CN103288833B - 作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪和咪唑并嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明为作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪和咪唑并嘧啶，涉及为诸如c‑Met的激酶抑制剂并用于治疗癌症和与激酶途径失调有关的其它疾病的咪唑并[1,2‑b][1,2,4]三嗪和咪唑并[1,2‑a]嘧啶，及其药用组合物。

Description

作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪和咪唑并嘧啶
本申请是以下申请的分案申请：申请日：2007年11月19日；申请号：200780050310.2(PCT/US2007/085100)；发明名称：“作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪和咪唑并嘧啶”。
发明领域
本发明涉及为诸如c-Met的激酶抑制剂并且用于治疗癌症和与激酶途径失调相关的其它疾病的咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪和咪唑并[1，2-a]嘧啶，及其药用组合物。
发明背景
蛋白激酶(PKs)是一组调节多种多样的、重要的生物过程的酶，所述生物过程包括细胞生长、存活和分化、器官形成和其中的形态发生、新血管形成、组织修复和再生。蛋白激酶通过催化蛋白质(或底物)的磷酸化并因此调节在多种生物肉体中的底物的细胞活性而发挥其生理功能。除了正常组织/器官中的功能外，许多蛋白激酶还在包括癌症在内的许多人疾病中起更加特别的作用。蛋白激酶的一个亚组(也被称为致癌性蛋白激酶)在失调时，可引起肿瘤形成和生长，并进一步促进肿瘤维持和进展(Blume-Jensen P等，Nature2001，411(6835)：355-365)。迄今为止，致癌性蛋白激酶代表最大和最吸引人的、针对癌症干预和药物开发的靶标蛋白质组群之一。
可将蛋白激酶分类为受体型和非-受体型。受体酪氨酸激酶(RTKs)具有细胞外部分、跨膜域和细胞内部分，而非-受体酪氨酸激酶完全是细胞内的。RTK介导的信号传导典型地由与特异性生长因子(配体)的细胞外相互作用启动，典型地，随后经受体二聚作用，刺激内在的蛋白质酪氨酸激酶活性和受体转磷酸化作用。因此，结合位点被创立用于细胞内信号传导分子并导致与促进适当的细胞反应诸如细胞分裂、分化、代谢效应和细胞外微循环变化的一系列细胞质信号传导分子的复合物形成。
目前，已经鉴定至少十九个(19)独特的RTK亚家族。一个RTK亚家族，指定为HER亚家族，包括EGFR、HER2、HER3和HER4和结合这样的配体如上皮生长因子(EGF)、TGF-α、双调蛋白(amphiregulin)、HB-EGF、β动物纤维素和调蛋白。RTKs的第二个家族，指定为胰岛素亚家族，包括INS-R、IGF-1R和IR-R。第三个家族，“PDGF”亚家族，包括PDGFα和β受体、CSFIR、c-kit和FLK-II。RTKs的另一个亚家族，被称为FLK亚家族，包括激酶插入域-受体胎肝激酶-1(KDR/FLK-1)、胎肝激酶4(FLK-4)和fms-样酪氨酸激酶1(flt-1)。RTKs的两个其它的亚家族已经被指定为FGF受体家族(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)和Met亚家族(c-Met、Ron和Sea)。对蛋白激酶的详细讨论，参见，例如，Blume-Jensen，P等，Nature.2001，411(6835)：355-365和Manning，G等，Science.2002，298(5600)：1912-1934。
非-受体型的酪氨酸激酶也由多个亚家族，包括Src、Btk、Abl、Fak和Jak组成。这些亚家族的每一个均可再分为已经与肿瘤形成频繁联系的多个成员。Src家族，例如，是最大的，并且在其中包括Src、Fyn、Lck和Fgr。对于这些激酶的详细讨论，参见，Bolen JB.非受体酪氨酸蛋白激酶(Nonreceptor tyrosine protein kinases).Oncogene.1993，8(8)：2025-31。
明显多数的酪氨酸激酶(受体和非受体两者)与癌症相关(参见Madhusudan S，Ganesan TS.癌症治疗中的酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors in cancertherapy).Clin.Biochem.2004，37(7)：618-35.)。临床研究提示，酪氨酸激酶的过表达或失调也可具有先兆价值。例如，RTKs的HER家族成员已经与乳腺癌、结肠直肠癌、头颈部癌和肺癌的不良预后相关。c-Kit酪氨酸激酶的突变与胃肠基质肿瘤的存活减少相关。在急性骨髓性白血病中，Flt-3突变预言无瘤生存期更短。对于肿瘤血管新生是至关重要的VEGFR表达，与肺癌比较低的生存率相关。相反，Tie-1激酶表达与胃癌中的生存相关联。BCR-Abl表达是慢性骨髓性白血病中的重要的响应预报器，和Src酪氨酸激酶是所有阶段的结肠直肠癌的不良预后的指示剂。
c-Met，一种原癌基因(proto-oncogene)，是包括Met、Ron和Sea的独特的杂二聚物受体酪氨酸激酶亚家族的成员(Birchmeier，C等，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2003，4(12)：915-925；Christensen，J.G等，Cancer Lett.2005，225(1)：1-26)。对于c-Met的唯一的高亲和力配体是肝细胞生长因子(HGF)，也已知为播散因子(scatter factor(SF))。HGF结合至c-Met引起经由导致受体依赖的信号传导增加的自磷酸化的受体激活。c-Met和HGF两者均在多个器官中广泛地表达，但是它们的表达正常分别被限定在上皮和间充质来源的细胞。正常组织和人恶性组织诸如癌症中的c-Met(或c-Met信号传导途径)的生物功能已经得到确证(Christensen，J.G等，Cancer Lett.2005，225(1)：1-26；Corso，S等，Trends inMol.Med.2005，11(6)：284-292)。
HGF和c-Met各自为正常哺乳动物发育所必需，并且在HGF-和c-Met-裸鼠中均报告的异常与胚胎的表达的接近性和器官形态发生过程中的上皮-间叶细胞转换缺失一致(Christensen，J.G等，Cancer Lett.2005，225(1)：1-26)。与这些发现一致，HGF/c-Met途径的信号的传导和随后的生物效应，已经显示对上皮-间叶细胞转换和发育过程中细胞迁移、侵袭、细胞增殖和存活、血管新生、形态发生和三维管状结构的组织(如肾小管细胞，腺体形成)的调节是重要的。给定细胞/组织中c-Met途径激活的特异性结果具有高度顺序依赖性。
失调的c-Met途径在肿瘤形成、生长、维持和进展中起着重要的作用并且有些时候是其原因的作用(在遗传变异的情况下)(Birchmeier，C等，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2003，4(12)：915-925；Boccaccio，C等，Nat.Rev.Cancer2006，6(8)：637-645；Christensen，J.G等，Cancer Lett.2005，225(1)：1-26)。HGF和/或c-Met在大多数人癌症中的显著部分中是过表达的，并且常常与差的临床结果，诸如更具侵略性的疾病、疾病进展、肿瘤转移和缩短的患者存活期相关。再有，具有高水平的HGF/c-Met蛋白质的患者对化疗和放疗的抵抗更大。除了异常的HGF/c-Met表达外，也可通过遗传突变(生殖细胞系和体细胞系两者)和基因扩增激活癌症患者中的c-Met受体。虽然基因扩增和突变为在患者中已经报告的最常见的遗传变异，也可通过缺失、截短、基因重排，以及异常受体加工和缺陷负性调节机制激活受体。
其中牵涉c-Met的多种癌症，包括，但不限于：癌症(如，膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、胆管癌、结肠直肠癌、食管癌、胃癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌)；肌肉骨骼肉瘤(如，骨肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤)；软组织肉瘤(如，MFH/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波济氏肉瘤)；恶性造血系统疾病(如，多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病)；和其它肿瘤(如，胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤、间皮瘤和肾母细胞瘤(www.vai.org/met/；Christensen，J.G等，Cancer Lett.2005，225(1)：1-26)。
激活的c-Met途径对肿瘤形成和进展产生作用并且可为有效的癌症干预的好靶标的观念，已经由多数临床前研究得到进一步巩固(Birchmeier，C等，Nat.Rev.Mol.CellBiol.2003，4(12)：915-925；Christensen，J.G等，Cancer Lett.2005，225(1)：1-26；Corso，S等，Trends in Mol.Med.2005，11(6)：284-292)。例如，研究显示，在小鼠中，tpr-met融合基因、c-met的过表达和激活的c-met突变均引起多种模式的细胞系的致癌性转化，并且导致肿瘤形成和转移。更重要的是，在体外和体内用特异性的减弱和/或阻滞HGF/c-Met信号传导的药物，已经证明显著的抗-肿瘤(有时肿瘤退行变化)和抗-转移活性。这些药物包括抗-HGF和抗-c-Met抗体、HGF肽拮抗剂、诱饵c-Met受体、c-Met肽拮抗剂、显性负作用的c-Met突变、c-Met特异性反义寡核苷酸和核酶以及选择性的小分子c-Met激酶抑制剂(Christensen，J.G等，Cancer Lett.2005，225(1)：1-26)。
除了在癌症中的已经确定的作用外，异常HGF/c-Met信号传导还牵涉到以下疾病：动脉粥样硬化、肺纤维化、肾纤维化和再生、肝病、过敏性疾病、炎症和自身免疫性疾病、脑血管疾病、心血管疾病、与器官移植相关的病症(Ma，H等，Atherosclerosis.2002，164(1)：79-87；Crestani，B等，Lab.Invest.2002，82(8)：1015-1022；Sequra-Flores，A.A等，Rev.Gastroenterol.Mex.2004，69(4)：243-250；Morishita，R等，Curr.Gene Ther.2004，4(2)：199-206；Morishita，R等，Endocr.J.2002，49(3)：273-284；Liu，Y.，Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.2002，11(1)：23-30；Matsumoto，K等，Kidney Int.2001，59(6)：2023-2038；Balkovetz，D.F等，Int.Rev.Cytol.1999，186：225-250；Miyazawa，T等，J.Cereb.Blood Flow Metab.1998，18(4)：345-348；Koch，A.E等，Arthritis Rheum.1996，39(9)：1566-1575；Futamatsu，H等，Circ.Res.2005，96(8)：823-830；Eguchi，S等，Clin.Transplant.1999，13(6)：536-544)。
尽管c-Met途径在以上描述的包括癌症的人疾病中起重要的/病因性作用，目前没有可用的治疗这些与异常HGF/c-Met信号传导相关的人疾病的c-Met抑制剂或拮抗剂。因此，对开发作为c-Met和其它激酶的抑制剂的新化合物，存在明显未能满足的医药需求。本文提供的化合物、组合物和制药方法帮助实现这样的需求。
发明简述
本发明尤其提供为激酶(包括受体酪氨酸激酶诸如那些Met亚家族激酶)抑制剂的具有式I的化合物：
或其药学上可接受的盐或其前药，其中组成成员在本文中定义。
本发明还提供包含式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的组合物。
本发明还提供抑制受体或非受体酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括使激酶与式I化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明还提供抑制细胞中HGF/c-Met激酶信号传导途径的方法，所述方法包括使细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明还提供抑制细胞的增殖活性的方法，所述方法包括使细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明还提供在患者中抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括给予患者有效治疗量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供在患者中抑制肿瘤转移的方法，所述方法包括给予患者有效治疗量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供在患者中治疗疾病的方法，其中所述疾病与HGF/c-MET信号传导途径的失调相关，所述方法包括给予患者有效治疗量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供在患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予患者有效治疗量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供用于治疗的式I化合物。
本发明还提供用于制备用于治疗的药物的式I化合物。
发明详述
本发明尤其提供为激酶，包括受体酪氨酸激酶(诸如那些Met亚家族激酶)抑制剂的具有式I的化合物：
或其药学上可接受的盐或其前药，其中：
A是N或CR3；
Cy1是各自被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
Cy2是各自被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
L1是(CR4R5)m、(CR4R5)p-(亚环烷基)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(亚芳基)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(亚杂环烷基)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(亚杂芳基)-(CR4R5)q、(CR4R5)pO(CR4R5)q、(CR4R5)pS(CR4R5)q、(CR4R5)pC(O)(CR4R5)q、(CR4R5)pC(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pC(O)O(CR4R5)q、(CR4R5)pOC(O)(CR4R5)q、(CR4R5)pOC(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pNR6(CR4R5)q、(CR4R5)pNR6C(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)2(CR4R5)q或(CR4R5)pS(O)2NR6(CR4R5)q，其中所述亚环烷基、亚芳基、亚杂环烷基或亚杂芳基被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代：Cy3、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
L2是(CR7R8)r、(CR7R8)s-(亚环烷基)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(亚芳基)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(亚杂环烷基)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(亚杂芳基)-(CR7R8)t、(CR7R8)sO(CR7R8)t、(CR7R8)sS(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)O(CR7R8)t、(CR7R8)sOC(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sOC(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sNR9(CR7R8)t、(CR7R8)sNR9C(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sS(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sS(O)NR7(CR8R9)t、(CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t或(CR7R8)sS(O)2NR9(CR7R8)t，其中所述亚环烷基、亚芳基、亚杂环烷基或亚杂芳基被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代：Cy4、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(＝NRg)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
R1是H或-W″-X″-Y″-Z″；
R2是H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORA、SRA、C(O)RB、C(O)NRCRD、C(O)ORA、OC(O)RB、OC(O)NRCRD、NRCRD、NRCC(O)RB、NRCC(O)NRCRD、NRCC(O)ORA、S(O)RB、S(O)NRCRD、S(O)2RB、NRCS(O)2RB或S(O)2NRCRD；
R3是H、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORA、SRA、C(O)RB、C(O)NRCRD、C(O)ORA、OC(O)RB、OC(O)NRCRD、NRCRD、NRCC(O)RB、NRCC(O)NRCRD、NRCC(O)ORA、S(O)RB、S(O)NRCRD、S(O)2RB、NRCS(O)2RB和S(O)2NRCRD；其中所述环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基或C1-6烷基被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代：Cy5、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(＝NRg)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
或者R2和-L2-Cy2连在一起形成下式的基团：
其中环B是各自被1、2或3个-W′-X′-Y′-Z′任选取代的稠合的芳基环或稠合的杂芳基环；
R4和R5独立选自H、卤代、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、杂环烷基、环烷基、C1-6卤代烷基、CN和NO2；
或者R4和R5与它们相连的C原子一起形成各自被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代的3、4、5、6或7-元环烷基环或杂环烷基环：卤代、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、杂环烷基、环烷基、C1-6卤代烷基、CN和NO2；
R6是H、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R7和R8独立选自H、卤代、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、CN和NO2；
或者R7和R8与它们相连的C原子一起形成各自被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代的3、4、5、6或7-元环烷基环或杂环烷基环：卤代、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、CN和NO2；
R9是H、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
W、W′和W″独立不存在或独立选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRh和NRhCONRi，其中C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基中的每一个被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
X、X′和X″独立不存在或独立选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基，其中C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基中的每一个被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代：卤代、CN、NO2、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烷氧基烷氧基、环烷基、杂环烷基、C(O)ORj、C(O)NRhRi、氨基、C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
Y、Y′和Y″独立不存在或独立选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRh和NRhCONRi，其中C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基中的每一个被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
Z、Z′和Z″独立选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(＝NRg)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2Rf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2·6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(＝NRg)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
其中两个邻近的-W-X-Y-Z，与它们连接的原子一起，任选形成各自被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代的稠合的4-20元环烷基环或稠合的4-20元杂环烷基环：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRg)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；
其中两个邻近的-W′-X′-Y′-Z′，与它们连接的原子一起，任选形成各自被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代的稠合的4-20元环烷基环或稠合的4-20元杂环烷基环：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRg)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；
Cy3、Cy4和Cy5独立选自各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代的芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基：卤代、C1-6烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRg)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRg)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(OR4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；
RA是H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被独立选自OH、CN、氨基、卤代和C1-4烷基的1、2或3个取代基任选取代；
RB是H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被独立选自OH、CN、氨基、卤代和C1-4烷基的1、2或3个取代基任选取代；
RC和RD独立选自H、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基被独立选自OH、CN、氨基、卤代和C1-4烷基的1、2或3个取代基任选取代；
或者RC和RD与它们相连的N原子一起形成各自被独立选自OH、CN、氨基、卤代和C1-4烷基的1、2或3个取代基任选取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基；
Ra、Ra1、Ra2、Ra3和Ra4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被独立选自OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的1、2或3个取代基任选取代；
Rb、Rb1、Rb2、Rb3和Rb4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被独立选自OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的1、2或3个取代基任选取代；
Rc和Rd独立选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被独立选自OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的1、2或3个取代基任选取代；
或者Rc和Rd与它们相连的N原子一起形成各自被独立选自OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的1、2或3个取代基任选取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基；
Rc1和Rd1独立选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被独立选自OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的1、2或3个取代基任选取代；
或Rc1和Rd1与它们相连的N原子一起形成各自被独立选自OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的1、2或3个取代基任选取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基；
Rc2和Rd2独立选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、芳基杂芳基、联芳基、杂芳基环烷基、杂芳基杂环烷基、杂芳基芳基和联杂芳基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、芳基杂芳基、联芳基、杂芳基环烷基、杂芳基杂环烷基、杂芳基芳基和联杂芳基各自被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代：OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基烷基、氰基烷基、芳基、杂芳基、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、烷氧基烷基和烷氧基烷氧基；
或Rc2和Rd2与它们相连的N原子一起形成各自被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基：OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基烷基、氰基烷基、芳基、杂芳基、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、烷氧基烷基和烷氧基烷氧基；
Rc3和Rd3独立选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代：OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
或Rc3和Rd3与它们相连的N原子一起形成各自被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基：OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
Rc4和Rd4独立选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代：OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
或Rc4和Rd4与它们相连的N原子一起形成各自被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基：OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
Re、Re1、Re2和Re4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基烷基；
Rf、Rf1、Rf2和Rf4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；
Rg是H、CN和NO2；
Rh和Ri独立选自H和C1-6烷基；
Rj是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；
m是0、1、2、3、4、5或6；
p是0、1、2、3或4；
q是0、1、2、3或4；
r是0、1、2、3、4、5或6；
s是0、1、2、3或4；和
t是0、1、2、3或4，
在某些实施方案中，当A是CH时，则L1不是CO或(CR4R5)u，其中u是1。
在某些实施方案中，当A是CH时，则L1不是(CR4R5)pC(O)(CR4R5)q或(CR4R5)v，其中v是1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，当A是CH时，则L1是(CR4R5)p-(亚环烷基)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(亚芳基)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(亚杂环烷基)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(亚杂芳基)-(CR4R5)q、(CR4R5)PO(CR4R5)q、(CR4R5)pS(CR4R5)q、(CR4R5)pC(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pC(O)O(CR4R5)q、(CR4R5)pOC(O)(CR4R5)q、(CR4R5)pOC(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pNR6(CR4R5)q、(CR4R5)PNR6C(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)2(CR4R5)q或(CR4R5)pS(O)2NR6(CR4R5)q，其中所述亚环烷基、亚芳基、亚杂环烷基或亚杂芳基被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代：Cy3、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
在某些实施方案中，当A是CH时，则L1是(CR4R5)p-(亚环烷基)-(CR4R5)q，p是0，q是0。
在某些实施方案中，当A是N时，则L1是(CR4R5)p-(亚环烷基)-(CR4R5)q，p是0，q是0。
在某些实施方案中，A是N。
在某些实施方案中，A是CR3。
在某些实施方案中，A是CH。
在某些实施方案中，Cy1是各自被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代的芳基或杂芳基。
在某些实施方案中，Cy1是被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代的芳基。
在某些实施方案中，Cy1是被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代的杂芳基。
在某些实施方案中，Cy2是各自被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′任选取代的芳基或杂芳基。
在某些实施方案中，Cy2是各自被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′任选取代的芳基或杂芳基，其中所述-W′-X′-Y′-Z′的至少一个是C(O)NRc2Rd2。
在某些实施方案中，Cy2是被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′任选取代的芳基。
在某些实施方案中，Cy2是被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′任选取代的杂芳基。
在某些实施方案中，Cy1是被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代的喹啉基。
在某些实施方案中，Cy1是喹啉基。
在某些实施方案中，L1是(CR4R5)m、(CR4R5)p-(亚环烷基)-(CR4R5)q、(CR4R5)P-(亚芳基)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(亚杂环烷基)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(亚杂芳基)-(CR4R5)q、(CR4R5)pO(CR4R5)q或(CR4R5)pS(CR4R5)q，其中所述亚环烷基、亚芳基、亚杂环烷基或亚杂芳基被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代：Cy3、卤代、C1-6烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在某些实施方案中，L1是(CR4R5)m、(CR4R5)p-(亚环烷基)-(CR4R5)q、(CR4R5)P-(亚芳基)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(亚杂环烷基)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(亚杂芳基)-(CR4R5)q，其中所述亚环烷基、亚芳基、亚杂环烷基或亚杂芳基被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代：Cy3、卤代、C1-6烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在某些实施方案中，L1是(CR4R5)m或(CR4R5)p-(亚环烷基)-(CR4R5)q，其中所述亚环烷基被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代：Cy3、卤代、C1-6烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb和S(O)2NRcRd.
