JP4373780B2 - Gaba受容体のためのリガンドとしてのイミダゾ−トリアジン誘導体 - Google Patents
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Description
X1は水素またはフルオロを表し;
R11は水素、C1−6アルキル、ハロ(C1−6)アルキル、ジハロ(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C2−6アルキルカルボニル、C2−6アルコキシカルボニルまたは−CR4=NOR5を表し;
R4は水素またはC1−6アルキルを表し;
R5は水素、C1−6アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキルまたはジ(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキルを表し;および
R6はフルオロを表す)。
4,2’−ジフルオロ−5’−[3−(1−フルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル;
5,2’−ジフルオロ−5’−(3−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル)−ビフェニル−2−カルボニトリル;
4,2’−ジフルオロ−5’−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル;
4−フルオロ−3’−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]−ビフェニル−2−カルボニトリル;
6,2’−ジフルオロ−5’−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル;
およびそれらの医薬適合性の塩。
(例えば、てんかんまたは関連障害の患者において)痙攣を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量の上に定義される式Iの化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与することを含む方法が本発明によってさらに提供される。
遷移金属触媒の存在下で;反応させることを含む方法によって調製することができる。
遷移金属触媒の存在下において;化合物IIおよびIIIの反応について上述されるものに類似する条件下で;反応させることを含む方法によって調製することができる。
から、三臭化ホウ素を用いて、典型的にはクロロホルム中で;または臭化水素を用いて、典型的には酢酸中、還流温度で処理することによって適切に調製することができる。
を;典型的には臭素で、酢酸中、酢酸ナトリウムおよび、任意に、臭化カリウムの存在下において処理することにより、臭素化することによって調製することができる。
と;ブロモアセトアルデヒドと化合物XIとの反応について上述されるものに類似する条件下で反応させることを含む方法によって調製することができる。
・リン酸緩衝生理食塩水(PBS)。
上清を細胞から除去する。PBS(約20ml)を添加する。細胞を掻き落とし、50ml遠心管に入れる。この手順をさらに10mlのPBSを用いて繰り返し、大部分の細胞が取り除かれることを確かなものとする。これらの細胞を、ベンチトップ遠心器において3000rpmで20分間遠心することによってペレット化し、次いで、所望であれば、凍結する、それらのペレットを細胞のトレー(25cm×25cm)当たり10mlのバッファに再懸濁させる。
深い96ウェルプレートまたは管において行うことができる。各々の管は以下のものを含む:
・300μlのアッセイバッファ。
7−ブロモ−3−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン
a)3−アミノ−5−トリフルオロメチル−1,2,4−トリアジン
水(80ml)中の酢酸ナトリウム三水和物(22.62g、166.2mmol)の攪拌溶液に1,1−ジブロモ−3,3,3−トリフルオロアセトン(21.57g、79.9mmol)を添加した。その溶液を還流温度、窒素の下で80分間加熱し、次いで室温に冷却した後、固体重炭酸アミノグアニジン(10.88g、79.9mmol)を添加した。生じた淡黄色溶液(pH5)を室温で3時間攪拌した後、4N NaOH水溶液(40ml、160mmol)を添加したところ、沈殿が現れた。その混合物(pH10)を窒素の下でさらに39時間攪拌した。固体を濾過によって集め、水で洗浄して真空下60℃で乾燥させ、28:72の比の2種類の異性体の混合物6.96gを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30% EtOAc/イソヘキサン)、次いでエタノールからの再結晶化によってさらに精製し、3.53g(27%)の表題の化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.00(2H,br s),9.08(1H,s)。
濃臭化水素酸(0.73ml)および水(0.73ml)中のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(2.30ml、14.8mmol)の攪拌混合物を還流温度で2時間攪拌した後、エタノール(25ml)に注ぎ入れた。その溶液を固体炭酸水素ナトリウムでpH7に中和し、次いで濾過した。その濾液に3−アミノ−5−トリフルオロメチル−1,2,4−トリアジン(1.0079g、6.14mmol)を添加し、その混合物を60℃で20時間、次いで80℃で23時間攪拌した。その混合物を真空下で蒸発させ、残滓をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、35%から50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、0.2593g(22%)の表題の化合物を得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ8.20(1H,d,J0.8Hz),8.30(1H,d,J0.9Hz),8.73(1H,s)。
酢酸(6ml)中の3−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン(0.2211g、1.18mmol)の溶液に酢酸ナトリウム(0.1470g、1.79mmol)、次いで臭素(90.8μl、1.76mmol)を添加した。その溶液を室温で6時間攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液(100ml)および酢酸エチル(100ml)に分配した。水層(pH9)を酢酸エチル(100ml)でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させて真空中で蒸発させた。その残滓をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25%EtOAc/イソヘキサン)によって精製し、0.2073g(66%)の表題の化合物を得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ8.30(1H,s),8.83(1H,s)。
2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
1,4−ジオキサン(539ml)およびジメチルスルホキシド(11ml)中の2−ブロモ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(A.Groweiss,Org.Process Res.Dev.,2000,4,30−33)(50.10g、0.228mol)、乾燥酢酸カリウム(44.70g、0.455mol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(59.16g、0.233mol)の混合物を、窒素をその混合物を通して1時間通気することによって脱気した。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(5.58g、6.83mmol)を添加し、その混合物を90℃、窒素の下で18.5時間攪拌して、2.5時間後にビス(ピナコラト)ジボロン(7.34g、0.029mol)をさらに添加した。冷却した後、その混合物をガラス繊維紙を通して濾過し、固体を少量のジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を真空中で蒸発させ、残滓を2M NaOH水溶液(800ml)およびジエチルエーテル(800ml)に分配した。その後、水層を濃塩酸(120ml)でpH6に酸性化し、固体を沈殿させた。冷蔵庫内に3日間放置した後、固体を濾過によって集め、水で洗浄して真空下で乾燥させ、54.82g(90%)の2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランを得た:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δ1.33(12H,s),7.48(1H,m),8.40−8.45(2H,m)。
3−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−7−[4−フルオロ−3−(ピリジン−3−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン、二塩酸塩
a)3−メチル−3−フルオロ−2−ブタノン
これは、3−ブロモ−3−メチル−2−ブタノンからFryおよびMigron(Tetrahedron Lett.,1979,3357−3360)によって記載されるように調製し、Vigreuxカラムを用いる蒸留の後、収率47%の、表題の化合物および3−メチル−3−ブテン−2−オンの94:6混合物を収率47%で無色油として得た:bp74−6℃;1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.45(6H,d,J21.5Hz),2.28(3H,d,J5.0Hz)。
窒素の下、無水ジクロロメタン(5ml)中の3−メチル−3−フルオロ−2−ブタノン(0.1031g、0.990mmol)の攪拌溶液に固体三臭化ピリジニウム(0.7035g、1.98mmol)を添加し、その混合物を室温で18時間攪拌した。次に、その混合物をジクロロメタン(5ml)で希釈し、希硫酸水素ナトリウム(10ml)、次いで飽和NaCl水溶液(10ml)で洗浄して乾燥させ(Na2SO4)、加熱なしに低真空下で蒸発させた。その残滓をフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、5%Et2O/石油エーテル(40℃から60℃)]によって精製し、0.1869g(72%)の表題の化合物を無色油として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.65(6H,d,J21.5Hz),6.51,(1H,d,J1.5Hz)。
これは、1,1−ジブロモ−3,3,3−トリフルオロアセトンの代わりに1,1−ジブロモ−3−フルオロ−3−メチル−2−ブタノンを用いることを除いて実施例A、工程aに記載されるものに類似の手順により、収率45%で単一異性体として調製した:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δ1.63(6H,d,J8.0Hz),7.32(2H,brs),8.73(1H,d,J1.0Hz);MS(ES+)m/z 157[M+H]+。
濃臭化水素酸(0.38ml)および水(0.38ml)中のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(1.20ml、7.73mmol)の攪拌混合物を還流温度で40分間加熱した後、エタノール(3ml)に注ぎ入れた。その溶液を固体炭酸水素ナトリウムでpH7に中和した後に濾過し、固体をさらなるエタノール(3ml)で洗浄した。その濾液に3−アミノ−5−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−1,2,4−トリアジン(1.0046g、6.43mmol)を添加し、その混合物を70℃から80℃で17時間攪拌した。その混合物を真空中で蒸発させ、残滓をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70%EtOAc/イソヘキサンから15%MeOH/EtOAc、次いで20%EtOAc/CH2Cl2)によって精製し、0.2000g(17%)の表題の化合物を淡黄色固体として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.82(6H,d,J22.1Hz),7.97(1H,d,J1.3Hz),7.99(1H,d,J1.2Hz),8.69(1H,d,J1.0Hz)。
これは、3−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジンの代わりに3−(1−フルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジンを用いることを除いて実施例A、工程cに記載されるものに類似する手順により、収率92%で調製した:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.82(6H,d,J22.1Hz),7.99(1H,s),8.81(1H,d,J1.1Hz)。
テトラヒドロフラン(75ml)およびエタノール(75ml)中の2−ブロモ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(A.Groweiss,Org.Process Res.Dev.,2000,4,30−33)の溶液に塩化スズ(II)二水和物を添加し、その混合物を周囲温度で4時間攪拌したままにした。溶媒を蒸発させ、残滓を氷冷2N水酸化ナトリウム溶液(200ml)で処理した。生じるスラリーを30分間攪拌した後、ジクロロメタン(3×200ml)で抽出した。合わせた有機相を水(200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて3−ブロモ−4−フルオロフェニルアミン(7.92g、92%)を黄色油として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ3.53(2H,s),6.53−6.57(1H,m),6.83−6.85(1H,m),6.90(1H,dd,J9,9Hz)。
テトラヒドロフラン(350ml)および水(20ml)中の2−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリル(20g、100mmol)、2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例Bから)(34.7g、130mmol)およびフッ化カリウム(19.2g、330mmol)の混合物を窒素で30分間脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.83g、2mmol)、次いでトリ−tert−ブチルホスフィン(1,4−ジオキサン中の0.2M溶液4ml、0.8mmol)で処理した。この混合物を周囲温度で30分間攪拌した後、50℃で18時間加熱した。生じた暗色懸濁液を周囲温度に冷却し、0.5M水酸化ナトリウム(2.5l)で希釈して周囲温度で4時間攪拌した。固体を濾過によって集め、水で洗浄し、吸引しながら乾燥させて、4,2’−ジフルオロ−5’−ニトロビフェニル−2−カルボニトリルをジベンジリデンアセトンが混入する黒色固体として得た(28.1g、>100%):1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.38−7.56(4H,m),8.33−8.40(2H,m)。
a)5,2’−ジフルオロ−5’−ニトロビフェニル−2−カルボニトリル
テトラヒドロフラン(50ml)中の2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリル(2.50g、12.5mmol)、フッ化カリウム(2.40g、41.3mmol)および2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(4.67g、17.5mmol)の懸濁液を窒素で30分間脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)およびトリ−tert−ブチルホスフィン(1,4−ジオキサン中の0.2M溶液、3.7ml)を添加し、その混合物を周囲温度で15分間、次いで50℃で18時間攪拌した。周囲温度に冷却した後、生じた暗色懸濁液を0.5M水酸化ナトリウム溶液(500ml)に注ぎ、2時間激しく攪拌した。暗色固体を濾過によって集め、水(100ml)およびイソヘキサン(50ml)で洗浄し、風乾させることで表題の化合物を褐色/黒色固体として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.25−7.33(2H,m),7.40−7.44(1H,m),7.86(1H,dd,J9,6Hz),8.35−8.42(2H,m)。
テトラヒドロフラン(20ml)およびエタノール(20ml)中の5,2’−ジフルオロ−5’−ニトロビフェニル−2−カルボニトリル(3.25g、12.5mmol)を塩化スズ(II)二水和物(9.86g、43.8mmol)で処理し、その混合物を周囲温度で18時間攪拌したままにした。溶媒を蒸発させ、その残滓を2N水酸化ナトリウム溶液(40ml)と共に2時間攪拌した。生じた懸濁液を水(100ml)で希釈し、ジクロロメタン(3×200ml)で抽出した。合わせた有機物を水(200ml)、ブライン(200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、蒸発させて表題の化合物を褐色固体として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ3.68(2H,s),6.67−6.76(2H,m),7.02(1H,dd,J9,9Hz),7.12−7.27(2H,m),7.78(1H,dcl,J9,6Hz)。
