플루오로페닐)-3-(1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    6-(1-(6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로필)퀴놀린;
    2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-7-[(4-메톡시페닐)티오]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
    2-플루오로-4-(3-[(4-메톡시페닐)티오]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-N-메틸벤즈아미드;
    2-클로로-4-3-[(4-메톡시페닐)티오]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일-N-메틸벤즈아미드;
    2-플루오로-N-메틸-4-[3-(퀴놀린-6-일티오)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    2-클로로-N-메틸-4-[3-(퀴놀린-6-일티오)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    메틸 2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일티오)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조에이트;
    2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-7-(4-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
    3-(4-메톡시페녹시)-6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    6-(4-브로모페닐)-3-(4-메톡시페녹시)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    2-클로로-N-메틸-4-[3-(퀴놀린-6-일옥시)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    6-(4-브로모페닐)-3-[(4-메톡시페닐)티오]이미다조[1,2-a]피리미딘;
    2-(4-플루오로페닐)-7-[(4-메톡시페닐)티오]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
    6-(1-{6-[3-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일}사이클로프로필)퀴놀린;
    6-{1-[6-(1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린;
    6-{1-[6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린;
    N,N-디메틸-1-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-4-카복스아미드;
    N-[1-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)에틸]-1-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-4-카복스아미드;
    N-사이클로헥실-3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드;
    3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드;
    N-사이클로부틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    6-(1-{6-[4-(아제티딘-1-일카보닐)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일}사이클로프로필)퀴놀린;
    N,N-디메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)벤즈아미드;
    N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-N-메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    N-(1-피리딘-2-일피페리딘-4-일)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    N-(1-피리딘-2-일에틸)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    6-{1-[6-(4-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카보닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린;
    N-[1-(메톡시메틸)사이클로부틸]-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    N-(1-피리딘-2-일피롤리딘-3-일)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    6-[1-(6-{4-[(3-피리딘-2-일피롤리딘-1-일)카보닐]페닐}이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로필]퀴놀린;
    6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일]카보닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린;
    N-[2-(피리딘-2-일옥시)에틸]-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    N-[1-메틸-2-(피리딘-2-일옥시)에틸]-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    N-(2-페녹시에틸)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    N-(1S)-2,2-디메틸-1-[(메틸아미노)카보닐]프로필-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    N-(1S)-1-[(디메틸아미노)카보닐]-2,2-디메틸프로필-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    N-[(1S)-1-(아제티딘-1-일카보닐)-2,2-디메틸프로필]-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    N-사이클로프로필-3-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    N-(피리딘-2-일메틸)-3-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    N,N-디메틸-3-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    N-메틸-3-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    N-[(1S)-1-메틸-2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    N-[(1R)-1-메틸-2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    (3R)-1-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조일}피롤리딘-3-카보니트릴;
    메틸 4-{5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-일}-피페라진-1-카복실레이트;
    6-[1-(6-{6-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]피리딘-3-일}이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로필]퀴놀린;
    N,N-디메틸-4-{5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-일]피페라진-1-카복스아미드;
    N-(1S)-1-[(디메틸아미노)카보닐]-2-메틸프로필-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    N-1-[(디메틸아미노)카보닐]사이클로부틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    N-[(1S)-1-(아제티딘-1-일카보닐)-2,2-디메틸프로필]-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-카복스아미드;
    N-(1S)-2,2-디메틸-1-[(메틸아미노)카보닐]프로필-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-카복스아미드;
    N-(1S)-1-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-2,2-디메틸프로필-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-카복스아미드;
    N-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-카복스아미드;
    N-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-카복스아미드;
    6-(1-{6-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일}사이클로프로필)퀴놀린;
    1-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}사이클로프로판카보니트릴;
    N,N-디메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤젠설폰아미드;
    메틸 2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤질카바메이트;
    N'-2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤질-N,N-디메틸우레아;
    (3R)-1-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤질}피롤리딘-3-올;
    6-(1-{6-[3-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일}사이클로프로필)퀴놀린;
    3-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤질}-1,3-옥사졸리딘-2-온;
    2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴녹살린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    6-{1-[6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린;
    6-{1-[6-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린;
    6-{1-[6-(1,3-티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린;
    3-플루오로-N-메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    (3S)-1-{3-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조일}피롤리딘-3-올;
    2,5-디플루오로-N-메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    2,5-디플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    N-사이클로프로필-2,5-디플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    2,5-디플루오로-N-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    1-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}피롤리딘-2-온;
    3-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온;
    에틸 4-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    2-(4-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}-1H-피라졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
    5-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}-N-메틸피리딘-2-카복스아미드;
    5-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}-N,N-디메틸피리딘-2-카복스아미드;
    6-(1-{6-[3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일}사이클로프로필)퀴놀린;
    6-(1-{6-[1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일}사이클로프로필)퀴놀린;
    6-(1-{6-[1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일}사이클로프로필)퀴놀린;
    6-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린;
    N,N-디메틸-4-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카복스아미드;
    4-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-1-일]사이클로헥산올;
    {4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-1-일]아세토니트릴;
    N-메틸-5-{4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]페닐}피리딘-2-카복스아미드;
    6-{1-[2-(4-피리미딘-5-일-페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]사이클로프로필}퀴놀린;
    6-(1-{2-[4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일}사이클로프로필)퀴놀린;
    6-[1-(2-{4-[1-(메틸설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]페닐}이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로프로필]퀴놀린;
