ES2251518T3 - Derivados de imidazo-triazina como ligandos para receptores gaba. - Google Patents

Derivados de imidazo-triazina como ligandos para receptores gaba.

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ES2251518T3 ES01980742T ES01980742T ES2251518T3 ES 2251518 T3 ES2251518 T3 ES 2251518T3 ES 01980742 T ES01980742 T ES 01980742T ES 01980742 T ES01980742 T ES 01980742T ES 2251518 T3 ES2251518 T3 ES 2251518T3
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Peter Blurton
William Robert Carling
Mark Stuart Chambers
David James Hallett
Andrew Jennings
Richard Thomas Lewis
Michael Geoffrey Neil Russell
Leslie Joseph Street
Helen Jane Szekeres
Monique Bodil Van Niel
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Abstract

Un compuesto de formula I, o una sal o profármaco del mismo: en la que X representa hidrógeno o halógeno; Y representa un enlace químico, un átomo de oxígeno, o un engarce -NH Z representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-C6), alcoxi C1-6, nitro, ciano, carboxietenilo, alcoxi C2-6-carbonilo, formilo, alquil C2-6 carbonilo, alquil C1-6 tio, alquil C1-6 sulfonilo, amino, alquil C2-6-carbonilamino, aminocarbonilo, di-alquil (C1-6)30 aminocarbonilo o -CRa=NORb; R1 representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb o -CRa=NORb; y Ra y Rb representan independientemente hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico; hidrocarburo representa alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7, -alquilo(C1-6), indanilo, arilo o aril-alquilo (C1-6); el grupo heterocíclico representa grupos heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3, 7-alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-6); arilo representa fenilo o naftilo; y heteroarilo representa piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo.

Description

Derivados de imidazo-triazina como ligandos para receptores GABA.
La presente invención se refiere a una clase de derivados de imidazo-triazina sustituidos y a su uso en terapia. Mas particularmente, esta invención se refiere a análogos de imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina que están sustituidos en la posición 7 mediante un anillo de fenilo sustituido. Estos compuestos son ligandos para receptores GABA_{A} y por lo tanto son útiles en la terapia de estados mentales perjudiciales.
Los receptores para el principal neurotransmisor inhibidor, ácido gamma-aminobutírico (GABA), se dividen en dos clases principales: (1) receptores GABA_{A}, que son miembros de la superfamilia de canales iónicos abiertos por ligando; y (2) receptores GABA_{B} que pueden ser miembros de la superfamilia del receptor unido a la proteína G. Como los primeros ADNc que codifican a las subunidades del receptor GABA_{A} individuales se clonaron, el número de miembros conocidos de la familia de mamíferos ha crecido hasta incluir al menos 6 subunidades \alpha, 4 subunidades \beta, 3 subunidades \gamma, una subunidad \delta, una subunidad \varepsilon y dos subunidades \rho.
Aunque conocer diversas familias génicas del receptor GABA_{A} representa un gran avance a la hora de entender estos canales iónicos abiertos por ligando, profundizar en el grado de diversidad de subtipos sigue estando en una etapa inicial. Se ha indicado que una subunidad \alpha, una subunidad \beta y una subunidad \gamma constituyen el requerimiento mínimo para formar un receptor GABA_{A} completamente funcional expresado mediante ADNc transitoriamente transfectados en células. Como se ha indicado anteriormente, también existen subunidades \delta, \varepsilon y \rho, pero están presentes únicamente en menor grado en las poblaciones de receptores GABA_{A}.
Los estudios sobre el tamaño del receptor y la visualización mediante microscopio electrónico concluyen que, como otros miembros de la familia de canales iónicos abiertos por ligando, el receptor GABA_{A} nativo existe en forma pentamérica. La selección de al menos una subunidad \alpha, una subunidad \beta y una subunidad \gamma de un grupo de diecisiete permite la posible existencia de mas de 10.000 combinaciones de subunidades pentaméricas. Además, este cálculo examina las permutaciones adicionales que serían posibles si la disposición de subunidades alrededor de los canales iónicos no tuviera restricciones (es decir, puede haber 120 variantes posibles para un receptor compuesto por 5 subunidades diferentes).
Los grupos de subtipos de receptores que existen incluyen, entre muchos otros, \alpha1\beta2\gamma2, \alpha2\beta\gamma1, \alpha2\beta2/3\gamma2,
\alpha3\beta\gamma2/3, \alpha4\beta\delta, \alpha5\beta3\gamma2/3, \alpha6\beta\gamma2 y \alpha6\beta\delta. Los grupos de subtipos que contiene una subunidad \alpha1 están presentes en la mayoría de las regiones del cerebro y se cree que suponen más del 40% de los receptores GABA_{A} en la rata. Se cree que los grupos de subtipos que contienen subunidades \alpha2 y \alpha3 respectivamente suponen aproximadamente el 25% y 17% de receptores GABA_{A} en la rata. Los grupos de subtipos que contienen una subunidad \alpha5 se expresan principalmente en el hipocampo y en la corteza y se cree que representan aproximadamente el 4% de los receptores GABA_{A} en la rata.
Una propiedad característica de todos los receptores GABA_{A} conocidos es la presencia de un número de sitios moduladores, uno de los cuales es el sitio de unión a benzodiazepina (BZ). El sitio de unión a BZ es el más examinado de los sitios moduladores del receptor GABA_{A} y es el sitio a través del cual los fármacos ansiolíticos tales como diazepam y temazepam ejercen su efecto. Antes de la clonación de la familia génica del receptor GABA_{A}, el sitio de unión a benzodiazepina se subdividió históricamente en dos subtipos, BZ1 y BZ2, en función de los sitios de unión a radioligando. Se ha demostrado que el subtipo BZ1 es farmacológicamente equivalente a un receptor GABA_{A} que comprende la subunidad \alpha1 en combinación con una subunidad \beta y \gamma2. Este es el subtipo del receptor GABA_{A} más abundante, y se cree que representa casi la mitad de todos los receptores GABA_{A} en el cere-
bro.
Otras dos poblaciones importantes son los subtipos \alpha2\beta\gamma2 y \alpha3\beta\gamma/3. Todos juntos constituyen aproximadamente más del 35% del repertorio de receptores GABA_{A} total. Farmacológicamente, esta combinación parece ser equivalente al subtipo BZ2 como se ha definido anteriormente mediante la unión a radioligando, aunque el subtipo BZ2 también puede incluir ciertos grupos de subtipos que contienen \alpha5. Hasta hora el papel fisiológico de estos subtipos no ha estado claro porque no se conocen suficientes agonistas y antagonistas selectivos.
En la actualidad se cree que los agentes que actúan como agonistas de BZ en los subtipos \alpha1\beta\gamma2, \alpha2\beta\gamma o \alpha3\beta\gamma2 tendrán propiedades ansiolíticas deseables. Los compuestos que son moduladores del sitio de unión a benzodiazepina del receptor GABA_{A} actuando como agonistas BZ se denominan en lo sucesivo "agonistas de receptor GABA_{A}". Los agonistas del receptor GABA_{A} \alpha1-selectivos alpidem y zolpidem se prescriben clínicamente como agentes hipnóticos, lo que sugiere que al menos algo de la sedación asociada con fármacos ansiolíticos conocidos que actúan en el sitio de unión a BZ1 se media a través de receptores GABA_{A} que contienen la subunidad \alpha1. Por consiguiente, se considera que los agonistas del receptor GABA_{A} que interactúan más favorablemente con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con la subunidad \alpha1 serán eficaces en el tratamiento de la ansiedad con una propensión reducida a provocar sedación. Además, probablemente, los agentes que son agonistas inversos de la subfamilia \alpha5 serán más beneficiosos en la mejora de la cognición, por ejemplo en sujetos que padecen afecciones dementes tales como enfermedad de Alzheimer. Además, los agentes que son antagonistas o agonistas inversos en \alpha1 deben emplearse para invertir la sedación o hipnosis provocada por agonistas \alpha1.
Los compuestos de la presente invención, que son ligandos selectivos para receptores GABA_{A} se usan por lo tanto en el tratamiento y/o prevención de diversos trastornos del sistema nervioso central. Tales trastornos incluyen trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias a animales y otras fobias incluyendo fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés post-traumático y agudo, y trastorno de ansiedad generalizado o inducido por sustancias; neurosis; convulsiones; migrañas; trastornos depresivos y bipolares, por ejemplo trastorno depresivo mayor de un único episodio o recurrente, trastorno sistémico, trastornos maniacos bipolar I y bipolar II, y trastorno ciclotímico; trastornos psicóticos incluyendo esquizofrenia; neurodegeneración que surge a partir de una isquemia cerebral; trastorno de déficit de atención e hiperactividad; trastornos del habla, incluyendo tartamudeo; y trastornos del ritmo cardíaco, por ejemplo en sujetos que padecen los efectos del síndrome de desfase horario o un cambio de trabajo.
Otros trastornos para los que los ligandos selectivos para receptores GABA_{A} pueden ser beneficiosos incluyen dolor y nocicepción; emesis, incluyendo emesis aguda retrasada y anticipada, en particular emesis inducida por quimioterapia o radiación, así como náuseas por movimiento y náuseas post-operatorias y vómitos; trastornos de la alimentación incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; síndrome premenstrual; espasmos musculares o espasticidad , por ejemplo en pacientes parapléjicos; trastornos auditivos, incluyendo tinnitus y deterioro auditivo relacionado con la edad; incontinencia urinaria; y los efectos del abuso y dependencia de sustancias, incluyendo abstinencia del alcohol. Los ligandos selectivos para receptores GABA_{A} pueden ser beneficiosos en la mejora de la cognición, por ejemplo en sujetos que padecen afecciones dementes tales como la enfermedad de Alzheimer; y también pueden ser eficaces como premedicación antes de la anestesia o de procedimientos menores tales como endoscopia, incluyendo endoscopia gástrica.
Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos que pueden unirse al receptor GABA_{A} humano.
La presente invención proporciona una clase de derivados de imidazo-triazina que poseen propiedades de unión deseables en diversos subtipos del receptor GABA_{A.} Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen buena afinidad como ligandos por la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha del receptor GABA_{A} humano. Los compuestos de esta invención pueden interactuar de forma más favorable con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con la subunidad \alpha1; y/o pueden interactuar más favorablemente con la subunidad \alpha5 que con la subunidad \alpha1.
Los compuestos de la presente invención son ligandos del subtipo del receptor GABA_{A} que tienen una afinidad de unión (K_{i}) por la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5, medida en el ensayo descrito mas adelante en este documento, de 200 nM o menos, típicamente de 100 nM o menos, y de forma ideal de 20 nM o menos. Los compuestos de acuerdo con esta invención pueden tener una afinidad selectiva de al menos 2 veces, de forma adecuada de al menos 5 veces y de forma ventajosa de al menos 10 veces por la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 con respecto a la subunidad \alpha1. Sin embargo, los compuestos que no son selectivos en cuanto a su afinidad de unión por la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 con respecto a la subunidad \alpha1 también se abarcan dentro del alcance de la presente invención; tales compuestos mostrarán de forma deseable selectividad funcional en cuanto a eficacia cero o débil (positiva o negativa) en la subunidad \alpha1 y (i) un perfil agonista completo o parcial en la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o (ii) un perfil agonista inverso en la subunidad \alpha5.
El documento US 3.422.194 describe imidazo[1,2-b] como triazinas estructuralmente distinto para el tratamiento de la depresión.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal o profármaco del mismo:
1
en la que
X representa hidrógeno o halógeno;
Y representa un enlace químico, un átomo de oxígeno, o un engarce -NH-;
Z representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1-}c_{6}), alcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, carboxietenilo, alcoxi C_{2-6}-carbonilo, formilo, alquil C_{2-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-sulfonilo, amino, alquil C_{2-6}-carbonilamino, aminocarbonilo, di-alquil (C_{1-6})-aminocarbonilo o -CR^{a}=NOR^{b};
R^{1} representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -OR^{a}, -SR^{a}, -SOR^{a}, -SO_{2}R^{a}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{a}COR^{b}, -NR^{a}CO_{2}R^{b}, -COR^{a}, -CO_{2}R^{a}, -CONR^{a}R^{b} o -CR^{a}=NOR^{b}; y
R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico;
hidrocarburo representa alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}), indanilo, arilo o aril-alquilo (C_{1-6});
el grupo heterocíclico representa grupos heterocicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C_{1-6});
arilo representa fenilo o naftilo; y
heteroarilo representa piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo.
El grupo arilo o heteroarilo Z en los compuestos de la fórmula I anterior puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. Por ejemplo, el grupo Z puede estar no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes. Típicamente, el grupo Z estará no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes. Adecuadamente, el grupo Z está no sustituido o monosustituido. En una realización particular, Z está sustituido con dos sustituyentes.
Los sustituyentes adecuados en el grupo Z incluyen alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1-6}), alcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, carboxietenilo, alcoxi C_{2-6}-carbonilo, formilo, alquil C_{2-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-sulfonilo, amino, alquil C_{2-6}-carbonilamino, aminocarbonilo, di-alquil (C_{1-6})-aminocarbonilo y -CR^{a}=NOR^{b}.
Los sustituyentes representativos en el grupo Z incluyen alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1-6}), alcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, carboxietenilo, formilo, alquil C_{2-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-sulfonilo, amino, alquil C_{2-6}-carbonilamino y di-alquil (C_{1-6})-aminocarbonilo.
Los sustituyentes típicos en el grupo Z incluyen halógeno, ciano, nitro, amino, formilo, alcoxi C_{2-6}-carbonilo y -CR^{a}=NOR^{b}.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácidos que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención tienen un resto ácido, las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuater-
nario.
El término "hidrocarburo" como se usa en este documento incluye grupos cíclicos y de cadena lineal, ramificada que contienen hasta 18 átomos de carbono, adecuadamente hasta 15 átomos de carbono, y convenientemente hasta 12 átomos de carbono. Los grupos hidrocarburo adecuados incluyen alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}), indanilo, arilo y arilalquilo (C_{1-6}).
La expresión “un grupo heterocíclico” como se usa en este documento incluye grupos cíclicos que contienen hasta 18 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado preferiblemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. El grupo heterocíclico contiene adecuadamente hasta 15 átomos de carbono y convenientemente hasta 12 átomos de carbono, y preferiblemente se une a través de carbono. Los ejemplos grupos heterocíclicos adecuados incluyen grupos heterocicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}), heteroarilo y heteroarilalquilo (C_{1-6}).
Los grupos alquilo adecuados incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo y pentilo de cadena lineal o ramificada. Son grupos alquilo particulares metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo y 2,2-dimetilpropilo. Las expresiones derivadas tales como "alcoxi C_{1-6}", "alquil C_{1-6-}amino" y "alquil C_{1-6}-sulfonilo" se interpretarán en consecuencia.
Los grupos alquenilo adecuados incluyen grupos alquenilo de cadena lineal y ramificada que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos típicos ejemplos incluyen grupos vinilo, alilo y dimetilalilo.
Los grupos alquinilo adecuados incluyen grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen grupos etinilo y propargilo.
Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen grupos que contienen de 3 a 7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo particulares son ciclopropilo y ciclohexilo.
Los ejemplos típicos de grupos cicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}) incluyen ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo.
Los grupos indanilo particulares incluyen indan-1-ilo e indan-2-ilo.
Los grupos arilo particulares incluyen fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo.
Los grupos arilalquilo (C_{1-6}) particulares incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
Los grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
La expresión "heteroarilalquilo (C_{1-6})" como se usa en este documento incluye furilmetilo, furiletilo, tienilmetilo, tieniletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, tiazolilmetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, oxadiazolilmetilo, oxadiazoliletilo, tiadiazolilmetilo, tiadiazoliletilo, triazolilmetilo, triazoliletilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinolinilmetilo y isoquinolinilmetilo.
A su vez, los grupos hidrocarburo y heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, adamantilo, fenilo, halógeno, haloalquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ariloxi, ceto, alquilen C_{1-3}-dioxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxi C_{2-6}-carbonilo, alcoxi C_{2-6}-carbonilalquilo (C_{1-6}), alquil C_{2-6}-carboniloxi, arilcarboniloxi, aminocarboniloxi, alquil C_{2-6}-carbonilo, arilcarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, arilsulfonilo, -NR^{v}R^{w}, -NR^{v}COR^{w}, -NR^{v}CO_{2}R^{w}, -NR^{v}SO_{2}R^{w}, -CH_{2}NR^{v}SO_{2}R^{w}, -NHCONR^{v}R^{w}, -CONR^{v}R^{w}, -SO_{2}NR^{v}R^{w} y -CH_{2}SO_{2}NR^{v}R^{w}, donde R^{v} y R^{w} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o arilalquilo (C_{1-6}).
El término "halógeno" como se usa en este documento incluye flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente fluoro o cloro.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de la fórmula I anterior. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de fórmula I que pueden convertirse fácilmente in vivo en el compuesto deseado de fórmula I. Por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, se describen procedimientos convencionales para la elección y preparación de derivados de profármacos adecuados.
Por consiguiente, cuando los compuestos de acuerdo con la invención tienen al menos un centro asimétrico, pueden existir en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos de acuerdo con la invención poseen dos o más centros asimétricos, además pueden existir en forma de diastereoisómeros. Se entenderá que todos estos isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción se abarcan dentro del alcance de la presente invención.
Específicamente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IA o IB, o una sal o profármaco del mismo:
2
3
en la que X, Y, Z y R^{1} son como se han definido anteriormente.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IA representada anteriormente, o una sal o profármaco del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IB representada anteriormente, o una sal o profármaco del mismo.
Adecuadamente, X representa hidrógeno o fluoro. Adicionalmente, X puede representar cloro.
En una realización preferida, X representa fluoro.
En otra realización, X representa hidrógeno.
En una realización preferida, Y representa un enlace químico.
En otra realización, Y representa un átomo de oxígeno.
En una realización más, Y representa un engarce -NH-.
Los valores adecuados para el sustituyente Z incluyen fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cualquiera de esos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores representativos para el sustituyente Z incluyen fenilo, piridinilo, tienilo y tiazolilo, cualquiera de esos grupos puede estar opcionalmente sustituido. En una realización preferida, Z representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, especialmente fenilo monosustituido o disustituido, y en particular fenilo monosustituido. En otra realización preferida, Z representa piridinilo opcionalmente sustituido, particularmente piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo no sustituido, monosustituido o disustituido, y especialmente piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo no sustituido o monosustituido.
Adecuadamente, Z representa fenilo disustituido.
Adecuadamente, Z representa piridin-2-ilo disustituido.
Los ejemplos de sustituyentes individuales del grupo Z incluyen metilo, etilo, fluoro, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, nitro, ciano, carboxietenilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, metiltio, metilsulfonilo, amino, acetilamino, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo y -CH=NOH.
Los ejemplos de sustituyentes específicos en el grupo Z incluyen metilo, etilo, fluoro, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, nitro, ciano, carboxietenilo, formilo, acetilo, metiltio, metilsulfonilo, amino, acetilamino y dimetilaminocarbonilo.
Los ejemplos de sustituyentes adecuados en el grupo Z incluyen fluoro, cloro, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, formilo, metoxicarbonilo y -CH=NOH, especialmente fluoro y ciano.
Los ejemplos de sustituyentes típicos en el grupo Z incluyen cloro, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, formilo, metoxicarbonilo y -CH=NOH, especialmente ciano.
Los valores detallados de Z incluyen fluorofenilo, trifluorometilfenilo, hidroxifenilo, hidroximetil-fenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, nitrofenilo, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (ciano)(difluoro)fenilo, carboxietenil-fenilo, formilfenilo, acetilfenilo, metiltio-fenilo, metilsulfonil-fenilo, aminofenilo, acetilamino-fenilo, piridinilo, metilpiridinilo, fluoropiridinilo, difluoropiridinilo, cianopiridinilo, (amino)(cloro)piridinilo, piridazinilo, metoxipiridazinilo, pirimidinilo, cianopirimidinilo, pirazinilo, furilo, tienilo, ciano-tienilo, metoxicarbonil-tienilo, formil-tienilo, acetil-tienilo, tienil-CH=NOH, pirrolilo, pirazolilo, metil-pirazolilo, etil-pirazolilo, oxazolilo, dimetil-isoxazolilo, tiazolilo, nitro-tiazolilo, dimetilaminocarbonil-tiazolilo, imidazolilo, metil-oxadiazolilo, tiadiazolilo, metil-tiadiazolilo, triazolilo, metil-triazolilo y metil-tetrazolilo.
Los valores individuales de Z incluyen fluorofenilo, hidroxifenilo, hidroximetil-fenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, nitrofenilo, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (ciano)(difluoro)fenilo, carboxietenil-fenilo, formilfenilo, acetilfenilo, metiltio-fenilo, metilsulfonil-fenilo, aminofenilo, acetilamino-fenilo, piridinilo, metilpiridinilo, fluoropiridinilo, difluoropiridinilo, cianopiridinilo, piridazinilo, metoxipiridazinilo, pirimidinilo, cianopirimidinilo, pirazinilo, furilo, tienilo, formil-tienilo, acetil-tienilo, pirrolilo, pirazolilo, metil-pirazolilo, etil-pirazolilo, oxazolilo, dimetil-isoxazolilo, tiazolilo, nitro-tiazolilo, dimetilaminocarbonil-tiazolilo, imidazolilo, metil-oxadiazolilo, tiadiazolilo, metil-tiadiazolilo, triazolilo, metil-triazolilo y metil-tetrazolilo.
Los valores ilustrativos de Z incluyen trifluorometilfenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, piridinilo, cianopiridinilo, (amino)(cloro)piridinilo, ciano-tienilo, formil-tienilo, metoxicarbonil-tienilo, tienil-CH=NOH y tiazolilo.
Los valores específicos de Z incluyen trifluorometilfenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, piridinilo, (amino)(cloro)piridinilo, ciano-tienilo, formil-tienilo, metoxicarbonil-tienilo, tienil-CH=NOH y tiazolilo.
Los valores representativos de Z incluyen cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, piridinilo y cianopiridinilo. Los grupos Z ilustrativos incluyen 2-cianofenilo, 2-ciano-4-fluorofenilo, 2-ciano-5-fluorofenilo, 2-ciano-6-fluorofenilo, piridin-2-ilo, 3-cianopiridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo.
Un valor particular de Z es cianofenilo, especialmente 2-cianofenilo.
En una realización, Z representa (ciano)(fluoro)fenilo, especialmente 2-ciano-6-fluorofenilo. En otra realización, Z representa piridinilo. En una realización más, Z representa difluoropiridinilo, especialmente 3,5-difluoropiridin-2-ilo.
Adecuadamente, R^{1} representa hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, trifluorometilo, -OR^{a}, -COR^{a}, -CO_{2}R^{a} o -CR^{a}=NOR^{b}. Además, R^{1} puede representar hidrógeno.
Los valores típicos de R^{a} incluyen hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}. Adecuadamente, R^{a} representa hidrógeno o metilo.
Los valores típicos de R^{b} incluyen hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi-alquilo (C_{1-6}) y di-alquil (C_{1-6})-aminoalquilo (C_{1-6}). Adecuadamente, R^{b} representa hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo o dimetilaminoetilo. Los valores particulares de R^{b} incluyen hidrógeno, hidroxietilo y dimetilaminoetilo.
Los valores ilustrativos de R^{1} incluyen alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo (C_{1-6}), dihaloalquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), heteroarilo, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C_{1-6}, formilo, alquil C_{2-6}-carbonilo, alcoxi C_{2-6}-carbonilo y
-CR^{a}=NOR^{b}, donde R^{a} y R^{b} son como se han definido anteriormente. Además, R^{1} puede representar hidrógeno.
Los valores típicos de R^{1} incluyen hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroximetilo, difluoroetilo, hidroxietilo, fluoropropilo, hidroxipropilo, terc-butilo, furilo, cloro, metoxi, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y -CR^{2}=NOR^{3}, donde R^{2} representa hidrógeno o metilo y R^{3} representa hidrógeno, hidroxietilo o dimetilaminoetilo.
Los valores específicos de R^{1} incluyen metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroximetilo, hidroxietilo, furilo, cloro, metoxi, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y -CR^{2}=NOR^{3}, donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente.
Los valores representativos de R^{1} incluyen hidrógeno, metilo, difluoroetilo (especialmente 1,1-difluoroetilo), fluoropropilo (especialmente 2-fluoroprop-2-ilo), hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), terc-butilo y trifluorometilo.
Los valores particulares de R^{1} incluyen metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y hidroximetilo.
En una realización, R^{1} representa metilo. En otra realización, R^{1} representa trifluorometilo. En una realización más, R^{1} representa 2-hidroxiprop-2-ilo. En una realización más, R^{1} representa 2-fluoroprop-2-ilo.
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Una sub-clase preferida de compuestos de acuerdo con la invención se representa por los compuestos de fórmula IIA, y sales y profármacos de los mismos:
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en la que
X^{1} representa hidrógeno o fluoro;
Z es como se ha definido anteriormente;
R^{11} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo (C_{1-6}), dihaloalquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), heteroarilo, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C_{1-6}, formilo, alquil C_{2-6}-carbonilo, alcoxi C_{2-6}-carbonilo o -CR^{4}=NOR^{5};
R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{5} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi-alquilo (C_{1-6}) o
dialquil (C_{1-6})-aminoalquilo (C_{1-6}).
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula IIA que se ha representado anteriormente, o una sal o profármaco del mismo, en la que
R^{11} representa alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo (C_{1-6}), dihaloalquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), heteroarilo, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C_{1-6}, formilo, alquil C_{2-6}-carbonilo, alcoxi C_{2-6}-carbonilo o -CR^{4}=NOR^{5}; y
X^{1}, Z, R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente.
En una realización, X^{1} representa hidrógeno. En otra realización, X^{1} representa fluoro.
Adecuadamente, R^{4} representa hidrógeno o metilo.
Adecuadamente, R^{5} representa hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo o dimetilaminoetilo. Los valores particulares de R^{5} incluyen hidrógeno, hidroxietilo y dimetilaminoetilo.
Cuando R^{11} representa heteroarilo, este grupo es adecuadamente furilo.
Los valores ilustrativos de R^{11} incluyen hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroximetilo, difluoroetilo, hidroxietilo, fluoropropilo, hidroxipropilo, terc-butilo, furilo, cloro, metoxi, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y -CR^{2}=NOR^{3}, donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente.
Los valores representativos de R^{11} incluyen metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroximetilo, hidroxietilo, furilo, cloro, metoxi, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y -CR^{2}=NOR^{3}, donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente.
Los valores específicos de R^{11} incluyen hidrógeno, metilo, difluoroetilo (especialmente 1,1-difluoroetilo), fluoropropilo (especialmente 2-fluoroprop-2-ilo), hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), terc-butilo y trifluorometilo.
Los valores particulares de R^{11} incluyen metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y hidroximetilo.
En una realización, R^{11} representa metilo. En otra realización, R^{11} representa trifluorometilo. En una realización más, R^{11} representa 2-hidroxiprop-2-ilo. En una realización más, R^{11} representa 2-fluoroprop-2-ilo.
La presente invención proporciona ventajosamente un compuesto de fórmula IIA como se ha representado anteriormente, en la que X^{1} y R^{11} son como se han definido anteriormente; y
Z representa (ciano)(fluoro)fenilo, cianopiridinilo, fluoropiridinilo o difluoropiridinilo.
Un subgrupo representativo de los compuestos de la fórmula IIA anterior se representa mediante los compuestos de fórmula IIB, y sales y profármacos de los mismos:
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en la que X^{1} y R^{11} son como se han definido con respecto a la fórmula IIA anterior; y
R^{6} representa hidrógeno.
En una realización, R^{6} es hidrógeno.
Otro subgrupo representativo de los compuestos de la fórmula IIA anterior se representa mediante los compuestos de fórmula IIC, y sales y profármacos de los mismos:
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en la que X^{1} y R^{11} son como se han definido con respecto a la fórmula IIA anterior; y
R^{7} representa hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.
Los valores típicos de R^{7} incluyen hidrógeno, fluoro y metilo.
En una realización, R^{7} representa hidrógeno.
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Otro subgrupo representativo de los compuestos de la fórmula IIA anterior se representa mediante los compuestos de fórmula IID, y sales y profármacos de los mismos:
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en la que
X^{1} y R^{11} son como se han definido con respecto a la fórmula IIA anterior;
R^{8} representa hidrógeno o fluoro; y
R^{9} representa hidrógeno, fluoro o ciano.
En una realización, R^{8} representa hidrógeno y R^{9} representa fluoro.
En otra realización, R^{8} representa fluoro y R^{9} representa hidrógeno.
En una realización preferida, R^{8} y R^{9} representan ambos fluoro.
En una realización más, R^{8} y R^{9} representan ambos hidrógeno.
En una realización más, R^{8} representa hidrógeno y R^{9} representa ciano.
Otra sub-clase de compuestos de acuerdo con la invención se representa mediante los compuestos de fórmula IIE, y sales y profármacos de los mismos:
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en la que Z, X^{1} y R^{11} son como se han definido anteriormente.
Los compuestos específicos dentro del alcance de la presente invención incluyen:
3'-(2-metilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo;
3'-(3-metilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo;
3-(1-fluoro-1-metiletil)-7-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
2'-fluoro-5'-(imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo;
7-[4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
2'-fluoro-3'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2-[2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b]triazin-7-il)fenil]-nicotinonitrilo;
3-(1,1-difluoroetil)-7-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
3-terc-butil-7-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
3-terc-butil-7-[4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
2-{7-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il}propan-2-ol;
2-{7-[4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il}propan-2-ol;
2'-fluoro-5'-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo;
2-{7-[2-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il}propan-2-ol;
2-{2-fluoro-5-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]fenil}nicotinonitrilo;
7-[6-fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenil-3-il]-3-trifluorometil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
3'-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo;
2-{7-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il}propan-2-ol;
4-{2-fluoro-5-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]fenil}nicotinonitrilo;
6,2'-difluoro-5'-[3-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo;
7-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-3-(1-fluoro-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
4,6,2'-trifluoro-5'-[3-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo;
2-{7-[4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il}propan-2-ol;
2-{7-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il}propan-2-ol;
2-[7-(4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il]-propan-2-ol;
2-[7-(4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il]-propan-2-ol;
2-[7-(4-fluoro-3-(pirimidin-4-il)fenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il]-propan-2-ol;
2-[7-(4-fluoro-3-(piridazin-4-il)fenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il]-propan-2-ol;
4-{2-fluoro-5-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]fenil}pirimidina-5-carbonitrilo;
2-{7-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il}-propan-2-ol;
7-[3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-cloro-3-(piridin-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]-triazina;
7-[3-(piridin-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-([1,2,4]triazol-1-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(imidazol-1-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(pirrol-1-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(piridin-4-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(tiazol-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(pirazol-1-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(oxazol-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(fur-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(2-metiltetrazol-5-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(4-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(2-metiltetrazol-5-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(tiazol-4-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(5-nitrotiazol-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(5-dimetilaminocarboniltiazol-2-il)-4-fluorofenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(tiazol-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(tien-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(tien-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(fur-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(4-metilpiridin-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(piridin-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(pirazin-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(4-fluoropiridin-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(tiazol-4-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(1-metilpirazol-4-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(imidazol-1-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(1-etilpirazol-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-([1,2,3]tiadiazol-4-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(5-metil-[1,2,4]tiadiazol-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[2-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-(2'-metoxibifenil-3-il)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
1-[3'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-3-il]etanona;
3'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-4-carbaldehído;
7-(2-fluoro-3',4'-dimetoxibifenil-5-il)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
1-[2'-fluoro-5'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-3-il]etanona;
ácido 3-[2'-fluoro-5'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-3-il]acrílico;
2'-fluoro-5'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-4-carbaldehído;
2'-fluoro-5'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-3-ilamina;
N-[3'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-3-il]acetamida;
3'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbaldehído;
[3'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-4-il]-metanol;
1-[3'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-4-il]-etanona;
3-[3-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenil]tiofeno-2-carbaldehído;
3'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-4-carbonitrilo;
7-[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(3-metoxipiridazin-5-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-(2-fluoro-4'-metoxibifenil-5-il)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(fur-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-(2-fluoro-4'-metiltiobifenil-5-il)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-(2-fluoro-2'-metoxibifenil-5-il)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
1-{5-[2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)-fenil]tien-2-il}etanona;
7-(2,4'-difluorobifenil-5-il)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
2'-fluoro-5'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-4-ol;
7-(3'-nitrobifenil-3-il)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
y sales y profármacos de los mismos.
También se proporciona por la presente invención un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de la ansiedad que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo.
También se proporciona por la presente invención un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de convulsiones (por ejemplo, en un paciente que padece epilepsia o un trastorno relacionado) que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo.
La afinidad de unión (K_{i}) de los compuestos de acuerdo con la presente invención por la subunidad \alpha3 del receptor GABA_{A} humano es convenientemente como se mide en el ensayo descrito mas adelante en este documento. La afinidad de unión por la subunidad \alpha3 (K_{i}) de los compuestos ansiolíticos de la invención es idealmente de 50 nM o menos, preferiblemente de 10 nM o menos, y mas preferiblemente de 5 nM o menos.
Los compuestos ansiolíticos de acuerdo con la presente invención suscitarán de forma ideal al menos un 40%, preferiblemente al menos un 50%, y más preferiblemente al menos un 60%, de la potenciación de la respuesta CE_{50} de GABA en líneas celulares recombinantes transfectadas de forma estable que expresan la subunidad \alpha3 del receptor GABA_{A} humano. Además, los compuestos de la invención suscitarán de forma ideal al menos un 30%, preferiblemente al menos un 20%, y mas preferiblemente al menos un 10% de la potenciación de la respuesta CE_{20} de GABA en líneas celulares recombinantes transfectadas de forma estable que expresan la subunidad \alpha1 del receptor GABA_{A} humano.
La potenciación de la respuesta CE_{20} de GABA en líneas celulares transfectadas de forma estable que expresan las subunidades \alpha3 y \alpha1 del receptor GABA_{A} humano pueden medirse convenientemente mediante procedimientos análogos al protocolo descrito en Wafford y col., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670-678. El procedimiento se realizará de forma adecuada utilizando cultivos de células eucariotas transfectadas de forma estable, típicamente de fibroblastos Ltk^{-} de ratón transfectados de forma estable.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención muestran actividad ansiolítica, como puede demostrarse mediante una respuesta positiva en el ensayo de laberinto elevado en cruz y ensayo de suspensión condicionado de la bebida (cf. Dawson y col, Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117). Además, probablemente los compuestos de la invención serán sustancialmente no sedantes, como puede confirmarse mediante un resultado apropiado obtenido del ensayo de sensibilidad de respuesta (atracción de cadena) (cf. Bayley y col., J. Psychopharmacol., 1996, 10, 206-213).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención también pueden mostrar actividad anticonvulsiva. Esto puede demostrarse mediante la capacidad para bloquear ataques inducidos por pentilentetrazol en ratas y ratones, siguiendo un protocolo análogo al descrito por Bristow y col. en J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 592-501.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de trastornos cognitivos, incluyendo afecciones dementes tales como enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La mejora de la cognición puede demostrarse ensayando los compuestos en el laberinto acuático de Morris como se informa por McNamara y Skelton, Psychobiology, 1993, 21, 101-108. En el documento WO 96/25948 se describen más detalles de la metodología relevante.
Los trastornos cognitivos para los que los compuestos de la presente invención pueden ser beneficiosos incluyen delirio, demencia, trastornos amnésicos y déficits de atención, incluyendo déficits de memoria relacionados con la edad, debido a lesión traumática, apoplejía, enfermedad de Parkinson y síndrome de Down. Cualquiera de estas afecciones se le puede atribuir al abuso o abstinencia de sustancias. Los ejemplos de demencia incluyen demencia del tipo de la de la enfermedad de Alzheimer con inicio temprano o tardío, y demencia vascular, cualquiera de los cuales puede no ser complicada o estar acompañada por delirio, alucinaciones o estado emocional deprimido; y demencia debida a la enfermedad por VIH, traumatismo craneal, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Creutzfeld-Jakob.
Para suscitar sus efectos de comportamiento, los compuestos de la invención serán de forma ideal penetradores del cerebro; es decir, estos compuestos podrán atravesar la denominada "barrera ematoencefálica". Preferiblemente, los compuestos de la invención podrán ejercer su acción terapéutica beneficiosa siguiendo la administración por vía oral.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención junto con un vehículo farmacéuticamente asociado. Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol medido o pulverizadores líquidos, gotas, ampollas, dispositivos de auto inyección o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración mediante inhalación o insuflación. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes de compresión convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se refiere a esas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa regularmente a través de la composición de forma que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Después esta composición de preformulación sólida se subdivide en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contiene de 0,1 aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las formas de dosificación unitaria típicas contienen de 1 a 100 mg, por ejemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg, del ingrediente activo. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición pueden recubrirse o pueden estar compuestos de otra forma para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externa, estando este último en forma de una envuelta sobre el anterior. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa entérica que sirve para resistir a la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto en el duodeno o se retrase en la liberación. Pueden usarse diversos materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales diversos ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con tales materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para administración por vía oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinil-pirolidona o gelatina.
En el tratamiento de trastornos neurológicos, un nivel adecuado de dosificación es de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg al día, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg al día, y especialmente de aproximadamente 0,05 a 5 mg/kg al día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV:
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en la que X, Y, Z y R^{1} son como se han definido anteriormente, L^{1} representa un grupo saliente adecuado, y M^{1} representa un resto ácido bórico -B(OH)_{2} o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo pinacol o neopentilglicol, o M^{1} representa -Sn(Alk)_{3} donde Alk representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, típicamente n-butilo; en presencia de un catalizador de metal de transición.
El grupo saliente L^{1} es típicamente un átomo de halógeno, por ejemplo bromo.
El catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre los compuestos III y IV es adecuadamente tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0). La reacción se realiza convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como N,N-dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, ventajosamente en presencia de fosfato potásico, carbonato sódico o yoduro de cobre (I). Como alternativa, el catalizador de metal de transición empleado puede ser dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), en cuyo caso la reacción puede realizarse convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, típicamente en presencia de fosfato potásico.
En un procedimiento alternativo, los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que Y representa un enlace químico pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI:
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en las que X, Z, R^{1}, L^{1} y M^{1} son como se han definido anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre los compuestos III y IV.
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En otro procedimiento, los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que Y representa un átomo de oxígeno pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula VII:
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en la que X y R^{1} son como se han definido anteriormente.
La reacción se realiza convenientemente en condiciones básicas, por ejemplo usando hidruro sódico en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, típicamente a una temperatura elevada que puede estar en la región de 120ºC.
En un procedimiento más, los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que Y representa un engarce -NH- pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula VIII:
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en la que X y R^{1} son como se han definido anteriormente.
Con respecto a la reacción entre los compuestos VI y VIII, el grupo saliente L^{1} en los compuestos de fórmula VI puede representar adecuadamente fluoro.
La reacción entre los compuestos VI y VIII se realiza convenientemente calentando los reactivos, típicamente a una temperatura en la región de 120ºC, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida.
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Cuando M^{1} en los intermedios de fórmula IV y V anteriores representa un resto ácido bórico -B(OH)_{2} o un éster cíclico del mismo formado con pinacol o neopentilglicol, el compuesto pertinente IV o V pueden prepararse haciendo reaccionar bis(pinacolato)diboro o bis(neopentilglicolato)diborano respectivamente con un compuesto de fórmula IVA o VA:
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en la que X, Y, Z y R^{1} son como se han definido anteriormente, y L^{2} representa hidroxi o un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición.
Cuando L^{2} representa un grupo saliente, éste es típicamente trifluorometanosulfoniloxi (trifliloxi); o un átomo de halógeno tal como bromo.
El catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre bis(pinacolato)diboro o bis(neopentilglicolato)diborano y el compuesto IVA o VA es adecuadamente dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio (II). La reacción se realiza convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano, opcionalmente mezclado con dimetilsulfóxido, típicamente en presencia de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y/o acetato potá-
sico.
Cuando L^{2} en los intermedios de fórmula VA anterior representa trifliloxi, el compuesto pertinente VA pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto apropiado de fórmula VII como se ha definido anteriormente con N-fenil-triflilimida, típicamente en presencia de trietilamina; o con anhídrido tríflico, típicamente en presencia de piridina. Pueden utilizarse condiciones análogas para convertir un intermedio de la fórmula IVA anterior en la que L^{2} representa hidroxi en el compuesto correspondiente en el que L^{2} representa trifliloxi.
Los intermedios de la fórmula VII anterior pueden prepararse adecuadamente a partir del precursor sustituido con metoxi apropiado de fórmula IX:
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en la que X y R^{1} son como se han definido anteriormente; por tratamiento con tribromuro de boro, típicamente en cloroformo; o con bromuro de hidrógeno, típicamente en ácido acético a reflujo.
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Los intermedios de fórmula VIII y IX anterior pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III como se ha definido anteriormente con el compuesto apropiado de fórmula X:
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en la que X y M^{1} son como se han definido anteriormente, e Y^{1} representa amino o metoxi; en presencia de un catalizador de metal de transición; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre los compuestos III y IV.
Cuando L^{1} en los intermedios de la fórmula III anterior representa bromo, este compuesto puede prepararse por bromación del compuesto correspondiente de fórmula XI:
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en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente; típicamente por tratamiento con bromo en ácido acético, en presencia de acetato sódico y opcionalmente también bromuro potásico.
Los intermedios de fórmula XI pueden prepararse haciendo reaccionar bromoacetaldehído con el compuesto requerido de fórmula XII:
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en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente.
La reacción se realiza convenientemente calentando los reactivos en 1,2-dimetoxietano, o un alcanol inferior tal como metanol y/o etanol, a una temperatura típicamente en el intervalo de 60-80ºC.
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En otro procedimiento más, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XII como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula XIII:
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en la que X, Y y Z son como se han definido anteriormente, y L^{3} representa un grupo saliente adecuado; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre bromoacetaldehído y el compuesto XII.
El grupo saliente L^{3} es adecuadamente un átomo de halógeno, por ejemplo bromo.
En otro procedimiento más, los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que X representa hidrógeno y R^{1} representa un resto arilo o heteroarilo pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIV con un compuesto de fórmula XV:
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en la que Y y Z son como se han definido anteriormente, R^{1a} representa un resto arilo o heteroarilo, y L^{4} representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición.
El grupo saliente L^{4} es típicamente un átomo de halógeno, por ejemplo cloro.
El catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre los compuestos XIV y XV es adecuadamente tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0), en cuyo caso la reacción se realiza convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano, típicamente en presencia de tri-terc-butilfosfina y carbonato de cesio.
Cuando L^{4} en los compuestos de la fórmula XV anterior representa un átomo de halógeno, estos compuestos se corresponden con los compuestos de fórmula I definida anteriormente en la que R^{1} representa halógeno, y pueden prepararse por tanto mediante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención.
En un procedimiento más, los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que Y representa un enlace químico pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VA como se ha definido anteriormente, en la que L^{2} representa un grupo saliente adecuado, con un compuesto de fórmula M^{1}-Z, en la que Z y M^{1} son como se han definido anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre los compuestos III y IV.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que Y representa un enlace químico y Z representa pirrol-1-ilo pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII como se ha definido anteriormente con 2,5-dimetoxitetrahidrofurano. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como ácido acético.
Cuando no están disponibles en el mercado, los materiales de partida de fórmula VI, X, XII, XIII y XIV pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos adjuntos, o mediante procedimientos convencionales conocidos en la técnica.
Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula I obtenido inicialmente de cualquiera de los procedimientos anteriores puede elaborarse posteriormente, cuando sea apropiado, en otro compuesto de fórmula I mediante técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa alcoxi C_{2-6}-carbonilo obtenido inicialmente puede reducirse con hidruro de litio y aluminio dando el correspondiente compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa hidroximetilo. Después, este último compuesto puede oxidarse dando el correspondiente compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa formilo por tratamiento con dióxido de manganeso. El derivado de formilo obtenido de esta manera puede condensarse con un derivado hidroxilamina de fórmula H_{2}N-OR^{b} para proporcionar un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa -CH=NOR^{b}. Como alternativa, el compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa formilo puede hacerse reaccionar con un reactivo de Grignard de fórmula R^{a}MgBr para proporcionar un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa -CH(OH)R^{a}, y a su vez este compuesto puede oxidarse usando dióxido de manganeso dando el compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{1} representa -COR^{a}. Después, este último compuesto puede condensarse con un derivado hidroxilamina de fórmula H_{2}N-OR^{b} para proporcionar un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa -CR^{a}=NOR^{b}. Un compuesto de fórmula I en la que el resto Z está sustituido con aminocarbonilo (-CONH_{2}) puede convertirse en el correspondiente compuesto de fórmula I en la que Z está sustituido con ciano por tratamiento con óxido de dibutilestaño, típicamente en tolueno a reflujo.
Cuando se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención, el producto deseado puede separarse de la misma en una etapa apropiada mediante procedimientos convencionales tales como HPLC preparativa; o cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema disolvente apropiado.
Cuando los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, éstos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los nuevos compuestos pueden prepararse en forma racémica, o los enantiómeros individuales pueden prepararse por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los nuevos compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas convencionales tales como HPLC preparativa, o la formación de pares diastereoméricos por formación de la sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los nuevos compuestos también pueden resolverse por formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido de separación cromatográfica y retirada del auxiliar quiral.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas concernientes. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons, 1991. Los grupos protectores pueden retirarse en una etapa posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con esta invención inhiben potentemente la unión de [^{3}H]-flumazenilo al sitio de unión a benzodiazepina de los receptores GABA_{A} humanos que contienen la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 expresada de forma estable en células Ltk^{-}.
Reactivos
\bullet
Solución salina tamponada con fosfato (PBS)
\bullet
Tampón de ensayo: KH_{2}PO_{4} 10 mM, KCl 100 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente.
\bullet
[^{3}H]-Flumazenilo (18 nM para células \alpha1\beta3\gamma2; 18 nM para células \alpha2\beta3\gamma2; 10 nM para células \alpha3\beta3\gamma2; 10 nM para células \alpha5\beta3g\gamma2) en tampón de ensayo.
\bullet
Flunitrazepam 100 \muM en tampón de ensayo.
\bullet
Células resuspendidas en tampón de ensayo (1 bandeja a 100 ml).
Recogida de células
El sobrenadante se retira de las células. Se añade PBS (aproximadamente 20 ml). Las células se raspan y se colocan en un tubo de centrífuga de 50 ml. El procedimiento se repite con 10 ml más de PBS para asegurarse de que se retiran la mayoría de las células. Las células se sedimentan mediante centrifugación durante 20 minutos a 3000 rpm en una centrifuga de sobremesa, y después se congela si se desea. Los sedimentos se resuspenden en 10 ml de tampón por bandeja (25 cm x 25 cm) de células.
Ensayo
Puede realizarse en placas de 96 pocillos profundos o en tubos. Cada tubo contiene:
\bullet
300 \mul de tampón de ensayo.
\bullet
50 \mul de [^{3}H]-flumazenilo (concentración final para \alpha1\beta3\gamma2: 1,8 nM; para \alpha2\beta3\gamma2: 1,8 nM; para \alpha3\beta3\gamma2: 1,0 nM; para \alpha5\beta3\gamma2: 1,0 nM).
\bullet
50 \mul de tampón o vehículo disolvente (por ejemplo DMSO al 10%) si los compuestos se disuelven en DMSO al 10% (total); compuesto de ensayo o flunitrazepam (para determinar la unión no especifica), 10 \muM de concentración final.
\bullet
100 \mul de células.
Los ensayos se incuban durante 1 hora a 40ºC, después se filtran usando un recolector de células Tomtec o Brandel en filtros GF/B seguido de 3 x 3ml de lavados con tampón de ensayo enfriado con hielo. Los filtros se secan y se contabilizan mediante recuento por escintilación de líquidos. Los valores esperados para la unión total son de 3000-4000 dpm para los recuentos totales y menores de 200 dpm para la unión no especifica si se usa el recuento por escintilación de líquidos, o de 1500–2000 dpm para los recuentos totales y menores de 200 dpm para la unión especifica si se contabilizan con escintilador sólido meltilex. Los parámetros de unión se determinan mediante análisis de regresión de mínimos cuadrados no lineal, a partir de lo cual puede calcularse la constante de inhibición K_{i} para cada compuesto de ensayo.
Los compuestos de los ejemplos adjuntos se ensayaron en el ensayo anterior, y se descubrió que todos tenían un valor de K_{i} para el desplazamiento de [^{3}H]-flumazenilo de la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 del receptor GABA_{A} humano de 100 nM o menos.
Ejemplo 1 3'-(2-Metilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo y 3'-(3-metilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo a) 2- y 3-Metilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Una mezcla agitada de bromoacetaldehído dietil acetal (5,10 ml, 32,9 mmol) en ácido bromhídrico concentrado (1,62 ml) y agua (1,62 ml) se calentó a reflujo durante 2 h y después se vertió en etanol (54 ml). La solución se neutralizó a pH 7 con carbonato ácido sódico sólido y después se filtró. Al filtrado se le añadió una mezcla 1:1 de 3-amino-5-metil-1,2,4-triazina y 3-amino-6-metil-1,2,4-triazina (1,5210 g, 13,8 mmol) (preparada a partir de aldehído pirúvico y bicarbonato de aminoguanidina como se describe por J. Daunis y col., Bull. Soc. Chim. Fr., 1969, 10, 3675) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 18 h. Después de dejar enfriar, a la mezcla se le añadió gel de sílice, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se introdujo en una columna ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}), dando 0,2887 g (16%) de los compuestos del título en forma de una mezcla 71:29: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,64 y 2,69 (3H, dos s), 7,86 (1H, dos m), 7,89 y 7,92 (1H, dos d, J 1,1 Hz), 8,24 y 8,33 (1H, dos s); EM (EN+) m/z 135 [M+H]^{+}.
b) 7-Bromo-2-metilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina y 7-bromo-3-metil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
A una solución de la mezcla 71:29 de 2- y 3-metilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,256 g, 1,91 mmol) en ácido acético (3 ml) se le añadió acetato sódico (0,252 g, 3,07 mmol) y después, gota a gota durante 3 min, bromo (109 \mul, 2,12 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado (135 ml) y acetato de etilo (150 ml). La fase acuosa (pH 8) se extrajo de nuevo con acetato de etilo (150 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc), proporcionando 0,2623 g (66%) de los compuestos del título en forma de una mezcla 74:26: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,72 (3H, s), 7,86 (1H, dos m), 7,89 y 7,93 (1H, dos s), 8,35 y 8,36 (1H, dos s); EM (EN+) m/z 213/215 [M+H]^{+}.
c) 3'-(2-Metilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo y 3'-(3-metilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo
Una mezcla de 2-bromobenzonitrilo (9,1 g, 50 mmol), ácido 3-aminobencenobórico monohidrato (11,6 g, 75 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (1,73 g, 1,5 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (50 ml) y carbonato sódico acuoso 2 M (25 ml) se calentó a 80ºC durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (400 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (400 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó al vacío. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 0-25%/isohexano) dio 9,5 g (98%) de 3'-aminobifenil-2-carbonitrilo en forma de un aceite incoloro que solidificó tras un periodo de reposo, proporcionando un sólido blanco: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,79 (2H, a), 6,75 (1H, ddd, J 8, 3, 1 Hz), 6,84 (1H, dd, J 3, 3 Hz), 6,92 (1H, dd, J 8, 3 Hz), 7,25 (1H, dd, J 8, 8 Hz), 7,40 (1H, ddd, J 8, 8, 1 Hz), 7,50 (1H, dd, J 8, 1 Hz), 7,62 (1H, ddd, J 8, 8, 1 Hz), 7,73 (1H, dd, J 8, 1 Hz).
Una solución de 3'-aminobifenil-2-carbonitrilo (10,9 g, 56 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se trató con una solución de ácido sulfúrico acuoso al 25% (150 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0ºC antes de tratarse gota a gota durante 10 minutos con una solución de nitrito sódico (4,6 g, 67 mmol) en agua (10 ml). Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos, la reacción se vertió en agua caliente (70ºC) (500 ml). Después de la refrigeración a temperatura ambiente, el producto se extrajo en acetato de etilo (500 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (300 ml) y después con salmuera (300 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). La filtración y la evaporación al vacío proporcionaron 7,1 g (65%) de 3'-hidroxibifenil-2-carbonitrilo en forma de un aceite oscuro: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,40 (1H, a), 6,92 (1H, ddd, J 8, 3, 1 Hz), 7,04 (1H, dd, J 3, 3 Hz), 7,11 (1H, ddd, J 8, 3, 1 Hz), 7,35 (1H, dd, J 8, 8 Hz), 7,44 (1H, ddd, J 8, 8, 1 Hz), 7,51 (1H, dd, J 8, 1 Hz), 7,64 (1H, ddd, J 8, 8, 1 Hz), 7,75 (1H, dd, J 8, 1 Hz).
Se disolvieron 3'-hidroxibifenil-2-carbonitrilo (0,48 g, 2,47 mmol) y piridina seca (0,98 g, 12,35 mmol) en diclorometano (7 ml) y se enfriaron a 0ºC antes de la adición gota a gota de anhídrido trifluorometanosulfónico (1,04 g, 3,70 mmol) durante 5 min. La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 min y después a 25ºC durante 1 h. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (150 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (150 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío, dando un aceite pardo. La purificación por cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 0-30%/isohexano) dio 544 mg (67%) de 2'-cianobifenil-3-il éster del ácido trifluorometanosulfónico en forma de un aceite amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37 (1H, ddd, J 8, 3, 1 Hz), 7,39 (1H, dd, J 3, 3 Hz), 7,50-7,60 (2H, m), 7,61-7,65 (2H, m), 7,64 (1H, td, J 8, 1 Hz), 7,80 (1H, dd, J 8, 1 Hz).
Se disolvieron 2'-cianobifenil-3-il éster del ácido trifluorometanosulfónico (0,55 g, 1,66 mmol), acetato potásico (0,49 g, 4,98 mmol) y bis(pinacolato)diboro (0,55 g, 2,16 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 15 min. Después, se añadieron aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (41 mg, 0,05 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (28 mg, 0,05 mmol) y la mezcla se calentó a 85ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío, dando 0,51 g (100%) de 3'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo en forma de un aceite negro. Este aceite se disolvió en suficiente N,N-dimetilacetamida, dando una solución madre 0,5 M.
Una mezcla agitada 74:26 de 7-bromo-2-metilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina y 7-bromo-3-metilimidazo[1,2-b]
[1,2,4]triazina (0,2623 g, 1,23 mmol), fosfato potásico secado (0,52 g, 2,46 mmol) y una solución 0,5 M de 3'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-2-carbonitrilo en N,N-dimetilacetamida (4,92 ml, 2,46 mmol) se desgasificó por evacuación y rellenado tres veces con nitrógeno. Después, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (70 mg, 0,061 mmol) y la mezcla se desgasificó con dos ciclos más de evacuación-rellenado antes de calentar a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 24 h. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc), dando 0,1551 g (41%) de los compuestos del título en forma de una mezcla. Ésta podría separarse por HPLC preparativa sobre una columna ABZ+ plus (250 x 21 mm i.d.) eluyendo con MeCN al 40%/H_{2}O (+ TFA al 0,1%) a 20 ml/min. Datos para los compuestos del título:
3'-(2-Metilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,72 (3H, s), 7,50 (1H, td, J 7,6, 1,3 Hz), 7,59-7,67 (3H, m), 7,70 (1H, td, J 7,7, 1,4 Hz), 7,82 (1H, dd, J 7,8, 1,0 Hz), 8,14 (1H, dt, J 7,6, 1,6 Hz), 8,29 (2H, m), 8,37 (1H, s); EM (EN+) m/z 312 [M+H]^{+}.
3'-(3-Metilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo: p.f. 211-216ºC (CH_{2}Cl_{2}-EtOAc-isohexano); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,73 (3H, s), 7,50 (1H, td, J 7,6, 1,3 Hz), 7,59-7,66 (3H, m), 7,70 (1H, td, J 7,7, 1,4 Hz), 7,82 (1H, dd, J 7,8, 1,4 Hz), 8,10 (1H, dt, J 7,6, 1,5 Hz), 8,29 (2H, t, J 1,4 Hz), 8,26 (1H, s), 8,36 (1H, s); EM (EN+) m/z 312 [M+H]^{+}.
Ejemplo 2 2'-Fluoro-5'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo a) 3-Amino-5-trifluorometil-1,2,4-triazina
A una solución agitada de acetato sódico trihidrato (22,62 g, 166,2 mmol) en agua (80 ml) se le añadió 1,1-dibromo-3,3,3-trifluoroacetona (21,57 g, 79,9 mmol). La solución se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 30 min, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de añadir bicarbonato de aminoguanidina sólido (10,88 g, 79,9 mmol). La solución amarilla pálida resultante (pH 5) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se añadió una solución acuosa 4 N de NaOH (40 ml, 160 mmol) provocando la aparición de un precipitado. La mezcla (pH 10) se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 39 h más. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a 60ºC al vacío, dando 6,96 g de una mezcla de dos isómeros en una relación 28:72. Ésta se purificó además por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 30%/isohexano) y después se recristalizó en etanol, proporcionando 3,53 g (27%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,00 (2H, s a), 9,08 (1H, s).
b) 3-Trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Una mezcla agitada de bromoacetaldehído dietil acetal (2,30 ml, 14,8 mmol) en ácido bromhídrico concentrado (0,73 ml) y agua (0,73 ml) se calentó a reflujo durante 2 h y después se vertió en etanol (25 ml). La solución se neutralizó a pH 7 con carbonato ácido sódico sólido y después se filtró. Al filtrado se le añadió 3-amino-5-trifluorometil-1,2,4-triazina (1,0079 g, 6,14 mmol) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 20 h y después a 80ºC durante 23 h. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 35-50%/isohexano), dando 0,2593 g (22%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20 (1H, d, J 0,8 Hz), 8,30 (1H, d, J 0,9 Hz), 8,73 (1H, s).
c) 7-Bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
A una solución de 3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,2211 g, 1,18 mmol) en ácido acético (6 ml) se le añadieron acetato sódico (0,1470 g, 1,79 mmol) y después bromo (90,8 \mul, 1,76 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y después se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La fase acuosa (pH 9) se extrajo de nuevo con acetato de etilo (100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 25%/isohexano), proporcionando 0,2073 g (66%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,30 (1H, s), 8,83 (1H, s).
d) 2'-Fluoro-5'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il)bifenil-2-carbonitrilo
Una mezcla de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno (A. Groweiss, Org. Process Res. Dev., 2000, 4, 30-33) (50,10 g, 0,228 mol), acetato potásico secado (44,70 g, 0,455 mol) y bis(pinacolato)diboro (59,16 g, 0,233 mol) en 1,4-dioxano (539 ml) y dimetilsulfóxido (11 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la mezcla durante 1 h. Se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (5,58 g, 6,83 mmol) y la mezcla se agitó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 18,5 h, añadiendo más bis(pinacolato)diboro (7,34 g, 0,029 mol) después de 2,5 h. Después de dejar enfriar, la mezcla se filtró a través de papel de fibra de vidrio y el sólido se lavó con un poco de con un poco de diclorometano. Los filtrados combinados se evaporaron al vacío y el residuo se repartió entre NaOH acuoso 2 M (800 ml) y éter dietílico (800 ml). Después, la fase acuosa se acidificó a pH 6 con ácido clorhídrico concentrado (120 ml), provocando que precipitara un sólido. Después de dejar en el frigorífico durante 3 días, el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, dejando 54,82 g (90%) de 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano: ^{1}H RMN (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,33 (12H, s), 7,48 (1H, m), 8,40-8,45 (2H, m).
Una mezcla de 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (37,62 g, 0,141 mol), 2-bromobenzonitrilo (35,30 g, 0,194 mol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (5,85 g, 5,06 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (350 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (150 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la mezcla durante 30 min. Después, la mezcla se agitó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 15 h. Después de dejar enfriar, la mezcla se repartió entre diclorometano (500 ml) y agua (400 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y después se pasó a través de una capa de Florisil®, lavando el producto con más diclorometano. Los filtrados se evaporaron al vacío y el residuo se trituró con éter dietílico (100 ml) e isohexano (100 ml). El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con Et_{2}O al 50%/isohexano y se secó al vacío, dando 14,82 g (43%) de 2'-fluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo en forma de un sólido blanco. Los filtrados combinados se concentraron al vacío hasta aproximadamente 100 ml y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con Et_{2}O al 20%/isohexano y se secó al vacío, dando 0,94 g más (3%) del producto. Los filtrados se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 10-15%/isohexano), proporcionando 3,07 g más (9%) del producto: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (1H, t, J 8,5 Hz), 7,53 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,59 (1H, td, J 7,7, 1,1 Hz), 7,74 (1H, td, J 7,7, 1,3 Hz), 7,84 (1H, dd, J 7,7, 0,9 Hz), 8,34-8,39 (2H, m).
A una suspensión agitada de 2'-fluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo (18,71 g, 77,2 mmol) en THF (150 ml) y etanol (150 ml) se le añadió cloruro de estaño (II) dihidrato (52,42 g, 232,4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22,5 h. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se trató con NaOH acuoso 2 N enfriado con hielo (800 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h y después se extrajo con diclorometano (2 x 800 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado (200 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se recristalizó en tolueno caliente (100 ml), proporcionando 11,33 g (69%) de 5'-amino-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,65 (2H, s a), 6,67-6,73 (2H, m), 7,00 (1H, t, J 9,0 Hz), 7,46 (1H, td, J 7,6, 1,1 Hz), 7,49 (1H, d, J 7,4 Hz), 7,64 (1H, td, J 7,7, 1,3 Hz), 7,76 (1H, dd, J 7,7, 0,7 Hz).
A una solución de 5'-amino-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (11,17 g, 52,6 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) se le añadió ácido bromhídrico al 48% (250 ml) y la suspensión resultante se enfrió a 2ºC, mientras se agitaba con un agitador de aire. A esto se le añadió, gota a gota durante 20 min, una solución de nitrito sódico (4,18 g, 60,6 mmol) en agua (11 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Después, la mezcla se agitó a 2±2ºC durante 2 h antes de añadir una solución enfriada (5ºC) de bromuro de cobre (I) purificado y preparado recientemente (25,40 g, 177,1 mmol) en ácido bromhídrico al 48% (75 ml). La mezcla se agitó a 1\pm1ºC durante 10 min antes de calentar a 47ºC durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua enfriada con hielo (1,25 l) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na_{2}SO_{3} acuoso 1 M (100 ml) y después con NaCl acuoso saturado (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío, dejando 16,08 g de 5'-bromo-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo en forma de un sólido pardo claro: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,12 (1H, t, J 9,1 Hz), 7,47-7,57 (4H, m), 7,68 (1H, td, J 7,7, 1,3 Hz), 7,79 (1H, d, J 7,8 Hz).
\newpage
Una mezcla del 5'-bromo-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo bruto (16,08 g), acetato potásico secado (10,33 g, 0,105 mol) y bis(pinacolato)diboro (15,37 g, 60,5 mmol) en 1,4-dioxano (123 ml) y dimetilsulfóxido (2,5 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la mezcla durante 1 h. Se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio (II) y diclorometano (1,29 g, 1,58 mmol) y la mezcla se agitó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 15,5 h. Después de dejar enfriar, la mezcla se filtró a través de papel de fibra de vidrio, y el sólido se lavó con un poco de diclorometano. Los filtrados combinados se evaporaron al vacío y el residuo se repartió entre NaOH acuoso 2 M (200 ml) y éter dietílico (200 ml). La fase acuosa se lavó con más éter dietílico (100 ml) y después se acidificó a pH 6 con ácido clorhídrico concentrado (35 ml), provocando que precipitara un sólido. Después de dejar en el frigorífico durante 3 días, el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, dejando 13,37 g (79% en dos etapas) de 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (12H, s), 7,21 (1H, t, J 9,3 Hz), 7,45-7,51 (2H, m), 7,65 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,76 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,83 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,88 (1H, m).
Una mezcla agitada de 7-bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (99,0 mg, 0,371 mmol), fosfato potásico secado (0,1581 g, 0,745 mmol) y 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (0,2402 g, 0,743 mmol) en N,N-dimetilacetamida anhidra (2 ml) se desgasificó por evacuación y rellenado tres veces con nitrógeno. Después, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (22,1 mg, 0,0191 mmol) y la mezcla se desgasificó con dos ciclos más de evacuación-rellenado antes de calentar a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 6,5 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de papel de fibra de vidrio, lavando el sólido con más acetato de etilo. Los filtrados se lavaron con salmuera (15 ml) y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 30%/isohexano), dando 76,6 mg (54%) del compuesto del título: p.f. 168-174ºC (CH_{2}Cl_{2}-EtOAc); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43 (1H, t, J 9,0 Hz), 7,57 (1H, td, J 7,8, 1,2 Hz), 7,60 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,73 (1H, td, J 7,8, 1,3 Hz), 7,85 (1H, dd, J 7,7, 1,1 Hz), 8,16-8,23 (2H, m), 8,62 (1H, s), 8,81 (1H, s); EM (EN+) m/z 384 [M+H]^{+}. Anál. encontrado: C, 58,31; H, 2,28; N, 17,74%. Requerido para C_{19}H_{9}F_{4}N_{5}·0,5H_{2}O: C, 58,17; H, 2,57; N, 17,85%.
Ejemplo 3 3-(1-Fluoro-1-metiletil)-7-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina, sal diclorhidrato a) 3-Metil-3-fluoro-2-butanona
Ésta se preparó a partir de 3-bromo-3-metil-2-butanona como se describe por Fry y Migron (Tetrahedron Lett., 1979, 3357-3360) para dar, después de la destilación usando una columna Vigreux, un rendimiento del 47% de una mezcla 94:6 del compuesto del título y 3-metil-3-buten-2-ona en forma de un aceite incoloro: p.e. 74-6ºC; ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45 (6H, d, J 21,5 Hz), 2,28 (3H, d, J 5,0 Hz).
b) 1,1-Dibromo-3-fluoro-3-metil-2-butanona
A una solución agitada de 3-metil-3-fluoro-2-butanona (0,1031 g, 0,990 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió tribromuro de piridinio sólido (0,7035 g, 1,98 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla se diluyó con diclorometano (5 ml), se lavó con hidrogenosulfito sódico acuoso diluido (10 ml) y después con NaCl acuoso saturado (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a bajo vacío sin calor. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [gel de sílice, Et_{2}O al 5%/éter de petróleo (40-60ºC)], proporcionando 0,1869 g (72%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,65 (6H, d, J 21,5 Hz), 6,51 (1H, d, J 1,5 Hz).
c) 3-Amino-5-(1-fluoro-1-metiletil)-1,2,4-triazina
Ésta se preparó con un rendimiento del 45% en forma de un isómero unitario mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, etapa a, con la excepción de que se usó 1,1-dibromo-3-fluoro-3-metil-2-butanona en lugar de 1,1-dibromo-3,3,3-trifluoroacetona: ^{1}H RMN (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,63 (6H, d, J 8,0 Hz), 7,32 (2H, s a), 8,73 (1H, d, J 1,0 Hz); EM (EN+) m/z 157 [M+H]^{+}.
d) 3-(1-Fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Una mezcla agitada de bromoacetaldehído dietil acetal (1,20 ml, 7,73 mmol) en ácido bromhídrico concentrado (0,38 ml) y agua (0,38 ml) se calentó a reflujo durante 40 min y después se vertió en etanol (3 ml). La solución se neutralizó a pH 7 con carbonato ácido sódico sólido y después se filtró, lavando el sólido con más etanol (3 ml). Al filtrado se le añadió 3-amino-5-(1-fluoro-1-metiletil)-1,2,4-triazina (1,0046 g, 6,43 mmol) y la mezcla se agitó a 70-80ºC durante 17 h. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, de EtOAc al 70%/isohexano a MeOH al 15%/EtOAc y después EtOAc al 20%/CH_{2}Cl_{2}), dando 0,2000 g (17%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,82 (6H, d, J 22,1 Hz), 7,97 (1H, d, J 1,3 Hz), 7,99 (1H, d, J 1,2 Hz), 8,69 (1H, d, J 1,0 Hz).
e) 7-Bromo-3-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Ésta se preparó con un rendimiento del 92% mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, etapa b, con la excepción de que se usó 3-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina en lugar de 3-metilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,82 (6H, d, J 22,1 Hz), 7,99 (1H, s), 8,81 (1H, d, J 1,1 Hz).
f) 3-(1-Fluoro-1-metiletil)-7-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina, sal diclorhidrato
A una solución de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno (A. Groweiss, Org. Process Res. Dev., 2000, 4, 30-33) en tetrahidrofurano (75 ml) y etanol (75 ml) se le añadió cloruro de estaño (II) dihidrato y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con una solución 2 N de hidróxido sódico enfriada con hielo (200 ml). La suspensión resultante se agitó durante 30 min y después se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, dando 3-bromo-4-fluorofenilamina (7,92 g, 92%) en forma de un aceite amarillo: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,53 (2H, s), 6,53-6,57 (1H, m), 6,83-6,85 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J 9, 9 Hz).
Una mezcla de 3-bromo-4-fluorofenilamina (7,92 g, 41,7 mmol), dietil(3-piridil)borano (6,74 g, 45,9 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,96 g, 0,83 mmol) y carbonato potásico (17,26 g, 125 mmol) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) y agua (15 ml) se calentó a 80ºC durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (400 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 0%-20%/CH_{2}Cl_{2}) dio 4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenilamina (3,64 g, 46%) en forma de un aceite incoloro que solidificó tras un periodo de reposo, proporcionando un sólido blanco: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,65 (2H, s), 6,65-6,72 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J 9, 9 Hz), 7,33-7,37 (1H, m), 7,84-7,86 (1H, m), 8,58 (1H, d, J 4 Hz), 8,76 (1H, m).
Una solución caliente de 4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenilamina (3,64 g, 19,3 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se trató con una solución de ácido bromhídrico acuoso al 48% (100 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0ºC antes de tratarse gota a gota durante 20 min con una solución de nitrito sódico (1,53 g, 22,2 mmol) en agua (4 ml). Después de agitar a 0ºC durante 2 h, a la reacción se le añadió una solución enfriada (0ºC) de bromuro de cobre (I) (8,31 g, 57,9 mmol) en ácido bromhídrico acuoso al 48% (30 ml), se agitó a 0ºC durante 10 min y después se calentó a 50ºC durante 20 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre amoniaco concentrado enfriado con hielo (500 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (500 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (300 ml) y salmuera (300 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, dando un aceite oscuro. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna seca (gel de sílice, EtOAc al 10-30%/isohexano) dio 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina (3,1 g, 64%) en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,09 (1H, dd, J 9, 1 Hz), 7,37-7,40 (1H, m), 7,46-7,51 (1H, m), 7,56-7,59 (1H, m), 7,83-7,86 (1H, m), 8,63-8,65 (1H, m), 8,77-8,79 (1H, m).
Se disolvieron 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina (3,1 g, 12,3 mmol), acetato potásico (3,62 g, 36,9 mmol) y bis(pinacolato)diboro (3,75 g, 14,8 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y dimetilsulfóxido (0,8 ml) y la mezcla se desgasificó con N_{2} durante 15 min. Se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (300 mg, 0,37 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre éter dietílico (200 ml) y ácido clorhídrico 2 N (50 ml). Los extractos orgánicos se desecharon y la fase acuosa se ajustó a pH 8 mediante la adición de una solución 4 N de hidróxido sódico y se extrajo con éter dietílico (2 x 500 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se pre-absorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, EtOAc al 25%/isohexano) dio 3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina (2,64 g, 72%) en forma de un aceite amarillo que cristalizó tras un periodo de reposo: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (12H, s), 7,20 (1H, dd, J 10, 8 Hz), 7,35-7,39 (1H, m), 7,81-7,91 (3H, m), 8,61 (1H, dd, J 5, 2 Hz), 8,82 (1H, s).
Una mezcla agitada de 7-bromo-3-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,1059 g, 0,409 mmol) y 3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina (0,1832 g, 0,612 mmol) en 1,2-dimetoxietano (2 ml) y Na_{2}CO_{3} acuoso 2 M (0,613 ml, 1,23 mmol) se desgasificó burbujeando a través de nitrógeno durante 15 min. Después, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,4 mg, 0,020 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (10 ml) y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc), produciendo 0,1047 g (73%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. La sal clorhidrato se preparó en éter dietílico: p.f. 113-126ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,81 (6H, d, J 22,2 Hz), 7,68 (1H, dd, J 10,6, 8,6 Hz), 8,03 (1H, dd, J 7,8, 5,5 Hz), 8,36 (1H, m), 8,43 (1H, dd, J 7,4, 2,3 Hz), 8,63 (1H, dd, J 7,4, 1,2 Hz), 8,67 (1H, s), 8,91 (1H, d, J 4,3 Hz), 9,07 (1H, d, J 0,8 Hz), 9,16 (1H, s); EM (EN+) m/z 352 [M+H]^{+}. Anál. encontrado: C, 51,65; H, 4,48; N, 15,28%. Requerido para C_{19}H_{15}F_{2}N_{5}\cdot2HCl\cdot0,07C_{4}H_{10}O\cdotH_{2}O: C, 51,75; H, 4,44; N, 15,65%.
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Ejemplo preparativo 4
4,2'-Difluoro-5'-[3-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo
Una mezcla de 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo (20 g, 100 mmol), 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (del Ejemplo 2, etapa d) (34,7 g, 130 mmol) y fluoruro potásico (19,2 g, 330 mmol) en tetrahidrofurano (350 ml) y agua (20 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 30 min y después se trató con tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) (1,83 g, 2 mmol) seguido de tri-terc-butilfosfina (4 ml de una solución 0,2 M en 1,4-dioxano, 0,8 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de calentar a 50ºC durante 18 h. La suspensión oscura resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con hidróxido sódico 0,5 M (2,5 l) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó por succión, proporcionando 4,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo en forma de un sólido negro (28,1 g, >100%) contaminado con dibencilidenacetona: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38-7,56 (4H, m), 8,33-8,40 (2H, m).
Una suspensión de 4,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo (26 g, 100 mmol) en etanol (180 ml) y acetato de etilo (180 ml) se trató con óxido de platino (IV) (1,02 g, 4,5 mmol) y después se agitó en una atmósfera de hidrógeno (275,790 kPa (40 psi)) durante 1 h. [La reacción fue muy exotérmica y se completó la solución aproximadamente por el incremento de la temperatura]. El catalizador se retiró por filtración a través de papel de filtro de microfibra de vidrio [si hay algún producto cristalino la torta de filtro se lava con diclorometano] y el filtrado se evaporó a sequedad, proporcionando 5'-amino-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo en forma de un sólido de color paja (23 g, 100%): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,66 (2H, s), 6,66-6,70 (1H, m), 6,71-6,74 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J 9, 9 Hz), 7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,49 (1H, m).
Se disolvió 5'-amino-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo (23 g, 100 mmol) en 1,4-dioxano caliente (20 ml) y después se trató con una solución enfriada (5ºC) de ácido bromhídrico (200 ml de una solución al 48% en agua). La suspensión resultante se enfrió a 2ºC (temperatura interna) antes de añadir una solución de nitrito sódico (6,9 g, 100 mmol) en agua (14 ml) a una velocidad suficiente para que la temperatura no superase 4ºC. Cuando se completó la adición, la reacción se agitó a <4ºC durante 1 h antes de verter la reacción en una solución enfriada (5ºC) de bromuro de cobre (I) (21,5 g, 150 mmol) en ácido bromhídrico acuoso al 48% (75 ml). La mezcla oscura resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 min y después se calentó a 50ºC durante 40 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (1 l) y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y después se lavaron con hidróxido amónico al 10% (500 ml), agua (500 ml) y salmuera (400 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación a sequedad dieron un aceite pardo, que cristalizó tras un periodo de reposo. La purificación de este residuo por cromatografía ultrarrápida seca (gel de sílice, EtOAc al 2-4%/isohexano) formó 5'-bromo-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo en forma de un sólido blanco (27,5 g, 94%): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,11 (1H, dd, J 9, 9 Hz), 7,37-7,58 (5H, m).
Una mezcla de 5'-bromo-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo (1,26 g, 4,3 mmol), acetato potásico (1,26 g, 12,8 mmol) y bis(neopentilglicolato)diboro (1,07 g, 4,7 mmol) en 1,4-dioxano que contenía dimetilsulfóxido al 2% v/v (20 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Después, se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (105 mg, 0,13 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró para retirar los extractos inorgánicos y la torta de filtro se lavó con éter dietílico. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se agitó con una solución 2 N de hidróxido sódico enfriada con hielo (50 ml) durante 45 min. Esta mezcla básica se lavó con éter dietílico y los extractos orgánicos se desecharon. El pH de la fase acuosa se ajustó a 5 con ácido clorhídrico al 36% y después se extrajo con éter dietílico (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío, dando 5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-4,2'-difluoro-bifenil-2-carbonitrilo en forma de un aceite pardo que cristalizó tras un periodo de reposo (1,15 g, 82%): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,03 (6H, s), 3,76 (4H, s), 7,20 (1H, dd, J 10, 8 Hz), 7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,85-7,90 (1H, m).
Se acopló 5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo a 7-bromo-3-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina con un rendimiento del 77% usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, etapa f, dando un sólido amarillo: p.f. 156-159ºC (EtOAc-isohexano); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,84 (6H, d, J 22,0 Hz), 7,36-7,46 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J 7,8, 2,7 Hz), 7,57-7,60 (1H, m), 8,10-8,16 (2H, m), 8,30 (1H, s), 8,79 (1H, d, J 1,2 Hz); EM (EN+) m/z 394 [M+H]^{+}. Anál. encontrado: C, 64,07; H, 3,66; N, 17,60%. Requerido para C_{21}H_{14}F_{3}N_{5}: C, 64,12; H, 3,59; N, 17,80%.
Ejemplo 5 2'-Fluoro-5'-(imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo a) Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Una mezcla agitada de bromoacetaldehído dietil acetal (8,88 ml, 57,24 mmol) en ácido bromhídrico concentrado (1,7 ml) y agua (1,7 ml) se calentó a reflujo durante 20 min y después se vertió en 1,2-dimetoxietano (12,5 ml). La solución se neutralizó a pH 7 con carbonato ácido sódico sólido y después se filtró. Al filtrado se le añadió [1,2,4]triazin-3-ilamina (5,00 g, 52,03 mmol) y se neutralizó de nuevo con carbonato ácido sódico sólido. La mezcla se agitó a 80ºC durante 20 h. Después de dejar enfriar, a la mezcla se le añadió gel de sílice, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}), dando 0,292 g (5%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,01 (1H, d, J 1,4 Hz), 8,38 (1H, d, J 1,4 Hz), 8,59 (1H, d, J 2,1 Hz), 8,68 (1H, d, J 1,8 Hz); EM (EN+) m/z 121 [M+H]^{+}.
b) 7-Bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
A una solución de imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,206 g, 1,715 mmol), en ácido acético (5 ml) se le añadieron acetato sódico (0,211 g, 2,27 mmol) y después, gota a gota durante 3 min, bromo (114,8 \mul, 2,23 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado (200 ml) y acetato de etilo (200 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se añadió gel de sílice y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 50%/isohexano), proporcionando 0,3147 g (74%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,25 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,48-8,50 (1H, m); EM (EN+) m/z 199.
c) 2'-Fluoro-5'-(imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo
Una mezcla agitada de 7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,22 g, 1,105 mmol), fosfato potásico secado (0,425 g, 2,002 mmol) y 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-2-carbonitrilo (0,649 g, 2,008
mmol) en N,N-dimetilacetamida anhidra (4 ml) se desgasificó por evacuación y rellenado tres veces con nitrógeno. Después, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,058 g, 0,05 mmol) y la mezcla se desgasificó con dos ciclos más de evacuación-rellenado antes de calentar a 80ºC durante 4,5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera (200 ml) y la porción acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc) y después recristalización (EtOAc), dando 74 mg (24%) del compuesto del título: p.f. 211-215ºC; ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,36-7,41 (1H, t, J 7,2 Hz), 7,53-7,61 (2H, m), 7,70-7,74 (1H, m), 7,83 (1H, d, J 7,7 Hz), 8,12-8,16 (2H, m), 8,35 (1H, s), 8,50 (1H, dd, J 2,1, 11,6 Hz); EM (EN+) m/z 316 [M+H]^{+}.
Ejemplo 6 7-[4-Fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina a) 2-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
Una mezcla de 4-bromo-1-fluoro-2-metoxibenceno (Patente de Estados Unidos 4.593.037) (5,00 g, 24,39 mmol), acetato potásico secado (4,79 g, 48,77 mmol) y bis(pinacolato)diboro (7,12 g, 28,05 mmol) en 1,4-dioxano (53,9 ml) se desgasificó por evacuación y rellenado tres veces con nitrógeno. Se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (0,59 g, 0,73 mmol) y la mezcla se agitó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 17 h. Después de dejar enfriar, la mezcla se filtró a través de papel de fibra de vidrio y el sólido se lavó con un poco de acetato de etilo. Los filtrados combinados se evaporaron al vacío y el residuo se repartió entre NaOH acuoso 2 M (80 ml) y éter dietílico (80 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 7 con ácido clorhídrico concentrado provocando que precipitara un sólido. Después de dejar en el frigorífico durante una noche, el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, dejando 5,9 g (96%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,30 (12H, s), 3,85 (3H, s), 7,18-7,33 (3H, m).
b) 7-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Una mezcla de 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (0,637 g, 2,528 mmol), 7-bromo-3-trifluorometil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,5 g, 1,873 mmol) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) en 1,2-dimetoxietano (25 ml) se desgasificó por evacuación y rellenado tres veces con nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenil-
fosfina)paladio (0) (0,169 g, 0,078 mmol) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 95ºC durante 17 h. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y después se filtró a través de papel de fibra de vidrio. Los filtrados combinados se repartieron entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 25%/isohexano), dando 275 mg (47%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,00 (3H, s), 7,26 (1H, dd, J 10,9, 8,4 Hz), 7,61-7,64 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J 2,1, 8,1 Hz), 8,58 (1H, s), 8,81 (1H, s).
c) 2-Fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenol
A una solución agitada de 7-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,123 g, 0,397 mmol) en cloroformo (5 ml) se le añadió tribromuro de boro (1,19 ml, 1,91 mmol) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 21 h. Se añadió NaOH 2 M (5 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min, produciendo un sólido que se filtró y se lavó con agua. El filtrado se lavó con diclorometano y la fase acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado provocando que precipitara un sólido. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío, dejando 109 mg (93%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,38 (1H, dd, J 8,8, 11,2 Hz), 7,60-7,64 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J 1,9, 8,6 Hz), 9,32 (1H, s), 10,26 (1H, s); EM (EN+) m/z 299 [M+H]^{+}.
d) 2-Fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenil éster del ácido trifluorometanosulfónico
A una solución agitada de 2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenol (0,109 g, 0,366 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadieron trietilamina (66,2 \mul, 0,476 mmol) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (0,157 g, 0,439 mmol) en diclorometano (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 20 h y después se repartió entre cloruro amónico (5 ml), cloruro sódico (5 ml), agua (5 ml) y diclorometano (10 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 30%/isohexano), proporcionando 0,158 g (100%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (1H, t, J 8,9 Hz), 8,05-8,09 (1H, m), 8,27 (1H, dd, J 2,1, 7,0 Hz), 8,62 (1H, s), 8,86 (1H, s); EM (EN+) m/z 431 [M+H]^{+}.
e) 7-[4-Fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Una solución de 2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenil éster del ácido trifluorometanosulfónico (0,439 g, 1,020 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se desgasificó por evacuación y rellenado con nitrógeno tres veces antes de que se añadieran aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (0,028 g, 0,051 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,028 g, 0,05 mmol), acetato potásico (0,300 g, 30,6 mmol) y bis(neopentilglicolato)diboro (0,253 g, 1,12 mmol). La mezcla se desgasificó de nuevo antes de calentar a 80ºC durante 12 h. La mezcla se evaporó al vacío y después se repartió entre NaOH 2 M (15 ml) y éter dietílico (15 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 6 con ácido clorhídrico concentrado produciendo un sólido, que se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío, dejando 33 mg de 7-[3-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina.
Esto se añadió a 1,2-dimetoxietano (2 ml), 2-bromopiridina (9 \mul, 0,092 mmol), Na_{2}CO_{3} (0,018 g, 0,168 mmol) y agua (0,5 ml). La mezcla se desgasificó por evacuación y rellenado con nitrógeno tres veces antes de que se añadiera tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (7,58 mg, 0,0065 mmol) y la mezcla se desgasificó dos veces más antes de calentar a 95ºC durante 21 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente antes de filtrar y repartir entre agua (15 ml) y acetato de etilo (15 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 25%/isohexano) y después recristalización (EtOAc), dando 6,0 mg (23%) del compuesto del título: p.f. 128-131ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32-7,38 (1H, m), 7,39 (1H, d, J 10,6 Hz), 7,80-7,84 (1H, m), 7,88-7,90 (1H, m), 8,15-8,19 (1H, m), 8,67 (1H, s), 8,74-8,79 (2H, m), 8,82 (1H, s); EM (EN+) m/z 359.
Ejemplo 7 2'-Fluoro-3'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo a) 2'-Fluorobifenil-2-carbonitrilo
Una mezcla de 2-bromobenzonitrilo (5,1 g, 28 mmol), ácido 2-fluorobencenobórico (4,9 g, 35 mmol) y fluoruro potásico (5,37 g, 92 mmol) en THF (50 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Después, esta mezcla se trató con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (510 mg, 0,56 mmol) seguido de tri-terc-butilfosfina (5,6 ml de una solución 0,2 M en 1,4-dioxano, 1,12 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después, la suspensión resultante se calentó a 50ºC durante 30 min con el fin de consumir los materiales de partida restantes y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, lavando la torta de filtro con tetrahidrofurano (50 ml). El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se pre-absorbieron sobre sílice. La purificación por cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 5-10%/isohexano) dio 5,5 g (100%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,19-7,29 (2H, m), 7,40-7,52 (4H, m), 7,65 (1H, ddd, J 8, 8, 1 Hz), 7,79 (1H, dd, J 8, 1 Hz).
b) Ácido 2'-ciano-2-fluorobifenil-3-bórico
Una solución enfriada (-78ºC) de n-butillitio (11,7 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 29,1 mmol) en THF (100 ml) se trató con 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (5,16 ml) y la agitación a -78ºC se continuó durante 15 min. Después, la reacción se trató con una solución enfriada (0ºC) de 2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (5,50 g) en THF (15 ml) añadida gota a gota durante 10 min. Esta mezcla se agitó a -78ºC durante 2 h y después se trató con borato de trimetilo (6,30 ml) añadido gota a gota durante 5 min. La reacción se agitó a -78ºC durante 10 min y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico 2 N (5 ml) y la mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se agitó con ácido clorhídrico 2 N (95 ml) durante 30 min y después se extrajo con éter dietílico (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se extrajeron con hidróxido sódico 2 N (100 ml) y los extractos orgánicos se desecharon. La fase acuosa se enfrió a 0ºC y se hizo ácida (pH 6) con ácido clorhídrico al 36%. Después de agitar a 0ºC durante 1 h, el sólido resultante se recogió por filtración y se secó. La cristalización en éter dietílico/isohexano proporcionó 4,50 g (67%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,23 (1H, s), 5,25 (1H, s), 7,33 (1H, m), 7,42-7,56 (3H, m), 7,65 (1H, m), 7,77 (1H, m), 7,93 (1H, m).
c) 2'-Fluoro-3'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo
Se acopló 7-bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina con ácido 2'-ciano-2-fluorobifenil-3-bórico como se ha descrito en el Ejemplo 3, etapa f, dando 21 mg (15%) del compuesto del título: p.f. 167-168ºC; ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47-7,60 (4H, m), 7,73 (1H, dd, J 1,4, 7,7 Hz), 7,84 (1H, dd, J 0,7, 7,0 Hz), 8,26-8,30 (1H, m), 8,69 (1H, d, J 2,8 Hz), 8,83 (1H, s); EM (EN+) m/z 384 [M+H]^{+}. Anál. encontrado: C, 59,14; H, 2,75; N, 18,01%. Requerido para C_{19}H_{9}F_{4}N_{5}\cdot0,2H_{2}O: C, 58,98; H, 2,45; N, 18,10%.
Ejemplo 9 2-[2-Fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b]triazin-7-il)fenil]-nicotinonitrilo a) 2-(2-Fluoro-5-nitrofenil)nicotinonitrilo
Una mezcla de 2-cloronicotinonitrilo (2,49 g, 18,02 mmol), 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (del Ejemplo 2, etapa d) (6,14 g, 23,43 mmol) y fluoruro potásico (3,46 g, 59,47 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 30 min y después se trató con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,33 g, 0,360 mmol), seguido de tri-terc-butilfosfina (3,6 ml de una solución 0,2 M en 1,4-dioxano, 0,721 mmol). La mezcla se desgasificó de nuevo antes de calentar a 50ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente después se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 3,759 g (86%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,97 (1H, dd, J 5, 2 Hz), 8,56 (1H, dd, J 6, 3 Hz), 8,40-8,45 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,55 (1H, dd, J 8, 5 Hz), 7,43 (1H, dd, J 9, 9 Hz); EM (EN+) m/z 244 [M+H]^{+}.
b) 2-(5-Amino-2-fluorofenil)nicotinonitrilo
Se redujo 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)nicotinonitrilo (4,5 g, 18,62 mmol) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo preparativo 4. La purificación por cromatografía (gel de sílice, MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} y después EtOAc al 50%/isohexano) dio 1,47 g (47%) del compuesto del título en forma de un aceite naranja: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,88 (1H, dd, J 5, 2 Hz), 8,07 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,42 (1H, dd, J 8, 5 Hz), 7,04 (1H, dd, J 9, 9 Hz), 6,85 (1H, dd, J 6, 3 Hz), 6,76-6,81 (1H, m); EM (EN+) m/z 214 [M+H]^{+}.
c) 2-(5-Bromo-2-fluorofenil)nicotinonitrilo
Se bromo-desaminó 2-(5-amino-2-fluorofenil)nicotinonitrilo (1,47 g, 6,89 mmol) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo preparativo 4, dando 1,39 g (71%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,92 (1H, dd, J 5, 1 Hz), 8,10 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,74 (1H, dd, J 6, 2 Hz), 7,59-7,64 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J 8, 5 Hz), 7,15 (1H, dd, J 9, 9 Hz).
d) 2-[2-Fluoro-5-(3-trifluorometil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenil]nicotinonitrilo
Se preparó 2-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluoro-fenil]nicotinonitrilo a partir de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)nicotinonitrilo (1,36 g, 4,91 mmol) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, dando 467 mg (43%) de una mezcla aproximadamente 1:1 de 2-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluoro-fenil]nicotinonitrilo y ácido 3-(3-cianopiridin-2-il)-4-fluorobencenobórico en forma de un sólido gris. Éste se acopló a 7-bromo-3-trifluorometil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina con un rendimiento del 40% usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo: p.f. 209-211ºC (EtOAc); ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46 (1H, s), 7,54 (2H, m), 8,14 (1H, d, J 1,8 Hz), 8,37 (1H, m), 8,64 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,89 (1H, s). Anál. encontrado: C, 54,97; H, 2,30; N, 21,74%. Requerido para C_{18}H_{8}F_{4}N_{6}\cdot0,5H_{2}O: C, 54,97, H, 2,31; N, 21,37%.
Ejemplo 10 3-(1,1-Difluoroetil)-7-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina a) 1,1-Dibromo-3,3-difluorobutan-2-ona
A N,N-diisopropilamina (4,06 ml, 2,93 g, 29,0 mmol) en THF (20 ml) se le añadió gota a gota n-butillitio (11,6 ml de una solución 2,5 M en hexanos; 29,0 mmol), manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 5ºC durante la adición. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 15 min y después se añadió gota a gota a una solución de éster etílico del ácido 2,2-difluoropropiónico (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Patente de Estados Unidos 5.859.051) (2,00 g, 14,5 mmol) y dibromometano (2,02 ml, 5,04 g, 29,0 mmol) en THF (20 ml) durante 30 min con agitación, manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de -60ºC durante la adición. La solución se agitó durante 15 min a -78ºC en atmósfera de nitrógeno y después se inactivó mediante la adición de ácido clorhídrico 5 N (10 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con agua (10 ml). La fase acuosa se separó y se lavó con éter dietílico (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El aceite residual se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con éter dietílico del 10% al 20% en 40-60 de éter de petróleo (detección UV), produciendo 1,1-dibromo-3,3-difluorobutan-2-ona en forma de un aceite amarillo (1,65 g, 43%): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,90 (3H, t, J 19,2 Hz), 6,39 (1H, s).
b) 3-Amino-5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-triazina
Ésta se preparó con un rendimiento del 47% usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, etapa a, pero usando 1,1-dibromo-3,3-difluorobutan-2-ona en lugar de 1,1-dibromo-3,3,3-trifluoroacetona. El producto precipitó de la solución sin ningún regioisómero contaminante, y no requirió más purificación: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,95 (3H, t, J 18,8 Hz), 5,51 (1H, s a), 8,97 (1H, s). EM (EN+) m/z 161 [M+H]^{+}.
c) 3-(1,1-Difluoroetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Ésta se preparó con un rendimiento del 16% usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, etapa b, pero usando 3-amino-5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-triazina en lugar de 3-amino-5-trifluorometil-1,2,4-triazina. La etapa de condensación se realizó a temperatura de reflujo durante una noche, mejor que a 60ºC durante 20 h y después a 80ºC durante 23 h: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,17 (3H, t, J 18,9 Hz), 8,09 (1H, d, J 1,6 Hz), 8,14 (1H, d, J 1,2 Hz), 8,75 (1H, s).
d) 7-Bromo-3-(1,1-difluoroetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Ésta se preparó con un rendimiento del 83% usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, etapa c, pero usando 3-(1,1-difluoroetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina en lugar de 3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,17 (3H, t, J 18,9 Hz), 8,14 (1H, s), 8,85 (1H, s). EM (EN+) m/z 262, 264 [M+H]^{+}.
e) 3-(1,1-Difluoroetil)-7-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Este compuesto se preparó con un rendimiento del 44% como se ha descrito en el párrafo final del Ejemplo 2, etapa d, pero usando 7-bromo-3-(1,1-difluoroetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina en lugar de 7-bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina y usando 3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 3, etapa f) en lugar de 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2- carbonitrilo: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,19 (3H, t, J 18,8 Hz), 7,36-7,47 (2H, m), 7,98 (1H, m), 8,08 (1H, m), 8,22 (1H, dd, J 2,3, 7,2 Hz), 8,45 (1H, s), 8,78 (1H, d, J 11,2 Hz), 8,85 (1H, s), 8,88 (1H, s); EM (EN+) m/z 356 [M+H]^{+}. Anál. encontrado: C, 60,85; H, 3,45; N, 19,69%. Requerido para C_{18}H_{12}F_{3}N_{5}: C, 60,85; H, 3,40; N, 19,71%.
Ejemplo 11 3-terc-Butil-7-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina a) 3-Amino-5-terc-butil-1,2,4-triazina
Ésta se preparó con un rendimiento del 51% usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, etapa a, pero usando dibromopinacolona en lugar de 1,1-dibromo-3,3,3-trifluoroacetona. El producto precipitó de la solución sin ningún regioisómero contaminante, y se lavó con éter dietílico para retirar los restos de la dibromocetona de partida: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,32 (9H, s), 5,19 (2H, s a), 8,73 (1H, s).
b) 3-terc-Butilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Ésta se preparó con un rendimiento del 10% usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, etapa b, pero usando 3-amino-5-terc-butil-1,2,4-triazina en lugar de 3-amino-5-trifluorometil-1,2,4-triazina. La etapa de condensación se realizó a reflujo durante una noche, mejor que a 60ºC durante 20 h y después a 80ºC durante 23 h: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,47 (9H, s), 7,86 (1H, d, J 1,2 Hz), 7,89 (1H, d, J 1,2 Hz), 8,46 (1H, s); EM (EN+) m/z 177 [M+H]^{+}.
c) 7-Bromo-3-terc-butilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Ésta se preparó con un rendimiento del 71% usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, etapa c, pero usando 3-terc-butilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina en lugar de 3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina. El producto precipitó limpiamente de la mezcla de reacción, se separó por filtración y se usó sin purificación adicional: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,48 (9H, s), 7,90 (1H, s), 8,59 (1H, s). EM (EN+) m/z 255, 257 [M+H]^{+}.
d) 3-terc-Butil-7-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Este compuesto se preparó con un rendimiento del 48% como se ha descrito en el párrafo final del Ejemplo 2, etapa d, pero usando 7-bromo-3-terc-butilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina en lugar de 7-bromo-3-trifluorometil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina y usando 3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 3, etapa f) en lugar de 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,50 (9H, s), 7,34 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J 4,9, 8,1 Hz), 7,94-8,02 (2H, m), 8,19 (1H, dd, J 2,5, 7,4 Hz), 8,21 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,66 (1H, d, J 4,82 Hz), 8,88 (1H, s); EM (EN+) m/z 348 [M+H]^{+}. Anál. encontrado: C, 66,95; H, 5,15; N, 19,00%. Requerido para C_{20}H_{18}FN_{5}·0,75H_{2}O: C, 66,56; H, 5,45; N, 19,41%.
Ejemplo 12 3-terc-Butil-7-[4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina a) 2-(2-Fluoro-5-nitrofenil)piridina
Una mezcla de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno (2,0 g, 9,1 mmol) y 2-(1,1,1-tributilestanil)piridina (3,36 g, 9,11 mmol) en THF (80 ml) y DMF (10 ml) se desgasificó con nitrógeno. Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) complejo con diclorometano (200 mg, 3% en moles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. Se añadieron más 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno (0,60 g, 2,7 mmol) y catalizador (100 mg, 1,5% en moles) y la mezcla se calentó como antes durante 24 h más. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano al 50% en isohexano, después diclorometano al 100% y después acetato de etilo al 100% (detección UV). Se aisló 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina en forma de un sólido incoloro (2,11 g, 100%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30-7,37 (2H, m), 7,80-7,87 (2H, m), 8,27 (1H, m), 8,78 (1H, m), 9,01 (1H, dd, J 3,1, 6,7 Hz); EM (EN+) m/z 219 [M+H]^{+}.
b) 4-Fluoro-3-(piridin-2-il)anilina
A 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina (2,11 g, 9,68 mmol) en etanol (40 ml), agitada en un baño de agua a 20ºC, se le añadió en porciones cloruro de estaño seco (II) (7,10 g, 37,3 mmol). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió amoniaco acuoso (40 ml de una solución al 25%) y el disolvente se retiró al vacío, destilando azeotrópicamente con etanol para retirar los restos de agua. El residuo se hirvió secuencialmente en acetato de etilo y se filtró tres veces. Los filtrados combinados se concentraron al vacío, produciendo 4-fluoro-3-(piridin-2-il)anilina en forma de un sólido amarillo (1,54 g, 85%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,65 (2H, s a), 6,68 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J 8,6, 11,0 Hz), 7,22-7,31 (2H, m), 7,71-7,83 (2H, m), 8,70 (1H, m); EM (EN+) m/z 189 [M+H]^{+}.
c) 2-(5-Bromo-2-fluorofenil)piridina
A una solución de bromuro de cobre (II) (2,0 g, 8,6 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 ml) se le añadió gota a gota nitrito de terc-butilo (1,64 ml, 1,42 g, 13,8 mmol) con agitación a 4ºC. Se añadió gota a gota una solución de 4-fluoro-3-(piridin-2-il)anilina (1,54 g, 8,2 mmol) en acetonitrilo (10 ml) con agitación durante 5 min y después la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y amoniaco acuoso al 25% y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y se concentraron al vacío. El material residual se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, diclorometano) proporcionando 2-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina (669 mg, 32%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,07 (1H, dd, J 8,6, 10,6 Hz), 7,29 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,77-7,79 (2H, m), 8,17 (1H, dd, J 2,5, 6,8 Hz), 8,73 (1H, m); EM (EN+) m/z 252/254 [M]^{+}.
d) Ácido 4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenilbórico
A 2-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina (544 mg, 2,16 mmol) y bis (neopentilglicolato)diborano (585 mg, 2,60 mmol) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron acetato potásico seco (450 mg, 4,58 mmol), 1,4-dioxano anhidro (8 ml) y DMSO (1 ml). La mezcla se desgasificó con nitrógeno, y se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) complejo con diclorometano (50 mg, 3% en moles). Después de agitar a 85ºC en atmósfera de nitrógeno durante 15 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución de hidróxido sódico (20 ml de una solución 1 M). La mezcla se agitó durante 10 min y después se extrajo dos veces con éter dietílico. Las extracciones de éter combinadas se lavaron con agua y después las fases acuosas combinadas se filtraron a través de un papel de filtro de fibra de vidrio. El pH del filtrado se ajustó a 6 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N, precipitando un sólido blanco. Éste se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío a 60ºC, y se descubrió que era ácido 4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenilbórico (455 mg, 97%): ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO) \delta 7,30 (1H, dd, J 8,2, 11,7 Hz), 7,41 (1H, m), 7,77 (1H, m), 7,90 (2H, m), 8,16 (2H, s), 8,36 (1H, dd, J 1,6, 8,6 Hz), 8,72 (1H, m).
e) 3-terc-Butil-7-[4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Este compuesto se preparó con un rendimiento del 29% como se ha descrito en el párrafo final del Ejemplo 2, etapa d, pero usando 7-bromo-3-terc-butilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina en lugar de 7-bromo-3-trifluorometil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina y usando ácido 4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenilbórico en lugar de 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,50 (9H, s), 7,29-7,33 (2H, m), 7,80 (1H, m), 7,86 (1H, m), 8,07 (1H, m), 8,25 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,66 (1H, dd, J 2,3, 7,4 Hz), 8,77 (1H, m); EM (EN+) m/z 348 [M+H]^{+}. Anál. encontrado: C, 66,95; H, 5,15; N, 19,00%. Requerido para C_{20}H_{18}FN_{5}\cdot 0,75H_{2}O: C, 66,56; H, 5,45; N, 19,41%.
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Ejemplo preparativo 13
4,2'-Difluoro-5'-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo a) 1,1-Dibromo-3-hidroxi-3-metilbutan-2-ona
A una solución agitada de 3-metil-3-hidroxi-2-butanona (40 g, 0,392 mol) en diclorometano anhidro (2,2 l) en atmósfera de nitrógeno se le añadió en porciones tribromuro de piridinio sólido (250,4 g, 0,784 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Después, la mezcla se lavó con hidrogenosulfito sódico acuoso diluido (500 ml) y después con NaCl acuoso saturado (500 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 31,4 g (31%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,54 (6H, s), 2,45 (1H, s a), 6,62 (1H, s).
b) 2-(3-Amino-[1,2,4]triazin-5-il)propan-2-ol y 2-(3-amino-[1,2,4]triazin-6-il)propan-2-ol
A una solución agitada de acetato sódico trihidrato (32,9 g, 0,342 mol) en agua (90 ml) se le añadió 1,1-dibromo-3-hidroxi-3-metilbutan-2-ona (29,6 g, 0,114 mol). La solución se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 30 min y después se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de añadir bicarbonato de aminoguanidina sólido (15,54 g, 0,114 mol). La solución amarilla pálida resultante (pH 5) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se añadió una solución acuosa 4 N de NaOH (56,9 ml, 0,228 mol) y la mezcla (pH 10) se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 14 h más. La solución se extrajo continuamente con diclorometano caliente durante un periodo de 24 h. Después de este tiempo, el disolvente se evaporó, dejando un residuo que se trituró con éter dietílico, dando un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a 60ºC y al vacío, dando 8,17 g (47%) de una mezcla de dos isómeros en una relación 60:40 siendo el 2-(3-amino-[1,2,4]triazin-5-il)propan-2-ol requerido el producto principal: RMN (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,38 (mayoritario) y 1,47 (minoritario) (6H, s), 5,30 (mayoritario) y 5,43 (minoritario) (1H, s a), 7,01 (mayoritario) y 7,06 (minoritario) (2H, s a), 8,43 (mayoritario) y 8,80 (minoritario) (1H, s); EM (EN+) m/z 155 [M+H]^{+}.
c) 2-(Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol
Una mezcla agitada de bromoacetaldehído dietil acetal (16,5 ml, 0,106 mol) en ácido bromhídrico concentrado (4,13 ml) y agua (4,13 ml) se calentó a reflujo durante 40 min y después se vertió en etanol (175 ml). La solución se neutralizó a pH 7 con carbonato ácido sódico sólido y después se filtró, lavando el sólido con más etanol (30 ml). Al filtrado se le añadió una mezcla 60:40 de 2-(3-amino-[1,2,4]triazin-5-il)propan-2-ol y 2-(3-amino-[1,2,4]triazin-6-il)propan-2-ol (8,17 g, 0,053 mol) y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 6 h. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se trituró con diclorometano caliente y se filtró. El sólido que se recogió se trituró con acetona caliente y se recogió de nuevo por filtración, dejando un sólido blanco (14 g). El sólido se disolvió en agua (30 ml) y se extrajo continuamente con diclorometano caliente durante un periodo de 24 h. La fase orgánica se separó y se concentró al vacío, dejando un aceite amarillo espeso (3 g) que favoreció el isómero requerido en una relación de 4:1. El producto requerido se obtuvo en forma pura por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}), dando 2,12 g (23%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,69 (6H, s), 3,69 (1H, s a), 7,93 (2H, s), 8,70 (1H, s).
d) 2-(7-Bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol
Ésta se preparó con un rendimiento del 75% mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, etapa b, con la excepción de que se usó 2-(imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol en lugar de 3-metilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,70 (6H, s), 3,12 (1H, s a), 7,95 (1H, s), 8,80 (1H, s).
e) 4,2'-Difluoro-5'-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo
Se acopló 5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo (véase el Ejemplo Preparativo 4) a 2-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol con un rendimiento del 54% usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, etapa f, dando un sólido amarillo: p.f. 215ºC; ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,71 (6H, s), 3,27 (1H, s a), 7,35-7,59 (4H, m), 8,09-8,15 (2H, m), 8,26 (1H, s), 8,78 (1H, s); EM (EN+) m/z 392 [M+H]^{+}. Anál. encontrado: C, 64,38; H, 3,88; N, 17,66%. Requerido para C_{21}H_{15}F_{2}N_{5}O: C, 64,45; H, 3,86; N, 17,89%.
Ejemplo 14 2-{7-[4-Fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il}propan-2-ol
Ésta se preparó a partir de 2-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol con un rendimiento del 79% mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, etapa f, con la excepción de que se usó 2-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol en lugar de 7-bromo-3-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina, proporcionando un sólido amarillo: p.f. 199-200ºC (EtOAc-CH_{2}Cl_{2}); ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,57 (6H, s), 5,77 (1H, s), 7,55-7,60 (2H, m), 8,08 (1H, m), 8,25 (1H, m), 8,32 (1H, dd, J 7,4, 2,3 Hz), 8,53 (1H, s), 8,67 (1H, dd, J 4,7, 1,6 Hz), 8,86 (1H, s), 9,04 (1H, s); Anál. encontrado: C, 64,80; H, 4,56; N, 19,64%. Requerido para C_{19}H_{16}FN_{5}O\cdot0,2H_{2}O: C, 64,65; H, 4,68; N, 19,84%.
Ejemplo 15 2-{7-[4-Fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il}propan-2-ol
A una solución desgasificada de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno (A. Groweiss, Org. Process Res. Dev., 2000, 4, 30-33) (6,44 g, 29,3 mmol), 4-tri-n-butilestanilpiridina (14,0 g, 38,0 mmol), cloruro de litio (12,4 g, 293 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,56 g, 2,93 mmol) en N,N-dimetilacetamida (40 ml) se le añadió tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (1,69 g, 1,46 mmol) y la reacción se calentó a 80ºC durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con diclorometano (800 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 min y después se filtró. Los extractos orgánicos se lavaron con agua (500 ml) y salmuera (300 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron, dando un aceite negro. El residuo se purificó por cromatografía [gel de sílice, EtOAc al 20-50%/isohexano (que contenía metanol al 1% y trietilamina al 1%)], dando 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina en forma de un sólido blanquecino (5,60 g, 88%): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38 (1H, t, J 9 Hz), 7,50-7,53 (2H, m), 8,30-8,35 (1H, m), 8,41-8,44 (1H, m), 8,76-8,78 (2H, m).
A una solución de 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina (1,0 g, 5,58 mmol) en etanol (30 ml) y acetato de etilo (10 ml) se le añadió óxido de platino (IV) (52 mg) y la mezcla se agitó durante 35 min en atmósfera de nitrógeno (275,790 kPa (40 psi)). La reacción se filtró a través de papel de filtro de microfibra de vidrio y el filtrado se evaporó a sequedad, dando 4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenilamina (862 mg, 100%) en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,49 (2H, s), 6,66-6,70 (1H, m), 6,71-6,76 (1H, m), 6,99 (1H, t, J 9 Hz), 7,44-7,46 (2H, m), 8,66 (2H, d, J 5 Hz).
Se bromo-desaminó 4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenilamina (0,58 g, 3,08 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, etapa f (para 4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenilamina), dando 4-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina (464 mg, 60%) en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38 (1H, t, J 9 Hz), 7,59-7,62 (2H, m), 7,68-7,73 (1H, m), 7,84 (1H, dd, J 7, 3 Hz), 8,68 (2H, dd, J 5, 3 Hz).
Una mezcla de 4-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina (3,8 g, 15,1 mmol), acetato potásico (2,96 g, 30,1 mmol) y bis(pinacolato)diboro (4,21 g, 16,6 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) y dimetilsulfóxido (1 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 1 h. Se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (370 mg, 0,5 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la torta de filtro se lavó con éter dietílico. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se agitó con hidróxido sódico 2 N enfriado con hielo (100 ml) durante 20 min. La mezcla acuosa se filtró y el filtrado se lavó con éter dietílico (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos se desecharon y la fase acuosa se enfrió a 0ºC antes de disminuir el pH a 8 mediante la adición de ácido clorhídrico al 36%. El sólido resultante se recogió por filtración y se trituró con éter dietílico, proporcionando ácido 4-fluoro-3-(piridin-4-il)bencenobórico en forma de un sólido de color ante (1,51 g, 46%): ^{1}H RMN (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,34 (1H, dd, J 11, 8 Hz), 7,61 (2H, d, J 5 Hz), 7,88-7,92 (1H, m), 8,05 (1H, dd, J 8, 1 Hz), 8,26 (2H, s), 8,70 (2H, d, J 5 Hz); EM (EN+) m/z 218 [M+H]^{+}. El filtrado acuoso se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, proporcionando 4-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina en forma de un aceite oscuro (1,28 g, 29%) que solidificó tras un periodo de reposo de unos días: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 (12H, s), 7,19 (1H, dd, J 11, 8 Hz), 7,50-7,53 (2H, m), 7,82-7,87 (1H, m), 7,93 (1H, dd, J 8, 1 Hz), 8,67 (2H, dd, J 4, 1 Hz); EM (EN+) m/z 300 [M+H]^{+}.
Se acopló ácido 4-fluoro-3-(piridin-4-il)bencenobórico con 2-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol con un rendimiento del 80% mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, etapa f, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo: p.f. 233-237ºC (CH_{2}Cl_{2}-EtOAc-MeOH); ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,57 (6H, s), 5,78 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J 11,0, 8,6 Hz), 7,68-7,70 (2H, m), 8,27 (1H, m), 8,35 (1H, dd, J 7,4, 2,3 Hz), 8,53 (1H, s), 8,73 (2H, m), 9,04 (1H, s); EM (EN+) m/z 350 [M+H]^{+}. Anál. encontrado: C, 64,87; H, 4,58; N, 19,79%. Requerido para C_{19}H_{16}FN_{5}O\cdot0,1H_{2}O: C, 64,98; H, 4,65; N, 19,94%.
Ejemplo 16 2'-Fluoro-5'-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo
Se acopló 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo a 2-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)-propan-2-ol con un rendimiento del 29% usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, etapa f, dando un sólido amarillo: p.f. 187ºC; ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,71 (6H, s), 3,25 (1H, s a), 7,36-7,84 (5H, m), 8,09-8,16 (2H, m), 8,26 (1H, s), 8,76 (1H, s); EM (EN+) m/z 374 [M+H]^{+}. Anál. encontrado: C, 67,34; H, 4,30, N, 18,47%. Requerido para C_{21}H_{16}FN_{5}O: C, 67,55; H, 4,32; N, 18,76%.
Ejemplo 19
2-{7-[2-Fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il}propan-2-ol
Una mezcla de clorhidrato de 4-bromopiridina (7,5 g, 38,6 mmol) y ácido 2-fluorobencenobórico (6,75 g, 48 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) y carbonato sódico 2 M (58 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 20 min y después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,34 g, 1,2 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se repartió entre acetato de etilo y carbonato sódico al 10%. La fase orgánica se lavó con agua y después con carbonato ácido sódico saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se pre-absorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía [gel de sílice, EtOAc al 20-40%/isohexano (que contenía trietilamina al 0,5%)] proporcionó 4-(2-fluorofenil)piridina en forma de un aceite amarillo que cristalizó tras un periodo de reposo (6,26 g, 94%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,17-7,22 (1H, m), 7,26 (1H, ddd, J 8, 8, 1 Hz), 7,38-7,44 (1H, m), 7,47-7,50 (3H, m), 8,68 (2H, d, J 4 Hz); EM (EN+) m/z 174 [M+H]^{+}.
Una solución enfriada (-78ºC) de n-butillitio (15,2 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 38,0 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se trató con 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (6,69 ml, 39,8 mmol) y la agitación a -78ºC se continuó durante 15 min. Después, la reacción se trató con una solución enfriada (0ºC) de 4-(2-fluorofenil)piridina (6,26 g, 36,1 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) añadida gota a gota durante 10 min. Esta mezcla se agitó a -78ºC durante 2 h y después se trató con borato de trimetilo (8,16 ml, 72,3 mmol) añadido gota a gota durante 5 min. La reacción se agitó a -78ºC durante 10 min y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Luego, se añadió ácido clorhídrico 2 N (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min y después se evaporó a sequedad. El residuo se agitó con ácido clorhídrico 2 N (100 ml) durante 1 h y después se llevó a pH 14 con hidróxido sódico 2 N (aprox. 150 ml). Éste se lavó con éter dietílico y la fase acuosa se enfrió a 0ºC y se ajustó a pH 8 con ácido clorhídrico al 36%. Después de agitar a 0ºC durante 1 h, el sólido resultante se recogió por filtración y se secó, proporcionando 5,20 g (66%) de ácido 2-fluoro-3-(piridin-4-il)bencenobórico en forma de un sólido blanco: EM (EN+) m/z 218 [M+H]^{+}.
Se acopló ácido 2-fluoro-3-(piridin-4-il)bencenobórico con 2-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol con un rendimiento del 70% mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, etapa f, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo: p.f. 221-223ºC (CH_{2}Cl_{2}-EtOAc-MeOH); ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,57 (6H, s), 5,79 (1H, s), 7,55 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,66 (2H, m), 7,73 (1H, m), 8,15 (1H, m), 8,29 (1H, d, J 2,3 Hz), 8,71 (2H, m), 9,02 (1H, s); EM (EN+) m/z 350 [M+H]^{+}. Anál. encontrado: C, 65,06; H, 4,62; N, 19,91%. Requerido para C_{19}H_{16}FN_{5}O: C, 65,32; H, 4,62; N, 20,05%.
Ejemplo 20 2-{2-Fluoro-5-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]fenil}nicotinonitrilo
Se formó una solución desgasificada de 2-cloronicotinonitrilo (2,0 g, 14,4 mmol), 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (5 g, 18,7 mmol) y fluoruro potásico (2,8 g, 47,5 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) con agua (5 ml). Después, esta mezcla se trató con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (264 mg, 0,29 mmol) seguido de tri-terc-butilfosfina (2,9 ml de una solución 0,2 M en 1,4-dioxano, 0,58 mmol) y la reacción se calentó a 60ºC durante 20 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta un sólido pardo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano dio 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-nicotinonitrilo en forma de un sólido amarillo: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,97 (1H, dd, J 2, 5 Hz), 8,56 (1H, dd, J 3, 6 Hz), 8,40-8,45 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 7,55 (1H, dd, J 5, 8 Hz), 7,43 (1H, t, J 9 Hz); EM (EN+) m/z 244 [M+H]^{+}.
Una solución de 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)nicotinonitrilo (1,2 g, 4,9 mmol) y óxido de platino (IV) en etanol (50 ml) con acetato de etilo (50 ml) se redujo a 275,790 kPa (40 psi) de hidrógeno durante 30 minutos, después se filtró y el disolvente se retiró, dando un aceite naranja. La purificación por cromatografía (gel de sílice, MeOH al 1%/CH_{2}Cl_{2}) dio 2-(5-amino-2-fluorofenil)-nicotinonitrilo en forma de un aceite naranja: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,88 (1H, dd, J 2, 5 Hz), 8,07 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 7,42 (1H, dd, J 5, 8 Hz), 7,04 (1H, t, J 9 Hz), 6,85 (1H, dd, J 3, 6 Hz), 6,76-6,81 (1H, m); EM (EN+) m/z 214 [M+H]^{+}.
Se formó una solución de 2-(5-amino-2-fluorofenil)nicotinonitrilo (3,5 g, 16,4 mmol) en ácido bromhídrico al 48% (80 ml) y se enfrió a 3ºC (temperatura interna). Después, se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (1,3 g, 18,9 mmol) en agua (3 ml) manteniendo la temperatura interna <5ºC. La agitación a <5ºC se continuó durante 1 h. Se añadió gota a gota una solución de bromuro de cobre (I) (8,23 g, 57 mmol) en ácido bromhídrico al 48% (10 ml) y la mezcla se agitó a 5ºC durante 10 min y después se calentó a 50ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se neutralizó cuidadosamente con hidróxido sódico acuoso (4 N). Después, se añadió una solución acuosa de amoniaco (10 ml, 33%) y la solución azul se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta un sólido pardo. La purificación por cromatografía (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}) dio 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-nicotinonitrilo en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,92 (1H, dd, J 5, 1 Hz), 8,10 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 7,74 (1H, dd, J 2, 6 Hz), 7,59-7,64 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J 5, 8 Hz), 7,15 (1H, t, J 9 Hz).
Se formó una solución desgasificada de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)nicotinonitrilo (1,53 g, 5,5 mmol) y bis(neopen-
tilglicolato)diboro (1,37 g, 6,1 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) con dimetilsulfóxido (1 ml). Se añadieron acetato potásico (1,08 g, 11,0 mmol) y aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (60 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 18 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en una solución 2 N de hidróxido sódico (50 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con éter dietílico (3 x 50 ml), después se enfrió a 0ºC y se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se filtró y se secó sobre pentóxido de fósforo, dando ácido 4-fluoro-3-(2-nicotinonitrilo)-fenilbórico en forma de un sólido blanco: EM (EN+) m/z 242 [M+H]^{+}.
Se formó una solución desgasificada de ácido 4-fluoro-3-(2-nicotinonitrilo)fenilbórico (50 mg, 0,21 mmol) y 2-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)-propan-2-ol (51 mg, 0,20 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (3 ml) con carbonato sódico acuoso (1 ml, 2 M). Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (50 mg, 0,05 mmol) y la mezcla se agitó a 65ºC durante 18 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta un sólido naranja. La purificación por cromatografía (gel de sílice, MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,71 (6H, s), 3,33 (1H, s), 7,41 (1H, t, J 9 Hz), 7,51 (1H, dd, J 8, 5 Hz), 8,14 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 8,18-8,22 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,31 (1H, dd, J 7, 2 Hz), 8,79 (1H, s), 8,96 (1H, dd, J 5, 2 Hz); EM (EN+) m/z 375 [M+H]^{+}.
Ejemplo 21 7-[6-Fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenil-3-il]-3-trifluorometil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina a) 2-Fluoro-2'-metiltio-5-nitrobifenil
Una mezcla de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno (5,89 g, 26,8 mmol), ácido 2-(metiltio)bencenobórico (5,62 g, 33,5 mmol) y fluoruro potásico (5,13 g, 88,3 mmol) en THF (70 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 30 min. Después, esta mezcla se trató con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (496 mg, 0,541 mmol) seguido de tri-terc-butilfosfina (5,35 ml de una solución 0,2 M en 1,4-dioxano, 1,07 mmol) y la reacción se desgasificó durante 10 min más. Después, la suspensión resultante se calentó a 50ºC durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y agua (300 ml). La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado (200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La purificación por cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 5-10%/isohexano) dio 6,95 g (99%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,42 (3H, s), 7,21-7,32 (3H, m), 7,37 (1H, d, J 7,4 Hz), 7,44 (1H, td, J 7,7, 1,6 Hz), 8,27-8,31 (2H, m).
b) 6-Fluoro-2'-(metiltio)bifenil-3-ilamina
Una solución de 2-fluoro-2'-metiltio-5-nitrobifenilo (6,00 g, 22,8 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y etanol (50 ml) se trató con cloruro de estaño (II) dihidrato (25,70 g, 113,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 h. El disolvente se evaporó y el residuo se agitó con una solución 2 N de hidróxido sódico (240 ml) durante 18 h. La suspensión resultante se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 35%/isohexano), dando 5,20 g (98%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,39 (3H, s), 6,60 (1H, dd, J 2,8, 6,0 Hz), 6,64-6,68 (1H, m), 6,94 (1H, t, J 8,9 Hz), 7,19-7,20 (2H, m), 7,30 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,33-7,37 (1H, m).
c) 5-Bromo-2-fluoro-2'-(metiltio)bifenil
A una solución de 6-fluoro-2'-(metiltio)bifenil-3-ilamina (0,3969 g, 1,70 mmol) en 1,4-dioxano (2,1 ml) se le añadió ácido bromhídrico acuoso al 48% (8 ml) y la mezcla se enfrió a 3ºC antes de la adición gota a gota de nitrito sódico (0,1365 g, 1,98 mmol) en agua (0,5 ml) durante 5 min, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5ºC. La mezcla resultante se agitó a 4\pm1ºC durante 2 h y 40 min y después se añadió gota a gota más nitrito sódico (0,0255 g, 0,37 mmol) en agua (0,1 ml) y la mezcla se agitó a 3ºC durante 50 min. Se añadió una solución enfriada (3ºC) de bromuro de cobre (I) (0,7443 g, 5,19 mmol) en ácido bromhídrico al 48% (2,4 ml) y la mezcla se agitó a 3ºC durante 15 min y después se calentó a 50ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 35 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa 1 M de Na_{2}SO_{3} (30 ml) y después con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, dando un aceite pardo. La purificación por cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 0-2%/isohexano) dio 0,2868 g (57%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,40 (3H, s), 7,04 (1H, t, J 8,8 Hz), 7,16-7,24 (2H, m), 7,32 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,36-7,51 (4H, m).
d) 5-Bromo-2-fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenil
A una solución de 5-bromo-2-fluoro-2'-(metiltio)bifenilo (0,1165 g, 0,392 mmol) en diclorometano anhidro (7 ml) en atmósfera de nitrógeno, enfriada en un baño de hielo-agua, se le añadió en porciones, durante 5 min, ácido 3-cloroperoxibenzoico (al 55%, 0,3086 g, 0,984 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min, el baño de refrigeración se retiró y la agitación se continuó durante 6 h más. La mezcla se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso al 5% (2 x 20 ml) y después con NaCl acuoso saturado (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 30%/isohexano), proporcionando 99,7 mg (77%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,90 (3H, s), 7,05 (1H, t, J 8,9 Hz), 7,37 (1H, dd, J 7,4, 1,4 Hz), 7,49 (1H, dd, J 6,5, 2,5 Hz), 7,51-7,55 (1H, m), 7,64 (1H, td, J 7,6, 1,5 Hz), 7,69 (1H, td, J 7,5, 1,5 Hz), 8,21 (1H, dd, J 7,7, 1,4 Hz).
e) 2-(6-Fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenil-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
Una mezcla de 5-bromo-2-fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenilo (0,7013 g, 2,13 mmol), acetato potásico secado (0,4182 g, 4,26 mmol) y bis(pinacolato)diboro (0,6223 g, 2,45 mmol) en 1,4-dioxano (4,9 ml) y dimetilsulfóxido (0,1 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la mezcla durante 45 min. Se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio (II) y diclorometano (52,2 mg, 0,0639 mmol) y la mezcla se agitó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Después de dejar enfriar, la mezcla se filtró a través de papel de fibra de vidrio y el sólido se lavó con un poco de diclorometano. Los filtrados combinados se evaporaron al vacío y el residuo se repartió entre NaOH acuoso 2 M (10 ml) y éter dietílico (10 ml). La fase acuosa se lavó con más éter dietílico (10 ml) y después se acidificó a pH 6 con ácido clorhídrico concentrado, mientras se enfriaba en un baño de hielo, provocando que precipitara un sólido. Después de dejar en el frigorífico durante una noche, el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, dejando 0,8088 g (100%) del compuesto del título en forma de un sólido gris pálido: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,33 (12H, s), 2,87 (3H, s), 7,16 (1H, dd, J 8,4, 9,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J 1,2, 7,2 Hz), 7,60 (1H, m), 7,66 (1H, m), 7,78 (1H, dd, J 1,4, 8,1 Hz), 7,85-7,89 (1H, m), 8,20 (1H, dd, J 1,1, 7,7 Hz).
f) 7-[6-Fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenil-3-il]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Ésta se preparó con un rendimiento del 89% mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, etapa f, con la excepción de que se usaron 7-bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina y 2-(6-fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenil-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano en lugar de 7-bromo-3-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina y 3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,93 (3H, s), 7,37 (1H, td, J 1,6, 7,5 Hz), 7,47 (1H, dd, J 1,2, 7,4 Hz), 7,69 (1H, td, J 1,5, 7,8 Hz), 7,75 (1H, td, J 1,5, 7,4 Hz), 8,17-8,21 (2H, m), 8,27 (1H, dd, J 1,4, 8,0 Hz), 8,61 (1H, s), 8,78 (1H, s); EM (EN+) m/z 437 [M+H]^{+}. Anál. encontrado: C, 52,15; H, 2,85; N, 12,74%. Requerido para C_{19}H_{12}F_{4}N_{4}O_{2}S: C, 52,29; H, 2,77; N, 12,84%.
Ejemplo 22 3'-[3-(1-Hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo
Se acopló 3'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (véase el Ejemplo 1, etapa c) a 2-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol con un rendimiento del 29% usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, etapa f, dando un sólido amarillo: p.f. 166ºC; ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,71 (6H, s), 3,50 (1H, s a), 7,49-7,71 (5H, m), 7,83 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,31 (1H, m), 8,79 (1H, s); EM (EN+) m/z 356 [M+H]^{+}.
Ejemplo 23 2-{7-[3-(3,5-Difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il}propan-2-ol
A una mezcla desgasificada de 2,4,6-tribromo-3,5-difluoropiridina (4,26 g, 12,1 mmol), 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (2,80 g, 10,4 mmol), carbonato sódico acuoso (10 ml de una solución 2 M) y tetrahidrofurano (40 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,67 g). Después, la mezcla se agitó a 55ºC durante 48 h en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se evaporó, y el residuo se cromatografió (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} al 20-40%/isohexano), proporcionando 1,209 g de 2,4-dibromo-3,5-difluoro-6-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina en forma de un sólido: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37 (1H, t, J 8,8 Hz), 8,38 (1H, m), 8,55 (1H, dd, J 2,9, 6,1 Hz).
A 2,4-dibromo-3,5-difluoro-6-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina (1,20 g, 2,91 mmol) disuelta en diclorometano (30 ml) se le añadieron trietilamina (3 ml) y etanol (80 ml), seguido de paladio al 10% sobre carbono (0,536 g). Después, la mezcla se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno a 310,264 kPa (45 psi) hasta que se indicó que la reacción se había completado por TLC (de 0,25 a 3,5 h). Después, el catalizador se retiró por filtración y el disolvente se destiló a presión reducida, proporcionando 3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenilamina, que se usó posteriormente sin purificación adicional: EM (EN+) m/z 225 [M+H]^{+}.
A 3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenilamina se le añadieron 1,4-dioxano (5 ml) y bromuro de hidrógeno acuoso al 48% (15 ml). La solución se enfrió a -10ºC y se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (0,252 g) en agua (1 ml) con agitación para mantener una temperatura interna por debajo de -5ºC. Después, la mezcla se agitó durante 1 h más de 0 a -5ºC y después se añadió lentamente una solución de bromuro de cobre (I) (1,283 g) en bromuro de hidrógeno acuoso al 48% (5 ml) con agitación para mantener una temperatura de la reacción por debajo de 10ºC. Después, la mezcla se agitó a 10ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante una hora más y después se calentó a 35ºC durante 0,5 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente hidróxido sódico acuoso 4 N (41 ml) con agitación, seguido de amoniaco acuoso al 30% (15 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se evaporaron y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, Et_{2}O al 10%/isohexano), proporcionando 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,5-difluoropiridina (0,48 g) en forma de un sólido incoloro: EM (EN+) m/z 288, 290 [M+H]^{+}.
A 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,5-difluoropiridina (0,746 g, 2,59 mmol) y bis(neopentilglicolato)diboro (0,704 g) se le añadieron 1,4-dioxano seco (9 ml) y dimetilsulfóxido seco (1,1 ml), seguido de acetato potásico seco (0,542 g) y aducto dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (0,080 g). La mezcla se desgasificó minuciosamente con nitrógeno y después se agitó a 85ºC durante 24 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, se añadió hidróxido sódico acuoso 1 N (24 ml) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. Se añadió éter dietílico y la fase acuosa se separó y se lavó con éter dietílico. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y las fases acuosas combinadas se filtraron y después se acidificaron a pH 5 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 2 N (12 ml). El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío a 60ºC, proporcionando 0,618 g de ácido 4-fluoro-3-(3,5-difluoropiridin-2-il)fenilbórico en forma de un sólido incoloro: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,69 (1H, d, J 2,3 Hz), 8,21 (2H, s), 7,94-8,14 (3H, m), 7,34 (1H, dd, J 8,2, 10,6 Hz).
A ácido 4-fluoro-3-(3,5-difluoropiridin-2-il)fenilbórico (0,40 g) y 2-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol (0,391 g) se le añadieron tetrahidrofurano (5 ml) y carbonato sódico acuoso 2 N (1,5 ml). Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,07 g) la mezcla se desgasificó minuciosamente con nitrógeno y después se agitó a 60ºC durante 24 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se evaporaron y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 35%/CH_{2}Cl_{2}). El producto se cristalizó en diclorometano/isohexano y el sólido amarillo pálido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío a 60ºC, proporcionando el compuesto del título: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,56 (6H, s), 5,76 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J 8,8, 10 Hz), 8,17 (1H, m), 8,29-8,36 (2H, m), 8,48 (1H, s), 8,74 (1H, d, J 2,3 Hz), 9,02 (1H, s); EM (EN+) m/z 386 [M+H]^{+}.
Ejemplo 24 4-{2-Fluoro-5-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]fenil}nicotinonitrilo
Se preparó 4-bromonicotinaldehído usando el procedimiento de Kelly y col. (Tetrahedron Lett., 1993, 34, 6173-6176).
Se preparó 4-bromonicotinonitrilo a partir de 4-bromonicotinaldehído mediante el procedimiento de D. B. Reitz y col. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 99-104).
Una mezcla de 4-bromonicotinonitrilo (1,00 g, 5,46 mmol), 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (1,90 g, 7,10 mmol) y fluoruro potásico (1,05 g, 18,03 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 30 min y después se trató con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,05 g, 0,05 mmol) seguido de tri-terc-butilfosfina (0,60 ml de una solución 0,2 M en 1,4-dioxano, 0,11 mmol) y después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de calentar a 50ºC durante 1 h para completar el acoplamiento. Después, la mezcla de reacción de tipo suspensión se diluyó con agua (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y después con isohexano y se secó al vacío sobre pentóxido de fósforo, proporcionando 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-nicotinonitrilo en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,44-7,52 (2H, m), 8,38-8,47 (2H, m), 8,95 (1H, d, J 5 Hz), 9,06 (1H, s).
Una suspensión enfriada (0ºC) de 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-nicotinonitrilo (1,28 g, 5,26 mmol) en etanol (25 ml) y tetrahidrofurano (25 ml) se trató con cloruro de estaño (II) dihidrato (4,0 g, 190 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se trató con hidróxido sódico 2 N enfriado con hielo (40 ml). La suspensión resultante se agitó durante 60 min y después se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron, dando un sólido amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,70 (2H, s a), 6,70 (1H, dd, J 6, 3 Hz), 6,75-6,80 (1H, m), 7,04 (1H, t, J 9 Hz), 7,45-7,47 (1H, m), 8,81 (1H, d, J 5 Hz), 8,96 (1H, s).
Se trató 4-(5-amino-2-fluorofenil)nicotinonitrilo (0,65 g, 3,05 mmol) con ácido bromhídrico al 48% (25 ml) y la suspensión resultante se agitó y se enfrió a 3ºC (temperatura interna). Después, se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (0,24 g, 3,5 mmol) en agua (1 ml) durante 20 min manteniendo la temperatura interna a <5ºC. Se continuó la agitación a <5ºC durante 2 h antes de verter la reacción en una solución enfriada (5ºC) de bromuro de cobre (I) purificado y preparado recientemente (1,53 g, 10,7 mmol) en ácido bromhídrico al 48% (10 ml). La mezcla de reacción púrpura resultante se agitó a 5ºC durante 10 min y después se calentó a 50ºC durante 20 min. La reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con sulfito sódico acuoso al 5% y cloruro amónico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se pre-absorbieron sobre sílice. La purificación por cromatografía (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 4-(5-bromo-2-fluorofenil)-nicotinonitrilo en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,17 (1H, t, J 9 Hz), 7,44-7,46 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J 6, 2 Hz), 7,61-7,66 (1H, m), 8,87 (1H, d, J 5), 9,00 (1H, d, J 1 Hz).
Una mezcla de 4-(5-bromo-2-fluorofenil)nicotinonitrilo (0,94 g, 3,4 mmol), acetato potásico (0,67 g, 6,8 mmol) y bis (pinacolato)diboro (0,85 g, 3,8 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano que contenía dimetilsulfóxido al 1% v/v (35 ml) y esta solución se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. Después, se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (28 mg, 0,03 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se secó a presión reducida, dando ácido 4-fluoro-3-(4-nicotinonitrilo)fenilbórico en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,43 (1H, dd, J 8, 10 Hz), 7,72 (1H, d, J 5 Hz), 7,95 (1H, d, J 8 Hz), 8,00-8,04 (1H, m), 8,29 (2H, s), 8,96 (1H, d, J 5 Hz), 9,16 (1H, s).
Se desgasificaron 2-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol (150 mg, 0,584 mmol) (del Ejemplo Preparativo 13), carbonato sódico (solución acuosa 2 N, 0,93 ml, 1,87 mmol) y ácido 4-fluoro-3-(4-nicotinonitrilo)fenilbórico (226 mg, 0,93 mmol) en N,N-dimetilacetamida (3 ml) con nitrógeno durante 15 min. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (34 mg, 0,05 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y una solución saturada de carbonato ácido sódico (20 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron a sequedad. El aceite resultante se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc), dando el compuesto del título en forma de un polvo blanco: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,71 (6H, s), 7,42 (1H, t, J 9,8 Hz), 7,57 (1H, d, J 7,2 Hz), 8,14-8,17 (1H, m), 8,24 (1H, d, J 2,2 Hz), 9,80 (1H, s), 8,90 (1H, s), 9,04 (1H, s).
Ejemplo 25 6,2'-Difluoro-5'-[3-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo
Ésta se preparó con un rendimiento del 85% mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, etapa f, con la excepción de que se usó 6,2'-difluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo en lugar de 3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina: p.f. 187-188ºC (CH_{2}Cl_{2}-EtOAc-isohexano); ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,84 (6H, d, J 22,1 Hz), 7,40 (1H, t, J 9,3 Hz), 7,48 (1H, td, J 8,6, 1,2 Hz), 7,56 (1H, td, J 7,8, 5,1 Hz), 7,65 (1H, dd, J 7,8, 0,9 Hz), 8,15-8,20 (2H, m), 8,31 (1H, s), 8,80 (1H, d, J 1,2 Hz); EM (EN+) m/z 394 [M+H]^{+}.
Ejemplo 26 7-[3-(3,5-Difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-3-(1-fluoro-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
A ácido 4-fluoro-3-(3,5-difluoropiridin-2-il)fenilbórico (0,08 g) y 7-bromo-3-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,06 g, 0,23 mmol) se le añadieron fosfato potásico seco (0,3 g), aducto de dicloro[1,1'-bis(difenil-
fosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (0,04 g) y N,N-dimetilformamida seca (3 ml). La mezcla se desgasificó y después se agitó durante 24 h a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno seco. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se ebullió con tolueno (25 ml) y se filtró mientras permanecía caliente. El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía preparativa de capa fina (gel de sílice; MeOH al 2,5%/CH_{2}Cl_{2}). El producto recuperado se cristalizó en tolueno caliente/isohexano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,80 (6H, d, J 22,1 Hz), 7,60 (1H, dd, J 8,8, 9,8 Hz), 8,18 (1H, m), 8,32 (1H, m), 8,37 (1H, m), 8,59 (1H, s), 8,74 (1H, d, J 2,3 Hz), 9,03 (1H, s); EM (EN+) m/z 388 [M+H]^{+}.
Ejemplo 27 4,6,2'-Trifluoro-5'-[3-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo a) 2-Amino-3,5-difluorobenzonitrilo
Una mezcla de 2,3,5-trifluorobenzonitrilo (25,0 g, 159 mmol) y etanol (300 ml) pre-saturada con gas amoniaco se calentó a 120ºC en un autoclave durante 8 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre agua (1 l) y acetato de etilo (1 l). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 3,7 g (15%) del compuesto del título en forma de un sólido crema: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,08 (2H, s), 6,60-6,64 (1H, m), 6,67-6,72 (1H, m).
b) 2-Bromo-3,5-difluorobenzonitrilo
Ésta se preparó con un rendimiento del 77% mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo Preparativo 4, pero usando 2-amino-3,5-difluorobenzonitrilo en lugar de 5'-amino-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo, proporcionando un sólido blanco pálido: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,17 (1H, td, J 8,1, 2,8 Hz), 7,28 (1H, ddd, J 7,4, 2,8, 1,6 Hz).
c) 4,6,2'-Trifluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
Ésta se preparó con un rendimiento del 79% mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9, etapa a, pero usando 2-bromo-3,5-difluorobenzonitrilo en lugar de 2-cloronicotinonitrilo, dando, después de la cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 10%/isohexano y después CH_{2}Cl_{2} al 30%/isohexano), un sólido: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27 (1H, m), 7,39-7,45 (2H, m), 8,36 (1H, dd, J 6,0, 2,8 Hz), 8,43 (1H, ddd, J 9,0, 4,3, 2,8 Hz).
d) 5'-Amino-4,6,2'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo
Ésta se preparó con un rendimiento del 74% mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 21, etapa b, pero usando 4,6,2'-trifluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo en lugar de 2-fluoro-2'-metiltio-5-nitrobifenilo, proporcionando un sólido blanquecino: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,67 (2H, s), 6,64 (1H, dd, J 5,6, 2,8 Hz), 6,76 (1H, ddd, J 8,7, 4,1, 3,0 Hz), 7,02 (1H, t, J 9,0 Hz), 7,17 (1H, td, J 8,6, 2,5 Hz), 7,32 (1H, ddd, J 7,6, 2,5, 1,4 Hz).
e) 5'-Bromo-4,6,2'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo
Ésta se preparó con un rendimiento del 52% mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo Preparativo 4, pero usando 5'-amino-4,6,2'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo en lugar de 5'-amino-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo para formar un sólido amarillo: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,14 (1H, t, J 9,0 Hz), 7,21 (1H, ddd, J 9,0, 8,3, 2,5 Hz), 7,35 (1H, ddd, J 7,5, 2,5, 1,4 Hz), 7,51 (1H, dd, J 6,3, 2,5 Hz), 7,61 (1H, ddd, J 8,9, 4,6, 2,5 Hz).
f) 5'-(5,5-Dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-4,6,2'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo
Ésta se preparó con un rendimiento del 73% mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo Preparativo 4, pero usando 5'-bromo-4,6,2'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo en lugar de 5'-bromo-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo, dando un sólido pardo: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,03 (6H, s), 3,76 (4H, s), 7,15-7,22 (2H, m), 7,32 (1H, ddd, J 7,6, 2,5, 1,5 Hz), 7,81 (1H, dd, J 7,7, 1,5 Hz), 7,85 (1H, ddd, J 8,4, 5,6, 1,4 Hz).
g) 4,6,2'-Trifluoro-5'-[3-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo
Ésta se preparó con un rendimiento del 4% mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, etapa f, con la excepción de que se usó 5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-4,6,2'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo en lugar de 3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina, proporcionando un sólido amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,84 (6H, d, J 22,1 Hz), 7,23-7,28 (1H, m), 7,38-7,43 (2H, m), 8,14-8,19 (2H, m), 8,37 (1H, m), 8,30 (1H, s), 8,80 (1H, d, J 1,2 Hz); EM (EN+) m/z 412 [M+H]^{+}.
Ejemplo 28 2-{7-[4-Fluoro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il}propan-2-ol
A 2-bromo-3-fluoropiridina (1,198 g, 6,807 mmol), preparada de acuerdo con el procedimiento de Queguiner y col. (Tetrahedron, 1983, 39, 2009-21) y 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (2,72 g, 10,2 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron fluoruro potásico (2,0 g), agua (1,0 ml) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,139 g). La mezcla se desgasificó minuciosamente y después se añadió una solución de tri-terc-butilfosfina (3,05 ml de una solución 0,1 M en 1,4-dioxano). La mezcla se agitó a 35ºC durante 18 h. La reacción se repartió entre diclorometano y agua, la fase orgánica se separó y se evaporó y el residuo se cromatografió (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 3-fluoro-2-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina en forma de un sólido blanco (1,485 g): EM (EN+) m/z 236 [M+H]^{+}.
Se disolvió 3-fluoro-2-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina (1,0 g) en diclorometano (25 ml) y se diluyó con etanol (50 ml). Se añadió óxido de platino (0,1 g) y la mezcla se agitó en un aparato de hidrogenación Parr en una atmósfera de hidrógeno a 310,264 kPa (45 psi) durante 4 h. La reacción se filtró y el filtrado se evaporó, proporcionando 4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenilamina, que se usó sin purificación adicional: ^{19}F RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 128,48 (1F, d, J 36 Hz), 122,66 (1F, d, J 36 Hz).
Se sometió 4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenilamina a reacción con nitrito sódico en ácido bromhídrico en presencia de bromuro de cobre (I), de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 23. Se obtuvo 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-fluoropiridina por cromatografía (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}) en forma de un sólido rosa: EM (EN+) m/z 270, 272
[M+H]^{+}.
Después, se transformó 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-fluoropiridina en ácido 4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenilbórico mediante el procedimiento del Ejemplo 23: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,58 (1H, m), 8,19 (2H, s), 8,04 (1H, dd, J 1,8, 8 Hz), 7,95 (1H, m), 7,86 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J 8,2, 10,6 Hz).
Se acopló ácido 4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenilbórico (50 mg, 0,21 mmol) a 2-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol (52 mg, 0,20 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 20. La purificación por cromatografía (gel de sílice, MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,71 (6H, s), 3,34 (1H, s), 7,34 (1H, t, J 9 Hz), 7,39-7,43 (1H, m), 7,54-7,59 (1H, m), 8,13-8,17 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,30 (1H, dd, J 7, 2 Hz), 8,58-8,61 (1H, m), 8,77 (1H, s); EM (EN+) m/z 368 [M+H]^{+}.
Ejemplo 29 2-{7-[4-Fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il}propan-2-ol
Este compuesto se fabricó de la misma manera que se ha descrito para el Ejemplo 28, sustituyendo 2-bromo-3-fluoropiridina por 2-bromo-5-fluoropiridina en la primera etapa, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo: p.f. 222ºC; ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,72 (6H, s), 3,33 (1H, s a), 7,29-7,55 (2H, m), 7,86-7,81 (2H, m), 8,29 (1H, s), 8,62-8,65 (2H, m), 8,78 (1H, s); EM (EN+) m/z 368 [M+H]^{+}. Anál. encontrado: C, 61,98; H, 4,15; N, 18,71%. Requerido para C_{19}H_{15}F_{2}N_{5}O: C, 62,12; H, 4,12; N, 19,06%.
Ejemplo 30 2-[7-(4-Fluoro-3-(piridin-2-il)fenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il]-propan-2-ol
Se acopló ácido 4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenilbórico (38 mg, 0,18 mmol) a 2-(3-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)propan-2-ol (43 mg, 0,17 mmol) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 20. La purificación por cromatografía (gel de sílice, MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,71 (6H, s), 3,33 (1H, s), 7,30-7,35 (2H, m), 7,80 (1H, td, J 8, 2 Hz), 7,85-7,89 (1H, m), 8,07-8,11 (1H, m), 8,30 (1H, s), 8,66 (1H, dd, J 7, 2 Hz), 8,76-8,79 (2H, m); EM (EN+) m/z 350 [M+H]^{+}.
Ejemplo 31 2-[7-(4-Fluoro-3-(piridazin-3-il)fenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il]-propan-2-ol
Se formó una solución desgasificada de 3-cloropiridazina (1,96 g, 17 mmol) (preparada de acuerdo con Wermuth y col. en J. Med. Chem., 1997, 30, 239-249) y 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (6,86 g, 25 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml). Se añadieron fosfato potásico (16 g, 76 mmol) y aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (700 mg, 0,9 mmol) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 72 h. La mezcla de reacción se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente. Otra purificación por cromatografía (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}) y después la cristalización en tolueno/isohexano, dio 3-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridazina en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,27 (1H, dd, J 5, 2 Hz), 9,18 (1H, dd, J 7, 3 Hz), 8,36-8,41 (1H, m), 8,00-8,04 (1H, m), 7,63 (1H, dd, J 9, 5 Hz), 7,39 (1H, dd, J 10, 9 Hz).
Se redujo 3-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridazina (348 mg, 1,6 mmol) mediante el procedimiento del Ejemplo 20 durante 8 h, dando 4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenilamina en forma de un aceite: EM (EN+) m/z 301 [M+H]^{+}.
Se bromo-desaminó 4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenilamina (226 mg, 1,2 mmol) mediante el procedimiento del Ejemplo 20, dando 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridazina en forma de un sólido blanquecino: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,20 (1H, dd, J 1, 5 Hz), 8,37 (1H, dd, J 3, 7 Hz), 7,94-7,98 (1H, m), 7,54-7,60 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J 9, 11 Hz).
Se hizo reaccionar 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridazina (304 mg, 1,20 mmol) con bis(neopentilglicolato)diboro (298 mg, 1,32 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 20, dando ácido 4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenilbórico en forma de un sólido blanco: EM (EN+) m/z 219 [M+H]^{+}.
Se acopló ácido 4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenilbórico (50 mg, 0,23 mmol) a 2-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol (56 mg, 0,22 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 20. La purificación por cromatografía (gel de sílice, MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,72 (6H, s), 7,37 (1H, dd, J 11, 9 Hz), 7,60 (1H, dd, J 9, 5 Hz), 8,04 (1H, dt, J 9, 2 Hz), 8,14-8,19 (1H, m), 8,31 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,90 (1H, dd, J 7, 2 Hz), 9,22 (1H, dd, J 5, 2 Hz); EM (EN+) m/z 351 [M+H]^{+}.
Ejemplo 32 2-[7-(4-Fluoro-3-(pirimidin-4-il)fenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il]-propan-2-ol
Se acopló 2,4-dicloropirimidina (2,0 g, 13 mmol) a 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (3,9 g, 15 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 20. La purificación por cromatografía (gel de sílice, isohexano al 20%/CH_{2}Cl_{2}) dio 2-cloro-4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-pirimidina en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (1H, dd, J 10, 9 Hz), 7,85 (1H, dd, J 5, 2 Hz), 8,38-8,43 (1H, m), 8,77 (1H, d, J 6), 9,16 (1H, c, J 3 Hz).
Una solución de 2-cloro-4-(2-fluoro-5-nitrofenil)pirimidina (800 mg, 3,2 mmol) en etanol (300 ml) se redujo a 275,790 kPa (40 psi) de hidrógeno con óxido de platino (IV) (100 mg) durante 30 minutos y después se filtró, dando una solución de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-4-fluorofenilamina: EM (EN+) m/z 224 [M+H]^{+}.
A la solución de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-4-fluorofenilamina de antes se le añadieron trietilamina (0,48 ml, 3,15 mmol) y paladio sobre carbono activo (100 mg, paladio al 10%) y la mezcla se redujo a 275,790 kPa (40 psi) de hidrógeno durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el disolvente se retiró, dando 4-fluoro-3-(pirimidin-4-il)fenilamina en forma de un sólido amarillo: EM (EN+) m/z 190 [M+H]^{+}.
Se bromo-desaminó 4-fluoro-3-(pirimidin-4-il)fenilamina (1,0 g, 5,3 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 20, dando 4-(5-bromo-2-fluorofenil)pirimidina en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10 (1H, dd, J 11, 9 Hz), 7,56-7,60 (1H, m), 7,83-7,85 (1H, m), 8,36 (1H, dd, J 7, 3 Hz), 8,81 (1H, d, J 6 Hz), 9,32 (1H, d, J 1 Hz).
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Se hizo reaccionar 4-(5-bromo-2-fluorofenil)pirimidina (503 mg, 2,0 mmol) con bis(neopentilglicolato)diboro (494 mg, 2,2 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 20, dando ácido 4-fluoro-3-(pirimidin-4-il)fenilbórico en forma de un sólido castaño: EM (EN+) m/z 219 [M+H]^{+}.
Se acopló ácido 4-fluoro-3-(pirimidin-4-il)fenilbórico (50 mg, 0,23 mmol) a 2-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol (56 mg, 0,22 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 20. La purificación por cromatografía (gel de sílice, MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) y después la recristalización en tolueno caliente dieron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,57 (6H, s), 5,77 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J 11, 9 Hz), 7,98-8,01 (1H, m), 8,28-8,33 (1H, m), 8,49 (1H, s), 8,80 (1H, dd, J 7, 2 Hz), 8,97 (1H, d, J 5 Hz), 9,05 (1H, s), 9,38 (1H, d, J 1 Hz); EM (EN+) m/z 351 [M+H]^{+}.
Ejemplo 33 2-[7-(4-Fluoro-3-(piridazin-4-il)fenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il]-propan-2-ol
A una solución de 3-bromo-4-fluoronitrobenceno (2 g, 9,1 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadieron trietilamina (1,9 ml, 13,6 mmol), trimetilsililacetileno (1,9 ml, 13,6 mmol), trifenilfosfina (60 mg, 0,23 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (319 mg, 0,46 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadió yoduro de cobre (I) (17 mg, 0,09 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó en isohexano (150 ml) y se filtró a través de un lecho de sílice usando isohexano como eluyente. El disolvente se retiró al vacío, dejando (2-fluoro-5-nitro-feniletinil)trimetilsilano en forma de un sólido pardo: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,10 (9H, s), 7,02 (1H, dd, J 8, 1 Hz), 7,97-8,02 (1H, m), 8,17 (1H, dd, J 6, 3 Hz).
Se preparó una solución de 1,2,4,5-tetrazina (0,53 M en diclorometano) mediante el procedimiento de H. C. van der Plas y col. (J. Heterocicl. Chem., 1987, 24, 545-548). Se añadieron (2-fluoro-5-nitrofeniletinil)trimetilsilano (8,8 g, 37,1 mmol) y 1,4-dioxano a una solución de 1,2,4,5-tetrazina (35 ml, 18,6 mmol, 0,53 M en diclorometano). El diclorometano se retiró por destilación y la solución de dioxano se agitó a reflujo durante 36 h. El disolvente se retiró, dejando un aceite pardo. La purificación por cromatografía (gel de sílice, MeOH al 0-1%/CH_{2}Cl_{2}) dio 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-trimetilsilanilpiridazina en forma de un aceite pardo: EM (EN+) m/z 292 [M+H]^{+} y 249 [M-3CH_{2}]^{+}.
Se formó una solución de 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-trimetilsilanil-piridazina (5,25 g, 18,0 mmol) en N,N-dimetil-
formamida (50 ml) con agua (1 ml). Se añadió fluoruro potásico (2,10 g, 36,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se añadió a acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (4 x 100 ml) y después con salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró, dejando un sólido pardo naranja. La purificación por cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 50%/isohexano) y después la recristalización en diclorometano con isohexano dieron 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridazina en forma de cristales pardos claros: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (1H, t, J 9 Hz), 7,70-7,74 (1H, m), 8,38-8,43 (1H, m), 8,49 (1H, dd, J 6, 3 Hz), 9,37 (1H, dd, J 5, 1 Hz), 9,46-9,48 (1H, m).
Se redujo 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridazina (1,67 g, 7,62 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 20, dando 4-fluoro-3-(piridazin-4-il)fenilamina en forma de un sólido naranja: EM (EN+) m/z 190 [M+H]^{+}.
Se bromo-desaminó 4-fluoro-3-(piridazin-4-il)fenilamina (500 mg, 2,64 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 20, dando 4-(5-bromo-2-fluorofenil)piridazina en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,16 (1H, dd, J 9, 1 Hz), 7,57-7,62 (1H, m), 7,63-7,66 (2H, m), 9,29 (1H, dd, J 5, 1 Hz), 9,39-9,41 (1H, m).
Se hizo reaccionar 4-(5-bromo-2-fluorofenil)piridazina (1,0 g, 3,95 mmol) con bis(neopentilglicolato)diboro (982 mg, 4,35 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 20, dando ácido 4-fluoro-3-(piridazin-4-il)fenilbórico: EM (EN+) m/z 219 [M+H]^{+}.
Se acopló ácido 4-fluoro-3-(piridazin-4-il)fenilbórico (300 mg, 1,38 mmol) a 2-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol (100 mg, 0,39 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 20. La purificación por cromatografía (gel de sílice, MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) disolviendo después en tolueno y lavando con agua seguido de recristalización en tolueno caliente con isohexano dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,73 (6H, s), 3,23 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J 10, 9 Hz), 7,75-7,78 (1H, m), 8,08-8,13 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,31 (1H, dd, J 7, 2 Hz), 8,83 (1H, s), 9,32 (1H, dd, J 5, 1 Hz), 9,50-9,52 (1H, m); EM (EN+) m/z 351 [M+H]^{+}.
Ejemplo 34 4-{2-Fluoro-5-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]fenil}pirimidina-5-carbonitrilo
Se formó una solución de 4-cloropirimidina-5-carbonitrilo en éter dietílico (8,3 mmol en 250 ml) mediante el procedimiento de H. Bredereck, Chem. Ber., 1967, 100, 3664-3670. Se añadió 1,4-dioxano (50 ml) y el éter dietílico se retiró por destilación a presión reducida. Se añadieron 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (2,4 g, 9,1 mmol) y carbonato de cesio (5,4 g, 16,6 mmol) y la mezcla se desgasificó. Se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (50 mg, 0,06 mmol) y la mezcla se agitó a 85ºC durante 18 h. El disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por cromatografía (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} al 50-100%/isohexano) y después la recristalización en diclorometano/isohexano dieron 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)pirimidina-5-carbonitrilo en forma de un sólido rosa: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,49 (1H, t, J 9 Hz), 8,48-8,53 (1H, m), 8,65 (1H, dd, J 6, 3 Hz), 9,16 (1H, s), 9,53 (1H, s).
Se redujo 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)pirimidina-5-carbonitrilo (250 mg, 1 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 20, dando 4-(5-amino-2-fluorofenil)pirimidina-5-carbonitrilo en forma de un sólido naranja: EM (EN+) m/z 215 [M+H]^{+}.
Se bromo-desaminó 4-(5-amino-2-fluorofenil)pirimidina-5-carbonitrilo (219 mg, 1 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 20, dando 4-(5-bromo-2-fluorofenil)pirimidina-5-carbonitrilo en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,20 (1H, t, J 9 Hz), 7,68-7,73 (1H, m), 7,82 (1H, dd, J 6, 2 Hz), 9,10 (1H, s), 9,47 (1H, s).
Se hizo reaccionar 4-(5-bromo-2-fluorofenil)pirimidina-5-carbonitrilo (150 mg, 0,5 mmol) con bis(neopentilgl-
icolato)diboro (134 mg, 0,6 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 20, dando amida del ácido 4-(ácido 5-bórico-2-fluoro-fenil)pirimidina-5-carboxílico en forma de un sólido castaño: EM (EN+) m/z 262 [M+H]^{+}.
Se acopló amida del ácido 4-(ácido 5-bórico-2-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico (163 mg, 0,6 mmol) a 2-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol (161 mg, 0,6 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 20. La purificación por cromatografía (gel de sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}) dio amida del ácido 4-{2-fluoro-5-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]fenil}pirimidina-5-carboxílico en forma de un sólido amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,56 (6H, s), 5,77 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J 9, 1 Hz), 7,70 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,26-8,30 (1H, m), 8,39 (1H, dd, J 7, 2 Hz), 8,46 (1H, s), 9,02 (1H, s), 9,03 (1H, s), 9,40 (1H, s); EM (EN+) m/z 394 [M+H]^{+}.
Se formó una suspensión de amida del ácido 4-{2-fluoro-5-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]fenil}pirimidina-5-carboxílico (50 mg, 0,13 mmol) en tolueno seco (50 ml). Se añadió óxido de dibutilestaño (6 mg, 0,03 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. El disolvente se retiró a presión reducida y después la purificación por cromatografía (gel de sílice, MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,72 (6H, s), 3,23 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J 9, 1 Hz), 8,24-8,29 (1H, m), 8,30 (1H, s), 8,42 (1H, dd, J 7, 2 Hz), 8,81 (1H, s), 9,14 (1H, s), 9,51 (1H, s); EM (EN+) m/z 376 [M+H]^{+}.
Ejemplo 35 2-{7-[3-(3,5-Difluoropiridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il}-propan-2-ol
Se formó una solución desgasificada de ácido 3-nitrofenilbórico (0,47 g, 2,8 mmol) y 3,5-difluoro-2,4,6-tribromopiridina (2 g, 5,7 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) con carbonato sódico acuoso (3 ml, 2 M). Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (100 mg, 0,09 mmol) y la mezcla se agitó a 65ºC durante 48 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta un sólido pardo. La purificación por cromatografía (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} al 33%/isohexano) dio 2,4-dibromo-3,5-difluoro-6-(3-nitrofenil)piridina en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (1H, t, J 7 Hz), 8,28-8,36 (2H, m), 8,83 (1H, s).
Se formó una solución de 2,4-dibromo-3,5-difluoro-6-(3-nitrofenil)piridina (190 mg, 0,48 mmol) en etanol (150 ml). Se añadieron trietilamina (0,13 ml, 0,97 mmol) y paladio sobre carbono activado (al 10%, 80 mg) y la mezcla se redujo a 275,790 kPa (40 psi) de hidrógeno durante 30 minutos. Después, la mezcla se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, dando 3-(3,5-difluoropiridin-2-il)fenilamina bruta en forma de un sólido blanco: EM (EN+) m/z 207 [M+H]^{+}.
Se bromo-desaminó 3-(3,5-difluoropiridin-2-il)fenilamina (126 mg, 0,61 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 20, dando 2-(3-bromo-fenil)-3,5-difluoropiridina en forma de un sólido blanco: EM (EN+) m/z 270 y 272 [M+H]^{+}.
Se hizo reaccionar 2-(3-bromofenil)-3,5-difluoropiridina (80 mg, 0,30 mmol) con bis(neopentilglicolato)diboro (74 mg, 0,33 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 20, dando ácido 3-(3,5-difluoropiridin-2-il)fenilbórico en forma de un sólido castaño: EM (EN+) m/z 236 [M+H]^{+}.
Se acopló ácido 3-(3,5-difluoropiridin-2-il)fenilbórico (25 mg, 0,11 mmol) a 2-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol (27 mg, 0,11 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 20. La purificación por cromatografía (gel de sílice, MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) dio el producto impuro en forma de un sólido amarillo. Después, el producto se disolvió en ácido clorhídrico (2 N, 50 ml), se filtró y se lavó con éter dietílico (2 x 20 ml). La solución ácida se enfrió a 0ºC, se neutralizó con carbonato ácido sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,72 (6H, s), 3,35 (1H, s), 7,32-7,38 (1H, m), 7,64 (1H, t, J 8 Hz), 7,95-7,98 (1H, m), 8,10-8,13 (1H, m), 8,33 (1H, s), 8,48 (1H, d, J 3 Hz), 8,60-8,61 (1H, m), 8,79 (1H, s); EM (EN+) m/z 368 [M+H]^{+}.
Ejemplo 36 7-[3-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
A una solución de 3-(3-bromofenil)pirazol (1,0 g, 4,4 mmol) en DMF (10 ml) a 0ºC se le añadió hidruro sódico (240 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 7,0 mmol). Después de agitar durante 15 min a 0ºC, la mezcla se calentó a 25ºC y se agitó durante 15 min más. se añadió yoduro de metilo (0,38 ml, 6,1 mmol) y la solución se agitó a 25ºC durante 3 h. Después de este tiempo, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se cromatografió (gel de sílice, EtOAc al 5%/CH_{2}Cl_{2}), dando dos productos. El producto menos polar se aisló en forma de un aceite incoloro (0,822 g, 79%) y se identificó como 3-(3-bromofenil)-1-metil-1H-pirazol: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,95 (3H, s), 6,52 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,25 (1H, t, J 7,9 Hz), 7,37-7,42 (2H, m), 7,70 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,95 (1H, t, J 1,7 Hz); EM (EN+) m/z 237/239 [M+H]^{+}. El producto más polar se aisló en forma de un aceite incoloro (0,172 g, 16%) y se identificó como 5-(3-bromofenil)-1-metil-1H-pirazol: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,89 (3H, s), 6,31 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,32-7,35 (2H, m), 7,51-7,58 (3H, m); EM (EN+) m/z 237/239 [M+H]^{+}.
Una mezcla de 3-(3-bromofenil)-1-metil-1H-pirazol (403 mg, 1,7 mmol), bis(neopentilglicolato)diboro (0,4 g, 1,78 mmol) y acetato potásico (0,5 g, 5,1 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 min. Después de este tiempo, se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) (69 mg, 0,085 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. El disolvente se evaporó al vacío y el 3-[3-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)fenil]-1-metil-1H-pirazol resultante se usó sin purificación adicional.
Una mezcla de 3-[3-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)fenil]-1-metil-1H-pirazol (de antes), 7-bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (300 mg, 1,1 mmol) y carbonato sódico (1,7 ml de una solución 2 N, 3,4 ml) en THF (7 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 min. Después de este tiempo, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (130 mg, 0,11 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y NaOH 1 N (2 x 30 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (30 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se cromatografió (gel de sílice, MeOH al 2,5%/CH_{2}Cl_{2}) y las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron. El residuo se trituró dos veces con éter dietílico, proporcionando el compuesto del título (140 mg, 36%) en forma de un sólido incoloro: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,99 (3H, s), 6,62 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,43 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,58 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,89 (1H, dd, J 7,8, 1,2 Hz), 8,03 (1H, d, J 7,9 Hz), 8,51 (1H, t, J 1,5 Hz), 8,68 (1H, s), 8,80 (1H, s); EM (EN+) m/z 345 [M+H]^{+}.
Ejemplo 37 7-[4-Cloro-3-(piridin-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]-triazina a) 3-(2-Cloro-5-nitrofenil)piridina
Una mezcla de 3-bromo-4-cloronitrobenceno (5,17 g, 21,9 mmol) y 1,3-propanodiol éster cíclico del ácido piridina-3-bórico (4,27 g, 26,2 mmol) en etanol (30 ml) y tolueno (30 ml) junto con una solución 2 N de Na_{2}CO_{3} (13,9 ml) se desgasificó con una atmósfera de nitrógeno durante 10 min. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,3 g, 0,26 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se concentró a presión reducida para retirar los disolventes orgánicos y se añadió agua (100 ml). Se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y después se calentó con salmuera (75 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida mientras se cargaba seca sobre sílice. El residuo bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, Et_{2}O al 50%/CH_{2}Cl_{2}), produciendo el compuesto del título (3,53 g, 69%): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42-7,48 (1H, m), 7,70 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,81 (1H, dt, J 8,0, 1,8 Hz), 8,17-8,27 (2H, m), 8,68-8,77 (2H, m).
b) 4-Cloro-3-(piridin-3-il)anilina
Se añadió en porciones cloruro de estaño (II) (11,87 g, 62,6 mmol) durante 5 min a una mezcla agitada de 3-(2-cloro-5-nitrofenil)piridina (3,53 g, 15,1 mmol) en etanol (100 ml) y 1,4-dioxano (100 ml) a 0ºC. Después, la mezcla se agitó durante una noche, calentando gradualmente a temperatura ambiente, y después se concentró a presión reducida. Se añadieron una solución acuosa al 20% de amoniaco (200 ml) y etanol (300 ml) y de nuevo la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (300 ml) y la mezcla se calentó a reflujo, los sólidos se retiraron por filtración y el proceso se repitió dos veces más. Los filtrados orgánicos combinados se concentraron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (2,69 g, 87%): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,65-6,70 (2H, m), 7,26 (1H, dt, J 8,5, 1,1 Hz), 7,33 (1H, dd, J 7,8, 4,8 Hz), 7,77 (1H, dt, J 7,8, 1,9 Hz), 8,59 (1H, dd, J 4,8, 1,6 Hz), 8,66 (1H, d, J 1,8 Hz); EM (EN+) m/z 205, 207 (3:1) [M+H]^{+}.
c) 3-(5-Bromo-2-clorofenil)piridina
Se añadió gota a gota nitrito de terc-butilo (3,9 ml, 32,9 mmol) a una mezcla agitada de 4-cloro-3-(piridin-3-il)anilina (2,69 g, 13,2 mmol) y bromuro de cobre (II) (3,23 g, 14,5 mmol) en acetonitrilo (150 ml) y diclorometano (30 ml) a -10ºC. Después de que se completara la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida mientras se cargaba seca sobre sílice y el residuo bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones combinadas se lavaron con una solución acuosa al 10% de amoniaco (2 x 100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, produciendo el compuesto del título (1,60 g, 45%): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30-7,50 (4H, m), 7,77 (1H, dt, J 7,9, 1,9 Hz), 8,60-8,70 (2H, m); EM (EN+) m/z 268, 270 (1:1) [M]^{+}.
d) 3-[2-Cloro-5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)fenil]piridina
Una mezcla de 3-(5-bromo-2-clorofenil)piridina (0,60 g, 2,3 mmol), bis(neopentilglicolato)diboro (0,56 g, 2,5 mmol), acetato potásico (1,03 g, 10,5 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) (143 mg, 5% en moles) en 1,4-dioxano (30 ml) se desgasificó con una atmósfera de nitrógeno durante 10 min y después se calentó a 110ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua (100 ml). Se extrajo con éter dietílico (2 x 75 ml). Los extractos etéreos combinados se extrajeron con NaOH 4 N (3 x 50 ml). Estos extractos básicos combinados se neutralizaron con ácido clorhídrico concentrado y después se extrajeron de nuevo con diclorometano (3 x 100 ml). Los filtrados orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO_{4}), dando el compuesto del título (830 mg, 99%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,02 (6H, s), 3,79 (4H, s), 7,30-7,43 (2H, m), 7,48 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,70-7,87 (2H, m), 8,56-8,63 (1H, m), 8,69 (1H, d, J 1,8 Hz); EM (EN+) m/z 302, 304 (3:1) [M+H]^{+}.
e) 7-[4-Cloro-3-(piridin-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Una mezcla de 7-bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,05 g, 0,19 mmol), 3-[2-cloro-5-(5,5-dime-
til-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)fenil]piridina (84 mg, 0,28 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2 M (0,28 ml) en 1,2-dimetoxietano (2 ml) se desgasificó durante 10 min con una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,011 g) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 80ºC durante 12 h. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y después se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}), dando 75 mg (61%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42-7,45 (1H, m), 7,71 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,86-7,89 (1H, m), 8,08 (1H, dd, J 8,6, 2,5 Hz), 8,14 (1H, d, J 2,5 Hz), 8,64 (1H, s), 8,70 (1H, dd, J 4,9, 2,3 Hz), 8,68 (1H, s), 8,82 (1H, dd, J 2,3, 1,0 Hz); EM (EN+) m/z 376.
Ejemplo 38 7-[3-(Piridin-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina a) 3-(3-Bromofenil)piridina
Esta reacción se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 37, etapa a, usando 1,3-dibromobenceno (8,7 g, 36,8 mmol) y 1,3-propanodiol éster cíclico del ácido piridina-3-bórico (4,0 g, 24,5 mmol) en etanol (60 ml) durante 14 h. El residuo bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, Et_{2}O al 80%/hexano), produciendo el compuesto del título (3,66 g, 64%): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30-7,42 (2H, m), 7,47-7,60 (2H, m), 7,72 (1H, s), 7,84 (1H, dt, J 8,0, 2,0 Hz), 8,62 (1H, dd, J 4,8, 1,5 Hz), 8,83 (1H, s).
b) 3-[3-(5,5-Dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)fenil]piridina
Esta reacción se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 37, etapa d, usando 3-(3-bromofenil)piridina (1,65 g, 7,1 mmol), bis(neopentilglicolato)diboro (1,75 g, 7,8 mmol), acetato potásico (2,1 g, 21,2 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (288 mg, 5% en moles) en 1,4-dioxano (60 ml), produciendo el compuesto del título (1,63 mg, 87%): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,04 (6H, s), 3,80 (4H, s), 7,38 (1H, dd, J 7,8, 4,9 Hz), 7,47 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,60-7,68 (1H, m), 7,84 (1H, d, J 7,4 Hz), 7,96 (1H, dt, J 7,8, 2,0 Hz), 8,03 (1H, s), 8,58 (1H, dd, J 4,9, 1,5 Hz), 8,85 (1H, s); EM (EN+) m/z 267 [M+H]^{+}.
c) 7-[3-(Piridin-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Esta reacción se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 37, etapa e, usando 3-[3-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)fenil]piridina (150 mg, 0,56 mmol), 7-bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,1 g, 0,375 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (0,56 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,022 g) en 1,2-dimetoxietano (2 ml). El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}), produciendo el compuesto del título (56 mg, 44%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42-7,45 (1H, m), 7,68-7,70 (2H, m), 7,95-7,98 (1H, m), 8,09-8,12 (1H, m), 8,34-8,35 (1H, m), 8,67 (1H, dd, J 4,7, 1,8 Hz), 8,68 (1H, s), 8,84 (1H, s), 8,93 (1H, dd, J 2,5, 0,8 Hz); EM (EN+) m/z 342 [M+H]^{+}.
Ejemplo 39 7-[3-([1,2,4]Triazol-1-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina a) 1-(3-Bromofenil)-1H-[1,2,4]triazol
Una suspensión de clorhidrato de 3-bromofenilhidrazina (3,78 g, 17 mmol) en formamida (15 ml) se calentó a 140ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó en diclorometano (100 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad, dando 1-(3-bromofenil)-1H-[1,2,4]triazol (3,44 g) en forma de un sólido castaño: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,57 (1H, s), 8,11 (1H, s), 7,90 (1H, t, J 2 Hz), 7,62-7,64 (1H, m), 7,53-7,55 (1H, m), 7,38 (1H, t, J 8 Hz).
b) 1-[3-(5,5-Dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)fenil]-1H-[1,2,4]triazol
Esta reacción se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 37, etapa e, usando 1-(3-bromofenil)-1H-[1,2,4]triazol (0,7 g, 3,12 mmol), bis(neopentilglicolato)diboro (0,776 g, 3,44 mmol), acetato potásico (0,919 g, 9,36 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) (127 mg, 5% en moles) en 1,4-dioxano (28 ml), produciendo el compuesto del título (0,34 g, 43%): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,04 (6H, s), 3,80 (4H, s), 7,49 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,73-7,78 (1H, m), 7,83 (1H, d, J 7,4 Hz), 8,05 (1H, d, J 1,8 Hz), 8,10 (1H, s), 8,62 (1H, s); EM (EN+) m/z 190.
c) 7-[3-([1,2,4]Triazol-1-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Esta reacción se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 37, etapa e, usando 1-[3-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)fenil]-1H-[1,2,4]triazol (192 mg, 0,75 mmol), 7-bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,1 g, 0,375 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (0,75 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,022 g) en 1,2-dimetoxietano (2 ml). El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) y se trituró con Et_{2}O, produciendo el compuesto del título (68 mg, 55%): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,72 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,76-7,80 (1H, m), 8,09-8,13 (1H, dt, J 7,8, 1,3 Hz), 8,17 (1H, s), 8,57 (1H, t, J 1,9 Hz), 8,67 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,87 (1H, s); EM (EN+) m/z 332 [M+H]^{+}.
Ejemplo 40 7-[3-(2-Metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina a) 5-(3-Bromofenil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-[1,2,3]triazol
Una solución de butillitio (5,0 mmol) en hexanos (1,6 M, 3,13 ml) se añadió a una solución agitada de 1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-[1,2,3]triazol (1,0 g, 5,0 mmol) en THF (50 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 30 min y después se calentó a temperatura ambiente y se enfrió de nuevo a -78ºC. Después, se añadió una solución de cloruro de cinc (685 mg, 5,0 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Se añadieron 3-yodobromobenceno (640 ml, 5,0 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (176 mg, 5% en moles) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 14 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución 1 N de HCl (50 ml) y después se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Después, el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, Et_{2}O al 50%/isohexano), produciendo el triazol sustituido (480 mg, 27%): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (2H, s), 7,65-7,55 (2H, m), 7,34 (1H, t, J 7,8 Hz), 5,66 (2H, s), 3,77 (2H, t, J 8,1 Hz), 0,94 (2H, m), 0,00 (9H, s).
b) 5-(3-Bromofenil)-1H-[1,2,3]triazol
Una mezcla de 5-(3-bromofenil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-[1,2,3]triazol (1,27 g, 3,6 mmol), HCl 2 N (30 ml) y etanol (30 ml) se calentó a 60ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a aproximadamente 5 ml a presión reducida. El sólido resultante se retiró por filtración y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título (776 mg, 97%): ^{1}H RMN (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,46 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,89 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,55 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,42 (1H, t, J 7,8 Hz).
c) 5-(3-Bromofenil)-1-metil-1H-[1,2,3]triazol, 4-(3-bromofenil)-2-metil-2H-[1,2,3]triazol y 4-(3-bromofenil)-1-metil-1H-[1,2,3]triazol
Se añadió yoduro de metilo (323 ml, 5,2 mmol) a una mezcla agitada de 5-(3-bromofenil)-1H-[1,2,3]triazol (776 mg, 3,46 mmol) y carbonato potásico (1,19 g, 8,6 mmol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se concentró a presión reducida. Se añadió agua (50 ml) y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida mientras se cargaban secos sobre gel de sílice. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, Et_{2}O al 50%/isohexano), produciendo primero 4-(3-bromofenil)-2-metil-2H-[1,2,3]triazol (344 mg, 42%), la polaridad del disolvente se aumento a Et_{2}O al 80%/isohexanos, produciendo 5-(3-bromofenil)-1-metil-1H-[1,2,3]triazol (15 mg, 2%) y después la polaridad del disolvente se aumentó a Et_{2}O al 100%, produciendo 4-(3-bromofenil)-1-metil-1H-[1,2,3]triazol (147 mg, 18%).
4-(3-Bromofenil)-2-metil-2H-[1,2,3]triazol: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,94 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,68 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,47 (1H, d, J 7,1 Hz), 7,29 (1H, t, J 7,1 Hz), 4,24 (3H, s).
5-(3-Bromofenil)-1-metil-1H-[1,2,3]triazol: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73 (1H, s), 7,68-7,57 (2H, m), 7,43-7,33 (2H, m), 4,08 (3H, s).
\newpage
4-(3-Bromofenil)-1-metil-1H-[1,2,3]triazol: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98 (1H, s), 7,80-7,73 (2H, m), 7,45 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,29 (1H, t, J 7,9 Hz), 4,16 (3H, s).
d) 4-[3-(5,5-Dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)fenil]-2-metil-2H-[1,2,3]triazol
Una mezcla de 4-(3-bromofenil)-2-metil-2H-[1,2,3]triazol (344 mg, 1,45 mmol), bis(neopentilglicolato)diboro (343 mg, 1,52 mmol), acetato potásico (425 mg, 4,33 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (59 mg, 5% en moles) en 1,4-dioxano (20 ml) se desgasificó con una atmósfera de nitrógeno durante 10 min y después se calentó a 110ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se dividió en dos porciones, después se concentró a presión reducida y se usó sin purificación adicional: EM (EN+) m/z 272 [M+H]^{+}.
e) 7-[3-(2-Metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Esta reacción se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 37, etapa e, usando 4-[3-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)fenil]-2-metil-2H-[1,2,3]triazol (190 mg, 0,7 mmol), 7-bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,156 g, 0,585 mmol), 2 M Na_{2}CO_{3} (0,70 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,034 g) en 1,2-dimetoxietano (2 ml). El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, Et_{2}O al 50%/tolueno) y se cristalizó en tolueno, produciendo el compuesto del título (68 mg, 34%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,28 (3H, s), 7,63 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,87 (1H, dt, J 7,8, 1,4 Hz), 7,91 (1H, s), 8,05-8,09 (1H, m), 8,52 (1H, t, J 1,4 Hz), 8,68 (1H, s), 8,85 (1H, s); EM (EN+) m/z 346 [M+H]^{+}.
Ejemplo 41 7-[3-(1-Metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina a) 5-(3-Bromofenil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-[1,2,4]triazol
Esta reacción se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 40, etapa a, usando 1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-[1,2,4]triazol (5,34 g, 26,8 mmol), butillitio (26,8 mmol, 1,6 M en hexanos, 16,8 ml), cloruro de cinc (3,65 g, 26,8 mmol), 3-yodobromobenceno (3,42 ml, 26,8 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (942 mg, 5% en moles), produciendo el compuesto del título (2,98 g, 31%): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,11 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,86 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,62 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,37 (1H, t, J 7,8 Hz), 5,49 (2H, s), 3,79 (2H, t, J 8,3 Hz), 0,97 (2H, t, J 8,3 Hz), 0,00 (9H, s).
b) 5-(3-Bromofenil)-1H-[1,2,4]triazol
Esta reacción se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 40, etapa b, usando 5-(3-bromofenil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-[1,2,4]triazol (2,88 g, 8,1 mmol), HCl 2 N (50 ml) y etanol (50 ml), produciendo el compuesto del título (1,62 g, 89%): ^{1}H RMN (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,70 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,01 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,63 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,46 (1H, t, J 7,8 Hz).
c) 5-(3-Bromofenil)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol y 3-(3-bromofenil)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol
Esta reacción se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 40, etapa c, usando 5-(3-bromofenil)-1H-[1,2,4]triazol (1,60 g, 7,2 mmol), K_{2}CO_{3} (2,47 g, 17,8 mmol) y MeI (667 \mul, 10,7 mmol). El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, Et_{2}O al 80%/isohexano), produciendo primero 5-(3-bromofenil)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol (190 mg, 11%) y después la polaridad del disolvente se aumentó a EtOAc al 100%, produciendo 3-(3-bromofenil)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol (935 mg, 55%).
5-(3-Bromofenil)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,68-7,58 (2H, m), 7,39 (1H, t, J 7,9 Hz), 4,01 (3H, s).
3-(3-Bromofenil)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,26 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,02 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,51 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,30 (1H, t, J 7,8 Hz), 3,97 (3H, s).
d) 3-[3-(5,5-Dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)fenil]-1-metil-1H-[1,2,4]triazol
Una mezcla de 3-(3-bromofenil)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol (935 mg, 3,93 mmol), bis(neopentilglicolato)diboro (932 mg, 4,13 mmol), acetato potásico (1,16 g, 11,8 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (160 mg, 5% en moles) en 1,4-dioxano (40 ml) se desgasificó con una atmósfera de nitrógeno durante 10 min y después se calentó a 110ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua (50 ml); se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, dando el compuesto del título (106 mg, 99%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (1H, s), 8,13 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,07 (1H, s), 7,83 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,42 (1H, t, J 7,8 Hz), 3,97 (1H, s), 3,77 (4H, s), 1,02 (6H, s); EM (EN+) m/z 204 (ArB(OH)_{2}, [M+H]^{+}).
e) 7-[3-(1-Metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Esta reacción se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 37, etapa e, usando 3-[3-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)fenil]-1-metil-1H-[1,2,4]triazol (515 mg, 1,9 mmol), 7-bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,461 g, 1,73 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (1,9 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,1 g) en 1,2-dimetoxietano (4 ml). El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) y se trituró con Et_{2}O, produciendo el compuesto del título (346 mg, 58%). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,02 (3H, s), 7,64 (1H, t, J 7,9 Hz), 8,11 (1H, s), 8,16 (1H, dt, J 8,2, 1,6 Hz), 8,21 (1H, dt, J 8,2, 1,6 Hz), 8,71 (1H, s), 8,81 (1H, t, J 1,4 Hz), 8,84 (1H, s); EM (EN+) m/z 346 [M+H]^{+}.
Ejemplo 42 7-[4-Fluoro-3-(imidazol-1-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina a) 1-(2-Fluoro-5-nitrofenil)-1H-imidazol
Se trató 2-fluoro-5-nitroanilina (4,0 g, 25,6 mmol) con ortoformiato de trietilo (9,37 ml, 56,3 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 120ºC durante 45 min mientras se dejaba que el etanol producto se retirara por destilación. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió metanol (50 ml), seguido de aminoacetaldehído dimetil acetal (9,49 ml, 87,1 mmol). Después, la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3,5 h antes de enfriarse a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. Se añadieron gota a gota 1,2-dimetoxietano (80 ml) y una solución de cloruro de titanio (IV) (35,9 ml) en diclorometano (1,0 M, 50,2 mmol) durante 10 min [N. B. exotérmica]. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se calentó a reflujo durante 7 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una solución al 10% de NaOH (200 ml) y se añadió cloroformo (600 ml). Los extractos orgánicos se separaron y los acuosos se extrajeron con CHCl_{3} (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida mientras se cargaban sobre sílice. Después, esto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc), produciendo el compuesto del título (300 mg, 6%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,37-8,32 (1H, m), 8,30-8,22 (1H, m), 7,92 (1H, s), 7,48 (1H, t, J 9,3 Hz), 7,34 (1H, s), 7,28 (1H, d, J 4,0 Hz); EM (EN+) m/z 208 [M+H]^{+}.
b) 4-Fluoro-3-(imidazol-1-il)fenilamina
Se redujo 1-(2-fluoro-5-nitrofenil)-1H-imidazol (300 mg, 1,45 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 37, etapa b, usando cloruro de estaño (II) (1,14 g, 6,0 mmol) en etanol (10 ml), produciendo el compuesto del título (158 mg, 62%): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81 (1H, s), 7,22 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,02 (1H, dd, J 10,2, 8,8 Hz), 6,68-6,54 (2H, m); EM (EN+) m/z 178 [M+H]^{+}.
c) 1-(5-Bromo-2-fluorofenil)-1H-imidazol
Se trató 4-fluoro-3-(imidazol-1-il)fenilamina (158 mg, 0,89 mmol) con bromuro de cobre (II) (219 mg, 0,98 mmol) y nitrito de terc-butilo (265 \mul, 2,22 mol) en acetonitrilo (20 ml) como se ha descrito en el Ejemplo 37, etapa c, produciendo, después de la cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} + Et_{3}N al 1%) el compuesto del título (162 mg, 75%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J 6,8, 2,4 Hz), 7,49-7,42 (1H, m), 7,26-7,12 (3H, m); EM (EN+) m/z 241, 243 (1:1, [M+H]^{+}).
d) 1-[5-(5,5-Dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]-1H-imidazol
Esta reacción se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 37, etapa d, usando 1-(5-bromo-2-fluorofenil)-1H-imidazol (0,2 g, 0,83 mmol), bis(neopentilglicolato)diboro (0,21 g, 0,91 mmol), acetato potásico (0,25 g, 2,5 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) (34 mg, 5% en moles) en 1,4-dioxano (15 ml), produciendo el éster boronato deseado (cuantitativo): EM (EN+) m/z 206.
e) 7-[4-Fluoro-3-(imidazol-1-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Esta reacción se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 37, etapa e, usando 1-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]-1H-imidazol (344 mg, 1,67 mmol), 7-bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,446 g, 1,67 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (1,67 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,096 g) en 1,2-dimetoxietano (6 ml). El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) y se trituró con Et_{2}O, produciendo el compuesto del título (77 mg, 13%): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29 (1H, s), 7,35 (1H, d, J 1,4 Hz), 7,50 (1H, t, J 9,1 Hz), 7,92 (1H, s), 8,04-8,08 (1H, m), 8,30 (1H, dd, J 7,0, 2,1 Hz), 8,64 (1H, s), 8,84 (1H, s); EM (EN+) m/z 349 [M+H]^{+}.
Ejemplo 43 7-[4-Fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina a) 3-[2-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina
Se disolvió 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno en tetrahidrofurano (75 ml) y etanol (75 ml), se añadió cloruro de estaño (II) dihidrato y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con una solución 2 N de hidróxido sódico enfriada con hielo (200 ml). La suspensión resultante se agitó durante 30 min y después se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó, dando 3-bromo-4-fluorofenilamina (7,92 g, 92%) en forma de un aceite amarillo: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,53 (2H, s), 6,53-6,57 (1H, m), 6,83-6,85 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J 9, 9 Hz).
Una mezcla de 3-bromo-4-fluorofenilamina (7,92 g, 41,7 mmol), dietil(3-piridil)borano (6,74 g, 45,9 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,96 g, 0,83 mmol) y carbonato potásico (17,26 g, 125 mmol) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) y agua (15 ml) se calentó a 80ºC durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (400 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 0-20%/CH_{2}Cl_{2}) dio 4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenilamina (3,64 g, 46%) en forma de un aceite incoloro que solidificó tras un periodo de reposo, proporcionando un sólido blanco: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,65 (2H, s), 6,65-6,72 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J 9, 9 Hz), 7,33-7,37 (1H, m), 7,84-7,86 (1H, m), 8,58 (1H, d, J 4 Hz), 8,76 (1H, m).
Una solución caliente de 4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenilamina (3,64 g, 19,3 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se trató con una solución de ácido bromhídrico acuoso al 48% (100 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0ºC antes de tratarse gota a gota durante 20 min con una solución de nitrito sódico (1,53 g, 22,2 mmol) en agua (4 ml). Después de agitar a 0ºC durante 2 h, a la reacción se le añadió una solución enfriada (0ºC) de bromuro de cobre (I) (8,31 g, 57,9 mmol) en ácido bromhídrico acuoso al 48% (30 ml), que se agitó a 0ºC durante 10 min y después se calentó a 50ºC durante 20 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre amoniaco concentrado enfriado con hielo (500 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (500 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (300 ml) y salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, dando un aceite oscuro. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna seca (gel de sílice, EtOAc al/isohexano) dio 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina (3,1 g, 64%) en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,09 (1H, dd, J 9, 1 Hz), 7,37-7,40 (1H, m), 7,46-7,51 (1H, m), 7,56-7,59 (1H, m), 7,83-7,86 (1H, m), 8,63-8,65 (1H, m), 8,77-8,79 (1H, m).
Se disolvieron 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina (3,1 g, 12,3 mmol), acetato potásico (3,62 g, 36,9 mmol) y bis(pinacolato)diboro (3,75 g, 14,8 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y dimetilsulfóxido (0,8 ml) y la mezcla se desgasificó con N_{2} durante 15 min. Se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (300 mg, 0,37 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre éter dietílico (200 ml) y ácido clorhídrico 1 N (50 ml). Los extractos orgánicos se desecharon y la fase acuosa se ajustó a pH 8 mediante la adición de una solución 4 N de hidróxido sódico y se extrajo con éter dietílico (2 x 500 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se pre-absorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, EtOAc al 25%/isohexano) dio 3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina (2,64 g, 72%) en forma de un aceite amarillo que cristalizó tras un periodo de reposo: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (12H, s), 7,20 (1H, dd, J 10, 8 Hz), 7,35-7,39 (1H, m), 7,81-7,91 (3H, m), 8,61 (1H, dd, J 5, 2 Hz), 8,82 (1H, s).
b) 7-[4-Fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Se acopló 3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina (151 mg, 0,51 mmol) a 7-bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,09 g, 0,34 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 37, etapa e, usando Na_{2}CO_{3} 2 M (0,51 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,019 g) en 1,2-dimetoxietano (2 ml). El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 2,5%/CH_{2}Cl_{2}) y se trituró con Et_{2}O, produciendo el compuesto del título (54 mg, 45%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38-7,47 (2H, m), 7,94-7,97 (1H, m), 8,08-8,12 (1H, m), 8,24 (1H, dd, J 7,0, 2,3 Hz), 8,62 (1H, s), 8,69 (1H, dd, J 4,8, 1,6 Hz), 8,82 (1H, s), 8,88 (1H, s); EM (EN+) m/z 359, 360,
Ejemplo 44 7-[4-Fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina a) Ácido 4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenilbórico
A una mezcla desgasificada de 2-bromo-5-fluoropiridina (1,88 g, 10,7 mmol), 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (3,13 g, 11,6 mmol) y fosfato potásico (8,2 g, 38,6 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) se le añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio (II) y diclorometano (189 mg) y la mezcla se agitó durante 24 h a 90ºC. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. La purificación por cromatografía (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}) y después la cristalización en isohexano dieron 5-fluoro-2-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina (1,23 g, 44%): EM (EN+) m/z 237.
A una solución de 5-fluoro-2-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina (1,23 g) en etanol (70 ml) y diclorometano (30 ml) se le añadió óxido de platino (IV) (150 mg) y la mezcla se agitó en un aparato de hidrogenación Parr en una atmósfera de hidrógeno a 310,264 kPa (45 psi) durante 1 h. La filtración y la evaporación del filtrado proporcionaron 4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenilamina: EM (EN+) m/z 207.
Se disolvió 4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenilamina (1,2 g) en 1,4-dioxano (4 ml) y ácido bromhídrico acuoso al 48% (30 ml). La solución se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (478 mg) en agua (6 ml) con agitación para mantener la temperatura interna por debajo de 4ºC. Después, la mezcla se dejó proceder durante 1 h más a 4ºC. Después, se añadió lentamente una solución de bromuro de cobre (I) (2,58 g) en ácido bromhídrico acuoso al 48% (10 ml) para retener la temperatura de la reacción por debajo de 5ºC. Después, la mezcla resultante se agitó a 5-10ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 0,5 h y después se calentó a 50ºC durante 0,5 h. Después, la mezcla se enfrió a 4ºC y se hizo básica mediante la adición de hidróxido sódico acuoso 4 N (106 ml), seguido de hidróxido amónico acuoso al 30% (40 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se cromatografió (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} al 70%/isohexano), proporcionando 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-5-fluoropiridina: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO) \delta 8,74 (1H, dd, J 2, 1 Hz), 8,05 (1H, dd, J 7, 3 Hz), 7,90 (2H, m), 7,69 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J 11, 9 Hz); EM (EN+) m/z 270, 272.
A 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-5-fluoropiridina (0,94 g, 3,48 mmol) y bis(neopentilglicolato)diboro (0,943 g) en 1,4-dioxano (12 ml) y dimetilsulfóxido (1,5 ml) se le añadieron acetato potásico (0,725 g) y aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (100 mg). La mezcla se desgasificó con nitrógeno y después se agitó a 85ºC durante 15 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, se añadió hidróxido sódico acuoso 1 N (32 ml) y la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió éter dietílico y la fase acuosa se separó y se lavó con éter dietílico. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y las fases acuosas combinadas se filtraron y después se acidificaron a pH 5 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 2 N (18 ml). El sólido blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, proporcionando ácido 4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenilbórico: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,73 (1H, dd, J 2 y 1), 8,33 (1H, dd, J 9 y 2), 8,17 (2H, s), 7,87 (3H, m), 7,31 (1H, dd, J 12 y 8).
b) 7-[4-Fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-3-trifluorometil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Se acopló ácido 4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenilbórico (61 mg, 0,25 mmol) a 7-bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,046 g, 0,17 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 37, etapa e, usando Na_{2}CO_{3} 2 M (0,26 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,010 g) en 1,2-dimetoxietano (2 ml). El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 2,5%/CH_{2}Cl_{2}) y se trituró con Et_{2}O, produciendo el compuesto del título (23 mg, 35%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39 (1H, dd, J 8,8, 10,8 Hz), 7,51-7,56 (1H, m), 8,89-7,94 (1H, m), 8,14-8,17 (1H, m), 8,63 (1H, d, J 2,7 Hz), 8,66 (1H, s), 8,74 (1H, dd, J 7,4, 2,3 Hz), 8,83 (1H, s); EM (EN+) m/z 378 [M+H]^{+}.
Ejemplo 45 7-[3-(Pirrol-1-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina a) 3-(3-Trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenilamina
Esta reacción se realizó como en el Ejemplo 6, etapa b, usando una mezcla de ácido 3-aminofenilbórico (290 mg, 1,87 mmol) y 7-bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (250 mg, 0,93 mmol). El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 35%/isohexano), dando 105 mg (41%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,87 (2H, s a), 6,80 (1H, ddd, J 7,9, 2,4, 0,8 Hz), 7,34 (1H, t, J 7,9 Hz), 7,46-7,43 (2H, m), 8,57 (1H, s), 8,77 (1H, s); EM (EN+) m/z 280 [M+H]^{+}.
b) 7-[3-(Pirrol-1-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Una mezcla de 3-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenilamina y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano en ácido acético se calentó a 130ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, Et_{2}O al 10%/isohexano), dando 40 mg (62%) del compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,41 (2H, t, J 2,2 Hz), 7,18 (2H, t, J 2,2 Hz), 7,51 (1H, ddd, J 8,3, 2,5, 1,1 Hz), 7,62 (1H, t, J 8,3 Hz), 7,92 (1H, dt, J 8,8, 1,1 Hz), 8,21 (1H, t, J 2,2 Hz), 8,66 (1H, s), 8,81 (1H, s); EM (EN+) m/z 330 [M+H]^{+}.
Ejemplo 46 7-[3-(Piridin-4-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina a) 7-(3-Bromofenil)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Se enfrió 3-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenilamina (750 mg, 2,69 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) y HBr al 48% (6 ml) a 0ºC y después se añadió en porciones nitrito sódico (204 mg, 2,96 mmol) en forma de una solución en agua (2 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a 4ºC y después se añadió una solución de bromuro de cobre (I) en HBr al 48%, manteniendo la temperatura por debajo de 4ºC. Finalmente, la solución se agitó a 5-10ºC durante 1 h y se dejó calentar a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió NaOH 4 N (30 ml) seguido de amoniaco acuoso al 30% (15 ml). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 10%/isohexano y después Et_{2}O al 20%/isohexano), dando 193 mg (21%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,44 (1H, t, J 8,1 Hz), 7,61 (1H, d, J 8,1 Hz), 8,01 (1H, d, J 8,1 Hz), 8,30 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,81 (1H, s); EM (EN+) m/z 343, 345.
b) 7-[3-(Piridin-4-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Una mezcla de 7-(3-bromofenil)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (21 mg, 0,06 mmol), ácido 4-piridilbórico (11 mg, 0,09 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2 M (0,09 ml) en 1,2-dimetoxietano (1,5 ml) se desgasificó con una atmósfera de nitrógeno durante 10 min. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (4 mg, 0,003 mmol) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 65ºC durante 12 h. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (30 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) y se trituró con éter dietílico, dando 9,2 mg (44%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (2H, m), 7,70 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,74-7,77 (1H, m), 8,13 (1H, dt, J 7,3, 1,6 Hz), 8,39 (1H, t, J 1,6 Hz), 8,68 (1H, s), 8,72 (2H, m), 8,83 (1H, s); EM (EN+) m/z 342 [M+H]^{+}.
Ejemplo 47 7-[3-(Tiazol-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Una mezcla de 7-(3-bromofenil)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,2 g, 0,58 mmol), 2-tributilestaniltiazol (0,44 g, 1,17 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (67 mg, 0,06 mmol) en THF (2 ml) se desgasificó con una atmósfera de N_{2} durante 10 min y se agitó a 65ºC durante 12 h. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 25%/isohexano) y se trituró con Et_{2}O, dando 64 mg (32%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (1H, d, J 3,2 Hz), 7,65 (1H, t, J 7,9 Hz), 7,94 (1H, d, J 3,2 Hz), 8,04 (1H, dc, J 7,9, 1,0 Hz), 8,06 (1H, dc, J 7,9, 1,0 Hz), 8,71 (1H, s), 8,76 (1H, t, J 1,6 Hz), 8,86 (1H, s); EM (EN+) m/z 348 [M+H]^{+}.
Ejemplo 48 7-[3-(5-Fluoropiridin-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina a) 7-[3-(5,5-Dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Una solución de 7-(3-bromofenil)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,380 g, 1,11 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se desgasificó por evacuación y rellenado tres veces con nitrógeno antes de que se añadieran aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (0,045 g, 0,055 mmol), acetato potásico (0,326 g, 3,32 mmol) y bis(neopentilglicolato)diboro (0,253 g, 1,12 mmol). La mezcla se desgasificó de nuevo antes de calentar a temperatura de reflujo durante 12 h. La mezcla se repartió entre agua (15 ml) y éter dietílico (15 ml). La fase acuosa se lavó con éter dietílico (3 x 15 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida, dando 421 mg (cuantitativo) del compuesto del título: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,06 (6H, s), 3,82 (4H, s), 7,55 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,91 (1H, dt, J 7,7, 1,2 Hz), 8,19 (1H, dc, J 7,7, 1,2 Hz), 8,44 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,81 (1H, s); EM (EN+) m/z 309.
b) 7-[3-(5-Fluoropiridin-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Se añadió 7-[3-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,2 g,
0,53 mmol) a 1,2-dimetoxietano (2 ml), 2-bromo-5-fluoropiridina (94 mg, 0,53 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2 N (0,53 ml). La mezcla se desgasificó con una atmósfera de nitrógeno durante 10 min antes de que se añadiera tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (31 mg, 0,027 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 6 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente antes de repartirse entre agua (15 ml) y acetato de etilo (15 ml). Después, los extractos orgánicos se lavaron con NaOH (15 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) y después se trituró con éter dietílico, dando 53 mg (28%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,51-7,56 (1H, m), 7,67 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,83 (1H, dd, J 9,2, 4,1 Hz), 8,03 (1H, dc, J 7,7, 1,0 Hz), 8,14 (1H, dc, J 7,7, 1,0 Hz), 8,60 (1H, d, J 3,1 Hz), 8,70 (1H, s), 8,72 (1H, t, J 1,6 Hz), 8,84 (1H, s); EM (EN+) m/z 360 
\hbox{[M+H] ^{+} .}
Ejemplo 49 7-[4-Fluoro-3-(pirazol-1-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Se formó una solución de pirazol (6,8 g, 100 mmol) en N,N-dimetilformamida (80 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió suficiente hidruro sódico (4,36 g, 182 mmol) hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno. Manteniendo la temperatura a 0ºC, se añadió gota a gota 3,4-difluoronitrobenceno (10 ml, 95 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se añadió a agua (1 l) y el precipitado amarillo resultante se filtró y se secó por aspiración. La purificación del filtro por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano y después la recristalización en diclorometano con isohexano dieron 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirazol en forma de un sólido amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,57 (1H, dd, J 3, 2 Hz), 7,82 (1H, d, J 2 Hz), 8,14-8,20 (3H, m), 8,25-8,30 (1H, m).
Una solución de 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirazol (3 g, 14,5 mmol) y óxido de platino (IV) (100 mg) en etanol (100 ml) con acetato de etilo (100 ml) se redujo a 275,790 kPa (40 psi) de hidrógeno durante 30 min y después se filtró y el disolvente se retiró, dando 5-fluoro-4-(pirazol-1-il)fenilamina en forma de un aceite incoloro: EM (EN+) m/z 178 [M+H]^{+}.
A una solución de 5-fluoro-4-(pirazol-1-il)fenilamina (2,56 g, 14,5 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadió gota a gota una solución de tribromuro piridinio (5,09 g, 15,9 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se diluyó con éter dietílico (250 ml). Después de agitar durante 30 min más, el precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico (50 ml x 2). El sólido blanco se disolvió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se retiró, dejando un aceite naranja. La purificación por cromatografía (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}) dio 2-bromo-5-fluoro-4-(pirazol-1-il)fenilamina en forma de un sólido blanco: EM (EN+) m/z 256 y 258 [M+H]^{+}.
Se formó una solución de 2-bromo-5-fluoro-4-(pirazol-1-il)fenilamina (1,94 g, 7,58 mmol) en ácido sulfúrico (al 50%, 40 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota nitrito sódico (732 mg, 10,6 mmol) en forma de una solución en agua (5 ml) manteniendo temperatura interna a <5ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h. Se añadió etanol (5 ml) y después sulfato de hierro heptahidrato (1,05 g, 3,79 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se enfrió a 0ºC, se neutralizó con una solución de hidróxido sódico (4 N) y después se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se retiró, dejando un aceite naranja. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano dio 1-(5-bromo-2-fluorofenil)-1H-pirazol en forma de un sólido naranja: (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,49 (1H, dd, J 3, 2 Hz), 7,12 (1H, dd, J 11, 9 Hz), 7,34-7,39 (1H, m), 7,75 (1H, d, J 2 Hz), 8,02 (1H, t, J 3 Hz), 8,13 (1H, dd, J 7, 2 Hz).
Se formó una solución desgasificada de 1-(5-bromo-2-fluorofenil)-1H-pirazol (1 g, 4,15 mmol) y bis(neopentil-
glicolato)diboro (1,03 g, 4,56 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) con dimetilsulfóxido (0,4 ml). Se añadieron acetato potásico (815 mg, 8,3 mmol) y aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (60 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 18 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en una solución 2 N de hidróxido sódico (50 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con éter dietílico (3 x 50 ml) y después se enfrió a 0ºC y se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se filtró y se secó sobre pentóxido de fósforo, dando 1-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]-1H-pirazol en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,96 (6H, s), 3,78 (4H, s), 6,57 (1H, t, J 2 Hz), 7,44 (1H, dd, J 12, 8 Hz), 7,67-7,71 (1H, m), 7,79 (1H, d, J 2 Hz), 8,08 (1H, dd, J 9, 2 Hz), 8,21 (1H, t, J 3 Hz).
Se acopló 7-bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina con 1-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]-1H-pirazol como se ha descrito en el Ejemplo 3, etapa f, párrafo final, dando 41 mg (39%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,63 (1H, t, J 2,1 Hz), 7,74 (1H, dd, J 8,7, 11,2 Hz), 8,23 (1H, ddd, J 2,1, 4,2, 8,7 Hz), 8,31 (1H, t, J 2,8 Hz), 8,71 (1H, dd, J 2,5, 7,7 Hz), 9,00 (1H, s), 9,41 (1H, s); EM (EN+) m/z 349
[M+H]^{+}.
Ejemplo 50 7-[4-Fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Se hizo reaccionar 1H-[1,2,4]triazol (6,91 g, 100 mmol) con hidruro sódico (4,3 g, 180 mmol) y después con 3,4-difluoronitrobenceno (10 ml, 95 mmol) como e el Ejemplo 49, dando 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-[1,2,4]triazol en forma de un sólido amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,19-8,28 (4H, m), 8,85 (1H, d, J 3 Hz).
Se redujo 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-[1,2,4]triazol (3 g, 14 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 49, dando 5-fluoro-4-([1,2,4]triazol-1-il)fenilamina en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,99 (2H, s), 6,51-6,56 (2H, m), 7,50 (1H, t, J 9 Hz), 8,07 (1H, s), 8,45 (1H, d, J 3 Hz).
Se bromó 5-fluoro-4-([1,2,4]triazol-1-il)fenilamina (2,2 g, 12 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 49, dando 2-bromo-5-fluoro-4-([1,2,4]triazol-1-il)fenilamina en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,40 (2H, s a), 6,65 (1H, d, J 12 Hz), 7,86 (1H, d, J 7 Hz), 8,08 (1H, s), 8,47 (1H, d, J 3 Hz).
Se desaminó 2-bromo-5-fluoro-4-([1,2,4]triazol-1-il)fenilamina (1,35 g, 5,24 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 49, dando 1-(5-bromo-2-fluorofenil)-1H-[1,2,4]triazol en forma de un sólido pardo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,19 (1H, dd, J 11, 9 Hz), 7,46-7,50 (1H, m), 8,11-8,13 (2H, m), 8,69 (1H, d, J 3 Hz).
Se hizo reaccionar 1-(5-bromo-2-fluorofenil)-1H-[1,2,4]triazol (1,1 g, 4,5 mmol) con bis(neopentilglicolato)diboro (1,13 g, 5,0 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 49, dando ácido 4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)fenilbórico en forma de un sólido blanco: EM (EN+) m/z 208 [M+H]^{+}.
Se acopló 7-bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina con ácido 4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)fenilbórico como se ha descrito en el Ejemplo 3, etapa f, párrafo final, dando el compuesto del título: ^{1}H RMN (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,82 (1H, dd, J 8,7, 10,5 Hz), 8,34-8,39 (1H, m), 8,39 (1H, s), 8,71 (1H, dd, J 2,4, 7,4 Hz), 9,02 (1H, s), 9,13 (1H, d, J 2,4 Hz); EM (EN+) m/z 350 [M+H]^{+}.
Ejemplo 51 7-[4-Fluoro-3-(oxazol-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
Una solución de 2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenil éster del ácido trifluorometanosulfónico (45 mg, 0,104 mmol), 2-(tributilestanil)oxazol (70 mg, 0,196 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (30 mg, 0,026 mmol) y yoduro de cobre (I) (15 mg, 0,079 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se calentó a 170ºC durante 30 min usando un aparato microondas Smith Synthesizer. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, Et_{2}O al 8%/CH_{2}Cl_{2}), seguido de trituración con éter dietílico, dando 13 mg (35%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J 8,7, 10,2 Hz), 7,85 (1H, s), 8,19 (1H, ddd, J 8,8, 4,6, 2,4 Hz), 8,66 (1H, s), 8,82 (1H, dd, J 9,1, 2,4 Hz), 8,86 (1H, s); EM (EN+) m/z 350.
Ejemplos 52 a 77
Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante los procedimientos mostrados.
20
21
22
23 
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Ejemplos 78 a 101
Los siguientes Ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 46 usando 2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenil éster del ácido trifluorometanosulfónico o 7-(3-bromofenil)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina.
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24
25
26
27

Claims (15)

1. Un compuesto de formula I, o una sal o profármaco del mismo:
28
en la que
X representa hidrógeno o halógeno;
Y representa un enlace químico, un átomo de oxígeno, o un engarce -NH-;
Z representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1-}c_{6}), alcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, carboxietenilo, alcoxi C_{2-6}-carbonilo, formilo, alquil C_{2-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-sulfonilo, amino, alquil C_{2-6}-carbonilamino, aminocarbonilo, di-alquil (C_{1-6})-aminocarbonilo o -CR^{a}=NOR^{b};
R^{1} representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -OR^{a}, -SR^{a}, -SOR^{a}, -SO_{2}R^{a}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{a}COR^{b}, -NR^{a}CO_{2}R^{b}, -COR^{a}, -CO_{2}R^{a}, -CONR^{a}R^{b} o -CR^{a}=NOR^{b}; y
R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico;
hidrocarburo representa alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7},-alquilo (C_{1-6}), indanilo, arilo o aril-alquilo (C_{1-6});
el grupo heterocíclico representa grupos heterocicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C_{1-6});
arilo representa fenilo o naftilo; y
heteroarilo representa piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula IIA, y sales y profármacos del mismo:
29
en la que
X^{1} representa hidrógeno o fluoro;
Z es como se ha definido en la reivindicación 1;
R^{11} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo (C_{1-6}), dihaloalquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), heteroarilo, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C_{1-6}, formilo, alquil C_{2-6}-carbonilo, alcoxi C_{2-6}-carbonilo o -CR^{4}=NOR^{5};
R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{5} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi-alquilo (C_{1-6}) o
dialquil (C_{1-6})-aminoalquilo (C_{1-6}).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la fórmula IIB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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30 
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en la que X^{1} y R^{11} son como se han definido en la reivindicación 2; y
R^{6} representa hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la fórmula IIC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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31 
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en la que X^{1} y R^{11} son como se han definido en la reivindicación 2; y
R^{7} representa hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la fórmula IID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
32
en la que
X^{1} y R^{11} son como se han definido en la reivindicación 2;
R^{8} representa hidrógeno o fluoro; y
R^{9} representa hidrógeno, fluoro o ciano.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que R^{8} y R^{9} representan ambos fluoro.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 en el que X^{1} representa fluoro.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7 en el que R^{11} representa 2-hidroxiprop-2-ilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula IIE, y sales y profármacos del mismo:
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en la que Z es como se ha definido en la reivindicación 1; y
X^{1} y R^{11} son como se han definido en la reivindicación 2.
10. Un compuesto seleccionado entre:
3'-(2-metilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo;
3'-(3-metilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo;
y sales y profármacos del mismo.
11. Un compuesto seleccionado entre:
3-(1-fluoro-1-metiletil)-7-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
2'-fluoro-5'-(imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo;
7-[4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
2'-fluoro-3'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2-[2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b]triazin-7-il)fenil]-nicotinonitrilo;
3-(1,1-difluoroetil)-7-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
3-terc-butil-7-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
3-terc-butil-7-[4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
2-{7-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il}propan-2-ol;
2-{7-[4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il}propan-2-ol;
2'-fluoro-5'-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo;
2-{7-[2-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il}propan-2-ol;
y sales y profármacos del mismo.
12. Un compuesto seleccionado entre:
2-{2-fluoro-5-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]fenil}nicotinonitrilo;
7-[6-fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenil-3-il]-3-trifluorometil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
3'-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo;
2-{7-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il}propan-2-ol;
4-{2-fluoro-5-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]fenil}nicotinonitrilo;
6,2'-difluoro-5'-[3-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo;
7-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-3-(1-fluoro-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
4,6,2'-trifluoro-5'-[3-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo;
2-{7-[4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il}propan-2-ol;
2-{7-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il}propan-2-ol;
2-[7-(4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il]-propan-2-ol;
2-[7-(4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il]-propan-2-ol;
2-[7-(4-fluoro-3-(pirimidin-4-il)fenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il]-propan-2-ol;
2-[7-(4-fluoro-3-(piridazin-4-il)fenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il]-propan-2-ol;
4-{2-fluoro-5-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]fenil}pirimidina-5-carbonitrilo;
2-{7-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il}-propan-2-ol;
7-[3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-cloro-3-(piridin-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]-triazina;
7-[3-(piridin-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-([1,2,4]triazol-1-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(imidazol-1-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(pirrol-1-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(piridin-4-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(tiazol-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(pirazol-1-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(oxazol-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(fur-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(2-metiltetrazol-5-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(4-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(2-metiltetrazol-5-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(tiazol-4-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(5-nitrotiazol-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(5-dimetilaminocarboniltiazol-2-il)-4-fluorofenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(tiazol-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(tien-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(tien-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(fur-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(4-metilpiridin-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2- b][1,2,4]triazina;
7-[3-(piridin-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(pirazin-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(4-fluoropiridin-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(tiazol-4-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(1-metilpirazol-4-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(imidazol-1-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(1-etilpirazol-3-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-([1,2,3]tiadiazol-4-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(5-metil-[1,2,4]tiadiazol-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[2-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-(2'-metoxibifenil-3-il)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
1-[3'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-3-il]etanona;
3'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-4-carbaldehído;
7-(2-fluoro-3',4'-dimetoxibifenil-5-il)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
1-[2'-fluoro-5'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-3-il]etanona;
ácido 3-[2'-fluoro-5'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-3-il]acrílico;
2'-fluoro-5'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-4-carbaldehído;
2'-fluoro-5'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-3-ilamina;
N-[3'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-3-il]acetamida;
3'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbaldehído;
[3'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-4-il]-metanol;
1-[3'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-4-il]-etanona;
3-[3-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenil]tiofeno-2-carbaldehído;
3'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-4-carbonitrilo;
7-[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[3-(3-metoxipiridazin-5-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-(2-fluoro-4'-metoxibifenil-5-il)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-[4-fluoro-3-(fur-2-il)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-(2-fluoro-4'-metiltiobifenil-5-il)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
7-(2-fluoro-2'-metoxibifenil-5-il)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
1-{5-[2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)-fenil]tien-2-il}etanona;
7-(2,4'-difluorobifenil-5-il)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
2’-fluoro-5'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-4-ol;
7-(3'-nitrobifenil-3-il)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;
y sales y profármacos del mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. El uso de un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de afecciones neurológicas adversas.
15. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV:
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34 
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en la que X, Y, Z y R^{1} son como se han definido en la reivindicación 1, L^{1} representa un grupo saliente adecuado, y M^{1} representa un resto ácido bórico -B(OH)_{2} o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, o M^{1} representa -Sn(Alk)_{3} donde Alk representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; en presencia de un catalizador de metal de transición; o
(B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI:
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35 
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en las que X, Z y R^{1} son como se han definido en la reivindicación 1; y L^{1} y M^{1} son como se han definido anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; o
(C) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula VII:
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36 
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en la que X y R^{1} son como se han definido en la reivindicación 1; o
\newpage
(D) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula VIII:
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37 
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en la que X y R^{1} son como se han definido en la reivindicación 1; o
(E) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XII con un compuesto de fórmula XIII:
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38 
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en la que X, Y, Z y R^{1} son como se han definido en la reivindicación 1, y L^{3} representa un grupo saliente adecuado; o
(F) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIV con un compuesto de fórmula XV:
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39 
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en la que Y y Z son como se han definido en la reivindicación 1, R^{1a} representa un resto arilo o heteroarilo, y L^{4} representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición; o
\newpage
(G) hacer reaccionar un compuesto de fórmula M^{1}-Z con un compuesto de fórmula VA:
40
en la que X, Z y R^{1} son como se han definido en la reivindicación 1, M^{1} es como se ha definido anteriormente, y L^{2} representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición; o
(H) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII como se ha definido anteriormente con 2,5-dimetoxitetrahidrofurano; y
(J) cuando sea apropiado, convertir un compuesto de fórmula I obtenido inicialmente en otro compuesto de fórmula I mediante procedimientos convencionales.
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