JP2004536862A - Gaba受容体のためのリガンドとしてのイミダゾ−トリアジン誘導体 - Google Patents
Gaba受容体のためのリガンドとしてのイミダゾ−トリアジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004536862A JP2004536862A JP2003513977A JP2003513977A JP2004536862A JP 2004536862 A JP2004536862 A JP 2004536862A JP 2003513977 A JP2003513977 A JP 2003513977A JP 2003513977 A JP2003513977 A JP 2003513977A JP 2004536862 A JP2004536862 A JP 2004536862A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbonitrile
- imidazo
- biphenyl
- pharmaceutically acceptable
- triazin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title abstract description 8
- XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[4,5-d]triazine Chemical class N1=NC=C2NC=NC2=N1 XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 title 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 title 1
- -1 (cyano) (fluoro) phenyl moieties Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 105
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 8
- PCZLQMGFNUNVOM-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-[2-fluoro-5-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]phenyl]benzonitrile Chemical compound C=1N=C2N=C(C(C)(O)C)C=NN2C=1C(C=1)=CC=C(F)C=1C1=C(F)C=CC=C1C#N PCZLQMGFNUNVOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WLPATYNQCGVFFH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 WLPATYNQCGVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- VMDKDKVHHDTDAL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[2-fluoro-5-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]phenyl]benzonitrile Chemical compound C=1N=C2N=C(C(C)(O)C)C=NN2C=1C(C=1)=CC=C(F)C=1C1=CC=C(F)C=C1C#N VMDKDKVHHDTDAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- QDTNHUUKXGWKMO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-[2-fluoro-5-[3-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]phenyl]benzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C(C=2C(=CC=C(C=2)C=2N3N=CC(=NC3=NC=2)C(F)(F)F)F)=C1 QDTNHUUKXGWKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- LGGFECKRTVHJEC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[2-fluoro-5-[3-(2-fluoropropan-2-yl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]phenyl]benzonitrile Chemical compound C=1N=C2N=C(C(C)(F)C)C=NN2C=1C(C=1)=CC=C(F)C=1C1=CC=C(F)C=C1C#N LGGFECKRTVHJEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VDKKQZSNIBJNSR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[3-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]phenyl]benzonitrile Chemical compound C=1N=C2N=C(C(C)(O)C)C=NN2C=1C(C=1)=CC=CC=1C1=CC=C(F)C=C1C#N VDKKQZSNIBJNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 77
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 abstract description 39
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- SKQCVELLWZOJOG-UHFFFAOYSA-N 7-phenylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazine Chemical class C=1N=C2N=CC=NN2C=1C1=CC=CC=C1 SKQCVELLWZOJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 6
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- MDNDJMCSXOXBFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)-5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinane Chemical compound O1CC(C)(C)COB1B1OCC(C)(C)CO1 MDNDJMCSXOXBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LULRIZCPZCLJCT-UHFFFAOYSA-N 2-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl)propan-2-ol Chemical compound N1=C(C(C)(O)C)C=NN2C(Br)=CN=C21 LULRIZCPZCLJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical group BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JHYXTDFPLCVQGD-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazine Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C=NN2C=CN=C21 JHYXTDFPLCVQGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 4
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;palladium(2+) Chemical compound [Pd+2].ClCCl BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- DKKKPQOSPBCTLK-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)-2-fluorophenyl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound O1CC(C)(C)COB1C1=CC=C(F)C(C=2C(=CC(F)=CC=2)C#N)=C1 DKKKPQOSPBCTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMISJEHRCNTDKY-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-(2-fluoropropan-2-yl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazine Chemical compound N1=C(C(C)(F)C)C=NN2C(Br)=CN=C21 RMISJEHRCNTDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXZLFBDCEQEETM-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazine Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C=NN2C(Br)=CN=C21 RXZLFBDCEQEETM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000543 Ligand-Gated Ion Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000004086 Ligand-Gated Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJBREFRROKJBEP-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromo-3-fluoro-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(F)C(=O)C(Br)Br RJBREFRROKJBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKTJJLMMPHCKLM-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromo-3-hydroxy-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(O)C(=O)C(Br)Br GKTJJLMMPHCKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZFQOTNINQPBHP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-1,2,4-triazin-5-yl)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=CN=NC(N)=N1 ZZFQOTNINQPBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITDZQHLCVJLENK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminophenyl)-5-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)C#N)=C1 ITDZQHLCVJLENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKMRRLTXILDINF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-5-fluorobenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC(Br)=C1 MKMRRLTXILDINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMTSYLQBJKCUQH-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-fluorophenyl)-3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C1=C(F)C=CC=C1C#N MMTSYLQBJKCUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLPBLIAXAWKMEB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-fluorophenyl)-5-fluorobenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(F)=CC=C1C1=CC(Br)=CC=C1F WLPBLIAXAWKMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJUZVFUTJQOBMK-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)-2-fluorophenyl]-4-fluorobenzonitrile Chemical compound O1CC(C)(C)COB1C1=CC=C(F)C(C=2C(=CC=C(F)C=2)C#N)=C1 WJUZVFUTJQOBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNISSOLHERSZOW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=C(F)C=CC=C1C#N UNISSOLHERSZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBECKESJFGWYFN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C#N)=C1Br DBECKESJFGWYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEPPAPZASXFWTB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibromo-1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(Br)Br HEPPAPZASXFWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYIDJVSSJATAQW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluoropropan-2-yl)-7-(4-fluoro-3-pyridin-3-ylphenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazine Chemical compound C=1N=C2N=C(C(C)(F)C)C=NN2C=1C(C=1)=CC=C(F)C=1C1=CC=CN=C1 YYIDJVSSJATAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGACODVONZZZNW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromo-2-fluorophenyl)pyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C1=CC=CN=C1 QGACODVONZZZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNDRWEVUODOUDW-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(=O)C(C)(C)O BNDRWEVUODOUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSIWIPBBCIIPCH-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-(2-fluoro-5-nitrophenyl)benzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(C=2C(=CC=CC=2F)C#N)=C1 OSIWIPBBCIIPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYPJPIBQBIHZJB-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(=O)C(C)(C)F RYPJPIBQBIHZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBGBGREMLPTRD-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-pyridin-3-ylaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C=2C=NC=CC=2)=C1 RTBGBGREMLPTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQUTXSABMPDXJA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-triazin-3-amine Chemical compound CC(C)(F)C1=CN=NC(N)=N1 RQUTXSABMPDXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMMXULAVPASGOF-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazin-3-amine Chemical compound NC1=NN=CC(C(F)(F)F)=N1 RMMXULAVPASGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXANZZMXMLJAGF-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(2-fluoro-5-nitrophenyl)benzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(C=2C(=CC(F)=CC=2)C#N)=C1 ZXANZZMXMLJAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWQLSVVMTODAAH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(3-nitrophenyl)benzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)C#N)=C1 VWQLSVVMTODAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IJAGKEKOJGWANE-KCBWXHRDSA-N (3r,4r,5r)-5-[(2s,3r)-4-[(e)-2-carboxyethenyl]-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-carbonyl]oxy-3,4-dihydroxycyclohexene-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)C=C(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)[C@@H]1C(C(\C=C\C(O)=O)=CC=C2O)=C2O[C@@H]1C1=CC=C(O)C(O)=C1 IJAGKEKOJGWANE-KCBWXHRDSA-N 0.000 description 1
- MZAGXDHQGXUDDX-JSRXJHBZSA-N (e,2z)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)C(/CC)=C/C(=N/O)/C(N)=O MZAGXDHQGXUDDX-JSRXJHBZSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaborolane Chemical compound B1OCCO1 NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKPHNZYMLJPYJJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C#N)=C1F GKPHNZYMLJPYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVCLOAZQMSEFMY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-1,2,4-triazin-6-yl)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=CN=C(N)N=N1 DVCLOAZQMSEFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVDNSIZEMMFBQM-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-2-fluorophenyl)-3-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C=2C(=CC=CC=2F)C#N)=C1 BVDNSIZEMMFBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFCLWYJKVXCCGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-2-fluorophenyl)-5-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C=2C(=CC(F)=CC=2)C#N)=C1 HFCLWYJKVXCCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWMTDSAMOCUAR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(Br)=C1 FAWMTDSAMOCUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLZUXDCDQGQSJP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluorobenzonitrile 5-fluoro-2-[3-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]phenyl]benzonitrile Chemical compound BrC1=C(C#N)C=C(C=C1)F.FC=1C=C(C(=CC1)C1=CC(=CC=C1)C1=CN=C2N1N=CC(=N2)C(C)(C)O)C#N FLZUXDCDQGQSJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHHVTLWUFPBJDH-UHFFFAOYSA-N 2-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-ylpropan-2-ol Chemical compound N1=C(C(C)(O)C)C=NN2C=CN=C21 XHHVTLWUFPBJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USMRYMUZKSMTRL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CB1OCCO1 USMRYMUZKSMTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLHKVGWYCUJXRS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluoropropan-2-yl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazine Chemical compound N1=C(C(C)(F)C)C=NN2C=CN=C21 KLHKVGWYCUJXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGHFDIIVVIFNPS-UHFFFAOYSA-N 3-Methyl-3-buten-2-one Chemical compound CC(=C)C(C)=O ZGHFDIIVVIFNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKXKGLXAERYSJN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(F)C(C=2C=NC=CC=2)=C1 YKXKGLXAERYSJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHCWDDGZFBAXRT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(=O)C(C)(C)Br XHCWDDGZFBAXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGEHOZIBWQGIAS-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]benzonitrile Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(F)C(C=2C(=CC=CC=2F)C#N)=C1 JGEHOZIBWQGIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WLRMLHUPLFXRAY-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]benzonitrile Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)C#N)=C1 WLRMLHUPLFXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFOIPCQRESUTGE-UHFFFAOYSA-N 6-propan-2-yl-1,2,4-triazin-3-amine Chemical compound CC(C)C1=CN=C(N)N=N1 XFOIPCQRESUTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000032755 Anticipatory Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- KSFYQRCYAUBSTO-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C(=C1)C1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])F)C#N.NC=1C=CC(=C(C1)C=1C(=CC=C(C1)F)C#N)F Chemical compound FC1=CC=C(C(=C1)C1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])F)C#N.NC=1C=CC(=C(C1)C=1C(=CC=C(C1)F)C#N)F KSFYQRCYAUBSTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001124569 Lycaenidae Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 101100021974 Mus musculus Ltk gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYONGHUFLKKOR-UHFFFAOYSA-N NC=1C=CC(=C(C1)C=1C(=CC=C(C1)F)C#N)F.BrC=1C=CC(=C(C1)C=1C(=CC=C(C1)F)C#N)F Chemical compound NC=1C=CC(=C(C1)C=1C(=CC=C(C1)F)C#N)F.BrC=1C=CC(=C(C1)C=1C(=CC=C(C1)F)C#N)F NTYONGHUFLKKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031649 Postoperative Nausea and Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003028 Stuttering Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000014646 age-related hearing impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- IJAGKEKOJGWANE-UHFFFAOYSA-N brainic acid Natural products OC1C(O)C=C(C(O)=O)CC1OC(=O)C1C(C(C=CC(O)=O)=CC=C2O)=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 IJAGKEKOJGWANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N diethyl(pyridin-3-yl)borane Chemical compound CCB(CC)C1=CC=CN=C1 OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-methylpentane Chemical compound CCCC(C)C.CCOC(C)=O FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- SYLTXFOKMOCILU-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b][1,2,4]triazine Chemical class N1=CC=NC2=NC=CN21 SYLTXFOKMOCILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000011977 language disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- YGGXZTQSGNFKPJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-naphthalen-1-ylacetate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OC)=CC=CC2=C1 YGGXZTQSGNFKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 201000006152 substance dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- FBGKGORFGWHADY-UHFFFAOYSA-N tin(2+);dihydrate Chemical compound O.O.[Sn+2] FBGKGORFGWHADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Description
【0001】
本発明は置換イミダゾ−トリアジン誘導体のクラスおよび治療におけるそれらの使用に関する。特には、本発明は、7位が置換フェニル環によって置換されているイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン類似体に関する。これらの化合物はGABAA受容体のリガンドであり、したがって、有害精神状態の治療において有用である。
【背景技術】
【0002】
主要阻害性神経伝達物質、ガンマ−アミノ酪酸(GABA)の受容体は2つの主要クラスに分けられる:(1)リガンド開口性(ligand−gated)イオンチャネル・スーパーファミリーのメンバーであるGABAA受容体;および(2)Gタンパク質連結受容体スーパーファミリーのメンバーであり得るGABAB受容体。個々のGABAA受容体サブユニットをコードする最初のcDNAがクローン化されて以来、哺乳動物ファミリーの幾つかの既知メンバーが少なくとも6つのαサブユニット、4つのβサブユニット、3つのγサブユニット、1つのδユニット、1つのεサブユニットおよび2つのρサブユニットを含むように成長させられている。
【0003】
GABAA受容体遺伝子ファミリーの多様性の知識はこのリガンド開口性イオンチャンネルの我々の理解を前進させる大きなステップを表すが、サブタイプの多様性の程度に関する洞察は未だ初期段階である。αサブユニット、βサブユニットおよびγサブユニットが、細胞にcDNAを一時的に形質移入することによって発現する完全な機能的GABAA受容体の形成に対する必要最小条件を構成することが示されている。上に示されるように、δ、εおよびρサブユニットも存在するが、GABAA受容体集団においては僅かな程度存在するだけである。
【0004】