    N,N-디메틸-5-{4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]페닐}피리딘-2-카복스아미드;
    6-(1-{2-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일}사이클로프로필)-퀴놀린;
    2-플루오로-N-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    N-사이클로프로필-2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-메틸-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-4-(7-(1-(퀴놀린-6-일)사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드;
    4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)벤즈아미드;
    N-(피리딘-2-일메틸)-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    N-사이클로프로필-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    N-사이클로부틸-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    N-(1-피리딘-2-일사이클로프로필)-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    N-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    N-[(1S)-1-벤질-2-하이드록시에틸]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    (3R)-1-{4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조일}피롤리딘-3-올;
    4-(7-(1-(퀴놀린-6-일)사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    N-사이클로프로필-N-메틸-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    N-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    N-[1-(메톡시메틸)사이클로부틸]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    N-[(1S)-1-(메톡시메틸)-2-메틸프로필]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    N-[4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
    N-피리미딘-4-일-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    N-[4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    N-{(1R)-1-[(디메틸아미노)카보닐]-2-메틸프로필}-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    N-사이클로프로필-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    (3R)-1-{2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조일}피롤리딘-3-올;
    2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    6-{2-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일메틸}퀴놀린;
    3-{2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]페닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온;
    N-(1S)-2,2-디메틸-1-[(메틸아미노)카보닐]프로필-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    N-(1S)-1-[(디메틸아미노)카보닐]-2,2-디메틸프로필-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    N-[(1S)-1-(아제티딘-1-일카보닐)-2,2-디메틸프로필]-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    N-{(1S)-1-[(디메틸아미노)카보닐]-3-메틸부틸}-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-{(1R)-3-메틸-1-[(메틸아미노)카보닐]부틸}-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    N-{(1R)-1-[(디메틸아미노)카보닐]-3-메틸부틸}-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    N-[(1R)-1-(아제티딘-1-일카보닐)-3-메틸부틸]-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    3-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}프로판니트릴;
    4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일아세토니트릴;
    2-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    메틸 4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    2-플루오로-N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-[1-(메톡시메틸)사이클로부틸]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-[4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    N-(사이클로프로필메틸)-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)벤즈아미드;
    N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-(피리딘-2-일메틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-(피리딘-3-일메틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-(피리딘-4-일메틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-(2-피리딘-2-일에틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-(1-피리딘-3-일에틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-(1-피리딘-4-일에틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸프로필]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-[1-(하이드록시메틸)사이클로펜틸]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-메틸-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    N-사이클로프로필-2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-(2-메톡시-1-메틸에틸)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    6-{1-[6-(3-플루오로-4-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카보닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필}퀴놀린;
    2-플루오로-N-(피리딘-2-일메틸)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-(1-피리딘-2-일사이클로프로필)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-(1-피리딘-2-일피롤리딘-3-일)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-N-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)벤즈아미드;
    N-사이클로프로필-2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-[(1S)-1-(메톡시메틸)-2-메틸프로필]-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-메틸-N-2-[메틸(피리딘-2-일)아미노]에틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    2-클로로-N-메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    2-클로로-N-사이클로프로필-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    2-클로로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-피리딘-2-일에틸)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    6-(1-{6-[4-(아제티딘-1-일카보닐)-3-클로로페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일}사이클로프로필)퀴놀린;
    2-클로로-N-(1-피리딘-2-일피롤리딘-3-일)-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    2-클로로-N-[1-메틸-2-(피리딘-2-일옥시)에틸]-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1S)-1-[(디메틸아미노)카보닐]-2-메틸프로필-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    2-사이클로프로필-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]이소인돌린-1-온;
    2-에틸-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]이소인돌린-1-온;
    2-(2-메톡시-1-메틸에틸)-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]이소인돌린-1-온;
    2-(피리딘-2-일메틸)-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]이소인돌린-1-온;
    2-메틸-5-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]이소인돌린-1-온;
    N-에틸-1-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}사이클로프로판카복스아미드;
    N-(1-피리딘-2-일에틸)-1-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}사이클로프로판카복스아미드;
    N-[1-메틸-2-(피리딘-2-일옥시)에틸]-1-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}사이클로프로판카복스아미드;
    2-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}-2-하이드록시-N-메틸아세트아미드;
    2-{2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐}-2-하이드록시-N,N-디메틸아세트아미드;
    N-(3-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]메틸페닐)-N'-에틸우레아;
    2-(2,3-디클로로페닐)-7-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-아민;
    2,3-디플루오로-N-메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    6-디플루오로-N-메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-메틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤젠설폰아미드;
    N,N-디메틸-2-{3-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-[(1S)-1-(아제티딘-1-일카보닐)-2,2-디메틸프로필]-2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    N-[2-(디메틸아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    N-(2-아제티딘-1-일-1-메틸-2-옥소에틸)-2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-2-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸-4-[3-(1-퀴놀린-6-일사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-[(1-하이드록시사이클로프로필)메틸]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드;
    메틸 4-(시아노메틸)-4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
    에틸 4-(시아노메틸)-4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
    (1-아세틸-4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-4-일)아세토니트릴로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  59. 제1항 내지 제58항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  60. 수용체 또는 비수용체 티로신 키나제를 제1항 내지 제58항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시킴을 포함하는, 상기 키나제의 활성을 억제하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 키나제가 Met, PDGFR, HER, FLK, Src, Ab1 또는 Jak 아부류에 속하는 방법.