5’−アミノ−5,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリル(2.87g、12.5mmol)を熱1,4−ジオキサン(4ml)に溶解して48%臭化水素酸水溶液(40ml)を添加し、その混合物を0℃に冷却した後、水(1.5ml)中の亜硝酸ナトリウム(0.86g、12.5mmol)を20分にわたって滴下により添加した。生じた混合物を0℃で1.5時間攪拌した後、48%臭化水素酸(10ml)中の臭化銅(I)(5.38g、37.5mmol)の冷(0℃)溶液に注いだ。その溶液を0℃で15分間攪拌した後、50℃で20分間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却し、水(500ml)で希釈して酢酸エチル(2×300ml)で抽出した。合わせた有機物を10%アンモニア水溶液(200ml)、水(200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、蒸発させて黒色固体を得た。クロマトグラフィー[シリカゲル、2%から6%EtOAc/イソヘキサン(0.5%メタノールを含有)]による精製で表題の化合物を淡褐色固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(1H,dd,J9,9Hz),7.19−7.23(2H,m),7.52−7.60(2H,m),7.81(1H,dd,J8,5Hz)。
ジメチルスルホキシド(0.8ml)を含有する1,4−ジオキサン(40ml)中の5’−ブロモ−5,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリル(2.48g、8.43mmol)、酢酸カリウム(2.48g、25.3mmol)およびビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(2.48g、11.0mmol)の混合物を窒素で20分間脱気した。次に、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(200mg、0.25mmol)を添加し、その反応物を90℃で24時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却した後、2N水酸化ナトリウム(75ml)およびジエチルエーテル(100ml)に分配して有機物を廃棄した。水性抽出物を36%塩酸で酸性(pH5)にした後、ジエチルエーテル(2×75ml)で抽出した。有機抽出物を水(50ml)およびブライン(75ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて5’−(5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサボリナン−2−イル)−5,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリルを褐色油として得、それを静置することで結晶化させた:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03(6H,s),3.77(4H,s),7.15−7.24(3H,m),7.77(1H,dd,J9,6Hz),7.83(1H,dd,J8,2Hz),7.87−7.91(1H,m)。
a)1,1−ジブロモ−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−オン
窒素下の無水ジクロロメタン(2.2l)中の3−メチル−3−ヒドロキシ−2−ブタノン(40g、0.392mol)の攪拌溶液に固体三臭化ピリジニウム(250.4g、0.784mol)を少しづつ添加し、その混合物を室温で14時間攪拌した。次に、その混合物を希亜硫酸水素ナトリウム水溶液(500ml)、次いで飽和NaCl水溶液(500ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて真空中で蒸発させた。その残滓をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2)によって精製し、31.4g(31%)の表題の化合物を無色油として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.54(6H,s),2.45(1H,br s),6.62(1H,s)。
水(90ml)中の酢酸ナトリウム三水和物(32.9g、0.342mol)の攪拌溶液に1,1−ジブロモ−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−オン(29.6g、0.114mol)を添加した。その溶液を還流温度、窒素下で30分間加熱し、次いで室温に冷却した後、固体重炭酸アミノグアニジン(15.54g、0.114mol)を添加した。生じた淡黄色溶液(pH5)を室温で15分間攪拌した後、4N NaOH水溶液(56.9ml、0.228mol)を添加し、その混合物(pH10)を窒素の下でさらに14時間攪拌した。その溶液を温ジクロロメタンで24時間にわたって連続的に抽出した。この期間の後、溶媒を蒸発させて残滓を残し、それをジエチルエーテルと共に磨砕して固体を得た。その固体を濾過によって集めて真空下、60℃で乾燥させ、8.17g(47%)の、必要な2−(3−アミノ−[1,2.4]トリアジン−5−イル)プロパン−2−オールが主生成物である、2種類の異性体の60:40の比の混合物を得た:NMR(360MHz,DMSO−d6)δ1.38(主)および1.47(副)(6H,s),5.30(主)および5.43(副)(1H,br s),7.01(主)および7.06(副)(2H,br s),8.43(主)および8.80(副)(1H,s);MS(ES+)m/z 155[M+H]+。
濃臭化水素酸(4.13ml)および水(4.13ml)中のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(16.5ml、0.106mol)の攪拌混合物を還流温度で40分間加熱した後、エタノール(175ml)に注ぎ入れた。その溶液を固体炭酸水素ナトリウムでpH7に中和した後、濾過し、その固体をさらなるエタノール(30ml)で洗浄した。その濾液に2−(3−アミノ−[1,2,4]トリアジン−5−イル)プロパン−2−オールおよび2−(3−アミノ−[1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン−2−オール(8.17g、0.053mol)の60:40混合物を添加し、その混合物を還流温度で6時間攪拌した。その混合物を真空中で蒸発させ、残滓を熱ジクロロメタンと共に磨砕して濾過した。集められた固体を熱アセトンと共に磨砕し、再度濾過によって集めることで白色固体(14g)が残った。その固体を水(30ml)に溶解し、熱ジクロロメタンで24時間にわたって連続的に抽出した。有機層を分離し、真空下で濃縮することで、4:1の比で必要な異性体に富む濃厚な黄色油(3g)が残った。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2%MeOH/CH2Cl2)によって必要な生成物を純粋な形態で得、2.12g(23%)の表題の化合物を淡黄色固体として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.69(6H,s),3.69(1H,br s),7.93(2H,s),8.70(1H,s)。
これは、3−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジンの代わりに2−(イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−3−イル)プロパン−2−オールを用いることを除いて実施例A、工程cに記載されるものに類似する手順により、収率75%で調製した:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.70(6H,s),3.12(1H,br s),J7.95(1H,s),8.80(1H,s)。
実施例C、工程fに記載されるものに類似する手順を用いて5’−(5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサボリナン−2−イル)−4,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリル(実施例1を参照)を2−(7−ブロモイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−3−イル)プロパン−2−オールと収率54%でカップリングさせ、黄色固体を得た:mp215℃;1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.71(6H,s),3.27(1H,br s),7.35−7.59(4H,m),8.09−8.15(2H,m),8.26(1H,s),8.78(1H,s);MS(ES+)m/z 392[M+H]+。分析.実測値:C,64.38;H,3.88;N,17.66%。C21H15F2N5Oに対して:C,64.45;H,3.86;N,17,89%。
2−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルおよび3−ニトロフェニルボロン酸を実施例1における手順に従ってカップリングさせ、4−フルオロ−3’−ニトロ−ビフェニル−2−カルボニトリルを黒色固体として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.39−7.48(2H,m),7.52−7.64(1H,m),7.71(1H,dd,J8,8Hz),7.89(1H,d,J8Hz),8.33−8.37(2H,m)。
アンモニアガスで予め飽和させた2,3−ジフルオロベンゾニトリル(19.0g、137mmol)およびエタノール(200ml)の混合物を140℃で、オートクレーブ内において、8時間加熱した(終圧200psi)。その混合物を周囲温度に冷却し、乾燥するまで蒸発させた。その残滓を水(400ml)に溶解し、ジエチルエーテル(2×300ml)で抽出した。合わせた有機物を水(300ml)およびブライン(250ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。イソヘキサン(150ml)と共に磨砕することで2−アミノ−3−フルオロベンゾニトリル(9.8g、50%)をオフホワイトの固体として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ4.47(2H,s),6.65−6.71(1H,m),7.14−7.20(2H,m)。
Claims (6)
- フッ素原子R6が(2位のシアノ基に対して)6位でフェニル環に結合する、請求項1に記載の化合物。
- X1がフルオロを表す、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R11が2−ヒドロキシプロプ−2−イルを表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下のものから選択される化合物:
4,2’−ジフルオロ−5’−[3−(1−フルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル;
5,2’−ジフルオロ−5’−(3−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル)−ビフェニル−2−カルボニトリル;
4,2’−ジフルオロ−5’−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル;
4−フルオロ−3’−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]−ビフェニル−2−カルボニトリル;
6,2’−ジフルオロ−5’−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル;
およびそれらの医薬適合性の塩。 - 6,2’−ジフルオロ−5’−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル、またはそれらの医薬適合性の塩。
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