JP2002518392A - Ｇａｂａ受容体のリガンドとしてのトリアゾロピリミジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ３位に置換されていても良いシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基ならびに５位に置換アルコキシ部分を有するある種の置換または６，７−環融合１，２，３−トリアゾロ［１，５−α］−ピリミジン誘導体は、ＧＡＢＡ _Ａ受容体に対する選択的リガンドであり、詳細にはそれのα２および／またはα３サブユニットに対して高い親和性を有し、従って不安および痙攣などの中枢神経系障害の治療および／または予防において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、ある種の置換トリアゾロピリミジン誘導体およびそれらの治療での
使用に関する。詳細には本発明は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のリガンドであることから
、有害な精神状態の治療に有用である置換１，２，３−トリアゾロ［１，５−α
］ピリミジン誘導体に関係するものである。

【０００２】 （背景技術） 主要な抑制性神経伝達物質γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、（１）リ
ガンド依存性イオンチャンネルスーパーファミリーに属するＧＡＢＡ_Ａ受容体お
よび（２）Ｇ蛋白連結受容体スーパーファミリーに属すると考えられるＧＡＢＡ _Ｂ 受容体という２つの主要な種類に分けられる。個々のＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユ
ニットをコードする最初のｃＤＮＡがクローン化されて以来、哺乳動物の既知の
構成メンバーの数は次第に増えて、少なくとも６種類のαサブユニット、４種類
のβサブユニット、３種類のγサブユニット、１種類のδサブユニット、１種類
のεサブユニットおよび２種類のρサブユニットが含まれるようになった。

【０００３】 ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファミリーの多様性が明らかになったことで、それの
リガンド依存性イオンチャンネルについての理解が大きく進んだが、サブタイプ
の多様性の程度についての理解はなお初期の段階である。αサブユニット、βサ
ブユニットおよびγサブユニットは、ｃＤＮＡを細胞中に一過性トランスフェク
ションにより発現される完全機能性ＧＡＢＡ_Ａ受容体を形成する上での最低要件
を構成することが示されている。上記のように、δ、εおよびρサブユニットも
存在するが、ＧＡＢＡ_Ａ受容体群ではごくわずかに存在するのみである。

【０００４】 受容体の大きさについての研究および電子顕微鏡による可視化から、他の種類
のリガンド依存性イオンチャンネルファミリー同様、天然ＧＡＢＡ_Ａ受容体は５
量体の形で存在するという結論が得られている。１７種類から少なくとも１個の
αサブユニット、１個のβサブユニットおよび１個のγサブユニットを選択する
と、１００００種類を超える５量体サブユニットの組み合わせが存在し得る。さ
らに、この計算では、イオンチャンネル周囲のサブユニットの配置に全く制限が
なかった場合に可能と考えられる別の順列を考慮していない（すなわち、５種類
のサブユニットから構成される受容体については、１２０種類の可能な変形があ
り得る）。

【０００５】 存在する受容体サブタイプ組合せには、特にα１β２γ２、α２β２／３γ２
、α３βγ２／３、α２βγ１、α５β３γ２／３、α６βγ２、α６βδおよ
びα４βδなどがある。１個のα１サブユニットを含むサブタイプ組合せは脳の
ほとんどの領域に存在し、ラットにおけるＧＡＢＡ_Ａ受容体の４０％強に相当す
ると考えられている。α２およびα３サブユニットを含むサブタイプ組合せはそ
れぞれ、ラットにおけるＧＡＢＡ_Ａ受容体の約２５％および１７％に相当すると
考えられている。α５サブユニットを含むサブタイプ組合せは主として、海馬お
よび大脳皮質で発現され、ラットにおけるＧＡＢＡ_Ａ受容体の約４％を占めるも
のと考えられている。

【０００６】 全ての既知ＧＡＢＡ_Ａ受容体の特徴的性質は、多数の調節部位の存在であり、
そのうちの一つはベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ結合部位は、
ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節部位の中で最も研究の進んだものであり、ジアゼパムおよ
びテマゼパムなどの不安緩解薬が働く部位である。ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファ
ミリーのクローニング以前では、ベンゾジアゼピン結合部位は従来から、放射性
リガンド結合研究に基づいて、ＢＺ１およびＢＺ２という２種類のサブタイプに
細分されていた。ＢＺ１サブタイプは、βサブユニットおよびγ２とともにα１
サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａ受容体と薬理的に等価であることが明らかになっ
ている。それは最も豊富なＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプであり、脳における全Ｇ
ＡＢＡ_Ａ受容体のほぼ半分を占めると考えられている。

【０００７】 他の２つの主要な群は、α２βγ２サブタイプおよびα３βγ２／３サブタイ
プである。これらを合わせると、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の全種類のうちのさらに約３
５％を構成している。薬理的には、その組み合わせは、放射性リガンド結合によ
って以前に定義されたＢＺ２サブタイプと等価であるように思われる。ただし、
ＢＺ２サブタイプには、ある種のα５含有サブタイプ組合せも含まれていると考
えられる。これまでのところ、十分に選択的な作働薬および拮抗薬が知られてい
ないことから、これらのサブタイプの生理的役割は不明である。

【０００８】 現在、α１βγ２、α２βγ２またはα３βγ２サブユニットでＢＺ作働薬と
して作用する薬剤は、望ましい不安緩解性を有するであろうと考えられている。
ＢＺ作働薬として作用することによってＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結
合部位の調節剤となる化合物を、以後、「ＧＡＢＡ_Ａ受容体作働薬」と称する。
α１選択的ＧＡＢＡ_Ａ受容体作働薬であるアルピデム（alpidem）およびゾルピ
デム（zolpidem）は臨床的に催眠薬として処方され、ＢＺ１結合部位で作用する
公知の不安緩解薬に関連する鎮静の少なくとも一部に、α１サブユニットを含む
ＧＡＢＡ_Ａ受容体が介在していることが示唆される。従って、α１よりα２およ
び／またはα３サブユニットと良好に相互作用するＧＡＢＡ_Ａ受容体作働薬は、
不安治療に有効であって、しかも鎮静誘発性が軽減されるものと考えられる。さ
らに、α１で拮抗薬または逆作働薬である薬剤を用いて、α１作働薬によって生
じた鎮静や催眠を元に戻すことができると考えられる。

【０００９】 従って、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の選択的リガンドである本発明の化合物は、中枢神
経系の各種障害の治療および／または予防に有用である。そのような障害には、
広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖
症、社会恐怖症などの動物恐怖症その他の恐怖症、強迫性障害、外傷後および急
性ストレス障害などのストレス障害、全身性または物質誘発性不安障害などの不
安障害；神経症；痙攣；片頭痛；例えば単発もしくは再発の主要な抑鬱障害、気
分変調障害、双極性Ｉおよび双極性ＩＩ躁病障害および循環病などの抑鬱障害ま
たは双極性障害；精神分裂症などの精神病障害；脳虚血から生じる神経変性；注
意欠乏性活動亢進障害；ならびに時差ボケまたは交代勤務の影響に苦しむ患者の
場合のような日周期リズムの障害などがある。

【００１０】 ＧＡＢＡ_Ａ受容体の選択的リガンドが有効である可能性のあるさらに別の障害
には、疼痛および侵害受容；特に化学療法もしくは放射線療法によって誘発され
る嘔吐のような急性、遅発性および期待性の嘔吐などの嘔吐、ならびに手術後の
吐き気および嘔吐；神経性食欲不振および神経性多食症などの摂食障害；月経前
症候群；例えば対麻痺患者での筋痙攣もしくは痙直；ならびに聴力喪失などがあ
る。ＧＡＢＡ_Ａ受容体の選択的リガンドは、麻酔あるいは胃の内視鏡検査のよう
な内視鏡検査などの軽い手術前の前投与薬として有効な場合もある。

【００１１】 ＷＯ９８／０４５５９には、不安および痙攣などの神経障害の治療および／ま
たは予防において有用なＧＡＢＡ_Ａ受容体に対する選択的リガンドであると記述
されている７，８−環融合１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン誘
導体が記載されている。しかしながらその刊行物には、中心のトリアゾロ−ピリ
ダジン環系を他の環系で置き換えることが可能であることは開示も示唆もされて
いない。詳細には、その刊行物には、記載のトリアゾロ−ピリダジン環系を１，
２，３−トリアゾロ［１，５−α］ピリミジン環系に置き換えることが可能であ
ることは開示も示唆もされていない。

【００１２】 ビアジらは（Biagi et al., Il Farmaco, 1996, 51, 137-140）、特に３−フ
ェニル−５−メトキシ−１，２，３−トリアゾロ［１，５−α］キナゾリンの合
成について報告しており、その報告においてその化合物はベンゾジアゼピン受容
体部分作動薬であると記述されている。しかしながら、その刊行物には、５位の
メトキシ置換基を、置換されていても良いシクロアルキル−アルコキシ、アリー
ル−アルコキシまたはヘテロアリール−アルコキシ部分に置き換える点に関して
開示も示唆もされていない。

【００１３】 本発明は、各種ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプで所望の結合性を有するトリアゾ
ロピリミジン誘導体類を提供するものである。本発明による化合物は、ヒトＧＡ
ＢＡ_Ａ受容体のα２および／またはα３サブユニットのリガンドとして良好な親
和性を有するものである。本発明の化合物は、α１サブユニットよりα２および
／またはα３サブユニットと良好に反応することができる。望ましくは本発明の
化合物は、α１サブユニットと比較してα２および／またはα３サブユニットに
対して、選択的効力に関して機能的選択性を示すものである。

【００１４】 本発明の化合物は、後述するアッセイで測定した場合に、α２および／または
α３サブユニットに対する結合親和力（Ｋ_ｉ）が１００ｎＭ以下、代表的には５
０ｎＭ以下、理想的には１０ｎＭ以下であるＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプリガン
ドである。本発明による化合物は、α１サブユニットと比較した場合に、α２お
よび／またはα３サブユニットに対して、２倍以上、好適には５倍以上、有利に
は１０倍以上の選択的親和力を有し得るものである。しかしながら、α１サブユ
ニットと比較した場合のα２および／またはα３サブユニットに対する結合親和
力に関して選択的ではない化合物も、本発明の範囲に含まれるものである。その
ような化合物は望ましくは、α１サブユニットと比較した場合のα２および／ま
たはα３サブユニットに対する選択的効力に関して機能的選択性を示すであろう
。

【００１５】 （発明の開示） 本発明は、下記式Ｉの化合物あるいはその化合物の塩またはプロドラッグを提
供する。

【００１６】

【化７】 式中、 Ｙは、水素またはＣ_１−６アルキルを表し； Ｚは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_４−７シクロアルケニ
ル、Ｃ_６−８ビシクロアルキル、アリール、Ｃ_３−７ヘテロシクロアルキル、ヘ
テロアリール、Ｃ_２−７アルコキシカルボニルまたはジ（Ｃ_１−６）アルキルア
ミノを表し；それらの基はいずれも置換されていても良く；あるいは ＹとＺが介在する２個の炭素原子とともに一体となって、Ｃ_５−９シクロアル
ケニル、Ｃ_６−１０ビシクロアルケニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル
およびフェニルを形成しており；それらの環はいずれも、ベンゾ融合および／ま
たは置換していても良く； Ｒ^１は、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジ
ニルを表し、それらの基はいずれも置換されていても良く； Ｒ^２は、Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル、アリール（Ｃ_１−６ ）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキルを表し、それらの基はい
ずれも置換されていても良い。

【００１７】 ＹおよびＺが介在する２個の炭素原子とともに一体となって環を形成している
場合、得られる上記式Ｉの化合物は、式Ｉに描いたような、中央のトリアゾロ−
ピリダジン環に融合した関連するシクロアルケニル、ビシクロアルケニル、テト
ラヒドロピリジニル、ピリジニルまたはフェニル環を組み込んでいる。

【００１８】 ＹおよびＺが介在する２個の炭素原子とともに一体となってＣ_５−９シクロア
ルケニル環を形成している場合、その環は、シクロペンテニル、シクロヘキセニ
ル、シクロへプテニル、シクロオクテニルまたはシクロノネニル環であることが
でき、好適にはシクロヘキセニルまたはシクロへプテニルである。

【００１９】 ＹおよびＺが介在する２個の炭素原子とともに一体となってＣ_６−１０ビシク
ロアルケニル環を形成している場合、その環は、ビシクロ［２．１．１］ヘキス
−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル、ビシクロ［２．２
．２］オクト−２−エニル、ビシクロ［３．２．２］ノン−６−エニルまたはビ
シクロ［３．３．２］デク−９−エニル環であることができ、好適にはビシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エニ
ルまたはビシクロ［３．２．２］ノン−６−エニルであり、特にはビシクロ［２
．２．２］オクト−２−エニルである。

【００２０】 ＹおよびＺが介在する２個の炭素原子とともに一体となって環を形成している
場合、その環は、ベンゾ融合していても良い。例を挙げると、ＹおよびＺが介在
する２個の炭素原子とともに一体となってベンゾ融合シクロヘキセニル環を表す
ことができ、それによって得られる環はジヒドロナフチルである。

【００２１】 上記のＹ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２は、未置換であるかあるいは１以上、好ましく
は１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。概してＹ、Ｚ、Ｒ ^１ およびＲ^２の基は未置換であるかモノ置換である。Ｙ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２の
基上に存在しても良い置換基の例としては、Ｃ_１−６アルキル、アリール（Ｃ_{１ −６} ）アルキル、ピリジル（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１−６）
アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、水酸基、ヒドロキシメチル、
Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ、Ｃ_{３− ７} シクロアルコキシ、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルア
ミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_{１− ６} ）アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルピペリジニル、ピロリジニル（Ｃ_{１− ６} ）アルキル、ピペラジニル（Ｃ_１−６）アルキル、モルホリニル（Ｃ_１−６）
アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルモルホリニル（Ｃ_１−６）アルキルおよびイ
ミダゾリル（Ｃ_１−６）アルキルなどがある。代表的な置換基には、Ｃ_１−６ア
ルキル、アリール（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、シアノ、水酸基、ヒドロキ
シメチル、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アル
コキシなどがある。特定の置換基には、メチル、エチルおよびフッ素があり、特
にはメチルまたはフッ素がある。

【００２２】 （発明を実施するための最良の形態） 本明細書で使用する場合、「Ｃ_１−６アルキル」という表現は、メチル基およ
びエチル基、ならびに直鎖および分岐のプロピル基、ブチル基、ペンチル基およ
びヘキシル基を含むものである。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルであ
る。「Ｃ_１−６アルコキシ」などの派生表現は、同様に解釈すべきものである。

【００２３】 代表的なＣ_３−７シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。

【００２４】 本明細書で使用される「Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル」とい
う表現は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル
およびシクロヘキシルメチルを含むものである。

【００２５】 代表的なＣ_４−７シクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニ
ルおよびシクロヘキセニルなどがある。

【００２６】 代表的なアリール基には、フェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルなど
がある。

【００２７】 本明細書で使用される「アリール（Ｃ_１−６）アルキル」という表現には、ベ
ンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルなどがある。

【００２８】 好適なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル基などがある。

【００２９】 好適なヘテロアリール基には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリ
ル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラ
ゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾ
リル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などがある。

【００３０】 本明細書で使用される「ヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキル」という表現は
、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリル
メチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、
チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチ
ル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエ
チル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、ト
リアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチ
ル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニル
メチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチルおよびキノキサリニルメチル
などがある。

【００３１】 本明細書で使用する「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素を含むものであり、特にはフッ素または塩素である。

【００３２】 医薬品で使用する場合、式Ｉの化合物の塩は医薬的に許容される塩である。し
かしながら、本発明による化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の製造
において、他の塩が有用な場合がある。本発明の化合物の好適な医薬的に許容さ
れる塩には、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、
コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸な
どの医薬的に許容される酸の溶液と本発明の化合物の溶液とを混合することで形
成することができる酸付加塩などがある。さらに、本発明の化合物が酸性部分を
有する場合、該化合物の好適な医薬的に許容される塩には、例えばナトリウム塩
もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩もしくはマグネ
シウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに例えば４級アンモニウム塩などの
好適な有機配位子で形成される塩などがあり得る。

【００３３】 本発明は、その範囲に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグを含むものである。
概してそのようなプロドラッグは、in vivoで容易に必要な式Ｉの化合物に変換
することができる式Ｉの化合物の官能基誘導体である。好適なプロドラッグ誘導
体の選択および製造についての従来の方法は、文献に記載されている（例：Desi
gn of Prodrugs, ed.H.Bundgaard, Elsevier, 1985）。

【００３４】 本発明による化合物が１以上の不斉中心を有する場合、該化合物はそれに従っ
て、エナンチオマーとして存在することができる。本発明による化合物が２以上
の不斉中心を有する場合、該化合物はさらに、ジアステレオマーとして存在する
ことができる。そのような異性体およびあらゆる割合でのそれらの混合物はいず
れも、本発明の範囲に含まれることは明らかである。

【００３５】 好適にはＹは、水素またはメチル、特には水素を表す。

【００３６】 置換基Ｚの好適なものの例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、メチル−シクロプロピル、シクロブチ
ル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロブテニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル、ビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル、フェニル、ピロリジニル、メチル−ピロ
リジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フリ
ル、チエニル、クロロ−チエニル、メトキシカルボニルおよびジエチルアミノな
どがあり、特にはシクロブチルまたはフェニルである。

【００３７】 特定の実施態様において置換基Ｚは、未置換であるかあるいはＣ_１−６アルキ
ル、特にはメチルによって置換されているＣ_３−７シクロアルキルである。好ま
しくはＺはシクロブチルを表す。

【００３８】 ＹおよびＺが介在する２個の炭素原子とともに一体となって環を形成している
場合、本発明による代表的な化合物は下記のＩＡ〜ＩＬの構造を有するものであ
る。