  62. 제60항에 있어서, 상기 키나제가 c-Met, Ron, PDGFR 베타, c-kit, EGFR, HER2, KDR, flt-3, Src, Ab1, Jak1, Jak2 또는 Jak3 키나제인 방법.
  63. 제60항에 있어서, 상기 키나제가 c-Met인 방법.
  64. 세포를 제1항 내지 제58항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시킴을 포함하여, 상기 세포에서 HGF/c-Met 키나제 신호화 경로를 억제하는 방법.
  65. 세포를 제1항 내지 제58항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시킴을 포함하여, 상기 세포의 증식 활성을 억제하는 방법.
  66. 제1항 내지 제58항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 종양 성장을 억제하는 방법.
  67. 제1항 내지 제58항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 종양 전이를 억제하는 방법.
  68. 제1항 내지 제58항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 HGF/c-MET 신호화 경로의 조절곤란과 관련되는 질환을 치료하는 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 질환이 암, 아테롬성동맥경화증, 폐 섬유증, 신장 섬유증 및 재생, 간 질환, 알레르기성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 뇌혈관 질환, 심혈관 질환 또는 기관 이식과 관련된 상태인 방법.
  70. 제1항 내지 제58항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 암이 암종, 근골격 육종, 연조직 육종 또는 조혈성 악성종양인 방법.
  72. 제70항에 있어서, 상기 암이 방광암, 유방암, 경부암, 담관암, 직장결장암, 식도암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 코인두 암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 활막성 육종, 횡문근육종, MFH/섬유육종, 평활근육종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 림프종, 성인 T 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 교아종, 별아교세포종, 흑색종, 중피종 또는 윌름 종양인 방법.
KR1020097013022A 2006-11-22 2007-11-19 키나제 억제제로서의 이미다조트리아진 및 이미다조피리미딘 KR101532256B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86084006P 2006-11-22 2006-11-22
US60/860,840 2006-11-22
US86145906P 2006-11-29 2006-11-29
US60/861,459 2006-11-29
US95723607P 2007-08-22 2007-08-22
US60/957,236 2007-08-22
PCT/US2007/085100 WO2008064157A1 (en) 2006-11-22 2007-11-19 Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147033803A Division KR101588583B1 (ko) 2006-11-22 2007-11-19 키나제 억제제로서의 이미다조트리아진 및 이미다조피리미딘

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090094299A true KR20090094299A (ko) 2009-09-04
KR101532256B1 KR101532256B1 (ko) 2015-06-29

Family

ID=39166437

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097013022A KR101532256B1 (ko) 2006-11-22 2007-11-19 키나제 억제제로서의 이미다조트리아진 및 이미다조피리미딘
KR1020147033803A KR101588583B1 (ko) 2006-11-22 2007-11-19 키나제 억제제로서의 이미다조트리아진 및 이미다조피리미딘

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147033803A KR101588583B1 (ko) 2006-11-22 2007-11-19 키나제 억제제로서의 이미다조트리아진 및 이미다조피리미딘

Country Status (36)

Country Link
US (7) US7767675B2 (ko)
EP (4) EP2099447B1 (ko)
JP (1) JP5572388B2 (ko)
KR (2) KR101532256B1 (ko)
CN (2) CN103288833B (ko)
AR (1) AR066142A1 (ko)
AU (1) AU2007323725B2 (ko)
BR (1) BRPI0719333A2 (ko)
CA (1) CA2669991C (ko)
CL (1) CL2007003341A1 (ko)
CO (1) CO6210810A2 (ko)
CR (1) CR10841A (ko)
CY (3) CY1116763T1 (ko)
DK (3) DK3034075T3 (ko)
EA (2) EA032254B1 (ko)
EC (1) ECSP099400A (ko)
ES (3) ES2560435T3 (ko)
FR (1) FR22C1060I2 (ko)
GE (1) GEP20125658B (ko)
HK (3) HK1175700A1 (ko)
HR (3) HRP20130106T1 (ko)
HU (2) HUE026659T2 (ko)
IL (4) IL198716A (ko)
LT (1) LT3034075T (ko)
ME (2) ME02372B (ko)
MX (1) MX2009005144A (ko)
MY (2) MY188338A (ko)
NL (1) NL301209I2 (ko)
NO (4) NO346024B1 (ko)
NZ (1) NZ577127A (ko)
PL (3) PL2099447T3 (ko)
PT (3) PT2497470E (ko)
RS (3) RS54510B1 (ko)
SI (3) SI2497470T1 (ko)
TW (1) TWI429432B (ko)
WO (1) WO2008064157A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160104579A (ko) * 2015-02-26 2016-09-05 에스케이바이오팜 주식회사 이미다조피리미딘 및 이미다조트리아진 유도체, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3184526T (pt) 2005-12-13 2018-12-19 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inibidores da cinase janus
AU2007238755B2 (en) 2006-04-12 2012-07-12 Merck Sharp & Dohme Llc Pyridyl amide T-type calcium channel antagonists
TW200817410A (en) * 2006-08-07 2008-04-16 Incyte Corp Triazolotriazines as kinase inhibitors
ME02372B (me) * 2006-11-22 2016-06-20 Incyte Holdings Corp Imidazotriazini i imidazopiramidini kao inhibitori kinaze
US20080312259A1 (en) 2007-06-13 2008-12-18 Incyte Corporation SALTS OF THE JANUS KINASE INHIBITOR (R)-3-(4-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL)-3-CYCLOPENTYLPROPANENITRILE