在某些实施方案中，L1是CH2或CH2CH2或亚环烷基。
在某些实施方案中，L1是CH2或亚环丙基。
在某些实施方案中，L1是(CR4R5)p-(亚环烷基)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(亚芳基)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(亚杂环烷基)-(CR4R5)q或(CR4R5)p-(亚杂芳基)-(CR4R5)q，其中所述亚环烷基、亚芳基、亚杂环烷基或亚杂芳基被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代：Cy3、卤代、C1-6烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在某些实施方案中，L1是(CR4R5)p-(亚环烷基)-(CR4R5)q，其中所述亚环烷基被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代：Cy3、卤代、C1-6烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在某些实施方案中，L1是亚环烷基。
在某些实施方案中，L1是亚环丙基。
在某些实施方案中，L1是(CR4R5)pO(CR4R5)q或(CR4R5)pS(CR4R5)q。
在某些实施方案中，L1是O或S。
在某些实施方案中，L2是(CR7R8)r。
在某些实施方案中，L2是(CR7R8)r且r是0。
在某些实施方案中，L2是(CR7R8)r、(CR7R8)s-(亚环烷基)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(亚芳基)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(亚杂环烷基)-(CR7R8)t或(CR7R8)s-(亚杂芳基)-(CR7R8)t，其中所述亚环烷基、亚芳基、亚杂环烷基或亚杂芳基被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代：Cy4、卤代、C1-6烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(＝NRg)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
在某些实施方案中，L2是(CR7R8)r、(CR7R8)s-(亚环烷基)-(CR7R8)t或(CR7R8)s-(亚芳基)-(CR7R8)t，其中所述亚环烷基或亚芳基被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代：Cy4、卤代、C1-6烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(＝NRg)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
在某些实施方案中，L2是(CR7R8)s-(亚环烷基)-(CR7R8)t或(CR7R8)s-(亚芳基)-(CR7R8)t，其中所述亚环烷基或亚芳基被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代：Cy4、卤代、C1-6烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(＝NRg)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORc1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
在某些实施方案中，L2是亚环烷基或亚芳基。
在某些实施方案中，L2是亚芳基。
在某些实施方案中，Cy2是被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′任选取代的芳基。
在某些实施方案中，Cy2是被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′任选取代的杂芳基。
在某些实施方案中，Cy2是被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′任选取代的环烷基。
在某些实施方案中，Cy2是被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′任选取代的杂环烷基。
在某些实施方案中，R1是H。
在某些实施方案中，R2是H。
在某些实施方案中，R3是H。
在某些实施方案中，R4是H。
在某些实施方案中，R5是H。
在某些实施方案中，R6是H。
在某些实施方案中，R7是H。
在某些实施方案中，R8是H。
在某些实施方案中，R9是H。
在某些实施方案中，-W-X-Y-Z是卤代、C1-6烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(＝NRg)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(＝NRg)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2。
在某些实施方案中，-W-X-Y-Z是卤代、C1-6烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(＝NRg)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2或S(O)2NRc2Rd2。
在某些实施方案中，-W-X-Y-Z是卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、N3或ORa2。
在某些实施方案中，-W-X-Y-Z是ORa2。
在某些实施方案中，-W-X-Y-Z是甲氧基。
在某些实施方案中，-W′-X′-Y′-Z′是卤代、C1-6烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(＝NRg)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C1-6烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(＝NRg)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2。
在某些实施方案中，-W′-X′-Y′-Z′是卤代、C1-6烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(＝NRg)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2或S(O)2NRc2Rd2。
在某些实施方案中，-W′-X′-Y′-Z′是卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2或S(O)2NRc2Rd2。
在某些实施方案中，-W′-X′-Y′-Z′是卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、N3、ORa2或C(O)NRc2Rd2。
在某些实施方案中，-W′-X′-Y′-Z′是卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、N3或ORa2。
在某些实施方案中，-W′-X′-Y′-Z′是卤代或C(O)NRc2Rd2。
在某些实施方案中，-W′-X′-Y′-Z′是C(O)NRc2Rd2。
在某些实施方案中，m是1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，本发明化合物具有式IIa或IIb：
在某些实施方案中，本发明化合物具有式III：
在某些实施方案中，本发明化合物具有式VI：
在某些实施方案中，本发明化合物具有式VIIa：
在某些实施方案中，本发明化合物具有式VIIb：
在某些实施方案中，本发明化合物具有式VIII：
在本说明书中的多个地方，以组或范围的方式公开了本发明化合物的取代基。特别意欲使本发明包括此类组或范围的成员的各个和每一个单独的亚组合(subcombination)。例如，术语“C1-6烷基”特别指单个公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
还意欲的是，本发明化合物是稳定的。如在本文使用的，“稳定的”指的是足够稳健以便经受从反应混合物中分离成有用的纯度和优选能够配制成有效的治疗剂的化合物。
还应认识到，为了清楚起见，在分开的实施方案的上下文中描述的本发明某些特征，也可与单个的实施方案组合提供。相反，为了简明起见，在单个的实施方案的上下文中描述的本发明多个特征，也可分别或以任何适宜的亚组合的形式提供。
如在本文使用的，术语“烷基”意指直链或支链的饱和烃基。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(如，正-丙基和异丙基)、丁基(如，正-丁基、异丁基、叔-丁基)、戊基(如，正-戊基、异戊基、新戊基)等。烷基可含有从1至约20个、从2至约20个、从1至约10个、从1至约8个、从1至约6个、从1至约4个或从1至约3个碳原子。
如在本文使用的，术语“亚烷基”指的是烷基连接基团。
如在本文使用的，“烯基”指的是具有一条或多条碳-碳双键的烷基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基等。
如在本文使用的，“亚烯基”指烯基连接基团。
如在本文使用的，“炔基”指具有一条或多条碳-碳叁键的烷基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基等。
如在本文使用的，“亚炔基”指炔基连接基团。
如在本文使用的，“卤代烷基”指的是具有一个或多个卤素取代基的烷基。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3，、CHCl2、C2Cl5等。
如在本文使用的，“芳基”指的是单环或多环(如，具有2、3或4个稠合的环)芳烃，例如，苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基等。在某些实施方案中，芳基具有从6至约20个碳原子。
如在本文使用的，“亚芳基”指芳基连接基团。
如在本文使用的，“环烷基”指的是包括环化的烷基、烯基和炔基的非-芳族碳环。环烷基可包括单-环或多环(如，具有2、3或4个稠合的环)环系统，包括螺环。在某些实施方案中，环烷基可具有从3至约20个碳原子，从3至约14个碳原子，从3至约10个碳原子或从3至7个碳原子。环烷基还可具有0、1、2或3条双键和/或0、1或2条叁键。在环烷基的定义中还包括具有一个或多个稠合至环烷基环(即具有与该环烷基共用键)的芳环的部分，例如，戊烷、戊烯、正己烷等的苯并衍生物。具有一个或多个稠合的芳环的环烷基可通过或者芳族或者非芳族部分相连。环烷基的一个或多个成环碳原子可被氧化，例如具有氧代或硫代取代基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎基(norpinyl)、降蒈基、金刚烷基等。
如在本文使用的，“亚环烷基”指环烷基连接基团。
如在本文使用的，“杂芳基”基团指具有至少一个杂原子环成员，诸如硫、氧或氮的芳族杂环。杂芳基包括单环和多环(如具有2、3或4个稠合环)系统。杂芳基中的任何成环N原子也可被氧化形成N-氧代部分。杂芳基的实例包括，不限于吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基等。在某些实施方案中，杂芳基具有从1至约20个碳原子，而在另外的实施方案中，有从约3至约20个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基含3至约14个，3至约7个或5至6个成环原子。在某些实施方案中，杂芳基具有1至约4个，1至约3个或1-2个杂原子。
如在本文使用的，“亚杂芳基”指杂芳基连接基团。
如在本文使用的，“杂环烷基”指的是其中的一个或多个成环原子是诸如O、N或S原子的杂原子的非芳族杂环。杂环烷基可包括单-环或多环(如，具有2、3或4个稠合环)环系统以及螺环。“杂环烷基”的实例包括吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1，4-二氧六环、哌啶基、吡咯烷基、异唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、咪唑啉基等。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个稠合至非芳族杂环(即具有与该非芳族杂环共用键)的芳环的部分，例如，苯二甲酰亚氨基、萘二甲酰亚胺基和杂环的苯并衍生物。具有一个或多个稠合芳环的杂环烷基可通过或者芳族或者非芳族部分相连。杂环烷基的定义中还包括其中一个或多个成环原子被1或2个氧代或硫代基团取代的部分。在一些实施方案中，杂环烷基具有从1至约20个碳原子，而在另外的实施方案中，具有从约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基含3至约20个，3至约14个，3个至约7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至约4个，1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基含0至3条双键。在一些实施方案中，杂环烷基含0至2条叁键。
如在本文使用的，“亚杂环烷基”指杂环烷基连接基团。
如在本文使用的，“芳基环烷基”指的是被芳基取代的环烷基。
如在本文使用的，“芳基杂环烷基”指被芳基取代的杂环烷基。
如在本文使用的，“芳基杂芳基”指的是被芳基取代的杂芳基。
如在本文使用的，“联芳基”指的是被另一个芳基取代的芳基。
如在本文使用的，“杂芳基环烷基”指被杂芳基取代的环烷基。
如在本文使用的，“杂芳基杂环烷基”指被杂芳基取代的杂环烷基。
如在本文使用的，“杂芳基芳基”指的是被杂芳基取代的芳基。
如在本文使用的，“联杂芳基”指被另一个杂芳基取代的杂芳基。
如在本文使用的，“卤代”或“卤素”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
如在本文使用的，“卤代硫烷基”指的是具有一个或多个卤素取代基的硫基。卤代硫烷基的实例包括五卤代硫烷基，诸如SF5。
如在本文使用的，“烷氧基”指的是-O-烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(如，正-丙氧基和异丙氧基)、叔-丁氧基等。
如在本文使用的，“羟基烷基”指的是被OH取代的烷基。
如在本文使用的，“氰基烷基”指的是被CN取代的烷基。
如在本文使用的，“烷氧基烷基”指的是被烷氧基取代的烷基。
如在本文使用的，“烷氧基烷氧基”指被烷氧基取代的烷氧基。
如在本文使用的，“卤代烷氧基”指的是-O-(卤代烷基)基团。
如在本文使用的，“芳基烷基”指的是被芳基取代的烷基和“环烷基烷基”指的是被环烷基取代的烷基。芳基烷基的实例是苄基。
如在本文使用的，“杂芳基烷基”指的是被杂芳基取代的烷基和“杂环烷基烷基”指的是被杂环烷基取代的烷基。
如在本文使用的，“氨基”指的是NH2。
如在本文使用的，“烷基氨基”指的是被烷基取代的氨基。
如在本文使用的，“二烷基氨基”指被两个烷基取代的氨基。
本文描述的化合物可以是不对称的(如，具有一个或多个立构中心(stereocenters))。所有的立体异构体，如对映体和非对映体，都包括在内，除非另外指明。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物可以以旋光性形式或外消旋形式被分离。本领域中已知如何由旋光性原料制备旋光性形式的方法，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体有择合成。烯烃的多种几何异构体、C＝N双键等也可存在于本文所述的化合物中，所有此类稳定的异构体均应包括在本发明中。对本发明化合物的顺和反式几何异构体进行了论述，它们可分离为异构体的混合物或单独异构体形式。
本发明化合物也包括互变异构体形式。互变异构体形式由用邻近的双键变换单键并伴随质子的迁移而来。互变异构体形式包括质子转移互变异构体，其为具有相同的经验公式和总电荷的异构质子化状态。质子转移互变异构体的实例包括酮-烯醇对、酰胺-亚氨基酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚氨基酸对、烯胺-亚胺对，以及环状形式，其中质子可占据杂环系统的两个或更多个位置，例如，1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1，2，4-三唑、1H-和2H-异吲哚和1H-和2H-吡唑。通过适当的取代，互变异构体形式可为均衡的或空间锁定为一种形式。
本发明化合物还可包括出现在中间体或终化合物的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
在一些实施方案中，本发明的化合物及其盐可被基本分离。术语“基本分离”意指化合物由其形成或发现的环境中至少被部分地或基本地分离。部分地分离可包括例如富含本发明的化合物的组成。基本地分离可包括含至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，至少约95％，至少约97％或至少约99％重量本发明的化合物或其盐的组成。用于分离化合物及其盐的方法为本领域的常规方法。
本发明还包括本文中所述化合物的药学上可接受的盐。本文中使用的“药学上可接受的盐”是指公开化合物的衍生物，其中通过将存在的酸或碱部分转化为其盐形式用于修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱基例如胺的无机或有机酸盐；酸基例如羧酸的碱或有机盐等。本发明药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。可通过常规化学方法，由含碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明药学上可接受的盐。通常，可在水或在有机溶剂或在两种溶剂的混合物中，通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸反应，制备此类盐；通常优选非水溶媒如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜的盐的目录可在Remington’s药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第17版，Mack出版社(Mack Publishing Company)，Easton，Pa.，1985，p.1418和药物科学(Journal ofPharmaceutical Science)，66，2(1977)中找到，各自通过引用全文结合到本文中。
短语“药学上可接受的”用于本文，是指在适当的医学诊断范围内，适宜用于与人和动物组织接触而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症的、与合理的利益/风险比率相称的那些化合物、原料、组合物和/或剂型。
本发明还包括本文中所述化合物的前药。本文中使用的“前药”是指当给予哺乳动物患者时释放活性母体药物的任何共价结合的载体。可通过常规操作或在体内，按可分解为母体化合物的修饰方式，修饰存在于化合物中的官能团，制备前药。前药包括当给予哺乳动物患者时，其中羟基、氨基、巯基或羧基与任何基团连接的分解后分别形成游离羟基、氨基、巯基或羧基的化合物。前药的实例包括但不限于本发明化合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。T.Higuchi和V.Stella，“作为新传递系统的前药(Pro-drugsas Novel Delivery Systems)，”A.C.S的第14卷.论文集系列(Symposium Series)和药物设计中的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，Edward B.Roche编辑，美国药学会和Pergamon出版社(American Pharmaceutical Association andPergamon Press)，1987对前药的制备和使用方法进行了论述，两者通过引用全文结合到本文中。
合成
可通过有机合成领域技术人员已知的多种途径，制备新的本发明化合物。可采用本文以下描述的方法，并连同合成有机化学领域已知的合成方法或由本领域技术人员认识的在其上的变化，合成本发明化合物。
可从易于获得的起始原料，采用以下通用方法和程序，制备本发明化合物。应该认识到，此处的典型的或优选的操作条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比例、溶剂、压力等)是给定的；除非另有声明，也可使用其它的操作条件。最佳反应条件可随所用的具体的反应物或溶剂变化，但是这样的条件可由本领域技术人员通过常规的优化程序确定。
可依据本领域已知的任何适宜的方法监测本文描述的操作过程。例如，可通过分光光谱手段，诸如核磁共振波谱(如，1H或13C)、红外线光谱法、分光光度测定法(如，UV-可见光)或质谱法或通过层析法，诸如高效液相层析法(HPLC)或薄层层析法，监测产物形成。
化合物的制备可涉及多种化学基团的保护和去保护。保护和去保护以及适宜的保护基团的选择可由本领域技术人员易于确定。保护基团的的化学可在，例如，Greene，等，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Syntheis)，第2版，Wiley&Sons，1991中找到，该文献通过全文引用结合于本文。
可在合适的溶剂中进行用于制备本发明化合物的反应，有机合成领域的技术人员可容易地选择合适的溶剂。在反应进行的温度即可在溶剂的凝固温度至溶剂的沸点温度范围内，适宜的溶剂可基本上不与原料(反应物)、中间体或产物反应。可在一种溶剂或一种以上的溶剂的混合物中进行特定的反应。根据具体的反应步骤，可选择用于具体反应步骤的适宜溶剂。
通过本领域已知的多种方法中的任一方法，可实施对化合物的外消旋混合物的拆分。所述方法的实例包括使用为具光学活性的、成盐有机酸的“手性拆分酸”的分级再结晶。用于分级再结晶方法的适宜的拆分剂为，例如，光学活性酸，诸如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或多种光学活性樟脑磺酸。也可通过在用光学活性拆分剂(如，而硝基苯甲酰基苯基氨基乙酸)填充的柱上的洗脱，实施对外消旋混合物的拆分。适宜的洗脱溶剂组合物可由本领域专业技术人员确定。
可例如，采用以下描述的反应途径和技术，制备本发明化合物。
通过在流程1概述的方法，可制备一系列式10的咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪衍生物。采用适宜的碱，诸如，但不限于NaH、二异丙基氨化锂(LDA)、双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(NaHMDS)或双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(LiHMDS)、用卤代烷基(R4X或R5X，X＝Cl、Br、I)使酯1烷基化，可给出相应的酯2，其可被用碱性溶液，诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水解为酸3。在苯并三唑-1-基氧基三-(二甲基氨基)-六氟磷酸盐(BOP)或盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(EDCI)或N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HATU)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)存在下，酸3与盐酸N，O-二甲基胺的偶合可产生酰胺4，其可由四氢铝酸锂(LAH)还原为醛5。醛5与(甲氧基甲基)(三苯基)溴化和适宜的碱，诸如NaH、双(三甲基甲硅烷基)氨化钠锂(NaHMDS)或双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(LiHMDS)的Wittig′s反应，可得到甲氧基乙烯衍生物6，其可通过用HCl水溶液处理转化为醛7。通过用NCS处理可自醛7获得的氯代-醛8与2-氨基三嗪9的反应，提供咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪衍生物10。
流程1
可通过在流程2中概述的方法制备2-氨基三嗪9。可通过使盐酸氨基脲与氧代-乙缩醛(其依次可从氧代-乙醛11通过用甲酸三乙酯处理获得)12反应，制备氨基脲13。13的分子内环闭合可获得三嗪酮14，其在惰性溶剂，诸如氯仿、1，2-二氯乙烷或甲苯中，在催化量的二甲基甲酰胺(DMF)的存在下，通过与POCl3一起回流可被转化为相应的氯化物15。用氨置换15中的氯，可得到2-氨基三嗪9，其可通过与氯化物8反应转化为10。
流程2
或者，可依据在流程3中概述的方法制备三嗪酮14。可将氧代-乙醛11转化为相应的氧代-肟16。使16与氨基脲反应可得到化合物17。使17中的肟水解，随后闭合分子内环，可获得化合物14。
流程3
再或者，可依据在流程4中概述的方法制备化合物14。通过用三甲基氯化氧化锍与叔丁醇钾于THF中回流，随后于约65℃下与无水盐酸的裂解反应所产生的二甲基氧化锍甲基叶立德(methylide)处理可将酸酯18转化为α-卤代酮20。用2，4-噻唑烷二酮的钠盐使α-卤代酮20进行N-烷基化，可产生N-取代的2，4-噻唑烷二酮22，其可转化为二氢三嗪酮23。用适宜的氧化剂如3-硝基苯磺酸钠或次氯酸叔丁酯或DDQ氧化23，可得到三嗪酮14。
流程4
以类似的手法，通过在流程5中概述的方法，可制备三嗪3。可将通过在BOP或DCC的存在下，使酸24与N，O-二甲基羟基胺偶合得到的酰胺25，通过与在低温下用正-丁基锂处理1，3-二噻烷可产生的锂剂26反应，可转化为相应的酮27。使酮27与硫代氨基脲在惰性溶剂，诸如乙醇或甲苯中，在酸诸如4-甲苯磺酸的存在下回流，可获得化合物28。在适宜的碱，诸如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠的存在下，用甲基碘使化合物28烷基化，可得到可转化为化合物9的三嗪29。如之前描述的，可从9制备三嗪3。
流程5
依据在流程6中概述的方法，可制备一系列式35的三嗪衍生物。可从氯化物30通过用氢溴酸肼基甲亚氨酰基硫代酸乙基酯(ethyl hydrazinecarbimidothioate)处理，随后用肼置换，得到胺衍生物32。使32与酰氯8反应，可产生可转化为相应的氯化物34的三嗪酮33。34与ArB(OH)2的Suzuki偶合得到三嗪衍生物35。
流程6
依据在流程7中概述的方法，可制备一系列式47的三嗪衍生物。在碱诸如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等的存在下，用硫代氨基脲处理酸36，可得到可通过用甲基碘进行烷基化转化为化合物38的化合物37。通过用肼置换，随后与氯化物8反应，可自38得到三嗪酮39。通过用POCl3或SOCl2处理，化合物39可转化为相应的氯化物40。使40与适宜的胺反应可获得三嗪衍生物41。
流程7
依据在流程8中概述的方法，可制备一系列式45的三嗪衍生物。溴代嘧啶43与芳基硼酸ArB(OH)2的Suzuki偶合，可得到可与氯代-醛8反应的2-氨基三嗪44，以提供三嗪衍生物35。
流程8
通过在流程9中概述的方法，可制备2-氨基三嗪44。通过加热烯胺醛(enaminaldehyde)46与鸟嘌呤盐酸盐的混合物，可得到2-氨基嘧啶44。或者，氨基嘧啶基硼酸47与芳香族卤化物Cy2-X(Cy2是芳族部分和X＝Cl、Br、I)的Suzuki偶合，提供2-氨基嘧啶44。
流程9
通过在流程10中概述的方法，可制备一系列式51的环烷基羧酸。用亚烷基二卤化物，诸如二溴乙烷、1，3-二溴丙烷和1，4-二溴丁烷使α-取代的甲基48单-烷基化，可提供单-烷基化的产物49，随后用或者1)于二甲亚砜(DMSO)或DMF中的氢化钠或者2)于THF中的二异丙基氨化锂(LDA)处理，可提供环烷基羧酸酯50。在碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等的存在下，水解50可得到相应的酸51。
流程10
或者，如在流程12中显示的，从相应的腈52，可制备一系列式51的环烷基羧酸。可用氢氧化钾和亚烷基二卤化物，诸如二溴乙烷、1，3-二溴丙烷、1，4-二溴丁烷等处理α-取代的乙腈52，以提供取代的环烷基腈53，其随后可被水解，得到想要的环烷基羧酸51。
流程12
使用方法
本发明化合物可调节蛋白激酶的活性。受本发明化合物调节的蛋白激酶的实例包括HER亚家族(如，EGFR、HER2、HER3和HER4)的、胰岛素亚家族(如，INS-R、IGF-1R和IR-R)的、PDGF亚家族(如，PDGFα和β受体、CSFIR、c-kit和FLK-II)的、FLK亚家族(如，激酶插入域-受体胎肝激酶-1(KDR/FLK-1)、胎肝激酶4(FLK-4)和fms-样酪氨酸激酶1和3(flt-1和flt-3))的、FGF受体家族(如，FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)的、Met亚家族(如，c-Met、Ron和Sea)和Src、Abl和Jak(如，Jak1、Jak2和Jak3)亚家族的RTKs。在一些实施方案中，本发明化合物调节c-Met的活性。
术语“调节”意指使酶或受体的活性增加或减少的能力。调节可发生在体外或体内。调节还可发生在细胞中。因此，本发明化合物可用于调节蛋白激酶，诸如RTK的方法中，所述方法是使酶(或细胞或含酶的样本)与本文描述的一种或多种化合物或组合物接触。
在一些实施方案中，本发明化合物可作为一个或多个蛋白激酶的抑制剂起作用。在另一些实施方案中，本发明化合物可用于抑制Met或FLK亚家族的RTK的方法中。在其它的实施方案中，本发明化合物可用于抑制c-Met、KDR或flt-3激酶的方法中。在另外的其它实施方案中，本发明化合物可用作c-Met的抑制剂。在进一步的其它实施方案中，本发明化合物为c-Met的选择性抑制剂。
用本发明化合物处理表达蛋白激酶的细胞(体外或体内)，可导致抑制配体/激酶信号传导途径和抑制与信号传导途径相关的下游事件，诸如细胞增殖和增加细胞移动性。例如，本发明化合物可阻滞和/或减弱由c-Met途径激活产生的生化和生物学过程，包括，但不限于c-Met激酶激活(如c-Met磷酸化)和信号传导(激活和补充细胞底物，诸如Gab1、Grb2、Shc和c-Cbl和后来的许多信号传导器，包括PI-3激酶、PLC-γ、STATs、ERK1/2和FAK的激活)、细胞增殖和存活、细胞运动性、迁移和侵袭、转移、血管新生等。因而，本发明还提供通过使细胞与本发明化合物接触抑制配体/激酶信号传导途径，诸如细胞中HGF/c-Met激酶信号传导途径的方法。本发明还提供通过使细胞与本发明化合物接触来抑制细胞增殖活性或抑制细胞移动的方法。
本发明还提供在个体(如患者)中治疗与失调的激酶信号传导途径，包括蛋白激酶的异常活性和/或过度表达相关的疾病的方法，所述方法通过给予需要该治疗的患者有效治疗量或剂量的本发明化合物或其药用组合物实现。在某些实施方案中，失调的激酶是Met家族(如，c-Met、Ron或Sea)。在某些实施方案中，失调的激酶在患者的疾病组织中过度表达。在某些实施方案中，失调的激酶是在患者的疾病组织中具异常活性的。c-Met和HGF/c-Met信号传导途径的失调意欲包括通过以下多种机制使酶激活，所述机制包括，但不限于HGF-依赖的自分泌和旁分泌激活、c-met基因过度表达和扩增、点突变、缺失、截短、重排以及异常c-Met受体加工过程和缺陷性负性调节机制。
在一些实施方案中，本发明化合物用于治疗疾病，诸如癌症、动脉粥样硬化、肺纤维化、肾纤维化和再生、肝病、过敏性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、脑血管疾病、心血管疾病或与器官移植相关的病症。在另外的实施方案中，本发明化合物可用于在患者中抑制肿瘤生长或肿瘤转移的方法中。
可通过本文的方法治疗的癌症的实例，包括膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、结肠直肠癌、食管癌、胃癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、骨肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波济氏肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤、间皮瘤或肾母细胞瘤等。
如在本文使用的，术语“细胞”意指在体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可为从有机体，诸如哺乳动物切除的组织样本的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可为在细胞培养中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是生长在有机体，诸如哺乳动物中的细胞。
如在本文使用的，术语“接触”指的是将指定的部分一起带入体外系统或体内系统。例如，将蛋白激酶与本发明化合物“接触”，包括给予个体或患者，诸如人本发明化合物，以及，例如，将本发明化合物引入含细胞或纯化的蛋白激酶制备的样本中。
在本文中可互换使用的术语“个体”或“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
本文中使用的短语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：
(1)预防疾病；例如，在可为预先倾向于疾病、病症或紊乱但尚未体验或表现疾病的病理或症状的患者中预防疾病、病症或紊乱；
(2)抑制疾病；例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症；和
(3)缓解疾病；例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)，诸如减轻疾病的严重程度。
联合疗法
一种或多种其它药物或治疗方法，例如，化学疗法、抗-癌剂、细胞毒性剂或抗-癌症疗法(如，放射、激素等)，可与本发明化合物联合用于治疗本文描述的疾病、紊乱或病症。可与本发明化合物一起给予的药物或疗法(如，组合成单一剂型)，可同时或顺序地通过分开的给药途径给予或药物或疗法。
适宜的抗-癌剂包括激酶抑制剂，包括曲妥珠单抗(trastuzumab)(Herceptin)、伊马替尼(imatinib)(Gleevec)、吉非替尼(gefitinib)(Iressa)、盐酸埃罗替尼(erlotinib)(Tarceva)、西妥昔单抗(cetuximab)(Erbitux)、贝伐单抗(bevacizumab)(Avastin)、索拉非尼(sorafenib)(Nexavar)、舒尼替尼(sunitinib)(Sutent)和在以下专利文献中描述的RTK抑制剂：例如，WO2005/004808、WO2005/004607、WO2005/005378、WO2004/076412、WO2005/121125、WO2005/039586、WO2005/028475、WO2005/040345、WO2005/039586、WO2003/097641、WO2003/087026、WO2005/040154、WO2005/030140、WO2006/014325、WO2005/070891、WO2005/073224、WO2005/113494和美国专利申请公布号2005/0085473、2006/0046991和2005/0075340。
适宜的化学治疗剂或其它抗-癌剂还包括，例如，烷化剂(包括，不限于氮芥类、乙撑亚胺衍生物类、烷基磺酸酯类、亚硝基脲类和三氮烯类)，诸如尿嘧啶氮芥、氮芥、环磷酰胺(CytoxanTM)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯-三聚氰胺、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星(streptozocin)、达卡巴嗪和替莫唑胺。
适宜的化学治疗剂或其它抗-癌剂还包括，例如，抗代谢剂(包括，不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)，诸如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
适宜的化学治疗剂或其它抗-癌剂还包括，例如，某些天然产物和它们的衍生物(例如，长春花碱类、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素，诸如长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、阿糖胞苷(ara-C)、紫杉醇(paclitaxel)(TaxolTM)、光神霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-门冬酰胺酶、干扰素(特别是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
其它的细胞毒性剂包括诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、reloxafine、环磷酰胺、异环磷酰胺和屈洛昔芬(droloxafine)。
细胞毒性剂，诸如表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌；铂配位络合物，诸如顺铂和卡铂；生物效应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸；替加氟；和造血生长因子也是适宜的。
其它的抗-癌剂包括抗体治疗剂，诸如曲妥单抗(Herceptin)、针对辅助刺激分子，诸如CTLA-4、4-1BB和PD-I的抗体或针对细胞因子(IL-10、TGF-β等)的抗体。另外的抗体治疗剂包括针对酪氨酸激酶和/或它们的配体的抗体，诸如抗-HGF抗体和/或抗-c-Met抗体。术语“抗体”意欲包括所有抗体(如，单克隆的、多克隆的、嵌合体的、人源化的、人的，等)以及其抗原结合片段。
其它的抗-癌剂也包括那些阻滞免疫细胞迁移的药物，诸如针对趋化因子，包括CCR2和CCR4受体的拮抗剂。
其它的抗-癌剂还包括那些增强免疫系统的药物，诸如佐剂或过继T细胞转移(adoptive T cell transfer)。
其它的抗-癌剂包括抗-癌症疫苗诸如树突状细胞、合成肽类、DNA疫苗和重组病毒。
对于安全和有效给予上述大多数药物的方法为本领域技术人员已知。另外，它们的给予在标准文献中描述。例如，许多化学治疗剂的给药在“医师案头参考书(Physicians′Desk Reference)”(PDR，如，1996版，Medical Economics Company，Montvale，NJ)中描述，其公开如同全文引用一样结合于本文。
药用制剂和剂型
当用作药物时，可以药用组合物的形式给予本发明化合物，其为本发明化合物和药学上可接受的载体的组合形式。可按药剂领域中熟知的方式制备这些组合物，可通过多种途径给予它们，这取决于是否需要局部或全身治疗和所治疗的区域。可局部(包括眼部和向粘膜，包括鼻内、阴道和直肠传递)、肺部(如通过吸入或喷射，用于粉剂或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内、表皮和透皮)、眼部、口服或胃肠外给药。用于眼部传递的方法可包括局部给药(滴眼剂)、结膜下、眼周或玻璃体内注射，或通过球囊扩张导管或通过手术置入结膜囊的眼插入物导入。胃肠外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射或输注；或颅骨内，如脑脊髓膜内或脑室内给药。胃肠外给药可为单次大剂量的形式，或可为，例如，通过连续的输注泵的给药形式。用于局部给药的药用组合物和制剂可包括透皮贴片、油膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂和粉剂。常规药用载体、水、粉末或油性基质、增稠剂等可以是必需或必要的。
本发明还包括含与一种或多种药学上可接受的载体组合的以一种或多种以上本发明化合物为活性成分的药用组合物。在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或装入例如胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的这种载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作溶媒、载体或活性成分的介质。因此，组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)；含例如高达10％重量活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。
在制备制剂时，可将活性化合物粉碎，得到适宜粒度，然后与其它成分混合。如果活性化合物基本上不溶，可将其粉碎成小于200目粒度的颗粒。如果活性化合物基本上溶于水，可通过粉碎调整粒度，得到基本上均匀分布在制剂中的粒度例如约40目。
适宜的赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可含有：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂和矫味剂。可通过使用本领域中已知的方法配制本发明组合物，以便在给予患者后提供速释、缓释或延迟释放活性成分的作用。
可按单位剂型配制组合物，每一剂量含约5至约100mg，更常见的是从约10至约30mg的活性成分。术语“单位剂型”是指物理上分离的适宜作为用于人患者和其它哺乳动物的单一剂量单位，各单位含有与适宜的药物赋形剂混合的经计算可产生所需疗效的预定量的活性物质。
活性化合物的有效剂量的范围可很大，通常按药用有效量给药。但是，可以理解实际给予的化合物的量通常由医师根据相关情况决定，它们包括所治疗的病症、所选择的给药途径、所给予的实际化合物；患者个体的年龄、重量和反应；患者症状的严重程度等。
对于制备固体组合物，例如片剂，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，形成含本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当称这些预制剂组合物为均匀时，是指活性成分通常均匀地分布在整个组合物中，致使该组合物可容易地划分为同等有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂划分为上述类型的含例如0.1至约500mg的本发明活性成分的单位剂型。
