ES2244752T3

ES2244752T3 - Derivados de imidazo-pirimidina como ligandos para receptores de gaba.

Info

Publication number: ES2244752T3
Application number: ES02706976T
Authority: ES
Inventors: Mark Stuart Chambers; Simon Charles Goodacre; David James Hallett; Andrew Jennings; Philip Jones; Richard Thomas Lewis; Kevin William Moore; Michael Geoffrey Neil Russell; Leslie Joseph Street; Helen Jane Szekeres
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 2001-03-21
Filing date: 2002-03-19
Publication date: 2005-12-16
Anticipated expiration: 2022-03-19
Also published as: CA2461426C; IL157641A0; EP1381606A1; EP1381606B1; TWI248936B; NO20034170L; DE60205101T2; EE200300455A; WO2002074772A1; JP2004523584A; MXPA03008572A; NO20034170D0; EA200301037A1; ATE299882T1; AU2002241138B2; KR20030083001A; CN1294133C; CN1498218A; WO2002074773A1; CA2461426A1

Abstract

Un compuesto de fórmula I o una sal o prefármaco de él: en la que X1 representa halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o alcoxi C1-6; X2 representa hidrógeno o halógeno; Y representa un enlace químico, un átomo de oxígeno o un enlace ¿NH-; Z representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R1 representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, - ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb o ¿CRa=NORb; R2 representa hidrógeno o halógeno, y Ra y Rb representan, independientemente, hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico.

Description

Derivados de imidazo-pirimidina como ligandos para receptores de GABA.

La presente invención se refiere a una clase de derivados de imidazo-pirimidina sustituidos y a su uso en terapia. Más en particular, esta invención concierne a análogos de imidazo[1,2-a]pirimidina que están sustituidos en la posición 3 con un anillo de fenilo sustituido. Estos compuestos son ligandos de receptores de GABA_{A} y, por tanto, son útiles en la terapia de estados mentales nocivos.

Los receptores del principal neurotransmisor inhibidor, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), se dividen en dos clases principales: (1) receptores GABA_{A}, que son miembros de la superfamilia de canales iónicos entrada de ligando; y (2) receptores GABA_{B}, que pueden ser miembros de la superfamilia de receptores unidos a proteína G. Puesto que se clonaron las primeras subunidades de receptores GABA_{A} que codifican cDNAs, el número de la familia mamífera ha crecido para incluir al menos seis subunidades \alpha, cuatro subunidades \beta, tres subunidades \gamma, una subunidad \delta, una subunidad \varepsilon y dos subunidades \rho.

Aunque el conocimiento de la diversidad de la familia de genes de receptores representa una etapa enorme en el entendimiento de este canal iónico de entrada de ligando, dentro de la gama de la magnitud de la diversidad de subtipos es todavía sólo una etapa temprana. Se ha indicado que una subunidad \alpha, una subunidad \beta y una subunidad \gamma constituyen el requerimiento mínimo para formar un receptor GABA_{A} completamente funcional expresado por cDNAs que transfectan transitoriamente en células. Como se ha indicado antes, también existen subunidades \delta, \varepsilon y \rho, pero sólo están presentes en cuantía minoritaria en poblaciones de receptores GABA_{A}.

Los estudios del tamaño de receptores y visualización por microscopía electrónica concluyen que, al igual que otros miembros de la familia de canales iónicos de entrada de ligando, el receptor GABA_{A} nativo existe en forma pentámera. La selección de al menos una subunidad \alpha, una \beta y una \gamma de un repertorio de diecisiete permite la posible existencia de más de 10.000 combinaciones de subunidades pentámeras. Además, este cálculo pasa por alto las permutaciones adicionales que serían posibles si la disposición de las unidades en torno al canal iónico no tuviera limitaciones (esto es, podría haber 120 posibles variantes para un receptor compuesto por cinco diferentes subunidades).

Las agrupaciones de subtipos de receptores que existen incluyen, entre otras muchas, \alpha1\beta2\gamma2, \alpha2\beta\gamma1, \alpha2\beta2/3\gamma2, \alpha3\beta\gamma2/3, \alpha4\beta\delta, \alpha5\beta3\gamma2/3, \alpha6\beta\gamma2 y \alpha6\beta\delta.Las agrupaciones de subtipos que contienen una subunidad \alpha1 están presentes en la mayoría de las regiones del cerebro y se cree que son más del 49% de los receptores GABA_{A} de la rata. Las agrupaciones de subtipos que contienen subunidades \alpha2 y \alpha3, respectivamente, se cree que constituyen aproximadamente 25% y 17% de los receptores GABA_{SA} de la rata. Las agrupaciones de subtipos que contienen una subunidad \alpha5 se expresan predominantemente en el hipocampo y el cortex y se cree que representan aproximadamente el 4% de los receptores GABA_{A} de la rata.

Una propiedad característica de todos los receptores GABA_{A} conocidos es la presencia de varios sitios moduladores, uno de los cuales es el sitio de unión de la benzodiazepina (BZ). El sitio de unión de BZ es el más explorado de los sitios moduladores de los receptores GABA_{A} y es el sitio a través del cual ejercen su efecto fármacos ansiolíticos tales como el diazepan y el temazepam. Antes de la clonación de la familia de genes de los receptores GABA_{A}, históricamente, el sitio de unión de la benzodiazepina se subdividió en dos subtipos, BZ1 y BZ2, sobre la base de estudios de unión con radioligandos. Se ha visto que el subtipo BZ1 es farmacológicamente equivalente a un receptor GABA_{A} que comprende la subunidad \alpha1 en combinación con una subunidad \beta y \gamma2. Este es el subtipo más abundante de receptores GABA_{A} y se cree que representa casi la mitad de todos los receptores GABA_{A} del cerebro.

Otras dos poblaciones importantes son los subtipo \alpha2\beta\gamma2 y \alpha3\beta\gamma2/3. Juntos, estos constituyen aproximadamente un 33% del repertorio total de receptores GABA_{A}. Parece que, farmacológicamente, esta combinación es equivalente al subtipo BZ2 según se ha definido previamente por unión con radioligandos, aunque el subtipo BZ2 puede incluir también ciertas agrupaciones de subtipos que contienen \alpha5. El papel fisiológico de estos subtipos no estaba claro hasta ahora porque no se conocían agonistas o antagonistas suficientemente selectivos.

Se cree ahora que los agentes que actúan como agonistas de BZ en los subtipos \alpha1\beta\gamma2, \alpha2\beta\gamma2 o \alpha3\beta\gamma2 tendrán propiedades ansiolíticas deseables. Los compuestos que son moduladores del sitio de unión de la benzodiazepina del receptor GABA_{A} actuando como agonistas de BZ se denominan en lo que sigue "agonistas del receptor GABA_{A}". Los agonistas de receptores GABA_{A} \alpha1-selectivos alpidem y zolpidem se prescriben clínicamente como agentes hipnóticos, lo que sugiere que al menos parte de la sedación asociada con fármacos ansiolíticos conocidos que actúan en el sitio de unión de BZ1 está mediada a través de receptores GABA_{A} que contienen la subunidad \alpha1. Consecuentemente, se considera que los agonistas de receptores GABA_{A} que interaccionan más favorablemente con las subunidades \alpha2 y/o \alpha3 que con la \alpha1 serán efectivas en el tratamiento de la ansiedad con una propensión reducida a causar sedación. Además, los agentes que son agonistas inversos de la subunuiad \alpha5, probablemente son beneficiosos para intensificar la cognición, por ejemplo en sujetos de sufren dolencias de demencia tales como la enfermedad de Alzheimer. Además, agentes que son antagonistas o agonistas inversos de \alpha1 se pueden emplear para invertir la sedación o la hipnopsis causada por agonistas de \alpha1.

Por tanto, los compuestos de la presente invención, que son ligandos selectivos para receptores GABA_{A}, son de uso en el tratamiento y/o prevención de una variedad de trastornos del sistema nervioso central. Entre tales trastornos están incluidos trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias a animales u otras fobias, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de tensión, incluido trastorno de tensión postraumático y agudo, y trastorno de ansiedad generalizada o inducida por sustancias; neurosis; convulsiones; migraña; trastornos depresivos o bipolares, por ejemplo, trastorno depresivo importante de un solo episodio o recurrente; trastorno distímico, trastornos maníacos bipolar I y bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos psicóticos, incluida esquizofrenia; neurodegeneración derivada de isquemia cerebral; trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos en el habla, incluido tartamudeo; y trastornos en el ritmo circadiano, por ejemplo, en sujetos de sufren los efectos de desajuste horario y trabajo en turnos.

Entre otros trastornos para los que pueden ser beneficiosos ligandos selectivos de receptores GABA_{A} están incluidos dolor y nocicepción; emesis, incluida emesis demorada o anticipada, en particular, emesis inducida por quimioterapia o radiación, así como enfermedad de evacuación y náusea y vómitos postoperativos; trastornos en la alimentación, incluida aneroxia nerviosa y bulimia nerviosa; síndrome premenstrual; espasmos musculares o espasticidad, por ejemplo, en pacientes parapléjicos; trastornos de audición, incluidos zumbidos y empeoramiento de la audición relacionado con la edad; incontinencia urinaria; y los efectos de abuso o dependencia de sustancias, incluido síndrome de abstinencia de alcohol. Los ligandos selectivos para receptores GABA_{A} pueden ser beneficiosos para intensificar la cognición, por ejemplo en sujetos que están afectados por dolencias de demencia tales como enfermedad de Alzheimer; y también pueden ser efectivos como premedicación antes de anestesia u operaciones menores tales como endoscopia, incluida la endoscopia gástrica.

Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos capaces de unirse al receptor GABA_{A} humano.

La presente invención proporciona una clase de derivados de imidazo-pirimidina que poseen deseables propiedades de unión en varios subtipos de receptores GABA_{A}. Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen buena afinidad como ligandos para las subunidades \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 del receptor GABA_{A} humano. Los compuestos de esta invención pueden interaccionar más favorablemente con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con la subunidad \alpha1; y/o pueden interaccionar más favorablemente con la subunidad \alpha5 que con la subunidad \alpha1.

Los compuestos de la presente invención son ligandos de subtipos del receptor GABA_{A} que tienen una afinidad (K_{i}) para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5, medida según el ensayo que se describe más adelante, de 200 nM o menos, típicamente de 100 nM o menos e, idealmente, de 20 nM o menos. Los compuestos de acuerdo con esta invención pueden tener una afinidad selectiva para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 de como mínimo 2 veces, adecuadamente de como mínimo 5 veces y, ventajosamente, de como mínimo 10 veces en comparación con la afinidad para la subunidad \alpha1. Sin embargo, los compuestos que no son selectivos en términos de su afinidad de unión para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 en comparación con la afinidad para la subunidad \alpha1 están también comprendidos en el ámbito de la presente invención; deseablemente, tales compuestos presentan una selectividad funcional en términos de eficacia cero o débil (positiva o negativa) en la subunidad \alpha1 y (i) un perfil agonista total o parcial en la subunidad \alpha2 y/o \alpha3, y/o (ii) un perfil agonista inverso en la subunidad \alpha5.

La solicitud de patente US-A-5696260 describe cicloalquilimidazo-pirimidinas estructuralmente distintas que se unen a receptores GABA_{A}. Martin I.L. y otros, en Exp. Optn. Ther. Patents: Benzodiazepine Recognition Site Ligands and GABA_{A} Receptors, 1999, 9(10): 1347-1358, hacen una revisión del progreso registrado en la investigación con ligandos de benzodiazepina, describiendo compuestos con una estructura diferente a la de los compuestos de la presente invención.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal o prefármaco de él:

1

en la que

X^{1} representa halógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo o alcoxi C_{1-6};

X^{2} representa hidrógeno o halógeno;

Y representa un enlace químico, un átomo de oxígeno o un enlace -NH-;

Z representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;

R^{1} representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -OR^{a}, -SR^{a}, -SOR^{a}, -SO_{2}R^{a}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{a}COR^{b}, -NR^{a}CO_{2}R^{b}, -COR^{a}, -CO_{2}R^{a}, -CONR^{a}R^{b} o -CR^{a}=NOR^{b};

R^{2} representa hidrógeno o halógeno, y

R^{a} y R^{b} representan, independientemente, hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico.

El grupo arilo o heteroarilo Z de los compuestos de fórmula I puede ser no sustituido o estar sustituido por uno o más sustituyentes. Típicamente, el grupo Z será no sustituido o estará sustituido por uno o dos sustituyentes. Adecuadamente, el grupo Z será no sustituido o monosustituido. Entre los sustituyentes típicos en el grupo Z están incluidos halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, oxi, alquil C_{1-6} sulfonilo, amino, aminocarbonilo, formilo, alcoxi C_{2-6} carbonilo y -CR^{a}=NOR^{b}, siendo R^{a} y R^{b} lo definido antes. Entre los sustituyentes ilustrativos en el grupo Z figuran halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, amino, formilo, alcoxi C_{2-6} carbonilo y -CR^{a}=NOR^{b}, siendo R^{a} y R^{b} lo definido antes.

Para uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables. No obstante, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. El grupo de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluye sales de adición de ácido que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención presentan un resto ácido, entre sus sales farmacéuticamente aceptables pueden estar incluidas sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales sódicas o potásicas; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales cálcicas y magnésicas; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.

El término "hidrocarburo", tal como se usa aquí, incluye grupos de cadena lineal, ramificada o cíclica que contienen hasta 18 átomos de carbono, adecuadamente hasta 15 átomos de carbono y, convenientemente, hasta 12 átomos de carbono. Entre los grupos hidrocarburo adecuados están incluidos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-6}, indanilo, arilo y aril alquilo C_{1-6}.

La expresión "un grupo heterocíclico", tal como se usa aquí, incluye grupos heterocíclicos que contienen hasta 18 átomos de carbono y como mínimo un heteroátomo preferiblemente seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. El grupo heterocíclico adecuadamente contiene hasta 15 átomos de carbono y, convenientemente, hasta 12 átomos de carbono y preferiblemente está unido a través de carbono. Entre los ejemplos de grupos heterocíclicos adecuados están incluidos los grupos heterocicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-6}, heteroarilo y heteroariloalquilo C_{1-6}.

Los grupos alquilo adecuados incluyen grupos de cadena lineal y de cadena ramificada que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos típicos están incluidos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo y pentilo de cadena lineal o ramificada. Son grupos alquilo particulares, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo y 2,2-dimetilpropilo. Expresiones derivadas tales como "alcoxi C_{1-6}", "alquil C_{1-6} amino" y "alquil C_{1-6} sulfonilo" han de interpretarse conforme a lo indicado.

Entre los grupos alquenilo adecuados están incluidos grupos alquenilo de cadena lineal y ramificada que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos típicos los grupos vinilo, alilo y dimetilalilo.

Entre los grupos alquinilo adecuados están incluidos grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos típicos los grupos etinilo y propargilo.

Los grupos cicloalqulo adecuados incluyen grupos que contienen de 3 a 7 átomos de carbono. Son grupos cicloalquilo particulares, ciclopropilo y ciclohexilo.

Entre los ejemplos típicos de cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-6} están incluidos ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo.

Son grupos indanilo adecuados, por ejemplo indan-1-ilo e indan-2-ilo.

Entre los grupos arilo adecuados están incluidos fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo.

Entre los grupos aril alquilo C_{1-6} están incluidos bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.

Entre los grupos heterocicloalquilo adecuados están incluidos los grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.

Entre los grupos heteroarilo adecuados están incluidos los grupos piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo.

La expresión "heteroarilo alquilo C_{1-6}", tal como se usa aquí, incluye furilmetilo, furiletilo, tienilmetilo, tieniletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, tiazolilmetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, oxadoazolilmetilo, oxadiazoliletilo, tiadiazolilmetilo, tiadiazoliletilo, triazolilmetilo, triazoliletilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinolinilmetilo e isoquinolinilmetilo.

Los grupos hidrocarburo y heterocíclicos pueden estar, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, adamantilo, fenilo, halógeno, haloalquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ariloxi, ceto, alquilen C_{1-3} dioxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxi C_{2-6} carbonilo, alcoxi C_{2-6} carbonil alquilo C_{1-6}, alquil C_{2-6} carboniloxi, arilcarboniloxi, aminocarboniloxi, alquil C_{2-6} carbonilo, arilcarbonilo, alquil C_{1-6} tio, alquil C_{1-6} sulfinilo, alquil C_{1-6} sulfonilo, arilsulfonilo, -NR^{v}R^{w}, -NR^{v}COR^{w}, -NR^{v}CO_{2}R^{w}, -NR^{v}SO_{2}R^{w}, -CH_{2}NR^{v}SO_{2}R^{w}, -NHCONR^{v}R^{w}, -CONR^{v}R^{w}, -SO_{2}NR^{v}R^{w} y -CH_{2}SO_{2}NR^{v}R^{w}, en los que R^{v} y R^{w} representan, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o aril alquilo C_{1-6}.

El término "halógeno", tal como se usa aquí, incluye flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente flúor o cloro.

La presente invención incluye en su ámbito prefármacos de los compuestos de la fórmula I. Generalmente, tales prefármacos serán derivados funcionales de los compuestos de fórmula I que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto de fórmula I requerido. Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados prefármaco adecuados en, por ejemplo, Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Cuando los compuestos de acuerdo con la invención tienen al menos un centro asimétrico, pueden existir como enantiómeros. Cuando los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen dos o más centros asimétricos, pueden existir además como diastereisómeros. Ha de entenderse que tales isómeros y sus mezclas están comprendidos en el ámbito de la presente invención.

Entre los valores adecuados del sustituyente X^{1} están incluidos flúor, cloro, metilo, trifluorometilo y metoxi, especialmente flúor.

Son valores típicos de X^{2}, hidrógeno y flúor, especialmente hidrógeno.

En una realización preferente, Y representa un enlace químico.

En otra realización, Y representa un átomo de oxígeno.

En otra realización, Y representa un enlace -NH-.

Entre los valores seleccionados para el sustituyentes Z están incluidos fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes.

Entre los valores representativos para el sustituyente Z están incluidos fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo y triazolilo, pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido. Entre los valores típicos para Z están incluidos fenilo, piridinilo, piridazinilo, primidinilo y pirazinilo, pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido. En una realización favorecida, Z representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, en particular fenilo monosutituido o disustituido. En otra realización favorecida, Z representa piridinilo opcionalmente sustituido, en especial piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo no sustituido o monosustituido.

Entre los ejemplos de sustituyentes adecuados en el grupo Z están incluidos flúor, cloro, ciano, nitro, metilo, hidroxi, metoxi, oxi, metanosulfonilo, amino, aminocarbonilo, formilo, metoxicarbonilo y -CH=NOH. Entre los ejemplos de sustituyentes individuales en el grupo Z están incluidos flúor, cloro, ciano, metilo, hidroxi, metoxi, oxi, metanosulfonilo y aminocarbonilo.

Entre los ejemplos de sustituyentes típicos en el grupo Z están incluidos flúor, cloro, ciano, nitro, metilo, metoxi, amino, formilo, metoxicarbonilo y -CH=NOH. Son ejemplos de sustituyentes particulares en el grupo Z, flúor, ciano y metilo; especialmente flúor o ciano y, más en especial, ciano.

Entre los valores detallados de Z están incluidos cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (cloro)(ciano)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, metano-sulfonil-fenilo, piridinilo, fluoro-piridinilo, difluoro-piridinilo, (amino)(cloro)-piridinilo, ciano-piridinilo, metil-piridinilo, hidroxi-piridinilo, metoxi-piridinilo, oxi-piridinilo, aminocarbonil-piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, ciano-tienilo, aminocarbonil-tienilo, formil-tienilo, metoxicarbonil-tienilo, tienil-CH=NOH, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y metiltetrazolilo.

Entre los valores específicos de Z están incluidos cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (cloro)(ciano)fenilo, metanosulfonil-fenilo, piridinilo, fluoro-piridinilo, difluoro-piridinilo, ciano-piridinilo, metil-piridinilo, hidroxi-piridinilo, metoxi-piridinilo, oxi-piridinilo, aminocarbonil-piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, ciano-tienilo, aminocarbonil-tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y metiltetrazolilo.

Entre los valores adecuados de Z están incluidos cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (cloro)(ciano)fenilo, nitrofenilo, metoxi-fenilo, metano-sulfonil-fenilo, piridinilo, fluoro-piridinilo, difluoro-piridinilo, (amino)(cloro)pidinilo, ciano-piridinilo, metil-piridinilo, hidroxi-piridinilo, metoxi-piridinilo, oxi-piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, ciano-tienilo, aminocarbonil-tienilo, formil-tienilo, metoxicarbonil-tienilo, tienilo-CH=NOH, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo y metiltetrazolilo.

Entre los valores típicos de Z están incluidos cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (cloro)(ciano)fenilo, metano-sulfonil-fenilo, piridinilo, fluoro-piridinilo, difluoro-piridinilo, ciano-piridinilo, metil-piridinilo, hidroxi-piridinilo, metoxi-piridinilo, oxi-piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, ciano-tienilo, aminocarbonil-tienilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo y metiltetrazolilo.

Son valores ilustrativos de Z, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, piridinilo, fluoro-piridinilo, (amino)(cloro)piridinilo, cianopiridilo, metil-piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazanilo, ciano-tienilo, formil-tienilo, metoxicarbonil-tienilo, tienilo-CH=NOH, tiazolilo, imidazolilo y triazolilo. Entre los valores individuales de Z están incluidos cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, piridinilo, fluoro-piridinilo, ciano-piridinilo, metil-piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.

Entre los valores particulares de Z figuran 2-cianofenilo, 2-ciano-4-fluorofenilo, piridinil-2-ilo, piridin-3-ilo y 3-cianopiridin-2-ilo;

En una realización, Z representa 2-ciano-4-fluorofenilo.

En otra realización, Z representa piridin-3-ilo.

Típicamente, R^{1} representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo,
-COR^{a}, -CO_{2}R^{a} o -CR^{a}=NOR^{b}.

Entre los valores típicos de R^{a} están incluidos hidrógeno y alquilo C_{1-6}. Adecuadamente, R^{a} representa hidrógeno o metilo.

Entre los valores típicos de R^{b} están incluidos hidrógeno, alquilo _{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} y dialquil C_{1-6} amino alquilo C_{1-6}. Adecuadamente, R^{b} representa hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo o dimetilaminoetilo. Entre los valores particulares de R^{b} están incluidos hidrógeno, hidroxietilo y dimetilaminoetilo, en especial hidrógeno o dimetilaminoetilo.

Entre los valores adecuados de R^{1} están incluidos hidrógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, dihidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, dialcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, ciano alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{2-6} carbonil alquiloC_{1-6}, heteroarilo, alquil C_{1-6} heteroarilo, heteroaril alquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, trifluorometilo, formilo, alquil C_{2-6} carbonilo, alcoxi C_{2-6} carbonilo y -CR^{a}=NOR^{b}, siendo R^{a} y R^{b} lo definido antes.

Entre los valores representativos de R^{1} están incluidos hidrógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, dialcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, heteroarilo, alquil C_{1-6} heteroarilo, heteroaril alquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, trifluorometilo, formilo, alquil C_{2-6} carbonilo, alcoxi C_{2-6} carbonilo y -CR^{a}=NOR^{b}, siendo R^{a} y R^{b} lo definido antes.

Entre los valores individuales de R^{1} están incluidos hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, dimetoximetilo, hidroxietilo (en especial 1-hidroxietilo), fluoroetilo (en especial, 1-fluoroetilo), difluoroetilo (en especial, 1,1-difluoroetilo), dimetoxietilo (en especial 1,1-dimetoxietilo), isopropilo, hidroxipropilo (en especial 2-hidroxiprop-2-ilo), dihidroxipropilo (en especial 1,2-dihidroxiprop-2-ilo), fluoropropilo (en especial 2-fluoroprop-2-ilo), cianopropilo (en especial 2-cianoprop-2-ilo), metoxicarbonil-propilo (en especial 2-metoxicarbonilprop-2-ilo), butilo, hidroxibutilo (en especial 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo), piridinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, metiltiazolilo, metiloxadiazolilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, cloro, ciano, trifluorometilo, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y -CR^{3}=NOR^{4}, grupo en el que R^{3} representa hidrógeno o metilo y R^{4} representa hidrógeno, hidroxietilo o dimetilaminoetilo.

Entre los valores particularizados de R^{1} están incluidos hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, dimetoximetilo, hidroxietilo (en especial 1-hidroxietilo), fluoroetilo (en especial 1-fluoroetilo), difluoroetilo (en especial 1,1-difluoroetilo), dimetoxietilo (en especial 1,1-dimetoxietilo), isopropilo, hidroxipropilo (en especial 2-hidroxiprop-2-ilo), fluoropropilo (en especial 2-fluoroprop-2-ilo), t-butilo, piridinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, metiltiazolilo, metiloxadiazolilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, cloro, ciano, trifluorometilo, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y -CR^{3}=NOR^{4}, en el que R^{3} y R^{4} son lo definido antes.

\newpage

En una realización favorecida, R^{1} representa 2-hidroxiprop-2-ilo. En otra realización favorecida, R^{1} representa trifluorometilo.

Entre los valores típicos de R^{2} están incluidos hidrógeno y flúor, especialmente hidrógeno.

Adecuadamente, R^{3} es hidrógeno.

Adecuadamente, R^{4} representa hidrógeno o dimetilaminoetilo, en especial hidrógeno.

Una subclase particular de compuestos de acuerdo con la invención está representada por los compuestos de fórmula IIA, sus sales y prefármacos:

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2

en la que:

Z y R^{2} son lo definido antes;

X^{11} representa flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o metoxi;

X^{12} representa hidrógeno o flúor;

R^{11} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, dihidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, dialcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, ciano alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{2-6} carbonil alquilo C_{1-6}, heteroarilo, alquil C_{1-6} heteroarilo, heteroaril alquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, trifluorometilo, formilo, alquil C_{2-6} carbonilo, alcoxi C_{2-6} carbonilo o -CR^{5}=NOR^{6};

R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y

R^{6} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} o dialquil C_{1-6}- amino alquilo C_{1-6}.

La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula IIA, dada antes, o una de sus sales o prefármacos, en la que

R^{11} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, dialcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, heteroarilo, alquil C_{1-6} heteroarilo, heteroaril alquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, trifluorometilo, formilo, alquil C_{2-6}-carbonilo, alcoxi C_{2-6} carbonilo o -CR^{5}=NOR^{6}; y

Z, X^{11}, X^{12}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son lo definido antes.

Un valor particular de X^{11} es flúor.

En una realización favorecida X^{12} representa hidrógeno. En otra realización, X^{12} representa flúor.

Adecuadamente, R^{5} representa hidrógeno o metilo, especialmente hidrógeno.

Adecuadamente, R^{6} representa hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo o dimetilaminoetilo. Entre los valores particulares de R^{6} figuran hidrógeno, hidroxietilo y dimetilaminoetilo. Típicamente, R^{6} representa hidrógeno o dimetilaminoetilo, en especial hidrógeno.

Cuando R^{11} representa heteroarilo, este grupo es, adecuadamente, piridinilo, furilo, tienilo u oxazolilo.

Cuando R^{11} representa alquil C_{1-6} heteroarilo, adecuadamente este grupo es metiltiazolilo (por ejemplo, 2-metiltiazol-5-ilo) o metiloxadiazolilo (por ejemplo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo).

Cuando R^{11} representa heteroaril alquilo C_{1-6}, este grupo es, adecuadamente, imidazolilmetilo o triazolilmetilo.

Entre los valores individuales de R^{11} están incluidoshidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, dimetoximetilo, hidroxietilo (en especial 1-hidroxietilo), fluoroetilo (en especial 1-fluoroetilo), difluoroetilo (en especial 1,1-difluoroetilo), dimetoxietilo (en especial 1,1-dimetoxietilo), isopropilo, hidroxipropilo (en especial 2-hidroxiprop-2-ilo), dihidroxipropilo(en especial1,2-dihidroxiprop-2-ilo), fluoropropilo (en especial 2-fluoroprop-2-ilo), cianopropilo (en especial 2-cianoprop-2-ilo), metoxicarbonilpropilo (en especial 2-metoxicarbonilprop-2-ilo), t-butilo, hidroxibutilo (en especial 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo), piridinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, metiltiazolilo, metiloxadiazolilo, imidazolmetilo, triazolilmetilo, cloro, ciano, trifluorometilo, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y -CR^{3}=NOR^{4}, siendo R^{3} y R^{4} lo definido antes.

Entre los valores particularizados de R^{11} están incluidos hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, dimetoximetilo, hidroxietilo (en especial 1-hidroxietilo), fluoroetilo (en especial 1-fluoroetilo), difluoroetilo (en especial 1,1-difluoroetilo), dimetoxietilo (en especial 1,1-dimetoxietilo), isopropilo, hidroxipropilo (en especial 2-hidroxiprop-2-ilo), fluoropropilo (en especial 2-fluoroprop-2-ilo), t-butilo, piridinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, metiltiazolilo, metiloxadiazolilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, cloro, ciano, trifluorometilo, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y -CR^{3}=NOR^{4}, siendo R^{3} y R^{4} lo definido antes.

En otra realización favorecida, R^{11} representa 2-hidroxiprop-2-ilo. En otra realización favorecida, R^{11} representa trifluorometilo.

La presente invención proporciona ventajosamente un compuesto de fórmula IIA, dada antes, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que

Z representa (ciano)(fluoro)fenilo o piridinilo; y

X^{11}, X^{12}, R^{2} y R^{11} son lo definido antes.

Un subconjunto representativo de los compuestos de fórmula IIA está representado por los compuestos de fórmula IIB y sus sales y prefármacos:

3

en la que

X^{11}, X^{12} y R^{11} son lo definido antes y

R^{7} representa hidrógeno, flúor o cloro.

Adecuadamente, R^{7} representa hidrógeno o flúor.

En una realización, R^{7} es hidrógeno.

En otra realización, R^{7} es flúor.

En otra realización más, R^{7} es cloro.

Otro subconjunto representativo de los compuestos de la fórmula IIA está representado por los compuestos de fórmula IIC y sus sales y prefármacos:

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4

en la que

X^{11}, X^{12} y R^{11} son lo definido antes al referirse a la fórmula IIA dada antes, y

R^{7} es lo definido con relación a la fórmula IIB.

Un subconjunto representativo adicional de los compuestos de fórmula IIA está representado por los compuestos de fórmula IID y sus sales y prefármacos:

\vskip1.000000\baselineskip

5

en la que

R^{8} representa hidrógeno, flúor, ciano o metilo;

Adecuadamente, R^{8} representa hidrógeno o ciano, especialmente hidrógeno.

En una realización, R^{8} es hidrógeno.

En una realización adicional, R^{8} es flúor.

En otra realización, R^{8} es ciano.

En otra realización mas, R^{8} es metilo.

Otro subconjunto representativo más de los compuestos de la fórmula IIA está representado por los compuestos de fórmula IIE y sus sales y prefármacos:

6

en la que

X^{11}, X^{12} y R^{11} son lo definido antes al referirse a la fórmula IIA dada antes;

R^{8} es lo definido antes con referencia a la fórmula IID, y

R^{9} representa hidrógeno o flúor.

Adecuadamente, R^{9} representa hidrógeno.

En otra realización, R^{9} representa flúor.

Entre los compuestos específicos comprendidos en el ámbito de la presente invención están incluidos:

2'-fluoro-5'-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-(7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

5'-(7-acetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-(7-isopropilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-(7-t-butilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-[7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-(7-hidroximetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-[7-(1-hidroxietiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-[7-(1-fluoroetiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-[7-(2-metiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

5'-[7-(1,1-difluoroetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-2'-fluorobifenill-2-carbonitrilo;

5'-(7-cloroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo;

5'-(7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-(7-metoximetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

3-(2'-ciano-6-fluorobifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-[7-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-[7-(oxazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-[7-(hidroxiiminometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

5'-{7-[1-(2-dimetilaminoetoxiimino)metil]imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il}-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo;

3'-(7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-(7-fluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-[7-(furan-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il) bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-[7-(tien-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il) bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-[7-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-(6-fluoro-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

7(1,1-difluoroetil)-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidina;

2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;

3'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

3'-fluoro-5'-(7-hidroximetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-3'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

3-[4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

2'-fluoro-5'-[7-([1,2,4]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-[7-(imidazo-1-il)metil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-[7-([1,2,3]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-[7-([1,2,3]triazol-2-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

3-[4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

3-[2,4-difluoro-3-(piridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;

3-[2-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

2-[3-(2-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;

3-[2-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

2-[3-(2-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;

3-[2-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

2-[3-(2-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;

3-[4-fluoro-3-(4-metilpiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(piridazin-3-i)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

2-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]nicotino-nitrilo;

3-[4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidina;

3,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

6,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

5,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

4,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

2',6'-difluoro-3'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

3-[4-fluoro-3-(pirazin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(pirimidin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

3-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo][1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]piridin-2-carbonitrilo;

3-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

7-(1,1-difluoroetil)-3-[4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]imidazol[1,2-a]pirimidina;

7-(1,1-difluoroetil)-3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazol[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-metil-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

3-[4-cloro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

3-[4-metoxi-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

2-[3-(2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;

1-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]etanona;

3'-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-4,2',6'-trifluoro-bifenil-2-carbonitrilo;

2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-propano-1,2-diol;

3-[2-fluoro-5-[7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]-tiofeno-2-carbonitrilo;

3-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}-tiofeno-2-carbonitrilo;

2-{3-[4-fluoro-3-(1-oxipiridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)}-propan-2-ol;

3-{2,6-difluoro-3-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}-tiofeno-2-carbonitrilo;

amida del ácido 3-{2,6-difluoro-3-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}-tiofeno-2-carboxílico;

3-[4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

4-cloro-2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

3-[4-fluoro-3-(5-metilpiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[2-fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenil-5-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

2-[3-(4-fluoro-3-(pirazin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;

2-[3-(4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol;

3-[4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

2-[3-(4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]-propan-2-ol;

3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

2-[3-(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]-propan-2-ol;

3-[2,4-difluoro-3-(piridin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

2-[3-(2,4-difluoro-3-piridin-4-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]propan-2-ol;

4,2'-difluoro-5'-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-3-carbonitilo;

2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-4-carbonitilo;

4-fluoro-2'-metil-3'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitilo;

3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]-pirimidina;

7-(1-fluoro-1-metiletil)-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina;

éster metílico del ácido 2-[3-(2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin7-il]-2-metilpropiónico;

2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin7-il]-2-metilpropio-nitrilo;

2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin7-il]-2-metilpropan -1-ol;

3-[4-fluoro-3-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

5-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]piridin-2-ol;

3-[4-fluoro-3-(4-fluoropiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(pirrol-1-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-cloro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[5-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(4-metilpiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[2-fluoro-5-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(piridazin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(imidazol-1-il) fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(isotiazol-4-il) fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(pirimidin-5-il) fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(2-metilpiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(2-metiltetrazol-5-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(1-metiltetrazol-5-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(6-metoxipiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(4-metoxipiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(tiazol-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

2-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]feni}-nicotinonitrilo;

4-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]feni]nicotinonitrilo;

4-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]feni}-nicotinonitrilo;

3-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]feni]isonicotinonitrilo;

3-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]feni]isonicotinamida;

3-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]feni}isonicotinamida

2-[3-(4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;

2-[3-(4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]fpropan-2-ol;

3-[4-fluoro-3-(pirazol-1-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

2-[3-(4-fluoro-3-(pirazol-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]fpropan-2-ol;

3-[4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

2-[3-(4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)fenil)imidazo[1,2a]-pirimidin-7-il]propan- 2-ol;

2-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]nicotinamida;

2-{3-(4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il}-propan-2-ol

y sus sales y prefármacos.

La presente invención proporciona también un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de la ansiedad, que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, definida antes, o un prefármaco de él.

La presente invención proporciona también un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de convulsiones, que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, definida antes, o un prefármaco de él.

La afinidad de unión (K_{i}) de los compuestos de acuerdo con la presente invención para la subunidad \alpha3 del receptor GABA_{A} humano se mide convenientemente según el ensayo que se describe más adelante. La afinidad de unión (K_{i}) de los compuestos ansiolíticos de la invención idealmente es de 50 nM o menos, preferiblemente de 10 nM o menos, más preferiblemente de 5 nM o menos.

Los compuestos ansiolíticos de acuerdo con la invención lograrán idealmente una potenciación de como mínimo 40%, preferiblemente de como mínimo 50% y, más preferiblemente, de cómo mínmo 60% de la respuesta EC_{20} de GABA en líneas de células recombinantes transfectadas establemente que expresan la subunidad \alpha3 del receptor GABA_{A} humano. Además, los compuestos de la invención lograrán idealmente como máximo 30%, preferiblemente como máximo 20% y, más preferiblemente, como máximo 10% de potenciación de la respuesta EC_{50} de GABA en líneas de células recombinantes transfectadas establemente que expresan la subunidad \alpha1 del receptor GABA_{A} humano.

La potenciación de la respuesta de CE_{20} de GABA en líneas de células transfectadas establemente que expresan las unidades \alpha3 y \alpha1 del receptor GABA_{A} humano se puede medir convenientemente por procedimientos análogos a los descritos por Wadford y otros en Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670-678. El procedimiento se realizará adecuadamente usando cultivos de células eucarióticas transfectadas, típicamente de células de fibroblastos Ltk de ratón transfectadas.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden exhibir actividad ansiolítica, lo que se puede demostrar por una respuesta positiva en la confusión elevada y supresión condicionada de ensayos de bebida (véase Dawson y otros, Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117). Además, los compuestos de la invención, probablamente, son sustancialmente no sedativos, lo que se puede confirmar con un resultado apropiado obtenido del ensayo de sensibilidad de la respuesta (de estirado de cadena) (véase Bayley y otros, J. Psychopharmacol., 1966, 279, 492-501).