RU2010120671A (ru) * 2007-10-24 2011-11-27 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. (Us) Гетероциклические фениламидные антагонисты кальциевых каналов т-типа
PE20091468A1 (es) 2008-02-28 2009-10-22 Novartis Ag DERIVADOS DE 3-METIL-IMIDAZO-[1,2-b]-PIRIDAZINA
TWI472529B (zh) * 2008-05-21 2015-02-11 Incyte Corp ２－氟－Ｎ－甲基－４－〔７－（喹啉－６－基－甲基）－咪唑并〔１，２－ｂ〕〔１，２，４〕三－２－基〕苯甲醯胺之鹽類及其相關製備方法
US20110269740A1 (en) * 2008-07-02 2011-11-03 Ambit Biosciences Corporation Jak kinase modulating compounds and methods of use thereof
FR2933982A1 (fr) * 2008-07-18 2010-01-22 Sanofi Aventis Nouveaux derives imidazo°1,2-a!pyrimidine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
UY32049A (es) * 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
JOP20190231A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
JP5777526B2 (ja) * 2009-02-13 2015-09-09 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 縮合ピリミジン類
CN106967070A (zh) 2009-05-22 2017-07-21 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的化合物
ES2487542T3 (es) 2009-05-22 2014-08-21 Incyte Corporation Derivados de N-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de cinasas Janus
KR101763656B1 (ko) 2009-06-29 2017-08-01 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ3ｋ 저해물질로서의 피리미디논
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
IN2012DN01453A (ko) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
HRP20221090T1 (hr) 2009-12-31 2022-11-25 Hutchison Medipharma Limited Određeni triazolopirazini, njihovi pripravci i postupci njihove upotrebe
EP2531509B1 (en) * 2010-02-03 2016-10-05 Incyte Holdings Corporation Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazines as c-met inhibitors
TWI766281B (zh) 2010-03-10 2022-06-01 美商英塞特控股公司 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物
US8518945B2 (en) * 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US8410117B2 (en) * 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
WO2011130146A1 (en) * 2010-04-14 2011-10-20 Array Biopharma Inc. 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
JP5816678B2 (ja) * 2010-04-14 2015-11-18 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＰＩ３Ｋδ阻害剤としての縮合誘導体
DK2571878T3 (en) * 2010-05-17 2019-02-11 Indian Incozen Therapeutics Pvt Ltd Hitherto unknown 3,5-DISUBSTITUTED-3H-IMIDAZO [4,5-B] PYRIDINE AND 3,5- DISUBSTITUTED -3H- [1,2,3] TRIAZOL [4,5-B] PYRIDINE COMPOUNDS AS MODULATORS OF PROTEIN CHINES
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
JP5961187B2 (ja) 2010-12-20 2016-08-02 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのｎ−（１−（置換フェニル）エチル）−９ｈ−プリン−６−アミン
US9000186B2 (en) 2011-02-01 2015-04-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Ring-fused heterocyclic derivative
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
EA201490042A1 (ru) 2011-06-20 2014-10-30 Инсайт Корпорейшн Азетидинил-фенил-, пиридил- или пиразинилкарбоксамидные производные как ингибиторы jak
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013033569A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Incyte Corporation Heterocyclylamines as pi3k inhibitors
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013038362A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
CN103030654A (zh) * 2011-10-09 2013-04-10 济南赛文医药技术有限公司 一种小分子c-Met蛋白激酶抑制剂
AU2012323399A1 (en) * 2011-10-12 2014-05-29 Array Biopharma Inc. 5,7-substituted-imidazo[1,2-c]pyrimidines
US9089574B2 (en) 2011-11-30 2015-07-28 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
AU2013243737B2 (en) 2012-04-03 2016-06-30 Novartis Ag Tyrosine kinase inhibitor combinations and their use
ES2894830T3 (es) * 2012-04-03 2022-02-16 Novartis Ag Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso
AR091079A1 (es) 2012-05-18 2014-12-30 Incyte Corp Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak
PT3495367T (pt) 2012-06-13 2020-11-12 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
WO2014028566A1 (en) * 2012-08-16 2014-02-20 Novartis Ag Combination of pi3k inhibitor and c-met inhibitor
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
HUE057262T2 (hu) 2013-03-06 2022-04-28 Incyte Holdings Corp Eljárás és köztitermékek JAK inhibitor elõállítására
CN104109166B (zh) * 2013-04-17 2017-06-20 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