可将本发明片剂或丸剂包衣或复合，得到提供长效作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂含内剂量和外剂量组分，后者是前者的被膜形式。可通过肠溶层将两种组分隔离，肠溶层用于在胃中阻止崩解，以使内组分完整通过十二指肠或延迟释放。多种物质可用于此类肠溶层或包衣剂，此类物质包括多种高分子酸和高分子酸与此类物质如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
其中可掺入本发明化合物和组合物，用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水或油混悬液；和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂；以及酏剂和类似的药用溶媒。
用于吸入或吹入的组合物包括溶于药学上可接受的水或有机溶剂或其混合物的溶液剂和混悬液、散剂。液体或固体组合物可含有如上所述适宜的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，通过口服或鼻呼吸途径给予组合物，实现局部或全身作用。可通过使用惰性气体，使组合物成雾化。可直接由雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可与面罩帷或间歇正压呼吸机连接。可通过口服或由按适当方式递送制剂的装置通过鼻给予溶液、混悬液或粉末组合物。
给予患者的化合物或组合物的量不固定，取决于给予的药物、给药的目的例如预防或治疗；患者的状态、给药的方式等。在治疗应用时，可给予已患疾病的患者足够治愈或至少部分抑制疾病及其并发症症状的量的组合物。有效剂量应取决于所治疗的疾病状态和主治临床医师的判断，该判断取决于例如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素。
给予患者的组合物可以是上述药用组合物形式。可通过常规灭菌技术或可过滤灭菌，将这些组合物灭菌。可将水溶液包装原样使用，或冻干，给药前，将冻干制剂与无菌水性载体混合。化合物制剂的pH通常为3-11，更优选5-9，最优选7-8。可以理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂会导致形成药物盐。
本发明化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本发明化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1-约10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本发明化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg-约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg-约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
也可将本发明化合物与可包括任何药物，诸如抗-病毒药、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、抗-炎剂等的一个或多个额外的活性成分组合配制。
标记的化合物和分析方法
本发明的另一方面涉及荧光染料、自旋标记(spin-lable)、重金属或放射性-标记的本发明化合物，它们将会用于不仅是成像而且是体外和体内的分析，用于定位和定量包括人的组织样本中的蛋白激酶靶标以及通过抑制结合标记的化合物用于鉴定激酶配体。因此，本发明包括含这样的标记化合物的激酶酶分析。
本发明还包括本发明化合物的同位素-标记的化合物。“同位素”或“放射性标记”化合物是具有以下特征的本发明化合物：其中一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的(即天然存在的)原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换或取代。可并入本发明化合物中的适宜的放射性核包括但不限于2H(又写为D，代表氘)、3H(又写为T，代表氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。并入本发明放射性标记化合物的放射性核须取决于该放射性标记化合物的专门用途。例如，对于体外IDO酶标记和竞争性分析，并入3H、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物通常应最有效。对于放射性成像应用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br应最有效。
可以理解，“放射性标记”或“标记化合物”是并入至少一种放射性核的化合物。在某些实施方案中，放射性核选自3H、14C、125I、35S和82Br。
可将放射性-同位素并入有机化合物的合成方法应用至本发明化合物中并且是本领域熟悉的。
本发明的放射性-标记的化合物可用于筛查分析以鉴定/评价化合物。在一般意义上，可对新近合成的或鉴定的化合物(即，试验化合物)降低本发明的放射性-标记的化合物结合至酶的能力进行评价。因此，试验化合物与放射性标记的化合物竞争结合至酶的能力直接与其结合亲合力相关。
药剂盒
本发明也包括用于例如，治疗或预防疾病，诸如癌症和本文提到的其它疾病的药剂盒，其包括一或多个含有含治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物的容器。如果需要，这样的药剂盒还可包括一或多种各种常规的药剂盒组分，例如，具有一或多种药学上可接受的载体的容器，额外的容器等，此应该易于为本领域技术人员所理解。试剂盒中也可包括说明书，或者如插页或者如标签，指出将要给予成分的量、给药指南和/或将各组分混合的指南。
通过具体的实施例更详细地说明本发明。为说明目的提供以下实施例，它们不应以任何方式限制本发明。本领域技术人员应容易认识到，可改变或修改多种非关键性参数，得到基本上相同的结果。按照一种或多种本文中所述的测定，发现以下实施例化合物是c-Met的抑制剂。
实施例
以下提供对本发明化合物的实验。在一些例子中，粗产物是区域异构体(regioisomers)的混合物。典型地，这些异构体在制备水平上经如在实施例中指出的高效液相层析法(HPLC)或快速层析法(硅胶)分离。典型制备型反相高效液相层析法(RP-HPLC)柱条件如下：
pH＝2纯化：Waters SunfireTM C185μm，19x100mm柱，用流动相A：于水中的0.1％TFA(三氟乙酸)和流动相B：于乙腈中的0.1％TFA洗脱；流速是30ml/m，使用如在文献[“制备性LCMS纯化：改善的化合物特别方法优化(Preparative LCMS Purification：ImprovedCompound Specific Method Optimization)”，K.Blom，B.Glass，R.Sparks，A.Combs，J.Comb.Chem.，6，874-883(2004)]中描述的化合物特别方法优化方案(Compound SpecificMethod Optimization protocol)，使每个化合物的分离梯度最优化。
pH＝10纯化：Waters XBridge C185μm，19x100mm柱，用流动相A：于水中的0.15％NH4OH和流动相B：于乙腈中的0.15％NH4OH洗脱；流速是30ml/m，使用如在文献[“制备性LCMS纯化：改善的化合物特别方法优化(Preparative LCMS Purification：Improved CompoundSpecific Method Optimization)”，K.Blom，B.Glass，R.Sparks，A.Combs，J.Comb.Chem.，6，874-883(2004)]中描述的化合物特别方法优化方案(Compound Specific MethodOptimization)，使每个化合物的分离梯度最优化。
典型地，使分离的异构体在以下条件下经历分析型液相层析质谱法(LCMS)纯化：仪器；Agilent1100系列，LC/MSD，柱：WatersSunfireTM C185μm，2.1x5.0mm，缓冲液：流动相A：于水中的0.025％TFA和流动相B：于乙腈中的0.025％TFA；梯度：于3min内2％至80％的B，流速1.5mL/min。除非另有指明，实施例中的保留时间(Rt)数据指的是这些分析型LC/MS条件。
实施例1：2-(4-氟苯基)-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪
步骤1.2，2-二乙氧基-1-(4-氟苯基)乙酮
将1-(4-氟苯基)-2，2-二羟基乙酮(4.0g，0.024mol)、原甲酸乙酯(7.3g，49mmol)和对-甲苯磺酸一水合物(200g，1.05mol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物回流40min。冷却至室温(RT)后，减压下浓缩该混合物。残余物经快速层析法、用二氯甲烷洗脱纯化，得到所需产物(5.2g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.18-8.25(m，2H)，7.08-7.16(m，2H)，5.18(s，1H)，3.58-3.82(m，4H)，1.25(t，J＝7.0Hz，6H)。
步骤2.6-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
于室温下，将2，2-二乙氧基-1-(4-氟苯基)乙酮(5.2g，23mmol)、氨基脲盐酸(2.6g，24mmol)在乙醇(50mL)中的混合物搅拌过夜，然后加热至80℃计5小时。浓缩反应混合物并将得到的残余物溶解于乙酸(50mL)中，加热至130℃计6h。冷却后，减压下浓缩混合物。残余物经用乙醚研磨，过滤和用乙醚然后用己烷洗涤。收集结晶物质并于高真空下干燥，得到所需产物。(4.2g，96％)LCMS：(M+H)＝192.1。步骤3.3-氯-6-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪
于回流条件下，将于氯仿(5.0mL)中的3-氯-6-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪(1.0g，5.23mmol)和磷酰氯(8.0mL)的混合物加热过夜。冷却后，减压下去除挥发物。将残余物溶解于二氯甲烷(60mL)中并于边搅拌中将其倾入冰中。该混合物经用2N碳酸钾水溶液中和，和通过Celite垫过滤。分离有机层和用二氯甲烷(3x20mL)提取水层。合并的有机提取物经硫酸镁干燥，，过滤并减压浓缩。残余物经快速层析纯化，得到所需产物。(600mg，54.6％)1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.88(s，lH)，8.06-8.12(m，2H)，7.06-7.14(m，2H)。LCMS：(M+H)＝210.1/212.1。
步骤4.6-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺
于-40℃，将氨气鼓泡通入于四氢呋喃(8mL)中的3-氯-6-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪(600mg，0.0029mol)的溶液中5min。将反应混合物密封并于50℃加热2小时。减压下浓缩该混合物，得到所需产物(550mg)，其无需进一步纯化直接用于下一步骤中。LCMS：(M+H)＝209.1。
步骤5.3-(4-甲氧基苯基)丙醛
于-78℃，用30min时间将于二氯甲烷(10ml)中的二甲基亚砜(5.1mL)溶液加至搅拌的于二氯甲烷(40ml)中的草酰氯(3.0mL，36mmol)溶液中。待加液一完成，于-78℃搅拌该混合物5min，随后于-78℃用30min加入于二氯甲烷(20ml)中的4-甲氧基苯丙醇(3.0g，18mmol)溶液。于-78℃搅拌得到的混合物40min。之后，用10min逐滴加入三乙胺(15mL，110mmol)。使得到的混合物温热至0℃并于该温度下搅拌1小时。用二氯甲烷(30mL)稀释和用水(15mL)猝灭。分离有机提取物，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物经快速层析，用于己烷中的乙酸乙酯洗脱(梯度：3min：0/100至23min：20/80)纯化，得到所需产物(1.50g，51％)。
步骤6.2-氯-3-(4-甲氧基苯基)丙醛
于0℃，将N-氯代丁二酰亚胺(980mg，0.0073mol)加至于二氯甲烷(10mL，200mmol)中的3-(4-甲氧基苯基)丙醛(1.0g，6.1mmol)和D-脯氨酸(40mg，0.3mmol)的混合物中。1h后将反应混合物温热至RT，用水猝灭和用二氯甲烷提取。有机提取物经用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物经快速层析，用于己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到所需产物(860mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.52(s，1H)，7.18(dd，2H)，6.84(dd，2H)，4.36(m，1H)，3.80(s，3H)，3.32(m，1H)，3.02(m，1H)。
步骤7.2-(4-氟苯基)-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪
将于叔-戊醇(1mL)中的6-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺盐酸(50mg，0.2mmol)和2-氯-3-(4-甲氧基苯基)丙醛(48mg，0.24mmol)的混合物于130℃加热4h。冷却后，用制备型HPLC纯化混合物，得到所需产物。(7.1mg)LCMS：(M+H)＝335.1。
实施例2：2-(4-氟苯基)-7-[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]咪唑并[1，2-b]-[1，2，4]-三嗪
步骤1.1-甲氧基-4-1-[(E)-2-甲氧基乙烯基]环丙基苯
于-10℃，将1.0M的叔丁醇钾的四氢呋喃(THF)(6.8mL，6.8mmol)溶液缓慢加至于THF(6.0mL，74mmol)中的氯代(甲氧基甲基)三苯基正膦(2.3g，6.8mmol)的混悬液中，然后于室温搅拌混合物1h。然后于0℃，将于THF(2.0mL)中的1-(4-甲氧基苯基)环丙基甲醛(300mg，1.7mmol)逐滴加至反应混合物中，并于RT搅拌1小时。将混合物通过硅胶垫过滤，用二氯甲烷洗脱。减压下浓缩滤液。残余物经快速层析，用于己烷(0-10％)中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到所需产物。
步骤2.[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]乙醛
将1N HCl(3.0mL)加至于四氢呋喃(5.0mL)中的1-甲氧基-4-1-[(E)-2-甲氧基乙烯基]环丙基苯(350mg，1.7mmol)的溶液中。于室温下搅拌该混合物6小时，然后加入浓盐酸(0.2mL)。搅拌该混合物过夜，用水稀释和用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物经快速层析纯化，用于己烷(0-10％)中的乙酸乙酯洗脱，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝190.9。
步骤3.氯代[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]乙醛
于0℃，将L-脯氨酸(10mg，0.1mmol)加至于氯仿(1mL)中的[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]乙醛(100mg，0.53mmol)的溶液中，随后加入N-氯代丁二酰亚胺(84mg，0.63mmol)。于室温下搅拌反应混合物2h。用己烷稀释该混合物并过滤。减压下浓缩滤液，且残余物经快速层析纯化，用于己烷(0-10％)中的乙酸乙酯洗脱，得到所需产物。
步骤4.2-(4-氟苯基)-7-[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]咪唑并[1，2-b]-[1，2，4]-三嗪
将于异丙醇(0.6mL)中的6-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺(20.1mg，0.106mmol)和氯代[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]乙醛(53mg，0.24mmol)的混合物加热至90℃过夜。冷却后，用甲醇稀释该混合物和用质谱引导的(mass-guided)RP-HPLC纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝361.1。
实施例3：6-(1-(2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基)环丙基)喹啉
采用类似于对实施例2的那些方法制备该化合物。LCMS：(M+H)＝382.0。
实施例4：6-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]嘧啶
步骤1.2-氯-5-(4-氟苯基)嘧啶
于120℃，将于1，4-二氧六环(6mL)中的5-溴-2-氯嘧啶(500mg，2mmol)、4-氟苯基硼酸(430mg，3.1mmol)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯代钯(II)二氯甲烷复合物(1∶1)(210mg，0.26mmol)和碳酸钾(1.8g，13mmol)的混合物微波性照射30min。冷却后，蒸发溶剂。残余物经快速层析纯化，用于己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到所需产物。(376mg)LCMS：(M+H)＝209.0。
步骤2.5-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺
于50℃，将于甲醇(10mL)中的7M氨中的2-氯-5-(4-氟苯基)嘧啶(376mg)于密封管中加热过夜。浓缩后，得到产物(360g)，其无需进一步纯化而用于下一反应步骤。LCMS：(M+H)＝190.1。
步骤3.6-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]嘧啶
于130℃，将于叔-戊醇(1.0mL)中的5-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(50mg，0.3mmol)、2-氯-3-(4-甲氧基苯基)丙醛(52mg，0.26mmol)的混合物在密封的反应小瓶中加热3小时。冷却后用制备型HPLC纯化混合物，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝334.0。
实施例5：6-(4-氟苯基)-3-(1-(4-甲氧基苯基)环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶
采用类似于对实施例4的那些方法制备该化合物。LCMS：(M+H)+＝360.1。
实施例6：6-(1-(6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)环丙基)喹啉
采用类似于对实施例4的那些方法制备该化合物。LCMS：(M+H)+＝381.0。
实施例7：2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
步骤1.4-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将草酰氯(38.1mL，450mmol)缓慢加至4-溴-3-氟代苯甲酸(49.3g，225mmol)在二氯甲烷(300mL)中的混合物中。随后，加入N，N′-二甲基甲酰胺(1.0mL)并于室温下搅拌反应混合物2h。减压下浓缩反应混合物并与甲苯共-蒸发3次。然后将残余物溶于二氯甲烷(100mL)中。将该溶液逐滴加至于二氯甲烷(300mL)和水(300mL)中的N，O-二甲基羟胺盐酸盐(30.7g，315mmol)和碳酸钾(120g，900mmol)的混合物中。于室温下搅拌反应混合物2小时。分离有机层。用二氯甲烷(2x50mL)提取水层。合并的有机提取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到产物。(58.5g)LCMS：(M+H)＝261.9/263.9。
步骤2.1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮
于0℃，向于四氢呋喃(500mL)中的4-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(58.5g，223mmol)的溶液中，加入于THF(125mL，380mmol)中的3M的甲基氯化镁。于0℃搅拌反应混合物1小时并用冷的氯化铵水溶液(150mL)猝灭。分离有机层并减压浓缩。将残余物再溶于乙酸乙酯(100mL)。水层用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯提取(3x50mL)。合并有机提取物，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤并减压浓缩得到产物(48.4g)，其无需进一步纯化而用于下一反应步骤。
步骤3.(4-溴-3-氟苯基)(氧代)乙醛和1-(4-溴-3-氟苯基)-2，2-二羟基乙酮
向于二甲亚砜(40mL)中的1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮(9.0g，41mmol)溶液中，缓慢加入48％氢溴酸水溶液(14mL)。于60℃搅拌反应混合物过夜，然后冷却至室温，倾入冰水中。过滤沉淀物并用水洗涤，固体物于真空干燥过夜，得到8.1g的所需产物。用乙酸乙酯提取水层3次。合并的提取物用水、盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到另外2.2g的所需产物。(总计10.3g)。
步骤4.1-(4-溴-3-氟苯基)-2，2-二乙氧基乙酮
向于甲苯(50mL)中的1-(4-溴-3-氟苯基)-2，2-二羟基乙酮或4-溴-3-氟苯基)(氧代)乙醛(7.0g，28mmol)的混合物中，加入原甲酸乙酯(12mL，70mmol)和对-甲苯磺酸(200mg，1mmol)。将反应混合物回流4h。使反应混合物冷却至RT，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。减压下浓缩，得到所需产物，其无需进一步纯化用于下一步骤。
步骤5.6-(4-溴-3-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺
将于乙醇(200mL)和水(4mL)中的1-(4-溴-3-氟苯基)-2，2-二乙氧基乙酮(15.2g，50mmol)、氨基胍碳酸氢盐(10.2g，75mmol)和氢氧化钾(6.6g，100mmol)的混合物回流过夜。减压下蒸发溶剂和残余物用乙腈洗涤并过滤。减压下浓缩滤液。将残余物溶解于二氯甲烷(100mL中，用水、盐水洗涤并减压浓缩。将残余物溶解于乙醇(50mL)中。向该溶液中加入0.2N盐酸(50mL)。将得到的混合物加热至110℃计8h并用冰-水浴冷却。过滤收集形成的沉淀物并用异丙醇洗涤，得到所需产物。(5.5g，41％)LCMS：(M+H)＝286.8/288.8。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.60(s，1H)，7.79(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.3，7.0Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，5.43(s，2H)。
步骤6.3-喹啉-6-基丙醛
将在长颈烧瓶中的三(二亚苄基丙酮)二钯(480mg，0.52mmol)和四氟硼酸三叔丁基(300mg，1.0mmol)用氮气排空并再填充(2次)。加入1，4-二氧六环(31mL)，随后连续加入6-溴代喹啉(7.2g，35mmol)、2-丙烯-1-醇(4.7mL，69mmol)和N-环己基-N-甲基-环己胺(8.9mL，42mmol)。将反应容器用氮气排空并再填充(2次)。于30℃搅拌反应混合物24h。将乙醚(30mL)加至反应混合物中，然后过滤并用乙醚洗涤。减压下浓缩有机提取物。残余物经快速层析纯化，用于己烷(0-50％)中的乙酸乙酯洗脱，得到所需产物。(～55％)LCMS：(M+H)＝186.0；(M+H2O+H)+＝204.0。
步骤7.2-氯-3-喹啉-6-基丙醛
于0℃，将L-脯氨酸(410mg，3.5mmol)加至于氯仿(39mL)中的3-喹啉-6-基丙醛(3.27g，17.6mmol)的溶液中，随后加入N-氯代丁二酰亚胺(2.48g，18.5mmol)，并将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌1h，用LCMS监测。减压下浓缩溶剂和残余物经硅胶柱纯化，用于正己烷(0-50％)中的乙酸乙酯洗脱，得到所需产物。(95％)LCMS：(M+H+H2O)＝237.9/239.9。
步骤8.6-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]甲基-喹啉
于110℃，将于异丙醇(10.0mL)中的6-(4-溴-3-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺(800mg，2.97mmol)和2-氯-3-喹啉-6-基丙醛(784mg，3.57mmol)的混合物于密封管中加热48h。反应混合物冷却至室温后，产物沉淀下来并经过滤收集。浓缩母液并将残余物溶解于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱纯化，用于二氯甲烷(0-6％)中的甲醇洗脱，得到所需产物。(65％)LCMS：(M+H)＝434.0/436.0。
步骤9.2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苄腈
将氰化锌(131mg，1.11mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(35mg，0.038mmol)、(9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-4，5-二基)双(二苯基膦)(78.5mg，0.136mmol)和N，N，N′N′-四甲基乙二胺(0.22mL，1.4mmol)顺序加至微波管中的于N，N-二甲基甲酰胺(8.7mL)中的6-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]-三嗪-7-基]甲基喹啉(480mg，1.10mmol)的混合物中。将该管密封并除气3次并于微波照射下加热至160℃计500s。减压下去除大部分溶剂并将残余物溶解于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤并浓缩，获得残余物，其经硅胶柱纯化，使用于二氯甲烷(0-6％)中的甲醇，得到所需产物。(90％)LCMS：(M+H)＝381.0。
步骤10.2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸
于105℃，将于浓盐酸(5.0mL，53mmol)溶液和水(1.0mL)中的2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苄腈(750mg，2mmol)搅拌过夜。减压下去除溶剂和得到的残余物经用水洗涤并过滤，以提供粗产物，其无需进一步纯化而直接用于下一反应步骤。LCMS：(M+H)＝400.0。
步骤11.2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
于室温下，将于N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸(0.350g，0.876mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基六氟磷酸盐(540mg，1.0mmol)搅拌3min。于0℃，缓慢加入于THF(3.0mL)的2M甲基胺溶液，随后加入三乙胺(0.61mL，4.4mmol)并于室温下搅拌反应混合物2h。减压下浓缩反应混合物，得到黄色固体。加入水(1.0mL)并过滤固体，用乙腈和水洗涤。黄色固体(260mg)经LCMS显示为游离碱的所需产物。然后用1.05当量盐酸处理固体，形成盐酸盐。母液经制备型HPLC进一步纯化，得到另一批产物。(～90％)LCMS：(M+H)＝413.0。
实施例8：2-(4-溴-3-氟苯基)-7-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪
步骤1.1-[(2，2-二甲氧基乙基)硫基]-4-甲氧基苯
向冰冷的、于乙醇(25.0mL)中的乙醇钠(3.26g，48.0mmol)的溶液中缓慢加入4-甲氧基苯硫酚(6.73g，48.0mmol)。搅拌反应混合物15min。加入2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(5.64mL，48.0mmol)，并使反应混合物回流2h。经过滤分离沉淀后，减压下蒸发母液。得到的残余物经用乙醚(100mL)稀释并用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所需粗产物(11.0g)，其无需进一步纯化直接用于下一步骤反应中。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.40(m，2H)，6.85(m，2H)，4.47(t，J＝5.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.34(s，6H)，3.01(d，J＝5.6Hz，2H)。
步骤2.[(4-甲氧基苯基)硫基]乙醛
将1-[(2，2-二甲氧基乙基)硫基]-4-甲氧基苯(11.0g)溶解于1％盐酸水溶液(60mL)和丙酮(30mL)中。使反应混合物回流2h。减压下去除丙酮和残余物用碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经硅胶快速层析，用于己烷中的20％乙酸乙酯纯化，得到所需产物(8.5g，97％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.55(t，J＝4.2Hz，1H)，7.36(m，2H)，6.84(m，2H)，3.79(s，3H)，3.40(d，J＝4.2Hz，2H)。
步骤3.2-(4-溴-3-氟苯基)-7-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪
向冷的(0℃)、于氯仿(1.2mL)中的[(4-甲氧基苯基)硫基]乙醛(36.4mg，0.2mmol)和D-脯氨酸(4.6mg，0.04mmol)反应混合物中，加入N-氯代丁二酰亚胺(26.7mg，0.2mmol)。于0℃搅拌反应混合物30min，然后逐渐温热至RT计2h。向该反应混合物中加入[6-(4-溴-3-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺(26.9mg，0.1mmol)。搅拌反应混合物1h。减压下去除溶剂。将残余物溶解于异丙醇(2mL)中并于100℃加热过夜。冷却后，将反应混合物过滤，滤液经RP-HPLC(pH＝10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)+＝431.0。
实施例9：2-氟-4-(3-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1.4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
于110℃，将于甲苯(6.0mL)和乙醇(3.0mL)和水(3.0mL)中的4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(900mg，3.9mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)嘧啶-2-胺(710mg，3.2mmol)、四(三苯基膦)钯(100mg，0.1mmol)和碳酸钾(1.3g，9.7mmol)的混合物加热2小时。冷却至RT后，反应混合物经用水猝灭并用乙醚提取。过滤固体并用乙醚和水洗涤，得到所需产物(720mg)。
步骤2.2-氟-4-(3-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)-N-甲基苯甲酰胺
采用类似于对实施例8的那些方法制备该化合物。LCMS：(M+H)＝409.0。
实施例10：2-氯-4-3-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基-N-甲基苯甲酰胺
采用类似于对实施例8的那些方法制备该化合物。LCMS：(M+H)＝425.0/427.0。
实施例11：2-氟-N-甲基-4-[3-(喹啉-6-基硫基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
步骤1.2-氟-4-咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基-N-甲基苯甲酰胺
于90℃，将于异丙醇(4mL)中的4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(123mg，0.5mmol)和氯代乙醛(0.318mL，2.5mmol)的混合物搅拌4h。真空下去除溶剂和残余物经乙酸乙酯和己烷研磨。收集形成的固体和减压下干燥，得到所需产物(120mg，88.8％)。LCMS：(M+H)＝271.0。
步骤2.4-(3-溴代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
将溴(17.4μL，0.338mmol)加至于乙酸(2.6mL)中的乙酸钠(40.3mg，0.491mmol)和2-氟-4-咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基-N-甲基苯甲酰胺(83.0mg，0.307mmol)的混合物中，并于室温下搅拌反应混合物30min。减压下去除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中并用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶层析，用于二氯甲烷(0-50％)中的乙酸乙酯纯化，得到所需产物(95mg，88.6％)。LCMS：(M+H)＝348.8/350.9。
步骤3.喹啉-6-硫醇
向于N，N-二甲基乙酰胺(4mL)中的6-溴代喹啉(0.81g，3.89mmol)溶液中加入甲硫醇钠(2.0g，28.5mmol)。于150℃将混合物加热2h。冷却后，该混合物经用乙酸乙酯稀释并用1N盐酸水溶液中和。分离有机层并用乙酸乙酯提取水层。合并的有机提取物经用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物无需进一步纯化直接用于下一步骤中(0.50g，79％)LCMS：(M+H)+＝161.9。
步骤4.2-氟-N-甲基-4-[3-(喹啉-6-基硫基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
将N，N-二异丙基乙基胺(70μL，0.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(4.58mg，0.0050mmol)和(9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-4，5-二基)双(二苯基膦)(5.79mg，0.010mmol)依次加至微波管中的、于1，4-二氧六环(0.42mL)中的4-(3-溴代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(69.8mg，0.2mmol)溶液中。将管密封和除气3次并加热至100℃过夜。冷却后，用甲醇稀释反应混合物并过滤。滤液经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝430.0。
实施例12：2-氯-N-甲基-4-[3-(喹啉-6-基硫基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似于对实施例11的那些方法制备该化合物。LCMS：(M+H)＝446.0。
实施例13：2-氟-4-[7-(喹啉-6-基硫基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸甲酯
步骤1.6-[(2，2-二甲氧基乙基)硫基]喹啉
向于N，N-二甲基乙酰胺(4.0mL)中的6-溴代喹啉(0.832g，4.0mmol)溶液中加入甲硫醇钠(0.841g，12.0mmol)。于150℃将反应混合物加热2h。冷却后，然后加入2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(1.41mL，12.0mol)，用乙醇(5mL)稀释反应混合物并于80℃加热1h。过滤分离沉淀的盐后，减压下蒸发母液。残余物用乙醚(50mL)稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物无需进一步纯化而直接用于下一反应步骤。LCMS：(M+H)＝249.9。
步骤2.(喹啉-6-基硫基)乙醛
将6-[(2，2-二甲氧基乙基)硫基]喹啉(1.0g)溶于1N盐酸水溶液(6mL)和丙酮(3mL)中。使反应混合物回流3h。减压去除丙酮。水层用饱和碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯提取。有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶层析，用己烷中的20％乙酸乙酯纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝204.0；(M+H2O)＝221.9；(M+MeOH)＝236.0。
步骤3.4-乙酰基-2-氟代苄腈
将N，N，N′N′-四甲基乙二胺(0.667mL，4.42mmol)、氰化锌(1.46g，12.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(54.05mg，0.059mmol)和(9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-4，5-二基)双(二苯基膦)(124.3mg，0.215mmol)依次加至微波管中的、于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮(4.34g，20.0mmol)溶液中。将管密封和除气3次，并于微波照射下加热至160℃，保持时间(hold time)240s和300瓦特最大功率输入。冷却后，将反应混合物通过中间有薄层硅胶的Celite垫过滤，用二氯甲烷作为洗脱剂。减压下浓缩合并的滤液。残余物经硅胶层析，用于己烷(0-40％)中的乙酸乙酯纯化，得到所需产物。(3.20g，98.1％)。
步骤4.4-乙酰基-2-氟代苯甲酸
将于盐酸水溶液(20％，100mL)中的4-乙酰基-2-氟代苄腈(2.42g，14.8mmol)的混悬液回流(油浴温度：110℃)过夜。冷却后，经过滤收集形成的结晶并干燥，得到所需产物(2.16g)。减压下浓缩母液。用水洗涤残余物并过滤，得到300mg所需产物。(2.46g，91％)LCMS(M+H)＝182.9。
步骤5.4-乙酰基-2-氟代苯甲酸甲酯
于0℃，用草酰氯(7.8mL，92mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)处理于二氯甲烷(30mL)中的4-乙酰基-2-氟代苯甲酸(46.1mmol，0.0461mol)。于室温下搅拌反应混合物3h。减压下浓缩反应混合物并将残余物溶解于二氯甲烷(50mL，0.78mol)中并冷却至0℃。加入甲醇(4.7mL)和三乙胺(16mL，120mmol)的溶液。于室温下搅拌反应混合物1h，用水、1N盐酸水溶液和盐水洗涤。有机提取物经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物经快速层析，用于己烷中的20％乙酸乙酯洗脱纯化，得到所需产物。(5.64g，62.4％)。
步骤6.2-氟-4-(氧代乙酰基)苯甲酸甲酯
于60℃，将于二甲亚砜(20mL)中的4-乙酰基-2-氟代苯甲酸甲酯(1.6g，8.2mmol)和于水(2.8mL)中的8.8M氢溴酸的混合物搅拌过夜。冷却后，将该混合物倾入冰-水中。用乙醚提取反应混合物。合并的有机提取物经用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所需产物，其无需进一步纯化而用于下一反应步骤。(1.60g，93.3％)。
步骤7.4-(二乙氧基乙酰基)-2-氟代苯甲酸甲酯
于回流下，将于甲苯(60mL)中的2-氟-4-(氧代乙酰基)苯甲酸甲酯(6.0g，0.028mol)、原甲酸乙酯(12.0mL，0.071mol)和对-甲苯磺酸一水合物(200mg)的混合物加热4h。冷却后，减压下浓缩反应混合物，得到所需产物，其无需进一步纯化用于下一步骤。
步骤8.2-氟-4-[3-(甲硫基)-1，2，4-三嗪-6-基]苯甲酸甲酯
将4-(二乙氧基乙酰基)-2-氟代苯甲酸甲酯(3.0g，0.01mol)溶解于乙醇(30mL)中。将硫代氨基脲(1.2g，0.013mol)和对-甲苯磺酸一水合物(100mg)加至反应混合物中。于90℃加热反应混合物2h。将反应混合物冷却至室温后，加入甲基碘(3mL，0.05mol)。于RT搅拌反应混合物2h，然后减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸(50mL)中并于60℃加热2h。减压下浓缩反应混合物。将残余物溶于甲醇和经过滤收集沉淀物，减压下干燥，得到所需产物。(1.2g，41％)。
步骤9.4-(3-氨基-1，2，4-三嗪-6-基)-2-氟代苯甲酸甲酯