Los compuestos de acuerdo con la presente invención también pueden presentar una actividad anticolvulsiva. Esto se puede demostrar por la capacidad de bloquear ataques inducidos por pentilentetrazol en ratas y ratones después de un protocolo análogo al descrito por Bristow y otrios en J. Pharnacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492-501.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognoscitivos, incluidas dolencias tales como la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, presentada antes, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

El incremento de la cognición se puede poner de manifiesto ensayando los compuesto en el laberinto de agua de Morris, según señalan McNamara y Skelton, Psychobiology, 1993, 21, 101-108. En el documento WO 96/25948 se describen detalles relevantes de la metodología.

Entre los trastornos cognoscitivos para los que pueden ser beneficiosos los compuestos de la presente invención están incluidos delirio, demencia, trastornos amnésicos, déficits cognoscitivos, incluidos déficits de la memoria asociado a la edad o debidos a lesiones traumáticas, colapso, enfermedad de Parkinson y síndrome de Down. Cualquiera de estas dolencias puede ser atribuible a abuso o abstinencia de sustancias. Los ejemplos de demencia incluyen demencia del tipo de Alzheimer con manifestación precoz o tardía, y demencia vascular, pudiendo ser cualquiera de ellas no complicada o acompañada por delirio, ilusiones o ánimo deprimido; y demencia debida a enfermedad por HIV, trauma de cabeza, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Creutzfeld-Jakob.

Con el fin de lograr sus efectos sobre el comportamiento, los compuestos de la invención idealmente serán penetrantes en el cerebro; de otra manera, estos compuestos serán capaces de cruzar la llamada "barrera del cerebro sanguíneo". Preferiblemente, los compuestos de la invención serán capaces de ejercer su acción terapéutica beneficiosa después de su administración por vía oral.

La invención proporciona también composiciones que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, estos compuestos están en forma de unidosis tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles dosificados o líquidos para proyectar, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para preparar comprimidos, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato magnésico, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición sólida de preformulción que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Cuando se califican de homogéneas estas composiciones de preformulación, ello significa que el ingrediente está uniformemente dispersado en la composición de manera que la composición puede subdividirse en forma de unidosis igualmente efectivas tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición sólida de preformulación se subdivide luego en forma de unidosis del tipo descrito antes que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las formas típicas de unidosis contienen de 1 a 100 mg del ingrediente activo, por ejemplo, 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición se pueden revestir o componer de otra forma para lograr una forma de dosificación que tenga la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora puede comprender un componente de dosis interno y un componente de dosis externo, estando este último como envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar con una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno, o para demorar la liberación. Para tales capas o revestimientos entéricos se pueden usar varios materiales, entre ellos, varios ácidos polímeros y mezclas de ácidos polímeros con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de
celulosa.

Entre las formas líquidas en las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para administración oral o por inyección están incluidas soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saboreados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saboreadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Son agentes dispersantes o suspensivos adecuados para suspensiones acusas, por ejemplo, gomas naturales y sintéticas tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.

En el tratamiento de trastornos neurológicos, un nivel adecuado de dosificación es de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg por día, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg por día y, especialmente, de aproximadamente 0,05 a 5 mg/kg por día. Los compuestos pueden administrarse en régimen de 1 a 4 veces al día.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV:

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en las que X^{1}, X^{2}, Y, Z, R^{1} y R^{2} son lo definido antes, L^{1} representa un grupo saliente adecuado y M^{1} representa un resto de ácido borónico, -B(OH)_{2} o un éster cíclico de él formado con un diol orgánico, por ejemplo, pinacol, 1,3-propanodiol o neopentilglicol; o M^{1} representa -Sn(alq)_{3}, siendo alq un grupo alquilo C_{1-6}, típicamente n-butilo; en presencia de un catalizador de un metal de transición.

El grupo saliente L^{1} típicamente es un átomo de halógeno, por ejemplo, bromo.

El catalizador de un metal de transición que se usa en la reacción de los compuestos III y IV es, adecuadamente, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). La reacción se realiza convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como N,N-dimetilacetamida, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, ventajosamente en presencia de fosfato potásico, yoduro de cobre(I), carbonato sódico o carbonato de cesio. Alternativamente, el catalizador de un metal de transición usado puede ser dicloro[1,1-bis-(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II), en cuyo caso, la reacción se efectúa convenientemente a temperatura elevada en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, ventajosamente en presencia de fosfato potásico.

En un procedimiento alternativo, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI:

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en las que X^{1}, X^{2}, Y, Z, R^{1}, R^{2}, L^{1} y M^{1} representan lo definido antes; en presencia de un catalizador de un metal de transición, en condiciones análogas a las descritas para la reacción entre los compuestos III y IV.

En otro procedimiento, los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que Y representa un enlace químico, se pueden preparar por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula VIII:

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en las que X^{1}, X^{2}, Z, R^{1}, R^{2}, L^{1} y M^{1} representan lo definido antes; en presencia de un catalizador de un metal de transición, en condiciones análogas a las descritas para la reacción entre los compuestos III y IV.

En los compuestos de fórmula VII, el grupo saliente L^{1} típicamente es trifluorometanosulfoniloxi(trifliloxi), o un átomo de halógeno, por ejemplo bromo.

Alternativamente, los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que Y representa un enlace químico se pueden preparar por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula X:

10

En un procedimiento adicional, los compuestos de acuerdo con la invención en los que Y representa un átomo de oxígeno se pueden preparar por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula X, definida antes, con un compuesto de fórmula XI:

11

en la que X^{1}, X^{2}, R^{1} y R^{2} son lo definido antes.

La reacción se lleva a cabo convenientemente en condiciones básicas, por ejemplo, usando hidruro sódico en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, típicamente a una temperatura elevada que puede estar en la región de 120ºC.

En otro procedimiento más, los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que Y representa un enlace -NH- se pueden preparar por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula X, definida antes, con un compuesto de fórmula XII:

12

en la que X^{1}, X^{2}, R^{1} y R^{2} son lo definido antes.

En relación a la reacción entre los compuestos de fórmula X y fórmula XII, el grupo saliente L^{1} de los compuestos de fórmula X adecuadamente puede representar flúor.

La reacción entre los compuestos de las fórmulas X y XII se realiza convenientemente calentando los reactivos típicamente a una temperatura en la región de 120ºC, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida.

Cuando M^{1} en los intermedios de fórmula IV y IX representa un resto de ácido borónico -B(OH)_{2} o un éster cíclico de él formado por pinacol o neopentilglicol, el compuesto relevante IV o IX se puede preparar haciendo reaccionar bis(pinacolato)diboro o bis(glicolato de neopentilo)diborano, respectivamente, con un compuesto de fórmula VIA o VIIA:

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en las que X^{1}, X^{2}, Y, Z, R^{1} y R^{2} representan lo definido antes, y L^{2} representa hidroxi o un grupo saliente adecuado, en presencia de un catalizador de un metal de transición.

Cuando L^{2} representa un grupo saliente, éste típicamente es trifliloxi, o un átomo de halógeno tal como bromo.

El catalizador de un metal de transición para uso en la reacción entre bis(pinacolato)diboro o bis(glicolato de neopentilo)diborano y el compuesto VIA o VIIA es, adecuadamente, dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(II). La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano, opcionalmente mezclado con dimetilsulfóxido, típicamente en presencia de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y/o acetato potásico.

Cuando L^{1}/L^{2} en los intermedios de fórmula VII/VIIA representa trifliloxi, el compuesto relevante VII/VIIA puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XI apropiado con anhídrido tríflico, típicamente en presencia de piridina. Se pueden utilizar condiciones análogas para convertir un intermedio de la fórmula VIA, dada antes, en la que L^{2} representa hidroxi, en el correspondiente compuesto de fórmula VI/VIA, en las que L^{1}/L^{2} representa
trifliloxi.

Los intermedios de la fórmula XI se pueden preparar a partir del precursor metoxi-sustituido de fórmula XIII apropiado:

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en la que X^{1}, X^{2}, R^{1} y R^{2} representan lo definido antes, por tratamiento con bromuro de hidrógeno, típicamente en ácido acético a reflujo.

Los intermedios de fórmula XII y XIII se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula III, definida antes, con el compuesto de fórmula XIV apropiado

15

en la que X^{1}, X^{2} y M^{1} son lo definido antes e Y^{1} representa amino o metoxi, en presencia de un catalizador de un metal de transición en condiciones análogas a las descritas antes para la reacción entre los compuestos de fórmulas III y IV. En particular es adecuado el catalizador de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) como catalizador de un metal de transición que se usa en la reacción entre los compuestos de las fórmulas III y XIV, en cuyo caso, la reacción se realiza convenientemente a elevada temperatura en un disolvente tal como 1,2-dimetoxietano, ventajosamente en presencia de carbonato sódico.

Cuando M^{1} en los intermedios de fórmula V representa -Sn(alq)_{3} y alq es lo definido antes, este compuesto se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III, según lo definido antes, con un reactivo de fórmula (alq)_{3}Sn-hal, siendo hal un átomo de halógeno, típicamente cloro. La reacción se efectúa convenientemente tratando el compuesto III con cloruro de isopropilmagnesio, típicamente en un disolvente tal como tetrahidrofurano, con posterior adición del reactivo de estanilo (alq)_{3}Sn-hal.

Cuando L^{1} de los intermedios de fórmula III representa bromo, este compuesto se puede preparar por bromación del correspondiente compuesto de fórmula XV:

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en la que R^{1} y R^{2} son lo definido antes, típicamente por tratamiento con bromo en metanol, en presencia de acetato sódico y, opcionalmente, también bromuro potásico.

Los intermedios de fórmula XV se pueden preparar haciendo reaccionar cloroacetaldehído o bromoacetaldehído, o un acetal derivado de él, por ejemplo, dimetil o dietil acetal, con el compuesto requerido de fórmula XVI:

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en la que R^{1} y R^{2} son lo definido antes.

Cuando se utiliza cloroacetaldehído o bromoacetaldehído como uno de los reactivos, la reacción se efectúa convenientemente calentando los reactivos en condiciones básicas en un disolvente apropiado, por ejemplo metóxido sódico o hidrogenocarbonato sódico, en un alcanol inferior tal como metanol y/o etanol a la temperatura de reflujo del disolvente. Cuando como uno de los reactivos se utiliza un acetal derivado de cloroacetaldehído o bromoacetaldehído, por ejemplo un dimetilacetal o dietilacetal de él, la reacción se efectúa convenientemente calentando los reactivos en condiciones ácidas en un disolvente adecuado, por ejemplo, ácido bromhídrico acuoso, en un alcanol inferior tal como metanol o etanol, típicamente a la temperatura de reflujo del disolvente.

En otro procedimiento más, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVI, según se ha definido antes, con un compuesto de fórmula XVII:

18

en la que X^{1}, X^{2}, Y y Z son lo definido antes, y L^{3} representa un grupo saliente adecuado, en condiciones análogas a las descritas antes para la reacción entre el cloroacetaldehído o el bromoacetaldehído, o un derivado acetal de él, y el compuesto XVI.

Adecuadamente, el grupo saliente L^{3} es un átomo de halógeno, por ejemplo, bromo.

Los intermedios de fórmula XV se pueden preparar también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVIII o XIX con el compuesto de fórmula XX, o añadiendo una sal de adición de ácido del último compuesto, por ejemplo, la sal hemisulfato:

19

en las que R^{1} y R^{2} son lo definido antes y Alk^{1} representa alquilo C_{1-6}.

Entre los valores típicos de alquilo C_{1-6} están incluidos metilo y etilo.

La reacción se efectúa convenientemente calentando los reactivos en condiciones básicas en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcóxido inferior, tal como metóxido o etóxido sódico, en un alcanol inferior tal como metanol o etanol, típicamente a la temperatura de reflujo del disolvente.

En otro procedimiento más, los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que R^{1} representa un resto arilo o heteroarilo se pueden preparar por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXI con un compuesto de fórmula XXII:

20

en las que Y, Z y M^{1} son lo definido antes, R^{1a} representa un resto arilo o heteroarilo y L^{4} representa un grupo saliente adecuado, en presencia de un catalizador de un metal de transición.

Típicamente, el grupo saliente L^{4} es un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro.

El catalizador de un metal de transición que se usa en la reacción entre los compuestos XXI y XXII es, adecuadamente, tetraquis(trifenilfosfina) paladio(0), en cuyo caso, la reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como N,N-dimetilacetamida, típicamente en presencia de fosfato potásico o en presencia de cloruro de litio o yoduro de cobre(I). Alternativamente, el catalizador del metal de transición es, adecuadamente, tris(dibenzilidenacetona)dipaladio(0), en cuyo caso, la reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano, típicamente en presencia de tri-t-butilfosfina y carbonato de cesio.

Cuando en los compuestos de fórmula XXII L^{4} representa un átomo de halógeno, estos compuestos corresponden a compuestos de la fórmula I, definida antes, en los que R^{1} representa halógeno y, por tanto, se pueden preparar por cualquiera de los métodos descritos antes para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención.

Los compuestos de acuerdo con la invención en los que Y representa un enlace químico y Z representa pirrol-1-ilo, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XII con 2,5-dimetoxitetrahidrofurano. La reacción se realiza convenientemente a temperatura elevada en un disolvente tal como ácido acético.

El compuesto de la fórmula XX dada antes es adquirible comercialmente de Sigma-Aldrich Company Ltd., Dorset, Reino Unido.

Cuando no son asequibles comercialmente, los materiales de partida de fórmulas VI, VIII, X, XIV, XVI, XVII, XVIII, XIX y XXI se pueden preparar por métodos análogos a los descritos en los Ejemplos que se acompañan o por métodos estándar bien conocidos en la técnica.

Ha de tenerse en cuenta que cualquier compuesto de fórmula I obtenido inicialmente por cualquiera de los procedimientos anteriores se puede transformar luego, cuando sea apropiado, en otro compuesto de fórmula I por métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa -C(O-alq^{1})_{2}R^{a} (siendo alq^{1} lo definido antes), obtenido inicialmente, se puede convertir en el correspondiente compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} representa -COR^{a}, por hidrólisis con un ácido mineral, típicamente ácido clorhídrico acuoso. Un compuesto en el que R^{1} representa formilo se puede reducir con triacetoxiborohidruro sódico obteniéndose el correspondiente compuesto en cuya fórmula R^{1} representa hidroximetilo. Un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa hidroximetilo se puede oxidar al correspondiente compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa formilo por tratamiento con dióxido de manganeso. El derivado de formilo así obtenido se puede condensar con un derivado de hidroxilamina de fórmula H_{2}N-OR^{b} para obtener un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa -CH=NOR^{b}. Además, un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa -CH=NOH se puede tratar con trietilamina en presencia de 1,1'-carbonildiimidazol para obtener el correspondiente compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa ciano. Alternativamente, el compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa formilo se puede hacer reaccionar con un reactivo de Grignard de fórmula R^{a}MgBr para que resulte un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa -CH(OH)R^{a}, y este compuesto se puede oxidar a su vez usando dióxido de manganeso al corespondiente compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa -COR^{a}. Este último compuesto se puede condensar luego con un derivado hidroxilamina de fórmula H_{2}N-OR^{b} para que resulte un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa -CR^{a}=NOR^{b}. Un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa -CH(OH)R^{a} se puede convertir en el correspondiente compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa -CHFR^{a} por tratamiento con trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST). Análogamente, un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa -COR^{a} se puede convertir en el correspondiente compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa -CF_{2}R^{a} por tratamiento con DAST. Un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa amino se puede convertir en el correspondiente compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa cloro por diazotización, usando nitrito sódico y, seguidamente, tratamiento con cloruro de cobre(I). Un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa -COCH_{3} se puede tratar con tioacetamida en presencia de tribromuro de piridinio para obtener el correspondiente compuesto da la fórmula I en la que R^{1} representa 2-metiltiazol-5-ilo. Además, un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} es formilo se puede tratar con isocianuro de (p-tolilsulfonil)metilo (TosMIC) en presencia de carbonato potásico para obtener el correspondiente compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa oxazol-5-ilo. Un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa hidroximetilo se puede tratar con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina para obtener el correspondiente compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa bromometilo, que, a su vez, se puede hacer reaccionar luego (típicamente in situ) con la sal sódica de imidazol o 1H-[1,2,4]triazol para obtener un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa imidazol-1-il-metilo o [1,2,4]triazol-1-il-metilo, respectivamente; o con la sal sódica de 1H-[1,2,3]triazol para obtener una mezcla de compuestos de la fórmula I en la que R^{1} representa [1,2,3]triazol-1-ilmetilo y [1,2,3]triazol-2-ilmetilo; o con morfolina para obtener un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa morfolin-4-ilmetilo. Un compuesto de la fórmula I en la que Z está sustituido con metoxi se puede
convertir en el correspondiente compuesto en el que Z se sustituye con hidroxi por tratamiento con tribromuro de boro.

Cuando se obtiene una mezcla de productos en cualquiera de los procedimientos descritos en lo anterior para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención, el producto deseado se puede separar en una etapa apropiada por métodos convencionales tales como HPLC preparativa; o por cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema disolvente apropiado.

Cuando los procedimientos descritos en lo que antecede para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los nuevos compuestos se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los nuevos compuestos se pueden resolver, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes por técnicas estándar tales como HPLC preparativa, o mediante la formación de pares diastereómeros por formación de una sal con un ácido ópticamente activo tal como ácido (-)-di-p-toluil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluil-1-tartárico, a lo que sigue la cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los nuevos compuestos también se pueden resolver por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral.

En cualquiera de las secuencias de síntesis anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Este puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3ª edición, 1999. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.

Los Ejemplos siguientes ilustran la preparación de compuestos de acuerdo con la invención.

Los compuestos de acuerdo con esta invención potencialmente inhiben la unión de [^{3}H]-flumazenilo al sitio de unión de benzodiazepina en receptores GABA_{A} humanos que contienen la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 expresada establemente en células Ltk.

Reactivos

-: Solución salina tamponada con fosfato (PBS).

-: Tampón de ensayo: KH_{2}PO_{4} 10 mM, KCl 100 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente.

-: [^{3}H]-flumazenil (18 nM para células con \alpha1\beta3\gamma2; 18 nM para células con \alpha2\beta3\gamma2; 10 nM para células con \alpha3\beta3\gamma2; 10 nM para células con \alpha5\beta3\gamma2) en tampón de ensayo.

-: Flunitrazepam 0º \muM en tampón de ensayo;

-: Células puestas de nuevo en suspensión en tampón de ensayo (1 bandeja a 10 ml).

Cosecha de las células

Se elimina el material sobrenadante de las células. Se añade PBS (aproximadamente 20 ml). Se recogen las células y se ponen en un tubo de 50 ml de una centrifugadora. Se repite el procedimiento con otros 10 ml de PBS para asegurar que se elimina la mayor parte de las células. Las células se peletizan por centrifugación durante 20 min a 3000 rpm en una centrifugadora de plataforma y luego se liofilizan si se desea. Los pélets se ponen en suspensión en 10 ml de tampón por bandeja (25 cm x 25 cm) de células.

Ensayo

Se puede realizar en placas profundas de 96 pocillos o en tubos. Cada tubo contiene:

-: 300 \mul de tampón de ensayo.

-: 50 \mul de [^{3}H]-flumazenil (concentración final para \alpha1\beta3\gamma2, 1,8 nM; para \alpha2\beta3\gamma2; 1,8 nM; para \alpha3\beta3\gamma2, 1,0 nM; para \alpha5\beta3\gamma2, 1,0 nM.

-: 50 \mul de tampón o vehículo disolvente (por ejemplo, 10% de DMSO) si los compuestos se disuelven en DMSO al 10% (total); concentración final del compuesto de ensayo o flunitrazepam (para determinar la unión no específica), 10 \muM.

-: 100 \mul de células.

Los ensayos se incuban durante 1 h a 40ºC, luego se filtra usando un cosechador Tomtec o Brandell sobre filtros GF/B y seguidamente se lava 3 x 3 con tampón de ensayo frío (hielo). Se secan los filtros y se someten a recuento por centelleo de líquidos. Los valores esperados para la unión total son de 3000-4000 dpm para recuentos totales y de menos de 200 dpm para unión no específica si el recuento se hace con centelleo de sólidos meltilex. Los parámetros de unión se determinan por análisis de regresión de mínimos cuadrados, a partir de los cuales se puede calcular para cada compuesto la constante de inhibición K_{i}.

Los compuestos de los Ejemplos que se acompañan se ensayaron según este ensayo y se encontró que todos tiene un valor de K_{i} para desplazar [^{3}H]-flumazenil de la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 del receptor GABA_{A} humano de 100 nM o menos.

Ejemplo 1 2'-fluoro-5'-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

Se desgaseó con nitrógeno durante 1 h una mezcla de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno (preparado de acuerdo con el procedimiento de Groweiss, Org. Proc. Res. Dev., 2000, 4(1), 30-33) (66 g, 300 mmol), acetato potásico (58,9 g, 600 mmol), bis(pinacolato)diboro (83,8 g, 330 mmol) y aducto de dicloro[1,1'-bis(difenil)-fosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (7,35 g, 9 mmol) en 1,4-dioxano (900 ml que contienen 18 ml de dimetilsulfóxido) y luego se calentó la mezcla a 90ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró en vacío. El residuo se agitó con hidróxido sódico 2N (1 l) durante 10 min y luego se filtró. El filtrado se sometió a extracción con dietil éter (2 x 750 ml) y se descartaron las capas orgánicas. El componente acuoso se enfrió a 0ºC y luego se trató con ácido clorhídrico al 36% (aprox. 175 ml), que se añadió a gotas a lo largo de 15 min hasta pH 5. El precipitado resultante se dejó en reposo a 0ºC durante 2 h, luego se filtró y lavó con agua-hielo. El sólido de color arena se secó en vacío (300 mm de Hg) sobre pentóxido de fósforo, obteniéndose 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetramtil-[1,3,2]dioxaborolano (76,1 g, 95%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,38 (12H, s), 7,17 (1H, dd, J 9 y 9), 8,32 (1H, ddd, J 9,5 y 3), 8,64 (1H, dd, J 5 y 3).

Una mezcla de 2-bromobenzonitrilo (34,6 g, 190 mmol), 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (76,1 g, 285 mmol) y fluoruro potásico (36,4 g, 627 mmol) en tetrahidrofurano (600 ml) se desgaseó con nitrógeno durante 30 min y luego se trató con tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (1,74 g, 1,9 mmol) y seguidamente con tri-t-butilfosfina (38 ml de una solución 0,1M en 1,4-dioxano, 3,8 mmol); luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de calentar a 50ºC durante 1 h para completar el acoplamiento. La mezcla de reacción, semejante a una suspensión, se diluyó luego con agua (3 l) y se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y luego con isohexano, finalmente se secó en vacío sobre pentóxido de fósforo, obteniéndose 2'-fluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo comoun sólido beige (46 g, 100%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,37-7,42 (1H, m), 7,53 (1H, d, J 8), 7,59 (1H, td, J 8 y 1), 7,75 (1H, td, J 8 y 1), 7,83 (1H, dd, J 8 y 1), 8,35-8,39 (2H, m).

Una suspensión fría (0ºC) de 2'-fluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo (24,2 g, 100 mmol) en etanol (150 ml) y tetrahidrofurano (150 ml) se trató con dihidrato de cloruro de estaño(II) (67,7 g, 300 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se trató con hidróxido sódico 2N (750 ml) enfriado con hielo. La suspensión resultante se agitó durante 60 min y luego se sometió a extracción con diclorometano (2 x 400 ml). Se combinaron las capas orgánicas, la combinación se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró, obteniéndose un sólido rojo. La cristalización en tolueno dio 5'-amino-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido de color crema (16 g, 75%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,65 (2H, anc), 6,67-6,73 (2H, m), 7,00 (1H, t, J 9), 7,44-7,49 (2H, m), 7,64 (1H, td, J 9 y 2), 7,75 (1H, dd, J 8 y 2): m/z (ES^{+}) 213 (M^{+}+H).

Una solución de 5'-amino-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (7,85 g, 37 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) se trató con ácido bromhídrico al 48% (125 ml) y la suspensión resultante se agitó y se enfrió a 3ºC (temperatura interna). Se añadió luego a gotas, a lo largo de 20 min, una solución de nitrito sódico en agua (5 ml) manteniendo la temperatura interna por debajo de 5ºC. Se continuó agitando a menos de 5ºC durante 2 h antes de verter la mezcla de reacción en una solución fría (5ºC) de bromuro de cobre(I) purificado recientemente (6,37 g, 44 mmol) en ácido bromhídrico al 48% (50 ml). La mezcla de reacción resultante, de color morado, se agitó a 5ºC durante 10 min y luego se calentó a 50ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua-hielo (500 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 250 ml). Se combinaron las capas orgánicas, la combinación se lavó con solución acuosa al 5% de sulfito sódico y solución acuosa saturada de cloruro amónico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyendo con isohexano (que contenía 1% de metanol) en gradiente de acetato de etilo (2-10%) dió un aceite incoloro que cristalizó en reposo, obteniéndose 5'-bromo-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo como un sóldo blanco (6,5 g, 64%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,09-7,14 (1H, m), 7,45-7,57 (4H, m), 7,66 (1H, td, J 8 y 2), 7,77 (1H, dd, J 8 y 2).

Una mezcla de 5'-bromo-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (1,1 g, 4 mmol), acetato potásico (1,18 g, 12 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,17 g, 4,6 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano que contenía 1% v/v de dimetilsulfóxido (15 ml) y esta solución se desgaseó con nitrógeno durante 5 min. Se añadió luego el aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (98 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 16 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyendo con isohexano en gradiente de acetato de etilo (2-10%) dió un aceite incoloro que cristalizó en reposo, obteniéndose 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco (1,3 g, 100%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,34 (12H, s), 7,21 (1H, dd, J 10 y 8), 7,45-7,52 (2H, m), 7,65 (1H, td, J 8 y 2), 7,47-7,78 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J 8 y 2), 7,88 (1H, ddd, J 8,5 y 2).

Una solución de 2-aminopiridina (0,5 g, 5,26 mmol), bromoacetaldehído dietil acetal (2,07 g, 10,5 mml) y ácido bromhídrico acuoso del 48% (0,5 ml) en etanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y se preadsorbió directamente sobre gel de sílice. La purificación por cromatografía rápida eluyendo con diclorometano (que contenía 1% de amoniaco concentrado) en gradiente de metanol (1-3%) dió un sólido que se trituró con dietil éter al 5% en isohexano, obteniéndose imidazo[1,2-a]pirimidina (0,51 g, 82%) como un sólido de color canela: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,92 (1H, dd, J 7 y 4), 7,59 (1H, d, J 1), 7,84 (1H, d, J 1), 8,49 (1H, dd, J 7 y 2), 8,58 (1H, dd, J 7 y 2).

Se disolvió imidazo[1,2-a]pirimidina (0,20 g, 1,68 mmol) y acetato sódico (207 mg, 2,52 mmol) en metanol (2 ml) que había sido saturado con bromuro potásico y la mezcla se enfrió a -10ºC antes de añadir a gotas bromo (269 mg, 1,68 mmol) a lo largo de 5 min. Al terminar completamente la adición, la mezcla se apagó añadiendo solución 1M de sulfito sódico (2 ml) y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se trató con agua (15 ml) y solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (15 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas y la combinación se lavó luego con salmuera (40 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó, obteniéndose un sólido blancuzco. Este sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano y 1% de amoniaco concentrado en gradiente de metanol (1-2%), obteniéndose 3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidina (0,29 g, 87%) como un sólido blanco: \delta_{H}: (400 MHz, CDCl_{3}) 7,02 (1H, dd, J 7 y 4), 7,83 (1H, s), 8,43 (1H, dd, J 7 y 2), 8,59 (1H, dd, J 7 y 2).

Se desgaseó con nitrógeno durante 15 min una mezcla de 3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidina (198 mg, 1,00 mmol), fosfato potásico (425 mg, 2,00 mmol) y 3'-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (581 mg, 180 mmol) en N,N-dimetilacetamida (3 ml). Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (58 mg, 0,05 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 18 h. Se dejó que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y luego se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 75 ml). La combinación de las fracciones orgánicas se lavó con salmuera (40 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó, obteniéndose un aceite negro. Este aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano (que contenía 1% de amoniaco concentrado) en gradiente de metanol (1-3%). El sólido obtenido se trituró con dietil éter, obteniéndose 2'-fluoro-5'-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo como un polvo blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 6,96 (1H, dd, J 7 y 4), 7,41 (1H, t, J 9), 7,55 (1H, td, J 8 y 1), 7,59-7,65 (3H, m), 7,71 (1H, td, J 8 y 1), 7,84 (1H, dd, J 8 y 1), 7,92 (1H, s), 8,61 (1H, dd, J 7 y 2), 8,86 (1H, d, J 7 y 2); m/z (ES^{+}) 315 (M^{+}+H).

Ejemplo 2 2'-fluoro-5'-(7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

Se añadió metóxido sódico (1,62 g, 30 mmol) a una solución en agitación de hemisulfato de 2-aminoimidazol (2,64 g, 20 mmol) y 1,1-dimetoxi-3-butanona (2 ml) en etanol (25 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 8 h, se dejó que enfriara a la temperatura ambiente y luego se preadsorbió directamente sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano y 1% de amoniaco concentrado en gradiente de metanol (1-4%) dió una mezcla 95:5 de 7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina y 5-metilimidazo[1,2-a]pirimidina, respectivamente (1,68 g, 64%) como un sólido cristalino blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}, isómero 7-metilo) 2,64 (3H, s), 6,74 (1H, d, J 7), 7,45 (1H, d, J 1), 7,73 (1H, d, J1), 8,29 (1H, d, J 7).

Se bromó 7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina (100 mg, 0,75 mml) como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-bromo-7-metilimidazo[1,2-a]-pirimidina (100 mg, 63%) como un sólido cristalino blanco: \delta (400 MHz, CDCl_{3}) 2,67 (3H, s), 6,87 (1H, d, J 7), 7,71 (1H, s), 8,27 (1H, s, J 7).

Se acopló 3-bromo-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina con 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 2'-fluoro-5'-(7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo. La purificación por cromatografía de líquidos de alto rendimiento dió la sal trifluoroacetato como polvo blanco: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 2,60 (3H, s), 7,11 (1H, d, J 7), 7,59-7,70 (2H, m), 7,76 (1H, d, J 8), 7,84-7,89 (3H, m), 8,00-8,04 (2H, m), 9,00 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 329 (M^{+}+H).

Ejemplo 3 5'-(7-acetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo

Se añadió a gotas, a lo largo de 15 min, trifluoruro de boro en éter (17,03 g, 120,0 mmol) a una solución fría (-40ºC) de ortoformiato de trietilo (14,82 g, 100,0 mmol) en diclorometano (50 ml). Se continuó agitando durante 10 min, luego se pasó la solución a un baño de agua-hielo y se agitó durante 20 min a 0ºC. La mezcla se enfrió a -78ºC y se añadió 3,3-.dimetoxi-2-butanona (6,61 g, 50,0 mmol) y seguidamente, a gotas, N,N-diisopropiletilamina (19,39 g, 150,0 mmol) a lo largo de 15 min. Se continuó agitando durante 1 h, luego la solución se vertió en una mezcla vigorosamente agitada de solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (500 ml) y diclorometano (200 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con solución 1M de ácido sulfúrico enfriada con hielo (2 x 500 ml) y agua enfriada con hielo (2 x 500 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó, obteniéndose 1,1-dietoxi-4,4-dimetoxipentan-3-ona (11,72 g, 100%) como un aceite de color naranja.

Se condensó 1,1-dietoxi-4,4-dimetoxipentan-3-ona con hemisulfato de 2-aminoimidazol como se ha descrito en el Ejemplo 2 para obtener 7-(1,1-dimetoxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (6,61 g, 64%) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,70 (3H, s), 3,28 (6H, s), 7,30 (1H, d, J 7), 7,55 (1H, d, J 1), 7,84 (1H, d, J 1), 8,43 (1H, d, J 7).

Se bromó 7-(1,1-dimetoxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (207 mg, 1,00 mml) como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-bromo-7-(1,1-dimetoxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (197 mg, 69%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,70 (3H, s), 3,28 (6H, s), 7,43 (1H, d, J 7), 7,82 (1H, s), 8,39 (1H, d, J 7).

Se acopló 3-bromo-7-(1,1-dimetoxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (860 mg, 3 mmol) con 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5,-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (1,45 g, 4,5 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 5'-[7-(1,1-dimetoxietil)imidazo[1,2-a]piriomidin-3-il]-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (1,21 g).

Se agitó a 50ºC durante 15 h una suspensión de 5'-[7-(1,1-dimetoxietil)imidazo[1.2-a]pirimidin-3-il]-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo en bruto (1,21 g) en ácido clorhídrico 2,5N (40 ml). Después de que enfriara a temperatura ambiente, la solución se neutralizó con hidrogenocarbonato sódico sólido añadido en porciones a lo largo de 15 min. La fracción acuosa se sometió a extracción con metanol al 2% en diclorometano (2 x 75 ml), se combinaron las capas orgánicas, la combinación se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre sílice eluyendo con diclorometano (+0,5% de trietilamina) en gradiente de metanol (1-5%) dió un sólido. Se trituró éste con dietil éter, obteniéndose el 5'-(7-acetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (0,82 g, 77%) como un sólido amarillo: \delta: (360 MHz, CDCl_{3}) 2,83 (3H, s), 7,44 (1H, t, J 9), 7,53-7,74 (6H, m), 7,87 (1H, dd, J 8 y 1), 8,12 (2H, s), 8,92 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 357 (M^{+}+H).

Ejemplo 4 2'-fluoro-5'-(7-isopropilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

3-metilbutan-2-ona se convirtió en 1,1-dietoxi-4-metilpentan-3-ona como se ha descrito en el Ejemplo 3 y se condensó con hemisulfato de 2-aminoimidazol como se describe en el Ejemplo 2, obteniéndose 7-isopropil-imidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido de color naranja: \delta: (400 MHz, CDCl_{3}) 1,36 (6H, d, J 7), 3,12 (1H, septete, J 7), 6,78 (1H, d, J 7), 7,45 (1H, d, J 1), 7,72 (1H, d, J 1), 8,33 (1H, d, J 7).

Se bromó 7-isopropilimidazo[1,2-a]pirimidina como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-bromo-7-isopropilimidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido de color crema: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,37 (6H, d, J 7), 3,16 (1H, septete, J 7), 6,91 (1H, d, J 7), 7,71 (1H, s), 8,30 (1H, d, J 7).

Se acopló 3-bromo-7-isopropilimidazo[1,2-a]pirimidina con 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 2'-fluoro-5'-(7-isopropilimidazo[1,2-a]-pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo como un polvo blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,38 (6H, d, J 7), 3,15 (1H, septete, J 7), 6,87 (1H, d, J 7), 7,39 (1H, t, J 9), 7,52-7,63 (4H, m), 7,71 (1H, dd, J 8 y 1), 7,83 (2H, dd, J 8 y 7), 8,74 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 357 (M^{+}+H).

Ejemplo 5 2'-fluoro-5'-(7-t-butilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

Se convirtió 3,3-dimetilbutan-2-ona en 1,1-dietoxi-4,4-dimetilpentan-3-ona como se ha descrito en el Ejemplo 3 y se condensó con hemisulfato de 2-aminoimidazol como se ha descrito en el Ejemplo 2, obteniéndose 7-t-butil-imidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido de color naranja pálido: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,42 (9H, s), 6,96 (1H, d, J 7), 7,45 (1H, d, J 1), 7,72 (1H, d, J 1), 8,33 (1H, d, J 7).

Se bromó 7-t-butil-imidazo[1,2-a]pirimidina como se ha descrito en el Ejemplo 7, obteniéndose 3-bromo-7-t-butil-imidazo[1,2-a]pirimidina, como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,43 (9H, s), 7,09 (1H, d, J 7), 7,71 (1H, s), 8,30 (1H, d, J 7).

Se acopló 3-bromo-7-t-butil-imidazo[1,2-a]pirimidina con 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 2'-fluoro-5'-(7-t-butilimidazo[1,2-a]-pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo como un polvo blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,43 (9H, s), 7,05 (1H, d, J 7), 7,37-7,73 (6H, m), 7,81 (1H, s), 7,85 (1H, dd, J 8 y 1), 8,75 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 371 (M^{+}+H).

Ejemplo 6 2'-fluoro-5'-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Una solución de 3-hidroxi-3-metil-2-butanona (10,75 ml, 100 mmol) y trietilamina (21 ml, 150 mmol) en diclorometano (125 ml) se trató con anhídrido acético (11,8 ml, 125 mml) y luego con 4-dimetilaminopiridina (610 mg, 5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Se añadió metanol (10 ml) y se continuó agitando durante 30 min más antes de concentrar la mezcla de reacción en vacío. El residuo se disolvió en éter (300 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 0,5N (2 x 300 ml), agua, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad, obteniéndose el éster de 1,1-dimetil-2-oxopropilo del ácido acético (13,5 g, 94%) como un líquido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,46 (6H, s), 2,09 (3H, s), 2,12
(3H, s).

El éster de 1,1-dimetil-2-oxopropilo del ácido acético se convirtió en el éster de 4,4-dietoxi-1,1-dimetil-2-oxobutilo del ácido acético como se ha descrito en el Ejemplo 3 y se condensó con hemisulfato de 2-aminoimidazol como en el Ejemplo 2, obteniéndose 2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol como un sólido naranja: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,60 (6H, s), 5,31 (1H, s), 7,10 (1H, d, J 7), 7,54 (1H, d, J 1), 7,72 (1H, d, J 1), 8,49 (1H, d, J 7).

Se bromó 2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,62 (6H, s), 4,20 (1H, s), 7,17 (1H, d, J 7), 7,76 (1H, s), 8,40 (1H, d, J).

Se acopló 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol con 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 2'-fluoro-5'-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,62 (6H, s), 4,50 (1H, s), 7,08 (1H, d, J 7), 7,41 (1H, t, J 9), 7,53-7,64 (4H, m), 7,72 (1H, dd, J 8 y 1), 7,84 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,86 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 373 (M^{+}+H).