【００３９】

【化８】

【００４０】 上記式中、Ｒ^１およびＲ^２は上記で定義の通りであり； Ｒ^３は水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、
シアノ、水酸基、ヒドロキシメチルまたはＣ_１−６アルコキシを表し； Ｒ^４は水素またはＣ_１−６アルキルを表す。

【００４１】 好適にはＲ^３は、水素またはＣ_１−６アルキルを表し、特には水素またはメチ
ルである。

【００４２】 好適にはＲ^４は、水素またはメチルを表す。

【００４３】 本発明による好ましいトリアゾロ−ピリジン誘導体は、上記で示した式ＩＬに
よって表される化合物を含むものである。

【００４４】 Ｒ^１基上に存在していても良い代表的な置換基の例としては、メチル、フッ素
およびメトキシなどがある。

【００４５】 Ｒ^１の代表的なものを挙げると、シクロプロピル、フェニル、メチルフェニル
、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフェニル、フリル、チエニ
ル、メチル−チエニルおよびピリジニルなどがある。より詳細にはＲ^１は、未置
換もしくはモノ置換フェニルを表すことができる。最も詳細にはＲ^１は、フェニ
ルまたはフルオロフェニルを表す。

【００４６】 好適にはＲ^２は、アリール（Ｃ_１−６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ_{１ −６} ）アルキルを表し、それらの基はいずれも置換されていても良い。

【００４７】 本発明による化合物における置換基Ｒ^２の好適なものとしては、シクロヘキシ
ルメチル、ベンジル、ピラゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリル
メチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、
オキサジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジニ
ルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノ
リニルメチル、イソキノリニルメチルおよびキノキサリニルメチルなどがあり、
これらの基はいずれも、１以上の置換基によって置換されていても良い。

【００４８】 好適にはＲ^２は、置換トリアゾリルメチル基を表す。

【００４９】 Ｒ^２基上に存在しても良い好適な置換基の例としては、Ｃ_１−６アルキル、ア
リール（Ｃ_１−６）アルキル、ピリジル（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、ハロ
（Ｃ_１−６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシメチ
ル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ、ア
ミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキ
ル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ _１−６ ）アルキルピペリジニル、ピロリジニル（Ｃ_１−６）アルキル、ピペラジ
ニル（Ｃ_１−６）アルキル、モルホリニル（Ｃ_１−６）アルキルおよびジ（Ｃ_{１ −６} ）アルキルモルホリニル（Ｃ_１−６）アルキルなどがある。

【００５０】 Ｒ^２基上の特定の置換基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ベンジル、ピリジニルメチル、塩素、クロロメチル、シアノ、シアノメチル、ヒ
ドロキシメチル、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノメチル、
アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−
メチルピペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニル
メチルおよびジメチルモルホリニルメチルなどがあり、特にはメチルまたはエチ
ル、さらに特別にはメチルである。

【００５１】 Ｒ^２の代表的なものとしては、ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル、シ
アノベンジル、ヒドロキシメチル−ベンジル、ピラゾリルメチル、ジメチル−ピ
ラゾリルメチル、メチル−イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、メチル
−チアゾリルメチル、エチル−チアゾリルメチル、メチル−チアゾリルエチル、
イミダゾリルメチル、メチル−イミダゾリルメチル、エチル−イミダゾリルメチ
ル、ベンジル−イミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、メチル−オキ
サジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、メチル−トリアゾリルメチル、エチ
ル−トリアゾリルメチル、プロピル−トリアゾリルメチル、ベンジル−トリアゾ
リルメチル、ピリジニルメチル−トリアゾリルメチル、シアノメチル−トリアゾ
リルメチル、ジメチルアミノメチル−トリアゾリルメチル、アミノエチル−トリ
アゾリルメチル、ジメチルアミノエチル−トリアゾリルメチル、ジメチルアミノ
カルボニルメチル−トリアゾリルメチル、Ｎ−メチルピペリジニル−トリアゾリ
ルメチル、ピロリジニルエチル−トリアゾリルメチル、ピペラジニルエチル−ト
リアゾリルメチル、モルホリニルエチル−トリアゾリルメチル、メチル−テトラ
ゾリルメチル、ピリジニルメチル、メチル−ピリジニルメチル、ジメチル−ピリ
ジニルメチル、エトキシ−ピリジニルメチル、シクロプロピルメトキシ−ピリジ
ニルメチル、ピリダジニルメチル、クロロ−ピリダジニルメチル、ピリミジニル
メチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチルおよびキ
ノキサリニルメチルなどがある。

【００５２】 Ｒ^２の特定のものとしては、メチル−トリアゾリルメチルおよびエチル−トリ
アゾリルメチルなどがある。

【００５３】 Ｒ^２の好ましいものとしては、メチル−トリアゾリルメチルである。

【００５４】 本発明による化合物の特定の小群は、下記式ＩＩＡの化合物ならびにその化合
物の塩およびプロドラッグによって表される。

【００５５】

【化９】 式中、 Ｒ^１は上記で定義した通りであり； ｎは１または２、代表的には１であり； Ｒ^１２はアリールまたはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも置換さ
れていても良い。

【００５６】 好適にはＲ^１２は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、
イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、
イソキノリニルまたはキノキサリニルなどがあり、それらの基はいずれも置換さ
れていても良い。

【００５７】 Ｒ^１２の特定のものは、置換されていても良いトリアゾリルである。

【００５８】 Ｒ^１２基上の代表的な置換基の例としては、Ｃ_１−６アルキル、アリール（Ｃ _１−６ ）アルキル、ピリジル（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、シアノ、シアノ
（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シク
ロアルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６ ）アルキル、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカル
ボニル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルピペリジニル、ピロリ
ジニル（Ｃ_１−６）アルキル、ピペラジニル（Ｃ_１−６）アルキルおよびモルホ
リニル（Ｃ_１−６）アルキルなどがある。

【００５９】 Ｒ^１２基上の特定の置換基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、ベンジル、ピリジニルメチル、塩素、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシメチ
ル、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノメチル、アミノエチル
、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチルピペリ
ジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチルおよびモルホリニルメチルな
どがあり、特にはメチルまたはエチルであり、より特別にはメチルである。

【００６０】 Ｒ^１２の代表的なものとしては、シアノフェニル、ヒドロキシメチル−フェニ
ル、ピラゾリル、ジメチル−ピラゾリル、メチル−イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、メチル−チアゾリル、エチル−チアゾリル、イミダゾリル、メチル−イミダ
ゾリル、エチル−イミダゾリル、ベンジル−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル
、メチル−オキサジアゾリル、トリアゾリル、メチル−トリアゾリル、エチル−
トリアゾリル、プロピル−トリアゾリル、ベンジル−トリアゾリル、ピリジニル
メチル−トリアゾリル、シアノメチル−トリアゾリル、ジメチルアミノメチル−
トリアゾリル、アミノエチル−トリアゾリル、ジメチルアミノエチル−トリアゾ
リル、ジメチルアミノカルボニルメチル−トリアゾリル、Ｎ−メチルピペリジニ
ル−トリアゾリル、ピロリジニルエチル−トリアゾリル、ピペラジニルエチル−
トリアゾリル、モルホリニルエチル−トリアゾリル、メチル−テトラゾリル、ピ
リジニル、メチル−ピリジニル、ジメチル−ピリジニル、エトキシ−ピリジニル
、シクロプロピルメトキシ−ピリジニル、ピリダジニル、クロロ−ピリダジニル
、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキノキサリニ
ルなどがある。

【００６１】 Ｒ^１２の特定のものとしては、メチル−トリアゾリルおよびエチル−トリアゾ
リルなどがある。

【００６２】 Ｒ^１２の好ましいものとしては、メチル−トリアゾリルである。

【００６３】 上記式ＩＩＡの化合物の特定の小集合は、下記式ＩＩＢの化合物ならびに該化
合物の医薬的に許容される塩によって表される。

【００６４】

【化１０】 式中、 Ｒ^１は上記式Ｉに関して定義した通りであり； Ｒ^５は水素、メチルまたはエチルを表す。

【００６５】 上記式ＩＩＢに関してＲ^１は好適には、フェニルまたはフルオロフェニルを表
す。

【００６６】 上記式ＩＩＢの化合物の１実施態様において、Ｒ^５は水素またはメチルを表す
。

【００６７】 好適にはＲ^５はメチルまたはエチル、特にはメチルを表す。

【００６８】 本発明による化合物の別の小群は、下記式ＩＩＣの化合物ならびにその化合物
の塩およびプロドラッグによって表される。

【００６９】

【化１１】 式中、 Ｒ^１は上記式Ｉに関して定義した通りであり； ｎおよびＲ^１２は上記式ＩＩＡに関して定義した通りであり； Ｚ^１はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはアリールを表し、そ
れらの基はいずれも置換されていても良い。

【００７０】 Ｚ^１基上の代表的な置換基の例としてはＣ_１−６アルキルなどがあり、特にメ
チルである。

【００７１】 基Ｚ^１の例を挙げると、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、
１，１−ジメチルプロピル、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、シクロ
ブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シ
クロヘキシルおよびフェニルなどがある。

【００７２】 Ｚ^１の特定のものとしては、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチルおよびフェニル
などがある。

【００７３】 具体的な実施態様においてＺ^１はシクロブチルを表す。別の実施態様において
Ｚ^１はフェニルを表す。

【００７４】 上記式ＩＩＣの化合物の特定の小集合は、下記式ＩＩＤの化合物ならびにその
化合物の塩およびプロドラッグによって表される。

【００７５】

【化１２】 式中、 Ｒ^１は上記式Ｉに関して定義した通りであり； Ｒ^５は上記式ＩＩＢに関して定義した通りであり； Ｚ^１は上記式ＩＩＣに関して定義した通りである。

【００７６】 本発明の範囲に含まれる具体的な化合物には、 ３−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イルメトキシ）−１，２，３−トリアゾロ［１，５−α］キナゾ
リン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イルメトキシ）−６−フェニル−１，２，３−トリアゾロ［１，
５−α］ピリミジン； ６−シクロブチル−３−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メチル−２Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，３−トリアゾロ［
１，５−α］ピリミジン； ６−シクロブチル−３−（２−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，３−トリアゾロ［
１，５−α］ピリミジン； ６−シクロブチル−５−（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，３−トリアゾロ［
１，５−α］ピリミジン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イルメトキシ）−６−フェニル−１，２，３−トリアゾロ［１，
５−α］ピリミジン； ５−（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−
３−（２−フルオロフェニル）−６−フェニル−１，２，３−トリアゾロ［１，
５−α］ピリミジン； ならびにこれらの塩およびプロドラッグなどがある。

【００７７】 本発明はさらに、処置を必要とする患者に対して、有効量の上記で定義の式Ｉ
の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与す
る段階を有してなる、不安の治療および／または予防方法をも提供するものであ
る。

【００７８】 さらに本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の上記で定義の式Ｉ
の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与す
る段階を有してなる、痙攣（例えば、癲癇や関連障害を患う患者において）の治
療および／または予防方法をも提供するものである。

【００７９】 ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットに対する本発明による化合物の結合
親和力（Ｋ_ｉ）は、簡便には、以下に記載のアッセイで測定されるものである。
本発明の化合物のα３サブユニット結合親和力（Ｋ_ｉ）は、理想的には１０ｎＭ
以下であり、好ましくは２ｎＭ以下であり、より好ましくは１ｎＭ以下である。

【００８０】 本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットを発現する
安定にトランスフェクションされた組換え細胞系におけるＧＡＢＡ ＥＣ_２０応
答を、理想的には４０％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは６０％以
上強化するものである。さらに本発明の化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα１
サブユニットを発現する安定にトランスフェクションされた組換え細胞系におけ
るＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答を、理想的には３０％以下、好ましくは２０％以下、
より好ましくは１０％以下で強化するものである。

【００８１】 ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３およびα１サブユニットを発現する安定にトラン
スフェクションされた細胞系におけるＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答の強化は、簡便に
は、ウォフォードらの報告（Wafford et al, Mol.Pharmacol., 1996, 50, 670-6
78）に記載のプロトコールに類似の方法によって測定することができる。その方
法は好適には、安定にトランスフェクションされた真核細胞、代表的には安定に
トランスフェクションされたマウスＬｔｋ⁻線維芽細胞の培養物を用いて行う。

【００８２】 本発明による化合物は、徐々に高度になる迷路試験（elevated plus maze）お
よび飲料水摂取の条件抑止試験での陽性応答によって示される不安緩解活性を示
す（Dawson et al., Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117参照）。さらに
本発明の化合物は、応答選択性（鎖牽引）試験から得られる適切な結果によって
確認されたところでは、実質的に非鎮静性である（Bayley et al., J.Psychopha
rmacol., 1996, 10, 206-213参照）。

【００８３】 本発明による化合物はさらに、抗痙攣活性をも示す場合がある。それは、ブリ
ストウら報告の方法（Bristow et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1996, 279, 49
2-501）に類似のプロトコールに従って、ラットおよびマウスでのペンチレンテ
トラゾール誘発発作を遮断する能力によって示すことができる。

【００８４】 行動効果を引き出すためには、本発明の化合物は理想的には脳浸透性である。
すなわち、該化合物は、いわゆる「血液−脳関門」を通過することができる。好
ましくは本発明の化合物は、経口投与することで、その有益な治療作用を行うこ
とができるものである。

【００８５】 本発明はさらに、医薬的に許容される担体と組み合わせて、１以上の本発明の
化合物を含有する医薬組成物をも提供するものである。好ましくは該組成物は、
経口投与、非経口投与、経鼻投与、舌下投与もしくは経直腸投与用あるいは吸入
もしくは通気による投与用の錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、無菌の非経口
液剤もしくは懸濁液、計量エアロゾルもしくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル、自
動注射装置または坐剤などの単位製剤とする。錠剤などの固体製剤を製造するに
は、主要有効成分を、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タ
ルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしくは
ガム類などの従来の打錠成分ならびに水などの他の医薬用希釈剤と混和して、本
発明の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の均一混合物を含む固体予
備製剤組成物を得る。これらの予備製剤組成物が均一であると言う場合、有効成
分が組成物全体に均一に分散していることで、組成物を同等の効果を有する錠剤
、丸薬およびカプセルなどの単位製剤に容易に小分けできることを意味する。次
に、その固体予備製剤組成物を、本発明の有効成分０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを
含む上記の種類の単位製剤に小分けする。代表的な単位製剤には、有効成分を１
〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０もしくは１００ｍｇ含有さ
せる。該新規組成物の錠剤もしくは丸薬には、コーティングその他の調合を行っ
て、作用期間延長の利点を与える製剤を得ることができる。例えば、錠剤もしく
は丸薬には、内側製剤成分と外側製剤成分を含有させ、外側成分を内側成分を覆
う外被の形態とすることができる。胃での崩壊に対して耐久性とする上で役立ち
、内側成分を十二指腸中に無変化のまま通過させるかまたは徐放させることがで
きる腸溶層によって、これら２種類の成分を分離することができる。そのような
腸溶層またはコーティング層には各種材料を用いることができ、そのような材料
には、多くのポリマー酸および例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸
セルロースなどの材料とポリマー酸との混合物などがある。

【００８６】 本発明の新規組成物を組み込んだ、経口投与用または注射用の液剤製剤には、
水溶液、好適に芳香を付けたシロップ、水系もしくは油系の懸濁液、および綿実
油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などの食用油との芳香を付けた乳濁液、なら
びにエリキシル剤および類似の医薬媒体などがある。水系懸濁液用の好適な分散
剤もしくは懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸化合物、デキスト
ラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンまたはゼラチン等の合成および天然のガムなどがある。

【００８７】 不安の治療においては、好適な用量レベルは１日約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは１日約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特には１日約０．０５〜５
ｍｇ／ｋｇである。該化合物は、１日１〜４回の投与法で投与することができる
。

【００８８】 上記で定義した式Ｉの化合物は、下記式ＩＩＩの化合物と下記式ＩＶの化合物
とを反応させる段階を含む方法によって製造することができる。

【００８９】

【化１３】 式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２は上記で定義した通りであり；Ｌ^１は好適な脱
離基を表す。

【００９０】 脱離基Ｌ^１は代表的にはハロゲン原子であり、特には塩素である。

【００９１】 別形態として、脱離基Ｌ^１は、ジエチルアゾジカーボキシレート存在下に、水
酸基とトリフェニルホスフィンとの反応によって形成される部分を表すことがで
きる。

【００９２】 脱離基Ｌ^１がハロゲン原子を表す場合、化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応は簡
便には、水素化ナトリウムもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドな
どの強塩基存在下に、好適な溶媒、代表的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中
で反応物を撹拌することで行う。

【００９３】 脱離基Ｌ^１が、ジエチルアゾジカーボキシレート存在下に水酸基とトリフェニ
ルホスフィンとの反応によって形成される部分を表す場合、化合物ＩＩＩとＩＶ
との間の反応は簡便には、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で反応物を撹
拌することで行う。

【００９４】 上記式ＩＩＩの中間体、特にはＹとＺが介在する２個の炭素原子と一体となっ
て環を形成しているものは、式Ｖのアジド誘導体と式ＶＩのアセトニトリル誘導
体とを反応させることで製造することができる。

【００９５】

【化１４】 式中、Ｙ、ＺおよびＲ^１は上記で定義した通りである。

【００９６】 化合物ＶとＶＩの間の反応は簡便には、代表的には高温にて、エタノール中ナ
トリウムエトキシドなど、好適な溶媒中で塩基性条件下に行う。

【００９７】 式Ｖの中間体は、下記式ＶＩＩの化合物

【００９８】

【化１５】 （式中、ＹおよびＺは上記で定義した通りである）のジアゾ化と、それに続くア
ジドイオンによる置換によって製造することができる。

【００９９】 上記のジアゾ化／置換の手順は簡便には、化合物ＶＩＩを、塩酸などの鉱酸の
存在下に０℃で亜硝酸ナトリウムで処理し、次に代表的には酢酸ナトリウム存在
下にアジ化ナトリウムで処理することで行う。

【０１００】 別のアプローチでは、上記の式ＩＩＩの中間体、特にはＹおよびＺが懸垂基（
すなわち、介在する炭素原子と一体となって環を形成していないもの）を表すも
のは、下記式ＶＩＩＩの化合物を環化させることで製造することができる。

【０１０１】

【化１６】 式中、Ｙ、ＺおよびＲ^１は上記で定義した通りであり、Ｌ^２は好適な脱離基を
表し、Ｐｈはフェニルの略称である。

【０１０２】 脱離基Ｌ^２は代表的にはハロゲン原子であり、特には塩素である。

【０１０３】 化合物ＶＩＩＩの環化は簡便には、代表的には−７８℃付近の温度で、テトラ
ヒドロフランなどの好適な溶媒存在下に、カリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミドなどの強塩基で処理することで行う。

【０１０４】 式ＶＩＩＩの中間体は、下記式ＩＸの化合物と下記式Ｘの化合物

【０１０５】

【化１７】 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１およびＬ^２は上記で定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲ
ン原子を表す）とを反応させ、次にフェニルチオ基を酸化することで製造するこ
とができる。

【０１０６】 式Ｘの化合物中のハロゲン原子Ｈａｌは代表的には塩素である。

【０１０７】 化合物ＩＸとＸとの間の反応は簡便には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
の溶媒中、代表的にはピリジン存在下に、好適には０℃付近の温度で行う。それ
に続くフェニルチオ基の酸化は簡便には、−７８℃付近の温度で、代表的には塩
化メチレン中、オゾンで処理することで行う。

【０１０８】 上記式ＩＸの中間体は、上記の式ＶＩの化合物を下記式ＸＩの化合物と反応さ
せることで製造することができる。

【０１０９】

【化１８】 式中、Ｙは上記で定義の通りである。

【０１１０】 化合物ＶＩとＸＩとの間の反応は簡便には、代表的には炭酸カリウムなどの塩
基存在下に、ジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒中、反応物を撹拌すること
で行う。

【０１１１】 市販されていない場合、式ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸおよびＸＩの原料は、後述
の実施例に記載の方法と同様の方法によって、あるいは当業界で公知の標準的方
法によって製造することができる。

【０１１２】 適宜、次に上記のいずれかの方法から最初に得られた式Ｉの化合物を、当業界
で公知の方法によって処理して、別の式Ｉの化合物とすることができることは明
らかであろう。例えば、代表的には標準的なアルキル化法によって、例えば水素
化ナトリウムとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下にハロアルキル誘導体で
処理することで、あるいはトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル
の存在下にヒドロキシアルキル誘導体で処理することで、Ｒ^２が未置換である最
初に得られた式Ｉの化合物を、Ｒ^２が置換されている相当する化合物に変換する
ことができる。さらに、Ｒ^２置換基が塩素などのハロゲン原子によって置換され
ている最初に得られた式Ｉの化合物を、代表的には封管中、１，４−ジオキサン
などの溶媒中で加熱しながら適切なジ（Ｃ_１−６）アルキルアミンで処理するこ
とで、Ｒ^２置換基がジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ部分によって置換された相当
する化合物に変換することができる。

【０１１３】 本発明による化合物についての上記製造方法によって立体異性体の混合物が生
じる場合、それらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の方法によっ
て分離することができる。本発明の新規化合物はラセミ体で製造される場合があ
るか、あるいは個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成もしくは分割によ
って得ることができる。例えば、分取ＨＰＬＣなどの標準的な方法によって、あ
るいは（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ
−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性な酸を用いた塩形成によってジアステ
レオマー対を生成し、次に分別結晶および遊離塩基の再生を行うことで、それら
新規化合物を、構成成分のエナンチオマーに分割することができる。それら新規
化合物はさらに、ジアステレオマーエステルもしくはアミドの生成と、次にクロ
マトグラフィー分離およびキラル補助部分の脱離によって分割することもできる
。

【０１１４】 上記合成手順のいずれにおいても、関係するいずれかの分子上の感受性基もし
くは反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。それは
、マコーミーの編著（Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W.Mc
Omie, Plenum Press, 1973）やグリーンらの著作(T.W.Greene & P.G.M.Wuts, Pr
otective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991）に記載の
ものなどの従来の保護基によって行うことができる。保護基は、当業界で公知の
方法を用いて、簡便な後段階で脱離させることができる。

【０１１５】 以下、実施例によって本発明による化合物の製造を説明する。

【０１１６】 本発明による化合物は、Ｌｔｋ⁻細胞で安定に発現されるα２またはα３サブ
ユニットを含むヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結合部位に対する［^３ Ｈ］−フルマゼニル（flumazenil）の結合を強力に阻害する。

【０１１７】 試薬 ・リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ） ・アッセイ緩衝液：１０ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、１００ｍＭ ＫＣｌ（室温でのｐ
Ｈ７．４） ・［^３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞については１８ｎＭ；α２β３
γ２細胞については１８ｎＭ；α３β３γ２細胞については１０ｎＭ）のアッセ
イ緩衝液溶液 ・フルニトラゼパムの１００μＭアッセイ緩衝液溶液 ・アッセイ緩衝液に再懸濁させた細胞（１トレイを１０ｍＬに）

【０１１８】 細胞の回収 細胞から上清を除去する。ＰＢＳ（約２０ｍＬ）を加える。細胞を掻き取り、
５０ｍＬ遠心管に入れる。さらに１０ｍＬのＰＢＳでその手順を繰り返して、ほ
とんどの細胞を取るようにする。卓上遠心装置で３０００ｒｐｍにて２０分間遠
心することで細胞をペレット状とし、所望に応じて冷凍する。ペレットを、細胞
トレイ（２５ｃｍ×２５ｃｍ）当たり１０ｍＬの緩衝液に再懸濁させる。

【０１１９】 アッセイ 深い９６ウェルプレートまたは試験管中で行うことができる。各試験管には、 ・アッセイ緩衝液３００μＬ ・［^３Ｈ］−フルマゼニル５０μＬ（α１β３γ２細胞については１．８ｎＭ
；α２β３γ２細胞については１．８ｎＭ；α３β３γ２細胞については１．０
ｎＭの最終濃度） ・化合物を１０％ＤＭＳＯに溶解させる場合には緩衝液または溶媒担体（例：
１０％ＤＭＳＯ）５０μＬ（合計）；最終濃度１０μＭでの被験化合物またはフ
ルニトラゼパム（非特異的結合を求めるため） ・細胞１００μＬ を入れる。

【０１２０】 アッセイ液を４０℃で１時間インキュベーションし、細胞回収装置（Tomtecま
たはBrandelのいずれか）を用いてＧＦ／Ｂフィルターで濾過し、次に氷冷アッ
セイ緩衝液３ｍＬで３回洗浄する。フィルターを乾燥し、液体シンチレーション
カウンティングによってカウントを行う。総結合についての予想値は、液体シン
チレーションカウンティングを用いる場合には、総カウントで３０００〜４００
０ｄｐｍ、非特異的結合で２００ｄｐｍ未満であり、メルチレックス（meltilex
）固体シンチラント（scintillant）を用いてカウンティングを行う場合には、
総カウントで１５００〜２０００ｄｐｍ、非特異的結合で２００ｄｐｍ未満であ
る。結合パラメータを非線形最小二乗回帰分析によって求め、それから、各被験
化合物について阻害定数Ｋ_ｉを計算することができる。

【０１２１】 添付の実施例の化合物を上記のアッセイで調べたところ、全ての化合物が、ヒ
トＧＡＢＡ_Ａ受容体のα２および／またはα３サブユニットからの［^３Ｈ］−フ
ルマゼニルの置換について１００ｎＭ以下のＫ_ｉ値を有することが認められた。

【０１２２】 実施例１ ３−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イルメトキシ）−１，２，３−トリアゾロ［１，５−α］キナゾ
リン （ａ）３−（２−フルオロフェニル）−１，２，３−トリアゾロ［１，５−α
］キナゾリン−５−オン 窒素下に室温で、ナトリウム（０．５５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を脱水エタノール
（２５ｍＬ）に溶かした。２−フルオロフェニルアセトニトリル（１．９ｍＬ、
１５ｍｍｏｌ）を加え、橙赤色溶液を１５分間撹拌し、次に２−アジド安息香酸
（１．９７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（２０ｍＬ）溶液を滴下し
た。濃厚な白色ゲルを室温で４５分間撹拌し、次に１８時間還流させた。溶媒を
留去によって除去し、水（４０ｍＬ）を加えた。黄色懸濁液をクエン酸水溶液（
１Ｍ）で酸性とした。沈殿を回収し、水で洗浄し、室温で真空乾燥して、３−（
２−フルオロフェニル）−１，２，３−トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン−
５−オン（３．３８ｇ、１００％）をオフホワイト粉末として得た。

【０１２３】 融点：２３８〜２４１℃（ＤＭＦ）； 元素分析：Ｃ_１５Ｈ_９ＦＮ_４Ｏ 実測値：Ｃ、６４．３３；Ｈ、３．０６；Ｎ、２０．２９ 計算値：Ｃ、６４．２８；Ｈ、３．２４；Ｎ、１９．９９％； δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）７．３３〜７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．４６
〜７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．６９〜７．７３（２Ｈ、ｍ）、８．０２（１Ｈ、
ｄｄｄ、Ｊ＝９、９および１）、８．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８および１）、８
．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）および１２．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）； ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）８２１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【０１２４】 （ｂ）３−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，３−トリアゾロ［１，５−α］
キナゾリン ３−（２−フルオロフェニル）−１，２，３−トリアゾロ［１，５−α］キナ
ゾリン−５−オン（０．５６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶
液を撹拌しながら、それに窒素下で室温にて、カリウムヘキサメチルジシラジド
のトルエン溶液（０．５Ｍ、４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色溶液を
１０分間撹拌し、２−メチル−３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾール（
０．３５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。赤色溶
液を室温で３日間撹拌し、水（１２０ｍＬ）に投入し、黄色沈殿を回収した。取
得物を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かし、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、
濃縮した。溶離液を５％メタノール−塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって、未反応の原料を一部除去した。粗生成
物を熱濾過し、酢酸エチルから再結晶することで、３−（２−フルオロフェニル
）−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）
−１，２，３−トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン（０．３５４ｇ、４７％）
を非常に淡い黄色固体を得た。

【０１２５】 融点：１９５〜１９７℃； 元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１４ＦＮ_７Ｏ・０．２５（Ｈ_２Ｏ） 実測値：Ｃ、６０．１４；Ｈ、３．６１；Ｎ、２５．８６ 計算値：Ｃ、６０．０８；Ｈ、３．８５；Ｎ、２５．８１％； δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）３．９４（３Ｈ、ｓ）、５．８２（２Ｈ、ｓ
）、７．３７〜７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．
８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７および７）、７．９７（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ
、ｄｄｄ、Ｊ＝７、７および１）、８．１６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８、８および
１）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）および８．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）； ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３７６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【０１２６】 実施例２ ３−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イルメトキシ）−６−フェニル−１，２，３−トリアゾロ［１，
５−α］ピリミジン （ａ）５−（２−フルオロフェニル）−３−フェニルスルフェニルメチル−３
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルアミン 炭酸カリウム（１９．５ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルスルホキシド（
１００ｍＬ）懸濁液を窒素下に撹拌しながら、それに２−フルオロフェニルアセ
トニトリル（５．９ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。アジドメチルフェニルスル
フィド（５ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を滴下しながら、反応液を５分間撹拌した
。得られた黄色反応混合物を室温で１６時間撹拌してから、高撹拌しながら蒸留
水（２０００ｍＬ）にゆっくり加えた。水系混合物を酢酸エチルで抽出し（５０
０ｍＬで４回）、合わせた有機抽出液をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、脱水
し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下に除去した。得られた褐色油状物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、生成物
をジエチルエーテルから結晶化させて、５−（２−フルオロフェニル）−３−フ
ェニルスルフェニルメチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルアミン
（３．０４ｇ、２９％）を淡黄色固体として得た。

【０１２７】 δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）４．１０（２Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ _２）、５．
５５（２Ｈ、ｓ、ＰｈＳＣＨ _２）、７．１１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５、８
．２および１、ＡｒＨ）、７．２２〜７．３２（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．３９
〜７．４１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．５および２
．０、ＡｒＨ）； ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３０１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【０１２８】 （ｂ）２−クロロ−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−３−フェニルスル
フェニルメチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−フェニル
アセトアミド ５−（２−フルオロフェニル）−３−フェニルスルフェニルメチル−３Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４−イルアミン（１．３０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を窒素下に冷却しながら（０℃）撹拌し
、それにピリジン（０．４６ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）とそれに続いてｒａｃ−
α−クロロフェニルアセチルクロライド（０．７９ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に蒸留水（２００ｍＬ）に投入し
た。水溶液を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液を
クエン酸（１００ｍＬ、１０％水溶液）、炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ、飽
和水溶液）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水した（
Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物を熱ジエチルエーテル
から結晶化して、２−クロロ−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−３−フェ
ニルスルフェニルメチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−
フェニルアセトアミド（１．５１４ｇ、７８％）を淡色固体として得た。

【０１２９】 δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）５．３７（１Ｈ、ｓ、ＣＨＣｌ）、５．４
９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．４、ＰｈＳＣＨ _２Ａ）、５．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１
４．４、ＰｈＳＣＨ _２Ｂ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１および８．６、Ａ
ｒＨ）、７．２４〜７．４４（１２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８２（１Ｈ、ｔｄ、
Ｊ＝７．６および１．４、ＡｒＨ）、８．２１〜８．１９（１Ｈ、ｍ、ＮＨ）； ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４５３（^３５ＣｌＭ＋Ｈ^＋）および４５５（^３７ＣｌＭ＋Ｈ ^＋ ）。

【０１３０】 （ｃ）Ｎ−［３−ベンゼンスルフィニルメチル−５−（２−フルオロフェニル
）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−クロロ−２−フェニル
アセトアミド ２−クロロ−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−３−フェニルスルフェニ
ルメチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−フェニルアセト
アミド（１．４８ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を
冷却して−７８℃とし、酸素中オゾンガスの気流を溶液に吹き込んだ。４時間後
、分析によって原料の消費が示され、オゾン気流を停止した。反応混合物を昇温
させて室温とし、溶媒を減圧下に除去して、Ｎ−［３−ベンゼンスルフィニルメ
チル−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−
イル］−２−クロロ−２−フェニルアセトアミドを淡黄色のジアステレオマー１
：１混合物として得た。その化合物をそれ以上精製せずに以降の反応に用いた。

【０１３１】 δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）５．２１〜５．５１（３Ｈ、ｍ、ＣＨ _２Ｓ
（＝Ｏ）Ｐｈ＋ＣＨＣｌ）、６．９８〜７．０４（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．１
９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５、ＡｒＨ）、７．２９〜７．６０（１１Ｈ、ｍ、Ａｒ Ｈ ）、７．７４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５、ＡｒＨ）、９．８０および９．８４（
１Ｈ、ｓ、ＮＨ）； ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４６９（^３５ＣｌＭ＋Ｈ^＋）および４７１（^３７ＣｌＭ＋Ｈ ^＋ ）。

【０１３２】 （ｄ）３−（２−フルオロフェニル）−６−フェニル−４Ｈ−１，２，３−ト
リアゾロ［１，５−α］ピリミジン−５−オン Ｎ−［３−ベンゼンスルフィニルメチル−５−（２−フルオロフェニル）−３
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−クロロ−２−フェニルアセト
アミド（８５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ
）溶液を冷却下に（−７８℃）撹拌しながら、それにカリウムビス（トリメチル
シリル）アミド（０．７５２Ｍトルエン溶液８．４４ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）
を加え、反応液を９０分間撹拌した。次に、反応液を−２０℃の浴に移し、１５
分間撹拌した。水（２００ｍＬ）に投入することで反応停止し、１０分間撹拌し
た。水系混合物をクエン酸（１０％水溶液）で酸性とし、酢酸エチルで抽出した
（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１
００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮して、総容量を約
１０ｍＬとした。そうして得られた３−（２−フルオロフェニル）−６−フェニ
ル−４Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［１，５−α］ピリミジン−５−オン（３５
５ｍｇ、６４％）を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。それ以上精製せずに
、標題化合物を以降の反応で用いた。

【０１３３】 δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）７．３２〜７．３９（６Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、
７．７０〜７．７４（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、９．１７（１Ｈ、ｓ、ＰｈＣ＝ＣＨ
）、１２．７０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）； ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３０７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【０１３４】 （ｅ）３−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−３−イルメトキシ）−６−フェニル−１，２，３−トリアゾロ
［１，５−α］ピリミジン ３−（２−フルオロフェニル）−６−フェニル−４Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ロ［１，５−α］ピリミジン−５−オン（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ト
リフェニルホスフィン（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および（２−メチル−２
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（１１ｍｇ、０．０８７
ｍｍｏｌ）を室温で脱水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に懸濁させた。ジエ
チルアゾジカルボキシレート（１５μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えたところ
、透明黄色溶液が得られた。反応液を室温で６４時間撹拌し、次に分取薄層クロ
マトグラフィーによって精製することで、３−（２−フルオロフェニル）−５−
（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−６−フ
ェニル−１，２，３−トリアゾロ［１，５−α］ピリミジン（５ｍｇ、３９％）
を白色固体として得た。

【０１３５】 δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）３．７９（３Ｈ、ｓ、ＮＭｅ）、５．６９
（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ _２）、７．２４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝９．２および１．２Ｈｚ
、ＡｒＨ）、７．３１（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．４および１．３Ｈｚ、ＡｒＨ）、
７．３９〜７．４３（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４８〜７．５１（３Ｈ、ｍ、Ａ
ｒＨ）、７．５４〜７．５８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８６（１Ｈ、ｓ、ＣＨ
−トリアゾール）、８．００（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．３および２．０Ｈｚ、Ａｒ
Ｈ）、８．８０（１Ｈ、ｓ、ＰｈＣ＝ＣＨ）； ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４０２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【０１３６】 実施例３ ６−シクロブチル−３−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メチル−２Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，３−トリアゾロ［
１，５−α］ピリミジン （ａ）２−クロロ−２−シクロブチル−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）
−３−フェニルスルフェニルメチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル］アセトアミド ５−（２−フルオロフェニル）−３−フェニルスルフェニルメチル−３Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４−イルアミン（１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のジメチ
ルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を冷却しながら（０℃）撹拌し、それにピリジ
ン（４６０μＬ、４．３３ｍｍｏｌ）とそれに続いて２−クロロ−２−シクロブ
チルアセチルクロライド（８１０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を０℃で１時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間
で分配することで反応停止した。分液を行い、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機抽出液をクエン酸（５０ｍＬ、１０％水溶液）、重炭
酸ナトリウム（５０ｍＬ、飽和水溶液）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水
し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−２
−シクロブチル−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−３−フェニルスルフェ
ニルメチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アセトアミド（４５
０ｍｇ、３１％；回収原料に基づいて５２％）を結晶固体として得た。

【０１３７】 融点：１０３〜１０４℃； δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）１．７９〜２．１８（６Ｈ、ｍ、ＣＨ（Ｃ Ｈ _２ ）_３）、２．８３〜２．９３（１Ｈ、ｍ、ＣＨ（ＣＨ_２）_３）、４．２８（
１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨＣｌ）、５．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．３、Ｐｈ
ＳＣＨ _２Ａ）、５．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．３、ＰｈＳＣＨ _２Ｂ）、７．１
０〜７．１６（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．２３〜７．４１（７Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）
、７．７９〜７．８５（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．００〜８．１０（１Ｈ、ｂｒ
ｍ、ＮＨ）； ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４３１（１００％）（^３５ＣｌＭ＋Ｈ^＋）、４３３（４０％
）（^３７ＣｌＭ＋Ｈ^＋）。

【０１３８】 （ｂ）Ｎ−［３−ベンゼンスルフィニルメチル−５−（２−フルオロフェニル
）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−クロロ−２−シクロブ
チルアセトアミド ２−クロロ−２−シクロブチル−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−３−
フェニルスルフェニルメチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ア
セトアミド（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液
を冷却して−７８℃とし、酸素中オゾンガスの気流を溶液に吹き込んだ。９０分
後、分析によって原料の消費が示され、オゾン気流を停止した。反応混合物を昇
温させて室温とし、溶媒を減圧下に除去して、Ｎ−［３−ベンゼンスルフィニル
メチル−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４
−イル］−２−クロロ−２−シクロブチルアセトアミドを白色泡状物のジアステ
レオマー混合物として得た。その化合物をそれ以上精製せずに以降の反応に用い
た。

【０１３９】 δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）１．８０〜２．２５（６Ｈ、ｍ、ＣＨ（Ｃ Ｈ _２ ）_３）、２．９０〜３．０５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ（ＣＨ_２）_３）、４．３４（
１Ｈａ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ａＣＨＣｌ）、４．３５（１ＨＡ、ｄ、Ｊ＝８．
２Ｈｚ、ＡＣＨＣｌ）、５．２５〜５．３５（１Ｈ、ｍ、ＰｈＳ＝ＯＣＨ _２Ａ）
、５．４９〜５．５９（１Ｈ、ｍ、ＰｈＳ＝ＯＣＨ _２Ｂ）、７．０７〜７．１２
（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．２４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．
３４〜７．３９（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４９〜７．５７（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ
）、７．７８〜７．８４（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、９．７０（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）； ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４４７（１００％）（^３５ＣｌＭ＋Ｈ^＋）、４４９（４０％
）（^３７ＣｌＭ＋Ｈ^＋）。

【０１４０】 （ｃ）６−シクロブチル−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，３
−トリアゾロ［１，５−α］ピリミジン−５−オン Ｎ−［３−ベンゼンスルフィニルメチル−５−（２−フルオロフェニル）−３
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−クロロ−２−シクロブチルア
セトアミド（１６６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２０
ｍＬ）溶液を窒素下で冷却下に（−７８℃）撹拌しながら、それにカリウムビス
（トリメチルシリル）アミド（０．７５２Ｍトルエン溶液１．８ｍＬ、１．３ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応液を２時間撹拌した。次に、反応液を昇温させて−２０℃
とし、その温度に４５分間維持してから、水（１００ｍＬ）に注意深く加えるこ
とで反応停止した。水系混合物を５分間撹拌し、クエン酸（２５ｍＬ、１０％水
溶液）で酸性とした。水溶液を酢酸エチルで抽出し（７０ｍＬで２回）、合わせ
た有機抽出液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ _２ ＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去して、総容量を約２ｍＬとした。濃縮溶液を室温
で１６時間静置した。そうして得られた固体沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで
洗浄して、６−シクロブチル−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，
３−トリアゾロ［１，５−α］ピリミジン−５−オン（４５ｍｇ、４３％）を淡
色固体として得た。それをそれ以上精製せずに、以後の反応で用いた。

【０１４１】 δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ｄ_６−ＤＭＳＯ）１．７８〜１．８９（１Ｈ、ｍ、ＣＨ
（ＣＨ _２）_３）、１．９３〜２．０４（１Ｈ、ｍ、ＣＨ（ＣＨ _２）_３）、２．１
１〜２．３１（４Ｈ、ｍ、ＣＨ（ＣＨ _２）_３）、３．４７（１Ｈ、５重線、Ｊ＝
８．６Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ_２）_３）、７．３０〜７．３５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、
７．４４〜７．５０（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ、ＡｒＨ）、８．８２（１Ｈ、ｓ、ＣＨ＝Ｃ）、１２．３３（１Ｈ、ｂｒｓ、
ＮＨ）； ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２８５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【０１４２】 （ｄ）６−シクロブチル−３−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メチル
−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，３−トリア
ゾロ［１，５−α］ピリミジン ６−シクロブチル−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，３−トリ
アゾロ［１，５−α］ピリミジン−５−オン（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、
トリフェニルホスフィン（７６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および（２−メチル−
２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（３７ｍｇ、０．２９
ｍｍｏｌ）を撹拌しながら脱水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶かした。
ジエチルアゾジカルボキシレート（４６μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反
応液を室温で１６時間撹拌し、その後分取薄層クロマトグラフィーによって精製
することで、６−シクロブチル−３−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メ
チル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，３−ト
リアゾロ［１，５−α］ピリミジン（３１ｍｇ、７０％）を白色結晶として得た
。

【０１４３】 融点：１８１〜１８４℃； δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ｄ_６−ＤＭＳＯ）１．７７〜１．８５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ
（ＣＨ _２）_３）、１．９６〜２．０６（１Ｈ、ｍ、ＣＨ（ＣＨ _２）_３）、２．１
９〜２．３０（４Ｈ、ｍ、ＣＨ（ＣＨ _２）_３）、３．０８（１Ｈ、５重線、Ｊ＝
８．６Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ_２）_３）、３．８８（３Ｈ、ｓ、ＮＭｅ）、５．６５（
２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ _２）、７．３４〜７．３８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４１〜
７．４８（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９４（１Ｈ、ｓ、トリアゾールＣＨ）、７
．９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＡｒＨ）、９．２５（１Ｈ、ｓ、ピリミジ
ンＣＨ）； ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３８０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【０１４４】 実施例４ ６−シクロブチル−３−（２−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，３−トリアゾロ［
１，５−α］ピリミジン ６−シクロブチル−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，３−トリ
アゾロ［１，５−α］ピリミジン−５−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、
トリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および（１−メチル
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．４
４ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に懸濁させた。ジエチル
アゾジカルボキシレート（７０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えたところ、ただ
ちに溶液となった。反応液を室温で４８時間撹拌した。その間に反応混合物中に
沈殿が生じた。粗反応混合物の溶媒留去を行い、ＥｔＯＡｃから再結晶した。そ
うして得られた淡ピンク結晶固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、６−
シクロブチル−３−（２−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，３−トリアゾロ［１，５
−α］ピリミジン（４０ｍｇ、６０％）を淡色針状物として得た。

【０１４５】 融点：２０２〜２０５℃； δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）１．８４〜１．９２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ（Ｃ Ｈ _２ ）_３）、２．０６〜２．１６（３Ｈ、ｍ、ＣＨ（ＣＨ _２）_３）、３．６７（
１Ｈ、５重線、Ｊ＝９Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ_２）_３）、３．９４（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ _３ ）、７．１９〜７．２９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．３２〜７．３６（１Ｈ、
ｍ、ＡｒＨ）、８．０４（１Ｈ、ｓ、トリアゾールＣＨ）、８．１２（１Ｈ、ｔ
ｄ、Ｊ＝７．５および１．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５
Ｈｚ、ピリミジンＣＨ）； ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３８０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【０１４６】 実施例５ ６−シクロブチル−５−（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，３−トリアゾロ［
１，５−α］ピリミジン ６−シクロブチル−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，３−トリ
アゾロ［１，５−α］ピリミジン−５−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、
トリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および（２−エチル
−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（６０ｍｇ、０．４
４ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に懸濁させた。ジエチル
アゾジカルボキシレート（７０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えたところ、ただ
ちに溶液となった。反応液を室温で４８時間撹拌してから、分取ｔｌｃ（６０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで無色油状物を得た。それはジエ
チルエーテルを加えると結晶化した。白色固体を濾取し、ジエチルエーテル中で
６時間撹拌し、濾取して、６−シクロブチル−５−（２−エチル−２Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−１
，２，３−トリアゾロ［１，５−α］ピリミジン（４１ｍｇ、５９％）を白色針
状物として得た。

【０１４７】 融点：１８８〜１９１℃； δ_Ｈ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）１．４２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｎ
ＣＨ_２ＣＨ _３）、１．８９〜１．９４（１Ｈ、ｍ、ＣＨ（ＣＨ _２）_３）、２．０
４〜２．１５（３Ｈ、ｍ、ＣＨ（ＣＨ _２）_３）、２．３６〜２．４３（２Ｈ、ｍ
、ＣＨ（ＣＨ _２）_３）、４．２５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＮＣＨ _２ＣＨ_３ ）、５．６５（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ _２）、７．１９〜７．３１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ
）、７．３６〜７．４２（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９２（１Ｈ、ｓ、トリアゾ
ールＣＨ）、７．９９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．５および１．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、
８．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、ピリミジンＣＨ）； ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３９４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【０１４８】 実施例６ ３−（２−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イルメトキシ）−６−フェニル−１，２，３−トリアゾロ［１，
５−α］ピリミジン ３−（２−フルオロフェニル）−６−フェニル−４Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ロ［１，５−α］ピリミジン−５−オン（７７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリ
フェニルホスフィン（１６５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および（１−メチル−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（８０ｍｇ、０．６３ｍ
ｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に懸濁させた。ジエチルアゾ
ジカルボキシレート（１００μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えたところ、ただち
に溶液となった。反応液を室温で４８時間撹拌してから、分取ｔｌｃ（４０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで白色固体を得た。それを酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶することで、３−（２−フルオロフェニル）−５−（１
−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−６−フェニ
ル−１，２，３−トリアゾロ［１，５−α］ピリミジン（４９ｍｇ、４９％）を
白色針状物として得た。

【０１４９】 融点：１７０〜１７１℃； δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ｄ_６−ＤＭＳＯ）３．８４（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ _３）、５
．５７（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ _２）、７．３５〜７．４１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７
．４３〜７．５１（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１お
よび１．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．１４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．５および１．８Ｈ
ｚ、ＡｒＨ）、８．４５（１Ｈ、ｓ、トリアゾールＣＨ）、９．５１（１Ｈ、ｓ
、ピリミジンＣＨ）； ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４０２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【０１５０】 実施例７ ５−（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−
３−（２−フルオロフェニル）−６−フェニル−１，２，３−トリアゾロ［１，
５−α］ピリミジン ３−（２−フルオロフェニル）−６−フェニル−４Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ロ［１，５−α］ピリミジン−５−オン（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリ
フェニルホスフィン（２０３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および（２−エチル−２
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（１１０ｍｇ、０．７８
ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に懸濁させた。ジエチルア
ゾジカルボキシレート（１２３μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えたところ、ただ
ちに溶液となった。反応液を室温で１６時間撹拌してから、分取ｔｌｃ（４０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで白色固体を得た。それを酢酸エ
チル／ヘキサンから再結晶し、ジエチルエーテルで磨砕することで、５−（２−
エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２−フ
ルオロフェニル）−６−フェニル−１，２，３−トリアゾロ［１，５−α］ピリ
ミジン（６７ｍｇ、５２％）を白色板状物として得た。

【０１５１】 融点：１４７〜１４８℃； δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｎ
ＣＨ_２ＣＨ _３）、４．１３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＮＣＨ _２ＣＨ_３）、５
．７０（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ _２）、７．２４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、ＡｒＨ
）、７．３１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４１〜７．４８（４
Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５４〜７．５６（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８９（１Ｈ
、ｓ、トリアゾールＣＨ）、８．０２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．５および１．７Ｈ
ｚ、ＡｒＨ）、８．７９（１Ｈ、ｓ、ピリミジンＣＨ）； ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４１６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ //(Ｃ０７Ｄ 487/04 (Ｃ０７Ｄ 487/04 249:00 249:00 239:00） 239:00） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 カストロ・ピネイロ，ホセ・ルイス イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 コリンズ，イアン・ジエイムズ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ギブソン，カール・リチヤード イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ロウリイ，マイケル イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ストリート，レスリー・ジヨージフ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB06 CC08 DD02 EE04 GG03 HH01 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA18 ZC02

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉの化合物あるいは該化合物の塩またはプロドラッグ
   。 【化１】 ［式中、 Ｙは、水素またはＣ_１−６アルキルを表し； Ｚは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_４−７シクロアルケニ
   ル、Ｃ_６−８ビシクロアルキル、アリール、Ｃ_３−７ヘテロシクロアルキル、ヘ
   テロアリール、Ｃ_２−７アルコキシカルボニルまたはジ（Ｃ_１−６）アルキルア
   ミノを表し；それらの基はいずれも置換されていても良く；あるいは ＹとＺが介在する２個の炭素原子とともに一体となって、Ｃ_５−９シクロアル
   ケニル、Ｃ_６−１０ビシクロアルケニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル
   およびフェニルを形成しており；それらの環はいずれも、ベンゾ融合および／ま
   たは置換していても良く； Ｒ^１は、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジ
   ニルを表し、それらの基はいずれも置換されていても良く； Ｒ^２は、Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル、アリール（Ｃ_１−６ ）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキルを表し、それらの基はい
   ずれも置換されていても良い。］
2. 【請求項２】 下記式ＩＩＡによって表される請求項１に記載の化合物なら
   びに該化合物の塩およびプロドラッグ。 【化２】 ［式中、 Ｒ^１は請求項１で定義した通りであり； ｎは１または２であり； Ｒ^１２はアリールまたはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも置換さ
   れていても良い。］
3. 【請求項３】 下記式ＩＩＢによって表される請求項２に記載の化合物なら
   びに該化合物の医薬的に許容される塩。 【化３】 ［式中、 Ｒ^１は請求項１で定義した通りであり； Ｒ^５は水素、メチルまたはエチルを表す。］
4. 【請求項４】 下記式ＩＩＣによって表される請求項１に記載の化合物なら
   びに該化合物の塩およびプロドラッグ。 【化４】 ［式中、 Ｒ^１は請求項１で定義した通りであり； ｎおよびＲ^１２は請求項２で定義した通りであり； Ｚ^１はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはアリールを表し、そ
   れらの基はいずれも置換されていても良い。］
5. 【請求項５】 下記式ＩＩＤによって表される請求項４に記載の化合物なら
   びに該化合物の塩およびプロドラッグ。 【化５】 ［式中、 Ｒ^１は請求項１で定義した通りであり； Ｒ^５は請求項３で定義した通りであり； Ｚ^１は請求項４で定義した通りである。］
6. 【請求項６】 ３−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メチル−２Ｈ−
   １，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，３−トリアゾロ［１
   ，５−α］キナゾリンから選択される化合物ならびに該化合物の塩およびプロド
   ラッグ。
7. 【請求項７】 ３−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリ
   アゾール−３−イルメトキシ）−６−フェニル−１，２，３−トリアゾロ［１，
   ５−α］ピリミジン； ６−シクロブチル−３−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メチル−２Ｈ
   −１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，３−トリアゾロ［
   １，５−α］ピリミジン； ６−シクロブチル−３−（２−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ
   −１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，３−トリアゾロ［
   １，５−α］ピリミジン； ６−シクロブチル−５−（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
   −イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，３−トリアゾロ［
   １，５−α］ピリミジン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリ
   アゾール−３−イルメトキシ）−６−フェニル−１，２，３−トリアゾロ［１，
   ５−α］ピリミジン； ５−（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−
   ３−（２−フルオロフェニル）−６−フェニル−１，２，３−トリアゾロ［１，
   ５−α］ピリミジン から選択される化合物ならびに該化合物の塩およびプロドラッグ。
8. 【請求項８】 医薬的に許容される担体とともに、請求項１に記載の式Ｉの
   化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬
   組成物。
9. 【請求項９】 不安の治療および／または予防用の医薬品製造における請求
   項１に記載の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩または該化合
   物のプロドラッグの使用。
10. 【請求項１０】 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、下記式ＩＩ
    Ｉの化合物と下記式ＩＶの化合物 【化６】 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２は上記で定義した通りであり；Ｌ^１は好適な脱
    離基を表す）とを反応させる段階と、次に所望に応じて、標準法によって、最初
    に得られた式Ｉの化合物を式Ｉのさらに別の化合物に変換する段階を有すること
    を特徴とする方法。
11. 【請求項１１】 処置を必要とする患者に対して、有効量の請求項１に記載
    の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは該化合物のプロ
    ドラッグを投与する段階を有してなる、不安の治療および／または予防方法。