KR20030083001A

KR20030083001A - Ｇａｂａ 수용체에 대한 리간드로서의 이미다조-피리미딘유도체

Info

Publication number: KR20030083001A
Application number: KR10-2003-7012252A
Authority: KR
Inventors: 챔버스마크스튜어트; 굿에이커사이몬찰스; 할렛데이비드제임스; 제닝스앤드류; 존스필립; 루이스리차드토마스; 무어케빈윌리암; 스트리트레슬리조셉; 체케리스헬렌제인
Original assignee: 머크 샤프 앤드 돔 리미티드
Priority date: 2001-03-21
Filing date: 2002-03-19
Publication date: 2003-10-23
Also published as: EP1381606A1; DE60205101T2; MXPA03008572A; JP2004523584A; EP1381606B1; IL157641A0; CA2461426C; CZ20032539A3; CN1294133C; HUP0303630A3; TWI248936B; PE20020970A1; CN1498218A; NO20034170D0; BG108166A; ATE299882T1; JP4409174B2; HUP0303630A2; WO2002074773A1; WO2002074772A1

Abstract

페닐 환의 메타 위치에서, 직접 결합되고, 임의로 할로- 및/또는 시아노-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 의해 치환되고, 페닐 환에서 1 또는 2개의 불소 원자에 의해 추가로 치환된 3-페닐이미다조[1,2-α]피리미딘 유도체의 부류가 특히 α2 및/또는 α3 및/또는 α5 서브단위에 대한 친화성이 양호한 GABA_A수용체에 대한 선택적 리간드이므로, 불안, 경련 및 인지 장애를 포함하는 중추신경계의 부작용을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.

Description

ＧＡＢＡ 수용체에 대한 리간드로서의 이미다조-피리미딘 유도체{Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for GABA receptors}

본 발명은 치환된 이미다조-피리미딘 유도체의 부류 및 치료에서 이의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 치환된 페닐 환에 의해 3 위치에서 치환된 이미다조[1,2-α]피리미딘 유사체에 관한 것이다. 이들 화합물은 GABA_A수용체에 대한 리간드이므로, 유해 정신 상태 치료에 유용하다.

주요 억제 신경전달물질에 대한 수용체, γ-아미노부티르산(GABA)는 다음 2개의 주 부류로 나누어진다: (1) 리간드 게이트 이온 채널 상위 부류의 일원인 GAGA_A수용체 및 (2) G-단백질 결합 수용체 상위 부류의 일원일 수 있는 GABA_B수용체. 개개 GABA_A수용체 서브단위를 암호화하는 제1 cDNA를 클로닝하므로, 다수의 포유동물 부류의 공지된 일원은 적어도 6개의 α서브단위, 4개의 β서브단위, 3개의 γ서브단위, 1개의 δ서브단위, 1개의 ε서브단위 및 2개의 ρ서브 단위를 포함하도록 성장된다.

GABA_A수용체 유전자 부류의 다양성의 지식이 이러한 리간드 게이트 이온 채널의 이해에 대하여 무한한 단계를 나타내나, 서브형태 다양성의 범위까지의 통찰은 아직 초기 단계이다. α서브단위, β서브단위 및 γ서브단위가 cDNA를 세포에일시 감염시켜 발현되는 완전 작용성 GABA_A수용체를 형성하는 최소 요건을 구성한다. 위에서 나타낸 바와 같이, δ, ε및 ρ서브단위도 존재하나, GABA_A수용체 군에서 단지 최소 범위로 존재한다.

수용체 크기 연구 및 전자 현미경에 의한 가시화는 리간드 게이트 이온 채널 부류의 다른 일원과 같이, 선천적인 GABA_A수용체가 펜타메릭(pentameric) 형태로 존재함을 단정하였다. 17개의 수용체로부터 적어도 하나의 α, 하나의 β및 하나의 γ서브단위의 선별은 10000개 이상의 펜타메릭 서브단위 배합의 가능한 존재를 허락한다. 더우기, 이러한 계산은 이온 채널의 주위에 서브단위의 배열이 강제되지 않는 경우 가능한 추가의 치환을 간과하였다(즉, 5개의 상이한 서브단위로 이루어진 수용체에 대하여 120개의 가능한 변형이 있을 수 있다).

존재할 수 있는 수용체 서브형태 어셈블리는 많은 서브형태 중에서 α1β2γ2, α2βγ1, α2β2/3γ2, α3βγ2/3, α4βδ, α5β3γ2/3, α6βγ2 및 α6βδ를 포함한다. α1 서브단위를 함유하는 서브형태 어젬블리는 뇌의 대부분에서 나타나며, 랫트에서 GABA_A수용체의 40% 이상으로 여겨진다. α2 및 α3 서브단위를 각각 함유하는 서브형태 어젬블리는 랫트에서 GABA_A수용체의 약 25% 및 17%로 여겨진다. α5 서브단위를 함유하는 서브형태 어젬블리는 주로 해마 및 피질에서 나타나며, 랫트에서 GABA_A수용체의 약 4%로 여겨진다.

모든 공지된 GABA_A수용체의 특성은 다수의 조절 부위의 존재이며, 이들 중의 하나는 벤조디아제핀(BZ) 결합 부위이다. BZ 결합 부위는 많이 조사된 GABA_A수용체 조절 부위이며, 불안 완화 약물, 예를 들면, 디아제팜 및 테마제팜이 이들의 효과를 나타내는 부위이다. GABA_A수용체 유전자 부류의 클로닝 전에, 벤조디아제핀 결합 부위는 방사선 결합 연구를 기초로 하여, 2개의 서브형태 BZ1 및 BZ2로 역사적으로 세분되었다. BZ1 서브형태는 β서브단위 및 γ2와 함께 α1 서브단위를 포함하는 GABA_A수용체에 약리학적으로 등가물인 것으로 나타났다. 이는 가장 풍부한 GABA_A수용체 서브형태이며, 뇌에서 모든 GABA_A수용체의 거의 반을 나타내는 것으로 여겨진다.

2개의 다른 주요군은 α2βγ2 및 α3βγ2/3 서브형태이다. 이들은 함께 전체 GABA_A수용체 목록의 추가의 약 35%를 구성한다. BZ2 서브형태가 특정 α5 함유 서브형태 어젬블리를 또한 포함할 수 있으나, 약리학적으로 이러한 배합물은 이미 방사선리간드 결합에 의해 한정된 바와 같이 BZ2 서브형태에 등가물인 것으로 나타났다. 이들 서브형태의 생리학적 역할은 충분히 선택적인 효능제 또는 길항제가 공지되지 않았으므로 지금까지 명확하지 않다.

α1βγ2, α2βγ2 또는 α3βγ2 서브형태에서 BZ 효능제로서 작용하는 약물이 목적하는 불안 완화 특성을 가질 것으로 믿어진다. BZ 효능제로서 작용함으로써 GABA_A수용체의 벤조디아제핀 결합 부위의 조절자인 화합물은 이후 "GABA_A수용체 효능제"라 한다. α1 선택적 GABA_A수용체 효능제 알피뎀 및 졸피뎀은 임상적으로 최면제로서 기술되며, BZ1 결합 부위에서 작용하는 공지된 불안 완화 약물과 관련된 적어도 일부의 진정이 α1 서브단위를 함유하는 GABA_A수용체를 통해 조절됨을 나타낸다. 따라서, α1보다 α2 및/또는 α3 서브단위와 보다 우호적으로 반응하는 GABA_A수용체 효능제가 진정을 야기하는 경향이 감소된 불안 치료에 효과적인 것으로 여겨진다. 더우기, α5 서브단위의 역 효능제인 약물은 마찬기지로, 예를 들면, 치매 질환(예: 알츠하이머병) 환자에서 인지 증진에 효과적이다. 또한, α1에서 길항제 또는 역 효능제인 약물은 α1 효능제에 의해 야기되는 진정 또는 최면을 반전시키기 위해 사용된다.

따라서, 본 발명의 화합물, GABA_A수용체에 대한 선택적 리간드는 중추신경계의 각종 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 이러한 질환은 불안 질환, 예를 들면, 광장 공포증 존재 또는 부재하의 공황 질환, 공황 질환 내력 부재하의 광장 공포증, 사회 공포증을 포함하는 동물 및 기타 공포증, 강박 신경증, 후외상 치료 및 급성 스트레스 질환을 포함하는 스트레스 질환 및 일반적인 또는 물질 유도 불안 질환, 신경증, 경련, 편두통, 우울증 또는 양극 질환, 예를 들면, 단일-에피소드 또는 반복 주요 우울 질환, 기분저하병, 양극 I 및 양극 II 조울병 및 순환성기분장애, 정신분열증을 포함하는 정신병, 뇌 허혈로부터 나타나는 신경변성, 주의력결핍 과다활동증, 말더듬을 포함하는 언어 장애 및, 예를 들면, 비행 시차 또는 교대 근무 환자에서 하루주기 리듬 장애를 포함한다.

GABA_A수용체에 대한 선택적 리단드가 유익할 수 있는 추가의 질환은 통증및 통각, 급성, 지연 및 예기 구토를 포함하는 구토, 특히 화학요법 또는 방사선에 의해 유발되는 구토, 멀미, 및 후-수술 구역 및 구토, 신경성식욕부진 및 병적 식욕부진을 포함하는 식이 질환, 월경전증후군, 예를 들면, 하반신마지 환자에서 근육 경련 또는 경직, 귀울림 및 노화 관련 청각 손상을 포함하는 청각 질환, 요실금 및 알콜 금단을 포함하는 물질 남용 또는 의존을 포함한다. GABA_A수용체에 대한 선택적 리간드는, 예를 들면, 치매 질환(예: 알츠하이머병) 환자에서 인지 증강에 효과적일 수 있으며, 위 내시경을 포함하는 내시경과 같은 마취 또는 부절차 전에 예비 약물처치로서 효과적일 수 있다.

또한, 본 발명에 따르는 화합물은 사람 GABA_A수용체에 대하여 결합할 수 있는 화합물 검출 분석에서 방사선리간드로서 유용할 수 있다.

본 발명은 각종 GABA_A수용체 서브형태에서 목적하는 결합 특성을 갖는 이미다조-피리미딘 유도체의 부류를 제공한다. 본 발명에 따르는 화합물은 사람 GABA_A수용체의 α2 및/또는 α3 및/또는 α5 서브단위에 대한 리간드로서 친화성이 양호하다. 본 발명의 화합물은 α1 서브단위보다 α2 및/또는 α3 서브단위에 보다 우호적으로 반응하고/하거나 α1 서브단위보다 α5 서브단위에 보다 우호적으로 반응할 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기 기술되는 분석에서 측정한 바와 같이, α2 및/또는 α3 및/또는 α5 서브단위에 대한 결합 친화성(K_i)이 200nM 이하, 전형적으로 100nM이하, 이상적으로는 20nM 이하인 GABA_A수용체 서브형태 리간드이다. 본 발명에 따르는 화합물은 α1 서브단위에 비해 α2 및/또는 α3 및/또는 α5 서브단위에 대한 선택적 친화성이 2배 이상, 적합하게는 5배 이상, 유익하게는 10배 이상일 수 있다. 그러나, α1 서브단위에 비해 α2 및/또는 α3 및/또는 α5 서브단위에 대하여 결합 친화성 면에서 선택적이지 않은 화합물도 본 발명의 범위 내에 포함되는데, 이러한 화합물은 바람직하게는 α1 서브단위에서 0 또는 약한(포지티브 또는 네가티브) 효능 면에서 작용 선택성 및, (i) α2 및/또는 α3 서브단위에서 완전 또는 부분 효능제 프로파일 및/또는 (ii) α5 서브단위에서 역 효능제 프로파일을 나타낸다.

본 발명은 화학식 IIA의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.

위의 화학식 IIA에서,

X¹¹은 플루오로이고,

X¹²는 수소 또는 플루오로이고,

Z는 할로겐 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고,

R¹¹은 수소, C_1-6알킬, 할로(C_1-6)알킬, 디할로(C_1-6)알킬, 하이드록시(C_1-6)알킬, 디하이드록시(C_1-6)알킬, C_1-6알콕시(C_1-6)알킬, 디(C_1-6)알콕시(C_1-6)알킬, 시아노(C_1-6)알킬, C_2-6알콕시카보닐(C_1-6)알킬, 헤테로아릴, C_1-6알킬-헤테로아릴, 헤테로아릴(C_1-6)알킬, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 포르밀, C_2-6알킬카보닐, C_2-6알콕시카보닐 또는 -CR⁵=NOR⁶이고,

R⁵은 수소 또는 C_1-6알킬이고,

R⁶은 수소, C_1-6알킬, 하이드록시(C_1-6)알킬 또는 디(C_1-6)알킬아미노(C_1-6)알킬이다.

또한, 본 발명은

R¹¹이 수소, C_1-6알킬, 할로(C_1-6)알킬, 디할로(C_1-6)알킬, 하이드록시(C_1-6)알킬, C_1-6알콕시(C_1-6)알킬, 디(C_1-6)알콕시(C_1-6)알킬, 헤테로아릴, C_1-6알킬-헤테로아릴, 헤테로아릴(C_1-6)알킬, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 포르밀, C_2-6알킬카보닐, C_2-6알콕시카보닐 또는 -CR⁵=NOR⁶이고,

Z, X¹¹, X¹², R⁵및 R⁶이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 IIA의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.

약물로 사용하기 위해, 화학식 IIA의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 그러나, 기타 염이 본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 염은, 예를 들면, 본 발명에 따르는 화합물의 용액을 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들면, 염산, 황산, 메탄설폰산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 카본산 또는 인산의 용액과 혼합하여 형성시킬 수 있는 산부가염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 포함하는 경우, 약제학적으로 허용되는 이의 적합한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘 염 및 적합한 유기 리간드를 사용하여 형성된 염, 예를 들면, 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다.

적합한 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹을 포함한다. 전형적인 예는 메틸 및 에틸 그룹 및 직쇄 또는 측쇄 프로필, 부틸 및 펜틸 그룹을 포함한다. 특히, 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 및 2,2-디메틸프로필이다. 파생되는 표현, 예를 들면, "C_1-6알콕시", "C_1-6알킬아미노" 및 "C_1-6알킬설포닐"도 따라서 구성된다.

적합한 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸, 특히 페닐을 포함한다.

적합한 헤테로아릴 그룹은 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 티에닐, 벤즈티에닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴 그룹을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 표현 "헤테로아릴(C_1-6)알킬"은 푸릴메틸, 푸릴에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 옥사졸릴메틸, 옥사졸릴에틸, 티아졸릴메틸, 티아졸릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 옥사디아졸릴메틸, 옥사디아졸릴에틸, 티이디아졸릴메틸, 티아디아졸릴에틸, 트리아졸릴메틸, 트리아졸릴에틸, 테트라졸릴메틸, 테트라졸릴에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리미디닐메틸, 피라지닐메틸, 퀴놀리닐메틸 및 이소퀴놀리닐메틸을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 특히 플루오로 또는 클로로를 포함한다.

본 발명에 따르는 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 따라서 이들은 에난티오머로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 추가로 부분입체 이성체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 및 임의 비율의 이의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.

화학식 IIA의 화합물에서 아릴 또는 헤테로아릴 그룹 Z는 치환되지 않거나 할로겐 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 전형적으로, 그룹 Z는 치환되지 않거나 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 적합하게는, 그룹 Z는 치환되지 않거나 일치환된다.

치환체 Z는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴을 포함하고, 이들 그룹은 할로겐 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.

치환체 Z는 각각 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴을 포함하고, 이들 그룹은 할로겐 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.

치환체 Z는 대표적으로 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴을 포함하고 이들 그룹은 할로겐 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. Z는 전형적으로 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이고, 이들 그룹은 할로겐 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 양태에서, Z는 임의로 치환된 페닐 그룹, 특히 일치환 또는 이치환된 페닐이다. 또 다른 바람직한 양태에서, Z는 임의로 치환된 피리디닐, 특히 치환되지 않거나 일치환원 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이다.

그룹 Z에 대한 적합한 치환체의 예는 플루오로, 클로로 및 시아노를 포함한다. 특히, 그룹 Z에 대한 치환체의 예는 플루오로 및 시아노, 보다 특히 시아노를 포함한다.

Z는 구체적으로 시아노페닐, (시아노)(플루오로)페닐, (클로로)(시아노)페닐, 피리디닐, 플루오로-피리디닐, 디플루오로-피리디닐, 시아노-피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 시아노-티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴을 포함한다.

Z는 적합하게는 시아노페닐, (시아노)(플루오로)페닐, (클로로)(시아노)페닐, 피리디닐, 플루오로-피리디닐, 디플루오로-피리디닐, 시아노-피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 시아노-티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴을 포함한다.

Z는 전형적으로는 시아노페닐, (시아노)(플루오로)페닐, (클로로)(시아노)페닐, 피리디닐, 플루오로-피리디닐, 디플루오로-피리디닐, 시아노-피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 시아노-티에닐, 이소티아졸릴, 피롤릴 및 이미다졸릴을 포함한다.

Z는 예시적으로 시아노페닐, (시아노)(플루오로)페닐, 피리디닐, 플루오로-피리디닐, 시아노-피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 시아노-티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴을 포함한다. Z는 독립적으로 시아노페닐, (시아노)(플루오로)페닐, 피리디닐, 플루오로-피리디닐, 시아노-피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다.

Z는 특히 2-시아노페닐, 2-시아노-4-플루오로페닐, 피리디닐-2-일, 피리딘-3-일 및 3-시아노피리딘-2-일을 포함한다.

한 양태에서, Z는 2-시아노-4-플루오로페닐이다.

다른 양태에서, Z는 피리딘-3-일이다.

바람직한 양태에서, X¹²는 수소이다. 다른 양태에서, X¹²는 플루오로이다.

적합하게는, R⁵는 수소 또는 메틸, 특히 수소이다.

적합하게는, R⁶은 수소, 메틸, 에틸, 하이드록시에틸 또는 디메틸아미노에틸이다. R⁶은 특히 수소, 하이드록시에틸 및 디메틸아미노에틸이다. 전형적으로, R⁶은 수소 또는 디메틸아미노에틸, 특히 수소이다.

R¹¹이 헤테로아릴인 경우, 이러한 그룹은 적합하게는 피리디닐, 푸릴, 티에닐 또는 옥사졸릴이다.

R¹¹이 C_1-6알킬-헤테로아릴인 경우, 이러한 그룹은 적합하게는 메틸티아졸릴(예: 2-메틸티아졸-5-일) 또는 메틸옥사디아졸릴(예: 3-메틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이다.

R¹¹이 헤테로아릴(C_1-6)알킬인 경우, 이러한 그룹은 적합하게는 이미다졸릴메틸 또는 트리아졸릴메틸이다.