WO2014174478A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor
US9655854B2 (en) 2013-08-07 2017-05-23 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a JAK1 inhibitor
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
GB201321736D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321732D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
LT3105226T (lt) 2014-02-13 2019-11-11 Incyte Corp Ciklopropilaminai, kaip lsd1 inhibitoriai
US9493442B2 (en) 2014-02-13 2016-11-15 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
PL3105218T3 (pl) 2014-02-13 2020-03-31 Incyte Corporation Cyklopropyloaminy jako inhibitory lsd1
EP3116909B1 (en) 2014-03-14 2019-11-13 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
EP3848034A1 (en) 2014-03-26 2021-07-14 Astex Therapeutics Limited Cmet-inhibitors for use in delaying the emergence in resistance to fgfr inhibitors
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016011658A1 (en) * 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
SG10201900648SA (en) * 2014-07-25 2019-02-27 Novartis Ag Tablet formulation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide
ES2831416T3 (es) 2014-07-31 2021-06-08 Novartis Ag Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR
EP3925622A1 (en) 2014-09-13 2021-12-22 Novartis AG Combination therapies
CA2963281A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Novartis Ag Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
EP4245376A3 (en) 2014-10-14 2023-12-13 Novartis AG Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
CN113004278B (zh) * 2015-02-20 2023-07-21 因赛特控股公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
NZ734993A (en) 2015-02-27 2024-03-22 Incyte Holdings Corp Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
JO3746B1 (ar) 2015-03-10 2021-01-31 Aduro Biotech Inc تركيبات وطرق لتنشيط الإشارات المعتمدة على "منبه أو تحفيز جين انترفيرون"
EP3277689B1 (en) 2015-04-03 2019-09-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
MX2017013310A (es) 2015-04-21 2018-02-26 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivado de imidazol-isoindol, su metodo de preparacion y su uso medico.
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
PL3297992T3 (pl) 2015-05-22 2020-07-27 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Heterocykloalkilowe związki pochodne jako selektywne inhibitory deacetylazy histonowej oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3328418A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
SG10202001219UA (en) 2015-08-12 2020-03-30 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
MX2018007423A (es) 2015-12-17 2018-11-09 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-1 y usos de las mismas.
US20200261573A1 (en) * 2015-12-17 2020-08-20 Novartis Ag Combination of c-met inhibitor with antibody molecule to pd-1 and uses thereof
JP7115746B2 (ja) 2016-01-27 2022-08-09 ウニヴェルズィテート・ツューリヒ 掻痒の処置のためのｇａｂａａ受容体モジュレーターの使用
EP3436461B1 (en) * 2016-03-28 2023-11-01 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors
PE20190377A1 (es) 2016-04-22 2019-03-08 Incyte Corp Formulaciones de un inhibidor de lsd 1
WO2017202719A1 (en) * 2016-05-23 2017-11-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh New phenylpyrazolylacetamide compounds and derivatives as cdk8/cdk19 inhibitors
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
CN106496000A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 蚌埠学院 一种3‑氟‑4‑溴‑苯乙酮的合成方法
ES2970715T3 (es) 2016-12-22 2024-05-30 Prec Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para inhibir la actividad de la arginasa
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
PE20200717A1 (es) 2017-06-22 2020-07-21 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a cd73 y usos de las mismas
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
WO2019099578A1 (en) * 2017-11-14 2019-05-23 Chidren's Medical Center Corporation Use of imidazopyrimidine for modulating human immune response
KR20200088397A (ko) 2017-11-14 2020-07-22 칠드런'즈 메디컬 센터 코포레이션 신규 이미다조피리미딘 화합물 및 그의 용도
MX2020004756A (es) 2017-11-16 2020-08-20 Novartis Ag Terapias de combinacion.