電子顕微鏡による受容体のサイズおよび可視化の研究は、リガンド開口性イオンチャンネル・ファミリーの他のメンバーと同様に、天然GABAA受容体が五量体形態で存在するものと結論付けている。17のレパートリーからの少なくとも1つのα、1つのβおよび1つのγサブユニットの選択は10,000を上回る五量体サブユニットの組合せの存在可能性を許容する。さらに、この計算は、イオンチャンネル周辺のサブユニットの配置が制約を受けていない場合に可能であるさらなる五量体を見過ごしている(すなわち、5つの異なるサブユニットで構成される受容体には120の可能性のある変種が存在し得る)。
【0005】
存在する受容体サブタイプ組立体には、とりわけ、α1β2γ2、α2βγ1、α2β2/3γ2、α3βγ2/3、α4βδ、α5β3γ2/3、α6βγ2およびα6βδが含まれる。α1サブユニットを含むサブタイプ組立体は脳のほとんどの領域に存在し、ラットにおけるGABAA受容体の40%超を説明するものと考えられる。α2およびα3サブユニットを含むサブタイプ組立体は、それぞれ、ラットにおけるGABAA受容体の約25%および17%を説明するものと考えられる。α5サブユニットを含むサブタイプ組立体は海馬および皮質において優先的に発現し、ラットにおけるGABAA受容体の約4%を表すものと考えられる。
【0006】
全ての既知GABAA受容体に特徴的な特性は幾つかの調節部位の存在であり、そのうちの1つはベンゾジアゼピン(BZ)結合部位である。このBZ結合部位はGABAA受容体調節部位のうちで最も調査されたものであり、それを介して抗不安薬、例えば、ジアゼピンおよびテマゼパンがそれらの効果を発揮する部位である。GABAA受容体遺伝子ファミリーのクローン化以前、ベンゾジアゼピン結合部位は放射性リガンド結合研究に基づいて歴史的に2つのサブタイプ、BZ1およびBZ2に細分されていた。BZ1サブタイプは、α1サブユニットをβサブユニットおよびγ2と組み合わせて含むGABAA受容体と薬理学的に等価であることが示されている。これは最も豊富なGABAA受容体サブタイプであり、脳における全てのGABAA受容体のほぼ半分を表すものと信じられる。
【0007】
2つの他の主要集団はα2βγ2およびα3βγ2/3サブタイプである。これらは一緒に全GABAA受容体レパートリーのさらに約35%を構成する。薬理学的に、この組合せは、BZ2サブタイプが特定のα5含有サブタイプ組立体を含むこともあるものの、従来放射性リガンド結合によって定義されるBZ2サブタイプと等価のように思われる。これらのサブタイプの生理学的役割は、十分に選択的なアゴニストまたはアンタゴニストが知られていなかったため、これまでは不明である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
今や、α1βγ2、α2βγ2またはα3βγ2でBZアゴニストとして作用する作用物質が望ましい抗不安特性を有するものと信じられる。BZアゴニストとして作用することによってGABAA受容体のベンゾジアゼピン結合部位の修飾因子である化合物を、以下、「GABAA受容体アゴニスト」と呼ぶ。α1選択性GABAA受容体アゴニスト、アルピデンおよびゾルピデンは臨床的に催眠剤として処方され、これは、BZ1結合部位で作用する既知抗不安薬に関連する鎮静作用の少なくとも幾らかがα1サブユニットを含むGABAA受容体を介することを示唆する。したがって、α1よりもα2および/またはα3サブユニットと有利に相互作用するGABAA受容体アゴニストは、不安の治療において、不安を生じる傾向が低いと共に、有効であるものと考えられる。また、α1でアンタゴニストまたは逆アンタゴニストである作用物質もα1アゴニストによって生じる鎮静または催眠の逆転に用いることができる。
【課題を解決するための手段】
【0009】
したがって、GABAA受容体の選択的リガンドである本発明の化合物は中枢神経系の様々な障害の治療および/または予防において有用である。そのような障害には、不安障害、例えば、広場恐怖症を伴うかもしくは伴わないパニック障害、パニック障害の履歴を伴わない広場恐怖症、社会恐怖症を含む動物および他の恐怖症、強迫性障害、外傷後および急性ストレス障害を含むストレス障害、並びに一般または物質誘導不安障害;神経症;痙攣;片頭痛;うつまたは双極性障害、例えば、単発性または再発性主要うつ障害、胸腺機能不全障害、双極性Iおよび双極性IIうつ障害、並びに循環病;精神分裂病を含む精神病;脳虚血から生じる神経変性;多動症候群;吃音を含む言語障害;並びに、例えば時差ボケまたは交替勤務の効果を被る被験者における、概日周期の障害が含まれる。
【0010】
GABAA受容体の選択的リガンドが有益であり得るさらなる障害には、痛みおよび痛覚;急性、遅延および予期嘔吐を含む嘔吐、特には、化学療法または放射線によって誘導される嘔吐の他に、動揺病、並びに術後悪心および嘔吐;拒食症および過食症を含む摂食障害;月経前症候群;例えば下半身不随患者における、筋肉痙攣または痙縮;耳鳴りおよび年齢関連聴力障害を含む聴力障害;尿失禁;並びにアルコール禁断を含む物質乱用および依存の効果が含まれる。GABAA受容体の選択的リガンドは麻酔または軽い処置、例えば、胃の内視鏡検査を含む内視鏡検査に先立つ前投薬として有効でもあり得る。
【0011】
加えて、本発明による化合物はヒトGABAA受容体に結合することができる化合物を検出するためのアッセイにおける放射性リガンドとして有用であり得る。
【0012】
本発明は、様々なGABAA受容体サブタイプでの望ましい結合特性を有するイミダゾ−トリアジン誘導体のクラスを提供する。本発明による化合物は、ヒトGABAA受容体のα2および/またはα3サブユニットのリガンドとしての良好な親和性を有する。本発明の化合物は、α1サブユニットよりもα2および/またはα3サブユニットと有利に相互作用し得る。望ましくは、本発明の化合物は、α1サブユニットと比較したα2および/またはα3サブユニットに対する選択効力の点で機能的選択性を示す。
【0013】
本発明の化合物は、以下に説明されるアッセイにおける測定で、200nM以下、典型的には100nM以下、理想的には20nM以下の、α2および/またはα3サブユニットに対する結合親和性(Ki)を有するGABAA受容体サブタイプリガンドである。本発明による化合物は、α1サブユニットと比較して、少なくとも2倍、適切には少なくとも5倍、有利には少なくとも10倍のα2および/またはα3サブユニットに対する選択親和性を有し得る。しかしながら、α1サブユニットとの比較でのα2および/またはα3サブユニットに対するそれらの結合親和性の点で選択的ではない化合物も本発明の範囲内に包含される;そのような化合物は、α1サブユニットでのゼロまたは弱い(陽性または陰性)効力並びにα2および/またはα3サブユニットでの完全もしくは部分的アゴニストプロフィールの点で機能的選択性を示すことが望ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【0014】
本発明は式Iの化合物、またはそれらの医薬適合性の塩を提供する:
【0015】
【化1】
(ここで、
X1は水素またはフルオロを表し;
R11は水素、C1−6アルキル、ハロ(C1−6)アルキル、ジハロ(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C2−6アルキルカルボニル、C2−6アルコキシカルボニルまたは−CR4=NOR5を表し;
R4は水素またはC1−6アルキルを表し;
R5は水素、C1−6アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキルまたはジ(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキルを表し;および
R6はフルオロを表す)。
【0016】
医薬において用いるには、式Iの化合物の塩は医薬適合性の塩である。しかしながら、他の塩が本発明による化合物またはそれらの医薬適合性の塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬適合性の塩には酸付加塩が含まれ、これは、例えば、本発明による化合物の溶液を医薬適合性の酸、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸またはリン酸の溶液と混合することによって形成することができる。
【0017】
適切なアルキル基には1個から6個の炭素原子を含む直鎖および分岐鎖アルキル基が含まれる。典型的な例には、メチルおよびエチル基、並びに直鎖または分岐鎖プロピル、ブチルおよびペンチル基が含まれる。特別なアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチルおよび2,2−ジメチルプロピルである。派生した表現、例えば、「C1−6アルコキシ」はそれに応じて解釈される。
【0018】
適切なヘテロアリール基には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基が含まれる。
【0019】
ここで用いられる「ハロゲン」という用語にはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特には、フルオロまたはクロロが含まれる。
【0020】
本発明による化合物が少なくとも1つの非対称中心を有する場合、それらは、それに応じて、鏡像異性体として存在し得る。本発明による化合物が2つ以上の非対称中心を有する場合、それらは、それに応じて、ジアステレオ異性体として存在し得る。全てのそのような異性体およびそれらのいかなる割合での混合物も本発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。
【0021】
一実施形態において、X1は水素を表す。別の実施形態においては、X1はフルオロを表す。
【0022】
適切には、R4は水素またはメチルを表す。
【0023】
適切には、R5は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルを表す。R5の特別な値には、水素、ヒドロキシエチルおよびジメチルアミノエチルが含まれる。
【0024】
R11がヘテロアリールを表す場合、この基は適切にはフリルである。
【0025】
R11の説明値には、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシエチル、フルオロプロピル、ヒドロキシプロピル、tert−ブチル、フリル、クロロ、メトキシ、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニルおよび−CR2=NOR3が含まれ、ここでR2およびR3は上に定義される通りである。
【0026】
R11の具体的な値には、水素、メチル、ジフルオロエチル(特には、1,1−ジフルオロエチル)、フルオロプロピル(特には、2−フルオロプロプ−2−イル)、ヒドロキシプロピル(特には、2−ヒドロキシプロプ−2−イル)、tert−ブチルおよびトリフルオロメチルが含まれる。
【0027】
一実施形態において、R11はメチルを表す。別の実施形態においては、R11はトリフルオロメチルを表す。さらなる実施形態においては、R11は2−ヒドロキシプロプ−2−イルを表す。さらなる実施形態においては、R11は2−フルオロプロプ−2−イルを表す。
【0028】
フッ素原子R6はフェニル環に(2位のシアノ基に対して)4−、5−または6−位、好ましくは6−位で有利に結合する。
【0029】
本発明の範囲内にある具体的な化合物には以下のものが含まれる:
4,2’−ジフルオロ−5’−[3−(1−フルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル;
5,2’−ジフルオロ−5’−(3−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル)−ビフェニル−2−カルボニトリル;
4,2’−ジフルオロ−5’−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル;
4−フルオロ−3’−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]−ビフェニル−2−カルボニトリル;
6,2’−ジフルオロ−5’−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル;
およびそれらの医薬適合性の塩。
【0030】
不安を治療および/または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量の上に定義される式Iの化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与することを含む方法も本発明によって提供される。
(例えば、てんかんまたは関連障害の患者において)痙攣を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量の上に定義される式Iの化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与することを含む方法が本発明によってさらに提供される。
【0031】
ヒトGABAA受容体のα3サブユニットに対する本発明による化合物の結合親和性(Ki)は、都合の良いことには、以下に説明されるアッセイにおいて測定される通りである。本発明の化合物のα3サブユニット結合親和性(Ki)は、理想的には50nM以下、好ましくは10nM以下、より好ましくは5nM以下である。
【0032】
本発明による化合物は、ヒトGABAA受容体のα3サブユニットを発現する安定に形質移入された組換え細胞株において、理想的には少なくとも40%、好ましくは少なくとも50%、より好ましくは少なくとも60%のGABA EC20応答の増強を誘発する。さらに、本発明の化合物は、ヒトGABAA受容体のα1サブユニットを発現する安定に形質移入された組換え細胞株において、理想的には多くとも30%、好ましくは多くとも20%、より好ましくは多くとも10%のGABA EC20応答の増強を誘発する。
【0033】
ヒトGABAA受容体のα3およびα1サブユニットを発現する安定に形質移入された細胞株におけるGABA EC20応答の増強は、Waffordら,Mol.Pharmacol.,1996、50,670−678に記載されるプロトコルに類似する手順によって都合よく測定することができる。この手順は安定に形質移入された真核細胞、典型的には、安定に形質移入されたマウスLtk−線維芽細胞の培養物を利用して適切に行われる。
【0034】
本発明による化合物は、高架式迷路および飲用試験の条件付き抑制における陽性応答(Dawsonら,Psychopharmacology,1995,121,109−117を参照)によって示されるように、抗不安活性を示す。さらに、本発明の化合物は、応答感度(鎖引き)試験から得られる適切な結果(Bayleyら,J.Psychopharmacol.,1996,10,206−213を参照)によって確認されるように、実質的に非鎮静性である。
【0035】
本発明による化合物は抗痙攣活性をも示す。これは、Bristowら in J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,279,492−501によって記載されるものに類似するプロトコルに従う、ラットおよびマウスにおいてペンチレンテトラゾール誘導発作を遮断する能力によって示すことができる。
【0036】
それらの挙動上の効果を誘発するため、本発明の化合物は理想的には脳浸透剤である;換言すると、これらの化合物はいわゆる「血液−脳関門」を横断することが可能である。好ましくは、本発明の化合物は、経口経路による投与に続いてそれらの有益な治療作用を発揮することができる。
【0037】
本発明は、1つ以上の本発明の化合物を医薬適合性の担体と共に含む医薬組成物も提供する。好ましくは、これらの組成物は単位投与形態、例えば、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液もしくは懸濁液、秤量されたエアロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自己注入装置または座剤;経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与用、または吸入もしくはガス吸入による投与用である。錠剤のような固体組成物を調製するには、主活性成分を医薬担体、例えば、通常の錠剤化成分、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴム、および他の医薬希釈剤、例えば、水と混合し、本発明の化合物またはそれらの医薬適合性の塩の均一混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と呼ぶとき、活性成分が組成物全体にわたって均一に分散し、それ故にその組成物を等しく有効な単位投与形態、例えば、錠剤、ピルおよびカプセルに容易に細分できることを意味する。次に、この固体予備処方組成物を、0.1mgから約500mgの本発明の活性成分を含有する上記タイプの単位投与形態に細分する。典型的な単位投与形態は、1mgから100mg、例えば、1、2、5、10、25、50または100mgの活性成分を含有する。この新規組成物の錠剤またはピルをコートするか、または他の方法で配合して、作用の長期化の利点を生じる投与形態を提供することができる。例えば、錠剤またはピルは内側投与および外側投与成分を含むことができ、後者は前者を覆う外皮の形態である。これらの2つの成分は腸溶層によって分離することができ、これは胃における分解に耐えるのに貢献し、内側成分を無傷のまま十二指腸に通過させ、または放出を遅らせる。様々な材料をそのような腸溶層またはコーティングに用いることができ、そのような材料には幾つかのポリマー酸並びにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。
【0038】