Ejemplo 7 2'-fluoro-5'-[7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

A una suspensión fría (-78ºC) de 2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol (1,02 mg, 5,8 mmol) en diclorometano (25 ml) se añadió trifluoruro de (dietil-amino)azufre (1,22 mg, 7,5 mmol) a gotas a lo largo de 5 min. La mezcla se agitó a -78ºC durante 40 min y luego se apagó con metanol (1 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se basificó con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (25 ml) y se sometió a extracción con diclorometano (2 x 25 ml). Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se lavó con salmuera (50 l), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a sequedad. La purificación de este material por cromatografía sobre sílice, eluyendo con diclorometano (que contenía 0,5% de amoniaco concentrado) en gradiente de metanol (1-3%) dio 7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina (180 mg, 17%) como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,78 (6H, d, J 22), 7,21 (1H, dd, J 7 y 1), 7,54 (1H, d, J 1), 7,79 (1H, d, J 1), 8,45 (1H, d, J 7).

Se bromó 7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-bromo-7-(1-fluoro-1-metiletil)-imidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido blancuzco: m/z (ES^{+}) 258/260 (N^{+}+H).

Se acopló 3-bromo-7-(1-fluoro-1-metiletil)-imidazo[1,2-a]pirimidina con 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo de la misma forma que la descrita para el Ejemplo 1, obteniéndose 2'-fluoro-5'-[7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 1,76 (6H, d, J 22), 7,27 (1H, dd, J 6 y 1), 7,64-7,72 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,89-7,92 (3H, m), 8,04 (1H, s), 8,06 (1H, s), 9,15 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 375 (M^{+}+H).

Ejemplo 8 2'-fluoro-5'-(7-hidroximetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se calentó aldehído pirúvico dimetilacetal (8,43 g, 71,4 mmol) y N.N-dimetilformamida dimetil acetal (8,51 g, 71,4 mmol) a 100ºC durante 18 h. Seconcentró la mezcla, obteniéndose un aceite marrón y luego se añadió a gotas, a lo largo de 10 min, una suspensión caliente (60ºC) de hemisulfato de 2-aminoimidazol (9,43 g, 71,4 mmol) en agua (50 ml). La mezcla se calentó a 50ºC durante 36 h, se enfrió a temperatura ambiente y luego se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano (que contenía 1% de amoniaco concentrado) en gradiente de metanol (1-2%) dió una mezcla 3:1 de 7-dimetoximetilimidazol[1,2-a]pirimidina y 5-dimetoximetilimidazo[1,2-a]pirimidina, respectivamente. La cristalización en tolueno dió 7-dimetoximetilimidazo[1,2-a]pirimidina (2,20 g, 16%) como un sólido cristalino marrón: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,50 (6H, s), 5,26 (1H, s), 7,15 (1H, d, J 7), 7,56 (1H, d, J 1), 7,84 (1H, d, J 1), 8,47 (1H, d, J 7).

Se disolvió 7-dimetoximetilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,00 g, 5,18 mmol) en ácido clorhídrico 3N y se calentó a 48ºC durante 14 h. La solución se separó en capas con acetato de etilo (30 ml) y se añadió hidrogenocarbonato sódico sólido (1,06 g, 12,6 mmol) en porciones a lo largo de 5 min. La mezcla se diluyó con agua (6 ml) y se sometió a extracción con diclorometano (5 x 50 ml). Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó, obteniéndose imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carbaldehído (749 mg, 99%) como un sólido
amarillo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,53 (1H, d, J 7), 7,77 (1H, d, J 1), 8,10 (1H, d, J 1), 8,60 (1H, d, J 7), 10,05 (1H, s).

Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (21,5 g, 102 mmol) en porciones, a lo largo de 20 min, a una solución en agitación de imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carbaldehído (5,00 g, 34,0 mmol) en metanol (100 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se evaporó el disolvente, el residuo se redisolvió en metanol (150 ml) y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyendo con diclorometano (que contenía 1% de amoniaco concentrado) en gradiente de metanol (1-10%) dió imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilmetanol (5,06 g, 99%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 4,57 (2H, d, J 6), 5,62 (1H, t, J 6), 7,13 (1H, d, J 7), 7,64 (1H, d, J 1), 7,86 (1H, d, J 1), 8,94 (1H, d, J 7).

Se bromó imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilmetanol (1,70 g, 11,4 mmol) como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilmetanol (912 mg, 35%) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,95 (1H, anc), 4,88 (2H, s), 7,03 (1H, d, J 7), 7,73 (1H, s), 8,37 (1H, d, J 7).

Se disolvió 3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilmetanol (912 mg, 4,00 mmol) en diclorometano (10 ml) y se trató con imidazol (0,70 g, 10,3 mmol) y cloruro de t-butildimetilsililo (0,77 g, 5,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (75 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 0,01N (2 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó, obteniéndose 3-bromo-7-(t-butildimetilsilaniloximetil)imidazo[1,2-a]-pirimidina en bruto (1,37 g, 100%) como un sólido amarillo.

Se acopló 3-bromo-7-(t-butildimetilsilaniloximetil)imidazo[1,2-a]-pirimidina con 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 5'-[7-(t-butildimetil-silaniloximetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-2-fluorobifenil-2-carbonitrilo. Este sólido se puso en suspensión en metanol (30 ml), se trató con ácido clorhídrico concentrado (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. La solución se cargó en un cartucho de una resina de intercambio catiónico fuerte, eluyendo con metanol y seguidamente con amoniaco concentrado al 10% en metanol. Se concentraron las fracciones básicas en vacío y el residuo se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano (que contenía 1% de amoniaco concentrado) en gradiente de metanol (2-5%) dió 2'-fluoro-5'-(7-hidroximetilimidazo[1,2-a] pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo como un sólido amarillo pálido. Hallado: C 65,74; H 4,07; N 15,07. C_{20}H_{13}FN_{4}O\cdot1,2H_{2}O requiere: C 65,64; H 4,24; N 15,31. \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 4,61 (2H, d, J 6), 5,70 (1H, t, J 6), 7,20 (1H, d, J 7), 7,60 (1H, t, J 10), 7,68 (1H, ddd, J 8,8 y 1), 7,76-7,79 (1H, m), 7,84-7,89 (3H, m), 7,96 (1H, s), 8,04 (1H, dd, J 8 y 1), 9,08 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 345 (M^{+}+H).

Ejemplo 9 2'-fluoro-5'-[7-(1-hidroxietil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se convirtió el éster de 1-metil-2-oxopropilo del ácido acético en éster de 4,4-dietoxi-1-metil-2-oxobutilo del ácido acético como se describe en el Ejemplo 3 y se condensó con hemisulfato de 2-aminoimidazol como se describe en el Ejemplo 2. La cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano con 1% de amoniaco concentrado, en gradiente de metanol (1-8%) dió (en el orden de elución) éster de 1-(1-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)etilo del ácido acético como un sólido amarillo (138 g); \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,64 (3H, d, J 7), 2,16 (3H, s), 5,90 (1H, q, J 7), 6,95 (1H, d, J 7), 7,57 (1H, d, J 1), 7,76 (1H, d, J 1), 8,51 (1H, d, J 7); seguidamente, 1-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-etanol (3,36 g) como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,52 (3H, d, J 7), 3,47 (1H, s), 7,11 (1H, d, J 7), 7,52 (1H, d, J 1), 7,63 (1H, d, J 1), 8,48 (1H, d, J 7).

Se convirtió 1-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-etanol en 7-[1-(t-butildimetilsilaniloxi)etil]imidazo[1,2-a]pirimidina como se ha descrito en el Ejemplo 8. La bromación conforme se ha descrito en el Ejemplo 1 dió 3-bromo-7-[1-(t-butildimetilsilaniloxi)etil]imidazo[1,2-a]pirimidina. Ésta se acopló con 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)befenil-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 5'-{7-[1-(t-butildimetilsilaniloxi)etil]imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il}-2'-fluoro-bifenil-2-carbonitrilo. Éste se desprotegió como se ha descrito en el Ejemplo 8, resultando el 2'-fluoro-5'-[7-(1-hidroxietil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,57 (3H, d, J 7), 1,66 (1H, s), 4,97 (1H, q, J 7), 6,98 (1H, d, J 7), 7,41 (1H, t, J 9), 7,53-7,64 (4H, m), 7,69-7,74 (1H, m), 7,84-7,86 (2H, m), 8,83 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 359 (M^{+}+H).

Ejemplo 10 2'-fluoro-5'-[7-(1-fluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se convirtió 2'-fluoro-5'-[7-(1-hidroxietil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo en 2'-fluoro-5'-[7-(1-fluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo usando trifluoruro de (dietilamino)azufre como se ha descrito en el Ejemplo 7, obteniéndose un sólido amarillo pálido: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,71 (3H, dd, J 25 y 7), 5,83 (1H, dq, J 48 y 7), 7,24 (1H, d, J 7), 7,64 (1H, s), 7,70 (1H, d, J 1), 7,80 (1H, s), 7,90 (2H, dd, J 7 y 2), 7,93 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J 7 y 1), 8,07 (1H, s), 9,17 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 361 (M^{+}+H).

Ejemplo 11 2'-fluoro-5'-[7-(2-metiltiazol-5-il))imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se agitó a 50ºC durante 3 h una mezcla de 5'-(7-acetilimidazo[1,2-a]-pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (80 mg, 0,22 mmol) y tribromuro de piridinio (110 mg, 0,30 mmol) en cloroformo (5 ml). Se añadió luego tioacetamida (33 mg, 0,34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 16 h. La mezcla resultante se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Los extractos orgánicos es lavaron con salmuera, la combinación de ellos se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa delgada, eluyendo con diclorometano que contenía 5% de metanol y 1% de amoniaco concentrado, obteniéndose una espuma. La trituración con dietil éter dió 2'-fluoro-5'-[7-(2-metiltiazol-5-il))imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo como un sólido amarillo (10 mg, 11%). \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 2,75 (3H, s), 7,56-7,68 (5H, m), 7,81-7,92 (3H, m), 7,98-8,05 (2H, m), 8,40 (1H, s), 9,12 (1H, s); m/z (ES^{+}) 412 (M^{+}+H).

Ejemplo 12 2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Una mezcla de 2-amino-4-(trifluorometil)pirimidina (preparada de acuerdo con Zanatta y otros, en J. Heterocyclic Chem., 1997, 34(2), 509-513) (500 mg, 3,1 mmol) y bromoacetaldehído dietil acetal (1,38 ml, 9,2 mml) en etanol (10 ml) se trató con ácido bromhídrico (0,5 ml de una solución acuosa al 48%) y luego se calentó a 70ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre sílice eluyendo con diclorometano (que contenía 1% de amoniaco concentrado) en gradiente de metanol (1-5%) dió 7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (500 mg, 87%) como un sólido de color crema: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,22 (1H, d, J 7), 7,74 (1H, d, J 1), 8,03 (1H, d, J 1), 8,67 (1H, d, J 7).

Se bromó 7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (0,20 g, 1,07 mmol) como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (0,28 g, 98%) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,35 (1H, d, J 7), 8,02 (1H, s), 8,62 (1H, d, J 7).

Se acopló 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a] pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo como un polvo amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,29 (1H, d, J 7), 7,45 (1H, t, J 8), 7,56 (1H, ddd, J 8 y 1), 7,62-7,68 (3H, m), 7,70 (1H, ddd, J 8,8 y 1), 7,85 (1H, dd, J 8 y 1), 8,10 (1H, s), 9,06 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 383 (M^{+}+H).

Ejemplo 13 5'-[7-(1,1-difluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo

A una solución fría (0ºC) de ácido 2,2-difluoropropiónico (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente U.S. nº. 5.859.051) (2,20 g, 20,0 mmol) en diclorometano (15 ml) se añadió cloruro de oxalilo (2,79 g, 22,0 mmol) a gotas a lo largo de 10 min. La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 min, luego se dejó que se calentara a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a -10ºC y se añadió mediante una cánula a una solución fría (-10ºC) de etil vinil éter (1,59 g, 22,0 mmol) y piridina (1,74 g, 22,0 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla se agitó a -10ºC durante 10 min y luego durante 5 h a temperatura ambiente. La solución de color marrón se diluyó con diclorometano (30 ml) y se lavó con ácido sulfúrico 1 M enfriado con hielo (2 x 50 ml) y agua-hielo (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó, obteniéndose 1-etoxi-4,4-difluoropent-1-en-.3-ona (3,28 g, 100%) como un aceite de color naranja: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,38 (3H, t, J 7), 1,71 (3H, t, J 19), 4,05 (2H, q, J 7), 5,94 (1H, dt, J 12 y 1), 7,81 (1H, d, J 12).

Se añadió a gotas a lo largo de 10 min 1-etoxi-4,4-difluoropent-1-en-3-ona (3,28 g, 20,0 mmol) en etanol (10 ml) a una solución caliente (60ºC) de hemisulfato de 2-aminoimidazol (3,96 g, 30,0 mmol) y metóxido sódico (2,16 g, 40,0 mmol) en etanol (40 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente y luego se preadsorbió directamente sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano (que contenía 1% de amoniaco concentrado) en gradiente de metanol (1-3%) dió 7-(1,1-difluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidina (1,80 g, 49%) como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,14 (3H, t, J 19), 7,26 (1H, d, J 7), 7,64 (1H, d, J 1), 7,92 (1H, d, J 1), 8,56 (1H, d, J 7).

Se bromó 7-(1,1-difluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidina (0,30 g, 1,64 mmol) como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-bromo-7-(1,1-difluoroetil)-imidazo[1,2-a]pirimidina (0,25 g, 59%) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,14 (3H, t, J 19), 7,39 (1H, d, J 7), 7,90 (1H, s), 8,35 (1H, d, J 7).

Se acopló 3-bromo-7-(1,1-difluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidina (130 mg, 0,50 mmol) con 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 5'-[7-(1,1-difluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (45 mg, 24%) como un polvo blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,15 (3H, t, J 21), 7,34 (1H, d, J 7), 7,43 (1H, r, J 9), 7,53-7,74 (5H, m), 7,86 (1H, dd, J 8 y 1), 7,99 (1H, s), 8,95 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 379 (M^{+}+H).

Ejemplo 14 5'-(7-cloroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo

Una suspensión de hemisulfato de 2-aminoimidazol (15,2 g, 115 mmol) y metóxido sódico (7,14 g, 132 mmol) en etanol (75 ml) se calentó a reflujo durante 10 min antes de añadir una solución de 3,3-dietoxipropionitrilo (17,3 ml, 115 mmol) en etanol (25 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se puso en suspensión en diclorometano (300 ml), se filtró y el filtrado se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyendo con diclorometano (+1% de amoniaco concentrado) en gradiente de metanol (3-11%) dió imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamina como un sólido de color naranja pálido (10,06 g, 65%): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 6,24 (1H, d, J 7), 6,72 (2H, anc), 7,11 (1H, d, J 1,5), 7,35 (1H, d, J 1,5), 8,36 (1H, d, J 7).

Una suspensión fría (0ºC) de imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamina (10,06 g, 75 mmol) en diclorometano (250 ml) y trietilamina (31,4 g, 225 mmol) se trató con dicarbonato de di-t-butilo (40,9 g, 188 mmol) y luego se añadió en porciones, a lo largo de 1 h, 4-dimetilaminopiridina (10,1 g, 83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, resultando una solución de color naranja. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se agitó con agua (1000 ml) durante 2 h. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó, obteniéndose el éster de di-t-butilo del ácido imidazo[1,2-a]pirimidin-7-iminodicarboxílico como un polvo de color crema (22,5 g, 90%): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 1,45 (18H, s), 7,17 (1H, d, J 7), 7,69 (1H, d, J 1,5), 7,92 (1H, d, J 1,5), 8,99 (1H, d, J 7).

El éster de di-t-butilo del ácido imidazo[1,2-a]pirimidin-7-iminodi-carboxílico (3,34 g, 10 mmol) se bromó como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose el éster de di-t-butilo del ácido 3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-imino-dicarboxílico (3,3 g, 80%) como un sólido de color rosa pálido: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,54 (18H, s), 7,36 (1H, d, J 7), 7,69 (1H, s), 8,32 (1H, d, J 7).

Se acopló el éster de di-t-butilo del ácido 3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-imino-dicarboxílico (2,07 g, 5 mmol) con 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (2,42 g, 7,5 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose el ester de di-t-butilo del ácido 3-(2'-ciano-6-fluorobifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-iminodicarboxílico como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,54 (18H, s), 7,27 (1H, d, J 7), 7,40 (1H, t, J 9), 7,52-7,62 (4H, m), 7,71 (1H, ddd, J 8, 8 y 1), 7,80-7,85 (2H, m), 8,76 (1H, d, J 8).

Se burbujeó cloruro de hidrógeno gas a través de una solución del ester de di-t-butilo del ácido 3-(2'-ciano-6-fluorobifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-iminodicarboxílico (1,72 g, 3,25 mmol) en metanol (50 ml). Después de 5 min, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad, obteniéndose 5'-(7-aminoimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo como una espuma amarilla. Esta espuma se trató con una mezcla de ácido clorhídrico al 36% (70 ml) y 1,4-dioxano (10 ml) y la suspensión resultante se trató con una solución de nitrito sódico (673 mg, 9,8 mmol) en agua (2 ml). Se continuó agitando a 0ºC durante 14 h antes de añadir una solución preenfriada (0ºC) de cloruro cuproso recientemente purificado (800 mg, 8,1 mmol) en ácido clorhídrico al 36% (10 ml). La mezcla oscura resultante se agitó a 0ºC durante 10 min, luego se calentó a 50ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua-hielo (500 ml) y se sometió a extración con diclorometano (2 x 200 ml). Se combinaron las capas orgánicas, la combinación se lavó con solución acuosa al 5% de sulfito sódico y solución acuosa saturada de cloruro amónico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano en gradiente de metanol (1-4%) dió 5'-(7-cloroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo como un polvo amarillo: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,21 (1H, d, J 7), 7,60-7,70 (2H, m), 7,76-7,78 (1H, m), 7,86-7,91 (3H, m), 8,02-8,04 (2H, m), 9,10 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 349/351
(M^{+}+H).

Ejemplo 15 5'-(7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo

Se convirtió cloruro de difluoroacetilo (25 g, 0,22 mol) en 4-etoxi-1,1-difluorobut-3-en-2-ona y se condensó con hemisulfato de 2-aminoimidazol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, obteniéndose 7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (16,9 g, 46%) como un sólido cristalino de color marrón pálido: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,64 (1H, t, J 55), 7,26 (1H, d, J 7), 7,67 (1H, d, J 1), 7,95 (1H, d, J 1), 8,60 (1H, d, J 7).

Se bromó 7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,00 g, 5,91 mmol) como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-bromo-7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (0,95 g, 65%) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,67 (1H, t, J 55), 7,34 (1H, d, J 7), 7,94 (1H, s), 8,57 (1H, d, J 7).

Se acopló 3-bromo-7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (248 mg, 1,00 mmol)con 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2- carbonitrilo como se describe en el Ejempo 1, obteniéndose 5'-(7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (180 mg, 49%) como un polvo amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,66 (1H, t, J 55), 7,29 (1H, d, J 7), 7,44 (1H, t, J 9), 7,54-7,74 (5H, m), 7,87 (1H, dd, J 8 y 1), 8,02 (1H, s), 9,00 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 365 (M^{+}+H).

Ejemplo 16 2'-fluoro-5'-(7-metoximetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

Se convirtió metoxiacetona (4,41 g, 50 mmol) en 4,4,dietoxi-1-metoxibutan-2-ona como se ha descrito en el Ejemplo 3 y se condensó con hemisulfato de 2-aminoimidazol como se ha descrito en el Ejemplo 2, obteniéndose 7-metoximetilimidazo[1,2-a]pirimidina (3,30 g, 40%) como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,49 (3H, s), 4,63 (2H, s), 7,10 (1H, d, J 7), 7,51 (1H, d, J 1), 7,79 (1H, d, J 1), 8,42 (1H, d, J 7).

Se bromó 7-metoximetilimidazo[1,2-a]pirimidina (0.50 g, 3,06 mmol) como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-bromo-7-metoxi-metilimidazo[1,2-a]pirimidina (450 mg, 61%) como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,50 (3H, s), 4,66 (2H, s), 7,24 (1H, d, J 7), 7,77 (1H, s), 8,40 (1H, d, J 7).

Se acopló 3-bromo-7-metoxi-metilimidazo[1,2-a]pirimidina (121 mg, 0,50 mmol) con 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 2'-fluoro-5'-(7-metoximetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo (108 mg, 60%) como un polvo blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,50 (3H, s), 4,66 (2H, s), 7,19 (1H, d, J 7), 7,39-7,41 (1H, m), 7,53-7,64 (4H, m), 7,69-7,73 (1H, m), 7,85 (1H, dd, J 8 y 1), 7,87 (1H, s), 8,82 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 359 (M^{+}+H).

Ejemplo 17 3-(2'-ciano-6-fluorobifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carbonitrilo

Se bromó 7-dimetoximetilimidazo[1,2-a]pirimidina como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-bromo-7-dimetoximetilimidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,50 (6H, s), 5,28 (1H, s), 7,28 (1H, d, J 7), 7,81 (1H, s), 8,43 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 272/274 (M^{+}+H).

Una mezcla de 3-bromo-7-dimetoximetilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,36 g, 5 mmol), fosfato potásico (2,12 g, 10 mmol), 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (2,42 g, 7,5 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (230 mg, 0,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se calentó a 80ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad, obteniéndose 5'-(7-dimetoximetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo en bruto. El residuo se puso en suspensión en 1,4-dioxano (30 ml), luego se trató con ácido clorhídrico 3N (30 ml) y esta mezcla se calentó a 60ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre diclorometano y agua. La fracción orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano (+1% de trietilamina) en gradiente de metanol (1-4%) dio un sólido. La trituración con éter dió 2'-fluoro-5'-(7-formilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo como un polvo amarillo (1,2 g, 70% en dos etapas): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,48 (1H, d, J 7), 7,65-7,72 (2H, m), 7,75-7,80 (1H, m), 7,87 (1H, ddd, J 8, 8 y 1), 7,95-7,99 (2H, m), 8,02-8,05 (1H, m), 8,40 (1H, s), 9,27 (1H, dd, J 7 y 1), 9,96 (1H, s); m/z (ES^{+}) 343 (M^{+}+H).

Una suspensión de 2'-fluoro-5'-(7-formilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo (260 mg, 0,8 mmol) en metanol (3 ml) se trató con hidroxilamina (0,13 ml de una solución al 50% en peso en agua) y luego se calentó a 60ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se recogió el sólido por filtración y se lavó con metanol un poco frío, obteniéndose 2'-fluoro-5'-[7-(hidroxiiminometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo como un sólido amarillo. Se puso en suspensión este sólido en diclorometano (5 ml), se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (180 mg, 1,1 mml) y trietilamina (0,31 ml, 2,3 mmol) y luego se calentó a reflujo durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con diclorometano y luego se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco conc. (99:0,9:0,1) dió un sólido que se recristalizó en acetonitrilo, obteniéndose 3-(2'-ciano-6-fluorobifenil-3-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carbonitrilo como un polvo amarillo (160 mg, 63% en dos etapas): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,64-7,72 (3H, m), 7,78-7,81 (1H, m), 7,89 (1H, ddd, J 7, 7 y 1), 7,94-7,99 (2H, m), 8,05 (1H, dd J 8 y 2), 8,43 (1H, s), 9,36 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 340 (M^{+}+H).

Ejemplo 18 2'-fluoro-5'-[7-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se convirtió cloruro de metiloxalilo en éster metílico del ácido 4-etoxi-2-oxobut-3-enoico y se condensó con hemisulfato de 2-aminoimidazol como se ha descrito en el Ejemplo 13, obteniéndose el éster metílico del ácido imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carboxílico como un sólido naranja: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 4,05 (3H, s), 7,68 (1H, d, J 7), 7,72 (1H, d, J 1), 8,06 (1H, d, J 1), 8,59 (1H, d, J 7).

Una mezcla de éster metílico del ácido imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carboxílico (580 mg) e hidróxido amónico al 28% se calentó a 100ºC en un tubo cerrado durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua-hielo y se secó en vacío, obteniéndose la amida del ácido imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carboxílico (310 mg, 58%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 7,61 (1H, d, J 7), 7,77 (1H, s), 7,92 (1H, d, J 1), 8,09 (1H, d, J 1), 8,32 (1H, s), 9,11 (1H, d, J 7).

Una mezcla de la amida del ácido imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carboxílico (310 mg) y N,N-dimetilacetamida dimetilacetal (270 mg) se calentó a reflujo durante 16 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió luego entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad, obteniéndose [1-(N,N-dimetilamino)etiliden]amida del ácido imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carboxílico como un aceite marrón. Este aceite se disolvió en ácido acético al 70% en agua (120 ml) y 1,4-dioxano (60 ml). Se añadió luego una solución de hidroxilamina en agua (40% en peso, 0,15 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Esta mezcla de reacción se disolvió en metanol al 50% en diclorometano y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano (+1% de amoniaco conc.) en gradiente de metanol (2-5%) dió 7-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido amarillo (110 mg, 29% en dos etapas): \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 2,43 (3H, s), 7,76 (1H, d, J 7), 8,02 (1H, d, J 1), 8,19 (1H, d, J 1), 9,22 (1H, d, J 7).

Se bromó 7-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidina como en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-bromo-7-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,54 (3H, s), 7,86 (1H, d, J 7), 8,05 (1H, s), 8,61 (1H, d, J 7).

Se acopló 3-bromo-7-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidina con 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 2, obteniéndose 2'-fluoro-5'-[7-(3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2- carbonitrilo como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,55 (3H, s), 7,46 (1H, t, J 9), 7,56-7,59 (1H, m), 7,64 (2H, dd, J 7 y 2), 7,69-7,73 (2H, m), 7,81-7,87 (2H, m), 8,16 (1H, s), 9,05 (1H, s); m/z (ES^{+}) 397 (M^{+}+H).

Ejemplo 19 2'-fluoro-5'-[7-(oxazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se pusieron en suspensión en metanol (10 ml) 2'-fluoro-5'-(7-formilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo (100 mg), isocianuro de tosilmetilo (60 mg) y carbonato potásico (40 mg) y la suspensión se calentó a reflujo durante 90 min. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con diclorometano y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano con 1% de amoniaco en gradiente de metanol (1-5%) dió un sólido. La trituración con dietil éter dió 2'-fluoro-5'-[7-(oxazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo como un sólido amarillo (40 mg, 34%): \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 7,53 (1H, d, J 7), 7,65 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,87-7,95 (3H, m), 8,06 (1H, d, J 8), 8,11 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,70 (1H, s), 9,19 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 382 (M^{+}+H).

Ejemplo 20 2'-fluoro-5'-[7-(hidroxiiminometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo y 5'-{7-[1-(2-dimetilaminoetoxiimino)metil]imidazo[1,2-a]pirimidin- 3-il}-2'-fluoro-bifenil-2-carbonitrilo

Una mezcla de 2'-fluoro-5'-(7-formilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo (100 mg) y O-(2-dimetilaminoetil)hidroxilamina (100 mg) en etanol (5 ml) se calentó a 55ºC durante 16 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con etanol enfriado con hielo, obteniéndose 2'-fluoro-5'-[7-(hidroxiiminometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco (30 mg): \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 7,44 (1H, d, J 7), 7,62-7,73 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,89 (1H, dd, J 8 y 1), 7,90-7,93 (2H, m), 8,06 (1H, dd, J 8 y 1), 8,08 (1H, s), 8,13 (1H, s), 9,05 (1H, d, J 7), 12,25 (1H, s); m/z (ES^{+}) 358 (M^{+}+H).

El filtrado se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía preparativa en capa delgada. La elución con metanol al 5% en diclorometano (que contenía 1% de aminiaco conc.) dió 5'-{7-[1-(2-dimetiaminoetoxiimino)-metil]imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il}-2'-fluoro-bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco (3 mg): \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 2,61 (6H, s), 3,34 (2H, t, J 5), 4,37 (2H, t, J 5), 7,23 (1H, d, J 7), 7,41-7,50 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,64-7,72 (3H, m), 7,83 (1H, d, J 8), 7,92 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,90 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 429 (M^{+}+H).

Ejemplo 21 3'-(7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo

Una mezcla de 4-fluoro-2-nitrobenceno (9,68 g, 44 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,53 g, 1,3 mmol) se trató con bromuro de 2-cianofenilzinc (100 ml de una solución 0,5M en tetrahidrofurano, 50 mmol) y luego se calentó a reflujo durante 8 h. Después de que se enfriara a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (1000 ml). Después de agitar durante 30 min, el sólido resultante se recogió por filtración y se secó en vacío sobre pentóxido de fósforo, obteniéndose 4'-fluoro-3'-nitrobifenil-2-carbonitrilo como un sólido pardo (10,7 g, 100%), que se usó sin purificarlo más.

Una suspensión en frío (0ºC) de 4'-fluoro-3'-nitrobifenil-2-carbonitrilo (10,7 g, 44 mmol) en bruto en etanol (80 ml) y tetrahidrofurano (80 ml) se trató con cloruro estanoso dihidratado (29,8 g, 132 mmol) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se trató con hidróxido sódico 2N enfriado con hielo (400 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 min y luego se sometió a extracción con diclorometano (2 x 400 ml). Se combinaron las fases orgánicas, la combinación se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con isohexano en gradiente de acetato de etilo (5-40%) dió 3'-amino-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido de color crema (4,3 g, 46% en dos etapas): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,85 (2H, anc), 6,84 (1H, ddd, J 8, 4 y 2), 6,95 (1H, dd, J 8 y 2), 7,07 (1H, dd, J 11 y 8), 7,40-7,46 (2H, m), 7,57-7,62 (1H, m), 7,72-7,74 (1H, m).

Una solución caliente de 3'-amino-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (4,24 g, 20 mml) en 1,4.dioxano (30 ml) se trató con ácido bromhídrico al 48% (100 ml) y la suspensión resultante se agitó y se enfrió a 3ºC (temperatura interna). Se añadió a gotas, a lo largo de 20 min, una solución de nitrito sódico (1,59 g, 23 mmol) en agua (4 ml) manteniendo la temperatura interna por debajo de 5ºC. Se continuó agitando a menos de 5ºC durante 2 h antes de añadir una solución fría (5ºC) de bromuro de cobre(I) en ácido bromhídrico del 48% (30 ml). La mezcla de reacción resultante, de color morado, se agitó a 5ºC durante 5 min y luego se calentó a 50ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (2 x 200 ml). Se combinaron las fases orgánicas y la combinación se lavó con solución acuosa al 5% de sulfito sódico y solución acuosa saturada de cloruro amónico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyendo con isohexano en gradiente de acetato de etilo (2-12%) dió 3'-bromo-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco (2,5 g, 45%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,22-7,27 (1H, m), 7,45-7,53 (4H, m), 7,66 (1H, td, J 8 y 2), 7,73 (1H, dd, J 8 y 2), 7,77 (1H, dd, J 8 y 2).

Una mezcla de 3'-bromo-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (2,48 g, 9 mmol), acetato potásico (2,65 g, 27 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,63 g, 10,4 mmol) y aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (220 mg, 0,3 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se calentó a 90ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró (lavando la torta de filtración con una pequeña cantidad de diclorometano) y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se repartió entre dietil éter (50 ml) e hidróxido sódico 2N (50 ml), y se descartó la fase orgánica. La fase acuosa se lavó con más éter y luego se enfrió en baño de hielo-agua. El pH se ajustó a aproximadamente 6 con ácido clorhídrico del 36% y luego se sometió a extracción con éter. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad, obteniéndose 4'-fluoro-3'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como un sólido de color amarillo pálido (2,4 g, 83%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,38 (12H, s), 7,16 (1H, dd, J 9 y 9), 7,43 (1H, td, J 8 y 2), 7,49-7,53 (1H, m), 7,60-7,67 (2H, m), 7,75 (1H, dd, J 8 y 2), 7,87 (1H, dd, J 5 y 3).

Se acopló 3-bromo-7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (124 mg, 0,50 mmol) con 4'-fluoro-3'-(4,4,5,5-tetra-
metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 3'-(7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (180 mg, 49%) como un polvo amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,69 (1H, t, J 55), 7,32 (1H, d, J 7), 7,42-7,57 (3H, m), 7,64-7,76 (3H, m), 7,84 (1H, dd, J 8 y 1), 8,13 (1H, d, J 1), 8,79 (1H, dd, J 7 y 2); m/z (ES^{+}) 365 (M^{+}+H).

Ejemplo 22 2'-fluoro-5'-(7-fluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

Se convirtió fluoroacetona (5,00 g, 65,7 mmol) en 4,4-dietoxi-1-fluorobutan-2-ona como se describe en el Ejemplo 3 y se condensó con hemisulfato de 2-aminoimidazol como se describe en el Ejemplo 2, obteniéndose 7-fluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (2,84 g, 29%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 5,53 (2H, d, J 47), 7,11 (1H, dd, J 7 y 1), 7,57 (1H, d, J 1), 7,82 (1H, d, J 1), 8,50 (1H, d, J 7).

Se bromó 7-fluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (0,50 g, 3,31 mmol) como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-bromo-7-fluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina (550 mg, 72%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 5,56 (2H, d, J 47), 7,25 (1H, dd, J 7 y 1), 7,81 (1H, s), 8,47 (1H, d, J 7).

Se acopló 3-bromo-7-fluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina (115 mg, 0,50 mmol) con 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetra-
metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 2'-fluoro-5'-(7-fluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo (116 mg, 67%) como un polvo blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 5,57 (2H, d, J 47), 7,20 (1H, dd, J 7 y 1), 7,42 (1H, dt, J 9 y 1), 7,55 (1H, dt, J 8 y 1), 7,60-7,66 (3H, m), 7,70-7,44 (1H, m), 7,85 (1H, dd, J 8 y 1), 7,90 (1H, s), 8,91 (1H, J 7); m/z (ES^{+}) 347 (M^{+}+H).

Ejemplo 23 2'-fluoro-5'-[7-(furan-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

Se disolvió 5'-(7-cloroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (50 mg, 0,143 mmol), ácido 3-furilborónico (32 mg, 0,287 mmol) y trifosfato potásico (61 mg, 0,287 mml) en N,N-dimetilacetamida (1 ml) y se desgaseó la solución con nitrógeno durante 15 min; luego se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (8 mg, 0,0072 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (75 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó. La purificación de este material por cromatografía preparativa en capa delgada, eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco conc. (97:3:03) dió un sólido que se trituró con dietil éter, obteniéndose 2'-fluoro-5'-[7-(furan-3-il) imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo (24 mg, 46%) como un polvo amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,10-7,13 (2H, m), 7,41 (1H, dt, J 9 y 1); 7,53-7,65 (5H, m), 7,71 (1H, dt, J 8 y 1), 7,84-7,86 (2H, m), 8,17 (1H, s), 8,00 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 381 (M^{+}+H).

Ejemplo 24 2'-fluoro-5'-[7-(tien-3-il) imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

Se hizo reaccionar 5'-(7-cloroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-florobifenil-2-carbonitrilo (50 mg, 0,143 mmol) con ácido 3-tiofenobórico (346 mg, 0,287 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 23, obteniéndose 2'-fluoro-5'-[7-(tien-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo (44 mg, 77%) como un polvo amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,31 (1H, d, J7), 7,39-7,45 (2H, m), 7,55 (1H, dt, J 9 y 1), 7,61-7,67 (3H, m), 7,71 (1H, dt, J 8 y 1), 7,84-7,90 (3H, m), 8,11 (1H, s), 8,82 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 397 (M^{+}+H).

Ejemplo 25 2'-fluoro-5'-[7-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

Se pusieron en suspensión en N,N-dimetilacetamida (1,5 ml) 5'-(7-cloroimidazol[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (50 mg, 0,143 mmol), 2-(1,1,1-tributilestannil)piridina (105 mg, 0,286 mmol), cloruro de litio (61 mg, 1,43 mmol) y yoduro de cobre(I) (3 mg, 0,014 mmol) y la suspensión se desgaseó con nitrógeno durante 15 min; se añadió luego tetraquis (trifenilfosfina)paladio(0) (8 mg, 0,0072 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 100 ml). La combinación de fases orgánicas se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía rápida sobre sílice en columna, eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco conc. (99:1:0,1) dió un sólido que se trituró con dietil éter, obteniéndose 2'-fluoro-5'-[7-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo (30 mg, 54%) como un polvo amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,37-7,45 (2H, m), 7,55 (1H, dt, J 9 y 1), 7,61-7,74 (4H, m), 7,84-7,92 (2H, m), 7,96 (1H, s), 8,22 (1H, d, J 8), 8,69-8,75 (2H, m), 8,91 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 392(M^{+}+H).

Ejemplo 26 2'-fluoro-5'-(6-fluoro-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

Se cicló 3-fluoro-4,4-dimetoxibutan-2-ona (preparada de acuerdo con Funabiki y otros, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 1997, 2679) (0,56 g, 3,75 mmol) con hemisulfato de 2-aminoimidazol como se ha descrito en el Ejemplo 2, obteniéndose 6-fluoro-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina (62 mg, 11%) como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,64 (3H, d, J 3), 7,48 (1H, d, J 1), 7,78 (1H, d, J 1), 8,25 (1H, d, J 4).

Se bromó 6-fluoro-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina (60 mg, 0,40 mmol) como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-bromo-6-fluoro-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina (24 mg, 26%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,66 (3H, d, J 3), 7,75 (1H, s), 2,83 (1H, d, J 4).