R¹¹은 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 디메톡시메틸, 하이드록시에틸(특히, 1-하이드록시에틸), 플루오로에틸(특히, 1-플루오로에틸), 디플루오로에틸(특히, 1,1-디플루오로에틸), 디메톡시에틸(특히, 1,1-디메톡시에틸), 이소프로필, 하이드록시프로필(특히, 2-하이드록시프로프-2-일), 디하이드록시프로필(특히, 1,2-디하이드록시프로프-2-일), 플루오로프로필(특히, 2-플루오로프로프-2-일), 시아노프로필(특히, 2-시아노프로프-2-일), 메톡시카보닐프로필(특히, 2-메톡시카보닐프로프-2-일), 3급-부틸, 하이드록시부틸(특히, 1-하이드록시-2-메틸프로프-2-일), 피리디닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 메틸티아졸릴, 메틸옥사디아졸릴, 이미다졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 포르밀, 아세틸, 메톡시카보닐 및 -CR³=NOR⁴(여기서, R³및 R⁴는 위에서 정의한 바와 같다)을 포함한다.

R¹¹은 수소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 디메톡시메틸, 하이드록시에틸(특히, 1-하이드록시에틸), 플루오로에틸(특히, 1-플루오로에틸), 디플루오로에틸(특히, 1,1-디플루오로에틸), 디메톡시에틸(특히, 1,1-디메톡시에틸), 이소프로필, 하이드록시프로필(특히, 2-하이드록시프로프-2-일), 플루오로프로필(특히, 2-플루오로프로프-2-일), 3급-부틸, 피리디닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 메틸티아졸릴, 메틸옥사디아졸릴, 이미다졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 포르밀, 아세틸, 메톡시카보닐 및 -CR³=NOR⁴(여기서, R³및 R⁴는 위에서 정의한 바와 같다)을 포함한다.

한 바람직한 양태에서, R¹¹은 2-하이드록시프로프-2-일이다. 다른 바람직한 양태에서, R¹¹은 트리플루오로메틸이다.

본 발명은 유익하게는 Z가 (시아노)(플루오로)페닐 또는 피리디닐이고, X¹¹, X¹²및 R¹¹이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 IIA의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.

화학식 IIA의 화합물의 대표적인 예는 화학식 IIB의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

위의 화학식 IIB에서,

X¹¹, X¹²및 R¹¹은 위에서 정의한 바와 같고,

R⁷은 수소, 플루오로 또는 클로로이다.

적합하게는, R⁷은 수소 또는 플루오로이다.

한 양태에서, R⁷은 수소이다.

다른 양태에서, R⁷은 플루오로이다.

추가의 양태에서, R⁷은 클로로이다.

화학식 IIA의 화합물의 다른 대표적인 예는 화학식 IIC의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

위의 화학식 IIC에서,

X¹¹, X¹², R¹¹및 R⁷은 위에서 정의한 바와 같다.

화학식 IIA의 화합물의 다른 대표적인 예는 화학식 IID의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

위의 화학식 IID에서,

X¹¹, X¹²및 R¹¹은 위에서 정의한 바와 같고,

R⁸은 수소, 플루오로 또는 시아노이다.

적합하게는, R⁸은 수소 또는 시아노, 특히 수소이다.

한 양태에서, R⁸은 수소이다.

추가의 양태에서, R⁸은 플루오로이다.

다른 양태에서, R⁸은 시아노이다.

화학식 IIA의 화합물의 다른 대표적인 예는 화학식 IIE의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

위의 화학식 IIE에서,

X¹¹, X¹², R¹¹및 R⁸은 위에서 정의한 바와 같고,

R⁹는 수소 또는 플루오로이다.

적합하게는, R⁹는 수소이다.

다른 양태에서, R⁹는 플루오로이다.

본 발명의 범위 내의 특정 화합물은

2'-플루오로-5'-(이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-(7-메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

5'-(7-아세틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)-2'-플루오로비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-(7-이소프로필이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-(7-3급-부틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(1-플루오로-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-(7-하이드록시메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(2-메틸티아졸-5-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

5'-[7-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]-2'-플루오로비페닐-2-카보니트릴,

5'-(7-클로로이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)-2'-플루오로비페닐-2-카보니트릴,

5'-(7-디플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)-2'-플루오로비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-(7-메톡시메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

3-(2'-시아노-6-플루오로비페닐-3-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(옥사졸-5-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(하이드록시이미노메틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

5'-{7-[1-(2-디메틸아미노에톡시이미노)메틸]이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일}-2'-플루오로비페닐-2-카보니트릴,

3'-(7-디플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)-4'-플루오로비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-(7-플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(푸란-3-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(티엔-3-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

7-(1,1-디플루오로에틸)-3-[4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

3'-플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

3'-플루오로-5'-(7-하이드록시메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-3'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

3-[4-플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2'-플루오로-5'-[7-([1,2,4]트리아졸-1-일메틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(이미다졸-1-일메틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-([1,2,3]트리아졸-1-일메틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-([1,2,3]트리아졸-2-일메틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

3-[4-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[2,4-디플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

3-[2-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(2-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

3-[2-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(2-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

3-[2-플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(2-플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

3-[4-플루오로-3-(피리다진-3-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[2-플루오로-5-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)페닐]니코티노니트릴,

3-[4-플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘,

3,2'-디플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

6,2'-디플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

5,2'-디플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

4,2'-디플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

2',6'-디플루오로-3'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

3-[4-플루오로-3-(피라진-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[4-플루오로-3-(피리미딘-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[2-플루오로-5-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)페닐-피리딘-2-카보니트릴,

3-[4-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

7-(1,1-디플루오로에틸)-3-[4-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘,

7-(1,1-디플루오로에틸)-3-[2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-프로판-2-올,

1-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-에탄온,

3'-[7-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]-4,2',6'-트리플루오로비페닐-2-카보니트릴,

2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-프로판-1,2-디올,

3-[2-플루오로-5-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]페닐]-티오펜-2-카보니트릴,

3-{2-플루오로-5-[7-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]페닐}티오펜-2-카보니트릴,

3-{2,6-디플루오로-3-[7-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]페닐}티오펜-2-카보니트릴,

3-[4-플루오로-3-(3-플루오로피리딘-4-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

4-클로로-2'-플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

2-[3-(4-플루오로-3-(피라진-2-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

2-[3-(4-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

3-[4-플루오로-3-(3-플루오로피리딘-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(4-플루오로-3-(3-플루오로피리딘-2-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

3-[3-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(3-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

3-[2,4-디플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(2,4-디플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

4,2'-디플루오로-5'-[7-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-3-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-4-카보니트릴,

3-[2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]-7-(1-플루오로-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘,

7-(1-플루오로-1-메틸에틸)-3-[4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-2-메틸프로피온산 메틸 에스테르,

2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-2-메틸프로피오니트릴,

2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-2-메틸프로판-1-올,

3-[4-플루오로-3-(4-플루오로피리딘-3-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[4-플루오로-3-(피롤-1-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[4-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[5-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[2-플루오로-5-(피리딘-3-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[4-플루오로-3-(이미다졸-1-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[4-플루오로-3-(이소티아졸-4-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[4-플루오로-3-(티아졸-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-{2-플루오로-5-[7-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]페닐}니코티노니트릴,

4-[2-플루오로-5-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)페닐]니코티노니트릴,

4-{2-플루오로-5-[7-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]페닐}니코티노니트릴,

3-[2-플루오로-5-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)페닐]이소니코티노니트릴,

2-[3-(4-플루오로-3-(피리다진-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

2-[3-(4-플루오로-3-(피리다진-4-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

3-[4-플루오로-3-(피라졸-1-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(4-플루오로-3-(피라졸-1-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

3-[4-플루오로-3-([1,2,4]트리아졸-1-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(4-플루오로-3-([1,2,4]트리아졸-1-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

2-{3-[4-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일}프로판-2-올 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다.

또한, 본 발명에 의해 유효량의 화학식 IIA의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 프로드럭을 불안 치료 및/예방을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 불안 치료 및/또는 예방방법이 제공된다.

또한, 본 발명에 의해 유효량의 화학식 IIA의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 프로드럭을 경련 치료 및/예방을 필요로 하는 환자(예: 간질 또는 관련 질환 환자)에게 투여함을 포함하는, 경련 치료 및/또는 예방방법이 제공된다.

사람 GABA_A수용체의 α3 서브단위에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 결합 친화성(K_i)은 편리하게는 하기 기술되는 분석에서 측정된 바와 같다. 본 발명의 불안 완화 화합물의 α3 서브단위 결합 친화성(K_i)은 이상적으로는 50nM 이하, 바람직하게는 10nM 이하, 보다 바람직하게는 5nM 이하이다.

본 발명에 따르는 불안 완화 화합물은 이상적으로는 사람 GABA_A수용체의α3 서브단위를 발현하는 안정하게 감염된 재조합 세포주에서 GABA EC₂₀반응의 강화를 40% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 보다 바람직하게는 60% 이상을 유도할 수 있다. 더우기, 본 발명의 화합물은 이상적으로는 사람 GABA_A수용체의 α1 서브단위를 발현하는 안정하게 감염된 재조합 세포주에서 GABA EC₂₀반응의 강화를 30% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 보다 바람직하게는 10% 이하 유도할 수 있다.

사람 GABA_A수용체의 α3 및 α1 서브단위를 발현하는 안정하게 감염된 재조합 세포주에서 GABA EC₂₀반응의 강화는 편리하게는 문헌[참조: Wafford et al., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670-678]에 기술된 방법과 유사한 방법으로 측정할 수 있다. 방법은 적합하게는 안정하게 감염된 진핵 세포, 일반적으로 안정하게 감염된 마우스 Ltk-섬유모세포의 배양물을 사용하여 수행할 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물은 불안 완화 활성을 나타낼 수 있으며, 음용 시험의 상승 펄스 미로 및 조절 억압에서 포지티브 반응에 의해 입증될 수 있다[참조: Dawson et al., Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117]. 더우기, 본 발명의 화합물은 마찬가지로 사실상 비-진정 작용을 할 수 있으며, 반응 민감성(쇄-풀링) 시험으로부터 수득된 적절한 결과에 의해 확인될 수 있다[참조: Bayley et al., J. Psychopharmacol., 1996, 10, 206-213].

본 발명에 따르는 화합물은 항경련 활성을 나타낼 수 있다. 이는 문헌[참조: Bristow et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492-501]에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 랫트 및 마우스에서 펜틸렌테트라졸-유도 발작을 차단하는 능력에 의해 입증될 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 IIA의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 알츠하이머병과 같은 치매 질환을 포함하는 인지 장애 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 인지 장애의 치료 및/또는 예방방법을 제공한다.

인지 증강은 문헌[참조: McNamara and Skelton, Psychobiology, 1993, 21, 101-108]에 의해 보고된 바와 같이 모리스 워터 미로에서 화합물을 처리하여 나타낼 수 있다. 관련 방법론의 추가의 상세한 설명은 국제 공개특허공보 제WO 96/25948호에 기술되어 있다.

본 발명의 화합물이 유익할 수 있는 인지 장애는 섬망, 치매, 기억상실장애 및 외상 손상에 의한 노화 관련 기억력 결핍을 포함하는 인지 결핍, 발작, 파킨슨병 및 다운 증후군을 포함한다. 이들 질환은 물질 남용 또는 금단에 기인할 수 있다. 치매의 예는 조기 및 후기 발현 알츠하이머형 치매 및 혈관 치매를 포함하며, 이들은 합병되지 않거나 섬망, 망상 또는 우울 기분 및 HIV 질환에 의한 치매, 머리 외상, 파킨슨병 또는 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jakob) 질환에 의해 수반될 수 있다.

이들 행동 효과를 유도하기 위해, 본 발명의 화합물은 이상적으로 뇌 침투자일 수 있다. 즉, 이들 화합물은 소위 "혈액-뇌 차단"을 교차할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구 경로에 의해 투여함에 따라 이들의 유익한 치료작용을 발휘할 수 있다.

또한, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 이들 조성물은 경구, 비경구, 비내, 설하 또는 직장 투여 또는 흡입 또는 흡인에 의한 투여용으로 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 입제, 멸균 비경구 액제 또는 현탁제, 계량 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제, 앰플, 자가 주사기 장치 또는 좌제와 같은 단위 투여 형태이다. 고체 조성물, 예를 들면, 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들면, 통상의 정제화 성분, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토즈, 슈크로즈, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 검 및 기타 약제학적 희석제, 예를 들면, 물과 혼합하여 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 균질한 혼합물을 포함하는 고체 예비 제형화 조성물을 형성시킬 수 있다. 이들 예비 제형화 조성물이 균질한 것으로 언급되는 경우, 활성 성분이 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분산되어 조성물이 동일 유효 단위 투여 형태, 예를 들면, 정제, 환제 및 캡슐제로 용이하게 세분될 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 고체 예비 제형화 조성물은 본 발명의 활성 화합물을 0.1 내지 약 500mg 함유하는 상기 형태의 단위 투여 형태로 세분된다. 전형적인 단위 투여 형태는 활성 성분을 1 내지 100mg, 예를 들면, 1mg, 2mg, 5mg, 10mg, 25mg, 50mg 또는 100mg 함유한다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 피복되거나 배합되어 연장된 작용 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 용량 및 외부 용량 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자에 걸쳐 외피의 형태이다. 2개의 성분을 위에서의 분해를 방해하고 내부 성분을 그대로 십이지장으로 통과시키거나 방출을 지연시키는 작용을 하는 장용 층에 의해 분리할 수 있다. 각종 물질이 이러한 장용 층 또는 피복물에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체성 산 및 중합체성 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 신규한 조성물이 경구 투여 또는 주사에 의해 혼입될 수 있는 액체 형태는 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클과 함께 수성 액제, 적합하게는 향미 시럽제, 수성 또는 오일 현탁제 및 식용 오일, 예를 들면, 면실유, 참깨유, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일을 갖는 향미 유제를 포함한다. 수성 현탁제에 적합한 적합한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검, 예를 들면, 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.

신경학적 질환의 치료에서, 적합한 투여 수준은 1일당 약 0.01 내지 250mg/kg, 바람직하게는 약 0.05 내지 100mg/kg, 특히 약 0.05 내지 5mg/kg이다. 화합물은 1일 1 내지 4회 투여할 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물은 화학식 III의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에 화학식 IV의 화합물과 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

위의 화학식 III 및 IV에서,

X¹¹, X¹², Z 및 R¹¹은 위에서 정의한 바와 같고,

L¹은 적합한 이탈 그룹이고,

M¹은 보론산 잔기 -B(OH)₂또는 유기 디올, 예를 들면, 피나콜, 1,3-프로판디올 또는 네오펜틸 글리콜을 사용하여 형성된 이의 사이클릭 에스테르이거나, -Sn(Alk)₃(여기서, Alk는 C_1-6알킬 그룹, 전형적으로 n-부틸이다)이다.

이탈 그룹 L¹은 전형적으로 할로겐 원자, 예를 들면, 브로모이다.

화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물과의 반응에 사용하기 위한 전이 금속 촉매는 적합하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)이다. 반응은 편리하게는 승온에서 용매, 예를 들면, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로푸란중에서, 유익하게는 인산칼륨, 요오드화구리(I), 탄산나트륨 또는탄산세슘의 존재하에 수행한다. 또는, 사용되는 전이 금속 촉매는 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)이며, 이 경우, 반응은 편리하게는 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드중에서, 유익하게는 인산칼륨의 존재하에 승온에서 수행한다.

또 다른 방법에서, 본 발명에 따르는 화합물은 화학식 V의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물과의 반응에 기술된 조건과 유사한 조건하에 화학식 VI의 화합물과 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

위의 화학식 V 및 VI에서,

X¹¹, X¹², Z, R¹¹, L¹및 M¹은 위에서 정의한 바와 같다.

또 다른 방법에서, 본 발명에 따르는 화합물은 화학식 VII의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물과의 반응에 기술된 조건과 유사한 조건하에 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

M¹-Z

위의 화학식 VII 및 VIII에서,

X¹¹, X¹², Z, R¹¹, L¹및 M¹은 위에서 정의한 바와 같다.

화학식 VII의 화합물에서, 이탈 그룹 L¹은 전형적으로 트리플루오로메탄설포닐옥시(트리플릴옥시) 또는 할로겐 원자, 예를 들면, 브로모이다.

또는, 본 발명에 따르는 화합물은 화학식 IX의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물과의 반응에 기술된 조건과 유사한 조건하에 화학식 X의 화합물과 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

L¹-Z

위의 화학식 IX 및 X에서,

X¹¹, X¹², Z, R¹¹, L¹및 M¹은 위에서 정의한 바와 같다.

화학식 IV 및 IX의 중간체에서, M¹이 보론산 잔기 -B(OH)₂또는 피나콜 또는 네오펜틸 글리콜을 사용하여 형성된 이의 사이클릭 에스테르인 경우, 관련 화학식 IV 또는 IX의 화합물은 비스(피나콜레이토)디보론 또는 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보란을 각각 전이 금속 촉매의 존재하에 화학식 VIA 또는 VIIA의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

위의 화학식 VIA 및 VIIA에서,

X¹¹, X¹², Z 및 R¹¹은 위에서 정의한 바와 같고,

L²은 하이드록시 또는 적합한 이탈 그룹이다.

L²가 이탈 그룹인 경우, 이는 전형적으로 트리플릴옥시 또는 할로겐 원자, 예를 들면, 브로모이다.

비스(피나콜레이토)디보론 또는 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보란과 화학식 VIA 또는 VIIA의 화합물과의 반응에 사용되는 전이 금속 촉매는 적합하게는 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)이다. 반응은 편리하게는 승온에서, 임의로 디메틸설폭사이드와의 혼합물 중의 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산 중에서, 전형적으로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 및/또는 칼륨 아세테이트의 존재하에 수행한다.

화학식 VII/VIIA의 중간체에서 L¹/L²이 트리플릴옥시인 경우, 관련 화학식 VII/VIIA의 화합물은 화학식 XI의 적합한 화합물을 전형적으로 피리딘의 존재하에 트리플산 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다.

위의 화학식 XI에서,

X¹¹, X¹²및 R¹¹은 위에서 정의한 바와 같다.

유사한 조건이 L²가 하이드록시인 화학식 VIA의 중간체를 L¹/L²가 트리플릴옥시인 화학식 VI/VIA의 상응하는 화합물로 전환시키기 위해 사용될 수 있다.

화학식 XI의 중간체는 적합하게는 화학식 XII의 적합한 메톡시 치환된 전구체로부터 전형적으로 아세트산 중에서 환류하에 브롬화수소로 처리하여 제조할 수 있다.

위의 화학식 XII에서,

X¹¹, X¹²및 R¹¹은 위에서 정의한 바와 같다.

화학식 XII의 중간체는 화학식 III의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에,화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물과의 반응에 기술된 조건과 유사한 조건하에 화학식 XIII의 적합한 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

위의 화학식 XIII에서,

X¹¹, X¹²및 M¹은 위에서 정의한 바와 같다.

특히, 화학식 III의 화합물과 화학식 XIII의 화합물과의 반응에 사용되는 전이 금속 촉매는 적합하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)이며, 이 경우 반응은 편리하게는 승온에서 용매, 예를 들면, 수성 1,2-디메톡시에탄 중에서 유익하게는 탄산나트륨의 존재하에 수행한다.