経口または注射による投与のために本発明の新規組成物を組み込むことができる液体形態には、水溶液、適切に香り付けされたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、および食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココヤシ油もしくはラッカセイ油を含む香り付けされたエマルジョンの他に、エリキシルおよび類似の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁液用の適切な分散剤または懸濁液には、合成および天然ゴム、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンが含まれる。
【0039】
不安の治療において、適切な投与量レベルは毎日約0.01mg/kgから250mg/kg、好ましくは毎日約0.05mg/kgから100mg/kg、特には毎日約0.05mg/kgから5mg/kgである。これらの化合物は毎日1から4回の投薬計画で投与することができる。
【0040】
本発明による化合物は、式IIの化合物を式IIIの化合物と:
【0041】
【化2】
(ここで、X1、R11およびR6は上に定義される通りであり、L1は適切な脱離基を表し、およびM1はボロン酸部分−B(OH)2もしくは有機ジオール、例えば、ピナコールもしくはネオペンチルグリコールと共に形成されるそれらの環状エステルを表すか、またはM1はAIkがC1−6アルキル基、典型的には、n−ブチルを表す−Sn(AIk)3を表す)。
遷移金属触媒の存在下で;反応させることを含む方法によって調製することができる。
【0042】
脱離基L1は典型的にはハロゲン、例えば、ブロモである。
【0043】
化合物IIおよびIIIの反応において有用な遷移金属触媒は、適切には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。この反応は高温で、N,N−ジメチルアセトアミド、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンのような溶媒中において、有利にはリン酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはヨウ化銅(I)の存在下で、都合よく行われる。選択的に、用いられる遷移金属触媒はジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)であってもよく、その場合、反応は高温で、N,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒中において、典型的にはリン酸カリウムの存在下で、都合よく行われる。
【0044】
代わりの手順においては、本発明の化合物は、式IVの化合物を式Vの化合物と:
【0045】
【化3】
(ここで、X1、R11、R6、L1およびM1は上に定義される通りである。)
遷移金属触媒の存在下において;化合物IIおよびIIIの反応について上述されるものに類似する条件下で;反応させることを含む方法によって調製することができる。
【0046】
上記式IIIおよびIVの中間体におけるM1がボロン酸部分−B(OH)2またはピナコールもしくはネオペンチルグリコールと共に形成されるそれらの環状エステルを表す場合、関連化合物IIIまたはIVは、それぞれ、ビス(ピナコラト)ジボロンまたはビス(ネオペンチルグリコラト)ジボランを式VIまたはVIIの化合物と:
【0047】
【化4】
(ここで、X1、R11およびR6は上に定義される通りであり、L2はヒドロキシまたは適切な脱離基を表す。)
遷移金属触媒の存在下で;反応させることによって調製することができる。
【0048】
L2が脱離基を表す場合、これは、典型的には、トリフルオロメタンスルホニルオキシ(トリフリルオキシ);またはハロゲン原子、例えば、ブロモである。
【0049】
ビス(ピナコラト)ジボロンまたはビス(ネオペンチルグリコラト)ジボランと化合物VIまたはVIIとの反応において有用な遷移金属触媒は、適切には、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)である。この反応は高温で、1,4−ジオキサンの溶媒中において、任意にジメチルスルホキシドと混合させて、典型的には1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンおよび/または酢酸カリウムの存在下において、都合よく行われる。
【0050】
上記式VIIの中間体におけるL2がトリフリルオキシを表す場合、その関連化合物は、L2がヒドロキシである対応する式VIIの化合物をN−フェニルトリフリルイミドと、典型的にはトリエチルアミンの存在下において;または無水トリフリル酸と、典型的にはピリジンの存在下で反応させることによって調製することができる。類似の条件を、L2がヒドロキシを表す上記式VIIの中間体をL2がトリフリルオキシを表す対応化合物に変換するのに利用することができる。
【0051】
L2がヒドロキシである上記式VIIの中間体は、式VIIIの適切にメトキシ置換された前駆体:
【0052】
【化5】
(ここで、X1およびR11は上に定義される通りである)
から、三臭化ホウ素を用いて、典型的にはクロロホルム中で;または臭化水素を用いて、典型的には酢酸中、還流温度で処理することによって適切に調製することができる。
【0053】
上記式VIIIの中間体は、上に定義される式IIの化合物を式IXの適切な化合物:
【0054】
【化6】
(ここで、X1およびM1は上に定義される通りである。)
と;遷移金属触媒の存在下;化合物IIおよびIIIの反応について上述されるものに類似する条件下で反応させることによって調製することができる。
【0055】
上記式IIの中間体におけるL1がブロモを表す場合、この化合物は式Xの対応化合物;
【0056】
【化7】
(ここで、R11は上に定義される通りである。)
を;典型的には臭素で、酢酸中、酢酸ナトリウムおよび、任意に、臭化カリウムの存在下において処理することにより、臭素化することによって調製することができる。
【0057】
式Xの中間体は、ブロモアセトアルデヒドを式XIの必要化合物:
【0058】
【化8】
(ここで、R11は上に定義される通りである。)
と反応させることによって調製することができる。
【0059】
この反応は、反応体を1,2−ジメトキシエタン、または低級アルカノール、例えば、メタノールおよび/またはエタノール中、典型的には60℃から80℃の領域内の温度で加熱することによって都合よく行うことができる。
【0060】
さらなる手順においては、本発明による化合物を、上に定義される式XIの化合物を式XIIの化合物:
【0061】
【化9】
(ここで、X1およびR6は上に定義される通りであり、およびL3は適切な脱離基を表す。)
と;ブロモアセトアルデヒドと化合物XIとの反応について上述されるものに類似する条件下で反応させることを含む方法によって調製することができる。
【0062】
脱離基L3は適切にはハロゲン原子、例えば、ブロモである。
【0063】
さらなる手順においては、X1が水素を表し、かつR11がヘテロアリール部分を表す本発明による化合物を、式XIIIの化合物を式XIVの化合物と:
【0064】
【化10】
(ここで、R6は上に定義される通りであり、R1aはヘテロアリール部分を表し、およびL4は適切な脱離基を表す。)
遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法によって調製することができる。
【0065】
脱離基L4は典型的にはハロゲン原子、例えば、クロロである。
【0066】
化合物XIIIとXIVとの反応において有用な遷移金属触媒は適切にはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、その場合、反応は高温で、1,4−ジオキサンのような溶液中、典型的にはトリ−tert−ブチルホスフィンおよび炭酸セシウムの存在下において都合よく達成される。
【0067】
上記式XIVの化合物におけるL4がハロゲン原子を表す場合、これらの化合物はR11がハロゲンを表す、上に定義される式Iの化合物に相当し、したがって、それらは本発明による化合物の調製について上述される方法のいずれによっても調製することができる。
【0068】
それらが商業的に入手可能ではない場合、式V、IX、XIおよびXIIの出発物質は添付の実施例において説明されるものに類似する方法によって、または当技術分野から公知の標準法によって調製することができる。
【0069】
上記方法のいずれかから最初に得られる式Iのいずれの化合物も、適切であるならば、当技術分野から公知の技術により、続いて式Iのさらなる化合物に仕上げることができることは理解される。例えば、最初に得られるR11がC2−6アルコキシカルボニルを表す式Iの化合物を水素化アルミニウムリチウムで還元してR11がヒドロキシメチルを表す式Iの対応化合物にすることができる。その後、後者の化合物を二酸化マンガンで処理することによってR11がホルミルを表す式Iの対応化合物に酸化することができる。それにより得られるホルミル誘導体を式H2N−OR5のヒドロキシルアミン誘導体と縮合し、R11が−CH=NOR5を表す式Iの化合物を得ることができる。選択的に、R11がホルミルを表す式Iの化合物を式RaMgBr(ここで、RaはC1−5アルキルを表す)のグリニヤール試薬と反応させ、R11が−CH(OH)Raを表す式Iの化合物を得、この化合物を、次に、二酸化マンガンを用いて、R11が−CORaを表す式Iの対応化合物に酸化することができる。その後、後者の化合物を式H2N−OR5のヒドロキシルアミン誘導体と縮合させ、R11が−CRa=NOR5を表す式Iの化合物を得ることができる。
【0070】
本発明による化合物の調製について上述される方法のいずれかから生成物の混合物を得る場合、所望の生成物を適切な段階で通常の方法、例えば、調製用HPLC;または、例えば、シリカおよび/またはアルミナを適切な溶媒系と共に利用するカラムクロマトグラフィーによってそれらから分離することができる。
【0071】
本発明による化合物の調製について上述される方法が立体異性体の混合物を生じる場合、調製用クロマトグラフィーのような通常の技術によってこれらの異性体を分離することができる。新規化合物はラセミ形態で調製することができ、または個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成または分解のいずれかによって調製することができる。新規化合物は、例えば、標準技術、例えば、調製用HPLCまたは光学的に活性の酸、例えば、(−)−ジ−p−トルオイル−d−酒石酸および/または(+)−ジ−p−トルオイル−1−酒石酸との塩形成並びにそれに続く分画結晶化および遊離塩基の再生によるジアステレオマー対の形成によってそれらの構成鏡像異性体に分解することができる。新規化合物は、ジアステレオマーエステルまたはアミドの形成並びにそれに続くクロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去によって分解することもできる。
【0072】
上記合成系列のいずれかの間、関連分子のいずれかの感受性または反応性基を保護することが必要であり、および/または望ましいものであり得る。これは通常の保護基、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973;および T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991に記載されるものによって達成することができる。これらの保護基は、都合の良い後の段階で、当技術分野から公知の方法を用いて除去することができる。
【0073】
以下の実施例は本発明による化合物の調製を説明する。
【0074】
本発明による化合物は、LtK−細胞において安定に発現するα2および/またはα3サブユニットを含むヒトGABAA受容体のベンゾジアゼピン結合部位への[3H]−フルマゼニルの結合を強力に阻害する。
【0075】
試薬
・リン酸緩衝生理食塩水(PBS)。
【0076】
・アッセイバッファ:10mM KH2PO4、100mM KCl、pH7.4、室温。
【0077】
・アッセイバッファ中の[3H]−フルマゼニル(α1β3γ2細胞に対して18nM;α2β3γ2細胞に対して18nM;α3β3γ2細胞に対して10nM)。
【0078】
・アッセイバッファ中のフルニトラゼパン100μM。
【0079】
・アッセイバッファ中に懸濁させた細胞(1トレーに10mlまで)。
【0080】
細胞の採集
上清を細胞から除去する。PBS(約20ml)を添加する。細胞を掻き落とし、50ml遠心管に入れる。この手順をさらに10mlのPBSを用いて繰り返し、大部分の細胞が取り除かれることを確かなものとする。これらの細胞を、ベンチトップ遠心器において3000rpmで20分間遠心することによってペレット化し、次いで、所望であれば、凍結する、それらのペレットを細胞のトレー(25cm×25cm)当たり10mlのバッファに再懸濁させる。
【0081】
アッセイ
深い96ウェルプレートまたは管において行うことができる。各々の管は以下のものを含む:
・300μlのアッセイバッファ。
【0082】
・50μlの[3H]−フルマゼニル(α1β3γ2に対する最終濃度:1.8nM;α2β3γ2対して:1.8nM;α3βγ2に対して:1.0nM)。
【0083】
・化合物が10%DMSO(合計)に溶解されている場合、50μlのバッファまたは溶媒担体(例えば、10%DMSO);試験化合物またはフルニトラゼパン(非特異的結合の決定のため)、10μM最終濃度。
【0084】
・100μlの細胞。
【0085】
アッセイを40℃で1時間インキュベートした後、TomtecまたはBrandel細胞ハーベスターのいずれかを用いてGF/Bフィルター上に濾過し、次いで氷冷アッセイバッファで3×3ml洗浄する。フィルターを乾燥させ、液体シンチレーション計数によってカウントする。全結合の期待値は、液体シンチレーション計数を用いた場合に全カウントについて3000dpmから4000dpmおよび非特異的結合について200dpm未満であり、またはmeltilex固体シンチレーションを用いた場合に全カウントについて1500dpmから2000dpmおよび非特異的結合について200dpm未満である。結合パラメータを非線形最小二乗回帰解析によって決定し、そこから各々の試験化合物について阻害定数Kiを算出することができる。
【0086】
添付の実施例の化合物を上記アッセイにおいて試験し、全てがヒトGABAA受容体のα2および/またはα3サブユニットからの[3H]−フルマゼニルの置換について100nM以下のKi値を有することが見出された。
【0087】
調製例A
7−ブロモ−3−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン
a)3−アミノ−5−トリフルオロメチル−1,2,4−トリアジン
水(80ml)中の酢酸ナトリウム三水和物(22.62g、166.2mmol)の攪拌溶液に1,1−ジブロモ−3,3,3−トリフルオロアセトン(21.57g、79.9mmol)を添加した。その溶液を還流温度、窒素の下で80分間加熱し、次いで室温に冷却した後、固体重炭酸アミノグアニジン(10.88g、79.9mmol)を添加した。生じた淡黄色溶液(pH5)を室温で3時間攪拌した後、4N NaOH水溶液(40ml、160mmol)を添加したところ、沈殿が現れた。その混合物(pH10)を窒素の下でさらに39時間攪拌した。固体を濾過によって集め、水で洗浄して真空下60℃で乾燥させ、28:72の比の2種類の異性体の混合物6.96gを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30% EtOAc/イソヘキサン)、次いでエタノールからの再結晶化によってさらに精製し、3.53g(27%)の表題の化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.00(2H,br s),9.08(1H,s)。
【0088】
b)3−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン
濃臭化水素酸(0.73ml)および水(0.73ml)中のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(2.30ml、14.8mmol)の攪拌混合物を還流温度で2時間攪拌した後、エタノール(25ml)に注ぎ入れた。その溶液を固体炭酸水素ナトリウムでpH7に中和し、次いで濾過した。その濾液に3−アミノ−5−トリフルオロメチル−1,2,4−トリアジン(1.0079g、6.14mmol)を添加し、その混合物を60℃で20時間、次いで80℃で23時間攪拌した。その混合物を真空下で蒸発させ、残滓をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、35%から50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、0.2593g(22%)の表題の化合物を得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ8.20(1H,d,J0.8Hz),8.30(1H,d,J0.9Hz),8.73(1H,s)。
【0089】
c)7−ブロモ−3−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン
酢酸(6ml)中の3−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン(0.2211g、1.18mmol)の溶液に酢酸ナトリウム(0.1470g、1.79mmol)、次いで臭素(90.8μl、1.76mmol)を添加した。その溶液を室温で6時間攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液(100ml)および酢酸エチル(100ml)に分配した。水層(pH9)を酢酸エチル(100ml)でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させて真空中で蒸発させた。その残滓をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25%EtOAc/イソヘキサン)によって精製し、0.2073g(66%)の表題の化合物を得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ8.30(1H,s),8.83(1H,s)。
【0090】
調製例B
2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
1,4−ジオキサン(539ml)およびジメチルスルホキシド(11ml)中の2−ブロモ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(A.Groweiss,Org.Process Res.Dev.,2000,4,30−33)(50.10g、0.228mol)、乾燥酢酸カリウム(44.70g、0.455mol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(59.16g、0.233mol)の混合物を、窒素をその混合物を通して1時間通気することによって脱気した。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(5.58g、6.83mmol)を添加し、その混合物を90℃、窒素の下で18.5時間攪拌して、2.5時間後にビス(ピナコラト)ジボロン(7.34g、0.029mol)をさらに添加した。冷却した後、その混合物をガラス繊維紙を通して濾過し、固体を少量のジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を真空中で蒸発させ、残滓を2M NaOH水溶液(800ml)およびジエチルエーテル(800ml)に分配した。その後、水層を濃塩酸(120ml)でpH6に酸性化し、固体を沈殿させた。冷蔵庫内に3日間放置した後、固体を濾過によって集め、水で洗浄して真空下で乾燥させ、54.82g(90%)の2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランを得た:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δ1.33(12H,s),7.48(1H,m),8.40−8.45(2H,m)。
【0091】
調製例C
3−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−7−[4−フルオロ−3−(ピリジン−3−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン、二塩酸塩
a)3−メチル−3−フルオロ−2−ブタノン
これは、3−ブロモ−3−メチル−2−ブタノンからFryおよびMigron(Tetrahedron Lett.,1979,3357−3360)によって記載されるように調製し、Vigreuxカラムを用いる蒸留の後、収率47%の、表題の化合物および3−メチル−3−ブテン−2−オンの94:6混合物を収率47%で無色油として得た:bp74−6℃;1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.45(6H,d,J21.5Hz),2.28(3H,d,J5.0Hz)。
【0092】
b)1,1−ジブロモ−3−フルオロ−3−メチル−2−ブタノン
窒素の下、無水ジクロロメタン(5ml)中の3−メチル−3−フルオロ−2−ブタノン(0.1031g、0.990mmol)の攪拌溶液に固体三臭化ピリジニウム(0.7035g、1.98mmol)を添加し、その混合物を室温で18時間攪拌した。次に、その混合物をジクロロメタン(5ml)で希釈し、希硫酸水素ナトリウム(10ml)、次いで飽和NaCl水溶液(10ml)で洗浄して乾燥させ(Na2SO4)、加熱なしに低真空下で蒸発させた。その残滓をフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、5%Et2O/石油エーテル(40℃から60℃)]によって精製し、0.1869g(72%)の表題の化合物を無色油として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.65(6H,d,J21.5Hz),6.51,(1H,d,J1.5Hz)。
【0093】
c)3−アミノ−5−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−1,2,4−トリアジン
これは、1,1−ジブロモ−3,3,3−トリフルオロアセトンの代わりに1,1−ジブロモ−3−フルオロ−3−メチル−2−ブタノンを用いることを除いて実施例A、工程aに記載されるものに類似の手順により、収率45%で単一異性体として調製した:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δ1.63(6H,d,J8.0Hz),7.32(2H,brs),8.73(1H,d,J1.0Hz);MS(ES+)m/z 157[M+H]+。
【0094】
d)3−(1−フルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン
濃臭化水素酸(0.38ml)および水(0.38ml)中のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(1.20ml、7.73mmol)の攪拌混合物を還流温度で40分間加熱した後、エタノール(3ml)に注ぎ入れた。その溶液を固体炭酸水素ナトリウムでpH7に中和した後に濾過し、固体をさらなるエタノール(3ml)で洗浄した。その濾液に3−アミノ−5−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−1,2,4−トリアジン(1.0046g、6.43mmol)を添加し、その混合物を70℃から80℃で17時間攪拌した。その混合物を真空中で蒸発させ、残滓をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70%EtOAc/イソヘキサンから15%MeOH/EtOAc、次いで20%EtOAc/CH2Cl2)によって精製し、0.2000g(17%)の表題の化合物を淡黄色固体として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.82(6H,d,J22.1Hz),7.97(1H,d,J1.3Hz),7.99(1H,d,J1.2Hz),8.69(1H,d,J1.0Hz)。
【0095】
e)7−ブロモ−3−(1−フルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン
これは、3−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジンの代わりに3−(1−フルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジンを用いることを除いて実施例A、工程cに記載されるものに類似する手順により、収率92%で調製した:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.82(6H,d,J22.1Hz),7.99(1H,s),8.81(1H,d,J1.1Hz)。
【0096】
f)3−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−7−[4−フルオロ−3−(ピリジン−3−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン、二塩酸塩
テトラヒドロフラン(75ml)およびエタノール(75ml)中の2−ブロモ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(A.Groweiss,Org.Process Res.Dev.,2000,4,30−33)の溶液に塩化スズ(II)二水和物を添加し、その混合物を周囲温度で4時間攪拌したままにした。溶媒を蒸発させ、残滓を氷冷2N水酸化ナトリウム溶液(200ml)で処理した。生じるスラリーを30分間攪拌した後、ジクロロメタン(3×200ml)で抽出した。合わせた有機相を水(200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて3−ブロモ−4−フルオロフェニルアミン(7.92g、92%)を黄色油として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ3.53(2H,s),6.53−6.57(1H,m),6.83−6.85(1H,m),6.90(1H,dd,J9,9Hz)。
【0097】
1,2−ジメトキシエタン(30ml)および水(15ml)中の3−ブロモ−4−フルオロフェニルアミン(7.92g、41.7mmol)、ジエチル(3−ピリジル)ボラン(6.74g、45.9mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.96g、0.83mmol)および炭酸カリウム(17.26g、125mmol)の混合物を80℃で20時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応物を酢酸エチル(500ml)および水(500ml)に分配した。有機物をブライン(400ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から20%EtOAc/CH2Cl2)による残滓の精製で4−フルオロ−3−(ピリジン−3−イル)フェニルアミン(3.64g、46%)を無色油として得、それを静置することで固化して白色固体を得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ3.65(2H,s),6.65−6.72(2H,m),6.99(1H,dd,J9,9Hz),7.33−7.37(1H,m),7.84−7.86(1H,m),8.58(1H,d,J4Hz),8.76(1H,m)。
【0098】
1,4−ジオキサン(10ml)中の4−フルオロ−3−(ピリジン−3−イル)フェニルアミン(3.64g、19.3mmol)の温溶液を48%臭化水素酸の溶液(100ml)で処理した。生じた懸濁液を0℃に冷却した後、水(4ml)中の亜硝酸ナトリウム(1.53g、22.2mmol)の溶液で20分にわたって滴下により処理した。0℃で2時間攪拌した後、48%臭化水素酸水溶液(30ml)中の臭化銅(I)(8.31g、57.9mmol)の冷(0℃)溶液を反応物に添加し、それを0℃で10分間攪拌した後、50℃で20分間加熱した。その反応物を周囲温度に冷却し、氷冷濃アンモニア(500ml)上に注ぎ、生成物を酢酸エチル(500ml)に抽出した。有機物を水(300ml)およびブライン(300ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて濾過し、真空中で濃縮して暗色油を得た。乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%から30%EtOAc/イソヘキサン)による精製で、3−(5−ブロモ2−フルオロフェニル)ピリジン(3.1g、64%)を白色固体として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.09(1H,dd,J9,1Hz),7.37−7.40(1H,m),7.46−7.51(1H,m),7.56−7.59(1H,m),7.83−7.86(1H,m),8.63−8.65(1H.m),8.77−8.79(1H,m)。
【0099】
3−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)ピリジン(3.1g、12.3mmol)、酢酸カリウム(3.62g、36.9mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(3.75g、14.8mmol)を1,4−ジオキサン(40ml)およびジメチルスルホキシド(0.8ml)に溶解し、その混合物をN2で15分間脱気した。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(300mg、0.37mmol)を添加し、その混合物を90℃で18時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテル(200ml)および2N塩酸(50ml)に分配した。有機物を廃棄し、4N水酸化ナトリウム溶液を添加することによって水相をpH8に調整して、ジエチルエーテル(2×500ml)で抽出した。有機層をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過してシリカに予備吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25%EtOAc/イソヘキサン)による精製で3−[2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピリジン(2.64g、72%)を黄色油として得、それを静置することで結晶化した:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.35(12H,s),7.20(1H,dd,J10,8Hz),7.35−7.39(1H,m),7.81−7.91(3H,m),8.61(1H,dd,J5,2Hz),8.82(1H,s)。
【0100】
1,2−ジメトキシエタン(2ml)および2M Na2CO3水溶液(0.613ml、1.23mmol)中の7−ブロモ−3−(1−フルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン(0.1059g、0.409mmol)および3−[2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピリジン(0.1832g、0.612mmol)の攪拌混合物を、窒素を15分間通気することによって脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.4mg、0.020mmol)を添加し、その混合物を80℃、窒素の下で16時間攪拌した。その混合物を酢酸エチル(25ml)および水(10ml)に分配し、さらに水相を酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)させて真空中で蒸発させた。その残滓をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)によって精製し、0.1047g(73%)の表題の化合物を黄色油として得た。ジエチルエーテル中で塩酸塩を調製した:mp113℃から126℃;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.81(6H,d,J22.2Hz),7.68(1H,dd,J10.6,8.6Hz),8.03(1H,dd,J7.8,5.5Hz),8.36(1H,m),8.43(1H,dd,J7.4,2.3Hz),8.63(1H,dd,J7.4,1.2Hz),8.67(1H,s),8.91(1H,d,J4.3Hz),9.07(1H,d,J0.8Hz),9.16(1H,s);MS(ES+)m/z 352[M+H]+。分析.実測値:C,51.65;H,4.48;N,15.28%。C19H15F2N5.2HCl.0.07C4H10O.H2Oに対して:C,51.75;H,4.44;N,15.65%。
【実施例1】
【0101】
4,2’−ジフルオロ−5’−[3−(1−フルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル
テトラヒドロフラン(350ml)および水(20ml)中の2−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリル(20g、100mmol)、2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例Bから)(34.7g、130mmol)およびフッ化カリウム(19.2g、330mmol)の混合物を窒素で30分間脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.83g、2mmol)、次いでトリ−tert−ブチルホスフィン(1,4−ジオキサン中の0.2M溶液4ml、0.8mmol)で処理した。この混合物を周囲温度で30分間攪拌した後、50℃で18時間加熱した。生じた暗色懸濁液を周囲温度に冷却し、0.5M水酸化ナトリウム(2.5l)で希釈して周囲温度で4時間攪拌した。固体を濾過によって集め、水で洗浄し、吸引しながら乾燥させて、4,2’−ジフルオロ−5’−ニトロビフェニル−2−カルボニトリルをジベンジリデンアセトンが混入する黒色固体として得た(28.1g、>100%):1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.38−7.56(4H,m),8.33−8.40(2H,m)。
【0102】