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
CN112105608B (zh) 2018-01-30 2023-07-14 因赛特公司 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法
AU2019245420A1 (en) 2018-03-30 2020-11-12 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors
CN110526916B (zh) * 2018-05-23 2021-07-13 海创药业股份有限公司 氘代Capmatinib化合物及其用途
TW202015726A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
CN108530337B (zh) * 2018-06-25 2020-11-03 南华大学 一种可选择性抑制胃癌细胞的吲哚酰胺类化合物
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
EP3856186A4 (en) * 2018-09-28 2022-07-06 Arizona Board of Regents on behalf of the University of Arizona SMALL MOLECULE DYRK1/CLK INHIBITORS AND THEIR USES
KR20210106437A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물
KR20210116488A (ko) * 2018-12-20 2021-09-27 인사이트 코포레이션 액티빈 수용체-유사 키나제-2의 억제제로서의 이미다조피리다진 및 이미다조피리딘 화합물
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
EP3924055B1 (en) 2019-02-15 2024-04-03 Novartis AG Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
US20220144807A1 (en) 2019-02-15 2022-05-12 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CN114502590A (zh) 2019-09-18 2022-05-13 诺华股份有限公司 Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法
WO2021123996A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2021173476A1 (en) * 2020-02-24 2021-09-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds, pharmaceutical formulations, and methods for treatment of cancer
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN111825678A (zh) * 2020-06-05 2020-10-27 连庆泉 一种卡马替尼的制备方法
CN115916199A (zh) 2020-06-23 2023-04-04 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案
WO2022007752A1 (zh) * 2020-07-06 2022-01-13 苏州晶云药物科技股份有限公司 苯甲酰胺类化合物及其二盐酸盐的新晶型及其制备方法
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
WO2023031781A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers
CN113896732B (zh) * 2021-10-13 2023-09-12 沈阳红旗制药有限公司 抗癌药物卡马替尼的制备方法及其应用
WO2023249994A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
WO2024008929A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in combination with hgf-receptor inhibitors for the treatment of cancer
CN116903627B (zh) * 2023-05-15 2024-01-16 云白药征武科技(上海)有限公司 一种咪唑并三嗪硫代苯甲酰胺衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1411859A (en) 1920-12-08 1922-04-04 Marchand Robert Process for preparing hydrate of terpin
US2837520A (en) * 1955-05-26 1958-06-03 Ind Chimica Profarmaco S R L Fluorescent materials on the basis of tetrazoindenes
US4209621A (en) * 1979-04-27 1980-06-24 American Cyanamid Company (Substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-pyrimidines and (substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines
US4405619A (en) 1981-09-02 1983-09-20 Diamond Shamrock Corporation Antiinflammatory substituted-1,2,4-triazolo[4,3-b]-1,2,4-triazines
DE3311753A1 (de) 1983-03-31 1984-10-04 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte 6-aryl-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazine - ihre herstellung und verwendung -
JPS6337347A (ja) 1986-08-01 1988-02-18 Fuji Photo Film Co Ltd 直接ポジカラ−画像形成方法
JPS63199347A (ja) 1987-02-14 1988-08-17 Konica Corp 鮮鋭性の向上した高感度ハロゲン化銀写真感光材料
JPS63310891A (ja) 1987-06-12 1988-12-19 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリダジン化合物
US5236917A (en) * 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
JPH0313934A (ja) 1989-06-12 1991-01-22 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
JP2664264B2 (ja) 1990-02-15 1997-10-15 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真乳剤及びこれを用いた写真感光材料
FR2662163A1 (fr) 1990-05-16 1991-11-22 Lipha Nouvelles 8-amino-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrazines, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH04251243A (ja) 1991-01-09 1992-09-07 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
FR2671551B1 (fr) * 1991-01-15 1993-03-12 Adir Nouveaux composes de structure aryl triazinique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5232618A (en) 1991-09-30 1993-08-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substantially constant boiling compositions of difluoromethane and trifluoroethane or perfluoroethane
JPH05232618A (ja) 1992-02-21 1993-09-10 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
DE4309285A1 (de) 1993-03-23 1994-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
NZ502642A (en) * 1997-07-03 2002-06-28 Du Pont Pharm Co Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
ES2137113B1 (es) 1997-07-29 2000-09-16 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos.
DE19734311A1 (de) 1997-08-08 1999-02-11 Bosch Gmbh Robert Anordnung zur Übertragung optischer Signale mit Ersatzschaltungswirkung
JP4251243B2 (ja) 1998-11-26 2009-04-08 株式会社日立メディコ 領域拡張装置
JP4025468B2 (ja) * 1999-07-29 2007-12-19 三井化学株式会社 有機電界発光素子
CA2361139A1 (en) 1999-11-10 2001-05-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted 2-aryl-3-(heteroaryl)-imidazo[1,2-a]pyrimidines, and related pharmaceutical compositions and methods