화학식 V의 중간체에서, M¹이 -Sn(Alk)₃이고, Alk가 위에서 정의한 바와 같은 경우, 이러한 화합물은 화학식 III의 화합물을 화학식 (Alk)₃Sn-Hal의 시약(여기서, Hal은 할로겐 원자, 전형적으로 클로로이다)과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 편리하게는 화학식 III의 화합물을 전형적으로 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서, 이소프로필마그네슘 클로라이드로 처리하고, 스탄닐 시약 (Alk)₃Sn-Hal을 첨가하여 수행한다.

화학식 III의 중간체에서 L¹이 브로모인 경우, 이러한 화합물은 전형적으로 메탄올 중에서 나트륨 아세테이트 및 임의로 브롬화칼륨의 존재하에 브롬으로 처리함으로써 화학식 XIV의 상응하는 화합물을 브롬화하여 제조할 수 있다.

위의 화학식 XIV에서,

R¹¹은 위에서 정의한 바와 같다.

화학식 XIV의 중간체는 클로로아세트알데하이드 또는 브로모아세트알데하이드 또는 이들의 아세탈 유도체, 예를 들면, 이들의 디메틸 또는 디에틸 아세탈을 화학식 XV의 필수 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

위의 화학식 XV에서,

R¹¹은 위에서 정의한 바와 같다.

클로로아세트알데하이드 또는 브로모아세트알데하이드가 반응물 중의 하나로서 사용되는 경우, 반응은 편리하게는 반응물을 염기성 조건하에, 적합한 용매, 예를 들면, 저급 알칼올, 예를 들면, 메탄올 및/또는 에탄올 중의 나트륨 메톡사이드또는 탄산수소나트륨 중에서 용매의 환류 온도에서 가열하여 수행한다. 클로로아세트알데하이드 또는 브로모아세트알데하이드의 아세탈 유도체, 예를 들면, 이들의 디메틸 또는 디에틸 아세탈이 반응물 중의 하나로서 사용되는 경우, 반응은 편리하게는 반응물을 산성 조건하에 적합한 용매, 예를 들면, 저급 알칼올, 예를 들면, 메탄올 및/또는 에탄올 중의 수성 브롬화수소산 중에서, 전형적으로 용매의 환류 온도에서 가열하여 수행한다.

또 다른 방법에서, 본 발명에 따르는 화합물은 화학식 XV의 화합물을 클로로아세트알데하이드 또는 브로모아세트알데하이드 또는 이들의 아세탈 유도체와 화학식 XV의 화합물과의 반응에 기술된 조건과 유사한 조건하에 화학식 XVI의 화합물과 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

위의 화학식 XVI에서,

X¹¹, X¹²및 Z는 위에서 정의한 바와 같고,

L³은 적합한 이탈 그룹이다.

이탈 그룹 L³은 적합하게는 할로겐 원자, 예를 들면, 브로모이다.

화학식 XIV의 중간체는 화학식 XVII 또는 XVIII의 화합물을 화학식 XIX의 화합물 또는 이의 산부가염, 예를 들면, 헤미설페이트 염과 반응시켜 제조할 수 있다.

위의 화학식 XVII 내지 XIX에서,

R¹¹은 위에서 정의한 바와 같고,

Alk¹는 C_1-6알킬이다.

Alk¹는 전형적으로 메틸 및 에틸이다.

반응은 편리하게는 반응물을 염기성 조건하에 적합한 용매, 예를 들면, 저급 알칼올, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 중의 저급 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드 또는 에톡사이드중에서 전형적으로 용매의 환류 온도에서 가열하여 수행한다.

다른 방법에서, R¹¹이 헤테로아릴 잔기인 본 발명에 따르는 화합물은 화학식 XX의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에 화학식 XXI의 화합물과 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

R^1a-M¹

위의 화학식 XX 및 XXI에서,

Z 및 M¹은 위에서 정의한 바와 같고,

R^1a은 헤테로아릴 잔기이고,

L⁴은 적합한 이탈 그룹이다.

이탈 그룹 L⁴은 전형적으로 할로겐 원자, 예를 들면, 클로로이다.

화학식 XX의 화합물과 화학식 XXI의 화합물과의 반응에 사용되는 전이 금속 촉매는 적합하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)이며, 이 경우 반응은 편리하게는 승온에서, 용매, 예를 들면, N,N-디메틸아세트아미드 중에서 전형적으로 인산칼륨 또는 염화리튬 및 요오드화구리(I)의 존재하에 수행한다. 또는, 전이 금속 촉매는 적합하게는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)일 수 있으며, 이 경우, 반응은 편리하게는 승온에서 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산 중에서 전형적으로 트리-3급-부틸포스핀 및 탄산세슘의 존재하에 수행한다.

화학식 XXI의 화합물에서 L⁴이 할로겐 원자인 경우, 이들 화합물은 R¹¹이 할로겐인 화학식 IIA의 화합물에 상응하므로 본 발명에 따르는 화합물의 제조에 대하여 위에서 기술한 방법으로 제조할 수 있다.

Z가 피롤-1-일인 본 발명의 화합물은 화학식 XXII의 화합물을 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란과 반응시켜 제조할 수 있다.

위의 화학식 XXII에서,

X¹¹, X¹²및 R¹¹은 위에서 정의한 바와 같다.

반응은 편리하게는 승온에서 용매, 예를 들면, 아세트산 중에서 수행한다.

화학식 XXII의 중간체는 화학식 III의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에화학식 III의 화합물과 화학식 XIII의 화합물과의 반응에 사용된 조건과 유사한 조건하에 화학식 XXIII의 적절한 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

위의 화학식 XXIII에서,

X¹¹, X¹²및 M¹은 위에서 정의한 바와 같다.

화학식 XIX의 화합물은 영국 도셋 소재의 시그마-알드리히 캄파니 리미티드(Sigma-Aldrich Company Ltd.)가 시판한다.

이들을 상업적으로 입수할 수 없는 경우, 화학식 VI, VIII, X, XIII, XV, XVI, XVII, XVIII, XX 및 XXIII의 출발 물질은 실시예에 기술된 방법과 유사한 방법 또는 당해 기술 분야에 널리 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.

상기 방법으로부터 초기에 수득된 화학식 IIA의 화합물은 경우에 따라, 당해 기술 분야에 공지된 기술에 의해 화학식 IIA의 다른 화합물로 합성될 수 있다. 예를 들면, R¹¹이 디(C_1-6)알콕시(C_1-6)알킬인 초기에 수득된 화학식 IIA의 화합물은 무기 산, 전형적으로 수성 염산으로 가수분해하여 R¹¹이 C_2-6알킬카보닐인 화학식 IIA의 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. R¹¹이 포르밀인 화합물은 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 R¹¹이 하이드록시메틸인 상응하는 화합물로 환원시킬 수 있다. R¹¹이 하이드록시메틸인 화학식 IIA의 화합물은 이산화망간으로 처리하여 R¹¹이 포르밀인 화학식 IIA의 상응하는 화합물로 산화시킬 수 있다. 이에 의해 수득된 포르밀 유도체는 화학식 H₂N-OR⁶의 하이드록실아민 유도체와 축합되어 R¹¹이 -CH=NOR⁶인 화학식 IIA의 화합물을 제공한다. 또한, R¹¹이 -CH=NOH인 화학식 IIA의 화합물은 1,1'-카보닐디이미다졸의 존재하에 트리에틸아민으로 처리하여 R¹¹이 시아노인 화학식 IIA의 상응하는 화합물을 제공한다. 또는, R¹¹이 포르밀인 화학식 IIA의 화합물은 그리나드 시약과 반응하여 R¹¹이 하이드록시(C_1-6)알킬인 화학식 IIA의 화합물을 제공하고, 이러한 화합물을 이산화망간을 사용하여 R¹¹이 C_2-6알킬카보닐인 화학식 IIA의 상응하는 화합물로 산화시킬 수 있다. 후자의 화합물을 화학식 H₂N-OR⁶의 하이드록실아민 유도체와 축합시켜 R¹¹이 -CR⁵=NOR⁶인 화학식 IIA의 화합물을 제공한다. R¹¹이 하이드록시(C_1-6)알킬인 화학식 IIA의 화합물을 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(DAST)로 처리하여 R¹¹이 플루오로(C_1-6)알킬인 화학식IIA의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 유사하게는, R¹¹이 C_2-6알킬카보닐인 화학식 IIA의 화합물을 DAST로 처리하여 R¹¹이 디플루오로(C_1-6)알킬인 화학식 IIA의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. R¹¹이 -COCH₃인 화학식 IIA의 화합물을 피리디늄 트리브로마이드의 존재하에 티오아세트아미드로 처리하여 R¹¹이 2-메틸티아졸-5-일인 화학식 IIA의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다. 더우기, R¹¹이 포르밀인 화학식 IIA의 화합물을 탄산칼륨의 존재하에 (p-톨릴설포닐)메틸 이소시아나이드(TosMIC)로 처리하여 R¹¹이 옥사졸-5-일인 화학식 IIA의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다. R¹¹이 하이드록시메틸인 화학식 IIA의 화합물을 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀으로 처리하여 R¹¹이 브로모메틸인 화학식 IIA의 상응하는 화합물을 수득하고, (전형적으로 동일 반응계 내에서) 이미다졸 또는 1H-[1,2,4]트리아졸의 나트륨 염과 반응시켜 R¹¹이 이미다졸-1-일메틸 또는 [1,2,4]트리아졸-1-일메틸인 화학식 IIA의 화합물을 각각 수득하거나, 1H-[1,2,3]트리아졸의 나트륨 염과 반응시켜 R¹¹이 [1,2,3]트리아졸-1-일메틸 및 [1,2,3]트리아졸-2-일메틸인 화학식 IIA의 화합물의 혼합물을 수득할 수 있다.

생성물의 혼합물을 본 발명에 따르는 화합물의 제조에 기술된 방법으로부터수득되는 경우, 목적하는 생성물은 적절한 단계에서 통상의 방법, 예를 들면, 예비 HPLC 또는 예를 들면, 적절한 용매 시스템과 함께 실리카 및/또는 알루미나를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 이로부터 분리할 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물의 제조에서 기술된 방법이 입체이성체의 혼합물을 제공하는 경우, 이들 이성체는 통상의 기술, 예를 들면, 예비 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 신규한 화합물은 라세미체 형태로 제조되거나, 개개 에난티오머는 에난티오 특이 합성 또는 분할에 의해 제조할 수 있다. 신규 화합물은, 예를 들면, 표준 기술, 예를 들면, 예비 HPLC 또는 광학 활성 산, 예를 들면, (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-l-타르타르산과의 염 염성에 의한 부분입체 이성체 쌍의 형성에 이은 분별 결정화 및 유리 염기의 재생에 의해 이들 성분 에난티오머로 분할할 수 있다. 신규한 화합물은 부분입체 이성체 에스테르 또는 아미드 형성에 이은 크로마토그래피 분리 및 키랄 조제의 제거에 의해 분할할 수 있다.

상기 합성 과정 동안, 관련 분자에 대하여 선택적 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[참조: Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973 and T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999]에 기술된 바와 같이 통상의 보호 그룹에 의해 달성할 수 있다. 보호 그룹은 당해 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 적절한 후속 단계에서 제거할 수 있다.

다음의 예는 본 발명에 따르는 화합물의 제조를 예시한다.

본 발명에 따르는 화합물은 Ltk-세포에서 안정하게 발현된 α2 및/또는 α3 및/또는 α5 서브단위를 함유하는 사람 GABA_A수용체의 벤조디아제핀 결합 부위에 대한 [³H]-플루마제닐의 결합을 강력하게 억제한다.

시약

인산염 완충 염수(PBS)

분석 완충액: 10mM KH₂PO₄, 100mM KCl, pH 7.4, 실온

[³H]-플루마제닐(α1β3γ2 세포에 대하여 18nM, α2β3γ2 세포에 대하여 18nM, α3β3γ2 세포에 대하여 10nM, α5β3γ2 세포에 대하여 10nM), 분석 완충액 중

플루니트라제팜 100μM, 분석 완충액 중

세포를 분석 완충액에 재현탁시킨다(1개의 트레이 10ml)

세포 수집

상청액을 세포로부터 제거한다. PBS(약 20ml)을 가한다. 세포를 스크래핑하고, 50ml 원심분리 튜브에 위치시킨다. 방법을 PBS 10ml로 반복하여 대부분의 세포를 제거한다. 세포를 20분 동안 3000rpm에서 벤치톱 원심분리기에서 윈심분리하여 펠릿하고 경우에 따라 동결시킨다. 펠릿을 세포의 트레이(25cmx25cm)당 완충액 10ml로 재현탁시킨다.

분석

깊은 96-웰 플레이트 또는 튜브에서 수행할 수 있다. 각각의 튜브는 분석 완충액 300㎕, [³H]-플루마제닐(α1β3γ2에 대하여 최종 농도: 1.8nM, α2β3γ2: 1.8nM, α3β3γ2: 1.0nM, α5β3γ2: 1.0nM) 50㎕, 화합물이 10% DMSO(전체)에 용해되는 경우, 완충액 또는 용매 담체(예: 10% DMSO), 시험 화합물 또는 플루니트라제팜(비-특이 결합을 측정하기 위함) 50㎕, 10μM 최종 농도, 세포 100㎕을 함유한다.

분석물을 40℃에서 1시간 동안 항온처리하고, Tomtec 또는 Brandel 세포 수거기를 사용하여 GF/B 필터에서 여과하고, 빙냉 분석 완충액으로 3x3ml 세척한다. 필터를 건조시키고 액체 섬광 카운팅에 의해 카운트한다. 전체 결합에 대한 예상값은 액체 섬광 카운팅을 사용하는 경우 전체 카운트에 대하여 3000 내지 4000dpm 및 비-특히 결합에 대하여 200dpm 미만이거나 멜티렉스 고체 섬광계를 사용하여 카운팅하는 경우, 전체 카운트에 대하여 1500 내지 2000dpm 및 비-특히 결합에 대하여 200dpm 미만이다. 결합 매개변수는 억제 상수 K_i가 각각의 시험 화합물에 대하여 계산될 수 있는 비선형 최소 제곱 회귀 분석에 의해 측정한다.

본 실시예의 화합물을 상기 분석으로 시험하며, 모두 사람 GABA_A수용체의α2 및/또는 α3 및/또는 α5 서브단위로부터 [³H]-플루마제닐의 대체에 대하여 K_i값이 100nM 미만인 것으로 밝혀졌다.

실시예 1

2'-플루오로-5'-(이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴

1,4-디옥산(900ml, 디메틸설폭사이드 18ml 함유) 중의 2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠[문헌(참조: Org. Proc. Res. Dev., 2000, 4(1), 30-33)의 방법에 따라 제조](66g, 300mmol), 칼륨 아세테이트(58.9g, 600mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(83.8g, 330mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(7.35g, 9mmol)의 혼합물을 1시간 동안 질소로 탈기시키고, 14시간 동안 90℃에서 가열한다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 2N 수산화나트륨(1ℓ)으로 10분 동안 교반하고, 여과한다. 여액을 디에틸 에테르(2x750ml)로 추출하고, 유기물을 버린다. 수성 성분을 0℃로 냉각시키고, pH 5까지 15분에 걸쳐 36% 염산(약 175ml)으로 적가 처리한다. 생성된 침전물을 2시간 동안 0℃에서 방치하고, 여과한 다음, 빙냉수로 세척한다. 모래색 고체를 오산화인으로 진공(300mmHg)하에 건조시켜 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(76.1g, 95%)을 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 1.38(12H, s), 7.17(1H, dd, J 9 및 9), 8.32(1H, ddd, J 9, 5 및 3), 8.64(1H, dd, J 5 및 3).

테트라하이드로푸란(600ml) 중의 2-브로모벤조니트릴(34.6g, 190mmol), 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(76.1g, 285mmol) 및 불화칼륨(36.4g, 627mmol)의 혼합물을 질소로 30분 동안 탈기시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(1.74g, 1.9mmol)으로 처리한 다음, 트리-3급-부틸포스핀(1,4-디옥산 중의 0.1M 용액 38ml, 3.8mmol)으로 처리하고, 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 1시간 동안 50℃에서 가열하여 커플링을 완결시킨다. 슬러리 형 반응 혼합물을 물(3ℓ)로 희석하고, 주위 온도에서 90분 동안 교반한다. 생성된 고체를 여과 수집하고, 물로 세척한 다음, 이소헥산으로 세척하고, 최종 오산화인으로 진공하에 건조시켜 2'-플루오로-5'-니트로비페닐-2-카보니트릴을 베이지색 고체(46g, 100%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 7.37-7.42(1H, m), 7.53(1H, d, J 8), 7.59(1H, td, J 8 및 1), 7.75(1H, td, J 8 및 1), 7.83(1H, dd, J 8 및 1), 8.35-8.39(2H, m).

에탄올(150ml) 및 테트라하이드로푸란(150ml) 중의 2'-플루오로-5'-니트로비페닐-2-카보니트릴(24.2g, 100mmol)의 냉각(0℃) 현탁액을 염화주석(II) 이수화물(67.7g, 300mmol)으로 처리하고, 혼합물을 12시간에 걸쳐 주위 온도로 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 빙냉 2N 수산화나트륨(750ml)으로 처리한다. 생성된 슬러리를 60분 동안 교반하고, 디클로로메탄(2x400ml)로 추출한다. 유기물을 합하고, 물, 염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축하여 적색 고체를 수득한다. 톨루엔으로부터 결정화하여5'-아미노-2'-플루오로비페닐-2-카보니트릴을 크림색 고체(16g, 75%)로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 3.65(2H, br), 6.67-6.73(2H, m), 7.00(1H, t, J 9), 7.44-7.49(2H, m), 7.64(1H, td, J 9 및 2), 7.7(1H, dd, J 8 및 2).

m/z (ES⁺) 213 (M⁺+H).

1,4-디옥산(25ml) 중의 5'-아미노-2'-플루오로비페닐-2-카보니트릴(7.85g, 37mmol)의 용액을 48% 브롬화수소산(125ml)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 교반한 다음 3℃(내부 온도)로 냉각한다. 물 중의 아질산나트륨의 용액(5ml)을 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 20분에 걸쳐 적가한다. 5℃ 미만에서 2시간 동안 계속 교반하고, 반응물을 48% 브롬화수소산(50ml) 중의 갓 정제한 브롬화구리(I)(6.37g, 44mmol)의 냉각(5℃) 용액에 붓는다. 생성된 자주색 반응 혼합물을 10분 동안 5℃로 교반하고, 20분 동안 50℃로 가온한다. 반응물을 빙냉수(500ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(2x250ml)으로 추출한다. 유기물을 합하고, 5% 수성 아황산나트륨, 포화 수성 염화암모늄으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 실리카에 예비 흡착시킨다. 에틸 아세테이트(2 내지 10%)의 구배에 대하여 이소헥산(1% 메탄올 함유)으로 용출하면서 실리카에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하고 방치시 결정화시켜 5'-브로모-2'-플루오로비페닐-2-카보니트릴을 백색 고체(6.5g, 64%)로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 7.09-7.14(1H, m), 7.45-7.57(4H, m), 7.66(1H, td, J 8 및 2), 7.77(1H, dd, J 8 및 2).

5'-브로모-2'-플루오로비페닐-2-카보니트릴(1.1g, 4mmol), 칼륨 아세테이트(1.18g, 12mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론(1.17g, 4.6mmol)의 혼합물을 1% v/v 디메틸설폭사이드를 함유하는 1,4-디옥산(15ml)에 용해시키고, 용액을 5분 동안 질소로 탈기시킨다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(98mg, 0.12mmol)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 실리카에 예비 흡착시킨다. 에틸 아세테이트(2 내지 10%)의 구배에 대하여 이소헥산으로 용출하면서 실리카에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하고, 방치시 결정화시켜 2'-플루오로-5'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)비페닐-2-카보니트릴을 백색 고체(1.3g, 100%)로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 1.34(12H, s), 7.21(1H, dd, J 10 및 8), 7.45-7.52(2H, m), 7.65(1H, td, J 8 및 2), 7.74-7.78(1H, m), 7.83(1H, dd, J 8 및 2), 7.88(1H, ddd, J 8, 5 및 2).

에탄올(5ml) 중의 2-아미노피리미딘(0.5g, 5.26mmol), 브로모아세트알데하이드 디에틸 아세탈(2.07g, 10.5mmol) 및 48% 수성 브롬화수소산(0.5ml)의 용액을 18시간 동안 환류하에 가열한다. 반응물을 냉각하고, 실리카 겔에서 직접 예비 흡착시킨다. 메탄올(1 내지 3%)의 구배에 대하여 디클로로메탄(1% 농축 암모니아 함유)으로 용출하면서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 수득하고, 이소헥산 중의 5% 디에틸 에테르로 연마하여 이미다조[1,2-α]피리미딘을 황갈색 고체(0.51g, 82%)로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 6.92(1H, dd, J 7 및 4), 7.59(1H, d, J 1), 7.84(1H, d, J 1), 8.49(1H, dd, J 7 및 2), 8.58(1H, dd, J 7 및 2).

이미다조[1,2-α]피리미딘(0.20g, 1.68mmol) 및 나트륨 아세테이트(207mg, 2.52mmol)을 브롬화칼륨으로 포화된 메탄올(2ml)에 용해시키고, 혼합물을 -10℃로 냉각시킨 다음, 5분에 걸쳐 브롬(269mg, 1.68mmol)을 적가한다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 1M 아황산나트류 용액(2ml)을 가하여 급냉시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 물(15ml) 및 탄산수소나트륨 포화용액(15ml)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2x50ml)로 추출한다. 유기물을 합하고, 염수(40ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키겨 증발하여 회백색 고체를 수득한다. 고체를 메탄올(1 내지 2%)의 구배에 대하여 디클로로메탄 및 1% 농축 암모니아로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모이미다조[1,2-α]피리미딘을 백색 고체(0.29g, 87%)로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 7.02(1H, dd, J 7 및 4), 7.83(1H, s), 8.43(1H, dd, J 7 및 2), 8.59(1H, dd, J 7 및 2).

N,N-디메틸아세트아미드(3ml) 중의 3-브로모이미다조[1,2-α]피리미딘(198mg, 1.00mmol), 인산칼륨(425mg, 2.00mmol) 및 3'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)비페닐-2-카보니트릴(581mg, 1.80mmol)을 15분 동안 질소로 탈기시킨다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(58mg, 0.05mmol)을 가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(50ml) 및 탄산수소나트륨 포화용액(20ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(2x75ml)으로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수(40ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켜 흑색 오일을 수득한다. 오일을 메탄올(1 내지 3%)의 구배에 대하여 디클로로메탄(1% 농축 암모니아 함유)로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수득된 고체를 디에틸 에테르로 연마하여 2'-플루오로-5'-(이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴을 회백색 고체로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 6.96(1H, dd, J 7 및 4), 7.41(1H, t, J 9), 7.55(1H, td, J 8 및 1), 7.59-7.65(3H, m), 7.71(1H, td, J 8 및 1), 7.84(1H, dd, J 8 및 1), 7.92(1H, s). 8.61(1H, dd, J 7 및 2), 8.66(1H, d, J 7 및 2).

m/z (ES⁺) 315 (M⁺+H).

제조 실시예 A

7-메틸이미다조[1,2-α]피리미딘 및 5-메틸이미다조[1,2-α]피리미딘

나트륨 메톡사이드(1.62g, 30mmol)을 에탄올(25ml) 중의 2-아미노이미다졸 헤미설페이트(2.64g, 20mmol) 및 1,1-디메톡시-3-부탄온(2ml)의 교반 용액에 가한다. 혼합물을 8시간 동안 환류하에 가열하고 실온으로 냉각한 다음, 실리카에서 직접 예비 흡착시킨다. 메탄올(1 내지 4%)의 구배에 대하여 디클로로메탄 및 1% 농축 암모니아로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-메틸이미다조[1,2-α]피리미딘 및 5-메틸이미다조[1,2-α]피리미딘의 95:5 혼합물을 백색 결정성 고체(1.68g, 64%)로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃, 7-메틸 이성체) 2.64(3H, s), 6.74(1H, d, J 7), 7.45(1H, d, J 1), 7.73(1H, d, J 1), 8.29(1H, d, J 7).

제조 실시예 B

3-브로모-7-(1,1-디메톡시에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘

삼불화붕소 에테레이트(17.03g, 120.0mmol)을 15분에 걸쳐 디클로로메탄(50ml) 중의 트리에틸 오르토포르메이트(14.82g, 100.0mmol)의 냉각(-40℃) 용액에 적가한다. 10분 동안 계속 교반하고, 용액을 빙수욕으로 옮기고, 20분 동안 0℃에서 교반한다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 3,3-디메톡시-2-부탄온(6.61g, 50.0mmol)을 가하고 15분에 걸쳐 N,N-디이소프로필에틸아민(19.39g, 150.0mmol)을 적가한다. 1시간 동안 계속 교반하고, 용액을 탄산수소나트륨 포화용액(500ml) 및 디클로로메탄(200ml)의 격렬하게 교반된 혼합물에 붓는다. 유기 상을 분리하고, 빙냉 1M 황산 용액(2x500ml) 및 빙냉수(2x500ml)으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 용액으로 건조시키고 증발시켜 1,1-디메톡시-4,4-디메톡시펜탄-3-온을 오랜지색 오일(11.72g, 100%)로서 수득한다.

1,1-디에톡시-4,4-디메톡시펜탄-3-온을 실시예 A에서 기술한 바와 같이 2-아미노이미다졸 헤미설페이트와 축합시켜 7-(1,1-디메톡시에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘을 백색 고체(6.61g, 64%)로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 1.70(3H, s), 3.28(6H, s), 7.30(1H, d, J 7), 7.55(1H, d, J 1), 7.84(1H, d, J 1), 8.43(1H, d, J 7).

7-(1,1-디메톡시에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘(207mg, 1.00mmol)을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 브롬화하여 3-브로모-7-(1,1-디메톡시에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘을 백색 고체(197mg, 69%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 1.70(3H, s), 3.28(6H, s), 7.43(1H, d, J 7), 7.82(1H, s), 8.39(1H, d, J 7).

제조 실시예 C

2'-시아노-2-플루오로비페닐-3-보론산

테트라하이드로푸란(50ml) 중의 2-브로모벤조니트릴(5.1g, 28mmol), 2-플루오로벤젠보론산(4.9g, 35mmol) 및 불화칼륨(5.37g, 92mmol)의 혼합물을 10분 동안 질소로 탈기시킨다. 혼합물을 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(510mg,0.56mmol)으로 처리하고, 트리-3급-부틸포스핀(1,4-디옥산 중의 0.2M 용액 5.6ml, 1.12mmol)으로 처리한 다음, 반응물을 주위 온도에서 15분 동안 교반한다. 생성된 슬러리를 30분 동안 50℃에서 가열하여 잔류 출발 물질을 소모하고, 주위 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 테트라하이드로푸란(50ml)으로 세척한다. 여액을 증발 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 유기물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 실리카에서 예비 흡착시킨다. 에틸 아세테이트(5 내지 10%)의 구배에 대하여 이소헥산으로 용출하면서 실리카에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2'-프루오로비페닐-2-카보니트릴을 담황색 고체(5.5g, 100%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 7.19-7.29(2H, m), 7.40-7.52(4H, m), 7.65(1H, ddd, J 8, 8 및 1), 7.79(1H, dd, J 8 및 1).

테트라하이드로푸란(100ml) 중의 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 11.7ml, 29.1mmol)의 냉각(-78℃) 용액을 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(5.16ml)으로 처리하고 -78℃에서 15분 동안 계속 교반한다. 반응물을 테트라하이드로푸란(15ml) 중의 2'-플루오로비페닐-2-카보니트릴(5.50g)의 냉각(0℃) 용액으로 10분에 걸쳐 적가 처리한다. 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하고, 트리메틸 보레이트(6.30ml)으로 5분에 걸쳐 적가 처리한다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 주위 온도로 가온시킨다. 2N 염산(5ml)을 가하고, 혼합물을 증발 건조시킨다. 잔사를 2N 염산(95ml)으로 30분 동안 교반하고, 디에틸 에테르(2x100ml)으로 추출한다.유기물을 합하고, 2N 수산화나트륨(100ml)으로 추출한 다음, 유기물을 버린다. 수성물을 0℃로 냉각시키고, 36% 염산을 사용하여 산성(pH 6)으로 만든다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과 수집하고 건조시킨다. 디에틸 에테르/이소헥산으로부터 결정화하여 2'-시아노-2-플루오로비페닐-3-보론산을 황색 고체(4.50g, 67%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 5.23(1H, s), 5.25(1H, s), 7.33(1H, m), 7.42-7.56(3H, m), 7.65(1H, m), 7.77(1H, m), 7.93(1H, m).

제조 실시예 D

3-브로모-7-(1-메틸-1-트리에틸실라닐옥시에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘

트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(4.85ml, 21.5mmol)을 15분에 걸쳐 디클로로메탄(150ml) 중의 2-(3-브로모이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)프로판-2-올(5.0g, 19.5mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.76ml, 27.5mmol)의 냉각(-50℃) 용액에 적가한다. 혼합물을 -50℃에서 20분 동안 교반하고, 주위 온도로 10시간에 걸쳐 가온한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100ml)으로 희석하고, 1N 염산(100ml) 및 물(100ml)로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 생성된 적색 오일을 메탄올(0 내지 3%)의 구배에 대하여 디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 에서 무수 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 방치시 결정화되는3-브로모-7-(1-메틸-1-트리에틸실라닐옥시에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘을 담황색 고체(6.21g, 86%)로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 0.64(6H, q, J 8), 0.97(9H, t, J 8), 7.50(1H, d, J 7), 7.72(1H, s), 8.35(1H, d, J 7), 10.36(1H, d, J 7).

m/z (ES⁺) 358 (M⁺+H).

실시예 2

7-(1,1-디플루오로에틸)-3-[4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘

2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠을 테트라하이드로푸란(75ml) 및 에탄올(75ml)에 용해시키고, 염화주석(II) 이수화물을 가한 다음, 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 빙냉 2N 수산화나트륨 용액(200ml)으로 처리한다. 생성된 슬러리를 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄(3x200ml)으로 추출한다. 합한 유기 상을 물(200ml) 및 염수(200ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 증발시켜 3-브로모-4-플루오로페닐아민을 황색 오일(7.92g, 92%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 3.53(2H, s), 6.53-6.57(1H, m), 6.83-6.85(1H, m), 6.90(1H, dd, J 9 및 9).

1,2-디메톡시에탄(30ml) 및 물(15ml) 중의3-브로모-4-플루오로페닐아민(7.92g, 41.7mmol), 디에틸(3-피리딜)보란(6.74g, 45.9mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.96g, 0.83mmol) 및 탄산칼륨(17.26g, 125mmol)의 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트(500ml)와 물(500ml)사이에 분배한다. 유기물을 염수(400ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(0 내지 20%)의 구배에 대하여 디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐아민을 무색 오일(3.64g, 46%)로서 수득하고, 방치시 고형화시켜 백색 고체를 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 3.65(2H, s), 6.65-6.72(2H, m), 6.99(1H, dd, J 9 및 9), 7.33-7.37(1H, m), 7.84-7.86(1H, m), 8.58(1H, d, J 4), 8.76(1H, m).

1,4-디옥산(10ml) 중의 4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐아민(3.64g, 19.3mmol)의 가온 용액을 48% 수성 브롬화수소산의 용액(100ml)으로 처리한다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고 20분에 걸쳐 물(4ml) 중의 아질산나트륨(1.53g, 22.2mmol)의 용액으로 적가 처리한다. 2시간 동안 0℃에서 교반한 후, 48% 수성 브롬화수소산(30ml) 중의 브롬화구리(I)(8.31g, 57.9mmol)의 냉각(0℃) 용액을 반응물에 가하고, 0℃에서 10분 동안 교반하고, 50℃에서 20분 동안 가열한다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙냉 농축 암모니아(500ml)에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트(500ml)로 추출한다. 유기물을 물(300ml) 및 염수(300ml)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 암색 오일을 수득한다. 에틸 아세테이트(10 내지 30%)의 구배에 대하여 이소헥산으로 용출하면서 실리카에서 무수 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(5-브로모-2-플루오로페닐)피리딘을 백색 고체(3.1g, 64%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 7.09(1H, dd, J 9 및 1), 7.37-7.40(1H, m), 7.46-7.51(1H, m), 7.56-7.59(1H, m), 7.83-7.86(1H, m), 8.63-8.65(1H, m), 8.77-8.79(1H, m).

3-(5-브로모-2-플루오로페닐)피리딘(3.1g, 12.3mmol), 칼륨 아세테이트(3.62g, 36.9mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론(3.75g, 14.8mmol)을 1,4-디옥산(40ml) 및 디메틸설폭사이드(0.8ml)에 용해시키고, 혼합물을 15분 동안 N₂로 탈기시킨다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(300mg, 0.37mmol)을 가하고, 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 디에틸 에테르(200ml)와 2N 염산(50ml) 사이에 분배한다. 유기물을 버리고, 수성 상을 4N 수산화나트륨 용액을 가하여 pH 8로 조절하고, 디에틸 에테르(2x500ml)로 추출한다. 유기 층을 염수(50ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 실리카에 예비 흡착시킨다. 이소헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카에서 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 방치시 결정화되는 3-[2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]피리딘을 황색 오일(2.64g, 72%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 1.35(12H, s), 7.20(1H, dd, J 10 및 8), 7.35-7.39(1H, m), 7.81-7.91(3H, m), 8.61(1H, dd, J 5 및 2), 8.82(1H, s).

디클로로메탄(15ml) 중의 2,2-디플루오로프로피온산(미국 특허 제5,859,051호에 기술된 방법에 따라 제조)(2.20g, 20.0mmol)의 냉각(0℃) 용액에 옥살릴 클로라이드(2.79, 22.0mmol)을 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하고, 주위 온도로 밤새 가온한다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 캐뉼라를 통해 디클로로메탄(50ml) 중의 에틸 비닐 에테르(1.59g, 22.0mmol) 및 피리딘(1.74g, 22.0mmol)의 냉각(-10℃) 용액에 가한다. 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반하고, 주위 온도에서 5시간 동안 교반한다. 갈색 용액을 디클로로메탄(30ml)으로 희석하고, 빙냉 1M 황산(2x50ml) 및 빙냉수(2x50ml)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 조 1-에톡시-4,4-디플루오로펜트-1-엔-3-온을 오랜지색 오일(3.28g, 100%)로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 1.38(3H, t, J 7), 1.71(3H, t, J 19), 4.05(2H, q, J 7), 5.94(1H, dt, J 12 및 1), 7.81(1H, d, J 12).

에탄올(10ml) 중의 1-에톡시-4,4-디플루오로펜트-1-엔-3-온(3.28g, 20.0mmol)을 10분에 걸쳐 에탄올(40ml) 중의 2-아미노이미다졸 헤미설페이트(3.96g, 30.0mmol) 및 나트륨 메톡사이드(2.16g, 40.0mmol)의 가온(60℃) 현탁액에 적가한다. 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열하고 주위 온도로 냉각시키고, 실리카에 직접 예비 흡착시킨다. 메탄올(1 내지 3%)의 구배에 대하여디클로로메탄(1% 농축 암모니아 함유)으로 용출하면서 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘을 회백색 고체(1.80g, 49%)로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 2.14(3H, t, J 19), 7.26(1H, d, J 7), 7.64(1H, d, J 1), 7.92(1H, d, J 1), 8.56(1H, d, J 7).

7-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘(0.30g, 1.64mmol)을 실시예 1에 기술된 바와 같이 브롬화하여 3-브로모-7-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘을 백색 고체(0.25g, 59%)로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 2.14(3H, t, J 19), 7.39(1H, d, J 7), 7.90(1H, s), 8.53(1H, d, J 7).

3-브로모-7-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘(113mg, 0.43mmol)을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 3-[2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]피리딘과 커플링시켜 7-(1,1-디플루오로에틸)-3-[4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘을 백색 고체로서 수득한다.

δ_H(360MHz, DMSO) 2.11(3H, t, J 7), 7.36(1H, d, J 7), 7.55-7.64(2H, m), 7.83-7.87(1H, m), 7/99-8.01(1H, m), 8.11-8.13(1H, m), 8.21(1H, s),8.66(1H, dd, J 5 및 1), 8.91(1H, s), 9.27(1H, d, J 7).

실시예 3

2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올

디클로로메탄(125ml) 중의 3-하이드록시-3-메틸-2-부탄온(10.75ml, 100mmol) 및 트리에틸아민(21ml, 150mmol)의 용액을 아세트산 무수물(11.8ml, 125mmol)으로 처리하고, 4-디메틸아미노피리딘(610mg, 5mmol)으로 처리하고, 반응물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반한다. 메탄올(10ml)을 가하고, 30분 동안 계속 교반하고, 반응물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에테르(300ml)에 용해시키고, 0.5N 염산(2x300ml), 물, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 아세트산 1,1-디메틸-2-옥소프로필 에스테르를 황색 액체(13.5g, 94%)로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 1.46(6H, s), 2.09(3H, s), 2.12(3H, s).

아세트산 1,1-디메틸-2-옥소프로필 에스테르를 실시예 B에서 기술한 바와 같이 아세트산 4,4-디에톡시-1,1-디메틸-2-옥소부틸 에스테르로 전환시키고, 실시예 A에서와 같이 2-아미노이미다졸 헤미설페이트와 축합시켜 2-(이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)프로판-2-올을 오랜지색 고체로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 1.60(6H, s), 5.31(1H, s), 7.10(1H, d, J 7), 7.54(1H,d, J 1), 7.72(1H, d, J 1), 8.49(1H, d, J 7).