エタノール(180ml)および酢酸エチル(180ml)中の4,2’−ジフルオロ−5’−ニトロビフェニル−2−カルボニトリル(26g、100mmol)の懸濁液を酸化白金(IV)(1.02g、4.5mmol)で処理した後、水素(40psi)雰囲気下で1時間振盪した。[この反応は非常に発熱性であり、完全な溶液は温度の増加によって達成される]。触媒をガラス微小線維濾紙を通す濾過によって除去し[結晶性生成物が存在する場合、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄し]、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’−アミノ−4,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリルを麦わら色の固体として得た(23g、100%):1H NMR(360MHz,CDCl3)δ3.66(2H,s),6.66−6.70(1H,m),6.71−6.74(1H,m),7.00(1H,dd,J9,9Hz),7.33−7.38(1H,m),7.44−7.49(1H,m)。
【0103】
5’−アミノ−4,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリル(23g、100mmol)を熱1,4−ジオキサン(20ml)に溶解した後、臭化水素酸の冷(5℃)溶液(水中48%溶液200ml)で処理した。生じた懸濁液を2℃(内部温度)に冷却した後、水(14ml)中の亜硝酸ナトリウム(6.9g、100mmol)の溶液を内部温度が4℃を超えないような速度で添加した。ひとたび添加が終了したら、反応物を<4℃で1時間攪拌し、次いで48%臭化水素酸水溶液(75ml)中の臭化銅(I)(21.5g、150mmol)の冷(5℃)溶液にその反応物を注ぎ入れた。生じた暗色混合物を周囲温度で15分間攪拌したままにした後、50℃で40分間加熱した。周囲温度に冷却した後、その混合物を水(1l)で希釈し、次いで酢酸エチル(2×400ml)で抽出した。有機物を合わせた後、10%水酸化アンモニウム(500ml)、水(500ml)、ブライン(400ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過および乾燥するまでの蒸発で褐色油を得、それを静置することで結晶化させた。この残滓の乾燥フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2%から4%EtOAc/イソヘキサン)による精製で、5’−ブロモ−4,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリルを白色固体として得た(27.5g、94%):1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.11(1H,dd,J9,9Hz),7.37−7.58(5H,m)。
【0104】
2%v/vジメチルスルホキシドを含有する1,4−ジオキサン(20ml)中の5’−ブロモ−4,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリル(1.26g、4.3mmol)、酢酸カリウム(1.26g、12.8mmol)およびビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(1.07g、4.7mmol)の混合物を窒素で10分間脱気した。次に、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(105mg、0.13mmol)を添加し、その混合物を90℃で16時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を濾過して無機物を除去し、濾過ケークをジエチルエーテルで洗浄した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残滓を氷冷2N水酸化ナトリウム溶液(50ml)と共に45分間攪拌した。この塩基性混合物をジエチルエーテルで洗浄し、有機物を廃棄した。水相のpHを36%塩酸で5に調整した後、ジエチルエーテル(50ml)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させて濾過し、真空中で濃縮して5’−(5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサボリナン−2−イル)−4,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリルを褐色油として得、それを静置することで結晶化した(1.15g、82%):1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.03(6H,s),3.76(4H,s),7.20(1H,dd,J10,8Hz),7.33−7.38(1H,m),7.44−7.50(2H,m),7.81(1H,dd,J8,2Hz),7.85−7.90(1H,m)。
【0105】
実施例C、工程fに記載されるものに類似する手順を用いて5’−(5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサボリナン−2−イル)−4,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリルを7−ブロモ−3−(1−フルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジンと収率77%でカップリングさせ、黄色固体を得た:mp156℃から159℃(EtOAc−イソヘキサン);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.84(6H,d,J22.0Hz),7.36−7.46(2H,m),7.54(1H,dd,J7.8,2.7Hz),7.57−7.60(1H,m),8.10−8.16(2H,m),8.30(1H,s),8.79(1H,d,J1.2Hz);MS(ES+)m/z 394[M+H]+。分析.実測値:C,64.07;H,3.66;N,17.60%。C21H14F3N5に対して:C,64.12;H,3.59;N,17.80%。
【実施例2】
【0106】
5,2’−ジフルオロ−5’−(3−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル)−ビフェニル−2−カルボニトリル
a)5,2’−ジフルオロ−5’−ニトロビフェニル−2−カルボニトリル
テトラヒドロフラン(50ml)中の2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリル(2.50g、12.5mmol)、フッ化カリウム(2.40g、41.3mmol)および2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(4.67g、17.5mmol)の懸濁液を窒素で30分間脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)およびトリ−tert−ブチルホスフィン(1,4−ジオキサン中の0.2M溶液、3.7ml)を添加し、その混合物を周囲温度で15分間、次いで50℃で18時間攪拌した。周囲温度に冷却した後、生じた暗色懸濁液を0.5M水酸化ナトリウム溶液(500ml)に注ぎ、2時間激しく攪拌した。暗色固体を濾過によって集め、水(100ml)およびイソヘキサン(50ml)で洗浄し、風乾させることで表題の化合物を褐色/黒色固体として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.25−7.33(2H,m),7.40−7.44(1H,m),7.86(1H,dd,J9,6Hz),8.35−8.42(2H,m)。
【0107】
b)5’−アミノ−5,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリル
テトラヒドロフラン(20ml)およびエタノール(20ml)中の5,2’−ジフルオロ−5’−ニトロビフェニル−2−カルボニトリル(3.25g、12.5mmol)を塩化スズ(II)二水和物(9.86g、43.8mmol)で処理し、その混合物を周囲温度で18時間攪拌したままにした。溶媒を蒸発させ、その残滓を2N水酸化ナトリウム溶液(40ml)と共に2時間攪拌した。生じた懸濁液を水(100ml)で希釈し、ジクロロメタン(3×200ml)で抽出した。合わせた有機物を水(200ml)、ブライン(200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、蒸発させて表題の化合物を褐色固体として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ3.68(2H,s),6.67−6.76(2H,m),7.02(1H,dd,J9,9Hz),7.12−7.27(2H,m),7.78(1H,dcl,J9,6Hz)。
【0108】
c)5’−ブロモ−5,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリル
5’−アミノ−5,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリル(2.87g、12.5mmol)を熱1,4−ジオキサン(4ml)に溶解して48%臭化水素酸水溶液(40ml)を添加し、その混合物を0℃に冷却した後、水(1.5ml)中の亜硝酸ナトリウム(0.86g、12.5mmol)を20分にわたって滴下により添加した。生じた混合物を0℃で1.5時間攪拌した後、48%臭化水素酸(10ml)中の臭化銅(I)(5.38g、37.5mmol)の冷(0℃)溶液に注いだ。その溶液を0℃で15分間攪拌した後、50℃で20分間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却し、水(500ml)で希釈して酢酸エチル(2×300ml)で抽出した。合わせた有機物を10%アンモニア水溶液(200ml)、水(200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、蒸発させて黒色固体を得た。クロマトグラフィー[シリカゲル、2%から6%EtOAc/イソヘキサン(0.5%メタノールを含有)]による精製で表題の化合物を淡褐色固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(1H,dd,J9,9Hz),7.19−7.23(2H,m),7.52−7.60(2H,m),7.81(1H,dd,J8,5Hz)。
【0109】
d)5’−(5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサボリナン−2−イル)−5,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド(0.8ml)を含有する1,4−ジオキサン(40ml)中の5’−ブロモ−5,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリル(2.48g、8.43mmol)、酢酸カリウム(2.48g、25.3mmol)およびビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(2.48g、11.0mmol)の混合物を窒素で20分間脱気した。次に、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(200mg、0.25mmol)を添加し、その反応物を90℃で24時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却した後、2N水酸化ナトリウム(75ml)およびジエチルエーテル(100ml)に分配して有機物を廃棄した。水性抽出物を36%塩酸で酸性(pH5)にした後、ジエチルエーテル(2×75ml)で抽出した。有機抽出物を水(50ml)およびブライン(75ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて5’−(5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサボリナン−2−イル)−5,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリルを褐色油として得、それを静置することで結晶化させた:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03(6H,s),3.77(4H,s),7.15−7.24(3H,m),7.77(1H,dd,J9,6Hz),7.83(1H,dd,J8,2Hz),7.87−7.91(1H,m)。
【0110】
7−ブロモ−3−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジンを実施例Cに記載されるように5’−(5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサボリナン−2−イル)−5,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリルとカップリングさせ、68.7mg(46%)の5,2’−ジフルオロ−5’−(3−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル)ビフェニル−2−カルボニトリルを黄色固体として得た:mp200℃から201℃;1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.25−7.34(2H,m),7.44(1H,t,J8.9Hz),7.87(1H,dd,J5.4,8.6Hz),8.18−8.26(2H,m),8.63(1H,s),8.82(1H,s);MS(ES+)m/z 401。分析.実測値:C,55.98;H,2.13;N,17.49%。C19H8F5N5.0.3H2Oに対して:C,56.11;H,2.13;N,17.22%。
【実施例3】
【0111】
4,2’−ジフルオロ−5’−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル
a)1,1−ジブロモ−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−オン
窒素下の無水ジクロロメタン(2.2l)中の3−メチル−3−ヒドロキシ−2−ブタノン(40g、0.392mol)の攪拌溶液に固体三臭化ピリジニウム(250.4g、0.784mol)を少しづつ添加し、その混合物を室温で14時間攪拌した。次に、その混合物を希亜硫酸水素ナトリウム水溶液(500ml)、次いで飽和NaCl水溶液(500ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて真空中で蒸発させた。その残滓をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2)によって精製し、31.4g(31%)の表題の化合物を無色油として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.54(6H,s),2.45(1H,br s),6.62(1H,s)。
【0112】
b)2−(3−アミノ−[1,2,4]トリアジン−5−イル)プロパン−2−オールおよび2−(3−アミノ−[1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン−2−オール
水(90ml)中の酢酸ナトリウム三水和物(32.9g、0.342mol)の攪拌溶液に1,1−ジブロモ−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−オン(29.6g、0.114mol)を添加した。その溶液を還流温度、窒素下で30分間加熱し、次いで室温に冷却した後、固体重炭酸アミノグアニジン(15.54g、0.114mol)を添加した。生じた淡黄色溶液(pH5)を室温で15分間攪拌した後、4N NaOH水溶液(56.9ml、0.228mol)を添加し、その混合物(pH10)を窒素の下でさらに14時間攪拌した。その溶液を温ジクロロメタンで24時間にわたって連続的に抽出した。この期間の後、溶媒を蒸発させて残滓を残し、それをジエチルエーテルと共に磨砕して固体を得た。その固体を濾過によって集めて真空下、60℃で乾燥させ、8.17g(47%)の、必要な2−(3−アミノ−[1,2.4]トリアジン−5−イル)プロパン−2−オールが主生成物である、2種類の異性体の60:40の比の混合物を得た:NMR(360MHz,DMSO−d6)δ1.38(主)および1.47(副)(6H,s),5.30(主)および5.43(副)(1H,br s),7.01(主)および7.06(副)(2H,br s),8.43(主)および8.80(副)(1H,s);MS(ES+)m/z 155[M+H]+。
【0113】
c)2−(イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−3−イル)プロパン−2−オール