于0℃，向于二氯甲烷(90mL)中的2-氟-4-[3-(甲硫基)-1，2，4-三嗪-6-基]苯甲酸甲酯(1.2g，4.3mmol)溶液中缓慢加入于二氯甲烷(5.0ml)中的间-氯过苯甲酸(1.5g，6.4mmol)溶液。于0℃搅拌反应混合物2h并用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭。分离有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到所需中间体。LCMS：295.9(M+H)。
于室温下，将以上中间体和2M氨的异丙醇溶液(20mL)的混合物搅拌2h。经过滤收集形成的固体并用异丙醇洗涤，以提供所需产物。(700mg，60％)LCMS：248.9，267.0。
步骤10.2-氟-4-[7-(喹啉-6-基硫基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸甲酯
向冷的(0℃)、于氯仿(1.0mL)中的(喹啉-6-基硫基)乙醛(40.6mg，0.2mmol)和D-脯氨酸(4.6mg，0.04mmol)的混合物中，边搅拌边加入N-氯代丁二酰亚胺(26.7mg，0.2mmol)。于0℃搅拌该混合物30min，然后逐渐温热至室温计2h。向该混合物中加入4-(3-氨基-1，2，4-三嗪-6-基)-2-氟代苯甲酸甲酯(24.8mg，0.1mmol)。搅拌反应混合物1h。减压下去除溶剂。将残余物溶解于异丙醇(2mL)中并加热至100℃过夜。冷却后，过滤混合物，滤液经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝432.3。
实施例14：2-(4-溴-3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪
步骤1.(4-甲氧基苯氧基)乙醛
将1-(2，2-二乙氧基乙氧基)-4-甲氧基苯(4.8g，20mmol)溶解于1％HCl(30mL)水溶液和丙酮(15mL)中。回流下加热反应混合物2h。减压下去除丙酮。该混合物水溶液经用饱和的碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。减压下干燥残余物，得到所需产物，其无需进一步纯化用于下一步骤。(3.30g，99.3％)。
步骤2.2-(4-溴-3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪
向冷的(0℃)、于氯仿(1.0mL)中的(4-甲氧基苯氧基)乙醛(33.2mg，0.2mmol)和D-脯氨酸(4.6mg，0.04mmol)混合物中，边搅拌边加入N-氯代丁二酰亚胺(26.7mg，0.2mmol)。于0℃搅拌该混合物30min，然后逐渐温热至室温计2h。向反应混合物中加入6-(4-溴-3-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺(26.9mg，0.1mmol)。搅拌反应混合物1h，然后减压下去除溶剂。将残余物溶解于异丙醇(2mL)中并加热至100℃过夜。冷却后，过滤混合物，滤液经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝415.0/416.9。
实施例15：3-(4-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶
步骤1.5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺
将于N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的4-甲基-1H-吡唑(0.72g，0.0088mol)、5-溴代嘧啶-2-胺(1.3g，7.3mmol)、碘化亚铜(I)(58.2mg，0.306mmol)、N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.193mL，1.22mmol)、碳酸钾(1.77g，12.8mmol)的混悬液，于180℃用微波照射1h。冷却后，该混合物经硅胶层析，用于二氯甲烷(0-10％)中的甲醇纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝176.0。
步骤2.3-(4-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲基-lH-吡唑-1-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶
采用类似于对实施例14的那些方法制备该化合物。LCMS：(M+H)＝322.0。
实施例16：6-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1，2-a]嘧啶
步骤1.(2Z)-2-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯醛
于0℃，将磷酰氯(55.0mL，590mmol)逐滴加至N，N-二甲基甲酰胺(80.0mL)中。于0℃再搅拌反应混合物30min，其后，分批加入4-溴苯基乙酸(43.0g，200mmol)。将得到的混合物于70℃加热过夜。冷却后，在外部冷却下，将反应混合物缓慢加至冰和水的混合物中。间歇地加入冰以维持温度＜10℃。当猝灭过程完成时，缓慢加入碳酸钾和冰直至达到pH11。加入少量的乙醇以控制起泡。向该碱性的混合物中加入甲苯(120mL)并使反应混合物回流1.5小时，冷却至室温。用甲苯(2x50mL)提取水层。用水洗涤合并的有机提取物，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物自二氯甲烷/己烷再结晶，得到所需产物。(26.5g，52％)LCMS：(M+H)＝281.0/283.0。
步骤2.5-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺
将于乙醇(10mL)中的(Z)-2-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯醛(1.27g，5mmol)、盐酸胍(0.525g，5.5mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)的混合物于80℃加热过夜。冷却后，过滤反应混合物，用甲醇和水洗涤和高真空下干燥，得到所需产物(1.2g，96％)。LCMS：(M+H)＝249.9/251.9。
步骤3.6-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1，2-a]嘧啶
采用类似于对实施例14的那些方法制备该化合物。LCMS：(M+H)＝395.9/397.9。
实施例17：2-氯-N-甲基-4-[3-(喹啉-6-基氧基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
步骤1.6-(2，2-二甲氧基乙氧基)喹啉
向冷的(0℃)、于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的喹啉-6-醇(5.81g，40mmol)溶液中，缓慢加入于THF(40mL，40mmol)中的1M六甲基二硅氮烷基钠(sodiumhexamethyldisilazane)溶液。搅拌该混合物15min，其后，加入2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(5.18mL，44mmol)。然后将反应混合物处于回流状态6h。减压下蒸发溶剂。残余物用乙醚(100mL)稀释并用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经快速层析纯化用于己烷(0-50％)中的乙酸乙酯洗脱。得到所需产物。(9g，96％)LCMS：(M+H)+＝233.9。
步骤2.2-(喹啉-6-基氧基)乙醛
将6-(2，2-二甲氧基乙氧基)喹啉(9.0g)溶于1N盐酸水溶液(60mL)和丙酮(30mL)。回流加热反应混合物3h。减压去除丙酮。向残余物中加入乙酸乙酯并用1N NaOH水溶液中和该溶液。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所需产物，其无需进一步纯化而用于下一步。(4.8g)LCMS：(M+H2O)＝205.9和(M+MeOH)＝219.9。
步骤3.2-氯-N-甲基-4-[3-(喹啉-6-基氧基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似于对实施例14的那些方法制备该化合物。LCMS：(M+H)＝430.0/432.0。
实施例18：2-氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
步骤1.喹啉-6-基乙腈
正氮气压下，向在3-颈圆底长颈烧瓶中的、于N，N-二甲基甲酰胺(360mL)中的(9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-4，5-二基)双(二苯基膦)(6.7g，12mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10g，12mmol)、6-溴代喹啉(120g，577mmol)的混合物中，边搅拌边加入(三甲基甲硅烷基)乙腈(98.7mL，721mmol)，随后加入二氟化锌(42g，400mmol)。于氮气氛下将烧瓶密封。于105℃搅拌反应混合物20h。溶液冷却至RT后，用氨水溶液猝灭反应混合物并用乙酸乙酯提取(3x500mL)。合并的有机提取物经用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经快速层析纯化，用于己烷(0-65％)中的乙酸乙酯洗脱，得到所需产物。(70g，72.1％)LCMS：(M+H)＝168.9。
步骤2.1-喹啉-6-基环丙烷甲腈
于50℃，将60mL的50％氢氧化钠水溶液加至1-溴-2-氯乙烷(22.0mL，265mmol)、喹啉-6-基乙腈(16.0g，66.6mmol)和苄基三乙基氯化铵(990mg，4.3mmol)的混合物中。于50℃搅拌反应混合物3h。冷却至RT后，将反应混合物倾入100mL水中并用二氯甲烷(3x100mL)提取。合并的有机提取物经硫酸钠干燥，通过硅胶垫过滤，用于二氯甲烷中的20％乙酸乙酯洗脱。浓缩滤液，得到所需产物，其无需进一步纯化而用于下一步骤。(12.4g，96％)。
步骤3.1-喹啉-6-基环丙基甲醛
于-78℃、氮气氛下，将氢化二异丁基铝(1M，于THF中，96mL，96mmol)加至于甲苯(120mL)中的1-喹啉-6-基环丙烷甲腈(12.4g，63.9mmol)溶液中。使反应混合物温热至-5至0℃并于该温度下搅拌3h。使反应混合物冷却至-60℃。小心逐滴加入异丙醇(10mL)。搅拌30min后，将反应混合物温热至-5至0℃。反应混合物经用乙酸乙酯稀释，用水猝灭并用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物经用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，通过硅胶垫过滤，用于己烷中的40％乙酸乙酯洗脱。浓缩滤液，得到所需产物。(12g，95.1％)。
步骤4.6-1-[(E)-2-甲氧基乙烯基]环丙基喹啉
于-10℃，向于四氢呋喃(10mL)中的氯代(甲氧基甲基)三苯基正膦(3.5g，10mmol)的混悬液逐滴加入1.0M叔丁醇钾的四氢呋喃(10mL)的溶液。于RT搅拌反应混合物1小时后，将反应混合物冷却至0℃并加入于THF(5mL)中的1-喹啉-6-基环丙基甲醛(500mg，2.5mmol)的溶液。于室温下搅拌该混合物1h。反应混合物通过硅胶垫过滤，用二氯甲烷洗脱。浓缩该溶液和残余物经快速层析纯化，用于己烷中的乙酸乙酯(0-30％，以17min)洗脱，得到所需产物。(450mg，78.8％)LCMS：(M+H)＝226.3。
步骤5.(1-喹啉-6-基环丙基]乙醛
于室温，向于THF(30mL)中的6-1-[(E)-2-甲氧基乙烯基]环丙基喹啉(450mg，2.0mmol)溶液中，边搅拌边加入3ml的10％HCl水溶液。于室温下搅拌反应混合物2h，然后用饱和的碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯提取该混合物。有机提取物经用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所需产物，其无需进一步纯化而用于下一反应步骤。(410mg，97.2％)LCMS：(M+H)＝212.2；(M+H2O+H)＝230.2。
步骤6.氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛
向冷的(0℃)、于二氯甲烷(10mL)中的(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(410mg，1.94mmol)、D-脯氨酸(45mg，0.39mmol)的混合物中，边搅拌边加入N-氯代丁二酰亚胺(311mg，2.33mmol)。于0℃搅拌反应混合物1h，然后逐渐温热至RT。用水猝灭反应混合物，用二氯甲烷提取。浓缩合并的有机提取物和残余物经快速层析纯化，用于己烷中的乙酸乙酯(0-25％，于18min)洗脱，得到所需产物。(320mg，67.1％)LCMS：(M+H)＝246.2；(M+H2O+H)＝264.2。
步骤7.2-氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
于105℃，将于乙醇(20mL)中的4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(0.72g，2.9mmol)和1-[2-氯-1-羟基-2-(1-喹啉-6-基环丙基)乙基]吡咯烷-2，5-二酮(1.0g，2.9mmol)的混合物搅拌过夜。冷却后，反应混合物经RP-HPLC(pH＝2)纯化，得到为三氟乙酸盐的所需产物。(1.0g，43.9％)LCMS：(M+H)＝438.0。
实施例19：6-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1，2-a]嘧啶
采用类似于对实施例8的那些方法制备该化合物。LCMS：(M+H)＝412.0/414.0；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.83(d，J＝2.5Hz，1H)，8.61(d，J＝2.5Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.65(m，2H)，7.39(m，2H)，7.14(m，2H)，6.80(m，2H)，3.75(s，3H)。
实施例20：2-(4-氟苯基)-7-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪
采用类似于对实施例8的那些方法制备该化合物。LCMS：(M+H)＝353.0；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.88(s，1H)，8.16(s，1H)，7.96-8.01(m，4H)，7.45(m，2H)，6.82(m，2H)，3.76(s，3H)。
实施例21：6-(1-{6-[3-氟-4-(1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基}环丙基)喹啉
步骤1.4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟苯酚
将于乙醇(15mL)、水(5mL)和甲苯(15mL)中的5-溴代嘧啶-2-胺(3.3g，19mmol)、(3-氟-4-羟基苯基)模绕酮酸(moronic acid)(2.7g，17mmol)、四(三苯基膦)钯(0.6g，0.5mmol)、碳酸钠(18.3g，172mmol)的混合物于120℃加热3h。减压下去除挥发物。残余物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到直接用于下一步骤的所需产物。
步骤2.2-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟代苯氧基]丙酸叔-丁基酯
于RT(RT)、氮气氛下，向于四氢呋喃(THF，5.0mL)中的三苯基膦(0.315g，1.2mmol)溶液中，加入偶氮二甲酸二乙酯(0.19mL，1.2mmol)和(S)-2-羟基丙酸叔-丁酯(292mg，2mmol)，随后加入4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟苯酚(0.20g，1.0mmol)。于RT搅拌该混合物过夜，蒸发和残余物经硅胶层析纯化，得到所需产物(0.24g，72％)。LCMS：(M+H)＝334.1。
步骤3.2-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯氧基}丙酸叔-丁酯
将于异丙醇中的2-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟代苯氧基]丙酸叔-丁酯(0.33g，1.0mmol)和氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(0.24g，1.0mmol)的混合物于100℃加热过夜。冷却至RT后，该混合物经RP-HPLC(pH2.0)纯化，得到所需产物(0.22g，42％)。LCMS：(M+H)＝525.2。
步骤4.2-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯氧基}丙酸
将2-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯氧基}丙酸叔-丁酯(100mg，0.2mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)和三氟乙酸(5.0mL)的混合溶剂中。于RT搅拌该溶液2h。减压下蒸发挥发性物。残余物经与甲苯共蒸发3次，并直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)＝469.1。
步骤5.6-(1-{6-[3-氟-4-(1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基}环丙基)喹啉
于RT，向于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的2-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯氧基}丙酸(59.1mg，0.126mmol)溶液中，加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(56mg，0.126mmol)、吡咯烷(9.0mg，0.13mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)。于RT搅拌该混合物3h，然后经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝522.0。
实施例22：6-{1-[6-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉
步骤1.5-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺
于180℃，将于N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中的1H-吡唑(0.42g，0.0061mol)、5-溴代嘧啶-2-胺(1.3g，7.3mmol)、碘化亚铜(I)(58.2mg，0.306mmol)、N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.193mL，1.22mmol)、碳酸钾(1.77g，12.8mmol)的混悬液用微波照射1h。冷却后，该混合物经硅胶层析，用于二氯甲烷(0-10％)中的甲醇纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝162.1。
步骤2.6-{1-[6-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉
将于异丙醇(15mL)中的5-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺(0.08g，0.5mmol)和氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(0.1g，0.5mmol)的混合物于90℃加热过夜。冷却后，该混合物经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝353.1。
实施例23：6-{1-[6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉
采用类似用于实施例22的那些方法，从4-甲基-1H-吡唑制备该化合物。LCMS：(M+H)＝367.1。
实施例24：N，N-二甲基-1-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤1.1-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯
采用类似用于实施例22，步骤1和2的那些方法，从1H-吡唑-3-羧酸乙酯制备该化合物。LCMS：(M+H)＝425.1。
步骤2.1-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-4-羧酸
将1-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.42g，1.0mmol)溶解于甲醇(10mL)中，并用于水(5mL)中的氢氧化锂(0.048g，2.0mmol)水溶液处理。于50℃搅拌该混合物2h，冷却至RT，用1N HCl(2mL)中和。减压下去除挥发物。残余物用甲苯(3x)共-蒸发，并干燥，得到直接用于下一步骤的所需产物。LCMS：(M+H)＝397.1。
步骤3.N，N-二甲基-1-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
向于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的1-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-4-羧酸(50mg，0.13mmol)溶液中，加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(65mg，0.15mmol)、二甲基胺(2M于THF中，0.10mL，0.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.10mL)。于RT搅拌该混合物2h和经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝424.1。
实施例25：N-[1-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙基]-1-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
采用类似于那些用于实施例24的方法，从1-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-4-羧酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝521.0。
实施例26：N-环己基-3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-甲酰胺
步骤1.3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
将于异丙醇(3mL)中的2-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯(153mg，1.0mmol)和氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(270mg，1.1mmol)的混合物于100℃加热4h。冷却至RT后，用甲醇稀释该混合物(3mL)并经历制备型RP-HPLC，得到两个区域异构体：3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯(异构体-I，45mg，Rt＝1.763min.)和3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸甲酯(异构体-II，89mg，Rt＝1.001min.)。LCMS：(M+H)＝345.1。
步骤2.3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸
将3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯(14mg，0.040mmol，得自步骤1的异构体-I)、于水(0.16mL)中的1M氢氧化锂和甲醇(1.0mL)的混合物于RT搅拌过夜。用1N HCl(0.16mL)中和该混合物并减压浓缩。干燥残余物，得到直接用于下一步骤的所需产物。LCMS：(M+H)＝331.0。
步骤3.N-环己基-3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-甲酰胺
于RT，将三乙胺(13.9μL，0.1mmol)加至于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸(8.26mg，0.025mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基六氟磷酸盐(14.3mg，0.0275mmol)和环己胺(5.7μL，0.05mmol)的混合物中。于RT搅拌该混合物2h并用甲醇(1.3mL)稀释。得到的溶液经RP-HPLC纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝412.1。
实施例27：3-(1-喹啉-6-基环丙基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-甲酰胺
采用类似于那些用于实施例26的方法，从3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝414.1。
实施例28：N-环丁基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
步骤1.4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯甲酸叔-丁酯
将于水(2.0mL)中的碳酸钠(0.636g，6.0mmol)加至在乙醇(3mL)和甲苯(3mL)中的5-溴代嘧啶-2-胺(0.348g，2.0mmol)、[4-(叔-丁氧基羰基)苯基]硼酸(0.533g，2.4mmol)和四(三苯基膦)钯(69mg，0.06mmol)的混合物中。于120℃加热该混合物3h。冷却至RT后，该混合物经用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到直接用于下一步骤的所需产物(470mg，86.6％)。LCMS：(M+H)＝272.1。
步骤2.4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸叔-丁酯
于90℃，将于异丙醇(3mL)中的4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯甲酸叔-丁酯(0.144g，0.531mmol)和氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(0.156g，0.637mmol)的混合物加热过夜。用三乙胺将该混合物调节至pH＝9，去除溶剂和残余物经硅胶层析，用于二氯甲烷(0-5％)中的MeOH纯化，得到所需产物(125mg，50.9％)。LCMS：(M+H)＝463.1。
步骤3.4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸
于RT，用于1，4-二氧六环(1.5mL)中的4M HCl处理4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸叔-丁酯(0.125g，0.27mmol)3h。将该混合物轻轻倒出。用乙醚洗涤固体并干燥，得到作为HCl盐的所需产物(129mg，99.5％)，其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)＝407.1。
步骤4.N-环丁基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
将N，N-二异丙基乙胺(30.0μL，0.172mmol)加至于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二盐酸盐(18.5mg，0.0386mmol)、环丁胺(4.12mg，0.0579mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(20.5mg，0.0463mmol)的混合物中。于RT搅拌该混合物3h并用甲醇(0.8mL)稀释。得到的溶液经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝460.1。
实施例29：6-(1-{6-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基}环丙基)喹啉
采用类似用于实施例28的那些方法，从4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二盐酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝446.1。
实施例30：N，N-二甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例28的那些方法，从4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二盐酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝434.1。
实施例31：4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺
采用类似用于实施例28的那些方法，从4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二盐酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝490.1。
实施例32：N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例28的那些方法，从4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二盐酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝579.2。
实施例33：N-(1-吡啶-2-基哌啶-4-基)-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例28的那些方法，从4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二盐酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝566.2。
实施例34：N-(1-吡啶-2-基乙基)-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例28的那些方法，从4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二盐酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝511.1。
实施例35：6-{1-[6-(4-[(3S)-3-氟代吡咯烷-1-基]羰基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉
采用类似用于实施例28的那些方法，从4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二盐酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝478.1。
实施例36：N-[1-(甲氧基甲基)环丁基]-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例28的那些方法，从4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二盐酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝504.1
实施例37：N-(1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
步骤1.(1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁酯
将2-氟代吡啶(1.0g，10.3mmol)和吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(1.80g，9.66mmol)的混合物于120℃加热5h。冷却至RT后，形成的固体经用乙醚处理，过滤并用乙醚洗涤。收集固体并干燥，得到所需产物(2.50g，98.2％)。LCMS：(M+H)＝264.1。
步骤2.1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
将(1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁酯(2.5g)溶解于甲醇(4mL)中，并用于1，4-二氧六环(8mL)中的4M盐酸处理。于RT搅拌该混合物过夜。减压下蒸发溶剂。残余物经用乙醚洗涤并干燥，得到所需产物(2.1g，92％)。LCMS：(M+H)＝164.1。
步骤3.N-(1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例28的那些方法，从4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二盐酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝552.2。
实施例38：6-[1-(6-{4-[(3-吡啶-2-基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)环丙基]喹啉
采用类似用于实施例28的那些方法，从4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二盐酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝537.2。
实施例39：6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基]羰基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉
步骤1.(S)-2-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶二盐酸盐
向于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(0.936g，5.0mmol)溶液中加入氢化钠(0.3g，7.5mmol)。于RT搅拌该混合物30min，随后加入2-氟代吡啶(0.5g，5.15mmol)。于80℃加热该混合物过夜。冷却至RT后，将该混合物倾入冰-水中并用EtOAc(3x20mL)提取。合并的有机层经用洗涤盐水，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。LCMS：(M+56)＝209.1。
用于1，4-二氧六环(4.0mL)中的4M的盐酸处理以上产物并于RT搅拌1h。加入乙醚(10mL)和轻轻倒出溶剂。用乙醚洗涤固体并干燥，得到所需产物(1.07g，90.2％)。
步骤2.6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基]羰基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基]喹啉
采用类似用于实施例28的那些方法，从4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二盐酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝553.2。
实施例40：N-[2-(吡啶-2-基氧基)乙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
步骤1.[2-(吡啶-2-基氧基)乙基]氨基甲酸叔-丁基酯
将偶氮二甲酸二乙酯(630μL，4.00mmol)加至于THF(6.0mL)中的2-羟基吡啶(0.380g，4.0mmol)、(2-羟基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯(0.322g，2.0mmol)和三苯基膦(1.05g，4.0mmol)的混合物中。于RT搅拌该混合物过夜并浓缩。残余物经硅胶层析，用于己烷中的EtOAc洗脱，得到产物(0.353g，74.1％)。LCMS：(M+H)＝239.2。
步骤2.2-(吡啶-2-基氧基)乙胺二盐酸盐
于RT，用于1，4-二氧六环(0.6mL)中的4M的盐酸处理2-(吡啶-2-基氧基)乙基氨基甲酸叔-丁酯(0.353g)1h。减压下蒸发溶剂。残余物经用乙醚洗涤并干燥，得到所需产物(0.30g，96.8％)。
步骤3.N-[2-(吡啶-2-基氧基)乙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例28的那些方法，从4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二盐酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝527.1。
实施例41：N-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧基)乙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例40的那些方法，从(2-羟基丙基)氨基甲酸叔-丁酯制备该化合物。LCMS：(M+H)＝541.1。
实施例42：N-(2-苯氧基乙基)-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例28的那些方法，从4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二盐酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝526.2。
实施例43：N-(1S)-2，2-二甲基-1-[(甲基氨基)羰基]丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
步骤1.(2S)-3，3-二甲基-2-({4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰基}氨基)丁酸二盐酸盐
将三乙胺(230μL)加至于二氯甲烷(10mL)中的4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二盐酸盐(162mg，0.339mmol)、(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酸叔-丁酯盐酸盐(75.8mg，0.339mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(165mg，0.373mmol)的混合物中。于RT搅拌该混合物3h，用NaHCO3(7.5％)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。于RT用于1，4-二氧六环(4M，1.0mL)中的HCl处理残余物[LCMS：(M+H)＝576.2]3h。蒸发溶剂。残余物经用乙醚洗涤并干燥，得到所需产物。
步骤2.N-(1S)-2，2-二甲基-1-[(甲基氨基)羰基]丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
将N，N-二异丙基乙胺(30.0μL，0.172mmol)加至于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的(2S)-3，3-二甲基-2-(4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰基氨基)丁酸二盐酸盐(15.4mg，0.0260mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(12.6mg，0.0286mmol)和甲基胺(2M于THF中，0.020mL)的混合物中。于RT搅拌该混合物3h并用甲醇(0.8mL)稀释。得到的溶液经RP-HPLC(pH＝10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝533.2。
实施例44：N-(1S)-1-[(二甲基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例43的那些方法，从(2S)-3，3-二甲基-2-(4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰基氨基)丁酸二盐酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝547.2。
实施例45：N-[(1S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，2-二甲基丙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例43的那些方法，从(2S)-3，3-二甲基-2-(4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰基氨基)丁酸二盐酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝559.2。
实施例46：N-环丙基-3-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
步骤1.3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯甲酸叔-丁酯
将于水(2.0mL)中的碳酸钠(0.636g，6.0mmol)加至于乙醇(3.0mL)和甲苯(3.0mL)中的5-溴代嘧啶-2-胺(0.348g，2.0mmol)、[3-(叔-丁氧基羰基)苯基]硼酸(0.533g，2.4mmol)和四(三苯基膦)钯(69mg，0.06mmol)的混合物中。于120℃加热得到的混合物3h。该混合物经用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用甲醇处理残余物。沉淀物经过滤并干燥，得到产物(399mg，73.5％)。272.1。
步骤2.3-[3-(1-(喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸
将于异丙醇(3mL，40mmol)中的3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯甲酸叔-丁酯(167mg，0.616mmol)和氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(151mg，0.616mmol)的混合物于90℃加热过夜。蒸发溶剂并于RT用于二氯甲烷(2.0mL)中的50％TFA处理残余物2h。蒸发溶剂并用乙醚洗涤残余物并干燥，得到为TFA盐的所需产物(0.36g)，其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)+＝407.1。
步骤3.N-环丙基-3-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
将N，N-二异丙基乙基胺(194μL，1.11mmol)加至于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的3-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸TFA盐(126.9mg，0.2mmol)、环丙基胺(17.1mg，0.3mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(97.3mg，0.22mmol)的混合物中。于RT搅拌该混合物3h并用甲醇(0.8mL)稀释。得到的溶液经RP-HPLC(pH＝10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝446.1。
实施例47：N-(吡啶-2-基甲基)-3-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例46的那些方法，从3-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸TFA盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝497.1。
实施例48：N，N-二甲基-3-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例46的那些方法从3-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸TFA盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝434.1。
实施例49：N-甲基-3-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例46的那些方法，从3-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸TFA盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝420.1。
实施例50：N-[(1S)-1-甲基-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例43的那些方法，从4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二盐酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝491.1。
实施例51：N-[(1R)-1-甲基-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例43的那些方法，从4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二盐酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝491.1。
实施例52：(3R)-1-{4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰基}吡咯烷-3-腈
采用类似用于实施例28的那些方法，从4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二盐酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝485.1。
实施例53：4-{5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸甲酯
步骤1.4-[5-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔-丁酯
将于水(6.0mL)中的碳酸钠(1.59g)加至于乙醇(6.0mL)和甲苯(6.0mL)中的4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(0.205g，0.526mmol)、5-溴代嘧啶-2-胺(0.0940g，0.54mmol)和四(三苯基膦)钯(35mg，0.03mmol)的混合物中。于120℃加热得到的混合物1h。用EtOAc和水稀释该混合物。经过滤收集沉淀物，得到所需产物(120mg，63.9％)。LCMS：(M+H)＝357.1。
步骤2.4-{5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔-丁酯
将于异丙醇(2.0mL)中的4-[5-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(0.120g，0.337mmol)和氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(0.0827g，0.337mmol)的混合物于100℃加热过夜。用甲醇稀释该混合物和经RP-HPLC(pH10.0)纯化，得到所需产物(80mg，43.4％)。LCMS：(M+H)＝548.2。
步骤3.6-{1-[6-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉
于RT，用三氟乙酸(1.0mL)处理于二氯甲烷(1.0mL)中的4-{5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(80.0mg，0.146mmol)2h。蒸发挥发性物，残余物经用乙腈共-蒸发，得到为TFA盐的所需产物(125mg)，其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)＝448.1。
步骤4.4-{5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸甲酯
将4-甲基吗啉(19.3μL，0.175mmol)加至于乙腈(0.8mL)中的6-{1-[6-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉TFA盐(25.0mg，0.0292mmol)溶液中，随后加入氯甲酸甲酯(3.39μL，0.0438mmol)。于RT搅拌该混合物30min并用甲醇(1.0mL)稀释。得到的溶液经RP-HPLC(pH＝10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝506.1。
实施例54：6-[1-(6-{6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)环丙基]喹啉
采用类似用于实施例53的那些方法，从6-{1-[6-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉TFA盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝526.1。
实施例55：N，N-二甲基-4-{5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-甲酰胺
采用类似用于实施例53的那些方法，从6-{1-[6-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉TFA盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝519.2。
实施例56：N-(1S)-1-[(二甲基氨基)羰基]-2-甲基丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
步骤1.(1S)-1-[(二甲基氨基)羰基]-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁酯
将N，N-二异丙基乙基胺(1.0mL，5.74mmol)加至(2S)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酸(0.217g，1.0mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.211g，1.1mmol)和于THF(2M，1.0mL)中的二甲基胺在二氯甲烷(10mL)中的混合物中。于RT搅拌混合物过夜。该混合物用水、饱和的NaHCO3溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶层析，得到所需产物(131mg，53.6％)。
步骤2.(2S)-2-氨基-N，N，3-三甲基丁酰胺盐酸盐
于RT，用于1，4-二氧六环(1.0mL)中的4M的盐酸处理(1S)-1-[(二甲基氨基)羰基]-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁酯(131mg)2h。减压下蒸发溶剂。干燥残余物，得到所需产物(96mg)。
步骤3.N-(1S)-1-[(二甲基氨基)羰基]-2-甲基丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
将N，N-二异丙基乙基胺(40.0μL，0.23mmol)加至于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二盐酸盐(21mg，0.044mmol)、(2S)-2-氨基-N，N，3-三甲基丁酰胺盐酸(11.9mg，0.0657mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(23.2mg，0.0526mmol)的混合物中。于RT搅拌该混合物3h并用甲醇(0.8mL)稀释。得到的溶液经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝533.2。
实施例57：N-1-[(二甲基氨基)羰基]环丁基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例56的那些方法，从1-(叔-丁氧基羰基氨基)环丁烷羧酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝531.2。
实施例58：N-[(1S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，2-二甲基丙基]-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1.5-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶甲酸
将于水(2.0mL)中的碳酸钠(0.636g，6.0mmol)加至于乙醇(3.0mL)和甲苯(3.0mL)中的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)嘧啶-2-胺(0.442g，2.0mmol)、5-溴代吡啶-2-羧酸甲基酯(0.518g，2.4mmol)和四(三苯基膦)钯(69mg，0.06mmol)的混合物中。将得到的混合物于120℃加热3h。减压下去除有机溶剂。残余物经用水稀释并用1N HCl调节至pH＝4。过滤收集沉淀物，用水和EtOAc洗涤，并干燥，得到所需产物(0.25g，58％)。LCMS：(M+H)＝217.0。
步骤2.(2S)-2-([5-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-2-基]羰基氯基)-3，3-二甲基丁酸叔-丁酯
将N，N-二异丙基乙基胺(1.13mL，6.48mmol)加至于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酸叔-丁酯盐酸盐(0.250g，1.12mmol)和5-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-2-羧酸(0.242g，1.12mmol)的混合物中。于RT搅拌该混合物3h并过滤。用甲醇(10mL)稀释滤液。得到的溶液经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物(182mg，42.3％)。LCMS：(M+H)＝386.2。
步骤3.(2S)-3，3-二甲基-2-[({5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]嘧啶-2-基}羰基)氨基]丁酸
将于异丙醇(2mL)中的(2S)-2-([5-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-2-基]羰基ammo)-3，3-二甲基丁酸叔-丁酯(0.182g，0.472mmol)和氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(0.128g，0.519mmol)的混合物于90℃加热过夜。通过加入三乙胺将该混合物调节至pH9，去除溶剂。残余物经硅胶层析，用于二氯甲烷(0-5％)中的MeOH纯化，得到叔-丁基酯(0.21g，77.1％)。LCMS：(M+H)＝577.2。
于RT，用1，4-二氧六环(1.0mL)中的4M盐酸处理以上的叔-丁基酯(0.21g)3h。加入乙醚(3mL)。轻轻倒出溶剂。残余物经用乙醚洗涤并干燥，得到为HCl盐的所需产物(0.229g)。LCMS：(M+H)＝521.3。
步骤4.N-[(1S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，2-二甲基丙基]-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲酰胺
将N，N-二异丙基乙胺(30μL，0.172mmol)加至于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的(2S)-3，3-二甲基-2-[(5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基羰基)氨基]丁酸三盐酸盐(16.4mg，0.026mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(12.6mg，0.0286mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(3.65mg，0.039mmol)的混合物中。于RT搅拌该混合物3h并用甲醇(0.8mL)稀释。得到的溶液经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝560.2。
实施例59：N-(1S)-2，2-二甲基-1-[(甲基氨基)羰基]丙基-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲酰胺
采用类似用于实施例58的那些方法，从(2S)-3，3-二甲基-2-[(5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基羰基)氨基]丁酸三盐酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝534.2。
实施例60：N-(1S)-1-[(环丙基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲酰胺
采用类似用于实施例58的那些方法，从(2S)-3，3-二甲基-2-[(5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基羰基)氨基]丁酸三盐酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝560.2。
实施例61：N-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲酰胺
采用类似用于实施例58的那些方法，从(2S)-3，3-二甲基-2-[(5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基羰基)氨基]丁酸三盐酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝506.2。
实施例62：N-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲酰胺
采用类似用于实施例58的那些方法，从(2S)-3，3-二甲基-2-[(5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基羰基)氨基]丁酸三盐酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)＝506.1。
实施例63：6-(1-{6-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基}环丙基)喹啉
步骤1.1-[(4-溴代苯氧基)乙酰基]吡咯烷
将草酰氯(0.5mL，5.9mmol)加至于二氯甲烷(10mL)和2滴N，N-二甲基甲酰胺中的(4-溴代苯氧基)乙酸(0.462g，2.0mmol)的混悬液中。于RT搅拌该混合物2h。减压下蒸发溶剂。残余物经用二氯甲烷(10mL)稀释，用冰-水浴冷却和加入1M的氢氧化钠水溶液(3.0mL)。向该混合物中加入吡咯烷(167μL，2.0mmol)。搅拌该混合物和使之温热至RT。分离有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物无需进一步纯化而直接用于下一步骤(550mg，96.7％)。LCMS：(M+H)＝286.0/284.0。
步骤2.5-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]嘧啶-2-胺
将于水(2.0mL)中的碳酸钠(0.318g，3.0mmol)加至于乙醇(1.5mL)和甲苯(1.5mL)中的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)嘧啶-2-胺(0.221g，1.0mmol)、1-[(4-溴代苯氧基)乙酰基]吡咯烷(0.341g，1.2mmol)和四(三苯基膦)钯(35mg，0.03mmol)的混合物中。将得到的混合物于120℃加热3h。该混合物经用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物(0.29g)无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)＝299.1。
步骤3.6-(1-{6-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基}环丙基)喹啉
将于异丙醇(0.4mL)中的5-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]嘧啶-2-胺(23.9mg，0.08mmol)和氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(19.6mg，0.08mmol)的混合物于90℃加热过夜。用甲醇稀释该混合物和经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝490.1。
实施例64：1-{4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯基}环丙烷甲腈
采用类似于用于实施例63，步骤2和3的那些方法，从1-(4-溴苯基)环丙烷甲腈制备该化合物。LCMS：(M+H)＝428.1。
实施例65：N，N-二甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯磺酰胺
将于水(0.5mL)中的碳酸钠(79.5mg)加至于乙醇(1.0mL)和甲苯(1.0mL)中的N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯磺酰胺(93.4mg，0.3mmol)、5-溴代嘧啶-2-胺(43.5mg，0.25mmol)和四(三苯基膦)钯(8.7mg，0.0075mmol)的混合物中。将得到的混合物于120℃加热2h。该混合物经用水稀释，过滤并用水洗涤。收集固体并干燥。将于异丙醇(1.0mL)中的氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(45.0mg，0.183mmol)加至上述固体中。于90℃将该混合物加热过夜。冷却至RT后，用甲醇稀释该混合物和经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝470.1。
实施例66：2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苄基氨基甲酸甲酯
步骤1.(4-溴-2-氟代苄基)氨基甲酸甲酯
于0℃，将氯甲酸甲酯(85.0μL，1.1mmol)加至于二氯甲烷(5mL)中的1-(4-溴-2-氟苯基)甲胺(0.204g，1.0mmol)和三乙胺(148.1μL，1.1mmol)溶液中。10min后，去除冰-水浴。于RT搅拌该混合物1h，用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物(220mg，83.9％)无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)＝263.9/261.8。
步骤2.2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苄基氨基甲酸甲酯
采用类似于用于实施例63，步骤2和3的那些方法，从(4-溴-2-氟代苄基)氨基甲酸甲酯制备该化合物。LCMS：(M+H)＝468.1。
实施例67：N′-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苄基-N，N-二甲基脲
步骤1.N′-(4-溴-2-氟代苄基)-N，N-二甲基脲
于0℃，将N，N-二甲基氨甲酰氯(101μL，1.1mmol)加至于二氯甲烷(5mL)中的1-(4-溴-2-氟苯基)甲胺(0.204g，1.0mmol)和三乙胺(148.1μL，1.10mmol)溶液中，随后加入4-二甲基氨基吡啶(0.012g，0.1mmol)。10min后，去除冰-水浴，并于RT搅拌该混合物过夜。该混合物经用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物(253mg，91.9％)无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)＝276.9/274.9。
步骤2.N′-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苄基-N，N-二甲基脲
采用类似用于实施例63，步骤2和3的那些方法，从N′-(4-溴-2-氟代苄基)-N，N-二甲基脲制备该化合物。LCMS：(M+H)＝481.1。
实施例68：(3R)-1-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苄基}吡咯烷-3-醇
步骤1.(3R)-1-(4-溴-2-氟代苄基)吡咯烷-3-醇
将4-溴-2-氟代苯甲醛(203.0mg，1.0mmol)与(3R)-吡咯烷-3-醇(87.1mg，1.0mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中混合。于RT搅拌该混合物5min，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(318mg，1.5mmol)处理。于RT搅拌该混合物2h，通过加入1N NaOH猝灭。分离有机相。用二氯甲烷提取水相。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(252mg，91.9％)，其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)＝275.9/273.9。
步骤2.(3R)-1-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苄基}吡咯烷-3-醇
采用类似用于实施例63，步骤2和3的那些方法，从(3R)-1-(4-溴-2-氟代苄基)吡咯烷-3-醇制备该化合物。LCMS：(M+H)＝480.1。
实施例69：6-(1-{6-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基}环丙基)喹啉
步骤1.1-(4-溴-2-氟代苄基)-1H-吡唑
将4-溴-1-(溴代甲基)-2-氟代苯(0.268g，1.0mmol)、1H-吡唑(0.0681g，1.0mmol)和碳酸铯(0.489g，1.5mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物于90℃加热3h。冷却至RT后，该混合物经用EtOAc稀释并过滤。滤液用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物(210mg，82.3％)无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)＝256.9/254.9。
步骤2.6-(1-{6-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基}环丙基)喹啉
采用类似用于实施例63，步骤2和3的那些方法，从1-(4-溴-2-氟代苄基)-1H-吡唑制备该化合物。LCMS：(M+H)＝461.0。
实施例70：3-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苄基}-1，3-唑烷-2-酮
步骤1.3-(4-溴-2-氟代苄基)-1，3-唑烷-2-酮
将氯甲酸2-氯代乙基酯(114μL，1.1mmol)加至1-(4-溴-2-氟苯基)甲胺盐酸盐(0.240g，1.0mmol)和三乙胺(293μL，2.1mmol)的混合物中。于RT搅拌该混合物3h，然后加入于THF(1.2mL)中的1M的叔丁醇钾。于RT搅拌该混合物过夜，用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所需产物，其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)＝275.9/273.9。
步骤2.3-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苄基}-1，3-唑烷-2-酮
采用类似用于实施例63，步骤2和3的那些方法，从3-(4-溴-2-氟代苄基)-1，3-唑烷-2-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)＝480.0。
实施例71：2-氟-N-甲基-4-[7-(喹喔啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
步骤1.3-喹喔啉-6-基丙醛
将于1，4-二氧六环(3.0mL)中的6-溴代喹喔啉(0.40g，1.9mmol)、2-丙烯-1-醇(0.260mL，3.8mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(26mg，0.029mmol)、四氟硼酸三-叔丁基(16mg，0.057mmol)和N-环己基-N-甲基-环己胺(0.49mL，2.3mmol)的混合物于40℃搅拌过夜。冷却至RT后，过滤混合物，用二氯甲烷洗涤并浓缩滤液。粗物质经硅胶层析，用于己烷(0-40％)中的EtOAc纯化，得到所需产物(195mg)。LCMS：(M+H)＝187.3。
步骤2.2-氯-3-喹喔啉-6-基丙醛
向冷的(0℃)、于氯仿(3mL)中的3-喹喔啉-6-基丙醛(0.195g，0.00105mol)溶液中，加入D-脯氨酸(24mg，0.00021mol)，随后加入N-氯代丁二酰亚胺(147mg，0.00110mol)。于0℃搅拌该混合物2h，然后于RT搅拌过夜。该混合物经用二氯甲烷稀释。用水、盐水洗涤该溶液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(220mg，95％)。LCMS：(M+H)＝221.3。
步骤3.6-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]甲基喹喔啉
于110℃，将于叔-丁基醇(4mL)中的2-氯-3-喹喔啉-6-基丙醛(110mg，0.52mmol)和6-(4-溴-3-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺(140mg，0.52mmol)的混合物搅拌过夜。冷却至RT后，浓缩和经硅胶层析，用于己烷(0-40％)中的EtOAc纯化，得到所需产物(140mg，62％)。LCMS：(M+H)＝435.2。
步骤4.2-氟-4-[7-(喹喔啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苄腈
将于N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的6-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]甲基喹喔啉(120mg，0.28mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(8.8mg，0.0096mmol)、(9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-4，5-二基)双(二苯基膦)(11mg，0.019mmol)、氰化锌(20.1mg，0.171mmol)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(49.9μL，0.331mmol)的混合物，于160℃用微波照射10min。冷却至RT后，浓缩该混合物，残余物经硅胶层析，用于二氯甲烷(0-5％)中的MeOH纯化，得到所需产物(65mg，62％)。LCMS：(M+H)＝382.0。
步骤5.2-氟-4-[7-(喹喔啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸
将于10M的盐酸水溶液(0.8mL)和水(20μL)中的2-氟-4-[7-(喹喔啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苄腈(65mg，0.17mmol)的混合物于105℃搅拌3h。冷却至RT后，浓缩该混合物，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝401.3。
步骤6.2-氟-N-甲基-4-[7-(喹喔啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
将于1，4-二氧六环(0.5mL)中的2-氟-4-[7-(喹喔啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸(20mg，0.05mmol)、甲基胺(2M于THF中，37μL)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(23.2mg，0.0524mmol)和N，N-二异丙基乙胺(26μL，0.15mmol)的混合物于RT搅拌4h。用甲醇稀释该混合物，经RP-HPLC(pH2)纯化，得到为TFA盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝414.4。
实施例72：6-{1-[6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉
采用类似用于实施例22的那些方法，从4-氯-1H-吡唑制备该化合物。LCMS：(M+H)+＝387.0。
实施例73：6-{1-[6-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉
采用类似于对实施例63，步骤2和3的那些方法制备该化合物。LCMS：(M+H)＝384.0。
实施例74：6-{1-[6-(1，3-噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉
采用类似于对实施例63，步骤2和3的那些方法制备该化合物。LCMS：(M+H)＝370.0。
实施例75：3-氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
步骤1.3-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸甲酯
采用类似用于实施例63，步骤2和3的那些方法，从4-溴-3-氟代苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝439.0。
步骤2.3-氟-4-(3-(1-(喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)苯甲酸
于0℃、N2气氛下，向于5ml的THF-MeOH-H2O(3∶1∶1)中的3-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸甲酯(100mg，0.2mmol)的溶液中，加入于水(0.23mL)中的2M氢氧化锂。于0℃搅拌该溶液10min并于RT搅拌1.5h。将反应溶液浓缩至干，得到所需产物，其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤3.3-氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
将得自步骤2的3-氟-4-(3-(1-(喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)苯甲酸溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中。向该溶液中加入甲基胺(2M于THF中，0.2mL)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(110mg，0.25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.68mmol)。于RT搅拌该溶液过夜，用MeOH稀释和经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需化合物。LCMS(M+H)：m/z＝438.0。
实施例76：(3S)-1-{3-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇
采用类似用于实施例75的那些方法，从3-氟-4-(3-(1-(喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝494.1。
实施例77：2，5-二氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例75的那些方法，从2，5-二氟-4-(3-(1-(喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)苯甲酸(从4-氯-2，5-二氟苯甲酸制备)制备该化合物。LCMS：(M+H)＝456.0。
实施例78：2，5-二氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例75的那些方法，从2，5-二氟-4-(3-(1-(喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝442.0。
实施例79：N-环丙基-2，5-二氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例75的那些方法，从2，5-二氟-4-(3-(1-(喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝482.0。
实施例80：2，5-二氟-N-(反式-4-羟基环己基)-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例75的那些方法，从2，5-二氟-4-(3-(1-(喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝540.2。
实施例81：1-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯基}吡咯烷-2-酮
向于1，4-二氧六环(1mL)中的6-{1-[6-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉(20mg，0.04mmol)溶液中，加入2-吡咯烷酮(5.7mg，0.067mmol)、(1S，2S)-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(1mg，0.009mmol)、碘化亚铜(I)(0.8mg，0.004mmol)和碳酸钾(13mg，0.095mmol)。于微波下150℃照射该混合物1h。冷却至RT后，该溶液经RP-HPLC(pH＝10)纯化，得到想要的化合物。LCMS：(M+H)+＝464.1。
实施例82：3-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯基}-1，3-唑烷-2-酮
采用类似用于实施例81的那些方法，从6-{1-[6-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉制备该化合物。LCMS：(M+H)＝461.0。
实施例83：4-{4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-羧酸乙酯
步骤1.6-{1-[6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉
用于二氯甲烷中的TFA处理4-{4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(采用类似于用于描述实施例88，步骤1-4的合成的方法制备)，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝436.1。
步骤2.4-{4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-羧酸乙酯
将6-{1-[6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉(4mg，0.0092mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中并冷却至0℃，随后加入氯甲酸乙酯(1.0μL，0.01mmol)和N，N-二异丙基胺(4.0μL，0.023mmol)。用2h将该溶液逐渐温热至RT。反应混合物经RP-HPLC(pH2)纯化，得到为TFA盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝508.2。
实施例84：2-(4-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯基}-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺
步骤1.[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔-丁酯
向于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(1.5g，7.7mmol)溶液中，加入2-溴代乙酸叔-丁酯(1.2mL，8.5mmol)和碳酸铯(3.8g，0.012mol)。于RT搅拌该混悬液过夜并用EtOAc和水分配。用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到直接用于下一步骤的所需化合物。LCMS：(M+H)＝309.4。
步骤2.[4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔-丁酯
向于THF(10mL)中的4-溴-2-氟-1-碘苯(380mg，1.3mmol)溶液中，加入[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔-丁酯(390mg，1.3mmol)、于水(2.5mL)中的2M碳酸钠和四(三苯基膦)钯(40mg，0.04mmol)。用N2使该溶液除气并于80℃加热过夜。将该混合物冷却至RT，倾入水中，用EtOAc提取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶柱快速层析，用于己烷(30％)中的EtOAc纯化，得到所需化合物。LCMS：(M+57)＝299.0。
步骤3.4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-1H-吡唑-1-基乙酸叔-丁酯
向于1，4-二氧六环(3mL)中的[4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔-丁酯(400mg，0.001mol)溶液中，加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)嘧啶-2-胺(270mg，1.2mmol)、磷酸钾(640mg，3.0mmol)和四(三苯基膦)钯(70mg，0.06mmol)。用N2使该溶液除气并于120℃加热3h。将该溶液冷却至RT，倾入水中，用EtOAc提取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶柱快速层析，用于己烷(50％)中的EtOAc纯化，得到所需化合物。LCMS：(M+H)＝370.1。
步骤4.(4-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯基-1H-吡唑-1-基)乙酸叔-丁酯
将于乙醇(2mL)中的4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-1H-吡唑-1-基乙酸叔-丁酯(100mg，0.27mmol)和氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(67.2mg，0.273mmol)的混合物于100℃搅拌过夜。浓缩该溶液和残余物经硅胶层析，用于CH2Cl2(0-90％)中的EtOAc纯化，得到所需化合物。LCMS：(M+H)＝561.1。
步骤5：2-(4-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯基}-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺
向于CH2Cl2(2mL)中的(4-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯基-1H-吡唑-1-基)乙酸叔-丁酯(20mg，0.04mmol)溶液中，加入TFA(1mL)并于RT搅拌该溶液2h。减压下去除挥发物。将残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中。用于THF(0.036mL)中的2M二甲基胺、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(24mg，0.054mmol)和N，N-二异丙基乙胺(19μL，0.11mmol)处理。于RT搅拌该溶液3h，经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需化合物。LCMS：(M+H)＝532.0。
实施例85：5-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
步骤1.5-(4-溴-3-氟苯基)嘧啶-2-胺
向于1，4-二氧六环(30mL)中的5-溴代嘧啶-2-胺(2.1g，0.012mol)溶液中，加入(4-溴-3-氟苯基)硼酸(2.0g，0.0091mol)、磷酸钾(6.4g，0.030mol)和四(三苯基膦)钯(700mg，0.6mmol)、水(5mL)。用N2使该溶液除气并于120℃加热4h。将该混合物冷却至RT，倾入水中并用EtOAc提取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶层析，用于CH2Cl2(0-30％)中的EtOAc纯化，得到所需化合物。LCMS：(M+H)＝267.9。
步骤2.6-{1-[6-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉
将于乙醇(20mL)中的5-(4-溴-3-氟苯基)嘧啶-2-胺(0.50g，1.9mmol)和氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(0.463g，1.88mol)的混合物于100℃搅拌过夜。浓缩该溶液，残余物经硅胶层析，用于CH2Cl2(0-6％)中的MeOH纯化，得到所需化合物。LCMS：(M+H)＝458.9。
步骤3.5-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
向于1，4-二氧六环(1mL)中的6-{1-[6-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉(20mg，0.04mmol)溶液中，加入N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)吡啶-2-甲酰胺(17mg，0.065mmol)、四(三苯基膦)钯(3mg，0.003mmol)和磷酸钾(28mg，0.13mol)。于120℃加热该混合物过夜。冷却至RT后，该溶液经RP-HPLC(pH2)纯化，得到为TFA盐的所需化合物。LCMS：(M+H)＝515.0。
实施例86：5-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯基}-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
采用类似用于实施例85的那些方法，自6-{1-[6-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝529.0。
实施例87：6-(1-{6-[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基}环丙基)喹啉
采用类似用于实施例85的那些方法，自6-{1-[6-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝461.1。
实施例88：6-(1-{6-[1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基}环丙基)喹啉
步骤1.四氢呋喃-3-基甲烷磺酸酯
将3-羟基四氢呋喃(83.3μL，1.03mmol)溶解于二氯甲烷(无水，2mL)中并冷却至0℃，随后加入三乙胺(166μL，1.2mmol)和甲烷磺酰氯(88μL，1.14mmol)。搅拌反应混合物16h同时逐渐温热至室温。用水猝灭反应物，用二氯甲烷稀释(20mL)，分离得到的各层。用水(2x2mL)洗涤有机层，用二氯甲烷(2x3mL)提取合并的水相。用盐水(2x2mL)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物直接用于下一步骤。
步骤2.1-(四氢呋喃-3-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑
将四氢呋喃-3-基甲烷磺酸酯溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并加至预-搅拌的于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(100mg，0.52mmol)和氢化钠(25mg，1.1mmol)溶液中。加热该混合物至60℃计2d，冷却至RT，经RP-HPLC纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝265.1。
步骤3.5-[1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
向于1，4-二氧六环(3mL)中的1-(四氢呋喃-3-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(110mg，0.42mmol)溶液中，加入EtOH(1mL)和水(0.4mL)。顺序加入以下试剂：5-溴代嘧啶-2-胺(75mg，0.43mmol)、碳酸钾(180mg，1.3mmol)，和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(1∶1)(20mg，0.02mmol)的复合物。用N2净化容器数次并加热至100℃4h。使反应混合物通过Celite垫过滤，浓缩和经硅胶层析(40g柱，0-15％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝232.0。
步骤4.6-(1-{6-[1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基}环丙基)喹啉
采用类似于描述用于实施例7，步骤8的合成的方法，由5-[1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺和氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛的缩合，制备为TFA盐的标题化合物。LCMS：(M+H)＝423.1。
实施例89：6-(1-{6-[1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基}环丙基)喹啉
采用类似于用于描述实施例88，步骤1-4的合成的方法，制备为TFA盐的该化合物，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝512.2。
实施例90：6-{1-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉
步骤1.6-{1-[6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉
采用类似于用于描述实施例88，步骤3-4的合成的方法，自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑起始，制备该化合物。通过用于乙腈中的～1％TFA处理，去除6-{1-[6-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉的三苯甲游基并经RP-HPLC纯化。LC/MS353.1(M+1H)
步骤2.6-{1-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉
向于N，N-二甲基甲酰胺(200μL)中的6-{1-[6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉(6mg，0.017mmol)溶液中，加入碳酸钾(4.0mg，0.029mmol)和甲基碘(3μL，0.048mmol)。于RT搅拌16h后，反应混合物经RP-HPLC纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝367.0。
实施例91：N，N-二甲基-4-{4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酰胺
采用类似于用于描述实施例83的合成的方法，于步骤2中使用二氯甲烷作为溶剂和N，N-二甲基氨甲酰氯作为酰化剂，制备该化合物，得到为TFA盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝507.2。
实施例92：4-{4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}环己醇
步骤1.4-{4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}环己酮
采用类似于用于描述实施例88的合成的方法，自1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇起始，浓缩和直接用AcOH(1mL)、水(100μL)处理，并加热至100℃1h，制备含6-(1-{2-[1-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基}环丙基)喹啉(～30mg，0.07mmol)的粗反应混合物，得到所需产物，其经RP-HPLC纯化。LCMS：(M+H)＝449.2。
步骤2.4-{4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}环己醇
将4-{4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基]环己酮(16mg，0.036mmol)溶解于MeOH(1mL)中并冷却至约～20℃，随后加入四氢硼酸钠(3.0mg，0.079mmol)。使反应混合物逐渐温热至室温并搅拌2h。反应混合物经RP-HPLC(pH2)纯化，得到为TFA盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝451.1。
实施例93：{4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}乙腈
采用类似于用于实施例88，步骤2-4的方法，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝392.1。
实施例94：N-甲基-5-{4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯基}吡啶-2-甲酰胺
步骤1.6-(4-溴苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺
采用类似于用于描述实施例7，步骤3-5的合成的方法，自4-溴代苯乙酮起始，制备该化合物。LCMS：(M+H2O+H)＝269.0/271.0。
步骤2.6-{1-[2-(4-溴苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]环丙基}喹啉
采用类似于用于描述实施例7，步骤8的合成的方法，从6-(4-溴苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺和氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛的缩合制备该化合物。LCMS：(M+H)＝442.3/444.2。
步骤3.N-甲基-5-{4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯基}吡啶-2-甲酰胺
向于1，4-二氧六环(1mL)、EtOH(0.2mL)和水(0.2mL)中的6-{1-[2-(4-溴苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]环丙基}喹啉(10.0mg，0.0226mmol)溶液中，加入N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)吡啶-2-甲酰胺(12mg，0.045mmol)、碳酸铯(15mg，0.045mmol)，和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的复合物(1.8mg，0.0023mmol)。用N2净化反应容器，然后于密封管于120℃加热1h。LCMS和HPLC数据指示反应完成。该混合物经RP-HPLC(pH2)纯化，得到为TFA盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝498.1。
实施例95：6-{1-[2-(4-嘧啶-5-基-苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]环丙基}喹啉
采用类似用于实施例94的那些方法，自6-{1-[2-(4-溴苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]环丙基}喹啉起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝442.1。
实施例96：6-(1-{2-[4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基}环丙基)喹啉
步骤1.4-{4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔-丁酯
采用类似于对实施例94的那些方法制备该化合物。LCMS：(M+H)＝545.2。
步骤2.6-(1-{2-[4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基}环丙基)喹啉盐酸盐
将4-{4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(36.0mg，0.0661mmol)溶解于1，4-二氧六环(5.0mL)中的4M的盐酸并于RT搅拌2h。真空去除挥发物并用乙腈将残余物共沸洗涤。粗物质用于下一步骤。LCMS：(M+H)＝445.0。步骤3.6-(1-{2-[4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基}环丙基)喹啉
向于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和乙腈(1mL)中的6-(1-{2-[4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基}环丙基)喹啉盐酸盐(12mg)的溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(23.0μL，0.132mmol；～5当量)和乙酰氯(3.8μL，0.053mmol；～2.0当量)。将得到的溶液于RT搅拌1h，用MeOH猝灭和直接经RP-HPLC(pH2)纯化，得到为TFA盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝487.1。
实施例97：6-[1-(2-{4-[1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]苯基}咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基)环丙基]喹啉
采用类似用于实施例96的那些方法，自6-(1-{2-[4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基}环丙基)喹啉盐酸盐起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝523.2。
实施例98：N，N-二甲基-5-{4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯基}吡啶-2-甲酰胺
采用类似用于实施例94的那些方法，自6-{1-[2-(4-溴苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]环丙基}喹啉起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝512.3
实施例99：6-(1-{2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基}环丙基)-喹啉
向于1，4-二氧六环(0.50mL)中的6-{1-[2-(4-溴苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]环丙基}喹啉(15mg，0.034mmol)和1H-咪唑(2.77mg，0.0407mmol)溶液中，加入(1S，2S)-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.96mg，0.0068mmol)、碘化亚铜(I)(0.64mg)和碳酸钾(9.84mg)。使该混合物回流过夜。冷却至RT后，该混合物经RP-HPLC(pH2)纯化，得到为TFA盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝430.4。
实施例100：2-氟-N-(反式-4-羟基环己基)-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
步骤1.6-{1-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]环丙基}喹啉
将于异丙醇(3mL)和一滴水中的6-(4-溴-3-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺(80.0mg，0.297mmol，实施例7，步骤1-5)和氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(0.088g，0.36mmol)的混合物于110℃加热48h。用三乙胺将该混合物调节至pH9。减压下去除挥发物。残余物经硅胶层析，用于CH2Cl2(0-60％)中的EtOAc纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝459.9/461.9。
步骤2.2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苄腈
将于N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL，11mmol)中的6-1-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]环丙基喹啉(0.060g，0.13mmol)、六氰基高铁酸钾(II)三水合物(0.02g，0.05mmol)、碳酸钠(0.016g，0.16mmol)和乙酸钯(0.001g，0.006mmol)的混合物120℃搅拌于2h。反应混合物经用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶层析，用于CH2Cl2(0-5％)中的MeOH纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝407.1。
步骤3.2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸
将在浓盐酸(0.6mL，0.006mol)中的2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苄腈(40.0mg，0.0984mmol)于110℃搅拌过夜。减压下去除挥发物。将残余物与甲苯共同-蒸发并干燥，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝426.0。
步骤4.2-氟-N(反式-4-羟基环己基)-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
于0℃，将N，N-二异丙基乙胺(6.4μL，0.037mmol)加至在N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)中的2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸(5.2mg，0.012mmol)、反式-4-氨基环己醇盐酸和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(8.1mg，0.018mmol)的混合物中并于RT搅拌过夜。用甲醇稀释混合物，经RP-HPLC(pH2)纯化，得到为TFA盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝523.0。
实施例101：N-环丙基-2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例100的那些方法，自2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝465.0。
实施例102：2-氟-N-甲基-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b[[1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例100的那些方法，自2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝439.1。
实施例103：2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例100的那些方法，自2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝509.1。
实施例104：2-氟-4-(7-(1-(喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基)苯甲酰胺
采用类似用于实施例100的那些方法，自2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝425.1。
实施例105：4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺
步骤1.4-(氧代乙酰基)苯甲酸甲基酯
于RT，搅拌下，向二甲亚砜(300mL)中的4-乙酰基苯甲酸甲基酯(25g，0.14mol)溶液中缓慢加入于水(48％，48mL)中的氢溴酸溶液。于60℃搅拌该混合物过夜。冷却至RT后，将其倾入冰-水中。过滤沉淀物并干燥，得到所需产物(15.6g，79％)。
步骤2.4-(二乙氧基乙酰基)苯甲酸甲基酯
将于甲苯(150mL)中的4-(氧代乙酰基)苯甲酸甲酯(13.5g，0.0702mol)、原甲酸乙酯(29mL，0.18mol)、对-甲苯磺酸一水合物(0.7g)的混合物回流2h。冷却至RT后，减压下去除溶剂。粗物质经硅胶层析，得到所需产物(15.4g，82％)。LCMS：(M+Na)＝289.0。
步骤3.4-(3-氧代-2，3-二氢-1，2，4-三嗪-6-基)苯甲酸甲酯
将于1，2-二氯乙烷(150mL)和甲醇(2mL)中的4-(二乙氧基乙酰基)苯甲酸甲酯(15.4g，0.0578mol)、氨基脲盐酸盐(7.1g，0.064mol)、N，N-二异丙基乙胺(12mL，0.069mol)的混合物于95℃加热4h。向该混合物中加入另外的0.1当量的氨基脲盐酸盐。于95℃搅拌该混合物1h。冷却至RT后，该混合物用二氯甲烷稀释并用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使残余物与乙酸(100mL)和水(1.0mL)一起回流过夜。浓缩该混合物，定量得到直接用于下一步骤的粗物质。
步骤4.4-(3-氯-1，2，4-三嗪-6-基)苯甲酸甲酯
将于氯仿(50mL)中的4-(3-氧代-2，3-二氢-1，2，4-三嗪-6-基)苯甲酸甲酯(13.4g，0.0580mol)、磷酰氯(30mL，0.3mol)的混合物回流(油-浴温度约100℃)2h。冷却至RT后，浓缩该混合物以去除过量的磷酰氯。将残余物溶解于二氯甲烷并倾入冰-水中，小心用K2CO3中和。分离有机层，用二氯甲烷提取水溶液。合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩和进一步经层析纯化，得到所需产物(2.5g，17％)。LCMS：(M+H)＝249.9。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ以ppm计，3.98(s，3H)，8.18(d，2H)，8.24(d，2H)，8.96(s，1H)。
步骤5.4-(3-氨基-1，2，4-三嗪-6-基)苯甲酸甲酯
将4-(3-氯-1，2，4-三嗪-6-基)苯甲酸甲酯(180mg，0.721mmol)和2M氨的异丙醇(5ml，10mmol)溶液于25℃搅拌3h。用水稀释反应物并过滤沉淀物，得到所需产物。LCMS：(M+H2O+H)＝249.0。
步骤6.4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸甲酯
将于异丙醇(6mL)中的4-(3-氨基-1，2，4-三嗪-6-基)苯甲酸甲酯(160mg，0.70mmol)和氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(200mg，0.83mmol)的混合物于110℃加热24h。通过加入三乙胺将该混合物调节至pH9，然后减压下去除挥发物。残余物经硅胶层析，用CH2Cl2(0-60％)中的EtOAc纯化，得到所需产物(130mg，44％)。LCMS：(M+H)＝421.1。步骤7.4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸
将氢氧化锂一水合物(14mg，0.34mmol)加至THF(0.3mL)、甲醇(0.3mL)和水(0.2mL)中的4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸甲酯(30.0mg，0.07mmol)溶液中。于RT搅拌该混合物2h并用浓HCl调节至pH2。减压下去除挥发物并干燥残余物，以提供粗产物，其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)＝408.1。
步骤8.4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺
于0℃，将N，N-二异丙基乙胺(13μL，0.074mmol)加至N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸(10.0mg，0.0245mmol)、(四氢呋喃-2-基)甲胺(8.0mg)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(16mg，0.037mmol)的混合物中。于RT搅拌该混合物3h，经RP-HPLC(pH2)纯化，得到为TFA盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝491.1。
实施例106：N-(吡啶-2-基甲基)-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例105的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝498.1。
实施例107：N-环丙基-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例105的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝447.1。
实施例108：N-环丁基-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例105的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝460.1。
实施例109：N-(1-吡啶-2-基环丙基)-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例105的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝524.1。
实施例110：N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例105的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝479.1。
实施例111：N-[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例105的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝541.1。
实施例112：(3R)-1-{4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇
采用类似用于实施例105的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝477.1。
实施例113：4-(7-(1-(喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺
采用类似用于实施例105的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝491.1。
实施例114：N-环丙基-N-甲基-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
于RT，将氢化钠(0.54mg，0.013mmol)加至THF(0.5mL)中的N-环丙基-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺(3.0mg，0.0067mmol)的溶液中。搅拌该混合物10min，然后加入甲基碘(1.2μL，0.020mmol)。于RT搅拌该混合物2h。LCMS显示反应完成。用甲醇稀释该混合物，经RP-HPLC(pH2)纯化，得到为TFA盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝460.1。
实施例115：N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
步骤1.[1-(羟基甲基)环丙基]氨基甲酸苄酯
于-10℃，将氯甲酸乙酯(0.17mL，0.0018mol)加至THF(5.0mL)中的1-[(苄基氧基)羰基]氨基环丙烷羧酸(0.35g，0.0015mol)和三乙胺(0.25mL，0.0018mol)溶液中。于RT搅拌该混合物30min.，过滤并用THF洗涤。于0℃，将水(1.0mL)中的四氢硼酸钠(0.11g，0.0030mol)加至滤液中并于RT搅拌2h。用1N HCl小心猝灭反应混合物并用EtOAc提取。提取物用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(0.32g，97％)。LCMS：(M+H)＝222.0，(M+Na)＝244.0。
步骤2.[1-(甲氧基甲基)环丙基]氨基甲酸苄酯
于RT，向二氯甲烷(5.0mL)中的[1-(羟基甲基)环丙基]氨基甲酸苄酯(0.32g，0.0014mol)溶液中，顺序加入粉末状的N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(0.77g，0.0036mol)和三甲基氧四氟硼酸盐(0.43g，0.0029mol)。将该混合物搅拌5h，通过Celite垫过滤并用EtOAc洗涤。滤液经用1N HCl、水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶层析，用于己烷(0-30％)中的EtOAc纯化，得到所需产物(140mg，41％)。LCMS：(M+H)＝236.1。
步骤3.1-(甲氧基甲基)环丙胺.
向甲醇(5.0mL)中的[1-(甲氧基甲基)环丙基]-氨基甲酸苄酯(400.0mg，1.700mmol)溶液中加入Pd/C(50.0mg)，并于氢(气球)气氛下搅拌1h。将该混合物通过Celite垫过滤。减压下蒸发溶剂，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝102.1。
步骤4.N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并-[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例105，步骤8的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝491.1。
实施例116：N-[1-(甲氧基甲基)环丁基]-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例115的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝505.3。
实施例117：N-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2-甲基丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例115的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝507.1。
实施例118：N-[4-(甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
步骤1.[4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基甲酸叔-丁酯
于-10℃，将氯甲酸乙酯(0.234mL，0.00245mol)加至THF(6.8mL)中的4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]四氢-2H-吡喃-4-羧酸(0.5g，2.0mmol)和三乙胺(0.341mL，2.45mmol)溶液中。于RT搅拌该混合物30min.，过滤并用THF洗涤。于0℃，将水(1.0mL)中的四氢硼酸钠(0.15g，4.1mmol)加至滤液中，然后于RT搅拌2h。反应混合物经用饱和的NH4Cl溶液猝灭，用EtOAc提取。提取物经用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS：(M+Na)＝254.1；(M-100+H)＝132.1。
步骤2.[4-(甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基甲酸叔-丁酯
于RT，向二氯甲烷(19.2mL)中的[4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基甲酸叔-丁酯(0.89g，3.8mmol)溶液中，顺序加入粉末状的 N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(2.0g，9.6mmol)和三甲基氧四氟硼酸盐(1.1g，7.7mmol)。将该混合物搅拌5h，通过Celite垫过滤并用EtOAc洗涤。滤液经用CuSO4水溶液、水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶层析，用于己烷(0-30％)中的EtOAc纯化，得到所需产物。LCMS：(M+Na)＝268.0
步骤3.4-(甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐
向于EtOAc(0.2mL)中的[4-(甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基甲酸叔-丁酯(0.45g，0.0018mol)溶液中，加入1，4-二氧六环(3mL)中的4M盐酸并搅拌2h。减压下去除挥发物，得到所需化合物，其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)＝146.2。
步骤4.N-[4-(甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例105，步骤8的那些方法，自起始4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝535.2。
实施例119：4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
于0℃，将N，N-二异丙基乙胺(6.4μL，0.037mmol)加至N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)中的4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸(5.0mg，0.012mmol)、1，3-噻唑-2-胺(2.3mg，0.024mmol)和N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(7.0mg，0.018mmol)的混合物中。于RT搅拌该混合物4h，经RP-HPLC(pH2)纯化，得到为TFA盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝490.0。
实施例120：N-嘧啶-4-基-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例119的那些方法，自2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝485.1。
实施例121：N-[4-(甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
步骤1.(2R)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙基二甲基氨基甲酸酯
将N，N-二甲基氨甲酰氯(0.12mL，0.0013mol)加至于二氯甲烷(3.0mL)中的[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔-丁酯(0.150g，0.856mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0.2mmol)和吡啶(0.14g，1.7mmol)溶液中。搅拌该混合物过夜，用EtOAc稀释并用1N HCl、饱和的NaHCO3和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶层析，用于己烷(0-30％)中的EtOAc纯化，得到所需产物。
步骤2(2R)-2-氨基丙基二甲基氨基甲酸酯盐酸盐
向于EtOAc(0.2mL)中的(2R)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙基二甲基氨基甲酸酯(16.0mg，0.0650mmol)溶液中，加入于1，4-二氧六环(0.5mL)中的4M的盐酸并搅拌1h。减压下去除挥发物，得到所需化合物。LCMS：(M+H)＝147.1。
步骤3.N-[4-(甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例105，步骤8的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝536.2。
实施例122：N-{(1R)-1-[(二甲基氨基)羰基]-2-甲基丙基}-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
步骤1.3-喹啉-6-基丁-3-烯-1-醇.
将乙酸钯(100mg，0.6mmol)加至于甲苯(118mL)和水(12mL)中的6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)喹啉(8.0g，31mmol)和3-溴-3-丁烯-1-醇(6.2g，41mmol)溶液中，随后加入2-(二环己基膦基)-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基(500mg，1mmol)。于100℃搅拌该混合物6h。冷却至RT后，该混合物经用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶层析，用于二氯甲烷(0-50％)中的EtOAc纯化，得到所需产物。
步骤2.3-喹啉-6-基丁-1-醇
于RT，于氢气氛(用气球)下，将于甲醇(15.0mL)中的3-喹啉-6-基丁-3-烯-1-醇(1.0g，0.0050mol)、披铂炭(5wt.％载于活性炭上，湿的，Degussa型F101ra/w，0.20g)的混合物搅拌5h。过滤混合物并浓缩滤液，得到所需产物(1.0g，99％)。LCMS：(M+H)＝202.1。
步骤3.3-喹啉-6-基丁醛
向于二氯甲烷(3.0mL)中的3-喹啉-6-基丁-1-醇(0.060g，0.30mmol)溶液中，加入2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基(0.005g，0.03mmol)和碘苯二乙酸酯(0.10g，0.33mmol)。反应于RT搅拌过夜。该混合物经硅胶层析，用于己烷(0-40％)中的EtOAc纯化，得到所需产物(0.050g，84％)。LCMS：(M+H)＝200.0。
步骤4.2-氯-3-喹啉-6-基丁醛
于0℃，将L-脯氨酸(5.8mg，0.050mmol)加至于氯仿(0.5mL)中的3-喹啉-6-基丁醛(50mg，0.25mmol)溶液中，随后加入N-氯代丁二酰亚胺(36.9mg，0.276mmol)。于RT搅拌该混合物2h，用己烷稀释并过滤。浓缩滤液和经硅胶层析，用于二氯甲烷(0-10％)中的EtOAc纯化，得到所需产物(0.048g，82％)。LCMS：(M+H)＝234.1/236.1。
步骤4.4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸甲酯
将于异丙醇(3.0mL)中的4-(3-氨基-1，2，4-三嗪-6-基)苯甲酸甲酯(50mg，0.217mmol)和2-氯-3-喹啉-6-基丁醛(61mg，0.26mmol)的混合物于110℃加热48h。通过加入三乙胺将该混合物调节至pH9。减压下去除挥发物和残余物经硅胶层析，用于二氯甲烷(0-60％)中的EtOAc纯化，得到所需产物(0.020g，22％)。LCMS：(M+H)＝410.0。
步骤5.4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸
将氢氧化锂一水合物(24mg，0.57mmol)加至于THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)和水(0.2mL)中的4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸甲酯(47mg，0.115mmol)溶液中。于RT搅拌该混合物2h。LCMS显示反应完成。用浓HCl调节该混合物至pH2。减压下去除挥发物，以提供直接用于下一步骤的粗产物。LCMS：(M+H)＝396.1。
步骤6.N-(1R)-1-[(二甲基氨基)羰基]-2-甲基丙基-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
于0℃，将N，N-二异丙基乙胺(13μL，0.074mmol)加至于N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)中的4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸(9.70mg，0.0245mmol)、(2R)-2-氨基-N，N，3-三甲基丁酰胺(5.3mg，0.037mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(16mg，0.037mmol)的混合物中。于RT搅拌该混合物过夜，经RP-HPLC(pH2)纯化，得到为TFA盐的所需化合物。LCMS：(M+H)＝522.1。
实施例123：N-环丙基-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
于0℃，将N，N-二异丙基乙胺(6.4μL，0.037mmol)加至于N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)中的4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸(4.9mg，0.012mmol，如于实施例7，步骤1-10所述制备)、环丙基胺(1.4mg，0.024mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(9.6mg，0.018mmol)的混合物中。于RT搅拌该混合物3h和经RP-HPLC(pH2)纯化，得到为TFA盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝439.0。
实施例124：2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝438.1。
实施例125：2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝483.1。
实施例126：(3R)-1-{2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝469.1。
实施例127：2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝399.0。
实施例128：2-氟-N-(反式-4-羟基环己基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝497.1。
实施例129：6-{2-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基甲基}喹啉
向于1，4-二氧六环(0.5mL)中的6-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]甲基喹啉(6.5mg，0.015mmol)溶液中，加入(1S，2S)-N，N-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.42mg，0.0030mmol)、碘化亚铜(I)(0.28mg，0.0015mmol)、1H-咪唑(2.0mg，0.030mmol)和碳酸钾(4.34mg，0.0314mmol)。于100℃搅拌该混合物过夜。冷却至RT后，该混合物经RP-HPLC(pH2)纯化，得到为TFA盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝422.0
实施例130：3-{2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯基}-1，3-唑烷-2-酮
采用类似用于实施例129的那些方法，自6-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]甲基喹啉起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝441.1。
实施例131：N-(1S)-2，2-甲基-1-[(甲基氨基)羰基]丙基-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
步骤1.(2S)-2-(2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰基氨基)-3，3-二甲基丁酸叔-丁酯
于0℃，将N，N-二异丙基乙胺(160μL，0.90mmol)加至于N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸(90.0mg，0.225mmol)、(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酸叔-丁酯盐酸盐(63mg，0.281mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(150mg，0.34mmol)的混合物中。于RT搅拌该混合物过夜并加至乙腈水溶液中。过滤沉淀物，干燥，得到所需产物(0.093g，72％)。LCMS：(M+H)＝569.5。
步骤2.(2S)-2-(2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰基氨基)-3，3-二甲基丁酸
将三氟乙酸(1.0mL，0.013mol)加至于二氯甲烷(1.0mL)中的(2S)-2-(2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰基氨基)-3，3-二甲基丁酸叔-丁酯(0.092g，0.16mmol)溶液中并于RT搅拌2h。减压下去除挥发物，得到为TFA盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝513.4。
步骤3.N-(1S)-2，2-二甲基-1-[(甲基氨基)羰基]丙基-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
于0℃，将N，N-二异丙基乙胺(20μL，0.11mmol)加至于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的(2S)-2-(2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰基氨基)3，3-二甲基丁酸TFA盐(19.2mg，0.0376mmol)、甲基胺(2M于THF中，0.2mL，0.4mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(25mg，0.056mmol)的混合物中。于RT搅拌该混合物2h和经RP-HPLC(pH2)纯化，得到为TFA盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝526.4。
实施例132：N-(1S)-1-[(二甲基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例131的那些方法，自(2S)-2-(2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰基氨基)3，3-二甲基丁酸TFA盐起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝540.4。
实施例133：N-[(1S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，2-二甲基丙基]-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例131的那些方法，自(2S)-2-(2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰基氨基)3，3-二甲基丁酸TFA盐起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝552.5。
实施例134：N-{(1S)-1-[(二甲基氨基)羰基]-3-甲基丁基}-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例131的那些方法，自2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝540.4。
实施例135：2-氟-N-{(1R)-3-甲基-1-[(甲基氨基)羰基]丁基}-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例131的那些方法，自2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝526.4。
实施例136：N-{(1R)-1-[(二甲基氨基)羰基]-3-甲基丁基}-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例131的那些方法，自2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝540.4。
实施例137：N-[(1R)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-甲基丁基]-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例131的那些方法，自2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝552.5。
实施例138：3-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}丙烷腈
步骤1.6-溴-1，2，4-三嗪-3-胺
将于氯仿(20mL)中的溴(3.8g，24mmol)加至于氯仿(100mL)中的1，2，4-三嗪-3-胺(1.92g，20.0mmol)的混悬液中。于RT搅拌反应混合物60h。用饱和的NaHCO3洗涤该混合物。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。用丙酮/己烷(1/1)洗涤残余物并过滤，，得到固体样产物(0.78g，22％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ以ppm计，8.40(s，1H)，7.42(br，2H)；LCMS：(M+H)＝175.2/177.2；(M+H+H2O)＝193.2/195.2。
步骤2.6-[1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1，2，4-三嗪-3-胺.
将于水(1mL)中的碳酸钠(510mg，4.8mmol)加至于甲苯(7mL)和乙醇(5mL)中的6-溴-1，2，4-三嗪-3-胺(0.420g，2.40mmol)、1-(1-乙氧基乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(0.766g，2.88mmol)和四(三苯基膦)钯(100mg，0.1mmol)的混合物中。于110℃加热得到的混合物2h。使该混合物冷却至RT，用水稀释并用氯仿提取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物用CH2Cl2/Et2O处理并过滤，得到所需产物(0.39g，69％)。LCMS：(M+H)＝235.4。
步骤3.6-[2-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]甲诺喹啉.
将于异丙醇(20mL)中的6-[1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1，2，4-三嗪-3-胺(390.0mg，1.665mmol)和2-氯-3-喹啉-6-基丙醛(480mg，2.2mmol)的混合物于110℃加热2天。冷却至RT后，加入0.2ml的浓HCl并搅拌直至完全去保护。过滤收集形成的固体，得到所需产物(0.35g，64％)。LCMS：(M+H)＝328.3。
步骤4.3-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}丙烷腈
将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(14μL，0.092mmol)加至于乙腈(0.2mL)中的6-[2-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]甲基喹啉(10.0mg，0.0305mmol)和2-丙烯晴(4.0μL，0.061mmol)的混合物中。于60℃搅拌该混合物过夜。该混合物经RP-HPLC(pH2)纯化，得到为TFA盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝381.3。
实施例139：4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基乙腈
于RT，将氢化钠(2.4mg，0.061mmol)加至于NN-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的6-[2-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]甲基喹啉(10.0mg，0.0305mmol)溶液中并搅拌5min。然后加入溴代乙腈(4.1μL，0.061mmol)，并搅拌反应混合物2h。然后反应混合物经RP-HPLC(pH2)纯化，得到为TFA盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝367.1。
实施例140：2-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
将碳酸铯(40mg，0.12mmol)加至于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的6-[2-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]甲基喹啉(10mg，0.0305mmol)和2-溴代乙酰胺(0.0084g，0.061mmol)溶液中。于60℃搅拌该混合物过夜和经RP-HPLC(pH2)纯化，得到为TFA盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝385.3。
实施例141：4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-羧酸甲酯
步骤1.4-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯
向用冰浴冷的、于二氯甲烷(4mL)和三乙胺(0.42mL，3.0mmol)中的4-羟基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.30g，1.5mmol)溶液中，加入甲烷磺酰氯(0.14mL，1.8mmol)。搅拌该混合物2h和使之在EtOAc和水之间分配。有机层经用1N HCl、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到为固体的所需产物(0.41g，98％)。LCMS：(M+Na)＝302.3。
步骤2.4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯
将于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的6-[2-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]-甲基喹啉(101mg，0.308mmol)、4-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.17g，0.62mmol)和碳酸铯(0.30g，0.92mmol)的混合物于90℃搅拌过夜。该混合物经RP-HPLC(pH＝10)纯化，得到所需产物(14mg)。LCMS：(M+H)＝511.2。
步骤3.6-[2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]甲基喹啉
将三氟乙酸(0.5mL)加至于二氯甲烷(0.5mL)中的4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.014g，0.027mmol)溶液中并于RT搅拌1h。减压下去除挥发物和残余物经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝411.1。
步骤4.4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-羧酸甲酯
将氯甲酸甲酯(4.0μL，0.051mmol)加至于二氯甲烷(0.5mL)中的6-[2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]甲基喹啉(7.0mg，0.017mmol)和三乙胺(9.5μL，0.068mmol)溶液中。搅拌该混合物1h，然后经RP-HPLC(pH2)纯化，得到为TFA盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝469.1。
实施例142：2-氟-N-[(1S，2S)-2-羟基环戊基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝483.4。
实施例143：2-氟-N-(2-羟基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝443.2。
实施例144：2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)环丁基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝497.2。
实施例145：2-氟-N-[4-(甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝527.4。
实施例146：N-(环丙基甲基)-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝453.2。
实施例147：2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝497.4。
实施例148：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝470.4。
实施例149：2-氟-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝510.2。
实施例150：2-氟-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝510.4。
实施例151：2-氟-N-(吡啶-2-基甲基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝490.4。
实施例152：2-氟-N-(吡啶-3-基甲基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝490.4。
实施例153：2-氟-N-(吡啶-4-基甲基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝490.4。
实施例154：2-氟-N-(2-吡啶-2-基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝504.1。
实施例155：2-氟-N-(1-吡啶-3-基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝504.3。
实施例156：2-氟-N-(1-吡啶-4-基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝504.3。
实施例157：2-氟-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝499.3。
实施例158：2-氟-N-[1-(羟基甲基)环戊基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝497.2。
实施例159：2-氟-N-(反式-4-羟基环己基)-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
步骤1.6-1-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]乙基喹啉
将于异丙醇(3mL)中的6-(4-溴-3-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺(100.0mg，0.3716mmol，如实施例7，步骤1-5所述制备)和2-氯-3-喹啉-6-基正丁醛(0.10g，0.44mmol，如实施例122，步骤1-4所述制备)的混合物于110℃加热48h。通过加入三乙胺调节该混合物至pH9。减压下去除挥发物和残余物经硅胶层析，用于二氯甲烷(0-8％)中的MeOH纯化，得到所需产物(0.10g，60％)。LCMS：(M+H)＝448/450.0。
步骤2.2-氟-4-[7-（1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苄腈
将于N，N-二甲基乙酰胺(1.2mL)中的6-1-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]乙基喹啉(0.100g，0.223mmol)、六氰基高铁酸钾(II)三水合物(30mg，0.06mmol)、碳酸钠(0.047g，0.45mmol)和乙酸钯(2mg，0.01mmol)的混合物于120℃搅拌2h。LCMS显示反应完成。反应物经用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶层析，用于二氯甲烷(0-10％)中的MeOH纯化，得到所需产物(0.10g，60％)。LCMS：(M+H)＝395.0。
步骤3.2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸
将于浓盐酸(0.6mL)中的2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苄腈(50.0mg，0.127mmol)于110℃搅拌过夜。去除溶剂(w/甲苯)，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝414.0。
步骤4.2-氟-N-(反式-4-羟基环己基)-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
于0℃，将N，N-二异丙基乙胺(6.4μL，0.037mmol)加至于N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)中的2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸(5.1mg，0.012mmol)、反式-4-氨基环己醇盐酸盐(3.7mg，0.024mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(8.1mg，0.018mmol)的混合物中。于RT搅拌该混合物4h和经RP-HPLC(pH2)纯化，得到为TFA盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝511.0。
实施例160：2-氟-N-甲基-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例159的那些方法，自2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝427.1。
实施例161：N-环丙基-2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例159的那些方法，自2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝453.0。
实施例162：2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例159的那些方法，自2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝497.0。
实施例163：2-氟-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
步骤1.4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟代苯甲酸
将于水(8mL)中的碳酸钠溶液(1.4g，0.014mol)加至于甲苯(16mL)和乙醇(8mL)中的4-溴-2-氟代苯甲酸(1.0g，0.0046mol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)嘧啶-2-胺(1.5g，6.8mmol)和四(三苯基膦)钯(0.3g，0.2mmol)的混合物中。将得到的混合物于120℃加热15min。反应混合物经用乙醚(3x10mL)洗涤以去除杂质。用1N HCl调节水层至pH7.0和经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝234.1。
步骤2.2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸
将于乙醇(8mL)中的4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟代苯甲酸(0.20g，0.86mmol)和氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(0.21g，0.86mol)的混合物于100℃搅拌过夜。反应混合物经RP-HPLC纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝425.0。
步骤3.2-氟-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
将于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸(19mg，0.045mmol)、1-甲氧基丙-2-胺(8mg，0.090mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(40mg，0.090mmol)和N，N-二异丙基乙胺(31μL，0.18mmol)的混合物于RT搅拌2h。反应混合物经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝496.1。
实施例164：6-{1-[6-(3-氟-4-[(3S)-3-氟代吡咯烷-1-基]羰基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉
采用类似用于实施例163的那些方法，从2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝496.1。
实施例165：2-氟-N-(吡啶-2-基甲基)-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例163的那些方法，从2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝515.1。
实施例166：2-氟-N-(1-吡啶-2-基环丙基)-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例163的那些方法，从2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝541.1。
实施例167：2-氟-N-(1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例163的那些方法，从2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝570.2。
实施例168：2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例163的那些方法，从2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝494.2。
实施例169：2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺
采用类似用于实施例163的那些方法，从2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝508.2。
实施例170：N-环丙基-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例163的那些方法，从2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝464.1。
实施例171：2-氟-N-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2-甲基丙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例163的那些方法，从2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝524.1。
实施例172：2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例163的那些方法，从2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝424.0。
实施例173：2-氟-N-甲基-N-2-[甲基(吡啶-2-基)氨基]乙基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
步骤1.N，N′-二甲基-N-吡啶-2-基乙烷-1，2-二胺
将于1，4-二氧六环(5mL)中的2-氟代吡啶(0.485g，5mmol)、N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(1.32g，15mmol)和碳酸钠(1.59g，15mmol)的混合物于回流下加热过夜。过滤混合物并浓缩滤液。与1，4-二氧六环(x2)共同-蒸发残余物，然后干燥，得到所需产物(810mg，98％)。
步骤2.2-氟-N-甲基-N-2-[甲基(吡啶-2-基)氨基]乙基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例163的那些方法，从2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝472.3。
实施例174：2-氯-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
步骤1.4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氯代苯甲酸甲酯
将于水(3mL)中的碳酸钾(0.39g，2.8mmol)溶液加至于甲苯(5.3mL)和乙醇(3mL)中的4-溴-2-氯代苯甲酸甲酯(0.49g，2.0mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)嘧啶-2-胺(0.31g，1.4mmol)和四(三苯基膦)钯(0.08g，0.07mmol)的混合物中。将得到的混合物于120℃加热15min。用EtOAc(3x20mL)提取反应混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物自甲醇和乙醚中再结晶。经过滤收集沉淀物并用乙醚洗涤，得到所需产物(0.22g，59％)。LCMS：(M+H)＝264.0/266.0。
步骤2.2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸甲酯
将于乙醇(6mL)中的4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氯代苯甲酸甲酯(0.22g，0.83mmol)和氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(0.20g，0.83mmol)的混合物于100℃搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到直接用于下一步骤的粗产物。LCMS：(M+H)＝455.1/457.1。
步骤3.2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸
将于甲醇(0.99mL)和水(0.33mL)中的2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸甲酯(180.4mg，0.41mmol)和氢氧化锂一水合物(34mg，0.82mol)的混合物于40℃搅拌约3h。通过加入于1，4-二氧六环中的4N HCl调节该混合物至pH5。减压下去除挥发物。干燥残余物，得到污染了LiCl的粗产物，其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)＝441.0/443.0。
步骤4.2-氯-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
将N，N-二异丙基乙胺(14μL，0.081mmol)加至于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸(0.027mmol)、甲基胺(2M于THF中，0.2mL，0.4mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(14mg，0.032mmol)的混合物中。于RT搅拌该混合物2h，然后经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝454.1/456.0。
实施例175：2-氯-N-环丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例174的那些方法，从2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝480.1/482.0。
实施例176：2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺
采用类似用于实施例174的那些方法，从2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝510.0/512.1。
实施例177：2-氯-N-(1-吡啶-2-基乙基)-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例174的那些方法，从2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝545.1/547.1。
实施例178：6-(1-{6-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基}环丙基)喹啉
采用类似用于实施例174的那些方法，从2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝480.1/482.0。
实施例179：2-氯-N-(1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例174的那些方法，从2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝586.0/588.1。
实施例180：2-氯-N-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧基)乙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例174的那些方法，从2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝575.1/577.1。
实施例181：2-氯-N-(1S)-1-[(二甲基氨基)羰基]-2-甲基丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例174的那些方法，从2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝567.1/569.1。
实施例182：2-环丙基-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]异吲哚啉-1-酮
步骤1.4-溴-2-(溴代甲基)苯甲酸甲酯
于氮气氛下，将于四氯化碳(30mL)中的4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(0.7g，0.003mol)、N-溴代丁二酰亚胺(0.65g，0.0037mol)和过氧化苯甲酰(0.038g，0.00016mol)的混合物回流2h。将混合物冷却至RT并经硅胶过滤，用二氯甲烷，随后用乙醚洗脱。浓缩混合物，残余物经硅胶层析，用己烷中的30％EtOAc纯化，得到所需产物(0.86g，90％)。
步骤2.5-溴-2-环丙基异吲哚啉-1-酮
将于乙醇(0.9mL)中的4-溴-2-(溴代甲基)苯甲酸甲酯(0.13g，0.42mmol)、环丙基胺(0.034mL，0.49mmol)和碳酸钾(0.090g，0.65mmol)的混合物于40℃搅拌3h。反应混合物经用饱和的碳酸氢钠猝灭并用EtOAc(3x20mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶层析，用于己烷中的30％EtOAc纯化，得到所需产物(0.10g，94％)。LCMS：(M+H)＝252.0/254.0。
步骤3.5-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-环丙基异吲哚啉-1-酮
将水(0.7mL)中的碳酸钾溶液(0.10g，0.75mmol)加至5-溴-2-环丙基异吲哚啉-1-酮(0.095g，0.38mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2--二氧硼杂戊环-2-基)嘧啶-2-胺(0.12g，0.56mmol)和四(三苯基膦)钯(0.02g，0.02mmol)于甲苯(1.4mL)和乙醇(0.7mL)中的混合物中。将得到的混合物于120℃加热15min。然后用饱和的碳酸氢钠(5mL)猝灭反应混合物并用提取EtOAc。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶层析，用10％甲醇的二氯甲烷溶液纯化，得到所需产物(0.046g，46％)。LCMS：(M+H)＝267.1。
步骤4.2-环丙基-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]异吲哚啉-1-酮
将于异丙醇(0.5mL)中的5-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-环丙基异吲哚啉-1-酮(20mg，0.075mmol)和氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(18mg，0.075mmol)的混合物于90℃搅拌过夜。反应混合物经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝458.1。
实施例183：2-乙基-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]异吲哚啉-1-酮
采用类似用于实施例182的那些方法，从4-溴-2-(溴代甲基)苯甲酸甲酯制备该化合物。LCMS：(M+H)＝446.1。
实施例184：2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]异吲哚啉-1-酮
采用类似用于实施例182的那些方法，从4-溴-2-(溴代甲基)苯甲酸甲酯制备该化合物。LCMS：(M+H)＝490.2。
实施例185：2-(吡啶-2-基甲基)-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]异吲哚啉-1-酮
采用类似用于实施例182的那些方法，从4-溴-2-(溴代甲基)苯甲酸甲酯制备该化合物。LCMS：(M+H)＝509.1。
实施例186：2-甲基-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]异吲哚啉-1-酮
采用类似于用于实施例182的那些方法，从4-溴-2-(溴代甲基)苯甲酸甲酯制备该化合物。LCMS：(M+H)＝432.1。
实施例187：N-乙基-1-{4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯基}环丙烷甲酰胺
步骤1.1-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]环丙烷羧酸叔-丁酯
将于水(5.0mL)中的碳酸钠溶液(0.56g，0.0052mol)加至于甲苯(10mL)和乙醇(5mL)中的1-(4-溴苯基)环丙烷羧酸叔-丁酯(0.78g，0.0026mol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)嘧啶-2-胺(0.87g，0.0039mol)和四(三苯基膦)钯(0.2g，0.0001mol)的混合物中。将得到的混合物于120℃加热15min，用水(5mL)猝灭并用乙醚(3x10mL)洗涤。过滤水层中的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到所需产物(0.40g，60％)。LCMS：(M+H)＝256.1。
步骤2.1-{4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯基}环丙烷羧酸
将于乙醇(8mL)中的1-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]环丙烷羧酸(0.22g，0.86mmol)和氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(0.21g，0.86mmol)的混合物于100℃搅拌过夜。反应混合物经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物(0.12g，31％)。LCMS：(M+H)＝447.1。
步骤3.N-乙基-1-{4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯基}环丙烷甲酰胺
将于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的1-{4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯基}环丙烷羧酸(20mg，0.045mmol)、乙基胺(2.4mg，0.054mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(24mg，0.054mmol)和N，N-二异丙基乙胺(23μL，0.13mmol)的混合物于RT搅拌2h。反应混合物经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝474.1。
实施例188：N-(1-吡啶-2-基乙基)-1-{4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯基}环丙烷甲酰胺
采用类似用于实施例187的那些方法，从1-{4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯基}环丙烷羧酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝551.2。
实施例189：N-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧基)乙基]-1-{4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯基}环丙烷甲酰胺
采用类似用于实施例187的那些方法，从1-{4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯基}环丙烷羧酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝581.2。
实施例190：2-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯基}-2-羟基-N-甲基乙酰胺
步骤1.2-(4-溴-2-氟苯基)-2-羟基-N-甲基乙酰胺
将N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，0.001mol)加至于二氯甲烷(2mL)中的(4-溴-2-氟苯基)(羟基)乙酸(0.1g，0.4mmol)、甲基胺(2M于THF中，0.24mL，0.48mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.21g，0.00048mol)的混合物中。于RT搅拌该混合物2h。浓缩反应混合物。残余物经硅胶层析，用于二氯甲烷中的10％甲醇纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝261.9/263.9。
步骤2.2-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-2-羟基-N-甲基乙酰胺
将于甲苯(0.6mL)和1，4-二氧六环(0.6mL)中的2-(4-溴-2-氟苯基)-2-羟基-N-甲基乙酰胺(0.4mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)嘧啶-2-胺(0.11g，0.48mmol)、四(三苯基膦)钯(0.01g，0.01mmol)和碳酸钾(0.16g，1.2mmol)的混合物于100℃加热1.5h。冷却至RT后，将该混合物通过硅胶垫过滤，用于二氯甲烷中的10％甲醇洗涤。减压下浓缩滤液和残余物经硅胶层析，用于二氯甲烷中的10％甲醇纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝277.0。
步骤3.2-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯基-2-羟基-N-甲基乙酰胺
将2-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-2-羟基-N-甲基乙酰胺(18mg，0.066mmol)和氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(19mg，0.079mmol)于乙醇(0.4mL)中的混合物于90℃搅拌过夜。反应混合物经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝468.1。
实施例191：2-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯基}-2-羟基-N，N-二甲基乙酰胺
采用类似用于实施例190的那些方法，从(4-溴-2-氟苯基)(羟基)乙酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝482.1。
实施例192：N-(3-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]甲基苯基)-N′-乙基脲
步骤1.[3-(3-氧代丙基)苯基]氨基甲酸叔-丁酯
用N2(3次)将于长颈烧瓶中的三(二亚苄基丙酮)二钯(0.10g，0.00011mol)和四氟硼酸三-叔丁基(0.064g，0.00022mol)排空和填充。然后加入1，4-二氧六环(7.0mL)，随后连续加入(3-溴苯基)氨基甲酸叔-丁酯(2.00g，0.00735mol)、2-丙烯-1-醇(0.854g，0.0147mol)、N-环己基-N-甲基-环己胺(1.7g，0.0088mol)。于40℃搅拌反应混合物过夜，过滤并用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液和经硅胶层析，用于己烷中的40％EtOAc纯化，得到所需产物(0.5g，30％)。
步骤2.[3-(2-氯-3-氧代丙基)苯基]氨基甲酸叔-丁酯
于0℃，将N-氯代丁二酰亚胺(0.27g，0.0020mol)加至于二氯甲烷(5mL)中的[3-(3-氧代丙基)苯基]氨基甲酸叔-丁酯(0.50g，0.0020mol)和D-脯氨酸(0.05g，0.0004mol)的混合物中。于RT搅拌反应混合物2h并浓缩。残余物经硅胶层析，用于己烷中的30％EtOAc纯化，得到所需产物(0.50g，88％)。LCMS：(M+H)＝209.9/211.9。
步骤3.(3-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]甲基苯基)氨基甲酸叔-丁酯
将于乙醇(0.4mL)中的6-(4-溴-3-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺(19mg，0.070mmol)和[3-(2-氯-3-氧代丙基)苯基]氨基甲酸叔-丁酯(20mg，0.070mmol)的混合物于105℃搅拌过夜。反应混合物经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝498.0/500.0。
步骤4.3-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]甲基苯胺
将于三氟乙酸(0.5mL)和二氯甲烷(0.5mL)中的(3-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]甲基苯基)氨基甲酸叔-丁酯(10mg，0.02mmol)的混合物于RT搅拌过夜。浓缩该混合物，得到为TFA盐的所需产物，其直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)＝397.9/399.9。
步骤5.N-(3-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]甲基苯基)-N′-乙基脲
将异氰酸乙酯(Isocyanatoethane)(1.3μL，0.019mmol)加至于乙腈(0.5mL)中的3-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]甲基苯胺(5mg，0.01mmol)和三乙胺(7.0μL，0.050mmol)的混合物中。于RT搅拌反应混合物30min后，其经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物(2mg，30％)。LCMS：(M+H)＝469.0/470.8。
实施例193：2-(2，3-二氯苯基)-7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-3-胺
将于乙醇(0.50mL)中的6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪-3，5-二胺(19mg，0.076mmol)和氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(22mg，0.091mmol)的混合物于105℃搅拌过夜。反应混合物经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物(12mg，35％)。LCMS：(M+H)＝447.3/449.2/451.2。
实施例194：2，3-二氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
步骤1.1-[2-氯-1-羟基-2-(1-喹啉-6-基环丙基)乙基]吡咯烷-2，5-二酮
向冷的(0℃)、于氯仿(200mL)中的(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(9.9g，47mmol)、D-脯氨酸(1.1g，9.4mmol)的混合物中，加入N-氯代丁二酰亚胺(6.26g，46.9mmol)。于0℃搅拌该混合物30min，然后逐渐温热至RT计2h。反应混合物经用饱和的碳酸氢钠(25mL)猝灭并用EtOAc(3x100mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。过滤形成的沉淀物，得到所需产物。滤液经硅胶层析，用于二氯甲烷(10％)中的EtOAc纯化，得到污染了吡咯烷-2，5-二酮的氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(13.0g)，并在几天后自动转化为所需产物。获得的所需产物总计16g。LCMS：(M+H)＝345.0/347.0。
步骤2.4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2，3-二氟苯甲酸
将4-(二羟基硼烷基)-2，3-二氟苯甲酸(0.47g，2.3mmol)、5-溴代嘧啶-2-胺(0.44g，2.6mmol)、四(三苯基膦)钯(0.1g，0.1mmol)和碳酸钾(0.96g，7.0mmol)于甲苯(4.0mL)、乙醇(2.0mL)和水(2.0mL)中的的混合物于110℃加热3h。冷却至RT后，用乙醚洗涤该混合物以去除杂质。用1N HCl将水层调节至pH6。过滤固体，用水和乙醚洗涤，
得到所需产物。LCMS：(M+H)＝252.9。
步骤3.2，3-二氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸
将于乙醇(1.0mL)中的4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2，3-二氟苯甲酸(15mg，0.060mmol)和1-[2-氯-1-羟基-2-(1-喹啉-6-基环丙基)乙基]吡咯烷-2，5-二酮(20mg，0.058mmol)的混合物于100℃搅拌过夜。反应混合物经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物(9mg，40％)。LCMS：(M+H)＝443.0。
步骤4.2，3-二氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
将于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的2，3-二氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸(9.0mg，0.020mmo1)、甲基胺(2M于THF中，0.02mL，0.041mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(11mg，0.024mmol)和N，N-二异丙基乙胺(11μL，0.061mmol)的混合物于RT搅拌4h。反应混合物经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝456.0。
实施例195：6-二氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似于用于实施例194的那些方法，从4-(二羟基硼烷基)-2，6-二氟苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝456.0。
实施例196：2-氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯磺酰胺
步骤1.4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟-N-甲基苯磺酰胺
将4-溴-2-氟代苯磺酰氯(100mg，0.36mmol)加至于二氯甲烷(2.0mL)中的甲基胺(2M于THF中，0.275mL，0.55mmol)和三乙胺(0.10mL，0.73mmol)的混合物中。用饱和的NaHCO3(1.0mL)猝灭反应混合物并浓缩，得到于水中的粗中间体。将于水中的中间体、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)嘧啶-2-胺(81mg，0.36mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg，0.02mmol)、碳酸钾(150mg，1.1mmol)的混合物在甲苯(2.0ml)和乙醇(1.0ml)中于110℃加热2h。冷却至RT后，将乙醚加至该混合物并过滤固体，用水和乙醚洗涤，得到所需产物(0.086g，83％)。LCMS：(M+H)＝282.9。
步骤2.2-氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯磺酰胺
将于乙醇(0.4mL)中的4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟-N-甲基苯磺酰胺(20mg，0.07mmol)和1-[2-氯-1-羟基-2-(1-喹啉-6-基环丙基)乙基]吡咯烷-2，5-二酮(24mg，0.07mmol)的混合物于105℃搅拌过夜。反应混合物经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝474.0。
实施例197：N，N-二甲基-2-{3-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
步骤1.[3-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔-丁酯
向于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的1H-吡唑-5-基硼酸(0.2g，2mmol)溶液中加入1，1-二甲基乙基溴代乙酸酯(0.38g，2mmol)和碳酸钾(0.74g，0.0054mol)。于RT搅拌反应混合物过夜。向该反应混合物中加入5-溴代嘧啶-2-胺(0.40g，2.3mmol)和四(三苯基膦)钯(0.1g，0.09mmol)。将得到的混合物于100℃搅拌2h。冷却至RT后，用EtOAc(3x30mL)提取反应混合物。合并的有机层经用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经RP-HPLC纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝276.0。
步骤2.3-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基乙酸叔-丁酯
将于乙醇(0.3mL)中的[3-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔-丁酯(16mg，0.058mmol)和1-[2-氯-1-羟基-2-(1-喹啉-6-基环丙基)乙基]吡咯烷-2，5-二酮(20mg，0.058mmol)的混合物于105℃搅拌过夜。反应混合物经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物(10mg，37％)。LCMS：(M+H)＝467.0。
步骤3.N，N-二甲基-2-{3-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
将于三氟乙酸(0.5mL)和二氯甲烷(0.5mL)中的3-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基乙酸叔-丁酯(10mg，0.02mmol)的混合物于RT搅拌过夜。减压下去除挥发物。将残余物[LCMS：(M+H)＝411.0]溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中并用二甲基胺(2M于THF中，0.016mL，0.032mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(11mg，0.026mmol)和N，N-二异丙基乙胺(11μL，0.064mmol)处理。于RT搅拌反应混合物过夜，然后经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝438.1。
实施例198：N-[(1S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，2-二甲基丙基]-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
步骤1.(2S)-2-(2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰基氨基)-3，3-二甲基丁酸叔-丁酯
采用类似用于实施例163的那些方法，从2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝5942。
步骤2.(2S)-2-(2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰基氨基)-3，3-二甲基丁酸
将于1，4--二氧六环中的于2.0ml的4N HCl中的(2S)-2-(2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰基氨基)-3，3-二甲基丁酸叔-丁酯(60mg，0.1mmol)混合物搅拌1h。浓缩该混合物，得到为HCl盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝538.1。
步骤3.N-[(1S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，2-二甲基丙基]-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
将N，N-二异丙基乙胺(14μL，0.084mmol)加至于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的(2S)-2-(2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰基氨基)-3，3-二甲基丁酸(15mg，0.028mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(3.9mg0.042mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(18mg，0.042mmol)的混合物中。于RT搅拌过夜后，反应混合物经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝577.2。
实施例199：N-[2-(二甲基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
步骤1.2-[(4-溴-2-氟代苯甲酰基)氨基]丙酸甲酯
将N，N-二异丙基乙胺(2.0mL，0.011mol)加至于N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL，0.129mol)中的2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(0.64g，0.0046mol)、4-溴-2-氟代苯甲酸(1.0g，0.0046mol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(2.12g，0.00479mol)的混合物中。于RT搅拌反应混合物过夜，用饱和的碳酸氢钠(25mL)猝灭并用EtOAc(3x40mL)提取。合并的有机层经用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶层析，用于己烷中的60％EtOAc纯化，得到所需产物(1.33g，96％)。LCMS：(M+H)＝303.9/305.9。
步骤2.2-{[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟代苯甲酰基]氨基}丙酸
将于水(2mL)中的碳酸钾(0.35g，2.5mmol)溶液加至于甲苯(4mL)和乙醇(2mL)中的2-[(4-溴-2-氟代苯甲酰基)氨基]丙酸甲酯(0.5g，1.6mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)嘧啶-2-胺(0.28g，1.3mmol)和四(三苯基膦)钯(0.07g，0.06mmol)的混合物中。将得到的混合物于120℃加热15min。用乙醚(3x10mL)提取反应混合物以去除杂质。用HCl水溶液将水层调节至pH7并经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物(0.40g，100％)。LCMS：(M+H)＝305.0。
步骤3.2-(2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰基氨基)丙酸
将于乙醇(4.0mL)中的2-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟代苯甲酰基]氨基丙酸(0.20g，0.66mmol)和氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛(0.19g，0.79mmol)的混合物于90℃搅拌过夜。浓缩该混合物，得到粗产物。LCMS：(M+H)＝496.1。
步骤4.N-[2-(二甲基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
将N，N-二异丙基乙胺(31μL，0.18mmol)加至于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的2-(2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰基氨基)丙酸(29.7mg，0.06mmol)、二甲基胺(4.0mg，0.09mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(40mg，0.09mmol)的混合物中。于RT搅拌反应混合物过夜和经RP-HPLC(pH10)纯化，得到所需产物。LCMS：(M+H)＝523.1。
实施例200：N-(2-氮杂环丁烷-1-基-1-甲基-2-氧代乙基)-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例199的那些方法，从2-(2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰基氨基)丙酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝535.1。
实施例201：2-氟-N-2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例199的那些方法，从2-(2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰基氨基)丙酸制备该化合物。LCMS：(M+H)＝579.2。
实施例202：2-氟-N-[(1-羟基环丙基)甲基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
采用类似用于实施例123的那些方法，自4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酸起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝469.1。
实施例203：4-(氰基甲基)-4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-羧酸甲酯
步骤1.4-(氰基亚甲基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
于0℃，向于THF(26.3mL)中的1.0M的叔丁醇钾溶液中逐滴加入于THF(33.6mL)中的氰基甲基膦酸二乙酯(4.47mL，0.0276mol)溶液。将反应温热至RT，然后再于0℃冷却。然后向反应混合物中加入于THF(6.72mL)中的4-氧代-1-哌啶羧酸叔-丁酯(5.0g，0.025mol)溶液。将反应温热至RT并搅拌过夜。用水猝灭后，用EtOAc提取该混合物。合并的有机层经用盐水洗涤，干燥并浓缩。粗混合物经硅胶纯化，用于己烷(0-60％)中的EtOAc洗脱，得到所需产物(5.4g，96.81％)。LCMS：(M+Na)＝244.9，(M-56+H)＝167.0。
步骤2.4-(氰基甲基)-4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯
将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(68μL，0.46mmol)加至于乙腈(1mL)中的6-[2-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]甲基喹啉(50.0mg，0.153mmol)和4-(氰基亚甲基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.068g，0.30mmol)的混合物中。于60℃搅拌该反应物过夜。冷却至RT后，该混合物经硅胶层析，用于CH2Cl2(0-70％)中的EtOAc纯化，得到所需产物(30mg，35.7％)。LCMS：(M+H)＝550.5。
步骤3.(4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-4-基)乙腈
将三氟乙酸(0.5mL)加至于二氯甲烷(0.5mL)中的4-(氰基甲基)-4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.015g，0.000027mol)的溶液中。于RT搅拌该混合物0.5h。减压下去除挥发物，得到为TFA盐的所需产物，其无需进一步纯化而直接用于下一步骤中。LCMS：(M+H)＝450.5。
步骤4.4-(氰基甲基)-4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-羧酸甲酯
将氯甲酸甲酯(2.6μL，0.033mmol)加至于二氯甲烷(0.5mL)中的(4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-4-基)乙腈(5.0mg，0.011mmol)和三乙胺(6.2μL，0.044mmol)溶液中。于RT搅拌该混合物1h，然后经RP-HPLC(pH＝2)纯化，得到为TFA盐的所需产物。LCMS：(M+H)＝508.5。
实施例204：4-(氰基甲基)-4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-羧酸乙酯
采用类似用于实施例203，步骤4的那些方法，自(4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-4-基)乙腈起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝522.4。
实施例205：(1-乙酰基-4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-4-基)乙腈
采用类似用于实施例203，步骤4的那些方法，自(4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-4-基)乙腈起始，制备为TFA盐的该化合物。LCMS：(M+H)＝492.4。
实施例A
体外c-Met激酶酶试验
体外筛查化合物抑制c-Met激酶活性的能力。如于文献(Wang，X等，Mol.CancerTher.2003，2(11)：1085-1092；Calic，M等，Croatica Chemical ACTA.2005，78(3)：367-374)中描述的并作一些修订，测定化合物抑制c-Met激酶的IC50值。简言之，使用组氨酸-标记的c-Met催化活性结构域融合蛋白(Invitrogen，#PV3143)进行该试验。IC50检测是以涂布(0.01mg/每孔)在96-孔微量培养板(R&D systems，#DY990)上的聚Glu-Tyr(Sigma-Aldrich，#P0275)的磷酸化程度为基础。反应在含50mM HEPES(pH7.5)、10mM MnCl2、10mMMgCl2、0.5mM DTT、100μM Na3VO4、5μM ATP(Cell Signaling Technology，#9804)的50μL溶液和系列稀释的各化合物中实施。反应于30℃持续25分钟。反应完成后，丢弃板中的内容物。然后用TBS-T(250μL/孔，5x)洗涤板，然后用含1％BSA的TBS-T封闭2小时。丢弃板的内容物，然后加入于含TBS-T的1％BSA中稀释(1∶60,000)的100μL(每孔)的过氧化酶-标记的抗-磷-酪氨酸抗体(Sigma，#A5964)，并孵育1小时。用TBS-T(250μL/孔，5x)洗涤板，随后使用100μL的H2O2和四甲基联苯胺(1∶1的混合物)(R&D Systems，#DY999)进行颜色反应。数分钟后用100μL的2N H2SO4中止反应。立即使用微量培养板读板器于450nm，并于540nm波长校正测定光密度。用GraphPad Prism软件计算IC50值。计算对于激酶的线性范围(即，保持与最初的抑制率相当的抑制率的时间期间)并在次范围内进行IC50测定。
Wang，X等，Met的潜在的和选择性的抑制剂[肝细胞生长因子/播散因子(HGF/SF)受体]酪氨酸激酶阻滞HGF/SF-诱导的肿瘤细胞生长和侵袭。Mol.Cancer Ther.2003，2(11)：1085-1092。
Calic，M等，作为Lck和Fyn激酶抑制剂的类黄酮类。Croatica ChemicaACTA.2005，78(3)：367-374。
以下提供某些本发明化合物的IC50数据。
实施例B
细胞增殖/存活试验
代表多种人癌症(SNU-I和SUN-5胃癌，A549和NCI-H441肺癌，U-87胶质母细胞瘤，HT-29结肠癌，786-O肾癌，PC-3胰腺癌)的细胞系，可从美国典型培养物中心(AmericanType Culture Collection)得到并于由ATCC推荐的培养基和条件常规维持。可预先确定对于各细胞系的用于增殖/存活试验的最佳细胞密度。筛查化合物的抑制细胞增殖/存活的能力和测定IC50值。以下是用于SNU-5和SNU-I细胞增殖/存活试验的取样计划。将SNU-5和SNU-I细胞分别以4000个细胞/孔和2000个细胞/孔接种于含于适宜的培养基的96孔细胞培养板中，培养基含2％FBS并补充有各化合物的系列稀释液，终体积为100μL/孔。72小时孵育后，将24μL的CellTiterAQueous One Solution试剂(Promega，#G3581)加至每孔中(终浓度＝333μg/mL)并于37℃孵育器中将板再孵育2小时。使用微量培养板读板器于490nm，并于650nm波长校正，在线性范围内检测光密度。用GraphPad Prism软件计算IC50值。对于增殖试验，使用A549、NCI-H441、U-87、HT-29、786-0和PC-3细胞，在低血清条件(0.1-0.5％FBS，于适宜的培养基中)下，使细胞初次饥饿48小时，然后用不同浓度的化合物处理2小时。在用HGF(50ng/mL)(R&D，#294-HGN)处理细胞24小时后，加入CellTiterAQueous OneSolution试剂并孵育板2小时。用读板器记录结果。IC50为10μM或更少的化合物被认为具有活性。
实施例C
基于细胞的c-Met磷酸化试验
使用免疫印迹分析和基于ELISA的c-Met磷酸化试验，可评估化合物对相关细胞系(SUN-5胃癌，A549和NCI-H441肺癌，U-87胶质母细胞瘤，HT-29结肠癌，786-O肾癌，PC-3胰腺癌细胞系和HUVEC细胞系)中的c-Met磷酸化的抑制作用。将细胞生长于适宜的培养基中并用多种浓度的单个化合物处理。对于SNU-5、HT-29、786-0细胞，将细胞生长于补充了0.2％或2％FBS的适宜培养基中，并用化合物处理3-4小时。使用得自Biosource International的试剂和作少许修改的方案(#FNN0011)，制备全细胞蛋白提取物。简言之，通过于4℃，在裂解缓冲液中与蛋白酶和磷酸酯酶抑制剂[50mM HEPES(pH7.5)、100mM NaCl、1.5mM MgCl2、10％丙三醇、1％Triton X-100、1mM原钒酸钠、1mM氟化钠、抑肽酶(2μg/mL)、亮抑酶肽(2μg/mL)、胃蛋白酶抑制剂A(2μg/mL)和苯基甲基磺酰基氟(1mM)]一起孵育，制备蛋白提取物。通过于14,000x g20分钟离心清除蛋白提取物的细胞碎片。对于A549、H441、U-87和PC-3细胞，将细胞血清(0.2％FBS)饥饿至少24小时，然后用多种浓度的化合物预处理1小时。用HGF(50ng/mL)处理细胞10分钟后，制备全细胞提取物。
免疫印迹分析
相应的抗体得自商业渠道：兔多克隆抗体，包括抗-人c-Met(Santa CruzBiotechnology，#sc-161)和抗-磷酸化-c-Met(Biosource International，pY1230/4/5和pY1003)。对于免疫印迹分析，通过在10％SDS-PAGE凝胶上的电泳，将自单个处理条件的10-20μg的蛋白提取物溶解，并且电转移(electrotransferred)至硝化纤维(或PVDF)膜。将膜于含3％牛奶和0.1％吐温-20的PBS中封闭1小时，然后与在封闭溶液中的初级抗-c-Met抗体一起孵育1小时。洗涤3次后，将膜与适宜的辣根-共轭的次级抗体一起孵育1小时。最后一次洗涤后，将印迹与化学发光探测试剂一起孵育5分钟并暴露于X-线胶片。将成像扫描，定量并用总c-Met校正并计算IC50值。IC50为10μM或更少的化合物被认为具有活性。
ELISA
使用人磷-c-Met ELISA试剂盒，依据制造商的使用说明书(R&D Systems，#DYC2480)，分析细胞蛋白提取物。预先测定对于单个细胞系的蛋白提取物的最佳量。简言之，对于该试验，于96孔微量培养板中，用捕获抗-人c-Met抗体捕获适宜量的蛋白提取物2小时。洗涤后，加入探测抗体(HRP-共轭的抗-磷-酪氨酸抗体)并孵育2小时。再洗涤后，将100μL的底物溶液(H2O2和四甲基联苯胺的1∶1混合物)加入各孔中，并在颜色发生的适宜量的时间内用2N H2SO4中止反应。在线性范围内，使用微量培养板读板器于450nm，并于540nm波长校正测定光密度。用GraphPad Prism软件计算IC50值。IC50为10μM或更少的化合物被认为具有活性。
本发明的多个修改，除了本文描述的那些外，本领域技术人员将会为从之前的描述中所明白。这样的修改也意欲纳入附属的权利要求书的范畴中。本申请中提到的每一篇参考文献，包括所有的专利、专利申请和出版物，通过全文引用结合于本文。

Claims (34)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A是N或CH；
(a)其中，当A是N时，
Cy1是各自被1个-W-X-Y-Z任选取代的芳基或杂芳基，其中-W-X-Y-Z是OH或OC1-6烷基；
Cy2是各自被1、2或3个取代基任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述取代基选自卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2或S(O)2NRc2Rd2；
L1是(CR4R5)m、亚环烷基、O或S；
L2是(CR7R8)r、亚芳基、亚杂芳基或(CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)t，其中所述亚芳基或亚杂芳基被独立选自以下的1或2个取代基任选取代：卤代和C1-6烷基；
R1是H；
R2是H或NH2；
R4和R5独立选自H和C1-6烷基；
R7和R8是H；
R9是H；
Ra2和Ra4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被独立选自OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的1、2或3个取代基任选取代；
Rb2、Rb3和Rb4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被独立选自OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的1、2或3个取代基任选取代；
Rc2和Rd2独立选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、芳基杂芳基、联芳基、杂芳基环烷基、杂芳基杂环烷基、杂芳基芳基和联杂芳基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、芳基杂芳基、联芳基、杂芳基环烷基、杂芳基杂环烷基、杂芳基芳基和联杂芳基各自被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代：OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基烷基、氰基烷基、芳基、杂芳基、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、烷氧基烷基和烷氧基烷氧基；
或Rc2和Rd2与它们相连的N原子一起形成各自被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基：OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基烷基、氰基烷基、芳基、杂芳基、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、烷氧基烷基和烷氧基烷氧基；
Re2独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基烷基；
Rf2独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；
Rg是H；
m是1、2、3、4、5或6；
r是0；
s是0、1、2、3或4；和
t是0、1、2、3或4，
(b)其中，当A是CH，
L1是(CR4R5)p-(C3-20亚环烷基)-(CR4R5)q、(CR4R5)pO(CR4R5)q或(CR4R5)pS(CR4R5)q，p是0、1、2、3或4；q是0、1、2、3或4，所有其它变体与(a)中的定义相同；
芳基是苯基或萘基；
杂芳基选自吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基；
环烷基是C3-20环烷基；
杂环烷基选自吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并-1,4-二氧六环基、哌啶基、吡咯烷基、异唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基；
烷基是C1-6烷基，烷氧基是C1-6烷氧基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是N。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是CH。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中(a)Cy1是被1个-W-X-Y-Z任选取代的芳基或(b) Cy1是被1个-W-X-Y-Z任选取代的杂芳基。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1是被1个-W-X-Y-Z任选取代的喹啉基。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1是喹啉基。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中(a) Cy2是各自被1、2或3个权利要求1中所定义的取代基任选取代的芳基或杂芳基。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy2是各自被1、2或3个权利要求1中所定义的取代基任选取代的芳基或杂芳基，其中所述取代基的至少一个是C(O)NRc2Rd2。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是CH2或CH2CH2或亚环烷基。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是CH2或亚环丙基。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中(a) L2是(CR7R8)r；或(b) L2是亚芳基。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是亚芳基，其中所述亚芳基被独立选自以下的1或2个取代基任选取代：卤代和C1-6烷基。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是亚芳基。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H；或其中R4是H；或其中R5是H。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中-W-X-Y-Z是OC1-6烷基。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中-W-X-Y-Z是甲氧基。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy2是各自被1、2或3个取代基任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述取代基选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、N3、ORa2或C(O)NRc2Rd2。
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy2是各自被1、2或3个取代基任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述取代基选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、N3或ORa2。
19.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy2是各自被1、2或3个取代基任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述取代基选自卤代或C(O)NRc2Rd2。
20.具有式VIII的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐：
。
21.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
2-氟-N-甲基-4-[7-(喹喔啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺；
N-{(1R)-1-[(二甲基氨基)羰基]-2-甲基丙基}-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺；
(3R)-1-{2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇；
2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺；
2-氟-N-(反式-4-羟基环己基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺；
6-{2-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基甲基}喹啉；
3-{2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯基}-1,3-噁唑烷-2-酮；
N-(1S)-2,2-二甲基-1-[(甲基氨基)羰基]丙基-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺；
N-(1S)-1-[(二甲基氨基)羰基]-2,2-二甲基丙基-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2,2-二甲基丙基]-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺；
N-{(1S)-1-[(二甲基氨基)羰基]-3-甲基丁基}-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺；
N-[(1R)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-甲基丁基]-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺；
2-氟-N-[4-(甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺；
2-氟-N-(反式-4-羟基环己基)-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺；
2-氟-N-甲基-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺；
2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺；
2-(2,3-二氯苯基)-7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-3-胺；
或其药学上可接受的盐。
22.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
N-{(1R)-1-[(二甲基氨基)羰基]-2-甲基丙基}-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
2-氟-N-(反式-4-羟基环己基)-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺；
2-氟-N-甲基-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺；
2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺。
23.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
6-(1-{6-[3-氟-4-(1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}环丙基)喹啉；
6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基]羰基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]环丙基}喹啉；
N-[2-(吡啶-2-基氧基)乙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺；
N-(1S)-2,2-二甲基-1-[(甲基氨基)羰基]丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺；
N-(1S)-1-[(二甲基氨基)羰基]-2,2-二甲基丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2,2-二甲基丙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺；
N-[(1S)-1-甲基-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺；
N-[(1R)-1-甲基-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺；
N-(1S)-1-[(二甲基氨基)羰基]-2-甲基丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺；
N-1-[(二甲基氨基)羰基]环丁基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2,2-二甲基丙基]-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲酰胺；
N-(1S)-2,2-二甲基-1-[(甲基氨基)羰基]丙基-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲酰胺；
N-(1S)-1-[(环丙基氨基)羰基]-2,2-二甲基丙基-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲酰胺；
6-(1-{6-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}环丙基)喹啉；
2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苄基氨基甲酸甲酯；
N'-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苄基-N,N-二甲基脲；
(3R)-1-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苄基}吡咯烷-3-醇；
6-(1-{6-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}环丙基)喹啉；
3-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苄基}-1,3-噁唑烷-2-酮；
1-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}吡咯烷-2-酮；
3-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}-1,3-噁唑烷-2-酮；
2-(4-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
5-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
5-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
6-(1-{6-[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}环丙基)喹啉；
6-(1-{6-[1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}环丙基)喹啉；
{4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}乙腈；
2-氟-N-甲基-N-2-[甲基(吡啶-2-基)氨基]乙基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺；
2-氯-N-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧基)乙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺；
2-氯-N-(1S)-1-[(二甲基氨基)羰基]-2-甲基丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺；
2-环丙基-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]异吲哚啉-1-酮；
2-乙基-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]异吲哚啉-1-酮；
2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]异吲哚啉-1-酮；
2-(吡啶-2-基甲基)-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]异吲哚啉-1-酮；
2-甲基-5-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]异吲哚啉-1-酮；
N-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧基)乙基]-1-{4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}环丙烷甲酰胺；
2-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}-2-羟基-N-甲基乙酰胺；
2-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}-2-羟基-N,N-二甲基乙酰胺；
N,N-二甲基-2-{3-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
N-[(1S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2,2-二甲基丙基]-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺；
N-(2-氮杂环丁烷-1-基-1-甲基-2-氧代乙基)-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺；
2-氟-N-2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基-4-[3-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
24.一种组合物，其包含权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
25.权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于抑制受体或非-受体酪氨酸激酶活性。
26.权利要求25的用途，其中所述激酶属于Met、PDGFR、HER、FLK、Src、Abl或Jak亚家族。
27.权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于抑制细胞内HGF/c-Met激酶信号传导途径。
28.权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于抑制细胞增殖活性。
29.权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在患者中抑制肿瘤生长或用于在患者中抑制肿瘤转移。
30.权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在患者中治疗疾病，其中所述疾病与HGF/c-MET信号传导途径失调相关。
31.权利要求30的用途，其中所述疾病是癌症、动脉粥样硬化、肺纤维化、肾纤维化和再生、肝病、过敏性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、脑血管疾病、心血管疾病或与器官移植相关的病症。
32.权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在患者中治疗癌症。
33.权利要求32的用途，其中所述癌症是肌肉骨骼肉瘤、软组织肉瘤或造血系统恶性疾病。
34.权利要求32的用途，其中所述癌症是膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、结肠直肠癌、食管癌、胃癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、骨肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波济氏肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤、间皮瘤或肾母细胞瘤。
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