2-(이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)프로판-2-올을 실시예 1에 기술된 바와 같이 브롬화하여 2-(3-브로모이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)프로판-2-올을 회백색 고체로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 1.62(6H, s), 4.20(1H, s), 7.17(1H, d, J 7), 7.76(1H, s), 8.40(1H, d, J 7).

2-(3-브로모이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)프로판-2-올을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 3-[2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]피리딘과 커플링시켜 2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올을 백색 고체로서 수득한다. 비스-하이드로클로라이드 염(에틸 아세테이트/에탄올로부터).

δ_H(400MHz, DMSO) 1.56(6H, s), 7.73(1H, dd, J 11 및 9), 7.81-7.90(3H, m), 8.09(1H, dd, J 7 및 2), 8.42(1H, dd, J 7 및 1), 8.55(1H, s), 8.81(1H, dd, J 5 및 1), 9.06(1H, s), 9.39(1H, d, J 7).

실시예 4

3-[4-플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘

에탄올(10ml) 중의 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리미딘{문헌[참조: Zanatta et al., J. Heterocyclic Chem., 1997, 34(2), 509-513]에 따라제조}(500mg, 3.1mmol) 및 브로모아세트알데하이드 디에틸 아세탈(1.38ml, 9.2mmol)의 혼합물을 브롬화수소산(48% 수용액 0.5ml)으로 처리하고, 12시간 동안 70℃에서 가열한다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 실리카에 예비 흡착시킨다. 메탄올(1 내지 5%)의 구배에 대하여 디클로로메탄(1% 농축 암모니아 함유)으로 용출하면서 실리카에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 크림색 고체(500mg, 87%)로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 7.22(1H, d, J 7), 7.74(1H, d, J 1), 8.03(1H, d, J 1), 8.67(1H, d, J 7).

7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘(0.20g, 1.07mmol)을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 브롬화하여 3-브로모-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 백색 고체(0.28g, 98%)로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 7.35(1H, d, J 7), 8.02(1H, s), 8.62(1H, d, J 7).

테트라하이드로푸란(20ml) 중의 3-브로모-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘(1.0g, 3.78mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 중의 2M 용액 2.08ml, 4.16mmol)을 가한다. 5분 동안 교반한 후, 트리부틸주석 클로라이드(1.2ml, 4.42mmol)을 가하고, 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 주위 온도로 가온시켜 테트라하이드로푸란(약 0.15M) 중의 3-트리부틸스탄닐-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘의 용액을 수득한다.

m/z (ES⁺) 474, 476, 478 (M⁺+H).

3-트리부틸스탄닐-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘(테트라하이드로푸란 중의 0.13M 용액 73ml, 9.44mmol)에 5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(4.20g, 19mmol)을 가하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.62g)을 가한다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 중의 30% 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 수득한다.

δ_H(400MHz, DMSO) 7.59(1H, d, J 7), 7.83(1H, dd, J 11 및 9), 8.18(1H, m), 8.36(1H, s), 8.53(1H, dd, J 7 및 2), 9.36(1H, d, J 7).

m/z (ES⁺) 327 (M⁺+H).

에탄올(10ml) 중의 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘(0.819g, 2.51mmol)의 현탁액에 무수 염화주석(II)(2.0g)을 가한다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 30% 수산화암모늄(40ml)으로 처리한다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에탄올로 처리하고, 감압하에 증발시켜 잔류수를 제거한다. 잔사를 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 비등시키고, 불용성 물질을 여과 제거한다. 여액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중의 50% 톨루엔의 가온 용액으로 처리하고, 불용성 물질을 여과 제거한다. 여액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 가온 톨루엔으로부터 결정화하여2-플루오로-5-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)페닐아민을 수득한다.

δ_H(400MHz, DMSO) 5.42(2H, br), 6.87(1H, m), 7.07(1H, dd, J 9 및 2), 7.20(1H, dd, J 12 및 8), 7.50(1H, d, J 7), 8.13(1H, s), 9.18(1H, d, J 7).

m/z (ES⁺) 297 (M⁺+H).

무수 아세토니트릴(4ml) 중의 브롬화구리(II)(0.285g)의 냉각(4℃) 혼합물에 3급 부틸 니트라이트(0.20ml)을 가하고, 아세토니트릴(8ml) 중의 2-플루오로-5-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)페닐아민(0.297g, 1mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(3-브로모-4-플루오로페닐)-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 수득한다.

m/z (ES⁺) 360, 362 (M⁺+H).

N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중의 3-(3-브로모-4-플루오로페닐)-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘(0.190g, 0.528mmol)의 용액에 2-트리-n-부틸스탄닐피리딘(0.265g)을 가하고, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.187δ)을 가한다. 혼합물을 100℃에서 9시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 중의 4% 메탄올로 용출하면서 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 잔사를 강 양이온-교환 수지의 카트리지에 부하한다. 메탄올로 용출하여 비-염기성 불순물을 수득한다. 메탄올 중의 2M 암모니아로 추가로 용출하여 조 생성물을 수득한다. 용출제로서 디클로로메탄 중의 4% 메탄올을 사용하여 실리카 겔에서 예비 박층 크로마토그래피하고 잔사를 톨루엔/이소헥산으로부터 결정화시켜 추가로 정제하여 3-[4-플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 황색 니들로서 수득한다.

δ_H(400MHz, DMSO) 7.46(1H, m), 7.53(1H, d, J 7), 7.61(1H, dd, J 11 및 9), 7.86-7.91(2H, m), 7.95-7.99(1H, m), 8.24(1H, dd, J 7 및 2), 8.30(1H, s), 8.74-8.76(1H, m), 9.27(1H, d, J 7).

m/z (ES⁺) 359 (M⁺+H).

실시예 5

3-[4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘

3-(3-브로모-4-플루오로페닐)-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 4에서 기술한 바와 같이 3-트리-n-부틸스탄닐피리딘과 커플링시켜 3-[4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 수득한다.

δ_H(400MHz, DMSO) 7.51(1H, d, J 7), 7.53-7.64(2H, m), 7.85-7.89(1H, m), 8.03(1H, dd, J 7 및 2), 8.12(1H, dd, J 8 및 2), 8.34(1H, s), 8.66(1H, dd,J 5 및 2), 8.90(1H, t, J 2), 9.38(1H, d, J 7).

m/z (ES⁺) 359 (M⁺+H).

실시예 6

3-[4-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘

N,N-디메틸아세트아미드(3ml) 중의 3-(3-브로모-4-플루오로페닐)-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘(70mg, 0.19mmol) 및 4-(트리-n-부틸스탄닐)피리딘(107mg, 0.29mmol)의 용액을 N₂로 탈기시킨다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(30mg, 0.026mmol) 및 요오드화구리(I)(15mg, 0.079mmol)을 가하고, 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 가열한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄과 물 사이에 분배하고, 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 재추출한다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)하고, 증발시킨다. 잔사를 용출제로서 30% 에틸 아세테이트/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔에서 예비 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체를 수득한다. 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 겔에서 예비 박층 크로마토그래피를 사용하여 추가로 정제하여 3-[4-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 크림색 고체로서 수득한다.

δ_H(360MHz, DMSO) 7.52(1H, d, J 7), 7.63(1H, dd, J 10 및 8), 7.71-7.73(2H, m), 7.90(1H, ddd, J 9, 5 및 2), 8.04(1H, dd, J 7 및 2), 8.33(1H, s),8.72(2H, m), 9.37(1H, d, J 7).

m/z (ES⁺) 359 (M⁺+H).

다른 방법:

3-브로모-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 4-[2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]피리딘(참조: 실시예 9)과 커플링시켜 3-[4-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 크림색 고체로서 수득한다.

실시예 7

3-[2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘

테트라하이드로푸란(150ml) 및 물(50ml) 중의 3-브로모-2,4-디플루오로페닐아민[참조: 유럽 공개특허공보 제0184384호에 기술된 방법에 따라 제조](12.5g, 60mmol), 디에틸(3-피리딜)보란(10.6g, 72mmol) 및 탄산칼륨(16.6g, 120mmol)의 혼합물을 15분 동안 질소로 탈기시킨다. 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(2.1g, 1.8mmol)을 가하고, 반응물을 4일 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 대부분의 테트라하이드로푸란을 회전 증발기에서 제거한다. 잔사를 물(250ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(300ml)로 추출하고, 유기물을물, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 실리카에 예비 흡착시킨다. 에틸 아세테이트(10 내지 50%)의 구배에 대하여 이소헥산(1% 트리에틸아민 함유)로 용출하면서 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐아민을 크림색 고체(5.8g, 47%)로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 3.69(2H, br), 6.72-6.88(2H, m), 7.39(1H, dd, J 8 및 5), 7.80(1H, d, J 8), 8.62(1H, dd, J 5 및 1), 8.72(1H, s).

2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐아민을 실시예 2에서 기술함 바와 같이 브로모-탈아민화시켜 3-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)피리딘을 백색 고체로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 6.97(1H, ddd, J 9, 9 및 2), 7.40-7.44(1H, m), 7.55-7.60(1H, m), 7.77-7.81(1H, m), 8.66(1H, dd, J 5 및 2), 8.71(1H, s).

1,4-디옥산(30ml) 중의 3-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)피리딘(2.97g, 11mmol), 칼륨 아세테이트(2.16g, 22mmol) 및 비스(네오펜틸글리콜레이토)디보론(2.86g, 12.7mmol)의 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열한다. 반응물을 냉각시키고 여과(필터 케이크를 소량의 디에틸 에테르로 세척한다)하고, 여액을 진공하에 농축한다. 잔사를 디에틸 에테르(100ml)와 1M 수산화나트륨(100ml) 사이에 분배하고 유기물을 버린다. 수성물을 추가의 디에틸 에테르로 세척하고 빙수욕에서 냉각시킨다. pH를 36% 염산으로 약 6으로 조절하고 1시간 동안 방치한다. 생성된 고체를 여과 수집하고, 진공하에 건조시켜 2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)벤젠보론산을 회색 고체(2.2g, 85%)로서 수득한다.

m/z (ES⁺) 236 (M⁺+H).

3-브로모-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)벤젠보론산과 커플링시켜 3-[2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 회백색 고체로서 수득한다. 비스-하이드로클로라이드 염(에틸 아세테이트/에탄올로부터).

δ_H(400MHz, DMSO) 7.60-7.65(2H, m), 7.90-7.96(2H, m), 8.34(1H, s), 8.47(1H, d, J 8), 8.87(1H, dd, J 5 및 1), 9.08(1H, s), 9.32(1H, dd, J 7 및 3).

실시예 8

3-[2,4-디플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘

테트라하이드로푸란(100ml) 중의 3-브로모-2,4-디플루오로페닐아민(5.2g, 25mmol), 2-트리-n-부틸스탄닐피리딘(11.0g, 30mmol), 염화리튬(10.6g, 250mmol) 및 요오드화구리(I)(476mg, 2.5mmol)의 혼합물을 20분 동안 질소로 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 가한다. 반응물을 5일 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 10% 수산화암모늄 사이에 분배한다. 유기물을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 실리카에 예비 흡착시킨다. 에틸 아세테이트(20 내지 50%)의 구배에 대하여 이소헥산(0.5% 트리에틸아민 함유)로 용출하면서 실리카에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,4-디플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐아민을 갈색 오일(550mg, 11%)로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 3.65(2H, br), 6.74-6.84(2H, m), 7.31(1H, ddd, J 7, 5 및 1), 7.46-7.51(1H, m), 7.78(1H, ddd, J 8, 8 및 2), 8.74-8.77(1H, m).

m/z (ES⁺) 207 (M⁺+H).

2,4-디플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐아민을 실시예 2에서 기술한 바와 같이 브로모-탈아민화시켜 2-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)피리딘 및 2-(2,6-디플루오로페닐)피리딘의 50:50 혼합물을 무색 오일로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용한다.

m/z (ES⁺) 269/272 및 192 (M⁺+H).

1,4-디옥산(3ml) 중의 조 2-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)피리딘(300mg, 1.1mmol), 칼륨 아세테이트(220mg, 2.2mmol) 및 비스(핀콜레이토)디보론(350mg, 1.4mmol)의 혼합물을 14시간 동안 90℃로 가열한다. 반응물을 냉각시키고 여과(필터 케이크를 소량의 디에틸 에테르로 세척한다)하고, 여액을 진공하에 농축한다. 잔사를 2N 수산화나트륨(20ml)으로 10분 동안 교반하고, 여과한다. 여액을 디에틸 에테르(2x20ml)로 세척하고, 유기물을 버린다. 수성 상을 빙수욕에서 냉각시키고,pH를 5N 염산으로 약 8로 조절하고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 2-[2,6-디플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]피리딘을 담황색 고체(170mg, 48%)로서 수득한다.

m/z (ES⁺) 318 (M⁺+H).

3-브로모-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 2-[2,6-디플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]피리딘과 커플링시켜 3-[2,4-디플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 담황색 고체로서 수득한다. 비스-하이드로클로라이드 염(에틸 아세테이트/에탄올로부터).

δ_H(360MHz, DMSO) 7.55(1H, dd, J 9 및 9), 7.62-7.68(2H, m), 7.86-7.96(2H, m), 8.14(1H, ddd, J 8, 8 및 2), 8.38(1H, s), 8.84(1H, d, J 5), 9.30(1H, dd, J 7 및 3).

m/z (ES⁺) 377 (M⁺+H).

실시예 9

2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올

N,N-디메틸아세트아미드(40ml) 중의2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠(6.44g, 29.3mmol), 4-트리-n-부틸스탄닐피리딘(14.0g, 38.0mmol), 염화리튬(12.4g, 293mmol) 및 요오드화구리(I)(0.56g, 2.93mmol)의 탈기 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(1.69g, 1.46mmol)을 가하고, 반응물을 18시간 동안 80℃에서 가열한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(800ml)으로 희석하고, 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하고, 여과한다. 유기물을 물(500ml) 및 염수(300ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 흑색 오일을 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트(20 내지 50%)의 구배에 대하여 이소헥산(1% 메탄올 및 1% 트리에틸아민 함유)로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(2-플루오로-5-니트로페닐)피리딘을 회백색 고체(5.60g, 88%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 7.38(1H, t, J 9), 7.50-7.53(2H, m), 8.30-8.35(1H, m), 8.41-8.44(1H, m), 8.76-8.78(2H, m).

에탄올(30ml) 및 에틸 아세테이트(10ml) 중의 4-(2-플루오로-5-니트로페닐)피리딘(1.0g, 5.58mmol)의 용액에 산화백금(IV)(52mg)을 가하고, 혼합물을 수소 (40psi)하에 35분 동안 교반한다. 반응물을 유리 마이크로파이버 필터 페이퍼를 통해 여과하고, 여액을 증발 건조시켜 4-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐아민을 백색 고체(862mg, 100%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 3.49(2H, s), 6.66-6.70(1H, m), 6.71-6.76(1H, m),6.99(1H, t, J 9), 7.44-7.46(2H, m), 8.66(2H, d, J 5).

4-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐아민(0.58mg, 3.08mmol)을 실시예 2에서 기술한 방법에 따라 브로모-탈아민화시켜 4-(5-브로모-2-플루오로페닐)피리딘을 무색 고체(464mg, 60%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 7.38(1H, t, J 9), 7.59-7.62(2H, m), 7.68-7.73(1H, m), 7.84(1H, dd, J 7 및 3), 8.68(2H, d, J 5 및 3).

1,4-디옥산(50ml) 및 디메틸설폭사이드(1ml) 중의 4-(5-브로모-2-플루오로페닐)피리딘(3.8g, 15.1mmol), 칼륨 아세테이트(2.96g, 30.1mmol) 및 비스(핀콜레이토)디보론(4.21g, 16.6mmol)의 혼합물을 1시간 동안 질소로 탈기시킨다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(370mg, 0.5mmol)을 가하고, 혼합물을 18시간 동안 90℃로 가열한다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 에테르로 세척한다. 여액을 증발 건조하고, 잔사를 빙냉 2N 수산화나트륨(100ml)으로 20분 동안 교반한다. 수성 혼합물을 여과하고, 여액을 디에틸 에테르(2x75ml)로 세척한다. 유기물을 버리고, 수성 상을 0℃로 냉각하고, 36% 염산을 가하여 pH를 8로 낮춘다. 생성된 고체를 여과 수집하고, 디에틸 에테르로 연마하여 4-플루오로-3-(피리딘-4-일)벤젠보론산을 황갈색 고체(1.51g, 46%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, DMSO) 7.34(1H, dd, J 11 및 8), 7.61(2H, d, J 5), 7.88-7.92(1H, m), 8.05(1H, dd, J 8 및 1), 8.26(2H, s), 8.70(2H, d, J 5).

m/z (ES⁺) 218 (M⁺+H).

수성 여액을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 수일 동안 방치시 고형화되는 4-[2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]피리딘을 암색 오일(1.28g, 29%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 1.36(12H, s), 7.19(1H, dd, J 11 및 8), 7.50-7.53(2H, m), 7.82-7.87(1H, m), 7.93(1H, dd, J 8 및 1), 8.67(2H, dd, J 4 및 1).

m/z (ES⁺) 300 (M⁺+H).

2-(3-브로모이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)프로판-2-올을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 4-플루오로-3-(피리딘-4-일)벤젠보론산과 커플링시켜 2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올을 백색 고체(240mg, 58%)로서 수득한다. 비스-하이드로클로라이드 염(에틸 아세테이트/에탄올로부터).

δ_H(360MHz, DMSO) 1.56(6H, s), 7.77(1H, dd, J 11 및 9), 7.85(1H, d, J 7), 7.94-7.98(1H, m), 8.12-8.15(3H, m), 8.55(1H, s), 8.95(2H, d, J 6), 9.38(1H, d, J 7).

m/z (ES⁺) 349 (M⁺+H).

실시예 10

3-[2-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘

3-브로모피리딘 및 2-플루오로벤젠보론산을 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 커플링시켜 방치시 결정화되는 3-(2-플루오로페닐)피리딘을 담황색 오일로서 수득한다.

δ_H(360MHz, DMSO) 7.33-7.40(2H, s), 7.46-7.55(2H, m), 7.61(1H, ddd, J 8. 8 및 2), 7.96-8.01(1H, m), 8.61(1H, dd, J 5 및 2), 8.77(1H, s).

3-(2-플루오로페닐)피리딘을 실시예 C에서 기술한 바와 같이 리튬화하고, 트리메틸 보레이트와 반응시켜 2-플루오로-3-(피리딘-3-일)벤젠보론산을 백색 고체로서 수득한다.

m/z (ES⁺) 218 (M⁺+H).

3-브로모-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 2-플루오로-3-(피리딘-3-일)벤젠보론산과 커플링시켜 3-[2-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 회백색 고체로서 수득한다. 비스-하이드로클로라이드 염(에틸 아세테이트/에탄올로부터).

δ_H(360MHz, DMSO) 7.62(2H, dd, J 7 및 7), 7.85-7.96(3H, m), 8.36(1H, s), 8.58(1H, d, J 8), 8.86(1H, dd, J 5 및 1), 9.14(1H, s), 9.33(1H, dd, J 7 및 3).

m/z (ES⁺) 359 (M⁺+H).

실시예 11

2-[3-(2-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올

2-(3-브로모이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)프로판-2-올을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 2-플루오로-3-(피리딘-3-일)벤젠보론산과 커플링시켜 2-[3-(2-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올을 백색 고체로서 수득한다. 비스-하이드로클로라이드 염(에틸 아세테이트/에탄올로부터).

δ_H(360MHz, DMSO) 1.56(6H, s), 7.65(1H, dd, J 8 및 8), 7.79-7.83(1H, m), 7.85-7.87(2H, m), 7.92-7.97(1H, m), 8.48(1H, d, J 7), 8.55(1H, s), 8.83(1H, dd, J 5 및 1), 9.10(1H, s), 9.29(1H, dd, J 7 및 3).

m/z (ES⁺) 349 (M⁺+H).

실시예 12

3-[2-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘

테트라하이드로푸란(80ml) 및 2M 탄산나트륨(58ml) 중의 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(7.5g, 38.6mmol) 및 2-플루오로벤젠보론산(6.75g, 48mmol)의 혼합물을 20분 동안 질소로 탈기시키고,테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(1.34g, 1.2mmol)을 가하고, 반응물을 24시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 10% 탄산나트륨 사이에 분배한다. 유기물을 물, 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 실리카에 예비 흡착시킨다. 에틸 아세테이트(20 내지 40%)의 구배에 대하여 이소헥산(0.5% 트리에틸아민 함유)로 용출하면서 실리카에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 방치시 결정화되는 4-(2-디플루오로페닐)피리딘을 황색 오일(6.26g, 94%)로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 7.17-7.22(1H, m), 7.26(1H, ddd, J 8, 8 및 1), 7.38-7.44(1H, m), 7.47-7.50(3H, m), 8.68(2H, d, J 4).

m/z (ES⁺) 174 (M⁺+H).

4-(2-플루오로페닐)피리딘을 실시예 C에서 기술한 바와 같이 리튬화하고, 트리메틸 보레이트와 반응시켜 2-플루오로-3-(피리딘-4-일)벤젠보론산을 백색 고체로서 수득한다.

m/z (ES⁺) 218 (M⁺+H).

3-브로모-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 2-플루오로-3-(피리딘-4-일)벤젠보론산과 커플링시켜 3-[2-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 백색 고체로서 수득한다. 비스-하이드로클로라이드 염(에틸 아세테이트/에탄올로부터).

δ_H(400MHz, DMSO) 7.64-7.70(2H, m), 7.95-8.01(2H, m), 8.37(1H, s), 8.39(2H, s), 9.05-9.07(2H, m), 9.40(1H, dd, J 7 및 3).

m/z (ES⁺) 359 (M⁺+H).

실시예 13

2-[3-(2-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올

2-(3-브로모이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)프로판-2-올을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 2-플루오로-3-(피리딘-4-일)벤젠보론산과 커플링시켜 2-[3-(2-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올 백색 고체로서 수득한다. 비스-하이드로클로라이드 염(에틸 아세테이트/에탄올로부터).

δ_H(360MHz, DMSO) 1.56(6H, s), 7.69(1H, dd, J 8 및 8), 7.84-7.92(2H, m), 7.99-8.04(1H, m), 8.21(2H, d, J 6), 8.53(1H, s), 8.98(2H, d, J 6), 9.30(1H, dd, J 7 및 3).

m/z (ES⁺) 349 (M⁺+H).

실시예 14

3-[2-플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘

2-브로모피리딘 및 2-플루오로벤젠보론산을 실시예 12에 기술된 방법을 사용하여 커플링시켜 방치시 결정화되는 2-(2-플루오로페닐)피리딘을 담황색 오일로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 7.13-7.19(1H, m), 7.24-7.28(2H, m), 7.35-7.41(1H, m), 7.73-7.81(2H, m), 7.97(1H, ddd, J 8, 8 및 2), 8.72-8.74(1H, m).

m/z (ES⁺) 174 (M⁺+H).

2-(2-플루오로페닐)피리딘을 실시예 C에서 기술한 바와 같이 리튬화하고, 트리메틸 보레이트와 반응시켜 2-플루오로-3-(피리딘-2-일)벤젠보론산을 백색 고체로서 수득한다.

m/z (ES⁺) 218 (M⁺+H).

3-브로모-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 2-플루오로-3-(피리딘-2-일)벤젠보론산과 커플링시켜 3-[2-플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 백색 고체로서 수득한다. 비스-하이드로클로라이드 염(에틸 아세테이트/에탄올로부터).

δ_H(360MHz, DMSO) 7.61-7.71(3H, m), 7.87-7.91(1H, m), 8.07-8.11(2H, m), 8.20-8.24(1H, m), 8.42(1H, s), 8.87(1H, dd, J 5 및 1), 9.42(1H, dd, J 7 및 3).

m/z (ES⁺) 359 (M⁺+H).

실시예 15

2-[3-(2-플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올

2-(3-브로모이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)프로판-2-올을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 2-플루오로-3-(피리딘-2-일)벤젠보론산과 커플링시켜 2-[3-(2-플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올 백색 고체로서 수득한다. 비스-하이드로클로라이드 염(에틸 아세테이트/에탄올로부터).

δ_H(360MHz, DMSO) 1.57(6H, s), 7.62(1H, dd, J 7 및 5), 7.64(1H, s), 7.80-7.85(1H, m), 7.89(1H, d, J 7), 8.03(1H, s), 8.10-8.19(2H, m), 8.62(1H, s), 8.83(1H, d, J 5), 9.35(1H, dd, J 7 및 3).

m/z (ES⁺) 349 (M⁺+H).

실시예 16

3-[4-플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘

테트라하이드로푸란(20ml) 중의 3-브로모이미다조[1,2-α]피리미딘(500mg, 2.5mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 중의 2.0M 용액 1.39ml, 2.78mmol)을 가한다. 5분 동안 교반한 후, 트리-n-부틸주석 클로라이드(0.8ml, 2.90mmol)을 가하고, 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 주위 온도로 가온하여 테트라하이드로푸란 중의 3-트리부틸스탄닐이미다조[1,2-α]피리미딘의 용액을 수득한다.

m/z (ES⁺) 407, 409, 411 (M⁺+H).

2-(5-브로모-2-플루오로페닐)피리딘(100mg, 0.4mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(150mg, 0.13mmol)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 반응물을 주위 온도로 냉각하고, 용매를 제거한다. 4% 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 톨루엔/디에틸 에테르로부터 결정화하여 3-[4-플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘을 백색 고체로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 8.73-8.75(1H, m), 8.68(1H, dd, J 7 및 2), 8.60(1H, dd, J 4 및 2), 8.23(1H, dd, J 7 및 2), 7.49(1H, s), 7.87-7.90(1H, m), 7.79-7.84(1H, m), 7.53-7.58(1H, m), 7.30-7.38(2H, m), 6.94(1H, dd, J 7 및 4).

m/z (ES⁺) 291 (M⁺+H).

실시예 17

3,2'-디플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴

2,6-디플루오로벤조니트릴(19.0g, 137mmol) 및 암모니아 기체로 예비 포화된 에탄올(200ml)의 혼합물을 오토클레이브에서 6시간 동안(말단 압력 200psi) 140℃에서 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 증발 건조시키고, 물(200ml)로 연마한다. 고체를 여과하고 공기 건조시켜 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴을 회백색 고체(18.0g, 97%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 4.53(3H, s), 6.44-6.52(2H, m), 7.24-7.30(1H, m).

2-아미노-6-플루오로벤조니트릴(18.0g, 132mmol)을 가온 1,4-디옥산(20ml)에 용해시키고, 48% 브롬화수소산(200ml)을 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(20ml) 중의 아질산나트륨(10.5g, 152mmol)의 용액을 1.5시간에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 48% 브롬화수소산(50ml) 중의 브롬화구리(I)(56.8g, 396mmol)의 냉각(0℃) 용액에 붓는다. 용액을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 20분 동안 50℃에서 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(1200ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2x400ml)으로 추출한다. 합한 유기물을 10% 암모니아 수용액(400ml), 물(400ml) 및 염수(500ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오랜지색 오일을 수득한다. 에틸 아세테이트(2 내지 4%)의 구배에 대하여 이소헥산으로 용출하면서 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-6-플루오로벤조니트릴을 백색 고체(18.5g, 70A%)로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 7.17-7.23(1H, ddd, J 8, 8 및 1), 7.44-7.52(2H, m).

테트라하이드로푸란(50ml) 중의 2-브로모-6-플루오로벤조니트릴(2.50g, 12.5mmol), 불화칼륨(2.40g, 41.3mmol) 및 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(4.67g, 17.5mmol)의 현탁액을 30분 동안 질소로 탈기시킨다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) 및 트리-3급-부틸포스핀(1,4-디옥산 중의 0.2M 용액, 3.7ml)을 가하고, 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 18시간 동안 50℃에서 교반한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 생성된 암색 현탁액을 0.5M 수산화나트륨 용액(500ml)에 붓고, 2시간 동안 격렬하게 교반한다. 암색 고체를 여과 수집하고, 물(100ml) 및 이소헥산(50ml)으로 세척하고 공기 건조시켜 3,2'-디플루오로-5'-니트로비페닐-2-카보니트릴을 갈색/흑색 고체(3.25g, 100%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 7.32-7.44(3H, m), 7.71-7.77(1H, m), 8.35-8.41(2H, m).

테트라하이드로푸란(20ml) 및 에탄올(20ml) 중의 3,2'-디플루오로-5'-니트로비페닐-2-카보니트릴(3.25g, 12.5mmol)을 염화주석(II) 이수화물(9.86g, 43.8mmol)으로 처리하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 2시간 동안 2N 수산화나트륨 용액(40ml)으로 교반한다. 생성된 현탁액을 물(100ml)로 희석하고, 디클로로메탄(3x200ml)으로 추출한다. 합한 유기물을 물(200ml) 및 염수(200ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 5'-아미노-3,2'-디플루오로비페닐-2-카보니트릴을 갈색 고체(2.87g, 100%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 3.74(2H, s), 6.66-6.75(2H, m), 7.01(1H, dd, J 9 및9), 7.19-7.30(2H, m), 7.59-7.65(1H, m).

5'-아미노-3,2'-디플루오로비페닐-2-카보니트릴(2.87g, 12.5mmol)을 가온 1,4-디옥산(4ml)에 용해시키고, 48% 수성 브롬화수소산(40ml)을 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(1.5ml) 중의 아질산나트륨(0.86g, 12.5mmol)을 20분에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하고, 48% 브롬화수소산(10ml) 중의 브롬화구리(I)(5.38g, 37.5mmol)의 냉각(0℃) 용액에 붓는다. 용액을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 20분 동안 50℃에서 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물(500ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2x300ml)으로 추출한다. 합한 유기물을 10% 암모니아 수용액(200ml), 물(200ml) 및 염수(200ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 암색 고체를 수득한다. 에틸 아세테이트(2 내지 6%)의 구배에 대하여 이소헥산(0.5% 메탄올 함유)으로 용출하면서 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 5'-브로모-3,2'-디플루오로비페닐-2-카보니니트릴을 백색 고체(2.48g, 68A%)로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 7.13(1H, dd, J 9 및 9), 7.27-7.30(2H, m), 7.53-7.59(2H, m), 7.64-7.69(1H, m).

디메틸설폭사이드(0.8ml)을 함유하는 1,4-디옥산(40ml) 중의 5'-브로모-3,2'-디플루오로비페닐-2-카보니니트릴(2.48g, 8.43mmol), 칼륨 아세테이트(2.48g, 25.3mmol) 및 비스(네오펜틸글리콜레이토)디보론(2.48g, 11.0mmol)의 혼합물을 20분 동안 질소로 탈기시킨다.디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(200mg, 0.25mmol)을 가하고, 반응물을 24시간 동안 90℃에서 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 2N 수산화나트륨(75ml) 및 디에틸 에테르(100ml) 사이에 분배하고, 유기물을 버린다. 수성 추출물을 36% 염산으로 산성(pH 5)화하고, 디에틸 에테르(2x75ml)으로 추출한다. 유기 추출물을 물(50ml) 및 염수(75ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켜 방치시 결정화되는 5'-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-3,2'-디플루오로비페닐-2-카보니트릴을 갈색 오일(2.5g, 95%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 1.03(6H, s), 3.77(4H, s), 7.17-7.25(2H, m), 7.30(1H, d, J 8), 7.59-7.65(1H, m), 7.81-7.91(2H, m).

3-브로모-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 5'-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-3,2'-디플루오로비페닐-2-카보니트릴과 커플링시켜 3,2'-디플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴을 회백색 고체로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 7.31(2H, dd, J 7 및 3), 7.43-7.49(2H, m), 7.64-7.75(3H, m), 8.10(1H, s), 9.04(1H, d, J 7).

m/z (ES⁺) 401 (M⁺+H).

실시예 18

6,2'-디플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴

2,3-디플루오로벤조니트릴(19.0g, 137mmol) 및 암모니아 기체로 예비 포화된 에탄올(200ml)의 혼합물을 오토클레이브에서 8시간 동안(말단 압력 200psi) 140℃에서 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 증발 건조시킨다. 잔사를 물(400ml)에 용해시키고, 디에틸 에테르(2x300ml)로 추출한다. 합한 유기물을 물(300ml) 및 염수(250ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 이소헥산(150ml)으로 연마하여 2-아미노-3-플루오로벤조니트릴을 회백색 고체(9.8g, 50%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 4.47(2H, s), 6.65-6.71(1H, m), 7.14-7.20(2H, m).

2-아미노-3-플루오로벤조니트릴(9.8g, 71.9mmol)을 실시예 17에서 기술한 바와 같이 브로모-탈아민화시켜 2-브로모-3-플루오로벤조니트릴을 담갈색 고체로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 7.62-7.68(1H, m), 7.74-7.85(1H, ddd, J 9, 9 및 1), 7.74-7.85(1H, ddd, J 8, 1 및 1).

2-브로모-3-플루오로벤조니트릴(2.50g, 12.5mmol)을 실시예 17에서 기술한 바와 같이 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란과 커플링하여 6,2'-디플루오로-5'-니트로비페닐-2-카보니트릴을 흑색 고체로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 7.40-7.44(1H, m), 7.47-7.52(1H, m), 7.59-7.67(2H, m), 8.37-8.44(2H, m).

6,2'-디플루오로-5'-니트로비페닐-2-카보니트릴(3.25g, 12.5mmol)을 실시예 17에 기술된 방법을 사용하여 환원시켜 5'-아미노-6,2'-디플루오로비페닐-2-카보니트릴을 갈색 오일로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 3.74(2H, s), 6.68(1H, m), 6.73-6.77(1H, m), 7.02(1H, dd, J 9 및 9), 7.37-7.49(2H, m), 7.59-7.65(1H, m).

5'-아미노-6,2'-디플루오로비페닐-2-카보니트릴을 실시예 17에서 기술한 바와 같이 브로모-탈아민화시켜 5'-브로모-6,2'-디플루오로비페닐-2-카보니트릴을 담갈색 고체로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 7.13(1H, dd, J 9 및 9), 7.37-7.49(2H, ddd, J 9, 9 및 1), 7.57-7.62(4H, m).

5'-브로모-6,2'-디플루오로비페닐-2-카보니니트릴을 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 6,2'-디플루오로-5'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)비페닐-2-카보니트릴로 전환시킨다. 이는 방치시 결정화되는 갈색 오일을 제공한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 1.34(12H, s), 7.21(1H, dd, J 8 및 2), 7.38-7.51(2H, m), 7.57-7.59(1H, m), 7.85(1H, dd, J 8 및 2), 7.90-7.94(1H, m).

3-브로모-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 6,2'-디플루오로-4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)비페닐-2-카보니트릴과 커플링시켜 6,2'-디플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴을 회백색 고체로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 7.29(1H, d, J 7), 7.44-7.71(6H, m), 8.11(1H, s), 9.00(1H, d, J 7).

m/z (ES⁺) 401 (M⁺+H).

실시예 19

5,2'-디플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴

2-브로모-4-플루오로벤조니트릴을 실시예 17에서 기술한 바와 같이 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란과 커플링하여 5,2'-디플루오로-5'-니트로비페닐-2-카보니트릴을 흑색 고체로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 7.25-7.33(2H, m), 7.40-7.44(1H, m), 7.86(1H, dd, J 9 및 6), 8.35-8.42(2H, m).

5,2'-디플루오로-5'-니트로비페닐-2-카보니트릴을 실시예 17에 기술된 방법을 사용하여 환원시켜 5'-아미노-5,2'-디플루오로비페닐-2-카보니트릴을 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 3.68(2H, s), 6.67-6.76(2H, m), 7.02(1H, dd, J 9 및 9), 7.12-7.27(2H, m), 7.78(1H, dd, J 9 및 6).

5'-아미노-5,2'-디플루오로비페닐-2-카보니트릴을 실시예 17에서 기술한 바와 같이 브로모-탈아민화시켜 5'-브로모-5,2'-디플루오로비페닐-2-카보니트릴을 담갈색 고체로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 7.13(1H, dd, J 9 및 9), 7.19-7.23(2H, m), 7.52-7.60(2H, m), 7.81(1H, dd, J 8 및 5).

5'-브로모-5,2'-디플루오로비페닐-2-카보니니트릴을 실시예 17에서 기술한 바와 같이 5'-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-5,2'-디플루오로비페닐-2-카보니트릴로 전환시킨다. 이는 방치시 결정화되는 갈색 오일을 제공한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 1.03(6H, s), 3.77(4H, s), 7.15-7.24(3H, m), 7.77(1H, dd, J 9 및 6), 7.83(1H, dd, J 8 및 2), 7.87-7.91(1H, m).

3-브로모-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 5'-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-5,2'-디플루오로비페닐-2-카보니트릴과 커플링시켜 5,2'-디플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴을 회백색 고체로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 7.25-7.31(2H, m), 7.44-7.50(1H, m), 7.67(1H, ddd, J 9, 5 및 2), 7.67(1H, s), 7.69(1H, s), 7.88(1H, dd, J 9 및 6), 8.11(1H, s), 9.05(1H, d, J 7).

m/z (ES⁺) 401 (M⁺+H).

실시예 20

4,2'-디플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴

2-아미노-5-플루오로벤조니트릴을 실시예 17에서 기술한 바와 같이 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란과 커플링하여 4,2'-디플루오로-5'-니트로비페닐-2-카보니트릴을 흑색 고체로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 7.38-7.56(4H, m), 8.33-8.40(2H, m).

4,2'-디플루오로-5'-니트로비페닐-2-카보니트릴을 실시예 17에 기술된 방법을 사용하여 환원시켜 5'-아미노-4,2'-디플루오로비페닐-2-카보니트릴을 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 3.66(2H, s), 6.66-6.70(1H, m), 6.71-6.74(1H, m), 7.00(1H, dd, J 9 및 9), 7.33-7.38(1H, m), 7.44-7.49(1H, m).

5'-아미노-4,2'-디플루오로비페닐-2-카보니트릴을 실시예 17에서 기술한 바와 같이 브로모-탈아민화시켜 5'-브로모-4,2'-디플루오로비페닐-2-카보니트릴을 담갈색 고체로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 7.11(1H, dd, J 9 및 9), 7.37-7.58(5H, m).

5'-브로모-4,2'-디플루오로비페닐-2-카보니니트릴을 실시예 17에서 기술한 방법을 사용하여 5'-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-4,2'-디플루오로비페닐-2-카보니트릴로 전환시킨다. 이는 방치시 결정화되는 갈색 오일을 제공한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 1.03(6H, s), 3.76(4H, s), 7.20(1H, dd, J 10 및 8),7.33-7.38(1H, m), 7.44-7.50(2H, m), 7.81(1H, dd, J 8 및 2), 7.85-7.90(1H, m).

3-브로모-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 5'-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-4,2'-디플루오로비페닐-2-카보니트릴과 커플링시켜 4,2'-디플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴을 회백색 고체로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 7.29(1H, d, J 7), 7.42-7.48(2H, m), 7.57(1H, dd, J 8 및 3), 7.61-7.66(3H, m), 8.10(1H, s), 9.02(1H, d, J 7).

m/z (ES⁺) 401 (M⁺+H).

실시예 21

7-(1,1-디플루오로에틸)-3-[4-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘

3-브로모-7-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 4에 기술된 방법에 따라 7-(1,1-디플루오로에틸)-3-트리부틸스탄닐이미다조[1,2-α]피리미딘으로 전환시킨다.

m/z (ES⁺) 470, 472, 474 (M⁺+H).

7-(1,1-디플루오로에틸)-3-트리부틸스탄닐이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 4에 기술된 방법에 따라 4-(5-브로모-2-플루오로페닐)피리딘과 반응시켜 7-(1,1-디플루오로에틸)-3-[4-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘을 백색 고체로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 2.16(1H, t, J 19), 7.31(1H, d, J 7), 7.43(1H, dd, J 10 및 8), 7.54(2H, dd, J 6 및 1), 7.57-7.66(2H, m), 8.00(1H, s), 8.67(1H, d, J 7), 8.74(2H, d, J 6).

m/z (ES⁺) 355 (M⁺+H).

실시예 22

7-(1,1-디플루오로에틸)-3-[2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘

7-(1,1-디플루오로에틸)-3-트리부틸스탄닐이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 4에 기술된 방법에 따라 3-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)피리딘과 반응시켜 7-(1,1-디플루오로에틸)-3-[2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘을 백색 고체로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 2.16(1H, t, J 19), 7.22-7.78(1H, m), 7.31(1H, d, J 7), 7.59(1H, ddd, J 8, 3 및 1), 7.52-7.59(1H, m), 7.85(1H, dd, J 8 및 1), 8.03(1H, s), 8.39(1H, dd, J 7 및 3), 8.69(1H, d, J 5 및 3), 8.78(1H, s).

m/z (ES⁺) 373 (M⁺+H).

실시예 23

2-[3-(2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올

테트라하이드로푸란(3ml) 및 탄산나트륨(물 중의 2M 용액 1.25ml, 1.5mmol) 중의 2-(3-브로모이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)프로판-2-올(256mg, 1.0mmol) 및 2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)벤젠보론산(352mg, 1.5mmol)의 혼합물을 10분 동안 질소로 탈기시킨다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(58mg, 0.05mmol)을 가하고, 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열한다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 포화 수성 탄산수소나트륨 사이에 분배시킨다. 유기물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 실리카에 예비 흡착시킨다. 메탄올(1 내지 5%)의 구배에 대하여 디클로로메탄(1% 농축 암모니아 함유)로 용출하면서 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 방치시 고형화되는 2-[3-(2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올을 담황색 오일(200mg, 44%)로서 수득한다. 비스-하이드로클로라이드 염(에틸 아세테이트/에탄올로부터).

δ_H(360MHz, d₆-DMSO) 1.56(6H, s), 7.62(1H, t, J 9), 7.79-7.84(1H, m), 7.86(1H, s), 7.88(1H, s), 8.32(1H, d, J 8), 8.54(1H, s), 8.80(1H, d, J 5), 8.98(1H, s), 9.27(1H, dd, J 7 및 3).

실시예 24

1-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]에탄온

3-브로모-7-(1,1-디메톡시에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 23에서 기술한 바와 같이 4-플루오로-3-(피리딘-3-일)벤젠보론산과 커플링시켜 7-(1,1-디메톡시에틸)-3-[4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘을 오랜지색 발포체로서 수득한다. 이를 2.5N 염산에 용해시키고, 15시간 동안 50℃에서 교반한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 고체 탄산수소나트륨을 가하여 중화시키고, 생성된 고체를 여과 수집한다. 고체를 디클로로메탄/메탄올(1:1)에 용해시키고 실리카에서 예비 흡착시킨다. 1% 암모니아 및 5% 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 겔에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 1-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]에탄온을 황색 고체로서 수득한다.

δ_H(360MHz, d₆-DMSO) 2.71(3H, s), 7.54-7.63(3H, m), 7.84-7.88(1H, m), 8.01(1H, dd, J 8 및 2), 8.10-8.13(1H, m), 8.34(1H, s), 8.66(1H, dd, J 5 및 2), 8.90(1H, s), 9.24(1H, d, J 7).

실시예 25

3'-[7-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]-4,2',6'-트리플루오로비페닐-2-카보니트릴

98% 황산(250ml) 중의 2,6-디플루오로브로모벤젠(125.5g, 650mmol)의 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고, 내부 온도가 35℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 98% 황산 및 발연 질산의 1:1 혼합물(100ml)로 적가 처리한다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 얼음에 붓는다. 혼합물을 물(최종 용적 5ℓ)로 희석하고, 생성된 고체를 여과 수집하고, 물로 세척한 다음 진공하에 오산화인으로 건조시켜 2-브로모-1,3-디플루오로-4-니트로벤조니트릴을 크림색 고체(145g, 94%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 7.10-7.15(1H, m), 8.09-8.16(1H, m).

36% 염산(150ml) 중의 2-브로모-1,3-디플루오로-4-니트로벤젠(30g, 130mmol) 및 염화주석(II) 이수화물의 혼합물을 40℃로 가열한다. 디에틸 에테르(20ml)를 서서히 가하여 용액을 만든다. 용액 상태가 되면, 반응을 빠르게 진행시키고, 에테르를 비등시킨다. 1시간 동안 60℃에서 가열한 후, 반응물을 냉각시키고, 빙수(1.5ℓ)에 붓는다. 용액을 30% 수성 수산화나트륨으로 염기성(pH 13)으로 하면서, 내부 온도를 20℃ 이하로 유지시킨다. 생성된 회색 슬러리를 클로로포름(2x500ml)으로 교란시키고, 유기 추출물을 합하고, 물로 세척한 다음, 탈색 목탄 2g을 함유하는 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시킨다. 이소헥산으로 연마하여 3-브로모-2,4-디플루오로페닐아민을 황갈색 고체(23g, 85%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 3.51(2H, br), 6.65-6.70(1H, m), 6.75-6.80(1H, m).

2-브로모-5-플루오로벤조니트릴을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 5-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴로 전환시켜 담황색 고체를 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 1.38(12H, s), 7.27(1H, ddd, J 8, 8 및 2), 7.39(1H, dd, J 9 및 2), 7.90(1H, dd, J 8 및 6).

테트라하이드로푸란(95ml) 및 물(5ml) 중의 3-브로모-2,4-디플루오로페닐아민(5.2g, 25mmol) 및 5-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴(7.10g, 28.8mmol)의 용액을 불화칼륨(4.8g, 82.5mmol)으로 처리하고, 혼합물을 10분 동안 질소로 탈기시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(O)(460mg, 0.5mmol) 및 트리-3급-부틸포스핀(1,4-디옥산 중의 0.2M 용액 2.5ml, 0.5mmol)을 가한다. 반응물을 2시간 동안 50℃에서 가열하고, 주위 온도로 냉각시킨다. 혼합물을 빙냉 0.5N 수산화나트륨(750ml)에 붓고, 10분 동안 교반하고, 고체를 여과 수집한다. 물로 연마하고, 건조시켜 3'-아미노-4,2',6'-트리플루오로비페닐-2-카보니트릴을 회색 분말(6.6g)로서 수득한다. 추가 정제 없이 사용한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 3.74(2H, br), 6.79-6.89(2H, m), 7.36-7.42(1H, m), 7.45-7.51(2H, m).

3'-아미노-4,2',6'-트리플루오로비페닐-2-카보니트릴을 실시예 1에서 기술하 바와 같이 브로모-탈아민화시켜 3'-브로모-4,2',6'-트리플루오로비페닐-2-카보니트릴을 오랜지색 고체로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 6.97-7.03(1H, m), 7.39-7.54(3H, m), 7.62-7.68(1H, m).

3'-브로모-4,2',6'-트리플루오로비페닐-2-카보니트릴을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 비스(피나콜레이토)디보론과 반응시켜 3'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-4,2',6'-트리플루오로비페닐-2-카보니트릴을 황갈색 고체로서 수득한다.

m/z (ES⁺) 360 (M⁺+H).

2-(3-브로모이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)프로판-2-올을 실시예 23에서 기술한 바와 같이 3'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-4,2',6'-트리플루오로비페닐-2-카보니트릴과 커플링시켜 3'-[7-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]-4,2',6'-트리플루오로비페닐-2-카보니트릴을 회백색 고체로서 수득한다.

δ_H(400MHz, d₆-DMSO) 1.51(6H, s), 7.42(1H, d, J 7), 7.54-7.58(1H, m), 7.80-7.85(1H, m), 7.89-7.96(3H, m), 8.14(1H, dd, J 9 및 2), 8.78(1H, dd, J 7 및 3).

실시예 26

2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-1,2-디올

아세톤(200ml) 중의 메틸 이소프로페닐 케톤(42g, 500mmol)의 냉각(-10℃) 용액을 과산화수소의 용액(물 중의 27.5중량%, 61.9g, 500mmol) 및 수성 수산화나트륨(10ml, 4N)으로 내부 온도가 -5℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 동시이지만 독립적으로 (예비 혼합 없이) 적가 처리한다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 12시간 동안 -10℃에서 교반한다. NMR은 반응이 약 50% 완결됨을 나타내고, 추가의 과산화수소(물 중의 27.5중량%, 61.9g) 및 수성 수산화나트륨(10ml, 4N)을 가하고, -10℃에서 16시간 동안 계속 교반한다. 반응물을 4N 황산(20ml)으로 중화하고, 15분에 걸쳐 산화망간(IV)(10g)을 함유하는 플라스크에 적가한다. 혼합물을 유리 마이크로파이버 필터 페이퍼(GF/A)를 통해 여과하고, 아세톤을 대기압에서 증류 제거가여 조 1-(2-메틸옥시라닐)에탄온을 무색 액체로서 수득한다. 추가 정제 없이 사용한다.

δ_H(360MHz, d₆-DMSO) 1.36(3H, s), 1.97(3H, s), 2.91(1H, d, J 5), 3.12(1H, d, J 5).

위에서 제조한 1-(2-메틸옥시라닐)에탄온의 조 샘플을 물로 300ml 되게 희석하고, 70% 과염소산(10ml)로 처리한다. 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열하고, 주위 온도로 냉각시킨다. 혼합물을 여과하여 흑색 고체를 제거하고, 여액을 고체 탄산수소나트륨으로 중화시킨다. 수성 여액을 고체 염화나트륨으로 포화시키고, 여과(과량 제거)하고, 디클로로메탄으로 3일 동안 계속 추출한다. 유기 상을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시킨다. 잔사를 에테르(20 내지 100%)의 구배에 대하여 이소헥산으로 용출하면서 무수 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,4-디하이드록시-3-메틸부탄-2-온을 담황색 오일(30g, 51%, 2단계에 걸쳐)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 1.29(3H, s), 2.29(3H, s), 2.50(1H, br), 3.64(1H, d, J 12), 3.85(1H, d, J 12), 4.15(1H, br).

이소헥산(75ml) 중의 3,4-디하이드록시-3-메틸부탄-2-온(4.13g, 35mmol), 아세톤(25ml) 및 p-톨루엔설폰산 1일수화물(33mg, 0.18mmol)의 혼합물을 딘-스탁 기기에서 10시간 동안 가열한다. 용매를 대기압에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 이소헥산 중의 50% 에테르로 용출하여 1-(2,2,4-트리메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)에탄온을 담황색 액체(5.1g, 92%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, d₆-DMSO) 1.29(3H, s), 1.34(3H, s), 1.36(3H, s), 2.20(3H, s), 3.69(1H, d, J 9), 4.18(1H, d, J 9).

1-(2,2,4-트리메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)에탄온을 실시예 B에서 기술한 바와 같이 3,3-디에톡시-1-(2,2,4-트리메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)프로판-1-온으로 전화시키고, 실시예 A에서와 같이 2-아미노이미다졸 설페이트와 축합시켜 7-(2,2,4-트리메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)이미다조[1,2-α]피리미딘을 담오랜지색 고체(7.10g, 96%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, d₆-DMSO) 1.31(3H, s), 1.47(3H, s), 1.57(3H, s), 4.05(1H, d, J 9), 4.49(1H, d, J 9), 7.27(1H, d, J 7), 7.71(1H, d, J 1), 7.92(1H, d, J 1), 8.98(1H, d, J 7).

7-(2,2,4-트리메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 브롬화하여, 3-브로모-7-(2,2,4-트리메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)이미다조[1,2-α]피리미딘을 회백색 고체로서 수득한다.

δ_H(400MHz, d₆-DMSO) 1.31(3H, s), 1.47(3H, s), 1.57(3H, s), 4.06(1H, d, J 9), 4.47(1H, d, J 9), 7.40(1H, d, J 7), 7.88(1H, s), 8.81(1H, d, J 7).

3-브로모-7-(2,2,4-트리메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 23에서 기술한 바와 같이 3-[2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]피리딘과 커플링시켜 3-[4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]-7-(2,2,4-트리메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)이미다조[1,2-α]피리미딘을 오랜지색 오일로서 수득한다.

δ_H(400MHz, d₆-DMSO) 1.33(3H, s), 1.47(3H, s), 1.59(3H, s), 4.08(1H, d, J 9), 4.49(1H, d, J 9), 7.31(1H, d, J 7), 7.54-7.59(2H, m), 7.77-7.81(1H, m), 7.94(1H, dd, J 7 및 2), 8.01(1H, s), 8.09-8.12(1H, m), 8.65(1H, dd, J 5 및 2), 8.89(1H, s), 9.08(1H, d, J 7).

3-[4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]-7-(2,2,4-트리메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)이미다조[1,2-α]피리미딘(1.00g, 2.47mmol)을 10분 동안 70℃에서 2N염산(20ml)으로 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 강 양이온 교환 카트리지에 부하한다. 비-염기성 불순물을 메탄올로 용출시켜 제거한다. 메탄올 중의 10% 암모니아로 용출하여 방치시 고형화되는 2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-1,2-디올을 오일(450mg)로서 수득한다. 비스-하이드로클로라이드 염(에틸 아세테이트/에탄올로부터).

δ_H(360MHz, d₆-DMSO) 1.50(3H, s), 3.67(2H, m), 7.74(1H, dd, J 11 및 8), 7.89(3H, m), 8.13(1H, dd, J 7 및 2), 8.51(1H, d, J 8), 8.58(1H, s), 8.85(1H, dd, J 5 및 1), 9.12(1H, s), 9.40(1H, d, J 7).

실시예 27

3-[2,4-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘

테트라하이드로푸란(100ml) 중의 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(6.81g, 35mmol)의 현탁액을 수산화나트륨(물 중의 4N 용액 8.75ml)으로 처리하고, 혼합물을 주위 온도로 5분 동안 교반한다. 2,6-디플루오로벤젠보론산(6.36g, 40mmol) 및 불화칼륨(6.71g, 116mmol)을 가하고, 혼합물을 10분 동안 질소로 탈기시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(640mg, 0.7mmol) 및 트리-3급-부틸포스핀(1,4-디옥산 중의 0.2M 용액 7ml, 1.4mmol)을 가한다. 혼합물을 15분 동안 주위 온도로 교반하고, 30분 동안 50℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 빙냉 1N 수산화나트륨 용액(x2)으로 추출한다. 유기물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 실리카에 예비 흡착시킨다. 에틸 아세테이트(20 내지 30%)의 구배에 대하여 이소헥산(0.5% 메탄올 및 0.5% 트리에틸아민 함유)으로 용출하면서 실리카에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(2,6-디플루오로페닐)피리딘을 백색 고체(3.2g, 48%)로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 6.99-7.06(2H, m), 7.32-7.39(1H, m), 7.40-7.42(2H, m), 8.71(2H, d, J 6).

4-(2,6-디플루오로페닐)피리딘을 실시예 C에서 기술한 방법을 사용하여 2,4-디플루오로-3-(피리딘-4-일)벤젠보론산으로 전환시킨다.

m/z (ES⁺) 235 (M⁺+H).

3-브로모-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 23에서 기술한 바와 같이 2,4-디플루오로-3-(피리딘-4-일)벤젠보론산과 커플링시켜 3-[2,4-디플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘을 백색 고체로서 수득한다. 비스-하이드로클로라이드(에탄올/에틸 아세테이트로부터).

δ_H(400MHz, DMSO) 7.60-7.65(2H, m), 7.96-8.01(1H, m), 8.16(2H, d, J 6), 8.34(1H, s), 9.00-9.02(2H, m), 9.34(1H, dd, J 7 및 3).

m/z (ES⁺) 377 (M⁺+H).

실시예 28

2-[3-(2,4-디플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올

2-(3-브로모이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)프로판-2-올을 실시예 23에서 기술한 바와 같이 2,4-디플루오로-3-(피리딘-4-일)벤젠보론산과 커플링시켜 2-[3-(2,4-디플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올을 회백색 고체로서 수득한다. 비스-하이드로클로라이드(에탄올/에틸 아세테이트로부터).

δ_H(360MHz, DMSO) 1.56(6H, m), 7.62-7.67(1H, m), 7.85(1H, d, J 7), 7.88-7.94(1H, m), 7.99(2H, d, J 6), 8.50(1H, s), 8.94(2H, d, J 6), 9.26(1H, dd, J 7 및 3).

m/z (ES⁺) 367 (M⁺+H).

실시예 29

4,2'-디플루오로-5'-[7-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴

2-(3-브로모이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)프로판-2-올을 실시예 23에서 기술한 바와 같이5'-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-4,2'-디플루오로비페닐-2-카보니트릴과 커플링시켜 4,2'-디플루오로-5'-[7-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴을 백색 고체로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 1.62(6H, s), 4.47(1H, s), 7.08(1H, d, J 7), 7.39-7.46(2H, m), 7.55(1H, dd, J 8 및 3), 7.60-7.64(3H, m), 7.85(1H, s), 8.81(1H, d, J 7).

m/z (ES⁺) 391 (M⁺+H).