US6511987B1 (en) 1999-11-12 2003-01-28 Neurogen Corporation Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds
DE10010067A1 (de) * 2000-03-02 2001-09-06 Bayer Ag Neue Imidazotriazinone und ihre Verwendung
WO2001072751A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
JP2001302667A (ja) * 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
DE60115282T2 (de) 2000-11-10 2006-08-10 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Imidazotriazin-derivate als liganden für gaba-rezeptoren
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SK10272003A3 (sk) 2001-03-09 2004-07-07 Pfizer Products Inc. Triazolopyrimidýny ako protizápalové činidlá
GB0107751D0 (en) 2001-03-28 2001-05-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR20040000507A (ko) 2001-05-24 2004-01-03 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 3-퀴놀린-2(1ｈ)-일리덴인돌린-2-온 유도체
DE10130167A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Imidazotriazine
WO2003074525A1 (fr) * 2002-03-01 2003-09-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compose heterocyclique azote
AU2003223295A1 (en) 2002-03-19 2003-10-08 Merck And Co., Inc. Process and intermediates to substituted imidazopyrimidines
US6790852B2 (en) 2002-04-18 2004-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles
GB0210127D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0210124D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
DE10230604A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine
DE10230605A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Substituierte Imidazotriazine
JP2006508914A (ja) 2002-08-30 2006-03-16 ファイザー・プロダクツ・インク トリアゾロ−ピリジン製造のための新規な方法および中間体
US6784297B2 (en) 2002-09-04 2004-08-31 Kopran Limited Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate
KR101075812B1 (ko) 2002-12-18 2011-10-25 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서의 트리아졸로피리다진
UA80171C2 (en) * 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
GB0303910D0 (en) * 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
JPWO2005002590A1 (ja) 2003-07-01 2006-08-10 アステラス製薬株式会社 骨量増加誘導剤
CA2529622A1 (en) 2003-07-02 2005-01-20 Sugen, Inc. Indolinone hydrazides as c-met inhibitors
CA2530589A1 (en) 2003-07-02 2005-01-20 Sugen Inc. Arylmethyl triazolo and imidazopyrazines as c-met inhibitors
US7122548B2 (en) 2003-07-02 2006-10-17 Sugen, Inc. Triazolotriazine compounds and uses thereof
US7037909B2 (en) 2003-07-02 2006-05-02 Sugen, Inc. Tetracyclic compounds as c-Met inhibitors
EA009038B1 (ru) 2003-07-30 2007-10-26 Лабораториос С.А.Л.В.А.Т., С.А. Замещенные имидазопиримидины для предупреждения и лечения рака
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US7169800B2 (en) 2003-09-24 2007-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
CA2537812C (en) 2003-09-26 2013-01-22 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
US7144889B2 (en) 2003-10-16 2006-12-05 Hoffman-La Roche Inc. Triarylimidazoles
US7169781B2 (en) 2003-10-17 2007-01-30 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
GB0325031D0 (en) 2003-10-27 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1711495A2 (en) 2004-01-23 2006-10-18 Amgen Inc. Quinoline, quinazoline, pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
GEP20084439B (en) 2004-01-23 2008-07-25 Amgen Inc Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and pharmaceutical use thereof
US7645756B2 (en) 2004-02-18 2010-01-12 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. Nitrogenous fused heteroaromatic ring derivative
CN102924458B (zh) * 2004-04-02 2014-11-05 Osi制药有限责任公司 6,6-双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂
US20050277650A1 (en) 2004-04-20 2005-12-15 Sundaram Venkataraman Process for preparing aripirazole hydrate
JP5097539B2 (ja) 2004-05-07 2012-12-12 アムジエン・インコーポレーテツド タンパク質キナーゼ調節剤および使用方法
WO2005121125A1 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Inc. Ether-linked heteroaryl compounds
WO2006014325A2 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
AR053090A1 (es) * 2004-07-20 2007-04-25 Osi Pharm Inc Imidazotriazinas como inhibidores de proteina quinasas y su uso para la preparacion de medicamentos
EP2264033A1 (en) * 2004-07-27 2010-12-22 SGX Pharmaceuticals, Inc. 3,5-DIPHENYL-SUBSTITUTED PYRROLO[2,3b]PYRIDINES USEFUL AS KINASE INHIBITORS
GEP20104906B (en) * 2004-08-26 2010-02-25 Pfizer Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
AU2005295734A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Biogen Idec Ma Inc. Methods of treating vascular injuries
JP4935357B2 (ja) * 2004-11-08 2012-05-23 Ｍｓｄ株式会社 新規縮環イミダゾール誘導体
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
WO2006076575A2 (en) 2005-01-13 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biaryl compounds as factor xia inhibitors
WO2006124354A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2007008539A2 (en) 2005-07-11 2007-01-18 Smithkline Beecham Corporation Pyranopyridine compounds
WO2007015866A2 (en) * 2005-07-20 2007-02-08 Kalypsys, Inc. Inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