Se acopló 3-bromo-6-fluoro-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina (24 mg, 0,50 mmol) con 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetra-
metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 2'-fluoro-5'-(6-fluoro-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo (21 mg, 58%) como un polvo blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,67 (3H, d, J 3), 7,39-7,43 (1H, m), 7,53-7,62 (4H, m), 7,69-7,74 (1H, m), 7,84 (1H, d, J 1), 7,86 (1H, s), 8,67 (1H, d, J 5); m/z (ES^{+}) 347 (M^{+}+H).

Ejemplo 27 7-(1,1-difluoroetil)-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidina

Se disolvió 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno en tetrahidrofurano (75 ml) y etanol (75 ml) y se añadió cloruro de estaño(II) dihidratado; la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se trató con solución 2N de hidróxido sódico (200 ml) enfriada con hielo. La suspensión resultante se agitó durante 30 min y luego se sometió a extracción con diclorometano (3 x 200 ml). La combinación de fases orgánicas se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó, obteniéndose 3-bromo-4-fluorofenilamina (7,92 g, 92%) como un aceite amarillo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,53 (2H, s), 6,53-6,57 (1H, m), 6,83-6,85 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J 9 y 9).

Una mezcla de 3-bromo-4-fluorofenilamina (7,92 g, 0,83 mmol), dietil-(3-piridil)borano (6,74 g, 45,9 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,96 g, 0,83 mmol) y carbonato potásico (17,26 g, 125 mml) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) y agua (15 ml) se calentó a 80ºC durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml). La combinación de extractos orgánicos se lavó con salmuera (400 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La purificación del residuo por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano en gradiente de acetato de etilo (0%-20%) dió 4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenilamina (3,64 g, 46%) como un aceite incoloro que solidificó en reposo, obteniéndose un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,65 (2H, s), 6,65-6,72 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J 9 y 9), 7,33-7,37 (1H, m), 7,84-7,86 (1H, m), 8,58 (1H, d, J 4), 8,76 (1H, m).

Una solución caliente de 4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenilamina (3,64 g, 19,3 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se trató con una solución acuosa de ácido bromhídrico al 48% (100 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0ºC antes de tratarla con una solución de nitrito sódico (1,53 g, 22,2 mmol) en agua (4 ml) a gotas durante 20 min. Después de agitar a 0ºC durante 2 h, se añadió a la mezcla de reacción una solución fría (0ºC) de bromuro de cobre(I) (8,31 g, 57,9 mmol) en ácido bromhídrico acuoso al 48% (30 ml), se agitó la mezcla a 0ºC durante 10 min y luego se calentó a 50ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en amoniaco concentrado (500 ml) enfriado con hielo y el producto se sometió a extracción con acetato de etilo (500 ml). La combinación de fases orgánicas se lavó con agua (300 ml) y salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite oscuro. La purificación por cromatografía rápida en columna sobre sílice, eluyendo con isohexano en gradiente de acetato de etilo (10%-30%) dió 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina (3,1 g, 64%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,09 (1H, dd, J 9 y 1), 7,37-7,40 (1H, m), 7,46-7,51 (1H, m), 7,56-7,59 (1H, m), 7,83-7,86 (1H, m), 8,63-8,65 (1H, m), 8,77-8,79 (1H, m).

Se disolvió 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina (3,1 g, 12,3 mmol), acetato potásico (3,62 g, 36,9 mmol) y bis(pinacolato)diboro (3,75 g, 14,8 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y dimetilsulfóxido (0,8 ml) y la mezcla se desgaseó con N_{2} durante 15 min. Se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (300 mg, 0,37 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre dietil éter (200 ml) y ácido clorhídrico 2N (50 ml). Se descartó la fase orgánica y la fase acuosa se ajustó a pH 8 añadiendo solución 4N de hidróxido sódico, y se sometió a extracción con dietil éter (2 x 500 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía rápida en columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25% en isohexano dio 3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina (2,64 g, 72%) como un aceite amarillo que cristalizó en reposo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,35 (12H, s), 7,20 (1H, dd, J 10 y 8), 7,35-7,39 (1H, m), 7,81-7,91 (3H, m), 8,61 (1H, dd, J 5 y 2), 8,82 (1H, s).

Se acopló 3-bromo-7-(1,1-difluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidina (113 mg, 0,43 mmol) con 3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 7-(1,1-difluoroetil)-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina como un polvo blanco: \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 2,11 (3H, t, J 7), 7,36 (1H, d, J 7), 7,55-7,64 (2H, m), 7,83-7,87 (1H, m), 7,99-8,01 (1H, m), 8,11-8,13 (1H, m), 8,21 (1H, s), 8,66 (1H, dd, J 5 y 1), 8,91 (1H, s), 9,27 (1H, d, J 7).

Ejemplo 28 2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol

Se acopló 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol con 3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanco. La sal bishidrocloruro (de acetato de etilo/etanol): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 1,56 (6H, s), 7,73 (1H, dd, J 11 y 9), 7,81-7,90 (3H, m), 8,09 (1H, dd, J 7 y 2), 8,42 (1H, dd, J 7 y 1), 8,55 (1H, s), 8,81 (1H, ss, J 5 y 1), 9,06 (1H, s), 9,39 (1H, d, J 7).

Ejemplo 29 3'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

Una solución de 4-fluoro-2-nitroanilina (39,03 g, 250 mmol) en agua (900 ml) y ácido bromhídrico al 48% (1500 ml) se trató con bromo (15,26 ml, 46 g, 288 mmol) a gotas durante 20 min. El precipitado resultante se agitó a temperatura ambiente durante otros 45 min y luego se diluyó con agua-hielo (2000 ml). Se recogió el producto sólido por filtración, se lavó con agua fría y se secó, obteniéndose 2-bromo-4-fluoro-6-nitrofenilamina como un polvo naranja (55 g, 94%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 6,49 (2H, anc), 7,56 (1H, dd, J 7 y 3), 7,90 (1H, dd, J 9 y 3).

Una mezcla de 2-bromo-4-fluoro-6-nitrofenilamina (55 g, 234 mml) en ácido sulfúrico al 50% (500 ml) se enfrió a 0ºC, luego se trató a gotas con una solución de nitrito sódico (22,6 g, 328 mmol) en agua (100 ml), manteniendo la temperatura interna a menos de 5ºC. Finalizada la adición de nitrito sódico, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a menos de 5ºC. Se añadió luego etanol (75 ml) y seguidamente sulfato ferroso heptahidratado (32,5 g, 117 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1 l) y se sometió a extracción con diclorometano (2 x 500 ml). Se combinaron las fases orgánicas y la combinación se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y salmuera, luego se secó durante 1 h sobre sulfato magnésico anhidro que contenía carbón vegetal decolorante (5 g). La filtración a través de papel de filtro de microfibras de vidrio (Whatman GF/A) y la evaporación a sequedad dieron un aceite que, al reposar, dio 1-bromo-3-fluoro-5-nitrobenceno como criastales incoloros (50 g, 97%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,61 (1H, ddd, J 8, 2 y 2), 7,90 (1H, ddd, J 8, 2 y 2), 8,20-8,23 (1H, m).

Una mezcla de 1-bromo-3-fluoro-5-nitrobenceno (17,6 g, 80 mml), acetato potásico (15,7 g. 160 mmol) y bis(glicolato de neopentilo)diboro en 1,4-dioxano (200 ml) se desgaseó con nitrógeno durante 30 min antes de añadir el aducto de dicloro[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (1,96 g, 2,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 6 h, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró (lavando la torta de filtración con una pequeña cantidad de diclorometano) y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se repartió entre dietil éter (300 ml) e hidróxido sódico 2 M (300 ml) y se descartó la fase orgánica. La fase acuosa se lavó con más éter y luego se enfrió en baño de agua-hielo. El pH se ajustó a aproximadamente 6 con ácido clorhídrico al 36% y la mezcla se dejó en reposo durante la noche. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua-hielo y se secó en vacío sobre pentóxido de fósforo, obteniéndose 2-(3-fluoro-5-nitrofenil)-5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinano como un sólido de color de ante (15 g, 74%): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 0,97 (6H, s), 3,81 (4H, s), 7,81 (1H, dd, J 8 y 2), 8,17 (1H, ddd, J 8, 2 y 2), 8,67 (1H, s).

Una mezcla de 2-(3-fluoro-5-nitrofenil)-5,5-dimetil[1,3,2]dioxaborinano (15 g, 59 mmol) y 2-bromobenzonitrilo (12,4 g, 68.2 mmol) en 1,2-dimetoxietano (125 ml) y solución acuosa 2M de carbonato sódico (50 ml) se desgaseó con nitrógeno durante 30 min, luego se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,06 g, 1,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó luego a 90ºC durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La purificación por cromatografía rápida sobre sílice en seco, eluyendo con isohexano (que contenía 1% de metanol) en gradiente de acetato de etilo (10-40%) dió 3'-fluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo como un sólido de color crema (10,3 g, 72%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,54-7,61 (2H, m), 7,65 (1H, ddd, J 8, 2 y 2), 7,74 (1H, ddd, J 8, 8 y 2), 7,84 (1H, dd, J 8 y 2), 8,03 (1H, ddd, J 8, 8 y 2), 8,22-8,24 (1H, m).

Una suspensión fría (0ºC) de 3''-fluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo (8,9 g, 37 mmol) en etanol (70 ml) y tetrahidrofurano (70 ml) se trató con cloruro de estaño(II) dihidratado (29 g, 129 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se trató con hidróxido sódico 2N enfriado en hielo (400 ml). La suspensión resultante se agitó durante 30 min, luego se sometió a extracción con diclorometano (2 x 400 ml). Se combinaron las capas orgánicas, la combinación se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía rápida en seco sobre sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 0,5% de trietilamina, dió 5'-amino-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco (4,5 g, 58%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,90 (2H, anc), 6,45 (1H, ddd, J 8, 2 y 2), 6,58-6,63 (2H, m), 7,44 (1H, ddd, J 8, 8 y 2), 7,48 (1H, dd, J 8 y 2), 7,62 (1H, ddd, J 8, 8 y 2), 7,74 (1H, dd, J 8 y 2).

Una solución caliente de 5'-amino-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (4,5 g, 21 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se trató con ácido bromhídrico al 48% (100 ml) y la suspensión resultante se agitó y se enfrió a 3ºC (temperatura interna). Se añadió luego a gotas, a lo largo de 20 min y manteniendo la temperatura interna por debajo de 5ºC, una solución de nitrito sódico (1,7 g, 24 mmol) en agua (4 ml). Se continuó agitando a una temperatura inferior a 5ºC durante 2 h, antes de añadir una solución fría (5ºC) de bromuro de cobre(I) (9,1 g, 3 mmol) en ácido bromhídrico al 48% (30 ml). La mezcla de reacción resultante, de color violeta, se agitó a 5ºC durante 10 min y luego se calentó a 50ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua-hielo (500 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 200 ml). Se combinaron las capas orgánicas, la combinación se lavó con sulfito sódico acuoso al 5% y cloruro amónico acuoso saturado, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación sobre sílice, eluyendo con isohexano (que contenía 1% de metanol) en gradiente de acetato de etilo (5-15%) dió 5'-bromo-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco (5,52 g, 94%).

Se desgaseó con nitrógeno durante 20 min una mezcla de 5'-bromo-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (5,52 g, 20 mmol), acetato potásico (5,9 g, 60 mmol) y bis(pinacolato)diboro (6,1 g, 24 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml). Se añadió luego aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (500 mg, 0,6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se repartió entre hidróxido sódico 2N y dietil éter. La capa acuosa se lavó con otra porción de dietil éter y se descartaron las fases orgánicas. Se acidificó (pH 6) el extracto acuoso con ácido clorhídrico al 36% y luego se sometió a extracción con dietil éter. El extracto orgánico se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía rápida en seco sobre sílice, eluyendo con isohexano en gradiente de acetato de etilo (5-10%) dio 3'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como un aceite viscoso incoloro (4,2 g, 65%) que cristalizó en reposo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,35 (12H, s), 7,36 (1H, ddd, J 8, 2 y 2), 7,46 (1H,ddd, J 8,8 y 2), 7,52 (1H, dd, J 8 y 2), 7,57 (1H, ddd, J 8 y 2), 7,64 (1H, ddd, J 8, 8 y 2), 7,70-7,72 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J 8 y 2).

Se acopló 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con 3'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 3'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-i)bifenil-2-carbonitrilo como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 7,55 (1H, d, J 7), 7,62-7,69 (2H, m), 7,80-7,87 (4H, m), 8,03 (1H, d, J 8), 8,40 (1H, s), 9,47 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 383(M^{+}+H).

Ejemplo 30 3'-fluoro-5'-(7-hidroximetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

Se acopló 3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-metanol con 3'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 3'-fluoro-5'-(7-hidroximetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-i)bifenil-2-carbonitrilo como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 4,71 (2H, d, J 6), 5,81 (1H, t, J 6), 7,31 (1H, d, J 7), 7,63 (1H, d, J 9), 7,74-7,95 (5H, m), 8,10 (1H, d, J 8), 8,14 (1H, s), 9,26 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 345 (M^{+}+H).

Ejemplo 31 2'-fluoro-3'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

Una mezcla de 2-bromobenzonitrilo (5,1 g, 28 mmol), ácido 2-fluorobencenoborónico (4,9 g, 35 mmol) y fluoruro potásico (5,37 g, 92 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se desgaseó con nitrógeno durante 10 min. Esta mezcla se trató luego con tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (510 mg, 0,56 mmol) y seguidamente con tri-t-butilfosfina (5,6 ml de una solución 0,2M en 1,4-dioxano, 1,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La suspensión resultante se calentó luego a 50ºC durante 30 min con el fin de consumir restos de los materiales, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, lavándose la torta de filtración con tetrahidrofurano (50 ml). El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyendo con isohexano en gradiente de acetato de etilo (5-10%), dió 2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido amarillo pálido (5,6 g, 100%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,19-7,29 (2H, m), 7,40-7,52 (4H, m), 7,65 (1H, ddd, J 8, 8 y 1), 7,79 (1H, dd, J 8 y 1).

Una solución fría (-78ºC) de n-butil litio (11,7 ml de una solución 2,5M en hexanos, 29,1 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se trató con 2,2,6,6-tetrametilpiridina (5,16 ml) y se agitó a -78ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se trató luego con una solución fría (0ºC) de 2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (5,50 g) en tetrahidrofurano (15 ml), añadida a gotas durante 10 min. Esta mezcla se agitó a -78ºC durante 2 h y luego se trató con borato de trimetilo (6,30 ml) que se añadió a gotas a lo largo de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a -78ºC y luego se dejó que se calentara a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico 2N (5 ml) y la mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se agitó con ácido clorhídrico 2N (95 ml) durante 30 min y luego se sometió a extracción con dietil éter (2 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, la combinación se sometió a extracción con hidróxido sódico 2N (100 ml) y se descartó la fracción orgánica. La fracción acuosa se enfrió a 0ºC y se aciduló (pH 6) con ácido clorhídrico al 36%. Después de agitar a 0ºC durante 1 h, el sólido resultante se recogió por filtración y se secó. La cristalización en dietil éter/isohexano dió ácido 2'-ciano-2-fluorobifenil-3-borónico (4,50 g, 67%) como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 5,23 (1H, s), 5,25 (1H, s), 7,33 (1H, m), 7,42-7,56 (3H, m), 7,65 (1H, m), 7,77 (1H, m), 7,93
(1H, m).

Se acopló 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con el ácido 2'-ciano-2-fluorobifenil-3-borónico como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 2'-fluoro-3'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-i)bifenil-2-carbonitrilo (70 mg, 18%) como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,60-7,64 (2H, m), 7,70 (1H, d, J 1), 7,76 (1H, d, J 2), 7,83 (1H, s), 7,87-7,91 (2H, m), 8,05 (1H, dd, J 7 y 1); 8,35 (1H, s), 9,13 (1H, dd, J 7 y 3); m/z (ES^{+}) 383 (M^{+}+H).

Ejemplo 32 3-[4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

A una solución fría (-78ºC) de 3.bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina (1,0 g, 3,78 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió cloruro de isopropilmagnesio (2,08 ml de una solución 2M en tetrahidrofurano, 4,16 mmol). Después de agitar durante 5 min, se añadió cloruro de tributilestaño (1,2 ml, 4,42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a -78ºC, luego se dejó que se calentara a temperatura ambiente, obteniéndose una solución de 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina en tetrahidrofurano (aprox. 9,15 M): m/z (ES^{+}) 474, 476, 478 (M^{+}+H).

Se añadió 5-bromo-2-fluoronitrobenceno (4,20 g, 19 mmol) a 3-tributil-estannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (73 ml de una solución 0,13M en tetrahidrofurano, 9,44 mmol) y seguidamente se añadió tetraquis-(trifenilfos-
fina)paladio(0) (0,62 g). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30% en diclorometano, obteniéndose 3-(4-fluoro-3-nitrofenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,59 (1H, d, J 7), 7,83 (1H, dd, J 11 y 9), 8,18 (1H, m), 8,36 (1H, s), 8,53 (1H, dd, J 7 y 2),. 9,36 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 327 (M^{+}+H).

A una suspensión de 3-(4-fluoro-3-nitrofenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (0,819 g, 2,51 mmol) en etanol (10 ml) se añadió cloruro de estaño(II) anhidro (2,0 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la solución resultante se trató con hidróxido amónico al 30% (40 ml). Esta mezcla se agitó durante 10 min, luego se concentró a presión reducida. El residuo se trató luego con etanol y se evaporó a presión reducida para eliminar agua residual. Este residuo se tuvo en ebullición con metanol al 10% en diclorometano y el material insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó en vacío, el residuo se trató con una solución caliente de tolueno al 50% en acetato de etilo y el material insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se cristalizó en tolueno caliente, obteniéndose 2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-fenilamina: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 5,42 (2H, anc), 6,87 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J 9 y 2), 7,20 (1H, dd, J 12 y 8), 7,50 (1H, d, J 7), 8,13 (1H, s), 9,18 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 297 (M^{+}+H).

A una mezcla fría (4ºC) de bromuro de cobre(II) (0,285 g) en acetonitrilo anhidro (4 ml) se añadió nitrito de t-butilo (0,20 ml) y seguidamente una solución de 2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenilamina (0,297 g, 1 mmol) en acetonitrilo (8 ml) a gotas a lo largo de 5 min. La mezcla resultante se agitó luego a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en diclorometano, obteniéndose 3-(3-bromo-4-fluoofenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina; m/z (ES^{+}) 360, 362 (M^{+}+H).

A una solución de 3-(3-bromo-4-fluorofenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (0,190 g, 0,528 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió 2-tri-n-butilestannilpiridina (0,265 g) y seguidamente aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (0,187 g). La mezcla se calentó a 100ºC durante 9 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 4% en diclorometano. El residuo se cargó luego en un cartucho de resina de intercambio catiónico fuerte. La elución con metanol dio impurezas no básicas. Una nueva elución con amoniaco 2 M en metanol dió el producto en bruto. Una purificación ulterior por cromatografía preparativa en capa delgada sobre gel de sílice, usando como eluyente metanol al 4% en diclorometano, y cristalización del residuo en tolueno/isohexano dió 3-[4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina en forma de agujas amarillas: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,46 (1H, m), 7,53 (1H, d, J 7), 7,61 (1H, dd, J 11 y 9), 7,86-7,91 (2H, m), 7,95-7,99 (1H, m), 8,24 (1H, dd, J 7 y 2), 8,30 (1H, s), 8,74-8,76 (1H, m), 9,27 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 359 (M^{+}+H).

Ejemplo 33 3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se acopló 3-(3-bromo-4-fluorofenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina con 3-tri-n-butilestannilpiridina como se ha descrito en el Ejemplo 32, obteniéndose 3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,51 (1H, d J 7), 7,53-7,64 (2H, m), 7,85-7,89 (1H, m), 8,03 (1H, dd, J 7 y 2), 8,12 (1H, dd, J 8 y 2), 8,34 (1H, s), 8,66 (1H, dd, J 5 y 2), 8,90 (1H, t, J 2), 9,38 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 359 (M^{+}+H).

Ejemplo 34 2'-fluoro-5'-[7-([1,2,4)triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

A una solución de 2'-fluoro-5'-(7-hidroximetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo (100 mg, 0,291 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió tetrabromuro de carbono (289 mg, 0,872 mmol) y trifenilfosfina sobre soporte de polímero (291 mg, 0,872 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y seguidamente se eliminó el polímero por filtración. A la mezcla de reacción se añadió N,N-dimetilformamida (5 ml) y se eliminó diclorometano por evaporación en vacío sin calentar, obteniéndose 5'-(7-bromo-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo como solución en N,N-dimetilformamida.

A una solución de 1H-[1,2,4]triazol (30 mg, 0,435 mmol) en N,N-dimetilformamida se añadió hidruro sódico (17 mg, 0,435 mmol) como dispersión al 60% en aceite y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. A esta mezcla se añadió a gotas la solución de 5'-(7-bromometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo en N,N-dimetilformamida previamente preparada. Se dejó esta mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 16 h antes de eliminar en vacío el disolvente de reacción. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (90:5:0,5), obteniéndose 2'-fluoro-5'-[7-([1,2,4)triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-bifenilcarbonitrilo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 5,57 (2H, s), 6,89 (1H, d, J 7,1), 7,41 (3H, t, J 9,5), 7,52-7,62 (4H, m), 7,68-7,73 (1H, m), 7,82-7,85 (1H, m), 7,92 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,80 (1H, s); m/z (ES^{+}) 396 (M^{+}+H).

Ejemplo 35 2'-fluoro-5'-[7-(imidazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se hizo reaccionar 5'-(7-bromometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo con la sal sódica de imidazol como se ha descrito en el Ejemplo 34, obteniéndose 2'-fluoro-5'-[7-(imidazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 5,33 (2H, s), 6,62 (1H, d, J 7), 7,05 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,38-7,43 (1H, m), 7,52-7,73 (6H, m), 7,83 (1H, d, J 7), 7,92 (1H, s), 8,80 (1H, s); m/z (ES^{+}) 395 (M^{+}+H).

Ejemplo 36 2'-fluoro-5'-[7-([1,2,3]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo y 2'-fluoro-5'-[7-([1,2,3]triazol-2-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se hizo reaccionar 5'-(7-bromometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo con el derivado de sodio de 1H-[1,2,3]-triazol (0,58 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 34, obteniéndose (en el orden de elución sobre gel de sílice) 2'-fluoro-5'-[7-([1,2,3]triazol-2-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 5,92 (2H, s), 6,74 (1H, d, J 6,4), 7,42-7,47 (1H, m), 7,54-7,64 (4H, m), 7,70-7,74 (3H, m), 7,83 (1H, dd, J 6,0 y 0,94), 8,08 (1H, s), 8,90 (1H, s); m/z (ES^{+}) 396 (M^{+}+H); y 2'-fluoro-5'-[7-([1,2,3]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 5,83 (2H, s), 7,04 (1H, d. J 6,4), 7,45 (1H, t, J 7,8), 7,54 (1H, m), 7,59-7,65 (3H, m), 7,70-7,72 (1H, m), 7,79 (1H, s), 7,79-7,83 (2H, m), 8,03 (1H, s), 8,94 (1H, s); m/z (ES^{+}) 396 (M^{+}+H).

Ejemplo 37 3-[4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Una solución de (3-bromo-4-fluorofenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina (70 mg, 0,19 mmol) y 4-(tri-n-butilestannil)piridina (107 mg, 0,29 mmol) en N,N-dimetilacetamida (3 ml) se desgaseó con nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (30 mg, 0,026 mmol) y yoduro de cobre(I) (15 mg, 0,079 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 6 h. El disolvente se evaporó en vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y agua, se separaron las capas y la acuosa se sometió a extracción con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y la combinación se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía preparativa sobre gel de sílice en capa delgada, usando como eluyente acetato de etilo al 30%/diclorometano, obteniéndose un sólido amarillo. Su purificación usando cromatografía preparativa sobre gel de sílice en capa delgada, eluyendo con metanol al 2%/ diclorometano dió 3-[4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-pirimidina como un sólido de color crema: \delta_{H} 7,52 (1H, d, J 7), 7,63 (1H, dd, J 10 y 8), 7,71-7,73 (2H, m), 7,90 (1H, ddd, J 9, 5 y 2), 8,04 (1H, dd, J 7 y 2), 8,33 (1H, s), 8,72 (2H, m), 9,37 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 359 (M^{+}+H).

Método alternativo

Se acopló 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con 4-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina (véase el posterior Ejemplo 40) como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-[4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina.

Ejemplo 38 3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se desgaseó con nitrógeno durante 15 min una mezcla de 3-bromo-2,4-difuorofenilamina (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento EP-A-0184384) (12,5 g, 60 mmol), dietil(3-piridil)borano (10,6 g, 72 mmol) y carbonato potásico (16,6 g, 120 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) y agua (50 ml). A esta mezcla se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,1 g, 1,8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la mayor parte del tetrahidrofurano se eliminó en un evaporador rotatorio. El residuo se diluyó con agua (250 ml), se sometió a extracción con acetato de etilo (300 ml), las fracciones orgánicas se lavaron con agua y salmuera, la combinación de estas fracciones orgánicas se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con isohexano (que contenía 1% de trietilamina) en gradiente de acetato de etilo (10-50%) dió 2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenilamina como un sólido de color crema (5,8 g, 47%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,69 (2H, anc), 6,72-6,88 (2H, m), 7,39 (1H, dd, J 8 y 5), 7,80 (1H, d, J 8), 8,62 (1H, dd, J 5 y 1), 8,72 (1H, s).

Se bromó-desaminó 2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenilamina como se describe en el Ejemplo 27, obteniéndose 3-(3-bromo-2,6-difluorofenil)piridina como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,97 (1H, ddd, J 9, 9 y 2), 7,40-7,44 (1H, m), 7,55-7,60 (1H, m), 7,77-7,81 (1H, m), 8,66 (1H, dd, J 5 y 2), 8,71 (1H, s).

Una mezcla de 3-(3-bromo-2,6-difluorofenil)piridina (2,97 g, 11 mmol), acetato potásico (2,16 g, 22 mmol) y bis(glicolato de neopentilo)diboro (2,86 g, 12,7 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se calentó a 90ºC durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró (lavando la torta de filtración con una pequeña cantidad de dietil éter) y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se repartió entre dietil éter (100 ml) e hidróxido sódico 1 M (100 ml) y se descartó la fase orgánica. La fase acuosa se lavó con más dietil éter y luego se enfrió en baño de agua-hielo. Se ajustó el pH a aproximadamente 6 con ácido clorhídrico del 36% y se dejó en reposo durante 1 h. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó en vacío, obteniéndose ácido 2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)-bencenoborónico (2,2 g, 85%) como un sólido gris: m/z (ES^{+}) 236 (M^{+}+H).

Se acopló 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con ácido 2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)bencenoborónico como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidin-3-il]-pirimidina como un sólido blancuzco. Sal bis-hidrocloruro (en acetato de etilo/etanol): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,60-7,65 (2H, m), 7,90-7,96 (2H, m), 8,34 (1H, s), 8,47 (1H, d, J 8), 8,87 (1H, dd, J 5 y 1), 9,08 (1H, s), 9,32 (1H, dd, J 7 y 3).

Ejemplo 39 3-[2,4-difluoro-3-(piridin-2-il)fenil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Una mezcla de 3-bromo-2,4-difluorofenilamina (5,2 g, 25 mmol), 2-tri-n-butilestannilpiridina (11,0 g, 30 mmol), cloruro de litio (10,6 g, 250 mmol) y yoduro de cobre(I) (476 mg, 2,5 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se desgaseó con nitrógeno durante 20 min antes de añadir tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0). La mezcla de reacción se calentó luego a reflujo durante 5 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se repartió entre acetato de etilo e hidróxido amónico al 10%. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre sílice eluyendo con isohexano (que contenía 0,5% de trietilamina) en gradiente de acetato de etilo (20-50%) dió 2,4-difluoro-3-(piridin-2-il)fenilamina como un aceite de color castaño oscuro(550 mg, 11%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,65 (2H, anc), 6,74-6,84 (2H, m), 7,31 (1H, ddd, J 7, 5 y 1), 7,46-7,51 (1H, m), 7,78 (1H, ddd, J 8, 8 y 2), 8,74-8,77 (1H, m); m/z (ES^{+}) 207 (M^{+}+H).

Se bromó-desaminó 2,4-difluoro-3-(piridin-2-il)fenilamina como se describe en el Ejemplo 27, obteniéndose una mezcla 50:50 de 2-(3-bromo-2,6-difluorofenil)piridina y 2-(2,6-difluorofenil)piridina como un aceite incoloro que se usó sin purificarlo más: m/z (ES^{+}) 269/272 y 192 (M^{+}+H).

Una mezcla de 2-(3-bromo-2,6-difluorofenil)piridina en bruto (300 mg, 1,1 mmol), acetato potásico (220 mg, 2,2 mmol) y bis(pinacolato)diboro (350 mg, 1,4 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se calentó a 90ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró (lavando la torta de filtración con una pequeña cantidad de dietil éter) y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se agitó con hidróxido sódico 2N (20 ml) durante 10 min y luego se filtró. El filtrado se lavó con dietil éter (2 x 20 ml) y se descartó la fase orgánica. La fase acuosa se enfrió en baño de agua-hielo, el pH se ajustó a aproximadamente 8 con ácido clorhídrico 5N y luego se sometió a extracción con dietil éter. La combinación de fases orgánicas se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad, obteniéndose 2-[2,6-difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina (170 mg, 48%) como un sólido de color paja: m/z (ES^{+}) 318 (M^{+}+H).

Se acopló 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con 2-[2,6-difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-[2,4-difluoro-3-(piridin-2-il)fenil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido de color amarillo pálido. Sal bis-hidrocloruro (de acetato de etilo/etanol): \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 7,55 (1H, dd, J 9 y 9), 7,62-7,68 (2H, m), 7,86-7,96 (2H, m), 8,14 (1H, ddd, J 8, 8 y 2), 8,38 (1H, s), 8,84 (1H, d, J 5), 9,30 (1H, dd, J 7 y 3),; m/z (ES^{+}) 377 (M^{+}+H).

Ejemplo 40 2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-4-il)feniimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol

A una solución desgaseada de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno (6,44 g, 29,3 mmol), 4-tri-n-butilestannilpiridina (14,0 g, 38,0 mmol), cloruro de litio (12,4 g, 293 mmol) y yoduro cuproso (0,56 g, 2,93 mmol) en N,N-dimetilacetamida (40 ml) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,69 g, 1,46 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente y el residuo se diluyó con diclorometano (800 ml), la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 min, luego se filtró. La capa orgánica se lavó con agua (500 ml) y salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó, obteniéndose un aceite negro. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano (que contenía 1% de metanol y 1% de trietilamina) en gradiente de acetato de etilo (20-50%), obteniéndose 4-2-fluoro-5-nitrofenil)piridina como un sólido blancuzco (5,60 g, 88%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,38 (1H, t, J 9), 7,50-7,53 (2H, m), 8,30-8,35 (1H, m), 8,41-8,44 (1H, m), 8,76-8,78 (2H, M).

A una solución de 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina (1,0 g, 5,58 mmol) en etanol (30 ml) y acetato de etilo (10 ml) se añadió óxido de platino(IV) (52 mg) y la mezcla se agitó durante 35 min bajo nitrógeno (2,8 kg/cm^{2}). La mezcla de reacción se filtró a través de papel de filtro de microfibras de vidrio y el filtrado se evaporó a sequedad, obteniéndose 4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenilamina (862 mg, 100%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,49 (2H, s), 6,66-6,70 (1H, m), 6,71-6,76 (1H, m), 6,99 (1H, t, J 9), 7,44-7,46 (2H, m), 8,66 (2H, d, J5).

Se bromó-desaminó 4-fluoro-3-piridin-4-il)fenilamina (0,58 g, 3,08 mmol) siguiendo el procedimiento dado en el Ejemplo 27, obteniéndose 4-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina (464 mg, 60%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,38 (1H, t, J 9), 7,59-7,62 (2H, m), 7,68-7,73 (1H, m), 7,84 (1H, dd, J 7 y 3), 8,68 (2H, d, J 5 y 3).

Una mezcla de 4-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina (3,8 g, 15,1 mmol), acetato potásico (2,96 g, 30,1 mml) y bis(pinacolato)diboro (4,21 g, 16,6 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) y dimetilsulfóxido (1 ml) se desgaseó con nitrógeno durante 1 h. Se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno[paladio(II) diclorometano (370 mg, 0,5 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la torta de filtración se lavó con dietil éter. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se agitó durante 20 min con hidróxido sódico 2N (100 ml) enfriado con hielo. Se filtró la mezcla acuosa y el filtrado se lavó con dietil éter (2 x 75 ml). Se descartó la fase orgánica y la fase acuosa se enfrió a 0ºC antes de bajar el pH a 8 añadiendo ácido clorhídrico del 36%. El sólido resultante se recogió por filtración y se trituró con dietil éter, obteniéndose ácido 4-fluoro-3-(piridin-4-il)bencenoborónico (1,51 g, 46%) como un sólido de color de ante (1,51 g, 46%): \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 7,34 (1H, dd, J 11 y 8), 7,61 (2H, d, J 5), 7,88-7,92 (1H, m), 8,05 (1H, dd, J 8 y 1), 8,26 (2H, s), 8,70 (2H, d, J 5); mz (ES^{+}) 218 (M^{+}+H). El filtrado acuoso se sometió a extracción con dietil éter. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó, obteniéndose 4-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina como un aceite oscuro (1,28 g, 29%) que solidificó en reposo en unos pocos días: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,36 (12H, s), 7,19 (1H, dd, J 11 y 8), 7,50-7,53 (2H, m), 7,82-7,87 (1H, m), 7,93 (1H, dd, J 8 y 1), 8,67 (2H, dd, J 4 y 1); m/z (ES^{+}) 300 (m^{+}+H).

Se acopló 2-(3-bromoimidazol[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol con ácido 4-fluoro-3-(piridin-4-il)bencenoborónico como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]-propan-2-ol como un sólido blanco (240 mg, 58%). Sal bis-hidrocloruro (de acetato de etilo/etanol): \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 1,56 (6H, s), 7,77 (1H, dd, J 11 y 9), 7,85 (1H, d, J 7), 7,94-7,98 (1H, m), 8,12-8,15 (3H, m), 8,55 (1H, s), 8,95 (2H, d, J 6), 9,38 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 349 (M^{+}+H).

Ejemplo 41 3-[2-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se acoplaron 3-bromopiridina y ácido 2-fluorobencenoborónico usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, obteniéndose 3-(2-fluorofenil)piridina como un aceite amarillo pálido que cristalizó en reposo: \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 7,33-7,40 (2H, m), 7,46-7,55 (2H, m), 7,61 (1H, ddd, J 8, 8 y 2), 7,96-8,01 (1H, m), 8,61 (1H, dd, J 5 y 2), 8,77 (1H, s).

Se litió 3-(2-fluorofenil)piridina y se hizo reaccionar con borato de trimetilo como se describe en el Ejemplo 31, obteniéndose ácido 2-fluoro-3-(piridin-3-il)bencenoborónico como un sólido blanco: m/z (ES^{+}) 218 (M^{+}+H).

Se acopló 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con ácido 2-fluoro-3-(piridin-3-il)bencenoborónico como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-[2-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina como un sólido blancuzco. Sal bis-hidrocloruro (de acetato de etilo/etanol): \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 7,62 (2H, dd, J 7 y 7), 7,85-7,96 (3H, m), 8,36 (1H, s), 8,58 (1H, d, J 8), 8,86 (1H, dd, J 5 y 1), 9,14 (1H, s), 9,33 (1H, dd, J 7 y 3); m/z (ES^{+}) 359 (m^{+}+H).

Ejemplo 42 3-[3-(2-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil) imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol

Se acopló 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol con ácido 2-fluoro-3-(piridin-3-il)bencenoborónico como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-[3-(2-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol como un sólido blanco. Sal bis-hidrocloruro (de acetato de acetato de etilo/etanol): \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 1,56 (6H, s), 7,65 (1H, dd, J 8 y 8), 7,79-7,83 (1H, m), 7,85-7,87 (2H, m), 7,92-7,97 (1H, m), 8,48 (1H, d, J 7), 8,55 (1H, s), 8,83 (1H, dd, J 5 y 1), 9,10 (1H, s), 9,29 (1H, dd, J7 y 3); m/z (ES^{+}) 349 (M^{+}+H).

Ejemplo 43 3-[2-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Una mezcla de hidrocloruro de 4-bromopiridina (7,5 g, 38,6 mmol) y ácido 2-fluorobencenoborónico (6,75 g, 48 mmol) en tetrahirdofurano (80 ml) y carbonato sódico 2 M (58 ml) se desgaseó con nitrógeno durante 20 min; luego se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,34 g, 1,2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se repartió entre acetato de etilo y carbonato sódico al 10%. La fase orgánica se lavó con agua y solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano (que contenía 0,5% de trietilamina) en gradiente de acetato de etilo(20-40%) dió 4-(2-fluorofenil)piridina como un aceite amarillo que cristalizó en reposo (6,26, 94%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,17-7,22 (1H, m), 7,26 (1H, ddd, J 8, 8 y 1), 7,38-7,44 (1H, m), 7,47-7,50 (3H, m), 8,68 (2H, d, J 4); m/z (ES^{+}) 174 (M^{+}+H).

La 4-(2-fluorofenil)piridina se litió y se hizo reaccionar con borato de trimetilo como se describe en el Ejemplo 3, obteniéndose ácido 2-fluoro-3-(piridin-4-il)bencenoborónico como un sólido blanco: m/z (ES^{+}) 218 (M^{+}+H).

Se acopló 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con ácido 2-fluoro-3-(piridin-4-il)bencenoborónico como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-[2-fluoro-3-(piridin-3-il)feni]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-piri-
midina como un sólido blanco. Sal bis-hidrocloruro (de acetato de etilo/etanol): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,64-7,70 (2H, m), 7,95-8,01 (2H, m), 8,37 (1H, s), 8,39 (2H, s), 9,05-9,07 (2H, m), 9,40 (1H, dd, J 7 y 3); m/z (ES^{+}) 359 (M^{+}+H).

Ejemplo 44 2-[3-(2-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol

Se acopló 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol con ácido 2-fluoro-3-(piridin-4-il)bencenoborónico como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 2-[3-(2-fluoro-3-(piridin-3-il)feni]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol. Sal bis-hidrocloruro (de acetato de etilo/etanol): \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 1,56 (6H, s), 7,69 (1H, dd, J 8 y 8), 7,84-7,92 (2H, m), 7,99-8,04 (1H, m), 8,21 (2H, d, J 6), 8,53 (1H, s), 8,98 (2H, d, J 6), 9,30 (1H, dd, J 7 y 3); m/z (ES^{+}) 349 (M^{+}+H).

Ejemplo 45 3-[2-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se acoplaron 2-bromopiridina y ácido 2-fluorobencenoborónico usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 43, obteniéndose 2-(2-fluorofenil)piridina como un aceite amarillo pálido que cristalizó en reposo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,13,7,19 (1H, m), 7,24-7,28 (2H, m), 7,35-7,41 (1H, m), 7,73-7,81 (2H, m), 7,97 (1H, ddd, J 8, 8 y 2), 8,72-8,74 (1H, m); m/z (ES^{+}) 174 (M^{+}+H).

Se litió 2-(2-fluorofenil)piridina y se hizo reaccionar con borato de trimetilo como se describe en el Ejemplo 31, obteniéndose ácido 2-fluoro-3-(piridin-2-il)bencenoborónico como un sólido blanco: m/z (ES^{+}) 218 (M^{+}+H).

Se acopló 3-bromo-7-trifluorometilimidazo [1,2-a]pirimidina con ácido 2-fluoro-3-(piridin-2-il)bencenoborónico como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-[2-fluoro-3-(piridin-2-il)feni]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina como un sólido blanco. Sal bis-hidrocloruro (de acetato de etilo/etanol): \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 7,61-7,71 (3H, m), 7,87-7,91 (1H, m), 8,07-8,11 (2H, m), 8,20-8,24 (1H, m), 8,42 (1H, s), 8,87 (1H, dd, j 5 y 1), 9,42 (1H, dd, J 7 y 3); m/z (ES^{+}) 359 (M_{+}H).

Ejemplo 46 2-[3-(2-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol

Se acopló 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol con ácido 2-fluoro-3-(piridin-2-il)bencenoborónico como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 2-[3-(2-fluoro-3-(piridin-2-il)feni)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanco. Sal bis-hidrocloruro (de acetato de tilo/etanol): \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 1,57 (6H, s), 7,62 (1H, dd, J 7 y 5), 7,64 (1H, s), 7,80-7,85 (1H, m), 7,89 (1H, d, J 7), 8,03 (1H, s), 8,10-8,19 (2H, m), 8,62 (1H, s), 8,83 (1H, d, J 5), 9,35 (1H, dd, J 7 y 3); m/z (ES^{+}) 349 (M^{+}+H).

Ejemplo 47 3-[4-fluoro-3-(4-metilpiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se formó en una solución desgaseada de 2-bromo-4-metilpiridina (1,17 g, 6,8 mmol) y 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (2 g, 7,49 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml). Se añadió fosfato potásico (4,76 g, 22 mmol) y aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) dicloro-metano (300 mg, 0,4 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 16 h. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se vertió en agua (100 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (4 x 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas y la combinación se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, dió 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4-metilpiridina como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 8,96 (1H, dd, J 7 y 3), 8,62 (1H, d, J 5), 8,24-8,28 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J 9 y 9), 7,17 (1H, d, J 5), 2,45 (3H, s).

A una solución de 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4-metilpiridina (0,6 g, 2,6 mmol) en etanol (50 ml) se añadió óxido de platino (IV) (100 mg) y la mezcla se agitó durante 35 min bajo hidrógeno (2,8 atm). El catalizador se eliminó por filtración y la solución se evaporó a sequedad, obteniéndose 4-fluoro-3-(4-metilpiridin-2-il)fenilamia como un aceite marrón: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 8,55 (1H, d, J 5), 7,59-7,62 (1H, m), 7,27 (1H, dd, J 6 y 43), 7,06-7,09 (1H, m), 6,95 (1H, dd, J 11 y 9), 6,64-6,68 (1H, m), 2,60-3,20 (2H, anc), 2,41 (3H, s); m/z (ES^{+}) 203 (M^{+}+H).

4-fluoro-3-(4-metilpiridin-2-il)fenilamina se bromó-desaminó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, obteniéndose 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-metilpiridina como un sólido amarillo: m/z (ES^{+}) 266, 268 (M^{+}+H).

Se acopló 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-metilpiridina con 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina por el método del Ejemplo 32. Mediante purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 1% de metanol, y posterior cristalización en acetato de etilo/isohexano, se obtuvo 3-[4-fluoro-3-(4-metilpiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirimidina como un polvo amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 8,87 (1H, d, J 7), 8,58 (1H, d, J 5), 8,24 (1H, dd, J 7 y 2), 8,12 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,53-7,58 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J 11 y 8), 7,26 (1H, d, J 7), 7,16 (1H, d, J 5), 2,46 (3H, s); m/z (ES^{+}) 373 (M^{+}+H).

Ejemplo 48 3-[4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se preparó una solución desgaseada de 3-cloropiridazina (1,96 g, 17 mmol) (preparado de acuerdo con Wermuth y otros, J. Med. Chem., 1997 30(2), 239-249) y 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano en 1,4-dioxano (20 ml). Se añadió fosfato potásico (16 g, 76 mmol) y aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (700 mg, 0,9 mmol) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 72 h. La mezcla de reacción se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano, a lo que siguió cristalización en tolueno/isohexano, obteniéndose 3-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridazina como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 9,27 (1H, dd, J 5 y 2), 9,18 (1H, dd, J 7 y 3), 8,36-8,41 (1H, m), 8,00-8,04 (1H, m), 7,63 (1H, dd, J 9 y 5), 7,39 (1H, dd, J 10 y 9).

3-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridazina (348 mg, 1,6 mmol) se redujo por el método descrito en el Ejemplo 47, obteniéndose 4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenilamina como un aceite: m/z (ES^{+}) 301 (M^{+}+H).

Se bromo-desaminoó 4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenilamina (226 mg, 1,2 mmol) por el método descrito en el Ejemplo 27, obteniéndose 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridazina como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 9,20 (1H, dd, J 5 y 1), 8,37 (1H, dd, J 7 y 3), 7,94-7,98 (1H, m), 7,54-7,60 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J 11 y 9).

Se acopló 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridazina (80,6 mg, 0,3 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (0,45 mmol) por el método del Ejemplo 32. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 1% de metanol, y la posterior cristalización en metanol, dieron 3-[4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 9,24 (1H, dd, J 5 y 1), 8,92 (1H, d, J 7), 8,48 (1H, dd, J 7 y 2), 8,16 (1H, s), 8,07-8,11 (1H, m), 7,66-7,71 (1H, m), 7,63 (1H, dd, J 9 y 5), 7,45 (1H, dd, J 11 y 9), 7,30 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 359 (M^{+}+H).

Ejemplo 49 2-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]nicotinonitrilo

Se acopló 2-cloronicotinonitrilo (0,80 g, 5,8 mml) a 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (2 g, 7,49 mmol) usando el método del Ejemplo48. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, dió 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-nicotinonitrilo como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 8,97 (1H, dd, J 5 y 2), 8,56 (1H, dd, J 6 y 3), 8,40-8,45 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J 8 y 2), 7,55 (1H, dd, J 8 y 5), 7,43 (1H, dd, J 9 y 9); m/z (ES^{+}) 244 (M^{+}+H).

Se redujo 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)nicotinonitrilo (1,2 g, 4,9 mmol) por el método descrito en el Ejemplo 47. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 1% de metanol, dió 2-[5-amino-2-fluorofenil)nicotinonitrilo como un aceite de color naranja: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 8,88 (1H, dd, J 5 y 2), 8,07 (1H, dd, J 8 y 2), 7,42 (1H, dd, J 8 y 5), 7,04 (1H, dd, J 9 y 9), 6,85 (1H, dd, J 6 y 3), 6,76-6,81 (1H, m); m/z (ES^{+}) 214 (M^{+}+H).

Se bromó-desaminó 2-(5-amino-2-fluorofenil)nicotinonitrilo (1,0 g, 4,7 mmol) por el método descrito en el Ejemplo 27, obteniéndose 2-(5-bromo-2-fluorofenil)nicotinonitrilo como un polvo blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 8,92 (1H, dd, J 5 y 1), 8,10 (1H, dd, J 8 y 2), 7,74 (1H, dd, J 6 y 2), 7,59-7,64 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J 8 y 5), 7,15 (1H, dd, J 9 y 9).

Se acopló 2-(5-bromo-2-fluorofenil)nicotinonitrilo (214 mg, 0,8 mmol) a 3-tributilestannil-7-triflluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,1 mmol) por el método del Ejemplo 32. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo condiclorometano que contenía 1% de metanol, y la posterior cristalización en tolueno, dieron 2-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]-nicotinonitrilo como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 8,95 (1H, dd, J 5 y 2), 8,91 (1H, d, J 7), 8,17 (1H, dd, J 8 y 2), 8,13 (1H, s), 7,80 (1H, dd, J 7 y 2), 2,69-7,73 (1H, m), 7,46-7,55 (2H, m), 7,29 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 383 (M^{+}+H).

Método alternativo

Se preparó una solución desgaseada de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)nicotinonitrilo (1,53 g, 5,5 mmol) y bis(glicolato de neopentilo)diboro (1,37 g, 6,1 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) con dimetilsulfóxido (1 ml). Se añadió acetato potásico (1,08 g, 11,0 mmol) y aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (60 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 18 h. Se dejó enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en solución 2N de hidróxido sódico (50 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con dietil éter (3 x 50 ml), luego se enfrió y se neutralizó con ácido clorhídrico al 6%. El precipitado resultante se filtró y se secó sobre pentóxido de fósforo, obteniéndose ácido 4-fluoro-3-(3-cianopiridin-2-il)fenilborónico como un sólido blanco: m/z (ES^{+}) 242 (M^{+}+H).

Se preparó una solución desgaseada de ácido 4-fluoro-3-(3-cianopiridin-2-il)-fenilborónico (390 mg, 1,6 mmol) y 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina (390 mg, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) con carbonato sódico (3 ml de una solución 2M en agua). Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (50 ml, 0,04 mmol) y la solución se agitó a 60ºC durante 10 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, luego se vertió en agua (50 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 50 ml). La combinación de las fases orgánicas se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 1% de metanol, y posterior cristalización en tolueno, dieron 2-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]-nicotinonitrilo como un sólido amarillo.

Ejemplo 50 3-[4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidina

A una solución fría (-78ºC) de 3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidina (500 mg, 2,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió cloruro de isopropilmagnesio (1,39 ml de una solución 2,0M en tetrahidrofurano, 2,78 mmol). Después de agitar durante 5 min, se añadió cloruro de tri-n-butilestaño (0,8 ml, 2,90 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC, luego se dejó que se calentara a temperatura ambiente, obteniéndose una solución de 3-tributil-estannilimidazo[1,2-a]pirimidina en tetrahidrofurano: m/z (ES^{+}) 407, 409, 411 (M^{+}+H).

Se añadió 2-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina (100 mg, 0,4 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (150 mg, 0,13 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 4% de metanol, seguida de cristalización en tolueno/dietil éter, dieron 3-[4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 8,73-8,75 (1H, m), 8,68 (1H, dd, J 7 y 2), 8,60 (1H, dd, J 4 y 2), 8,23 (1H, dd, J 7 y 2), 7,49 (1H, s), 7,87-7,90 (1H, m), 7,79-7,84 (1H, m), 7,53-7,58 (1H, m), 7,30-7,38 (2H, m), 6,94 (1H, dd, J 7 y 4); m/z (ES^{+}) 291 (M^{+}+H).

Ejemplo 51 3.2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2 carbonitrilo

Una mezcla de 2,6-difluorobenzonitrilo (19,0 g, 137 mmol) y etanol (200 ml) presaturado con amoniaco gas se calentó a 140ºC en autoclave durante 6 h (presión terminal, 14 kg/cm^{2}). Se dejó que la mezcla se enfriara a temperaturaambiente, se evaporó a sequedad y se trituró con agua (200 ml). Se filtró el sólido y se dejó secar al aire, obteniéndose 2-amino-6-fluorobenzonitrilo (18,0 g, 97%) como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 4,53 (3H, s), 6,44-6,52 (2H, m), 7,24-7,30 (1H, m).

Se disolvió 2-amino-6-fluorobenzonitrilo (18,0 g, 132 mmol) en 1,4-dioxano caliente (20 ml), se añadió ácido bromhídrico al 48% (200 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC antes de añadir a gotas nitrito sódico (10,5 g, 152 mmol) en agua (20 ml) a lo largo de 1,5 h. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1,5 h, luego se vertió en una solución fría (0ºC) de bromuro de cobre (I) (56,8 g, 396 mmol) en ácido bromhídrico del 48% (50 ml). La solución se agitó a 0ºC durante 15 min y luego se calentó a 50ºC durante 20 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (1200 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 400 ml). La combinación de fases orgánicas se lavó con solución acuosa al 10% de amoniaco (400 ml), agua (400 ml) y salmuera (500 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó, obteniéndose un aceite naranja. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con isohexano en gradiente de acetato de etilo (2-4%) dió 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo (18,5 g, 70%) de un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,17-7,23 (1H, ddd, J 8, 8 y 1), 7,44-7,52 (2H, m).

Una suspensión de 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo (2,50 g, 12,5 mmol), fluoruro potásico (2,40 g, 41,3 mmol) y 2-(2-fluoro-5-nitrofenl)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,3]dioxaborolano (4,67 g, 17,5 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se desgaseó con nitrógeno durante 30 min. Se añadió tris(dibencildenacetona)paladio(0) y tri-t-butilfosfina (solución 0,2M en 1,4-dioxano, 3,7 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, luego a 50ºC durante 18 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la suspensión oscura resultante se vertió en solución 0,5M de hidróxido sódico (500 ml) y se agitó vigorosamente durante 2 h. El sólido oscuro se recogió por filtración, se lavó con agua (100 ml) e isohexano (50 ml) y se dejó secar al aire, obteniéndose 3,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo como un sólido marrón/ negro (3,25 g, 100%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,32-7,44 (3H, m), 7,71-7,77 (1H, m), 8,35-8,41 (2H, m).

Se trató 3,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo (3,25 g, 12,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y etanol (20 ml) con cloruro de estaño(II) dihidratado (9,86 g, 43,8 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se agitó con solución 2N de hidróxido sódico (40 ml) durante 2 h. La suspensión resultante se diluyó con agua (100 ml) y se sometió a extracción con diclorometano (3 x 200 ml). La combinación de fases orgánicas se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó, obteniéndose 5'-amino-3,2'-difliuorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido marrón (2,87 g, 100%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,74 (2H, s), 6,66-6,75 (2H, m), 7,01 (1H, dd, J 9 y 9), 7,19-7,30 (2H, m), 7,59-7,65 (1H, m).

Se disolvió 5'-amino-3,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo (2,87 g, 12,5 mmol) en 1,4-dioxano caliente (4 ml), se añadió ácido bromhídrico acuoso al 48% (40 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC antes de añadir a gotas nitrito sódico (0,86 g, 12,5 mmol) en agua (1,5 ml) a lo largo de 20 min. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1,5 h, luego se vertió en una solución fría (0ºC) de bromuro de cobre (I) (5,38 g, 37,5 mmol) en ácido bromhídrico al 48% (10 ml). La solución se agitó a 0ºC durante 15 min, luego se calentó a 50ºC durante 20 min. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con agua (500 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 300 ml). La combinación de fases orgánicas se lavó con solución acuosa al 10% de amoniaco (200 ml), agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó, obteniéndose un sólido negro. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano (que contenía 0,5% de metanol) en gradiente de acetato de etilo (2-6%) dió 5'-bromo-3,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo (2,48 g, 68%) como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,13 (1H, dd, J 9 y 9), 7,27-7,30 (2H, m), 7,53-7,59 (2H, m), 7,64-7,69 (1H, m).

Una mezcla de 5'-bromo-3,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo (2,48 g, 8,43 mmol), acetato potásico (2,48 g, 25,3 mmol) y bis(glicolato de neopentilo)diboro (2,48 g, 11,0 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) que contenía dimetilsulfóxido (0,8 ml) se desgaseó con nitrógeno durante 20 min. Se añadió luego aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (200 mg, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se repartió entre hidróxido sódico 2N (75 ml) y dietil éter (100 ml) y se descartó la fase orgánica: Se acidificó (pH 5) el extracto acuoso con ácido clorhídrico al 36% y luego se sometió a extracción con dietil éter (2 x 75 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (50 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó, obteniéndose 5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-3,2'-difluoro-bifenil-2-carbonitrilo como un aceite marrón (2,5 g, 95%) que cristalizó en reposo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,03 (6H, s), 3,77 (4H, s), 7,17-7,25 (2H, m), 7,30 (1H, d, J 8), 7,59-7,65 (1H, m), 7,81-7,91 (2H, m).

Se acopló 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con 5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-3,2'-difluoro-bifenil-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 3.2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidzo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,31 (2H, dd, J 7 y 3), 7,43-7,49 (2H, m), 7,64-7,75 (3H, m), 8,10 (1H, s), 9,04 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 401 (M^{+}+H).

Ejemplo 52 6,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

Se calentó a 140ºC en un autoclave durante 8 h (presión terminal 14 kg/cm^{2}) una mezcla de 2,3-difluorobenzonitrilo (19,0 g, 137 mmol) y etanol (200 ml) presaturado con amoniaco gas. Se dejó que la mezcla enfriara a la temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en agua (400 ml) y se sometió a extracción con dietil éter (2 x 300 ml). La combinación de fases orgánicas se lavó con agua (300 ml) y salmuera (250 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó. La trituración con isohexano (150 ml) dió 2-amino-3-fluorobenzonitrilo (9,8 g, 50%) como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 4,47 (2H, s), 6,65-6,71 (1H, m), 7,14-7,20
(2H, m).

Se bromó-desaminó 2-amino-3-fluorobenzonitrilo (9,8 g, 71,9 mmol) como se describe en el Ejemplo 51, obteniéndose 2-bromo-3-fluorobenzonitrilo como un sólido marrón claro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,62-7,68 (1H, m), 7,74-7,85 (1H, ddd, J 9, 9 y 1), 7,74-7,85 (1H, ddd, J 8, 1 y 1).

Se acopló 2-bromo-3-fluorobenzonitrilo (2,50 g, 12,5 mmol) a 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano como se ha descrito en el Ejemplo 51, obteniéndose 6,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo como un sólido negro: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,40-7,44 (1H, m), 7,47-7,52 (1H, m), 7,59-7,67 (2H, m), 8,37-8,44 (2H, m).

Se redujo 6,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo (3,25 g, 12,5 mmol) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51, obteniéndose 5'-amino-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo como un aceite castaño oscuro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,74 (2H, s), 6,68 (1H, m), 6,73-6,77 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J 9 y 9), 9,37-9,49 (2H, m), 7,56-7,65 (1H, m).

Se bromó-desaminó 5'-amino-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo como se describe en el Ejemplo 51, obteniéndose 5'-bromo-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido de color canela pálido: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,13 (1H, dd, J 9 y 9), 7,37-7,49 (2H, ddd, J 9, 9 y 1), 7,57-7,62 (4H, m).

Se convirtió 5'-bromo-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo en 6,2'-difluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Resultó un aceite de color castaño que cristalizó en reposo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,34 (12H, s), 7,21 (1H, dd, J 8 y 2), 7,38-7,51 (2H, m), 7,57-7,59 (1H, m), 7,85 (1H, dd, J 8 y 2), 7,90-7,94 (1H, m).

Se acopló 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con 6,2'-difluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 6,2'-difluoro-5'-(7-trifluoro-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,29 (1H, d, J 7), 7,44-7,71 (6H, m), 8,11 (1H, s), 9,00 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 401 (M^{+}+H).

Ejemplo 53 5,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

Se acopló 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo con 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano como se describe en el Ejemplo 51, obteniéndose 5,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo como un sólido negro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,25-7,33 (2H, m), 7,40-7,44 (2H, m), 7,86 (1H, dd, J 9 y 6), 8,35-8,42 (2H, m).

Se redujo 5,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo usando el protocolo descrito en el Ejemplo 51, obteniéndose 5'-amino-5,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,68 (2H, s), 6,67-6,76 (2H, m), 7,02 (1H, dd, J 9 y 9), 7,12-7,27 (2H, m), 7,78 (1H, dd, J 9 y 6).

Se bromó-desaminó 5'-amino-5,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 51, obteniéndose 5'-bromo-5,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido marrón pálido: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,13 (1H, dd, J 9 y 9), 7,19-7,23 (2H, m), 7,52-7,60 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J 8 y 5).

Se convirtió 5'-bromo-5,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo en 5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-5,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 51. Resultó un aceite castaño que cristalizó en reposo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,03 (6H, s), 3,77 (4H, s), 7,15-7,24 (3H, m), 7,77 (1H, dd, J 9 y 6), 7,83 (1H, dd, J 8 y 2), 7,87-7,91 (1H, m).

Se acopló 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con 5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-5,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 5,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimi-
dazo-[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,25-7,31 (2H, m), 7,74-7,50 (1H, m), 7,67 (1H, ddd, J 9, 5 y 2), 7,67 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,88 (1H, dd, J 9 y 6), 8,11 (1H, s), 9,05 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 401 (M^{+}+H).

Ejemplo 54 4,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

Se acopló 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo con 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano como se describe en el Ejemplo 51, obteniéndose 4,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo como un sólido negro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,38-7,56 (4H, m), 8,33-8,40 (2H, m).

Se redujo 4,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51, obteniéndose 5'-amino-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,66 (2H, s), 6,66-6,70 (1H, m), 6,71-6,74 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J 9 y 9), 7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,49 (1H, m). Se bromó-desaminó 5'-amino-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51, obteniéndose 5'-bromo-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido castaño pálido: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,11 (1H, dd, J 9 y 9), 7,37-7,58
(5H, m).

Se convirtió 5'-bromo-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo en 5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51. Resultó un aceite marrón que cristalizó en reposo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,03 (6H, s), 3,76 (4H, s), 7,20 (1H, dd, J 10 y 8), 7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J 8 y 2), 7,85-7,90 (1H, m).

Se acopló 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con 5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 4,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,29 (1H, d, J 7), 7,42-7,48 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J 8 y 3), 7,61-7,66 (3H, m), 8,10 (1H, s), 9,02 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 401 (M^{+}+H).

Ejemplo 55 2',6'-difluoro-3'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

Una mezcla de 2-bromobenzonitrilo (20 g, 110 mmol), bis(pinacolato)diboro (30,4 g, 120 mmol) y acetato potásico (32,4 g, 330 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) y dimetilsulfóxido (20 ml) se desgaseó con nitrógeno durante 30 min. Se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(II) diclorometano (2,00 g, 2,73 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre dietil éter y solución 2N de hidróxido sódico. Se descartó la capa orgánica, la fase acuosa se enfrió a 0ºC y se ajustó el pH a 7 añadiendo ácido clorhídrico al 36%. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se dejó secar al aire, obteniéndose 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (19 g, 76%) como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,39 (12H, s), 7,52-7,57 (2H, m), 7,68-7,71 (1H, m), 7,87-7,89 (1H, m).

Se acopló 2-bromo-1,3,difluorobenceno (3,0 g, 15,5 mmol) a 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (4,63 g, 20,2 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 51. El sólido negro resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano en gradiente de acetato de etilo (10-15%). La trituración con isohexano (20 ml) dió 2',6'-difluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido amarillo pálido (3,34 g, 100%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,06 (2H, dd, J 8 y 7), 7,38-7,44 (1H, m), 7,47-7,56 (2H, m), 7,61-7,72 (1H, m), 7,82 (1H, dd, J 8 y 1).

Se litió 2',6'-difluorobifenil-2-carbonitrilo y se hizo reaccionar con borato de trimetilo como se describe en el Ejemplo 31, obteniéndose ácido 2'-ciano-2,6-difluoro-bifenil-3-borónico como un sólido cristalino blanco.

Se acoplaron 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina y ácido 2'-ciano-2,6-difluorobifenil-3-borónico usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 2',6'-difluoro-3'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,30-7,34 (2H, m), 7,59-7,68 (3H, m), 7,75-7,79 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J 7 y 1), 8,13 (1H, s), 8,78 (1H, dd, J 7 y 4).

Ejemplo 56 3-[4-fluoro-3-(pirazin-2-il)fenil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

A una mezcla desgaseada de 2-cloropirazina (1,01 g, 8 mmol), 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (2,36 g, 8,84 mmol) y fosfato potásico (6,3 g, 30 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ii) diclorometano (0,11 g) y la mezcla se agitó durante 15 h a 90ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (100 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (4 x 50 ml). La combinación de fases orgánicas se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. La purificación sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano al 50% en isohexiano, luego en acetato de etilo, dió 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)pirazina: m/z (ES^{+}) 220 (M^{+}+H).

A una solución de 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)pirazina (0,72 g, 3,3 mmol) en etanol (20 ml) se añadió cloruro estannoso (2,8 g) y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido amónico al 25% (25 ml) y la mezcla se evaporó a sequedad. El sólido residual se calentó con acetato de etilo a ebullición y se filtró estando caliente. El filtrado se evaporó a presión reducida, obteniéndose 4-fluoro-3-(pirazin-2-il)-fenilamina: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 9,09 (1H, dd, J 2 y 1,5), 8,66 (1H, m), 8,51 (1H, d, J 2), 7,31 (1H, dd, J 6 y 3), 7,02 (1H, dd, J 11 y 9), 6,74 (1H, m), 3,60 (2H, anc).

Una solución de 4-fluoro-3-(pirazin-2-il)-fenilamina (989 mg) en acetonitrilo (5 ml) se añadió a gotas a una mezcla hecha previamente de bromuro de cobre (II) (800 mg) y nitrito de t-butilo (0,66 ml) en acetonitrilo (10 ml) a 4ºC. Se quitó luego el baño de enfriamiento, se dejó calentar a temperatura ambiente la mezcla y se agitó ésta durante 3,5 h más. La mezcla de reacción se diluyó luego con diclorometano (20 ml) se aplicó a un lecho de gel de sílice y se eluyó con diclorometano/metanol/amoniaco (98:2:0,2). El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2% de metanol en diclorometano, obteniéndose 2-(5-bromo-2-fluorofenil)pirazina; m/z (ES^{+}) 253, 255 (M^{+}+H).

Se acopló 2-(5-bromo-2-fluorofenil)pirazina con 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina por el método del Ejemplo 32. Mediante purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 4% de metanol, seguida de cristalización en tolueno caliente, se obtuvo 3-[4-fluoro-3-(pirazin-2-il)fenil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 9,31 (1H, d, J 7), 9,14 (1H, m), 8,85 (1H, dd, J 2 y 1,5), 8,73 (1H, d, J 2), 8,32 (1H, s), 8,27 (1H, dd, J 7 y 2), 7,96 (1H, m), 7,68 (1H, dd, J 11 y 9), 7,54 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 360 (M^{+}+H).

Ejemplo 57 3-[4-fluoro-3-(pirimidin-2-il)fenil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se acopló 2-bromopirimidina con 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano por el método del Ejemplo 56, obteniéndose, después de cristalización en diclorometano/isohexano, 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)pirimidina: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 9,09 (1H, dd, J 7 y 3), 8,93 (2H, d, J 5), 8,35 (1H, m), 7,36 (2H, m).

A una solución de 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)pirazina (1,24 g) en etanol (75 ml) y acetato de etilo (15 ml) se añadió óxido de platino(IV) (120 mg) y la mezcla se sacudió en un aparato de hidrogenación de Parr bajo atmósfera de hidrógeno (2,8 kg/cm^{2}) durante 30 min. Por filtración y evaporación del filtrado se obtuvo 4-fluoro-3-(pirimidin-2-il)fenilamina como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 8,86 (2H, d, J 5), 7,37 (1H, dd, J 6 y 3), 7,24 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J 11 y 9), 6,75 (1H, m), 3,65 (2H, anc).

Por el método del Ejemplo 56, se convirtió 4-fluoro-3-(pirimidin-2-il)fenilamina en 2-(5-bromo-2-fluorofenil)pirimidina; m/z (ES^{+}) 253, 255 (M^{+}+H).

Se acopló 3-(5-bromo-2-fluorofenil)pirazina a 3-tributilestannil-7- trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina por el método del Ejemplo 32. Por purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 4% de metanol, y seguidamente, cristalización en metanol caliente, se obtuvo 3-[4-fluoro-3-(pirimidin-2-il)fenil-7-trifluoromettiolimidazo[1,2-a]pirimidina: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 9,28 (1H, d, J 7), 9,00 (2H, d, J 5), 8,32 (1H, dd, J 5 y 2), 8,31 (1H, s), 7,95 (1H, m), 7,62 (1H, dd, J 9 y 2), 7,56 (2H, m).

Ejemplo 58 3-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]piridin-2-carbonitrilo

Se acopló 3-bromo-2-cianopiridina con 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano por el método del Ejemplo 56, obteniéndose, después de cristalización en acetato de etilo/dietil éter, 3-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridin-2-carbonitrilo; m/z (ES^{+}) 244.

Por el método del Ejemplo 1, se redujo 3-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridin-2-carbonitrilo con cloruro de estaño(II), obteniéndose 3-(5-amino-2-fluorofenil)piridina-2-carbonitrilo que, a su vez, se convirtió en 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridin-2-carbonitrilo. La cristalización en tolueno/isohexano dió unas agujas blancuzcas: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 8,77 (1H, dd, J 5 y 2), 7,83 (1H, t, J 2,5), 7,59 (3H, m), 7,16 (1H, t, J 9); m/z (ES^{+}) 277, 279.

Se acopló 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridin-2-carbonitrilo a 3-tributil-estannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina por el método del Ejemplo 32. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 4% de metanol, seguida de cristalización en tolueno caliente, dió 3-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-fenil]piridin-2-carbonitrilo: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 9,39 (1H, d, J 7), 8,87 (1H, dd, J 5 y 1,5), 8,33 (1H, s), 8,30 (1H, dd, J 8 y 1), 8,09 (1H, dd, J 7 y 2), 8,00-8,03 (1H, m), 7,94 (1H, dd, J 8 y 5), 7,72 (1H, dd, J 10 y 9), 7,54 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 384.

Ejemplo 59 3-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Por el método del Ejemplo 56, se acopló 2-bromo-5-fluoropiridina con 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano, obteniéndose, después de cristalización en isohexano, 5-fluoro-2-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina; m/z (ES^{+}) 237.

Por el método del Ejemplo 57, se hidrogenó sobre platino 5-fluoro-2-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina, obteniéndose 4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil-amina; m/z (ES^{+}) 207.

Se disolvió 4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenilamina (1,2 g) en 1,4-dioxano (4 ml) y ácido bromhídrico acuoso al 48% (30 ml). La solución se enfrió a 0ºC. Se añadió a gotas, mientras que se agitaba para mantener una temperatura interna por debajo de 4ºC, una solución de nitrito sódico (478 mg) en agua (6 ml). La mezcla se envejeció luego durante 1 h por debajo de 4ºC. Se añadió luego lentamente, para que la temperatura fuera inferior a 5ºC, una solución de bromuro de cobre (I) (2,58 g) en ácido bromhídrico acuoso al 48% (10 ml). La mezcla resultante se agitó luego a 5-10ºC durante 1 h y durante 30 min a temperatura ambiente; luego se calentó a 50ºC durante 30 min. La mezcla se enfrió luego a 4ºC y se basificó añadiendo solución acuosa 4N de hidróxido sódico (106 ml) y seguidamente hidróxido amónico acuoso al 30% (40 ml). La mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorome-
tano que contenía 30% de isohexano, obteniéndose 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-5-fluoropiridina: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 8,74 (1H, dd, J 2 y 1), 8,05 (1H, dd, J 7 y 3), 7,90 (2H, m), 7,69 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J 11 y 9); m/z (ES^{+}) 270, 272.

A 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-5-fluoropiridina (0,94 g, 3,48 mmol) y bis(glicolato de neopentilo)diborano (0,943 g) en 1,4-dioxano (12 ml) y dimetilsulfóxido (1,5 ml)m se añadió acetato potásico (0,725 g) y aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (100 mg). La mezcla se desgaseó con nitrógeno y luego se agitó a 85ºC durante 15 h. Al enfriar a temperatura ambiente, se añadió hidróxido sódico acuoso 1N (32 ml) y la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió dietil éter y la fase acuosa se separó y se lavó con dietil éter. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y la combinación de las fases orgánicas se filtró y luego se acidificó a pH 5 añadiendo ácido clorhídrico acuoso 2N (18 ml). El sólido blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío, obteniéndose ácido 4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenilborónico: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 8,73 (1H, dd, J 2 y 1), 8,33 (1H, dd, J 9 y 2), 8,17 (2H, s), 7,87 (3H, m), 7,31 (1H, dd, J 12 y 8).

Se acopló el ácido 4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenilborónico con 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina por el método del Ejemplo 1. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano que contenía 3,5% de metanol y, seguidamente, cristalización en metanol caliente, dieron 3-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo-[1,2-a]pirimidina: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 9,28 (1H, d, J 7), 8,76 (1H, d, J 3), 8,30 (1H, s), 8,20 (1H, dd, J 7 y 2), 7,88 (3H, m), 7,62 (1H, dd, J 11 y 9), 7,53 (1H, d, J 7).

Ejemplo 60 7-(1,1-difluoroetil)-3-[4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidina

Se convirtió 3-bromo-7-(1,1-difluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidina en 7-(1,1-difluoroetil)-3-tributilestannilimidazo[1,2-a]pirimidina siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 32; m/z (ES^{+}) 470, 472, 474 (M^{+}+H).

Se hizo reaccionar 7-(1,1-difluoroetil)-3-tributilestannilimidazo[1,2-a]-pirimidina con 4-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, obteniéndose 7-(1,1-difluoroetil)-3-[4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,16 (1H, t, J 19), 7,31 (1H, d, J 7), 7,43 (1H, dd, J 10 y 8), 7,54 (2H, dd, J 6 y 1), 7,57-7,66 (2H, m), 8,00 (1H, s), 8,67 (1H, d, J 7), 8,74 (2H, d, J 6); m/z (ES^{+}) 355 (M ^{+}+H).

Ejemplo 61 7-(1,1-difluoroetil)-3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidina

Se hizo reaccionar 7-(1,1-difluoroetil)-3-tributilestannilimidazo[1,2-a]-pirimidina con 3-(3-bromo-2,6-difluorofenil)piridina siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, obteniéndose 7-(1,1-difluoroetil)-3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,16 (1H, t, J 19), 7,22-7,78 (1H, m), 7,31 (1H, d, J 7), 7,59 (1H, ddd, J 8, 3 y 1), 7,52-7,59 (1H, m), 7,85 (1H, dd, J 8 y 1), 8,03 (1H, s), 8,39 (1H, dd, J 7 y 3), 8,69 (1H, d, J 5 y 3), 8,78 (1H, s); m/z (ES^{+}) 373 (M^{+}+H).

Ejemplo 62 3-[4-metil-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se desgaseó con una corriente de N_{2} durante 10 min una mezcla de 2-bromo-4-nitrotolueno (3 g, 13,0 mmol) y éster cíclico de 1,3-propanodiol del ácido piridin-3-borónico (2,72 g, 16,7 mmol) en EtOH (30 ml) y tolueno (30 ml) junto con una solución 2N de Na_{2}CO_{3} (13,9 ml). Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,3 g, 0,26 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes orgánicos y se añadió agua (100 ml). Los componentes orgánicos se extrajeron con EtOAc (200 ml) y luego se lavaron con salmuera (75 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida mientras que se cargaron sobre sílice en seco. El residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando dietil éter al 60% en hexano como diluyente, obteniéndose 3-(2-metil-5-nitrofenil)piridina (2,87 g, 99%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,38 (3H, s), 7,36-7,50 (2H, m), 7,67 (1H, dt, J 7,9 y 1,9), 8,10 (1H, d, J 2,4), 8,61 (1H, d, J 1,8), 8,67 (1H, dd, J 4,8 y 1,5).

Se añadió en porciones, a lo largo de 5 min, cloruro de estaño(II) (11,86 g, 62,6 mmol) a una mezcla en agitación de 3-(2-metil-5-nitrofenil)piridina (2,86 g, 15,0 mmol) en etanol (100 ml) y 1,4-dioxano (100 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó luego durante la noche, calentándose lentamente a temperatura ambiente, y luego se concentró a presión reducida. Se añadió solución acuosa al 20% de amoniaco (200 ml) y etanol (300 ml) y la mezcla se concentró nuevamente a presión reducida. Se añadio acetato de etilo (300 ml) y la mezcla se calentó a reflujo, los sólidos se eliminaron por filtración y el proceso se repitió dos veces más. La combinación de filtrados orgánicos se concentró a presión reducida y el residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, utilizando metanol al 3% en diclorometano como eluyente, obteniéndose 4-metil-3-(piridin-3il)fenilamina (1,22 g, 44%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,15 (3H, s), 6,56 (1H, d, J 2,4), 6,65 (1H, dd, J 8,0 y 2,4), 7,07 (1H, d, J 8,1), 7,31 (1H, dd, J 7,8 y 4,7), 7,62 (1H, dt, J 7,8 y 2,0), 8,53-8,60 (2H, m); m/z (ES^{+}) 185 (M^{+}+H).

Se añadió a gotas nitrito de t-butilo (1,97 ml, 16,5 mmol) a una mezcla en agitación de la anilina anterior (1,22 g, 6,6 mmol) y bromuro de cobre(II) (1,63 g, 7,3 mmol) en MeCN (150 ml) y diclorometano (30 ml) a -10ºC. Terminada la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida mientras que se cargaba sobre sílice en seco y el residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando como eluyente MeOH al 2,5% en diclorometano. La combinación de las fracciones se lavó con solución acusa al 10% de amoniaco (2 x 100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró, obteniéndose 3-(5-bromo-2-metilfenil)piridina (0,87 g, 53%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,20 (3H, s), 7,12-7,68 (5H, m), 8,52-8,70 (2H, m); m/z (ES^{+}) 247, 249 (1:1) (M^{+}).

Se desgaseó con corriente de N_{2} durante 10 min una mezcla de 3-(5-bromo-2-metilfenil)piridina (0,87 g, 3,5 mmol), bis(glicolato de neopentilo)diborano (0,79 g, 3,5 mmol), KOAc (1,03 g, 10,5 mmol) y Pd(dppf)Cl_{2} (143 mg, 5% en moles) en 1,4-dioxano (30 ml) y la mezcla se calentó luego a 110ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua (100 ml), luego se sometió a extracción con dietil éter (2 x 75 ml). Los extractos etéreos se sometieron a extracción con NaOH 4N (3 x 50 ml). La combinación de estos extractos básicos se neutralizó con HCl conc. y se sometió a retroextracción con diclorometano (3 x 100 ml). La combinación de los filtrados orgánicos se lavó con salmuera (50 ml) y se secó (MgSO_{4}), obteniéndose 3-[5-(5.5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-.metil-fenil]piridina (469 mg, 48%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,04 (6H, s), 2,28 (3H, s), 3,77 (4H, s), 7,28-7,40 (2H, m), 7,63-7,80 (3H, m), 8,53-8,65 (2H, m).

Una mezcla de 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (222 mg, 0,84 mmol), el éster boronato anterior (469 mg, 1,67 mmol) y K_{3}PO_{4} (769 mg, 3,34 mmol) en N,N-dimetilacetamida (5 ml) se desgaseó con una corriente de N_{2} durante 5 min y luego se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (96 mg, 10% en moles) y la mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 4 h. Se añadió EtOAc (100 ml) y la mezcla se lavó con agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida mientras que se cargaba en seco sobre sílice. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando como eluyente EtOAc al 70% en hexanos que contenían 1% de Et_{3}N y 1% de MeOH. El material resultante se recibió en MeOH, se vertió en un cartucho de resina de intercambio catiónico fuerte y se eluyó con metanol. El producto se eluyó luego con NH_{3} 2,0M en MeOH y se evaporó mientras que se cargaba en seco sobre sílice. La posterior puriificación por cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente EtOAc al 60% en diclorometano, dió 3-[4-metil-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluoro-metilimidazo[1,2-a]pirimidina (83 mg, 28%): \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 2,35 (3H, s), 7,45-7,60 (3H, m), 7,65 (1H, d, J 1,9), 7,72 (1H, dd, J 7,9 y 1,9), 7,93 (1H, dt, J 7,8 y 1,9), 8,30 (1H, s), 8,60-8,66 (1H, m), 8,70 (1H, s), 9,35 (1H, d, J 7,2); m/z (ES^{+}) 354 (M^{+}+H).

Ejemplo 63 3-[4-cloro-3-(piridin-3-il)fenil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se hizo reaccionar 3-bromo-4-cloronitrobenceno (5,17 g, 21,9 mmol) con éster cíclico de 1,3-propanodiol del ácido piridin-3-borónico (4,27 g, 26,2 mmol) durante 24 h, como se describe en el Ejemplo 62. El residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con dietil éter al 50% en diclorometano, y se obtuvo 3-(2-cloro-5-nitrofenil)piridina (3,53 g, 69%): \delta_{H} (360 mHz, CDCl_{3}) 7,42-7,48 (1H, m), 7,70 (1H, d, J 8,7), 7,81 (1H, dt, J 8,0 y 1,8), 8,17-8,27 (2H, m) 8,68-8,77 (2H, m).

Se hizo reaccionar cloruro de estaño(II) (11,87 g, 62,6 mmol) con 3-(2-cloro-5-nitrofenil)piridina (3,53 g, 15,1 mmol) como se describe en el Ejemplo 62, obteniéndose 4-cloro-3-(piridin-3-il)fenilamina (2,69 g, 87%), que se usó sin purificación sobre sílice: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 6,65-6,70 (2H, m), 7,26 (1H, dt, J 8,5 y 1,1), 7,33 (1H, dd, J 7,8 y 4,8), 7,77 (1H, dt, J 7,8 y 1,9), 8,59 (1H, dd, J 4,8 y 1,6), 8,66 (1H, d, J 1,8); m/z (ES^{+}) 205, 207 (3:1) (M^{+}+H).

Se hizo reaccionar como se describe en el Ejemplo 62, nitrito de t-butilo (3,9 ml, 32,9 mml), la anilina anterior (2,69 g, 13,2 mmol) y bromuro de cobre(II) (3,23 g, 14,5 mmol), obteniéndose 3-(5-bromo-2-clorofenil)piridina (1,60 g, 45%) después de cromatografiar sobre sílice eluyendo con diclorometano: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,30-7,50 (4H, m), 7,77 (1H, dt, J 7,9 y 1,9), 8,60-8,70 (2H, m); m/z (ES^{+}) 268, 270 (1:1) (M^{+}).

Se hizo reaccionar 3-(5-bromo-2-clorofenil)piridina (600 mg, 2,3 mmol) con bis(glicolato de neopentil)diborano (562 mg, 2,49 mmol) como se describe en el Ejemplo 62, obteniéndose 3-[2-cloro-5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)fenil]piridina (830 mg, 99%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,02 (6H, s), 3,79 (4H, s), 7,30-7,43 (2H, m), 7,48 (1H, d, J 7,8), 7,70-7,87 (2H, m), 8,56-8,63 (1H, m), 8,69 (1H, d, J 1,8); m/z (ES^{+}) 302, 304 (3:1) (M^{+}+H).

Se hizo reaccionar 3-bromo-7-trifluorometilimdazo[1,2-a]pirimidina (176 mg, 0,66 mmol) con el éter borato anterior (400 mg, 1,32 mmol) a 65ºC durante 1 h como se ha descrito en el Ejemplo 62, obteniéndose 3-[4-cloro-3-(piridin-3-il)fenil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (125 mg, 50%): \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 7,52 (1H, d, J 7,1), 7,54-7,60 (1H, m), 7,76-7,84 (2H, m), 7,90 (1H, d, J 1,8), 8,02 (1H, dt, J 7,8 y 2,0), 8,36 (1H, s), 8,66 (1H, dd, J 4,8 y 1,6), 8,78 (1H, d, J 1,8), 9,39 (1H, d, J 7,0); m/z (ES^{+}) 375, 377 (3:1) (M^{+}+H).

Ejemplo 64 3-[4-metoxi-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se hizo reaccionar 2-bromo-4-nitroanisol (3,0g, 12,9 mmol) con éster cíclico de 1,3-propanodiol del ácido piridin-3-borónico (2,53 g, 15,5 mmol) a lo largo de 8 h, como se ha descrito en el Ejemplo 62. El residuo resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando como eluyente dietil éter al 60-70% en diclorometano, obteniéndose 3-(2-metoxi-5-nitrofenil)piridina (2,26 g, 85%); \delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 3,94 (3H, s), 7,39 (1H, d, J 9,2), 7,50 (1H, dd, J 7,9 y 4,8), 7,97 (1H, dt, J 8,0 y 1,9), 8,19 (1H, d, J 2,8), 8,33 (1H, dd, J 9,2 y 2,8), 8,57-8,64 (1H, m), 8,74 (1H, d, J 1,9).

Se hizo reaccionar cloruro estannoso (8,32 g, 43,9 mmol) con 3-(2-metoxi-5-nitrofenil)piridina (2,26 g, 11,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 62, obteniéndose, después de purificación por cromatografía en columna sobre sílice usando como eluyente MeOH al 2,5% en diclorometano, 4-metoxi-3-(piridin-3-il)fenilamina (0,93 g, 42%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,73 (3H, s), 6,67-6,76 (2H, m),6,84 (1H, d, J 8,5), 7,30 (1H, dd, J 8,5 y 4,7), 7,84 (1H, dt, J 7,9 y 1,9), 8,50-8,58 (1H, m), 8,74 (1H, d, J 2,0); m/z (ES^{+})201 (M^{+}+H).

Se hizo que reaccionaran nitrito de t-butilo (1,38 ml, 11,6 mmol), la anilina anterior (0,93 g, 4,65 mmol) y bromuro de cobre(II) (1,14 g, 5,1 mmol) como se describe en el Ejemplo 62, obteniéndose 3-(5-bromo-2- metoxifenil)piridina (630 mg, 52%) después de cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 2,5% en diclorometano: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,80 (1H, s), 6,88 (1H, d, J 8,7), 7,29-7,50 (3H, m), 7,70-7,87 (1H, m), 8,50-8,80 (2H, m); m/z (ES^{+}) 263, 265 (1:1) (M^{+}).

Se hizo reaccionar 3-(5-bromo-2-metoxifenil)piridina (630 mg, 2,4 mmol) con bis(glicolato de neopentilo)diborano (541 mg, 2,39 mmol) como se describe en el Ejemplo 62, obteniéndose 3-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-metoxifenil]piridina (932 mg, 99%): \delta_{H} (400 MHz, CDCL_{3}) 1.,02 (6H, s), 3,70 (4H, s), 3,76 (3H, s), 6,98 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,28-7,37 (1H, m), 7,72-7,90 (3H, m), 8,52 (1H, dd, J 4,4 y 1,4), 8,78 (1H, d, J 1,5); m/z (ES^{+}) 297
(M^{+}+H).

Se hizo reaccionar a 65ºC, durante 80 min, 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (224 mg, 0,84 mmol) y el anterior éster boronato (500 mg, 1,69 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 62, obteniéndose 3-[4-metoxi-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina (120 mg, 38%): \delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 3,90 (3H, s), 7,39 (1H, d, J 8,5), 7,44-7,50 (2H, m), 7,72-7,81 (2H, m), 8,01 (1H, dt, J 8,0 y 1,9), 8,26 (1H, s), 8,55 (1H, dd, J 4,8 y 1,5), 8,85-8,92 (1H, m), 9,31 (1H, d, J 7,1); m/z (ES^{+}) 370 (M^{+}+H).

Ejemplo 65 2-[3-(2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo [1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol

Una mezcla de 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol (256 mg, 1,0 mmol) y ácido 2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)bencenoboróico (352 mg, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) y carbonato sódico (1,25 ml de una solución 2M en agua, 2,5 mmol) se desgaseó con nitrógeno durante 10 min. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (58 mg, 0,05 mmol) y esta mezcla se calentó a 65ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La puriificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano (que contenía 1% de amoniaco conc.) en gradiente de metanol (1-5%) dió 2-[3-(2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol como un aceite de color amarillo pálido que solidificó en reposo (200 mg, 44%). Sal bis-hidrocloruro (de acetato de etilo/etanol): \delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 1,56 (6H, s), 7,62 (1H, t, J 9), 7,79-7,84 (1H, m), 7,86 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,32 (1H, d, J 8), 8,54 (1H, s), 8,80 (1H, d, J 5), 8,98 (1H, s), 9,27 (1H, dd, J 7 y 3).

Ejemplo 66 1-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]etanona

Se acopló 3-bromo-7-(1,1-dimetoxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina con ácido 4-fluoro-3-(piridin-3-il)benzoborónico como se describe en el Ejemplo 65, obteniéndose 7-(1,1-dimetoxietil)-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina como una espuma naranja. Ésta se disolvió en ácido clorhídrico 2,5N y se agitó a 50ºC durante 15 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutralizó añadiendo hidrogenocarbonato sódico sólido y el sólido resultante se recogió por filtración. El sólido se disolvió en diclorometano/metanol (1:1) y se preadsorbió sobre sílice. Por cromatografía rápida en columna eluyendo con diclorometano que contenía 1% de amoniaco y 5% de metanol se obtuvo la 1-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]etanona como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 2,71 (3H, s), 7,54-7,63 (3H, m), 7,84-7,88 (1H, m), 8,01 (1H, dd, J 8 y 2), 8,10-8,13 (1H, m), 8,34 (1H, s), 8,66 (1H, dd, J 5 y 2), 8,90 (1H, s), 9,24 (1H, d, J 7).

Ejemplo 67 3'-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo

Una mezcla de 2,6-difluorobromobenceno (125,5 g, 650 mmol) en ácido sulfúrico del 98% (250 ml) se enfrió en baño de hielo-agua y luego se trató con una mezcla 1:1 de ácido sulfúrico del 98% y ácido nítrico fumante (100 ml) que se añadió a una velocidad tal que la temperatura interna nunca excediera de 35ºC. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se vertió en hielo. La mezcla se diluyó con agua (volumen final 5 l), el sólido resultante se recogió por filtración y luego se secó en vacío sobre pentóxido de fósforo, obteniéndose 2-bromo-1,3-difluoro-4-nitrobenceno como un sólido de color crema (145 g, 94%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,10-7,15 (1H, m), 8,09-8,16 (1H, m).

Se calentó a 40ºC una mezcla de 2-bromo-1,3-difluoro-4-nitrobenceno (30 g, 130 mmol) y cloruro de estaño(II) dihidratado en ácido clorhídrico del 36% (150 ml). Se añadió lentamente dietil éter (20 ml) para disolver. Una vez en solución, la reacción transcurrió rápidamente y el éter se eliminó por ebullición. Después de calentar a 60ºC durante 1 h, se enfrió la mezcla de reacción y luego se vertió en agua-hielo (1,5 l). Se basificó la solución (pH 13) con hidróxido sódico acuoso al 30% manteniendo la temperatura interna por debajo de 20ºC. La suspensión de color gris resultante se agitó con cloroformo (2 x 500 ml), se combinaron los extractos orgánicos y la combinación se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro que contenía 2 g de carbón vegetal decolorante, se filtró y se evaporó a sequedad. La trituración con isohexano dió 3-bromo-2,4-difluorofenilamina como un sólido de color de ante (23 g, 85%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,51 (2H, anc), 6,65-6,70 (1H, m), 6,75-6,80 (1H, m).

Se convirtió 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo en 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 55, obteniéndose un sólido de color pajizo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,38 (12H, s), 7,27 (1H, ddd, J 8, 8 y 2), 7,39 (1H, dd, J 9 y 2), 7,90 (1H, dd, J 8 y 6).

Una solución de 3-bromo-2,4-difluorofenilamina (5,2 g, 25 mmol) y 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (7,10 g, 28,8 mmol) en tetrahidrofurano (95 ml) y agua (5 ml) se trató con fluoruro potásico (4,8 g, 82,5 mmol) y esta mezcla se desgaseó con nitrógeno durante 10 min antes de añadir tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (460 mg, 0,5 mmol) y tri-t-butilfosfina (2,5 ml de una solución 0,2M en 1,4-dioxano, 0,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó luego a 50ºC durante 2 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en solución 0,5N de hidróxido sódico enfriada con hielo (750 ml), se agitó durante 10 min y el sólido se recogió por filtración. Éste se trituró con agua y se secó, obteniéndose 3'-amino-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo como un polvo gris (6,6 g), que se usó sin purificarlo más: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,74 (2H, anc), 6,79-6,89 (2H, m), 7,36-7,42 (1H, m), 7,45-7,51 (2H, m).

3'-amino-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo se bromó-desaminó como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 3'-bromo-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido de color naranja: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 6,97-7,03 (1H, m), 7,39-7,54 (3H, m), 7,62-7,68 (1H, m).

Se hizo reaccionar 3'-bromo-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo con bis(pinacolato)diboro como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 3'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido de color de ante: m/z (ES^{+}) 360 (M^{+}+H).

Se acopló 2-(3-bromomidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol con 3'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 65, obteniéndose 3'-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 1,51 (6H, s), 7,42 (1H, d, J 7), 7,54-7,58 (1H, m), 7,80-7,85 (1H, m), 7,89-7,96 (3H, m), 8,14 (1H, dd, J 9 y 2), 8,78 (1H, dd, J 7 y 3).

Ejemplo 68 2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-1,2-diol

Una solución fría (-10ºC) de metil isopropenil cetona (42 g, 500 mmol) en acetona (200 ml) se trató simultáneamente, pero independientemente (no premezcladas), con soluciones de peróxido de hidrógeno (27,5% en peso en agua, 61,9 g, 500 mmol) e hidróxido sódico acuoso (10 ml, 4N), que se añadieron a gotas a una velocidad tal que la temperatura interna no fuera superior a -5ºC. Finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó a -10ºC durante 12 h. La RMN indicó que la reacción se había realizado en aprox. un 50%, por lo que se añadieron otras porciones de peróxido de hidrógeno (27,5% en peso en agua, 61,9 g) e hidróxido sódico acuoso (10 ml, 4N) y se continuó agitando a -10ºC durante 16 h. Se neutralizó la mezcla de reacción con ácido sulfúrico 4N (20 ml) y luego se añadió a gotas, a lo largo de 15 min, a un matraz que contenía óxido de manganeso(IV) (10 g). Esta mezcla se filtró a través de papel de filtro de microfibras de vidrio (GF/A) y la acetona se eliminó por destilación a presión atmosférica, obteniéndose 1-(2-metiloxiranil)etanona en bruto como líquido incoloro. que se usó sin purificarla más: \delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 1,36 (3H, s), 1,97 (3H, s), 2,91 (1H, d, J 5), 3,12 (1H, d, J 5).

La muestra en bruto de 1-(2-metiloxiranil)etanona preparada antes se diluyó con 300 ml de agua y se trató con ácido perclórico del 70% (10 ml). Esta mezcla se calentó luego a reflujo durante 6 h antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla se filtró para eliminar sólidos negros y el filtrado se neutralizó con hidrogenocarbonato sódico sólido. El filtrado acuoso se saturó luego con cloruro sódico sólido, se filtró (para eliminar el exceso) y se sometió a extracción continua con diclorometano durante 3 días. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía rápida en seco eluyendo con isohexano en gradiente de éter (20-100%), obteniéndose 3,4-dihidroxi-3-metilbutan-2-ona como un aceite amarillo pálido (30 g, 51% en dos etapas): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,29 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,50 (1H, anc), 3,64 (1H, d, J 12), 3,85 (1H, d, J 12), 4,15 (1H, anc).

Se calentó en un aparato Dean-Stark durante 10 h una mezcla de 3,4-dihidroxi-3-metilbutan-2-ona (4,13 g, 35 mmol), acetona (25 ml) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (33 mg, 0,18 mmol) en isohexano (75 ml). El disolvente se eliminó por destilación a presión atmosférica y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con éter al 50% en isohexano dió 1-(2,2,4-trimetil-[1,3]dioxolan-4-il)etanona como un líquido amarillo pálido (5,1 g, 92%): \delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 1,29 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,69 (1H, d, J 9), 4,18 (1H, d, J 9).

1-(2,2,4-trimetil-[1,3]dioxolan-4-il)etanona se convirtió en 3,3-dietoxi-1-(2,2,4-trimetil-[1,3]dioxolan-4-il)propan-1-ona como se describe en el Ejemplo 3, luego se condensó ésta con sulfato de 2-aminoimidazol como en el Ejemplo 2, obteniéndose 7-(2,2,4-trimetil-[1,3]dioxolan-4-il)imidzo[1,2-a]pirimidina como un sólido de color naranja pálido (7,10 g, 96%): \delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 1,31 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,57 (3H, s), 4,05 (1H, d, J 9), 4,49 (1H, d, J 9), 7,27 (1H, d, J 7), 7,71 (1H, d, J 1), 7,92 (1H, d, J 1), 8,98 (1H, d, J7).

Se bromó-desaminó 7-(2,2,4-trimetil-[1,3]dioxolan-4-il)imidazo[1,2-a]-pirimidina como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-bromo-7-(2,2,4-trimetil-[1,3]dioxolan-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 1,31 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,57 (3H, s), 4,06 (1H, d, J 9), 4,47 (1H, d, J 9), 7,40 (1H, d, J 7), 7,88 (1H, s), 8,81 (1H, d, J 7).

Se acopló 3-bromo-7-(2,2,4-trimetil-[1,3]dioxolan-4-il)imidazo[1,2-a]-pirimidina con 3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetra-
metil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)fenil]-piridina como se describe en el Ejemplo 65, obteniéndose 3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-(2,2,4-trimetil-[1,3]dioxolan-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidina como un aceite amarillo: \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 1,33 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,59 (3H, s), 4,08 (1H, d, J 9), 4,49 (1H, d, J 9), 7,31 (1H, d, J 7), 7,54-7,59 (2H, m), 7,77-7,81 (1H, m), 7,94 (1H, dd, J 7 y 2), 8,01 (1H, s), 8,09-8,12 (1H, m), 8,65 (1H, dd, J 5 y 2), 8,89 (1H, s), 9,08 (1H, d, J 7).

Se agitó 3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-(2,2,4-trimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidina (1,00 g, 2,47 mmol) durante 10 min a 70ºC en ácido clorhídrico 2N (20 ml). Se dejó enfriar la mezcla de reacción y luego se cargó en un cartucho de una resina de intercambio catiónico fuerte Las impurezas no básicas se eliminaron por elución con metanol. La elución con amoniaco al 10% en metanol dio 2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-1,2-diol como un aceite (450 mg) que solidificó en reposo. Sal bis-hidrocloruro (en acetato de etilo/etanol): \delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 1,50 (3H, s), 3,67 (2H, m), 7,74 (1H, dd, J 11 y 8), 7,89 (3H, m), 8,13 (1H, dd, J 7 y 2), 8,51 (1H, d, J 8), 8,58 (1H, s), 8,85 (1H, dd, J 5 y 1), 9,12 (1H, s), 9,40 (1H, d, J 7).

Ejemplo 69 3-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]tiofen-2-carbonitrilo

Se acopló 3-bromotiofen-2-carbonitrilo con 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano usando las condiciones descritas en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-(2-fluoro-5-nitrofenil)tiofen-2-carbonitrilo como un sólido blancuzco. Éste se redujo, a su vez, en las condiciones descritas en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-(5-amino-2-fluorofenil)tiofen-2-carbonitrilo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,67 (2H, s), 6,68-6,72 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J 6 y 3), 7,00 (1H, dd, J 9 y 1), 7,30 (1H, dd, J 5 y 2), 7,60 (1H, d, J 5).

Se bromó-desaminó 3-(5-amino-2-fluorofenil)tiofen-2-carbonitrilo por el método del Ejemplo 32, obteniéndose 3-(5-bromo-2-fluorofenil)tiofen-2-carbonitrilo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,08-7,18 (1H, m), 7,27-7,44 (1H, m), 7,51-7,56 (1H, m), 7,61-7,74 (2H, m).

Se hizo reaccionar 3-(5-bromo-2-fluorofenil)tiofen-2-carbonitrilo como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]tiofen-2-carbonitrilo como un sólido de color de ante: m/z (ES^{+}) 330 (M^{+}+H).

Se acopló, como se describe en el Ejemplo 65, 3-bromo-7-trifluoro-metilimidazo[1,2-a]pirimidina con 3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxa-borolan-2-il)fenil]tiofen-2-carbonitrilo, obteniéndose 3-[2-fluoro-5-(7-trifluoro-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]tiofen-2-carbonitrilo como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,32 (1H, d, J 7), 7,44-7,47 (2H, m), 7,63-7,66 (1H, m), 7,72 (1H, d, J 5), 7,88 (1H, dd, J 7 y 2), 8,12 (1H, s), 9,09 (1H, d, J 7).

Ejemplo 70 3-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil}tiofen-2-carbonitrilo

Se acopló 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol con 3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]tiofen-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 65, obteniéndose 3-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil}tiofen-2-carbonitrilo como un sólido de color de ante: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,57 (6H, s), 7,10 (1H, d, J 7), 7,41-7,44 (2H, m), 7,60-7,64 (1H, m), 7,71 (1H, d, J 5), 7,84 (1H, dd, J 7 y 2), 7,87 (1H, s), 8,88 (1H, d, J 7).

Ejemplo 71 2-{3-[4-fluoro-3-(1-oxipiridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}-propan-2-ol

Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h una mezcla de 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina (2,52 g, 10,0 mmol) y ácido peracético (3,37 ml de una solución al 36-40% en peso en ácido acético) en tetrahidrofurano y luego se calentó a 50ºC durante 2 h. Se añadió peróxido de hidrógeno (solución acuosa al 35% en peso, 1 ml) y la mezcla se calentó a 50ºC durante una hora más. Se eliminó el disolvente en vacío, el residuo se diluyó con agua y la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. Se añadió hidrogenocarbonato sódico sólido hasta pH 8. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano (que contenía 1% de amoniaco) en gradiente de metanol (2-5%), dió 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridin-1-óxido como un sólido blanco (2,00 g, 75%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,09-7,14 (1H, m), 7,35-7,43 (2H, m), 7,52-7,57 (2H, m), 8,22-8,25 (1H, m), 8,42 (1H, t, J 1).

Se añadió a gotas, a lo largo de 15 min, trifluorometanosulfonato de trietilsililo (4,85 ml, 21,5 mmol) a una solución fría (-50ºC) de 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol (5,0 g, 19,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4,76 ml, 27,5 mmol) en diclorometano (150 ml). La mezcla se agitó a -50ºC durante 20 min y luego se dejó que se calentara a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1N (100 ml) y agua (100 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó. El aceite rojo resultante se purificó por cromatografía rápida en columna en seco sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano en gradiente de metanol (0-3%), obteniéndose 3-bromo-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imodazo[1,2-a]pirimidina como un aceite amarillo pálido que cristalizó en reposo (6,21 g, 86%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,64 (6H, q, J 8), 0,97 (9H, t, J 8), 7,50 (1H, d, J 7), 7,72 (1H, s), 8,35 (1H, d, J 7), 10,36 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 358 (M^{+}+H).

A una solución fría (-78ºC) de 3-bromo-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (440 mg, 1,20 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió cloruro de isopropilmagnesio (0,63 ml de una solución 2M en tetrahidrofurano, 1,26 mmol). Después de agitar a -78ºC durante 5 min, se añadió cloruro de tributilestaño (0,36 ml, 1,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a -78ºC, luego se dejó que se calentara a temperatura ambiente, obteniéndose una solución de 7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)-3-tributilestannilimidazo[1,2-a]pirimidina: m/z (ES^{+}) 581 (M^{+}+H).

A una solución desgaseada de 7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)-3-tributilestannilimidazo[1,2-a]pirimidina se añadió 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina-1-óxido (480 mg, 1,8 mmol) y tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0) (140 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 7 h. El producto en bruto se adsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano (que contenía 1% de amoniaco) en gradiente de metanol (0,5-2%), obteniéndose un sólido de color naranja. Éste se disolvió en metanol (4 ml) y se añadió ácido clorhídrico del 36% (1 ml). La solución se agitó a 50ºC durante 5 h y luego a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se evaporó a sequedad y se disolvió en diclorometano. Se añadió solución saturada de hidrogenocarbonato sódico hasta pH 8. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada, eluyendo con metanol al 10% en diclorometano, dió 2-{3-[4-fluoro-3-(1-oxipiridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il)-propan}-2-ol como un sólido blanco (40 mg, 10%): \delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 1,51 (6H, s), 7,40 (1H, d, J 7), 7,53-7,60 (2H, m), 7,65 (1H, dd, J 7 y 1), 7,79-7,84 (1H, m), 7,95 (1H, dd, J 5 y 3), 7,97 (1H, s), 8,30 (1H, d, J 6), 8,62 (1H, d, J 1), 9,08
(1H, d, J 7).

Ejemplos 72 y 73

3-{2,6-difluoro-3-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}tiofen-2-carbonitrilo y amida del ácido 3-{2,6-difluoro-3-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}tiofen-2-carboxílico

Se hizo reaccionar 3-bromotiofen-2-carbonitrilo con bis(pinacolato)diboro como se describe en el Ejemplo 1, resultando el 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carbonitrilo. Éste se acopló con 3-bromo-2,4-difluorofenilamina como se indica en el Ejemplo 67, obteniéndose 3-(3-amino-2,6-difluorofenil)tiofen-2-carbonitrilo como un sólido naranja (3,00 g, 59%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,71 (2H, s), 6,84 (1H, q, J 3), 6,86 (1H, s), 7,21-7,23 (1H, m), 7,64 (1H, d, J 5).

Se bromó-desaminó el 3-(3-amino-2,6-difluorofenil)tiofen-2-carbonitrilo como se describe en el Ejemplo 32, obteniéndose 3-(3-bromo-2,6-difluorofenil)tiofen-2-carbonitrilo como un sólido de color amarillo pálido: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 6,97-7,02 (1H, m), 7,21-7,22 (1H, m), 7,60-7,69 (2H, m).

Se hizo reacccionar 3-(3-bromo-2,6-difluorofenil)tiofen-2-carbonitrilo con bis(pinacolato)diboro como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-[2,6-difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-tiofen-2-carbonitrilo como un sólido de color ante: m/z (ES^{+}) 348 (M^{+}+H).

Se acopló 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol con 3-[2,6-difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]
dioxaborolan-2-il)fenil]-tiofen-2-carbonitrilo comoen el Ejemplo 65, obteniéndose (en el orden de elución sobre sílice) 3-{2,6-difluoro-3-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}tiofen-2-carbonitrilo (68 mg, 18%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,58 (6H, s), 7,11 (1H, d, J 7), 7,28-7,33 (2H, m), 7,58-7,64 (1H, m), 7,74 (1H, d, J 5), 7,89 (1H, s), 8,48 (1H, dd, J 7 y 4); y, seguidamente, la amida del ácido 3-{2,6-difluoro-3-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}tiofen-2-carboxílico (53 mg, 14%): \delta_{H} (400 MHz,CDCl_{3}) 1,58 (6H, s), 5,65 (2H, s), 7,07 (1H, d, J 7), 7,15-7,22 (2H, m), 7,51 (1H, dd, J 6 y 2), 7,55 (1H, d, J 5), 7,86 (1H, s), 8,51 (1H, q, J 4).

Ejemplo 74 3-[4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se preparó 3-fluoro-4-bromopiridina (aislada como su sal hidrobromuro) como lo describen Queguiner y otros en Tetrahedron, 1983, 39, 2009-2021. Este compuesto se acopló con 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano usando las condiciones de Suzuki, descritas en el Ejemplo 65, obteniéndose 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-3-fluoropiridina: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,37-7,42 (2H, m), 8,36-8,37 (1H, m), 8,38 (1H, s), 8,58 (1H, d, J 5), 8,65 (1H, d, J 1).

La 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-3-fluoropiridina se redujo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 40, resultando la 4-(5-amino-2-fluorofenil)-3-fluoropiridina como un sólido blancuzco: m/z (ES^{+}) 207 (M^{+}+H).

Se bromó-desaminó 4-(5-amino-2-fluorofenil)-3-fluoropiridina como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 4-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-fluoropiridina como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,11 (1H, t, J 10), 7,35 (1H, t, J 5), 7,55-7,58 (2H, m), 8,51 (1H, d, J 5), 8,59 (1H, d, J 1).

Se hizo reaccionar 4-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-fluoropiridina con bis(pinacolato)diboro por el método del Ejemplo 1, obteniéndose 4-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-3-fluoropiridina como un sólido de color de ante: m/z (ES^{+}) 235 (M^{+}+H).

Se acopló 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con 4-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-3-fluoropiridina usando el método delEjemplo 65, obteniéndose 3-[4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido amarillo (130 mg, 35%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,28 (1H, d, J 7), 7,43-7,48 (2H, m), 7,63-7,68 (2H, m), 8,11 (1H, s), 8,55 (1H, d, J 5), 8,64 (1H, d, J 1), 8,77 (1H, d, J 7).

Ejemplo 75 4-cloro-2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo

Se bromó-desaminó 2-amino-5-clorobenzonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 2-bromo-5-clorobenzonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,45 (1H, dd, J 9 y 3), 7,61-7,64 (2H, m).

Se acopló 2-bromo-5-clorobenzonitrilo con 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano de la misma manera que en el Ejemplo 1, obteniéndose 4-cloro-2'-fluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo como un sólido gris: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,39-7,43 (1H, m), 7,47-7,64 (1H, m), 7,73 (1H, dd, J 8 y 2), 7,82 (1H, d, J 2), 8,26-8,45 (2H, m).

Se redujo 4-cloro-2'-fluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo de la manera descrita en el Ejemplo 40, obteniéndose 5'-amino-4-cloro-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,36-3,96 (2H, s), 6,64-6,74 (2H, m), 7,00 (1H, t, J 9), 7,42-7,55 (1H, m), 7,62 (1H, dd, J 8 y 2), 7,73 (1H, d, J 2).

Se bromó-desaminó 5'-amino-4-cloro-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 5'-bromo-4-cloro-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,03-7,15 (1H, m), 7,41-7,66 (4H, m), 7,76 (1H, d, J 2).

Se hizo reaccionar 5'-amino-4-cloro-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo con bis(pinacolato)diboro como en el Ejemplo 1, obteniéndose 4-cloro-2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboronal-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como un aceite marrón: m/z (ES^{+}) 358 (M^{+}+H).

Se acopló 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con 4-cloro-2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo por el método del Ejemplo 65, obteniéndose 4-cloro-2'-fluoro-5'-(7-trifluoro-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,29 (1H, d, J 7), 7,43-7,48 (1H, t, J 9), 7,54-7,71 (4H, m), 7,83 (1H, d, J 2), 8,10 (1H, s), 9,02 (1H, d, J 7).

Ejemplo 76 3-[4-fluoro-3-(5-metilpiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Una mezcla de 3-bromo-5-metilpiridina (0,5 g, 2,91 mmol), bis(glicolato de neopentilo)diboro (0,72 g, 3,19 mmol) y acetato potásico (0,86 g, 8,76 mml) en 1,4-dioxano (10 ml) se desgaseó con nitrógeno durante 10 min. Se añadió aducto de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (1:1) (237 mg, 0,29 mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 1 h. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se sometió a retroextracción con diclorometano y la combinación de las capas orgánicas se sometió a extracción con hidróxido sódico 4N (x 3). La combinación de las capas acuosas se sometió a extracción con dietil éter (x 2) y se descartaron las capas orgánicas. La fase acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 5N y se sometió a extracción con diclorometano (x 3). Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó, obteniéndose 3-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-5-metilpiridina como un sólido beige (150 mg, 25%): \delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 0,96 (6H, s), 2,28 (3H, s), 3,77 (4H, s), 7,79-7,82 (1H, m), 8,43-8,46 (1H, m), 8,56-8,59 (1H, m).

A una mezcla de 3-(3-bromo-4-fluorofenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina (150 mg, 0,42 mmol) y 3-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-5-metil-piridina en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió una solución de carbonato de cesio (340 mg, 1,04 mol) en agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se desgaseó con nitrógeno, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0I) (48 mg, 0,04 mmol) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 1 h. Se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se sometió a retroextracción con diclorometano, se combinaron las capas orgánicas y su combinación se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó usando una columna corta de gel de sílice, eluyendo con dietil éter al 2% en diclorometano y seguidamente con dietil éter al 15% en diclorometano, obteniéndose un sólido amarillo. Éste se purificó más cargándolo como solución en metanol en un cartucho de una resina de intercambio catiónico fuerte, eluyendo con metanol y luego con amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se concentraron en vacío, obteniéndose un sólido de color crema oscuro. El sólido se trituró con dietil éter, obteniéndose 3-[4-fluoro-3-(5-metilpiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2- a]pirimidina como un sólido de color crema (55 mg, 35%): \delta_{H} (360 mHz, d_{6}-DMSO) 2,39 (3H, s), 7,51 (1H, d, J 7), 7,60 (1H, dd, J 11 y 9), 7,85 (1H, ddd, J 9, 5 y 2), 7,91-7,94 (1H, m), 8,00 (1H, dd, J 7 y 2), 8,33 (1H, s), 8,49 (2H, d, J 2), 8,68-8,71 (1H, m), 9,36 (1H, d, J 7): mz (ES^{+}) 373 (M^{+}+H).

Ejemplo 77 3-[2-fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenil-5-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Una mezcla de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno (5,89 g, 26,8 mmol), ácido 2-(metiltio)bencenoborónico (5,62 g, 33,5 mmol) y fluoruro potásico (5,13 g, 88,3 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) se desgaseó con nitrógeno durante 30 min. Esta mezcla se trató luego con tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (496 mg, 0,541 mmol) y seguidamente con tri-t-butilfosfina (5,35 ml de una solución 0,2M en dioxano, 1,07 mmol) y la mezcla de reacción se desgaseó durante otros 10 min. La suspensión resultante se calentó luego a 50ºC durante 16 h bajo nitrógeno. Después de enfriarla, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y agua (300, ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con isohexano en gradiente de acetato de etilo (5-10%), dió 2-fluoro-2'-metiltio-5-nitrobifenilo como un sólido de color amarillo pálido (6,95 g, 88%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,42 (3H, s), 7,21-7,32 (3H, m), 7,37 (1H, d, J 7), 7,44 (1H, td, J 8 y 2), 8,27-8,31 (2H, m).

Una solución de 2-fluoro-2'-metiltio-5-nitrobifenilo (6,00 g, 22,8 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y etanol (50 ml) se trató con cloruro de estaño(II) dihidratado (25,70 g, 113,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se agitó con solución 2N de hidróxido sódico (240 ml) durante 18 h. La suspensión resultante se sometió a extracción con diclorometano (3 x 200 ml). La combinación de los extractos orgánicos se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se piurificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 35% en isohexano, obteniéndose 2-fluoro-2'-(metiltio)bifenil-5-ilamina como un sólido blanco (5,20 g, 98%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,39 (3H, s), 6,60 (1H, dd, J 6 y 3), 6,64-6,68 (1H, m), 6,94 (1H, t, J 9), 7,19-7,20 (2H, m), 7,30 (1H, d, J 8), 7,33-7,37 (1H, m).

A una solución de 2-fluoro-2'-(metiltio)bifenil-5-ilamina (397 mg, 1,70 mmol) en 1,4-dioxano (2,1 ml) se añadió ácido bromhídrico acuoso al 48% (8 ml) y la mezcla se enfrió a 3ºC antes de añadir a gotas nitrito sódico (137 mg, 1,98 mmol) en agua (0,5 ml) a lo largo de 5 min, manteniendo la temparatura por debajo de 5ºC. La mezcla resultante se agitó a 4º\pm1ºC durante 2 h y 40 min, luego se añadió a gotas más nitrito sódico (26 mg, 0,37 mmol) en agua (0,1 ml) y la mezcla se agitó a 3ºC durante 50 min. Se añadió una solución fría (3ºC) de bromuro de cobre (I) (744 mg, 5,19 mmol) en ácido bromhídrico al 48% (2,4 ml) y la mezcla se agitó a 3ºC durante 15 min, luego se calentó a 50ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (4 x 35 ml). La combinación de fases orgánicas se lavó con solución acuosa 1M de sulfito sódico (30 ml), luego con solución acuosa saturada de cloruro amónico (30 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó, obteniéndose un aceite marrón. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano en gradiente de acetato de etilo (0-2%) dió 5-bromo-2-fluoro-2'-(metiltio)bifenilo como un sólido blanco (287 mg, 57%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,40 (3H, s), 7,04 (1H, t, J 9), 7,16-7,24 (2H, m), 7,32 (1H, d, J 8), 7,36-7,51 (4H, m).

A una solución fría (0ºC) de 5-bromo-2-fluoro-2'-(metiltio)bifenilo (117 mg, 0,392 mmol) en diclorometano anhidro (7 ml) se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (55%, 309 mg, 0,984 mmol) en porciones a lo largo de 5 min. La mezcla se agitó durante 30 min, se quitó el baño de enfriamiento y se continuó agitando durante otras 6 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato sódico (2 x 20 m) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30% en isohexano, obteniéndose 5-bromo-2-fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenilo como un aceite incoloro(100 mg, 77%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,90 (3H, s), 7,05 (1H, t, J 9), 7,37 (1H, dd, J 7 y 1), 7,49 (1H, dd, J 7 y 3), 7,51-7,55 (1H, m), 7,64 (1H, td, J 8 y 2), 7,69 (1H, td, J 8 y 2), 8,21 (1H, dd, J 8 y 1).

Una mezcla de 5-bromo-2-fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenilo (701 mg, 2,13 mmol), acetato potásico seco (418 mg, 4,26 mmol) y bis(pinacolato)diboro (622 mg, 2,45 mmol) en 1,4-dioxano (4,9 ml) y imetilsulfóxido (0,1 ml) se desgaseó burbujeando nitrógeno a través de la mezcla durante 45 min. Se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (52,2 mg, 0,0639 mmol) y la mezcla se agitó a 90ºC bajo nitrógeno durante 16 h. Después de dejar que se enfriara, la mezcla se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio (GF/A) y el sólido se lavó con un poco de diclorometano. La combinación de filtrados se evaporó en vacío y el residuo se repartió entre hidróxido sódico acuoso 2 M (10 ml) y dietil éter (10 ml). La capa acuosa se lavó con más dietil éter (10 ml), se enfrió en baño de agua-hielo, se acidificó luego a pH 6 con ácido clorhídrico del 36%, produciéndose un precipitado sólido. El precipitado se envejeció a 4ºC durante 10 h, se recogió el sólido por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío, obteniéndose 2-(2-fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenil-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano como un sólido gris pálido (809 mg, 100%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,33, (12H, s), 2,87 (3H, s), 7,16 (1H, dd, J 10 y 8), 7,38 (1H, dd, J 7 y 1), 7,60 (1H, m), 7,66 (1H, m), 7,78 (1H, dd, J 8 y 1), 7,85-7,89 (1H, m), 8,20 (1H, dd, J 8 y 1).

Una mezcla en agitación de 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (0,1073 g, 0,403 mmol) y 2-(2-fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenil-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (228 mg, 0,607 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y solución acuosa 2M de carbonato sódico (que contenía 1 ml/l de hidróxido de tetrabutilamonio al 40% en peso en agua) (0,605 ml, 1,21 mmol) se desgaseó haciendo pasar nitrógeno gas a través de la mezcla durante 15 min. Se añadió luego tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (24,6 mg, 0,0213 mmol) y la mezcla se calentó a 65ºC bajo nitrógeno durante 6 h. Después de enfriarla, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (15 ml). La capa acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 25 ml), se combinaron los extractos orgánicos, la combinación se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó en vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con isohexano en gradiente de acetato de etilo (40-50%), obteniéndose 3-[2-fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenil-5-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido amarillo (139 mg, 79%): p.f. 211-213ºC (acetato de etilo/isohexano); \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,89 (3H, s), 7,27 (1H, d, J 6,9), 7,40 (1H, td, J 1,2, 9,0), 7,46 (1H, td, J 1,6, 7,4), 8,10 (1H, s), 8,29 (1H, dd, J 1,4, 8,0), 9,22 (1H, d, J 7,0), m/s (ES^{+}) 436 (M^{+}+H).

Análisis	Hallado: C 55,02: H 3,02; N 9,23%.
	Requerido para C_{20}H_{13}F_{4}N_{3}O_{2}S \cdot 0,1H_{2}O: C 54,94; H 3,04; N 9,61.

Ejemplo 78 2-[3-(4-fluoro-3-(pirazin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol

A 2-(5-bromo-2-fluorofenil)pirazina (0,252 g, 1 mmol) y bis(glicolato de neopentil)diboro (0,292 g) se añadió 1,4-dioxano seco (4 ml) y dimetilsulfóxido seco (0,4 ml) y, seguidamente, acetato potásico seco (0,225 g ) y aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (0,050 g). La mezcla se desgaseó a fondo con nitrógeno y luego se agitó a 85ºC durante 15 h. Al enfriar a temperatura ambiente, se añadió solución acuosa 1N de hidróxido sódico (20 ml) y la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió dietil éter y la fase acuosa se separó y se lavó con más dietil éter. Se descartaron los extractos orgánicos. La fase acuosa se filtró, luego se acidificó a pH 5 añadiendo ácido clorhídrico acuoso 2N (15 ml). La fase acuosa ácida se sometió a extracción con diclorometano. El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó, obteniéndose 2-[5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]pirazina. Ésta se usó sin purificarla más: \delta_{F} (400 MHz, CDCl_{3}) -113,66.

A la 2-[5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]pirazina preparada antes se añadió 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol (0,266 g, 1,04 mmol) y, seguidamente, fosfato potásico seco (0,065 g), aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (0,06 g) y N,N-dimetilformamida seca (5 ml). La mezcla se desgaseó con nitrógeno y se agitó durante 16 h a 65ºC bajo atmósfera de nitrógeno seco. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió gel de sílice y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano en gradiente de metanol (3,5-5%). Se combinaron las fracciones apropiadas, la combinación se concentró en vacío y el residuo se cristalizó en tolueno, obteniéndose 2-[3-(4-fluoro-3-(pirazin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 1,51 (6H, s), 5,51 (1H, s), 7,41 (1H, d, J 7), 7,62 (1H, dd, J 11 y 9), 7,88 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,18 (1H, dd, J 7 y 2), 8,72 (1H, d, J 2), 8,84 (1H, dd, J 1 y 2), 8,99 (1H, d, J 7), 9,14 (1H, dd, J 2 y 2); m/z (ES^{+}) 350 (MH^{+}).

Ejemplo 79 2-[3-(4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol

Se hizo reaccionar ácido 3-(5-fluoropiridin-2-il)fenilborónico (0,24 g, 1,02 mmol), preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 59, con 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol (0,258 g, 1,01 mol) de acuerdo con el método del Ejemplo 78, obteniéndose 2-[3-(4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol, que se convirtió en su sal hidrocloruro por tratamiento con cloruro de hidrógeno metanólico, evaporación y cristalización del residuo de metanol/acetato de etilo: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 1,56 (6H, s), 7,68 (1H, dd, J 11 y 9), 7,84-8,02 (4H, m), 8,24 (1H, dd, J 7 y 2), 8,55 (1H, s), 8,77 (1H, d, J 3), 9,25 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 367
(MH^{+}).

Ejemplo 80 [3-(4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina

Se acopló 2-bromo-3-fluoropiridina, preparada de acuerdo con el procedimiento de Queguiner y otros, en Tetrahedron, 1938, 39, 2009-21, con 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano por el método del Ejemplo 56 y luego se transformó en ácido 4-fluoro-3-(3-fluoro-piridin-2-il)fenilborónico por el método del Ejemplo 59: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 8,58 (1H, m), 8,19 (2H, s), 8,04 (1H, dd, J 8 y 2), 7,95 (1H, m), 7,86 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J 11 y 8).

Se acopló el ácido 4-fluoro-3-(3-fluoro-piridin-2-il)fenilborónico con 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina por el método del Ejemplo 78. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano que contenía 3,5% de metanol y la cristalización en metanol dieron [3-(4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenilim-7- trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 9,28 (1H, d, J 7), 8,61 (1H, m), 8,31 (1H, s), 7,90-7,99 (3H, m), 7,62 (2H, m), 7,52 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 377 (MH^{+}).

Ejemplo 81 2-[3-(4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]propan-2-ol

Se acopló el ácido 4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenilborónico (preparado de acuerdo con el Ejemplo 80) con 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol por el método del Ejemplo 78. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 3,5% de metanol, dió 2-[3-(4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]propan-2-ol, que se convirtió en su sal hidrocloruro por tratamiento con cloruro de hidrógeno metanólico, evaporación y cristalización del residuo en isopropanol/acetato de etilo: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 1,56 (6H, s), 7,62-7,71 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J 9 y 2), 7,87 (1H, d, J 7,4), 7,92-8,00 (3H, m), 8,54 (1H, s), 8,61 (1H, m), 9,25 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 367 (MH^{+}).

Ejemplo 82 3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil-7-trifluoro)imidazo[1,2-a]-pirimidina

A una mezcla desgaseada de 3,5-difluoro-2,4,6-tribromopiridina (4,26 g, 12,1 mmol), 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2[dioxaborolano (2,80 g, 10,4 mmol), carbonato sódico acuoso (10 ml de una solución 2M) y tetrahidrofurano (40 ml) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,67 g). La mezcla se agitó luego a 55ºC durante 48 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se repartió luego entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con isohexano en gradiente de diclorometano (20-40%), obteniéndose 2,4-dibromo-3,5-difluoro-6-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina en forma de sólido (1,21 g): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,37 (1H, t, J 9), 8,38 (1H, m), 8,55 (1H, dd, J 6 y 3).

A 2,4-dibromo-3,5-difluoro-6-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina (1,20 g, 2,91 mmol), disuelta en diclorometano (30 ml), se añadió trietilamina (3 ml) y etanol (80 ml) y, seguidamente, paladio al 10% sobre carbón (0,563 g). La mezcla se sacudió luego bajo atmósfera de hidrógeno gas a 3,16 kg/cm^{2} hasta que, según la cromatografía en capa delgada, se había completado la reacción (0,25 a 3,5 h). Se eliminó luego el catalizador por filtración a través de papel de filtro de microfibras de vidrio (GF/A) y el disolvente se eliminó a presión reducida, obteniéndose 3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenilamina, que se usó posteriormente sin purificarla más: m/z (ES^{+}) 225 (MH^{+}).

A la 3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenilamina así preparada se añadió 1,4-dioxano (5 ml) y solución acuosa al 48% de bromuro de hidrógeno. La solución se enfrió a -10ºC y se añadió a gotas una solución de nitrito sódico (0,252 g) en agua (1 ml), agitando a una velocidad tal que la temperatura interna se mantuviera por debajo de -5ºC. La mezcla se agitó luego durante otra hora a una temperatura inferior a 0ºC antes de añadir lentamente una solución de bromuro de cobre (I) (1,283 g) en bromuro de hidrógeno al 48% en agua (5 ml) de manera que la temperatura de la mezcla de reacción fuera inferior a 10ºC. Esta mezcla se agitó luego a 10ºC durante 1 h, luego a 10ºC durante 1 h más y luego se calentó a 35ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió luego en baño de agua-hielo y se añadió lentamente una solución acuosa 4N de hidróxido sódico mientras que se agitaba y, seguidamente, amoniaco acuoso al 30% (15 ml). La mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. Se evaporó el extracto orgánico y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con dietil éter al 10% en isohexano, obteniéndose 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,5-difluoropiridina (0,48 g) como un sólido incoloro: m/z (ES^{+}) 288, 290 (MH^{+}).

A 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,5-difluoropiridina (0,746 g, 2,59 mmol) y bis(glicolato de neopentilo)diborano (0,704 g) se añadió 1,4-dioxano (9 ml) y dimetilsulfóxido seco (1,1 ml) y, seguidamente, acetato potásico (0,542 g) y aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrooceno]paladio(II) diclorometano (0,080 g). La mezcla se desgaseó a fondo con nitrógeno y luego se agitó a 85ºC durante 24 h. Al enfriar a temperatura ambiente, se añadió solución acuosa 1N de hidróxido sódico (24 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió dietil éter y la fase acuosa se separó y lavó con dietil éter. Se descartó la fracción orgánica. La fase acuosa se filtró, luego se acidificó a pH 5 añadiendo ácido clorhídrico acuoso 2N (12 ml). El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío a 60ºC, obteniéndose el ácido 4-fluoro-3-(3,5-difluoropiridin-2-il)fenilborónico (0,618 g) como un sólido incoloro: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 8,69 (1H, d, J 2), 8,21 (2H, s), 7,94-8,14 (3H, m), 7,34 (1H, dd, J 11 y 8).

Se acopló el ácido 4-fluoro-3-(3,5-difluoropiridin-2-il)fenilborónico con 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina por el método del Ejemplo 78. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 2% de metanol, seguida de cristalización en tolueno/isohexano, dió 3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil-7-trifluoro)imidazo[1,2-a]-pirimidina: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 8,80 (1H, d, J 7), 8,50 (1H, d, J 2), 8,12 (1H, s), 7,79 (1H, dd, J 7 y 2), 7,64 (1H, m), 7,36-7,43 (2H, m), 7,26 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 395 (MH^{+}).

Ejemplo 83 2-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol

Se acopló el ácido 4-fluoro-3-(3,5-difluoropiridin-2-il)fenilborónico con 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol por el método del Ejemplo 78. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 4% de metanol, seguida de cristalización en tolueno/isohexano, dió 2-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]propan-2-ol: \delta_{H} (400 mHz, DMSO) 8,96 (1H, d, J 7), 8,72 (1H, d, J 2), 8,17 (1H, dd, J 2 y 1), 7,93 (1H, s), 7,85-7,91 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J 10 y 8), 7,40 (1H, d, J 7), 5,51 (1H, s), 1,51 (6H, s); m/z (ES^{+}) 385 (MH^{+}).

Ejemplo 84 3-[2,4-difluoro-3-(piridin-4-il) fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Una suspensión de hidrocloruro de 4-bromopiridina (6,81 g, 35 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se trató con hidróxido sódico (8,75 ml de una solución 4N en agua) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió ácido 2,6-difluorobencenoborónico (6,36 g, 40 mmol) y fluoruro potásico (6,71 g, 116 mmol) y esta mezcla se desgaseó con nitrógeno durante 10 min antes de añadir tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (640 mg, 0,7 mmol) y seguidamente tri-t-butilfosfina (7 ml de una solución 0,2M en 1,4-dioxano, 1,4 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, luego se calentó a 50ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y luego se sometió a extracción con solución de hidróxido sódico 1N enfriada con hielo (x 2). La combinación de fases orgánicas se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyendo con isohexano que contenía 0,5% de metanol y 0,5% de trietilamina) en gradiente de acetato de etilo (20-30%) dió 4-(2,6-difluorofenil)piridina como un sólido blanco (3,2 g, 48%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,99-7,06 (2H, m), 7,32-7,39 (1H, m), 7,40-7,42 (2H, m), 8,71
(2H, d, J 6).

Se convirtió 4-(2,6-difluorofenil(piridina en ácido 2,4-difluoro-3-(piridin-4-il)bencenoborónico usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 31: m/z (ES^{+}) 235 (M^{+}+H).

Se acopló 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con el ácido 2,4-difluoro-3-(piridin-4-il)bencenoborónico como se describe en el Ejemplo 65, obteniéndose 3-[2,4-difluoro-(3-piridin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina como un sólido blanco. Sal bis-hidrocloruro (en etanol/acetato de etilo): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,60-7,65 (2H, m), 7,96-8,01 (1H, m), 8,16 (2H, d, J 6), 8,34 (1H, s), 9,00-9,02 (2H, m), 9,34 (1H, dd, J 7 y 3); m/z (ES^{+}) 377 (M^{+}+H).

Ejemplo 85 2-[3-(2,4-difluoro-3-piridin-4-il)fenil) imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol

Se acopló 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirmidin-7-il)propan-2-ol con ácido 2,4-difluoro-3-(piridin-4-il)bencenoborónico como se describe en el Ejemplo 65, obteniéndose 2-[3-(2,4-difluoro-3-piridin-4-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin7-il]-propan-2-ol como un sólido blancuzco. Sal bis-hidrocloruro (en etanol/acetato de etilo): \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 1,56 (6H, s), 7,62-7,67 (1H, m), 7,85 (1H, d, J 7), 7,88-7,94 (1H, m), 7,99 (2H, d, J 6), 8,50 (1H, s), 8,94 (2H, d, J 6), 9,26 (1H, dd, J 7 y 3); m/z (ES^{+}) 367 (MM^{+}+H).

Ejemplo 86 4,2'-difluoro-5'-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se acopló 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirmidin-7-il)propan-2-ol con 5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo como se describe en el Ejemplo 65, obteniéndose 4,2'-difluoro-5'-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,62 (6H, s), 4,47 (1H, s), 7,08 (1H, d, J 7), 7,39-7,46 (2H, m), 7,55 (1H, dd, J 8 y 3), 7,60-7,64 (3H, m), 7,85 (1H, s), 8,81 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 391 (M^{+}+H).

Ejemplo 87 2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se acoplaron 3-bromobenzonitrilo y 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 2'-fluoro-5'-nitrobifenil-3-carbonitrilo como un sólido de color castaño oscuro: \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 7,33-7,40 (2H, m), 7,46-7,55 (2H, m), 7,61 (1H, ddd, J 8, 8 y 2), 7,96-8,01 (1H, m), 8,61 (1H, dd, J 5 y 2), 8,77 (1H, s).

Se redujo 2'- fluoro-5'-nitrobifenil-3-carbonitrilo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 5'-amino-2'-fluorobifenil-3-carbonitrilo como un sólido castaño oscuro: \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 3,66 (2H, s), 6,66-6,70 (1H, m), 6,71-6,74 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J 9 y 9), 7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,49 (1H, M).

5'-amino-2'-fluorobifenil-3-carbonitrilo se bromó-desaminó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51, obteniéndose 5'-bromo-2'-fluorobifenil-3-carbonitrilo como un sólido de color castaño claro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,09 (1H, dd, J 9 y 9), 7,47-7,52 (1H, m), 7,53-7,59 (2H, m), 7,68 (1H, ddd, J 8 y 1), 7,75 (1H, ddd, J 8, 1 y 1).

5'-bromo-2'-fluorobifenil-3-carbonitrilo se convirtió en 5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2'-fluorobifenil-3-carbonitrilo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Se produjo un aceite de color castaño que cristalizó en reposo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,04 (6H, s), 3,78 (4H, s), 7,15 (1H, dd, J 8 y 8), 7,53 (1H, dd, J 8 y 8), 7,62-7,65 (1H, m), 7,79-7,88 (4H, m).

Se acopló 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con 5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2'-fluorobifenil-3-carbonitrilo como se describe en el Ejempo 65, obteniéndose 2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,28 (1H, d, J 7), 7,40-7,46 (1H, m), 7,55-7,64 (3H, m), 7,72-7,75 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J 7 y 1), 7,89 (1H, d, J 1), 8,11 (1H, s), 8,75 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 383 (M^{+}+H).

Ejemplo 88 2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-4-carbonitrilo

Se acoplaron 4-bromobenzonitrilo y 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano usando el procedimiento del Ejemplo 1, obteniéndose 2'-fluoro-5'-nitrobifenil-4-carbonitrilo como un sólido marrón: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,37 (1H, dd, J 9 y 9), 7,70 (2H, dd, J 8 y 1), 7,80 (1H, dd, J 8 y 1), 8,29-8,33 (1H, m), 8,37-8,40 (1H, m).

Se redujo 2'-fluoro-5'-nitrobifenil-4-carbonitrilo (3,03 g, 12,5 mmol) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51, obteniéndose 5'-amino-2'-fluorobifenil-4-carbonitrilo como un sólido marrón.

Se bromó-desaminó 5'-amino-2'-fluorobifenil-4-carbonitrilo siguiendo elprocedimiento del Ejemplo 1, obteniéndose 5'-bromo-2'-fluorobifenil-4-carbonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,08 (1H, dd, J 9 y 9), 7,47-7,52 (1H, m), 7,54-7,58 (1H, m), 7,63 (2H, dd, J 8 y 1), 7,75 (2H, dd, J 8 y 1).

5'-bromo-2'-fluorobifenil-4-carbonitrilo se convirtió en 5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2'-fluorobifenil-4-carbonitrilo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51. Se obtuvo un sólido marron: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,03 (6H, s),3,77 (4H, s), 7,15 (1H, dd, J 8 y 8), 7,67-7,71 (4H, m), 7,80-7,83 (1H, m), 7,81 (1H, dd, J 8 y 2).

Se acopló 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con 5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2'-fluorobifenil-4-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 65, obteniéndose 2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-4-carbonitrilo como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,26 (1H, d, J 7), 7,44 (1H, dd, J 8 y 8), 7,55-7,63 (2H, m), 7,70 (2H, dd, J 7 y 1), 7,79 (2H, dd, J 7 y 1), 8,11 (1H, s), 8,74 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 383 (M^{+}+H).

Ejemplo 89 4-fluoro-2'-metil-3'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

Se acoplaron 2-bromo-6-nitrotolueno y 5-fluoro-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 4-fluoro-2'-metil-3'-nitrobifenil-2-carbonitrilo en bruto como un sólido negro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,32 (3H, s), 7,34-7,46 (5H, m), 7,95 (1H, m).

Se redujo 4-fluoro-2'-metil-3'-nitrobifenil-2-carbonitrilo por el procedimiento descrito en el Ejemplo 51, obteniéndose 3'-amino-4-fluoro-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo en bruto como un sólido castaño oscuro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,97 (3H, s), 3,73 (2H, s), 6,62 (1H, d, J 8), 6,77 (1H, d, J 8), 7,11 (1H, dd, J 9 y 9), 7,32-7,35 (2H, m), 7,41-7,44 (1H, m).

3'-amino-4-fluoro-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo se bromó-desaminó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, obteniéndose 3'-bromo-4-fluoro-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,23 (3H, s), 7,14 (2H, dd, J 4 y 1), 7,31-7,39 (2H, m), 7,45 (1H, dd, J 8 y 2), 7,63-7,66 (1H, m).

3'-bromo-4-fluoro-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo se convirtió en 3'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-4-fluoro-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51. Se produjo un aceite marrón que cristalizó en reposo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,05 (6H, s), 2,30 (3H, s), 3,76 (4H, s), 7,17-7,26 (2H, m), 7,31-7,33 (2H, dd, J 5 y 2), 7,41-7,45 (1H, m), 7,80 (H, dd, J 7 y 2).

Se acopló 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con 3'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-4-fluoro-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo como se describe en el Ejemplo 65, obteniéndose 4-fluoro-2'-metil-3'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,94 (3H, s), 7,26 (1H, d, J 7), 7,40-7,51 (6H, m), 8,08 (1H, s), 8,35 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 397 (M^{+}+H).

Ejemplo 90 3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina

Se preparó 3-fluoro-3-metilbutan-2-ona a partir de 3-bromo-3-metilbutan-2-ona como lo describen Fty y Migron en Tetrahedron Lett., 1979, 3357-3360, obteniéndose, después de destilación usando una columna Vigreux, con un rendimiento de 47%, una mezcla 94:6 del compuesto de flúor deseado y 3-metil-3-buten-2-ona como un aceite incoloro: p.e. 74-76ºC; \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,45 (6H, d, J 22), 2,28 (3H, d, J 5).

Se convirtió 3-fluoro-3-metilbutan-2-ona en 1,1-dietoxi-4-fluoro-4-metilpentan-3-ona como se describe en el Ejemplo 3, y se condensó con hemisulfato de 2-aminoimidazol como en el Ejemplo 2, obteniéndose 7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina como un aceite de color naranja, que cristalizó en reposo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,77 (6H, d, J 22), 7,21 (1H, dd, J 7 y 2), 7,54 (1H, d, J 1), 7,79 (1H, d, J 1), 8,45 (1H, d, J 7).

Se bromó 7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-bromo-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,78 (6H, d, J 22), 7,35 (1H, d, J 7 y 2), 7,77 (1H, s), 8,42 (1H, d, J 7).

Se acopló 3-bromo-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina con el ácido 2,4-difluoro-3-piridin-3-il)fenilborónico como se describe en el Ejemplo 65, obteniéndose 3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo-[1,2-a]pirimidina como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,80 (6H, d, J 22), 7,21-7,29 (2H, m), 7,46 (1H, dd, J 8 y 5), 7,50-7,57 (1H, m), 7,85 (1H, d, J 8), 7,92 (1H, s), 8,31 (1H, dd, J 7 y 3), 8,70 (1H, dd, J 5 y 1), 8,79 (1H, s); m/z (ES^{+}) 369 (m^{+}+H).

Ejemplo 91 7-(1-fluoro-1-metiletil)-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidina

Se acopló 3-bromo-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina con 3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina como se describe en el Ejemplo 65, obteniéndose 7-(1-fluoro-1-metiletil)-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido blanco después de recristalización en acetato de etilo/isohexano: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,74 (6H, d, J 22), 7,26 (1H, dd, J 7 y 2), 7,53-7,60 (2H, m), 7,80 (1H, ddd, J 8, 5 y 2), 7,94 (1H, dd, J 8 y 2), 8,05 (1H, s), 8,10 (1H, ddd, J 8, 4 y 2), 8,65 (1H, dd, J 5 y 1,5), 8,89 (1H, s), 9,13 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 351 (M^{+}+H).

Ejemplo 92 Éster metílico del ácido 2-[3-(2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]-2-metilpropiónico

Se convirtió 2,2,dimetilacetoacetato de metilo en éster metílico del ácido 5,5-dietoxi-2,2-dimetil-3-oxopentanoico como se indica en el Ejemplo 3, luego se condensó con hemisulfato de 2-aminoimidazol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, obteniéndose el éster metílico del ácido 2-(imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il)2-metilpropiónico como un aceite castaño oscuro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,67 (6H, s), 3,70 (3H, s), 6,85 (1H, d, J 7), 7,48 (1H, d, J 1), 7,76 (1H, d, J 1), 8,34 (1H, d, J 7).

Se bromó el éster metílico del ácido 2-(imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il)-2-metilpropiónico de la manera descrita en el Ejemplo 1, obteniéndose el éster metílico del ácido 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-2-metilpropiónico como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,68 (6H, s), 3,69 (3H, s), 6,98 (1H, d, J 7), 7,75 (1H, s), 8,32 (1H, d, J 7).

Se acoplaron el éster metílico del ácido 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-2-metilpropiónico y el ácido 2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)bencenoborónico de la manera descrita en el Ejemplo 65, obteniéndose el éster metílico del ácido 2-[3-(2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il)-2-metilpropiónico como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,69 (6H, s), 3,70 (3H, s), 6,91 (1H, d, J 7), 7,20-7,25 (1H, m), 7,43-7,47 (1H, m), 7,50-7,57 (1H, m), 7,84-7,87 (1H, m), 7,89 (1H, s), 8,21 (1H, dd, J 7 y 3), 8,69 (1H, dd, J 5 y 2), 8,78 (1H, d, J 1); m/z (ES^{+})409 (M^{+}+H).

Ejemplo 93 2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]-2-metilpropionitrilo

Se preparó 2,2-dimetil-3-oxobutironitrilo a partir de 3-metil-2-butanona como lo describen Rasmussen (Synthesis, 1973, 682), obteniéndose, después de destilación a presión reducida, el nitrilo deseado como un aceite incoloro: b.e. 74-76ºC (30 mm de Hg); \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,51 (6H, s), 2,43 (3H, s).

Se convirtió 2,2-dimetil-3-oxobutironitrilo en 5,5-dietoxi-2,2-dimetil-3-oxopentanonitrilo como se describe en el Ejemplo 3, luego se condensó con hemisulfato de 2-aminoimidazol siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo 2, obteniéndose 2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-2-metilpropilonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,84 (6H, s), 7,27 (1H, d, J 7), 7,58 (1H, d, J 1), 7,84 (1H, d, J 1), 8,49 (1H, d, J 7).

Se bromó 2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-2-metilpropilonitrilo de la manera descrita en el Ejemplo 1, obteniéndose 2-(3-bromimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-2-metilpropionitrilo como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,84 (6H, s), 7,39 (1H, d, J 7), 7,82 (1H, s), 8,46 (1H, d, J 7).

Se acoplaron 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-2-metilpropionitrilo y el ácido 4-fluoro-3-(piridin-3-il)bencenoborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 65, obteniéndose 2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il)-2-metilpropionitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,86 (6H, s), 7,32 (1H, d, J 7), 7,38-7,45 (2H, m), 7,53-7,62 (2H, m), 7,86-7,97 (1H, m), 7,91 (1H, d, J 3), 8,62 (1H, d, J 7), 8,67 (1H, dd, J 8 y 3), 8,84 (1H, s); mz (ES^{+}) 358 (M^{+}+H).

Ejemplo 94 2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]-2-metilpropan-1-ol

Se protegió como acetatpo 4-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-ona (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente U.S. nº. 4.255.434) (5,00 g, 43,0 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, luego se convirtió en el dietil acetal como se describe en el Ejemplo 3 y se condensó con hemisulfato de 2-aminoimidazol como se describe en el Ejemplo 2, obteniéndose 2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-2-metilpropan-2-ol (1,43 g, 17%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,37 (6H, s), 3,87 (2H, s), 5,29 (1H, s), 6,93 (1H, d, J 7), 7,47 (1H, d, J 1), 7,74 (1H, d, J 1), 8,37 (1H, d, J 7).

Se bromó 2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-2-metilpropan-2-ol como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 2-(3-bromo imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-2-metilpropan-1-ol como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,38 (6H, s), 3,88 (2H, s), 7,07 (1H, d, J 7), 7,72 (1H, s), 8,35 (1H, d, J 7).

2-(3-bromo imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-2-metilpropan-1-ol se convirtió en 3-bromo-7-(1,1-dimetil-2-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 71, obteniéndose un aceite incoloro que cristalizó en reposo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 0,55 (6H, q, J 8), 0,88 (9H, t, J 8), 1,40 (6H, s), 3,77 (2H, s), 7,17 (1H, d, J 7), 7,71 (1H, s), 8,27 (1H, d, J 7).

Se acopló 3-bromo-7-(1,1-dimetil-2-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]-pirimidina al ácido 4-fluoro-3-(piridin-3-il)bencenoborónico (323 mg, 1,28 mml) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 65 y se desprotegió como se describe en el Ejemplo 8, obteniéndose 2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il)-2- metilpropan-1-ol como un polvo blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,39 (6H, s), 3,54 (1H, t, J 7), 3,89 (1H, t, J 7), 6,99 (1H, d, J 7), 7,35-7,45 (2H, m), 7,51-7,60 (2H, m), 7,83 (1H, s), 7,90-7,94 (1H, m), 8,53 (1H, d, J 7), 8,68 (1H, dd, J 5 y 2), 8,83 (1H, s); m/z (ES^{+}) 363 (M^{+}+H).

Ejemplo 95 3-[4-fluoro-3-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina

Se desgaseó con nitrógeno una mezcla de 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (101 mg, 0,38 mol) y 5-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]-2-metoxipiridina (preparada de manera análoga al 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo en el Ejemplo 1, usando bis(glicolato de neopentilo)diboro en vez de bis(pinacolato)diboro en el acoplamiento de paladio final) (100 mg, 0,32 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y solución 2N de carbonato sódico (0,48 ml, 0,96 mmol).

Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (37 mg, 0,032 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 2 h. Se añadió más catalizador de paladio (25 mg, 0,022 mmol) y se continuó calentando durante 2 h. La mezcla se evaporó en vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. Se separó la capa orgánica, que se lavó dos veces con hidróxido sódico 4N y luego con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano en gradiente de dietil éter (1-3%) dió 3-[4-fluoro-3-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina como un sólido amarillo (73 mg, 59%): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 3,92 (3H, s), 6,98 (1H, d, J 9), 7,51 (1H, d, J 7), 7,57 (1H, dd, J 11 y 9), 7,78-7,83 (1H, m), 7,96 (1H, dd, J 8 y 2), 8,02-8,06 (1H, m), 8,32 (1H, s), 8,49-8,51 (1H, m), 9,36 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 389 (M^{+}+H)

Ejemplo 96 5-[2-fluoro-5-(7- trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidin-3-il)fenil]piridin-2-ol

Una solución de 3-[4-fluoro-3-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometi-limidazo[1,2-a]pirimidina (30 mg, 0,77 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se trató con una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano (0,77 ml, 0,77 mmol) y se calentó a reflujo durante 72 h. La mezcla se repartió entre diclorometano y agua y el pH de la capa acuosa se ajustó a 7. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. Se obtuvo 5-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidin-3-il)fenil]piridin-2-ol con un rendimiento del 31% después de purificación sobre gel de sílice: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 6,46 (1H, d, J 9), 7,48-7,55 (2H, m), 7,72 (1H, ddd, J 8 y 5), 7,76-7,82 (1H, m), 7,90 (1H, dd, J 8 y 2), 8,30 (1H, s), 9,35 (1H, d, J 7), 11,97 (1H, anc); m/z (ES^{+}) 375
(M^{+}+H).

Ejemplo 97 3-[4-fluoro-3-(4-fluoropiridin-3-il)fenil]-7-trifluoometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se acopló 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con 3-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-
fluorofenil]-4-fluoropiridina (preparada de manera análoga a 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo en el Ejemplo 1, usando bis(glicolato de neopentilo)diboro en vez de bis(pinacolato)diboro en el acoplamiento final con paladio) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 65. Se aisló 3-[4-fluoro-3-(4-fluoropiridin-3-il)fenil]-7-trifluoometilimidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido amarillo, con un rendimiento del 36% después de purificación sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano en gradiente de dietil éter (2-15%): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,48-7,55 >(2H, m), 7,63 (1H, dd, J 10 y 9), 7,94 (1H, ddd, J 9, 5 y 2), 7,99 (1H, dd, J 7 y 2), 8,33 (1H, s), 8,73 (1H, dd, J 8 y 5,5), 8,85 (1H, d, J 10), 9,38 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 377 (M^{+}+H).

Ejemplo 98 3-[4-fluoro-3-(pirrol-1-il)fenil]-7-trifluoometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Una mezcla de 5-bromo-2-fluoroanilina (preparada de acuerdo con el procedimiento de Roe y otros, en J. Org. Chem., 1956, 21, 28-29) (200 mg, 1,05 mmol) y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (171 \mul, 1,32 mmol) en ácido acético glacial (1,5 ml) se calentó a 130ºC durante 20 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con dietil éter al 10% en isohexano, dió 1-(5-bromo-2-fluorofenil)-1H-pirrol (335 mg, 99%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,53 (1H, dd, J 7 y 3), 7,33 (1H, ddd, J 9, 4 y 3), 7,10 (1H, dd, J 11 y 9), 7,04-6,95 (2H, m), 6,36 (2H, t, J 2).

1-(5-bromo-2-fluorofenil)-1H-pirrol se convirtió en 1-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]-dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]-1H-pirrol usando bis(glicolato de neopentilo)diboro y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose el éster boronato deseado: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,83 (1H, dd, J 8 y 1,5), 7,70-7,63 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J 11 y 8), 7,07 (2H, q, J 2), 6,36 (2H, t, J 2), 3,77 (4H, s), 1,02 (6H, s).

Se acopló 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina a 1-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]-1H-pirrol por el método del Ejempo 65, obteniéndose 3-[4-fluoro-3-(pirrol-1-il)fenil]-7-trifluoometilimidazo[1,2-a]-pirimidina: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 9,37 (1H, d, J 7), 8,33 (1H, s), 7,97 (1H, d, J 8 y 2), 7,75-7,62 (2H, m), 7,52 (1H, d, J 7), 7,30 (2H, q, J 2), 6,32 (2H, t, J 2); m/z (ES^{+}) 347 (M+H^{+}).

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Ejemplos 99 a 113

Todos los compuestos siguientes se prepararon usando metodología análoga a la descrita en lo anterior.

21

22

Ejemplo 114 3-[4-fluoro-3-(6-metoxipiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se acopló 2-cloro-6-metoxipiridina (1,26 g, 8,81 mmol) con 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (3 g, 11,45 mmol) por el método del Ejemplo 47. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 20% de isohexano y luego cristalización en tolueno/isohexano dió 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metoxipiridina como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 4,05 (3H, s), 6,81 (1H, d, J 8), 7,30 (1H, dd, J 10 y 9), 7,48-7,51 (1H, m), 7,69 (1H, t, J 8), 8,22-8,26 (1H, m), 9,08 (1H, dd, J 7 y 3).

Se redujo 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metoxipiridina (857 mg, 3,45 mmol) usando el método del Ejemplo 47, obteniéndose 4-fluoro-3-(6-metoxipiridin-2-il)fenilamina como un aceite naranja: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,50 (2H, anc), 4,00 (3H, s), 6,62-6,71 (2H, m), 6,94 (1H, dd, J 11 y 9), 7,40-7,45 (2H, m), 7,61 (1H, t, J 8).

Se bromó-desaminó 4-fluoro-3-(6-metoxipiridin-2-il)fenilamina (710 mg, 3,25 mmol) usando el método del Ejemplo 27, obteniéndose 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxipiridina como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 4,02 (3H, s), 6,74 (1H, dd, J 8 y 1), 7,03 (1H, dd, J 11 y 9), 7,42-7,46 (2H, m), 7,64 (1H, t, J 8), 8,24 (1H, ddd, J 7 y 3).

Se acopló 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxipiridina (595 mg, 2,1 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (3,2 mmol) por el método del Ejemplo 32. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 1% de metanol y posterior cristalización en metanol dio 3-[4-fluoro-3-(6-metoxipiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,98 (3H, s), 6,79 (1H, d, J 8), 7,26 (1H, d, J 10), 7,38 (1H, dd, J 11 y 9), 7,52-7,56 (2H, m), 7,70 (1H, t, J 8), 8,12 (1H, s), 8,36 (1H, dd, J 7 y 2), 8,85 (1H, d, J 7).

Ejemplo 115 3-[4-fluoro-3-(4-metoxipiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se acopló 2-cloro-4-metoxipiridina (2,0 g, 13,9 mmol) a 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (4,75 g, 17,8 mmol) usando el método del Ejemplo 47. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 20% de isohexano y luego recristalización en tolueno/isohexano dió 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4-metoxipiridina como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,93 (3H, s), 6,88 (1H, dd, J 6 y 2), 7,31 (1H, t, J 10), 7,35-7,37 (1H, m), 8,24-8,29 (1H, m), 8,59 (1H, d, J 6), 8,98 (1H, dd, J 7 y 3).

Se redujo 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4-metoxipiridina (316 mg, 1,3 mmol) usando el método del Ejemplo 47, obteniéndose 4-fluoro-3-(4-metoxipiridin-2-il)fenilamina como un aceite de color naranja: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,59 (2H, s anc), 3,88 (3H, s), 6,64-6,68 (1H, m), 6,78 (1H, d, J 6 y 3), 6,94 (1H, dd, J 11 y 9), 7,28 (1H, dd, J 6 y 3), 7,32 (1H, t, J 2), 8,50 (1H, d, J 5).

Se bromó-desaminó 4-fluoro-3-(4-metoxipiridin-2-il)fenilamina (237 mg, 1,1 mmol) usando el método del Ejemplo 27, obteniéndose 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-metoxipiridina como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,90 (3H, s), 6,82 (1H, dd, J 6 y 2), 7,05 (1H, dd, 11 y 9), 7,31 (1H, t, J 2), 7,45-7,49 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J 7 y 3), 8,54 (1H, d, J 6).

Se acopló 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-metoxipiridina (50 mg, 0,2 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (0,3 mmol) por el método del Ejemplo 32. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 1% de metanol, dió 3-[4-fluoro-3-(4-metoxipiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,93 (3H, s), 6,86 (1H, dd, J 5 y 2), 7,26 (1H, d, J 7), 7,38 (1H, dd, J 11 y 9), 7,42 (1H, s), 7,54-7,58 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,26 (1H, dd, J 7 y 2), 8,54 (1H, d, J 5), 8,86 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 388 (M^{+}+H).

Ejemplo 116 3-[4-fluoro-3-(tiazol-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se acopló 2-bromotiazol (2,1 ml, 22,9 mmol) a 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (3,0 g, 11,6 mml) usando el método del Ejemplo 47. Después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, y recristalización en tolueno/isohexano, se obtuvo 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)tiazol como un sólido de color castaño oscuro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,38 (1H, t, J 9), 7,58 (1H, d, J 3), 8,03 (1H, t, J 3), 8,26-8,31 (1H, m), 9,26 (1H, d, J 6 y 3).

2-(2-fluoro-5-nitrofenil)tiazol (170 mg, 0,76 mmol) se redujo por el método del Ejemplo 51, obteniéndose 4-fluoro-3-(tiazol-2-il)fenilamina como un sólido amarillo: m/z (ES^{+}) 195 (M^{+}+H).

4-fluoro-3-(tiazol-2-il)fenilamina (125 mg, 0,65 mmol) se bromó-desaminó usando el método del Ejemplo 27, obteniéndose 2-(5-bromo-2-fluorofenil)tiazol como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,10 (1H, dd, J 11 y 9), 7,47-7,51 (2H, m), 7,96 (1H, dd, J 3 y 2), 8,47 (1H, dd, J 6 y 2).

Se acopló 2-(5-bromo-2-fluorofenil)tiazol (50 mg, 0,2 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilinmidazo[1,2-a]pirimidina (0,3 mmol) por el método del Ejemplo 32. La purificación por cromatografía sobre sílice eluyendo con diclorometano que contenía 1% de metanol dió 3-[4-fluoro-3-(tiazol-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,29 (1H, d, J 7), 7,44 (1H, d, J 11 y 9), 7,56-7,62 (2H, m), 7,97 (1H, dd, J 3 y 2), 8,15 (1H, s), 8,57 (1H, dd, J 7 y 2), 8,86 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 364 (M^{+}+H).

Ejemplo 117 2-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}nicotino-nitrilo

Se acopló ácido 4-fluoro-3-(2-nicotinonitrilo)fenilborónico (100 mg, 0,39 mmol) con 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol (100 mg, 0,41 mmol) por el método usado en el Ejemplo 1. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 3% de metanol, dió 2-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}nicotino -nitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,62 (6H, s), 4,43 (1H, s anc), 7,08 (1H, d, J 7), 7,45(1H, dd, J 9 y 9), 7,51 (1H, dd, J 8 y 5), 7,65- 7,70 (1H, m), 7,77 (1H, dd, J 7 y 2), 7,88 (1H, s), 8,15 (1H, dd, J 8 y 2), 8,70 (1H, d, J 7), 8,95 (1H, dd, J 5 y 2); m/z (ES^{+}) 373 (M^{+}+H).

Ejemplo 118 4-[2-fluoro-5-(7-trifluorometiletilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]nicotinonitrilo

Se preparó 4-bromonicotinaldehído usando el método de Kelly y otros, en Tetrahedron Lett., 1993, 34, 6173-6176.

Se preparó 4-bromonicotinonitrilo a partir de 4-bromonicotinaldehído por el método de Reitz y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4(1), 99-104.

Se acopló 4-bromonicotinonitrilo (1,0 g, 5,5 mmol) a 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano (1,9 g, 7,1 mmol) usando el método del Ejemplo 51. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, dió 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)nicotinonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,44-7,52 (2H, m), 8,38-8,47 (2H, m), 8,95 (1H, d, J 5), 9,06 (1H, s).

4-(2-fluoro-5-nitrofenil)nicotinonitrilo (489 mg, 2,0 mmol) se redujo usando el método del Ejemplo 47, obteniéndose 4-(5-amino-2-fluorofenil)nicotinonitrilo como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,70 (2H, s anc), 6,70 (1H, dd, J 6 y 3), 6,75-6,80 (1H, m), 7,04 (1H, t, J 9), 7,45-7,47 (1H, m), 8,81 (1H, d, J 5), 8,96 (1H, s).

4-(5-amino-2-fluorofenil)nicotinonitrilo (337 mg, 1,6 mml) se bromó-desaminó usando el método del Ejemplo 27, obteniéndose 4-(5-bromo-2-fluorofenil)nicotinonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,17 (1H, t, J 9), 7,44-7,46 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J 6 y 2), 7,61-7,66 (1H, m), 8,87 (1H, d, J 5), 9,00 (1H, d, J 1).

Se hizo reaccionar 4-(5-bromo-2-fluorofenil)nicotinonitrilo (252 mg, 0,91 mmol) con bis(glicolato de neopentilo)diboro (226 mg, 1,0 mmol) usando el método del Ejemplo 51, obteniéndose el ácido 4-fluoro-3-(4-nicotino- nitrilo)fenilborónico como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 7,43 (1H, dd, J 8 y 10), 7,72 (1H, d, J 5), 7,95 (1H, d, J 8), 8,00-8,04 (1H, m), 8,29 (2H, s), 8,96 (1H, d, J 5), 9,16 (1H, s).

Se acopló el ácido 4-fluoro-3-(4-nicotinonitrilo)fenilborónico (50 mg, 0,21 mmol) a 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (60 mg, 0,23 mmol) usando el método del Ejemplo 1. Después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 1% de metanol, y posterior recristalización en tolueno/isohexano, se obtuvo 4-[2-fluoro-5-[7-trifluorometiletilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]nicotinonitrilo como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,32 (1H, d, J 7), 7,51 (1H, t, J 9), 7,60-7,63 (1H, m), 7,71-7,75 (2H, m), 8,12 (1H, s), 8,92 (1H, d, J 5), 9,03 (1H, d, J 7), 9,07 (1H, s); m/z (ES^{+}) 384 (M^{+}+H).

Ejemplo 119 4-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}nicotino-nitrilo

Se acopló el ácido 4-fluoro-3-(4-nicotinonitrilo)fenilborónico (70 mg, 0,29 mmol) con 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol (74 mg, 0,29 mmol) por el método del Ejemplo 1. Mediante purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 3% de metanol, y posterior trituración con dietil éter, se obtuvo 4-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}nicotinonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,62 (6H, s), 4,42 (1H, s anc), 7,11 (1H, d, J 7), 7,47 (1H, t, J 9), 7,59-7,62 (1H, m), 7,67-7,72 (2H, m), 7,87 (1H, s), 8,82 (1H, d, J 7), 8,90 (1H, d, J 5), 9,06 (1H, d, J 1); m/z (ES^{+}) 374 (M^{+}+H).

Ejemplo 120 3-[2-fluoro-5-(7-trifluorometiliimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil]iisonicontinonitrilo

Se preparó 3-bromoisonicotinonitrilo por los métodos de Reitz y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4(1), 99-104; y Dunn, Org. Prep. Proced. Int., 1997, 29(5), 577-579.

Se acopló 3-bromoisonicotinonitrilo (2,0 g, 10,9 mmol) a 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (3,8 g, 14,2 mmol) usando el método del Ejemplo 51. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 10% de isohexano, dió 3-(2-fluoro-5-nitrofenil)isonicotinonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,46 (1H, t, J 9), 7,71 (1H, dd, J 5 y 1), 8,38-8,46 (2H, m), 8,87 (1H, s), 8,91 (1H, d, J 5).

Se redujo 3-(2-fluoro-5-nitrofenil)isonicotinonitrilo (500 mg, 2,1 mmol) usando el método del Ejemplo 47, obteniéndose 3-(5-amino-2-fluorofenil)isonicotinonitrilo como un aceite amarillo: m/z (ES^{+}) 214 (M^{+}+H).

Se bromó-desaminó 3-(5-amino-2-fluorofenil)isonicotinonitrilo (500 mg, 2,1 mmol) usando el método del Ejemplo 27, obteniéndose 3-(5-bromo-2-fluorofenil)isonicotinonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,17 (1H, t, J 9), 7,56 (1H, dd, J 6 y 3), 7,60-7,67 (2H, m), 8,81-8,84 (2H, m).

Se acoplaron 3-(5-bromo-2-fluorofenil)isonicotinonitrilo (40 mg, 0,14 mmol) y 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (0,18 mmol) por el método del Ejemplo 32. Mediante purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 10% de isohexano, y posterior recristalización en tolueno/isohexano, se obtuvo 3-[2-fluoro-5-(7-trifluorometiliimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil]isonicotinonitrilo como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,30 (1H, d, J 7), 7,51 (1H, t, J 9), 7,67-7,73 (3H, m), 8,13 (1H, s), 8,87 (1H, d, J 5), 8,96-8,98 (2H, m); m/z (ES^{+}) 384 (M^{+}+H).

Ejemplo 121 3-[2-fluoro-5-(7-trifluorometiliimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil]iisonicontinamida

Se hizo reaccionar 3-(5-bromo-2-fluorofenil)isonicotinonitrilo (242 mg, 0,87 mmol) con bis(glicolato de neopentilo)diboro (217 mg, 0,96 mmol) usando el método del Ejemplo 51. La extracción de la fase acuosa neutralizada dió 3-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]isonicotinamida como un aceite marrón: m/z (ES^{+}) 261 ((M-CH_{2}C(Me)_{2}(CH_{2})^{+}+3H).

Se acopló 3-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]-isonicotinamida (100 mg, 0,41 mmol) a 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (121 mg, 0,46 mmol) usando el método del Ejemplo 1. Mediante puriificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 4% de metanol, y luego recristalización en tolueno, se obtuvo 3-[2-fluoro-5-(7-trifluorometiliimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil]iisonicontinoamida como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 7,50-7,60 (3H, m), 7,65 (1H, s), 7,80-7,86 (2H, m), 8,02 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,73-8,76 (2H, m), 9,33 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 402 (M^{+}+H).

Ejemplo 122 3-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}isonicotino-amida

Se acopló 3-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]-iso-nicotinoamida (100 mg, 0,41 mmol) a 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol (106 mg, 0,41 mmol) usando el método del Ejemplo 1. Mediante purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 8% de metanol, y luego trituración con dietil éter, se obtuvo 3-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}isonicotino-amida como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,58 (6H, s), 4,42 (1H, s), 5,68 (1H, s), 5,82 (1H, s), 7,08 (1H, d, J 7), 7,36 (1H, t, J 7), 7,57-7,61 (3H, m), 7,86 (1H, s), 8,71 (1H, d, J 7), 8,74 (1H, s), 8,78 (1H, d, J 5); m/z (ES^{+}) 392 (M^{+}+H).

Ejemplo 123 2-[3(4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol

Se hizo reaccionar 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridazina (304 mg, 1,20 mmol) con bis(glicolato de neopentilo)diboro (298 mg, 1,32 mmol) por el método del Ejemplo 51, obteniéndose el ácido 4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenilborónico como un sólido blanco: m/z (ES^{+}) 219 (M^{+}+H).

El ácido 4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenilborónico (80 mg, 0,37 mmol) se acopló a 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol (94 mg, 0,37 mmol) usando el método del Ejemplo 1. Mediante purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 2% de metanol y seguidamente trituración con dietil éter, se obtuvo 2-[3(4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,62 (6H, s), 4,46 (1H, s), 7,09 (1H, d, J 7), 7,41 (1H, dd, J 11 y 9), 7,61 (1H, dd, J 9 y 5), 7,64-7,68 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,07 (1H, dt, J 9 y 2), 8,43 (1H, dd, J 7 y 2), 8,72 (1H, d, J 7), 9,22 (1H, dd, J 5 y 2); m/z (ES^{+}) 350 (M^{+}+H).

Ejemplo 124 2-[3(4-fluoro-3-(piridazin-4-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol

A una solución de 3-bromo-4-fluoronitrobenceno (2 g, 9,1 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió trietilamina (1,9 ml, 13,6 mmol), trimetilsililacetileno (1,9 ml, 13,6 mmol), trifenilfosfina (60 mg, 0,23 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (319 mg, 0,46 mml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 min, se añadió yoduro de cobre(I) (17 mg, 0,09 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se apagó en isohexano (150 ml) y se filtró a través de un lecho de sílice, usando isohexano como eluyente. El disolvente se eliminó en vacío, quedando como un sólido marrón el (2-fluoro-5-nitrofeniletinil)trimetilsilano: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 0,10 (9H, s), 7,02 (1H, dd, J 8 y 1), 7,97-8,02 (1H, m), 8,17 (1H, dd, J 6 y 3).

Se preparó una solución de 1,2,4,5-tetrazina (0,53M en diclorometano) por el método de van der Plas y otros, J. Heterocycl. Chem., 1987, 24, 545-548.

Se añadió (2-fluoro-5-nitrofeniletinil)trimetilsilano (8,8 g, 37,1 mmol) y 1,4-dioxano a una solución de 1,2,4,5-tetrazina (35 ml, 18,6 mmol, 0,53M en diclorometano). Se eliminó el diclorometano por destilación y la solución de dioxano se agitó a reflujo durante 36 h. Se eliminó el disolvente, quedando un aceite de color castaño oscuro. Mediante purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano y luego con diclorometano que contenía 1% de metanol, se obtuvo 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-trimetil-silanilpiridazina como un aceite castaño oscuro: m/z (ES^{+)}292 (M^{+}+H) y 249 (M^{+}-3CH_{2}).

Se preparó una solución de 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-trimetilsilanil-piridazina (5,25 g, 18,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) con agua (1 ml). Se añadió fluoruro potásico (2,10 g, 36,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se añadió a acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (4 x 100 ml), luego con salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se eliminó l disolvente, quedando un sólido naranja-marrón. Mediante purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/isohexano 1:1, y luego recristalización en diclorometano con isohexano, se obtuvo 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridazina como cristales de color marrón claro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,45 (1H, t, J 9), 7,70-7,74 (1H, m), 8,38-8,43 (1H, m), 8,49 (1H, dd, J 6 y 3), 9,37 (1H, dd, J 5 y 1), 9,46-9,48 (1H, m).

Se redujo 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridazina (1,67 g, 7,62 mmol) usando el método del Ejemplo 47, resultando la 4-fluoro-3-(piridazin-4-il)fenilamina como un sólido naranja: m/z (ES^{+}) 190 (M^{+}+H).

La 4-fluoro-3-(piridazin-4-il)fenilamina (500 mg, 2,64 mmol) se bromó-desaminó por el método del Ejemplo 27, obteniéndose 4-(5-bromo-2-fluorofenil)piridazina como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,16 (1H, dd, J 9 y 1), 7,57-7,62 (1H, m), 7,63-7,66 (2H, m), 9,29 (1H, dd, J 5 y 1), 9,39-9,41 (1H, m).

Se hizo reaccionar 4-(5-bromo-2-fluorofenil)piridazina (1,0 g, 3,95 mmol) con bis(glicolato de neopentilo)diboro (982 mg, 4,35 mmol) por el método del Ejemplo 1, obteniéndose ácido 4-fluoro-3-(piridazin-4-il)fenilborónico: m/z (ES^{+}) 219 (M^{+}+H).

Se acopló el ácido 4-fluoro-3-(piridazin-4-il)fenilborónico (100 mg, 0,46 mmol) con 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol (117 mg, 0,46 mmol) por el método del Ejemplo 1. Mediante purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 5% de metanol, y seguidamente, trituración con dietil éter, se obtuvo 2-[3(4-fluoro-3-(piridazin-4-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,63 (6H, s), 7,11 (1H, d, J 7), 7,43-7,48 (1H, m), 7,64-7,69 (2H, m), 7,71-7,74 (1H, m), 7,88 (1H, s), 8,54 (1H, d, J 7), 9,33 (1H, dd, J 5 y 1), 9,46-9,47 (1H, m); m/z (ES^{+}) 350 (M^{+}+H).

Ejemplo 125 3-[4-fluoro-3-(pirazol-1-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se preparó una solución de pirazol (6,8 g, 100 mmol) en N,N-dimetil-formamida (80 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió suficiente hidruro sódico (4,36 g, 182 mmol) hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno. Manteniendo la temperatura a 0ºC, se añadió a gotas 3,4-difluoronitrobenceno (10 ml, 95 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se añadió a 1 l de agua y el precipitado amarillo resultante se filtró y se secó por succión. La purificación del material retenido en el filtro por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, y posterior recristalización en diclormetano con isohexano, se obtuvo 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirazol como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,57 (1H, dd, J 3 y 2), 7,82 (1H, d, J 2), 8,14-8,20 (3H, m), 8,25-8,30 (1H, m).

Se redujo 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirazol usando el procedimiento del Ejemplo 47, obteniéndose 3-fluoro-4-(pirazol-1-il)fenilamina como un aceite incoloro: m/z (ES^{+}) 178 (M^{+}+H).

A una solución de 3-fluoro-4-(pirazol-1-il)fenilamina (2,56 g, 14,5 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió a gotas una solución de tribromuro de piridinio (5,09 g, 15,9 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se diluyó con éter (250 ml). Después de agitar durante 30 min más, el precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter (2 x 50 ml). El sólido blanco se disolvió en agua (200 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se combinaron las fases orgánicas y la combinación se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se eliminó el disolvente, quedando un aceite de color naranja. Mediante purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, se obtuvo 2-bromo-5-fluoro-4-(pirazol-1-il)fenilamina como un sólido blanco: m/z (ES^{+}) 256 y 258 (M^{+}+H).

Se preparó una solución de 2-bromo-5-fluoro-4-(pirazol-1-il)fenilamina (1,94 g, 7,58 mmol) en ácido sulfúrico (50%, 40 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió a gotas una solución de nitrito sódico (732 mg, 10,6 mmol) en agua (5 ml) manteniendo la temperatura interna por debajo de 5ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h. Se añadió etanol (5 ml) y luego sulfato de hierro heptahidratado (1,05 g, 3,79 mmol) y se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se enfrió luego a 0ºC y se neutralizó con solución de hidróxido sódico (4N) y se sometió a extracción con acetato de etilo (4 x 50 mL). Se combinaron las fases orgánicas y la combinación se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se eliminó el disolvente, quedando un aceite naranja. Mediante purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, se obtuvo 1-(5-bromo-2-fluorofenil)-1H-pirazol como un sólido de color naranja: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,49 (1H, dd, J 3 y 2), 7,12 (1H, dd, J 11 y 9), 7,34-7,39 (1H, m), 7,75 (1H, d, J 2), 8,02 (1H, t, J 3), 8,13 (1H, dd, J 7 y 2).

Se hizo reaccionar 1-(5-bromo-2-fluorofenil)-1H-pirazol (1 g, 4,15 mmol) con bis(glicolato de neopentilo)diboro (1,03 g, 4,56 mmol) por el método del Ejemplo 51, obteniéndose 1-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]-1H-pirazol como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 0,96 (6H, s), 3,78 (4H, s), 6,57 (1H, t, J 2), 7,44 (1H, dd, J 12 y 8), 7,67-7,71 (1H, m), 7,79 (1H, d, J 2), 8,08 (1H, dd, J 9 y 2), 8,21 (1H, t, J 3).

Se acopló 1-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]-1H-pirazol (300 mg, 1,0 mmol) con 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (266 mg, 1,0 mmol) usando el método del Ejemplo 1. Mediante purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con dicorometano que contenía 1% de metanol, y luego recristalización en tolueno/isohexano, se obtuvo 3-[4-fluoro-3-(pirazol-1-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,55 (1H, dd, J 3 y 2), 7,28 (1H, d, J 7), 7,44-7,47 (2H, m), 7,77 (1H, d, J 2), 8,13-8,15 (2H, m), 8,21-8,24 ((1H, m), 8,85 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 348 (M^{+}+H).

Ejemplo 126 2-[3-(4-fluoro-3-(pirazol-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin7-il]propan-2-ol

Se acopló 1-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]1H-pirazol (300 mg, 1,0 mml) a 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol (256 mg, 1,0 mmol) usando el método del Ejemplo 1. Mediante purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene 5% de metanol, y posterior trituración con dietil éter, se obtuvo 2-[3-(4-fluoro-3-(pirazol-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin7-il]-propan-2-ol como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,63 (6H, s), 4,40 (1H, s anc), 6,54 (1H, t, J 2), 7,09 (1H, d, J 7), 7,40-7,44 (2H, m), 7,77 (1H, d, J 2), 7,89 (1H, s), 8,13 (1H, t, J 3), 8,16-8,19 (1H, m), 8,65 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 338 (M^{+}+H).

Ejemplo 127 3-[4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se hizo reaccionar 1H-[1,2,4]triazol (6,91 g, 100 mmol) con hidruro sódico (4,3 g, 180 mmol) y luego con 3,4-difluoronitrobenceno (10 ml, 95 mmol) como en el Ejemplo 125, obteniéndose 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-[1,2,4]triazol como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 8,19-8,28 (4H, m), 8,85 (1H, d, J 3).

Se redujo el 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H.[1,2,4]triazol (3 g, 14 mmol) usando el método del Ejemplo 47, obteniéndose 3-fluoro-4-([1,2,4]triazol-1-il)fenilamina comoun sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,99 (2H, s), 6,51-6,56 (2H, m), 7,50 (1H, t, J 9), 8,07 (1H, s), 8,45 (1H, d, J 3).

Se bromó 3-fluoro-4-([1,2,4]triazol-1-il)fenilamina (2,2 g, 12 mmol) usando el método del Ejemplo 125, obteniéndose 2-bromo-5-fluoro-4-([1,2,4]triazol-1-il)fenilamina como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 4,40 (2H, s anc), 6,65 (1H, d, J 12), 7,86 (1H, d, J 7), 8,08 (1H, s), 8,47 (1H, d, J 3).

Se desaminó la 2-bromo-5-fluoro-4-([1,2,4]triazol-1-il)fenilamina (1,35 g, 5,24 mmol) por el método del Ejemplo 125, obteniéndose 1-(5-bromo-2-fluorofenil)-1H-[1,2,4]triazol como un sólido castaño oscuro: \delta_{H} ((400 MHz, CDCl_{3}) 7,19 (1H, dd, J 11 y 9), 7,46-7,50 (1H, m), 8,11-8,13 (2H, m), 8,69 (1H, d, J 3).

Se hizo reaccionar 1-(5-bromo-2-fluorofenil)-1H-[1,2,4]triazol (1,1 g, 4,5 mmol) con bis(glicolato de neopentilo)diboro (1,13 g, 5,0 mmol) usando el método del Ejemplo 51, obteniéndose ácido 4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)fenilborónico como un sólido blanco: m/z (ES^{+}) 208 (M^{+}+H).

Se acopló el ácido 4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)fenilborónico (100 mg, 0,48 mmol) a 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (117 mg, 0,44 mmol) usando el método del Ejemplo 1. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano que contenía 2% de metanol, seguida de recristalización en diclorometano/isohexano, dió 3-(4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)-fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,31 (1H, d, J 7), 7,51-7,60 (2H, m), 8,16 (2H, m), 8,21 (1H, dd, J 7 y 2), 8,80-8,83 (2H, m); m/z (ES^{+}) 349 (M^{+}+H).

Ejemplo 128 2-[3-(4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol

Se acopló ácido 4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)fenilborónico (100 mg, 0,48 mmol) a 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol (113 mg, 0,44 mmol) usando el método del Ejemplo 1. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 5% de metanol, seguida de trituración con dietil éter, dió 2-[3-(4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin7-il)propan-2-ol como un sólido rosado: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,63 (6H, s), 4,31 (1H, s), 7,12 (1H, d, J 7), 7,47-7,57 (2H, m), 7,91 (1H, s), 8,14-8,18 (2H, m), 8,61 (1H, d, J 7), 8,79 (1H, d, J 3), m/z (ES^{+}) 339 (M^{+}+H).

Ejemplo 129 2-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]nicotinamida

Durante la elaboración del ácido 4-fluoro-3-(2-nicotinonitrilo)fenil-borónico, dejando el producto en solución acuosa a pH 5 durante un período de tiempo prolongado, se hidrolizó el producto, resultando el ácido 4-fluoro-3-(2-nicotinamida)fenilborónico como un sólido blanco: m/z (ES^{+}) 261 (M^{+}+H).

Se acopló el ácido 4-fluoro-3-(2-nicotinamida)fenilborónico (100 mg, 0,38 mmol) a 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (93 mg, 0,35 mmol) usandoel método del Ejemplo 1. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 5% de metanol, seguida de recristalización en diclorometano con isohexano, dió 2-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]nicotinamida como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 7,48 (1H, dd, J 10 y 8), 7,52-7,58 (3H, m), 7,81-7,85 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J 7 y 2), 7,94 (1H, s), 8,03 (1H, dd, J 8 y 2), 8,28 (1H, s), 8,76 (1H, dd, J 5 y 2), 9,26 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 402 (M^{+}+H).

Ejemplo 130 2-{3-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol

Una solución de 5-fluoropiridin-3-ol (1,70 g, 15,0 mmol) en piridina seca (10 ml) a 0ºC se trató con anhídrido trifluorometanosulfónico (4,23 g, 15 mmol). La solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 12 h bajo nitrógeno. La solución resultante se diluyó con agua (10 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con ácido cítrico 1N (2 x 50 ml) y seguidamente con salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se filtró a través de un lecho de gel de sílice, eluyendo con isohexano que contenía 10% de éter, y se concentró, obteniéndose el éster de 5-fluoropiridin-3-ilo del ácido trifluorometanosulfónico como un aceite claro (3,10 g, 84%), que se usó sin purificarlo más: \delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 8,36 (1H, m), 8,76 (1H, d, J 3), 8,83 (1H, d, J 3).

Se acopló el éster de 5-fluoropiridin-3-ilo del ácido trifluorometano-sulfónico con 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-fluoro-5-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,39 (1H, t, J 9), 7,65 (1H, m), 8,31-8,36 (1H, m), 8,42 (1H, dd, J 7 y 3), 8,58 (1H, d, J 3), 8,67 (1H, d, J 1).

Se redujo 3-fluoro-5-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina como se describe en el Ejemplo 57, obteniéndose 4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenilamina como un aceite marrón: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,67-6,75 (2H, m), 7,01 (1H, dd, J 10 y 9), 7,57-7,61 (1H, m), 8,46 (1H, d, J 3), 8,59 (1H, d, J 1).

Se bromó-desaminó 4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenilamina como se describe en el Ejemplo 59, obteniéndose 3-(5-bromo-2-fluorofenil)-5-fluoropiridina como un sólido blanco (1,2 g, 90%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,10 (1H, dd, J 9 y 1), 7,50-7,53 (1H, m), 7,57-7,62 (2H, m), 8,51 (1H, d, J 3), 8,60 (1H, d, J 1).

Se hizo reaccionar 3-(5-bromo-2-fluorofenil)-5-fluoropiridina con bis(pinacolato)diboro como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 3-fluoro-5-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina (300 mg, 22%) como un aceite marrón que solidificó en reposo: m/z (ES^{+}) 318 (M^{+}+H).

Se acopló 2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol con 3-fluoro-5-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-
[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina como se describe en el Ejemplo 65, obteniéndose 2-{3-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol como un sólido blancuzco (30 mg, 21%). Sal bis-hidrocloruro (de acetato de etilo/etanol 1:1): \delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 1,56 (6H, s), 7,67-7,73 (1H, m), 7,83-7,89 (2H, m), 8,05-8,07 (1H, m), 8,11-8,15 (1H, m), 8,51 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,36 (1H, d, J 7).

Claims

1. Un compuesto de fórmula I o una sal o prefármaco de él:

24

en la que

X^{1} representa halógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo o alcoxi C_{1-6};

X^{2} representa hidrógeno o halógeno;

Y representa un enlace químico, un átomo de oxígeno o un enlace -NH-;

Z representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;

R^{2} representa hidrógeno o halógeno, y

2. Un compuesto según la reivindicación 1 representado por la fórmula IIA, y sus sales y prefármacos:

25

en la que:

Z y R^{2} son lo definido en la reivindicación 1;

X^{11} representa flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o metoxi;

X^{12} representa hidrógeno o flúor;

R^{11} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, dihidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, dialcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, ciano alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{2-6}carbonil alquilo C_{1-6}, heteroarilo, alquil C_{1-6} heteroarilo, heteroaril alquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, trifluorometilo, formilo, alquil C_{2-6} carbonilo, alcoxi C_{2-6} carbonilo o -CR^{5}=NOR^{6};

R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y

R^{6} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} o dialquil C_{1-6} amino alquilo C_{1-6}.

3. Un compuesto según la reivindicación 2 representado por la fórmula IIB, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:

26

en la que

X^{11}, X^{12} y R^{11} son lo definido en la reivindicación 2 y

R^{7} representa hidrógeno, flúor o cloro.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{7} representa flúor.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{11} representa trifluorometilo.

6. Un compuesto según la reivindicación 2 representado por la fórmula IIC, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:

27

en la que

X^{11}, X^{12} y R^{11} son lo definido en la reivindicación 2, y

R^{7} es lo definido en la reivindicación 3.

7. Un compuesto según la reivindicación 2 representado por la fórmula IID o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:

28

en la que

X^{11}, X^{12} y R^{11} son lo definido en la reivindicación 2, y

R^{8} representa hidrógeno, flúor, ciano o metilo;

8. Un compuesto según la reivindicación 7 en el que R^{8} representa hidrógeno.

9. Un compuesto según la reivindicación 8 en el que R^{11} representa 2-hidroxiprop-2-ilo.

10. Un compuesto según la reivindicación 2 representado por la fórmula IIE, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:

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29

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en la que

X^{11}, X^{12} y R^{11} son lo definido en la reivindicación 2;

R^{8} eslo definido en la reivindicación 7, y

R^{9} representa hidrógeno o flúor

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, en el que X^{11} representa flúor.

12. Un compuesto según la reivindicación 11 en el que X^{12} representa hidrógeno.

13. Un compuesto seleccionado entre:

2'-fluoro-5'-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-(7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

5'-(7-acetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-(7-isopropilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-(7-t-butilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

5'-(7-cloroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-(7-metoximetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

3-(2'-ciano-6-fluorobifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carbonitrilo;

2'-fluoro-5'-(7-fluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

7-(1,1-difluoroetil)-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidina;

2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;

3-[4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;

3-[2-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

2-[3-(2-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;

3-[2-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

2-[3-(2-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;

3-[2-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

2-[3-(2-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;

3-[4-fluoro-3-(piridazin-3-i)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidina;

4,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2- carbonitrilo;

2',6'-difluoro-3'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2- carbonitrilo;

3-[4-fluoro-3-(pirazin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(pirimidin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

3-[4-metil-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

3-[4-cloro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

3-[4-metoxi-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

y sus sales y prefármacos.

14. Un compuesto seleccionado entre:

1-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]etanona;

2-[3-(4-fluoro-3-(pirazin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;

2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin7-il]-2-metilpropan-1-ol;

5-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]piridin-2-ol;

3-[4-fluoro-3-(pirrol-1-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-cloro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[5-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[2-fluoro-5-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(piridazin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[4-fluoro-3-(imidazol-1-il) fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

y sus sales y prefármacos.

15. Un compuesto seleccionado entre:

3-[4-fluoro-3-(tiazol-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;

3-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]feni]isonicotino-nitrilo;

3-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]feni]isonicotin-amida;

3-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]feni}iso-nicotinamida

3-[4-fluoro-3-(pirazol-1-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

2-[3-(4-fluoro-3-(pirazol-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]fpropan-2-ol;

2-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]nicotinamida;

y sus sales y prefármacos.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según se ha definido en la reivindicación 1, o una de sus sales o prefármacos farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. El uso de un compuesto de fórmula I según se ha definido en la reivindicación 1, o una de sus sales o prefármacos farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o la prevención de dolencias neurológicas adversas.

18. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:

(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV:

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en las que X^{1}, X^{2}, Y, Z, R^{1} y R^{2} son lo definido en la reivindicaión 1, L^{1} representa un grupo saliente adecuado y M^{1} representa un resto de ácido borónico, -B(OH)_{2} o un éster cíclico de él formado con un diol orgánico, o M^{1} representa -Sn(alq)_{3}, siendo alq un grupo alquilo C_{1-6}; en presencia de un catalizador de un metal de transición; o

(B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI:

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en las que X^{1}, X^{2}, Y, Z, R^{1} y R^{2} representan lo definido en la reivindicación 1 y L^{1} y M^{1} son lo definido antes, en presencia de un catalizador de un metal de transición; o

(C) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula VIII:

32

en las que X^{1}, X^{2}, Z, R^{1} y R^{2} son lo definido en la reivindicación 1 y L^{1} y M^{1} son lo definido antes, en presencia de un catalizador de un metal de transición o

(D) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula X:

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en las que X^{1}, X^{2}, Z, R^{1} y R^{2} son lo definido en la reivindicación 1 y L^{1} y M^{1} son lo definido antes; en presencia de un catalizador de un metal de transición; o

(E) hacer reaccionar un compuesto de fórmula X, definido antes, con un compuesto de fórmula XI:

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en la que X^{1},X^{2}, R^{1} y R^{2} son lo definido en la reivindicación 1; o

(F) hacer reaccionar un compuesto de fórmula X, definido antes, con un compuesto de fórmula XII:

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en la que X^{1}, X^{2}, R^{1} y R^{2} son lo definido en la reivindicación 1; o

(G) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVI con un compuesto de fórmula XVII:

36

en las que X^{1}, X^{2},R^{1}, R^{2}, Y y Z son lo definido en la reivindicación 1 y L^{3} representa un grupo saliente adecuado; o

(H) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXI con un compuesto de fórmula XXII:

37

en las que Y, Z y R^{2} representan lo definido en la reivindicación 1, M^{1} es lo definido antes, R^{1a} representa un resto arilo o heteroarilo y L^{4} representa un grupo saliente adecuado, en presencia de un catalizador de un metal de transición; o

(J) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XII, definido antes, con 2,5-dimetoxitetrahidrofurano, y,

(K) cuando sea apropiado, convertir un compuesto de fórmula I inicialmente obtenido en otro compuesto de fórmula I por métodos estándar.

19. Uso de un compuesto de fórmula I para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de dolencias neurológicas adversas, que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I según se ha definido en la reivindicación 1, o una de sus sales o prefármacos farmacéuticamente aceptable.

20. 2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

21. La sal bishidrocloruro de 2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]propan-2-ol.

22. Una composición farmacéutica que comprende 2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

23. Una composición farmacéutica que comprende la sal bishidrocloruro de 2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

24. El uso de 2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la

\hbox{ansiedad.}

25. El uso de la sal bishidrocloruro de 2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la ansiedad.

26. 4,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo.

27. Una composición farmacéutica que comprende 4,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

28. El uso de 4,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la ansiedad.