실시예 30

3-[2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]-7-(1-플루오로-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘

3-플루오로-3-메틸부탄-2-온을 문헌[참조: Fry and Migron, Tetrahedron Lett., 1979, 3357-3360]에 기술된 바와 같이 3-브로모-3-메틸부탄-2-온으로부터 제조하고 Vigreux 컬럼을 사용하여 증류한 후 목적하는 플루오로 화합물 및 3-메틸-3-부텐-2-온의 94:6 혼합물을 무색 오일로서 47%의 수율로 수득한다.

비점: 74 내지 76℃

δ_H(360MHz, CDCl₃) 1.45(6H, d, J 22), 2.28(3H, d, J 5).

3-플루오로-3-메틸부탄-2-온을 실시예 B에 기술된 바와 같이 1,1-디에톡시-4-플루오로-4-메틸펜탄-3-온으로 전화시키고, 실시예 A에서와 같이 2-아미노이미다졸 헤미설페이트와 축합시켜 방치시 결정화되는 7-(1-플루오로-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘을 오랜지색 오일로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 1.77(6H, d, J 22), 7.21(1H, dd, J 7 및 2), 7.54(1H, d, J 1), 7.79(1H, d, J 1), 8.45(1H, d, J 7).

7-(1-플루오로-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 브롬화하여 3-브로모-7-(1-플루오로-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘을 회백색 고체로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 1.78(6H, d, J 22), 7.35(1H, d, J 7 및 2), 7.77(1H, s), 8.42(1H, d, J 7).

3-브로모-7-(1-플루오로-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 23에서 기술한 바와 같이 2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐보론산과 커플링시켜 3-[2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]-7-(1-플루오로-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘을 백색 고체로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 1.80(6H, d, J 22), 7.21-7.29(2H, m), 7.46(1H, dd, J 8 및 5), 7.50-7.57(1H, m), 7.85(1H, d, J 8), 7.92(1H, s), 8.31(1H, dd, J 7 및 3), 8.70(1H, dd, J 5 및 1), 8.79(1H, s).

m/z (ES⁺) 369 (M⁺+H).

실시예 31

7-(1-플루오로-1-메틸에틸)-3-[4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘

3-브로모-7-(1-플루오로-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 23에서 기술한 바와 같이 3-[2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]피리딘과 커플링시켜 에틸 아세테이트/이소헥산으로부터 결정화 후 7-(1-플루오로-1-메틸에틸)-3-[4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘을 백색 고체로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 1.74(6H, d, J 22), 7.26(1H, dd, J 7 및 2), 7.53-7.60(2H, m), 7.80(1H, ddd, J 8, 5 및 2), 7.94(1H, dd, J 8 및 2), 8.05(1H, s), 8.10(1H, ddd, J 8, 4 및 2), 8.65(1H, dd, J 5 및 1.5), 8.89(1H, s), 9.13(1H, d, J 7).

m/z (ES⁺) 351 (M⁺+H).

실시예 32

2-[3-(2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-2-메틸프로피온산 메틸 에스테르

메틸 2,2-디메틸아세토아세테이트를 실시예 B에 기술된 바와 같이 5,5-디에톡시-2,2-디메틸-3-옥소펜탄산 메틸 에스테르로 전환시키고, 실시예 A에 기술된 방법에 따라 2-아미노이미다졸 헤미설페이트와 축합시켜 2-(이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-2-메틸프로피온산 메틸 에스테르를 갈색 오일로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 1.67(6H, s), 3.70(3H, s), 6.85(1H, d, J 7), 7.48(1H, d, J 1), 7.76(1H, d, J 1), 8.34(1H, d, J 7).

2-(이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-2-메틸프로피온산 메틸 에스테르를 실시예 1에서 기술한 바와 같이 브롬화시켜 2-(3-브로모이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-2-메틸프로피온산 메틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 1.68(6H, s), 3.69(3H, s), 6.98(1H, d, J 7), 7.75(1H, s), 8.32(1H, d, J 7).

2-(3-브로모이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-2-메틸프로피온산 메틸 에스테르 및 2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)벤젠보론산을 실시예 23에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 커플링시켜 2-[3-(2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-2-메틸프로피온산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 1.69(6H, s), 3.70(3H, s), 6.91(1H, d, J 7), 7.20-7.25(1H, m), 7.43-7.47(1H, m), 7.50-7.57(1H, m), 7.84-7.87(1H, m), 7.89(1H, s), 8.21(1H, dd, J 7 및 3), 8.69(1H, dd, J 5 및 2), 8.78(1H, d, J 1).

m/z (ES⁺) 409 (M⁺+H).

실시예 33

2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-2-메틸프로피오니트릴

2,2-디메틸-3-옥소부티로니트릴을 문헌[참조: Rasmussen, Synthesis, 1973, 682]에 기술된 바와 같이 3-메틸-2-부탄온으로부터 제조하고, 감압하에 증류시킨 후, 목적하는 니트릴을 무색 오일로서 수득한다.

비점: 74 내지 76℃(30mmHg).

δ_H(360MHz, CDCl₃) 1.51(6H, s), 2.43(3H, s).

2,2-디메틸-3-옥소부티로니트릴을 실시예 B에서 기술한 바와 같이 5,5-디에톡시-2,2-디메틸-3-옥소펜탄니트릴로 전환시키고, 실시예 A에서의 방법에 따라 2-아미노이미다졸 헤미설페이트와 축합시켜 2-(이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-2-메틸프로피오니트릴을 백색 고체로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 1.84(6H, s), 7.27(1H, d, J 7), 7.58(1H, d, J 1), 7.84(1H, d, J 1), 8.49(1H, d, J 7).

2-(이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-2-메틸프로피오니트릴을 실시예 1에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 브롬화시켜 2-(3-브로모이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-2-메틸프로피오니트릴을 회백색 고체로서 수득한다.

δ_H(400MHz, CDCl₃) 1.84(6H, s), 7.39(1H, d, J 7), 7.82(1H, s), 8.46(1H, d, J 7).

2-(3-브로모이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-2-메틸프로피오니트릴 및 4-플루오로-3-(피리딘-3-일)벤젠보론산을 실시예 23에서의 방법에 따라 커플링시켜 2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-2-메틸프로피오니트릴을 백색 고체로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 1.86(6H, s), 7.32(1H, d, J 7), 7.38-7.45(2H, m), 7.53-7.62(2H, m), 7.86-7.97(1H, m), 7.91(1H, d, J 3), 8.62(1H, d, J 7), 8.67(1H, dd, J 8 및 3), 8.84(1H, s).

m/z (ES⁺) 358 (M⁺+H).

실시예 34

2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-2-메틸프로판-1-올

4-하이드록시-3,3-디메틸부탄-2-온(미국 특허 제4,255,434호에 기술된 방법에 따라 제조)(5.00g, 43.0mmol)을 실시예 3에서의 방법에 따라 아세테이트로서 보호하고, 실시예 B에 기술된 바와 같이 디에틸 아세탈로 전환시킨 다음, 실시예 A에서 기술한 바와 같이 2-아미노이미다졸 헤미설페이트와 축합시켜 2-(이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-2-메틸프로판-1-올을 백색 고체(1.43g, 17%)로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 1.37(6H, s), 3.87(2H, s), 5.29(1H, s), 6.93(1H, d, J 7), 7.47(1H, d, J 1), 7.74(1H, d, J 1), 8.37(1H, d, J 7).

2-(이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-2-메틸프로판-1-올을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 브롬화하여 2-(3-브로모이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-2-메틸프로판-1-올을 회백색 고체로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 1.38(6H, s), 3.88(2H, s), 7.07(1H, d, J 7), 7.72(1H, s), 8.35(1H, d, J 7).

2-(3-브로모이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-2-메틸프로판-1-올을 실시예 D에서의 방법에 따라 3-브로모-7-(1,1-디메틸-2-트리에틸실라닐옥시에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘으로 전환시켜 방치시 결정화되는 무색 오일을 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 0.55(6H, q, J 8), 0.88(9H, t, J 8), 1.40(6H, s), 3.77(2H, s), 7.17(1H, d, J 7), 7.71(1H, s), 8.27(1H, d, J 7).

3-브로모-7-(1,1-디메틸-2-트리에틸실라닐옥시에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘을 실시예 23에서의 방법에 따라 4-플루오로-3-(피리딘-3-일)벤젠보론산(323mg, 1.28mmol)과 커플링시키고, 3N 염산에 용해시키고, 48℃에서 14시간 동안 가열하여 탈보호시켜 2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-2-메틸프로판-1-올을 백색 분말로서 수득한다.

δ_H(360MHz, CDCl₃) 1.39(6H, s), 3.54(1H, t, J 7), 3.89(1H, d, J 7), 6.99(1H, d, J 7), 7.35-7.45(2H, m), 7.51-7.60(2H, m), 7.83(1H, s), 7.90-7.94(1H, m), 8.53(1H, d, J 7), 8.68(1H, dd, J 5 및 2), 8.83(1H, s).

m/z (ES⁺) 363 (M⁺+H).

실시예 35 내지 38

다음의 화합물을 위에서 기술한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조한다.

추가 실시예

다음의 화합물을 본 명세서에 기술된 방법으로 제조한다.

3-[2-플루오로-5-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)페닐]피리딘-2-카보니트릴,

3-[2-플루오로-5-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)페닐]티오펜-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-3-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-4-카보니트릴,

3-[4-플루오로-3-(피리다진-4-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐]-7-트리플루오로이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-{2-플루로로-5-[7-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]페닐}니코티노니트릴,

3-{2-플루오로-5-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)페닐]이소니코티노니트릴,

3-[4-플루오로-3-([1,2,4]티아졸-1-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-{3-[4-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일}프로판-2-올.

Claims

화학식 IIA의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

화학식 IIA

위의 화학식 IIA에서,

X¹¹은 플루오로이고,

X¹²는 수소 또는 플루오로이고,

Z는 할로겐 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고,

R¹¹은 수소, C_1-6알킬, 할로(C_1-6)알킬, 디할로(C_1-6)알킬, 하이드록시(C_1-6)알킬, 디하이드록시(C_1-6)알킬, C_1-6알콕시(C_1-6)알킬, 디(C_1-6)알콕시(C_1-6)알킬, 시아노(C_1-6)알킬, C_2-6알콕시카보닐(C_1-6)알킬, 헤테로아릴, C_1-6알킬-헤테로아릴, 헤테로아릴(C_1-6)알킬, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 포르밀, C_2-6알킬카보닐,C_2-6알콕시카보닐 또는 -CR⁵=NOR⁶이고,

R⁵는 수소 또는 C_1-6알킬이고,

R⁶은 수소, C_1-6알킬, 하이드록시(C_1-6)알킬 또는 디(C_1-6)알킬아미노(C_1-6)알킬이다.
제1항에 있어서, 화학식 IIB의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

화학식 IIB

위의 화학식 IIB에서,

X¹¹, X¹²및 R¹¹은 제1항에서 정의한 바와 같고,

R⁷은 수소, 플루오로 또는 클로로이다.
제2항에 있어서, R⁷이 플루오로인 화합물.
제3항에 있어서, R¹¹이 트리플루오로메틸인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 IIC의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

화학식 IIC

위의 화학식 IIC에서,

X¹¹, X¹²및 R¹¹은 제1항에서 정의한 바와 같고,

R⁷은 제2항에서 정의한 바와 같다.
제1항에 있어서, 화학식 IID의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

화학식 IID

위의 화학식 IID에서,

X¹¹, X¹²및 R¹¹은 제1항에서 정의한 바와 같고,

R⁸은 수소, 플루오로 또는 클로로이다.
제6항에 있어서, R⁸이 수소인 화합물.
제7항에 있어서, R¹¹이 2-하이드록시프로프-2-일인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 IIE의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

화학식 IIE

위의 화학식 IIE에서,

X¹¹, X¹²및 R¹¹은 제1항에서 정의한 바와 같고,

R⁸은 제6항에서 정의한 바와 같고,

R⁹는 수소 또는 플루오로이다.
제2항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, X¹²가 수소인 화합물.
2'-플루오로-5'-(이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-(7-메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

5'-(7-아세틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)-2'-플루오로비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-(7-이소프로필이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-(7-3급-부틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(1-플루오로-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-(7-하이드록시메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(2-메틸티아졸-5-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

5'-[7-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]-2'-플루오로비페닐-2-카보니트릴,

5'-(7-클로로이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)-2'-플루오로비페닐-2-카보니트릴,

5'-(7-디플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)-2'-플루오로비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-(7-메톡시메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

3-(2'-시아노-6-플루오로비페닐-3-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(옥사졸-5-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(하이드록시이미노메틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

5'-{7-[1-(2-디메틸아미노에톡시이미노)메틸]이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일}-2'-플루오로비페닐-2-카보니트릴,

3'-(7-디플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)-4'-플루오로비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-(7-플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(푸란-3-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(티엔-3-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

7-(1,1-디플루오로에틸)-3-[4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

3'-플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

3'-플루오로-5'-(7-하이드록시메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-3'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

3-[4-플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2'-플루오로-5'-[7-([1,2,4]트리아졸-1-일메틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-(이미다졸-1-일메틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-([1,2,3]트리아졸-1-일메틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-[7-([1,2,3]트리아졸-2-일메틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

3-[4-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[2,4-디플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

3-[2-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(2-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

3-[2-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(2-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

3-[2-플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(2-플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

3-[4-플루오로-3-(피리다진-3-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[2-플루오로-5-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)페닐]니코티노니트릴,

3-[4-플루오로-3-(피리딘-2-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘,

3,2'-디플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

6,2'-디플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

5,2'-디플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

4,2'-디플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

2',6'-디플루오로-3'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

3-[4-플루오로-3-(피라진-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[4-플루오로-3-(피리미딘-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[2-플루오로-5-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)페닐]-피리딘-2-카보니트릴,

3-[4-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

7-(1,1-디플루오로에틸)-3-[4-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘 및

7-(1,1-디플루오로에틸)-3-[2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘으로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
2-[3-(2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-프로판-2-올,

1-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-에탄온,

3'-[7-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]-4,2',6'-트리플루오로비페닐-2-카보니트릴,

2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-프로판-1,2-디올,

3-[2-플루오로-5-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)페닐]-티오펜-2-카보니트릴,

3-{2-플루오로-5-[7-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]페닐}티오펜-2-카보니트릴,

3-{2,6-디플루오로-3-[7-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]페닐}티오펜-2-카보니트릴,

3-[4-플루오로-3-(3-플루오로피리딘-4-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

4-클로로-2'-플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴,

2-[3-(4-플루오로-3-(피라진-2-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

2-[3-(4-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

3-[4-플루오로-3-(3-플루오로피리딘-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(4-플루오로-3-(3-플루오로피리딘-2-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

3-[3-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(3-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

3-[2,4-디플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(2,4-디플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

4,2'-디플루오로-5'-[7-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-3-카보니트릴,

2'-플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]비페닐-4-카보니트릴,

3-[2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]-7-(1-플루오로-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘,

7-(1-플루오로-1-메틸에틸)-3-[4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-2-메틸프로피온산 메틸 에스테르,

2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-2-메틸프로피오니트릴,

2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-2-메틸프로판-1-올,

3-[4-플루오로-3-(4-플루오로피리딘-3-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[4-플루오로-3-(피롤-1-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[4-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[2,4-디플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[5-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[2-플루오로-5-(피리딘-3-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[4-플루오로-3-(피리디진-4-일)페닐]]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[4-플루오로-3-(이미다졸-1-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

3-[4-플루오로-3-(이소티아졸-4-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘 및

3-[4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘으로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
3-[4-플루오로-3-(티아졸-2-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-{2-플루오로-5-[7-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]페닐}니코티노니트릴,

4-[2-플루오로-5-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)페닐]니코티노니트릴,

4-{2-플루오로-5-[7-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]페닐}니코티노니트릴,

3-[2-플루오로-5-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)페닐]이소니코티노니트릴,

2-[3-(4-플루오로-3-(피리다진-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

2-[3-(4-플루오로-3-(피리다진-4-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

3-[4-플루오로-3-(피라졸-1-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(4-플루오로-3-(피라졸-1-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올,

3-[4-플루오로-3-([1,2,4]트리아졸-1-일)페닐]-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘,

2-[3-(4-플루오로-3-([1,2,4]트리아졸-1-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올 및

2-{3-[4-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일}프로판-2-올로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 따르는 화학식 IIA의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
유해 신경 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 IIA의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
(A) 화학식 III의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나,

(B) 화학식 V의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에 화학식 VI의 화합물과 반응시키거나,

(C) 화학식 VII의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에 화학식 VIII의 화합물과 반응시키거나,

(D) 화학식 IX의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에 화학식 X의 화합물과 반응시키거나,

(E) 화학식 XV의 화합물을 화학식 XVI의 화합물과 반응시키거나,

(F) 화학식 XX의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에 화학식 XXI의 화합물과 반응시키거나,

(G) 화학식 XXII의 화합물을 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란과 반응시키고,

(H) 경우에 따라, 초기에 수득된 화학식 IIA의 화합물을 표준 방법에 의해 화학식 IIA의 또 다른 화합물로 전환시킴을 포함하는, 제1항에 따르는 화학식 IIA의 화합물의 제조방법.

화학식 III

화학식 IV

화학식 V

화학식 VI

화학식 VII

화학식 VIII

M¹-Z

화학식 IX

화학식 X

L¹-Z

화학식 XV

화학식 XVI

화학식 XX

R^1a-M¹

화학식 XXI

화학식 XXII

위의 화학식 III 내지 XXII에서,

X¹¹, X¹², Z 및 R¹¹은 제1항에서 정의한 바와 같고,

L¹은 적합한 이탈 그룹이고,

M¹은 보론산 잔기 -B(OH)₂또는 유기 디올과 함께 형성된 이의 사이클릭 에스테르이거나, -Sn(Alk)₃(여기서, Alk는 C_1-6알킬 그룹이다)이고,

L³은 적합한 이탈 그룹이고,

R^1a은 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이고,

L⁴은 적합한 이탈 그룹이다.
제1항에 따르는 유효량의 화학식 IIA의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유해 신경 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 유해 신경 질환의 치료 및/또는 예방방법.
2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올의 비스-하이드로클로라이드 염.
2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올의 비스-하이드로클로라이드 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
불안 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올 또는 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
불안 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올의 비스-하이드로클로라이드 염의 용도.
유효량의 2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 불안 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 불안 치료 및/또는 예방방법.
유효량의 2-[3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]프로판-2-올의 비스-하이드로클로라이드 염을 불안 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 불안 치료 및/또는 예방방법.
4,2'-디플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴.
4,2'-디플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
불안 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 4,2'-디플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴의 용도.
유효량의 4,2'-디플루오로-5'-(7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일)비페닐-2-카보니트릴을 불안 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 불안 치료 및/또는 예방방법.