WO2007013673A1 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
WO2007064797A2 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
KR101412675B1 (ko) 2005-12-21 2014-07-03 얀센 파마슈티카 엔.브이. 티로신 키나제 모듈레이터로서의 트리아졸로피리다진
PL1973545T3 (pl) * 2005-12-23 2013-05-31 Ariad Pharma Inc Bicykliczne Związki Heteroarylowe
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
PE20080403A1 (es) * 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) * 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
TW200817410A (en) 2006-08-07 2008-04-16 Incyte Corp Triazolotriazines as kinase inhibitors
KR101083177B1 (ko) 2006-10-23 2011-11-11 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 트리아졸로-피리다진 단백질 키나제 조정제
AU2007316417B2 (en) 2006-11-06 2013-08-22 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
ME02372B (me) 2006-11-22 2016-06-20 Incyte Holdings Corp Imidazotriazini i imidazopiramidini kao inhibitori kinaze
EA200971077A1 (ru) 2007-05-21 2010-04-30 ЭсДжиЭкс ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. Гетероциклические модуляторы киназы
TWI472529B (zh) * 2008-05-21 2015-02-11 Incyte Corp ２－氟－Ｎ－甲基－４－〔７－（喹啉－６－基－甲基）－咪唑并〔１，２－ｂ〕〔１，２，４〕三－２－基〕苯甲醯胺之鹽類及其相關製備方法
EP2531509B1 (en) 2010-02-03 2016-10-05 Incyte Holdings Corporation Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazines as c-met inhibitors
US8901323B2 (en) 2011-05-06 2014-12-02 Takasago International Corporation Ruthenium-diamine complex and method for producing optically active compound

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160104579A (ko) * 2015-02-26 2016-09-05 에스케이바이오팜 주식회사 이미다조피리미딘 및 이미다조트리아진 유도체, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
IL244244B (en) 2020-09-30
ES2398843T3 (es) 2013-03-22
NO344399B1 (no) 2019-11-25
CA2669991C (en) 2016-01-26
GEP20125658B (en) 2012-10-10
RS52677B (en) 2013-06-28
EP2099447A1 (en) 2009-09-16
KR101588583B1 (ko) 2016-01-28
EP2497470A1 (en) 2012-09-12
JP2010510319A (ja) 2010-04-02
NO344864B1 (no) 2020-06-02
TW200835481A (en) 2008-09-01
HRP20130106T1 (hr) 2013-03-31
NO20200077A1 (no) 2009-07-28
KR101532256B1 (ko) 2015-06-29
SI2497470T1 (sl) 2016-02-29
IL284889B2 (en) 2023-05-01
EP2099447B1 (en) 2012-11-07
EP3443958A1 (en) 2019-02-20
HK1175700A1 (zh) 2013-07-12
CO6210810A2 (es) 2010-10-20
US7767675B2 (en) 2010-08-03
US20110136781A1 (en) 2011-06-09
US8461330B2 (en) 2013-06-11
ME01507B (me) 2014-04-20
CN103288833B (zh) 2018-01-12
NO2022057I1 (no) 2022-12-13
HK1136489A1 (en) 2010-07-02
IL276928A (en) 2020-10-29
MY188335A (en) 2021-11-30
NL301209I2 (nl) 2023-01-24
DK2099447T3 (da) 2013-02-18
PT3034075T (pt) 2018-11-05
AU2007323725B2 (en) 2014-02-20
EA200970501A1 (ru) 2009-12-30
IL276928B (en) 2022-03-01
IL284889A (en) 2021-08-31
US20080167287A1 (en) 2008-07-10
NO20091924L (no) 2009-07-28
CA2669991A1 (en) 2008-05-29
CR10841A (es) 2009-06-30
EA032254B1 (ru) 2019-04-30
MX2009005144A (es) 2009-05-27
PL2497470T3 (pl) 2016-04-29
CY1121021T1 (el) 2020-05-29
NO20190709A1 (no) 2009-07-28
EP3034075A1 (en) 2016-06-22
US20130324515A1 (en) 2013-12-05
SI2099447T1 (sl) 2013-03-29
WO2008064157A1 (en) 2008-05-29
TWI429432B (zh) 2014-03-11
US20180282340A1 (en) 2018-10-04
US20230002392A1 (en) 2023-01-05
CY1116763T1 (el) 2017-03-15
IL244244A0 (en) 2016-04-21
KR20150014476A (ko) 2015-02-06
HK1225978B (zh) 2017-09-22
PT2099447E (pt) 2013-02-27
NO346024B1 (no) 2022-01-03
RS54510B1 (en) 2016-06-30
CY1117108T1 (el) 2017-04-05
ES2689444T3 (es) 2018-11-14
HRP20181622T1 (hr) 2018-12-14
AR066142A1 (es) 2009-07-29
FR22C1060I2 (fr) 2023-11-17
PL2099447T3 (pl) 2013-06-28
CL2007003341A1 (es) 2008-04-18
CN101641093B (zh) 2013-05-29
NL301209I1 (nl) 2022-12-21
DK2497470T3 (en) 2015-12-07
ECSP099400A (es) 2009-07-31
HUE026659T2 (en) 2016-07-28
JP5572388B2 (ja) 2014-08-13
MY188338A (en) 2021-11-30
PT2497470E (pt) 2016-02-22
EP2497470B1 (en) 2015-10-28
EP2497470B8 (en) 2015-12-02
EA201691862A2 (ru) 2017-09-29
EP3034075B1 (en) 2018-07-25
US10738052B2 (en) 2020-08-11
CN103288833A (zh) 2013-09-11
CN101641093A (zh) 2010-02-03
US9944645B2 (en) 2018-04-17
AU2007323725A1 (en) 2008-05-29
IL198716A0 (en) 2010-02-17
LT3034075T (lt) 2018-11-26
EA201691862A3 (ru) 2017-12-29
HRP20160077T1 (hr) 2016-02-12
FR22C1060I1 (fr) 2023-02-03
NZ577127A (en) 2012-03-30
IL284889B1 (en) 2023-01-01
PL3034075T3 (pl) 2019-03-29
ES2560435T3 (es) 2016-02-19
US20200317680A1 (en) 2020-10-08
US20160326178A1 (en) 2016-11-10
DK3034075T3 (en) 2018-10-22
RS57741B1 (sr) 2018-12-31
IL198716A (en) 2016-03-31
US11261191B2 (en) 2022-03-01
HUS2200052I1 (hu) 2023-01-28
SI3034075T1 (sl) 2018-12-31
EA026126B1 (ru) 2017-03-31
ME02372B (me) 2016-06-20
BRPI0719333A2 (pt) 2014-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101588583B1 (ko) 키나제 억제제로서의 이미다조트리아진 및 이미다조피리미딘
US8143251B2 (en) Triazolotriazines as kinase inhibitors
CN111635408B (zh) 三唑并-嘧啶化合物和其用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
A107 Divisional application of patent
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180529

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190617

Year of fee payment: 5