濃臭化水素酸(4.13ml)および水(4.13ml)中のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(16.5ml、0.106mol)の攪拌混合物を還流温度で40分間加熱した後、エタノール(175ml)に注ぎ入れた。その溶液を固体炭酸水素ナトリウムでpH7に中和した後、濾過し、その固体をさらなるエタノール(30ml)で洗浄した。その濾液に2−(3−アミノ−[1,2,4]トリアジン−5−イル)プロパン−2−オールおよび2−(3−アミノ−[1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン−2−オール(8.17g、0.053mol)の60:40混合物を添加し、その混合物を還流温度で6時間攪拌した。その混合物を真空中で蒸発させ、残滓を熱ジクロロメタンと共に磨砕して濾過した。集められた固体を熱アセトンと共に磨砕し、再度濾過によって集めることで白色固体(14g)が残った。その固体を水(30ml)に溶解し、熱ジクロロメタンで24時間にわたって連続的に抽出した。有機層を分離し、真空下で濃縮することで、4:1の比で必要な異性体に富む濃厚な黄色油(3g)が残った。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2%MeOH/CH2Cl2)によって必要な生成物を純粋な形態で得、2.12g(23%)の表題の化合物を淡黄色固体として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.69(6H,s),3.69(1H,br s),7.93(2H,s),8.70(1H,s)。
【0114】
d)2−(7−ブロモイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−3−イル)プロパン−2−オール
これは、3−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジンの代わりに2−(イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−3−イル)プロパン−2−オールを用いることを除いて実施例A、工程cに記載されるものに類似する手順により、収率75%で調製した:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.70(6H,s),3.12(1H,br s),J7.95(1H,s),8.80(1H,s)。
【0115】
e)4.2’−ジフルオロ−5’−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル
実施例C、工程fに記載されるものに類似する手順を用いて5’−(5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサボリナン−2−イル)−4,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリル(実施例1を参照)を2−(7−ブロモイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−3−イル)プロパン−2−オールと収率54%でカップリングさせ、黄色固体を得た:mp215℃;1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.71(6H,s),3.27(1H,br s),7.35−7.59(4H,m),8.09−8.15(2H,m),8.26(1H,s),8.78(1H,s);MS(ES+)m/z 392[M+H]+。分析.実測値:C,64.38;H,3.88;N,17.66%。C21H15F2N5Oに対して:C,64.45;H,3.86;N,17,89%。
【実施例4】
【0116】
4−フルオロ−3’−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]−ビフェニル−2−カルボニトリル
2−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルおよび3−ニトロフェニルボロン酸を実施例1における手順に従ってカップリングさせ、4−フルオロ−3’−ニトロ−ビフェニル−2−カルボニトリルを黒色固体として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.39−7.48(2H,m),7.52−7.64(1H,m),7.71(1H,dd,J8,8Hz),7.89(1H,d,J8Hz),8.33−8.37(2H,m)。
【0117】
4−フルオロ−3’−ニトロビフェニル−2−カルボニトリルを実施例1における手順に従って還元し、3’−アミノ−4−フルオロビフェニル−2−カルボニトリルを褐色固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.76(1H,ddd,J8,2,2Hz),6.80(1H,dd,J2,2Hz),6.87(1H,ddd,J8,1,1Hz),7.27(1H,dd,J8,8Hz),7.35(1H,ddd,J8,8,3Hz),7.41−7.51(2H,m)。
【0118】
3’−アミノ−4−フルオロビフェニル−2−カルボニトリルを実施例1における手順に従ってブロモ脱アミノ化し、3’−ブロモ−4−フルオロビフェニル−2−カルボニトリルを白色固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35−7.40(2H,m),7.46−7.50(3H,m),7.59(1H,dd,J2,1Hz),7.64(1H,dd,J2,2Hz)。
【0119】
3’−ブロモ−4−フルオロビフェニル−2−カルボニトリルを実施例1における手順に従って4−フルオロ−3’−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ビフェニル−2−カルボニトリルに変換して褐色油を得、それを静置することで結晶化した:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(12H,s),7.32−7.37(1H,m),7.43−7.54(3H,m),7.63−7.68(1H,m),7.88−7.90(2H,m)。
【0120】
4−フルオロ−3’−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ビフェニル−2−カルボニトリルを実施例C、工程fに記載されるものに類似する手順を用いて収率32%で2−(7−ブロモイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−3−イル)−プロパン−2−オールとカップリングさせ、黄色固体を得た:mp175℃;1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.71(6H,s),3.25(1H,br s),7.41−7.67(5H,m),8.01(1H,m),8.24(1H,s),8.31(1H,s),8.78(1H,s);MS(ES+)m/z 374[M+H]+。分析.実測値:C,67.38;H,4.27;N,18.51%。C21H16FN5Oに対して:C,67.55;H,4.32;N,18.76%。
【実施例5】
【0121】
6,2’−ジフルオロ−5’−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル
アンモニアガスで予め飽和させた2,3−ジフルオロベンゾニトリル(19.0g、137mmol)およびエタノール(200ml)の混合物を140℃で、オートクレーブ内において、8時間加熱した(終圧200psi)。その混合物を周囲温度に冷却し、乾燥するまで蒸発させた。その残滓を水(400ml)に溶解し、ジエチルエーテル(2×300ml)で抽出した。合わせた有機物を水(300ml)およびブライン(250ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。イソヘキサン(150ml)と共に磨砕することで2−アミノ−3−フルオロベンゾニトリル(9.8g、50%)をオフホワイトの固体として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ4.47(2H,s),6.65−6.71(1H,m),7.14−7.20(2H,m)。
【0122】
2−アミノ−3−フルオロベンゾニトリル(9.8g、71.9mmol)を実施例1に記載される通りにブロモ−脱アミノ化し、2−ブロモ−3−フルオロベンゾニトリルを淡褐色固体として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.62−7.68(1H,m),7.74−7.85(1H,ddd,J9,9,1Hz),7.74−7.85(1H,ddd,J8,1,1Hz)。
【0123】
2−ブロモ−3−フルオロベンゾニトリル(2.50g、12.5mmol)を実施例1に記載される通りに2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランとカップリングさせ、6,2’−ジフルオロ−5’−ニトロビフェニル−2−カルボニトリルを黒色固体として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.40−7.44(1H,m),7.47−7.52(1H,m),7.59−7.67(2H,m),8.37−8.44(2H,m)。
【0124】
6,2’−ジフルオロ−5’−ニトロビフェニル−2−カルボニトリル(3.25g、12.5mmol)を実施例1に記載される手順を用いて還元し、5’−アミノ−6,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリルを褐色油として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ3.74(2H,s),6.68(1H,m),6.73−6.77(1H,m),7.02(1H,dd,J9,9Hz),7.37−7.49(2H.m),7.56−7.65(1H,m)。
【0125】
5’−アミノ−6,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリルを実施例1に記載される通りにブロモ−脱アミノ化し、5’−ブロモ−6,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリルを淡褐色固体として得た:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.13(1H,dd,J9,9Hz),7.37−7.49(2H,ddd,J9,9,1Hz),7.57−7.62(4H,m)。
【0126】
5’−ブロモ−6,2’−ジフルオロビフェニル−2−カルボニトリルを実施例1に記載される手順を用いて6,2’−ジフルオロ−5’−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ビフェニル−2−カルボニトリルに変換した。これにより褐色油が得られ、それを静置することで結晶化させた:1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.34(12H,s),7.21(1H,dd,J8,2Hz),7.38−7.51(2H,m),7.57−7.59(1H,m),7.85(1H,dd,J8,2Hz),7.90−7.94(1H,m)。
【0127】
6,2’−ジフルオロ−5’−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ビフェニル−2−カルボニトリルを実施例C、工程fに記載されるものに類似する手順を用いて収率32%で2−(7−ブロモイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−3−イル)プロパン−2−オールにカップリングさせ、黄色固体を得た:mp206℃;1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.71(6H,s),3.28(1H,br s),7.37−7.66(4H,m),8.15(2H,m),8.26(1H,s),8.78(1H,s);MS(ES+)m/z 392[M+H]+。分析.実測値:C,64.66;H,3.93,N,17.71%。C21H15F2N5Oに対して:C,64.45;H,3.86;N,17.89%。
Claims (12)
- フッ素原子R6が(2位のシアノ基に対して)6位でフェニル環に結合する、請求項1に記載の化合物。
- X1がフルオロを表す、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R11が2−ヒドロキシプロプ−2−イルを表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下のものから選択される化合物:
4,2’−ジフルオロ−5’−[3−(1−フルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル;
5,2’−ジフルオロ−5’−(3−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル)−ビフェニル−2−カルボニトリル;
4,2’−ジフルオロ−5’−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル;
4−フルオロ−3’−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]−ビフェニル−2−カルボニトリル;
6,2’−ジフルオロ−5’−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル;
およびそれらの医薬適合性の塩。 - 請求項1において定義される式Iの化合物、またはそれらの医薬適合性の塩を医薬適合性の担体と共に含む医薬組成物。
- 請求項1において定義される式Iの化合物、またはそれらの医薬適合性の塩の、有害神経学的状態を治療および/または予防するための医薬の製造への使用。
- 治療を必要とする患者に有効量の請求項1において定義される式Iの化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与することを含む、有害神経学的状態を治療および/または予防するための方法。
- 6,2’−ジフルオロ−5’−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル、またはそれらの医薬適合性の塩。
- 6,2’−ジフルオロ−5’−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル、またはそれらの医薬適合性の塩を医薬適合性の担体と共に含む医薬組成物。
- 6,2’−ジフルオロ−5’−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル、またはそれらの医薬適合性の塩の、不安を治療および/または予防するための医薬の製造への使用。
- 治療を必要とする患者に有効量の6,2’−ジフルオロ−5’−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル、またはそれらの医薬適合性の塩を投与することを含む、不安を治療および/または予防するための方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0117277.4A GB0117277D0 (en) | 2001-07-16 | 2001-07-16 | Therapeutic agents |
PCT/GB2002/003114 WO2003008418A1 (en) | 2001-07-16 | 2002-07-08 | Imidazo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004536862A true JP2004536862A (ja) | 2004-12-09 |
JP4373780B2 JP4373780B2 (ja) | 2009-11-25 |
Family
ID=9918561
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003513977A Expired - Fee Related JP4373780B2 (ja) | 2001-07-16 | 2002-07-08 | Gaba受容体のためのリガンドとしてのイミダゾ−トリアジン誘導体 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6617326B2 (ja) |
EP (1) | EP1409488B1 (ja) |
JP (1) | JP4373780B2 (ja) |
AT (1) | ATE310002T1 (ja) |
AU (1) | AU2002317957B2 (ja) |
CA (1) | CA2451445A1 (ja) |
DE (1) | DE60207416T2 (ja) |
ES (1) | ES2249598T3 (ja) |
GB (1) | GB0117277D0 (ja) |
PE (1) | PE20030432A1 (ja) |
WO (1) | WO2003008418A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021522330A (ja) * | 2018-04-18 | 2021-08-30 | ニューロサイクル・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Gabaa陽性アロステリックモジュレーター化合物、その作製の方法および使用 |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1343788B1 (en) * | 2000-11-10 | 2005-11-23 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Imidazo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors |
GB0128499D0 (en) * | 2001-11-28 | 2002-01-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB0210124D0 (en) * | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB0210127D0 (en) * | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US20070032553A1 (en) * | 2003-09-10 | 2007-02-08 | Mckernan Ruth | Use of gabaa receptor agonists for the treatment of hearing, vestibular and attention disorders, intention tremor and restless leg syndrome |
WO2005087735A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
WO2007025177A2 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
WO2007047978A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
US20070112017A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
EP1991212A1 (en) * | 2006-03-08 | 2008-11-19 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス,インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
US20100009983A1 (en) * | 2006-05-09 | 2010-01-14 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
EP2026813A2 (en) * | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
BRPI0716604A2 (pt) | 2006-09-08 | 2013-04-09 | Braincells Inc | combinaÇÕes contendo um derivado de 4-acilaminopiridina |
US20080103165A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-05-01 | Braincells, Inc. | Ppar mediated modulation of neurogenesis |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
US20150374705A1 (en) | 2012-02-14 | 2015-12-31 | Shanghai Institues for Biological Sciences | Substances for treatment or relief of pain |
UA112028C2 (uk) * | 2012-12-14 | 2016-07-11 | Пфайзер Лімітед | Похідні імідазопіридазину як модулятори гамка-рецептора |
US9802945B2 (en) | 2014-06-12 | 2017-10-31 | Pfizer Limited | Imidazopyridazine derivatives as modulators of the GABAA receptor activity |
US10079661B2 (en) | 2015-09-16 | 2018-09-18 | At&T Intellectual Property I, L.P. | Method and apparatus for use with a radio distributed antenna system having a clock reference |
EP3407886A1 (en) | 2016-01-27 | 2018-12-05 | Universität Zürich | Use of gabaa receptor modulators for treatment of itch |
CN113840610A (zh) * | 2019-03-18 | 2021-12-24 | 纽罗塞克医疗公司 | Gabaa受体调节剂用于治疗疼痛的用途 |
CN114981266A (zh) * | 2019-10-22 | 2022-08-30 | 纽罗塞克医疗公司 | Gabaa正向变构调节剂化合物、其制备方法和用途 |
MX2022004945A (es) * | 2019-10-23 | 2022-08-04 | Neurocycle Therapeutics Inc | Tratamiento de afecciones epilépticas con moduladores del receptor gabaa. |
CN116693555A (zh) | 2022-02-25 | 2023-09-05 | 上海赛默罗生物科技有限公司 | 咪唑并哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3422194A (en) * | 1967-08-15 | 1969-01-14 | Smithkline Corp | The treatment of depression with imidazo(1,2-b)-as-triazines and compositions thereof |
GB9702524D0 (en) | 1997-02-07 | 1997-03-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
EP1194410B1 (en) * | 1999-06-22 | 2006-01-18 | Neurosearch A/S | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
GB9921150D0 (en) | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9927687D0 (en) | 1999-11-23 | 2000-01-19 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2001090108A1 (en) | 2000-05-24 | 2001-11-29 | Merck Sharp & Dohme Limited | 3-phenyl-imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for gaba receptors |
GB0018473D0 (en) | 2000-07-27 | 2000-09-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
EP1343788B1 (en) | 2000-11-10 | 2005-11-23 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Imidazo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors |
GB0027561D0 (en) | 2000-11-10 | 2000-12-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
TWI248936B (en) | 2001-03-21 | 2006-02-11 | Merck Sharp & Dohme | Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for GABA receptors |
-
2001
- 2001-07-16 GB GBGB0117277.4A patent/GB0117277D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-07-08 ES ES02747567T patent/ES2249598T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-08 DE DE60207416T patent/DE60207416T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-08 AT AT02747567T patent/ATE310002T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-08 CA CA002451445A patent/CA2451445A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-08 EP EP02747567A patent/EP1409488B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-08 AU AU2002317957A patent/AU2002317957B2/en not_active Ceased
- 2002-07-08 JP JP2003513977A patent/JP4373780B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-08 WO PCT/GB2002/003114 patent/WO2003008418A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-10 PE PE2002000616A patent/PE20030432A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-15 US US10/195,274 patent/US6617326B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-17 US US10/463,025 patent/US6696444B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021522330A (ja) * | 2018-04-18 | 2021-08-30 | ニューロサイクル・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Gabaa陽性アロステリックモジュレーター化合物、その作製の方法および使用 |
JP7449272B2 (ja) | 2018-04-18 | 2024-03-13 | ニューロサイクル・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Gabaa陽性アロステリックモジュレーター化合物、その作製の方法および使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2451445A1 (en) | 2003-01-30 |
WO2003008418A1 (en) | 2003-01-30 |
US20030216395A1 (en) | 2003-11-20 |
ATE310002T1 (de) | 2005-12-15 |
JP4373780B2 (ja) | 2009-11-25 |
PE20030432A1 (es) | 2003-05-17 |
EP1409488B1 (en) | 2005-11-16 |
ES2249598T3 (es) | 2006-04-01 |
GB0117277D0 (en) | 2001-09-05 |
DE60207416D1 (de) | 2005-12-22 |
US20030055060A1 (en) | 2003-03-20 |
US6617326B2 (en) | 2003-09-09 |
US6696444B2 (en) | 2004-02-24 |
DE60207416T2 (de) | 2006-08-03 |
AU2002317957B2 (en) | 2007-10-25 |
EP1409488A1 (en) | 2004-04-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4373780B2 (ja) | Gaba受容体のためのリガンドとしてのイミダゾ−トリアジン誘導体 | |
US7005431B2 (en) | Imidazo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
EP1343788B1 (en) | Imidazo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
US7279580B2 (en) | Imidazo-pyridine derivatives as ligands for GABA receptors | |
US7226922B2 (en) | Imidazo[1,2-b]pyridazine analogues as anxiolytics and cognition enhancers | |
JP2004505086A (ja) | Gaba受容体に対するリガンドとしてのイミダゾ−ピラジン誘導体 | |
EP1214319B1 (en) | Imidazo-pyridine derivatives as ligands for gaba receptors | |
JP4409174B2 (ja) | Gaba受容体のためのリガンドとしてのイミダゾ−ピリミジン誘導体 | |
US6500828B1 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
AU2002317957A1 (en) | Imidazo-triazine derivatives as ligands for GABA receptors | |
US6914065B2 (en) | Imidazo[1,2-C]pyrimidine derivatives as ligands for gaba receptors | |
JP2004501109A (ja) | Gaba受容体に対するリガンドとしての3−フェニル−イミダゾ−ピリミジン誘導体 | |
JP2005535598A (ja) | GABA受容体リガンドとしての8−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 | |
JP2002501070A (ja) | Gaba受容体のリガンドとしてのトリアゾロ−ピリダジン誘導体 | |
JP2002518391A (ja) | Gaba受容体のリガンドとしてのトリアゾロ−ピリジン誘導体 | |
JP2003507479A (ja) | Gaba受容体リガンドとしてのイミダゾ−トリアジン誘導体 | |
JP2002518392A (ja) | Gaba受容体のリガンドとしてのトリアゾロピリミジン類 | |
US20040192692A1 (en) | 5-Phenyl[1,2,4]triazines as ligands for GABA-A alpha2/alpha3 receptors for treating anxiety or depression | |
WO2004065388A1 (en) | Fluoroimidazopyrimidines as gaba-a alpha 2/3 ligands for depression/anxiety | |
JP2002501069A (ja) | Gaba受容体のためのリガンドとしてのトリアゾロ−ピリダジン誘導体 | |
WO2004076452A1 (en) | 5,8-DIFLUOROIMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES AS GABA-A α2/α3 LIGANDS FOR TREATING ANXIETY AND/OR DEPRESSION | |
US6887885B2 (en) | Imidazo[4,5-c]pyridin-4-one analogues as GABAA receptor ligands | |
WO2003087099A1 (en) | Imidazo-pyridine derivatives as ligands for gaba receptors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050607 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090210 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090501 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090513 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090729 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090825 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090904 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120911 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |